CN109311843B - 作为PI3Kβ抑制剂的氮杂苯并咪唑衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有式(I)(I)的氮杂苯并咪唑衍生物
Description
技术领域
本发明涉及可用作PI3Kβ抑制剂的氮杂苯并咪唑衍生物。本发明进一步涉及包含所述化合物作为活性成分的药物组合物以及所述化合物作为药剂的用途。
背景技术
有三类磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)：I类、II类和III类。I类PI3K是与人类癌症关联最密切的[K.D Courtney,R.B.Corcoran和J.A.Engelman(2010),Journal of ClinicalOncology[临床肿瘤学杂志],28；1075]。I类磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)分为2个亚类：由p110催化亚基(p110a、p110b或p110d)和p85调节亚基(p85a、p55a和p50a、p85b或p55g)构成的IA类，以及通过p110g催化亚基和p101以及p84调节亚基表示的1B类PI3K[B.Vanhaesebroeck和M.D.Waterfield(1999)Experimental CellResearch.[实验细胞研究],253,239-254]。IA类PI3K通过肿瘤抑制因子PTEN(磷酸酶和张力蛋白同源物)的突变或缺失或在p110a的情况下通过激活突变在多种实体和非实体肿瘤中被激活[K.D Courtney,R.B.Corcoran和J.A.Engelman(2010),Journal of Clinical Oncology.[临床肿瘤学杂志],28；1075]。PI3K也可以被受体酪氨酸激酶(RTK)激活；p110b可以被G蛋白偶联受体激活[K.DCourtney,R.B.Corcoran和J.A.Engelman(2010),Journal of Clinical Oncology.[临床肿瘤学杂志],28；1075]。一旦被激活，磷酸肌醇-3-激酶催化磷脂酰4,5-二磷酸的磷酸化，从而导致磷脂酰,3,4,5-三磷酸(PIP3)的产生[Zhao L.,Vogt P.K.(2008)Oncogene[致癌基因]27,5486-5496]。PTEN通过去磷酸化PIP3对PI3K的活性起反作用[Myers M.P.,PassI.,Batty I.H.,Van der Kaay J.,Stolarov J.P.,Hemmings B.A.,Wigler M.H.,DownesC.P.,Tonks N.K.(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]95,13513-13518]。通过激活PI3K产生的PIP3或通过PTEN的失活而维持的PIP3结合到下游靶标中的脂质结合结构域的子集，例如致癌基因Akt的普列克底物蛋白同源结构域，从而将其募集到质膜[Stokoe D.,Stephens L.R.,Copeland T.,Gaffney P.R.,Reese C.B.,Painter G.F.,Holmes A.B.,McCormick F.,Hawkins P.T.(1997)Science[科学]277,567-570]。一旦在质膜处，Akt磷酸化若干个效应分子，这些效应分子参与许多生物相关过程，如代谢、分化、增殖、寿命和细胞凋亡[D.R.Calnan和A.Brunet(2008)Oncogene[致癌基因]27；2276]。
若干研究表明p110b在PTEN缺陷型肿瘤中起关键作用。例如，基因敲除p110b(而不是p110a)能够阻断小鼠模型中由前列腺中的Pten损失所驱动的肿瘤形成和Akt激活[JiaS,Liu Z,Zhang S,Liu P,Zhang L,Lee SH,Zhang J,Signoretti S,Loda M,Roberts TM,Zhao JJ.Nature[自然]2008；454:776-9]。此外，其他研究已经表明，PTEN缺陷型人类肿瘤细胞系的子集对p110b(而不是p110a)的失活敏感[Wee S,Wiederschain D,Maira SM,LooA,Miller C,deBeaumont R,Stegmeier F,Yao YM,Lengauer C(2008)Proc.Natl.Acad.Sci(USA)[美国国家科学院院刊]；10513057]。通过基因失活或表达降低的PTEN缺陷经常发生在人类癌症(如GBM、子宫内膜、肺、乳腺癌和前列腺癌等)中[K.D Courtney,R.B.Corcoran和J.A.Engelman(2010),Journal of Clinical Oncology.[临床肿瘤学杂志],28；1075]。
这些研究表明用抑制p110b的试剂治疗PTEN缺陷型癌症可以是治疗有益的。除了其在癌症中的作用外，p110b可以是抗血栓治疗的靶标。据报道，在小鼠模型中，PI3Kb抑制可以预防稳定的整联蛋白aIIbb3粘附接触，这消除了闭塞性血栓形成而不延长出血时间[S.P.Jackson等人(2005)Nature Medicine.[自然医学],11,507-514]。
此外，通过磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)基因的缺失或突变，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶(PI3K)/AKT途径通常在前列腺癌(PCa)进展过程中被激活。在雄激素受体(AR)途径之后，它是PCa生长的第二主要驱动因素。结合激素治疗改善了PI3K/AKT靶向试剂在PTEN阴性PCa模型中的疗效。在PI3K/AKT抑制后AR-靶基因的上调表明PI3K-AR途径之间的补偿性串扰，其为了最佳疗效治疗，可能需要AR轴的联合靶向[Marques RB等人,HighEfficacy of Combination Therapy Using PI3K/AKT Inhibitors with AndrogenDeprivation in Prostate Cancer Preclinical Models[在前列腺癌临床前模型中使用PI3K/AKT抑制剂与化学去势高疗效联合治疗].Eur Urol[欧洲泌尿学](2014),http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2014.08.053]。因此，PI3Kβ抑制剂可以在PTEN阴性前列腺癌中有利地与抗雄激素治疗包括雄激素受体拮抗剂和雄激素生物合成抑制剂结合。
WO 2012/116237披露了调节PI3激酶活性的杂环实体。
WO 2011/123751描述了作为PI3K活性的选择性抑制剂的杂环化合物。
WO 2011/022439披露了调节PI3激酶活性的杂环实体。
WO 2008/014219描述了作为PI3激酶抑制剂的噻唑烷二酮衍生物。
WO 2013/028263涉及作为PI3激酶抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物。
WO 2012/047538涉及作为PI3激酶抑制剂的苯并咪唑衍生物。
WO 2013/095761涉及作为PI3激酶抑制剂的咪唑并吡啶衍生物。
US 2013/0157977涉及作为PI3激酶抑制剂的苯并咪唑硼酸衍生物。
WO 2009/021083描述了作为PI3激酶抑制剂的喹喔啉衍生物。
WO 2007/103756描述了用作PI3激酶抑制剂的噻唑酮的制备。
WO 2011/041399描述了作为PI3Kδ抑制剂的苯并咪唑基(吗啉基)嘌呤和相关化合物及其制备和用于治疗PI3K介导的疾病的用途。
WO 2009/088990描述了作为治疗性PI3激酶调节剂的吡唑并嘧啶和其他杂环化合物的制备。
因此，强烈需要新颖的PI3Kβ激酶抑制剂，从而为治疗或预防癌症(特别是PTEN缺陷型癌症，更特别是前列腺癌)开辟新的途径。因此本发明的目的是提供此类化合物。
发明内容
已经发现本发明的化合物作为PI3Kβ抑制剂是有用的。根据本发明的化合物及其组合物可以用于治疗或预防、尤其用于治疗如下疾病，如癌症、自身免疫障碍、心血管疾病、炎症疾病、神经变性疾病、过敏症、胰腺炎、哮喘、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、精子活动力、移植排斥(transplantation rejection)、移植物排斥(graft rejection)、肺损伤等。
本发明涉及具有式(I)的化合物
其互变异构体及立体异构形式，其中
R1表示氢、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-NH2、
R2表示
R3表示C1-4烷基；-CH(OH)-CH2-Rq；在同一碳原子上被一个-OH和一个Het1取代的C1-4烷基；或被一个选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：氟、-OH、-NH2、-O-(C＝O)-C1-4烷基、-(C＝O)-O-C1-4烷基、-NH-(C＝O)-C1-4烷基、-NH-(SO2)-C1-4烷基、-N(CH3)-C1-4烷基-SO2-CH3、-NH-C1-4烷基-SO2-CH3、-N(CH3)-C1-4烷基-OH、-(C＝O)-NH-C1-4烷基-OH、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar、
-NH-C1-4烷基-OH、Het1、-O-C(＝O)-C1-4烷基-Het1、-C(＝O)-Het1、和-NH-C(＝O)-Het1；
Rq表示Het1、氟、-OH、-NH2、-O-(C＝O)-C1-4烷基、-NH-(C＝O)-C1-4烷基、-NH-(SO2)-C1-4烷基、-N(CH3)-C1-4烷基-SO2-CH3、-NH-C1-4烷基-SO2-CH3、-N(CH3)-C1-4烷基-OH、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar、
或-NH-C1-4烷基-OH；
Ar表示任选地被一个羟基取代的苯基；
R4a表示氢、C1-4烷基、Heta或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：-OH、-NR5R6和Heta；
R4b表示氢、卤素、C1-4烷基、或被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；
或R4a和R4b一起连同它们所附接的苯环一起形成具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)的结构：
X表示-NH-、-O-或-N(C1-3烷基)-、或-N(羟基C1-3烷基)-；
两个R7取代基相同，并且选自下组，该组由以下组成：氢、氟和甲基；或两个R7取代基一起连同它们所附接的共同的碳原子一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基；
两个R8取代基相同，并且选自下组，该组由以下组成：氢和甲基；或两个R8取代基一起连同它们所附接的共同的碳原子一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基；
R5表示氢、C1-6烷基、或被一个-OH取代的C1-6烷基；
R6表示氢、C1-6烷基、或被一个-OH取代的C1-6烷基；
Het1表示含有至少一个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：卤素、-NH2、C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、羟基、C1-4烷氧基、氟、氰基和被一个羟基取代的C1-4烷基；或所述4元、5元或6元饱和杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环A；
环A表示环丁基、环戊基、环己基或含有至少一个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述环丁基、环戊基、环己基或4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个C1-4烷基取代基、被一个C1-4烷基和一个羟基取代基、或被一个羟基取代基取代；
每个Heta独立地表示含有至少一个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、羟基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基和被一个羟基取代的C1-4烷基；或所述4元、5元或6元饱和杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环B；
环B表示环丁基、环戊基、环己基或含有至少一个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述环丁基、环戊基、环己基或4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个C1-4烷基取代基、被一个C1-4烷基和一个羟基取代基、或被一个羟基取代基取代；
p表示1或2；
及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明还涉及用于制备本发明的化合物和包含它们的药物组合物的方法。
发现本发明的化合物自身抑制PI3Kβ，或者可以经受代谢成为在体内(更)有活性的形式(前药)，并且因此可以用于治疗或预防、尤其用于治疗如下疾病，如癌症、自身免疫障碍、心血管疾病、炎症疾病、神经变性疾病、过敏症、胰腺炎、哮喘、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、精子活动力、移植排斥、移植物排斥、肺损伤等。
鉴于上述的具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物的药理学，由此得出它们可以适合用作药剂。
具体而言，具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物在治疗或预防、尤其是治疗癌症中可以是合适的。
本发明还涉及具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造抑制PI3Kβ的药剂、用于治疗或预防癌症的用途。
现在将进一步描述本发明。在以下段落中，更加详细地定义本发明的不同方面。除非明确地指示相反，否则如此定义的每个方面可以与任何一个或多个其他方面组合。具体地，指示为优选或有利的任何特征可以与指示为优选或有利的任何一个或多个其他特征组合。
具体实施方式
当描述本发明的化合物时，除非上下文以另外的方式规定，否则使用的术语旨在依据以下定义而被理解。
当任何变量在任何成分或在任何式(例如，式(I))中出现一次以上时，其在每次出现时的定义与其在其他每次出现时的定义无关。
每当术语“取代”用于本发明时，除非另外指示或上下文中是明确的，它意在指示在使用“取代”的表述中指示的原子或基团上的一个或多个氢(具体地是从1至3个氢、优选地1或2个氢、更优选地1个氢)被来自所指示组的选择项替换，其条件是未超过正常的化合价，并且该取代导致了化学稳定的化合物(即足够稳健以承受从反应混合物分离至有用程度的纯度并且足够稳健以承受被配制成治疗剂的化合物)。
当一个部分上存在两个或更多个取代基时，除非另外指示或上下文中是明确的，这些取代基可以替换同一原子上的氢，或者这些取代基可以替代在该部分不同原子上的氢原子。
技术人员将清楚，除非另外指示或上下文中是明确的，杂环基基团上的取代基可以替换环碳原子上或环杂原子上的任何氢原子。
如本文所使用的前缀“Cx-y”(其中x和y是整数)是指给定基团中碳原子的数目。因此，C1-6烷基基团含有从1到6个碳原子，C1-4烷基基团含有从1到4个碳原子，C1-3烷基基团含有从1到3个碳原子，C3-6环烷基基团含有从3到6个碳原子，以此类推。
除非另外指示或上下文中是明确的，作为基团或基团的一部分的术语“卤素”对于氟、氯、溴、碘是通用的。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-6烷基”是指具有式CnH2n+1的烃基基团，其中n是在1到6范围内的数字。C1-6烷基基团包含从1至6个碳原子、优选从1至4个碳原子、更优选从1至3个碳原子、仍更优选1至2个碳原子。烷基可以是线性的或支链的，并且可以如本文指示的被取代。当本文在碳原子后面使用下标时，该下标是指命名的基团可以包含的碳原子的数目。因此，例如，C1-6烷基包括具有1与6个之间的碳原子的所有的线性的或支链的烷基基团，并且因此包括例如像甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基及其异构体、己基及其异构体等。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-4烷基”是指具有式CnH2n+1的烃基基团，其中n是在1到4范围内的数字。C1-4烷基基团包含从1至4个碳原子、优选地从1至3个碳原子、更优选地1至2个碳原子。C1-4烷基基团可以是线性的或支链的，并且可以如本文指示的被取代。当本文在碳原子后面使用下标时，该下标是指命名的基团可以包含的碳原子的数目。
C1-4烷基包括具有1与4个之间的碳原子的所有线性的或支链的烷基基团，并且因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)等。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-3烷基”是指具有式CnH2n+1的烃基基团，其中n是在1到3范围内的数字。C1-3烷基基团包含从1至3个碳原子，优选地1至2个碳原子。C1-3烷基基团可以是线性的或支链的，并且可以如本文指示的被取代。当本文在碳原子后面使用下标时，该下标是指命名的基团可以包含的碳原子的数目。C1-3烷基包括具有1与3个之间的碳原子的所有线性的或支链的烷基基团，并且因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基等。
在一个实施例中，表述‘至少一个杂原子’限于‘1、2或3个杂原子’，在一个具体实施例中限于‘1或2个杂原子’，在一个更具体的实施例中限于‘1个杂原子’。
含有至少一个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基(如例如发生在Het1、Heta、环A和环B的定义中)；在一个具体的实施例中是含有1、2或3个选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；在更具体的实施例中是含有1或2个选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基。
含有至少一个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、1,1-二氧化-硫杂环丁基、1,1-二氧化-硫代吗啉基、哌嗪基、二氧戊环基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基等。
如果没有另外说明，Het1和Heta可以通过任何可用的环碳原子或环杂原子在适当时附接至具有式(I)的分子的剩余部分。
很明显，当Het1或Heta定义中同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起分别形成环A或环B时，形成螺环部分。
例如，当Het1表示1-哌啶基，其中位置β上的碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环A时，形成以下螺环部分：
特别是如果在上述实例中环A表示3-氮杂环丁烷基，则形成以下螺环部分：
这样的螺环部分的实例包括但不限于：
每当取代基由化学结构表示时，“---”表示附接至具有式(I)的分子的剩余部分的键。
每当环体系之一被一个或多个取代基取代时，除非另外指示或上下文中是明确的，那些取代基可以替换任何连接到该环系统的碳或氮原子上的氢原子。
如本文所使用的术语“受试者”是指是或已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选是哺乳动物(例如猫、狗、灵长类动物或人)，更优选是人。
如本文所使用的术语“治疗有效量”意指活性化合物或药物试剂的引发组织系统(动物或人)的生物或医药应答的量，该生物或医药应答正为研究者、兽医、医药医生或其他临床医生所寻求，包括所治疗的疾病或障碍的症状的减轻或逆转。
术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及任何直接或间接由指定量的指定成分的组合产生的产品。
如本文所使用的，术语“治疗”旨在是指其中可能减缓、中断、遏制或阻止疾病的进展的所有过程，但未必指示所有症状都全部消除。
如本文所使用的术语“本发明的化合物”意在包括具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
如本文所使用的，任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的化学式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如R，S)的化学式，考虑每种可能的立体异构体，或者两种或更多种立体异构体的混合物。
在上文和下文中，术语“具有式(I)的化合物”意在包括其立体异构体和其互变异构形式。
在上文或下文中，术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”可互换使用。
本发明包括为纯的立体异构体或为两种或更多种立体异构体的混合物的本发明的化合物的所有立体异构体。
对映异构体是彼此不可重叠镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是外消旋体或外消旋混合物。
阻转异构体(atropisomer)(或限制构型异构体(atropoisomer))是具有特定空间构型的立体异构体，该特定空间构型由大空间位阻所致的围绕单键受限制的旋转所产生。具有式(I)的化合物的所有阻转异构形式旨在包括在本发明的范围内。
非对映体(或非对映异构体)是不为对映异构体的立体异构体，即它们不以镜像形式相关。如果化合物含有双键，则这些取代基可以呈E或Z构型。二价环状(部分地)饱和基团上的取代基可以具有顺式构型或反式构型；例如如果化合物含有二取代的环烷基基团，则这些取代基可以呈顺式构型或反式构型。因此，本发明包括对映异构体、阻转异构体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物，只要化学上可能即可。
所有那些术语(即对映异构体、阻转异构体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物)的含义为技术人员所已知。
绝对构型是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系统指定的。不对称原子处的构型由R或S规定。绝对构型未知的经过拆分的立体异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)命名。例如，绝对构型未知的经过拆分的对映异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)命名。
当鉴别特定立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他立体异构体，即与少于50％、优选地少于20％、更优选地少于10％、甚至更优选地少于5％、具体地少于2％并且最优选地少于1％的其他立体异构体相关。因此，当具有式(I)的化合物例如被指定为(R)时，这意指该化合物基本上不含(S)异构体；当具有式(I)的化合物例如被指定为E时，这意指该化合物基本上不含Z异构体；当具有式(I)的化合物例如被指定为顺式时，这意指该化合物基本上不含反式异构体。
一些具有式(I)的化合物也可以按其互变异构形式存在。此类形式就它们可能存在而言旨在被包括在本发明的范围内。由此得出，单一化合物可以按立体异构和互变异构形式存在。
例如，技术人员将清楚的是当R1表示
为了治疗用途，具有式(I)的化合物的盐、其N-氧化物和溶剂化物是其中的平衡离子是药学上可接受的那些。然而，药学上不可接受的酸和碱的盐也可以例如在药学上可接受的化合物的制备或纯化中发现用途。所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均被包括在本发明的范围内。
如在上文或下文提及的药学上可接受的加成盐意在包括具有式(I)的化合物、其N-氧化物和溶剂化物能够形成的有治疗活性的无毒的酸加成盐和碱加成盐形式。可以方便地通过用这种适当的酸来处理碱形式而获得药学上可接受的酸加成盐。适当的酸包括例如，无机酸，如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸。相反地，可以通过用适当的碱处理而将所述盐形式转化为游离碱形式。
还可以通过用适当的有机和无机碱处理而将含有酸性质子的具有式(I)的化合物、其N-氧化物和溶剂化物转化为它们的无毒金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如：铵盐，碱金属及碱土金属盐例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱(例如伯、仲及叔脂族及芳族胺，诸如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹咛)的盐；苯乍生、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐、以及与氨基酸(例如像精氨酸、赖氨酸等)的盐。相反地，该盐形式可以通过用酸处理而转化成游离酸形式。
术语溶剂化物包括具有式(I)的化合物连同其N-氧化物和药学上可接受的加成盐能够形成的水合物以及溶剂加成形式。这类形式的实例是例如水合物、醇化物等。
如在以下描述的方法中制备的本发明的化合物可以合成为对映异构体的混合物形式，特别是对映异构体的外消旋混合物，这些对映异构体可以根据本领域已知的拆分程序相互分离。一种分离具有式(I)的化合物及其N-氧化物和药学上可接受的加成盐和溶剂化物的对映异构形式的方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯的立体化学异构形式还可以衍生自适当起始材料的相对应的纯的立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地发生。优选地，如果特定立体异构体是所希望的，那么所述化合物将通过立体定向的制备方法合成。这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始材料。
在本申请的框架中，元素，尤其当关于具有式(I)的化合物提及时，包括这种元素的所有同位素和同位素混合物，是天然存在的或合成地产生的，具有天然丰度或呈同位素富集的形式。放射性标记的具有式(I)的化合物可以包含选自下组的放射性同位素：2H、3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br以及82Br。优选地，该放射性同位素选自下组：2H、3H、11C以及18F。更优选地，该放射性同位素是2H。
具体地，氘化的化合物旨在包括在本发明的范围内。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(I)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中
R1表示氢、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、-NH2、
R2表示
R3表示C1-4烷基；在同一碳原子上被一个-OH和一个Het1取代的C1-4烷基；或被一个选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：氟、-OH、-NH2、-O-(C＝O)-C1-4烷基、-(C＝O)-O-C1-4烷基、-NH-(C＝O)-C1-4烷基、-NH-(SO2)-C1-4烷基、-N(CH3)-C1-4烷基-SO2-CH3、-NH-C1-4烷基-SO2-CH3、-N(CH3)-C1-4烷基-OH、-(C＝O)-NH-C1-4烷基-OH、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar、
-NH-C1-4烷基-OH、Het1、-O-C(＝O)-C1-4烷基-Het1、-C(＝O)-Het1、和-NH-C(＝O)-Het1；
R4a表示氢、C1-4烷基、或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：-OH和-NR5R6；
R4b表示氢、卤素、C1-4烷基、或被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；
或R4a和R4b一起连同它们所附接的苯环一起形成具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)的结构；
X表示-NH-、-O-或-N(C1-3烷基)-、或-N(羟基C1-3烷基)-；
两个R7取代基都是氢；
两个R8取代基都是氢；
R5表示氢、C1-6烷基、或被一个-OH取代的C1-6烷基；
R6表示氢、C1-6烷基、或被一个-OH取代的C1-6烷基；
Het1表示含有至少一个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：卤素、-NH2、C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、羟基、C1-4烷氧基、氟、氰基和被一个羟基取代的C1-4烷基；或所述4元、5元或6元饱和杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环A；
环A表示环丁基、环戊基、环己基或含有至少一个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述环丁基、环戊基、环己基或4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个C1-4烷基取代基、被一个C1-4烷基和一个羟基取代基、或被一个羟基取代基取代；
p表示1或2；
及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(I)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中
R1表示氢或-NH2；
R2表示
R3表示C1-4烷基；或被一个选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：-OH和Het1；
R4a表示C1-4烷基；
R4b表示卤素、C1-4烷基、或被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；
或R4a和R4b一起连同它们所附接的苯环一起形成具有式(a-2)的结构；
X表示-N(C1-3烷基)-、或-N(羟基C1-3烷基)-；
两个R7取代基都是氢；
两个R8取代基都是氢；
Het1表示含有至少一个各自独立地选自S(＝O)p和N的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个羟基取代基取代；或所述4元、5元或6元饱和杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环A；
环A表示任选地被一个羟基取代基取代的环丁基；
p表示2；
及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(I)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中
R1表示氢或-NH2；
R2表示
R3表示C1-4烷基；或被一个选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：-OH和Het1a；
R4a表示C1-4烷基；
R4b表示卤素、C1-4烷基、或被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；
或R4a和R4b一起连同它们所附接的苯环一起形成具有式(a-2)的结构；
X表示-N(C1-3烷基)-、或-N(羟基C1-3烷基)-；
两个R7取代基都是氢；
两个R8取代基都是氢；
Het1a通过环氮原子附接至R3的剩余部分，并且表示含有至少一个各自独立地选自S(＝O)p和N的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个羟基取代基取代；或所述4元、5元或6元饱和杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环A；
环A表示任选地被一个羟基取代基取代的环丁基；
p表示2；
及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明的另一个实施例涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中适用以下限制中的一者或多者：
(i)R1表示氢或-NH2；
(ii)R2表示
(iii)R3表示C1-4烷基；或被一个选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：-OH和Het1；
(iv)R4a表示C1-4烷基；
R4b表示卤素、C1-4烷基、或被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；
或R4a和R4b一起连同它们所附接的苯环一起形成具有式(a-2)的结构；
(v)X表示-N(C1-3烷基)-、或-N(羟基C1-3烷基)-；
(vi)两个R7取代基都是氢；
(vii)两个R8取代基都是氢；
(viii)Het1表示含有至少一个各自独立地选自S(＝O)p和N的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个羟基取代基取代；或所述4元、5元或6元饱和杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环A；
(ix)环A表示任选地被一个羟基取代基取代的环丁基；
(x)p表示2。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R1表示-NH2；R2表示
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R1表示氢。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R3表示C1-4烷基；或被一个-OH取代的C1-4烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物以及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R3表示被一个Het1取代的C1-4烷基；特别地其中Het1通过环氮原子附接至R3的其余部分(Het1a)。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R4a表示氢、C1-4烷基、或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：-NR5R6和Heta；
R4b表示氢、卤素、C1-4烷基、或被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R4a表示氢、C1-4烷基、Heta或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：-OH、-NR5R6和Heta；
R4b表示氢、卤素、C1-4烷基、或被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R4a表示C1-4烷基；特别地R4a表示甲基；
R4b表示被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；
特别地R4b表示CF3。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R4a表示C1-4烷基；特别地R4a表示甲基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如在任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R4a表示氢、C1-4烷基、Heta、或被一个选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：-OH、-NR5R6和Heta。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R4b表示被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；
特别地R4b表示CF3。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R4a和R4b不为氢。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R4a和R4b一起连同它们所附接的苯环一起形成具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)的结构；特别地具有式(a-2)或(a-4)的结构；更特别地具有式(a-2)的结构。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R4a表示C1-4烷基、Heta、或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：-OH、-NR5R6和Heta；
R4b表示氢、卤素、C1-4烷基、或被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；
或R4a和R4b一起连同它们所附接的苯环一起形成具有式(a-2)的结构。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R4a表示C1-4烷基、Heta、或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：-OH、-NR5R6和Heta；
R4b表示C1-4烷基或被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R4a表示C1-4烷基、Heta、或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：-OH、-NR5R6和Heta；
R4b表示C1-4烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R4a表示C1-4烷基、Heta、或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：-OH、-NR5R6和Heta；
R4b表示C1-4烷基或被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；
或R4a和R4b一起连同它们所附接的苯环一起形成具有式(a-2)的结构。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R3表示C1-4烷基；或被一个选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：氟、-OH、-NH2、-O-(C＝O)-C1-4烷基、-NH-(C＝O)-C1-4烷基、-NH-(SO2)-C1-4烷基、-N(CH3)-C1-4烷基-SO2-CH3、-NH-C1-4烷基-SO2-CH3、-N(CH3)-C1-4烷基-OH、-(C＝O)-NH-C1-4烷基-OH、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar、
和-NH-C1-4烷基-OH。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R3表示C1-4烷基；-CH(OH)-CH2-Rq；或被一个选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：氟、-OH、-NH2、-NH-(C＝O)-C1-4烷基、-NH-(SO2)-C1-4烷基、-N(CH3)-C1-4烷基-SO2-CH3、-NH-C1-4烷基-SO2-CH3、-N(CH3)-C1-4烷基-OH、-(C＝O)-NH-C1-4烷基-OH、和-NH-C1-4烷基-OH；
Rq表示-OH、或-NH2。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R3表示被一个选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：氟、-OH、-NH2、-O-(C＝O)-C1-4烷基、-NH-(C＝O)-C1-4烷基、-NH-(SO2)-C1-4烷基、-N(CH3)-C1-4烷基-SO2-CH3、-NH-C1-4烷基-SO2-CH3、-N(CH3)-C1-4烷基-OH、-(C＝O)-NH-C1-4烷基-OH、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar、
和-NH-C1-4烷基-OH。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R3表示C1-4烷基；或被一个选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：氟、-OH、-NH2、-O-(C＝O)-C1-4烷基、-NH-(C＝O)-C1-4烷基、-N(CH3)-C1-4烷基-SO2-CH3、-NH-C1-4烷基-SO2-CH3、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar、
和-NH-C1-4烷基-OH。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R3表示-CH(OH)-CH2-Rq；或被一个选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：氟、-OH、-NH2、-O-(C＝O)-C1-4烷基、-NH-(C＝O)-C1-4烷基、-NH-(SO2)-C1-4烷基、-N(CH3)-C1-4烷基-SO2-CH3、-NH-C1-4烷基-SO2-CH3、-N(CH3)-C1-4烷基-OH、-(C＝O)-NH-C1-4烷基-OH、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar、
和-NH-C1-4烷基-OH。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R3表示被如任何其他实施例中定义的一个取代基取代的C1-4烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R2表示
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R2表示
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R3表示被一个-OH取代基取代的C1-4烷基；特别地R3表示-CH2-OH。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R1表示-C(＝O)NH2、-NH2、
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R1表示-C(＝O)NH2、-NH2、
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R1表示
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R1表示-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、或-NH2。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R1表示-C(＝O)NH2或-NH2。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R1表示-NH2。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R1表示氢。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R1不表示氢。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中Rq表示氟、-OH、-NH2、-O-(C＝O)-C1-4烷基、-NH-(C＝O)-C1-4烷基、-NH-(SO2)-C1-4烷基、-N(CH3)-C1-4烷基-SO2-CH3、-NH-C1-4烷基-SO2-CH3、-N(CH3)-C1-4烷基-OH、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基、或-NH-C1-4烷基-OH。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中Rq表示-OH或-NH2；特别地其中Rq表示-NH2。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R3表示C1-4烷基；或被一个选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：氟、-OH、-O-(C＝O)-C1-4烷基、-NH-(SO2)-C1-4烷基、-N(CH3)-C1-4烷基-SO2-CH3、-NH-C1-4烷基-SO2-CH3、-N(CH3)-C1-4烷基-OH、-(C＝O)-NH-C1-4烷基-OH和-NH-C1-4烷基-OH；
特别地，其中R3表示C1-4烷基；或被一个选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：氟、-OH、-N(CH3)-C1-4烷基-SO2-CH3、-NH-C1-4烷基-SO2-CH3、-N(CH3)-C1-4烷基-OH、和-NH-C1-4烷基-OH；
更特别地，其中R3表示C1-4烷基；或被一个选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：氟和-OH；
甚至更特别地，其中R3表示C1-4烷基；或被一个-OH取代基取代的C1-4烷基；
仍更特别地，其中R3表示C1-4烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
每个Heta独立地表示
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
每个Heta独立地表示含有一或两个各自独立地选自O、S(＝O)p和N的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：氢和被一个羟基取代的C1-4烷基；
p表示1或2。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中两个R7取代基都是氢；并且其中两个R8取代基都是氢。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
两个R7取代基相同，并且选自下组，该组由以下组成：氢、氟和甲基；并且其中
两个R8取代基相同，并且选自下组，该组由以下组成：氢和甲基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R2表示
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R2表示
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
表示为
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
表示为
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R3表示被一个选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：Het1a、-C(＝O)-Het1、和-NH-C(＝O)-Het1b；或者
在同一碳原子上被一个-OH和一个Het1b取代的C1-4烷基；
Het1表示含有至少一个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：卤基、-NH2、C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、羟基以及被一个羟基取代的C1-4烷基；或所述4元、5元或6元饱和杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环A；
Het1a定义为Het1，然而其条件是Het1a总是通过环氮原子附接至R3的剩余部分；
Het1b定义为Het1，然而其条件是Het1b总是通过环碳原子附接至R3的剩余部分。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R3表示被一个选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：Het1a、-O-C(＝O)-C1-4烷基-Het1a、-C(＝O)-Het1、和-NH-C(＝O)-Het1b；
-CH(OH)-CH2-Het1a；或者在同一碳原子上被一个-OH和一个Het1b取代的C1-4烷基；
Het1表示含有至少一个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：卤基、-NH2、C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、羟基以及被一个羟基取代的C1-4烷基；或所述4元、5元或6元饱和杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环A；
Het1a定义为Het1，然而其条件是Het1a总是通过环氮原子附接至R3的剩余部分；
Het1b定义为Het1，然而其条件是Het1b总是通过环碳原子附接至R3的剩余部分。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R1不表示-C(＝O)OH。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R3表示被一个选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：Het1、-C(＝O)-Het1、和-NH-C(＝O)-Het1；或者
在同一碳原子上被一个-OH和一个Het1取代的C1-4烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R3表示被一个选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：Het1、-C(＝O)-Het1、和-NH-C(＝O)-Het1；-CH(OH)-CH2-Het1；或在同一碳原子上被一个-OH和一个Het1取代的C1-4烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如在任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R3表示被一个选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：Het1、-O-C(＝O)-C1-4烷基-Het1、-C(＝O)-Het1、和-NH-C(＝O)-Het1；或者
-CH(OH)-CH2-Het1。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如在任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R3表示被一个选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：Het1、-C(＝O)-Het1、和-NH-C(＝O)-Het1。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R3表示被一个选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：Het1和-C(＝O)-Het1；
特别地R3表示被一个Het1取代的C1-4烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R3表示被一个选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：Het1、-C(＝O)-Het1、和-NH-C(＝O)-Het1。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中R3表示被一个Het1取代基取代的C1-4烷基；特别地R3表示被一个Het1a取代基取代的C1-4烷基，其中Het1a定义为Het1，然而其条件是Het1a总是通过环氮原子附接至C1-4烷基上。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中Het1表示含有至少一个各自独立地选自S(＝O)p和N的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：-NH2、C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、羟基和被一个羟基取代的C1-4烷基；或所述4元、5元或6元饱和杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环A。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中Het1表示含有至少一个各自独立地选自S(＝O)p和N的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：-NH2、C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、羟基和被一个羟基取代的C1-4烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中环A表示含有至少一个各自独立地选自S(＝O)p和N的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中环A表示环丁基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中环A表示环丁基、环戊基、环己基或含有至少一个各自独立地选自S(＝O)p和N的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述环丁基、环戊基、环己基或4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个羟基取代基取代。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中Het1表示含有至少一个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；并且所述4元、5元或6元饱和杂环基的同一碳原子上的2个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环A。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中Het1表示含有至少一个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：-NH2、C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、羟基以及被一个羟基取代的C1-4烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中Het1表示含有至少一个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；p表示2。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中Het1表示含有一个S(＝O)p并且还含有一个N的4元、5元或6元饱和杂环基；p表示2。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中Het1表示含有一个S(＝O)p并且还含有一个N的4元、5元或6元饱和杂环基；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：-NH2、C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、羟基和被一个羟基取代的C1-4烷基；
p表示2。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中Het1表示
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中Het1表示
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中Het1表示
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R3表示C1-4烷基；-CH(OH)-CH2-Rq；或被一个选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：氟、-OH、-NH2、-O-(C＝O)-C1-4烷基、-(C＝O)-O-C1-4烷基、-NH-(C＝O)-C1-4烷基、-NH-(SO2)-C1-4烷基、-N(CH3)-C1-4烷基-SO2-CH3、-NH-C1-4烷基-SO2-CH3、-N(CH3)-C1-4烷基-OH、-(C＝O)-NH-C1-4烷基-OH、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar、
-NH-C1-4烷基-OH、Het1、和-C(＝O)-Het1；
并且其中Het1表示
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
Het1表示
Z1表示-NH-、-S-、-O-或-S(O)2-；特别地Z1表示-S(O)2-；
n表示0、1或2；
m表示1、2或3；然而其条件是当n为0时m不具有值1。
在一个具体的实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中Het1通过氮原子附接至具有式(I)的分子的剩余部分(Het1a)。
在一个具体的实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中Het1通过碳原子附接至具有式(I)的分子的剩余部分(Het1b)。
在一个具体的实施例中，本发明涉及那些具有(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R3表示C1-4烷基；在同一碳原子上被一个-OH和一个Het1取代的C1-4烷基；或被一个选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：氟、-OH、-NH2、-O-(C＝O)-C1-4烷基、-(C＝O)-O-C1-4烷基、-NH-(C＝O)-C1-4烷基、-NH-(SO2)-C1-4烷基、-N(CH3)-C1-4烷基-SO2-CH3、-NH-C1-4烷基-SO2-CH3、-N(CH3)-C1-4烷基-OH、-(C＝O)-NH-C1-4烷基-OH、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar、
-NH-C1-4烷基-OH、Het1、和-C(＝O)-Het1；
其中Het1通过氮原子附接至具有式(I)的分子的剩余部分(Het1a)。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R3表示C1-4烷基；-CH(OH)-CH2-Rq；或被一个选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：氟、-OH、-NH2、-O-(C＝O)-C1-4烷基、-(C＝O)-O-C1-4烷基、-NH-(C＝O)-C1-4烷基、-NH-(SO2)-C1-4烷基、-N(CH3)-C1-4烷基-SO2-CH3、-NH-C1-4烷基-SO2-CH3、-N(CH3)-C1-4烷基-OH、-(C＝O)-NH-C1-4烷基-OH、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar、
-NH-C1-4烷基-OH、Het1、和-C(＝O)-Het1；
其中Het1通过氮原子附接至具有式(I)的分子的剩余部分(Het1a)。
在一个具体的实施例中，本发明涉及那些具有(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中
R3表示C1-4烷基；-CH(OH)-CH2-Rq；在同一碳原子上被一个-OH和一个Het1b取代的C1-4烷基；或被一个选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：氟、-OH、-NH2、-O-(C＝O)-C1-4烷基、-(C＝O)-O-C1-4烷基、-NH-(C＝O)-C1-4烷基、-NH-(SO2)-C1-4烷基、-N(CH3)-C1-4烷基-SO2-CH3、-NH-C1-4烷基-SO2-CH3、-N(CH3)-C1-4烷基-OH、-(C＝O)-NH-C1-4烷基-OH、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar、
-NH-C1-4烷基-OH、Het1a、-O-C(＝O)-C1-4烷基-Het1a、-C(＝O)-Het1、和-NH-C(＝O)-Het1b；Rq表示Het1a、氟、-OH、-NH2、-O-(C＝O)-C1-4烷基、-NH-(C＝O)-C1-4烷基、-NH-(SO2)-C1-4烷基、-N(CH3)-C1-4烷基-SO2-CH3、-NH-C1-4烷基-SO2-CH3、-N(CH3)-C1-4烷基-OH、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar、
或-NH-C1-4烷基-OH；
Het1表示含有至少一个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：卤素、-NH2、C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、羟基和被一个羟基取代的C1-4烷基；或所述4元、5元或6元饱和杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环A；
Het1a定义为Het1，然而其条件是Het1a总是通过环氮原子附接至R3的剩余部分；
Het1b定义为Het1，然而其条件是Het1b总是通过环碳原子附接至R3的剩余部分。
以上指示的实施例的所有可能组合都视为包涵在本发明的范围内。
用于制备具有式(I)的化合物的方法
在这一部分中，如在所有其他部分中，除非上下文另外指示，否则提及式(I)还包括如本文所定义的所有其他的亚组及其实例。
具有式(I)的化合物的一些典型实例的一般制备在下文以及在具体实例中进行了描述，并且通常制备自可商购的或通过本领域技术人员常用的标准合成工艺制备的起始材料。以下方案仅意在表示本发明的实例并且决不意在是本发明的限制。
可替代地，还可以通过将如在下面的通用方案中所描述的类似反应试验方案与有机化学领域技术人员常用的标准合成工艺组合来制备本发明的化合物。
技术人员将认识到，在方案中所描述的反应中，可能需要保护在终产物中所希望的反应性官能团，例如羟基、氨基、或羧基基团，以避免它们参与所不希望的反应。可以根据标准实践使用常规保护基团。这在具体的实例中进行说明。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护基团。
技术人员将认识到，在方案里所描述的反应中，在惰性气氛(例如如在N2气氛下)下进行反应或许是可取的或必要的。
技术人员将清楚的是，可能需要在反应后处理(指的是分离和纯化化学反应的一种或多种产物所必须的一系列操作，例如像淬灭、柱色谱、萃取)之前，冷却反应混合物。
技术人员将认识到，在搅拌下加热反应混合物可以增加反应产出。在一些反应中，可以使用微波加热替代常规的加热以缩短整个反应时间。
技术人员将认识到，在以下方案中示出的化学反应的另一种顺序也可以产生所希望的具有式(I)的化合物。
技术人员将认识到，在以下方案中示出的中间体和最终化合物可以根据本领域技术人员熟知的方法被进一步官能化。
通常，具有式(I)的化合物(其中R1限制为氢，并且其中其他变量如式(Ia)示出的)可根据以下反应方案1制备，其中W表示离去基团，例如Cl或Br。在方案1中所有的其他变量均根据本发明的范围进行定义。
方案1
在方案1中，以下反应条件适用：
1：在合适的碱(例如像三甲胺)存在下，在合适的溶剂(例如像四氢呋喃)存在下；
2：在合适的试剂(例如像铁)存在下，在合适的酸(例如像盐酸或乙酸)存在下，在合适的溶剂(例如像乙醇和水的混合物)中，在合适的温度(例如100℃)；
可替代地，在合适的催化剂(例如
镍)存在下，在氢气压力(例如像1大气压)下，在合适的溶剂(例如像甲醇)中；
3：在R2H的情况下：
-没有溶剂，在合适的温度(例如100℃)
-可替代地，在合适的配体(例如2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯(Ruphos)或2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯(DavePhos))、合适的催化剂(例如像三(二苯亚甲基丙酮)二钯(Pd2dba3)或乙酸钯)、合适的碱(例如像Cs2CO3)、和合适的溶剂(例如像2-甲基-2-丁醇或二噁烷)存在下，在合适的温度(例如像在100℃和120℃之间)；
在R2B(OH)2或R2(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷)的情况下，在合适的催化剂(例如像1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物或RuPhos环钯(氯钯、二环己基-[2-[2,6-二(丙-2-基氧基)苯基]苯基]磷烷、2-甲氧基-2-甲基丙烷、2-苯乙胺))、合适的碱(例如像磷酸钾)、和合适的溶剂(例如像二噁烷和水的混合物)存在下，在合适的温度(范围在80℃和105℃之间)；
4：在合适的溶剂(例如像1-丁醇)中，在合适的温度(例如像回流)。
通常，具有式(I)的化合物(其中R1限制为氢，并且其中其他变量如式(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)和(I-f)示出的)可根据以下反应方案2制备，其中W1表示离去基团，例如Cl、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐且，其中Rx和Ry表示C1-4烷基，且Rz表示C1-4烷基或苯基，例如Rx和Ry表示CH3且Rz表示C(CH3)3或苯基。在方案2中所有的其他变量均根据本发明的范围进行定义。
方案2
在方案2中，以下反应条件适用：
1：在合适的溶剂(例如像1-丁醇)中，在合适的温度(例如像回流)；
2：在合适的试剂(例如像四丁基氟化铵(TBAF)、盐酸或三氟乙酸)存在下，在合适的溶剂(例如THF、二噁烷或二氯甲烷)中；
3：在合适的试剂(例如像偶氮二甲酸二叔丁酯)、合适的膦(例如像三苯基膦)存在下，并且在合适的溶剂(例如像THF)中；
4：在合适的溶剂(例如乙醇)存在下，在合适的温度(例如80℃)；
5：在酰氯的情况下，在合适的碱(例如像二异丙基乙胺)存在下，并且在合适的溶剂(例如像二氯甲烷)中；在羧酸的情况下，在合适的偶联剂(例如像1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、合适的添加剂(例如像1-羟基苯并三唑)、合适的碱(例如像三乙胺)存在下，并且在合适的溶剂(例如像四氢呋喃(THF)和二氯甲烷(DCM)的混合物)中；
6：在合适的碱(例如像三乙胺)存在下；在合适的溶剂(例如像二氯甲烷)中；
7：在合适的偶联剂(例如像1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、合适的添加剂(例如像1-羟基苯并三唑)、合适的碱(例如像三乙胺)存在下，并且在合适的溶剂(例如像THF和DCM的混合物)中。
通常，具有式(I)的化合物(其中R1限制为氢，并且其中其他变量如式(I-g)、(I-h)和(I-i)示出的)可根据以下反应方案3制备，其中Het1a限制为经由氮原子附接的Het1。在方案3中所有的其他变量均根据本发明的范围进行定义。
方案3
在方案3中，以下反应条件适用：
1：在合适的溶剂(例如像1-丁醇)中，在合适的温度(例如像回流)；
2：在合适的碱(例如像氢氧化钠或氢氧化锂)存在下，在合适的溶剂(例如像四氢呋喃/水的混合物或2-甲基四氢呋喃/水的混合物)中，在合适的温度(例如像室温或60℃)。
3：在合适的偶联剂(例如像1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、合适的添加剂(例如像1-羟基苯并三唑)、合适的碱(例如像三乙胺)存在下，并且在合适的溶剂(例如像THF和DCM的混合物)中；
4：在合适的偶联剂(例如像1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、合适的添加剂(例如像1-羟基苯并三唑)、合适的碱(例如像三乙胺)存在下，并且在合适的溶剂(例如像THF和DCM的混合物)中。
通常，具有式(I)的化合物(其中R1限制为氢，并且其中其他变量如式(I-j)和(I-k)示出的)可根据以下反应方案4制备，其中R9定义为H或CH3且R10定义为-C1-4烷基-SO2-CH3或-C1-4烷基-OH。在方案4中所有的其他变量均根据本发明的范围进行定义。
方案4
在方案4中，以下反应条件适用：
1：在合适的试剂(例如像草酰氯和二甲亚砜)、合适的碱(例如像三甲胺)存在下，在合适的溶剂(例如像DCM)中，在合适的温度(范围在-80℃至室温之间)；
2：在合适的还原剂(例如像三乙酰氧基硼氢化钠)存在下，在合适的溶剂(例如像DCM)中；
3：在合适的还原剂(例如像三乙酰氧基硼氢化钠)存在下，在合适的溶剂(例如像DCM)中。
通常，具有式(I)的化合物(其中R1限制为氢，并且其中其他变量如式(I-l)示出的)可根据以下反应方案5制备。在方案5中所有的其他变量均根据本发明的范围进行定义。
方案5
在方案5中，以下反应条件适用：
1：在合适的氟化试剂(例如像二乙基氨基三氟化硫)存在下，在合适的溶剂(例如像DCM)中。
通常，具有式(I)的化合物(其中R1限制为氢，并且其中其他变量如式(I-m)示出的)可根据以下反应方案6制备。在方案6中，R11表示-CH(NH2)-C1-4烷基、-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar、
或-C1-4烷基-Het1，且PG1表示保护基团(例如像叔丁基氧基羰基或苯甲氧基羰基)。
所有其他变量是如以上或根据本发明的范围进行定义的。
方案6
在方案6中，以下反应条件适用：
1：在合适的偶联试剂(例如像1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物)、合适的添加剂(例如像二甲基氨基吡啶)、合适的碱(例如像二异丙基乙胺)存在下，并在合适的溶剂(例如像DMF)中；
2：在酸(例如像三氟乙酸或氯化氢)存在下，在合适的溶剂(例如像二氯甲烷或甲醇)中。可替代地，在钯碳存在下，在合适的溶剂(如甲醇)中，在氢气的气氛下。
通常，具有式(I)的化合物(其中R1限制为氢，并且R3限制为CH2OH、CH2-NR9R10和CH2-Het1a(Het1a限制为经由氮原子附接的Het1)，并且其中其他变量如式(I-aa)、(I-ba)、(I-ka)和(I-ja)示出的)可根据以下反应方案7制备。所有其他变量是如以上或根据本发明的范围进行定义的。
方案7
在方案7中，以下反应条件适用：
1：在合适的溶剂(例如像二噁烷)中，在合适的温度(例如像回流)；
2：在合适的还原剂(例如像硼氢化钠)存在下，在合适的溶剂(例如像甲醇)中；
3：在合适的还原剂(例如像三乙酰氧基硼氢化钠)存在下，在合适的溶剂(例如像DCM)中；
4：在合适的还原剂(例如像三乙酰氧基硼氢化钠)存在下，在合适的溶剂(例如像DCM)中。
通常，具有式(I)的化合物(其中R1限制为氢，并且Het1a限制为经由氮原子附接的Het1，并且其中其他变量如式(I-n)示出的)可根据以下反应方案8制备。所有其他变量是如以上或根据本发明的范围进行定义的。
方案8
在方案8中，以下反应条件适用：
1：在合适的温度(例如像0℃或-78℃)，在合适的溶剂(例如像THF)中。
通常，具有式(I)的化合物(其中R1限制为氢，并且其中其他变量如式(I-o)、(I-p)和(I-q)示出的)可根据以下反应方案9制备。所有其他变量是如以上或根据本发明的范围进行定义的。
方案9
在方案9中，以下反应条件适用：
1：在合适的试剂(例如像三甲基碘化锍)存在下，在合适的碱(例如像氢氧化钾)存在下，在合适的溶剂中(例如像乙腈和水的混合物)，在合适的温度(例如像60℃)；
2：在合适的碱性碱(例如像氢氧化钠)存在下，在合适的溶剂(例如像二噁烷和水的混合物)中，在合适的温度(例如像80℃)；
3：在合适的溶剂(例如像乙腈或二甲基甲酰胺)中，在合适的温度(例如像80℃)，任选地在密封条件下；
4：在合适的溶剂(例如像乙腈或二甲基甲酰胺)中，在合适的温度(例如像80℃)，任选地在密封条件下。
通常，具有式(I)的化合物(其中R1是-NH2，并且其中其他变量是如式(I-r)示出的)可以根据以下反应方案10制备，其中W3表示离去基团，例如Cl、Br或I。所有其他变量是如以上或根据本发明的范围进行定义的。
方案10
在方案10中，以下反应条件适用：
1：在合适的硝化剂(例如像硝酸)存在下，在合适的溶剂(例如像硫酸)中，在合适的温度(例如像10℃)；
2：在合适的溶剂(例如像硫酸)中，在合适的温度(例如像100℃)；
3：在合适的试剂(例如像铁)存在下，在合适的酸(例如像盐酸或乙酸)存在下，在合适的溶剂(例如像乙醇和水的混合物)中，在合适的温度(例如100℃)；
4：在合适的酸(例如像盐酸)存在下，在合适的溶剂(例如像乙醇)中，在合适的温度(例如像100℃)；
5：在合适的碱(例如像碳酸钾)存在下，在合适的溶剂(例如像乙腈)中，在合适的温度(例如像85℃)；
6：在密封管中，在合适的催化剂(例如像乙酸钯)存在下，在合适的配体(例如像2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-二萘基)存在下，在合适的碱(例如像碳酸铯)存在下，在合适的溶剂(例如像二噁烷)中，在合适的温度(例如像100℃)；
7：在R2H的情况下，在合适的配体(例如2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯(DavePhos))、合适的催化剂(例如像乙酸钯)、合适的碱(例如像Cs2CO3)、和合适的溶剂(例如像二噁烷)存在下，在合适的温度(例如像120℃)；
在R2B(OH)2或R2(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷)的情况下，在合适的催化剂(例如像1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷加合物或RuPhos环钯)、合适的碱(例如像磷酸钾)、和合适的溶剂(例如像二噁烷和水的混合物)存在下，在合适的温度(范围在80℃和105℃之间)；
8：在合适的酸(例如像盐酸)存在下，在合适的溶剂(例如像四氢呋喃(THF))中。
通常，具有式(I)的化合物(其中R1限制为呈
的R1a，并且其中其他变量如式(I-s)示出的)可根据以下反应方案11制备。在方案11中，PG定义为保护基团，例如像N,N-二甲基磺酰胺基或2-四氢吡喃基部分。在方案11中所有的其他变量都如上或根据本发明的范围进行定义。
方案11
在方案11中，以下反应条件适用：
1：在(PG)R1aB(OH)2或(PG)R1a(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷)的情况下，在合适的催化剂(例如像1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷加合物)、合适的碱(例如像碳酸钾)和合适的溶剂(例如像二噁烷和水的混合物)存在下，在合适的温度(例如像在100℃)；
在R1a(PG)的情况下，首先，在氯化锌、合适的去质子化剂(例如像丁基锂)、合适的溶剂(例如像THF)存在下，在合适的温度(例如像-78℃)，随后添加(至)该溶液(至)中间体(XXXXVI)的混合物，任选地在THF中的溶液中和在合适的催化剂(例如像Pd(PPh3)4)下，在范围从60℃至100℃的合适的温度加热；
2：在R2H的情况下：
-没有溶剂，在合适的温度(例如100℃)
-可替代地，在合适的配体(例如2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯(RuPhos))、合适的催化剂(例如像三(二苯亚甲基丙酮)二钯(Pd2dba3)、合适的碱(例如像Cs2CO3)和合适的溶剂(例如像2-甲基-2-丁醇)存在下，在合适的温度(例如像在100℃和120℃之间)；
在R2B(OH)2或R2(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷)的情况下，在合适的催化剂(例如像1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷加合物或RuPhos环钯)、合适的碱(例如像磷酸钾)、和合适的溶剂(例如像二噁烷和水的混合物)存在下，在合适的温度(范围在80℃和105℃之间)；
3：在合适的酸(例如像对甲苯磺酸、盐酸或三氟乙酸)存在下，在合适的溶剂(例如像二噁烷、甲醇或二氯甲烷)中，在合适的温度(例如像50℃或100℃)。
通常，具有式(I)的化合物(其中R1是-COOH，并且其中其他变量如式(I-u)示出的)和具有式(I)的化合物(其中R1是-CONH2，并且其中其他变量是如式(I-v)示出的)可以根据以下反应方案12制备，其中所有其他变量都如在以上或根据本发明的范围进行定义。
方案12
在方案12中，以下反应条件适用：
1：在合适的催化剂(例如像Pd(PPh3)4)、合适的碱(例如像三乙胺(Et3N))和合适的溶剂(例如像甲醇或乙醇)存在下，在合适的温度(例如像在100℃或120℃)；
2：在合适的碱(例如像氢氧化锂一水合物)和合适的溶剂或溶剂混合物(例如像THF/水或MeOH/水的混合物)存在下；
3：在合适的溶剂(例如像甲醇)中，在合适的温度(例如像在65℃)，并在密封的容器中。
在所有这些制备中，反应产物可以从反应介质分离并且，必要时，进一步根据本领域普遍已知的方法进行纯化，例如像萃取、结晶、研磨和色谱。
具有式(I)的化合物的手性纯的形式形成了优选的化合物组。因此这些中间体的手性纯的形式和它们的盐形式在制备手性纯的具有式(I)的化合物中是特别有用的。这些中间体的对映异构混合物在制备具有相应构型的具有式(I)的化合物中也是有用的。
药理学
已经发现本发明的化合物抑制PI3Kβ激酶活性并且任选地还具有PI3Kδ抑制活性。
因此预期根据本发明的化合物或其药物组合物可以用于治疗或预防、尤其用于治疗如下疾病，如癌症、自身免疫障碍、心血管疾病、炎症疾病、神经变性疾病、过敏症、胰腺炎、哮喘、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、精子活动力、移植排斥、移植物排斥、肺损伤等；特别是癌症。
因为本发明的药物活性化合物作为PI3Kβ抑制剂是有活性的，所以它们在治疗或预防、尤其是治疗易感性肿瘤、特别是那些表现出PTEN缺陷的那些肿瘤方面表现出治疗效用。
如本文所使用的，短语“PTEN缺陷型”或“PTEN缺陷”应描述具有PTEN(磷酸酶与张力蛋白同源物)的肿瘤抑制因子功能缺陷的肿瘤。这种缺陷包括PTEN基因突变、与PTEN野生型相比PTEN蛋白的降低或缺乏、或导致抑制PTEN功能的其他基因的突变或缺乏。
如本文所使用的“易感性肿瘤”是指易于通过激酶抑制剂治疗的肿瘤、特别是易于通过PI3Kβ抑制剂治疗的肿瘤。与PTEN磷酸酶的不合适的活性相关的肿瘤，并且特别是表现出PTEN突变或PI3Kβ激酶的上游激活因子的突变或PI3Kβ激酶的上游激活因子的过度表达并且因此易于用PI3Kβ抑制剂治疗的肿瘤，在本领域是已知的，并且包括原发性和转移性肿瘤和癌症。根据一个实施例，易感性肿瘤治疗的描述可以与癌症治疗的描述互换使用。
根据一个实施例，“易感性肿瘤”包括但不限于如下列出的PTEN缺陷型肿瘤：脑癌(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、白血病、Bannayan-Zonana综合征、考登病(Cowden disease)、小脑发育不良性节细胞瘤(Lhermitte-Duclos disease)、乳腺癌、炎性乳腺癌、结肠直肠癌、肾母细胞瘤、尤因氏肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾肿瘤、肺癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤癌、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性中性粒细胞白血病、急性淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫原性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、宫颈癌、外阴癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。
根据一个替代性实施例，术语“易感性肿瘤”包括且限于激素难治性前列腺癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、胃癌、黑色素瘤、头颈癌、乳腺癌(包括三阴性乳腺癌)和神经胶质瘤。
在一个实施例中，术语“易感性肿瘤”包括且限于前列腺癌、特别是激素难治性前列腺癌。
本发明的化合物还可以具有使肿瘤细胞对放疗和化疗敏感的治疗应用。
因此本发明的化合物可以被用作“放射增敏剂”和/或“化疗增敏剂”，或者可以与另外的“放射增敏剂”和/或“化疗增敏剂”组合给予。
如本文所使用的，术语“放射增敏剂”被定义为一种分子，优选低分子量的分子，其以治疗有效量向动物给予以提高细胞对电离辐射的敏感性和/或促进可用电离辐射治疗的疾病的治疗。
如本文所使用的，术语“化学增敏剂”被定义为一种分子，优选低分子量的分子，其以治疗有效量向动物给予以增加细胞对化疗的敏感性和/或以促进可用化疗药物治疗的疾病的治疗。
放射增敏剂的作用模式的若干种机制已经在文献中提出，包括：低氧细胞放射增敏剂(例如，2-硝咪唑化合物以及苯并三嗪二氧化物化合物)在低氧下模拟氧或可替代地表现地像生物还原剂；非低氧细胞放射增敏剂(例如，卤化嘧啶)可以是DNA碱基的类似物并且优先地并入到癌症细胞的DNA中，并且因此促进放射诱导的DNA分子裂解和/或阻止正常的DNA修复机制；并且针对疾病治疗中的放射增敏剂，已经假设了各种其他潜在的作用机制。
许多癌症治疗方案目前采用放射增敏剂结合x射线放射。x射线活化的放射增敏剂的实例包括但不限于以下：甲硝唑、米索硝唑、去甲基醚醇硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫唑、丝裂霉素C、RSU 1069、SR 4233、EO9、RB 6145、烟酰胺、5-溴脱氧尿苷(BUdR)、5-碘脱氧尿苷(IUdR)、溴脱氧胞苷、氟脱氧尿苷(FudR)、羟基脲、顺铂、及其治疗有效类似物和衍生物。
癌症的光动力疗法(PDT)采用可见光作为敏化剂的放射活化剂。光动力放射增敏剂的实例包括但不限于以下：血卟啉衍生物、光敏素、苯并卟啉衍生物、锡初卟啉、脱镁叶绿酸-a、细菌叶绿素-a、萘酞菁、酞菁、酞菁锌、及其治疗有效类似物和衍生物。
放射增敏剂可以与治疗有效量的一种或多种其他化合物结合给予，这些化合物包括但不限于：促进放射增敏剂并入到靶细胞中的化合物；控制治疗剂、营养素和/或氧流向靶细胞的化合物；在有或没有另外的辐射下作用于肿瘤的化疗剂；或用于治疗癌症或其他疾病的其他治疗有效的化合物。
化疗增敏剂可以与治疗有效量的一种或多种其他化合物结合给予，这些化合物包括但不限于：促进化疗增敏剂并入到靶细胞中的化合物；控制治疗剂、营养素和/或氧流向靶细胞的化合物；作用于肿瘤的化疗剂或用于治疗癌症或其他疾病的其他治疗有效的化合物。发现钙拮抗剂(例如维拉帕米)可用于与抗肿瘤剂组合，以在对公认化疗剂有抗性的肿瘤细胞中建立化学敏感性，并加强这类化合物在药物敏感性恶性肿瘤中的功效。
本发明涉及具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，用作药剂。
本发明还涉及具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，用于在抑制PI3Kβ激酶活性中使用以及任选地还在抑制PI3Kδ中使用。
本发明的化合物可以是“抗癌剂”，该术语还涵盖“抗肿瘤细胞生长剂”和“抗肿瘤剂”。
本发明还涉及具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，用于在治疗上述疾病中使用。
本发明还涉及具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，用于治疗或预防、尤其用于治疗所述疾病。
本发明还涉及具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，用于治疗或预防、尤其治疗PI3Kβ介导的疾病或病症。
本发明还涉及具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，用于治疗或预防、尤其治疗PI3Kβ和任选地PI3Kδ介导的疾病或病症。
本发明还涉及具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造药剂的用途。
本发明还涉及具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造抑制PI3Kβ的药剂的用途。
本发明还涉及具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造抑制PI3Kβ和任选地还抑制PI3Kδ的药剂的用途。
本发明还涉及具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造治疗或预防、尤其用于治疗任一种上文提及的疾病病症的药剂的用途。
本发明还涉及具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造治疗任一种上文提及的疾病病症的药剂的用途。
可以将具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物给予至哺乳动物、优选人类，用于治疗或预防任一种上文提及的疾病。
鉴于具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物的用途，提供了治疗患有任一种上文提及的疾病的温血动物(包括人类)的方法，或预防温血动物(包括人类)患上任一种上文提及的疾病的方法。
所述方法包括向温血动物(包括人类)给予(即，全身给予或局部给予、优选口服给予)有效量的具有式(I)的化合物或其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
在此类疾病的治疗中，技术人员可以从下文提供的测试结果确定有效治疗日用量。有效治疗日用量应是从约0.005mg/kg到50mg/kg体重、特别是0.01mg/kg到50mg/kg体重、更特别是从0.01mg/kg到25mg/kg体重，优选是从约0.01mg/kg到约15mg/kg体重、更优选是从约0.01mg/kg到约10mg/kg体重、甚至更优选是从约0.01mg/kg到约1mg/kg体重、最优选是从约0.05mg/kg到约1mg/kg体重。达到治疗有效所需的根据本发明的化合物(在此也称为活性成分)的量当然可以根据情况不同而变化，例如特定的化合物、给予途径、接受者的年龄及状况以及被治疗的特定障碍或疾病。
治疗方法还可以包括按照每天一次与四次之间的摄取的方案来给予活性成分。在这些治疗方法中，根据本发明的化合物优选地在给予之前进行配制。如在本文下文中所述的，合适的药物配制品通过已知程序使用熟知并且容易可得的成分来制备。
可以适合于治疗或预防癌症或癌症相关的病症的本发明的化合物可以单独给予或与一种或多种另外的治疗剂组合给予。组合疗法包括：包含具有式(I)的化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物以及一种或多种另外的治疗剂的单个药物剂量配制品的给予，连同具有式(I)的化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物以及以其自身分开的药物剂量配制品存在的每种另外的治疗剂的给予。例如，可以向患者给予一起处于单个口服剂量组合物(如片剂或胶囊剂)中的具有式(I)的化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物以及治疗剂，或可以将每种药剂以分开的口服剂量配制品给予。
虽然可以单独给予活性成分，但优选的是以药物组合物形式呈递。
因此，本发明进一步提供了药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的具有式(I)的化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
该载体或稀释剂在与该组合物的其他成分相容的意义上必须是“可接受的”而对于其接受者是无害的。
为了便于给予，这些主题化合物可以被配制成用于给予目的的各种药物形式。根据本发明的化合物、特别是具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或其任何亚组或组合可以被配制成用于给予目的的各种药物形式。作为适当的组合物，可以引用所有通常用于全身给予药物的组合物。
为了制备本发明的药物组合物，将有效量的特定化合物作为活性成分与药学上可接受的载体以均匀掺合物组合，该载体可以采用多种形式，取决于用于给予的所希望的制剂的形式。令人希望的是这些药物组合物处于特别适合用于经口服、直肠、经皮、肠胃外注射或吸入给予的单一剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可以采用任何常见药物介质，在口服液体制剂(诸如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液和溶液)的情况下，例如像水、二醇、油、醇等；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，固体载体诸如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为其容易给予，片剂和胶囊剂表示了最有利的口服单位剂型，在该情况下显然采用固体药物载体。对于肠胃外组合物而言，载体通常将包含至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。可以制备例如可注射溶液，其中载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。含有具有式(I)的化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物的可注射溶液可以在油中配制以延长作用。用于此目的的适当的油是例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、长链脂肪酸的合成甘油酯以及这些与其他油的混合物。还可以制备可注射悬浮液，在该情况下，可以采用适当的液体载体、悬浮剂等。还包括固体形式制剂，这些固体形式制剂旨在使用之前不久被转化为液体形式制剂。在适合用于经皮给予的组合物中，该载体任选地包含渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与小比例的具有任何性质的合适添加剂组合，这些添加剂并不在皮肤上引入显著的有害作用。所述添加剂可促进向皮肤给予和/或可有助于制备期望的组合物。这些组合物能够以不同方式，例如作为透皮贴剂、作为滴剂(spot-on)、作为软膏剂给予。具有式(I)的化合物的酸或碱加成盐更适合于制备水性组合物，因为相对于相应碱或酸形式其水溶性增加。
为了便于给予和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是尤其有利的。如本文所使用的单位剂型是指适合作为单一剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。这类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包(powderpacket)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮液等，及其分离多倍剂。
为了增强具有式(I)的化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物在药物组合物中的可溶性和/或稳定性，有利的是可采用α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精或其衍生物、特别是经羟烷基取代的环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精。共溶剂(例如醇类)也可以改进在药物组合物中根据本发明的化合物的可溶性和/或稳定性。
取决于给予方式，药物组合物将优选地包含按重量计从0.05％至99％、更优选地按重量计从0.1％至70％、甚至更优选地按重量计从0.1％至50％的具有式(I)的化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物，以及按重量计从1％至99.95％、更优选地按重量计从30％至99.9％、甚至更优选地按重量计从50％至99.9％的药学上可接受的载体，所有的百分数都基于组合物的总重量。
作为本发明的另一方面，设想了本发明的化合物与另一种抗癌剂的组合，尤其是用作药物，更确切地说用于在癌症或相关疾病的治疗中使用。
为了治疗以上病症，本发明的化合物可以有利地与一种或多种其他医药剂、更具体地说与其他抗癌剂或癌症疗法中的佐剂组合使用。抗癌剂或佐剂(疗法中的支持剂)的实例包括但不限于：
-铂配位化合物，例如顺铂(任选地与阿米福汀(amifostine)组合)、卡铂或奥沙利铂；
-紫杉烷化合物，例如紫杉醇、紫杉醇蛋白结合颗粒(AbraxaneTM)或多西他赛；
-拓扑异构酶I抑制剂，例如喜树碱化合物，例如伊立替康、SN-38、拓扑替康、盐酸拓扑替康；
-拓扑异构酶II抑制剂，例如抗肿瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷；
-抗肿瘤长春花生物碱，例如长春碱、长春新碱或长春瑞滨；
-抗肿瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、吉西他滨、盐酸吉西他滨、卡培他滨、克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨；
-烷基化剂，如氮芥或亚硝基脲，例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、噻替派、马法兰(美法仑)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、达卡巴嗪、雌莫司汀、异环磷酰胺(任选地与美司钠组合)、哌泊溴烷、丙卡巴肼、链佐星、替莫唑胺、尿嘧啶；
-抗肿瘤蒽环霉素衍生物，例如道诺霉素、多柔比星(任选地与右雷佐生组合)、阿霉素脂质体(doxil)、伊达比星、米托蒽醌、表柔比星、盐酸表柔比星、戊柔比星；
-靶向IGF-1受体的分子，例如鬼臼苦素；
-替曲卡星衍生物，例如替曲卡星A；
-糖皮质激素，例如强的松；
-抗体，例如曲妥珠单抗(HER2抗体)、利妥昔单抗(CD20抗体)、吉妥珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、西妥昔单抗、帕妥珠单抗、贝伐单抗、阿仑单抗、艾库组单抗、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、诺非单抗、帕尼单抗、托西莫单抗、CNTO 328；
-雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂或雌激素合成抑制剂，例如它莫西芬、氟维司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、芙仕得(faslodex)、雷洛昔芬或来曲唑；
-芳香酶抑制剂，例如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、睾内酯和伏氯唑；
-分化剂，例如类视黄醇、维生素D或视黄酸，和视黄酸代谢阻断剂(RAMBA)，例如异维甲酸；
-DNA甲基转移酶抑制剂，例如氮胞苷或地西他滨；
-抗叶酸剂，例如培美曲塞二钠；
-抗生素，例如抗霉素D、博莱霉素、丝裂霉素C、放线菌素、洋红霉素、道诺霉素、左旋咪唑、普卡霉素、光神霉素；
-抗代谢物，例如氯法拉滨、氨基喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷或甲氨蝶呤、阿扎胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、喷司他汀、硫鸟嘌呤；
-细胞凋亡诱导剂和抗血管生成剂，例如Bcl-2抑制剂，例如YC 137、BH 312、ABT737、棉子酚、HA 14-1、TW 37或癸酸；
-微管蛋白结合剂，例如康普瑞汀、秋水仙碱或诺考达唑；
-激酶抑制剂(例如EGFR(上皮生长因子受体)抑制剂、MTKI(多靶标激酶抑制剂)、mTOR抑制剂)，例如夫拉平度、甲磺酸伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、达沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、坦罗莫司；
-法呢基转移酶抑制剂，例如替吡法尼；
-组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，例如丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、缩肽(FR 901228)、NVP-LAQ824、R306465、JNJ-26481585、曲古霉素A、伏立诺他；
-泛素-蛋白酶体途径抑制剂，例如PS-341、MLN.41或硼替佐米；
-曲贝替定(Yondelis)；
-端粒酶抑制剂，例如端粒抑素；
-基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他、马立马司他、普林司他或美他司他；
-重组白细胞介素，例如阿地白介素、地尼白介素迪夫托斯、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素α2b；
-MAPK抑制剂；
-类视黄醇，例如阿利维A酸、贝沙罗汀、维甲酸；
-三氧化二砷；
-天冬酰胺酶；
-类固醇，例如丙酸屈他雄酮、乙酸甲地孕酮、诺龙(癸酸盐、苯丙酸盐)、地塞米松；
-促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂，例如阿巴瑞克、乙酸戈舍瑞林、乙酸组胺瑞林、乙酸亮丙立德；
-沙立度胺、来那度胺；
-巯嘌呤、米托坦、帕米膦酸盐、培加酶、培门冬酶、拉布立酶；
-BH3模拟物，例如ABT-737；
-MEK抑制剂，例如PD98059、AZD6244、CI-1040；
-集落刺激因子类似物，例如非格司亭、培非司亭、沙格司亭；红细胞生成素或其类似物(例如，达贝泊汀α)；白细胞介素11；奥普瑞白介素；唑来膦酸盐、唑来膦酸；芬太尼；双膦酸盐；帕利夫明；
-类固醇细胞色素P45017α-羟化酶-17,20-裂解酶抑制剂(CYP17)，例如阿比特龙、乙酸阿比特龙；
-糖酵解抑制剂，例如2-脱氧葡萄糖；
-mTOR抑制剂，如雷帕霉素和雷帕霉素类似物(rapalog)，以及mTOR激酶抑制剂；
-PI3K抑制剂和双重mTOR/PI3K抑制剂；
-自我吞噬抑制剂，如氯喹和羟化氯喹；
-重新活化对肿瘤的免疫反应的抗体，例如纳武单抗(nivolumab)(抗PD-1)、拉立珠单抗(lambrolizumab)(抗PD-1)、易普利单抗(ipilimumab)(抗CTLA4)和MPDL3280A(抗PD-L1)。
本发明的化合物也可以在PTEN阴性前列腺癌中有利地与抗雄激素治疗包括雄激素受体拮抗剂和雄激素生物合成抑制剂结合。
本发明进一步涉及如下产品，该产品含有根据本发明的化合物作为第一活性成分和一种或多种抗癌剂作为另一种活性成分，以组合制剂形式用于同时、分开或连续用于治疗患有癌症的患者。
一种或多种其他医药剂与根据本发明的化合物可以同时(例如以单独或单元组合物形式)或以任一顺序依序给予。在后一种情况下，两种或更多种化合物将在一定时间段内并且以一定量和方式给予，以便足以确保实现有利或协同作用。应了解，组合的每种组分的优选给予方法和顺序以及对应的剂量和方案将取决于所给予的具体其他医药剂和本发明的化合物、其给予途径、所治疗的具体肿瘤以及所治疗的具体宿主。最佳给予方法和顺序以及剂量和方案可以由本领域技术人员使用常规方法并且鉴于在此陈述的信息而容易地确定。
当以组合形式给出时，根据本发明的化合物与一种或多种其他抗癌剂的重量比可以由本领域技术人员来确定。如本领域技术人员所熟知的，所述比率以及精确的给予剂量和频率取决于所用的具体的根据本发明的化合物以及其他一种或多种抗癌剂，所治疗的具体病症，所治疗的病症的严重程度，具体患者的年龄、体重、性别、饮食、给予时间和一般身体状况，给予方式以及个体可以服用的其他药物。此外，显而易见的是，有效日用量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的响应和/或取决于给出本发明化合物处方的医生的评估。本发明的具有式(I)的化合物与另一种抗癌剂的具体重量比可以在从1/10至10/1、更特别地从1/5至5/1、甚至更特别地从1/3至3/1的范围内。
铂配位化合物有利地以1至500mg/平方米(mg/m2)、例如50至400mg/m2体表面积的剂量给予，特别地对于顺铂，以每个疗程约75mg/m2的剂量给予，并且对于卡铂，以每个疗程约300mg/m2给予。
紫杉烷化合物有利地以50至400mg/平方米(mg/m2)、例如75至250mg/m2体表面积的剂量给予，特别地对于紫杉醇，以每个疗程约175至250mg/m2的剂量给予，并且对于多西他赛，以每个疗程约75至150mg/m2给予。
喜树碱化合物有利地以0.1至400mg/平方米(mg/m2)，例如1至300mg/m2体表面积的剂量给予，特别地对于伊立替康，以每个疗程约100至350mg/m2的剂量给予，并且对于拓扑替康，以每个疗程约1至2mg/m2给予。
抗肿瘤鬼臼毒素衍生物有利地以30至300mg/平方米(mg/m2)，例如50至250mg/m2体表面积的剂量给予，特别地对于依托泊苷，以每个疗程约35至100mg/m2的剂量给予，并且对于替尼泊苷，以每个疗程约50至250mg/m2给予。
抗肿瘤长春花生物碱有利地以2至30mg/平方米(mg/m2)体表面积的剂量给予，特别地对于长春碱，以每个疗程约3至12mg/m2的剂量给予，对于长春新碱，以每个疗程约1至2mg/m2的剂量给予，并且对于长春瑞滨，以每个疗程约10至30mg/m2的剂量给予。
抗肿瘤核苷衍生物有利地以200至2500mg/平方米(mg/m2)、例如700至1500mg/m2体表面积的剂量给予，特别地对于5-FU，以每个疗程200至500mg/m2的剂量给予，对于吉西他滨，以每个疗程约800至1200mg/m2的剂量给予，并且对于卡培他滨，以每个疗程约1000至2500mg/m2的剂量给予。
烷基化剂(如氮芥或亚硝基脲)有利地以100至500mg/平方米(mg/m2)，例如120至200mg/m2体表面积的剂量给予，特别地对于环磷酰胺，以每个疗程约100至500mg/m2的剂量给予，对于苯丁酸氮芥，以每个疗程约0.1至0.2mg/kg的剂量给予，对于卡莫司汀，以每个疗程约150至200mg/m2的剂量给予，并且对于洛莫司汀，以每个疗程约100至150mg/m2的剂量给予。
抗肿瘤蒽环霉素衍生物有利地以10到75mg/平方米(mg/m2)，例如15到60mg/m2体表面积的剂量给予，特别地对于多柔比星，以每个疗程约40到75mg/m2的剂量给予，对于道诺霉素，以每个疗程约25到45mg/m2的剂量给予，并且对于伊达比星，以每个疗程约10到15mg/m2的剂量给予。
抗雌激素剂有利地以每天约1至100mg的剂量给予，这取决于具体药剂和所治疗的病症。它莫西芬有利地以一天两次5至50mg，优选地10至20mg的剂量口服给予，使该疗法持续充足时间以实现并且维持治疗效果。托瑞米芬有利地以一天一次约60mg的剂量口服给予，使该疗法持续充足时间以实现并且维持治疗效果。阿那曲唑有利地以一天一次约1mg的剂量口服给予。屈洛昔芬有利地以一天一次约20-100mg的剂量口服给予。雷洛昔芬有利地以一天一次约60mg的剂量口服给予。依西美坦有利地以一天一次约25mg的剂量口服给予。
抗体有利地以约1到5mg/平方米(mg/m2)体表面积的剂量给予，或如果不同，那么如本领域中已知。曲妥珠单抗有利地以每个疗程1到5mg/平方米(mg/m2)、特别地2到4mg/m2体表面积的剂量给予。
这些剂量可以每个疗程给予例如一次、两次或更多次，可以例如每7、14、21或28天重复该疗程。
实例
以下实例说明了本发明。
当立体中心用‘RS’表示时，这意指获得了外消旋混合物。
在下文中，术语‘ACN’意指乙腈，‘AcOH’意指乙酸，‘aq.’意指水性，‘Ar’意指氩，‘BINAP’意指2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-二萘基，‘BOC’意指叔丁氧羰基，‘Boc2O’意指二碳酸二叔丁酯，
意指硅藻土，‘DavePhos’意指2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯，‘DCM’意指二氯甲烷，‘DIPE’意指二异丙醚，‘DIPEA’意指二异丙基乙胺，‘DMF’意指二甲基甲酰胺，‘DPPP’意指1,3-双(二苯基膦基)丙烷，‘Et2O’意指二乙醚，‘EtOAc’意指乙酸乙酯，‘EtOH’意指乙醇，‘h’意指一个或多个小时，‘HPLC’意指高效液相色谱法，‘LC/MS’意指液相色谱法/质谱法，‘MeOH’意指甲醇，‘min’意指一分钟或多分钟，‘M.P.’或‘m.p.’意指熔点，‘MsCl’意指甲磺酰氯，‘NaBH(OAc)3’意指三乙酰氧基硼氢化钠，‘NaRi’意指拉尼镍，‘NMR’意指核磁共振，‘Pd(OAc)2’意指乙酸钯(II)，‘Quant.’意指定量，‘rt’意指室温，‘Rt’意指保留时间，‘RuPhos环钯’意指氯钯、二环己基-[2-[2,6-二(丙-2-基氧基)苯基]苯基]磷烷、2-甲氧基-2-甲基丙烷、2-苯乙胺，‘sat.’意指饱和的，‘SeO2’意指二氧化硒，‘TBAF’意指四丁基氟化铵，‘TBDMS’或‘SMDBT’意指叔丁基二甲基甲硅烷基，‘TEA’意指三乙胺，‘TFA’意指三氟乙酸，‘THF’意指四氢呋喃，‘TLC’意指薄层色谱法。
A.中间体的制备
实例A1
中间体1的制备：
将2-甲基-3-氯苄胺(1.33g，8.55mmol)添加至2,4-二氯-5-硝基吡啶(1.50g，7.77mmol)和TEA(3.2mL，23.32mmol)在THF(30mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌过夜，用DCM稀释并用水洗涤。将有机层倾析，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物用Et2O吸收并且过滤沉淀物并在真空下干燥以给出2g的中间体1(82％产率)。
中间体2的制备：
将中间体1(2.00g，6.41mmol)在吗啉(15mL)中的混合物在100℃加热1h。将反应混合物冷却至室温并添加CH3CN。将沉淀物过滤，用Et2O洗涤，并在真空下干燥以给出第一批中间体2。将滤液蒸发至干燥并且与第一批一起收集。将残余物溶于DCM并用10％K2CO3水溶液洗涤。将有机层倾析，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物用CH3CN吸收并且将沉淀物过滤，用Et2O洗涤并干燥以给出2.18g的中间体2(94％产率)。
按照与中间体2相同的方法制备以下中间体。
中间体3的制备：
将中间体2(500.00mg，1.26mmol)和RaNi(547.24mg，9.32mmol)在MeOH(30mL)中的悬浮液在室温在H2(1大气压)下氢化3h。通过经
垫过滤去除催化剂，并将滤液蒸发至干燥(与甲苯共沸以去除痕量水)，以给出432mg中间体3(94％产率)，将其立即用于下一反应步骤。
实例A2
中间体4的制备：
将2-甲基-3-(三氟甲基)苄胺(1.00g，5.29mmol)添加至2,4-二氯-5-硝基吡啶(927.39mg，4.81mmol)和TEA(2mL，14.42mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌过夜，用DCM稀释并用水洗涤。将有机层通过
过滤并蒸发至干燥。将残余物用Et2O吸收并且过滤沉淀物并在真空下干燥以给出1.65g的中间体4(99％产率)。
中间体5的制备：
将中间体4(1.65g，4.77mmol)在吗啉(10mL)中的混合物在100℃加热1h。将反应混合物冷却至室温，并添加DCM和水。将有机层倾析，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物用CH3CN吸收并且将沉淀物过滤，用Et2O洗涤并在真空下干燥以给出1.6g的中间体5(85％产率)。
中间体6的制备：
将中间体5(1.12g，2.83mmol)和RaNi(1.00g，17.04mmol)在MeOH(70mL)中的悬浮液在室温在H2(1大气压)下氢化3h。通过经硅藻土垫过滤去除催化剂，并将滤液蒸发至干燥(与甲苯共沸以去除痕量水)，以给出949mg中间体6(92％产率)，将其立即用于下一反应步骤。
实例A3
中间体11的制备：
在室温，将4-氨基-2,6-二氯吡啶(40.00g，245.39mmol)缓慢添加至H2SO4(280mL)中并将反应混合物冷却至5℃。添加HNO3(53.00g，841.10mmol)并将反应混合物在10℃搅拌1小时。将反应混合物缓慢倒入冰水中，并过滤沉淀的固体，并在真空下干燥，以给出50g的中间体11(98％产率，淡黄色固体)。
中间体12的制备：
将硫酸(32mL)置于装有磁力搅拌棒和内部温度计的250mL圆底烧瓶中。分部分地添加中间体11(6.19g，29.7mmol)(内部温度必须保持低于40℃)。将混合物加热至100℃持续1h，倒入冰水(300mL)中，并通过添加6N水性NaOH溶液(250mL)将溶液的pH调节至9.5。将悬浮液在室温搅拌30min。通过过滤收集沉淀物，悬浮在水(150mL)中并在室温搅拌30min。通过过滤收集固体，并在高真空下干燥过夜，以给出5.47g中间体12(88％产率，灰白色固体)。
中间体13的制备：
向中间体12(37.00g，177.88mmol)在HCl(60mL)和EtOH/H2O溶液(400mL，1:1，v/v)中的溶液中添加铁粉(30.00g，537.20mmol)。将反应混合物在100℃搅拌3小时。将该反应混合物浓缩并用水稀释。将悬浮的溶液通过水性NaHCO3溶液碱化至pH＝9。过滤沉淀物并稀释于EtOAc/MeOH(8:1，v/v)的混合物中。过滤剩余的固体，并在真空下浓缩滤液，以得到第一批中间体13。
将碱性滤液用EtOAc萃取(3次)，并将合并的有机层在真空下浓缩，以给出第二批中间体13。
将两批合并，并将所得的固体残余物用醚研磨，过滤并在真空下干燥，以给出30g的中间体13(95％产率，淡黄色固体)。
通过使用与用于制备中间体13所述的类似方法，从相应的起始材料开始，制备下表中的中间体。
中间体14的制备：
向中间体13(16.00g，89.88mmol)在EtOH(60mL)中的溶液中添加原乙酸三乙酯(50mL)和浓HCl(4mL)并将混合物在100℃搅拌16小时。将该混合物浓缩并用水和乙酸乙酯稀释。将各层分离并且将有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(流动相梯度：从100％石油，0％EtOAc至0％石油，100％EtOAc)进行纯化。收集含有产物的级分，并蒸发溶剂，以给出11g的中间体14(57％产率，黄色固体)。
通过使用与用于制备中间体14所述的类似方法，从相应的起始材料开始，制备下表中的中间体。
中间体15的制备：
将2-甲基-3-(三氟甲基)苄基溴化物(6.26g，24.7mmol)添加至中间体14(5.00g，24.7mmol)和K2CO3(6.84g，49.5mmol)在CH3CN(500mL)中的混合物中。将反应混合物在85℃搅拌2h。将水和EtOAc添加至混合物中。将各层分离并将有机层用水(两次)、盐水和水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物用DIPE吸收以给出9.23g的中间体15(定量产率)。
实例A4
中间体7的制备：
将化合物2(1.00g，2.56mmol)和SeO2(426.00mg，3.84mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物回流持续3h。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释，并添加10％K2CO3水溶液。回收有机层，通过
过滤并蒸发至干燥，以给出1.04g中间体7(定量产率)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
通过使用与用于制备中间体7所述的类似方法，从相应的起始材料开始，制备下表中的中间体。
实例A5
中间体8的制备：
在室温，将苯甲酰氯(0.56mL，4.78mmol)添加到2-boc-6-羟基-2-氮杂-螺[3,3]庚烷(850.00mg，3.99mmol)和TEA(0.77mL，5.58mmol)在DCM(17mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜，用DCM稀释并用10％K2CO3水溶液洗涤。将有机层倾析，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH，24g，流动相梯度：从0％MeOH，100％DCM至3％MeOH，97％DCM)进行纯化。收集纯级分并蒸发至干燥以给出1.08g的中间体8(85％产率)。
中间体9的制备：
在0℃，将TFA(5mL，65.34mmol)逐滴添加至中间体8(1.08mg，3.40mmol)在DCM(50mL)中的溶液中并将该反应混合物在室温搅拌2小时。添加10％K2CO3水溶液，并倾析有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥，以给出739mg中间体9，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
中间体10的制备：
将中间体7(260.00mg，0.64mmol)和中间体9(279.38mg，1.29mmol)在DCM(6mL)中的混合物在室温搅拌18小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(272.53mg，1.29mmol)并且将反应混合物在室温搅拌24小时。将该反应混合物用DCM稀释，并且倒进10％K2CO3水溶液中。将有机层倾析，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH，24g，流动相梯度：从3％MeOH，97％DCM至5％MeOH，95％DCM)进行纯化。收集含有产物的级分，并蒸发至干燥，以给出250mg的中间体10(64％产率)。
通过使用与用于制备中间体10所述的类似方法，从相应的起始材料开始，制备下表中的中间体。
实例A6
中间体16的制备：
在密封的管中，将中间体15(1.70g，4.54mmol)、二苯亚甲基胺(1.14mL，6.82mmol)和Cs2CO3(4.44g，13.63mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的混合物用N2脱气。添加BINAP(141.00mg，0.23mmol)和Pd(OAc)2(51.00mg，0.23mmol)。将反应混合物在100℃加热48h。将反应混合物冷却至室温，添加水和EtOAc，并将混合物通过硅藻土垫过滤。将有机层倾析，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。经由制备型LC(固定相：不规则SiOH 40μm，120g，流动相梯度：从90％庚烷，10％EtOAc至60％庚烷，40％EtOAc)纯化粗残余物，以给出779mg的中间体16(33％产率)。
中间体37的制备：
在50mg的中间体16上重复9次实验。
将吗啉(10.17μL,0.12mmol)添加至中间体16(50.00mg，0.096mmol)和Cs2CO3(94.17mg，0.29mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中的溶液中。将溶液用N2脱气并添加Pd(OAc)2(1.1mg，0.005mmol)和DavePhos(1.90mg，0.005mmol)。将该反应混合物在120℃加热24h。添加水和EtOAc，并将反应混合物经硅藻土垫过滤。将有机层萃取，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。合并九个反应，并通过制备型LC(固定相：不规则SiOH 15-40μm，80g MERCK，流动相梯度：从80％庚烷，20％EtOAc至40％庚烷，60％EtOAc)纯化所得的粗残余物，以给出200mg的中间体37(40％产率)。
实例A7
中间体17的制备：
向中间体16(250.00mg，0.48mmol)在H2O(730μL)和1,4-二噁烷(37.5mL)中的溶液中添加2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(303.60mg，1.45mmol)和K3PO4(306.76mg，1.45mmol)。将反应混合物用N2脱气并向混合物中添加RuPhos环钯(9.84mg，0.012mmol)。将该反应混合物在105℃加热过夜。添加水和EtOAc，并将混合物经硅藻土垫过滤。将有机层倾析，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。经由制备型LC(固定相：不规则SiOH 40μm，40g，流动相梯度：从100％DCM，0％MeOH至97％DCM，3％MeOH)进行纯化，以给出125mg的中间体17(46％产率)。
通过使用与用于制备中间体17所述的类似方法，从相应的起始材料开始，制备下表中的中间体。
实例A8
中间体36的制备：
在室温，将铁粉(198.05mg，1.18mmol)和AcOH(1.35mL，23.64mmol)添加至中间体35(465.00mg，1.18mmol)在MeOH(6.2mL)中的溶液中。将该反应混合物在80℃加热过夜。添加水和EtOAc并且将混合物通过
垫过滤。将有机层萃取，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发以给出289mg的中间体36(67％产率)。
实例A9
中间体19的制备：
在室温，将TBDMSCl(3.30g；21.91mmol)添加至氮杂环丁烷-3-醇(2.00g，18.26mmol)和TEA(7.61mL，54.77mmol)在DCM(60mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜，并用饱和水性Na2CO3(100mL)洗涤。将有机层倾析，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗残余物通过硅胶色谱法(不规则SiOH，40g，流动相梯度：从0.5％NH4OH，5％MeOH，95％DCM至1.5％NH4OH，15％MeOH，85％DCM)进行纯化。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，以给出2.9g的中间体19(85％产率)。
实例A10
中间体21的制备：
在0℃，将NaBH3CN(30.20g，480.64mmol)添加至8-溴异喹啉(20.00g，96.13mmol)在MeOH(300mL)中的混合物中。将所得的混合物搅拌10分钟，并在0℃逐滴添加三氟化硼二乙醚合物(68.22g，480.64mmol)。将所得的混合物在0℃搅拌1小时，然后回流4小时。添加饱和Na2CO3(5mL)并将溶剂在减压下浓缩。将剩余的液体倒入水中并用CH2Cl2萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发，以给出20g的中间体21(98％产率)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
中间体22的制备：
在0℃，将Boc2O(25.73g，117.88mmol)逐滴滴加至中间体21(25.00g，117.88mmol)和TEA(32.83mL，236.00mmol)在DCM(300mL)中的溶液中。将所得的混合物在室温搅拌30分钟。添加饱和的柠檬酸以淬灭反应，并分离各层。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱(流动相：石油醚/EtOAc，3/1，v/v)纯化粗残余物，以给出35g的中间体22(95％产率)。
中间体24的制备：
将1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酸(2.13g，9.97mmol)溶于50％水性1,4-二噁烷溶液(25mL)中，并添加Na2CO3(2.11g，19.94mmol)，随后添加Boc2O(2.61g，11.96mmol)。将该混合物在室温搅拌14h。添加Boc2O(500.00mg，2.30mmol)并且将反应混合物搅拌1天。将反应混合物浓缩并且添加水(20mL)。将溶液通过添加2M HCl酸化至pH＝2。通过过滤收集所得的固体，并干燥过夜，以给出2.65g的中间体24(96％产率)。
中间体23的制备：
将Pd(OAc)2(1.58g，7.05mmol)添加至中间体22(22.00g，70.47mmol)、DPPP(2.91g，7.05mmol)和TEA(49.11mL，352.34mmol)在MeOH/DMF溶液(300mL，2:1，v/v)中的混合物中。搅拌所得的溶液并在70℃用CO加压至40psi持续4小时。将混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(流动相梯度：从91％石油醚，9％EtOAc至83％石油醚，17％EtOAc)纯化粗残余物，以给出12g的中间体23(59％产率)。
中间体25的制备：
在0℃，将LiAlH4(493.00mg，13.00mmol)逐滴添加至中间体23(5.00g，12.01mmol)在THF(100mL)中的溶液中。将该混合物在0℃搅拌1小时。逐滴添加H2O(500μL)和2NNaOH水溶液(500μL)以淬灭反应。将混合物经硅藻土过滤并用THF洗涤。蒸发滤液，并通过柱(流动相梯度：从91％石油醚，9％EtOAc至80％石油醚，20％EtOAc)纯化粗残余物，以给出3.1g的中间体25(97％产率)。
中间体25的替代制备：
在0℃，向中间体24(500.00mg，1.80mmol)在THF(18mL)中的溶液中添加BH3.THF复合物(1M在THF中)(1.80mL，1.80mmol)。允许溶液温热至室温，且然后在40℃加热2h。然后将混合物冷却至0℃并添加BH3.THF(1.80mL，1.80mmol)。允许溶液温热至室温，且然后在50℃加热18h。然后将粗品冷却至0℃并添加BH3.THF(5.41mL，5.41mmol)。允许溶液温热至室温，且然后回流18h。将混合物冷却至0℃并小心地添加3N HCl水溶液。将混合物在室温搅拌1h，并用EtOAc萃取(三次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。通过制备型LC(不规则SiOH15-40μm，30g Merck，流动相梯度：从DCM 100％至DCM 95％，MeOH5％)纯化粗残余物，以给出449mg的中间体25(95％产率，无色油状物)。
中间体26的制备：
在0℃，将MsCl(5.22g，45.6mmol)添加至中间体25(10.00g，37.98mmol)和TEA(10.59mL，76mmol)在DCM(100mL)中的溶液中。将所得的溶液在0℃搅拌2小时。将所得的混合物倒入水中并用CH2Cl2(3x 100mL)萃取。将有机层用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发，以给出12.97g的中间体26(定量产率)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
中间体27的制备：
将中间体26(12.96g，37.96mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾盐(10.55g，56.96mmol)在1,4-二噁烷(150mL)中的混合物在室温搅拌过夜。在真空下去除溶剂，并将残余物倒入水中并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发。通过硅胶柱法(流动相梯度：从83％石油醚，17％EtOAc至75％石油醚，25％EtOAc)纯化粗残余物，以给出6g的中间体27(40％产率，白色固体)。
中间体28的制备： 
在室温，将一水合肼(1.21g，22.93mmol，基于通过LC/MS确定的95％纯度)添加至中间体27(6.00g，15.29mmol)在EtOH(100mL)中的溶液中。将所得的混合物回流3h。在真空下蒸发溶剂，并将粗残余物通过柱纯化(洗脱液：100％EtOAc)，以给出3.5g的中间体28(92％产率)。
中间体29的制备：
将中间体12(579.00mg，3.00mmol)、中间体28(866.00mg，3.30mmol)和TEA(1.25mL，9mmol)在THF(20mL)中的混合物在室温搅拌3小时。添加水并且将产物用EtOAc进行萃取。分离各层，并将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗残余物用石油醚洗涤并在真空下干燥，以给出1g的中间体29(75％产率，基于LC/MS的95％纯度)。
实例A11
中间体33的制备：
在圆底烧瓶中，将TBDMSCl(10.61g，70.42mmol)和咪唑(6.23g，91.55mmol)溶解于DMF(12.5mL)中并将溶液在室温搅拌30min。然后，添加2-溴乙醇(5mL，70.42mmol)并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物在Et2O和水之间分配。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩，以给出17g的中间体33(定量产率，无色油状物)。
中间体34的制备：
将化合物9a(200.00mg，0.49mmol)、中间体33(351.66mg，1.47mmol)和DIPEA(316.65mg，2.45mmol)在ACN(10mL)中的的混合物在室温搅拌14h。在减压下去除溶剂，以给出339mg的中间体34(定量产率，基于LC/MS的75％纯度)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
B.化合物的制备
实例B1
化合物1的制备：
将中间体3(432.00mg，1.30mmol)和乙醛(87.63μL，1.56mmol)在1-丁醇(10mL)中的混合物回流过夜。添加乙醛(175.26μL，3.12mmol)，并将混合物进一步回流6小时，然后在室温搅拌13h。将反应混合物冷却至室温，用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层倾析，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。通过硅胶色谱法(不规则SiOH，30g，流动相梯度：从0.3％NH4OH，97％DCM，3％MeOH至0.6％NH4OH，6％DCM，94％MeOH)纯化残余物。收集含有产物的级分并蒸发至干燥。然后将残余物从Et2O结晶，过滤，并通过反相色谱法(X-Bridge-C18，5μm，30*150mm，流动相梯度：从75％水性NH4HCO3(0.5％)，25％ACN至0％水性NH4HCO3(0.5％)，100％ACN)纯化固体。收集纯级分并蒸发至干燥，以给出50mg的化合物1(11％产率)。
化合物2的制备：
将中间体6(451.00mg，1.23mmol)和乙醛(83.11μL，1.48mmol)在1-丁醇(10mL)中的混合物回流过夜。将溶液冷却至室温并添加乙醛(166.22μL，2.95mmol)，并将混合物进一步回流6小时，然后在室温搅拌13h。将反应混合物冷却至室温，用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层倾析，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。通过硅胶色谱法(不规则SiOH，30g，流动相梯度：从0.3％NH4OH，97％DCM，3％MeOH至0.6％NH4OH，6％DCM，94％MeOH)纯化残余物。收集纯级分并蒸发，以给出190mg的化合物2(39％产率)。
通过使用与用于制备化合物2所述的类似方法，由各自的起始材料开始，制备下表中的化合物。
实例B2
化合物3的制备：
将中间体10(234.00mg，0.39mmol)和LiOH(64.85mg，1.55mmol)在MeOH(5.6mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用DCM稀释并添加水。将混合物用DCM萃取(六次)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并蒸发溶剂至干燥。将粗残余物通过硅胶色谱法(固定相：球形裸二氧化硅5μm，150x30.0mm，流动相梯度：从0.3％NH4OH，97％DCM，3％MeOH至1.5％NH4OH，85％DCM，15％MeOH)进行纯化。收集纯级分，并蒸发溶剂至干燥，以给出无色油状物，将其用少量DCM和戊烷吸收。在真空下蒸发溶剂，以给出92mg的化合物3(47％产率，淡黄色泡沫)。
实例B3
化合物4的制备：
将HCl(1M在H2O中)(2.12mL，2.12mmol)添加至中间体17(120.00mg，0.21mmol)在THF(5mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌1h。向混合物中添加K2CO3水溶液(10％)直至碱性pH。添加EtOAc，并萃取有机层，用水洗涤，过滤并在减压下浓缩。将粗残余物从CH3CN结晶，并过滤沉淀物，用Et2O洗涤并在真空下干燥，以给出25mg的化合物4(35％产率)。
通过使用与用于制备化合物4所述的类似方法，由各自的起始材料开始，制备下表中的化合物。
实例B4
化合物5的制备：
将中间体18(176.52mg，0.48mmol)和硫代吗啉1,1-二氧化物(96.52mg，0.71mmol)在DCM(6mL)中的混合物在室温搅拌过夜。添加三乙酰氧基硼氢化钠(201.77mg，0.95mmol)并且将反应混合物在室温搅拌18小时。将该反应混合物用DCM稀释，并且倒进10％K2CO3水溶液中。将有机层倾析，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。通过硅胶色谱法(不规则裸二氧化硅，150g，流动相梯度：从98％DCM，2％MeOH(+10％NH4OH)至87％DCM，13％MeOH(+10％NH4OH))纯化残余物。收集纯的级分并蒸发至干燥。通过反相色谱法(X-Bridge-C185μm，30*150mm，流动相梯度：从75％水性NH4HCO3(0.5％)，25％ACN至35％水性NH4HCO3(0.5％)，65％ACN)进一步纯化残余物。收集纯级分并蒸发至干燥，以给出49mg的化合物5(21％产率)。
通过使用与用于制备化合物5所述的类似方法，由各自的起始材料开始，制备下表中的化合物。
实例B5
化合物6的制备：
在5℃，将NaBH4(28.07mg，0.74mmol)分部分地添加至中间体7(250.00mg，0.62mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌3小时，用水淬灭并用DCM萃取。将有机层倾析，通过
过滤并蒸发至干燥。将残余物从CH3CN结晶，并过滤沉淀物，用Et2O洗涤并在真空下干燥，以给出229mg的化合物6(91％产率)。
实例B6
化合物7的制备：
在5℃，将TBAF(1M在THF中)(955.00μL；0.96mmol)添加至中间体20(275.00mg，0.48mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时，用DCM稀释并倒进10％K2CO3水溶液中。将有机层倾析，经MgSO4干燥，过滤并浓缩直至沉淀。将沉淀物过滤，用CH3CN和Et2O洗涤并在真空下干燥以给出130mg的化合物7(59％产率)。
化合物11的制备：
将中间体34(339.00mg，0.49mmol，基于通过LC/MS确定的75％纯度，)和TBAF(1M在THF中)(2.45mL，2.45mmol)在THF(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将该反应倒入水(50mL)中并且用EtOAc(100mL)稀释。将水层用EtOAc萃取(两次)并且将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干燥。通过高效液相色谱法(柱：Phenomenex Gemini 150*25mm*10μm，流速：25mL/min，流动相梯度：从85％水(含有0.05％氨)，15％CH3CN至55％水(含有0.05％氨)，45％CH3CN，从0至10min)纯化粗产物。在真空中浓缩含有产物的级分，以给出53mg的化合物11(30％产率)。
实例B7
化合物9a
和化合物9b(1.HCl)的制备：
将中间体32(800.00mg，1.73mmol)在TFA/DCM(10mL，1:3，v/v)溶液中的混合物在室温搅拌5小时。去除溶剂，将残余物倒入水中并调节pH(pH>7)。用DCM萃取产物，并收集有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发，以给出化合物9a(450mg；64％，基于LC/MS纯度为89％)。通过HPLC(柱：Gemini 150*25mm，5μm，流速：25mL/min，流动相梯度：从100％水(含有0.1％HCl)，0％CH3CN至75％水，25％CH3CN，从0至16min)纯化150mg的化合物9a。收集含有产物的级分，并将溶剂在真空中浓缩以给出68mg的化合物9b(1.HCl)(46％产率)。
实例B8
化合物10的制备：
将化合物9a(163.35mg，0.40mmol)和低聚甲醛(1.80g，20.00mmol)在MeOH(20mL)中的混合物在室温搅拌1小时。添加NaBH(OAc)3(4.24g,20mmol)，并将所得的混合物再搅拌24h。过滤该混合物并且将滤液在真空中蒸发。将粗产物溶于乙酸乙酯中，并将混合物用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过高效液相色谱法(柱：Gemini 150*25mm，5μm，流速：25mL/min，流动相梯度：从100％水(含有0.1％HCl)，0％CH3CN至75％水，25％CH3CN，从0至16min)纯化粗残余物。收集含有产物的级分，并将溶剂在真空下浓缩以给出96mg的化合物10(1.HCl)(57％产率)。
C.分析部分
LCMS(液相色谱法/质谱法)
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相色谱法(HPLC)测量。必要时，包括另外的检测器(参见下文的方法表)。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间)以便获得允许鉴别化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子是在技术人员的知识内。利用适当的软件进行数据获取。
通过其实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么所报告的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子的分子)。在化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。对于具有多种同位素模式的分子(Br、Cl……)来说，所报告的值是针对最低同位素质量获得的值。所获得的所有结果均具有实验不确定性，这通常与所使用方法相关联。
在下文中，“SQD”意指单四极检测器，“RT”意指室温，“BEH”意指桥连的乙基硅氧烷/二氧化硅杂合体，“HSS”意指高强度二氧化硅，“DAD”意指二极管阵列检测器，“MSD”意指质量选择性检测器。
表：LCMS方法代码(以mL/min表示流量；以℃表示柱温(T)；以分钟表示运行时间)。
熔点(DSC或K)
对于多种化合物，熔点(MP)是用DSC1(梅特勒-托利多(Mettler-Toledo))来确定的。使用10℃/分钟的温度梯度来测量熔点。最高温度是350℃。值是峰值。
对于许多化合物，熔点是用科夫勒(K)热台(Kofler(K)hot bench)获得的，该热台由具有线性温度梯度的加热板、滑动指针以及单位是摄氏度的温度标组成。
表：N°意指化合物编号，MP意指熔点(℃)，Rt意指保留时间(min)
NMR
使用利用内部氘锁并配备反向三重共振(1H、13C、15N TXI)探针头的Bruker Avance500III进行NMR实验。化学位移(δ)以百万分率(ppm)报告。J值以Hz表示。
化合物1： 1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 8.47(s,1H)7.36(d,J＝7.9Hz,1H)7.08(t,J＝7.9Hz,1H)6.80(s,1H)6.08(d,J＝7.9Hz,1H)5.45(s,2H)3.65-3.72(m,4H)3.33-3.36(m,4H,部分被溶剂峰遮蔽)2.45(s,3H)2.35(s,3H)。
化合物3：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.53(s,1H)7.58(d,J＝7.9Hz,1H)7.24(t,J＝7.7Hz,1H)6.77(s,1H)6.40(d,J＝7.9Hz,1H)5.53(s,2H)4.87(d,J＝6.3Hz,1H)3.77-3.85(m,1H)3.66-3.70(m,4H)3.65(s,2H)3.34-3.36(m,4H,部分被溶剂峰遮蔽)2.96-3.06(m,4H)2.48-2.49(m,3H,部分被溶剂峰遮蔽)2.03-2.13(m,2H)1.61-1.73(m,2H)
化合物4： 1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δppm 7.61(d,J＝7.6Hz,1H)7.27(t,J＝7.9Hz,1H)6.78(s,1H)6.56-6.60(m,1H)6.39(d,J＝7.9Hz,1H)6.06(s,2H)5.51(s,2H)4.18-4.22(m,2H)3.75(t,J＝5.4Hz,2H)2.51(s,3H,部分被溶剂峰遮蔽)2.38-2.43(m,2H)2.36(s,3H)。
药理学
酶结合测定(KINOME
)
使用由DiscoveRx公司，圣地亚哥，加利福尼亚，USA(www.kinomescan.com)进行的KINOME扫描技术来确定本文披露的化合物的激酶酶结合亲和力。表A报告了获得的Kd值(nM)，其中Kd是抑制剂结合常数(‘n.d.’意指未确定)：
细胞测定：
通过量化PC-3细胞中Akt的磷酸化来确定PI3Kβ抑制剂的细胞活性。使用酶联免疫吸附测定(ELISA；细观发现公司(Meso Scale Discovery，MSD)，盖瑟斯堡，马里兰州)和来自MSD的特异性一级抗体测量在Ser473和Thr308上磷酸化的Akt。
在第1天，将PC3细胞(ATCC#CRL-14351)以25.000个细胞/孔接种到PerkinElmerMW96板中，在75μl含有10％热灭活的FCS的完全培养基(DMEM高葡萄糖，AQmediaTM，D0819，西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich))中，并在37℃、5％CO2下孵育24小时。在第2天，添加化合物或DMSO(0.3％)，并且将细胞在37℃、5％CO2下，在总体积为100μl的培养基中进一步孵育60分钟。
根据磷酸化-Akt(Ser473)测定全细胞裂解液试剂盒(MSD#K15100D-3)和磷酸化-Akt(Thr308)测定全细胞裂解液试剂盒(MSD#K151DYD-3)中的供应商说明书，使用所提供的裂解、封闭和洗涤缓冲液来执行磷酸化蛋白测定法。
简而言之，在细胞处理阶段的末期，通过抽吸去除培养基，并且将粘附细胞在50μl冰冷的裂解缓冲液中裂解。提供MSD板，预先用磷酸化-Akt(Ser473和Thr308)的捕获抗体进行涂覆。在封闭之后，添加来自组织培养板的裂解物，并且洗板。然后，添加含有检测抗体(与电化学发光的MSD硫标签标记的化合物共轭的总抗Akt)的溶液。信号使用MSD SECTORImager 6000检测并与磷酸化-Akt滴度成比例。
处理数据。针对测试化合物的对数浓度绘制抑制百分比，并且通过非线性回归分析计算出最佳拟合的S形对数浓度-效应曲线。由这些浓度-响应曲线来计算IC50值。将五种浓度用于曲线拟合。
表B报告了所获得的IC50值(nM)(‘n.d.’意指未确定)：
预示组合物实例
如遍及这些实例中所用的“活性成分”(a.i.)涉及具有式(I)的化合物，包括其任何互变异构体或立体异构形式、或其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物；具体涉及这些示例性化合物中的任何一种。
用于本发明的配制品的配方的典型实例如下：
1.片剂
2.悬浮液
制备用于口服给予的水性悬浮液，这样使得每毫升含有1至5mg活性成分、50mg羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨糖醇以及水(补足到1ml)。
3.注射剂
通过在0.9％NaCl溶液中或在按体积计10％丙二醇的水溶液中搅拌1.5％(重量/体积)的活性成分来制备一种肠胃外组合物。
4.软膏
在此实例中，可以将活性成分替换为相同量的根据本发明的任何化合物、尤其是相同量的任何示例性化合物。
Claims (15)
1.一种具有式(I)的化合物
其互变异构体或立体异构形式，其中
R1表示氢或-NH2；
R2表示
R3表示C1-4烷基；-CH(OH)-CH2-Rq；在同一碳原子上被一个-OH和一个Het1取代的C1-4烷基；或被一个选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：氟、-OH、-NH2、-O-(C＝O)-C1-4烷基、-(C＝O)-O-C1-4烷基、-NH-(C＝O)-C1-4烷基、-NH-(SO2)-C1-4烷基、-N(CH3)-C1-4烷基-SO2-CH3、-NH-C1-4烷基-SO2-CH3、-N(CH3)-C1-4烷基-OH、-(C＝O)-NH-C1-4烷基-OH、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar、
-NH-C1-4烷基-OH、Het1、-O-C(＝O)-C1-4烷基-Het1、-C(＝O)-Het1、和-NH-C(＝O)-Het1；
Rq表示Het1、氟、-OH、-NH2、-O-(C＝O)-C1-4烷基、-NH-(C＝O)-C1-4烷基、-NH-(SO2)-C1-4烷基、-N(CH3)-C1-4烷基-SO2-CH3、-NH-C1-4烷基-SO2-CH3、-N(CH3)-C1-4烷基-OH、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar、
或-NH-C1-4烷基-OH；
Ar表示任选地被一个羟基取代的苯基；
R4a表示氢、C1-4烷基或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：-OH和-NR5R6；
R4b表示氢、卤素、C1-4烷基、或被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；
或R4a和R4b一起连同它们所附接的苯环一起形成具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)的结构：
X表示-NH-、-O-、-N(C1-3烷基)-、或-N(羟基C1-3烷基)-；
两个R7取代基相同，并且选自下组，该组由以下组成：氢、氟和甲基；或两个R7取代基一起连同它们所附接的共同的碳原子一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基；
两个R8取代基相同，并且选自下组，该组由以下组成：氢和甲基；或两个R8取代基一起连同它们所附接的共同的碳原子一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基；
R5表示氢、C1-6烷基、或被一个-OH取代的C1-6烷基；
R6表示氢、C1-6烷基、或被一个-OH取代的C1-6烷基；
Het1表示含有至少一个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：卤素、-NH2、C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、羟基、C1-4烷氧基、氟、氰基和被一个羟基取代的C1-4烷基；或所述4元、5元或6元饱和杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环A；
环A表示环丁基、环戊基、环己基或含有至少一个各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述环丁基、环戊基、环己基或4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个C1-4烷基取代基、被一个C1-4烷基和一个羟基取代基、或被一个羟基取代基取代；
p表示1或2；
或其药学上可接受的加成盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R3表示C1-4烷基；在同一碳原子上被一个-OH和一个Het1取代的C1-4烷基；或被一个选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：氟、-OH、-NH2、-O-(C＝O)-C1-4烷基、-(C＝O)-O-C1-4烷基、-NH-(C＝O)-C1-4烷基、-NH-(SO2)-C1-4烷基、-N(CH3)-C1-4烷基-SO2-CH3、-NH-C1-4烷基-SO2-CH3、-N(CH3)-C1-4烷基-OH、-(C＝O)-NH-C1-4烷基-OH、-O(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar、
-NH-C1-4烷基-OH、Het1、-O-C(＝O)-C1-4烷基-Het1、-C(＝O)-Het1、和-NH-C(＝O)-Het1；
R4a表示氢、C1-4烷基、或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：-OH和-NR5R6；
R4b表示氢、卤素、C1-4烷基、或被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；
或R4a和R4b一起连同它们所附接的苯环一起形成具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)的结构；
两个R7取代基都是氢；
两个R8取代基都是氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1表示氢或-NH2；
R2表示
R3表示C1-4烷基；或被一个选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：-OH和Het1；
R4a表示C1.4烷基；
R4b表示卤素、C1-4烷基、或被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；
或R4a和R4b一起连同它们所附接的苯环一起形成具有式(a-2)的结构；
X表示-N(C1-3烷基)-、或-N(羟基C1-3烷基)-；
两个R7取代基都是氢；
两个R8取代基都是氢；
Het1表示含有至少一个各自独立地选自S(＝O)p和N的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个羟基取代基取代；或所述4元、5元或6元饱和杂环基的同一碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环A；
环A表示任选地被一个羟基取代基取代的环丁基；
p表示2。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中
X表示-N(C1-3烷基)-、或-N(羟基C1-3烷基)-。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中
R3表示C1-4烷基；或被一个选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：-OH和Het1。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中
R4a表示氢、C1-4烷基或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：-OH和-NR5R6；
R4b表示氢、卤素、C1-4烷基、或被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中
R4a表示C1-4烷基；
R4b表示被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中
两个R7取代基都是氢；并且其中
两个R8取代基都是氢。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中
R2表示
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R1表示氢。
11.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物。
12.权利要求1至10中任一项所定义的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗或预防PI3Kβ介导的疾病。
13.权利要求1至10中任一项所定义的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗或预防如下疾病或病症，该疾病或病症选自癌症、自身免疫障碍、心血管疾病、炎症疾病、神经变性疾病、过敏症、胰腺炎、哮喘、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、精子活动力、移植排斥、移植物排斥和肺损伤。
14.根据权利要求13所述的用途，其中该疾病或病症是癌症。
15.根据权利要求14所述的用途，其中该疾病或病症是前列腺癌。
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