JP6420362B2 - 大環状ピリジン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、ＥＦ２Ｋ阻害活性、および、任意選択によりＶｐｓ３４阻害活性をも有する置換大環状ピリジン誘導体に関する。本発明はさらに、このような化合物、有効成分として前記化合物を含む薬学組成物の調製方法、ならびに、医薬品としての前記化合物の使用に関する。
すべての真核細胞種において、タンパク質延長は、新たなタンパク質の合成における重要であると共に多量のエネルギーを消費するステップである。タンパク質延長速度は従って、利用可能な資源（エネルギー、アミノ酸）と新たに合成されるタンパク質に係る要求とが整合するよう厳密に調節される。真核伸長因子２（ＥＦ２）（リボソームに対する親和性）はタンパク質延長に必須とされ、従って、タンパク質延長速度がそのリン酸化状態によって制御される。スレオニン５６における伸長因子２キナーゼ（ＥＦ２ＫまたはｅＥＦ２Ｋ）によるｅＥＦ２のリン酸化によってＥＦ２のリボソームに対する親和性が低減されることで、タンパク質延長速度が低減される（Ｂｒｏｗｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００２，２６９（２２）：５３６０−５３６８）。この調節は、栄養分の制限および低酸素などの種々の形態の細胞ストレス下、または、筋訓練などのエネルギー消費が高い条件下では重要である。加えて、神経成長円錐またはシナプスにおけるＥＦ２ＫによるＥＦ２リン酸化の局所的な細胞内調節により、一定の神経成長因子および神経伝達物質の優先的な翻訳が保証される。ＥＦ２（Ｔｈｒ５６）リン酸化の調節不全は、癌およびうつ病を含む数々の深刻な病状と関連付けられている。腫瘍細胞は度々種々の形態のストレス（低酸素、栄養欠乏）を受けるため、ｅＥＦ２Ｋ活性を活性させることで、タンパク質延長速度と新たなタンパク質の合成に対する高い要求とのバランスをとる。実際に、栄養分の制限に適応する応答として、腫瘍組織におけるＥＦ２のリン酸化度は、正常な組織と比較して高い（Ｌｅｐｒｉｖｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ２０１３，１５３（５）：１０６４−１０７９）。ｅＥＦ２Ｋの阻害によるこの制御の調節不全は、腫瘍細胞におけるエネルギー消費を致死的に増加させるものであり、代謝異常の誘起を介した抗腫瘍ストラテジーを提示するものであると考えられている（Ｈａｉｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００６，１２：１９６１−１９６５；Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．２００７，１２０（３）：３７９−８３；Ｌｅｐｒｉｖｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ２０１３，１５３（５）：１０６４−１０７９）。ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）などのシナプスタンパク質の局所翻訳の増加は、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）アンタゴニスト（ケタミンなど）の速効性抗うつ活性において重要な役割を果たしており；低いＥＦ２のリン酸化レベルはＢＤＮＦ翻訳の実行に重要であると考えられており、従って、ＥＦ２Ｋ阻害は速効性抗うつ治療として提示されている（Ｋａｖａｌａｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１２，１６９（１１）：１１５０−１１５６）。
低酸素および飢餓状態下における場合と同様に、ＥＦ２ＫはＡＭＰＫによる直接的なリン酸化によって活性化され、ここで、ＥＦ２Ｋは、Ｓ６ＫおよびＣＤＫ２などの成長および細胞周期キナーゼによる阻害性リン酸化を介して調節される。加えて、ＥＦ２ＫはＣａ２＋／カルモジュリン依存性キナーゼであり；この調節は、ＥＦ２Ｋのシナプス調節に重要であり得る。（Ｂｒｏｗｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００２，２６９（２２）：５３６０−５３６８）。
ＥＦ２Ｋは異型キナーゼであり：その触媒領域の一次配列と、セリン／スレオニンキナーゼ、チロシンキナーゼまたは脂質キナーゼなどの正準キナーゼのものとの関連性は低い。ＥＦ２Ｋ阻害活性を有する化合物は、マウスに異種移植された細胞および腫瘍におけるｅＥＦ２のストレス誘発性リン酸化を予防し得る。
上記の細胞ストレス下におけるタンパク質合成の厳密な調節に追加して、多くの細胞種が、栄養分の低可用性、低酸素および他の形態の細胞ストレスに対処するために、リサイクリングメカニズムとして自食作用を利用する。自食作用は、タンパク質、タンパク質集合体および全細胞小器官を含む細胞基質内容物が小胞（オートファゴソーム）中に包み込まれ、これがリソソームと融合して巨大分子を構成単位（アミノ酸、脂肪酸、ヌクレオチド）に分解することでエネルギーが取り戻される異化プロセスである（Ｈａｉｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００６，１２：１９６１−１９６５）。オートファゴソームの二重膜は、クラスＩＩＩ ＰＩ３Ｋ、Ｖｐｓ３４（ＰＩＫ３Ｃ３とも呼ばれる）の生成物であるホスファチジルイノシトール−（３）−リン酸［ＰＩ（３）Ｐ］から基本的に構成される。Ｖｐｓ３４およびアダプタタンパク質であるベクリン１は共に、哺乳類細胞における自食作用に必須である（Ａｍａｒａｖａｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１，１７：６５４−６６６）。自食作用は腫瘍においてアップレギュレートされ、リソソーム作用剤、クロロキン（リソソームのオートファゴソームへの融合を阻害する）またはＲＮＡｉアプローチを用いて自食作用を阻害させることで、腫瘍形成を低減させることが可能である。しかも、自食作用の阻害によって、化学療法薬、放射線、ポロテアソーム阻害剤およびキナーゼ阻害剤（受容体チロシンキナーゼＥＧＦＲ、クラスＩ ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよびＡｋｔなど）に対して腫瘍が感作されることが示されている（Ａｍａｒａｖａｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１，１７：６５４−６６６）。マラリア、関節リウマチ、狼瘡およびＨＩＶ患者の処置におけるクロロキンの臨床的な実用性はまた、これらの病状に対する自食作用阻害剤の潜在的な実用性をも示唆するものである（Ｂｅｎ−Ｚｖｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｒｅｖ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１２，４２（２）：１４５−５３）。
クラスＩＩＩ ＰＩ３Ｋ、Ｖｐｓ３４の阻害は、ストレス下の癌細胞における自食作用を阻害し得る。しかも、ベクリンのノックダウンを介して自食作用が部分的不完全である癌細胞はＶｐｓ３４阻害に特に感受性であることが見出されており、自食作用−不完全腫瘍（例えば、乳癌、卵巣癌および前立腺癌または他の遺伝子病変において頻繁に見出されるベクリン１の単一対立遺伝子性欠如による（Ｍａｉｕｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．２００９，１６（１）：８７−９３））は、Ｖｐｓ３４阻害に対して最も感受性であり得ることが示唆されている。
国際公開第２００９／１１２４３９号パンフレットには、ＰＬＫキナーゼ阻害剤としての４−アリール−２−アニリノ−ピリミジンが記載されている。
ＥＦ２Ｋ阻害活性を有すると共に、任意選択によりＶｐｓ３４阻害活性をも有する新規化合物に対する強い要求が存在しており、これにより、癌の処置に対する新たな道が開かれている。本発明は、従来技術による不利益の少なくとも１つを克服もしくは改善すること、または、有用な代替を提供することを目的とする。従って、本発明は、このような新規化合物を提供することを目的とする。
本発明の化合物は、ＥＦ２Ｋ阻害活性を有すると共に、任意選択によりＶｐｓ３４阻害活性をも有することが見出された。本発明に係る化合物およびこのような化合物を含む薬学組成物は、特に癌、うつ病、ならびに、記憶および学習障害などの疾患の処置といった処置または予防に有用であり得る。特に、本発明に係る化合物およびその薬学組成物は、血液系悪性腫瘍または固形腫瘍の処置において有用であり得る。特定の実施形態において、前記固形腫瘍は、グリア芽細胞腫、髄芽腫、前立腺癌、乳癌、卵巣癌および結腸直腸癌等からなる群から選択される。
本発明は、式（Ｉ）の化合物

その互変異性体および立体化学異性形態（式中、
Ｘａ、ＸｂおよびＸｃは各々独立してＣＨまたはＮを表し；
−Ｘ１−は、−（ＣＨＲ１２）ｓ−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−（ＳＯ２）ｐ３−または−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−（ＳＯ２）ｐ３−を表し；式中、前記Ｃ１〜４アルカンジイル部分の各々は、ヒドロキシルまたはヒドロキシＣ１〜４アルキルで任意選択により置換され；
−Ｘｅ−は−Ｃ（Ｒ２）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
ａは、−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−または−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−を表し；
ｂは

を表し（式中、前記ｂ環は、余剰結合を含んで２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノニルから選択される架橋環系を形成し得；
Ｘｄ１はＣＨまたはＮを表し；
Ｘｄ２はＣＨ２またはＮＨを表し；
ただし、Ｘｄ１およびＸｄ２の少なくとも一方は窒素を表す）；
ｃは、結合、−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ５ａ’−、−ＳＯ２−または−ＳＯ−を表し；
環

はフェニルまたはピリジルを表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シアノＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１１を表し；
Ｒ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し、式中、Ｃ１〜４アルキルは、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）で任意選択により置換され、式中、Ｃ１〜４アルキルはＣ１〜４アルキルオキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２で任意選択により置換され、式中、Ｃ１〜４アルキルの各々はＣ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換され；
または、Ｒ１および１個のＲ２は一緒になって、Ｃ１〜４アルカンジイルもしくはＣ２〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ１〜４アルカンジイルおよびＣ２〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ３、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から各々が独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
または、Ｒ１およびＲ１２は、一緒になってＣ１〜４アルカンジイルもしくはＣ２〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ１〜４アルカンジイルおよびＣ２〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ３、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から各々が独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒ３は各々独立して、水素；オキソ；ヒドロキシル；カルボキシル；−ＮＲ３ａＲ３ｂ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ａＲ３ｂ；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；ハロＣ１〜４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル（式中、前記Ｃ１〜４アルキルは任意選択によりフェニルで置換され得る）；シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−ＳＯ２−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、Ｑ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑもしくは−ＳＯ２−Ｑで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシヒドロキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシヒドロキシＣ１〜４アルキル；または、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−ＳＯ２−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０もしくは−ＳＯ２−Ｒ１０で任意選択により置換されるＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；
または、同一の炭素原子に結合した２個のＲ３置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルもしくは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−を形成し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂの各々は独立して、水素；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ２−ＮＲ３ｃＲ３ｄ；もしくは、Ｃ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキルを表し；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄの各々は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルもしくは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；または
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ３ｅおよびＲ３ｆの各々は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルまたは−ＳＯ２−ＮＲ３ｃＲ３ｄを表し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ５ａの各々は独立して、水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；または
同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ａ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルもしくは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−を形成し；
Ｒ５ａ’は水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ５ｂの各々は独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；ＮＲ５ｂ１Ｒ５ｂ２で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシル；Ｃ３〜６シクロアルキル；または、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換されたフェニルを表し；または
同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルもしくは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−を形成し；
Ｒ５ｂ１およびＲ５ｂ２は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルまたは−ＳＯ２−ＮＲ５ｂ３Ｒ５ｂ４を表し；
Ｒ５ｂ３およびＲ５ｂ４は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルもしくは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；または
Ｒ５ｂ３およびＲ５ｂ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ６は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＮＲ６ａＲ６ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７およびＲ８の各々は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルもしくはＣ３〜６シクロアルキルを表し；または
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ１０は各々独立して、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される２個以下のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１１は各々独立して、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される３個以下のヘテロ原子を含有するＣ３〜６シクロアルキル、フェニルまたは４〜７員単環式複素環を表し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１２は各々独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｑは、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される３個以下のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
ｎは値１または２の整数を表し；
ｍは値１または２の整数を表し；
ｐは値１または２の整数を表し；
ｐ１は値１または２の整数を表し；
ｐ２は各々独立して値０、１または２の整数を表し；
ｒは値０、１または２の整数を表し；
ｐ３は各々独立して値０または１の整数を表し；
ｓは各々独立して値０、１または２の整数を表す）
ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に関する。
本発明はまた、本発明の化合物およびこれらを含む薬学組成物の調製方法に関する。
本発明の化合物は、ＥＦ２Ｋ阻害活性、および、任意選択により、Ｖｐｓ３４阻害活性をも有することが見出された。従って、本発明の化合物は、癌、うつ病、神経可塑性（シナプス可塑性および非シナプス可塑性）、ならびに、記憶および学習障害などの疾患；特に、癌、うつ病、ならびに、記憶および学習障害などの疾患の処置または予防、特に処置に有用であり得る。特に、本発明に係る化合物およびその薬学組成物は、血液系悪性腫瘍または固形腫瘍の処置に有用であり得る。特定の実施形態において、前記固形腫瘍は、グリア芽細胞腫、髄芽腫、前立腺癌、乳癌、卵巣癌および結腸直腸癌等からなる群から選択される。
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に係る前述の薬理学を考慮すると、これらは、医薬品としての使用に好適であり得ることとなる。
特に、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物は、癌の処置または予防、特に処置に好適であり得る。
本発明はまた、癌、うつ病、神経可塑性（シナプス可塑性および非シナプス可塑性）、ならびに、記憶および学習障害などの疾患；特に、癌、うつ病、ならびに、記憶および学習障害などの疾患を処置または予防、特に処置するための医薬品を製造するための式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物の使用に関する。
ここで、本発明をさらに説明する。以下の節においては、本発明の異なる態様がより詳細に定義されている。定義されている態様の各々は、他に明記されていない限りにおいて、他のいずれかの態様と組み合わされてもよい。特に、好ましいまたは有利であると記載されているいずれかの特性は、好ましいまたは有利であると記載されている他のいずれかの特性と組み合わされてもよい。
本発明の化合物の説明に際して、用いられている用語は、文脈に他の記載がない限りにおいては、以下の定義に従うものと解釈されるべきである。
置換基および／または可変要素の組み合わせは、その組み合わせによって化学的に安定な化合物がもたらされる場合においてのみ許容可能である。「安定な化合物」は、反応混合物および配合物からの有用な純度への単離に耐えて治療薬とされるのに十分に耐性である化合物を示すことが意図されている。
いずれかの構成成分またはいずれかの式（例えば式（Ｉ））においていずれかの可変要素が２回以上出現している場合、各出現におけるそれぞれの定義は、他のすべての出現におけるそれぞれの定義から独立している。
ラジカルまたは基が本発明において「任意選択により置換され」と定義される場合、これは常に、前記ラジカルまたは基は無置換であるか、または、置換されていることとされる。
置換基から環系に向かって引かれている線は、結合が、好適な環原子のいずれかに結合していればよいことを示す。
本発明において「１〜４個の置換基で置換され」という用語が用いられる場合、これは常に、「置換され」を用いる表現において示されている原子またはラジカルにおける１〜４個の水素、特に１〜３個の水素、好ましくは１個または２個の水素、より好ましくは１個の水素が、示されている基から選択されるもので置換されていることを示すことが意図されているが、ただし、通常の原子価を超えることはなく、また、置換によってもたらされる化合物は、化学的に安定な化合物、すなわち、反応混合物および配合物からの有用な純度への単離に耐えて治療薬とされるのに十分に耐性である化合物である。
置換基の数の記載を伴わない「で置換され」という用語が本発明において用いられる場合、これは常に、別段の記載がない限りにおいて、または、文脈から明らかである場合を除き、「置換され」を用いる表現において示されている原子またはラジカルにおける１個の水素が、示されている基からの１個の置換基で置換されていることを示すことが意図されているが、ただし、置換によってもたらされる化合物は、化学的に安定な化合物、すなわち、反応混合物および配合物からの有用な純度への単離に耐えて治療薬とされるのに十分に耐性である化合物である。例えば、「シアノで置換されたＣ１〜４アルキル」は、１個のシアノで置換されたＣ１〜４アルキル基を意味する。「シアノで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキル」は、無置換のＣ１〜４アルキル、または、１個のシアノで置換されたＣ１〜４アルキルを意味する。
本明細書において用いられるところ、接頭辞「Ｃｘ〜ｙ」（ここで、ｘおよびｙは整数である）は、所与の基における炭素原子の数を指す。それ故、Ｃ１〜４アルキル基は１〜４個の炭素原子を含有し、Ｃ３〜６シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を含有し、Ｃ１〜４アルキルオキシ基は１〜４個の炭素原子を含有し、他も同様である。
別段の記載がない限りにおいて、または、文脈から明らかである場合を除き、「ハロ」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードに係る総称である。
「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビルラジカル（式中、ｎは１〜４の範囲の数である）を指す。Ｃ１〜４アルキル基は、１〜４個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。Ｃ１〜４アルキル基は直鎖または分岐鎖であり得、本明細書において記載されているとおり置換されいてもよい。本明細書において下付文字が炭素原子に続いて用いられている場合、この下付文字は、対象である基が含有し得る炭素原子の数を指す。Ｃ１〜４アルキルは１〜４個の炭素原子を有するすべての直鎖または分岐アルキル基を含み、それ故、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチル、および、その異性体（例えばｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル）等を含む。
「Ｃ１〜４アルキルオキシ」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、式−ＯＲｃ（式中、ＲｃはＣ１〜４アルキルである）を有するラジカルを指す。好適なＣ１〜４アルキルオキシの非限定的な例としては、メチルオキシ（メトキシも）、エチルオキシ（エトキシも）、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシおよびｔ−ブチルオキシが挙げられる。
「Ｃ３〜６シクロアルキル」という用語は、単独で、または、組み合わせで、３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素ラジカルを指す。好適なＣ３〜６シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書において用いられるところ、「ヒドロキシＣ１〜４アルキル」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、本明細書において定義されているＣ１〜４アルキル基（式中、１個または２個以上の水素原子は水酸基で置換されている）を指す。従って、「ヒドロキシＣ１〜４アルキル」という用語は、モノヒドロキシＣ１〜４アルキル、および、ポリヒドロキシＣ１〜４アルキルをも含む。１個、２個、３個以上の水素原子が水酸基で置換されていてもよく、従って、ヒドロキシＣ１〜４アルキルは１個、２個、３個以上の水酸基を有していてもよい。このような基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル等が挙げられる。
特定の実施形態において、「ヒドロキシＣ１〜４アルキル」は、モノヒドロキシＣ１〜４アルキルに限定される。
本明細書において用いられるところ、「ヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシ」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、ヒドロキシＣ１〜４アルキル−Ｏ−基（式中、「ヒドロキシＣ１〜４アルキル」は既に定義されているとおりである）を指す。
本明細書において用いられるところ、「ヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、ヒドロキシＣ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−基（式中、「ヒドロキシＣ１〜４アルキル」および「Ｃ１〜４アルキル」は既に定義されているとおりである）を指す。
本明細書において用いられるところ、「Ｃ１〜４アルキルオキシヒドロキシＣ１〜４アルキル」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−ヒドロキシＣ１〜４アルキル−基（式中、「ヒドロキシＣ１〜４アルキル」および「Ｃ１〜４アルキル」は既に定義されているとおりである）を指す。
本明細書において用いられるところ、「ヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシヒドロキシＣ１〜４アルキル」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、ヒドロキシＣ１〜４アルキル−Ｏ−ヒドロキシＣ１〜４アルキル−基（式中、「ヒドロキシＣ１〜４アルキル」は既に定義されているとおりである）を指す。
本明細書において用いられるところ、「ハロＣ１〜４アルキル」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、本明細書において定義されているＣ１〜４アルキル基を指し、ここでは、１個または２個以上の水素原子がハロゲンで置換されている。従って、用語「ハロＣ１〜４アルキル」は、モノハロＣ１〜４アルキル、および、ポリハロＣ１〜４アルキルをも含む。１個、２個、３個以上の水素原子がハロゲンで置換されていてもよく、従って、ハロＣ１〜４アルキルは１個、２個、３個以上のハロゲンを有していてもよい。このような基の例としては、フルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチル等が挙げられる。
本明細書において用いられるところ、「シアノＣ１〜４アルキル」という用語は、本明細書において定義されているＣ１〜４アルキル基を指し、これは、１個のシアノ基で置換されている。
本明細書において用いられるところ、「Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル基（式中、Ｃ１〜４アルキルは本明細書において定義されているとおりである）を指す。このような基の例としては、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシメチル、ブトキシプロピル等が挙げられる。
本明細書において用いられるところ、「ハロＣ１〜４アルキルオキシ」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、本明細書において定義されている−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル基を指し、ここでは、１個または２個以上の水素原子がハロゲンで置換されている。従って、用語「ハロＣ１〜４アルキルオキシ」は、モノハロＣ１〜４アルキルオキシ、および、ポリハロＣ１〜４アルキルオキシをも含む。１個、２個、３個以上の水素原子がハロゲンで置換されていてもよく、従って、ハロＣ１〜４アルキルオキシは１個、２個、３個以上のハロゲンを有していてもよい。このような基の例としては、１−フルオロエチルオキシ、２−フルオロエチルオキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ等が挙げられる。
本明細書において用いられるところ、「ハロＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、１個のハロＣ１〜４アルキルオキシで置換されたＣ１〜４アルキルを意味する。従って、用語「ハロＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル」は、ハロＣ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル−基（式中、「ハロＣ１〜４アルキルオキシ」および「Ｃ１〜４アルキル」は上記に定義されている）を指す。このような基の例としては、１−フルオロエチルオキシメチル、２−フルオロエチルオキシメチル、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−エチル等が挙げられる。
本明細書において用いられるところ、「Ｃ２〜４アルケニル」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、特にこれらに限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル等などの２〜４個の炭素原子を含有すると共に、炭素炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。
本明細書において用いられるところ、「Ｃ２〜４アルキニル」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、２〜４個の炭素原子を有すると共に、炭素炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。
Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される２個以下のヘテロ原子（例えば、Ｒ１０の定義における）を含有する４〜７員飽和単環式複素環の例としては、これらに限定されないが、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル等が挙げられる。
Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される３個以下のヘテロ原子（例えば、Ｒ１１の定義における）を含有する４〜７員単環式複素環は、芳香族および非芳香族環系の両方を含む。これは、不飽和、部分飽和および飽和複素環系を含む。例としては、これらに限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル等が挙げられる。
「Ｃ１〜４アルカンジイル」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、例えば、メチレンまたはメタンジイル、エタン−１，２−ジイル、エタン−１，１−ジイルまたはエチリデン、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル等などの１〜４個の炭素原子を有する二価の直鎖または分岐鎖飽和炭化水素ラジカルを定義する。
「Ｃ２〜５アルカンジイル」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、例えば、エタン−１，２−ジイル、エタン−１，１−ジイルまたはエチリデン、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ペンタン−１，１−ジイル、２−メチルブタン−１，４−ジイル等などの２〜５個の炭素原子を有する二価の直鎖または分岐鎖飽和炭化水素ラジカルを定義する。
「Ｃ２〜４アルケンジイル」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、１，２−エテンジイル、１，３−プロペンジイル、１，４−ブテンジイル等などの２〜４個の炭素原子を有すると共に、二重結合を有する直鎖または分岐鎖二価の炭化水素ラジカルを定義する。

は、

に係る代替的な表記である。
例えば環ｂが分子の残部に結合する結合は、

と記載される。
環ｂが１個または２個のＲ３置換基で置換されている場合、これらのＲ３置換基は常に、Ｘｄ２の定義におけるＮＨおよびＣＨ基とＸｄ１の定義におけるＣＨ基を含む架橋原子とを含む環ｂ中の炭素原子または窒素原子に結合している水素原子のいずれかを置き換えていてもよい。２個のＲ３置換基が存在している場合、これらは、同一または異なる原子上に存在していてもよい。例えば、Ｘｄ２がＮＨを表す場合、Ｒ３置換基は、可能な場合には常に、前記窒素原子上に存在し得る。前記の事例においては、Ｘｄ２はＮＲ３を表す。または、例えば、Ｘｄ１もしくはＸｄ２が炭素原子を表す場合、Ｒ３置換基は、前記炭素原子上に存在し得る。前記の事例においては、Ｘｄ１はＣＲ３を表し得、また、Ｘｄ２は、ＣＨＲ３もしくはＣ（Ｒ３）２を表し得る。または、例えば、ｐ２が０以外である場合、Ｒ３置換基は、（ＣＨ２）ｐ２によって表される炭素原子のいずれかに存在し得る。
別段の記載がない限りにおいて、または、文脈から明らかである場合を除き、環ｂは、Ｘｄ２の定義における炭素および窒素原子を含む環ｂ中の炭素または窒素原子のいずれかにおける水素原子の置換を介して、可変要素「ａ」に結合可能である。
特定の実施形態においては、「ｂ置換基」において、「ａ置換基」を有するリンカーはＸｄ２に存在するか、または、Ｘｄ２のα位の炭素原子に存在する。
特定の実施形態において、「ｂ置換基」において、「ａ置換基」を有するリンカーはＸｄ２に存在する。
本発明において、ｂ環は以下のとおり分子の残部に結合される。

本発明において、リンカー（−ａ−）は、以下に示されているとおり分子の残部に結合される。
−Ｘ１−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−ｂ−；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−Ｃ（＝Ｏ）−ｂ−；−Ｘ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−ｂ−。
本発明において、−（ＣＨＲ１２）ｓ−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−（ＳＯ２）ｐ３−または−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−（ＳＯ２）ｐ３−であるＸ１は、以下のとおり分子の残部に結合し、

、Ｘａ、ＸｂおよびＸｃを含有する環に対してα位の炭素原子、窒素原子（式（Ｘ１’）においてｓが０である場合）または酸素原子（式（Ｘ１’’）においてｓが０である場合）と結合し、ならびに、可変要素ａに対して、β位（（ＳＯ２）ｐ３またはＣ１〜４アルカンジイル（ｐ３が０である場合））の基と結合される。両方のＸ１式において、Ｃ１〜４アルカンジイルは、本発明の範囲に従って任意選択により置換される。
例えば、−Ｘ１−が−（ＣＨＲ１２）ｓ−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−（ＳＯ２）ｐ３−を表す場合、式（Ｉ’）の化合物が形成される。
本明細書において用いられるところ、「被験者」という用語は、処置、観察または実験の対象であるか、対象であった、動物、好ましくは哺乳動物（例えばネコ、イヌ、霊長類またはヒト）、より好ましくはヒトを指す。
本明細書において用いられるところ、「治療的有効量」という用語は、処置されている疾患または障害の症状の緩和または逆転を含む組織系、動物またはヒトにおける生物学的または薬物応答であって研究者、獣医師、医師または他の臨床医が求めるものをもたらす有効な化合物または薬学的薬剤の量を意味する。
「組成物」という用語は、特定の量で特定の処方成分含む製品、ならびに、特定の量による特定の処方成分の組み合わせから直接的または間接的にもたらされるいずれかの製品を含むことが意図されている。
本明細書において用いられるところ、「処置」という用語は、疾患の進行を緩徐化、中断、抑止または停止し得るすべてのプロセスを指すことが意図されているが、必ずしも、すべての症状の完全な排除を示すものではない。
本明細書において用いられるところ、「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物を含むことが意図されている。
本明細書において用いられるところ、中実くさび型の結合もしくは破線によるくさび型の結合ではなく中実線のみで示されている結合を有するか、または、１個以上の原子について特定の立体配置（例えばＲ、Ｓ）を有すると別途明記されている化学式はいずれも、可能性のある立体異性体の各々、または、２種以上の立体異性体の混合物が予期される。
環系の１つが１個以上の置換基で置換されている場合、これらの置換基は常に、その環系の炭素原子または窒素原子に結合した水素原子をいずれかを置き換え得る。
本明細書中上記および下記において、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その立体異性体、および、その互変異形態を含むことが意図されている。
本明細書中上記および下記において、「立体異性体」、「立体異性形態」または「立体化学異性形態」という用語は同義的に用いられる。
本発明は、純粋な立体異性体、または、２種以上の立体異性体の混合物としての本発明の化合物のすべての立体異性体を含む。
鏡像異性体は、相互に重ねあわせることができない鏡像を有する立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物はラセミ体またはラセミ混合物である。
アトロプ異性体（またはアトロプ異生体（ａｔｒｏｐｏｉｓｏｍｅｒ））は、単結合に係る回転が大きな立体障害によって制限されることによりもたらされる特定の空間立体配置を有する立体異性体である。本発明の化合物について、これは、大環状分子のリンカー（−Ｘ１−ａ−ｂ−ｃ−）によって生じ得る。式（Ｉ）の化合物のアトロプ異性形態のすべてが本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
ジアステレオマー（または、ジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではなく、すなわち、鏡像として関連していない立体異性体である。化合物が二重結合を含む場合、置換基はＥまたはＺ立体配置であり得る。二価の環式（部分）飽和ラジカル上の置換基は、シス−またはトランス−立体配置を有し得；例えば、化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基は、シスまたはトランス立体配置であり得る。従って、本発明は、化学的に可能な場合には常に、鏡像異性体、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、および、これらの混合物を含む。
すべてのこれらの用語（すなわち、鏡像異性体、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、および、これらの混合物）の意味は当業者に公知である。
絶対配置は、カーンインゴルドプレローグシステムに従って特定される。不斉原子における立体配置は、ＲまたはＳによって特定される。絶対配置が未知である分解された立体異性体は、平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）または（−）により示されることが可能である。例えば、絶対配置が未知である分解された鏡像異性体は、平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）または（−）により示されることが可能である。
特定の立体異性体が識別される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まないこと、すなわち、関連する他の立体異性体が５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、および、最も好ましくは１％未満であることを意味する。それ故、例えば式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）と特定される場合、これは、その化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し；例えば式（Ｉ）の化合物がＥと特定される場合、これは、その化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し；例えば式（Ｉ）の化合物がシスとして特定される場合、これは、その化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
式（Ｉ）の化合物のいく種かはまた、それらの互変異形態で存在し得る。このような形態は、これらが存在し得る限りにおいて、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
結果として、単一の化合物は、立体異性形態および互変異形態の両方で存在し得ることとなる。
治療的使用については、式（Ｉ）の化合物の塩およびその溶媒和物は、対イオンが薬学的に許容可能なものである。しかしながら、薬学的に許容可能ではない酸および塩基の塩もまた、例えば、薬学的に許容可能な化合物の調製または精製において用途が見出され得る。薬学的に許容可能であるか否かに関わらず、すべての塩が本発明の範囲内に包含される。
本明細書中上記または下記に記載されている薬学的に許容可能な付加塩は、式（Ｉ）の化合物およびその溶媒和物が形成可能である治療的に有効な無毒の酸および塩基付加塩形態を含むことが意図されている。薬学的に許容可能な酸付加塩は、塩基形態をこのような適切な酸で処理することにより簡便に入手可能である。適切な酸は例えば、例えば塩酸もしくは臭化水素酸といったハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等などの無機酸；または、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタンニ酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸等などの有機酸を含む。反対に前記塩形態は、適切な塩基での処理によって遊離塩基形態に転換可能である。
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物およびその溶媒和物はまた、適切な有機塩基および無機塩基での処理によって無毒の金属またはアミン付加塩形態に転換され得る。適切な塩基塩形態は例えば、アンモニウム塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等といったアルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば第１級、第２級および第３級脂肪族といった有機塩基との塩、ならびに、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンなどの芳香族アミン；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに、例えば、アルギニン、リシン等などのアミノ酸との塩を含む。反対に、塩形態は、酸での処理によって遊離酸形態に転換可能である。
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成可能である水和物および溶剤付加形態、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩を含む。このような形態の例は、例えば水和物、アルコラート等である。
下記のプロセスにおいて調製される本発明の化合物は、技術分野において公知である分解手法に従って互いに分離可能である特に鏡像異性体のラセミ混合物といった鏡像異性体の混合物の形態で合成され得る。式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物の鏡像異性体型の分離方法においては、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィが利用される。前記の純粋な立体化学異性形態はまた、反応が立体特異的に生じる場合においては、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学異性形態から誘導され得る。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法によって合成されることとなる。これらの方法では、鏡像異性体的に純粋な出発材料が有利に採用されることとなる。
本出願のフレームワークにおいて、式（Ｉ）の化合物に関連して記載されている場合は特に、要素は、天然のものであっても、または、合成により生成されたものであっても、また、天然存在度であっても、または、同位体的に富化された形態であっても、この要素のすべての同位体および同位体混合物を含む。放射標識された式（Ｉ）の化合物は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される放射性同位元素を含み得る。好ましくは、放射性同位元素は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、放射性同位元素は２Ｈである。特に、重水素化化合物は、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられるところ、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈に明らかに他の記載がない限りにおいては、複数の参照をも含む。例えば、「化合物」は、１種の化合物、または、１種以上の化合物を意味する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体および立体異性形態（式中、
Ｘａ、ＸｂおよびＸｃは各々独立してＣＨまたはＮを表し；
−Ｘ１−は−（ＣＨＲ１２）ｓ−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−（ＳＯ２）ｐ３−を表し；
−Ｘｅ−は−Ｃ（Ｒ２）２−を表し；
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−または−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
ｂは

を表し（式中、前記ｂ環は、余剰結合を含んで２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノニルから選択される架橋環系を形成し得；
Ｘｄ１はＣＨまたはＮを表し；
Ｘｄ２はＮＨを表し；
ただし、Ｘｄ１およびＸｄ２の少なくとも一方は窒素を表す）；
ｃは、結合、−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−、−Ｏ−、−ＮＲ５ａ’−を表し；
環

はフェニルまたはピリジルを表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シアノＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１１を表し；特に、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シアノＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１１を表し；
Ｒ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し、式中、Ｃ１〜４アルキルは、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）で任意選択により置換され、式中、Ｃ１〜４アルキルはＣ１〜４アルキルオキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２で任意選択により置換され、式中、Ｃ１〜４アルキルの各々はＣ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換され；
または、Ｒ１および１個のＲ２は一緒になって、Ｃ１〜４アルカンジイルもしくはＣ２〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ１〜４アルカンジイルおよびＣ２〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ３、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から各々が独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
または、Ｒ１およびＲ１２は、一緒になってＣ１〜４アルカンジイルもしくはＣ２〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ１〜４アルカンジイルおよびＣ２〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ３、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から各々が独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒ３は各々独立して、水素；オキソ；ヒドロキシル；カルボキシル；−ＮＲ３ａＲ３ｂ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ａＲ３ｂ；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；ハロＣ１〜４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル（式中、前記Ｃ１〜４アルキルは任意選択によりフェニルで置換され得る）；シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−ＳＯ２−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、Ｑ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑもしくは−ＳＯ２−Ｑで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシヒドロキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシヒドロキシＣ１〜４アルキル；または、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−ＳＯ２−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０もしくは−ＳＯ２−Ｒ１０で任意選択により置換されるＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；
または、同一の炭素原子に結合した２個のＲ３置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルもしくは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−を形成し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂの各々は独立して、水素；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ２−ＮＲ３ｃＲ３ｄ；もしくは、Ｃ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキルを表し；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄの各々は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルもしくは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；または
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ３ｅおよびＲ３ｆの各々は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルまたは−ＳＯ２−ＮＲ３ｃＲ３ｄを表し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ５ａの各々は独立して、水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；または
同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ａ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルもしくは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−を形成し；
Ｒ５ａ’は水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ５ｂの各々は独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；ＮＲ５ｂ１Ｒ５ｂ２で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシル；Ｃ３〜６シクロアルキル；または、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換されたフェニルを表し；または
同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルもしくは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−を形成し；
Ｒ５ｂ１およびＲ５ｂ２は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルまたは−ＳＯ２−ＮＲ５ｂ３Ｒ５ｂ４を表し；
Ｒ５ｂ３およびＲ５ｂ４は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルもしくは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；または
Ｒ５ｂ３およびＲ５ｂ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ６は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＮＲ６ａＲ６ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７およびＲ８の各々は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルもしくはＣ３〜６シクロアルキルを表し；または
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ１０は各々独立して、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される２個以下のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１１は各々独立して、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される３個以下のヘテロ原子を含有するＣ３〜６シクロアルキル、フェニルまたは４〜７員単環式複素環を表し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１２は各々独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｑは、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される３個以下のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
ｎは値１または２の整数を表し；
ｍは値１または２の整数を表し；
ｐは値１または２の整数を表し；
ｐ１は値１または２の整数を表し；
ｐ２は各々独立して値０、１または２の整数を表し；
ｒは値０、１または２の整数を表し；
ｐ３の各々は独立して、値０または１の整数を表し；
ｓは各々独立して値０、１または２の整数を表す）
ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体および立体異性形態（式中、
Ｘａ、ＸｂおよびＸｃは各々独立してＣＨまたはＮを表し；
−Ｘ１−は−（ＣＨＲ１２）ｓ−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−（ＳＯ２）ｐ３−を表し；
−Ｘｅ−は−Ｃ（Ｒ２）２−を表し；
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−または−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
ｂは

を表し
（式中、前記ｂ環は、余剰結合を含んで２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノニルから選択される架橋環系を形成し得；
Ｘｄ１はＣＨまたはＮを表し；
Ｘｄ２はＮＨを表し；
ただし、Ｘｄ１およびＸｄ２の少なくとも一方は窒素を表す）；
ｃは、結合、−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−、−Ｏ−、−ＮＲ５ａ’−を表し；
環

はフェニルまたはピリジルを表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シアノＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１１を表し；
Ｒ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し、式中、Ｃ１〜４アルキルは、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）で任意選択により置換され、式中、Ｃ１〜４アルキルはＣ１〜４アルキルオキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２で任意選択により置換され、式中、Ｃ１〜４アルキルの各々はＣ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換され；
または、Ｒ１および１個のＲ２は一緒になって、Ｃ３〜４アルカンジイルもしくはＣ３〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ３〜４アルカンジイルおよびＣ３〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ３、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から各々が独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒ３は各々独立して、水素；オキソ；ヒドロキシル；カルボキシル；−ＮＲ３ａＲ３ｂ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ａＲ３ｂ；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；ハロＣ１〜４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル（式中、前記Ｃ１〜４アルキルは任意選択によりフェニルで置換され得る）；シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−ＳＯ２−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、Ｑ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑもしくは−ＳＯ２−Ｑで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシヒドロキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシヒドロキシＣ１〜４アルキル；または、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−ＳＯ２−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０もしくは−ＳＯ２−Ｒ１０で任意選択により置換されるＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；
または、同一の炭素原子に結合した２個のＲ３置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルもしくは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−を形成し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂの各々は独立して、水素；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ２−ＮＲ３ｃＲ３ｄ；もしくは、Ｃ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキルを表し；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄの各々は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルもしくは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；または
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ３ｅおよびＲ３ｆの各々は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルまたは−ＳＯ２−ＮＲ３ｃＲ３ｄを表し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ５ａの各々は独立して、水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；または
同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ａ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルもしくは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−を形成し；
Ｒ５ａ’は水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ５ｂの各々は独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；ＮＲ５ｂ１Ｒ５ｂ２で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシル；Ｃ３〜６シクロアルキル；または、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換されたフェニルを表し；または
同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルもしくは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−を形成し；
Ｒ５ｂ１およびＲ５ｂ２は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルまたは−ＳＯ２−ＮＲ５ｂ３Ｒ５ｂ４を表し；
Ｒ５ｂ３およびＲ５ｂ４は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルもしくは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；または
Ｒ５ｂ３およびＲ５ｂ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ６は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＮＲ６ａＲ６ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７およびＲ８の各々は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルもしくはＣ３〜６シクロアルキルを表し；または
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ１０は各々独立して、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される２個以下のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１１は各々独立して、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される３個以下のヘテロ原子を含有するＣ３〜６シクロアルキル、フェニルまたは４〜７員単環式複素環を表し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１２は各々独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｑは、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される３個以下のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
ｎは値１または２の整数を表し；
ｍは値１または２の整数を表し；
ｐは値１または２の整数を表し；
ｐ１は値１または２の整数を表し；
ｐ２は各々独立して値０、１または２の整数を表し；
ｒは値０、１または２の整数を表し；
ｐ３の各々は独立して、値０または１の整数を表し；
ｓは各々独立して値０、１または２の整数を表す）
ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体および立体異性形態（式中、
Ｘａ、ＸｂおよびＸｃは各々独立してＣＨまたはＮを表し；
−Ｘ１−は−（ＣＨＲ１２）ｓ−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−（ＳＯ２）ｐ３を表し；
−Ｘｅ−は−Ｃ（Ｒ２）２−を表し；
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−または−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
ｂは

を表し（式中、前記ｂ環は、余剰結合を含んで２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニルから選択される架橋環系を形成し得；
Ｘｄ１はＣＨまたはＮを表し；
Ｘｄ２はＮＨを表す）；
ｃは、結合、−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−、−Ｏ−、−ＮＲ５ａ’−を表し；
環

はフェニルまたはピリジルを表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１を表し；特に、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１を表し；
Ｒ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキル、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）を表し；
または、Ｒ１および１個のＲ２は一緒になって、Ｃ１〜４アルカンジイルもしくはＣ２〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ１〜４アルカンジイルおよびＣ２〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ３、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８から選択される１個の置換基で置換され；
または、Ｒ１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ１〜４アルカンジイルを形成し；
Ｒ３は各々独立して、水素；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキル；または、シアノもしくは−ＮＲ３ｅＲ３ｆで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；
または、同一の炭素原子に結合した２個のＲ３置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルを形成し；
Ｒ３ｅおよびＲ３ｆの各々は独立して、水素または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４は水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ５ａの各々は独立して、水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；または
同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ａ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルもしくは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−を形成し；
Ｒ５ａ’は水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ５ｂの各々は独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；ＮＲ５ｂ１Ｒ５ｂ２で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシル；Ｃ３〜６シクロアルキル；または、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換されたフェニルを表し；または
同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルもしくは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−を形成し；
Ｒ５ｂ１およびＲ５ｂ２は独立して、水素、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ６は各々独立して、水素、ハロ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７およびＲ８の各々は独立して、水素を表し；
Ｒ１１は各々独立して、Ｃ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ１２は各々独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
ｎは値１の整数を表し；
ｍは値１の整数を表し；
ｐは値１の整数を表し；
ｐ１は値１または２の整数を表し；
ｐ２は各々独立して値０、１または２の整数を表し；
ｒは値１の整数を表し；
ｐ３の各々は独立して、値０または１の整数を表し；
ｓは各々独立して値０または１の整数を表す）
ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体および立体異性形態（式中、
ＸａはＮであり；
ＸｂおよびＸｃはＣＨを表し；
−Ｘ１−は−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、

を表し、または、−Ｘ１−は

を表し；
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；
ｂは、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）または（ｂ−４）

を表し；
ｂが（ｂ−１）、（ｂ−２）もしくは（ｂ−３）を表す場合、ｃは−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−を表し；または、ｂが（ｂ−４）を表す場合、ｃは−Ｏ−を表し；
環

はフェニルを表し；
Ｒ４は水素を表し；
Ｒ５ａの各々は独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；特に各Ｒ５ａは水素を表し；
Ｒ５ｂの各々は独立して、水素を表し；または、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルもしくは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−を形成し；
Ｒ６は各々独立して、水素またはハロを表し；
ｎは値１の整数を表し；
ｍは値１の整数を表し；
ｐは値１の整数を表し；
ｒは値１の整数を表す）
ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に関する。
上記の実施形態においては、以下のことが当業者には明らかであろう。
−Ｘ１−は例えば

を表し、−（ＣＨ２）２−基が「可変要素ａ」に結合している。
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、以下の限定の１つ以上が適用される。
（ｉ）Ｘａ、ＸｂおよびＸｃは各々独立してＣＨまたはＮを表し；
（ｉｉ）−Ｘ１−は−（ＣＨＲ１２）ｓ−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−（ＳＯ２）ｐ３を表し；
（ｉｉｉ）−Ｘｅ−は−Ｃ（Ｒ２）２−を表し；
（ｉｖ）ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−または−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
（ｖ）ｂは

を表し、式中、前記ｂ環は、余剰結合を含んで２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニルから選択される架橋環系を形成し得；
（ｖｉ）Ｘｄ１はＣＨまたはＮを表し；
（ｖｉｉ）Ｘｄ２はＮＨを表し；
（ｖｉｉｉ）ｃは、結合、−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−、−Ｏ−、−ＮＲ５ａ’−を表し；
（ｉｘ）環

はフェニルまたはピリジルを表し；
（ｘ）Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１を表し；特に、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１を表し；
Ｒ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキル、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）を表し；
または、Ｒ１および１個のＲ２は一緒になって、Ｃ１〜４アルカンジイルもしくはＣ２〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ１〜４アルカンジイルおよびＣ２〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ３、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８から選択される１個の置換基で置換され；
（ｘｉ）Ｒ３は各々独立して、水素；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキル；または、シアノもしくは−ＮＲ３ｅＲ３ｆで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；
または、同一の炭素原子に結合した２個のＲ３置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルを形成し；
（ｘｉｉ）Ｒ３ｅおよびＲ３ｆの各々は独立して、水素または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
（ｘｉｉｉ）Ｒ４は水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
（ｘｉｖ）Ｒ５ａの各々は独立して、水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；または
同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ａ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルもしくは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−を形成し；
（ｘｖ）Ｒ５ａ’は水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
（ｘｖｉ）Ｒ５ｂの各々は独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；ＮＲ５ｂ１Ｒ５ｂ２で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシル；Ｃ３〜６シクロアルキル；または、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換されたフェニルを表し；または
同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルもしくは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−を形成し；
（ｘｖｉｉ）Ｒ５ｂ１およびＲ５ｂ２は独立して、水素、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
（ｘｖｉｉｉ）Ｒ６は各々独立して、水素、ハロ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂを表し；
（ｘｉｘ）Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
（ｘｘ）Ｒ７およびＲ８の各々は独立して、水素を表し；
（ｘｘｉ）Ｒ１１は各々独立して、Ｃ３〜６シクロアルキルを表し；
（ｘｘｉｉ）Ｒ１２は各々独立して、水素またはＣ１〜４アルキル；特に水素を表し；
（ｘｘｉｉｉ）ｎは値１の整数を表し；
（ｘｘｉｖ）ｍは値１の整数を表し；
（ｘｘｖ）ｐは値１の整数を表し；
（ｘｘｖｉ）ｐ１は値１または２の整数を表し；
（ｘｘｖｉｉ）ｐ２は各々独立して値０、１または２の整数を表し；
（ｘｘｖｉｉｉ）ｒは値１の整数を表し；
（ｘｘｉｘ）ｐ３の各々は独立して、値０または１の整数を表し；
（ｘｘｘ）ｓは各々独立して値０または１の整数を表す）。
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、以下の限定の１つ以上が適用される。
（ｉ）ＸａはＮを表し、ＸｂおよびＸｃはＣＨを表し；
（ｉｉ）−Ｘ１−は−（ＣＨＲ１２）ｓ−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−を表し；
（ｉｉｉ）−Ｘｅ−は−Ｃ（Ｒ２）２−を表し；
（ｉｖ）ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−または−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；特に、ａは、−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；
（ｖ）ｂは

を表し、ただし、「ａ置換基」を有するリンカーは、Ｘｄ２に存在するか、または、Ｘｄ２のα位の炭素原子に存在し；
（ｖｉ）ｃはＣＨ２を表し；
（ｖｉｉ）ｒは１である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｂは

を表し、特に、式中、ｂは

を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｂは

を表し、式中、前記ｂ環は余剰結合を含有して架橋環系を形成し得；特に、式中、ｂは

を表し、式中、前記ｂ環は余剰結合を含有して架橋環系を形成し得る。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｂは

を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｂは

を表し、式中、前記ｂ環は余剰結合を含有して架橋環系を形成し得る。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
ｒは１であり；
−Ｘ１−は−（ＣＨＲ１２）−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−を表し、式中、Ｃ１〜４アルカンジイルは、ヒドロキシルもしくはヒドロキシＣ１〜４アルキルで任意選択により置換され；または、−Ｘ１−は−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ２〜４アルカンジイル−を表し、式中、Ｃ２〜４アルカンジイルは、ヒドロキシルもしくはヒドロキシＣ１〜４アルキルで任意選択により置換され；
ｍは１であり；
Ｒ６はＣ１〜４アルキル以外であり；
Ｒ３はヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル以外であり；ならびに
ｂは

を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
ｒは１であり；
−Ｘ１−は−（ＣＨＲ１２）−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−を表し、式中、Ｃ１〜４アルカンジイルは、ヒドロキシルもしくはヒドロキシＣ１〜４アルキルで任意選択により置換され；または、−Ｘ１−は−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ２〜４アルカンジイル−を表し、式中、Ｃ２〜４アルカンジイルは、ヒドロキシルもしくはヒドロキシＣ１〜４アルキルで任意選択により置換され；
ｃはＣＨ２であり；
Ｒ６はＣ１〜４アルキル以外であり；
Ｒ３はヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル以外であり；ならびに
ｂは

を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｂは

を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｂは

を表し、式中、前記ｂ環は余剰結合を含有して架橋環系を形成し得る。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｒは１であり、および、ｂは

を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｒは１であり、および、ｂは

を表し、式中、前記ｂ環は余剰結合を含有して架橋環系を形成し得る。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、環ｂは、架橋環系を形成する余剰結合を含有していない。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｒは１であり、および、Ｘｄ２はＮＨである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｒは１であり、Ｘｄ１はＮであり、および、Ｘｄ２はＮＨである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｘｄ１はＮであり、および、Ｘｄ２はＮＨであり；ならびに、ｃは、結合、−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＳＯ−を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｘｄ１はＣＨであり、および、Ｘｄ２はＮＨであり；ならびに、ｃは−Ｏ−を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｘｄ１がＮである場合、ｃは、結合、−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＳＯ−を表し；特に、Ｘｄ１がＮである場合、ｃは、結合、または−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍを表し；特に、Ｘｄ１がＮである場合、ｃは−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−を表し；特に、Ｘｄ１がＮである場合、ｃは−ＣＨ２−を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｂが

を表す場合、ｃは、−Ｏ−または−ＮＲ５ａ’−以外である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｂが

を表す場合、ｃは、−Ｏ−または−ＮＲ５ａ’−以外である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｘｄ１がＣＨまたはＮを表す場合、ｃは結合または−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−を表し；または、Ｘｄ１がＣＨを表す場合、ｃはまた、−Ｏ−または−ＮＲ５ａ’−をも表し得る。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｘｄ１がＣＨまたはＮを表す場合、ｃは、結合、−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＳＯ−を表し；または、Ｘｄ１がＣＨを表す場合、ｃはまた、−Ｏ−または−ＮＲ５ａ’−をも表し得る。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｘｄ１はＣＨを表し、および、Ｘｄ２はＮＨを表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｓは１である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｐ３は０である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｓは０または１である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｓは０である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｓは０であり、および、ｐ３は０である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｓは１であり、ｐ３は０であり、および、Ｒ１２はＨである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｍは１である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｐ２は１である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ＸａはＮである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ＸａはＮであり、ＸｂおよびＸｃはＣＨを表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｘａ、ＸｂおよびＸｃの１つがＮであると共に他のものはＣＨである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
ＸａはＮであり；ＸｂおよびＸｃはＣＨを表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シアノＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１１を表し；
Ｒ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し、式中、Ｃ１〜４アルキルは、Ｃ１〜４アルキルオキシもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２で任意選択により置換され；または
Ｒ１および１個のＲ２は一緒になって、Ｃ３〜４アルカンジイルもしくはＣ３〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ３〜４アルカンジイルおよびＣ３〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ３、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から各々が独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒ１２は水素である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
ＸａはＮであり；ＸｂおよびＸｃはＣＨを表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シアノＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１１を表し；
Ｒ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し、式中、Ｃ１〜４アルキルは、Ｃ１〜４アルキルオキシもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２で任意選択により置換され；または
Ｒ１および１個のＲ２は一緒になって、Ｃ３〜４アルカンジイルもしくはＣ３〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ３〜４アルカンジイルおよびＣ３〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ３、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から各々が独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
ｓは０である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
ＸａはＮであり；ＸｂおよびＸｃはＣＨを表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１を表し；
Ｒ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキル、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２を表し；
または、Ｒ１および１個のＲ２は一緒になって、Ｃ３〜４アルカンジイルもしくはＣ３〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ３〜４アルカンジイルおよびＣ３〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ３、−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８から選択される１個の置換基で置換され；
ｓは０である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、環Ａはフェニルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、環Ａはピリジルである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１１を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、またはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；特に、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルまたはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シアノＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１１を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シアノＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１１を表し；または、Ｒ１は１個のＲ２もしくはＲ１２と一緒とされる。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１１を表し；または、Ｒ１は１個のＲ２もしくはＲ１２と一緒とされる。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１１を表し；または、Ｒ１は１個のＲ２もしくはＲ１２と一緒とされる。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１およびＲ１２は一緒とされない。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１を表し；
Ｒ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキル、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）を表し；または、Ｒ１および１個のＲ２は一緒になって、Ｃ１〜４アルカンジイルもしくはＣ２〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ１〜４アルカンジイルおよびＣ２〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ３、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８から選択される１個の置換基で置換され；
Ｒ１２は水素である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
Ｒ１は、ヒドロキシＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル以外であり；
ｓは０である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
Ｒ１は、ヒドロキシＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル以外であり；
Ｒ１およびＲ１２は一緒とされず；
Ｒ１２は水素である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シアノＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１１を表し；または、Ｒ１は１個のＲ２と一緒とされる。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１１を表し；または、Ｒ１は１個のＲ２と一緒とされる。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１１を表し；または、Ｒ１は１個のＲ２と一緒とされる。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１を表し；特に、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１を表し；
Ｒ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキル、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）を表し；または
Ｒ１および１個のＲ２は一緒になって、Ｃ１〜４アルカンジイルもしくはＣ２〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ１〜４アルカンジイルおよびＣ２〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ３、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８から選択される１個の置換基で置換される。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１を表し；または、Ｒ１は１個のＲ２と一緒とされる。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１は水素を表し、または、Ｒ１は１個のＲ２と一緒とされる。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１は水素以外である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１およびＲ２が一緒とされる場合、これらはＣ３〜４アルカンジイルまたはＣ３〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ３〜４アルカンジイルおよびＣ３〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ３、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から各々が独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１およびＲ１２が一緒とされる場合、これらはＣ３〜４アルカンジイルまたはＣ３〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ３〜４アルカンジイルおよびＣ３〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ３、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から各々が独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シアノＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１１を表し；
Ｒ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し、式中、Ｃ１〜４アルキルは、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）で任意選択により置換され、式中、Ｃ１〜４アルキルはＣ１〜４アルキルオキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２で任意選択により置換され、式中、Ｃ１〜４アルキルの各々はＣ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換され；または
Ｒ１および１個のＲ２は一緒になって、Ｃ３〜４アルカンジイルもしくはＣ３〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ３〜４アルカンジイルおよびＣ３〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ３、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８もしくは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から各々が独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；または
Ｒ１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ３〜４アルカンジイルもしくはＣ３〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ３〜４アルカンジイルおよびＣ３〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ３、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から各々が独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ２は水素を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ２は水素を表し；または、Ｒ１およびＲ２は一緒とされる。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１および１個のＲ２は一緒になって、任意選択により、１個のヒドロキシル置換基で置換されるＣ１〜４アルカンジイルを形成し；ならびに、式中、他のＲ２可変要素は水素である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ４は水素を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１０は各々独立して、ＮまたはＯから選択される２個以下のヘテロ原子を含有する６員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、１個のＣ１〜４アルキル置換基で任意選択により置換される。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１０は各々独立して、１個のＣ１〜４アルキル置換基で任意選択により置換されるモルホリニルまたはピペラジニルを表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１１は各々独立して、Ｃ３〜６シクロアルキルを表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ＣＨＲ１２はＣＨ２である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１２はＨである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｃはＣＨ２を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｃは−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ａは、−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−または−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−Ｃ（＝Ｏ）−を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；および、ｒは１である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ａは−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−Ｃ（＝Ｏ）−を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、「ｂ置換基」において、「ａ置換基」を有するリンカーはＸｄ２に存在するか、または、Ｘｄ２のα位の炭素原子に存在する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、「ｂ置換基」において、「ａ置換基」を有するリンカーはＸｄ２に存在する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、「ｂ置換基」において、「ａ置換基」を有するリンカーはＸｄ２に存在し；および、式中、ｐ１は１である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、−Ｘ１−は−（ＣＨＲ１２）−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−を表し、式中、Ｃ１〜４アルカンジイルは、ヒドロキシルもしくはヒドロキシＣ１〜４アルキルで任意選択により置換され；または、−Ｘ１−は−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ２〜４アルカンジイル−を表し、式中、Ｃ２〜４アルカンジイルは、ヒドロキシルまたはヒドロキシＣ１〜４アルキルで任意選択により置換される。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、−Ｘ１−は−（ＣＨＲ１２）−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−を表し；または、−Ｘ１−は−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ２〜４アルカンジイル−を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｐは１である。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ３はＨである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ６はＨである。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
−Ｘ１−は−ＣＨ２−ＮＲ１−ＣＨ２−Ｃ１〜４アルカンジイル−、−ＮＲ１−ＣＨ２−Ｃ２〜４アルカンジイル−を表し、または、−Ｘ１−は以下の基の１つを表し、式中、−（ＣＨ２）２−は「可変要素ａ」

に結合しており：
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；特にＲ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルまたはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−または−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；特にａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；特に、ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
−Ｘ１−は−ＮＨ−（ＣＨ２）３−を表し、または、−Ｘ１−は以下の基の１つを表し、式中、−（ＣＨ２）２−は「可変要素ａ」

に結合しており；
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−または−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；特にａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；特に、ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、−Ｘ１−は−ＣＨ２−ＮＲ１−ＣＨ２−Ｃ１〜４アルカンジイル−または−ＮＲ１−ＣＨ２−Ｃ１〜４アルカンジイル−を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、−Ｘ１−は以下の基の１つを表し、式中、−（ＣＨ２）２−は「可変要素ａ」

に結合しており；
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−または−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；特にａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；特に、ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、−Ｘ１−は以下の基の１つを表し、式中、−（ＣＨ２）２−は「可変要素ａ」

に結合しており；
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−または−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；特にａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；特に、ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１が１個のＲ２と一緒とされる場合、第２のＲ２置換基に向かう結合は以下に示されているとおり配向される。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１が１個のＲ２と一緒とされる場合、−Ｘ１−は以下の基を表し、式中、Ｃ１〜４アルカンジイルは「可変要素ａ」：

に結合している。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１は常に１個のＲ２と一緒とされる。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１は常に１個のＲ２と一緒とされ、第２のＲ２置換基に向かう結合は以下に示されているとおり配向される。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ３は各々独立して、水素；オキソ；ヒドロキシル；カルボキシル；−ＮＲ３ａＲ３ｂ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ａＲ３ｂ；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；ハロＣ１〜４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル（式中、前記Ｃ１〜４アルキルは任意選択によりフェニルで置換され得る）；シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ｅＲ３ｆもしくは−ＳＯ２−ＮＲ３ｅＲ３ｆで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシヒドロキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシヒドロキシＣ１〜４アルキル；または、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−ＳＯ２−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０もしくは−ＳＯ２−Ｒ１０で任意選択により置換されるＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ３は各々独立して、水素；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキル；または、シアノもしくは−ＮＲ３ｅＲ３ｆで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；または、同一の炭素原子に結合した２個のＲ３置換基は一緒になってＣ２〜５アルカンジイルを形成する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；ならびに
ｃは、結合、−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−、−Ｏ−または−ＮＲ５ａ’−を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；ｒは１であり；ならびに
ｃは、結合、−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−、−Ｏ−または−ＮＲ５ａ’−を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ＸａはＮであり；
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；ｒは１であり；ならびに
ｃは、結合、−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−、−Ｏ−または−ＮＲ５ａ’−を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；ｒは１であり；ならびに、ｃは−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ＸａはＮであり；
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；ｒは１であり；ならびに、ｃは−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；ｒは１であり；ならびに、ｃは−ＣＨ２−を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ＸａはＮであり；
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；ｒは１であり；ならびに、ｃは−ＣＨ２−を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基は一緒になってＣ２〜５アルカンジイルまたは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、特にＣ２〜５アルカンジイルを形成する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ＸａはＮであり；および、式中、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基は一緒になって；Ｃ２〜５アルカンジイルまたは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、特にＣ２〜５アルカンジイルを形成する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；および、式中、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルまたは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、特にＣ２〜５アルカンジイルを形成する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ＸａはＮであり；
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；および、式中、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルまたは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、特にＣ２〜５アルカンジイルを形成する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；ｒは１であり；および、式中、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルまたは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、特にＣ２〜５アルカンジイルを形成する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ＸａはＮであり；
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；ｒは１であり；および、式中、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルまたは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、特にＣ２〜５アルカンジイルを形成する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；ｒは１であり；式中、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルまたは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、特にＣ２〜５アルカンジイルを形成し；ならびに、ｃは−ＣＨ２−を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ＸａはＮであり；
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；ｒは１であり；式中、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルまたは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、特にＣ２〜５アルカンジイルを形成し；ならびに、ｃは−ＣＨ２−を表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
−Ｘ１−は−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−を表し、式中、前記Ｃ１〜４アルカンジイル部分はヒドロキシルまたはヒドロキシＣ１〜４アルキルで任意選択により置換され；
−Ｘｅ−は−Ｃ（Ｒ２）２−を表し；ならびに
Ｒ１はＲ２と一緒になって、Ｃ１〜４アルカンジイルまたはＣ２〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ１〜４アルカンジイルおよびＣ２〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ３、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から各々が独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ＸａはＮであり；
−Ｘ１−は−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−を表し、式中、前記Ｃ１〜４アルカンジイル部分は、ヒドロキシルまたはヒドロキシＣ１〜４アルキルで任意選択により置換され；−Ｘｅ−は−Ｃ（Ｒ２）２−を表し；ならびに
Ｒ１はＲ２と一緒になって、Ｃ１〜４アルカンジイルまたはＣ２〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ１〜４アルカンジイルおよびＣ２〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ３、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から各々が独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
−Ｘ１−は−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−を表し、式中、前記Ｃ１〜４アルカンジイル部分は、ヒドロキシルまたはヒドロキシＣ１〜４アルキルで任意選択により置換され；
−Ｘｅ−は−Ｃ（Ｒ２）２−を表し；および
Ｒ１はＲ２と一緒になって、１個のヒドロキシル置換基で置換されたＣ１〜４アルカンジイルを形成する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ＸａはＮであり；
−Ｘ１−は、−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−を表し、式中、前記Ｃ１〜４アルカンジイル部分は、ヒドロキシルまたはヒドロキシＣ１〜４アルキルで任意選択により置換され；
−Ｘｅ−は−Ｃ（Ｒ２）２−を表し；および
Ｒ１はＲ２と一緒になって、１個のヒドロキシル置換基で置換されたＣ１〜４アルカンジイルを形成する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、−Ｘ１−は

を表し、式中、−（ＣＨ２）２−は「可変要素ａ」に結合している。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ＸａはＮであり；および、−Ｘ１−は

を表し、式中、−（ＣＨ２）２−は「可変要素ａ」に結合している。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、−Ｘ１−は以下の基の１つを表し、式中、−（ＣＨ２）２−は「可変要素ａ」

に結合している。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ＸａはＮであり；および−Ｘ１−は以下の基の１つを表し、式中、−（ＣＨ２）２−は「可変要素ａ」

に結合している。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；ｒは１であり；式中、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルを形成し；
ｃは−ＣＨ２−を表し；
−Ｘ１−は−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−を表し、式中、前記Ｃ１〜４アルカンジイル部分はヒドロキシルまたはヒドロキシＣ１〜４アルキルで任意選択により置換され；
−Ｘｅ−は−Ｃ（Ｒ２）２−を表し；および
Ｒ１はＲ２と一緒になって、１個のヒドロキシル置換基で置換されたＣ１〜４アルカンジイルを形成する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ＸａはＮであり；
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；ｒは１であり；式中、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルを形成し；
ｃは−ＣＨ２−を表し；
−Ｘ１−は−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−を表し、式中、前記Ｃ１〜４アルカンジイル部分は、ヒドロキシルまたはヒドロキシＣ１〜４アルキルで任意選択により置換され；
−Ｘｅ−は−Ｃ（Ｒ２）２−を表し；および
Ｒ１はＲ２と一緒になって、１個のヒドロキシル置換基で置換されたＣ１〜４アルカンジイルを形成する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；ｒは１であり；式中、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルを形成し；
ｃは−ＣＨ２−を表し；
−Ｘ１−は−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−を表し、式中、前記Ｃ１〜４アルカンジイル部分は、ヒドロキシルまたはヒドロキシＣ１〜４アルキルで任意選択により置換され；
−Ｘｅ−は−Ｃ（Ｒ２）２−を表し；ならびに
Ｒ１はＲ２と一緒になって、Ｃ１〜４アルカンジイルまたはＣ２〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ１〜４アルカンジイルおよびＣ２〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ３、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から各々が独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ＸａはＮであり；
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；ｒは１であり；式中、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルを形成し；
ｃは−ＣＨ２−を表し；
−Ｘ１−は−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−を表し、式中、前記Ｃ１〜４アルカンジイル部分は、ヒドロキシルまたはヒドロキシＣ１〜４アルキルで任意選択により置換され；
−Ｘｅ−は−Ｃ（Ｒ２）２−を表し；ならびに
Ｒ１はＲ２と一緒になって、Ｃ１〜４アルカンジイルまたはＣ２〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ１〜４アルカンジイルおよびＣ２〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ３、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から各々が独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；ｒは１であり；式中、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルを形成し；
ｃは−ＣＨ２−を表し；および
−Ｘ１−は

を表し、式中、−（ＣＨ２）２−は「可変要素ａ」に結合している。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ＸａはＮであり；
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；ｒは１であり；式中、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルを形成し；
ｃは−ＣＨ２−を表し；および
−Ｘ１−は

を表し、式中、−（ＣＨ２）２−は「可変要素ａ」に結合している。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；ｒは１であり；式中、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルを形成し；
ｃは−ＣＨ２−を表し；および
−Ｘ１−は以下の基の１つを表し、式中、−（ＣＨ２）２−は「可変要素ａ」

に結合している。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ＸａはＮであり；
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；ｒは１であり；式中、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルを形成し；
ｃは−ＣＨ２−を表し；および
−Ｘ１−は以下の基の１つを表し、式中、−（ＣＨ２）２−は「可変要素ａ」

に結合している。
一実施形態において、本発明は、一般反応スキームに定義されている式（Ｉ）のサブグループに関する。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物２、６、１０、２３、３３、３６，４４、４６、４７、５３、５４、５５、５６、５７、５９、６２、６５、６６，７６、１０４および１０７、
その互変異性体および立体異性形態、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物からなる群から選択される。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物４３、１０７、１、６２、５７、５６、６４、２０、２２、８１、６５、５３、９７、１１、３５、５２、８９、９６および５０、その互変異性体および立体異性形態、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物からなる群から選択される。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、例示化合物のいずれか、
その互変異性体および立体異性形態、および、遊離塩基、薬学的に許容可能な付加塩、ならびに、その溶媒和物からなる群から選択される。
上記の実施形態のすべての可能な組み合わせが、本発明の範囲内に包含されるとみなされる。
式（Ｉ）の化合物の調製方法
本節においては、他のすべて節と同様に文脈に別段の記載がない限りに置いては、式（Ｉ）への参照は、本明細書において定義されているすべての他のサブグループおよびその例を含む。
式（Ｉ）の化合物のいく種かの典型的な例の一般的な調製が、本明細書中下記における特定の例において記載されており、これは一般に市販されているか、または、当業者によって通例用いられる標準的な合成プロセスによって調製される出発材料から調製される。以下のスキームは単に本発明の例を代表することが意図されており、如何様にも本発明の限定を意味するものではない。
あるいは、本発明の化合物はまた、有機化学の当業者によって通例用いられる標準的な合成プロセスと組み合わされる、以下の一般スキームに記載の同様の反応プロトコルによって調製され得る。さらに、本発明の化合物はまた、以下の国際公開第２００９１１２４３９号パンフレットに記載の方法と組み合わされた一般スキームに記載の同様の反応プロトコルにより調製され得る。出発材料はまた、例えば、国際公開第２００９１５０２３０号パンフレット、国際公開第２００４１０５７６５号パンフレット、国際公開第２００５０５８３１８号パンフレット、国際公開第２００５０５８９１３号パンフレット、国際公開第２００６０６１４１５号パンフレット、国際公開第２００６０６１４１７号パンフレット、国際公開第２００９０１６１３２号パンフレット、国際公開第２００８１５５４２１号パンフレットおよび国際公開第２００７００３５２５号パンフレットに記載の手法といった、文献に記載の方法によって調製され得る。
スキームに記載の反応においては、反応における望ましくない関与を回避するために、最終生成物において所望される、例えばヒドロキシ、アミノ（例えば、式（ＸＸＩＩＩ−ａ）の中間体におけるＮＨＲ４）、または、カルボキシ基といった反応性官能基を保護する必要性があり得ることを当業者理解するであろう。従来の保護基を、標準的な実践に従って用いることが可能である。これは、特定の例において例示される。保護基は、技術分野において公知の方法を用いて、その後の簡便な段階で除去し得る。
スキームに記載の反応において、例えばＮａＨが反応において用いられる場合には例えばＮ２ガス雰囲気などの不活性雰囲気下で反応を行うことが賢明であるか、または、必要であり得ることを当業者は理解するであろう。
反応後処理（例えば失活、カラムクロマトグラフィ、抽出などの化学反応の生成物の単離および精製に必要とされる一連の操作を指す）の前に反応混合物を冷ます必要性があり得ることは当業者に明らかであろう。
反応混合物を攪拌しながら加熱することで、反応による成果が高まり得ることを当業者は理解するであろう。いくつかの反応においては、全体的な反応時間を短縮するために従来の加熱に代えてマイクロ波加熱が用いられ得る。
以下のスキームにおいて示されている化学反応は、他の順序で行われても所望の式（Ｉ）の化合物がもたらされ得ることを当業者は理解するであろう。
以下のスキームに示されている中間体および最終化合物は、当業者に周知の方法に従ってさらに官能基化され得ることを当業者は理解するであろう。例が特定の実験パートに示されている。
さらなる式（Ｉ）の化合物を、以下のスキームに記載されている同様の合成プロトコルを用いることによって調製可能であることを当業者は理解するであろう。例えば、（ＳＯ２）ｐ３がＸ１リンカーに存在しない一般スキームはまた、典型的には、Ｘ１リンカーの一部として（ＳＯ２）ｐ３を有する化合物の調製にも用いられることが可能である。
出発材料の１種が塩形態として利用可能である場合には、先ず、塩を例えばＤＩＰＥＡなどの塩基で処理する必要性があり得ることを当業者は理解するであろう。
一般スキームには示されていないが、環ｂの位置にある環はまた、余剰結合を含有して、本発明の範囲に係る架橋環を形成し得る。
以下のスキームにおいて、例えば、Ｘ１リンカーにおけるＣ１〜４アルカンジイル部分などの中間体および最終化合物におけるＣ１〜４アルカンジイル部分は、本発明の範囲において定義されているとおり任意選択により置換される。
すべての可変要素は、別段の記載がない限りにおいて、または、文脈から明らかである場合を除き、本明細書中上記のとおり定義されている。
一般的に、式（Ｉ−ａ）の化合物は、スキーム１に従って調製可能である。
スキーム１において、「ハロ１」はＢｒ、ＩまたはＣｌと定義され；「ハロ２」はＣｌまたはＦと定義され；「ＰＧ」は例えばｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルなどの保護基と定義され；および、「ｒａ」は１または２と定義される。スキーム１中のすべての他の可変要素は本発明の範囲に従って定義されている。
スキーム１においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えば水／ジオキサンなどの溶剤の好適な混合物中、例えばＮａ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などの触媒の存在下；
２（ハロ２がＣｌである場合のみ）：ブッフバルトーハートウィッグアミノ化；典型的には、例えばジオキサンなどの好適な溶剤中、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）などの触媒の存在下、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ）などのリガンドの存在下における、式（ＩＶ）の中間体と式（Ｖ）の中間体との間の反応；
３：例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸の存在下、例えばＤＣＭなどの溶剤中；または
代わりに、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えば１，４−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下；または
代わりに、先ず、例えばＮａＯＨなどの塩基の存在下、その後、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えばＴＨＦなどの好適な溶剤の存在下；
４：酸性条件下での式（ＩＶ）の中間体と式（Ｖ）の中間体との間のカップリング反応；典型的には、例えばｎ−ブタノールなどの好適な溶剤中、ＨＣｌ（例えば、２−プロパノール中のＨＣｌの６Ｍ溶液）などの酸の存在下；
５：例えばシアノホスホン酸ジエチル、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウム塩ヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）または１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤の存在下、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶剤中。
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（Ｖ）の中間体は、市販されているか、または、当業者に明らかである標準的な手段によって調製可能であるか、または、特定の実験パートに記載のとおりである。
式（ＩＶ）の中間体（式中、ＸａはＮであり、ならびに、ＸｂおよびＸｃはＣＨである）は、本明細書中において式（ＩＶ−ａ）の中間体と称され、代わりに、スキーム１ａに記載の方法に従って調製され得る。
スキーム１ａにおいて、「ハロ２」はＦまたはＣｌと定義され；「ＰＧ」は、例えばｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルなどの保護基と定義され；および、すべての他の可変要素は本発明の範囲に従って定義されている。
式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の中間体は市販されているか、または、当業者に明らかである標準的な手段によって調製可能であるか、または、特定の実験パートに記載のとおりである。
式（ＶＩＩ）の中間体（式中、ＸａはＮであり、および、ＸｂおよびＸｃはＣＨであり、ならびに、式中、Ｒ１および１個のＲ２は一緒になって、Ｃ１〜４アルカンジイルまたはＣ２〜４アルケンジイルを形成し、各々はヒドロキシルで置換されており、式中、ｐ３は０であり、式中、Ｒ４は水素である）は、本明細書中において式（ＶＩＩ−ａ）の中間体と称され、代わりに、スキーム１ｂに記載の方法に従って調製され得る。
スキーム１ｂにおいて、「ハロ２」はＣｌまたはＦと定義され；「ＰＧ」は、例えばｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルなどの保護基と定義され；および、すべての他の可変要素は既述のとおり定義されている。
スキーム１においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えばＮａ２ＣＯ３、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶剤中における式（ＶＩＩＩ）の中間体と式（Ｘ）の中間体との間のカップリング反応；
２：例えばｔ−ブタノールなどの好適な溶剤中、例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）などの金属の存在下、Ｘ−Ｐｈｏｓ（ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−ホスフィン）などのリガンドの存在下における式（ＸＩ）の中間体と式（Ｖ）の中間体との間のカップリング反応；
３：Ｈ２雰囲気下、例えばメタノール（ＭｅＯＨ）などの好適な溶剤中、例えばＮＨ４ＯＨなどの塩基の存在下、例えばラネーニッケルなどの触媒の存在下におけるシアノ基の還元；
４：例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸の存在下、例えばＤＣＭなどの溶剤中；または
代わりに、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えば１，４−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下；または
代わりに、先ず、例えばＮａＯＨなどの塩基の存在下、その後、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えばＴＨＦなどの好適な溶剤の存在下。
式（ＶＩＩＩ）および（Ｘ）の中間体は市販されているか、または、当業者に明らかである標準的な手段によって調製可能であるか、または、特定の実験パートに記載のとおりである。
一般的に、式（Ｉ−ｂ）の化合物は、スキーム２に従って調製可能である。
スキーム２において、「ＰＧ」は既に定義されているとおりであり、このスキームにおいて、さらにベンジル基でもあり得；「ＬＧ」は例えばクロロまたはメシレートなどの脱離基を意味し；および、すべての他の可変要素は本発明の範囲に従って定義されている。
保護基は、特定の実施例において例示されているとおり、周知の反応を用いることで、容易に相互に転換可能であることを当業者は理解するであろう。
スキーム２においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えばＴＨＦなどの好適な溶剤の存在下における例えばフッ化テトラブチルアンモニウムなどの適切な脱保護剤の添加による水酸基の脱保護；
２：Ｈ２雰囲気下および例えばＰｄ／Ｃ（例えば５重量％または１０重量％）の触媒の存在下、例えばＭｅＯＨなどの好適な溶剤中におけるピペラジニル部分の脱保護；
３：例えばＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶剤の存在下において、例えばメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）またはｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）などの塩化スルホニルを用いる脱離基（ＬＧ）の導入；
４：例えばＤＣＭなどの溶剤中の例えばＴＦＡなどの酸の存在下；または、代わりに、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えば１，４−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下におけるピペラジニル部分の脱保護；
５：ＴＨＦ中の例えばＴＢＡＦなどの脱保護剤の存在下；または、代わりに、例えばＨ２Ｏ中のＨＣｌなどの酸の存在下；または、代わりに、ＣＨ３ＣＯＯＨの存在下、任意選択により、水の存在下；
６：例えばＤＣＭなどの溶剤中の例えばＴＦＡなどの酸の存在下；または、代わりに、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えば１，４−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下におけるピペラジニル部分の脱保護；
７：例えば１，２−ジクロロエタンなどの好適な溶剤の存在下に例えば塩化チオニルを用いる脱離基（ＬＧ）の導入；
８：例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶剤の存在下；
一般的に、式（ＸＶＩＩ）の中間体は、スキーム２ｂに従って調製可能である。
スキーム２ｂにおいて、「ＰＧ」は既に定義されているとおりであり、このスキームにおいて、さらにベンジル基でもあり得；「ハロ３」はＢｒまたはＩと定義され；「ハロ２」は一般反応スキームにおいて既に定義されているとおりであり；および、すべての他の可変要素は本発明の範囲に従って定義されている。
スキーム２ｂにおいては、以下の反応条件が適用される。
１：ジオキサン／ＴＨＦなどの溶剤または溶剤の混合物中、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンなどのリガンドを伴う、例えばＰｄ（ＩＩ）アセテートなどの触媒の存在下；
２：式（ＸＶＩ−ａ１）の中間体との反応：

任意選択により、例えばＮａ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、任意選択により、例えばＤＭＡもしくはＮＭＰなどの好適な溶剤の存在下、または、例えばＤＭＡ／ＤＭＳＯ（「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味する）などの溶剤の混合物中；
３：先ず、例えばＥｔ３Ｎなどの好適な塩基の存在下、例えばＣＨ３ＣＮなどの好適な溶剤の存在下における式（ＸＶＩＩ−ａ）の中間体との反応；および、その後の、（ＸＶＩＩ−ｂ）の混合物への添加：

４：式（ＸＶＩ−ａ２）の中間体との反応

例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶剤の存在下。
スキーム２ｂ中の出発材料は市販されているか、または、当業者に明らかである標準的な手段によって調製可能であるか、または、特定の実験パートに記載のとおりである。
一般的に、式（Ｉ−ｃ）の化合物は、スキーム３に従って調製可能である。
スキーム３において、「ハロ２」および「ハロ３」は既に定義されているとおりであり；「ＰＧ」は、例えばｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルなどの保護基と定義され；「ｃ１」は結合、−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＳＯ−と定義され；および、すべての他の可変要素は既述のとおり定義されている。
スキーム３においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えばＣＨ３ＣＮなどの好適な溶剤中における、式（ＸＶ）の中間体と式（ＸＸＩＩＩ）の中間体と間のカップリング反応；
２：ブッフバルトーハートウィッグアミノ化；典型的には、例えばジオキサンなどの好適な溶剤中、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）などの触媒の存在下、例えばＳ−Ｐｈｏｓなどのリガンドの存在下における、式（ＸＸＩＶ）の中間体と式（ＸＸＶ）の中間体間の反応；
３：例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸の存在下、例えばＤＣＭなどの溶剤中；または
代わりに、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えば１，４−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下；または
代わりに、先ず、例えばＮａＯＨなどの塩基の存在下、その後、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えばＴＨＦなどの好適な溶剤の存在下；
４：例えばシアノホスホン酸ジエチル、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウム塩ヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）または１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤の存在下、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶剤中。
スキーム３中の出発材料は市販されているか、または、当業者に明らかである標準的な手段によって調製可能であるか、または、特定の実験パートに記載のとおりである。
一般的に、式（Ｉ−ｄ）の化合物は、スキーム４に従って調製可能である。
スキーム４において、「ＰＧ」、「ハロ２」および「ハロ３」は既に定義されているとおりであり、「ＰＧ−ａ」はさらに、ベンジル基でもあり得；ならびに、すべての他の可変要素は既に定義されているとおりである。
スキーム４においては、以下の反応条件が適用される。
１：ジオキサン／ＴＨＦなどの溶剤または溶剤の混合物中、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンなどのリガンドを伴う、例えばＰｄ（ＩＩ）アセテートなどの触媒の存在下；
２：式（ＸＸＩＸ）の中間体と式（ＸＸＩＩＩ−ａ）の中間体との間のカップリング反応：


任意選択により、例えばＮａ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、任意選択により、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）もしくは１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）などの好適な溶剤、または、例えばＤＭＡ／ＤＭＳＯ（「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味する）などの溶剤の混合物の存在下；
３：先ず、ＮＲ４にまだ保護基が存在しない場合、例えばＤＣＭなどの好適な溶剤中におけるｔ−ブトキシカルボニル無水物との反応を介してＮＲ４に保護基が導入され；次いで、Ｈ２雰囲気下、および、例えばＰｄ／Ｃ（例えば５重量％または１０重量％）などの触媒の存在下、例えばＭｅＯＨまたはＴＨＦなどの好適な溶剤中における還元反応；
４：保護基を有する基質が、例えばＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの好適な溶剤中において、例えばｔ−ブチルブロモ酢酸を用いることによりピペリジニルの窒素原子に導入される；
５：例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸の存在下、例えばＤＣＭなどの溶剤中；または
代わりに、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えば１，４−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下；または
代わりに、先ず、例えばＮａＯＨなどの塩基の存在下、その後、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えばＴＨＦなどの好適な溶剤の存在下；
６：例えばシアノホスホン酸ジエチル、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウム塩ヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）または１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤の存在下、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶剤中。
一般的に、式（Ｉ−ｅ）の化合物は、スキーム５に従って調製可能である。
スキーム５において、「ＰＧ」は既に定義されているとおりであり；「ハロ」はＢｒ、ＣｌまたはＦと定義され；および、すべての他の可変要素は既に定義されているとおりである。
スキーム５においては、以下の反応条件が適用される。
１：任意選択により、例えばＤＭＦなどの好適な溶剤中、および、任意選択により、例えばＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下；
２：２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの存在下、例えばＥｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶剤中；
３：先ず、例えばＫ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶剤中における式（ＸＸＸＶ）の中間体と式（ＸＸＶＩ）の中間体（ＰＧはまた、典型的には、式（ＸＸＸＶＩ）の中間体中のベンジルオキシカルボニルであることが可能である）との間の反応；および、その後、例えばチオフェノールなどの脱保護基の存在下；最後に、保護基が例えばＤＣＭなどの好適な溶剤中においてｔ−ブトキシカルボニル無水物で導入される；

４：Ｈ２雰囲気下、および、例えばＰｄ／Ｃ（例えば５重量％または１０重量％）などの触媒の存在下、例えばＭｅＯＨまたはＴＨＦなどの好適な溶剤中における反応を介する；
５：第１に、ＴＨＦ中の例えばフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）中の脱保護剤の存在下；または、代わりに、例えばＨ２Ｏ中のＨＣｌなどの酸の存在下；または、代わりに、ＣＨ３ＣＯＯＨの存在下、任意選択により、水の存在下；
第２に、例えば１，２−ジクロロエタンなどの好適な溶剤の存在下に例えば塩化チオニルを用いる脱離基（ＬＧ）の導入；
６：例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶剤の存在下。
一般的に、式（Ｉ−ｆ）の化合物は、スキーム６に従って調製可能である。
スキーム６において、「すべての可変要素」は既に定義されているとおりである。
スキーム６においては、以下の反応条件が適用される。
１：第１に、保護基が、例えばＤＣＭなどの好適な溶剤中において、例えばｔ−ブトキシカルボニル無水物で導入され；
第２に、ＴＨＦ中の例えばフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）中の脱保護剤の存在下；
２：例えばＭｎＯ２などの酸化剤の存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶剤の存在下；
３：例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）などの還元剤の存在下、および、例えば１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）などの好適な溶剤の存在下；
４：例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸の存在下、例えばＤＣＭなどの溶剤中；または
代わりに、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えば１，４−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下；または
代わりに、先ず、例えばＮａＯＨなどの塩基の存在下、その後、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えばＴＨＦなどの好適な溶剤の存在下；
５：例えばシアノホスホン酸ジエチル、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウム塩ヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）または１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤の存在下、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶剤中。
一般的に、式（Ｉ−ｇ）の化合物は、スキーム７に従って調製可能である。
スキーム７において、「すべての可変要素」は、既に定義されているとおりである。必要に応じて追加の保護基が存在し得ることを当業者は理解するであろう。
スキーム７においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ−κＰ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））などの好適な触媒の存在下、例えばＮａ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、例えば水／１，４−ジオキサンなどの好適な溶剤の混合物の存在下における、式（ＸＬＶ）の中間体と式（ＸＬＶＩ）の中間体との間のカップリング反応；
２：例えばＭｎＯ２などの酸化剤の存在下、例えばＤＣＭまたは酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）などの好適な溶剤の存在下；
３：例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）などの還元剤の存在下、および、例えばＤＣＭまたは１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）などの好適な溶剤の存在下；
４：例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸の存在下、例えばＤＣＭなどの溶剤中；または
代わりに、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えば１，４−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下；または
代わりに、先ず、例えばＮａＯＨなどの塩基の存在下、その後、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えばＴＨＦなどの好適な溶剤の存在下；
５：例えばシアノホスホン酸ジエチル、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウム塩ヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）または１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤の存在下、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶剤中。
式（ＸＬＶＩ）の中間体は、市販されているか、または、当業者に明らかである標準的な手段によって調製可能であるか、または、特定の実験パートに記載のとおりである。
一般的に、式（Ｉ−ｇ）の化合物は、スキーム７ｂに示されているとおり、式（Ｉ−ｇ−２）の化合物に転換可能である。
スキーム７ｂにおいて、式（Ｉ−ｇ）の化合物は式Ｒ１−Ｂｒの中間体との反応で式（Ｉ−ｇ−２）の化合物をもたらす。この反応は典型的には、例えばＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶剤の存在下で行われる。
同様の官能化反応は、Ｒ１Ｂｒを、例えば、塩化アルキルスルホニル、酸塩化物またはスルファミドで置き換えることにより行われることが可能である。他の官能基を、還元性アミノ化を介して導入することも可能である。すべてのこれらの反応は、当業者に周知の標準的な反応条件下で行うことが可能である。
一般的に、式（Ｉ−ｈ）の化合物は、スキーム８に従って調製可能である。
スキーム８において、「Ｍｓ」はメシル（メタンスルホニル）を意味し、および、すべての他の可変要素は既に定義されているとおりである。
スキーム８においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの好適な触媒の存在下、例えばＮａ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、好適な溶剤または例えば水／１，４−ジオキサンなどの好適な溶剤の混合物の存在下における、式（ＸＬＶ−ａ）の中間体と式（ＸＬＶＩ）の中間体との間のカップリング反応；
２：Ｈ２雰囲気および例えばＰｔ／ＣまたはＰｄ／Ｃなどの触媒（例えば５重量％または１０重量％）の存在下における、例えばＥｔＯＡｃ／酢酸などの好適な溶剤または好適な溶剤の混合物中における還元を介して；
３：例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）などの還元剤の存在下、および、例えば１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）などの好適な溶剤または例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）／酢酸などの好適な溶剤の混合物の存在下；
４：第１に、保護基が、例えばＤＣＭなどの好適な溶剤中、任意選択により、例えばＥｔ３Ｎなどの塩基の存在下において例えばｔ−ブトキシカルボニル無水物で導入され；第２に、ＤＣＭなどの好適な溶剤中、例えばＥｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下における塩化メシルとの反応；
５：第１に、任意選択により、例えばＤＭＦなどの好適な溶剤の存在下における式（ＬＶＩ）の中間体と式（ＸＬＩＸ）の中間体との間のカップリング反応；第２に、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸の存在下、例えばＤＣＭなどの溶剤中における保護基の除去；または、代わりに、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えば１，４−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下；または、代わりに、第１に、例えばＮａＯＨなどの塩基の存在下、その後、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えばＴＨＦなどの好適な溶剤の存在下；
６：例えばシアノホスホン酸ジエチル、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウム塩ヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）または１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤の存在下、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶剤中。
スキーム７ｂに記載のものと同様の反応はまた、式（Ｉ−ｈ）の化合物でも実施可能である。
一般的に、式（Ｉ−ｉ）の化合物は、スキーム９に従って調製可能である。
スキーム９において、「ＰＧ」は既に定義されているとおりであり；「ハロ２」は既に定義されているとおりである（ＣｌまたはＦ）；および、すべての他の可変要素は既に定義されているとおりである。
スキーム９においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えば２−メチル−２−プロパノールまたはＮＭＰなどの好適な溶剤中において、任意選択により、例えばＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下；
２：例えばＭｎＯ２などの酸化剤の存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶剤の存在下；
３：例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）などの還元剤の存在下、および、例えばＤＣＭまたは１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）などの好適な溶剤の存在下；
４：例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸の存在下、例えばＤＣＭなどの溶剤中；または、代わりに、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えば１，４−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下；または、代わりに、先ず、例えばＮａＯＨなどの塩基の存在下、その後、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えばＴＨＦなどの好適な溶剤の存在下；
５：例えばシアノホスホン酸ジエチル、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウム塩ヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）または１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤の存在下、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶剤中。
スキーム９における（ＬＩＸ）の選択に応じて、スキーム９に記載の反応はまた、Ｘａ、ＸｂおよびＸｃが本発明の範囲に定義されている意味を有する（Ｘａ、ＸｂおよびＸｃの各々が独立して、ＣＨまたはＮを表す）化合物の調製に用いられることが可能であることを当業者は理解するであろう。
式（Ｉ−ｉ）の化合物（式中、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表す）は化合物（式中、Ｒ２はＣＯＯＨを表す）に転換可能であり（例えば塩基性加水分解反応を介して）、これは、当業者に公知の方法によって化合物（式中、Ｒ２はアミドを表す）に転換可能である。
一般的に、式（ＬＸＶＩ）の中間体は、式（ＬＸＩＶ）および（ＬＸＶ）の中間体から開始されるスキーム１０に従って調製可能であり、ここで、すべての可変要素は既に定義されているとおりである。式（ＬＸＶＩ）の中間体は、他の一般スキームにおいて既述されている同様の反応プロトコルを用いることにより、最終的な式（Ｉ）の化合物にさらに反応されることが可能である。式（ＬＸＩＶ）および（ＬＸＶ）の中間体は市販されているか、または、当業者に明らかである標準的な手段によって調製可能であるか、または、特定の実験パートに記載のとおりである。
一般的に、式（ＬＸＸ）の中間体は、スキーム１１に従って調製可能であり、ここで、すべての可変要素は既に定義されているとおりである。式（ＬＸＸ）の中間体は、上記のスキーム１ｂにおいて既述されている同様の反応プロトコルを用いることにより、最終的な式（Ｉ）の化合物にさらに反応されることが可能である。
式（Ｉ）の化合物はまた、技術分野において公知の反応または官能基形質転換を介して相互に転換され得る。
例えば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６はアミノカルボニルを表す）は、例えばＨＣｌなどの好適な酸を伴う反応により、Ｒ６がカルボキシルを表す化合物に転換可能である。この反応の最中、大環状分子の開環が生じ得る。この場合、この反応の結果物と、例えばシアノホスホン酸ジエチルなどのカップリング剤とを、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などの塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶剤中で反応させて、大環状環を閉環することが必要である。
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２、または、Ｒ１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ１〜４アルカンジイルまたはＣ２〜４アルケンジイルを形成し、ならびに、これらは、前記Ｃ１〜４アルカンジイルまたはＣ２〜４アルケンジイル上においてヒドロキシルで置換されている）は、以下の反応により他の式（Ｉ）の化合物に転換され得る。
−ヒドロキシルからアジドイオン：ＴＨＦなどの好適な溶剤中、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）などのリガンド、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などのアジド供給源の存在下、および、例えばジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）などのアゾジカルボキシレートの存在下；
−アジドからＮＨ２：Ｈ２雰囲気下、および、例えばＰｔ／ＣまたはＰｄ／Ｃ（例えば５重量％または１０重量％）などの触媒の存在下における、例えばＭｅＯＨまたはＴＨＦなどの好適な溶剤における還元反応を介する；
−ＮＨ２からＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−：例えばジオキサンなどの好適な溶剤中におけるスルファミドとの反応を介する；
−ヒドロキシルからオキソ：塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、および、例えばＥｔ３Ｎなどの有機塩基を用いてスワーン酸化でケトンへ；
−ヒドロキシルからシアノ：先ず、ＤＣＭなどの好適な溶剤中、例えばＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下における塩化メシルとの反応を介した水酸基のＣＨ３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−への転換；例えばＤＭＳＯなどの好適な溶剤中における例えばＮａＣＮとの反応によるＣＨ３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−のシアノ基への第２の転換；
−ヒドロキシルからフルオロ：ＴＨＦなどの好適な溶剤中、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）などの好適な塩基（促進剤）の存在下、（ジエチルアミノ）ジフルオロスルホニウムテトラフルオロボレート（ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（登録商標））などのフッ素化試薬の存在下。
一般反応スキームに明示的には示されていないが、ＮＲ１がＯに置き換えられた化合物は、本明細書中上記の同様の反応プロトコルを当業者に公知の方法と組み合わせたものに従って調製可能であることを当業者は理解するであろう。
すべてのこれらの調製において、反応生成物は、反応媒体から単離され得、必要に応じて、例えば、抽出、結晶化、倍散およびクロマトグラフィなどの一般に技術分野において公知である方法に従ってさらに生成される。特に、立体異性体は、例えば、共に日本国のダイセル化学工業株式会社から購入したＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ（アミロース３，５ジメチル−フェニルカルバメート）もしくはＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳなどのキラル固定相を用いて、または、超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）により、クロマトグラフィで単離可能である。
式（Ｉ）の化合物のキラル的に純粋な形態が化合物の好ましい群を形成する。従って、中間体のキラル的に純粋な形態およびその塩形態が、キラル的に純粋な式（Ｉ）の化合物の調製において特に有用である。また、中間体の鏡像異性体混合物は、対応する立体配置を有する式（Ｉ）の化合物の調製に有用である。
薬理学
本発明の化合物は、ＥＦ２Ｋ阻害活性を有すると共に、任意選択により、Ｖｐｓ３４阻害活性をも有し得ることが見出された。
本発明に係る化合物およびこのような化合物を含む薬学組成物は、癌、うつ病、神経可塑性（シナプス可塑性および非シナプス可塑性）、ならびに、記憶および学習障害などの疾患；特に、癌、うつ病、ならびに、記憶および学習障害などの疾患の処置または予防、特に処置に有用であり得る。
特に、本発明に係る化合物およびその薬学組成物は、血液系悪性腫瘍または固形腫瘍の処置または予防、特に処置に有用であり得る。
特定の実施形態において、前記固形腫瘍は、グリア芽細胞腫、髄芽腫、前立腺癌、乳癌、卵巣癌および結腸直腸癌からなる群から選択される。
処置（または阻害）され得る他の癌の例としては、に限定されないが、例えば、膀胱、乳房、大腸（例えば、大腸腺癌および大腸腺腫などの結腸直腸癌腫）、腎臓、尿路上皮性、子宮、表皮、肝臓、肺（例えば腺癌、小細胞肺癌および非小細胞性肺癌腫、扁平上皮肺癌）、食道、頭部および頚部、胆嚢、卵巣、膵臓（例えば膵外分泌癌腫）、胃、胃腸（胃癌としても知られている）癌（例えば消化管間質腫瘍）、頚部、子宮内膜、甲状腺、前立腺、または皮膚（例えば扁平上皮癌または隆起性皮膚線維肉腫）の癌腫といった癌腫；例えば白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫またはバーケットリンパ腫といった下垂体癌、リンパ系の造血器腫瘍；例えば白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄増殖性疾患、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群または前骨髄球性白血病といった骨髄細胞系列の造血器腫瘍；多発性骨髄腫；甲状腺濾胞癌；肝細胞癌、例えば線維肉腫または横紋筋肉腫といった間葉由来の腫瘍（例えばユーイング肉腫）；例えば星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫（多形性グリア芽細胞腫など）またはシュワン細胞腫といった中枢神経系または末梢神経系の腫瘍；メラノーマ；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；甲状腺濾胞癌；または、カポジ肉腫が挙げられる。特に、扁平上皮肺癌、乳癌、結腸直腸癌、グリア芽細胞腫、星状細胞腫、前立腺癌、小細胞肺癌、メラノーマ、頭頸部癌、甲状腺癌、子宮の癌、胃癌、肝細胞癌、頚部癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮内膜癌、尿路上皮性癌、大腸癌、横紋筋肉腫、脳下垂体癌が挙げられる。
本発明に係る化合物およびこのような化合物を含む薬学組成物は、マラリア、関節リウマチ、狼瘡およびＨＩＶなどの疾患の処置または予防、特に処置に有用でもあり得る。
本発明の化合物およびその組成物はまた、骨髄増殖性疾患などの前悪性のまたは安定性異常細胞増殖性の造血器疾患の処置に用いられることが可能である。骨髄増殖性疾患（「ＭＰＤ」）は、過剰量の細胞が生産される骨髄の疾患の一群である。これらは、骨髄異形成症候群に関連すると共に、進化し得るものである。骨髄増殖性疾患は、真性多血症、本能性血小板血症および原発性骨髄線維症を含む。さらなる血液学的障害は好酸球増多症候群である。Ｔ細胞リンパ増殖性疾患は、ナチュラルキラー細胞に由来するものを含む。
それ故、薬学組成物において、本発明の使用または方法は、異常細胞増殖を含む疾患または状態を処置するためのものであり、一実施形態における異常細胞増殖を含む疾患または状態は癌である。
本発明の化合物はまた、放射線療法および化学療法に対する腫瘍細胞の感作における治療的用途を有する。
従って、本発明の化合物は「放射線増感剤」および／もしくは「化学療法増感剤」として用いられることが可能であり、または、他の「放射線増感剤」および／もしくは「化学療法増感剤」との組み合わせに含まれることが可能である。
本明細書において用いられるところ、「放射線増感剤」という用語は、動物に治療的有効量で投与されて、電離放射線に対する細胞の感受性を高め、および／または、電離放射線で処置可能である疾患の処置を促進させる分子、好ましくは低分子量分子と定義される。
本明細書において用いられるところ、「化学療法増感剤」という用語は、動物に治療的有効量で投与されて、化学療法に対する細胞の感受性を高め、および／または、化学療法で処置可能である疾患の処置を促進させる分子、好ましくは低分子量分子と定義される。
放射線増感剤の作用機構に関する数々のメカニズムが文献において示唆されてきており、これらは以下を含む：酸素を擬態するか、または、代わりに低酸素下で生体内還元剤のように作用する低酸素細胞増感剤（例えば、２−ニトロイミダゾール化合物およびベンゾトリアジンジオキシド化合物）；非低酸素細胞増感剤（例えば、ハロゲン化ピリミジン）は、ＤＮＡ塩基の類似物であることが可能であり、および、好ましくは癌細胞のＤＮＡに組み込まれ、これにより、放射線によるＤＮＡ分子の損傷を誘起させ、および／または、正常なＤＮＡ修復メカニズムを促進する；ならびに、疾患の処置における放射線増感剤に関して、作用の種々の他の潜在的なメカニズムの仮説が立てられている。
多くの癌処置プロトコルにおいては現在、放射線増感剤がＸ線の放射と併せて利用されている。Ｘ線活性化放射線増感剤の例としては、これらに限定されないが、以下の：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、ミトマイシンＣ、ＲＳＵ１０６９、ＳＲ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシウレア、シスプラチン、ならびに、これらの治療的に有効な類似体および誘導体が挙げられる。
癌の光線力学療法（ＰＤＴ）では、増感剤の放射線アクチベータとして可視光が利用される。光線力学的放射線増感剤の例としては、これらに限定されないが、以下の：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィン、フェオボルビド−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびに、これらの治療的に有効な類似体および誘導体が挙げられる。
放射線増感剤は、特にこれらに限定されないが：標的細胞への放射線増感剤の組み込みを促進させる化合物；標的細胞に対する治療薬、栄養分および／もしくは酸素の流れを制御する化合物；追加の放射線を伴って、もしくは、伴わずに腫瘍に作用する化学療法薬；または、癌もしくは他の疾患を処置するための他の治療的に有効な化合物を含む、治療的有効量の１種以上の他の化合物と併せて投与され得る。
化学療法増感剤は、特にこれらに限定されない、：標的細胞に対する化学療法増感剤の組み込みを促進させる化合物；標的細胞に対する治療薬、栄養分および／もしくは酸素の流れを制御する化合物；癌もしくは他の疾患を処置するための腫瘍に作用する化学療法薬もしくは他の治療的に有効な化合物を含む、治療的有効量の１種以上の他の化合物と併せて投与され得る。例えばベラパミルといったカルシウムアンタゴニストは、一般的に是認された化学療法薬に耐性である腫瘍細胞において化学受容性を確立させ、および、薬物感受性悪性腫瘍におけるこのような化合物の効力を増強させるために、抗悪性腫瘍剤との組み合わせにおいて有用性が見いだされている。
本発明は、医薬品としての使用に係る、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に関する。
本発明はまた、ＥＦ２Ｋの阻害における使用、および、任意選択により、Ｖｐｓ３４の阻害における使用のための式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に関する。
本発明の化合物は「抗癌剤」であることが可能であり、この用語は「抗腫瘍細胞増殖剤」および「抗悪性腫瘍剤」をも包含する。
本発明はまた、上記の疾患の処置において使用される、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に関する。
本発明はまた、前記疾患の処置または予防、特に処置のための式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に関する。
本発明はまた、ＥＦ２Ｋ媒介疾患または状態の処置または予防、特に処置のための式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に関する。
本発明はまた、ＥＦ２Ｋ、および、任意選択によりＶｐｓ３４媒介疾患または状態の処置または予防、特に処置のための式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に関する。
本発明はまた、医薬品の製造に係る、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物の使用に関する。
本発明はまた、ＥＦ２Ｋの阻害、および、任意選択によりＶｐｓ３４の阻害のための医薬品の製造に係る、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物の使用に関する。
本発明はまた、本明細書中上記の疾患状態のいずれか１種の処置または予防、特に処置のための医薬品の製造に係る、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物の使用に関する。
本発明はまた、本明細書中上記の疾患状態のいずれか１種の処置のための医薬品の製造に係る、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物の使用に関する。
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物は、本明細書中上記の疾患状態のいずれか１種の処置または予防のために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与可能である。
本発明の化合物はまた、産業的なタンパク質の生産の最適化に用いられ得る。
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物の実用性の観点においては、本明細書中上記の疾患状態のいずれか１種を患っているヒトを含む温血動物の処置方法、または、本明細書中上記の疾患状態のいずれか１種を患うヒトを含む温血動物の予防方法が提供されている。
前記方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物のヒトを含む温血動物への投与（すなわち、全身投与または局部投与、好ましくは経口投与）を含む。
このような疾患の処置における当業者は、本明細書下記に提示されているテスト結果から一日の有効な治療的量を決定することが可能である。一日の有効な治療的量は、体重を基準として、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇであろう。有効成分とも称される本発明に係る化合物の治療的効果の達成に必要とされる量は当然、例えば特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および状態、ならびに、処置される特定の障害または疾患といった事例ごとに様々であろう。
処置方法はまた、１日当たり１〜４回の摂取のレジメンによる有効成分の投与を含み得る。これらの処置方法において、本発明に係る化合物は投与前に配合されていることが好ましい。本明細書において下記に記載されているとおり、好適な薬学配合物は、周知であると共に容易に入手可能である処方成分を用いて公知の手法によって調製される。
癌または癌に関連する状態の処置または予防に好適であることが可能である本発明の化合物は、単独で、または、１種以上の追加の治療薬との組み合わせで投与され得る。複合療法は、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能な付加塩またはその溶媒和物、および、１種以上の追加の治療薬を含有する単回薬学剤形の投与、ならびに、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能な付加塩またはその溶媒和物、および、追加の治療薬の各々のそれぞれ個別の薬学剤形での投与を含む。例えば、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能な付加塩またはその溶媒和物、および、治療薬は、錠剤もしくはカプセルなどの単回経口投与組成物で一緒に患者に投与されてもよいし、または、各薬剤は、個別の経口剤形で投与されてもよい。
有効成分は単独での投与が可能である一方で、薬学組成物とすることが好ましい。
従って、本発明は、薬学的に許容可能なキャリアと、有効成分としての治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能な付加塩またはその溶媒和物とを含む薬学組成物をさらに提供する。
キャリアまたは希釈剤は組成物の他の処方成分との適合性という意味で「許容可能」でなければならず、そのレシピエントに有害であってはならない。
投与を容易とするために、主題である化合物は、投薬目的のために種々の薬学形態に配合され得る。本発明に係る化合物、特に式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、いずれかのサブグループもしくはこれらの組み合わせは、投薬目的のために種々の薬学形態に配合され得る。適切な組成物としては、全身投与薬物に通常利用されるすべての組成物が言及され得る。
本発明の薬学組成物を調製するためには、有効成分としての特定の化合物が有効量で薬学的に許容可能なキャリアと均質な混和物中に組み合わされるが、このキャリアは投与に所望される調製物形態に応じて広く多様な形態であり得る。これらの薬学組成物は、特に経口投与、経腸投与、経皮投与、非経口注射または吸入による投与といった好適な単回剤形に望ましい。例えば、経口剤形の組成物の調製においては、経口液体調製物などの場合は、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョンおよび溶液などの例えば水、グリコール、油、アルコール等；または、粉末、丸剤、カプセルおよび錠剤の場合は、デンプン、糖質、カオリン、希釈剤、潤滑剤、バインダ、崩壊剤等などの固体キャリアなどの通常の薬学的媒体のいずれかが利用され得る。投与が容易であるために、錠剤およびカプセルが最も有利な経口投与単位形態を代表するものとされ、この場合は当然固体薬学的キャリアが採用される。非経口用組成物について、キャリアは通常、少なくとも大部分において滅菌水から構成されることとなるが、例えば溶解性を補助するために他の処方成分が含まれていても良い。例えば、注射用溶液が調製され得、ここで、キャリアは、生理食塩水溶液、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む。例えば、注射用溶液が調製され得、ここで、キャリアは、生理食塩水溶液、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む。式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能な付加塩またはその溶媒和物を含有する注射用溶液は、持続性作用のために油中に配合され得る。この目的のための適切な油は、例えば、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、および、これらの油と他の油との混合物である。注射用懸濁液もまた調製され得、ここでは、適切な液体キャリア、懸濁剤等が利用され得る。また、使用直前に液体形態調製物とすることが意図される固体形態調製物も包含される。経皮投与に好適な組成物においては、キャリアは、任意選択により、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を含み、任意選択により、いずれかの性質を有する好適な添加剤が少量で組み合わされるが、この添加剤は、皮膚に対して顕著に有害な作用をもたらすものではない。前記添加剤は皮膚への投与を促進し得、および／または、所望の組成物の調製に役立ち得る。これらの組成物は、例えば、経皮パッチ、スポットオン、軟膏剤として種々の方法で投与され得る。式（Ｉ）の化合物の酸または塩基付加塩は、対応する塩基または酸形態よりも水溶度が高いために、水性組成物の調製においてはより好適とされる。
投与の容易性および投与量の一様性のため、前述の薬学組成物を単位剤形で製剤することが特に有利である。本明細書において用いられるところ、単位剤形とは、単回投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な薬学的キャリアを伴って、所望の治療効果がもたらされるよう計算された所定の量の有効成分を含有する。このような単位剤形の例は、錠剤（分割錠または被覆錠剤を含む）、カプセル、丸剤、粉末パケット、カシェ剤、座薬、注射用溶液または懸濁液等、および、これらの分割された多回剤形である。
薬学組成物における式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物の溶解度および／または安定性を高めるために、特に、ヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチル−β−シクロデキストリンといった、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体を有利に採用することが可能である。また、アルコールなどの共溶剤が、薬学組成物における本発明に係る化合物の溶解度および／または安定性を向上させ得る。
投与形態における応じて、薬学組成物は、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、さらにより好ましくは０．１〜５０重量％の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能な付加塩またはその溶媒和物と、１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、さらにより好ましくは５０〜９９．９重量％の薬学的に許容可能なキャリアとを含むこととなり、ここで、すべての割合は組成物の総重量を基準としている。
本発明の他の態様として、本発明の化合物と他の抗癌剤との組み合わせが、特に薬としての使用に、より具体的には癌または関連する疾患の処置における使用に想定される。
上記の状態の処置のために、本発明の化合物は、１種以上の他の医薬用薬剤、より具体的には、癌治療における他の抗癌剤または補助剤との組み合わせで有利に利用され得る。抗癌剤または補助剤（治療における支援薬剤）の例としては、これらに限定されないが：
−例えば、任意選択によりアミホスチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンと組み合わされたシスプラチンといった白金配位化合物；
−例えばパクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（商標））またはドセタキセルといったタキサン化合物；
−例えばイリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌといった、カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼＩ阻害剤；
−例えばエトポシド、エトポシドリン酸塩またはテニポシドといった、抗腫瘍エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；
−例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビンといった抗腫瘍ビンカアルカロイド；
−例えば５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビンといった抗腫瘍ヌクレオシド誘導体；
−任意選択により、メスナ、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ウラシルと組み合わされる、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メルファラン（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミドといった窒素マスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤；
−任意選択により、デキスラゾキサン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシンと組み合わされる、例えばダウノルビシン、ドキソルビシンといった抗腫瘍アントラサイクリン誘導体；
−例えばピクロポドフィリンといったＩＧＦ−１受容体を標的とする分子；
−例えばテトロカルシンＡといったテトラカルシン誘導体；
−例えばプレドニゾンといった糖質コルチコイド；
−例えばトラツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ３２８といった抗体；
−例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ｆａｓｌｏｄｅｘ、ラロキシフェンまたはレトロゾールといった、エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体修飾因子またはエストロゲン合成阻害剤；
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾールなどのアロマターゼ阻害剤；
−例えばａｃｃｕｔａｎｅといった、レチノイド、ビタミンＤまたはレチノイン酸およびレチノイン酸新陳代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）などの分化誘導薬；
−例えばアザシチジンまたはデシタビンといったＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤；
−例えばプレメトレキシド二ナトリウム（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）といった葉酸代謝拮抗薬；
−例えばアンチノマイシン（ａｎｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）Ｄ、ブレオマイシン、ミトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミトラマイシンといった抗生物質；
−例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたはメトトレキセート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニンといった代謝拮抗剤；
−例えばＹＣ１３７、ＢＨ３１２、ＡＢＴ７３７、ゴシポール、ＨＡ１４−１、ＴＷ３７またはデカン酸といった、Ｂｃｌ−２阻害剤などのアポトーシス誘導剤および血管新生阻害剤；
−例えばコンブレスタチン（ｃｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ）、コルセチンまたはノコダゾールといったチューブリン結合剤；
−例えばフラボペリドール（ｆｌａｖｏｐｅｒｉｄｏｌ）、イマチニブメシレート、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダスチニブ、ラパチニブ、ラパチニブジトシレート、ソラフェニブ、スニチニブ、スニチニブマレエート、テムシロリムスといった、キナーゼ阻害剤（例えばＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（多標的キナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤）；
−例えばティピファルニブといったファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
−例えば酪酸ナトリウム、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボリノスタットといったヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；
−例えばＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１またはボルテゾミブといった、ユビキチン−ポロテアソーム経路の阻害剤；
−Ｙｏｎｄｅｌｉｓ；
−例えばテロメスタチンといったテロメラーゼ阻害剤；
−例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタットといったマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；
−例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、ペグインターフェロンアルファ２ｂといった組み換え型インターロイキン；
−ＭＡＰＫ阻害剤；
−例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノインといったレチノイド；
−三酸化ヒ素；
−アスパラギナーゼ；
−例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（デカン酸エステル、フェンプロピオネート）、デキサメタゾンといったステロイド；
−例えばアバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリドといった、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト；
−サリドマイド、レナリドマイド；
−メルカプトプリン、ミトーテン、パミドロン酸、ペガデマーセ、ペガスパルガーゼ、ラスブリカーゼ；
−例えばＡＢＴ−７３７といった、ＢＨ３模倣薬；
−例えばＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０といったＭＥＫ阻害剤；
−例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチン；エリスロポエチンまたはその類似体（例えばダルベポエチンアルファ）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロン酸塩、ゾレドロン酸；フェンタニル；ビスホスホネート；パリフェルミンといったコロニー−刺激因子類似体；
−ステロイド性チトクロムＰ４５０ １７アルファ−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えばアビラテロン、酢酸アビラテロン；
−２−デオキシグルコースなどの解糖阻害剤；
−ラパマイシンおよびラパログ、ならびに、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤などのｍＴＯＲ阻害剤；
−ＰＩ３Ｋ阻害剤および二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤；
−クロロキンおよびヒドロキシ−クロロキンなどの自食作用阻害剤；
−例えばベムラフェニブといったＢ−ｒａｆ阻害剤；
−例えばエンザルタミドまたはＡＲＮ−５０９といったアンドロゲン受容体アンタゴニスト薬物
が挙げられる。
本発明はさらに、第１の有効成分としての本発明に係る化合物と、さらなる有効成分としての１種以上の抗癌剤とを含有する生成物であって、癌を患う患者の処置において同時、個別または順次に使用される複合調製物としての生成物に関する。
１種以上の他の医薬用薬剤および本発明に係る化合物は、同時に（例えば、個別または単一の組成物で）、または、いずれかの順番で順次に投与され得る。後者の場合においては、２種以上の化合物は、有利な効果または相乗的効果が達成されるのに十分な一定の期間内、ならびに、量および様式で投与されることとなる。組み合わせのコンポーネントの各々に係る好ましい方法および投与の順番およびそれぞれの投与量およびレジメンは、投与される特定の他の医薬用薬剤および本発明の化合物、その投与経路、処置される特定の腫瘍および処置される特定のホストに応じることとなることが認識されるであろう。最適な方法および投与の順番および投与量およびレジメンは、従来の方法を用いて、本明細書に記載されている情報の観点から当業者によって容易に決定可能である。
組み合わせとして投与される場合における本発明に係る化合物および１種以上の他の抗癌剤の重量比は、当業者によって決定され得る。前記比および正確な投与量および投与の頻度は、当業者に周知であるとおり、用いられる本発明に係る特定の化合物および他の抗癌剤、処置される特定の状態、処置される状態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事制限、投与時間および一般的な物理的状態、投与形態、ならびに、その個体が摂取している可能性がある他の投薬に応じる。さらに、効果的な一日量は、処置される被験者の応答に応じて、および／または、本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて増減され得ることが明らかである。式（Ｉ）の本発明の化合物および他の抗癌剤に係る特定の重量比は、１／１０〜１０／１、特に１／５〜５／１、特に１／３〜３／１の範囲であり得る。
白金配位化合物は、体表面積の１〜５００ｍｇ／１平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２の投与量で有利に投与され、特に、処置の過程当たりシスプラチンについては約７５ｍｇ／ｍ２の投与量で、および、カルボプラチンについては約３００ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
タキサン化合物は、体表面積の５０〜４００ｍｇ／１平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で有利に投与され、特に、処置の過程当たりパクリタキセルについては約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、および、ドセタキセルについては約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
カンプトテシン化合物は、体表面積の０．１〜４００ｍｇ／１平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば１〜３００ｍｇ／ｍ２の投与量で有利に投与され、特に、処置の過程当たりイリノテカンについては約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、および、トポテカンについては約１〜２ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、体表面積の３０〜３００ｍｇ／１平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で有利に投与され、特に、処置の過程当たりエトポシドについては約３５〜１００ｍｇ／ｍ２の投与量で、および、テニポシドについては約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
抗腫瘍ビンカアルカロイドは、体表面積の２〜３０ｍｇ／１平方メートル（ｍｇ／ｍ２）の投与量で有利に投与され、特に、処置の過程当たりビンブラスチンについては約３〜１２ｍｇ／ｍ２の投与量で、ビンクリスチンについては約１〜２ｍｇ／ｍ２の投与量で、および、ビノレルビンについては約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の投与量で有利に投与される。
抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、体表面積の２００〜２５００ｍｇ／１平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２の投与量で有利に投与され、特に、処置の過程当たり、５−ＦＵについては２００〜５００ｍｇ／ｍ２の投与量で、ゲムシタビンについては約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、および、カペシタビンについては約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
窒素マスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤は、体表面積の１００〜５００ｍｇ／１平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量で有利に投与され、特に、処置の過程当たり、シクロホスファミドについては約１００〜５００ｍｇ／ｍ２の投与量で、クロラムブシルについては約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの投与量で、カルムスチンについては約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、および、ロムスチンについては約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で有利に投与される。
抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、体表面積の１０〜７５ｍｇ／１平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２の投与量で有利に投与され、特に、処置の過程当たり、ドキソルビシンについては、約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の投与量で、ダウノルビシンについては約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の投与量で、および、イダルビシンについては約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の投与量で有利に投与される。
抗エストロゲン剤は、特定の薬剤および処置される状態に応じて１日で約１〜１００ｍｇの投与量で有利に投与される。タモキシフェンは、経口的に１日に２回、５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇの投与量で有利に投与され、この治療が、治療効果が達成されると共に維持されるのに十分な時間の間継続される。トレミフェンは、経口的に１日に１回、約６０ｍｇの投与量で有利に投与され、この治療が、治療効果が達成されると共に維持されるのに十分な時間の間継続される。アナストロゾールは、経口的に１日に１回、約１ｍｇの投与量で有利に投与される。ドロロキシフェンは、経口的に１日に１回、約２０〜１００ｍｇの投与量で有利に投与される。ラロキシフェンは、経口的に１日に１回、約６０ｍｇの投与量で有利に投与される。エキセメスタンは、経口的に１日に１回、約２５ｍｇの投与量で有利に投与される。
抗体は、体表面積の約１〜５ｍｇの投与量／１平方メートル（ｍｇ／ｍ２）で有利に投与され、または、異なる場合には技術分野において公知であるとおりに有利に投与される。トラツズマブは、処置の過程当たり、体表面積の１〜５ｍｇ／１平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、特に２〜４ｍｇ／ｍ２の投与量で有利に投与される。
これらの投与量は、処置の過程当たり例えば１回または２回以上投与され得、これが、例えば７、１４、２１または２８日間毎に反復され得る。
以下の実施例は本発明を例示するものである。化合物または中間体の立体中心について特定の立体化学が記載されていない場合においては、これは、その化合物または中間体が、ＲおよびＳ鏡像異性体の混合物として得られたことを意味する。
中間体が「ＨＣｌ塩」または「ＴＦＡ塩」として記載される場合、これは、ＨＣｌまたはＴＦＡの当量数が決定されていなかったことを意味する。
本明細書中以下において、「ＮａＨ」という用語は水素化ナトリウム（鉱油中に６０％）を意味し；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し；「ａｑ．」は水性を意味し；「ＴＦＥ」は２，２，２−トリフルオロエタノールを意味し；「ｑ．ｓ．」は適量を意味し；「ＭＴＢＥ」はメチルｔ−ブチルエーテルを意味し；「Ｉｎｔ．」は中間体を意味し；「ＴＢＡＦ」はフッ化テトラブチルアンモニウムを意味し；「ＤＰＰＡ」はジフェニルホスホリルアジドを意味し；「ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（登録商標）」は（ジエチルアミノ）ジフルオロスルホニウムテトラフルオロボレートを意味し；「ＤＢＵ」は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７を意味し；「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味し；「ｔＢｕＯＨ」はｔ−ブタノールを意味し；「Ｃｏ．」は化合物を意味し；「ｒ．ｔ．」は室温を意味し；「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエタンを意味し；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し；「ＤＩＡＤ」はジイソプロピルアゾジカルボキシレートを意味し；「Ｂｏｃ」はｔ−ブトキシカルボニルを意味し；「（ＢＯＣ）２Ｏ」は二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを意味し；「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し；「ＮＨ４Ａｃ」は酢酸アンモニウムを意味し；「Ｘ−Ｐｈｏｓ」はジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−ホスフィンを意味し；「Ｓ−Ｐｈｏｓ」は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルを意味し；「ＤＥＡ」はジエタノールアミンを意味し；「ＢＤＳ」は塩基で不活化されたシリカを意味し；「ＮＭＰ」は１−メチル−２−ピロリジノンを意味し；「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルアセタミドを意味し；「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し；「ＬＣ」は液体クロマトグラフィを意味し；「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィ／質量分光測定を意味し；「ＨＡＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸を意味し；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィを意味し；「ＢＩＮＡＰ」は［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］（ラセミ）を意味し；「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し；「ｍ．ｐ．」は融点を意味し；「Ｎ２」は窒素を意味し；「ＲＰ」は逆相を意味し；「ｍｉｎ」は分間を意味し；「ｈ」は時間を意味し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し；「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し；「ＰＥ」は石油エーテルを意味し；「キサントホス」は（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］を意味し；「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し；「Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」は珪藻土を意味し；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し；「ＤＥＣＰ」はシアノホスホン酸ジエチルを意味し；「ｉＰｒＯＨ」は２−プロパノールを意味し；「ｉＰｒＮＨ２」はイソプロピルアミンを意味し；「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィを意味し；「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味し；「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを意味し；「ＨＢＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸を意味し；「ｗ／ｖ」は重量／体積を意味し；「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを意味し；「ＰＰｈ３」はトリフェニルホスフィンを意味し；「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し；「Ｐｄ／Ｃ」はパラジウム炭素を意味し；「Ｐｔ／Ｃ」は白金−炭素を意味し；「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味し；「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを意味し；「Ｅｔ」はエチルを意味し；「Ｍｅ」はメチルを意味し；「ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ」は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ−κＰ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン（１：１）を意味し；「ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）」は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ−κＰ）フェロセン］ジクロロパラジウムを意味し；および、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィを意味する。
Ａ．中間体の調製
実施例Ａ１
ａ）Ｉｎｔ．１の調製

２−クロロ−５−ブロモピリミジン（２３．４ｇ；１２１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４５０ｍｌ）中に溶解させた。Ｎ−（３−アミノプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５２．７ｇ；３０２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６時間還流し、次いで、室温に冷却した。混合物をろ過した。フィルタケーキをａｑ．Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥させて４５ｇの中間体１を得た（１００％）。
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．１について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
ｂ）Ｉｎｔ．４の調製

ＮａＨ ６０％（６０３ｍｇ；１５．０８１ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．３（１．７ｇ；５．０２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９．７ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で添加した。この反応混合物を２０分間撹拌した。１−ブロモ−３−メトキシプロパン（１ｇ；６．５３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、水で加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、（不規則な１５〜４０μｍ ９０ｇのＭｅｒｃｋ）における分取ＬＣにより精製した。移動相（８５％ヘプタン、１５％ ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させてＩｎｔ．４を得た（１．６６ｇ；７９％）。
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．４について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
ｃ）Ｉｎｔ．８の調製

Ｉｎｔ．１（３４．４ｇ；１０４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０００ｍｌ）中に溶解させた。２−クロロピリジン−４−ボロン酸（１８ｇ；１１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．１２ｇ；２．１２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液）（２３５ｍｌ）をＮ２ガス雰囲気下で添加した。混合物を一晩還流した。この混合物をろ過し、このろ液を濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １０／１）により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて１９ｇのＩｎｔ．８を得た（５３．０％）。
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．８について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．１およびＩｎｔ．８について用いたものと同様の反応プロトコルを順次に用いることにより調製した。
実施例Ａ２−ａ
ａ）Ｉｎｔ．１４の調製

２−フルオロ−３−ニトロトルエン（３３ｇ；２１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４１．７ｇ；２３４．３ｍｍｏｌ）、および、触媒量のアゾビスイソブチロニトリルの四塩化炭素（３００ｍｌ）の混合物を２４時間加熱還流した。混合物をろ過した。有機溶剤を減圧中で蒸発させて、５０ｇのＩｎｔ．１４を得た（１００％）。
ｂ）Ｉｎｔ．１５の調製

ピペラジン−１−酢酸ｔ−ブチルエステル（４２．６ｇ、２１３ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．１４（５０ｇ、２１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウムのＡＣＮ（２００ｍｌ）中の懸濁液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をろ過した。有機溶剤を減圧中で蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ８／１から純粋なＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶剤を蒸発させて３８ｇのＩｎｔ．１５を得た（５０％）。
ｃ）Ｉｎｔ．１６の調製

Ｉｎｔ．１５（３８ｇ；１０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２０ｍｌ）、水（６０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（６０ｍｌ）の混合物中に溶解させた。Ｆｅ（６０．３ｇ；１０８０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５７．８ｇ；１０８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間還流した。混合物をろ過した。塩水およびＤＣＭをろ液に添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて２６ｇのＩｎｔ．１６を得た（７４％）。
実施例Ａ２−ｂ
ａ）Ｉｎｔ．１７の調製

２−ブロモメチル−４−ニトロ安息香酸メチルエステル（１１０ｇ、４０１ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−酢酸ｔ−ブチルエステル（８１ｇ、４０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（ｑ．ｓ．）のＡＣＮ（１０００ｍｌ）中の溶液を６時間、５０℃で撹拌した。沈殿物をろ過し、溶剤を除去した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（勾配溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １０／１から１／１）により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１３０ｇのＩｎｔ．１７（９３％）。
ｂ）Ｉｎｔ．１８の調製

Ｉｎｔ．１７（９１ｇ、２３１．３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（水中に１ｍｏｌ／Ｌ；６９３．９ｍＬ、６９３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７００ｍＬ）中の溶液を室温で３時間撹拌した。この反応のｐＨを、２Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨ４〜５に調節した。有機溶剤を減圧下で蒸発させた。混合物を室温に冷却し、沈殿物をろ過し、乾燥させて７０ｇのＩｎｔ．１８を得た（８０％）。
ｃ）Ｉｎｔ．１９の調製

Ｉｎｔ．１８（３３ｇ、８７ｍｍｏｌ）、アンモニウム塩酸塩（６．５２ｇ、１２１．８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールハイドレート（１４．１１ｇ、１０４．４ｍｍｏｌ）、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド．ＨＣｌ（２０．０１ｇ、１０４．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３５．２１ｇ、３４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍｌ）中の溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧中で蒸発させ、水を残渣に添加し、この水性混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。溶剤を蒸発させ、粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１８．８ｇのＩｎｔ．１９（５７％）。
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．１９について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
ｄ）Ｉｎｔ．２１の調製

Ｐｔ／Ｃ（５％）（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．１９（１８．８ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５０ｍｌ）中の溶液に添加し、得られた懸濁液を水素雰囲気で１５時間、４０℃で水素化した。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧下で蒸発させた。収率：１６．０ｇのＩｎｔ．２１（９２％）。
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．２１について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
実施例Ａ２−ｃ
ａ）Ｉｎｔ．２３の調製

３−オキセタノン（４ｇ；５５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（５．４６ｇ；５５ｍｍｏｌ）およびＺｎＩ２（０．０１０ｇ）のｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍｌ）中の溶液を一晩撹拌した。次いで、１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル、酢酸塩（１：１）を添加し、溶液を一晩さらに撹拌した。溶剤を除去した。生成物をそのまま、次の反応ステップに直接用いた。収率：１４ｇのＩｎｔ．２３（９８％）。
ｂ）Ｉｎｔ．２４の調製

Ｉｎｔ．２３（１４ｇ；５２ｍｍｏｌ）の２Ｍ ＮａＯＨ（水性；５０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の溶液を６時間還流し、次いで、濃縮した。残りの溶液を０℃に冷却し、濃縮ＨＣｌを添加することによりｐＨ５に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して生成物を白色の固体として得た。収率：１４ｇのＩｎｔ．２４（９４％）。
ｃ）Ｉｎｔ．２５の調製

Ｉｎｔ．２４（１０ｇ；３４．９２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６．９ｇ；５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中の混合物に、ＭｅＩ（１０．５０ｇ；７４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１２時間攪拌した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。ろ液を蒸発させ、残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液：１００／１０をＰＥ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。所望の画分を回収し、溶剤を除去して７．２ｇのＩｎｔ．２５を白色の固体として得、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
ｄ）Ｉｎｔ．２６の調製

ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の２０％ ＴＦＡ中のＩｎｔ．２５（１．２ｇ；４ｍｍｏｌ）を１時間撹拌した。溶剤を除去して粗生成物を得、これをそのまま、次の反応ステップに直接用いた。
ｅ）Ｉｎｔ．２７の調製

Ｉｎｔ．２６（粗；およそ４ｍｍｏｌ）、３−ニトロベンジルブロミド（０．８６ｇ；４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｇ；１６ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（２０ｍｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。ろ過の後、溶剤を除去し、粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を除去して生成物を得た。収率：０．６７ｇのＩｎｔ．２７。
ｆ）Ｉｎｔ．２８の調製

触媒としてのＰｔ／Ｃ（０．１ｇ）を伴うＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のＩｎｔ．２７（０．６７ｇ；２ｍｍｏｌ）を、Ｈ２雰囲気下（２０Ｐｓｉ）に、室温で１６時間水素化した。次いで、触媒をろ過し、溶剤を蒸発させてＩｎｔ．２８を得た（０．６ｇ；９２％収率）。
実施例Ａ２−ｄ
ａ）Ｉｎｔ．２９の調製

２−フルオロ−３−ニトロ−ベンゼン−１−エタノール（４．６ｇ；２３．６０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０．６１１ｍｌ；６１．５７２ｍｍｏｌ）および塩化メシル（２．３８３ｍｌ；３０．７８６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、ＥｔＯＡｃを添加して生成物を抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。減圧中で溶剤を除去して５ｇのＩｎｔ．２９を得た（８０％）。
ｂ）Ｉｎｔ．３０の調製

１−（１−ピペラジニル）−シクロプロパンカルボン酸、メチルエステル．ＨＣｌ（３．５２１ｇ；１５．９５５ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．２９（４．２ｇ；１５．９５５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８．８３２ｇ；６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中の混合物に添加し、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧中で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中に溶解させ、１０ｍｌ ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）を添加した。沈殿物をろ過し、次いで、Ｈ２Ｏ中に溶解させ、ｐＨ＞７に調節した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣカラムにより分離した：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ、移動相：５％から４０％のＣＯ２中のメタノール（０．０５％エタノールアミン）、流量：２．３５ｍＬ／ｍｉｎ。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて１５０ｍｇのＩｎｔ．３０を得た（４０％）。
ｃ）Ｉｎｔ．３１の調製

Ｉｎｔ．３０（２．８ｇ；７．９６９ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（４．７６８ｇ；８５．３８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４．５６７ｇ；８５．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ １／１／２（６０ｍｌ）中の混合物を３０分間還流した。有機溶剤を減圧中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、減圧中で蒸発させて２．４７３ｇのＩｎｔ．３１を得、これをそのまま、次の反応ステップに用いた。
実施例Ａ２−ｅ
ａ）Ｉｎｔ．３２の調製

２，２−ジメチルピペラジン（２．３ｇ；２０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．５ｇ；４０ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５０ｍｌ）中に２５℃で溶解させた。３−ニトロベンジルブロミド（４．３ｇ；２０ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下し、この反応をさらに１６時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、このろ液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィカラムにより精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５／１）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて黄色の固体を得た。収率：２ｇのＩｎｔ．３２（４０％）。
ｂ）Ｉｎｔ．３３の調製

Ｉｎｔ．３２（２ｇ；８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．５ｇ；１８ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３０ｍｌ）中において２５℃で撹拌した。２−ブロモ−酢酸、１，１−ジメチルエチルエステル（１．９ｇ；９ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下し、この混合物を１６時間撹拌した。この混合物をろ過し、このろ液を濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィカラムにより精製した（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ５／１）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて黄色の固体を得た。収率：Ｉｎｔ．３３（１．６ｇ；６３％）。
ｃ）Ｉｎｔ．３４の調製

Ｈ２雰囲気下で、Ｐｔ／Ｃ（０．２ｇ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解させたＩｎｔ．３３（１．６ｇ；４．４ｍｍｏｌ）に添加し、この混合物を、２０℃で１２時間水素化した。触媒をろ過し、このろ液を濃縮して油を得た。収率：Ｉｎｔ．３４（１．５ｇ；８１．７％）。
中間体７３を、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン、塩酸塩（１：２）および３−ニトロベンジルブロミドから開始して、Ｉｎｔ．３２、Ｉｎｔ．３３、Ｉｎｔ．３４およびＩｎｔ．３５について用いた同様の反応プロトコルを順次に用いることによって調製した。
実施例Ａ２−ｆ
ａ）Ｉｎｔ．３５の調製

２，２−ジメチル−ピペラジン（２ｇ；１７．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−酢酸、１，１−ジメチルエチルエステル（３．４ｇ；１７．５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．７ｇ；３５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３０ｍｌ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。固体をろ過した。ろ液を濃縮して粗生成物を得た。収率：４．０ｇのＩｎｔ．３５（１００％）。
ｂ）Ｉｎｔ．３６の調製

Ｉｎｔ．３５（４ｇ；１７．５ｍｍｏｌ）、３−ニトロ臭化ベンジル（３．８ｇ；１７．５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．７ｇ；３５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３０ｍｌ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。固体をろ過した。ろ液を濃縮して粗生成物を得た。収率：４．５ｇの中間体３６（７０．３％）。
ｃ）Ｉｎｔ．３７の調製

ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中のＩｎｔ．３６（４．４ｇ；１２ｍｍｏｌ）を、Ｈ２雰囲気下（２０Ｐｓｉ）に、触媒としてのＰｔ／Ｃ（０．５ｇ）と一緒に、室温で水素化した。３当量のＨ２が消費された後、触媒をろ過し、このろ液を蒸発させて所望の生成物を得た。収率：４ｇのＩｎｔ．３７（１００％）。
中間体７４を、４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン、塩酸塩（１：２）および２−ブロモ−酢酸、１，１−ジメチルエチルエステルから開始して、Ｉｎｔ．３５、Ｉｎｔ．３６およびＩｎｔ．３７について用いた同様の反応プロトコルを順次に用いることによって調製した。
実施例Ａ２−ｇ
ａ）Ｉｎｔ．４０の調製

合成プロトコルを同量の１−（３−ニトロベンジル）ピペラジン（２０ｇ；８４．７４ｍｍｏｌ）で２回行った。
ＮａＨ（鉱油中に６０％）（８．７ｇ；２１６．９４ｍｍｏｌ）を、１−（３−ニトロベンジル）ピペラジン（４０ｇ；１８０．７８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１９０ｍＬ）中の撹拌溶液に室温で滴下した。この反応混合物を２０分間撹拌した。ブロモ酢酸ｔ−ブチル（２６．５ｍＬ；１８０．７８４ｍｍｏｌ）を５℃で滴下した。この反応混合物を２０分間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。固体を分取ＬＣ（不規則なＳｉＯＨ ２０〜４５μｍ １０００ｇのＤＡＶＩＳＩＬ）により精製した。移動相（６０％ヘプタン、３％ ＭｅＯＨ、３７％ ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。
合計収率：４４．５ｇのＩｎｔ．４０（７３％）。
ｂ）Ｉｎｔ．４１の調製

合成プロトコルを同量のＩｎｔ．４０（９ｇ；２６．８３３ｍｍｏｌ）で２回実施した。
Ｉｎｔ．４０（１８ｇ；５３．６６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６５０ｍＬｍＬ）中の混合物を、大気圧のＨ２雰囲気下に、室温で、触媒としてのラネーニッケル（１９ｇ；３２２．８１９ｍｍｏｌ）の存在下で水素化した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過し、このろ液を蒸発させた。合計収率１５．３ｇのＩｎｔ．４１（９３％）。
実施例Ａ２−ｈ
ａ）Ｉｎｔ．６２の調製

１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル、酢酸塩（１：１）（９．５ｇ；５０．８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−メトキシ−プロパン酸、メチルエステル（１０．０ｇ；５０．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０．５ｇ；７６．２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５０ｍｌ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ １／１）により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて、１３．９ｇのＩｎｔ．６２を得た（５１％）。
ｂ）Ｉｎｔ．６３の調製

Ｉｎｔ．６２（２．６ｇ；８．６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍｌ）中の溶液を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。２ｇの粗Ｉｎｔ．６３を得、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
ｃ）Ｉｎｔ．６４の調製

Ｉｎｔ．６３（２ｇ）のＡＣＮ（１５ｍｌ）中の溶液を室温で撹拌した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（４．６ｇ；３３．６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、３−ニトロベンジルクロリド（２ｇ；９．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水中にとり、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ３／１）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：２．２ｇのＩｎｔ．６４。
ｄ）Ｉｎｔ．６５の調製

触媒としてのＰｔ／Ｃ（０．２ｇ）を伴うＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中のＩｎｔ．６４（２．２ｇ；６．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０時間、Ｈ２ガス流下に水素化した。触媒をろ過し、このろ液を減圧下で濃縮した。残渣を次の反応ステップにおいてそのまま用いた。収率：２ｇのＩｎｔ．６５（１００％）。
中間体６６を、２−ブロモ−３−ヒドロキシ−プロパン酸、メチルエステルおよびピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル、酢酸塩（１：１）から開始して、Ｉｎｔ．６２、Ｉｎｔ．６３、Ｉｎｔ．６４およびＩｎｔ．６５について用いた同様の反応プロトコルを順次に用いることによって調製した。
実施例Ａ２−ｉ
ａ）Ｉｎｔ．６７の調製

（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（２．４１ｇ；１１．１５ｍｍｏｌ）、３−ニトロ臭化ベンジル（２．５３ｇ；１１．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３４ｇ；２９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５０ｍｌ）中の混合物を室温で１２時間撹拌した。沈殿物をろ過した。ろ液を減圧中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィにより精製した（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ４／１）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。ｓ収率：３．１ｇのＩｎｔ．６７（８８％収率）。
ｂ）Ｉｎｔ．６８の調製

Ｉｎｔ．６７（３．１ｇ；８．８３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ）（３０ｍｌ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。減圧中で溶剤を除去して４ｇの粗Ｉｎｔ．６８を得、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
ｃ）Ｉｎｔ．６９の調製

Ｉｎｔ．６８（４ｇ）、２−ブロモ−酢酸、１，１−ジメチルエチルエステル（１．８ｇ；９．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．６ｇ；２５．５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（６０ｍｌ）中の混合物を室温で１２時間撹拌した。沈殿物をろ過した。ろ液を減圧中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィにより精製した（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ４／１）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：２．８ｇのＩｎｔ．６９（２ステップについて８８％の収率）。
ｄ）Ｉｎｔ．７０の調製

Ｉｎｔ．６９（２．８ｇ；７．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の混合物を、室温で、大気圧のＨ２ガス雰囲気下に、触媒としてのＰｔ／Ｃ（０．１ｇ）と一緒に水素化した。Ｈ２（３当量）が消費された後、触媒をろ過し、このろ液を蒸発させた。収率：２．４ｇのＩｎｔ．７０（９３％）。
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．６７、Ｉｎｔ．６８、Ｉｎｔ．６９およびＩｎｔ．７０について用いたものと同様の反応プロトコルを順次に用いることにより調製した。
実施例Ａ２−ｊ
ａ）Ｉｎｔ．７５の調製

（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（３．５ｇ；１６．１８３ｍｍｏｌ）、３−ニトロ臭化ベンジル（５．２４３ｇ；２４．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．７１ｇ；４８．５５ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（５０ｍｌ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。固体をろ過した。溶剤を蒸発させた。残渣を、シリカゲルにおける短カラムクロマトグラフィにより精製し（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １／１）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて２．５ｇのＩｎｔ．７５を得た（８８％）。
ｂ）Ｉｎｔ．７６の調製

ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．６６５ｇ；１．８ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．７５（５ｇ；１４．２２９ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ（８０ｍｌ；６４０ｍｍｏｌ）およびトルエン（８ｍｌ）中の混合物に、室温で添加し、次いで、アクリロニトリル（２０．４ｇ；３８４．５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルにおける短カラムクロマトグラフィにより精製した（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １／１）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて５．７ｇのＩｎｔ．７６を得た（９５％）。
ｃ）Ｉｎｔ．７７の調製

Ｉｎｔ．７６（５ｇ；１１．７５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（９ｍｌ）およびＤＣＭ（２７ｍｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶剤を除去して５．１７ｇのＩｎｔ．７７を得た。
ｄ）Ｉｎｔ．７８の調製

Ｉｎｔ．７７（５．１７２ｇ）、２−ブロモ−酢酸、１，１−ジメチルエチルエステル（３．５１１ｇ；１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．２８ｇ；６０ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（１００ｍｌ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。固体をろ過した。溶剤を蒸発させた。残渣を、シリカゲルにおける短カラムクロマトグラフィにより精製した（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ４／１）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて、３．５ｇのＩｎｔ．７８を得た。
ｅ）Ｉｎｔ．７９の調製

Ｉｎｔ．７８（３．５ｇ；７．９５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）中に溶解させた。鉄（４．４ｇ；７９ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４．２３ｍｍｏｌ；７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間還流した。混合物をろ過した。塩水およびＤＣＭをろ液に添加した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。収率：３ｇのＩｎｔ．７９（９２％）。
実施例Ａ３
ａ）Ｉｎｔ．３８の調製

Ｉｎｔ．８（７２７．６９３ｍｇ；２ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ．１６（９０５．５５ｍｇ；２．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍｌ）中に溶解させた。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８３．１４７ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（８２．１ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３０３．２７７ｍｇ；４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６０℃で５５分間加熱した。この反応混合物をジオキサン（１００ｍｌ）に注ぎ入れた。この混合物をろ過し、このろ液を濃縮した。残渣を、（ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）における分取ＨＰＬＣにより精製した。移動相（０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）。所望の画分を回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨ中に溶解させ、再度蒸発させた。収率：７４０ｍｇのＩｎｔ．３８（５６．９％）。
ｂ）Ｉｎｔ．３９の調製

Ｉｎｔ．３８（７４０ｍｇ；１．１３７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（９．３２６ｇ；８１．７８９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１８．６５２ｍｌ）中の溶液を室温で４８時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を次のステップにおいてそのまま用いた。収率１．２１１ｇのＩｎｔ．３９。
以下の表中の中間体を、先ず、Ｉｎｔ．３８について用いたものと同様の反応プロトコル、続いて、Ｉｎｔ．３９について用いたものと同様の反応プロトコルを用いて調製した。



実施例Ａ４−ａ
ａ）Ｉｎｔ．５７の調製

２−クロロメチル−４−ニトロピリジン（２．７５ｇ；１５．９３６ｍｍｏｌ）を、１−ピペラジン酢酸、１，１−ジメチルエチルエステル（３．２ｇ；１５．９７８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．４ｇ；３１．８３７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５０ｍｌ）中の混合物に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。沈殿物をろ過し、このろ液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィにより精製した（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ３／１）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて４ｇのＩｎｔ．５７を得た（７４％）。
ｂ）Ｉｎｔ．５８の調製

Ｉｎｔ．５７（４ｇ；１１．７７８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）中に溶解させた。
鉄（６．５７７ｇ；１１７．７８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（６．３ｇ；１１７．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間還流した。ＥｔＯＡｃを添加し、この混合物をろ過した。ろ液を濃縮した。水を添加し、この混合物を１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＞７に塩基性化した。混合物をＤＣＭおよびＭｅＯＨ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５／１）で抽出した。
有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて３ｇのＩｎｔ．５８を得た（７６％）。
以下の表中の中間体を、先ず、Ｉｎｔ．５７について用いたものと同様の反応プロトコル、続いて、Ｉｎｔ．５８について用いたものと同様の反応プロトコルを用いて調製した。
実施例Ａ５ａ
ａ）Ｉｎｔ．９２の調製

（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（１０ｇ；４９．９３ｍｍｏｌ）、３−ニトロベンジルブロミド（１０．７９ｇ；４９．９３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２００ｍｌ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．８ｇ；９９．８６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩撹拌した。水を添加し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶剤を蒸発させた。収率：１８ｇのＩｎｔ．９２（１００％）。
ｂ）Ｉｎｔ．９３の調製

Ｉｎｔ．９２（１８ｇ；５３．６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）中に溶解させた。ジオキサン中のＨＣｌ（６０ｍｌ）を添加した。この溶液を一晩撹拌し、溶剤を蒸発させた。粗残渣（１５ｇ）（Ｉｎｔ．９３を含有する）を次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
ｃ）Ｉｎｔ．９４の調製

Ｉｎｔ．９３（１５ｇ）および２−ブロモ−酢酸、１，１−ジメチルエチルエステル（１１．３１ｇ；５７．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１．４ｇ；１６５．６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩撹拌した。水を添加し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶剤を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ２／１）により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１４ｇのＩｎｔ．９４。
ｄ）Ｉｎｔ．９５の調製

触媒としてのＰｔ／Ｃ（０．９ｇ）を伴うＭｅＯＨ（１４０ｍｌ）中のＩｎｔ．９４（１４ｇ；４０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、４０ｐｓｉ圧力のＨ２ガス雰囲気下で５時間水素化した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過し、これをＭｅＯＨで数回洗浄した。組み合わせたろ液を乾燥するまで蒸発させた。収率：１２ｇのＩｎｔ．９５（９４％）。
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．９２、Ｉｎｔ．９３、Ｉｎｔ．９４およびＩｎｔ．９５について用いた同様の反応プロトコルを順次に用いることにより調製した。
実施例Ａ５ｂ
ａ）Ｉｎｔ．９７の調製

ピペラジン−１−酢酸ｔ−ブチルエステル（２５．６７ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を、３−ブロモメチル−４−フルオロニトロベンゼン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９４），３７（９），１３６２−７０）（３０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３５．３ｇ、２５６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４００ｍｌ）中の懸濁液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ろ過した。ろ液を減圧中で蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ８／１から純粋なＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：２８ｇのＩｎｔ．９７（６２％収率）。
ｂ）Ｉｎｔ．９８の調製

Ｉｎｔ．９７（２８ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（８０ｍｌ）の混合物中に溶解させた。Ｆｅ（４４．２ｇ、７９２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４２．３ｇ、７９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間還流した。冷却した後、混合物をろ過した。塩水およびＤＣＭをろ液に添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。収率：２４．３ｇのＩｎｔ．９８（９５％）。
実施例Ａ５ｃ
ａ）Ｉｎｔ．９９の調製

（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペラジン（１．１４２ｇ；１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（ｑ．ｓ．）中において撹拌した。
先ずＤＩＰＥＡ（５．１７ｍｌ；３０ｍｍｏｌ）、次いで、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（１．６２４ｍｌ；１１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を５０℃で２時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭ中に溶解させ、有機層をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルで精製した（溶離液：勾配ＤＣＭを１００％から９０％／ＭｅＯＨ−ＮＨ３ ０％から１０％）。純粋な画分を回収し、蒸発させた。収率：０．５６ｇのＩｎｔ．９９（２４．５％）。
ｂ）Ｉｎｔ．１００の調製

Ｉｎｔ．９９（０．５６ｇ；０．００２４５ｍｏｌ）、３−ニトロベンジルブロミド（０．５８３ｇ；２．６９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２６８ｍｌ；７．３５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２３．７３８ｍｌ）の混合物を７５℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させた。ＮａＨＣＯ３水溶液を残渣に添加した。生成物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液の溶剤を蒸発させた。残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィにより精製した（溶離液：ＤＣＭを１００％から９０％／ＭｅＯＨ−ＮＨ３ ０％から１０％の勾配）。純粋な画分を回収し、蒸発させた。残渣をヘプタン中に溶解させ、ろ過した。ろ液を蒸発させた。収率：０．５９ｇのＩｎｔ．１００（６６％）。
ｃ）Ｉｎｔ．１０１の調製

Ｉｎｔ．１００（０．５９ｇ；１．２６６ｍｍｏｌ）を触媒としてのＰｔ／Ｃ ５％（０．２ｇ）と一緒に、室温で、ＴＨＦ（２５．７６２ｍｌ）中において、水素雰囲気下で、３当量の水素を吸収するまで水素化した。触媒を、Ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）によるろ過で除去した。ろ液を蒸発させ、残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した（溶離液：ＤＣＭを１００％から９０％／ＭｅＯＨ−ＮＨ３を０％から１０％の勾配）。純粋な画分を回収し、蒸発させた。収率：０．４ｇのＩｎｔ．１０１（９４．７％）。
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．１００およびＩｎｔ．１０１（Ｉｎｔ．１０２について）、ならびに、Ｉｎｔ．９９、Ｉｎｔ．１００およびＩｎｔ．１０１（Ｉｎｔ．１０３について）について用いた同様の反応プロトコルを順次に用いることにより調製した。
実施例Ａ５ｄ
ａ）Ｉｎｔ．１０４の調製

（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（１ｇ；３．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０．８７７ｍｌ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２．７４９ｍｌ；１５．９５１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５分間撹拌した。３−ニトロベンジルブロミド（０．９４８ｇ；４．３８７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７５℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭ中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。
残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した（溶離液：ＤＣＭを１００％から９０％／ＭｅＯＨ−ＮＨ３を０％から１０％の勾配）。純粋な画分を回収し、蒸発させた。収率：１．２２ｇのＩｎｔ．１０４（８７．５％）。
ｂ）Ｉｎｔ．１０５の調製

Ｉｎｔ．１０４（１．２２ｇ；０．００３４９ｍｏｌ）を、ｉＰｒＯＨ（８０ｍｌ）中に溶解させた。ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中に６Ｍ）（８．７２８ｍｌ）を添加した。この反応混合物を還流温度で１．５時間撹拌し、蒸発させた。収率：０．８７ｇのＩｎｔ．１０５。
ｃ）Ｉｎｔ．１０６の調製

Ｉｎｔ．１０５（０．７５ｇ）をＡＣＮ（４７．１３６ｍｌ）中に懸濁させた。ＤＩＰＥＡ（１．０３７ｍｌ；０．００６０２ｍｏｌ）を添加し、ｔ−ブチルブロモ酢酸（０．６４５ｇ；０．００３３１ｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、蒸発させた。残渣を、ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３水溶液中に溶解させた。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。収率：１．２２ｇのＩｎｔ．１０６。
ｄ）Ｉｎｔ．１０７の調製

Ｉｎｔ．１０６（１．２２ｇ；２．６１８ｍｍｏｌ）を触媒としてのＰｔ／Ｃ ５％（０．２ｇ）と一緒に、室温で、ＴＨＦ（５３．２７ｍｌ）中において、水素雰囲気下で、３当量の水素を吸収するまで水素化した。触媒を、Ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）によるろ過で除去した。ろ液を蒸発させ、残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した（溶離液：ＤＣＭを１００％から８５％／ＭｅＯＨ−ＮＨ３を０％から１５％の勾配）。純粋な画分を回収し、蒸発させた。収率：０．８８ｇのＩｎｔ．１０７（１００％）。
実施例Ａ５ｅ
ａ）Ｉｎｔ．１０８の調製

（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（１７．１３ｇ；８５．６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１５０ｍｌ）中に溶解させた。３−ニトロベンジルブロミド（１５．５７ｇ；７７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３．６ｇ；１７１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過した。ろ液を濃縮した。収率：２８．２ｇのＩｎｔ．１０８。
ｂ）Ｉｎｔ．１０９の調製

Ｉｎｔ．１０８（２８．２ｇ；８４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中に溶解させた。混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物をろ過し、減圧中で乾燥させた。収率：１１ｇのＩｎｔ．１０９。
ｃ）Ｉｎｔ．１１０の調製

Ｉｎｔ．１０９（０．７３ｇ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解させた。ブロモ酢酸ｔ−ブチル（１．１７ｇ；３．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２ｇ；９．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して２．４ｇの粗Ｉｎｔ．１１０を得、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
ｄ）Ｉｎｔ．１１１の調製

Ｉｎｔ．１１０（２．４ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解させた。Ｐｔ／Ｃ（０．２ｇ）を添加した。混合物を４０℃、水素ガス雰囲気下（４０ｐｓｉ）で水素化した。触媒をろ過した。ろ液を濃縮した。収率：０．２ｇのＩｎｔ．１１１。
実施例Ａ６
ａ）Ｉｎｔ．８７の調製

３，６−ジクロロピリダジン（３．０ｇ；２０ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−アミノプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（７．０ｇ；４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の混合物を還流で一晩加熱した。この混合物を減圧下で蒸発させて粗中間体を得た。この粗中間体を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０／１）により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：４．５ｇのＩｎｔ．８７（７９％）。
ｂ）Ｉｎｔ．８８の調製

Ｉｎｔ．８７（２．５５ｇ；８．８９ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン４−ボロン酸（１．８７ｇ；１３．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２ｇ；０．１８ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１８ｍｌ；３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍｌ）中の混合物を１２時間加熱還流した。次いで、１００ｍｌのＨ２Ｏを添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ５／１）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：２ｇのＩｎｔ．８８（６５％）。
以下の表中の中間体を、先ず、Ｉｎｔ．８７について用いたものと同様の反応プロトコル、続いて、Ｉｎｔ．８８について用いたものと同様の反応プロトコルを用いて調製した。
実施例Ａ７
ａ）Ｉｎｔ．９０の調製

Ｉｎｔ．８（１．４１ｇ；３．６０４ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ．４１（１．７９ｇ；５．４０６ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１１ｍｌ）およびＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中に６Ｍ）（６．００７ｍｌ）中の混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて１４０℃で３時間加熱した。溶剤を蒸発させた。収率：３．１７ｇのＩｎｔ．９０、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．９０について用いたものと同様の反応プロトコルを用いることにより調製した。

実施例Ａ８ａ
ａ）Ｉｎｔ．１２０の調製

（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（３１．６ｇ；２００ｍｍｏｌ）、２−クロロ４−ブロモピリジン（４０．４ｇ；２０９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４２．４ｇ）のジオキサン（１０００ｍｌ）中の溶液を、Ｎ２で３０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を添加し、この混合物を一晩還流した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、水に注ぎ入れた。沈殿物をろ過し、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。残渣を、カラムクロマトグラフィにより精製した（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ２／１）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１２ｇのＩｎｔ．１２０（２６．７％）。
ｂ）Ｉｎｔ．１２１の調製

［２−（２Ｓ）−２−ピロリジニルエチル］−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（１．９０ｇ；８．８５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（８０ｍｌ）中の溶液に、Ｉｎｔ．１２０（２ｇ；８．８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０ｍｌ）を室温で添加した。混合物を一晩撹拌した。溶剤を除去した。粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ４／１）により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１．４０ｇのＩｎｔ．１２１（３９％）。
Ｉｎｔ．１２１ｂ

を同様の反応プロトコルに従って調製したが、［２−（２Ｒ）−２−ピロリジニルエチル］−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステルを出発材料として用いた。
実施例Ａ８ｂ
ａ−１）Ｉｎｔ．１２２の調製

Ｉｎｔ．１２０（３ｇ；１３．２７１ｍｍｏｌ）、ＫＦ（２．５０３ｇ；４３．０８４ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（３５０．７４７ｍｇ；１．３２７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４０ｍｌ）中の混合物を、４０℃で一晩、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、減圧中で濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるカラムにより精製した（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ４／１）。生成物の画分を回収し、溶剤を蒸発させて生成物を得た。収率：２．８ｇのＩｎｔ．１２２（９０％）。
ａ−２）Ｉｎｔ．１２３の調製

（２Ｓ）−１−（フェニルメチル）−２−アゼチジンメタノール（１．７７ｇ；１０ｍｍｏｌ）、塩化メシル（１３７４．６１２ｍｇ；１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．１６８ｍｌ；１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍｌ）中の混合物を室温で１０時間撹拌した。この溶液をａｑ．ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、有機層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて２．５５ｇのＩｎｔ．１２３を粘着性の油として得た。
ｂ）Ｉｎｔ．１２４の調製

Ｉｎｔ．１２３（２５５３．３３ｍｇ；１０ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮ（１４７０．３ｇ；３０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．１ｍｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の混合物を、５０℃で１０時間加熱した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ ４／１）により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を除去して粘着性の油を得た。
収率：７００ｍｇのＩｎｔ．１２４（３７．６％）。
ｃ）Ｉｎｔ．１２５の調製

Ｉｎｔ．１２４（８００ｍｇ；４．３ｍｍｏｌ）、二炭酸、Ｃ，Ｃ’−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（１８７６．９２４ｍｇ；８．６ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ．６Ｈ２Ｏ（８６８．６２１ｍｇ；４．２９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（８１６．６９４ｍｇ；２１．４７５ｍｍｏｌ）を、０℃で、複数回に分けて添加した。攪拌を３０分間継続し、次いで、溶剤を除去し、残渣を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィによりさらに精製した（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １０／１）。
所望の画分を回収し、蒸発させて３００ｍｇの所望の生成物を油として得た（２４％）。
ｄ）Ｉｎｔ．１２６の調製

Ｉｎｔ．１２５（３００ｍｇ；１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌｍＬ）中の混合物を、室温で、大気圧のＨ２ガス雰囲気、触媒としてのＰｄ／Ｃ（０．３ｇ）を伴って水素化した。Ｈ２（１当量）が吸収された後、触媒をろ過し、このろ液を蒸発させた。収率：２００ｍｇのＩｎｔ．１２６（９９％）。
ｅ）Ｉｎｔ．１２７の調製

Ｉｎｔ．１２６（２００．２７８ｍｇ；１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ．１２２（２０９．６０７ｍｇ；１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５１．７８５ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の溶液を一晩撹拌した。溶剤を除去し、残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ４／１）により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を除去して所望の生成物を得た。
収率：３１０ｍｇのＩｎｔ．１２７（６５％）。
実施例Ａ９ａ
ａ）Ｉｎｔ．１３６の調製

（２Ｓ，４Ｓ）−４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（１３４ｇ；４０４．１９５ｍｍｏｌ）をピリジン（３３０ｍｌ）中に溶解させた。塩化メシル（６１．９ｇ；５４０．３７１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、有機層を１０％ ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを、精製することなく次の反応ステップにおいてそのまま用いた。収率：１４６．０ｇのＩｎｔ．１３６。
ｂ）Ｉｎｔ．１３７の調製

ＮａＣＮ（７３．５ｇ；１４９９．７８ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．１３６（１６３ｇ；３９７．９３７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３００ｍｌ）中の溶液に添加し、この反応混合物を６０℃に６時間加熱した。反応が完了した後、混合物をＥｔＯＡｃ中に溶解させた。有機層を水および塩水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。粗中間体を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ２０／１）により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１０８．０ｇのＩｎｔ．１３７。
ｃ）Ｉｎｔ．１３８の調製

Ｉｎｔ．１３７（４０ｇ；１１７．４６３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１３３．９３５ｇ；１１７４．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍｌ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗中間体を得、これを、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ２／１）により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：２１．０ｇのＩｎｔ．１３８（７０．６％）。
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．１３６、Ｉｎｔ．１３７およびＩｎｔ．１３８について用いた同様の反応プロトコルを順次に用いることにより調製した。
ｄ）Ｉｎｔ．１４０の調製

Ｉｎｔ．１２０（１１．７５４ｇ；５１．９９３ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ．１３８（２１ｇ；８７．３４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３．５９９ｇ；２５９．９６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の混合物を９０℃で２時間撹拌した。この混合物に水を添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗中間体を得、これを、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １／１）により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１２．０ｇのＩｎｔ．１４０（５２．６％）。
Ｉｎｔ．１４２

を同様の反応プロトコルに従って調製したが、Ｉｎｔ．１２０およびＩｎｔ．１３９を出発材料混合物として用いた。
ｅ）Ｉｎｔ．１４１の調製

Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９２ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．１４０（１ｇ；２．０９３ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ．９８（０．７８７ｇ；２．０９３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４００ｍｇ；０．８３９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５８０ｍｇ；４．１９７ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（３０ｍｌ）中の混合物に添加し、この混合物を一晩還流した。沈殿物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、カラムにより精製した（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １／４）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１．０５ｇのＩｎｔ．１４１（５０．４５％；固体）。
ｆ）Ｉｎｔ．１４３の調製

Ｉｎｔ．１４１（１．０５ｇ；１．３３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の溶液を、８５℃（大気圧）で、触媒としてのラネーＮｉ（１ｇ）と一緒に、ＮＨ４ＯＨ（６ｍｌ）の存在下で水素化した。Ｈ２（２当量）が消費された後、触媒をろ過し、このろ液を蒸発させて８３０ｍｇのＩｎｔ．１４３を得た。
ｇ）Ｉｎｔ．１４４の調製

Ｉｎｔ．１４３（８００ｍｇ；１．０３７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて６１０ｍｇのＩｎｔ．１４４を得た。
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．１４１、Ｉｎｔ．１４３およびＩｎｔ．１４４について用いた同様の反応プロトコルを順次に用いることにより調製した。


実施例Ａ９ｂ
ａ）Ｉｎｔ．１２８の調製

Ｉｎｔ．１２１（１．２０ｇ；２．９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍｌ）中の溶液に、Ｉｎｔ．４１（１．００ｇ；３．２７ｍｍｏｌ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（０．６１７ｇ；１．４８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１３５ｇ；０．１４８５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．９４ｇ；５．９４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を３時間加熱還流した。ＥｔＯＡｃを添加し、この混合物をろ過した。ろ液を回収し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ比率１／５）により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１．４８のＩｎｔ．１２８（７４％）。
ｂ）Ｉｎｔ．１２９の調製

ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の２０％ ＣＦ３ＣＯＯＨ中のＩｎｔ．１２８（１．４８ｇ；２．２０ｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。溶剤を蒸発させた。ＮａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨを７〜８に調節した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。収率：１．１３ｇのＩｎｔ．１２９（９９％）。
以下の表中の中間体を、先ず、Ｉｎｔ．１２８について用いたものと同様の反応プロトコル、続いて、Ｉｎｔ．１２９について用いたものと同様の反応プロトコルを用いて調製した。
実施例Ａ１０
ａ）Ｉｎｔ．１９０の調製

ＤＣＭ（５ｍｌ）中の化合物５５（１０２．９ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）を５℃で撹拌した。塩化メシル（１４４．５ｍｇ；１ｍｍｏｌ）を滴下した。攪拌を１時間、室温で継続した。水を添加した。この反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させてＩｎｔ；１９０を得、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
Ｉｎｔ．１９１（Ｃｏ．７９に用いた）

を同様の反応プロトコルに従って調製したが、化合物５７を出発材料として用いた。
実施例Ａ１１ａ
ａ）Ｉｎｔ．１９２ａの調製

１−エチル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウム、ヨウ化物（１：１）（３０ｇ）のＨ２Ｏ（７０ｍｌ）中の溶液を、３０分間かけて、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸、メチルエステル、塩酸塩（１：１）（１１．２５３ｇ、７４．２３３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０２６ｇ、７．４２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中の環流混合物に、Ｎ２雰囲気下で添加した。この反応混合物を還流温度に１時間加熱した。次いで、さらなるＨ２Ｏ（２０ｍｌ）中の１−エチル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウム、ヨウ化物（１：１）（１２ｇ）を、１０分間かけて環流混合物に添加した。この反応混合物を再度１時間撹拌し、次いで、ゆっくりと室温に冷却した（２時間撹拌した）。この溶液を濃縮し、濃縮物をＨ２Ｏで希釈した。水性混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィでシリカゲルにより精製した（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ９／１）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：４．３２ｇのＩｎｔ．１９２ａ（２９％）。
ｂ）Ｉｎｔ．１９２の調製

Ｉｎｔ．１９２ａ（１０ｇ；５０．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（２．８８ｇ；７６．０５ｍｍｏｌ）を複数回にわけて室温で添加した。溶剤を蒸発させ、水を添加した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、回収し、乾燥させ、蒸発させた。収率：１０．１０２ｇのＩｎｔ．１９２（９５％）。
ｃ）Ｉｎｔ．１９３の調製

Ｉｎｔ．１９２（３．４９ｇ；１７．５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−ヒドロキシニトロベンゼン（２．５ｇ；１５．９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（４．５９ｇ；１７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中の溶液に、ＤＥＡＤ（３．０５ｇ；１７．５ｍｍｏｌ）を０℃、Ｎ２雰囲気下で添加した。次いで、この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、粗生成物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィにより精製した（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ５／１）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：４．２ｇのＩｎｔ．１９３（５０．７％）。
ｄ）Ｉｎｔ．２０２の調製

Ｉｎｔ．１９３（２．４ｇ；４．９７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）の混合物中に溶解させた。Ｆｅ（２．３８ｇ；４２．５６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２．２８ｇ；４２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間還流し、次いで、ろ過した。塩水およびＤＣＭをろ液に添加した。
有機層を回収し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによりシリカゲルで精製した（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ３／１）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１．３８ｇのＩｎｔ．２０２（８８．３％）。
Ｉｎｔ．２１２


を、Ｉｎｔ．１９７から開始して、Ｉｎｔ．２０２に用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
ｅ）Ｉｎｔ．２０３の調製

Ｉｎｔ．２０２（１．３８ｇ；４．３８ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（１００ｍｌ）中の溶液に、Ｉｎｔ．８（１．７７ｍｇ；４．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２１ｇ；０．４３９ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（２０９．１ｍｇ；０．４３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２００．８ｍｇ；０．２１９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応をろ過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １／１０）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１．７ｇのＩｎｔ．２０３（５７．９％）。
ｆ）Ｉｎｔ．２０４の調製

ＤＣＭ（１００ｍｌ）中のＴＦＡ ２５％中のＩｎｔ．２０３（１．７ｇ；２．５４ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌した。溶剤を蒸発させて１．７３７ｇのＩｎｔ．２０４を得た。
ｇ）Ｉｎｔ．２０５の調製

６Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）中のＩｎｔ．２０４（１．６３７ｇ）を１００℃で一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、残渣（１．４０６ｇ）を次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．２０２、Ｉｎｔ．２０３、Ｉｎｔ．２０４およびＩｎｔ．２０５について用いた同様の反応プロトコルを順次に用いることにより調製した。
実施例Ａ１１ｂ
ａ）Ｉｎｔ．１９４の調製

４−（３−ニトロフェノキシ）−ピペリジン、塩酸塩（１：１）（４．８ｇ；１８．５５ｍｏｌ）をＡＣＮ（１５０ｍｌ）中に溶解させた。２−ブロモ−酢酸、１，１−ジメチルエチルエステル（４ｇ；２０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６ｇ；４６．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィにより精製した（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ３／１）。所望の画分を回収し、濃縮した。収率：５．２ｇのＩｎｔ．１９４（８３．２％）。
実施例Ａ１１ｃ
ａ）Ｉｎｔ．１９５の調製

４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（３．５２ｇ；１７．５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−ヒドロキシニトロベンゼン（２．５ｇ；１５．９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（４．５９ｇ；１７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中の溶液に、ＤＥＡＤ（３．０４９ｇ；１７．５ｍｍｏｌ）を０℃、Ｎ２雰囲気下で添加した。次いで、この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶剤を除去し、粗生成物をシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ５／１）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：４．２ｇのＩｎｔ．１９５（５２．８％）。
ｂ）Ｉｎｔ．１９６の調製

ジオキサン中においてＨＣｌ（５０ｍｌ）中のＩｎｔ．１９５（４．２ｇ；８．０ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌した。溶剤を蒸発させた。ＤＣＭを添加し、固体をろ過し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥させた。収率：２．３１ｇのＩｎｔ．１９６（１１０％）。
ｃ）Ｉｎｔ．１９７の調製

２−ブロモ−酢酸、１，１−ジメチルエチルエステル（３．２８４ｇ；１６．８ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．１９６（２．３１ｇ；７．９３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．４９ｇ；２５．２５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１００ｍｌ）中の混合物に、室温で添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、次いで、ろ過した。ろ液を減圧中で蒸発させた。残渣を水およびＥｔＯＡｃ中に溶解させた。有機相を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。粗生成物を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ３／２）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１．８ｇのＩｎｔ．１９７（６４．０％）。
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．１９５、Ｉｎｔ．１９６およびＩｎｔ．１９７について用いた同様の反応プロトコルを順次に用いることにより調製した。
実施例Ａ１２ａ
ａ）Ｉｎｔ．２１３の調製

Ｉｎｔ．２１２（１ｇ；２．９３ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（６０ｍｌ）中の溶液に、Ｉｎｔ．１４０（１．２６ｇ；２．９３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１９１ｇ；０．５８６ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１４０ｍｇ；０．２９３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１３４ｍｇ；０．１４６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １／１）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：０．６８ｇのＩｎｔ．２１３（３０．７％）。
ｂ）Ｉｎｔ．２１４の調製

Ｉｎｔ．２１３（０．６８ｇ；０．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（５ｍｌ）およびラネーニッケル（０．５ｇ）をＨ２雰囲気下で添加した。混合物を５０℃で一晩水素化した。触媒をろ過し、このろ液を蒸発させた。収率：０．５５ｇのＩｎｔ．２１４（７６．２％）。
ｃ）Ｉｎｔ．２１５の調製

ＤＣＭ（３０ｍｌ）中においてＴＦＡ ３０％中のＩｎｔ．２１４（５５０ｍｇ；０．６８６ｍｍｏｌ）を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を蒸発させた。収率：０．５０７ｇのＩｎｔ．２１５。
Ｉｎｔ．２１６

（ＴＦＡ塩）を、Ｉｎｔ．１９４から開始して、Ｉｎｔ．２１２、Ｉｎｔ．２１３、Ｉｎｔ．２１４およびＩｎｔ．２１５について用いた同様の反応プロトコルを順次に用いることにより調製した。
ｄ）Ｉｎｔ．２１５ａおよびＩｎｔ．２１６ａの調製

Ｉｎｔ．２１５ａおよびＩｎｔ．２１６ａを、化合物８９（Ｂ５）について記載されている同様の反応プロトコルに従って、それぞれＩｎｔ．２１５およびＩｎｔ．２１６から調製した。
実施例Ａ１２ｂ
ａ）Ｉｎｔ．２１７の調製

Ｉｎｔ．２０２（１．４ｇ；４．２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（７０ｍｌ）中の溶液に、Ｉｎｔ．１４０（１．８２ｇ；４．２２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．７５ｇ；８．４４６ｍｍｏｌ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（８６．６８ｍｇ；０．２１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（９６．６７ｍｇ；０．１０６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を３時間還流した。反応をろ過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ３／２）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１．８ｇのＩｎｔ．２１７（５９．８％）。
ｂ）Ｉｎｔ．２１８の調製

Ｉｎｔ．２１７（１．８ｇ；２．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（９ｍｌ）およびラネーニッケル（１ｇ）をＨ２雰囲気下で添加した。混合物を、５０℃で一晩水素化した。触媒をろ過し、ろ液を蒸発させた。収率：１．７８ｇのＩｎｔ．２１８（９５％）。
ｃ）Ｉｎｔ．２１９の調製

６Ｎ ＨＣｌ（７０ｍｌ）中のＩｎｔ．２１８（１．７８３ｇ；２．４ｍｍｏｌ）を１００℃で一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を次の反応ステップにおいてそのまま用いた。収率：１．５５６ｇのＩｎｔ．２１９（Ｃｏ．９６に用いた）。
Ｉｎｔ．２２０（ＨＣｌ塩）（Ｃｏ．９７に用いた）

を、Ｉｎｔ．２０１から開始して、Ｉｎｔ．２０２、Ｉｎｔ．２１７、Ｉｎｔ．２１８およびＩｎｔ．２１９について用いた同様の反応プロトコルを順次に用いることにより調製した。
実施例Ａ１３ａ
ａ）Ｉｎｔ．２２１の調製

Ｉｎｔ．１９２ａ（３ｇ；１５ｍｍｏｌ）、および３−ニトロ−アニリン（１．７３ｇ；１２．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６０ｍｌ）中の溶液に、酢酸（１．０５５ｇ；１７．６ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．４５７ｇ；１６．３１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、水を添加し、この反応混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ２０／１）により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：２．２ｇのＩｎｔ．２２１（５４％）。
実施例Ａ１３ｂ
ａ）Ｉｎｔ．２２２の調製

酢酸（４．３２ｇ；７２ｍｍｏｌ）を、３−ニトロアニリン（５．５３ｇ；４０ｍｍｏｌ）、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（９．５６ｇ；４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の溶液に添加し、攪拌を３０分間継続した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０．１７ｇ；４８ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を１６時間継続した。次いで、水を添加し、この混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。この粗生成物を、シリカにおけるカラムクロマトグラフィにより精製した（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ２／１）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１２．８７ｇのＩｎｔ．２２２（１００％）。
ｂ）Ｉｎｔ．２２３の調製

Ｉｎｔ．２２２（８ｇ；２４．８９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４０ｍｌ）中の溶液に、０℃で、Ｎ２ガス雰囲気下にＮａＨ ６０％（５ｇ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＣＨ３Ｉ（１９．４ｇ；１３６．６８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で分解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧中で蒸発させて粗中間体を得た。収率：８．３５ｇのＩｎｔ．２２３（１００％）。
ｃ）Ｉｎｔ．２２４の調製

Ｉｎｔ．２２３（８．３５ｇ；２４．８９６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ／ＨＣｌ（１５０ｍｌ）のＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧中で蒸発させた。この粗中間体を次の反応ステップに直接用いた。収率：７．６７ｇのＩｎｔ．２２４。
ｄ）Ｉｎｔ．２２５の調製

Ｉｎｔ．２２４（７．６７ｇ）、２−ブロモ−酢酸、１，１−ジメチルエチルエステル（７．２８ｇ；３７．３３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７．１９ｇ；１２４．４３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２００ｍｌ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧中で蒸発させて粗中間体を得、これを、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １／１）により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：７．５ｇのＩｎｔ．２２５。
実施例Ａ１３ｃ
ａ）Ｉｎｔ．２２６の調製

Ｉｎｔ．２２１（０．６５ｇ；２．０３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中の溶液に、０℃、Ｎ２ガス雰囲気下でＮａＨ ６０％（０．４０７ｇ；１０．１７５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＣＨ３Ｉ（１．４４ｇ；１０．１７５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、この混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を水、塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧中で蒸発させて粗中間体を得、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。収率：０．６９２ｇのＩｎｔ．２２６（１００％）。
実施例Ａ１３ｄ
ａ）Ｉｎｔ．２２７の調製

２−フルオロ−３−ニトロアニリン（５ｇ；３２ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ．１９２ａ（６．３ｇ；３２ｍｍｏｌ）および酢酸（２．８８５ｇ；４８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５０ｍｌ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．１ｇ；４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層を回収し、乾燥させ、減圧中で蒸発させた。残渣を、シリカゲルにおけるカラムにより精製した（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ３／１）。生成物の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：３ｇのＩｎｔ．２２７。
ｂ）Ｉｎｔ．２２８の調製

Ｉｎｔ．２２７（２．４ｇ；７．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の溶液に、ホルムアルデヒド（１．７３ｇ；２１．３４ｍｍｏｌ）、ナトリウムシアノ水素化ホウ素（３．１４ｇ；５０ｍｍｏｌ）および酢酸（１．５８ｇ；２６．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＤＣＭと飽和ＮａＣｌとに分割した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製した（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ５／１）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：２ｇのＩｎｔ．２２８。
実施例Ａ１３ｅ
ａ）Ｉｎｔ．２２９の調製

３−ニトロ−アニリン（５．０ｇ；３６．２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（７５ｍｌ）中に溶解させた。ｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−アセテート（１５．４ｇ；７２．４ｍｍｏｌ）および酢酸（４．３ｇ；７２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、アセトキシヒドリドホウ酸ナトリウム（１５．３ｇ；７２．４ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して３．０ｇのＩｎｔ．２２９を得た（６９．５％）。
実施例Ａ１４ａ
ａ）Ｉｎｔ．２３０の調製

Ｉｎｔ．２２１（０．６７ｇ；２．０９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の溶液に、Ｐｔ／Ｃ（０．３ｇ）をＨ２雰囲気下で添加した。反応を一晩撹拌し、次いで、ろ過し、蒸発させた。収率：０．５７ｇのＩｎｔ．２３０（９３％）。
Ｉｎｔ．２２６ｂ（Ｉｎｔ．２３７に使用した）

を同様の反応プロトコルに従って調製したが、Ｉｎｔ．２２６を出発材料として用いた。
Ｉｎｔ．２２８ｂ（Ｉｎｔ．２４０に使用した）

を同様の反応プロトコルに従って調製したが、Ｉｎｔ．２２８を出発材料として用いた。
ｂ）Ｉｎｔ．２３１の調製

Ｉｎｔ．２３０（５７０ｍｇ；１．９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍｌ）中の溶液に、Ｉｎｔ．８（７８８．５ｍｇ；２．１６７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２８ｇ；３．９３ｍｍｏｌ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（４０．４ｍｇ；０．０９８５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４５．０９９ｍｇ；０．０４９３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を３時間還流した。ＥｔＯＡｃを添加し、この混合物をろ過した。ろ液を蒸発させた。粗中間体を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １／９）により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：０．５９ｇのＩｎｔ．２３１（４３％）。
ｃ）Ｉｎｔ．２３２の調製

ジオキサン（３０ｍｌ）中においてＨＣｌ中のＩｎｔ．２３１（０．５９ｇ；０．８６１ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌した。溶剤を除去した。残渣を６Ｎ 水性ＨＣｌ（５０ｍｌ）中に溶解させ、一晩還流した。混合物を蒸発させ、粗Ｉｎｔ．２３２（０．５２ｇ）を次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．２３０、Ｉｎｔ．２３１およびＩｎｔ．２３２について用いた同様の反応プロトコルを順次に用いることにより調製した。
実施例Ａ１４ｂ
ａ）Ｉｎｔ．２３７の調製

Ｉｎｔ．１４０（０．８７５ｇ；２．０３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍｌ）中の溶液に、Ｉｎｔ．２２６ｂ（０．６５ｇ；２．０３５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３３ｇ；４．０７ｍｍｏｌ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（０．０４２３ｇ；０．１０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０４７ｇ；０．０５１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を３時間加熱還流した。反応をろ過し、蒸発させた。粗中間体を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ３／１）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：０．６ｇのＩｎｔ．２３７（４１％）。
ｂ）Ｉｎｔ．２３８の調製

Ｉｎｔ．２３７（０．６ｇ；０．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（３ｍｌ）およびラネーニッケル（０．５ｇ）をＨ２雰囲気下で添加した。混合物を、５０℃で一晩水素化した。触媒をろ過し、ろ液を蒸発させた。収率：０．５９７ｇのＩｎｔ．２３８（１００％）。
ｃ）Ｉｎｔ．２３９の調製

Ｉｎｔ．２３８（５９７ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）の６Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）中の溶液を１００℃で一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を次の反応ステップに直接用いた。収率：０．５２９ｇのＩｎｔ．２３９（Ｃｏ．１０４に用いた）。
Ｉｎｔ．２４０（Ｃｏ．１０５に用いた）

を、Ｉｎｔ．２２８ｂから開始して、Ｉｎｔ．２３７、Ｉｎｔ．２３８およびＩｎｔ．２３９について用いた同様の反応プロトコルを順次に用いることにより調製した。
実施例Ａ１５
ａ）Ｉｎｔ．１７６の調製

Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル］−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（３４ｇ；９０．２５８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍｌ）中の溶液に、２クロロ−５−ブロモピリミジン（９．６９９ｇ；５０．１４３ｍｍｏｌ）を添加した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．１０１ｇ；１．５０４ｍｍｏｌ）および２０ｍｌ ２Ｍ ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３をＮ２雰囲気下で添加した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。この混合物をろ過し、蒸発させた。ＤＣＭを添加し、有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させた。この溶液をろ過し、蒸発させた。残渣をｔ−ブチルメチルエーテル中において撹拌し、固体をろ過し、乾燥させた。収率：１１ｇのＩｎｔ．１７６（６０．７％）。
ｂ）Ｉｎｔ．１７７の調製

ジオキサン（１００ｍｌ）中においてＨＣｌ中のＩｎｔ．１７６（１１ｇ；３０．４８１ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌した。固体をろ過し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥させた。収率：６．２ｇのＩｎｔ．１７７。
ｃ）Ｉｎｔ．１７８の調製

Ｉｎｔ．１７７（２０ｇ）およびＮ−（３−アミノプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２０．２３８ｇ；１１６．１４７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２００ｍｌ）中の混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応を水の添加により失活させた。生成物を混合物からＤＣＭで３回抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液の溶剤を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中に倍散させた。沈殿物をろ過し、ＤＩＰＥで洗浄し、減圧中、５０℃で乾燥させた。収率：２０．９３ｇのＩｎｔ．１７８。
実施例Ａ１６
ａ）Ｉｎｔ．１７９の調製

１−（３−ブロモフェニル）−シクロプロパンアミン、塩酸塩（１：１）（２．５ｇ；１０．０５８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−ｐ−トルエンスルホンアミド（３．２７７ｇ；１１．０６４ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ（１０ｍｌ）中の混合物を１２０℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ中に溶解させた。この有機層を水で２回、および、塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、５０％ヘプタンおよび５０％ ＤＣＭから開始し、１００％ ＤＣＭに向かい、５％ ＭｅＯＨおよび９５％ ＤＣＭで終了する勾配でヘプタン、ＤＣＭおよびＭｅＯＨを溶離液として用いるＡｒｍｅｎ Ｓｐｏｔ ＩＩ Ｕｌｔｉｍａｔｅ精製システムにおける、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ ＳＲＣ、１２０ｇ、Ｓｉ４０で精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて２．３１ｇのＩｎｔ．１７９を得た（５２．７５％）。
ｂ）Ｉｎｔ．１８０の調製

Ｉｎｔ．１７９（１．９ｇ；４．３６４ｍｍｏｌ）および３３％ ＨＢｒのＡｃＯＨ（２５ｍｌ）中の混合物を８０℃で３時間撹拌した。溶剤を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中に倍散させた。沈殿物をろ過し、ＤＩＰＥで３回洗浄し、次いで、空気乾燥させて２．０２１ｇのＩｎｔ．１８０を得た。
ｃ）Ｉｎｔ．１８１の調製

Ｉｎｔ．１８０（１．３３ｇ）、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．６１８ｍｌ；４．１８８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．９４ｍｌ；１３．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。反応を水の添加により失活させた。生成物を混合物からＤＣＭで３回抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液の溶剤を蒸発させて１．３５ｇのＩｎｔ．１８１を得た。
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．１７９、Ｉｎｔ．１８０およびＩｎｔ．１８１について用いた同様の反応プロトコルを順次に用いることにより調製した。
実施例Ａ１７
ａ）Ｉｎｔ．１８５の調製

Ｉｎｔ．１８１（１．３５ｇ；３．４１５ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ．１７８（１．２７８ｇ；３．４１５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル（０．２８ｇ；０．６８３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３１３ｇ；０．３４１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．４５ｇ；１３．６５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍｌ）中の混合物をＮ２ガスでフラッシュした。１５分後、バイアルを閉じ、撹拌し、１００℃で１８時間加熱した。溶剤を蒸発させた。ＤＣＭおよび水を添加した。生成物を混合物からＤＣＭで３回抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液の溶剤を蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、１００％ ＤＣＭから開始し、５％ ＭｅＯＨおよび９５％ ＤＣＭで終了する勾配で溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるＡｒｍｅｎ Ｓｐｏｔ ＩＩ Ｕｌｔｉｍａｔｅ精製システムにおける、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ ＳＲＣ、１２ｇ、Ｓｉ４０により精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させてＩｎｔ．１８５を得た（０．６６８ｇ；２６．４２５％）。
ｂ）Ｉｎｔ．１８６の調製

ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ）（２．２５６ｍｌ）を、Ｉｎｔ．１８５（０．６６８ｇ；０．９０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中の撹拌溶液に、室温で添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶剤を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中に倍散させた。沈殿物をろ過し、ＤＩＰＥで洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ中に溶解させた。溶剤を蒸発させてＩｎｔ．１８６を得た（０．５３４ｇ）。
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．１８５およびＩｎｔ．１８６について用いた同様の反応プロトコルを順次に用いることにより調製した。
実施例Ａ１８ａ
ａ）Ｉｎｔ．２４１の調製

６−（アセチルアミノ）−２−ブロモ−カプロン酸（９．５ｇ；３７．７ｍｍｏｌ）および酢酸中のＨＣｌＯ４（１．５ｍｌ）の溶液、１，１−ジメチルエチルエステル（４００ｍｌ）を一晩、室温で撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で蒸発させて５．５ｇのＩｎｔ．２４１を粗生成物として得た（３７．９％）。
ｂ）Ｉｎｔ．２４２の調製

Ｉｎｔ．２４１（５．５ｇ；１７．８５ｍｍｏｌ）、１−（フェニルメチル）−ピペラジン（３．１４５ｇ）およびＫ２ＣＯ３（７．４ｇ；５３．５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２００ｍｌ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。この粗中間体をＨＰＬＣにより精製した（ＨＰＬＣ条件：ＢＡＳＥカラム：ｇｅｍｉｎｉ、流量：８０ｍｌ／ｍｉｎ、移動相Ｂ：ＡＣＮ、勾配：０から９分間で２４から５４％（％Ｂ））。所望の画分を回収し、蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。沈殿物をろ過して１．５ｇのＩｎｔ．２４２を得た（２０．８％）。
ｃ）Ｉｎｔ．２４３の調製

Ｉｎｔ．２４２（２．４ｇ；５．９４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌｍＬ）中の混合物を、２０℃で、Ｈ２雰囲気下（５０ｐｓｉ）に、Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）を触媒として水素化した。１当量のＨ２ガスが吸収された後、触媒をろ過し、このろ液を蒸発させて１．７４ｇのＩｎｔ．２４３を得（９３．３％）、これを次の反応ステップに直接用いた。
実施例Ａ１８ｂ
ａ）Ｉｎｔ．２４４の調製

（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（３ｇ；１３．８７ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（１．７７ｇ；１６．６５ｍｍｏｌ）および酢酸（１．３ｇ；２０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍｌ）中の混合物を室温で１時間撹拌し、アセトキシヒドリドホウ酸ナトリウム（３．５２ｇ；１６．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層を回収し、乾燥させ、減圧中で蒸発させた。残渣を、シリカゲルにおけるカラムにより精製した（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ３／１）。生成物の画分を回収し、溶剤を蒸発させて３ｇのＩｎｔ．２４４を得た（７０．６％）。
ｂ）Ｉｎｔ．２４５の調製

Ｉｎｔ．２４４（３ｇ；９．８ｍｍｏｌ）を、アクリロニトリル（２．６ｇ；４９ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（４００ｍｇ）の４０％ ＮａＯＨ水性（３０ｍｌ）およびトルエン（１０ｍｌ）中の混合物に、室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を回収し、乾燥させ、減圧中で蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィにより精製した（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ３／１）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：３ｇのＩｎｔ．２４５（８５％）。
ｃ）Ｉｎｔ．２４６の調製

Ｉｎｔ．２４５（３ｇ；８．３４６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ）中の混合物を室温で４時間撹拌した。溶剤を減圧中で除去して２．７７ｇのＩｎｔ．２４６を得、これを次の反応ステップに直接用いた。
ｄ）Ｉｎｔ．２４７の調製

２−ブロモ−酢酸、１，１−ジメチルエチルエステル（１．９５ｇ；１０ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．２４６（２．７５６ｇ）およびＫ２ＣＯ３（３．４４ｇ；２５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５０ｍｌ）中の混合物に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。固体をろ過し、このろ液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィにより精製した（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ３／１）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて１．８ｇのＩｎｔ．２４７を得た。
ｅ）Ｉｎｔ．２４８の調製

Ｉｎｔ．２４７（１．８ｇ；４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１００ｍｌ）中の溶液に、クロロギ酸、１−クロロエチルエステル（１．３７３ｇ；９．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩還流し、次いで、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、１時間還流した。溶剤を除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中にとり、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧中で蒸発させた。１．１６ｇの粗Ｉｎｔ．２４８を得、これを次の反応ステップに直接用いた。
実施例Ａ１９
ａ）Ｉｎｔ．２４９の調製

２−フルオロ−４−ボロン酸（１５ｇ；１０６．５ｍｍｏｌ）、３−アミノベンジルアルコール（１４．４ｇ；１１７ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２６．６ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌのジオキサン（１００ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中の混合物を１００℃で６４時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３（１８ｇ）をゆっくりと添加した。次いで、溶剤を５０ｍｌの体積まで減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で処理した。Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃに溶解しなかった固形分をろ過した。固形分をＤＩＰＥで洗浄し、減圧中で乾燥させた。
収率：１７．９ｇのＩｎｔ．２４９。
ｂ）Ｉｎｔ．２５０の調製

Ｉｎｔ．２４９（１ｇ；４．０９７ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ．１（１．４９３ｇ；４．５０７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３ｇ；０．４１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．３０３ｇ；１２．２９２ｍｍｏｌ）の水（３．８ｍｌ）および１，４−ジオキサン（３８ｍｌ）中の混合物を、Ｎ２ガスで１５分間フラッシュした。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、反応混合物を氷／水に注ぎ入れた。混合物を２０分間撹拌し、次いで、沈殿物をろ過し、水で洗浄し、次いで、空気乾燥させた。沈殿物をＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物中に溶解させ、次いで、溶剤を蒸発させた。収率：１．８４ｇのＩｎｔ．２５０（９９．７％）。
ｃ）Ｉｎｔ．２５１の調製

ＭｎＯ２（１．７８ｇ；２０．４ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．２５０（０．４６ｇ；１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）中の溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を室温で１日撹拌した。混合物を、Ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）プラグを通してろ過した。残渣をＥｔＯＡｃで５回洗浄した。ろ液の溶剤を蒸発させて０．５６ｇのＩｎｔ．２５１を得た。
ｄ）Ｉｎｔ．２５２の調製

アセトキシヒドリドホウ酸ナトリウム（０．７９４ｇ；３．７４６ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．２５１（０．５６ｇ；１．２４９ｍｍｏｌ）および１−（１−ピペラジニル）−シクロプロパンカルボン酸、メチルエステル（０．３１８ｇ；１．４９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．６ｍｌ）中の撹拌混合物に、室温で滴下した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することにより失活させた。水を添加し、この混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、１００％ ＤＣＭから開始し、５％ ＭｅＯＨおよび９５％ ＤＣＭとされる勾配で溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるＡｒｍｅｎ Ｓｐｏｔ ＩＩ Ｕｌｔｉｍａｔｅ精製システムにおける、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ ＳＲＣ、１２ｇ、Ｓｉ４０で精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて０．２９ｇのＩｎｔ．２５２を得た。
ｅ）Ｉｎｔ．２５３の調製

ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ）（３．３８５ｍｌ）を、Ｉｎｔ．２５２（０．２９ｇ；０．４５１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍｌ）中の撹拌溶液に、室温で添加した。この反応混合物を８０℃で２０時間撹拌した。溶剤を蒸発させた。ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中に３７％）（８ｍｌ）を残渣に添加し、この混合物を８０℃で１８時間撹拌した。溶剤を蒸発させて３３７ｍｇのＩｎｔ．２５３を得た。
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．２５１から、Ｉｎｔ．２５２およびＩｎｔ．２５３について用いた同様の反応プロトコルを順次に用いることにより調製した。
実施例Ａ２０
ａ）Ｉｎｔ．２５６の調製

フラスコに、２−アミノ４−ブロモピリジン（１９．１ｇ；１１０．５ｍｍｏｌ）、１−［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］メチル］−３−ヨード−ベンゼン（３８．５ｇ；１１０．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２６．０ｇ；３８６．８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５４５ｍｌ）およびＴＨＦ（９０ｍｌ）を仕込んだ。Ｎ２ガス雰囲気下に、キサントホス（３．８４ｇ；６．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１．２４ｇ；５．５３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を９０℃で３時間加熱した。混合物をろ過した。ろ液を減圧中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １５／１）により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：３４ｇのＩｎｔ．２５６（７８％）。
ｂ）Ｉｎｔ．２５７の調製

フラスコに、Ｉｎｔ．２５６（３２．０ｇ；８１ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン−５−ボロン酸（１５．４ｇ；９７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ水性）およびジオキサン（ｑ．ｓ．）を仕込んだ。ビス［トリス（１，１−ジメチルエチル）ホスフィン］−パラジウム（２．１ｇ；４．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、この混合物を１００℃で２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を減圧中で蒸発させて粗中間体を得、これを、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０／１）により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：３２ｇのＩｎｔ．２５７（９２％）。
ｃ）Ｉｎｔ．２５８およびＩｎｔ．２５８ａの調製

Ｉｎｔ．２５７（３２．０ｇ；７５ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（２９．５ｇ；１１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍｌ）中の混合物を一晩撹拌した。有機相を減圧中で蒸発させた。残渣を、ＨＰＬＣにより精製した（ＨＰＬＣ条件：カラム：ＹＭＣ ＰＡＣＫ ＱＤＳ−ＡＱ １５０×３０ｍｍ、５μｍ、流量：５０ｍｌ／ｍｉｎ、移動相Ａ：精製水（ＴＦＡを０．０７５％含有する）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、勾配：０から９分間で２４から５４％（％Ｂ）。２種の異なる生成物の画分を回収し、減圧中で蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でアルカリ性とした。混合物をろ過し、蒸発させた。収率：９．５ｇのＩｎｔ．２５８ａ（４１％）および２．７ｇのＩｎｔ．２５８（１２％）。
ｄ）Ｉｎｔ．２５９の調製

Ｉｎｔ．２５８（１．５ｇ；５．０６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−アミノ−４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−アミノ］−ブタン酸、メチルエステル、塩酸塩（１：１）（１．３５ｇ；５．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５ｍｌ）のＮＭＰ（３０ｍｌ）中の混合物を室温で２４時間撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧中で蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０から９５／５）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１．９ｇのＩｎｔ．２５９（７４％）。
ｅ）Ｉｎｔ．２６０の調製

Ｉｎｔ．２５９（１．９ｇ；３．７４ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（３．２５ｇ；３７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。ＭｎＯ２をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。ろ液を減圧中で蒸発させて１．６ｇのＩｎｔ．２６０を得た（８４．４％）。
ｆ）Ｉｎｔ．２６１の調製

１−ピペラジン酢酸、１，１−ジメチルエチルエステル（０．７６ｇ；３．７９ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ．２６０（１．６ｇ；３．１６ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（０．２８ｇ；４．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ中の混合物を、室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．８０ｇ；３．７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をａｑ．ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィにより精製した（溶離液：１００％ ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１．３ｇのＩｎｔ．（５９％）。
Ｉｎｔ．２６２

を、Ｉｎｔ．２５８および（２Ｒ）−２−アミノ−４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−ブタン酸、メチルエステル、塩酸塩（１：１）から開始して、Ｉｎｔ．２５９、Ｉｎｔ．２６０およびＩｎｔ．２６１について用いた同様の反応プロトコルを順次に用いることによって調製した。
実施例Ａ２１
ａ）Ｉｎｔ．２６３の調製

Ｉｎｔ．２６１（１．３ｇ；１．８８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（４ｍｌ）のＤＣＭ（１２ｍｌ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を減圧中で除去した。残渣を次の反応ステップにおいて直接用いた。収率：１．５ｇのＩｎｔ．２６３。
Ｉｎｔ．２６４（Ｃｏ．１１８に用いた）

を、Ｉｎｔ．２６２から開始して、Ｉｎｔ．２６３について用いたものと同様の反応プロトコルを用いることにより調製した。
実施例Ａ２２
ａ）Ｉｎｔ．２６５の調製

Ｉｎｔ．２５８ａ（１ｇ；３．２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を室温で撹拌した。ＭｎＯ２（５ｇ）を滴下した。攪拌を１６時間継続した。触媒を熱時ろ過した（３回繰り返した）。組み合わせたろ液を乾燥するまで蒸発させて７９０ｍｇのＩｎｔ．２６５を得、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
ｂ）Ｉｎｔ．２６６の調製

１−ピペラジン酢酸、１，１−ジメチルエチルエステル塩酸（１／２）（０．８６５ｍｇ；３．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）、酢酸ナトリウム（０．４８７ｇ；５．９４ｍｍｏｌ）および酢酸（５ｍｌ）中に懸濁させた。Ｉｎｔ．２６５（０．８２ｇ）を添加し、１０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３９５ｇ；６．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１．５時間撹拌し、次いで、追加のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５ｇ）を添加した。この反応混合物を４時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（水性）に注ぎ入れた。この混合物をＤＣＭ／ｉＰｒＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液勾配ＤＣＭ １００％から８５％／ＭｅＯＨ−ＮＨ３ ０％から１５％）により精製した。所望の画分を回収し、蒸発させて０．２５ｇのＩｎｔ．２６６を得た。
ｃ）Ｉｎｔ．２６７の調製

β−アミノ−シクロプロパンブタンニトリル（０．２２４ｇ；１．３９４ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中に懸濁させた。ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍｌ）を添加した。この反応混合物を５分間撹拌した。ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のＩｎｔ．２６６（０．２３ｇ；０．４６５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０時間、１３０℃で加熱した。溶剤を蒸発させ、残渣をＤＣＭ中に溶解させた。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３溶液（水性）および水で洗浄し、次いで、乾燥させ、蒸発させて、０．１７ｇのＩｎｔ．２６７を得た（６２．８％）。
ｄ）Ｉｎｔ．２６８の調製

ラネーニッケル（２４ｍｇ）を、Ｎ２雰囲気下でＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の７Ｎ ＮＨ３に懸濁させた。ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解させたＩｎｔ．２６７（０．２５ｇ；０．４１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を、大気圧のＨ２ガス雰囲気下で水素化した。触媒をろ過し、このろ液を蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した（溶離液勾配 ＤＣＭを１００％から８５％／ＭｅＯＨ−ＮＨ３を０％から１５％）。所望の画分を回収し、蒸発させて０．１５ｇのＩｎｔ．２６８を得た（６２％）。
ｅ）Ｉｎｔ．２６９の調製

Ｉｎｔ．２６８（０．１５ｇ；０．２５６ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ；１ｍｌ）中に溶解させた。この反応混合物を１８時間、１００℃で加熱した。この反応混合物を蒸発させ、減圧中に一晩乾燥させた。このようにして得た粗化合物を次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
実施例Ａ２３
ａ）Ｉｎｔ．２７０の調製

Ｉｎｔ．１２０（１．４ｇ；６．２３ｍｍｏｌ）および２−アミノ−エタンスルホンアミド、塩酸塩（１／１）（１ｇ；６．２３ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎ（１．８２ｍｌ；１３．１ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（５０ｍｌ）中の混合物を６０℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、形成された沈殿物をろ過し、ＡＣＮで洗浄し、減圧中に４５℃で乾燥させて、１．４７ｇのＩｎｔ．２７０を得た（７２．２％）。
ｂ）Ｉｎｔ．２７１の調製

Ｉｎｔ．２７０（０．４７ｇ；１．４４ｍｍｏｌ））およびＩｎｔ．４１（０．６６ｇ；２．１６ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（４．５ｍｌ）およびＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中に６Ｍ）（３ｍｌ）中の混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて１４０℃で３時間加熱した。溶剤を蒸発させた。残渣を、（ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）における分取ＨＰＬＣにより精製した。移動相（０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）。所望の画分を回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨ中に溶解させ、再度蒸発させて０．２０ｇのＩｎｔ．２７１を得た（２６．４％）。
実施例Ａ２４
ａ）Ｉｎｔ．２７２の調製

１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．７５ｇ；１．０２２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１６０ｍｌ）中のＩｎｔ．２４９（８ｇ；３２．７７９ｍｍｏｌ）および５−ブロモピリミジン−２−カルボニトリル（７．２３７ｇ；３９．３３５ｍｍｏｌ）に、室温で添加した。この反応混合物を、８０℃で３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ中のＮａ２ＣＯ３溶液（２４．５８４ｍｌ；４９．１６９ｍｍｏｌ）を反応混合物に、８０℃で添加した。この反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を氷／水に注ぎ入れた。水層を室温で１時間撹拌した。沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥させて９．２ｇのＩｎｔ．２７２を得た（９２．５３％）。
ｂ）Ｉｎｔ．２７３の調製

Ｉｎｔ．２７２（４．３ｇ；１４．１７６ｍｍｏｌ）、および、５重量％Ｐｄ活性炭素（湿式ｄｅｇｕｓｓａタイプ）（４３０．０ｍｇ；４．０４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／酢酸（１／１）（１５０ｍｌ）中の懸濁液を、室温、大気圧のＨ２雰囲気で１６時間水素化した。触媒をろ過し、ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を乾燥するまで蒸発させた。残渣を水（２００ｍｌ）中に溶解させた。水層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。水層をＤｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過した。ろ液を室温で１６時間撹拌した。沈殿物をろ過し、乾燥させてＩｎｔ．２７３を得た（２．２ｇ；５０．５％）。
ｃ）Ｉｎｔ．２７４の調製

Ｉｎｔ．２７３（２．２ｇ；７．１５８ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルＮ−（２−オキソエチル）カルバメート（１１．３９４ｍｌ；７．１５８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５０ｍｌ）中において、室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．５５１ｇ；２１．４７４ｍｍｏｌ）の酢酸中の溶液に、室温で３０分間かけて滴下した。この反応混合物を１時間室温で撹拌し、次いで、氷／水に注ぎ入れた。水層を室温で１時間撹拌した。水層を減圧下で濃縮した。残渣をＤＩＰＥ（２５０ｍｌ）中において撹拌した。沈殿物をろ過した。沈殿物をＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中に溶解させた。ＭｅＯＨ層をＤｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過した。ろ液を乾燥するまで蒸発させた。残渣を、（ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）における分取ＨＰＬＣにより精製した。移動相（０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：６００ｍｇのＩｎｔ．２７４（１８．６％）。
ｄ）Ｉｎｔ．２７５の調製

二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８７１．９５２ｍｇ；３．９９５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１３．８３３ｍｌ）中のＩｎｔ．２７４（６００ｍｇ；１．３３２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．１１１ｍｌ；７．９９ｍｍｏｌ）に、室温で添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をＤＩＰＥ（３０ｍｌ）中において撹拌した。ＤＩＰＥ−層を傾瀉した。残渣を減圧下、５０℃で乾燥させた。収率：６５０ｍｇのＩｎｔ．２７５（８８．６％）。
ｅ）Ｉｎｔ．２７６の調製

メタンスルホニルクロリド（０．２７４ｍｌ；３．５４１ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．２７５（６５０ｍｇ；１．１８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６５６ｍｌ；４．７２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中の溶液に、０℃で滴下した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌して、Ｉｎｔ．２７６を含有する反応混合物を得、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
ｆ）Ｉｎｔ．２７７の調製

１−ピペラジン酢酸、１，１−ジメチルエチルエステル（１．７７９ｇ；８．２６ｍｍｏｌ）を、直前のステップ（Ｉｎｔ．２７６を含有する）の反応混合物に、室温で添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／／勾配９９．５／０．５から９６／４。純粋な画分を回収し、減圧下で濃縮して５８２ｍｇのＩｎｔ．２７７を得た（６７．３％）。
ｇ）Ｉｎｔ．２７８の調製

ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ）（０．５ｍｌ；２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３．９７４ｍｌ）中のＩｎｔ．２７７（６０ｍｇ；０．０８１９ｍｍｏｌ）に６０℃で添加した。この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンで２回同時蒸発させ（２×５０ｍｌ）、粗Ｉｎｔ．２７８を次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
実施例Ａ２５ａ
ａ）Ｉｎｔ．３２４の調製

２−アミノ−４−ブロモピリジン（９１．４ｇ；５２８．３ｍｍｏｌ）、４−［（３−ヨードフェニル）メチル］−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（２２０ｇ；５２８．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．５６ｇ；０．０３当量）、Ｘａｎｔｈｐｈｏｓ（９．１５ｇ；０．０３当量）およびＣｓ２ＣＯ３（５１６．１ｇ；１５８５ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（２．２ｌ）中において撹拌した。この混合物にＮ２ガスを１５分間通気させ、次いで、９５℃〜１０５℃で２１時間加熱した。この反応混合物を冷却し、水に注ぎ入れ、次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて１４０ｇのＩｎｔ．３２４を得た（４６．８％）。
ｂ）Ｉｎｔ．３２５の調製

ｉｎｔ．３２４（１３０ｇ；２８１．７ｍｍｏｌ）、２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−（７７．２７ｇ；２８１．７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（９６．８ｇ、３当量）の混合物をＤＭＦ（１．３ｌ）中において撹拌した。混合物にＮ２ガスを３０分間通気させた。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（６．１８６ｇ、０．０３当量）を添加し、次いで、この反応を８０℃で１２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、水に注ぎ入れ、次いで、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発させ、粗残渣をＭＴＢＥおよびヘキサンから再結晶化して１００ｇのＩｎｔ．３２５を得た（６４．９％）。
実施例Ａ２５ｂ
ａ）Ｉｎｔ．２７９の調製

メタンスルホニルクロリド（６．１４ｍｌ；７９．４ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−ピリミジンメタノール（５ｇ；２６．４５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３００ｍｌ）およびＥｔ３Ｎの混合物（１１ｍｌ；７９．４ｍｍｏｌ）中の撹拌懸濁液に、０℃で滴下した。添加の後、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応を、１００ｍＬの水を添加することにより失活させた。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。収率：７．８２ｇのＩｎｔ．２７９（９２．３％）、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
ｂ）Ｉｎｔ．２８０の調製

Ｉｎｔ．２７９（７．８２ｇ；２９．２８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍｌ）中の溶液を、ｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバメート（１３．８５ｍｌ；８７．８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．７２ｇ；３５．１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４８０ｍｌ）中の撹拌懸濁液に滴下した。添加の後、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応を水の添加により失活させた。ＤＣＭを添加した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、１００％ ＤＣＭから開始し、５％ ＭｅＯＨおよび９５％ ＤＣＭで終了する勾配で溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるＡｒｍｅｎ Ｓｐｏｔ ＩＩ Ｕｌｔｉｍａｔｅ精製システムにおける、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ ＳＲＣ、８０ｇ、Ｓｉ４０で精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させた。収率：４．４４ｇのＩｎｔ．２８０（３８％）。
ｃ）Ｉｎｔ．２８１の調製

Ｉｎｔ．２８０（４．４４ｇ；１１．１２ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ．３２５（６．２２ｇ；１２．２３ｍｍｏｌ）、ジクロロ（ジフェニル−ホスフィノフェロセン）パラジウム（０．８１４ｇ；１．１１３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．５３８ｇ；３３．３７９ｍｍｏｌ）の水（９．８ｍｌ）および１，４−ジオキサン（９８．５ｍｌ）中の混合物を、Ｎ２ガスでフラッシュした。この反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。反応を水で希釈し、この混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液の溶剤を蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、１００％ ＤＣＭから開始し、５％ ＭｅＯＨおよび９５％ ＤＣＭで終了する勾配で溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるＡｒｍｅｎ Ｓｐｏｔ ＩＩ Ｕｌｔｉｍａｔｅ精製システムにおける、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ ＳＲＣ、４ｇ、Ｓｉ４０で精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製した（固定相：ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）。所望の画分を回収し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより再度精製した（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８ ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）（移動相：勾配０．１％ ＴＦＡ水溶液９５％／５％ ＡＣＮから１００％ ＡＣＮ）。収率：１．７２ｇのＩｎｔ．２８１（１９．８％）。
ｄ）Ｉｎｔ．２８２の調製

２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０６０９ｇ；０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）中の溶液を、Ｉｎｔ．２８１（０．５ｇ；０．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４４ｍｌ；２．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍｌ）中の溶液に、５０℃で、１時間かけて滴下した。添加の後、反応混合物を１８時間、５０℃で撹拌した。水（５０ｍｌ）およびＤＣＭ（３００ｍｌ）を添加した。混合物を激しく振盪した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、１００％ジクロロメタンから開始し、５％ ＭｅＯＨおよび９５％ ＤＣＭで終了する勾配で溶離液としてＤＣＭおよびメタノールを用いるＡｒｍｅｎ Ｓｐｏｔ ＩＩ Ｕｌｔｉｍａｔｅ精製システムにおける、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ ＳＲＣ、１２ｇ、Ｓｉ４０で精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて７０ｍｇのＩｎｔ．２８２を得、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
Ｉｎｔ．２８３

を、Ｉｎｔ．２８１および臭化アリルから開始して、Ｉｎｔ．２８２について用いたものと同様の反応プロトコルを用いることにより調製した。
Ｉｎｔ．２８４

を、Ｉｎｔ．２８１およびシクロプロパンカルボニルクロリドから開始して、Ｉｎｔ．２８２について用いたものと同様の反応プロトコルを用いることにより調製した。
実施例Ａ２６
ａ）Ｉｎｔ．２８５の調製

ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ）（０．６ｍｌ）を、Ｉｎｔ．２８２（７０ｍｇ；０．０７７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．９ｍｌ）中の撹拌溶液に、室温で添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶剤を蒸発させて８６ｍｇのＩｎｔ．２８５を得た。
Ｉｎｔ．２８６（Ｃｏ．１３０に用いた）

を、Ｉｎｔ．２８３から開始して、Ｉｎｔ．２８５について用いたものと同様の反応プロトコル用いることにより調製した。
Ｉｎｔ．２８７（Ｃｏ．１３１に用いた）

を、Ｉｎｔ．２８４から開始して、Ｉｎｔ．２８５について用いたものと同様の反応プロトコルを用いることにより調製した。
実施例Ａ２７ａ
ａ）Ｉｎｔ．２８８の調製

１−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−エタノン（１０ｇ；５０ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−アミノエチル）−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（８ｇ；５０ｍｍｏｌ）の混合物をＴＦＥ（６０ｍｌ）中において撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（５．６７５ｇ；１５０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で撹拌した。反応が完了した後、混合物をろ過し、残渣をＴＦＥ（２ｍＬ）で洗浄した。溶剤を留出した。粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ２／１）。生成物の画分を回収し、溶剤を蒸発させてＩｎｔ．２８８とした（７ｇ；４０％）。
ｂ）Ｉｎｔ．２８９の調製

二炭酸、Ｃ，Ｃ’−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（３．４２ｇ；１５．７ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．２８８（７ｇ；２０．３ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎ（５ｍｌ）およびＤＣＭ（５０ｍｌ）中の混合物に、室温で添加した。混合物を一晩撹拌した。飽和クエン酸を添加した。混合物を１０分間撹拌した。次いで、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、ろ過し、減圧中で蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィにより精製した（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ４／１）。生成物の画分を回収し、溶剤を蒸発させて６．５ｇのＩｎｔ．２８９を得た（７２％）。
実施例Ａ２７ｂ
ａ）Ｉｎｔ．２９０の調製

（２Ｓ）−２−ピロリジンカルボキシイミドアミド（１０ｇ；４０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５００ｍｌ）中に溶解させた。３−（ジメチルアミノ）−２−ヨード−２−プロペナール（１０．８ｇ；４８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３を添加した。混合物を一晩還流した。混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、次いで、有機層を塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィにより精製した（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ １０／８０）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：５．５ｇのＩｎｔ．２９０（３６．６％；ラセミ）。
ｂ）Ｉｎｔ．２９１の調製

Ｉｎｔ．２９０（４ｇ；１０．６６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（１００ｍｌ）中に溶解させた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をメチルｔ−ブチルエーテル中において撹拌し、固体をろ過し、乾燥させた。収率：３．５４ｇのＩｎｔ．２９１。
ｃ）Ｉｎｔ．２９２の調製

Ｉｎｔ．２９１（２ｇ）をＡＣＮ（１５０ｍｌ）中に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（２．２１ｇ；１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。Ｎ−（２−ブロモエチル）−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（２．８８ｇ；１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィにより精製した（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ １／１）。所望の画分を回収し、濃縮した。収率：２．０ｇのＩｎｔ．２９２。
実施例Ａ２８
ａ）Ｉｎｔ．２９３の調製

Ｉｎｔ．２８９（６．５ｇ；１４．６ｍｍｏｌ）、Ｂ−（２−クロロ−４−ピリジニル）−ボロン酸（２．４ｇ；１５．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．６９ｇ；１．４６ｍｍｏｌ）および飽和ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍｌ）のジオキサン（６０ｍｌ）中の混合物を、Ｎ２雰囲気下で３時間還流した。得られた混合物を水に注ぎ入れ、沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィにより精製した（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ３／１）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：５．５ｇのＩｎｔ．２９３（７９％）。
Ｉｎｔ．２９４

を、Ｉｎｔ．２９２およびＢ−（２−クロロ−４−ピリジニル）−ボロン酸から開始して、Ｉｎｔ．２９３について用いたものと同様の反応プロトコルを用いることにより調製した。
ｂ）Ｉｎｔ．２９５の調製

Ｉｎｔ．２９３（５．５ｇ；１１．５ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ．４１（３．５ｇ；１１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（５２６．５３７ｍｇ；０．５７５ｍｍｏｌ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（９６１．５３６ｍｇ；２．３１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．５３９ｇ；２３．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍｌ）中の混合物をＮ２雰囲気下で４時間還流した。沈殿物をろ過した。ろ液を減圧中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィにより精製した（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １／３）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて６．１２ｇのＩｎｔ．２９５を得た（６４％）。
ｃ）Ｉｎｔ．２９６の調製

Ｉｎｔ．２９５（６．１ｇ；８．０３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３０ｍｌ）およびＤＣＭ（９０ｍｌ）中の混合物を一晩還流した。溶剤を除去して６．７０ｇのＩｎｔ．２９６を得た。
Ｉｎｔ．２９７（Ｃｏ．１３５に用いた）

を、Ｉｎｔ．２９４およびＩｎｔ．４１から開始して、Ｉｎｔ．２９５およびＩｎｔ．２９６について用いた同様の反応プロトコルを用いることにより調製した。
実施例Ａ２９
ａ）Ｉｎｔ．１５９の調製

反応を同量の４つのバッチで行った。
６−クロロピリジン−３−ボロン酸（５ｇ；３１．７７３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−ブロモピリジン（５．５ｇ；３１．７７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１．９ｇ、８５．７８８ｍｍｏｌ）、水（１６ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を、室温で、１５分間Ｎ２流で脱気した。トリフェニルホスフィン（８３３ｍｇ、３．１７７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１４ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。組み合わせた反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃを添加した。この反応混合物を短いＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過した。有機層を水、次いで、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させて黄色の固体を得、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物中で撹拌し、ろ過し、乾燥させて９．９ｇのＩｎｔ．１５９を得た（８０％）。
ｂ）Ｉｎｔ．１６０の調製

Ｉｎｔ．１５９（４．７５ｇ；１８．４７８ｍｍｏｌ）、１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−３−ヨード−ベンゼン（６．４ｇ；１８．４７８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１．１ｇ；６４．６７４ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１．２８ｇ；２．２１７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（４７％Ｐｄ）（４１４ｍｇ；１．８４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物を９０℃で９時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭを添加した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過した。ろ液をＤＣＭで抽出した（３×）。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させてオレンジ色の油を得た。残渣を、（不規則なＳｉＯＨ ２０〜４５μｍ ４５０ｇのＭＡＴＲＥＸ）における分取ＬＣにより精製した。移動相（７０％ヘプタン、３０％ ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：３．７ｇのＩｎｔ．１６０（４７％）。
ｃ）Ｉｎｔ．１６１の調製

この反応を、マイクロウェーブ（ｂｉｏｔａｇｅ）中において、密閉チューブ中で（単一モード、４００Ｗ）、同量のＩｎｔ．１６０（２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）で３回行った。
Ｉｎｔ．１６０（２ｇ；４．７ｍｍｏｌ）、１，３−ジアミノプロパン（２ｍＬ；２３．５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１２ｍＬ）中の混合物を、１７０℃で９０分間撹拌した。３回分の反応混合物を組み合わせ、蒸発させた。残渣を、（安定なシリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ）における分取ＬＣにより精製した。移動相（１００％ ＤＣＭから１％ ＮＨ４ＯＨ、８５％ ＤＣＭ、１４％ ＭｅＯＨの勾配）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：４．３ｇのＩｎｔ．１６１（６６％）。
ｄ）Ｉｎｔ．１６２の調製

Ｉｎｔ．１６１（４．３ｇ；９．２７３ｍｍｏｌ）および（ＢＯＣ）２Ｏ（３ｇ、１３．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液を室温で６時間撹拌した。水およびＤＣＭを添加した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させ、粗生成物を（安定なシリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ）における分取ＬＣにより精製した。移動相（勾配）（１００％ ＤＣＭから０．１％ ＮＨ４ＯＨ、９６％ ＤＣＭ、４％ ＭｅＯＨ）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：５．３ｇのＩｎｔ．１６２。
以下の表中の中間体を、先ず、Ｉｎｔ．１６１について用いたものと同様の反応プロトコル、続いて、Ｉｎｔ．１６２について用いたものと同様の反応プロトコルを用いて調製した。
実施例Ａ３０
ａ）Ｉｎｔ．１６７の調製

フッ化テトラブチルアンモニウム１Ｍ（１０．４３ｍＬ、１０．３４ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．１６２（５．３ｇ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の混合物の溶液に、室温で滴下し、一晩撹拌した。水を添加し、有機溶剤を蒸発させた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、（安定なシリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ）における分取ＬＣにより精製した。移動相（勾配）（９８％ ＤＣＭ、２％ ＭｅＯＨから０．５％ ＮＨ４ＯＨ、９０％ ＤＣＭ、１０％ ＭｅＯＨ）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて２．１ｇのＩｎｔ．１６７を得た（５０％）。
ｂ）Ｉｎｔ．１６８の調製

Ｉｎｔ．１６７（２．１ｇ；３．５０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液を周囲温度で撹拌し、二酸化マンガン（１６．８ｇ；１９２．８７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通してろ過し、残渣をＤＣＭで洗浄し、ろ液を蒸発させてＩｎｔ．１６８を得た（１．３２ｇ；８４％）。
ｃ）Ｉｎｔ．１６９の調製

この反応を、マイクロウェーブ（ｂｉｏｔａｇｅ）中において、密閉チューブ中で（単一モード、４００Ｗ）行った。
アセトキシヒドリドホウ酸ナトリウム（９３８ｍｇ、４．４２４ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．１６８（１．３２ｇ、２．９４９ｍｍｏｌ）および１−ピペラジン酢酸、１，１−ジメチルエチルエステル（１．１８ｇ、５．８９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．８９９ｍｍｏｌ）中の撹拌溶液に添加した。混合物を、１２０℃で２０分間撹拌した。水、Ｋ２ＣＯ３ １０％およびＤＣＭを添加した。この反応混合物を、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。粗生成物をＡＣＮおよびＤＩＰＥの混合物中において撹拌し、沈殿物をろ過し、乾燥させてＩｎｔ．１６９を得た（１．５ｇ；８０％）。
ｄ）Ｉｎｔ．１７０の調製

ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中に３７％）（９９１μＬ；１１．８７ｍｍｏｌ）および水（３．２ｍＬ）を、Ｉｎｔ．１６９（１．５ｇ；２．３７４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。この溶液を減圧下で蒸発させて１．９ｇのＩｎｔ．１７０を黄色の油として得た。粗生成物を、さらに精製することなくそのまま次の反応ステップに用いた。
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．１６７、Ｉｎｔ．１６８、Ｉｎｔ．１６９およびＩｎｔ．１７０について用いた同様の反応プロトコルを順次に用いることにより調製した。
実施例Ａ３１
ａ）Ｉｎｔ．２９８の調製

［（３−ヨードフェニル）メチル］トリフェニル−ホスホニウムブロミド（２９．３ｇ；５２．３９ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ピペリドン（９．４ｍＬ；５２．３９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．６ｇ；８３．８３ｍｍｏｌ）のｉＰＲＯＨ（２２９ｍｌ）中の懸濁液を還流下に２４時間加熱した。室温に冷却した後、水およびＤＣＭを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、（不規則なＳｉＯＨ ２０〜４５μｍ ４５０ｇのＭＡＴＲＥＸ）における分取ＬＣにより精製した。移動相（８０％ヘプタン、２０％ ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：黄色の油として７．８ｇのＩｎｔ．２９８（３８％）。
ｂ）Ｉｎｔ．２９９の調製

Ｉｎｔ．１５９（２ｇ；９．７３ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ．２９８（３．８ｇ；９．７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１ｇ；３４．０４ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（６７５ｍｇ；１．１７ｍｍｏｌ）および酢酸Ｐｄ（ＩＩ）（２１８ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２．５ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物を９０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、水を添加し、この反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、（不規則なＳｉＯＨ ２０〜４５μｍ ４５０ｇのＭＡＴＲＥＸ）における分取ＬＣにより精製した。移動相（２％ ＭｅＯＨ、６０％ヘプタン、３８％ ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：黄色の油として２．０８ｇのＩｎｔ．２９９（２７．５％）。
ｃ）Ｉｎｔ．３００の調製

ＮＭＰ（２ｍｌ）中のＩｎｔ．２９９（１．９６ｇ；２．５２ｍｍｏｌ）および１，３−ジアミノプロパン（１４．３ｍｌ；１２．５９ｍｍｏｌ）を１４０℃で４時間撹拌した。水を添加した。沈殿物をろ過し、乾燥させて２．３８ｇの粗中間体を得た。粗生成物の一部（１００ｍｇ）を、分取ＬＣにより精製した（安定なシリカ３０〜４５μｍ、１０ｇ、移動相勾配（１００％ ＤＣＭから９５％ ＤＣＭ、５％ ＭｅＯＨ、０．１％ ＮＨ４ＯＨ））。純粋な画分を回収し、溶剤を蒸発させた。この残渣を再度、（不規則な１５〜４０μｍ ３０ｇのＭｅｒｃｋ）における分取ＬＣにより精製した。移動相（１％ ＮＨ４ＯＨ、８４％ ＤＣＭ、１５％ ＭｅＯＨ）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて無色の油を得、これをジオキサンと一緒に凍結乾燥させて４２ｍｇのＩｎｔ．３００を白色の固体として得た。
ｄ）Ｉｎｔ．３０１の調製

二炭酸、Ｃ，Ｃ’−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（８６２ｍｇ；３．９５ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．３００（２．０６ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４ｍＬ）中の溶液に、０℃で添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。水およびＤＣＭを添加した。沈殿物をろ過した。ろ液を分離し、水層をＤＣＭでさらに抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、（不規則なＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ３００ｇのＭＥＲＣＫ）における分取ＬＣにより精製した。移動相（４０％ヘプタン、８％ ＭｅＯＨ、５２％ ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて６００ｍｇのＩｎｔ．３０１を無色の油として得た（２８％）。
ｅ）Ｉｎｔ．３０２の調製

Ｉｎｔ．３０１（４３６ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に、触媒としてのＰｄ／Ｃ（１０％）（１００ｍｇ）と一緒に、３ｂａｒのＨ２雰囲気下で、圧力反応容器中において５時間水素化した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で洗浄した（３×）。ろ液を蒸発させ、残渣を、（安定なシリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ）における分取ＬＣにより精製した。移動相（ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０．２／９８／２からＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １．８／８２／１８の勾配）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて１５０ｍｇのＩｎｔ．３０２無色の油として得た（４０％）。
ｆ）Ｉｎｔ．３０３の調製

ブロモ酢酸ｔ−ブチル（４１μＬ；０．２８ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．３０２（１４４ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５８ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６１５μＬ）中の溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を室温で９０分間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、（安定なシリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ）における分取ＬＣにより精製した。移動相（ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０／１００／０からＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０．８／９２／８の勾配）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて８５ｍｇのＩｎｔ．３０３を黄色の油として得た（４８％）。
ｇ）Ｉｎｔ．３０４の調製

ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中に３７％）（４６μＬ；０．５５ｍｍｏｌ）および水（０．６ｍＬ）を、Ｉｎｔ．３０３（８１ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．２ｍｌ）中の溶液に添加した。この反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。この溶液を減圧下で蒸発させた。残渣を７０℃で、減圧中で乾燥させて１０８ｍｇのＩｎｔ．３０４を黄色の油として得、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
実施例Ａ３２
ａ）Ｉｎｔ．３０５の調製

ＡＣＮ（６ｍＬ）中のクロロアセチルクロリド（７２３μＬ；９．１ｍｍｏｌ）を、２−（アミノエチル）−１−Ｎ−ｂｏｃ−ピロリジン（１．５ｇ；７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．９ｍＬ；１４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１８ｍｌ）中の撹拌溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を１時間撹拌した。１−ベンジルピペラジン（３．７ｇ；２１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、（不規則なＳｉＯＨ ２０〜４５μｍ ４５０ｇのＭＡＴＲＥＸ）における分取ＬＣにより精製した。移動相（４０％ヘプタン、７％ ＭｅＯＨ、５３％ ＥｔＯＡｃから４０％ヘプタン、１０％ ＭｅＯＨ、５０％ ＥｔＯＡｃの勾配）。純粋な画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：２．３ｇのＩｎｔ．３０５。
ｂ）Ｉｎｔ．３０６の調製

ＴＦＡ（８ｍＬ；１０７ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．３０５（２．３ｇ；５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、０〜５℃で添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＦＡ（８ｍＬ；１０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２４時間撹拌した。水およびＫ２ＣＯ３を添加した。混合物をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて１．９ｇのＩｎｔ．３０６を得た。
実施例Ａ３３
ａ）Ｉｎｔ．３０７の調製

ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＩｎｔ．１６０（７００ｍｇ；１．６ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ．３０６（１ｇ；３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１ｇ；８．２ｍｍｏｌ）を１００℃で２日間撹拌した。水を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、（不規則なＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ４０ｇ）における分取ＬＣにより精製した。移動相（１００％ ＤＣＭからＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０．５／９０／１０）。純粋な画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：５７０ｍｇのＩｎｔ．３０７（４８．２％）。
ｂ）Ｉｎｔ．３０８の調製

Ｉｎｔ．３０７（５７０ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に、触媒としてのＰｄ／Ｃ １０％（５５ｍｇ）と一緒に、５ｂａｒのＨ２ガス雰囲気で、圧力反応容器中において２４時間水素化した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で洗浄した（３×）。ろ液を蒸発させて４７４ｍｇのＩｎｔ．３０８を得た（油状；９５．２％）。
ｃ）Ｉｎｔ．３０９の調製

フッ化テトラブチルアンモニウム１Ｍ（１．５ｍＬ；１．５１ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．３０８（４７４ｍｇ；０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。水を添加し、ＴＨＦを蒸発させた。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、（安定なシリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ）における分取ＬＣにより精製した。移動相（ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０．５／９５／５からＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １．８／８２／１８の勾配）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：無色の油としての１６７ｍｇのＩｎｔ．３０９（４０％）。
ｄ）Ｉｎｔ．３１０の調製

ＳＯＣｌ２（１．０９ｍＬ；１４．９０ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．３０９（１６７ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３９ｍｌ）中の撹拌溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。溶剤を乾燥するまで蒸発させて２４９ｍｇの粗Ｉｎｔ．３１０を得、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
実施例Ａ３４
ａ）Ｉｎｔ．３１１の調製

密閉チューブ中のＩｎｔ．１６０（７００ｍｇ；１．６ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミン（１．１ｍＬ；１６ｍｍｏｌ）の混合物を、一つの単一モードのマイクロウェーブ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０）を０〜４００Ｗの範囲の出力で用いて、９０分間１７０℃で加熱した。混合物を水に注ぎ入れた。ガムを傾瀉し、９５／５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ中にとり、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて７４０ｍｇのＩｎｔ．３１１を得た（油状）。
ｂ）Ｉｎｔ．３１２の調製

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（４０１ｍｇ；１．８１ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．３１１（７４０ｍｇ；１．６５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３４ｍＬ；２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５ｍＬ）中の混合物に、室温で滴下した。この反応混合物を１時間撹拌した。水を添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、（不規則なＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ３００ｇのＭＥＲＣＫ）における分取ＬＣにより精製した。移動相（ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ ０．１／９７．５／２．５純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて７６０ｍｇ（７２．７％）のＩｎｔ．３１２を茶色のフォームとして得た。
ｃ）Ｉｎｔ．３１３の調製

ＤＭＦ（９ｍＬ）中のＩｎｔ．３１２（５８０ｍｇ；０．９１ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロアセチル）−１−ピペラジンカルボン酸、フェニルメチルエステル（０．４４ｇ；１．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２５ｇ；１．８ｍｍｏｌ）を室温で９０分間撹拌した。チオフェノール（０．２８ｍＬ；２．７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。水を添加し、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、（不規則なＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ３００ｇのＭＥＲＣＫ）における分取ＬＣにより精製した。移動相（ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０．１／９３／７）。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて３８０ｍｇのＩｎｔ．３１３を得た（５８．５％）。
ｄ）Ｉｎｔ．３１４の調製

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩｎｔ．３１３（３７０ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２２７ｍｇ；１ｍｍｏｌ）を室温で一晩撹拌した。溶剤を蒸発させた。残渣を、分取ＬＣにより精製した（安定なシリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ、移動相 純粋なＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８５／１５／０．５の勾配）。純粋な画分を回収し、溶剤を蒸発させて３８０ｍｇのＩｎｔ．３１４を得た（８０．１％）。
ｅ）Ｉｎｔ．３１５の調製

Ｉｎｔ．３１４（３８０ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の溶液を、室温で、触媒としてＰｄ／Ｃ（３５ｍｇ）と一緒に、大気圧のＨ２ガス雰囲気で水素化した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を蒸発させて２６０ｍｇのＩｎｔ．３１５を得た（油状）。
ｆ）Ｉｎｔ．３１６の調製

フッ化テトラブチルアンモニウム１Ｍ（０．６７ｍＬ；０．６７ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．３１５（０．２６ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、ＴＨＦを蒸発させた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、（不規則なＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ２４ｇ）における分取ＬＣにより精製した。移動相（純粋なＤＣＭからＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０．５／８２／２０）。純粋な画分を回収し、溶剤を乾燥するまで蒸発させて１５０ｍｇのＩｎｔ．３１６を得た（６７．６％）。
ｇ）Ｉｎｔ．３１７の調製

ＳＯＣｌ２（８２７μＬ；１１．３ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．３１６（１５０ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。溶剤を乾燥するまで蒸発させて１３３ｍｇの粗Ｉｎｔ．３１７を得、これを、次の反応ステップに精製することなくそのまま用いた。
実施例Ａ３５
ａ）Ｉｎｔ．３１８の調製

Ｎ−（２−アミノエチル）−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（１７．７３ｇ；１１０．６４ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（１９．０２５ｇ；１５８．０６ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（２０ｇ；１０５．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍｌ）中の溶液に添加した。この反応混合物を１時間、室温、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９．０３３ｇ；１３６．９８５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を一晩撹拌した。水を添加し、有機層を回収し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１）により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１８．３ｇのＩｎｔ．３１８（５１．５％）。
ｂ）Ｉｎｔ．３１９の調製

二炭酸、Ｃ，Ｃ’−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（２６７．１７４ｇ；１２２４．１８ｍｍｏｌ）エステルをＩｎｔ．３１８（２１０ｇ；４８９．６７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５００ｍｌ）中の溶液に添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。粗中間体をｔ−ブチルメチルエーテルと共に撹拌し、ろ過し、固体を乾燥させた。収率：１２６ｇのＩｎｔ．３１９（５８％）。
ｃ）Ｉｎｔ．３２０の調製

Ｉｎｔ．３１９（１０ｇ；２３．２３８ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ．２４９（６．８ｇ；２５．０７６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１．７ｇ；２．３２３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（７．３７ｇ；６９．５３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２２５ｍｌ）および水（７５ｍｌ）中の混合物を９０℃で３時間、Ｎ２流下で撹拌した。混合物をろ過した。ろ液を濃縮した。残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィにより精製した（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ １／１）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１１．５ｇのＩｎｔ．３２０（９０％）。
ｄ）Ｉｎｔ．３２１の調製

Ｉｎｔ３２０（２１．５ｇ；３９．１１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００ｍｌ）中に溶解させた。ＭｎＯ２（２８ｇ；３２２．０６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を４時間還流した。混合物をろ過した。ろ液を濃縮した。収率：１９ｇのＩｎｔ．３２１（８８．６％）。
ｅ）Ｉｎｔ．３２２の調製

Ｉｎｔ．３２１（１９ｇ；３４．６９４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（３００ｍｌ）中に溶解させた。１−ピペラジン酢酸、１，１−ジメチルエチルエステル（１１．７８ｇ；５８．８１８ｍｍｏｌ）および酢酸（４．２４ｇ；７０．６０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６時間還流し、次いで、室温に冷却したＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０ｇ；４７．１８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗中間体を、さらに精製することなく次の反応ステップに直接用いた。収率：３３ｇのＩｎｔ．３２２。
ｅ）Ｉｎｔ．３２３の調製

Ｉｎｔ．３２２（２４ｇ；３２．７９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（７０ｍｌ）およびＤＣＭ（２００ｍｌ）中に溶解させた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮してて１５ｇの粗中間体３２３を得、これをそのまま、次の反応ステップに直接用いた。
Ｂ．最終化合物の調製
実施例Ｂ１
化合物１の調製

ＤＥＣＰ（０．７３ｍｌ；４．８８ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．３９（１．２１１ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．６７９ｍｌ；４．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７２．４７７ｍｌ）中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１００ｍｌ水中に溶解させた。水層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でアルカリ化した。水層をＤＣＭで抽出した（２×５０ｍｌ）。有機層を乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、残渣を、（ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）における分取ＨＰＬＣにより精製した。移動相（０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）。所望の画分を回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨ中に溶解させ、再度蒸発させた。収率：１０３ｍｇの化合物１。
実施例Ｂ２
化合物３３の調製

シアノホスホン酸ジエチル（１．０３９ｍｌ；６．２５４ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．９０（３．１７ｇ）およびＥｔ３Ｎ（８．６９４ｍｌ；６２．５４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４０ｍｌ）の撹拌溶液に、室温で添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を反応混合物に添加した。この混合物を１０分間撹拌し、次いで、水と１０％ ＭｅＯＨおよび９０％ ＤＣＭの混合物とで希釈した。有機層を分離した。水層を、１０％ ＭｅＯＨおよび９０％ ＤＣＭの混合物でさらに２回抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液の溶剤を蒸発させた。残渣を、（ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）における分取ＨＰＬＣにより精製した。移動相（０．５％ ＮＨ４Ａｃ水溶液＋１０％ ＡＣＮ、ＡＣＮ）、組み合わせた画分をアンモニアでアルカリ化し、水まで蒸発させた。沈殿物をろ過し、水で洗浄した。収率：１５２ｍｇの化合物３３。
実施例Ｂ３
化合物４３の調製

Ｉｎｔ．１２９（１．１３ｇ；２．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中の溶液を、ＤＥＣＰ（１．８０ｍｌ；１１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５ｍｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中の撹拌溶液に、室温、Ｎ２雰囲気下で１時間かけて滴下した。溶剤を蒸発させた。粗化合物を、高速液体クロマトグラフィにより精製した（カラム：ｓｙｎｅｒｇｉ ２０×２５０ｍｍ、移動相Ａ：精製水（０．１％のＴＦＡを含有する）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、勾配：０から２５％（％ Ｂ）。ＮａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨ＞７に調節した。溶剤を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。所望の有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を減圧中で蒸発させた。収率：化合物４３（０．４４２７ｇ；４０％）。
実施例Ｂ４
化合物７７および７８の調製

Ｉｎｔ．１９０（１１８．５ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮ（１００ｍｇ；２．０４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２ｍｌ）を９０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣（１５０ｍｇ）を、（ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）における分取ＨＰＬＣにより精製した。移動相（０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）。所望の画分を回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨ中に溶解させ、再度蒸発させた。この第２の残渣は２種の異性体を含有していた。第２の残渣を、分取ＳＦＣにより精製した（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ３０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２、０．２％ ｉＰｒＮＨ２を含むＥｔＯＨ）。所望の画分を回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨ中に溶解させ、再度蒸発させて１ｍｇの化合物７８（１％）および１８ｍｇの化合物７７（１７％）を得た。
実施例Ｂ５
化合物８９の調製

Ｉｎｔ．２０５（１．４０６ｇ）のＤＭＦ（７０ｍｌ）中の溶液を、ＤＥＣＰ（１．７１ｇ；１０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．７１ｇ）のＤＭＦ（８０ｍｌ）中の撹拌溶液に、室温、Ｎ２雰囲気下で１時間かけて滴下した。この反応混合物をろ過し、このろ液を蒸発させ、固体を、高速液体クロマトグラフィにより精製した（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０×３０ｍｍ、５μｍ、流量：３５ｍｌ／ｍｉｎ、移動相Ａ：精製水（０．１％のＴＦＡを含有する）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、勾配：１２から４２％（％Ｂ）。ＮａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨ＞７に調節した。この溶剤を濃縮し、沈殿物をろ過し、乾燥させた。収率：２１７．９０ｍｇの化合物８９。
実施例Ｂ５ａ
化合物９８の調製

１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）中のＩｎｔ．２１５ａ（０．４ｇ；０．３０９ｍｍｏｌ）を室温で３０分間撹拌した。
水性層をＤＣＭで洗浄した。ＮａＨＣＯ３溶液を水性層に添加してｐＨを７〜８に調節した。水性層をＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、高速液体クロマトグラフィにより精製した（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ２５０×２０ｍｍ、５μｍ、流量：２５ｍｌ／ｍｉｎ、移動相Ａ：精製水（０．１％のＴＦＡを含有する）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、勾配：２から３２％（％Ｂ）。ＮａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨ＞７に調節した。この溶剤を濃縮し、沈殿物をろ過し、水で洗浄し、減圧中で乾燥させた。収率：４６．５０ｍｇの化合物９８（２８．１％）。
実施例Ｂ６
化合物１００の調製

Ｉｎｔ．２３２（４８０．９９ｍｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中の溶液を、ＤＥＣＰ（７８０．５ｍｇ；４．７８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２３７ｇ；９．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中の撹拌溶液に、室温で、Ｎ２雰囲気下に、１時間かけて滴下した。溶剤を蒸発させた。粗生成物を、ＨＰＬＣにより精製した（カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ １５０×３０ｍｍ、５μｍ、流量：３０ｍｌ／ｍｉｎ、移動相Ａ：精製水（０．１％のＴＦＡを含有する）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、勾配：３から３３％（％Ｂ）。ＮａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨ＞７に調節した。この溶剤を濃縮し、沈殿物をろ過し、水で洗浄した。固体を乾燥させた。収率：０．１１６２ｇの化合物１００。
実施例Ｂ７
化合物７３の調製

シアノホスホン酸ジエチル（０．４８７ｍｌ；２．９３２ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．１８６（０．８０１ｇ）およびＥｔ３Ｎ（１．０１９ｍｌ；７．３３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中の撹拌溶液に、室温で添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を、（Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８ ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）における分取ＨＰＬＣにより精製した。移動相（０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）、化合物７３を得た（１００ｍｇ）。
実施例Ｂ８
化合物１０７の調製

シアノホスホン酸ジエチル（０．１３７ｍｌ；０．８２７ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．２５３（３３７ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．５７４ｍｌ；４．１３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の撹拌溶液に、室温で滴下した。添加の後、反応混合物を１時間撹拌した。溶剤を蒸発させた。残渣を、いくらかのＭｅＯＨを含有するＤＣＭ中に溶解させ、次いで、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液の溶剤を蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、１００％ ＤＣＭから開始し、５％ ＭｅＯＨおよび９５％ ＤＣＭに向かい、５％ ＭｅＯＨおよびＭｅＯＨ中の５％ ７Ｎ ＮＨ３および９０％ ＤＣＭで終了する勾配で、溶離液としてＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＭｅＯＨ中の７Ｎ ＮＨ３を用いるＡｒｍｅｎ Ｓｐｏｔ ＩＩ Ｕｌｔｉｍａｔｅ精製システムにおける、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ ＳＲＣ、４ｇ、Ｓｉ４０で精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて１５１ｍｇの化合物１０７を得た。
実施例Ｂ９
化合物１１６の調製

Ｎ２雰囲気下で、ＤＭＦ（７５ｍｌ）中のＩｎｔ．２６３（１．５ｇ）をＤＥＣＰ（１．５３ｇ；９．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．３ｍｌ；１８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍｌ）中の溶液に、室温で、１時間かけて滴下した。得られた混合物を３０分間撹拌した。溶剤を減圧中で除去し、残渣を水に注ぎ入れた。沈殿物をろ過し、乾燥させて１．１ｇの粗生成物を得た。０．３ｇの粗生成物を、分取ＨＰＬＣカラムにより精製した：ＹＭＣ−ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ １５０×３０ｍｍ×５μｍ。移動相：１０から３０％ ＡＣＮ％（０．１％ ＴＦＡ）。流量：３０ｍｌ／ｍｉｎ。所望の画分を回収し、ＡＣＮを減圧中で除去した。水性層をｐＨ＞７に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧中で濃縮して１００．２ｍｇの化合物１１６を得た。
実施例Ｂ１０
化合物１２５の調製

シアノホスホン酸ジエチル（０．０８５１ｍｌ；０．５１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に添加した。Ｉｎｔ．２６９（０．２０ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．７１２ｍｌ；５．１２ｍｍｏｌ）中の溶液を、３０分間かけて室温で滴下した。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。
反応混合物を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３、ＤＣＭおよびｉＰｒＯＨの溶液中に溶解させた。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した：溶離液勾配ＤＣＭ １００％から８５％／ＭｅＯＨ−ＮＨ３ ０％から１５％。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。残渣を再度分取ＳＦＣにより精製した（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｄｉａｃｅｌ ＯＪ ２０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２、０．２％ ｉＰｒＮＨ２を含むｉＰｒＯＨ）。所望の画分を回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨ中に溶解させ、再度蒸発させた。収率：６ｍｇの化合物１２５。
実施例Ｂ１１
化合物１２６の調製

Ｉｎｔ．２７１（０．１５ｇ；０．２８５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１６２ｇ；０．４２７ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ（０．２４５ｍｌ；１．４２ｍｏｌ）およびＤＭＦ（７．５ｍｌ）中の混合物を室温で１８時間撹拌した。溶剤を蒸発させた。残渣を、ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍにおける分取ＨＰＬＣにより精製した。移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：７ｍｇの化合物１２６（４．８％）。
実施例Ｂ１２
化合物１２７の調製

シアノホスホン酸ジエチル（０．０２７２ｍｌ；０．１６４ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．２７８（３９．０８ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．２２８ｍｌ；１．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．６７１ｍｌ）中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌して化合物１２７を含有する反応混合物を得、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
実施例Ｂ１３
化合物１２９の調製

シアノホスホン酸ジエチル（２３．５μｌ；０．１４２ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．２８５（８６ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（９８．４μｌ；０．７０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中の撹拌溶液に、室温で滴下した。添加の後、反応混合物を１時間撹拌した。溶剤を蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製した（固定相：ＲＰ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ）（移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：８ｍｇの化合物１２９。
実施例Ｂ１４
化合物１３２の調製

ＤＭＦ（３００ｍｌ）中のＩｎｔ．２９６（６．６９ｍｇ；８ｍｍｏｌ）を、ＤＥＣＰ（６．５５ｇ；４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３．６６ｍｌ；８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍｌ）中の溶液に、室温で、１時間かけてＮ２雰囲気下で滴下した。得られた混合物を３０分間撹拌した。溶剤を減圧中で除去し、残渣を水に注ぎ入れた。沈殿物をろ過し、乾燥させた。粗生成物をａｑ．ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＭＴＢＥおよびＤＣＭで洗浄して１．２ｇの化合物１３２を得た。
実施例Ｂ１５
化合物６７の調製

シアノホスホン酸ジエチル（１．０８ｍＬ；７．１９１ｍｍｏｌ）をＩｎｔ．１７０（１．９ｇ）およびＤＩＰＥＡ（４．１ｍＬ；２３．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３４０ｍＬ）中の溶液にゆっくりと添加した。添加の後、反応混合物を１００℃で４時間加熱し、次いで、蒸発させた。残渣を、（不規則なＳｉＯＨ １５〜４０μｍ ３００ｇのＭＥＲＣＫ）における分取ＬＣにより精製した。移動相（０．５％ ＮＨ４ＯＨ、９３％ ＤＣＭ、７％ ＭｅＯＨ）、次いで、（アミノ６μｍ １５０×２１．２ｍｍ）におけるアキラルＳＦＣにより再精製した。移動相（０．３％イソプロピルアミン、７５％ ＣＯ２、２５％ ＭｅＯＨ）。純粋な画分を回収し、蒸発させ、ＤＩＰＥ／ＡＣＮ中において撹拌した。沈殿物をろ過し、乾燥させて４１２ｍｇの化合物６７を得た。
実施例Ｂ１６
化合物１４０の調製

シアノホスホン酸ジエチル（７０μＬ；０．４７ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．３０４（１０８ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（２６８μＬ；１．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６６ｍＬ）中の溶液に滴下した。添加の後、反応混合物を１００℃に４時間加熱した。次いで、ＤＭＦを蒸発させた。残渣を、（安定なシリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ）における分取ＬＣにより精製した。移動相（ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０．２／９８／２からＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １．２／８８／１２の勾配）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。残渣を水／ＡＣＮと一緒に凍結乾燥して、１８ｍｇの化合物１４０を白色の粉末として得た。
実施例Ｂ１７
化合物１４１の調製

Ｋ２ＣＯ３（１．１８ｇ；８．５１ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．３１０（２４９ｍｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。水およびＤＣＭを添加した。混合物をＤＣＭで抽出した（３×）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、（安定なシリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ）における分取ＬＣにより精製した。移動相（ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０．２／９８／２からＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １．２／８８／１２の勾配）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：オフホワイトの粉末としての８６ｍｇの化合物１４１。
実施例Ｂ１８
化合物１４４の調製

Ｋ２ＣＯ３（６８６ｍｇ；５ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．３１７（１３３ｍｇ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を５０℃で３時間、次いで、７０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、残渣を、分取ＬＣにより精製した（安定なシリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配、純粋なＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０／１０／０．１）。純粋な画分を蒸発させ、溶剤を蒸発させた。この残渣を再度、（安定なシリカ５μｍ １５０×３０．０ｍｍ）における分取ＬＣにより精製した。移動相（ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０．２／９８／２からＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １．２／８８／１２の勾配）。純粋な画分を蒸発させ、乾燥するまで溶剤を蒸発させて１９ｍｇの化合物１４４を得た。
実施例Ｂ１９
化合物１４５ａの調製

ＤＥＣＰ（２２．４８８ｍｌ；１５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６０ｍｌ；３４４．４６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５０ｍｌ）中の溶液に、Ｉｎｔ．３２３（１５ｇ）のＤＭＦ（７５０ｍｌ）中の溶液を２時間かけて滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、ＤＹＡ１０１８１０ Ｃ１８（Ｃ１８カラムタイプ）（溶離液：（Ｈ２Ｏ中の０．５％ ＮＨ３）／ＡＣＮ ３５／６５（ｖ／ｖ））における高速液体クロマトグラフィにより精製した。生成物の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１．９９２ｇの化合物１４５ａ。
Ｃ．転換反応および最終化合物のキラル分離
実施例Ｃ１
ａ）化合物５および６の調製

化合物３１（２００ｍｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、２０μｍ；超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％ ＤＥＡ）、ｖ／ｖ、２００ｍｌ／ｍｉｎ）におけるＳＦＣ分離により分離した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：０．０５ｇの化合物６（ＳまたはＲ）および０．０４ｇの化合物５（ＲまたはＳ）。
ｂ）化合物２５および２６の調製

化合物２４（５００ｍｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、２０μｍ；超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％ ＤＥＡ）、ｖ／ｖ、２００ｍｌ／ｍｉｎ）におけるＳＦＣ分離により分離した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：０．１４ｇの化合物２６および０．１４８ｇの化合物２５。
ｃ）化合物２２および２３の調製

化合物２１をＳＦＣにより分離した（カラム：ＯＤ−Ｈ ２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ、１０μｍ、流量：８０ｍｌ／ｍｉｎ、移動相Ａ：超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）５０／５０。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：０．４ｇの化合物２２および０．１２ｇの化合物２３。
ｄ）化合物２および３の調製

上記と同様のＳＦＣ分離方法により、化合物３０を、その鏡像異性体である、化合物２（３７．９ｍｇ）および３（４９ｍｇ）に分離した。
ｅ）化合物１１および１２の調製

上記と同様のＳＦＣ分離方法により、化合物３２（５００ｍｇ）を、その鏡像異性体である、化合物１１（２１０ｍｇ）および１２（３６ｍｇ）に分離した。
ｆ）化合物６５および６６の調製

上記と同様のＳＦＣ分離方法により、化合物５８を、化合物６５（３４５．６ｍｇ）および６６（９３．４ｍｇ）に分離した。
ｇ）化合物１０９および１１０の調製

上記と同様のＳＦＣ分離方法により、化合物１０８を、化合物１０９および１１０に分離した。
ｈ）化合物１３８および１３９の調製

上記と同様のＳＦＣ分離方法により、化合物１３５を、化合物１３８および１３９に分離した。
ｉ）化合物１４２および１４３の調製

化合物１４１をキラルＳＦＣにより分離した（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ）。移動相：０．３％イソプロピルアミン、５５％ ＣＯ２、４５％ ｉＰｒＯＨ。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：３０ｍｇの化合物１４２および３０ｍｇの化合物１４３。
ｊ）化合物１３３および１３４の調製

化合物１３２を、化合物１３３および１３４にキラルＨＰＬＣにより分離した。（化合物１３４を化合物１３７の調製に用いた）。
実施例Ｃ２
ａ）化合物８０および８１の調製

ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物５５（５１４．６ｍｇ；１ｍｍｏｌ）を−７８℃、Ｎ２流下で撹拌した。ＤＢＵ（２２８３．６ｍｇ；１５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（登録商標）（１１４４ｍｇ；５ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を−７８℃で３０分間継続し、次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、シリカにおけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９０／１０）。所望の画分を回収し、蒸発させた。残渣（２．８ｇ）を再度、（ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）における分取ＨＰＬＣにより精製した。移動相（０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）。所望の画分を回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨ中に溶解させ、再度蒸発させて４１ｍｇの化合物８０（８％）および６４ｍｇの化合物８１（１３％）を得た。
ｂ）化合物８２の調製

化合物５５（５１４．６ｍｇ；１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２６２３ｍｇ；１０ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（２７５２ｍｇ；１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）中において室温で撹拌した。ＤＩＡＤ（２０２２ｍｇ；１０ｍｍｏｌ）を滴下した。攪拌を１６時間継続した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中において撹拌し、沈殿物をろ過した。沈殿物をＡＣＮ中において１６時間撹拌し、ろ過した。ろ液を乾燥するまで蒸発させた。この残渣（２．８ｇ）を、（ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）における分取ＨＰＬＣにより精製した。移動相（０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）。所望の画分を回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨ中に溶解させ、再度蒸発させた。この画分を再度、溶剤としてＭｅＯＨの代わりにＡＣＮを用いて精製した。収率：２９２ｍｇの化合物８２（５４％）。
化合物８３を、同様の反応プロトコルに従って調製した。
ｃ）化合物８４の調製

化合物８２（１５６ｍｇ；０．２８９ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌ ＭｅＯＨ中において、１気圧のＨ２ガス雰囲気下、室温、触媒としての１００ｍｇの５％Ｐｔ活性炭と一緒に水素化した。触媒をろ過し、このろ液を蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製した（固定相：ＲＰ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ）、移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて４７ｍｇの化合物８４を得た（３１．６％）。
化合物８５を同様の反応プロトコルに従って調製した。
ｄ）化合物８６の調製

化合物８４（６５ｍｇ；０．１２７ｍｍｏｌ）およびスルファミド（１２１．６ｍｇ；１．２６５ｍｍｏｌ）を１，４ジオキサン（３ｍｌ）中において、８０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製した（固定相：ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）。移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）。所望の画分を回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨ中に溶解させ、再度蒸発させた。収率：５０ｍｇの化合物８６（６６．７％）。
化合物８７を同様の反応プロトコルに従って調製した。
ｅ）化合物８８の調製

塩化オキサリル（５ｍｌ；ＤＣＭ中の２Ｍ溶液；１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中において、−７８℃、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のＤＭＳＯ（１５６２．７ｍｇ；２０ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、ＤＣＭ（３ｍｌ）中の化合物５５（１０３ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（２ｍｌ）中のＥｔ３Ｎ（３０３５．７ｍｇ；３０ｍｍｏｌ）を滴下した。温度を１６時間かけて室温まで昇温させた。この反応混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣（２００ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣにより精製した（固定相：ＲＰ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ）、移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）所望の画分を回収し、蒸発させた。
残渣を再度、分取ＳＦＣにより精製した（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｄｉａｃｅｌ ＯＪ ２０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２、０．２％ ｉＰｒＮＨ２を含むＭｅＯＨ）。所望の画分を回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨ中に溶解させ、再度蒸発させて９ｍｇの化合物８８を得た（８．８％）。
実施例Ｃ３
ａ）化合物１１２の調製

化合物１１０（１７０ｍｇ；０．２９７ｍｍｏｌ）の４Ｍ ＨＣｌ（１７ｍｌ）中の溶液を一晩還流した。この反応混合物を減圧中で蒸発させた。残渣を再度、固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｄｉａｃｅｌ ＯＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、０．２％ ｉＰｒＮＨ２を含むＭｅＯＨにおける分取ＳＦＣにより精製した。所望の画分を回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨ中に溶解させ、再度蒸発させて４５ｍｇの所望の化合物１１２を得た。
実施例Ｃ４
ａ）化合物１１４の調製

化合物１１１（３５０ｍｇ；０．６４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の混合物を、５０℃で、大気圧のＨ２ガス雰囲気下に、触媒としてラネーニッケル（１００ｍｇ）と一緒に、ＮＨ４ＯＨ（１ｍｌ）の存在下で水素化した。Ｈ２（２当量）が吸収された後、触媒をろ過し、このろ液を蒸発させた。粗生成物を、カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ、移動相：ＣＯ２中の４０％エタノール（０．１％エタノールアミン）、流量：２．３５ｍＬ／ｍｉｎのＳＦＣにより精製し、再度、分取ＨＰＬＣにより精製した。分取ＨＰＬＣに係る条件：カラム：ＤＹＡ１０１８１０ Ｃ１８〜１０μｍ（１０μｍの粒径を有するＣ１８カラムタイプ）。移動相：５から３５％ ＡＣＮおよび９５から６５％（０．１％のＴＦＡ水溶液）の勾配。流量：８０ｍｌ／ｍｉｎ。所望の画分を回収し、ＡＣＮを減圧中で除去した。水性層をｐＨ＞７に調節し、沈殿物をろ過し、減圧中で乾燥させて１３０ｍｇの化合物１１４を得た（３７％）。
ｂ）化合物１１５の調製

化合物１１４（５０ｍｇ；０．０９１６ｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解させた。無水酢酸（９．３ｍｇ；０．０９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３．８ｍｇ；０．１８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃから再結晶させて１２．２ｍｇの化合物１１５を得た（２２％）。
実施例Ｃ５
ａ）化合物１１７の調製

ＮａＯＨ（０．１５ｇ）を、１／１のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）中の化合物１１６（０．８ｇ）に添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧中で除去した。次いで、ｐＨをおよそ７に調節した。得られた混合物を減圧中で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、ろ過した。ろ液を、分取ＨＰＬＣにより精製した。カラム：ＹＭＣ−ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ １５０×３０ｍｍ×５μｍ。移動相：勾配５から２５％ ＡＣＮおよび９５から７５％（０．１％のＴＦＡ水溶液）。所望の画分を回収し、溶剤を減圧中で除去した。残渣をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）中において３０分間撹拌した。減圧中で溶剤を除去して３００ｍｇの化合物１１７を得た。
化合物１１９（化合物１１８から出発）および化合物１２０を、化合物１１７について用いたものと同様の反応プロトコルを用いることにより調製した。
ｂ）化合物１２１の調製

化合物１１７（１５０ｍｇ）、ＴＨＦ中のアンモニア４Ｍ溶液（０．６１ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１８ｍｌ；１．２２５ｍｍｏｌ）中の２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン２，４，６−トリオキシド（１８７ｍｇ；０．２９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）中の混合物を２０℃で一晩撹拌した。ＤＭＦを減圧中で除去した。残渣を、ＳｙｎｅｒｇｉにおけるＨＰＬＣにより精製した（溶離液：ＡＣＮ／（Ｈ２Ｏ中の０．５％ ＴＦＡ）１％から８％）。生成物の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：６．３ｍｇの化合物１２１。
化合物１２２を、化合物１２１に用いたものと同様の反応プロトコルを用いることにより調製したが、化合物１１７およびメチルアミンを出発材料として用いた。
化合物１２３を、化合物１２１に用いたものと同様の反応プロトコルを用いることにより調製したが、化合物１１９を出発材料として用いた。
化合物１２４を、化合物１２１に用いたものと同様の反応プロトコルを用いることにより調製したが、化合物１１９およびメチルアミンを出発材料として用いた。
実施例Ｃ６
ａ）化合物１２８の調製

シクロプロピルメチルブロミド（４４．２８１ｍｇ；０．３２８ｍｍｏｌ）を、化合物１２７を含有する反応混合物に７０℃で添加した。この反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、次いで、乾燥するまで濃縮した。残渣を、（ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）における分取ＨＰＬＣにより精製した。移動相（０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）。所望の画分を回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨ中に溶解させ、再度蒸発させて４．８ｍｇの化合物１２８を得た。
実施例Ｃ７
ａ）化合物１３６の調製

シクロプロピルメチルブロミド（２８８ｍｇ；２．１３ｍｍｏｌ）を、化合物１３３（１０１ｍｇ；０．２１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７３７ｍｌ；４．２７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍｌ）中の溶液に添加した。この反応混合物を５０℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製した（固定相：ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）、移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて５５ｍｇの化合物１３６を得た（４８．８％）。
実施例Ｃ８
ａ）化合物１４６の調製

ＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させたシクロプロピルメチルブロミド（４４．６５ｍｇ；０．３３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍｌ）中の化合物１４５（．４ＨＣｌ）（９９．７８５ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．２２８ｍｌ；１．３２３ｍｍｏｌ）に６０℃で３０分間かけて滴下した。この反応混合物を７０℃で１６時間撹拌し、次いで、蒸発させた。残渣を、（ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）における分取ＨＰＬＣにより精製した。移動相（０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）。所望の画分を回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨ中に溶解させ、再度蒸発させて４５ｍｇの化合物１４６を得た（５３．１８％）。
実施例Ｃ９
ａ）化合物１４７の調製

ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１０．７ｍｇ；０．９９４ｍｍｏｌ）を、化合物１４５（．４ＨＣｌ）（２００ｍｇ；０．３３ｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒド（３８．５ｍｇ；０．６６ｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）中の懸濁液に、室温で滴下した。この反応混合物をさらに室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製した（固定相：ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）、移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）。所望の画分を回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨ中に溶解させ、再度蒸発させて９４ｍｇの化合物１４７を得た（５６．７６％）。
実施例Ｃ１０
ａ）化合物１４８の調製

化合物２９（１ｇ；１．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の混合物を、５０℃で、５０ｐｓｉのＨ２ガス圧力で、触媒としてラネーニッケル（０．５ｇ）と一緒に、２５％ ＮＨ４ＯＨ（０．５ｍｌ）の存在下で一晩水素化した。Ｈ２（２当量）が吸収された後、触媒をろ過し、このろ液を蒸発させた。残渣を、ＳＦＣにより精製した（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，１０μｍ；移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．２％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）６０／４０；流量：８０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：０．０６ｇの化合物１４８（８％）。
ｂ）化合物１４９の調製

化合物１４８（１００ｍｇ；０．１８３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１８．６８ｍｇ；０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６４．６４ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶剤を蒸発させた。残渣をＳＦＣにより精製した（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ；移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．２％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）６０／４０；流量：８０ｍｌ／ｍｉｎ；波長：２２０ｎｍ）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：０．０４２ｇの化合物１４９（３７．２％）。
前述の実施例に記載の同様の反応プロトコルを用いることにより、以下の表中に列挙した化合物を調製した。
「方法」は、化合物を合成したプロトコルと一致する実施例番号を指す。
化合物の立体中心について特定の立体化学が記載されていない場合においては、これは、その化合物が、ＲおよびＳ鏡像異性体の混合物として得られたことを意味する。
本明細書において提供されている化合物における塩化学量論または酸含有量の値は、実験的に得られたものであり、用いた分析方法に応じて様々であり得る（表１中の化合物については、１Ｈ ＮＭＲおよび／または元素分析を用いた）。塩形態が示されない場合、化合物は遊離塩基として得た。
分析パート
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィ／質量分光測定）
ＬＣＭＳ基本手順
高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）計測を、ＬＣポンプ、ダイオード−アレイ（ＤＡＤ）またはＵＶ検出器、および、それぞれの方法において特定されているカラムを用いて行った。必要であれば、追加の検出器も用いた（以下の方法の表を参照のこと）。
カラムからの流れを、大気圧イオン供給源を備える質量分光計（ＭＳ）に送った。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）を識別可能とするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、操作範囲、加圧保持時間等）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データの取得を適切なソフトウェアで行った。
化合物は、実験における滞留時間（Ｒｔ）およびイオンによって記載されている。データ表において別段の記載がなければ、報告されている分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化可能では無い場合、付加物の種類が特定されている（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−等）。複数の同位体パターンを有する分子（例えば、ＢｒまたはＣｌ）については、報告値は、一番低い同位体質量について得られたものである。すべての結果は、用いられる方法に通例付随する実験上の不確定要素を伴って得られたものである。
本明細書中以下において、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を、「ＲＴ」は室温を、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを、「ＤＡＤ」ダイオードアレイ検出器、「ＨＳＳ」はＨｉｇｈ Ｓｔｒｅｎｇｔｈシリカを意味する。
融点
化合物１４、１５、７０、７１および１４４について、融点（ｍ．ｐ．）を直線温度勾配を有する加熱プレート、スライディングポインタおよび摂氏度の温度スケールからなるＫｏｆｌｅｒ ｈｏｔ ｂｅｎｃｈで得た。
化合物７および１０６について、融点を、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ． Ｌｔｄ．から購入したＷＲＳ−２Ａ融点装置で測定した。融点を、０．２〜５．０℃／分間の直線昇温速度で計測した。報告値は溶融範囲である。最高温度は３００℃であった。
分析計測の結果を表３に示す。
ＯＲ（旋光性）
化合物２：＋１４０°（５９０ｎｍ；２０℃；２．２１ｗ／ｖ％；ＤＣＭ）
化合物３：−１４２°（５９０ｎｍ；２０℃；２．１１ｗ／ｖ％；ＤＣＭ）
化合物５：−１６．７°（５８９ｎｍ；２０℃；５．１０ｗ／ｖ％；ＤＣＭ）
化合物６：＋１０．０２°（５８９ｎｍ；２０℃；３．１２ｗ／ｖ％；ＤＣＭ）
化合物１１：−５７°（５８９ｎｍ；２０℃；０．０１８ｗ／ｖ％；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ １／２）
化合物１２：−１３４°（５８９ｎｍ；２０℃；０．０１６ｗ／ｖ％；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ １／２）
化合物２２：＋４８．５°（５８９ｎｍ；２０℃；０．２ｗ／ｖ％；ＤＣＭ）
化合物２３：−４７．５°（５８９ｎｍ；２０℃；０．１６ｗ／ｖ％；ＤＣＭ）
化合物４３：＋１１８．１４°（５８９ｎｍ；２０℃；０．２５２２５ｗ／ｖ％；ＤＭＳＯ）
化合物６５：＋１５４．１７°（５８９ｎｍ；２０℃；０．０７２ｗ／ｖ％；ＭｅＯＨ）
化合物６６：＋１００．００°（５８９ｎｍ；２０℃；０．０６０ｗ／ｖ％；ＭｅＯＨ）
化合物１０５：＋２９４°（５８９ｎｍ；２０℃；０．１２ｗ／ｖ％；ＤＣＭ中の３０％ ＭｅＯＨ）
化合物１３３：−２７６°（５８９ｎｍ；２０℃；０．３０８ｗ／ｖ％；ＭｅＯＨ）
化合物１３４：−４．５°（５８９ｎｍ；２０℃；０．１５０ｗ／ｖ％；ＭｅＯＨ）
化合物１３８：＋２４．６２°（５８９ｎｍ；２０℃；０．０５２ｗ／ｖ％；ＤＣＭ）
化合物１３９：−５７．２７°（５８９ｎｍ；２０℃；０．０４４ｗ／ｖ％；ＤＣＭ）
化合物１４２：＋１２８．９９°（５８９ｎｍ；２０℃；０．２３８ｗ／ｖ％；ＤＭＦ）
化合物１４３：−１２７．７８°（（５８９ｎｍ；２０℃；０．２３４ｗ／ｖ％；ＤＭＦ）
ＳＦＣ−ＭＳ
ＳＦＣ−ＭＳについては、ＣＯ２および変性剤を送出するためのデュアルポンプ制御モジュール（ＦＣＭ−１２００）、範囲１〜１５０℃で温度を制御する、カラムを加熱するための熱制御モジュール（ＴＣＭ２１００）、ならびに、６種類の異なるカラムのためのカラム選択バルブ（Ｖａｌｃｏ，ＶＩＣＩ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ，ＵＳＡ）を備えるＢｅｒｇｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ，ＵＳＡ）製の分析ＳＦＣシステムを用いた。発光ダイオードアレイ検出器（Ａｇｉｌｅｎｔ １１００，Ｗａｌｄｂｒｏｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）は、高圧フローセル（４００ｂａｒ以下）を備えるものであり、ＣＴＣ ＬＣ Ｍｉｎｉ ＰＡＬオートサンプラー（Ｌｅａｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｒｂｏｒｏ，ＮＣ，ＵＳＡ）から構成されている。直角なＺ−エレクトロスプレー界面を有するＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）をＳＦＣ−システムと組み合わせる。機器の制御、データの収集および処理は、ＳＦＣ ＰｒｏＮＴｏソフトウェアおよびＭａｓｓｌｙｎｘソフトウェアから構成される内蔵されたプラットフォームで行った。
Ｃｏ．Ｎｏ．１１２−１１３：ＳＦＣ−ＭＳを、ＯＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）（ダイセル化学工業株式会社）を用い、３ｍｌ／ｍｉｎの流量で行った。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％イソプロピルアミン（ｉＰｒＮＨ２）を含有するＭｅＯＨ）を利用した。１０％ Ｂから４０％ Ｂの勾配を適用した。次いで、４０％ Ｂから５０％ Ｂの勾配を２分間適用し、５０％ Ｂを３．６分間保持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．１１３は、カラムにおけるＲｔがＣｏ．Ｎｏ．１１２よりも短かった。計測値を化合物の混合物と比較した。
ＮＭＲ
多数の化合物に対して、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、内部重水素ロックを用いて、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−４００分光計、３６０ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−３６０、６００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ６００分光計、または、５００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ５００ ＩＩＩで記録した。溶剤としては、クロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）またはＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を用いた。化学シフト（δ）は、内標準として用いたテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準として、百万分率（ｐｐｍ）で報告されている。
化合物１：
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．５８（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ）２．９１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．２３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．６２（ｓ，２Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．１５−７．２８（ｍ，３Ｈ）７．６２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８２（ｓ，１Ｈ）
化合物１３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５１−１．８９（ｍ，２Ｈ）２．１７−２．５６（ｍ、８Ｈ−溶剤により部分的に不明瞭）２．７０−３．１６（ｍ，６Ｈ）３．２２−３．４４（ｍ、５Ｈ−溶剤により部分的に不明瞭）６．６８−７．０８（ｍ，３Ｈ）７．１０−７．３３（ｍ，２Ｈ）７．３３−７．４６（ｍ，１Ｈ）７．４７−７．６５（ｍ，１Ｈ）８．０１−８．２５（ｍ，１Ｈ）８．３１−８．７０（ｍ，２Ｈ）８．７２−８．９２（ｍ，１Ｈ）
化合物１４：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５８−１．９７（ｍ，４Ｈ）２．２６−２．６７（ｍ、９Ｈ−溶剤により部分的に不明瞭）２．９９−３．２７（ｍ，８Ｈ）３．３７−３．４４（ｍ，５Ｈ）３．４８−３．７９（ｍ，４Ｈ）６．６７−７．３２（ｍ，５Ｈ）７．３４−７．５２（ｍ，１Ｈ）８．０６−８．２５（ｍ，１Ｈ）８．２８−９．０７（ｍ，３Ｈ）
化合物１５：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．２３−３．３０（ｍ、１６Ｈ−溶剤により部分的に不明瞭）３．３７−５．１３（ｍ，１０Ｈ）６．６７−７．３１（ｍ，５Ｈ）７．３６−７．５２（ｍ，１Ｈ）８．１２−８．２５（ｍ，１Ｈ）８．３５−８．７８（ｍ，２Ｈ）８．８０−９．０２（ｍ，１Ｈ）
化合物１６：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６２−１．９６（ｍ，４Ｈ）１．９９−２．８２（ｍ、９Ｈ−溶剤により部分的に不明瞭）３．０４−３．１７（ｍ，４Ｈ）３．２１−３．３２（ｍ，２Ｈ）３．３９−３．５０（ｍ，４Ｈ）３．５２−３．７５（ｍ，４Ｈ）４．５２（ｍ，１Ｈ）６．７０−７．６３（ｍ，６Ｈ）８．０５−８．２６（ｍ，１Ｈ）８．３４−９．０６（ｍ，３Ｈ）
化合物１７：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６２−１．８３（ｍ，２Ｈ）２．５９−３．３１（ｍ，９Ｈ）３．４０−３．５２（ｍ，３Ｈ）３．６２−４．０８（ｍ，７Ｈ）４．１２−４．９９（ｍ，３Ｈ）６．２３−７．７３（ｍ，６Ｈ）８．０３−８．２８（ｍ，１Ｈ）８．３５−９．１５（ｍ，２Ｈ）９．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
化合物３３：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．７６−１．８６（ｍ，２Ｈ）２．５６−２．７５（ｍ，８Ｈ）３．０７（ｓ，２Ｈ）３．３３−３．４２（ｍ，２Ｈ）３．４９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．５５（ｓ，２Ｈ）５．５５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｓ，１Ｈ）６．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９３−７．００（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３３−７．４４（ｍ，３Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｓ，２Ｈ）
化合物４３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１５．５，７．７，５．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）１．８１−１．９２（ｍ，２Ｈ）１．９３−２．０６（ｍ，３Ｈ）２．５５−２．７５（ｍ，８Ｈ）２．８４（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）２．９５−３．０２（ｍ，１Ｈ）２．９９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）３．３１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）３．４３−３．６１（ｍ，３Ｈ）３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）４．０４−４．１８（ｍ，１Ｈ）６．９６−７．０５（ｍ，３Ｈ）７．０８（ｓ，１Ｈ）７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）８．５９（ｓ，２Ｈ）
化合物６７：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５５−１．６５（ｍ，２Ｈ）２．５３−２．７１（ｍ，８Ｈ）２．９０（ｓ，２Ｈ）３．１０−３．１５（ｍ，２Ｈ）３．２２−３．３０（ｍ，２Ｈ）３．４３（ｓ，２Ｈ）６．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９０−７．０３（ｍ，４Ｈ）７．１８（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．６５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．７６（ｓ，１Ｈ）
化合物６８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５０−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．０６−２．７１（ｍ、８Ｈ−溶剤ピークによって部分的に不明瞭）２．７５−３．２７（ｍ，１０Ｈ）３．３３−３．４５（ｍ，２Ｈ）３．４８−３．７３（ｍ，２Ｈ）６．３７−７．０６（ｍ，４Ｈ）７．１０−７．４６（ｍ，３Ｈ）７．６４−７．９１（ｍ，１Ｈ）８．０３−８．２２（ｍ，１Ｈ）８．２７−８．４２（ｍ，１Ｈ）８．６５−８．９０（ｍ，１Ｈ）
化合物６９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６６−１．９３（ｍ，２Ｈ）２．３４−２．４７（ｍ，８Ｈ）２．７４−２．９７（ｍ，４Ｈ）３．２７−３．３７（ｍ，５Ｈ）３．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．４３−６．５７（ｍ，１Ｈ）６．５９−６．７０（ｍ，１Ｈ）６．７５−７．０３（ｍ，３Ｈ）７．１３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．１７−７．３１（ｍ，１Ｈ）７．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）８．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
化合物７０：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．０３−２．４５（ｍ，８Ｈ）２．７２（ｓ，２Ｈ）３．１８−３．２７（ｍ，２Ｈ）３．４５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）３．５０−３．５５（ｍ，２Ｈ）６．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．７４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）６．８３−６．８８（ｍ，１Ｈ）６．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｓ，１Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．５６−７．６１（ｍ，２Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）
化合物７２：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５５−１．７０（ｍ，２Ｈ）２．５３−２．７２（ｍ、８Ｈ−溶剤ピークによって部分的に不明瞭）２．９１（ｓ，２Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）３．１０−３．２２（ｍ，２Ｈ）３．４３（ｓ，２Ｈ）３．４７−３．５５（ｍ，２Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９５−７．００（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．７３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）
化合物７６：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）１．５２−１．６８（ｍ，２Ｈ）２．５３（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ）２．７８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）２．９６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）２．９９−３．０９（ｍ，１Ｈ）３．０９−３．１９（ｍ，１Ｈ）３．２１−３．３２（ｍ，２Ｈ）３．４４−３．５５（ｍ，１Ｈ）６．９０−７．０９（ｍ，４Ｈ）７．２５−７．３９（ｍ，２Ｈ）７．５０−７．５９（ｍ，１Ｈ）７．６２−７．７２（ｍ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）
化合物８３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７７−０．９７（ｍ，２Ｈ）０．９７−１．１０（ｍ，２Ｈ）１．４８−１．６６（ｍ，１Ｈ）１．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）２．１７−２．３２（ｍ，１Ｈ）２．３２−２．４１（ｍ，１Ｈ）２．４１−２．４７（ｍ，２Ｈ）２．５５−２．７０（ｍ，６Ｈ）２．８８−３．０２（ｍ，１Ｈ）３．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）３．６１−３．６７（ｍ，１Ｈ）３．７０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ）４．０１−４．１７（ｍ，１Ｈ）４．４７（ｔｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０，２．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２２−７．３１（ｍ，２Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）８．６９（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｓ，２Ｈ）
化合物１０７：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８９−０．９４（ｍ，２Ｈ）１．０１−１．０９（ｍ，２Ｈ）１．５９−１．７１（ｍ，２Ｈ）２．４１−２．５６（ｍ，４Ｈ）２．６７−２．７９（ｍ，４Ｈ）３．１５−３．１９（ｍ，２Ｈ）３．３４−３．３９（ｍ，２Ｈ）３．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｓ，１Ｈ）７．３６−７．４２（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）８．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７１（ｓ，２Ｈ）
化合物１２６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．６２−２．７６（ｍ，４Ｈ）２．８９−３．０２（ｍ，４Ｈ）３．３５（ｓ，２Ｈ）３．４０−３．４８（ｍ，２Ｈ）３．５５（ｓ，２Ｈ）３．６１−３．６９（ｍ，２Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．９８−７．０８（ｍ，３Ｈ）７．２０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５１（ｓ，２Ｈ）
化合物１２９：１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ２．５９（ｓ，４Ｈ）２．５４（ｓ，４Ｈ）２．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）２．８６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）３．０７（ｓ，２Ｈ）３．２８（ｓ，３Ｈ）３．３９−３．５０（ｍ，４Ｈ）３．５４（ｓ，２Ｈ）４．０１（ｓ，２Ｈ）６．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）７．０９−７．２１（ｍ，３Ｈ）７．３２−７．４１（ｍ，１Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）８．８８（ｓ，２Ｈ）
化合物１４０：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３７−１．５１（ｍ，３Ｈ）１．５６−１．６５（ｍ，２Ｈ）１．６９−１．７９（ｍ，２Ｈ）２．００（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ）２．４５−２．５１（ｍ、２Ｈ−溶剤ピークによって部分的に不明瞭）２．８７（ｓ，２Ｈ）３．００（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ）３．１１−３．２０（ｍ，２Ｈ）３．２１−３．２９（ｍ，２Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１６−７．３２（ｍ，３Ｈ）７．６４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）
化合物１４１：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２３−１．３２（ｍ，２Ｈ）１．７０−２．１１（ｍ，３Ｈ）２．２２−２．８１（ｍ、９Ｈ−溶剤ピークによって部分的に不明瞭）２．８９−２．９８（ｍ，１Ｈ）３．１０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）３．１６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）３．１９−３．２６（ｍ，１Ｈ）３．２８−３．３２（ｍ、１Ｈ−溶剤ピークによって部分的に不明瞭）３．３７−３．６１（ｍ，２Ｈ）３．６９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）３．８３−４．０６（ｍ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９１−７．０５（ｍ，３Ｈ）７．１３（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）
化合物１４２：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２３−１．３２（ｍ，２Ｈ）１．７０−２．１１（ｍ，３Ｈ）２．２２−２．８１（ｍ、９Ｈ−溶剤ピークによって部分的に不明瞭）２．８９−２．９８（ｍ，１Ｈ）３．１０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）３．１６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）３．１９−３．２６（ｍ，１Ｈ）３．２８−３．３２（ｍ、１Ｈ−溶剤ピークによって部分的に不明瞭）３．３７−３．６１（ｍ，２Ｈ）３．６９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）３．８３−４．０６（ｍ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９１−７．０５（ｍ，３Ｈ）７．１３（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）
化合物１４３：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２３−１．３２（ｍ，２Ｈ）１．７０−２．１１（ｍ，３Ｈ）２．２２−２．８１（ｍ、９Ｈ−溶剤ピークによって部分的に不明瞭）２．８９−２．９８（ｍ，１Ｈ）３．１０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）３．１６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）３．１９−３．２６（ｍ，１Ｈ）３．２８−３．３２（ｍ、１Ｈ−溶剤ピークによって部分的に不明瞭）３．３７−３．６１（ｍ，２Ｈ）３．６９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）３．８３−４．０６（ｍ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９１−７．０５（ｍ，３Ｈ）７．１３（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）
化合物１４４：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．３０−２．４３（ｍ，４Ｈ）２．５３−２．５９（ｍ，２Ｈ）３．３６−３．６７（ｍ，１１Ｈ）６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．８９−７．０４（ｍ，３Ｈ）７．１４−７．３１（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）８．８７（ｓ，１Ｈ）
薬理学
生化学的ＥＦ２Ｋライセート系キナーゼアッセイ
ＬＮ−２２９細胞をＡＴＣＣ（ＣＲＬ−２６１１）から購入し；これらはグリア芽細胞腫細胞である。ＬＮ２２９由来の細胞可溶化物をこのキナーゼアッセイにおいて用いて、キナーゼおよび基質（ＥＦ２）の両方を得た。ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ｐ−ｅＥＦ２（Ｔｈｒ５６）検出アッセイを、対象のリン酸化部位に対する１種の抗体を含む、標的の異なるエピトープを認識する２種の特定の抗体を備えるサンドイッチアッセイフォーマットを用いて開発した。第１の抗−ｅＥＦ２抗体をＡｌｐｈａＬＩＳＡ受容体ビーズに抱合させ、一方で、第２の抗体をビオチン化し、ストレプトアビジン被覆ドナービーズで捕獲した。
化合物を、６．６のｐＨで１０ｍＭ Ｍｇ２＋（例えば酢酸マグネシウム）を含有するキナーゼ緩衝剤（例えばヘペス）および１０ｍＭアデノシン−トリ−リン酸塩（ＡＴＰ）の存在下で、ＬＮ−２２９細胞可溶化物と混合し、室温で１５分間インキュベートした。キナーゼ反応を過剰量のエチレンジアミン四酢酸の二ナトリウム塩で停止し、ビオチン化−抗ホスホｅＥＦ２抗体（３ｎＭ）を１時間かけて添加した。次いで、抗−ＥＦ２受容体ビーズ（１０μｇ／ｍｌ）ならびにストレプトアビジン被覆ドナービーズ（２０μｇ／ｍｌ）を１時間かけて添加し、ＡｌｐｈａＬＩＳＡシグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎ機器で一度計測し、一晩放置し、再度最終の読み取りを行った。
ＥＦ２Ｋ細胞系アッセイ
このアッセイにおいては、２．５ｍＭの２−デオキシグルコースを用いて細胞内ＡＴＰを枯渇させ、不死化乳房上皮細胞株、ＭＣＦ１０Ａにおいて５’アデノシン一リン酸−活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）を活性化させた。ＭＣＦ１０Ａ細胞はＡＴＣＣ（ＣＲＬ−１０３１７）から購入した。これにより、ｅＥＦ２Ｋの急速な活性化、および、Ｔｈｒ５６におけるＥＦ２のリン酸化の増加が得られ、これは、ライセート系ＥＦ２ｋキナーゼアッセイにおいて記載されているリン酸化特異的ＥＬＩＳＡ（ＡｌｐｈａＬＩＳＡ）を用いて判定した。
ＭＣＦ１０Ａ細胞は、９６−ウェルプレートにおいて、１００μｌ／ウェルで１．２５×１０ ５細胞／ｍｌの密度で播種し、２４時間インキュベートする（３７℃、５％ ＣＯ２）。化合物を１時間かけて添加し、細胞を、２．５ｍＭの２−デオキシ−グルコースで４時間刺激する。次いで、培地を除去し、細胞を、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含有する氷冷した緩衝剤Ｍ−ＰＥＲ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、７８５０１）中に溶解する。上記のＰ−ＥＦ２ ＡｌｐｈａＬＩＳＡを用いてこれらの可溶化物中においてＰ−ＥＦ２レベルを判定する。
生化学的Ｖｐｓ３４脂質キナーゼアッセイ
非放射性キナーゼアッセイ（ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）アッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉ，ＵＳＡ）を用いてＰＩＫ３Ｃ３脂質キナーゼのキナーゼ活性を計測した。すべてのキナーゼアッセイは、２５μｌの反応体積の９６−ウェルハーフエリアマイクロタイタープレートで行った。反応混液を、以下の順番で３ステップでピペットで計った。
１０μｌのＡＴＰ溶液（アッセイ緩衝剤中、以下を参照のこと）
５％ ＤＭＳＯ １０μｌの酵素／基質混合物中の５μｌのテストサンプル
すべての脂質キナーゼアッセイは、５０ｍＭヘペス（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）−ＮａＯＨ、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＧＴＡ（（エチレングリコール四酢酸）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０３％ ＣＨＡＰＳ（３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニウム］−１−プロパンスルホン酸）、２ｍＭ ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、２０μＭ ＡＴＰ（みかけのＡＴＰ−Ｋｍに対応する）、キナーゼ（７．６ｎＭ）および基質（５０μＭ）を含有していた。ＰＩＫ３Ｃ３に係るアッセイは、さらに３ｍＭ ＭｎＣｌ２を含有していた。
反応混液を、３０℃で６０分間インキュベートした。反応を、ウェル当たり２５μｌのＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）試薬で停止した。プレートを４０分間、室温でインキュベートし、続いて、５０μｌのキナーゼ検出試薬／ウェルを添加し、および、６０分間、室温でインキュベートした。シグナルを、マイクロプレートｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅａｄｅｒ（Ｖｉｃｔｏｒ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定した。アッセイを、単一投与量の化合物（アッセイ反応中の１μＭの最終濃度）を用いて実施し、得られたデータを対照（ＤＭＳＯ）と比した残存活性として表記するか、または、１０μＭから開始して０．３ｎＭまで（アッセイ中の最終濃度）の化合物の一連の（ｈａｌｆ−ｌｏｇ）希釈を用いて実施し、データをｐＩＣ５０として表記した。
上記のアッセイの結果を表４に示す。
（ｐＩＣ５０は−ｌｏｇＩＣ５０であり、ここで、ＩＣ５０は、テスト化合物が５０％阻害をもたらす、Ｍで示される濃度を表す）
組成物例
これらの例を通して用いられるところ、「有効成分」（ａ．ｉ．）は、その互変異性体もしくは立体異性形態のいずれか、または、その薬学的に許容可能な付加塩もしくは溶媒和物を含む式（Ｉ）の化合物に関し；特に、例示の化合物のいずれか１種に関する。
本発明の配合物に係る処方の典型的例は以下のとおりである。
１．錠剤
有効成分 ５〜５０ｍｇ
ジ−リン酸カルシウム ２０ｍｇ
ラクトース ３０ｍｇ
タルカム １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
ジャガイモデンプン ２００ｍｇ以下
２．懸濁液
水性懸濁液を、１ミリリットル当たり、１〜５ｍｇの有効成分、５０ｍｇのカルボキシルメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールおよび水１ｍｌまでの残量が含有されるよう経口投与用に調製する。
３．注射液
非経口用組成物を、０．９％ ＮａＣｌ溶液、または、水中の１０体積％プロピレングリコール中で１．５％（重量／体積）の有効成分を撹拌することにより調製する。
４．軟膏剤
有効成分 ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール ３ｇ
ラノリン ５ｇ
白色の石油 １５ｇ
水 １００ｇ以下
本実施例において、有効成分は、同量の本発明に係る化合物のいずれか、特に、同量の例示した化合物のいずれかで置き換えることが可能である。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）の化合物

    その互変異性体または立体異性形態（式中、
    Ｘａ、ＸｂおよびＸｃは各々独立してＣＨまたはＮを表し；
    −Ｘ１−は、−（ＣＨＲ１２）ｓ−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−（ＳＯ２）ｐ３−または
    −（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−（ＳＯ２）ｐ３−を表し；式中、前記Ｃ１〜４アルカンジイル部分の各々は、ヒドロキシルまたはヒドロキシＣ１〜４アルキルで任意選択により置換され；
    −Ｘｅ−は−Ｃ（Ｒ２）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
    ａは、−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−または−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−を表し；
    ｂは

    を表し（式中、前記ｂ環は、余剰結合を含んで２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノニルから選択される架橋環系を形成し得；
    Ｘｄ１はＣＨまたはＮを表し；
    Ｘｄ２はＣＨ２またはＮＨを表し；
    ただし、Ｘｄ１およびＸｄ２の少なくとも一方は窒素を表す）；
    ｃは、結合、−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ５ａ’−、−ＳＯ２−または−ＳＯ−を表し；
    環

    はフェニルまたはピリジルを表し；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シアノＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１１を表し；
    Ｒ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し、式中、Ｃ１〜４アルキルは、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）で任意選択により置換され、式中、Ｃ１〜４アルキルはＣ１〜４アルキルオキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２で任意選択により置換され、式中、Ｃ１〜４アルキルの各々はＣ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換され；
    または、Ｒ１および１個のＲ２は一緒になって、Ｃ１〜４アルカンジイルもしくはＣ２〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ１〜４アルカンジイルおよびＣ２〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ３、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から各々が独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
    または、Ｒ１およびＲ１２は、一緒になってＣ１〜４アルカンジイルもしくはＣ２〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ１〜４アルカンジイルおよびＣ２〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ３、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から各々が独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
    Ｒ３は各々独立して、水素；オキソ；ヒドロキシル；カルボキシル；−ＮＲ３ａＲ３ｂ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ａＲ３ｂ；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；ハロＣ１〜４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル（式中、前記Ｃ１〜４アルキルは任意選択によりフェニルで置換され得る）；シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−ＳＯ２−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、Ｑ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑもしくは−ＳＯ２−Ｑで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシヒドロキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシヒドロキシＣ１〜４アルキル；または、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−ＳＯ２−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０もしくは−ＳＯ２−Ｒ１０で任意選択により置換されるＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；
    または、同一の炭素原子に結合した２個のＲ３置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルもしくは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−を形成し；
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂの各々は独立して、水素；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ２−ＮＲ３ｃＲ３ｄ；もしくは、Ｃ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキルを表し；または
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
    Ｒ３ｃおよびＲ３ｄの各々は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルもしくは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；または
    Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
    Ｒ３ｅおよびＲ３ｆの各々は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルまたは−ＳＯ２−ＮＲ３ｃＲ３ｄを表し；
    Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；
    Ｒ５ａの各々は独立して、水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；または
    同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ａ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルもしくは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−を形成し；
    Ｒ５ａ’は水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
    Ｒ５ｂの各々は独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；ＮＲ５ｂ１Ｒ５ｂ２で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシル；Ｃ３〜６シクロアルキル；または、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換されたフェニルを表し；または
    同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルもしくは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−を形成し；
    Ｒ５ｂ１およびＲ５ｂ２は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルまたは−ＳＯ２−ＮＲ５ｂ３Ｒ５ｂ４を表し；
    Ｒ５ｂ３およびＲ５ｂ４は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルもしくは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；または
    Ｒ５ｂ３およびＲ５ｂ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
    Ｒ６は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＮＲ６ａＲ６ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂを表し；
    Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
    Ｒ７およびＲ８の各々は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルもしくはＣ３〜６シクロアルキルを表し；または
    Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
    Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し；
    Ｒ１０は各々独立して、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される２個以下のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
    Ｒ１１は各々独立して、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される３個以下のヘテロ原子を含有するＣ３〜６シクロアルキル、フェニルまたは４〜７員単環式複素環を表し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
    Ｒ１２は各々独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
    Ｑは、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される３個以下のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
    ｎは値１または２の整数を表し；
    ｍは値１または２の整数を表し；
    ｐは値１または２の整数を表し；
    ｐ１は値１または２の整数を表し；
    ｐ２は各々独立して値０、１または２の整数を表し；
    ｒは値０、１または２の整数を表し；
    ｐ３は各々独立して値０または１の整数を表し；
    ｓは各々独立して値０、１または２の整数を表す）
    または、そのＮ−オキシド、薬学的に許容可能な付加塩もしくは溶媒和物。
  2. Ｘａ、ＸｂおよびＸｃが各々独立してＣＨまたはＮを表し；
    −Ｘ１−が−（ＣＨＲ１２）ｓ−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−（ＳＯ２）ｐ３−を表し；
    −Ｘｅ−が−Ｃ（Ｒ２）２−を表し；
    ａが−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−または−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
    ｂが

    を表し（式中、前記ｂ環は、余剰結合を含んで２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノニルから選択される架橋環系を形成し得；
    Ｘｄ１はＣＨまたはＮを表し；
    Ｘｄ２はＮＨを表し；
    ただし、Ｘｄ１およびＸｄ２の少なくとも一方は窒素を表す）；
    ｃが、結合、−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−、−Ｏ−、−ＮＲ５ａ’−を表し；
    環

    がフェニルまたはピリジルを表し；
    Ｒ１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シアノＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１１を表し；
    Ｒ２が各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し、式中、Ｃ１〜４アルキルは、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）で任意選択により置換され、式中、Ｃ１〜４アルキルはＣ１〜４アルキルオキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２で任意選択により置換され、式中、Ｃ１〜４アルキルの各々はＣ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換され；
    または、Ｒ１および１個のＲ２が一緒になって、Ｃ３〜４アルカンジイルまたはＣ３〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ３〜４アルカンジイルおよびＣ３〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ３、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から各々が独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
    Ｒ３が各々独立して、水素；オキソ；ヒドロキシル；カルボキシル；−ＮＲ３ａＲ３ｂ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ａＲ３ｂ；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；ハロＣ１〜４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル（式中、前記Ｃ１〜４アルキルは任意選択によりフェニルで置換され得る）；シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−ＳＯ２−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、Ｑ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑもしくは−ＳＯ２−Ｑで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシヒドロキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシヒドロキシＣ１〜４アルキル；または、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−ＳＯ２−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０もしくは−ＳＯ２−Ｒ１０で任意選択により置換されるＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；
    または、同一の炭素原子に結合した２個のＲ３置換基が一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルまたは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−を形成し；
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂの各々が独立して、水素；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ２−ＮＲ３ｃＲ３ｄ；もしくは、Ｃ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキルを表し；または
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
    Ｒ３ｃおよびＲ３ｄの各々が独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルもしくは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；または
    Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
    Ｒ３ｅおよびＲ３ｆの各々が独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルまたは−ＳＯ２−ＮＲ３ｃＲ３ｄを表し；
    Ｒ４が、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；
    Ｒ５ａの各々が独立して、水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；または
    同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ａ置換基が一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルまたは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−を形成し；
    Ｒ５ａ’が水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
    Ｒ５ｂの各々が独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；ＮＲ５ｂ１Ｒ５ｂ２で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシル；Ｃ３〜６シクロアルキル；または、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換されたフェニルを表し；または
    同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基が一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルまたは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−を形成し；
    Ｒ５ｂ１およびＲ５ｂ２が独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルまたは−ＳＯ２−ＮＲ５ｂ３Ｒ５ｂ４を表し；
    Ｒ５ｂ３およびＲ５ｂ４が独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルもしくは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；または
    Ｒ５ｂ３およびＲ５ｂ４が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
    Ｒ６が各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＮＲ６ａＲ６ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂを表し；
    Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々が独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
    Ｒ７およびＲ８の各々が独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルもしくはＣ３〜６シクロアルキルを表し；または
    Ｒ７およびＲ８が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
    Ｒ９が、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し；
    Ｒ１０が各々独立して、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される２個以下のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
    Ｒ１１が各々独立して、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される３個以下のヘテロ原子を含有するＣ３〜６シクロアルキル、フェニルまたは４〜７員単環式複素環を表し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
    Ｒ１２が各々独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
    Ｑが、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される３個以下のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
    ｎが値１または２の整数を表し；
    ｍが値１または２の整数を表し；
    ｐが値１または２の整数を表し；
    ｐ１が値１または２の整数を表し；
    ｐ２が各々独立して値０、１または２の整数を表し；
    ｒが値０、１または２の整数を表し；
    ｐ３の各々が独立して、値０または１の整数を表し；
    ｓが各々独立して、値０、１または２の整数を表す、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘａ、ＸｂおよびＸｃが各々独立してＣＨまたはＮを表し；
    −Ｘ１−が−（ＣＨＲ１２）ｓ−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−（ＳＯ２）ｐ３を表し；
    −Ｘｅ−が−Ｃ（Ｒ２）２−を表し；
    ａが−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−または−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
    ｂが

    を表し（式中、前記ｂ環は、余剰結合を含んで２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニルから選択される架橋環系を形成し得；
    Ｘｄ１はＣＨまたはＮを表し；
    Ｘｄ２はＮＨを表す）；
    ｃが、結合、−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−、−Ｏ−、−ＮＲ５ａ’−を表し；
    環

    がフェニルまたはピリジルを表し；
    Ｒ１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１を表し；特にＲ１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１を表し；
    Ｒ２が各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキル、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）を表し；
    または、Ｒ１および１個のＲ２が、一緒になってＣ１〜４アルカンジイルもしくはＣ２〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ１〜４アルカンジイルおよびＣ２〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ３、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８から選択される１個の置換基で置換され；
    または、Ｒ１およびＲ１２が一緒になって、Ｃ１〜４アルカンジイルを形成し；
    Ｒ３が各々独立して、水素；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキル；または、シアノもしくは−ＮＲ３ｅＲ３ｆで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；
    または、同一の炭素原子に結合した２個のＲ３置換基が一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルを形成し；
    Ｒ３ｅおよびＲ３ｆの各々が独立して、水素または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
    Ｒ４が水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
    Ｒ５ａの各々が独立して、水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；または
    同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ａ置換基が一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルまたは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−を形成し；
    Ｒ５ａ’が水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
    Ｒ５ｂの各々が独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；ＮＲ５ｂ１Ｒ５ｂ２で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシル；Ｃ３〜６シクロアルキル；または、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換されたフェニルを表し；または
    同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基が一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルまたは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−を形成し；
    Ｒ５ｂ１およびＲ５ｂ２が独立して、水素、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
    Ｒ６が各々独立して、水素、ハロ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂを表し；
    Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々が独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
    Ｒ７およびＲ８の各々が独立して、水素を表し；
    Ｒ１１が各々独立して、Ｃ３〜６シクロアルキルを表し；
    Ｒ１２が各々独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
    ｎが値１の整数を表し；
    ｍが値１の整数を表し；
    ｐが値１の整数を表し；
    ｐ１が値１または２の整数を表し；
    ｐ２が各々独立して値０、１または２の整数を表し；
    ｒが値１の整数を表し；
    ｐ３の各々が独立して、値０または１の整数を表し；
    ｓが各々独立して値０または１の整数を表す、請求項１に記載の化合物。
  4. ＸａがＮであり；ＸｂおよびＸｃがＣＨを表し；
    Ｒ１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シアノＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１１を表し；
    Ｒ２が各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し、式中、Ｃ１〜４アルキルは、Ｃ１〜４アルキルオキシもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２で任意選択により置換され；または
    Ｒ１および１個のＲ２が一緒になって、Ｃ３〜４アルカンジイルまたはＣ３〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ３〜４アルカンジイルおよびＣ３〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ３、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から各々が独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
    Ｒ１２が水素である、請求項１に記載の化合物。
  5. −Ｘ１−が−ＣＨ２−ＮＲ１−ＣＨ２−Ｃ１〜４アルカンジイル−、−ＮＲ１−ＣＨ２−Ｃ２〜４アルカンジイル−を表し、または、−Ｘ１−が以下の基の１つを表し、式中、−（ＣＨ２）２−は「可変要素ａ」に結合しており；

    Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；
    ａが、−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−または−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−Ｃ（＝Ｏ）−を表す、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１が１個のＲ２と一緒とされる場合、前記第２のＲ２置換基に向かう結合は以下に示されているとおり配向される、請求項１に記載の化合物。
  7. ｂが

    を表す、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１を表し；
    Ｒ２が各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキル、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）を表し；または
    Ｒ１および１個のＲ２が一緒になって、Ｃ１〜４アルカンジイルまたはＣ２〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ１〜４アルカンジイルおよびＣ２〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ３、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８から選択される１個の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
  9. ａが−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表す、請求項１に記載の化合物。
  10. ｃがＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
  11. ＸａがＮであり、ＸｂおよびＸｃがＣＨを表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 薬学的に許容可能なキャリアと、有効成分として、治療的有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物とを含む薬学組成物。
  13. 医薬品として用いられる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 癌、うつ病、ならびに、記憶および学習障害から選択される疾患または状態の処置または予防に用いられる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 前記疾患または状態が、グリア芽細胞腫、髄芽腫、前立腺癌、乳癌、卵巣癌および結腸直腸癌から選択される、請求項１４に記載の化合物。
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