JP6529513B2 - 大環状ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
その互変異性体および立体化学異性形態(式中、
Xa、XbおよびXcは各々独立してCHまたはNを表し;
−X1−は、−(CHR12)s−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−(SO2)p3−または−(CH2)s−O−Xe−C1〜4アルカンジイル−(SO2)p3−を表し;式中、前記C1〜4アルカンジイル部分の各々は、ヒドロキシルまたはヒドロキシC1〜4アルキルで任意選択により置換され;
−Xe−は−C(R2)2−または−C(=O)−を表し;
aは、−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−または−NR4−C(R5b)2−C(=O)−または−C(=O)−NR4−C(R5b)2−を表し;
bは
を表し(式中、前記b環は、余剰結合を含んで2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノニルから選択される架橋環系を形成し得;
Xd1はCHまたはNを表し;
Xd2はCH2またはNHを表し;
ただし、Xd1およびXd2の少なくとも一方は窒素を表す);
cは、結合、−[C(R5a)2]m−、−C(=O)−、−O−、−NR5a’−、−SO2−または−SO−を表し;
環
はフェニルまたはピリジルを表し;
R1は、水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シアノC1〜4アルキル、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−ハロC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、−C(=O)NR7R8、−SO2−NR7R8、−SO2−R9、R11、R11で置換されたC1〜4アルキル、−C(=O)−R11または−C(=O)−C1〜4アルキル−R11を表し;
R2は各々独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキルで置換されたC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、カルボキシル、−C(=O)−O−C1〜4アルキルを表し、式中、C1〜4アルキルは、C1〜4アルキルオキシ、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)で任意選択により置換され、式中、C1〜4アルキルはC1〜4アルキルオキシまたは−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2で任意選択により置換され、式中、C1〜4アルキルの各々はC1〜4アルキルオキシで任意選択により置換され;
または、R1および1個のR2は一緒になって、C1〜4アルカンジイルもしくはC2〜4アルケンジイルを形成し、前記C1〜4アルカンジイルおよびC2〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、N3、ヒドロキシC1〜4アルキル、−NR7R8、−SO2−NR7R8、−NH−SO2−NR7R8、−C(=O)−NR7R8または−NH−C(=O)−NR7R8から各々が独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
または、R1およびR12は、一緒になってC1〜4アルカンジイルもしくはC2〜4アルケンジイルを形成し、前記C1〜4アルカンジイルおよびC2〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、N3、ヒドロキシC1〜4アルキル、−NR7R8、−SO2−NR7R8、−NH−SO2−NR7R8、−C(=O)−NR7R8または−NH−C(=O)−NR7R8から各々が独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
R3は各々独立して、水素;オキソ;ヒドロキシル;カルボキシル;−NR3aR3b;−C(=O)−NR3aR3b;ヒドロキシC1〜4アルキル;ハロC1〜4アルキル;−(C=O)−C1〜4アルキル;−C(=O)−O−C1〜4アルキル(式中、前記C1〜4アルキルは任意選択によりフェニルで置換され得る);シアノ、カルボキシル、C1〜4アルキルオキシ、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−O−C(=O)−C1〜4アルキル、−NR3eR3f、−C(=O)−NR3eR3f、−SO2−NR3eR3f、Q、−C(=O)−Qもしくは−SO2−Qで任意選択により置換されるC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;C1〜4アルキルオキシヒドロキシC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキルオキシヒドロキシC1〜4アルキル;または、シアノ、カルボキシル、C1〜4アルキルオキシ、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−O−C(=O)−C1〜4アルキル、−NR3eR3f、−C(=O)−NR3eR3f、−SO2−NR3eR3f、R10、−C(=O)−R10もしくは−SO2−R10で任意選択により置換されるC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
または、同一の炭素原子に結合した2個のR3置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルもしくは−(CH2)p−O−(CH2)p−を形成し;
R3aおよびR3bの各々は独立して、水素;−(C=O)−C1〜4アルキル;−SO2−NR3cR3d;もしくは、C1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されるC1〜4アルキルを表し;または
R3aおよびR3bは、これらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSO2から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R3cおよびR3dの各々は独立して、水素、C1〜4アルキルもしくは−(C=O)−C1〜4アルキルを表し;または
R3cおよびR3dは、これらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSO2から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R3eおよびR3fの各々は独立して、水素、C1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されるC1〜4アルキル、−(C=O)−C1〜4アルキルまたは−SO2−NR3cR3dを表し;
R4は、水素、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
R5aの各々は独立して、水素もしくはC1〜4アルキルを表し;または
同一の炭素原子に結合した2個のR5a置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルもしくは−(CH2)p−O−(CH2)p−を形成し;
R5a’は水素またはC1〜4アルキルを表し;
R5bの各々は独立して、水素;C1〜4アルキル;NR5b1R5b2で置換されたC1〜4アルキル;C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキル;ヒドロキシル;C3〜6シクロアルキル;または、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルもしくはC1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されたフェニルを表し;または
同一の炭素原子に結合した2個のR5b置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルもしくは−(CH2)p−O−(CH2)p−を形成し;
R5b1およびR5b2は独立して、水素、C1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されるC1〜4アルキル、−(C=O)−C1〜4アルキルまたは−SO2−NR5b3R5b4を表し;
R5b3およびR5b4は独立して、水素、C1〜4アルキルもしくは−(C=O)−C1〜4アルキルを表し;または
R5b3およびR5b4は、これらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSO2から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R6は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、−NR6aR6bまたは−C(=O)NR6aR6bを表し;
R6aおよびR6bの各々は独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し;
R7およびR8の各々は独立して、水素、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキルもしくはC3〜6シクロアルキルを表し;または
R7およびR8は、これらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSO2から選択される1個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R9は、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表し;
R10は各々独立して、N、OまたはSO2から選択される2個以下のヘテロ原子を含有する4〜7員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R11は各々独立して、N、OまたはSO2から選択される3個以下のヘテロ原子を含有するC3〜6シクロアルキル、フェニルまたは4〜7員単環式複素環を表し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R12は各々独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し;
Qは、N、OまたはSO2から選択される3個以下のヘテロ原子を含有する4〜7員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
nは値1または2の整数を表し;
mは値1または2の整数を表し;
pは値1または2の整数を表し;
p1は値1または2の整数を表し;
p2は各々独立して値0、1または2の整数を表し;
rは値0、1または2の整数を表し;
p3は各々独立して値0または1の整数を表し;
sは各々独立して値0、1または2の整数を表す)
ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に関する。
は、
に係る代替的な表記である。
と記載される。
−X1−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−b−;−X1−NR4−C(R5b)2−C(=O)−b−;−X1−C(=O)−NR4−C(R5b)2−b−。
、Xa、XbおよびXcを含有する環に対してα位の炭素原子、窒素原子(式(X1’)においてsが0である場合)または酸素原子(式(X1’’)においてsが0である場合)と結合し、ならびに、可変要素aに対して、β位((SO2)p3またはC1〜4アルカンジイル(p3が0である場合))の基と結合される。両方のX1式において、C1〜4アルカンジイルは、本発明の範囲に従って任意選択により置換される。
Xa、XbおよびXcは各々独立してCHまたはNを表し;
−X1−は、−(CHR12)s−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−(SO2)p3−または−(CH2)s−O−Xe−C1〜4アルカンジイル−(SO2)p3−を表し;式中、前記C1〜4アルカンジイル部分の各々は、ヒドロキシルまたはヒドロキシC1〜4アルキルで任意選択により置換され;
−Xe−は−C(R2)2−または−C(=O)−を表し;
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−または−NR4−C(R5b)2−C(=O)−を表し;
bは
を表し;
Xd1はCHまたはNを表し;
Xd2はCH2またはNHを表し;
ただし、Xd1およびXd2の少なくとも一方は窒素を表し;
cは、結合、−[C(R5a)2]m−、−C(=O)−、−SO2−または−SO−を表し;
環
はフェニルまたはピリジルを表し;
R1は、水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シアノC1〜4アルキル、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−ハロC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、−C(=O)NR7R8、−SO2−NR7R8、−SO2−R9、R11、R11で置換されたC1〜4アルキル、−C(=O)−R11または−C(=O)−C1〜4アルキル−R11を表し;
R2は水素であり;
または、R1および1個のR2は一緒になって、C1〜4アルカンジイルもしくはC2〜4アルケンジイルを形成し、前記C1〜4アルカンジイルおよびC2〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、1〜4個のヒドロキシル置換基で置換され;
または、R1およびR12は、一緒になってC1〜4アルカンジイルもしくはC2〜4アルケンジイルを形成し、前記C1〜4アルカンジイルおよびC2〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、1〜4個のヒドロキシル置換基で置換され;
R3は各々独立して、水素;オキソ;ヒドロキシル;カルボキシル;−NR3aR3b;−C(=O)−NR3aR3b;ヒドロキシC1〜4アルキル;ハロC1〜4アルキル;−(C=O)−C1〜4アルキル;−C(=O)−O−C1〜4アルキル(式中、前記C1〜4アルキルは任意選択によりフェニルで置換され得る);シアノ、カルボキシル、C1〜4アルキルオキシ、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−O−C(=O)−C1〜4アルキル、−NR3eR3f、−C(=O)−NR3eR3fもしくは−SO2−NR3eR3fで任意選択により置換されるC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;C1〜4アルキルオキシヒドロキシC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキルオキシヒドロキシC1〜4アルキル;または、シアノ、カルボキシル、C1〜4アルキルオキシ、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−O−C(=O)−C1〜4アルキル、−NR3eR3f、−C(=O)−NR3eR3f、−SO2−NR3eR3f、R10、−C(=O)−R10もしくは−SO2−R10で任意選択により置換されるC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
R3aおよびR3bの各々は独立して、水素;−(C=O)−C1〜4アルキル;もしくは、C1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されるC1〜4アルキルを表し;
R3eおよびR3fの各々は独立して、水素、C1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されるC1〜4アルキルまたは−(C=O)−C1〜4アルキルを表し;
R4は、水素、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
R5aの各々は独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し;
R5bの各々は独立して、水素;C1〜4アルキル;C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキル;ヒドロキシル;C3〜6シクロアルキル;または、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルもしくはC1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されたフェニルを表し;
R6は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、−NR6aR6bまたは−C(=O)NR6aR6bを表し;
R6aおよびR6bの各々は独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し;
R7およびR8の各々は独立して、水素、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキルもしくはC3〜6シクロアルキルを表し;または
R7およびR8は、これらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSO2から選択される1個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R9は、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表し;
R10は各々独立して、NまたはOから選択される2個以下のヘテロ原子を含有する4〜7員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R11は各々独立して、NまたはOから選択される3個以下のヘテロ原子を含有するC3〜6シクロアルキル、フェニルまたは4〜7員単環式複素環を表し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R12は各々独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し;特にR12は水素を表し;
nは値1または2の整数を表し;
mは値1または2の整数を表し;
p1は値1または2の整数を表し;
p2は各々独立して値0、1または2の整数を表し;
rは値0、1または2の整数を表し;
p3は各々独立して値0または1の整数を表し;
sは各々独立して値0、1または2の整数を表す)
ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に関する。
Xa、XbおよびXcは各々独立してCHまたはNを表し;
−X1−は、−(CHR12)s−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−(SO2)p3−または−(CH2)s−O−Xe−C1〜4アルカンジイル−(SO2)p3−を表し;式中、前記C1〜4アルカンジイル部分の各々は、ヒドロキシルまたはヒドロキシC1〜4アルキルで任意選択により置換され;
−Xe−は−C(R2)2−または−C(=O)−を表し;
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−または−NR4−C(R5b)2−C(=O)−を表し;
bは
を表し;
Xd1はCHまたはNを表し;Xd2はNHを表し;
cは、結合、−[C(R5a)2]m−、−C(=O)−、−SO2−または−SO−を表し;
環
はフェニルまたはピリジルを表し;
R1は、水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シアノC1〜4アルキル、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−ハロC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、−C(=O)NR7R8、−SO2−NR7R8、−SO2−R9、R11、R11で置換されたC1〜4アルキル、−C(=O)−R11または−C(=O)−C1〜4アルキル−R11を表し;
R2は水素であり;
または、R1および1個のR2は一緒になって、C1〜4アルカンジイルもしくはC2〜4アルケンジイルを形成し、前記C1〜4アルカンジイルおよびC2〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、1〜4個のヒドロキシル置換基で置換され;
R3は各々独立して、水素;オキソ;ヒドロキシル;カルボキシル;−NR3aR3b;−C(=O)−NR3aR3b;ヒドロキシC1〜4アルキル;ハロC1〜4アルキル;−(C=O)−C1〜4アルキル;−C(=O)−O−C1〜4アルキル(式中、前記C1〜4アルキルは任意選択によりフェニルで置換され得る);シアノ、カルボキシル、C1〜4アルキルオキシ、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−O−C(=O)−C1〜4アルキル、−NR3eR3f、−C(=O)−NR3eR3fもしくは−SO2−NR3eR3fで任意選択により置換されるC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;C1〜4アルキルオキシヒドロキシC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキルオキシヒドロキシC1〜4アルキル;または、シアノ、カルボキシル、C1〜4アルキルオキシ、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−O−C(=O)−C1〜4アルキル、−NR3eR3f、−C(=O)−NR3eR3f、−SO2−NR3eR3f、R10、−C(=O)−R10もしくは−SO2−R10で任意選択により置換されるC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
R3aおよびR3bの各々は独立して、水素を表し;
R3eおよびR3fの各々は独立して、水素、C1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されるC1〜4アルキルまたは−(C=O)−C1〜4アルキルを表し;
R4は、水素、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
R5aの各々は独立して、水素を表し;
R5bの各々は独立して、水素;C1〜4アルキル;C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキル;ヒドロキシル;C3〜6シクロアルキル;または、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルもしくはC1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されたフェニルを表し;
R6は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、−NR6aR6bまたは−C(=O)NR6aR6bを表し;
R6aおよびR6bの各々は独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し;
R7およびR8の各々は独立して、水素を表し;または
R7およびR8は、これらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSO2から選択される1個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R9は、C1〜4アルキルまたはハロC1〜4アルキルを表し;
R10は各々独立して、NまたはOから選択される2個以下のヘテロ原子を含有する4〜7員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R11は各々独立して、NまたはOから選択される3個以下のヘテロ原子を含有するC3〜6シクロアルキル、フェニルまたは4〜7員単環式複素環を表し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R12は各々独立して、水素を表し;
nは値1または2の整数を表し;
mは値1または2の整数を表し;
p1は値1または2の整数を表し;
p2は各々独立して値0、1または2の整数を表し;
rは値1の整数を表し;
p3は各々独立して値0または1の整数を表し;
sは各々独立して値0、1または2の整数を表す)
ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に関する。
XaはCHまたはNであり;
XbおよびXcはCHを表し;
−X1−は、−(CHR12)s−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−(SO2)p3−または−(CH2)s−O−Xe−C1〜4アルカンジイル−(SO2)p3−を表し;式中、前記C1〜4アルカンジイル部分の各々はヒドロキシルで任意選択により置換され;
−Xe−は−C(R2)2−または−C(=O)−を表し;
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−または−NR4−C(R5b)2−C(=O)−を表し;
bは
を表し;
Xd1はCHまたはNを表し;
Xd2はCH2またはNHを表し;
ただし、Xd1およびXd2の少なくとも一方は窒素を表し;
cは、結合、−[C(R5a)2]m−、−C(=O)−または−SO2−を表し;
環
はフェニルまたはピリジルを表し;
R1は、水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シアノC1〜4アルキル、−C(=O)−ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、−SO2−NR7R8、−SO2−R9、R11で置換されたC1〜4アルキルまたは−C(=O)−R11を表し;
R2は各々独立して、水素を表し;
または、R1および1個のR2は一緒になって、1個のヒドロキシル置換基で任意選択により置換されるC1〜4アルカンジイルを形成し;
R3は各々独立して、水素;オキソ;ヒドロキシル;−C(=O)−NR3aR3b;ヒドロキシC1〜4アルキル;ハロC1〜4アルキル;−C(=O)−O−C1〜4アルキル(式中、前記C1〜4アルキルは任意選択によりフェニルで置換され得る);−O−C(=O)−C1〜4アルキルで任意選択により置換されるC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;または、シアノ、C1〜4アルキルオキシ、−NR3eR3fもしくはR10で任意選択により置換されるC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
R3aおよびR3bは水素を表し;
R3eおよびR3fはC1〜4アルキルを表し;
R4は、水素、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
R5aは水素を表し;
R5bの各々は独立して、水素;C1〜4アルキル;C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキル;または、フェニルを表し;
R6は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1〜4アルキルまたは−C(=O)NR6aR6bを表し;
R6aおよびR6bの各々は独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し;
R7およびR8は水素を表し;
R9はC1〜4アルキルを表し;
R10は各々独立して、NまたはOから選択される2個以下のヘテロ原子を含有する4〜7員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、任意選択により、1C1〜4アルキル置換基で置換され;
R11は各々独立して、C3〜6シクロアルキルまたは3個以下の酸素原子を含有する4〜7員単環式複素環を表し;
R12は各々独立して、水素を表し;
nは値1の整数を表し;
mは値1または2の整数を表し;
p1は値1の整数を表し;
p2は各々独立して値1または2の整数を表し;
rは値0または1の整数を表し;
p3は各々独立して値0の整数を表し;
sは各々独立して値0または1の整数を表す)
ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に関する。
(i)XaはCHまたはNであり;XbおよびXcはCHを表し;
(ii)−X1−は、−(CHR12)s−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−(SO2)p3−または−(CH2)s−O−Xe−C1〜4アルカンジイル−(SO2)p3−を表し;式中、前記C1〜4アルカンジイル部分の各々はヒドロキシルで任意選択により置換され;
(iii)aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−または−NR4−C(R5b)2−C(=O)−を表し;
(iv)bは
を表し
(v)cは、結合、−[C(R5a)2]m−、−C(=O)−または−SO2−を表し;
(vi)R1は、水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シアノC1〜4アルキル、−C(=O)−ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、−SO2−NR7R8、−SO2−R9、R11で置換されたC1〜4アルキルまたは−C(=O)−R11を表し;
R2は各々独立して、水素を表し;または
R1および1個のR2は一緒になって、任意選択により、1個のヒドロキシル置換基で置換されるC1〜4アルカンジイルを形成し;
(vii)R3は各々独立して、水素;オキソ;ヒドロキシル;−C(=O)−NR3aR3b;ヒドロキシC1〜4アルキル;ハロC1〜4アルキル;−C(=O)−O−C1〜4アルキル(式中、前記C1〜4アルキルは任意選択によりフェニルで置換され得る);−O−C(=O)−C1〜4アルキルで任意選択により置換されるC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;または、シアノ、C1〜4アルキルオキシ、−NR3eR3fもしくはR10で任意選択により置換されるC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
(viii)R3aおよびR3bは水素を表し;
(ix)R3eおよびR3fはC1〜4アルキルを表し;
(x)R4は、水素、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
(xi)R5aは水素を表し;
(xii)R5bの各々は独立して、水素;C1〜4アルキル;C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキル;または、フェニルを表し;
(xiii)R6は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1〜4アルキルまたは−C(=O)NR6aR6bを表し;
(xiv)R6aおよびR6bの各々は独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し;
(xv)R7およびR8は水素を表し;
(xvi)R9はC1〜4アルキルを表し;
(xvii)R10は各々独立して、NまたはOから選択される2個以下のヘテロ原子を含有する4〜7員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、任意選択により、1C1〜4アルキル置換基で置換され;
(xviii)R11は各々独立して、C3〜6シクロアルキルまたは3個以下の酸素原子を含有する4〜7員単環式複素環を表し;
(xix)R12は各々独立して、水素を表し;
(xx)nは値1の整数を表し;
(xxi)p1は値1の整数を表し;
(xxii)p2は各々独立して値1または2の整数を表し;
(xxiii)rは値0または1の整数を表し;
(xxiv)p3は各々独立して値0の整数を表し;
(xxv)sは各々独立して値0または1の整数を表す。
(i)Xa、XbおよびXcはCHを表し;
(ii)−X1−は−(CHR12)s−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−を表し;
(iii)−Xe−は−C(R2)2−を表し;
(iv)aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−または−NR4−C(R5b)2−C(=O)−を表し;特に、aは、−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;
(v)bは
を表し、ただし、「a置換基」を有するリンカーは、Xd2に存在するか、または、Xd2のα位の炭素原子に存在し;
(vi)cはCH2または結合を表し;特に、cはCH2を表し;特に、cは結合を表し;
(vii)rは1である。
XaはCHまたはNであり;
XbおよびXcはCHを表し;
−X1−は、−(CHR12)s−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−または−(CH2)s−O−Xe−C1〜4アルカンジイル−を表し;式中、前記C1〜4アルカンジイル部分の各々はヒドロキシルで任意選択により置換され;
−Xe−は−C(R2)2−または−C(=O)−を表し;
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−または−NR4−C(R5b)2−C(=O)−を表し;
bは
を表し;
Xd1はCHまたはNを表し;
Xd2はCH2またはNHを表し;
ただし、Xd1およびXd2の少なくとも一方は窒素を表し;
cは、結合、−[C(R5a)2]m−、−C(=O)−または−SO2−を表し;
環
はフェニルまたはピリジルを表し;
R1は、水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、1−プロピン−3−イル、2−シアノエチル、−C(=O)−CF3、メチルオキシエチル、トリフルオロメチルオキシC1〜4アルキル、−SO2−NR7R8、−SO2−R9、R11で置換されたC1〜4アルキルまたは−C(=O)−R11を表し;
R2は各々独立して、水素を表し;
または、R1および1個のR2は一緒になって、1個のヒドロキシル置換基で任意選択により置換されるC1〜4アルカンジイルを形成し;
R3は各々独立して、水素;オキソ;ヒドロキシル;−C(=O)−NR3aR3b;ヒドロキシC1〜4アルキル;CF3;−C(=O)−O−メチル(式中、前記メチルは、任意選択により、フェニルで置換され得る);−O−C(=O)−メチルで任意選択により置換されるメチル;ヒドロキシエチルオキシメチル;シアノ、メチルオキシ、−NR3eR3fまたはR10で任意選択により置換されるC1〜4アルキルオキシメチルを表し;
R3aおよびR3bは水素を表し;
R3eおよびR3fはメチルを表し;
R4は、水素、メチル、イソプロピルまたはメトキシエチルを表し;
R5aは水素を表し;
R5bの各々は独立して、水素;メチル;メチルオキシメチル;ヒドロキシメチル;または、フェニルを表し;
R6は各々独立して、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、メチルまたは−C(=O)NR6aR6bを表し;
各R6aおよびR6bは独立して、水素またはメチルを表し;
R7およびR8は水素を表し;
R9はメチルを表し;
R10は各々独立して、NまたはOから選択される2個のヘテロ原子を含有する6員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、1個のメチル置換基で任意選択により置換され;
R11は各々独立して、C3〜6シクロプロピル、または、1個の酸素原子を含有する5〜6員単環式複素環を表し;
R12は各々独立して、水素を表し;
nは値1の整数を表し;
mは値1または2の整数を表し;
p1は値1の整数を表し;
p2は各々独立して値1または2の整数を表し;
rは値0または1の整数を表し;
p3は各々独立して値0の整数を表し;
sは各々独立して値0または1の整数を表す)
ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に関する。
を表し、特に、bは
を表す。
を表す。
rは1であり;
−X1−は−(CHR12)−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−を表し、式中、C1〜4アルカンジイルは、ヒドロキシルもしくはヒドロキシC1〜4アルキルで任意選択により置換され;または、−X1−は−NR1−Xe−C2〜4アルカンジイル−を表し、式中、C2〜4アルカンジイルは、ヒドロキシルもしくはヒドロキシC1〜4アルキルで任意選択により置換され;
mは1であり;
R6はC1〜4アルキル以外であり;
R3はヒドロキシC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル以外であり;ならびに
bは
を表す。
rは1であり;
−X1−は−(CHR12)−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−を表し、式中、C1〜4アルカンジイルは、ヒドロキシルもしくはヒドロキシC1〜4アルキルで任意選択により置換され;または、−X1−は−NR1−Xe−C2〜4アルカンジイル−を表し、式中、C2〜4アルカンジイルは、ヒドロキシルもしくはヒドロキシC1〜4アルキルで任意選択により置換され;
mは1であり;
R6はC1〜4アルキル以外であり;
R3はヒドロキシC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル以外であり;ならびに
bは
を表す。
rは1であり;
−X1−は−(CHR12)−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−を表し、式中、C1〜4アルカンジイルは、ヒドロキシルもしくはヒドロキシC1〜4アルキルで任意選択により置換され;または、−X1−は−NR1−Xe−C2〜4アルカンジイル−を表し、式中、C2〜4アルカンジイルは、ヒドロキシルもしくはヒドロキシC1〜4アルキルで任意選択により置換され;
cはCH2であり;
R6はC1〜4アルキル以外であり;
R3はヒドロキシC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル以外であり;ならびに
bは
を表す。
を表す。
を表す。
を表す場合、cは、−O−または−NR5a’−以外である。
を表す場合、cは、−O−または−NR5a’−以外である。
R1は、水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シアノC1〜4アルキル、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−ハロC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、−C(=O)NR7R8、−SO2−NR7R8、−SO2−R9、R11、R11で置換されたC1〜4アルキル、−C(=O)−R11または−C(=O)−C1〜4アルキル−R11を表し;
R2は水素であり;
または、R1および1個のR2は一緒になって、C3〜4アルカンジイルもしくはC3〜4アルケンジイルを形成し、前記C3〜4アルカンジイルおよびC3〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、1〜4個のヒドロキシル置換基で置換され。
−X1−は、−CH2−NR1−CH2−C1〜4アルカンジイル−、−NR1−CH2−C2〜4アルカンジイル−を表し、または、−X1−は以下の基の1つを表し、式中、−(CH2)2−は「可変要素a」
に結合しており;
R1は、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルまたはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
aは−NR4−C(=O)−CH2−を表し;
bは
を表し;
R3は各々独立して水素;シアノで任意選択により置換されるC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;または、ヒドロキシC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;特にR3は水素であり;
cはCH2である。
Xa、XbおよびXcはCHであり;
−X1−は−CH2−NR1−CH2−C1〜4アルカンジイル−、−NR1−CH2−C2〜4アルカンジイル−を表し、または、−X1−は以下の基の1つを表し、式中、−(CH2)2−は「可変要素a」
に結合しており;
R1は、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;特にR1は、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルまたはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
aは−NR4−C(=O)−CH2−を表し;
bは
を表し;
p1は1であり;
R3は、水素;シアノで任意選択により置換されるC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;または、ヒドロキシC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;特にR3は水素であり;
cはCH2であり;ならびに
R6はHを表す。
−X1−は−CH2−NR1−CH2−C1〜4アルカンジイル−、−NR1−CH2−C2〜4アルカンジイル−を表し、または、−X1−は以下の基の1つを表し、式中、−(CH2)2−は「可変要素a」
に結合しており;
R1は、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;特にR1は、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルまたはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−または−NR4−C(R5b)2−C(=O)−を表し;特にaは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;特に、aは−NR4−C(=O)−CH2−を表す。
(i)Xa、XbおよびXcはCHであり;
(ii)−X1−は−CH2−NR1−CH2−C1〜4アルカンジイル−、−NR1−CH2−C2〜4アルカンジイル−を表し、または、−X1−は以下の基の1つを表し、式中、−(CH2)2−は「可変要素a」
に結合しており;
(iii)R1は、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;特にR1は、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルまたはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
(iv)aは−NR4−C(=O)−CH2−を表し;
(v)bは
を表し;
(vi)p1は1であり、
(vii)R3は、水素;シアノで任意選択により置換されるC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;または、ヒドロキシC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;特にR3は水素であり;
(viii)R6はHを表し;
(ix)rは1を表し;
(x)cはCH2である。
に結合しており;
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−または−NR4−C(R5b)2−C(=O)−を表し;特にaは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;特に、aは−NR4−C(=O)−CH2−を表す。
に結合している。
に結合している。
Xa、XbおよびXcはCHであり;
環Aはフェニルを表し;
R6は水素であり;
nは1であり;
cは−[C(R5a)2]m−を表し;
mは1であり;
R5aは水素であり;
bは
を表し;
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]rを表し;
R4は水素を表し;
rは1を表し;
R5bは水素を表し;
−X1−は−CH2−NR1−(CH2)2−;
を表し;
R1は、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルまたはR11で置換されたC1〜4アルキルを表し;
R11は、C3〜6シクロアルキルであり;または、NもしくはOから選択される3個以下のヘテロ原子を含有する4〜7員単環式複素環であり、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1個または2個の置換基で任意選択により置換され;特に、R11はシクロプロピルまたはテトラヒドロフラニルである。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]rを表し;
−X1−は−CH2−NR1−(CH2)2−;
を表す。
−X1−は、例えば−CH2−NR1−(CH2)2−;
を表し;
−(CH2)2−基は「可変要素a」に結合している。
Xd1およびXd2はNであり;
「a置換基」を有するリンカーは、Xd2に存在するか、または、Xd2のα位の炭素原子に存在し;
−X1−は−NH−Xe−C2〜4アルカンジイル−を表し、この場合、aは−NR4−C(=O)−CH2−または−NR4−CH2−C(=O)−を表し;または
−X1−は−N(CH3)−Xe−C2〜4アルカンジイル−を表し、この場合、aは−NR4−CH2−C(=O)−を表し;または
−X1−は以下の基の1つを表し、式中、−(CH2)2−は「可変要素a」
に結合しており、この場合、aは−NR4−C(=O)−CH2を表し;
cはCH2であり;ならびに
R6は各々独立して、水素、ハロまたは−C(=O)NH2を表す。
Xd1およびXd2はNであり;
「a置換基」を有するリンカーは、Xd2に存在するか、または、Xd2のα位の炭素原子に存在し;
−X1−は−NH−Xe−C2〜4アルカンジイル−を表し、この場合、aは−NR4−C(=O)−CH2−もしくは−NR4−CH2−C(=O)−を表し;または
−X1−は−N(CH3)−Xe−C2〜4アルカンジイル−を表し、この場合、aは−NR4−CH2−C(=O)−を表し;または
−X1−は以下の基の1つを表し、式中、−(CH2)2−は「可変要素a」
に結合しており、この場合、aは−NR4−C(=O)−CH2を表し;
R3は水素であり;
cはCH2であり;および
R6は各々独立して、水素、ハロまたは−C(=O)NH2を表す。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;および
cは、結合、−[C(R5a)2]m−、−O−または−NR5a’−を表す。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;rは1であり;および
cは、結合、−[C(R5a)2]m−、−O−または−NR5a’−を表す。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;rは1であり;および、cは−[C(R5a)2]m−を表す。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;rは1であり;および、cは−CH2−を表す。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;および、式中、同一の炭素原子に結合した2個のR5b置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルまたは−(CH2)p−O−(CH2)p−、特にC2〜5アルカンジイルを形成する。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;rは1であり;および、式中、同一の炭素原子に結合した2個のR5b置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルまたは−(CH2)p−O−(CH2)p−、特にC2〜5アルカンジイルを形成する。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;rは1であり;式中、同一の炭素原子に結合した2個のR5b置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルまたは−(CH2)p−O−(CH2)p−、特にC2〜5アルカンジイルを形成し;および、cは−CH2−を表す。
−X1−は−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−を表し、式中、前記C1〜4アルカンジイル部分はヒドロキシルまたはヒドロキシC1〜4アルキルで任意選択により置換され;
−Xe−は−C(R2)2−を表し;ならびに
R1はR2と一緒になって、C1〜4アルカンジイルまたはC2〜4アルケンジイルを形成し、前記C1〜4アルカンジイルおよびC2〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、N3、ヒドロキシC1〜4アルキル、−NR7R8、−SO2−NR7R8、−NH−SO2−NR7R8、−C(=O)−NR7R8または−NH−C(=O)−NR7R8から各々が独立して選択される1〜4個の置換基で置換される。
−X1−は−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−を表し、式中、前記C1〜4アルカンジイル部分は、ヒドロキシルまたはヒドロキシC1〜4アルキルで任意選択により置換され;
−Xe−は−C(R2)2−を表し;および
R1はR2と一緒になって、1個のヒドロキシル置換基で置換されたC1〜4アルカンジイルを形成する。
を表し、式中、−(CH2)2−は「可変要素a」に結合する。
に結合する。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;rは1であり;式中、同一の炭素原子に結合した2個のR5b置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルを形成し;
cは−CH2−を表し;
−X1−は−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−を表し、式中、前記C1〜4アルカンジイル部分はヒドロキシルまたはヒドロキシC1〜4アルキルで任意選択により置換され;
−Xe−は−C(R2)2−を表し;および
R1はR2と一緒になって、1個のヒドロキシル置換基で置換されたC1〜4アルカンジイルを形成する。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;rは1であり;式中、同一の炭素原子に結合した2個のR5b置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルを形成し;
cは−CH2−を表し;
−X1−は−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−を表し、式中、前記C1〜4アルカンジイル部分は、ヒドロキシルまたはヒドロキシC1〜4アルキルで任意選択により置換され;
−Xe−は−C(R2)2−を表し;ならびに
R1はR2と一緒になって、C1〜4アルカンジイルまたはC2〜4アルケンジイルを形成し、前記C1〜4アルカンジイルおよびC2〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、N3、ヒドロキシC1〜4アルキル、−NR7R8、−SO2−NR7R8、−NH−SO2−NR7R8、−C(=O)−NR7R8または−NH−C(=O)−NR7R8から各々が独立して選択される1〜4個の置換基で置換される。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;rは1であり;式中、同一の炭素原子に結合した2個のR5b置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルを形成し;
cは−CH2−を表し;および
−X1−は
を表し、式中、−(CH2)2−は「可変要素a」に結合する。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;rは1であり;式中、同一の炭素原子に結合した2個のR5b置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルを形成し;
cは−CH2−を表し;および
−X1−は以下の基の1つを表し、式中、−(CH2)2−は「可変要素a」
に結合する。
その互変異性体および立体異性形態、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物からなる群から選択される。
その互変異性体および立体異性形態、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物からなる群から選択される。
その互変異性体および立体異性形態、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物からなる群から選択される。
その互変異性体および立体異性形態、および、遊離塩基、薬学的に許容可能な付加塩、ならびに、その溶媒和物からなる群から選択される。
本節においては、他のすべて節と同様に文脈に別段の記載がない限りに置いては、式(I)への参照は、本明細書において定義されているすべての他のサブグループおよびその例を含む。
1:式(II)の中間体中のニトロ基の還元を以下のとおり行った。
a)水素化条件下:H2雰囲気、例えばラネーNi、Pd/C(例えば5重量%または10重量%)もしくはPt/C(例えば5重量%)などの触媒の存在下、例えばメタノール(MeOH)、エタノール(EtOH)もしくはテトラヒドロフラン(THF)などの好適な溶剤中;または
b)例えばTHF/H2O/MeOHなどの溶剤の好適な混合物中にFeおよびNH4Clの存在下;
2:フェニルギ酸塩、および、例えばジクロロメタン(DCM)などの好適な溶剤の存在下;
3:例えばNaHなどの塩基、および、例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)などの好適な溶剤の存在下;
4:任意選択により、例えばNa2CO3などの好適な塩基の存在下、任意選択により、例えばN,N−ジメチルアセタミド(DMA)もしくは1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)などの好適な溶剤、または、例えばDMA/DMSO(「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味する)などの溶剤の混合物の存在下;
5:例えばDCMなどの溶剤中における、例えばトリフルオロ酢酸(TFA)などの酸の存在下;または
代わりに、例えばHClなどの酸の存在下、例えば1,4−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下;または
代わりに、先ず、例えばNaOHなどの塩基の存在下、および、その後、例えばHClなどの酸の存在下、例えばTHFなどの好適な溶剤の存在下;
6:例えばシアノホスホン酸ジエチル、(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(トリピロリジン−1−イル)ホスホニウム塩ヘキサフルオロリン酸(PyBOP)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾール−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸(HBTU)または1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸(HATU)などのカップリング剤の存在下、例えばトリエチルアミン(Et3N)またはN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩基の存在下、例えばDMFなどの好適な溶剤中。
1:例えばNaH、Et3NまたはDIPEA塩基の存在下、例えばDMFなどの好適な溶剤中;
2:例えばK2CO3、Et3NまたはDIPEAなどの塩基の存在下、CH3CN、DCMまたはN,N−ジメチルアセタミド(DMA)などの好適な溶剤中;
3:トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、酢酸またはDCMなどの好適な溶剤または溶剤の混合物中。
1a(YはOと定義される):例えば2−メチル−2−プロパノールまたはNMPなどの好適な溶剤中において、例えばカリウムt−ブトキシドなどの塩基の存在下;
1b(YはNR1と定義される):任意選択により、例えばNa2CO3などの好適な塩基の存在下、任意選択により、例えばN,N−ジメチルアセタミド(DMA)もしくは1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)などの好適な溶剤または例えばDMA/DMSO(「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味する)などの溶剤の混合物の存在下;
2:例えばMnO2などの酸化剤の存在下、例えばDCMなどの好適な溶剤の存在下;
3:例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3)などの還元剤の存在下、および、例えば1,2−ジクロロエタン(DCE)などの好適な溶剤の存在下;
4:例えばトリフルオロ酢酸(TFA)などの酸の存在下、例えばDCMなどの溶剤中;または
代わりに、例えばHClなどの酸の存在下、例えば1,4−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下;または
代わりに、先ず、例えばNaOHなどの塩基の存在下、その後、例えばHClなどの酸の存在下、例えばTHFなどの好適な溶剤の存在下;
5:例えばシアノホスホン酸ジエチル、(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(トリピロリジン−1−イル)ホスホニウム塩ヘキサフルオロリン酸(PyBOP)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾール−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸(HBTU)または1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸(HATU)などのカップリング剤の存在下、例えばトリエチルアミン(Et3N)またはジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩基の存在下、例えばDMFなどの好適な溶剤中。
1:例えばトリフルオロ酢酸(TFA)などの酸の存在下、例えばDCMなどの溶剤中;または
代わりに、例えばHClなどの酸の存在下、例えば1,4−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下;または
代わりに、先ず、例えばNaOHなどの塩基の存在下、その後、例えばHClなどの酸の存在下、例えばTHFなどの好適な溶剤の存在下;
2:例えば4−ニトロクロロギ酸フェニルなどのカルボニル供給源の存在下、例えばトリエチルアミン(Et3N)またはジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩基の存在下、例えばDMFまたは1,4−ジオキサンなどの好適な溶剤中。
1:メタンスルホニルクロリドの存在下、例えばDIPEAなどの塩基の存在下、例えばDCMなどの好適な溶剤の存在下;
2:例えばK2CO3などの好適な塩基の存在下、例えばDMFなどの好適な溶剤の存在下における式(XXI)の中間体と式(XLI)の中間体との間のカップリング反応;
3:例えばトリフルオロ酢酸(TFA)などの酸の存在下、例えばDCMなどの溶剤中;または
代わりに、例えばHClなどの酸の存在下、例えば1,4−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下;または
代わりに、先ず、例えばNaOHなどの塩基の存在下、その後、例えばHClなどの酸の存在下、例えばTHFなどの好適な溶剤の存在下;
4:例えばシアノホスホン酸ジエチル、(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(トリピロリジン−1−イル)ホスホニウム塩ヘキサフルオロリン酸(PyBOP)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾール−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸(HBTU)または1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸(HATU)などのカップリング剤の存在下、例えばトリエチルアミン(Et3N)またはジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩基の存在下、例えばDMFなどの好適な溶剤中。
1:ギ酸フェニル、および、例えばジクロロメタン(DCM)などの好適な溶剤の存在下;
2:例えばNaHなどの塩基、および、例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)などの好適な溶剤の存在下における、式(XVI)の中間体と式(IV−a)の中間体との間のカップリング反応(スキーム1を参照のこと);
3:例えばNaBH4などの還元剤の存在下、例えばTHFなどの好適な溶剤もしくは例えばMeOH/THFなどの溶剤の混合物の存在下;または、例えばTHFなどの好適な溶剤の存在下のLiAlH4;
4:式(XVIII)の中間体と式(V−a)の中間体との間のカップリング反応(スキーム1を参照のこと)、任意選択により、例えばNa2CO3などの好適な塩基の存在下、任意選択により、例えばN,N−ジメチルアセタミド(DMA)または1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)などの好適な溶剤、または、例えばDMA/DMSO(「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味する)などの溶剤の混合物の存在下;
5:例えばDCM/MeOHなどの溶剤の好適な混合物の存在下に例えば二炭酸ジ−tert−ブチルを用いることによる保護基の導入。
1:例えばn−ブタノールなどの好適な溶剤中における式(IV−a)の中間体と式(XLIV−a)の中間体との間のカップリング反応;
2:例えば2−メチル−2−プロパノールまたはNMPなどの好適な溶剤中において、任意選択により、例えばK2CO3塩基の存在下;
3:例えばn−ブタノールなどの好適な溶剤中における式(IV−a)の中間体と式(XLV−a)の中間体との間のカップリング反応;または
例えばNaHなどの塩基、および、例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)などの好適な溶剤の存在下における、式(IV−a)の中間体と式(XLV−b)の中間体との間のカップリング反応;
4:THF中の例えばフッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)などの脱保護剤の存在下;または、代わりに、例えばH2O中のHClなどの酸の存在下;または、代わりに、CH3COOHの存在下、任意選択により、水の存在下;
5:例えば2−メチル−2−プロパノールまたはNMPなどの好適な溶剤中において、任意選択により、例えばK2CO3などの塩基の存在下;
6:THF中の例えばTBAFなどの脱保護剤の存在下;または、代わりに、例えばH2O中のHClなどの酸の存在下;または、代わりに、CH3COOHの存在下、任意選択により、水の存在下。
1:例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3)などの還元剤の存在下、例えばDCM(無水)などの好適な溶剤の存在下;
2:二炭酸ジ−tert−ブチルの存在下、例えばDCMなどの好適な溶剤の存在下;
3:ビス(ピナコラート)ジボロンの存在下、例えば酢酸カリウムなどの好適な塩基の存在下、例えば[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ−κP)フェロセン]ジクロロパラジウム−ジクロロメタン(1:1)(PdCl2(dppf)−DCM)などの好適な触媒の存在下、例えば1,4−ジオキサンなどの好適な溶剤の存在下;
4:例えば(PdCl2(dppf)−DCM)などの好適な触媒の存在下、例えばNa2CO3などの好適な塩基の存在下、例えば1,4−ジオキサンなどの好適な溶剤の存在下における、式(XXXV)の中間体と2,4−ジクロロピリミジンとの間のカップリング反応;
5:例えばNaHなどの塩基の存在下、例えばN,N−ジメチルアセタミド(DMA)などの好適な溶剤の存在下における式(XXXVI)の中間体と式(IV)の中間体との間のカップリング反応;
6:例えばトリフルオロ酢酸(TFA)などの酸の存在下、例えばDCMなどの溶剤中;または
代わりに、例えばHClなどの酸の存在下、例えば1,4−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下;または
代わりに、先ず、例えばNaOHなどの塩基の存在下、その後、例えばHClなどの酸の存在下、例えばTHFなどの好適な溶剤の存在下;
7:例えばシアノホスホン酸ジエチル,(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(トリピロリジン−1−イル)ホスホニウム塩ヘキサフルオロリン酸(PyBOP)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾール−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸(HBTU)または1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸(HATU)などのカップリング剤の存在下、例えばトリエチルアミン(Et3N)またはジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩基の存在下、例えばDMFなどの好適な溶剤中。
1:ギ酸フェニルの存在下、例えばDCMなどの好適な溶剤中;
2:例えばNaHなどの塩基、および、例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)などの好適な溶剤の存在下における、式(XLIX)の中間体と式(IV−a)の中間体との間のカップリング反応;
3:NH2R1(例えば、R1がHを表す場合NH3)の存在下、例えばTHFなどの好適な溶剤中;
4:アセトンなどのケトン、p−トルエンスルホン酸などの酸の存在下、および、H2Oの存在下;
5:例えばシアノホスホン酸ジエチル、(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(トリピロリジン−1−イル)ホスホニウム塩ヘキサフルオロリン酸(PyBOP)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾール−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸(HBTU)または1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸(HATU)などのカップリング剤の存在下、例えばトリエチルアミン(Et3N)またはN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩基の存在下、例えばTHFまたはDMFなどの好適な溶剤中における、式(LII−a)の中間体と式(LII)の中間体との間のカップリング反応;
6:例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3)などの還元剤の存在下、および、例えば1,2−ジクロロエタン(DCE)などの好適な溶剤の存在下における、式(LIII)の中間体と式(IX)の中間体との間のカップリング反応;
7:例えばトリフルオロ酢酸(TFA)などの酸の存在下、例えばDCMなどの溶剤中;または
代わりに、例えばHClなどの酸の存在下、例えば1,4−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下;または
代わりに、先ず、例えばNaOHなどの塩基の存在下、その後、例えばHClなどの酸の存在下、例えばTHFなどの好適な溶剤の存在下;
8:例えばシアノホスホン酸ジエチル,(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(トリピロリジン−1−イル)ホスホニウム塩ヘキサフルオロリン酸(PyBOP)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾール−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸(HBTU)または1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸(HATU)などのカップリング剤の存在下、例えばトリエチルアミン(Et3N)またはN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩基の存在下、例えばDMFなどの好適な溶剤中。
1:例えばTHFなどの好適な溶剤の存在下で、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムなどの適切な加水分解剤を添加することによる水酸基の脱保護;
2:H2雰囲気下および例えばPd/C(例えば5重量%または10重量%)の触媒の存在下における、例えばMeOHなどの好適な溶剤中におけるピペラジニル部分の脱保護;
3:例えばDIPEAなどの好適な塩基の存在下、例えばDCMなどの好適な溶剤の存在下において、例えばメタンスルホニルクロリド(MsCl)またはp−トルエンスルホニルクロリド(TsCl)などの塩化スルホニルを用いる脱離基(LG)の導入;
4:例えばDCMなどの溶剤中の例えばTFAなどの酸の存在下;または、代わりに、例えばHClなどの酸の存在下、例えば1,4−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下におけるピペラジニル部分の脱保護;
5:THF中の例えばTBAFなどの脱保護剤の存在下;または、代わりに、例えばH2O中のHClなどの酸の存在下;または、代わりに、CH3COOHの存在下、任意選択により、水の存在下;
6:例えばDCMなどの溶剤中の例えばTFAなどの酸の存在下;または、代わりに、例えばHClなどの酸の存在下、例えば1,4−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下におけるピペラジニル部分の脱保護;
7:例えば1,2−ジクロロエタンなどの好適な溶剤の存在下に例えば塩化チオニルを用いる脱離基(LG)の導入;
8:例えばK2CO3などの好適な塩基の存在下、例えばDMFなどの好適な溶剤の存在下;
1:例えばNaHなどの塩基、および、例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)などの好適な溶剤の存在下;
2:式(V−a1)の中間体との反応:
任意選択により、例えばNa2CO3などの好適な塩基の存在下、任意選択により、例えばDMAもしくはNMPなどの好適な溶剤の存在下、または、例えばDMA/DMSO(「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味する)などの溶剤の混合物中;
3:先ず、例えばEt3Nなどの好適な塩基の存在下、例えばCH3CNなどの好適な溶剤の存在下における式(LXIV−a)の中間体との反応;および、その後の、(LXIV−b)の混合物への添加:
4:式(LXV)の中間体との反応:
例えばK2CO3などの好適な塩基の存在下、例えばDMFなどの好適な溶剤の存在下。
例えば、R3がヒドロキシ基で置換されたC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表す場合、前記ヒドロキシ基は脱離基に官能基化され得(例えばメタンスルホニルクロリドを伴う反応を介して)、その後、官能基化窒素原子(−NR3eR3fまたはR10)と反応されて、本発明の範囲に係る他の式(I)の化合物が入手され得る。
1:式(LXVI)の中間体は、例えばp−トルエンスルホン酸一水和物などの好適な酸の存在下で、例えば、1,4−ジオキサンなどの好適な溶剤、または、例えば、1,4−ジオキサンおよび2−プロパノールの混合物などの好適な溶剤の混合物中において式(IV−a)の中間体と反応されることが可能である;
2:式(LXVII)の中間体は、任意選択により、例えばNa2CO3などの好適な塩基の存在下、任意選択により、例えばN,N−ジメチルアセタミド(DMA)もしくは1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)などの好適な溶剤、または、例えばDMA/DMSO(「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味する)などの溶剤の混合物の存在下で、式−NHR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−(SO2)p3−NHR4−の中間体と反応されることが可能である;
3:例えばトリフルオロ酢酸(TFA)などの酸の存在下、例えばDCMなどの溶剤中;または
代わりに、例えばHClなどの酸の存在下、例えば1,4−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下;または
代わりに、先ず、例えばNaOHなどの塩基の存在下、その後、例えばHClなどの酸の存在下、例えばTHFなどの好適な溶剤の存在下;
4:例えばシアノホスホン酸ジエチル,(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(トリピロリジン−1−イル)ホスホニウム塩ヘキサフルオロリン酸(PyBOP)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾール−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸(HBTU)または1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸(HATU)などのカップリング剤の存在下、例えばトリエチルアミン(Et3N)またはN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩基の存在下、例えばDMFなどの好適な溶剤中。
1:例えばEt3NまたはDIPEAなどの好適な塩基の存在下、例えばDCMなどの好適な溶剤中;
2:先ず、例えばDMFなどの好適な溶剤中における例えばCs2CO3などの好適な塩基の存在下;および、その後、例えばチオフェノールなどの脱保護基の存在下;
3:先ず、DMAPなどの好適な触媒の存在下、例えばDCMなどの好適な溶剤中;および、その後、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)などの好適な塩基の存在下、例えばTHFなどの好適な溶剤中におけるt−ブトキシカルボニル無水物との反応;
4:先ず、メタンスルホニルクロリドの存在下、例えばDIPEAなどの塩基の存在下、例えばDCMまたはDMFなどの好適な溶剤の存在下;および、その後、式(LXIV−c)の中間体とのカップリング反応;
5:例えばトリフルオロ酢酸(TFA)などの酸の存在下、例えばDCMなどの溶剤中;または
代わりに、例えばHClなどの酸の存在下、例えば1,4−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下;または
代わりに、先ず、例えばNaOHなどの塩基の存在下、その後、例えばHClなどの酸の存在下、例えばTHFなどの好適な溶剤の存在下;
6:例えばシアノホスホン酸ジエチル、(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(トリピロリジン−1−イル)ホスホニウム塩ヘキサフルオロリン酸(PyBOP)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾール−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸(HBTU)または1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸(HATU)などのカップリング剤の存在下、例えばトリエチルアミン(Et3N)またはN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩基の存在下、例えばDMFなどの好適な溶剤中。
1:メタンスルホニルクロリドの存在下、例えばDIPEAなどの塩基の存在下、例えばDCMなどの好適な溶剤の存在下;
2:例えばK2CO3などの好適な塩基の存在下、例えばDMFなどの好適な溶剤の存在下における、式(LXXVI)の中間体と式(LXIV−c)の中間体との間のカップリング反応;
3:例えばトリフルオロ酢酸(TFA)などの酸の存在下、例えばDCMなどの溶剤中;または
代わりに、例えばHClなどの酸の存在下、例えば1,4−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下;または
代わりに、先ず、例えばNaOHなどの塩基の存在下、その後、例えばHClなどの酸の存在下、例えばTHFなどの好適な溶剤の存在下;
4:例えばEt3Nなどの好適な塩基の存在下、例えばDCMなどの好適な溶剤中における式(LXXVIII)の中間体と式(LXXVIII−a)の中間体との間の反応。
−ヒドロキシルからアジドイオン:THFなどの好適な溶剤中、トリフェニルホスフィン(PPh3)などのリガンド、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)などのアジド供給源の存在下、および、例えばジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)などのアゾジカルボキシレートの存在下;
−アジドからNH2:H2雰囲気下、および、例えばPt/CまたはPd/C(例えば5重量%または10重量%)などの触媒の存在下における、例えばMeOHまたはTHFなどの好適な溶剤における還元反応を介する;
−NH2からNH2−S(=O)2−NH−:例えばジオキサンなどの好適な溶剤中におけるスルファミドとの反応を介する;
−ヒドロキシルからオキソ:塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド(DMSO)、および、例えばEt3Nなどの有機塩基を用いてスワーン酸化でケトンへ;
−ヒドロキシルからシアノ:先ず、DCMなどの好適な溶剤中、例えばDIPEAなどの好適な塩基の存在下における塩化メシルとの反応を介した水酸基のCH3−S(=O)2−O−への転換;例えばDMSOなどの好適な溶剤中における例えばNaCNとの反応によるCH3−S(=O)2−O−のシアノ基への第2の転換;
−ヒドロキシルからフルオロ:THFなどの好適な溶剤中、例えば1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン−7(DBU)などの好適な塩基(促進剤)の存在下、(ジエチルアミノ)ジフルオロスルホニウムテトラフルオロボレート(XtalFluor−E(登録商標))などのフッ素化試薬の存在下。
本発明の化合物は、EF2K阻害活性を有すると共に、任意選択により、Vps34阻害活性をも有し得ることが見出された。
−例えば、任意選択によりアミホスチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンと組み合わされたシスプラチンといった白金配位化合物;
−例えばパクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子(Abraxane(商標))またはドセタキセルといったタキサン化合物;
−例えばイリノテカン、SN−38、トポテカン、トポテカンhclといった、カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼI阻害剤;
−例えばエトポシド、エトポシドリン酸塩またはテニポシドといった、抗腫瘍エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーゼII阻害剤;
−例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビンといった抗腫瘍ビンカアルカロイド;
−例えば5−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンhcl、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビンといった抗腫瘍ヌクレオシド誘導体;
−任意選択により、メスナ、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ウラシルと組み合わされる、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メルファラン(メルファラン)、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミドといった窒素マスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤;
−任意選択により、デキスラゾキサン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンhcl、バルルビシンと組み合わされる、例えばダウノルビシン、ドキソルビシンといった抗腫瘍アントラサイクリン誘導体;
−例えばピクロポドフィリンといったIGF−1受容体を標的とする分子;
−例えばテトロカルシンAといったテトラカルシン誘導体;
−例えばプレドニゾンといった糖質コルチコイド;
−例えばトラツズマブ(HER2抗体)、リツキシマブ(CD20抗体)、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、CNTO328といった抗体;
−例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、faslodex、ラロキシフェンまたはレトロゾールといった、エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体修飾因子またはエストロゲン合成阻害剤;
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾールなどのアロマターゼ阻害剤;
−例えばaccutaneといった、レチノイド、ビタミンDまたはレチノイン酸およびレチノイン酸新陳代謝遮断剤(RAMBA)などの分化誘導薬;
−例えばアザシチジンまたはデシタビンといったDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤;
−例えばプレメトレキシド二ナトリウム(premetrexed disodium)といった葉酸代謝拮抗薬;
−例えばアンチノマイシン(antinomycin)D、ブレオマイシン、ミトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミトラマイシンといった抗生物質;
−例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたはメトトレキセート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニンといった代謝拮抗剤;
−例えばYC137、BH312、ABT737、ゴシポール、HA14−1、TW37またはデカン酸といった、Bcl−2阻害剤などのアポトーシス誘導剤および血管新生阻害剤;
−例えばコンブレスタチン(combrestatin)、コルセチンまたはノコダゾールといったチューブリン結合剤;
−例えばフラボペリドール(flavoperidol)、イマチニブメシレート、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダスチニブ、ラパチニブ、ラパチニブジトシレート、ソラフェニブ、スニチニブ、スニチニブマレエート、テムシロリムスといった、キナーゼ阻害剤(例えばEGFR(上皮成長因子受容体)阻害剤、MTKI(多標的キナーゼ阻害剤)、mTOR阻害剤);
−例えばティピファルニブといったファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;
−例えば酪酸ナトリウム、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド(SAHA)、デプシペプチド(FR901228)、NVP−LAQ824、R306465、JNJ−26481585、トリコスタチンA、ボリノスタットといったヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤;
−例えばPS−341、MLN.41またはボルテゾミブといった、ユビキチン−ポロテアソーム経路の阻害剤;
−Yondelis;
−例えばテロメスタチンといったテロメラーゼ阻害剤;
−例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタットといったマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤;
−例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンアルファ2a、インターフェロンアルファ2b、ペグインターフェロンアルファ2bといった組み換え型インターロイキン;
−MAPK阻害剤;
−例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノインといったレチノイド;
−三酸化ヒ素;
−アスパラギナーゼ;
−例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン(デカン酸エステル、フェンプロピオネート)、デキサメタゾンといったステロイド;
−例えばアバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリドといった、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト;
−サリドマイド、レナリドマイド;
−メルカプトプリン、ミトーテン、パミドロン酸、ペガデマーセ、ペガスパルガーゼ、ラスブリカーゼ;
−例えばABT−737といった、BH3模倣薬;
−例えばPD98059、AZD6244、CI−1040といったMEK阻害剤;
−例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチン;エリスロポエチンまたはその類似体(例えばダルベポエチンアルファ);インターロイキン11;オプレルベキン;ゾレドロン酸塩、ゾレドロン酸;フェンタニル;ビスホスホネート;パリフェルミンといったコロニー−刺激因子類似体;
−ステロイド性チトクロムP450 17アルファ−ヒドロキシラーゼ−17,20−リアーゼ阻害剤(CYP17)、例えばアビラテロン、酢酸アビラテロン;
−2−デオキシグルコースなどの解糖阻害剤;
−ラパマイシンおよびラパログ、ならびに、mTORキナーゼ阻害剤などのmTOR阻害剤;
−PI3K阻害剤および二重mTOR/PI3K阻害剤;
−クロロキンおよびヒドロキシ−クロロキンなどの自食作用阻害剤;
−例えばベムラフェニブといったB−raf阻害剤;
−例えばエンザルタミドまたはARN−509といったアンドロゲン受容体アンタゴニスト薬物
が挙げられる。
実施例A1
a)Int.1の調製
合成プロトコルを同量の1−(3−ニトロベンジル)ピペラジン(20g;84.74mmol)で2回行った。
合計収率:44.5gのInt.1(73%)。
合成プロトコルを同量のInt.1(9g;26.833mmol)で2回実施した。
ギ酸フェニル(12.1mL、110.667mmol)を、Int.2(16.9g;55.334mmol)のDCM(7mL)中の溶液に室温で添加した。この反応混合物を一晩、室温で撹拌した。その後、溶剤を蒸発させて、30.5gの茶色の油を得た。この油を、分取LC(不規則なSiOH 15〜40μm 300gのMERCK)により精製した。移動相(40%ヘプタン、10% MeOH、50% EtOAc)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:14.9gのInt.3(81%)。
NaH(鉱油中に60%分散体)(1.327g、33.176mmol)を、Int.3(3.687g、11.059mmol)のDMF(200ml)中の撹拌溶液にN2雰囲気下、室温で添加し、この混合物を20分間、室温で撹拌した。2−クロロ−4−(6−クロロ−3−ピリジニル)−ピリミジン(国際公開第2009112439号パンフレット)(2.5g、11.059mmol)を添加し、次いで、この反応混合物を18時間、室温で撹拌した。その後、5mLの氷酢酸を添加し、反応を水の添加により失活させた。生成物を、EtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。収率:7.21gのInt.4(92%)。
Int.4(2g、2.828mmol)およびN1,N3−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(3.568mL、28.281mmol)の混合物を125℃で1時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、次いで、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣をDCM中に溶解させ、100% DCMから開始し、5% MeOHおよび95% DCMで終了する勾配で、溶離液としてDCMおよびMeOHを用いるArmen Spot II Ultimate精製システムにおける、SiO2カラム、タイプGrace Reveleris SRC、80g、Si40によるクロマトグラフィで精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させた。収率:1.63gのInt.10(99.7%)。
HCl(ジオキサン中に4M)(5.4mL、21.62mmol)を、Int.10(1.25g、2.162mmol)の1,4−ジオキサン(80ml)中の撹拌溶液に、室温で添加した。この反応混合物を60℃で2時間撹拌した。黄色の沈殿物が形成した。溶剤を蒸発させて、1.8gのInt.11を得た。
Int.4を、Int.10(A1.e)およびInt.11(A1.f)に連続して記載されている同様の合成プロトコルに従ってN1,N4−ジメチル−1,4−ブタンジアミンと反応させてInt.59を得、これを、化合物20の合成において用いた。
a)Int.5の調製
2−ブロモメチル−4−ニトロ安息香酸メチルエステル(110g、401mmol)、ピペラジン−1−酢酸t−ブチルエステル(81g、405mmol)およびK2CO3(q.s.)のACN(1000ml)中の溶液を6時間、50℃で撹拌した。沈殿物をろ過し、溶剤を除去した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ(勾配溶離液:PE/EtOAc 10/1から1/1)により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:130gのInt.5(93%)。
Int.5(91g、231.3mmol)およびLiOH(水中に1mol/L;693.9mL、693.9mmol)のTHF(700mL)中の溶液を3時間、室温で撹拌した。この反応のpHを、2N HClの添加によりpH4〜5に調節した。有機溶剤を減圧下で蒸発させた。混合物を室温に冷却し、ろ過して70gのInt.6(80%)を得た。
Int.6(33g、87mmol)、アンモニウム塩酸塩(6.52g、121.8mmol)、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールハイドレート(14.11g、104.4mmol)、3−エチル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド.HCl(20.01g、104.4mmol)およびEt3N(35.21g、348mmol)のDMF(250ml)中の溶液を一晩、室温で撹拌した。混合物を減圧中で蒸発させ、水を残渣に添加し、この水性混合物をDCMで抽出した。有機相を水、塩水により洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。溶剤を蒸発させ、粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ(溶離液:EtOAc)により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:18.8gのInt.7(57%)。
Pt/C(5%)(1g、5.1mmol)を触媒としてInt.7(18.8g、49.7mmol)のEtOH(350ml)中の溶液に添加し、得られた懸濁液を水素雰囲気で15時間、40℃で水素化した。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧下で蒸発させた。収率:16.0gのInt.8(92%)。
ギ酸フェニル(5.748mL 51.658mmol)を、Int.8(4.5g;12.915mmol)のDCM(62ml)中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を室温で7日間撹拌した。沈殿物をろ過し、乾燥させた。収率:3.3gのInt.9(68%)。
Int.9をさらに、Int.4(A1.d)、Int.10(A1.e)およびInt.11(A1.f)について順次に記載されている同様の合成プロトコルに従って反応させて、Int.38を得、これを、化合物10の合成において用いた。
a−1)Int.12の調製
ピペラジン−1−酢酸t−ブチルエステル(25.67g、128mmol)を、3−ブロモメチル−4−フルオロニトロベンゼン(Journal of Medicinal Chemistry(1994),37(9),1362−70)(30g、128mmol)およびK2CO3(35.3g、256mmol)のCH3CN(400ml)中の懸濁液に添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、ろ過した。
酢酸(29.8g、400mmol)3−ニトロ−4−フルオロベンズアルデヒド(49g、290mmol)およびピペラジン−1−酢酸t−ブチルエステル(66.3g、331mmol)のDCM(400ml)中の溶液に添加し、この混合物を60分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(77g、364mmol)を添加し、この反応混合物を一晩撹拌した。水を混合物(200ml)に添加し、得られた二相混合物を、DCM(200ml)で2回抽出した。有機層を飽和NaClで洗浄し、乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィ(PE/EtOAc 40/1から10/1)により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:45gのInt.16(44%)。
3−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(5g、22.561mmol)のDCM(20ml)中の溶液を、Et3N(10.035mL、72.195mmol)およびピペラジン−1−酢酸t−ブチルエステル(22.561mmol)のDCM(80ml)中の撹拌溶液に、室温で滴下した。添加の後、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応を水の添加により失活させ、水性混合物をDCMで2回抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。収率:10.08gのInt.68。
3−ニトロベンゾイルクロリド(11.03g、59.44mmol)のDCM(100mL)中の溶液を、ピペラジン−1−酢酸t−ブチルエステル(12.297mL、59.44mmol)およびDIPEA(11.267mL、65.384mmol)のDCM(300mL)中の撹拌溶液に、室温で滴下した。添加の後、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応を水の添加により失活させた。混合物をDCMで希釈し、次いで、激しく振盪した。有機層を分離し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、ろ液の溶剤を蒸発させた。収率:21.86gのInt.72(100%)。
1−(2−ブロモエチル)−3−ニトロベンゼン(8.4g、36.512mmol)、ピペラジン−1−酢酸t−ブチルエステル(8043.937mg、40.163mmol)およびDIPEA(6.921mL、40.163mmol)のDMA(73ml)中の溶液を70℃で16時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるフラッシュ液体クロマトグラフィ(溶離液DCM/MeOH 98/2)により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:10.5gのInt.76(82%)。
Int.12(28g、79.2mmol)を、THF(40ml)、H2O(40ml)およびMeOH(80ml)の混合物中に溶解させた。Fe(44.2g、792mmol)およびNH4Cl(42.3g,792mmol)を添加した。混合物を2時間還流した。冷却した後、混合物をろ過した。塩水およびDCMをろ液に添加した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。収率:24.3gのInt.13(95%)。
Int.24(12g、33.95mmol)および触媒としてのPt/C 5%(1.5g)のEtOH(300ml)中の懸濁液を、一晩、室温で、H2雰囲気下で水素化した。懸濁液を減圧下でろ過した。ろ液を蒸発させ、残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ(勾配溶離液:PE/EtOAc 2/1から1/1)により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:7.2gのInt.25(65.6%)。
*Int.56の合成については、MeOH中の10% Pd/Cを40psiの圧力のH2雰囲気下で5時間用い、その後、混合物をCelite(登録商標)でろ過した。粗残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ(溶離液:PE/EtOAc 1/1)により精製した。
ギ酸フェニル(13.24g、108.45mmol)を、Int.13(23.4g、72.3mmol)のDCM(200ml)中の溶液に添加した。混合物を室温で24時間撹拌した。有機溶剤を減圧中で蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィ(PE/EtOAc 8/1からEtOAc)により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:17gのInt.14(67%収率)。
ギ酸フェニル(2.098mL、19.239mmol)を、Int.69(4.85g、12.826mmol)のDCM(100ml)中の撹拌混合物に、室温で滴下した。添加の後、反応混合物を室温で2日間撹拌した。反応を水の添加により失活させた。混合物をDCMで希釈し、次いで、激しく振盪した。有機層を分離し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣をDCM中に溶解させ、100% DCMから開始し、5% MeOHおよび95% DCMで終了する勾配で溶離液としてDCMおよびMeOHを用いるArmen Spot II Ultimate精製システムにおける、SiO2カラム、タイプGrace Reveleris SRC、80g、Si40により精製した。所望の画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させた。収率:3.78gのInt.70(76%)。
Int.14をさらに、Int.4(A1.d)、Int.10(A1.e)およびInt.11(A1.f)について順次に記載されている同様の合成プロトコルに従って反応させて、Int.15を得、これを、化合物2の合成において用いた。
a)Int.44の調製
NaH(鉱油中に60%分散体)(1.052g、26.298mmol)を、Int.9(3.3g、8.766mmol)のDMF(117ml)中の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で滴下した。この反応混合物を20分間、室温で、窒素雰囲気下に撹拌した。2−クロロ−4−(6−クロロ−3−ピリジニル)−ピリミジン(1.982g、8.766mmol)を反応混合物に添加し、得られた溶液を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を氷/水に注ぎかけた。水層を1時間、室温で撹拌した。沈殿物をろ過し、EtOAc中に溶解させた。有機層を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をACN(60ml)から結晶化させた。沈殿物をろ過し、乾燥させた。収率:3.43gのInt.44(72%)。
トリフルオロ酢酸無水物(1.671g、7.955mmol)を、Int.44(2.14g、3.977mmol)およびEt3N(1.106mL、7.955mmol)のDCM(24ml)中の溶液に、室温で滴下した。この溶液を1時間、室温で撹拌した。この溶液を1/10体積に濃縮した。一晩室温で静置させた後、沈殿物をろ過し、乾燥させた。収率:2.3gのInt.45。
Int.45(500mg)および1,3−ジアミノプロパン(1.126mL、13.368mmol)の混合物を80℃で4時間撹拌した。その後、水(20ml)を反応混合物に室温で添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。水層を傾瀉した。残渣を、DIPEの中で、室温で1時間撹拌した。DIPE層を傾瀉した。残渣を減圧下で乾燥させた。収率:330mgのInt.46。
Int.46(330mg、0.592mmol)のトリフルオロ酢酸無水物(10ml)およびDCM(20ml)の混合物中の溶液を室温で48時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、乾燥するまでトルエンと一緒に同時蒸発させた。収率:330mgのInt.47(化合物14の合成に用いた)。
a)Int.49の調製
化合物15(380mg、0.409mmol)を、HCl(1,4−ジオキサン中に4M)(8.929mL、35.716mmol)中において、60℃で32時間撹拌した。HCl(1,4−ジオキサン中に4M)(4mL)をこの溶液に添加した。この溶液を60℃で16時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン(2×50ml)と一緒に2回同時蒸発させた。残渣(粗Int.49)を次の反応ステップにおいてそのまま用いた(化合物16の合成)。
a)Int.80の調製
2−クロロ−4−(6−クロロ−3−ピリジニル)−ピリミジン(国際公開第2009112439号パンフレット)(3g、13.271mmol)および3−アミノベンジルアルコール(1.63g、13.271mmol)のn−ブタノール(16.8mL)中の混合物を、マイクロ波反応器中において、180℃で5分間加熱した。この反応混合物をMeOH中にとり、ジクロロメタンで希釈し、10% K2CO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて13.27gのオレンジ色のフォームを得た。この反応を3回繰り返した。組み合わせた残渣を、NH4OH、DCM、MeOH 0.1/97/3を溶離液として用いる不規則なSiOH 20〜45μm 1000gのDAVISILにおける分取LCによって精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:5.7gのInt.80(45.77%)。
反応を、以下に記載の量で2回実施した。
Int.80(30g、96mmol)、N−(3−アミノプロピル)−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(84g、480mmol)およびNMP(120ml)の混合物を15時間、80℃で撹拌した。その後、溶剤を減圧中で蒸発させた。残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ(PE/EtOAc)20/1から1/2)により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:17gのInt.85(39%)。
int.80(1g;3.2mmol)のエチレンジアミン(2ml)中の混合物を150℃で3時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎかけ、水層を、DCM/MeOH 9/1混合物で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をDCM(75ml)中にとり、二炭酸ジ−tert−ブチル(973mg;4.46mmol)で処理し、室温で16時間撹拌した。この反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣(Int.344を含有する)を次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
二酸化マンガン(3.4g、40.204mmol)を、Int.81(340mg、0.73mmol)のDCM(5mL)中の溶液に添加した。この反応混合物を一晩、室温で撹拌した。この反応混合物をCelite(登録商標)を通してろ過し、その後、これを、DCMで洗浄した(3×)。ろ液を蒸発させた。収率:209mgのInt.82(62%)。
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(132mg、0.621mmol)を、Int.82(192mg、0.414mmol)、DIPEA(142μL、0.828mmol)およびピペラジン−1−酢酸t−ブチルエステル(166mg、0.828mmol)の1,2−ジクロロエタン(1.9mL)中の撹拌溶液に添加した。混合物を、biotage製のマイクロウェーブ中において、密閉チューブ中に、単一モード、400W、120℃で20分間撹拌した。水、炭酸カリウム10%およびDCMを添加した。この反応混合物をDCMで抽出した(3×)。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、シリカゲルによる液体クロマトグラフィ(15〜40μm/30g;溶離液DCM勾配 DCM−MeOH4%からNH4OH 0,4%)により精製した。溶剤を蒸発させて、196mgのInt.83(73%)を得た。
TFA(6.1mL、82.552mmol)を、Int.83(260mg、0.401mmol)のDCM(6.2mL)中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を室温で5時間撹拌した。溶剤を蒸発させて、600mgのInt.84を得、これを、次の反応ステップに精製することなくそのまま用いた。
aa)Int.96の調製
3−アミノ−5−(メトキシカルボニル)ピリジン(3.34g、21.95mmol)およびギ酸フェニル(4.8mL、43.90mmol)のDCM(10mL)中の懸濁液を室温で72時間撹拌した。この反応混合物をジイソプロピルエーテルで希釈した。沈殿物をろ過し、乾燥させた。収率:オフホワイトの固体として4.59gのInt.96(69%)。
NaH(鉱油中に60%分散体)(610mg;15.25mmol)を、4−(ホルミルアミノ)−2−ピリジンカルボン酸、メチルエステル(Journal of Antibiotics(1984),37(5),532−45)(2.29g;12.71mmol)のDMF(50mL)中の溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を1時間、室温で撹拌し、次いで、2−クロロ−4−(6−クロロ−3−ピリジニル)−ピリミジン(国際公開第2009112439号パンフレット)(3.45g;15.25mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、この混合物を1時間撹拌した。混合物をろ過した。沈殿物を水で洗浄し(2×)、次いで、乾燥させた。残渣を、4−(ホルミルアミノ)−2−ピリジンカルボン酸、メチルエステル(300mg;1.67mmol)および2−クロロ−4−(6−クロロ−3−ピリジニル)−ピリミジン(376mg;1.67mmol)で実施した同一の反応の生成物と組み合わせた。組み合わせた残渣を、(不規則なSiOH20〜45μm、450gのMATREX)における分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相(NH4OH、DCM、MeOH 0.1/96/4)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:1.24gのInt.89(黄色の固体)(25%)。
NaBH4(800mg、21mmol)を、Int.89(1.2g;3.5mmol)のMeOH(75mL)およびTHF(75mL)中の懸濁液に添加した。この反応混合物を12時間撹拌した。水を添加し、有機溶剤を蒸発させた。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。残渣を、シリカゲルによる液体クロマトグラフィ[(不規則なSiOH、20〜45μm、40g)により精製した。移動相:DCM、MeOH、NH4OH 97/3/0.1からDCM、MeOH、NH4OH 90/10/0.1の勾配。純粋な画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:460mgのInt.90(41%)。
密閉チューブ中のInt.90(460mg;1.47mmol)およびN1,N3−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(1.2g;11.7mmol)のNMP(3.5mL)中の混合物を、135℃で、0〜400Wの範囲の出力で一つの単一モードのマイクロウェーブ(Biotage Initiator EXP 60)を用いて、30分間加熱した。溶剤を蒸発させた。残渣を、分取液体クロマトグラフィ(安定なシリカ5μm 150×30.0mm)により精製した。移動相:NH4OH、DCM、MeOH 0.5/95/5から、NH4OH、DCM、MeOH 0.5/75/25の勾配。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:540mgのInt.91(97%)。
二炭酸ジ−tert−ブチル(509mg;2.3mmol)を、Int.91(0.54g;1.2mmol)のDCM(10mL)およびMeOH(10mL)中の撹拌溶液に室温で添加した。この反応混合物を室温で2日間撹拌した。溶剤を蒸発させた。残渣を、分取LC(安定なシリカ5μm 150×30.0mm)により精製した。移動相:勾配DCM、MeOH、NH4OH 98/2/0.5からDCM、MeOH、NH4OH 80/20/0.5。純粋な画分を蒸発させ、乾燥するまで溶剤を蒸発させた。収率:220mgのInt.92(39%)。
メタンスルホニルクロリド(136μL;1.75mmol)を、Int.92(210mg;0.44mmol)、DIPEA(383mg;2.2mmol)のDCM(4mL)中の溶液に、5℃でN2流下で滴下した。この反応混合物を、5℃で10分間撹拌した。水およびDCMを添加した。混合物をDCMで抽出した(2×)。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。収率:280mgのInt.93。
ピペラジン−1−酢酸t−ブチルエステル(279mg;1.4mmol)を、Int.93(480mg;0.47mmol)およびK2CO3(257mg;1.86mmol)のDMF(2.5mL)中の懸濁液に添加した。混合物を70℃で3時間撹拌した。水を添加した。混合物を、EtOAcで2回抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、(安定なシリカ5μm 150×30.0mm)における分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相:勾配NH4OH、DCM、MeOH 0.2/98/2からNH4OH、DCM、MeOH 1.1/89/11)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:133mgのInt.94(黄色の油)(43%)。
HCl(H2O中に37%)(71μL;0.86mmol)および蒸留水(0.5mL)を、中間体94(133mg;0.17mmol)の1,4−ジオキサン(3mL)中の溶液に順次添加した。この反応混合物を100℃で2時間撹拌した。この溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を、トルエンと一緒に2回同時蒸発させた。収率:105mgのInt.95。
a)Int.104の調製
N−(t−ブトキシカルボニル)−1,2−エチレンジアミン(8.613g、53.761mmol)およびMgSO4(9.707g、80.642mmol)を、5−ブロモ−2−ホルミルピリジン(10g、53.761mmol)のDCM(208ml)中の溶液に添加した。この反応混合物を、30分間、室温で、N2流下に撹拌した。NaBH(OAc)3(10g、53.761mmol)を、室温で数回に分けて反応混合物に添加し、次いで、室温で16時間撹拌した。その後、反応混合物を、2M NaHCO3水溶液(2×100ml)で2回洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣(21g)を、シリカゲルフィルタにより精製した:溶離液DCM/MeOH、99.5/0.5から96/4。純粋な画分を回収し、減圧下で濃縮した。収率:9.2gのInt.104(51.82%)。
二炭酸−tert−ブチル(14.958g;68.535mmol)を、Int.104(9.2g、27.86mmol)のDCM中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を72時間、室温で撹拌し、その後、水で洗浄した(2×200ml)。有機層を分離し、乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣(34g)をDIPE(25ml)中で撹拌した。沈殿物をろ過し、50℃で減圧下で乾燥させた。収率:9.6gのInt.105(80.07%)。
PdCl2(dppf)−DCM(0.336g、0.407mmol)を、1,4−ジオキサン(50ml)中のInt.105(5g、11.619mmol)、酢酸カリウム(34.856mmol)およびビス(ピナコレート)ジボロン(3.613g、13.942mmol)に、室温で添加した。この反応混合物を100℃で48時間撹拌し、次いで、1,4−ジオキサン(80ml)で希釈した。有機層を、Dicalite(登録商標)を通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣(Int.106)を次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
PdCl2(dppf)−DCM(0.256g、0.349mmol)を、粗Int.106(5.547g)および2,4−ジクロロピリミジン(5.193g、34.86mmol)の1,4−ジオキサン(50ml)中の溶液に、室温で添加した。2M水性炭酸ナトリウム(8.715ml、17.43mmol)を反応混合物に室温で添加した。混合物を80℃で16時間撹拌し、次いで、1,4−ジオキサン(160ml)で希釈した。有機層を、Dicalite(登録商標)を通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣(13.25g)を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した:溶離液DCM/MeOH//100/0から95/5。純粋な画分を回収し、減圧下で濃縮した。収率:5.15gのInt.107(86.93%)。
NaH(鉱油中に60%分散体)(0.577g、14.416mmol)を、中間体3(3.717g、11.148mmol)のDMA(54.26ml)中の撹拌溶液に、N2雰囲気下、室温で数回に分けて添加した。この反応混合物を、40分間、室温、N2雰囲気下で撹拌した。Int.107(2.1g、3.44mmol)を反応混合物に添加し、次いで、室温で16時間撹拌した。その後、混合物を氷/水に注ぎかけた。水層をEtOAc(2×200ml)で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣(14g)を、分取HPLC(Uptisphere(登録商標)C18 ODB−10μm、200g、5cm)により精製した。移動相:0.25% NH4HCO3水溶液、MeOH。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:1.513gのInt.108(60.01%)。
Int.108(5g、6.822mmol)を、1,4−ジオキサン(200ml)中の4M HCl中で、60℃で、16時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン(2×50ml)と一緒に2回同時蒸発させた。残渣(Int.109)(6.8g)を次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
a−1)Int.110の調製
ACN(20mL)中のブロモ酢酸t−ブチル(3.2mL;21.52mmol)を、2−ピペラジンメタノール(5g;43.04mmol)およびK2CO3(4.5g;32.28mmol)のACN(30mL)中の溶液に、0℃で、90分間の間に滴下した。添加の後、反応混合物をろ過した。沈殿物を、DCM/MeOH(95/5)の混合物で洗浄した(3×)。ろ液を蒸発させて、5.02gの黄色の油を得た。残渣を、分取LC(不規則なSiOH 20〜45μm 450gのMATREX)により精製した。移動相:NH4OH、DCM,MeOH 1/87/12。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:黄色の油として1.4gのInt.110(28%)。
第1のステップ:
t−ブチルブロモ酢酸(2.23mL)を、4−(フェニルメチル)−2−ピペラジンカルボキサミド(4g;18.24mmol)のDCM(63mL)中の懸濁液に、室温で滴下した。この反応混合物を50℃で一晩撹拌した。懸濁液をろ過した。沈殿物をDCMで2回洗浄した。ろ液を蒸発させて、4.16gのオフホワイトの固体を得た。オフホワイトの固体(4.16g)を、分取LC(安定なシリカ50μm、40g)により精製した。移動相:DCM、MeOH、NH4OH 97/3/0.1)。純粋な画分を回収し、溶剤を乾燥するまで蒸発させて、2.67gの白色の固体であるInt.115aを得た(53%)。
第2のステップ:
Int.115a(1.47g;4.41mmol)のMeOH(14.7mL)中の混合物を、室温で、触媒としてPd/C(150mg)と一緒に、3barの圧力のH2雰囲気下で水素化した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。2回目の反応を1.2g(3.6mmol)のInt.115aと共に行い、両方の反応混合物を後処置のために組み合わせた。触媒をCelite(登録商標)パッドでろ過し、ろ液を蒸発させて、白色の粘着性の固体を得た。この固体を、分取LC(安定なシリカ30〜45μm、24g)により精製した。移動相:勾配 DCM、MeOH、NH4OH 97/3/0.1からDCM、MeOH、NH4OH 90/10/0.1)。純粋な画分を回収し、溶剤を乾燥するまで蒸発させて、Int.115をオフホワイトの固体として得た(71%)。
第1のステップ:
メチルブロモ酢酸(1.89mL;19.89mmol)を、2−(アミノカルボニル)−1−ピペラジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(4.56g;19.89mmol)およびK2CO3(4.1g;29.83mmol)のDMF(45mL)中の溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を室温で90分間撹拌した。水およびEtOAcを添加した。混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させて、6gの黄色の油を得た。この油を、分取LC(安定なシリカ30〜45μm、80g)により精製した。移動相:勾配:純粋なDCMからDCM、MeOH、NH4OH 97/3/0.1)。純粋な画分を回収し、乾燥するまで蒸発させて、5.32gの黄色の油であるInt.137aを得た(88%)。
第2のステップ:
TFA(13mL;170.24mmol)を、Int.137a(5.13g;17.02mmol)のDCM(33mL)中の溶液に0℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を蒸発させて、10.6gのオフホワイトの固体をTFA塩として得た。
MeOH(250mL)を、活性炭担持水酸化パラジウム(4.558g、32.454mmol)に、N2ガス雰囲気下で添加した。メチル1,4−ジベンジルピペラジン−2−カルボキシレート(国際公開第2004084898号パンフレット)(21.3g;40.907mmol;65%純度)、HCl(iPrOH中に6M)(15mL、90.0mmol)およびH2ガス(1834.4mL、81.81mmol)を添加した。この反応混合物を、室温、H2ガス雰囲気下で、2当量のH2が吸収されるまで水素化した。触媒を、N2ガス雰囲気下で、Dicalite(登録商標)でろ過により除去した。ろ液を蒸発させた。収率:13.52gのInt.142。
NMP(3.9mL)中の Int.80(1.54g;4.92mmol)およびN−(3−アミノプロピル)−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(4.29g;24.62mmol)を140℃で6時間撹拌した。水およびDCMを添加した。この反応混合物をDCMで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。収率:4.48gの茶色の油。残渣を、分取LC(不規則なSiOH 20〜45μm 450gのMATREX)により精製した。移動相:NH4OH、DCM、MeOH 0.1/93/7)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:1.4gのInt.85。
メタンスルホニルクロリド(945μL;12.21mmol)を、Int.85(1.1g;2.44mmol)、DIPEA(2.13mL;12.21mmol)のDCM(70mL)中の溶液に、5℃で、N2流下に滴下した。この反応混合物を、5℃で15分間撹拌した。水およびK2CO3を添加した。混合物をDCMで2回抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、溶剤を蒸発させた。収率:1.79gの粗Int.112を黄色の固体として得、さらに精製することなく次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
DMF(5.4mL)中に溶解させたInt.112(1.87g;2.48mmol)を、Int.110(1.14g;4.95mmol)およびK2CO3(1.37g;9.91mmol)のDMF(1mL)中の懸濁液に滴下した。混合物を室温で30分間撹拌した。水およびEtOAcを添加した。混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させて、2.78gの茶色の油を得た。残渣を、分取LC(不規則なSiOH 15〜40μm 300gのMERCK)により精製した。移動相:NH4OH、DCM、MeOH 0.1/94/6。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:黄色のフォームとして645mgのInt.113(39%)。
Int.149(0.7g;1.51mmol)およびDIPEA(0.77mL;4.53mmol)を、DMF(8mL)中に、0℃で、N2ガス雰囲気下で溶解させた。メタンスルホニルクロリド(0.234mL;3.02mmol)を、5分間の間隔で滴下した(3×0.078mL)。この反応混合物を室温に温めさせた。混合物を1時間反応させ、次いで、1,2−ピペラジンジカルボン酸、1−(1,1−ジメチルエチル)エステル(0.738g;3.02mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で一晩加熱した。その後、混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣を、DCM/MeOH 10/1(v/v)(25mL)中に溶解させ、この溶液を、H2O中の1M NaCO3溶液(15mL)で洗浄した。有機層を組み合わせ、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。残渣を、100% DCMから100% DCM/MeOH 9/1(v/v)の勾配で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:0.978gのInt.151(94%)。
HCl(H2O中に37%)(334μL;4.0mmol)、次いで、蒸留水(2.9mL)を、Int.113(624mg;0.8mmol)の1,4−ジオキサン(22mL)中の溶液に添加した。この反応混合物を100℃で2時間撹拌した。この溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエンと一緒に2回同時蒸発させた。残渣を70℃で、減圧中で乾燥させた。収率:茶色のフォームとして674mgのInt.114、これを、さらに精製することなくそのまま次の反応ステップに用いた。
Int.151(0.978g;1.42mmol)を、NaOH(1M;14.2mL;14.2mmol)、THF(7mL)およびMeOH(2mL)の混合物中に溶解させた。この反応混合物を40℃で一晩加熱した。その後、HCl(H2O中に37%)(3mL)を添加し、この反応混合物を40℃で7時間加熱した。この反応混合物を乾燥するまで濃縮し、高真空下で(室温で)乾燥させた。Int.152を含有する残渣を次の反応ステップにおいてそのまま用いた(Co.68およびCo.69の調製)。
a)Int.153の調製
トリフェニル塩化メチル(27.9g、0.1mmol)のDCM(150mL)中の溶液を、N−ベンジル−1,2−エタンジアミン(15g、0.1mmol)およびEt3N(10.5mL、0.075mmol)のDCM(20ml)中の氷冷溶液に、3時間かけて滴下した。次いで、この混合物を室温に温め、さらに1時間撹拌した。不溶性の物質をろ過し、このろ液を濃縮した。残渣を、20から100%のヘプタン中のEtOAcの勾配で溶離するシリカゲルによるクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:11.6gのInt.153(30%)。
(E)−4−ブロモ−2−ブテン酸エチルエステル(7.6g、29.5mmol、75%純度)のDCM(200ml)中の溶液を、Int.153(11.6g、29.5mmol)およびK2CO3(8.17g、59.1mmol)のDCM(200ml)中の溶液に、3時間かけて滴下した。次いで、この混合物を一晩撹拌した。この反応混合物をろ過し、このろ液を濃縮した。残渣を、20から100%のヘプタン中のEtOAcの勾配で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:13.6gのInt.154。
塩化アセチル(32mL、450mmol)を、MeOH(225mL)に、氷冷しながら、N2ガス雰囲気下で添加した。次いで、この混合物を室温に温め、30分間撹拌した。得られたMeOH中の2M HCl溶液をInt.154(13.6g、26.9mmol)に添加し、この混合物を10分間還流した。反応を室温に冷まし、濃縮した。残渣を、DCM(150mL)と2M Na2CO3(250mL;水溶液)との間に分割した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。次いで、油を、先ずDCMで、次いで、DCM中の10% MeOHで溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:5.93gのInt.155(88%)。
t−ブトキシカルボニル無水物(5.2g、23.8mmol)のDCM(50ml)中の溶液を、Int.155(5.93g、23.8mmol)に氷冷しながら滴下した。次いで、この混合物を室温に温め、4時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させた。次いで、得られた粗油を、8対1のヘプタン/EtOAc(v/v)混合物で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:5.64gのInt.156(68%)。
Int.156(5.64g、16.2mmol)および触媒としてのPd/C(10%)(0.56g)のMeOH(100mL)中の溶液を、H2雰囲気下で、一晩、室温で水素化した。この反応混合物をCelite(登録商標)パッドを通してろ過し、ろ液を濃縮した。収率:清透な油として4.2gのInt.157(100%)。
a)Int.63の調製
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(3.5mL;18mmol)を、Boc−D−プロリノール(3g;15mmol)、フタルイミド(2.6g;18mmol)およびPPh3(6g;18mmol)のTHF(40mL)中の撹拌溶液に、0〜5℃で滴下した。この反応混合物を室温で12時間撹拌した。水を添加し、この混合物をDCMで2回抽出した。分離した有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣をEt2Oから結晶化させた。固体をろ過し、このろ液を蒸発させた。残渣を、分取液体クロマトグラフィ(不規則なSiOH 20〜45μm 450gのMATREX)により精製した。移動相(75%ヘプタン、25% EtOAc)。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させた。収率:4.6gのInt.63(93%)。
HCl 5M(10mL;水性)中のInt.63(830mg;2.5mmol)を室温で24時間撹拌した。その後、反応混合物をEt2Oで希釈した。沈殿物をろ過し、乾燥させた。収率:494mgのInt.64。
DMSO(0.8mL)中のInt.4(224mg、0.45mmol)、Int.64(301mg)およびNa2CO3(239mg;2.3mmol)を130℃で18時間撹拌した。水を添加した。固体をろ過し、DCMにとった。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、分取LC(Sunfireシリカ5μm 150×30.0mm)により精製した。移動相(71%ヘプタン、1% MeOH、28% EtOAcから0%ヘプタン、20% MeOH、80% EtOAcの勾配)。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させた。収率:128mgのInt.65。
ヒドラジン一水和物(180μL、3.7mmol)を、Int.65(128mg、0.19mmol)のEtOH(3ml)および1,4−ジオキサン(2ml)中の混合物の懸濁液に添加した。この反応混合物を還流で4時間加熱した。水を添加し、有機溶剤を蒸発させた。水性混合物をDCMで2回抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させた。収率:83mgのInt.66(80%)。
HCl(H2O中に37%)(62μL、0.74mmol)および蒸留水(0.8ml)を、Int.66(83mg、0.15mmol)の1,4−ジオキサン(3ml)中の溶液に添加した。この反応混合物を100℃で12時間撹拌した。この溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエンと一緒に2回同時蒸発させた。収率:黄色のフォームとしての91mgのInt.67、さらに精製することなく次の反応ステップ(化合物26の合成)においてそのまま用いた。
a)Int.177の調製
2−ピペラジノン(2.5g;24.97mmol)をDCM(55ml)中に溶解させた。t−ブチルオキシカルボニル無水物(5.45g、24.97mmol)のDCM(20ml)中の溶液を滴下した。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで濃縮し、高真空下、室温で乾燥させた。Int.177(5.1g)を含有する残渣を次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
NaH(鉱油中に60%)(0.24g;5.99mmol)を、Int.177(1g;4.99mmol)のDMF(8ml)中の溶液に添加し、N2ガス雰囲気下で0℃に冷却した。混合物をこの温度で10分間撹拌した。メチルブロモ酢酸(0.522mL;5.49mmol)を添加した。冷却浴を外し、この反応を一晩撹拌した。その後、反応をH2O(2ml)で失活させた。飽和NaCl水溶液(20ml)を添加し、この混合物をEtOAc(14ml)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。残渣を、100% DCMから40% DCMおよび60% DCM/MeOH 9/1(v/v)の勾配で溶離するシリカゲルによるクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:1.14gのInt.178(84%)。
Int.178(1.14g;4.19mmol)を1,4−ジオキサン(10.5mL;41.9mmol)中のHCl 4M中に溶解させ、室温で一晩撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、この混合物を30分間撹拌した。混合物をろ過した。固体生成物を高真空下、室温で乾燥させた。残渣をDCM中に懸濁させた。Amberlyst A−26(OH)イオン交換樹脂(q.s.)を塩基性のpHになるまで添加し、この混合物を20分間振盪した。混合物をろ過し、イオン交換樹脂を、DCM(3×5ml)およびMeOH(2×5ml)で交互に洗浄した。組み合わせた溶液を蒸発させて、0.498gのInt.179を得た(69%)。
a)Int.182の調製
N1,N3−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(9.05g;88.55mmol)を、Int.80(5.54g;17.71mmol)に添加した。この反応混合物を110℃で5時間加熱した。この反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣を1M NaOH(25ml)と一緒に1時間撹拌した。固体生成物をろ過し、H2O(50ml)で洗浄し、高真空下、室温で乾燥させて5.95gのInt.182(89%)を得た。
Int.182(0.7g;1.85mmol)を、CH3CN(6mL)およびDMF(2mL)の混合物中で懸濁させた。K2CO3(0.282g;2.04mmol)およびブロモ酢酸メチル(0.176mL;1.85mmol)を順実に添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、H2O(15mL)で洗浄した。水性層を再度EtOAc(30mL)で抽出した。組み合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。残渣を、100% DCMから30% DCMおよび70% DCM/MeOH 9/1(v/v)の勾配で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:0.512gのInt.183(61%)。
a)Int.186の調製
Pd(OAc)2(3.52g)およびPPh3(3.93g)を、(2−クロロピリミジン−5−イル)ボロン酸(47.5g;300mmol)、2,4−ジクロロピリミジン(49.16g;330mmol)、K2CO3(124.2g)、THF(720mL)およびH2O(750mL)の混合物に、N2ガス雰囲気下で添加した。混合物を4時間加熱還流した。この反応混合物を50℃に冷却した。有機層を50℃で分離した。溶剤を蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ(溶離液:DCM)により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:30gのInt.186(44%)。
N,N’−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(0.512mL;4.096mmol)を、DCM(10ml)中のInt.186(500mg;2.202mmol)に、0℃で滴下し、この反応を1時間撹拌した。その後、DCM(10mL)を反応混合物に添加した。次いで、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.6g;7.331mmol)を反応混合物に、0℃で添加し、この反応混合物を1時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテルで倍散し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させて、黄色の半透明の油を得た。粗油を、シリカゲルSF25〜60g;溶離液DCM中の2% MeOHによる順相フラッシュカラムクロマトグラフィを用いて精製した。所望の画分を回収し、溶剤を減圧下で蒸発させた。収率:薄い黄色の半透明の808mgのInt.187(93%)。
LiHMDS(THF中に1M)(0.2mL;0.2mmol)を、t−ブチルジメチルシリル3−アミノベンジルエーテル(30mg;0.126mmol)のTHF(2.5mL)中の溶液に、0℃で添加し、この反応を10分間撹拌した。その後、Int.187(24mg;0.0611mmol)を添加し、この反応混合物を1時間撹拌した。この反応混合物を酸性の水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をトルエンと一緒に2回同時蒸発させた。収率:濃い赤色の油としての50mgのInt.188が得られ、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
酢酸を、Int.188(50mg;0.053mmol)の水(0.45mL)およびTHF(0.45mL)の混合物中の溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を1M NaOH水溶液で中和した。EtOAcおよび水を混合物に添加した。層を分離し、水性層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を減圧下で蒸発させた。残渣を、Hyperprep C18 HS BDS、孔径100Å、粒径8μm(Shandon)における逆相高性能クロマトグラフィにより精製した。移動相:H2O中の80%重炭酸アンモニウム(0.25%)および20%アセトニトリルから、40分間で、H2O中の40%重炭酸アンモニウム(0.25%)および60%アセトニトリルの勾配。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:黄色の固体としての71mgのInt.189。
メタンスルホニルクロリド(0.0573mL;0.74mmol)を、Int.189(71mg;0.148mmol)およびEt3N(0.123mL;0.888mmol)のDCM(5mL)中の撹拌溶液に滴下した。この反応混合物を室温で18時間撹拌した。その後、混合物を水の添加により失活させた。生成物をDCMで2回抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。収率:10mgのInt.190(9%)。
ピペラジン−1−酢酸t−ブチルエステル(10mg;0.0137mmol)およびInt.190(11.277mg;0.0546mmol)およびEt3N(0.00228mL;0.0164mmol)のDMF(0.13mL)中の溶液を70℃で1時間撹拌した。この反応混合物を水の添加により失活させた。生成物をDCMで2回抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。収率:10mgのInt.191。
a)Int.192の調製
メタンスルホニルクロリド(0.575ml;7.423mmol)を、Int.122(1.91g;3.711mmol)のDCM(50mL)およびEt3N(5.159mL;37.115mmol)中の撹拌溶液に滴下した。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。その後、Int.142(2.828g)を添加し、この反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、水を添加し、生成物をDCMで2回抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、次の反応ステップにおいてさらに精製することなく用いた。収率:3.05gのInt.192。
LiBH4(1.422mL;2.844mmol)を、Int.192(2g;1.422mmol)のTHF(30mL)中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を還流温度で18時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。その後、MeOH(10mL)および水(10mL)を添加し、生成物をDCMで抽出した。組み合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣をDCM中に溶解させ、溶離液としてDCMおよびMeOHを用いるArmen Spot II Ultimate精製システム(勾配:100% DCMから95% DCM/5% MeOH)における、SiO2カラム(Grace Reveleris SRC、80g、Si40)で精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:316mgの粗Int.193(次の反応ステップにおいてさらに精製することなくそのまま用いた)。
ブロモ酢酸t−ブチル(0.0474mL;0.321mmol)をInt.193(0.316g)およびNa2CO3(0.034g;0.321mmol)のDMF(134.933mL)中の撹拌溶液に室温で滴下した。この反応混合物を80℃で18時間撹拌した。その後、水を添加し、生成物をDCMで2回抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣をDCM中に溶解させ、溶離液としてDCMおよびMeOHを用いるArmen Spot II Ultimate精製システム(勾配:100% DCMから95% DCM/5% MeOH)における、SiO2カラム(Grace Reveleris SRC、80g、Si40)で精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:46mgのInt.194。
HCl(1,4−ジオキサン中に4M;0.144mL;0.574mmol)を、Int.194(46mg;0.0574mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)中の撹拌溶液に、室温で添加した。この反応混合物を80℃で2時間撹拌した。溶剤を蒸発させた。収率:57mgのInt.195(さらに精製することなく、Co.63の調製に用いた)。
a)Int.201の調製
ギ酸フェニル(10.56mL;96.86mmol)を、DCM(5mL)中の3−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタール(8g;48.43mmol)溶液に室温で添加した。この反応混合物を40分間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を、分取LC(不規則なSiOH 20〜45μm 400gのMATREX、移動相:90%ヘプタン、10% EtOAc)により精製した。純粋な画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:9.3gのInt.201。
NaH(油中に60%)(955mg;23.887mmol)を、Int.201(3.85g;19.906mmol)のDMF(70mL)中の溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を30分間撹拌した。次いで、2−クロロ−4−(6−クロロ−3−ピリジニル)−ピリミジン(4.5g;19.906mmol)を添加した。この反応混合物を一晩、室温で撹拌した。次いで、22.2mLのH2O中の2N NaOH溶液および30mLのMeOHを添加し、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、DCMで2回抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、不規則なSiOH 20〜45μm 450gのMATREX:移動相50%ヘプタン、50% EtOAcにおける分取LCにより精製した。純粋な画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:4.06gのInt.202(58%)。
アンモニア(50mL;−78℃で凝縮した)を、密閉容器中において、THF(35mL)中のInt.202(4g;11.274mmol)に添加した。混合物を150℃で15時間、82barの圧力下で撹拌した。沈殿物をろ過し、乾燥させて、茶色の固体として2.4gのInt.203を得た(64%)。ろ液を蒸発させ、残渣を、不規則なSiOH 15〜40μm 300gのMERCKにおける分取LCにより精製した。移動相:NH4OH、DCM、MeOH 0.1/97/3。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:1.2gのInt.203(32%)。
Int.203(3.3g;8.561mmol)およびp−トルエンスルホン酸(1.68g;8.561mmol)のアセトン(50mL)および水(10mL)中の溶液を室温で12時間撹拌した。混合物を、DCMおよびH2O中のK2CO3 10%で希釈した。有機層を傾瀉し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。収率:2.5gのInt.204(100%)。
Int.204(2.5g;8.582mmol)、N−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−β−アラニン、(4.9g;25.746mmol)、HATU(9.8g;25.746mmol)およびEt3N(8.4mL;60.073mmol)のTHF(100mL)中の溶液を、還流で14時間撹拌した。この混合物を、EtOAcおよびH2Oで希釈した。有機層を傾瀉し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、不規則なSiOH 15〜40μm 300gのMERCKにおける分取LCにより精製した。移動相:98% DCM、2% MeOH。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて、6gのInt.205を得た(100%)。
この反応を、マイクロウェーブ装置(Biotage)中において、密閉チューブ中で(単一モード400W)行った。
TFA(6.6mL;85.864mmol)を、Int.206(270mg;0.417mmol)のDCM(8mL)中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を5時間、室温で撹拌した。溶剤を蒸発させて、Int.207を茶色の油として得、これを、次の反応ステップにおいてさらに精製することなくそのまま用いた。
a)Int.208の調製
ギ酸フェニル(10.6mL;96.876mmol)を、3−[[(t−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]アニリン(Journal of Medicinal Chemistry(2009),52(23),7503−7511)(11.5g;48.438mmol)のDCM(10mL)中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を40分間、室温で撹拌した。溶剤を蒸発させた。残渣を、不規則なSiOH 15〜40μm 330gにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相:80%ヘプタン、20% EtOAc。純粋な画分を回収し、溶剤を減圧中で除去した。収率:2.7g(21%)のInt.208および18.7gの不順物質。不順物質を、不規則なSiOH 20〜45μm 450gのMATREXにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相:75%ヘプタン、25% EtOAc。純粋な画分を回収し、溶剤を減圧中で除去した。収率:9.4g(73%)のInt.208。
反応を、同様の量のInt.208(10g;37.675mmol)で5回実施した。NaH(鉱油中に60%分散体)(9g;226.05mmol)を、Int.208(50g;188.375mmol)のDMF(600mL)中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を30分間撹拌し、次いで、2−クロロ−4−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリミジン(Journal of Organic Chemistry(2002),67(21),7541−7543)(42.6g;188.375mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。NaOH 2N水溶液(60ml)およびMeOH(80mL)を添加し、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、不規則なSiOH 20〜45μm 1000gのDAVISILにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相:70%ヘプタン、30% EtOAc)。溶剤を蒸発させた。収率:61.7gのInt.209(77%)。
Int.209(10g;23.42mmol)およびN,N’−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(11.8mL;93.67mmol)の混合物を135℃で1時間撹拌した。混合物を蒸発させた。残渣を、不規則なSiOH 20〜45μm 450gのMATREXにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相:NH4OH、DCM、MeOH 1/90/10。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて、9.58gのInt.311を得た。
a)Int.210の調製
クロロアセチルクロリド(1mL;12.74mmol)のACN(8mL)中の溶液を、t−ブチル(2R)−2−(2−アミノエチル)−1−ピロリジンカルボキシレート(2.1g;9.80mmol)およびEt3N(2.7mL;19.60mmol)のACN(24mL)中の撹拌溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を1時間、室温で撹拌した。1−ベンジルピペラジン(5.1mL;29.40mmol)を添加し、この反応混合物を60℃で2時間撹拌した。水を添加し、この混合物をDCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、不規則なSiOH 20〜45μm 450gのMATREXにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相:NH4OH、DCM、MeOH 0.5/95/5所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。油状の残渣(茶色)を、不規則なSiOH 20〜45μm 450gのMATREXにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相:NH4OH、DCM、MeOH 0.5/95/5。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:3.2gのInt.210(76%)。
TFA(11mL;145.85mmol)を、Int.210(3.14g;7.29mmol)のDCM(50mL)中の溶液に、0〜5℃で添加した。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。追加のTFA(30当量;16.3mL;218.77mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。水および固体K2CO3を添加した。混合物をDCMで抽出し、有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、シリカ15〜40μm、80gにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相:DCM、MeOH、NH4OH 95/5/0.1からDCM、MeOH、NH4OH 90/10/0.1の勾配。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:1.9gのInt.211(79%)。
Int.209(500mg;1.17mmol)、Int.211(697mg;2.11mmol)およびK2CO3(809mg;5.86mmol)のDMF(800μL)中の溶液を100℃で18時間撹拌した。水およびDCMを添加した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、不規則なSiOH 15〜40μm 300gのMERCKにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相:40%ヘプタン、10% MeOH、50% EtOAc。溶剤を蒸発させ、残渣を、不規則なSiOH 15〜40μm 300gのMERCKにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相:40%ヘプタン、10% MeOH、50% EtOAc。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:637mgのInt.212(75%)。
Int.212(633mg;0.88mmol)、t−ブチルオキシカルボニル無水物(230mg;1.05mmol)および触媒としてのPd/C(10%)(63mg)のMeOH(6.5mL)中の懸濁液を、5barのH2雰囲気下に、50℃で、密閉容器中において、12時間水素化した。触媒をCelite(登録商標)パッドでろ過した。Celite(登録商標)を、DCM/MeOHの混合物で洗浄した(3×)。ろ液を蒸発させた。残渣を、シリカ15〜40μm、30gにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相:DCM、MeOH、NH4OH 99/1/0.1からDCM、MeOH、NH4OH 97/3/0.1の勾配。純粋な画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:黄色の油としての298mgのInt.213(46%)。
Int.281(520mg;0.72mmol)および触媒としてのPd/C(10%)(50mg)のMeOH(10mL)中の懸濁液を、50℃、5barのH2雰囲気下で、密閉容器中において12時間水素化した。触媒をCelite(登録商標)パッドでろ過した。Celite(登録商標)をDCM/MeOHの混合物で洗浄した(3×)。ろ液を蒸発させて、472mgのInt.282(油状)を得た。
フッ化テトラブチルアンモニウム1M(0.80mL;0.80mmol)を、Int.213(292mg;0.40mmol)のTHF(5.5mL)中の溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を室温で12時間撹拌した。水を添加し、有機溶剤を蒸発させた。混合物をDCMで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、不規則なSiOH 15〜40μm 24gにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相:DCM、MeOH、NH4OH 98/2/0.1からDCM、MeOH、NH4OH 96/4/0.1)。純粋な画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:黄色の油としての191mgのInt.214(78%)。
メタンスルホニルクロリド(117μL;1.52mmol)を、Int.214(187mg;0.30mmol)およびDIPEA(265μL;1.52mmol)のDCM(7.3mL)中の溶液に、0℃で滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加した。混合物をDCMで抽出した(2×)。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。収率:オレンジ色の油としての303mgのInt.215が得られ、これを、いかなる精製も行わずに次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
トリフルオロ酢酸(3mL)を、Int.215(303mg;粗)のDCM(10mL)中の溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶剤を蒸発させた。残渣をDCM中にとり、溶剤を蒸発させた(3回繰り返した)。収率:黄色の油としての600mgのInt.216が得られ、これを、いかなる精製も行わずに次の反応ステップにおいてそのまま用いた(合成化合物86)。
塩化チオニル(1.65mL;22.55mmol)をInt.283(233mg;0.45mmol)のDCE(54mL)中の撹拌溶液に室温で滴下した。この反応混合物を60℃で18時間撹拌した。溶剤を乾燥するまで蒸発させて、387mgのInt.284(化合物87の合成に用いた)を得た。
a)Int.224の調製
1,1−ジメチルエチル(2S,4S)−2−(シアノメチル)−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−1−ピロリジンカルボキシレート(国際公開第2009026197号パンフレット)(4.59g;13.48mmol)、触媒としてのラネーニッケル(4.8g)およびEt3N(3.75mL;26.96mmol)のMeOH(25mL)中の懸濁液を、一晩、3.5barのH2雰囲気下、室温で、密閉容器中において、水素化した。触媒をCelite(登録商標)パッドでろ過した。Celite(登録商標)をDCMおよびMeOHで洗浄した(3×)。ろ液を蒸発させた。残渣を、不規則なSiOH 20〜45μm 450gのMATREXにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相NH4OH、DCM、MeOH 0.6/90/10。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:2.65gのInt.224(57%)。
実施例A18.aの表を参照のこと。
Int.225(2.47g;4.404mmol)のHCl 5M(17.6mL)中の懸濁液を室温で24時間撹拌した。この反応混合物をジイソプロピルエーテルで希釈した。沈殿物(茶色味を帯びた)をろ過し、DCM/MeOH混合物中に溶解させた。この溶液を蒸発させて(35℃)、2gのInt.226を得た。
Int.226(1.9g;5.045mmol)、Na2CO3(1.7g;16.144mmol)のDMSO(3.8mL)中の懸濁液を室温で40分間撹拌した。次いで、Int.209(862mg;2.018mmol)を反応混合物に添加した。この溶液を130℃で18時間撹拌した。水を添加し、この混合物を、DCMで2回抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、不規則なSiOH 15〜40μm 300gのMERCKにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相:NH4OH、DCM、MeOH 0.5/95/5。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて、1gのInt.227を得た(67%)。
無水酢酸(192μL;2mmol)を、Int.227(1g;1.4mmol)、ピリジン(164μL;2mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(17mg;0.14mmol)のDCM(2.6mL)中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を室温で6時間撹拌した。水を添加し、この混合物をDCMで抽出した(2×)。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、(安定なシリカ5μm 150×30.0mm)における分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相:NH4OH、DCM、MeOH 0/100/0からNH4OH、DCM、MeOH 0.5/95/5の勾配。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させた。収率:492mgのInt.228(46%)。
フッ化テトラブチルアンモニウム1M(1.3mL;1.3mmol)を、Int228(492mg;0.63mmol)のTHF(8mL)中の溶液に、0℃で滴下した。この反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、室温で2時間撹拌した。水および10% NH4Cl水溶液を添加した。混合物をDCMで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、安定なシリカ5μm 150×30.0mmにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相:NH4OH、DCM、MeOH 0/100/0から% NH4OH、DCM、MeOH 0.7/90/10の勾配。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:476mgのInt.229。
Int.229(476mg;0.72mmol)および触媒としてのPd/C(10%)(50mg)のMeOH(15mL)中の懸濁液を、4barのH2雰囲気下、30℃で、密閉容器中において、12時間水素化した。触媒をCelite(登録商標)パッドでろ過した。Celite(登録商標)をDCM/MeOHの混合物で洗浄した(3×)。ろ液を蒸発させた。収率:398mgのInt.230。
塩化チオニル(2mL;28mmol)をInt.230(350mg;0.56mmol)のDCE(80mL)中の撹拌溶液に室温で滴下した。この反応混合物を65℃で2時間撹拌した。溶剤を乾燥するまで蒸発させた。収率:393mgのInt.231、これを、いかなる精製も行わずに次の反応ステップにそのまま用いた。
K2CO3(1.7g;12mmol)を、Int.231(393mg)のDMF(130mL)中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を50℃で18時間撹拌した。溶剤を蒸発させた。残渣を水中にとり、DCMで2回抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、不規則な15〜40μm 30gのMerckにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相:NH4OH/DCM/MeOH 0.3/97/3。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させた。収率:110mgのInt.232。
a−1)Int.260の調製
水素化ホウ素リチウム(69mL;138mmol;THF中に2M)を、(2S,4S)−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−1,2−ピロリジンジカルボン酸、1−(1,1−ジメチルエチル)2−メチルエステル(32g、89mmol)のTHF(58mL)中の撹拌溶液に、0〜5℃、N2雰囲気下で添加した。この反応混合物を12時間撹拌した。氷を添加し、この混合物をEtOAc(2×)で抽出した。組み合わせた有機層を10% NH4Cl水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣(29.8g)を、DMSO(27mL)およびDCM(123mL)中に、0℃、N2雰囲気下で溶解させた。Et3N(21.5mL;154.59mmol)、次いで、ピリジン三酸化硫黄(48〜50%)(19.7g;123.67mmol)を、撹拌溶液にN2雰囲気下で添加した。この反応混合物を0℃で2時間撹拌した。EtOAcを添加した。混合物を、先ず、HCl 0.5Nで、次いで、塩水で洗浄した。その後、混合物を蒸発させた。残渣をEt2O/ヘプタン70/30にとり、HCl 1Mおよび塩水で順次に洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、溶剤を蒸発させた。収率:無色の油としての9.76gのInt.260、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた(Int.254の調製)。
Et3N(1.9mL;13.4mmol)を、(2R,4R)−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−2−ホルミル−1−ピロリジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(4.4g;13.4mmol)(Bioorganic & Medicinal Chemistry 10(2002)1595−1610)のニトロメタン(22mL)中の撹拌溶液に、0℃、N2雰囲気下で滴下した。この反応混合物を室温で14時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をトルエン中に溶解させ、3回蒸発させて5.2gのint.233を得、これを、いかなる精製も行わずに次の反応ステップにそのまま用いた。
SOCl2(1.3mL;17mmol)のDCM(20mL)中の溶液を、Int.233(5.2g)およびEt3N(7.4mL;53mmol)のDCM(65mL)中の撹拌溶液に、−78℃で、10分間かけて滴下した。次いで、この反応混合物を、さらに15分間撹拌した。溶剤を蒸発させた。残渣をヘプタン/EtOAc(70/30)中にとった。沈殿物をろ過し、このろ液を蒸発させた。残渣を、不規則なSiOH 20〜45μm 450gのMATREXにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相:70%ヘプタン、30% EtOAc。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて、3.1gのInt.234を得た。
蒸留水(25mL)を、NaBH4(1.6g;41.6mmol)のTHF(150mL)中の懸濁液に、−20℃で、N2雰囲気下に添加した。Int.234(3.1g;8.3mmol)のTHF(26mL)中の溶液を、−20℃で30分間かけて滴下した。さらに30分後、冷反応を、H2O中のHCl 1N(30mL)で注意深く失活させた。次いで、この反応混合物を、EtOAcで希釈した。この溶液を、不規則なSiOH 15〜40μm 300gのMERCKにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相:85%ヘプタン、15% EtOAc)。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて、2.4gのInt.235を得た(77%)。
Int.235(2.4g;6.4mmol)および触媒としてのラネーニッケル(2.2g)のEtOH(22ml)中の懸濁液を、3.5barのH2雰囲気下、室温で、密閉容器中において水素化した。この反応混合物を3時間撹拌した。触媒をCelite(登録商標)パッドでろ過した。Celite(登録商標)をDCMおよびMeOHで洗浄した。ろ液を蒸発させて、2.28gのInt.236を得た。
a)Int.268の調製
臭化ベンジル(2.8mL;23.61mmol)を、1,4−ビス(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸(3g;9.08mmol)およびK2CO3(1.63g;11.81mmol)のDMF(30mL)中の懸濁液に、0℃、N2雰囲気下で滴下した。この反応混合物を室温で18時間撹拌した。この反応の一部を水で失活させ、EtOAcを添加した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、分取LC(安定なシリカ30〜45μm、10g)により精製した。移動相:90%ヘプタン、10% EtOAcから80%ヘプタン、20% EtOAcの勾配。純粋な画分を回収し、溶剤を乾燥するまで蒸発させて112mgのInt.268(3%)を得た。水およびEtOAcを残った反応混合物に添加した。混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣をACNにとった。沈殿物をろ過し、ACNで洗浄し、乾燥させて、2.05gのInt.268を得た(54%)。ろ液を蒸発させ、残渣を、分取LC(安定なシリカ30〜45μm、10gにより精製した。移動相:90%ヘプタン、10% EtOAcから80%ヘプタン、20% EtOAcの勾配。純粋な画分を回収し、溶剤を乾燥するまで蒸発させて1.34gのInt.268を得た(35%)。
TFA(6.15mL;80.38mmol)を、Int.268(3.38g;8.04mmol)のDCM(16mL)中の溶液に、0℃で添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。K2CO3 10%のH2OおよびDCM中の溶液を添加した。混合物をDCMで抽出した(3×)。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、不規則なSiOH 15〜40μm 300g(MERCK)における分取LCにより精製した。移動相:ヘプタン、MeOH、EtOAc 40/10/50からNH4OH、DCM、MeOH 0.5/95/5の勾配。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:315mgのInt.269(12%)。
クロロアセチルクロリド(85μL;1.07mmol)のACN(0.8mL)中の溶液を、Int.311(404mg;0.82mmol)およびEt3N(228μL;1.64mmol)のACN(2mL)中の溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を室温で11時間撹拌した。Int.269(315mg;0.98mmol)を添加し、この反応混合物を60℃で13時間撹拌した。水を添加し、この混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、安定なシリカ5μm 150×30.0mmにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相:NH4OH、DCM、MeOH 0.2/98/2からNH4OH、DCM、MeOH 1/90/10の勾配。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:242mgのInt.270(35%)。
フッ化テトラブチルアンモニウム1M(302μL;0.30mmol)を、Int.270(234mg;0.27mmol)のTHF(2.9mL)中の溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。水を添加した。THFを蒸発させた。混合物をDCMで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、安定なシリカ5μm 150×30.0mmにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相:NH4OH、DCM、MeOH 0.2/98/2からNH4OH、DCM、MeOH 1/90/10の勾配。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:138mgのInt.271(68%)。
HCl(ジオキサン中に4M)(149μL;0.60mmol)を、Int.271(110mg;0.15mmol)のジオキサン(330μL)中の溶液に添加した。この反応混合物を80℃で4時間撹拌した。水およびK2CO3 10%のH2O中の溶液を添加した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。収率:86mgのInt.272、これを、次の反応ステップに精製することなくそのまま用いた。
塩化チオニル(491μL;6.73mmol)をInt.272(86mg)のDCE(16mL)中の撹拌溶液に室温で滴下した。この反応混合物を60℃で4時間撹拌した。溶剤を乾燥するまで蒸発させて113mgのInt.273を得、これを、次の反応ステップに精製することなくそのまま用いた(化合物92の合成)。
a)Int.274の調製
クロロアセチルクロリド(199μL;2.50mmol)のACN(1.75mL)中の溶液を、Int.311(949mg;1.93mmol)およびEt3N(536μL;3.85mmol)のTHF(4.75mL)中の溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。4−N−Boc−2−ヒドロキシメチルピペラジン(500mg;3.85mmol)を添加し、この反応混合物を60℃で6時間撹拌した。水およびK2CO3 10%のH2O中の溶液を添加し、この混合物をDCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、不規則なSiOH 15〜40μm 300gのMERCKにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相:NH4OH、DCM、MeOH 0.5/95/5。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させ、Int.274を68%の収率で得た。
無水酢酸(189μL;2mmol)を、Int.274(1g;1.34mmol)、ピリジン(161μL;2mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(16.3mg;0.13mmol)のDCM(2.6mL)溶液に、室温で添加した。この反応混合物を室温で6時間撹拌した。水を添加し、この混合物をDCMで抽出した(2×)。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、不規則なSiOH 20〜45μm 450gのMATREXにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相:NH4OH、DCM、MeOH 0.1/97/3。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:茶色のフォームとして780mgのInt.275(74%)。
a)Int.285の調製
鉱油中の138mg(3.46mmol)の60% NaH分散体を、1.7gの化合物51(3.29mmol)のDMF(25.5mL)中の溶液に、室温で、N2ガス流下に添加した。この反応混合物を1時間、室温で撹拌した。2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(611μL;3.46mmol)を添加した。この反応混合物を1時間、室温で撹拌した。水を添加した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて1.55gのInt.285をオレンジ色の固体として得、これを、さらに精製することなくそのまま次の反応ステップに用いた。
鉱油中の60% NaH分散体(65mg;1.62mmol)を、Int.285(300mg;0.46mmol)のDMF(4.5mL)溶液に、室温で、N2ガス流下に添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。ヨードメタン(92μL;1.48mmol)を添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れた。沈殿物をろ過し、DCM中にとり、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させて335mgのInt.286を得た。
a)Int.291の調製
メタン塩化スルホニル(121μL;1.6mmol)を、化合物103(175mg;0.3mmol)およびDIPEA(273μL;1.6mmol)のDCM(7.6mL)中の溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。水を添加した。混合物をDCMで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。収率:200mgのInt.291、これを、いかなる精製も行わずに化合物106の調製においてそのまま用いた(Int.291を、メシレート部分がクロロ部分で置き換えられている化合物の誘導体と一緒に得た。Int.291を、混合物(定量化せず)として次の反応ステップにおいて用いた)。
a−1)Int.292の調製
n−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6M溶液;22.7mL;36.3mmol)を、ジイソプロピルアミン(5.1mL;36.3mmol)のTHF(37mL)中の冷たい溶液に、N2雰囲気下で滴下することにより、リチウムジイソプロピルアミドの溶液を新たに調製した。この溶液を、[(3−ニトロフェニル)メチル]トリフェニル−ホスホニウムクロリド(10.5g;24.2mmol)のTHF(特に乾燥;60mL)中の冷懸濁液に、N2雰囲気下で滴下した。この反応混合物を室温で45分間、次いで、50℃で30分間撹拌した。この反応混合物を0℃に冷却した。N−ベンジル−4−ピペリドン(4.5mL;24.2mmol)のTHF(特に乾燥;23mL)中の溶液を、この混合物に滴下した。この反応混合物を5時間還流し、次いで、乾燥するまで濃縮した。残渣を、0から60%のヘプタン中のEtOAcの勾配で溶離するシリカゲルによるクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:1.95gのInt.292(26%)。
二炭酸−tert−ブチル(2.24g;10.26mmol)および4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(0.125g;1.03mmol)を、1−(3−ニトロフェニル)−ピペラジン1塩酸塩(2.5g;10.26mmol)溶液のDCM(40mL)中の混合物、および、炭酸ナトリウム1M水溶液(20mL)に添加した。混合物を室温で撹拌した。有機層を分離し、濃縮し、残渣を、100% DCMから100% DCM/MeOH 9/1の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:2.644gのInt.298(84%)。
Int.292(1g;3.24mmol)をMeOH(3mL)中に溶解させ、N2雰囲気下で0℃(氷浴)に冷却した。触媒としての10wt.%パラジウム活性炭素(0.2g)を添加した。この反応混合物を、室温、H2雰囲気下で、一晩水素化した。懸濁液をCelite(登録商標)パッドを通してろ過し、MeOHで洗浄した。溶剤を減圧下で蒸発させた。残渣を次の反応ステップにおいてそのまま用いた。収率:0.604gのInt.293(98%)。
Int.293(0.74g;3.9mmol)をACN(10mL)中に溶解させた。K2CO3(1.08g;7.8mmol)、続いて、ブロモ酢酸メチル(0.37mL;3.9mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過した。ろ液を乾燥するまで濃縮した。残渣を、100% DCMから40% DCMおよび60%(DCM/MeOH 9/1(v/v))の勾配で溶離するシリカゲルによるクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:0.449gのint 294(44%)。
2−クロロ−4−(6−クロロ−3−ピリジニル)−ピリミジン(国際公開第2009112439号パンフレット)(0.773g;3.42mmol)、Int.294(0.449g;1.71mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.325g;1.71mmol)を、1,4−ジオキサン(20mL)および2−プロパノール(5mL)の混合物中に溶解させた。この反応混合物を100℃で一晩加熱した。この反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣をDCM/MeOH 10/1(v/v)(20ml)中に溶解させ、1M NaOH水溶液(10ml)で洗浄した。水性相をDCM/MeOH 10/1(v/v)(20ml)で再度抽出した。組み合わせた有機溶液をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。
N,N’−ジメチル−1,3−プロパンジアミン(0.5mL)を、Int.295(0.232g;0.51mmol)に添加した。この反応混合物を110℃で4時間加熱し、次いで、乾燥するまで濃縮した。残渣を、0〜100%のDCM中のDCM/MeOH 5/1(v/v)で溶離するシリカゲルによるクロマトグラフィにより精製した。収率:0.162gのInt.296(61%)。
飽和重炭酸ナトリウム水溶液(4mL)をInt.301(0.31g;0.58mmol)のDCM(12ml)中の懸濁液に添加し、この混合物を氷/水浴中で0〜5℃に冷却した。塩化アセチル(0.684mL;9.4mmol)のDCM(5ml)中の溶液を10分間かけて滴下した。混合物を室温に温め、1時間撹拌した。水を添加し、生成物をDCMで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。収率:0.317gのInt.302(60%)。
HCl 4N溶液中のInt.302(0.317g;0.55mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)中の混合物を室温で1時間撹拌した。粗生成物を濃縮し、次いで、高真空下で乾燥させた。NaOH 1N水溶液を添加し、生成物をDCMで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。収率:0.262gのInt.303(100%)。
ブロモ酢酸メチル(0.063mL;0.66mmol)およびK2CO3(0.084g;0.61mmol)を、Int.303(0.262g、0.55mmol)のACN(12mL)およびDMF(2mL)中の溶液に添加した。この反応混合物を室温で撹拌した。水を添加した。生成物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、100% DCMから100% DCM/MeOH 9/1の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:0.298gのInt.304(99%)。
Int.296(0.162g)を、NaOH 1M水溶液(3mL)、MeOH(0.5mL)およびTHF(0.5mL)の混合物中に溶解させた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、HCl 1M水溶液を添加することによりpH6.0に酸性化した。この反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣を高真空下、室温で乾燥させて0.312gのInt.297を得、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
a)Int.314の調製
Int.209(4.3g;10.1mmol)および1,3ジアミノプロパン(7.5g;101mmol)を110℃で転換が完了するまで撹拌した。NaOH 1MおよびH2Oを添加した。生成物をろ過し、乾燥させて3.182gのInt.314を得た(68%)。
Int.314(3.18g;6.85mmol)およびDIPEA(2.5mL;13.7mmol)をDCM(40mL)に添加した。混合物を0℃、N2雰囲気下で撹拌した。次いで、2−ニトロベンゼン塩化スルホニル(1.88g;8.22mmol)を滴下し、この混合物を室温とした。この反応混合物をNa2CO3 1Mで洗浄し、水層をDCMで抽出した。組み合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、100% DCMから30% DCMおよび70% DCM/MeOH(9/1)の勾配で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて2.516gのInt.315を得た(57%)。
ブロモ酢酸メチル(0.483ml;5mmol)を、Int.315(2.516g;3.87mmol)および炭酸セシウム(2.52g;7.74mmol)のDMF(40mL)中の混合物に添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、チオフェノール(0.593ml;5.81mmol)を添加し、この反応混合物をさらに30分間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残渣を、0から10%のDCM中のMeOHの勾配で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて1.412gのInt.316を得た(68%)。
t−ブチルオキシカルボニル無水物(0.574g;2.63mmol)およびDMAP(0.032g;0.26mmol)をInt.316(1.412g;2.63mmol)のDCM(25mL)中の混合物に添加した。混合物を室温で転換が完了するまで撹拌した。この反応混合物を濃縮し、100% DCMからDCM/MeOH 9/1の勾配で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて1.552gのInt.317を得た(93%)。
Int.317(1.552g;2.44mmol)をTHF(25mL)中に溶解させた。テトラブチルアンモニウムフロリド三水和物(1.54g;4.88mmol)を添加した。この反応混合物を室温で5時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣を水中にとり、EtOAcで抽出した。有機層をH2O、次いで、飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。残渣を、100% DCMから30% DCMおよび70% DCM/MeOH 9/1(v/v)の勾配で溶離するシリカゲルによるクロマトグラフィにより精製した。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて0.941gのInt.318を得た(74%)。
メタン塩化スルホニル(0.3ml;3.5mmol)を、Int.318(0.941g;1.8mmol)およびDIPEA(1.6ml;9mmol)のDMF(15ml)中の溶液に二回にわけて添加した。この反応混合物を30分間撹拌した。1−ピペラジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(0.7g;3.6mmol)を添加し、この反応混合物を1時間、室温で撹拌し、次いで、80℃で1時間加熱した。この反応混合物を濃縮した。この反応混合物をEtOAc中にとり、有機溶液を1M Na2CO3、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、100% DCMから30% DCMおよび70% DCM/MeOH(9/1)の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィにより精製した。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて1.14gのInt.319を得た(92%)。
Int.319(1.14g;1.65mmol)を、NaOH 1N(17ml;16.5mmol)およびTHF(4mL)の混合物中に溶解させた。この反応混合物を一晩、室温で撹拌した。HCl(10mL;37%)を添加した。この反応混合物を40℃で一晩加熱した。この反応混合物を乾燥するまで濃縮し、高真空下、室温で乾燥させた。残渣を次の反応ステップにおいてそのまま用いた。収率:0.786gのInt.320。
a)Int.328の調製
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)およびt−ブトキシカルボニル無水物(1.28g;5.85mmol)を、4−(4−ニトロベンジリデン)ピペリジン(国際公開第2011051282号パンフレット)(1.35g;5.32mmol)のDCM中の溶液に順次添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで、相を分離した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、0%から25%)のヘプタン中のEtOAcの勾配で溶離するシリカゲルによるクロマトグラフィにより精製した。溶剤を蒸発させて1.358gのInt.328を得た(80%)。
m−クロロ過安息香酸(0.81g;4.69mmol)を、Int.328(1.358g;4.26mmol)のクロロホルム(40mL)中の氷冷溶液に添加した。混合物を一晩、室温で撹拌した。DCMを添加し、溶液を1M Na2CO3で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、0%から35%のヘプタン中のEtOAcの勾配で溶離するシリカゲルによるクロマトグラフィにより精製した。溶剤を蒸発させて、0.72gのInt.329を得た(53%)。
触媒としてパラジウム(0.25g)を、Int.329(0.5g;1.49mmol)をMeOH中に溶解させた溶液に、0℃で添加した。この反応混合物を、室温、H2雰囲気下で6時間水素化した。触媒をCelite(登録商標)パッドを通してろ過した。ろ液を油に濃縮し、減圧下で乾燥させて0.315gのInt.330を得た(69%)。
2−クロロ−4−(6−クロロ−3−ピリジニル)−ピリミジン(国際公開第2009112439号パンフレット)(0.233g;1.03mmol)、Int.330(0.315g;1.03mmol)および4−トルエンスルホン酸(0.04g;0.206mmol)の溶液を、1,4−ジオキサン(10mL)中で16時間還流(110℃)した。この反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に溶解させ、1M Na2CO3で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、0%から50%のヘプタン中のEtOAcの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて、0.21gのInt.331を得た(41%)。
Int.331(0.21g 0.42mmol)のN,N’−ジメチルプロパンジアミン(0.25g;2.12mmol)中の溶液を100℃で3時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残渣を、100% DCMから100% DCM/MeOH(5/1)の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて、0.237gのInt.332を得た(100%)。
塩化アセチル(0.035mL;0.5mmol)を、Int.332(0.23g;0.41mmol)およびEt3N(0.14mL;1mmol)のDCM(15mL)中の溶液に添加した。2時間後、反応を、1M Na2CO3(10mL)を添加することにより失活させた。この反応混合物をDCMで抽出した(2×20mL)。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。残渣を、0から5%のDCM中のMeOHの勾配で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて、0.179gのInt.333を得た(72%)。
Int.333(0.179g;0.296mmol)の懸濁液をジオキサン中の4N HCl(4mL)にとり、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、粗Int.334を次のステップにおいてそのまま用いた。
Int.334(粗)をジオキサン中の4N HCl(4mL)に懸濁させた。炭酸カリウム(0.082g;0.5992mmol)およびブロモ酢酸メチル(0.029mL;0.296mmol)を添加し、懸濁液を一晩撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を、0から10%のDCM中のMeOHの勾配で溶離するシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて0.165gのInt.335を得た。
1M NaOH(5mL;5mmol)を、Int.335(0.163g;0.283mmol)のMeOH(1mL)およびTHF(1mL)中の溶液に添加した。この混合物を2時間、室温で撹拌した。HCl(37%)(1mL)を添加し、この混合物を100℃で36時間加熱した。混合物を乾燥するまで濃縮し、粗Int.336を次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
a)Int.337の調製
Int.295(1.76g;3.89mmol)および1,3−プロパンジアミン(3.27mL;38.9mmol)の混合物を100℃で一晩加熱した。この反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させて4.34gのInt.337を得、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
Int.337(4.34g)のHCl(37%)中の溶液(20mL)を5日間還流した。この反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィにより精製した[開始(90% H2O−10% CH3CN−CH3OH)−終了(54% H2O−46% CH3CN−CH3OH)]−[H2O:25mM NH4HCO3]。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて0.458gのInt.338(化合物115の調製において用いた)を得た。
a)Int.380の調製
メタンスルホニルクロリド(1.9mL;23.98mmol)を、Int.80(1.5g;4.80mmol)、DIPEA(4.2mL;23.98mmol)のDCM(118mL)中の溶液に、5℃、N2流下で滴下した。この反応混合物を、5℃で15分間撹拌した。水およびK2CO3を添加した。混合物をDCMで抽出した(2×)。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、DMF(7.6mL)中に溶解させ、2−メチル−1−ピペラジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(1.22g;6.08mmol)およびK2CO3(2.8g;20.26mmol)のDMF(5.5mL)中の懸濁液に滴下した。混合物を室温で30分間撹拌した。水およびEtOAcを添加した。混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、(不規則なSiOH 15〜40μm 300gのMerck)における分取LCにより精製した。移動相(60%ヘプタン、3% MeOH、37% EtOAc)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて1.9gのInt.380を黄色のフォームとして得た(61%)。
TFA(4.6mL;61.41mmol)を、Int.380(1.9g;3.07mmol)のDCM(21mL)中の溶液に、0〜5℃で添加した。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。さらなるTFA(6.9mL;92.12mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、溶剤を蒸発させた。残渣を、(不規則なSiOH 20〜45μm 450gのMATREX)における分取LCにより精製した。移動相NH4OH、DCM、MeOH 0.5/93/7。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて1.22gのInt.381を得た(78%)。
Et3N(327μL;2.355mmol)を、Int.381(620mg;1.57mmol)のDCM(4.3mL;67.51mmol)中の撹拌溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を45分間撹拌し、次いで、0〜5℃に冷却した。t−ブチルブロモ酢酸(299μL;2.041mmol)を添加し、この反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いで、水に注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機層を乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、(不規則なSiOH 15〜40μm 30gのMERCK)における分取LCにより精製した。移動相:純粋なDCMからDCM、MeOH、NH4OH 97/3/0.3)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて650mgのInt.382を得た。
密閉チューブ中のInt.382(0.63g;1.238mmol)および1,3−ジアミノプロパン(0.42mL;4.95mmol)のNMP(1.3mL)中の混合物を、0〜400Wの範囲の出力で一つの単一モードのマイクロウェーブ(Biotage Initiator EXP 60)を用いて、90分間[固定保持時間]、110℃で加熱した。混合物を乾燥するまで蒸発させた。残渣を、(不規則なSiOH 15〜40μm 300gのMERCK)における分取LCにより精製した。移動相NH4OH、DCM、MeOH 1/83/17。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて270mgのInt.383(40%)を得た。
HCl(H2O中に37%)(206μL;2.469mmol)および水(0.72mL)を、Int.383(270mg;0.494mmol)の1,4−ジオキサン(7.2mL)中の溶液に添加した。この反応混合物を100℃で3時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を、さらに精製することなく次の反応ステップで用いた。
実施例B1
a)化合物1の調製
シアノホスホン酸ジエチル(0.751mL、4.519mmol)をInt.11(1.6g)およびEt3N(6.281mL、45.186mmol)のDMF(100ml)中の撹拌溶液に室温で添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物をN2ガスで15分間フラッシュし、次いで、飽和NaHCO3水溶液(q.s.)を添加した。この混合物を10分間撹拌し、次いで、水、ならびに、10% MeOHおよび90% DCMの混合物で希釈した。有機層を分離した。水層を、10% MeOHおよび90% DCMの混合物で2回抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。収率:0.92gの化合物1。
シアノホスホン酸ジエチル(0.185mL、1.237mmol)を、Int.47(330mg)およびEt3N(0.172mL、1.237mmol)のDMF(45ml)中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、0.1M水性NaHCO3(50ml)中において、室温で、2時間撹拌した。水性層を傾瀉した。残渣をMeOHから結晶化した。沈殿物をろ過し、乾燥させた。収率:182mgの化合物14。
シアノホスホン酸ジエチル(0.208mL、1.392mmol)を、Int.49(251.99mg)およびEt3N(0.194mL、1.392mmol)のDMF(71ml)中の溶液に、室温で添加した。この溶液を室温で1時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、0.1M水性NaHCO3(50ml)中において、室温で、2時間撹拌した。水性層をおよそ10mLの体積に濃縮した。この溶液を、分取HPLC(Uptisphere C18 ODB−10μm、200g、5cm)により精製した。移動相(0.25% NH4HCO3水溶液、MeOH)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。その後、残渣をDCM/MeOH中に溶解させ、溶剤を蒸発させた。残渣を減圧下で乾燥させた。収率:36mgの化合物16。
a)化合物30の調製
ジエチルシアノホスホネート(215μl、1.439mmol)を、Int.84(600mg)およびDIPEA(1240μl、7.197mmol)のDMF中の溶液に添加した。添加の後、反応混合物を60℃で2時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去した。残渣をDCM/MeOHの混合物を95/5中に溶解させ、飽和重炭酸塩溶液および水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を、(安定なシリカ5μm 150×30.0mm)における分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相(NH4OH、DCM、MeOH 0.2/98/2からNH4OH、DCM、MeOH 0.8/92/8の勾配)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:24mgの化合物30。
a)化合物32の調製
DMF(10mL)中のジエチルシアノホスホネート(0.064mL;0.43mmol)を、Int.95(105mg)およびDIPEA(0.25mL;1.4mmolのDMF(110mL)中の溶液に滴下した。添加の後、反応混合物を100℃で4時間加熱した。溶剤を蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィにより精製した[(不規則なSiOH、20〜45μm、40g)。移動相:DCM、MeOH、NH4OH 100/0/0からDCM、MeOH、NH4OH 80/20/0.1の勾配。所望の画分を回収し、溶剤を乾燥するまで蒸発させて90mgの化合物32を得た。
a)化合物34の調製
シアノホスホン酸ジエチル(4.377ml、29.279mmol)を、Int.109(4.495g)およびEt3N(4.075ml、29.279mmol)のDMF(434.8ml)中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を水(500ml)中に溶解させた。水層を、飽和NaHCO3溶液(100ml)で塩基性化した。水層を1時間、室温で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(2×150ml)と一緒に同時蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィにより精製した:溶離液DCM/MeOH(NH3)//100/0から95/5。純粋な画分を回収し、減圧下で濃縮した。残渣を減圧下、50℃で16時間乾燥させた。収率:3.128gの化合物34。
a)化合物46の調製
シアノホスホン酸ジエチル(382μL;2.55mmol)を、Int.114(624mg)およびDIPEA(1.47mL;8.51mmol)のDMF(384mL)中の溶液に滴下した。添加の後、反応混合物を100℃で4時間加熱した。DMFを蒸発させて1.34gの茶色の油を得た。残渣を、分取LC(不規則なSiOH 20〜45μm 450gのMATREX)により精製した。移動相:NH4OH、DCM、MeOH 1/93/7。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:黄色の油としての285mgの化合物46。
a)化合物85の調製
シアノホスホン酸ジエチル(321μL;2.147mmol)をInt.207(450mg;0.716mmol)およびDIPEA(1.2mL;7.155mmol)のDMF(80mL)中の溶液にゆっくりと添加した。この反応混合物を100℃で4時間撹拌した。溶剤を蒸発させた。残渣を、不規則なSiOH 15〜40μm 300gのMERCKにおける分取LCにより精製した。移動相:NH4OH、DCM、MeOH 0.5/93/7。所望の画分を回収し、生成物を、不規則な15〜40μm 50gのMerckにおける分取LCによりさらに精製した。移動相:NH4OH、DCM、MeOH 0.5/95/5。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:21mgの化合物85(6%)。
a)化合物86の調製
K2CO3(1.41g;10.17mmol)を、Int.216(600mg)のDMF(55mL)中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を50℃で3時間撹拌した。水およびDCMを添加した。水層を分離し、DCMで抽出した(3×)。組み合わせた有機溶液をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、不規則な15〜40μm 30gのMerckにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相:NH4OH、DCM、MeOH 0.5/93/7。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:70mgの無色の油。油を水−ACNで凍結乾燥して56mgの化合物86を得た。
a)化合物97の調製
HCl(2N;4.9mL、9.7mmol)を、Int.286(335mg;0.51mmol)のEtOH(4.9mL)中の溶液に添加した。この反応混合物を50℃で5時間撹拌した。K2CO3の10%水溶液およびDCMを添加した。混合物をDCMで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、シリカゲルにおける分取LCにより精製した(不規則な15〜40μm 30gのMerck)。移動相:NH4OH、DCM、MeOH 0.1/97/3。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させた。残渣をACNから結晶化させた。沈殿物をろ過し、Et2Oで洗浄し、空気乾燥させて80mgの化合物97を得た。
a)化合物109の調製
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中に溶解させたInt.297(0.312g;0.313mmol)およびDIPEA(0.16mL;0.94mmol)の混合物を、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾリウム−3−オキシド(0.356g;0.939mmol)およびDIPEA(0.16mL;0.94mmol)のDMF(20mL)中の溶液に滴下した。この反応混合物を1時間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣をEtOAc(20mL)中に溶解させ、Na2CO3 1M水溶液で洗浄した(2×10ml)。有機層を分離し、飽和NaCl水溶液(10mL)で再度洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。残渣を、100% DCMから100%(DCM/MeOH 9/1(v/v))の勾配で溶離するシリカゲルによるクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。残渣をACNから結晶化して0.054gの化合物109(36%)を白色の固体として得た。
a)化合物112の調製
DIPEA(0.88ml;4.95mmol)およびInt.320(0;786g)のDMF(30mL)中の溶液を、HBTU(1.91g;4.95mmol)およびDIPEA(0.59ml;3.3mmol)のDMF(30mL)中の溶液に滴下した。混合物を室温で30分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、EtOAcにとり、有機層を1M Na2CO3で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、100% DCMから100%のDCM/MeOH(9/1)の勾配で溶離する、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィにより精製した。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させた。生成物をCH3CNから結晶化して、0.023gの化合物112を茶色の固体として得た。
a)化合物114の調製
1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロリン酸(1−)3−オキシド(0.3mL)を、Int.336(0.283mmol)のDMF(10mL)中の溶液に添加し、室温で15分間撹拌した。この混合物をろ過し、このろ液を、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロリン酸(1−)3−オキシドおよびN−エチルジイソプロピルアミン(0.2mL)のDMF(10mL)中の溶液に15分間かけて滴下した。混合物を1時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣を、EtOAc(20mL)と1M Na2CO3(20mL)との間で分割した。水性相をEtOAc(20mL)で再度抽出した。組み合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、0から20%のDCM中のMeOHの勾配で溶離するシリカゲルによるクロマトグラフィにより精製した。生成物を熱ACN(4mL)から再結晶させて0.035gの化合物114を得た。
a)化合物131の調製
Int.379(0.13g;0.224mmol)をTFA(2.5ml)にとり、100℃で4時間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣をトルエン(30ml)にとり、再度濃縮した。残渣を、DCM(20ml)と飽和NaHCO3(20ml)との間に分割した。水性相をDCM(20ml)で再度抽出した。組み合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、0〜10%のDCM中のMeOHの勾配で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、蒸発させた。
収率:0.077gの化合物131(70%)。
a)化合物68および69の調製
Int.152(1.76g)およびDIPEA(8.52mmol、1.45ml)をDMF(40mL)中に溶解させた溶液を、HBTU(1.62g 4.26mmol)およびDIPEA(4.26mmol、0.72ml)をDMF(90ml)中に溶解させた溶液に滴下した。この反応混合物を1時間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣をDCM/MeOH、7/1(v/v)(2×50ml)中に溶解させ、1M Na2CO3(30ml)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。残渣を、100% DCMから40% DCMおよびMeOH中の60% DCM/NH3 3.5N、9/1(v/v)の勾配で溶離するシリカゲルにおいて精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。残渣をMeOHから結晶化して白色の固体を得た。残渣を、逆相クロマトグラフィにより精製した[開始(72% H2O−28% CH3CN−MeOH)−終了(36% H2O−64%)]−[H2O:65mM NH4OAc+CH3CN(90:10)]。2種の異なる生成物画分を得た。各画分の溶剤を蒸発させた。両方の残渣をCH3CNから結晶化させた。収率:0.065gのCo.68;ならびに、0.058gのCo.69。
a)化合物76の調製
クロロギ酸、4−ニトロフェニルエステル(0.068g、0.326mmol)の1,4ジオキサン(25ml)中の溶液を、Int.165(0.485g;1.086mmol)およびDIPEA(0.58mL、3.26mmol)の1,4ジオキサン(25ml)中の溶液に、80℃で添加した。この反応混合物を加熱還流した(110℃)。H2O中の1M NaOH(15ml)を添加した。水性混合物をEtOAc(50ml)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、100% DCMから50% DCMおよび50%(MeOH/DCM 9/1)の勾配で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:0.09gの化合物76(2%)。
a)化合物84の調製
HCl(ジオキサン中に4M)(0.0212mL;0.0846mmol)を、Int.191(10mg;0.00846mmol)の1,4−ジオキサン(0.31mL)中の撹拌溶液に、室温で添加した。この反応混合物を60℃で2時間撹拌した。溶剤を蒸発させた。DMF(1mL)、Et3N(23.522μL;0.169mmol)およびジエチルシアノホスホネート(2.811μL;0.0169mmol)を添加し、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応を水の添加により失活させた。生成物をDCMで2回抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。収率:29mgの化合物84。
a)化合物89の調製
K2CO3(82mg;0.59mmol)を、Int.232(110mg;0.2mmol)のMeOH(2mL)中の懸濁液に、室温で添加した。この反応混合物を室温で24時間撹拌した。水およびDCMを添加した。混合物をDCM/MeOH(95/5)で抽出した(3×)。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、安定なシリカ5μm 150×30.0mmにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相:NH4OH、DCM、MeOH 0.2/98/2からNH4OH、DCM、MeOH 1.3/87/13の勾配。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させた。残渣を水/ACNで凍結乾燥した。収率:56mgの化合物89(55%)。
a)化合物93aおよび93の調製
K2CO3(2g;14.79mmol)を、int.278(1.26g)のDMF(156mL)中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を50℃で12時間撹拌した。水およびDCMを添加した。有機層を分離し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、不規則な15〜40μm 90gのMerckにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相:NH4OH、DCM、MeOH 0.1/96/4。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:275mgの化合物93aおよび40mgの化合物93。
a)化合物106の調製
密閉チューブ中のInt.291(182mg;0.29mmol)および1−メチルピペラジン(0.43g;4.3mmol)のTHF(2.4mL)中の混合物を、0〜400Wの範囲の出力で一つの単一モードのマイクロウェーブ(Biotage Initiator EXP 60)を用いて、60分間、90℃で加熱した。その後、溶剤を蒸発させた。残渣を、安定なシリカ5μm 150×30.0mmにおける分取LCにより精製した。移動相:NH4OH、DCM、MeOH 0.2/98/2からNH4OH、DCM、MeOH 1.3/87/13の勾配。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させた。残渣を、2−エチルピリジン6μm 150×21.2mmにおけるアキラルSFCにより精製した。移動相:イソプロピルアミン、CO2、MeOH。0.3/85/15。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させ、残渣を20/80のACN/水で凍結乾燥して52mgの化合物106を得た。
a)化合物135の調製
シアノホスホン酸ジエチル(222μL;1.485mmol)を、Int.384(300mg)およびDIPEA(853μL;4.951mmol)のDMF(60mL)中の溶液にゆっくりと添加した。添加の後、反応混合物を100℃で4時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、残渣を、(安定なシリカ5μm 150×30.0mm)における分取LCにより精製した。移動相(NH4OH、DCM、MeOH 0.2/98/2からNH4OH、DCM、MeOH 1.3/87/13の勾配)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて、72mgの化合物135を得た。
実施例C1
a)化合物11の調製
化合物10(150mg、0.164mmol)を、HCl(ジオキサン中に4M)(10.606mL、42.422mmol)中において、60℃で16時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を1,4−ジオキサン(2×50ml)と一緒に2回同時蒸発させた。残渣を0.1M水性NaHCO3(50ml)中において、室温で、2時間撹拌した。この溶液を±10mlの体積に濃縮した。濃縮物を、(RP Vydac Denali C18−10μm、200g、5cm)における分取HPLCにより精製した。移動相(0.25% NH4HCO3水溶液、CH3CN)。所望の画分を回収し、蒸発させ、MeOH中に溶解させ、再度蒸発させた。収率:62mgの化合物11(71%)。
a)化合物35の調製
3mlのDMF中に溶解させたシクロプロピルメチルブロミド(0.0318g、0.236mmol)を、DMF(15ml)中の化合物34(0.108g、0.236mmol)およびEt3N(0.162ml、0.942mmol)に、50℃で、30分間かけて滴下した。この反応混合物を70℃で16時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、分取HPLC(RP SunFire Prep C18 OBD−10μm,30×150mm)により精製した。移動相(0.25% NH4HCO3水溶液、CH3CN)。所望の画分を回収し、蒸発させ、MeOH中に溶解させ、再度蒸発させた。収率:50mgの化合物35(41.4%)。
シクロプロパンカルボニルクロリド(13.678mg;0.131mmol)を、DMF(3.5ml)中の化合物34(50mg;0.109mmol)およびDIPEA(0.0752ml;0.436mmol)に室温で添加した。この反応混合物を70℃で16時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残渣を、(RP SunFire Prep C18 OBD−10μm、30×150mm)における分取HPLCにより精製した。移動相(0.25% NH4HCO3水溶液、CH3CN)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて、化合物44を得た(42mg;73.14%)。
スルファミド(157mg;163.4mmol)を、ジオキサン(3ml)中の化合物34(50mg;0.11mmol)に室温で添加した。この反応混合物を80℃で4日間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、(RP Vydac Denali C18−10μm、200g、5cm)における分取HPLCにより精製した。移動相(0.25% NH4HCO3水溶液、CH3CN)で、化合物134を得た(41mg;70%)。
a)化合物71の調製
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.087g、1.32mmol)を、化合物70(0.401g;0.875mmol)およびホルムアルデヒド(0.04g;1.32mmol)のMeOH(15mL)中の溶液に添加した。混合物を室温で転換が完了するまで撹拌した。その後、H2O中のNaOH 1MおよびDCMを添加した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、DCM/MeOH(5/1(v/v))/DCM 0%から100%の勾配で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。残渣をCH3CNから結晶化した。収率:0.120gの化合物71(29%)。
a)化合物93、94および95の調製
K2CO3(191mg;1.38mmol)を、化合物93a(257mg;0.46mmol)のMeOH(3.6mL)中の懸濁液に、室温で添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水およびDCMを添加した。混合物をDCM/MeOH(95/5)で抽出した(3×)。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、安定なシリカ5μm 150×30.0mmにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相:NH4OH、DCM、MeOH 0.3/97/3からNH4OH、DCM、MeOH 1.3/87/13の勾配。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。残渣を、CHIRALPAK AD−H 5μm 250×20mmにおけるキラルSFCにより精製した。移動相:イソプロピルアミン、CO2、MeOH 0.3/45/55。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて、38mgの粗化合物94および37mgの粗化合物95を得た。粗化合物94を水/ACNで凍結乾燥して34mgの化合物94を得た(14%)。粗化合物95を水/ACNで凍結乾燥して20mgの化合物95を得た(8%)。
a)化合物24および25の調製
化合物23(0.3g;0.63mmol)を、キラルSFCにより精製した(CHIRALPAK AD−H 5μm 250×20mm)。移動相:iPrNH2、CO2、iPrOH 0.3/55/45。所望の画分を組み合わせ、乾燥するまで蒸発させて120mgの化合物25(40%;RまたはS)および160mgの第2の残渣を得、これをDCM(20mL)およびMeOH(7mL)中にとった。トリス−(2−アミノエチル)アミン樹脂を第2の残渣に添加し、この混合物を12時間撹拌した。樹脂をろ過した。ろ液を乾燥するまで蒸発させて139mgの残渣を得、これを、分取LC(安定なシリカ5μm 150×30.0mm、移動相95% DCM、5% MeOHから90% DCM、10% MeOHの勾配)により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:77mgの化合物24(25%)。
化合物46を、キラルSFCにより精製した(CHIRALPAK AD−H 5μm 250×20mm)。移動相:iPrNH2、CO2、iPrOH 0.3/55/45。純粋な画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:41mgの化合物47(43%)および41mgの化合物48(43%)。
化合物60(229mg;0.49mmol)を、キラルSFCにより精製した(CHIRALPAK AD−H 5μm 250×20mm)。移動相:iPrNH2、CO2、iPrOH 0.3/53/47)。純粋な画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:88mgのオレンジ色の油が得られ、これを水/ACNで凍結乾燥して85mgの化合物62を白色の粉末として得た(37%);ならびに、102mgのオレンジ色の油が得られ、これを水/ACNで凍結乾燥して93mgの白色の粉末を得、これをK2CO3水溶液(10%)およびEtOAc混合物にとった。この混合物をEtOAc(3×)で抽出し、溶剤を蒸発させた。残渣を水/ACNで凍結乾燥して86mgの化合物61を得た(37%)。
化合物98(70mg、0.111mol)を、Chiralcel Diacel OD 20×250mmにおける分取SFCにより精製した。移動相:CO2、0.2% iPrNH2を含むMeOH。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:32mgの化合物99および32mgの化合物100。
化合物103(170mg)を、Chiralcel Diacel OD 20×250mmにおける分取SFCにより精製した。移動相:CO2、0.2% iPrNH2を含むMeOH。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:34mgの化合物104および35mgの化合物105。
化合物135(72mg)を、Chiralpak AD−H 5μm 250×20mmにおけるキラルSFCにより精製した。移動相iPrNH2、CO2、EtOH 0.3/50/50。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。2種の鏡像異性体を水−ACNと一緒に凍結乾燥して18mgの化合物136および24mgの化合物137を得た。
a)化合物54の調製
NaH(鉱油中に60%分散体)(4.912mg;0.123mmol)を、Co.46(20mg;0.0409mmol)のDMF(1mL)中の溶液に、室温で、N2ガス雰囲気下に添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、3−ブロモプロピオニトリル(4.088μL;0.0491mmol)を滴下した。添加の後、反応混合物を1時間撹拌した。
LCMS基本手順
高速液体クロマトグラフィ(HPLC)計測を、LCポンプ、ダイオード−アレイ(DAD)またはUV検出器、および、それぞれの方法において特定されているカラムを用いて行った。必要であれば、追加の検出器も用いた(以下の方法の表を参照のこと)。
化合物80について、m.p.をMettler Toledo製のDSC 1 STAReシステムで測定した。融点は30℃/分間から300℃以下の温度勾配で計測した。融点はピーク値として得られる:291.27℃。
化合物24:+41.14°(589nm;20℃;0.333w/v%;DMF)
化合物25:−41.56°(589nm;20℃;0.4115w/v%;DMF)
化合物47:+79.35°(589nm;20℃;0.247w/v%;DMF)
化合物48:−81.7°(589nm;20℃;0.235w/v%;DMF)
化合物52:−89.94°(589nm;20℃;0.218w/v%;DMF)
化合物53:+73.77°(589nm;20℃;0.183w/v%;DMF)
化合物61:−92.16°(589nm;20℃;0.204w/v%;DMF)
化合物62:+95.63°(589nm;20℃;0.252w/v%;DMF)
化合物89:−141.15°(589nm;20℃;0.2345w/v%;DMF)
化合物90:−120.00°(589nm;20℃;0.265w/v%;DMF)
化合物91:+141.95°(589nm;20℃;0.174w/v%;DMF)
化合物96:+117.91°(589nm;20℃;0.2205w/v%;DMF)
SFC−MSについては、CO2および変性剤を送出するためのデュアルポンプ制御モジュール(FCM−1200)、範囲1〜150℃で温度を制御する、カラムを加熱するための熱制御モジュール(TCM2100)、ならびに、6種類の異なるカラムのためのカラム選択バルブ(Valco,VICI,Houston,TX,USA)を備えるBerger Instruments(Newark,DE,USA)製の分析SFCシステムを用いた。発光ダイオードアレイ検出器(Agilent 1100,Waldbronn,Germany)は、高圧フローセル(400bar以下)を備えるものであり、CTC LC Mini PALオートサンプラー(Leap Technologies,Carrboro,NC,USA)から構成されている。直角なZ−エレクトロスプレー界面を有するZQ Mass Spectrometer(Waters,Milford,MA,USA)をSFC−システムと組み合わせる。機器の制御、データの収集および処理は、SFC ProNToソフトウェアおよびMasslynxソフトウェアから構成される内蔵されたプラットフォームで行った。
多数の化合物に対して、1H NMRスペクトルは、内部重水素ロックを用いて、300MHz Ultrashieldマグネットを備えるBruker Avance III、400MHzで作動するBruker DPX−400分光計、360MHzで作動するBruker DPX−360、600MHzで作動するBruker Avance 600分光計、または、500MHzで作動するBruker Avance 500 IIIで記録した。溶剤としては、クロロホルム−d(重水素化クロロホルム、CDCl3)またはDMSO−d6(重水素化DMSO、ジメチル−d6スルホキシド)を用いた。化学シフト(δ)は、内標準として用いたテトラメチルシラン(TMS)を基準として、百万分率(ppm)で報告されている。
化合物1
1H NMR(600MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.76−1.88(m,2H)2.66(br.s.,8H)3.10(s,3H)3.13−3.18(m,2H)3.19(s,2H)3.25(s,3H)3.51(s,2H)3.59−3.73(m,2H)6.41(d,J=8.8Hz,1H)6.85−6.91(m,1H)7.02(d,J=5.3Hz,1H)7.09(s,1H)7.11−7.16(m,1H)7.27−7.33(m,1H)7.99(s,1H)8.08−8.16(m,1H)8.32(d,J=5.3Hz,1H)8.91(br.s.,1H)+微量の回転異生体
化合物87
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 1.36(br.s.,1H)1.74−2.15(m,5H)2.50−2.81(m,8H−溶剤ピークによって部分的に不明瞭)2.88(d,J=15.4Hz,1H)2.99(d,J=15.4Hz,1H)3.06−3.17(m,1H)3.19−3.31(m,1H)3.34−4.15(m,5 H−溶剤ピークによって部分的に不明瞭)6.42(d,J=8.9Hz,1H)6.98(d,J=7.6Hz,1H)7.01(d,J=7.6Hz,1H)7.18−7.37(m,2H)7.52−8.32(m,3H)8.38(d,J=5.4Hz,1H)8.89(br.s.,1H)9.42(s,1H)
化合物62
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 1.17(d,J=5.7Hz,3H)1.50−1.69(m,2H)2.04−2.25(m,2H)2.43(t,J=10.1Hz,1H)2.49−2.57(m,1H−溶剤ピークによって部分的に不明瞭)2.65−2.95(m,5H)2.98−3.14(m,3H)3.37−3.47(m,2H−溶剤ピークによって部分的に不明瞭)4.04(d,J=11.7Hz,1H)6.45(d,J=8.8Hz,1H)6.93(d,J=7.4Hz,1H)7.00(d,J=7.4Hz,1H)7.16(d,J=5.0Hz,1H)7.19−7.26(m,2H)7.64−7.78(m,1H)7.93−8.07(m,2H)8.37(d,J=5.4Hz,1H)8.95(br.s.,1H)9.41(s,1H)
化合物53
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 1.53−2.21(m,4H)2.38−2.45(m,1H)2.58−3.30(m,13H)3.34−4.17(m,7H−溶剤ピークによって部分的に不明瞭)4.38−4.68(m,1H)6.42−7.04(m,3H)7.11−7.32(m,2H)7.85−8.55(m,3H)8.84−9.21(m,1H)9.38−9.54(m,1H)
化合物47
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 1.48−1.81(m,2H)2.04−2.15(m,1H)2.26(t,J=9.9Hz,1H)2.42−2.50(m,2H−溶剤ピークによって部分的に不明瞭)2.61−2.79(m,2H)2.85−2.99(m,3H)3.01−3.12(m,2H)3.27−3.42(m,3H−溶剤ピークによって部分的に不明瞭)3.49−3.55(m,1H)3.78−3.87(m,1H)4.14(d,J=12.0Hz,1H)4.62(t,J=5.2Hz,1H)6.45(d,J=9.1Hz,1H)6.95(d,J=7.6Hz,1H)6.98(d,J=7.6Hz,1H)7.16(d,J=5.4Hz,1H)7.20−7.27(m,2H)7.66−7.83(m,1H)7.88−8.06(m,2H)8.37(d,J=5.4Hz,1H)8.95(s,1H)9.41(s,1H)
化合物14
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.60−1.70(m,2H)2.54−2.61(m,4H)2.68−2.77(m,4H)2.92(s,2H)3.20−3.28(m,2H)3.41−3.50(m,2H)3.53(s,2H)6.50(d,J=8.9Hz,1H)6.99(t,J=6.1Hz,1H)7.19(dd,J=8.5,2.0Hz,1H)7.23(d,J=5.2Hz,1H)7.55(t,J=5.9Hz,1H)7.63(d,J=8.1Hz,1H)7.97(dd,J=8.9,2.4Hz,1H)8.40(d,J=2.0Hz,1H)8.43(d,J=5.7Hz,1H)9.00(d,J=2.0Hz,1H)9.69(br.s.,1H)
化合物88
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 1.36(br.s.,1H)1.74−2.15(m,5H)2.50−2.81(m,8H−溶剤ピークによって部分的に不明瞭)2.88(d,J=15.4Hz,1H)2.99(d,J=15.4Hz,1H)3.06−3.17(m,1H)3.19−3.31(m,1H)3.34−4.15(m,5H−溶剤ピークによって部分的に不明瞭)6.42(d,J=8.9Hz,1H)6.98(d,J=7.6Hz,1H)7.01(d,J=7.6Hz,1H)7.18−7.37(m,2H)7.52−8.32(m,3H)8.38(d,J=5.4Hz,1H)8.89(br.s.,1H)9.42(s,1H)
化合物91
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 1.20−1.41(m,1H)1.90−2.13(m,4H)2.30−2.81(m,8H−溶剤ピークによって部分的に不明瞭)2.88(d,J=15.4Hz,1H)2.98(d,J=15.4Hz,1H)3.06−3.18(m,1H)3.24−3.33(m,2H−溶剤ピークによって部分的に不明瞭)3.44−3.54(m,1H)3.58−3.64(m,1H)3.68−4.32(m,1H)4.36−4.47(m,1H)4.99(d,J=3.5Hz,1H)6.42(d,J=8.8Hz,1H)6.98(d,J=7.6Hz,1H)7.01(d,J=7.6Hz,1H)7.16−7.41(m,2H)7.60−8.28(m,3H)8.38(d,J=5.0Hz,1H)8.88(br.s.,1H)9.42(s,1H)
化合物96
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 1.88−2.18(m,4H)2.31−2.81(m,8H−溶剤ピークによって部分的に不明瞭)2.86(d,J=15.4Hz,1H)2.99(d,J=15.4Hz,1H)3.08−3.18(m,1H)3.20−3.30(m,1H)3.35−3.36(m,1H−溶剤ピークによって部分的に不明瞭)3.36−3.84(m,4H)4.39(br.s.,1H)5.05(br.s.,1H)6.42(d,J=9.1Hz,1H)6.97(d,J=7.6Hz,1H)7.01(d,J=7.6Hz,1H)7.21−7.32(m,2H)7.93(br.s,1H)8.06−8.34(m,2H)8.38(d,J=5.4Hz,1H)8.88(br.s.,1H)9.42(s,1H)
化合物4
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.61−1.77(m,2H)2.81(br.s.,8H)3.10(s,2H)3.19−3.28(m,2H)3.32−3.40(m,2H)3.81(s,2H)6.42(d,J=8.9Hz,1H)7.01(d,J=5.2Hz,1H)7.13(t,J=7.7Hz,1H)7.16−7.23(m,1H)7.30−7.39(m,1H)7.46(br.s.,1H)7.79(dd,J=8.9,2.4Hz,1H)8.30(d,J=5.2Hz,1H)8.56(d,J=2.0Hz,1H)
化合物45
1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 2.53−2.60(m,8H)2.60−2.66(m,2H)2.96(s,2H)3.10(d,J=6.2Hz,2H)3.23−3.33(m,2H)3.38(s,2H)3.75(s,2H)5.14(dd,J=10.2,1.8Hz,1H)5.22(dd,J=17.2,1.8Hz,1H)5.77−5.89(m,1H)6.95−7.02(m,1H)7.02−7.09(m,1H)7.26(t,J=7.7Hz,1H)7.51(d,J=5.1Hz,1H)7.61(t,J=4.9Hz,1H)7.65(d,J=8.1Hz,1H)8.12(t,J=1.5Hz,1H)8.53−8.63(m,2H)9.20(d,J=1.8Hz,1H)9.70(s,1H)
化合物35
1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm−0.05−0.03(m,2H)0.29−0.38(m,2H)0.72−0.86(m,1H)2.26(d,J=7.0Hz,2H)2.48−2.63(m,8H)2.66−2.75(m,2H)2.92(s,2H)3.24−3.28(m,2H)3.32(s,2H)3.73(s,2H)6.95(d,J=7.7Hz,1H)6.97−7.03(m,1H)7.21(t,J=7.7Hz,1H)7.46(d,J=5.1Hz,1H)7.56−7.65(m,2H)8.06(t,J=1.6Hz,1H)8.52(d,J=5.1Hz,1H)8.56(dd,J=8.4,2.2Hz,1H)9.13(d,J=1.8Hz,1H)9.65(s,1H)
化合物43
1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm 0.80(t,J=7.3Hz,3H)1.37(sxt,J=7.2Hz,2H)2.38(t,J=7.0Hz,2H)2.52−2.60(m,8H)2.60−2.65(m,2H)2.96(s,2H)3.27−3.33(m,2H)3.35(s,2H)3.70(s,2H)6.94−7.02(m,1H)7.03−7.10(m,1H)7.22−7.31(m,1H)7.51(d,J=5.1Hz,1H)7.56−7.67(m,2H)8.12(s,1H)8.53−8.63(m,2H)9.19(d,J=1.8Hz,1H)9.71(s,1H)
化合物2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.58−1.70(m,2H)2.52−2.60(m,4H)2.64−2.72(m,4H)2.90(s,2H)3.17−3.24(m,2H)3.37−3.45(m,2H)3.46(s,2H)6.47(d,J=8.9Hz,1H)6.93(t,J=6.1Hz,1H)7.03(t,J=8.9Hz,1H)7.06−7.10(m,1H)7.11(d,J=5.2Hz,1H)7.54(t,J=5.9Hz,1H)7.95(dd,J=8.9,2.4Hz,1H)8.12(dd,J=6.9,2.8Hz,1H)8.35(d,J=5.2Hz,1H)8.95(d,J=2.4Hz,1H)9.11(s,1H)
生化学的EF2Kライセート系キナーゼアッセイ
LN−229細胞をATCC(CRL−2611)から購入し;これらはグリア芽細胞腫細胞である。LN229由来の細胞可溶化物をこのキナーゼアッセイにおいて用いて、キナーゼおよび基質(EF2)の両方を得た。AlphaLISA p−eEF2(Thr56)検出アッセイを、対象のリン酸化部位に対する1種の抗体を含む、標的の異なるエピトープを認識する2種の特定の抗体を備えるサンドイッチアッセイフォーマットを用いて開発した。第1の抗−eEF2抗体をAlphaLISA受容体ビーズに抱合させ、一方で、第2の抗体をビオチン化し、ストレプトアビジン被覆ドナービーズで捕獲した。
このアッセイにおいては、2.5mMの2−デオキシグルコースを用いて細胞内ATPを枯渇させ、不死化乳房上皮細胞株、MCF10Aにおいて5’アデノシン一リン酸−活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)を活性化させた。MCF10A細胞はATCC(CRL−10317)から購入した。これにより、eEF2Kの急速な活性化、および、Thr56におけるEF2のリン酸化の増加が得られ、これは、ライセート系EF2kキナーゼアッセイにおいて記載されているリン酸化特異的ELISA(AlphaLISA)を用いて判定した。
非放射性キナーゼアッセイ(ADP−Glo(商標)アッセイ、Promega,Madison,Wi,USA)を用いてPIK3C3脂質キナーゼのキナーゼ活性を計測した。すべてのキナーゼアッセイは、25μlの反応体積の96−ウェルハーフエリアマイクロタイタープレートで行った。反応混液を、以下の順番で3ステップでピペットで計った。
10μlのATP溶液(アッセイ緩衝剤中、以下を参照のこと)
5% DMSO 10μlの酵素/基質混合物中の5μlのテストサンプル
(pIC50は−logIC50であり、ここで、IC50は、テスト化合物が50%阻害をもたらす、Mで示される濃度を表す)
これらの例を通して用いられるところ、「有効成分」(a.i.)は、その互変異性体もしくは立体異性形態のいずれか、または、その薬学的に許容可能な付加塩もしくは溶媒和物を含む式(I)の化合物に関し;特に、例示の化合物のいずれか1種に関する。
1.錠剤
有効成分 5〜50mg
ジ−リン酸カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルカム 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモデンプン 200mg以下
水性懸濁液を、1ミリリットル当たり、1〜5mgの有効成分、50mgのカルボキシルメチルセルロースナトリウム、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトールおよび水1mlまでの残量が含有されるよう経口投与用に調製する。
非経口用組成物を、0.9% NaCl溶液、または、水中の10体積%プロピレングリコール中で1.5%(重量/体積)の有効成分を撹拌することにより調製する。
有効成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色の石油 15g
水 100g以下
Claims (16)
- 式(I)の化合物
Xa、XbおよびXcは各々独立してCHまたはNを表し;
−X1−は、−(CHR12)s−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−(SO2)p3−または
−(CH2)s−O−Xe−C1〜4アルカンジイル−(SO2)p3−を表し;式中、前記C1〜4アルカンジイル部分の各々は、ヒドロキシルまたはヒドロキシC1〜4アルキルで任意選択により置換され;
−Xe−は−C(R2)2−または−C(=O)−を表し;
aは、−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−または−NR4−C(R5b)2−C(=O)−または−C(=O)−NR4−C(R5b)2−を表し;
bは
Xd1はCHまたはNを表し;
Xd2はCH2またはNHを表し;
ただし、Xd1およびXd2の少なくとも一方は窒素を表す);
cは、結合、−[C(R5a)2]m−、−C(=O)−、−O−、−NR5a'−、−SO2−または−SO−を表し;
環
R1は、水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シアノC1〜4アルキル、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−ハロC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、−C(=O)NR7R8、−SO2−NR7R8、−SO2−R9、R11、R11で置換されたC1〜4アルキル、−C(=O)−R11または−C(=O)−C1〜4アルキル−R11を表し;
R2は各々独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキルで置換されたC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、カルボキシル、−C(=O)−O−C1〜4アルキルを表し、式中、C1〜4アルキルは、C1〜4アルキルオキシ、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)で任意選択により置換され、式中、C1〜4アルキルはC1〜4アルキルオキシまたは−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2で任意選択により置換され、式中、C1〜4アルキルの各々はC1〜4アルキルオキシで任意選択により置換され;
または、R1および1個のR2は一緒になって、C1〜4アルカンジイルもしくはC2〜4アルケンジイルを形成し、前記C1〜4アルカンジイルおよびC2〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、N3、ヒドロキシC1〜4アルキル、−NR7R8、−SO2−NR7R8、−NH−SO2−NR7R8、−C(=O)−NR7R8または−NH−C(=O)−NR7R8から各々が独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
または、R1およびR12は、一緒になってC1〜4アルカンジイルもしくはC2〜4アルケンジイルを形成し、前記C1〜4アルカンジイルおよびC2〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、N3、ヒドロキシC1〜4アルキル、−NR7R8、−SO2−NR7R8、−NH−SO2−NR7R8、−C(=O)−NR7R8または−NH−C(=O)−NR7R8から各々が独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
R3は各々独立して、水素;オキソ;ヒドロキシル;カルボキシル;−NR3aR3b;−C(=O)−NR3aR3b;ヒドロキシC1〜4アルキル;ハロC1〜4アルキル;−(C=O)−C1〜4アルキル;−C(=O)−O−C1〜4アルキル(式中、前記C1〜4アルキルは任意選択によりフェニルで置換され得る);シアノ、カルボキシル、C1〜4アルキルオキシ、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−O−C(=O)−C1〜4アルキル、−NR3eR3f、−C(=O)−NR3eR3f、−SO2−NR3eR3f、Q、−C(=O)−Qもしくは−SO2−Qで任意選択により置換されるC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;C1〜4アルキルオキシヒドロキシC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキルオキシヒドロキシC1〜4アルキル;または、シアノ、カルボキシル、C1〜4アルキルオキシ、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−O−C(=O)−C1〜4アルキル、−NR3eR3f、−C(=O)−NR3eR3f、−SO2−NR3eR3f、R10、−C(=O)−R10もしくは−SO2−R10で任意選択により置換されるC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
または、同一の炭素原子に結合した2個のR3置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルもしくは−(CH2)p−O−(CH2)p−を形成し;
R3aおよびR3bの各々は独立して、水素;−(C=O)−C1〜4アルキル;−SO2−NR3cR3d;もしくは、C1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されるC1〜4アルキルを表し;または
R3aおよびR3bは、これらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSO2から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R3cおよびR3dの各々は独立して、水素、C1〜4アルキルもしくは−(C=O)−C1〜4アルキルを表し;または
R3cおよびR3dは、これらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSO2から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R3eおよびR3fの各々は独立して、水素、C1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されるC1〜4アルキル、−(C=O)−C1〜4アルキルまたは−SO2−NR3cR3dを表し;
R4は、水素、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
R5aの各々は独立して、水素もしくはC1〜4アルキルを表し;または
同一の炭素原子に結合した2個のR5a置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルもしくは−(CH2)p−O−(CH2)p−を形成し;
R5a'は水素またはC1〜4アルキルを表し;
R5bの各々は独立して、水素;C1〜4アルキル;NR5b1R5b2で置換されたC1〜4アルキル;C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキル;ヒドロキシル;C3〜6シクロアルキル;または、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルもしくはC1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されたフェニルを表し;または
同一の炭素原子に結合した2個のR5b置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルもしくは−(CH2)p−O−(CH2)p−を形成し;
R5b1およびR5b2は独立して、水素、C1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されるC1〜4アルキル、−(C=O)−C1〜4アルキルまたは−SO2−NR5b3R5b4を表し;
R5b3およびR5b4は独立して、水素、C1〜4アルキルもしくは−(C=O)−C1〜4アルキルを表し;または
R5b3およびR5b4は、これらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSO2から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R6は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、−NR6aR6bまたは−C(=O)NR6aR6bを表し;
R6aおよびR6bの各々は独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し;
R7およびR8の各々は独立して、水素、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキルもしくはC3〜6シクロアルキルを表し;または
R7およびR8は、これらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSO2から選択される1個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R9は、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表し;
R10は各々独立して、N、OまたはSO2から選択される2個以下のヘテロ原子を含有する4〜7員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R11は各々独立して、N、OまたはSO2から選択される3個以下のヘテロ原子を含有するC3〜6シクロアルキル、フェニルまたは4〜7員単環式複素環を表し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R12は各々独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し;
Qは、N、OまたはSO2から選択される3個以下のヘテロ原子を含有する4〜7員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
nは値1または2の整数を表し;
mは値1または2の整数を表し;
pは値1または2の整数を表し;
p1は値1または2の整数を表し;
p2は各々独立して値0、1または2の整数を表し;
rは値0、1または2の整数を表し;
p3は各々独立して値0または1の整数を表し;
sは各々独立して値0、1または2の整数を表す)
または、そのN−オキシド、薬学的に許容可能な付加塩もしくは溶媒和物。 - Xa、XbおよびXcが各々独立してCHまたはNを表し;
−X1−が、−(CHR12)s−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−(SO2)p3−または−(CH2)s−O−Xe−C1〜4アルカンジイル−(SO2)p3−を表し;式中、前記C1〜4アルカンジイル部分の各々は、ヒドロキシルまたはヒドロキシC1〜4アルキルで任意選択により置換され;
−Xe−が−C(R2)2−または−C(=O)−を表し;
aが−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−または−NR4−C(R5b)2−C(=O)−を表し;
bが
Xd1はCHまたはNを表し;Xd2はNHを表し;
cが、結合、−[C(R5a)2]m−、−C(=O)−、−SO2−または−SO−を表し;
環
R1が、水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シアノC1〜4アルキル、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−ハロC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、−C(=O)NR7R8、−SO2−NR7R8、−SO2−R9、R11、R11で置換されたC1〜4アルキル、−C(=O)−R11または−C(=O)−C1〜4アルキル−R11を表し;
R2が水素であり;
または、R1および1個のR2が、一緒になってC1〜4アルカンジイルもしくはC2〜4アルケンジイルを形成し、前記C1〜4アルカンジイルおよびC2〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、1〜4個のヒドロキシル置換基で置換され;
R3が各々独立して、水素;オキソ;ヒドロキシル;カルボキシル;−NR3aR3b;−C(=O)−NR3aR3b;ヒドロキシC1〜4アルキル;ハロC1〜4アルキル;−(C=O)−C1〜4アルキル;−C(=O)−O−C1〜4アルキル(式中、前記C1〜4アルキルは任意選択によりフェニルで置換され得る);シアノ、カルボキシル、C1〜4アルキルオキシ、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−O−C(=O)−C1〜4アルキル、−NR3eR3f、−C(=O)−NR3eR3fもしくは−SO2−NR3eR3fで任意選択により置換されるC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;C1〜4アルキルオキシヒドロキシC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキルオキシヒドロキシC1〜4アルキル;または、シアノ、カルボキシル、C1〜4アルキルオキシ、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−O−C(=O)−C1〜4アルキル、−NR3eR3f、−C(=O)−NR3eR3f、−SO2−NR3eR3f、R10、−C(=O)−R10もしくは−SO2−R10で任意選択により置換されるC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
R3aおよびR3bの各々が独立して、水素を表し;
R3eおよびR3fの各々が独立して、水素、C1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されるC1〜4アルキルまたは−(C=O)−C1〜4アルキルを表し;
R4が、水素、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
R5aの各々が独立して、水素を表し;
R5bの各々が独立して、水素;C1〜4アルキル;C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキル;ヒドロキシル;C3〜6シクロアルキル;または、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルもしくはC1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されたフェニルを表し;
R6が各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、−NR6aR6bまたは−C(=O)NR6aR6bを表し;
R6aおよびR6bの各々が独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し;
R7およびR8の各々が独立して、水素を表し;または
R7およびR8が、これらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSO2から選択される1個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R9が、C1〜4アルキルまたはハロC1〜4アルキルを表し;
R10が各々独立して、NまたはOから選択される2個以下のヘテロ原子を含有する4〜7員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R11が各々独立して、NまたはOから選択される3個以下のヘテロ原子を含有するC3〜6シクロアルキル、フェニルまたは4〜7員単環式複素環を表し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R12が各々独立して、水素を表し;
nが値1または2の整数を表し;
mが値1または2の整数を表し;
p1が値1または2の整数を表し;
p2が各々独立して値0、1または2の整数を表し;
rが値1の整数を表し;
p3が各々独立して値0または1の整数を表し;
sが各々独立して、値0、1または2の整数を表す、請求項1に記載の化合物。 - XaがCHまたはNであり;
XbおよびXcがCHを表し;
−X1−が、−(CHR12)s−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−(SO2)p3−または−(CH2)s−O−Xe−C1〜4アルカンジイル−(SO2)p3−を表し;式中、前記C1〜4アルカンジイル部分の各々はヒドロキシルで任意選択により置換され;
−Xe−が−C(R2)2−または−C(=O)−を表し;
aが−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−または−NR4−C(R5b)2−C(=O)−を表し;
bが
Xd1はCHまたはNを表し;
Xd2はCH2またはNHを表し;
ただし、Xd1およびXd2の少なくとも一方は窒素を表し;
cが、結合、−[C(R5a)2]m−、−C(=O)−または−SO2−を表し;
環
R1が、水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シアノC1〜4アルキル、−C(=O)−ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、−SO2−NR7R8、−SO2−R9、R11で置換されたC1〜4アルキルまたは−C(=O)−R11を表し;
R2が各々独立して、水素を表し;
または、R1および1個のR2が一緒になって、1個のヒドロキシル置換基で任意選択により置換されるC1〜4アルカンジイルを形成し;
R3が各々独立して、水素;オキソ;ヒドロキシル;−C(=O)−NR3aR3b;ヒドロキシC1〜4アルキル;ハロC1〜4アルキル;−C(=O)−O−C1〜4アルキル(式中、前記C1〜4アルキルは任意選択によりフェニルで置換され得る);−O−C(=O)−C1〜4アルキルで任意選択により置換されるC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;または、シアノ、C1〜4アルキルオキシ、−NR3eR3fもしくはR10で任意選択により置換されるC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
R3aおよびR3bが水素を表し;
R3eおよびR3fがC1〜4アルキルを表し;
R4が、水素、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
R5aが水素を表し;
R5bの各々が独立して、水素;C1〜4アルキル;C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキル;または、フェニルを表し;
R6が各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1〜4アルキルまたは−C(=O)NR6aR6bを表し;
R6aおよびR6bの各々が独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し;
R7およびR8が水素を表し;
R9がC1〜4アルキルを表し;
R10が各々独立して、NまたはOから選択される2個以下のヘテロ原子を含有する4〜7員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、任意選択により、1C1〜4アルキル置換基で置換され;
R11が各々独立して、C3〜6シクロアルキルまたは3個以下の酸素原子を含有する4〜7員単環式複素環を表し;
R12が各々独立して、水素を表し;
nが値1の整数を表し;
mが値1または2の整数を表し;
p1が値1の整数を表し;
p2が各々独立して値1または2の整数を表し;
rが値0または1の整数を表し;
p3が各々独立して値0の整数を表し;
sが各々独立して値0または1の整数を表す、請求項1に記載の化合物。 - Xa、XbおよびXcがCHを表し;
−X1−が−(CHR12)s−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−を表し;
−Xe−が−C(R2)2−を表し;
aが−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−または−NR4−C(R5b)2−C(=O)−を表し;
bが
cがCH2または結合を表す、請求項1に記載の化合物。 - Xa、XbおよびXcがCHであり;
−X1−が−CH2−NR1−CH2−C1〜4アルカンジイル−、−NR1−CH2−C2〜4アルカンジイル−を表し、または、−X1−が以下の基の1つを表し、式中、−(CH2)2−は「可変要素a」
R1が、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
aが−NR4−C(=O)−CH2−を表し;
bが
p1が1であり;
R3が、水素;シアノで任意選択により置換されるC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;または、ヒドロキシC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
cがCH2であり;ならびに
R6がHを表す、請求項1に記載の化合物。 - R1が1個のR2と一緒とされる場合、前記第2のR2置換基に向かう結合は以下に示されているとおり配向される、請求項1に記載の化合物。
- bが
- R1が、水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シアノC1〜4アルキル、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−ハロC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、−C(=O)NR7R8、−SO2−NR7R8、−SO2−R9、R11、R11で置換されたC1〜4アルキル、−C(=O)−R11または−C(=O)−C1〜4アルキル−R11を表し;
R2が水素であり;
または、R1および1個のR2が一緒になってC3〜4アルカンジイルまたはC3〜4アルケンジイルを形成し、前記C3〜4アルカンジイルおよびC3〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、1〜4個のヒドロキシル置換基で置換される、請求項1に記載の化合物。 - aが−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表す、請求項1に記載の化合物。
- cがCH2である、請求項1に記載の化合物。
- Xa、XbおよびXcがCHを表す、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 薬学的に許容可能なキャリアと、有効成分として、治療的有効量の請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物とを含む薬学組成物。
- 医薬品として用いられる、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 癌、うつ病、ならびに、記憶および学習障害から選択される疾患または状態の処置または予防に用いられる、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物を含む薬学組成物。
- 前記疾患または状態が、グリア芽細胞腫、髄芽腫、前立腺癌、乳癌、卵巣癌および結腸直腸癌から選択される、請求項14に記載の薬学組成物。
- EF2Kの阻害のための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物を含む薬学組成物。
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