EA031246B1 - Макроциклические производные пиримидина - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к замещенным макроциклическим производным пиримидина формулы (I)где переменные имеют значение, определенное в формуле изобретения. Соединения в соответствии с настоящим изобретением обладают EF2K-ингибирующей активностью и необязательно также Vps34-ингибирующей активностью. Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам получения таких новых соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного препарата.

Description

Изобретение относится к замещенным макроциклическим производным пиримидина формулы (I)

031246 Bl

где переменные имеют значение, определенное в формуле изобретения. Соединения в соответствии с настоящим изобретением обладают EF2K-ингибирующей активностью и необязательно также Ур834-ингибирующей активностью. Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам получения таких новых соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного препарата.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к замещенным макроциклическим производным пиримидина, обладающим ЕГ2К-ингибирующей активностью и необязательно также Vsp34-ингибирующей активностью. Настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения таких соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного препарата.

Предпосылки изобретения

Во всех типах эукариотических клеток, элонгация белка является критической и энергозатратной стадией при синтезе новых белков. Скорость элонгации белка, следовательно, строго регулируется для того, чтобы привести в соответствие доступность ресурсов (энергия, аминокислоты) с потребностью во вновь синтезированных белках. Эукариотический фактор элонгации 2 (EF2) имеет важное значение для элонгации белка: его афинность в отношении рибосомы и, следовательно, скорость элонгации белка, регулируется состоянием его фосфорилирования. Фосфорилирование eEF2 по треонину 56 киназой фактора элонгации 2 (EF2K или eEF2K) снижает афинность EF2 в отношении рибосомы и уменьшает скорость элонгации белка (Browne et al., Eur J Biochem. 2002, 269(22):5360-5368). Эта регуляция является критически важной при различных формах клеточного стресса, таких как ограничение количества питательных веществ и гипоксия или состояния с повышенными затратами энергии, такие как физическое упражнение. Кроме того, локальная субклеточная регуляция фосфорилирования EF2 посредством EF2K в конусах роста нервов или в синапсе обеспечивает преимущественную трансляцию определенных факторов роста нервов и нейротрансмиттеров. Нарушение регуляции фосфорилирования EF2 (по Thr56) связывают с несколькими видами тяжелой патологии, включая рак и депрессию. Опухолевые клетки часто подвергаются различным формам стресса (гипоксия, нехватка питательных веществ) и, следовательно, у них активируется активность eEF2K для того, чтобы уравновесить скорость элонгации белка с высокими потребностями в синтезе белков de novo. Действительно, наблюдается высокий уровень фосфорилирования EF2 в опухолевой ткани в сравнении с нормальной тканью в качестве адаптивного ответа на ограничение количества питательных веществ (Leprivier et al., Cell 2013, 153(5):1064-1079). Нарушение регуляции этого регуляторного механизма посредством ингибирования eEF2K, как предполагается, приводит к пагубному увеличению затрат энергии в опухолевых клетках и представляет собой противоопухолевую стратегию посредством индукции метаболического кризиса (Hait et al., Clin Cancer Res. 2006, 12:19611965; Jin et al., J Cell Sci. 2007, 120(3):379-83; Leprivier et al., Cell 2013, 153(5): 1064-1079). Повышенная локальная трансляция синаптических белков, таких как BDNF (нейротрофических факторов головного мозга) играет критически важную роль в быстродействующей антидепрессивной активности антагонистов NMDA (№метилЮ-аспарагиновой кислоты) (таких как кетамин); при этом сниженные уровни фосфорилирования EF2, как предполагается, являются критически важными для обеспечения трансляции BDNF, и, следовательно, ингибирование EF2K было предложено в качестве быстродействующей антидепрессивной терапии (Kavalali et al., Am J Psychiatry 2012, 169(11): 1150-1156).

В соответствии с его ролью при гипоксии и голодании EF2K активируется путем непосредственного фосфорилирования с помощью AMPK, тогда как EF2K регулируется посредством ингибирующего фосфорилирования киназами, связанными с ростом и клеточным циклом, такими как S6K и CDK2. Кроме того, EF2K представляет собой Ca²⁺/кальмодулин-зависимую киназу; причем эта регуляция может быть ключевой для синаптической регуляции EF2K. (Browne et al., Eur J Biochem. 2002, 269(22):53605368). EF2K представляет собой атипичную киназу: первичная последовательность ее каталитического домена является только отдаленно родственной последовательностям канонических киназ, таких как серин/треониновые киназы, тирозиновые киназы или липидкиназы. Соединения с EF2K-ингибирующей активностью, могут предотвращать индуцированное стрессом фосфорилирование eEF2 в клетках и в ксенотрансплантированных опухолях у мышей.

Помимо строгой регуляции синтеза белков при клеточном стрессе, описанном выше, во многих типах клеток используется аутофагия в качестве механизма повторного использования, для того чтобы выдержать низкую доступность питательных веществ, гипоксию и другие формы клеточного стресса. Аутофагия представляет собой катаболический процесс, при котором содержимое цитозоля, включая белки, агрегаты белков и целые органеллы поглощаются везикулами (аутофагосомами), которые сливаются с лизосомами с обеспечением разложения макромолекул для регенерации строительных блоков (аминокислот, жирных кислот, нуклеотидов) и энергии (Hait et al., Clin Cancer Res. 2006, 12:1961-1965). Критически важно, чтобы двойная мембрана аутофагосом состояла из фосфатидилинозитол-(3)-фосфата [PI(3)P], продукта класса III PI3K, Vps34 (также называемого PIK3C3). Vps34 и адаптерный белок Beclinl необходим для аутофагии в клетках млекопитающих (Amaravadi et al., Clin Cancer Res. 2011, 17:654-666). Аутофагия активируется в опухолях, и при этом при помощи ингибирования аутофагии с использованием лизосомотропного средства хлорохина (который ингибирует слияние лизосом с аутофагосомами) или подходов, направленных на RNAi, можно нарушить образование опухоли. Кроме того, было показано, что ингибирование аутофагии повышает чувствительность опухолей к химиотерапевтическим средствам, излучению, ингибиторам протеасом и ингибиторам киназ (таких как рецепторные тирозинкиназы EGFR, PI3K класса I, mTOR и Akt) (Amaravadi et al., Clin Cancer Res. 2011, 17:654-666). Клиническое примене

- 1 031246 ние хлорохина для лечения пациентов с малярией, ревматоидным артритом, волчанкой и HIV позволяет предположить потенциальную пригодность ингибиторов аутофагии также и для лечения этих патологий (Ben-Zvi et al., Clin Rev Allergy Immunol. 2012, 42(2): 145-53).

Ингибирование PI3K класса III, Vps34, может привести к ингибированию аутофагии в раковых клетках в условиях стресса. Более того, было обнаружено, что раковые клетки, частично дефектные по аутофагии по причине нокдауна Beclin, являются особенно чувствительными к ингибированию Vps34, что позволяет предположить, что опухоли, дефектные по аутофагии (например, по причине делеции одного аллеля beclin1, что часто наблюдается при раке молочной железы, яичника и предстательной железы или в случае других наследственно обусловленных патологий (Maiuri et al., Cell Death Differ. 2009, 16(1):87-93), могут быть наиболее восприимчивыми к ингибированию Vps34.

В WO 2009/112439 описаны 4-арил-2-анилинопиримидины в качестве ингибиторов PLK-киназы.

Существует острая потребность в новых соединениях, которые обладают EF2K-ингибирующей активностью и необязательно также обладают Vps34-ингибирующей активностью, что тем самым открывает новые перспективы для лечения рака. Целью настоящего изобретения является преодоление или облегчение по меньшей мере одного из недостатков уровня техники или обеспечение выгодной альтернативы. Следовательно, целью настоящего изобретения является обеспечение новых соединений.

Краткое описание изобретения

Обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению обладают EF2K-ингибирующей активностью и необязательно также обладают Vps34-ингибирующей активностью. Соединения в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, могут быть пригодными для лечения или предупреждения, в частности лечения, заболеваний, таких как рак, депрессия и нарушения памяти и способности к обучению. В частности, соединения в соответствии с настоящим изобретением и их фармацевтические композиции могут быть пригодными при лечении гемобластоза или солидной опухоли. В конкретном варианте осуществления указанная солидная опухоль выбрана из группы, состоящей из глиобластомы, медуллобластомы, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака яичников и колоректального рака и т.п.

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I)

их таутомерам и стереохимически изомерным формам, где

X_a представляет собой CH или N;

X_b и X_c представляют собой CH;

-X₁- представляет собой -(CHR₁₂)_s-NRl-X_e-Cl.₄алкандиил-(SO₂)_pз- или -(CH₂)_s-O-X_e-C₁.₄алкандиил(SO₂)_p3-; где каждый из указанных C₁.₄алкандиильных фрагментов необязательно замещен гидроксилом;

-X_e- представляет собой -C(R₂)₂- или -C(=O)-;

a представляет собой -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r- или -NR₄-C(R_5b)₂-C(=O)-;

b представляет собой (R₃)_Pi

Г-|“(СН₂)_р2

А|—(_Сн₂)_р2

X_d1 представляет собой CH или N;

X_d2 представляет собой CH₂ или NH;

при условии, что по меньшей мере один из X_d1 и X_d2 представляет собой азот;

с представляет собой связь, -[C(R_5a)₂]_m-, -C(=O)- или -SO₂-;

Θ кольцо представляет собой фенил или пиридил;

R₁ представляет собой водород, C₁.₄алкил, ^^алкенил, ^^алкинил, цианоС_1-4алкил, ^(^^галоген С_1-4алкил, С₁.₄алкилоксиС₁.₄алкил, галогенС₁.₄алкилоксиС₁.₄алкил, -SO₂-NR₇R₈, -SO₂-R₉, C₁.₄алкил, заме

- 2 031246 щенный R₁₁, или -C(=O)-Rn;

каждый R₂ представляет собой водород;

или R| и один R₂, взятые вместе, образуют Cl_-4алкандиил, при этом Cl_-4алкандиил необязательно замещен одним гидроксилом;

каждый R₃ независимо представляет собой водород; оксо; гидроксил; -C(=O)-NR_3aR_3b; гидроксиС1_-4 алкил; галогенС_1-4алкил; -(C^^C^^km, где указанный С_-4алкил может быть необязательно замещен фенилом; С_-4алкил, необязательно замещенный -C(=O)-O-C_1-4алкилом; гидроксиС_1-4алкилоксиС_1-4алкил; или C_1-4алкилоксиС_1-4алкил, необязательно замещенный циано, C_1-4алкилокси, -NR_3eR_3f или R₁₀;

R_3a и R_3b представляют собой водород;

R_3e и R_3f представляют собой Cb^K^;

R₄ представляет собой водород, С_-4алкил или C_1-4алкилоксиС_1-4алкил;

R_5a представляет собой водород;

каждый R_5b независимо представляет собой водород; С_-4алкил; C_1-4алкилоксиС_1-4алкил; гидроксиС1-4алкил; или фенил;

каждый R₆ независимо представляет собой водород, галоген, гидроксил, карбоксил, циано, С_1-4алкил или -C(=O)NR_6aR_6b;

каждый из R_6a и R_6b независимо представляет собой водород или С_-4алкил;

R₇ и R₈ представляют собой водород;

R₉ представляет собой C_1-^km;

каждый R₁₀ независимо представляет собой 4-7-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее не более 2 гетероатомов, выбранных из N или O, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним заместителем из C1-4 алкила;

каждый R₁₁ независимо представляет собой ^щиклоалкил или 4-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее не более 3 гетероатомов кислорода;

R₁₂ представляет собой водород;

n представляет собой целочисленное значение 1;

m представляет собой целочисленное значение 1 или 2;

p1 представляет собой целочисленное значение 1;

каждый р2 независимо представляет собой целочисленное значение 1 или 2;

r представляет собой целочисленное значение 0 или 1;

каждый р3 представляет собой целочисленное значение 0;

каждый s независимо представляет собой целочисленное значение 0 или 1;

и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений согласно настоящему изобретению и фармацевтическим композициям, содержащим их.

Было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению обладают EF2Kингибирующей активностью и необязательно также обладают У^34-ингибирующей активностью. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть пригодными при лечении или предупреждении, в частности при лечении, заболеваний, таких как рак, депрессия, нейропластичность (синаптическая пластичность и несинаптическая пластичность), и нарушения памяти и способности к обучению. В частности, соединения в соответствии с настоящим изобретением и их фармацевтические композиции могут быть пригодными при лечении гемобластоза или солидной опухоли. В конкретном варианте осуществления указанная солидная опухоль выбрана из группы, состоящей из глиобластомы, медуллобластомы, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака яичников и колоректального рака и т. п.

Из вышеупомянутой фармакологии соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов следует, что они могут быть подходящими для применения в качестве лекарственного препарата.

В частности, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты могут быть подходящими при лечении или предупреждении, в частности при лечении, рака.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для производства лекарственного препарата для лечения или предупреждения, в частности лечения, заболеваний, таких как рак, депрессия, нейропластичность (синаптическая пластичность и несинаптическая пластичность) и нарушения памяти и способности к обучению.

Настоящее изобретение будет описано далее. В следующих параграфах более подробно определены различные аспекты настоящего изобретения. Каждый аспект, определенный таким образом, может быть объединен с любым(и) другим(и) аспектом или аспектами, если четко не указано обратное. В частности, любой признак, указанный как являющийся предпочтительным или преимущественным, может быть объединен с любым(и) другим(и) признаком или признаками, указанным(и) как являющийся(иеся) предпочтительным(и) или преимущественным(и).

- 3 031246

Подробное описание

При описании соединений согласно настоящему изобретению используемые термины следует толковать в соответствии со следующими определениями, если в контексте не указано иное.

Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к получению химически стабильных соединений. Стабильное соединение предназначено для обозначения соединения, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение до пригодной степени чистоты из реакционной смеси и составление в терапевтическое средство.

Если какая-либо переменная встречается более одного раза в любом компоненте или любой формуле (например, формуле (I)), то ее определение в каждом случае зависит от ее определения в каждом отличном случае.

Всякий раз, когда радикал или группа определены как необязательно замещенные в настоящем изобретении, это означает, что указанные радикал или группа являются незамещенными или замещенными.

Линии, проведенные от заместителей к кольцевым системам, указывают на то, что такая связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов кольца. Предполагается, что термин замещенный без указания числа заместителей во всех случаях применения в настоящем изобретении означает, если не указано иное или четко не следует из контекста, что 1 атом водорода, при атоме или радикале, обозначенном с применением выражения замещенный, замещен заместителем из указанной группы, при условии, что замещение обеспечивает в результате химически стабильное соединение, т. е. соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси до пригодной степени чистоты и составление в терапевтическое средство. Например, C_1-4алкил, замещенный циано означает ^^алкильную группу, замещенную одним циано. C_1-4алкил, необязательно замещенный циано означает незамещенный Е_1-4алкил или Е_1-4алкил, замещенный одним циано.

Приставка Cx_-y (где x и у представляют собой целые числа), применяемая в данном документе, относится к числу атомов углерода в данной группе. Таким образом, C_1-4 алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода, Cз_-6циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода, C_1-4алкоксигруппа содержит от 1 до 4 атомов углерода и т. д.

Термин галоген как группа или часть группы является общим названием для фтора, хлора, брома, йода, если иное не указано или четко не следует из контекста.

Термин C^^km как группа или часть группы относится к гидрокарбильному радикалу формулы C_nH_2n+1, где n представляет собой число в диапазоне от 1 до 4. ^^алкильные группы содержат от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода. Cl_-4алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещенными, как указано в данном документе. Если в данном документе применяется нижний индекс после атома углерода, то нижний индекс означает число атомов углерода, которые может содержать названная группа. Cl_-4алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода и, следовательно, включает метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метил-этил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил) и т. п.

Термин '^^алкилокси как группа или часть группы относится к радикалу формулы -OR^c, где R^c представляет собой Cl_-4алкил. Неограничивающие примеры подходящего Cl_-4алкилокси включают метилокси (также метокси), этилокси (также этокси), пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси и трет-бутилокси.

Термин C_3-6циклоалкил отдельно или в комбинации относится к циклическому насыщенному углеводородному радикалу с 3-6 атомами углерода. Неограничивающие примеры подходящего C_3-6 циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин 'гидроксиС1_-4алкил', применяемый в данном документе в как группа или часть группы, относится к ^^алкильной группе, определенной в данном документе, где один или несколько атомов водорода замещены гидроксильной группой. Следовательно, термин 'гидроксиС1_-4алкил' включает моногидроксиС1_-4алкил, а также полигидроксиС1_-4алкил. Может быть один, два, три или более атомов водорода, замещенных гидроксильной группой, таким образом, гидроксиС_1-4алкил может содержать одну, две, три или более гидроксильных групп. Примеры таких групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и т. п.

В конкретном варианте осуществления 'гидроксиС1_-4алкил' ограничивается моногидрокси^ 4алкилом.

Термин 'гидроксиС1-4алкилокси', применяемый в данном документе как группа или часть группы, относится к группе гидроксиС1_-4алкил-О-, где гидроксиС1_-4алкил определен выше.

Термин ТидроксиС1_-4алкилоксиС1_-4алкил', применяемый в данном документе как группа или часть группы, относится к группе гидроксиСь^лкил-О-^^алкил-, где гидроксиС_1-4алкил и ’^^алкил определены выше.

Термин 'C_1-4алкилоксигидроксиС_1-4алкил', применяемый в данном документе как группа или часть группы, относится к группе C_1-4алкил-O-гидроксиС_1-4алкил-, где гидроксиС_1-4алкил и ’^^алкил определены выше.

- 4 031246

Термин ТидроксиС_1-4алкилоксигидроксиС_1-4алкил', применяемый в данном документе как группа или часть группы, относится к группе гидроксиС_1-4алкил-О-гидроксиС_1-4алкил-, где гидроксиС_1-4алкил определен выше.

Термин 'галогенС_1-4алкил', применяемый в данном документе как группа или часть группы, относится к группе ^^алкил, определенной в данном документе, где один или несколько атомов водорода замещены галогеном. Следовательно, термин 'галогенС_1-4алкил' включает моногалогенС_1-4алкил, а также полигалогенС_1-4алкил. Может быть один, два, три или более атомов водорода, замещенных галогеном, таким образом, гидроксиС_1-4алкил может содержать один, два, три или более атомов галогенов. Примеры таких групп включают фторэтил, фторметил, трифторметил или трифторэтил и т. п.

Термин цианоС_1-4алкил, применяемый в данном документе, относится к группе C_1-^№^, указанной в данном документе, которая замещена одной цианогруппой.

Термин 'C_1-4алкоксиС_1-4алкил', применяемый в данном документе как группа или часть группы, относится к группе C_1-4алкил-O-C_1-4алкил, где ^^алкил определен в данном документе. Примеры таких групп включают метоксиэтил, этоксиэтил, пропоксиметил, бутоксипропил и т. п.

Термин 'галогенС_1-4алкилокси', применяемый в данном документе как группа или часть группы, относится к Ю^^алкильной группе, определенной в данном документе, где один или несколько атомов водорода замещены галогеном. Следовательно, термин 'галогенС_1-4алкилокси' включает моногалогенС_1-4 алкилокси, а также полигалогенС_1-4алкилокси. Может быть один, два, три или более атомов водорода, замещенных галогеном, таким образом, галогенС_1-4алкокси может содержать один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают 1-фторэтилокси, 2-фторэтилокси, дифторметокси или трифторметокси и т. п.

Термин 'галогенС_1-4алкилоксиС_1-4алкил', применяемый в данном документе как группа или часть группы, означает C_1-4алкил, замещенный одним галогенС_1-4алкилокси. Следовательно, термин 'галоген С_1-4алкилоксиС_1-4алкил' относится к галогенС_1-4алкилокси-C_1-4алкильной группе, где галогенС_1-4алкилокси и C^^km определены выше. Примеры таких групп включают 1-фторэтилоксиметил, 2фторэтилоксиметил, 2-(2,2,2-трифторэтокси)этил и т. п.

Термин ^^алкенил, применяемый в данном документе как группа или часть группы, относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 атомов углерода и содержащей двойную связь углерод-углерод, такой как, но без ограничений, этенил, пропенил, бутенил и т. п.

Термин ’У^лкинил, применяемый в данном документе как группа или часть группы, относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 атомов углерода и содержащей тройную связь углерод-углерод.

Примеры 4-7-членных насыщенных моноциклических гетероциклических колец, содержащих не более 2 гетероатомов, выбранных из N, O или SO₂ (например, в определении R₁₀), включают, но без ограничений, морфолинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил и т. п.

4-7-членные моноциклические гетероциклические кольца, содержащие не более 3 гетероатомов, выбранных из N, O или SO₂ (например, в определении R₁₁), включают как ароматические, так и неароматические кольцевые системы. Таковые включают ненасыщенные, частично насыщенные и насыщенные гетероциклические кольцевые системы. Примеры включают, но без ограничений, пиридинил, пиримидинил, морфолинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил и т. п.

Термин C_1-4алкандиил как группа или часть группы означает двухвалентные прямые или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метилен или метандиил, этан-1,2-диил, этан-1,1-диил или этилиден, пропан-1,3-диил, пропан1,2-диил, бутан-1,4-диил и т. п.

Термин C_2-5алкандиил как группа или часть группы означает двухвалентные прямые или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода, такие как, например, этан-1,2-диил, этан-1,1-диил или этилиден, пропан-1,3-диил, пропан-1,2-диил, бутан-1,4-диил, пентан-1,5-диил, пентан-1,1-диил, 2-метилбутан-1,4-диил и т. п.

Термин C_2-4алкендиил как группа или часть группы означает двухвалентные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 4 атомов углерода и содержащие двойную связь, такие как 1,2-этендиил, 1,3-пропендиил, 1,4-бутендиил и т. п.

является альтернативным представлением

Связи, посредством которых, например, кольцо b присоединено к остатку молекулы, обозначены следующим образом: '

В каждом случае, когда кольцо b замещено одним или двумя заместителями R₃, такие заместители R₃ могут замещать любой атом водорода, связанный с атомом углерода или азота в кольце b, в том числе атомы мостика, в том числе в группах NH и CH в определении X_d2 и в том числе в группах CH в определении X_d1. Если присутствуют два заместителя R₃, данные заместители могут находится при одних и тех

- 5 031246 же или разных атомах. Например, если X_d2 представляет собой NH, тогда заместитель R₃ может находится при указанном атоме азота, если это возможно. В указанном случае X_d2 представляет собой NR₃. Или, например, если X_d1 или X_d2 представляет собой атом углерода, тогда заместитель R₃ может находится при указанном атоме углерода. В указанном случае X_d1 может представлять собой CR₃ и X_d2 может представлять собой CHR₃ или C(R₃)₂. Или, например, если p2 является отличным от 0, заместитель R₃ может находится при любом атоме углерода, представленном в (CH₂)_p2.

Если не указано иное или четко не следует из контекста, кольцо b может быть присоединено к переменной 'a' посредством замещения атома водорода при любом атоме углерода или азота в кольце b, в том числе атомов углерода и азота в определении Xd2.

В конкретном варианте осуществления в 'заместителе b' линкер с 'заместителем a' находится при X_d2 или находится при атоме углерода в альфа-положении X_d2.

В конкретном варианте осуществления в 'заместителе b' линкер с 'заместителем a' находится при Xd2.

В настоящем изобретении кольцо b связано с остатком молекулы следующим образом:

В настоящем изобретении линкер a (-a-) связан с остатком молекулы как изображено ниже: -X₁-NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]r-b-; -Xi-NR₄-C(R_5b)₂-C(=O)-b-.

В настоящем изобретении X_b являющийся -(CHR₁2)s-NRl-Xe-Cl_-4алкандиил-(SO2)pз- или -(CH₂)_s-OXe-Cl_-4алкандиил-(SO₂)pз-, присоединен к остатку молекулы следующим образом:

α β

-(CHR^Js-NRi-Xg-Ci .далкандиил -(S С^)_рзα β

-(CH^VO-Xe-Ci^ алканднил -(SQ)p3^_ (Χ|·) или (ХГ) присоединен посредством атома углерода, атома азота (если s равняется 0 в формуле (X₁')) или атома кислорода (если s равняется 0 в формуле (X₁)) в α-положении к кольцу, содержащему X_a, X_b и X_c, и присоединен посредством группы в β-положении ((SO₂)_p3 или C_1-4алкандиила (если p₃ равняется 0)) к переменной a. В обоих случаях формулы X₁ C_1-4алкандиил необязательно замещен в соответствии с объемом настоящего изобретения.

Например, если -X₁- представляет собой-(CHR₁₂)_s-NR₁-Xe-С_1-4алкандиил-(SO₂)_p3-, соединение формулы (I') образовано:

Термин субъект, используемый в данном документе, относится к животному, предпочтительно млекопитающему (например, кошке, собаке, примату или человеку), более предпочтительно человеку, которое является или являлось объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин терапевтически эффективное количество, используемый в данном документе, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский эффект в системе тканей, у животного или человека, необходимый для исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста, что включает облегчение или нивелирование симптомов заболевания или нарушения, лечение которого осуществляют.

Термин композиция предназначен для охвата продукта, содержащего определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любого продукта, который получают, прямо или опосредованно, в результате комбинаций определенных ингредиентов в определенных количествах.

- 6 031246

Термин лечение, используемый в данном документе, предназначен для обозначения всех способов, которые могут предусматривать замедление, нарушение, торможение или остановку развития заболевания, но необязательно означает полное устранение всех симптомов.

Подразумевается, что термин соединения согласно настоящему изобретению, применяемый в данном документе, включает соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты.

Как применяется в данном документе, любая химическая формула со связями, показанными только в виде сплошных линий, а не в виде сплошных клиновидных или пунктирных клиновидных связей, или иным образом показанная как имеющая конкретную конфигурацию (например, R, S) вокруг одного или нескольких атомов, подразумевает каждый возможный стереоизомер или смесь двух или более стереоизомеров.

Всякий раз, когда одна из кольцевых систем замещена одним или несколькими заместителями, эти заместители могут замещать любой атом водорода, связанный с атомом углерода или азота кольцевой системы.

Выше и ниже в данном документе подразумевается, что термин соединение формулы (I) включает его стереоизомеры и его таутомерные формы.

Термины стереоизомеры, стереоизомерные формы или стереохимически изомерные формы выше или ниже в данном документе применяют взаимозаменяемо.

Настоящее изобретение включает все стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению либо в виде чистого стереоизомера, либо в виде смеси двух или более стереоизомеров.

Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, которые представляют собой несовпадающие при наложении зеркальные отображения друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой рацемат или рацемическую смесь.

Атропизомеры (или атропоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые имеют конкретную пространственную конфигурацию, образованную в результате ограниченного вращения вокруг одинарной связи, в связи со значительным стерическим несоответствием. Для соединений согласно настоящему изобретению это может быть обусловлено линкером (-X₁-a-b-c-) макроцикла. Все атропизомерные формы соединений формулы (I) предназначены для включения в объем настоящего изобретения. Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, т. е. они не соотносятся как зеркальные отображения. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в E- или Z-конфигурации. Заместители в двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут находиться либо в цис-, либо в транс-конфигурации; например, если соединение содержит двузамещенную циклоалкильную группу, то заместители могут быть в цисили транс-конфигурации. Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, атропизомеры, диастереомеры, рацематы, E-изомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси, в случаях, когда это возможно с химической точки зрения.

Значения всех данных терминов, т. е. энантиомеры, атропизомеры, диастереомеры, рацематы, Eизомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси известны специалисту в данной области.

Абсолютную конфигурацию определяют согласно системе Кана-Ингольда-Прелога. Конфигурацию при асимметрическом атоме определяют либо как R, либо S. Разделенные стереоизомеры, абсолютная конфигурация которых не известна, могут обозначаться как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света. Например, выделенные энантиомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света.

Если указан конкретный стереоизомер, это означает, что указанный стереоизомер практически не содержит другие изомеры, т. е. связан с менее чем 50%, предпочтительно с менее чем 20%, более предпочтительно с менее чем 10%, еще более предпочтительно с менее чем 5%, в частности с менее чем 2%, и наиболее предпочтительно с менее чем 1% других стереоизомеров. Таким образом, если соединение формулы (I) указывают, например, как (R), это означает, что соединение практически не содержит изомер (S); если соединение формулы (I) указывают, например, как E, это означает, что соединение практически не содержит Z-изомер; если соединение формулы (I) указывают, например, как цис-, это означает, что соединение практически не содержит транс-изомер.

Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в их таутомерной форме. Предполагается, что такие формы, ввиду того, что они могут существовать, включены в объем настоящего изобретения.

Из этого следует, что одно соединение может существовать как в стереоизомерной, так и в таутомерной форме.

Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) и их сольваты являются такими, противоион которых является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут находить применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.

- 7 031246

Предполагается, что фармацевтически приемлемые соли присоединения, упоминаемые выше или ниже в данном документе, включают терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислоты и основания, которые могут образовывать соединения формулы (I) и их сольваты. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты в целях удобства можно получать путем обработки основной формы такой соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота, серная, азотная, фосфорная кислоты и т. п.; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т. е. этандиовая), малоновая, янтарная (т. е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая кислоты и т. п. И наоборот, указанные формы солей можно превратить путем обработки соответствующим основанием в форму свободного основания.

Соединения формулы (I), и их сольваты, содержащие кислотный протон, также можно превратить в формы их нетоксичных солей присоединения металла или амина путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие формы основных солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т. п., соли органических оснований, например, первичных, вторичных и третичных алифатических и ароматических аминов, таких как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; соли бензатина, N-метил-В-глюкамина, гидрабамина, а также соли аминокислот, таких как, например, аргинин, лизин и т. п. И наоборот, форму соли можно превратить путем обработки кислотой в форму свободной кислоты.

Термин сольват включает гидраты и формы присоединения растворителя, которые могут образовывать соединения формулы (I), а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т. п.

Соединения согласно настоящему изобретению, полученные в описанных ниже способах, могут быть синтезированы в форме смесей энантиомеров, в частности рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга согласно известным в уровне техники процедурам разделения. Способ отделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов включает жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных материалов при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если необходим определенный стереоизомер, то указанное соединение можно синтезировать стереоспецифическими способами получения. В данных способах преимущественно применяют энантиомерно чистые исходные материалы.

В рамках данной заявки элемент, в частности, при упоминании в отношении соединения формулы (I), включает все изотопы и смеси изотопов этого элемента, либо встречающиеся в природе, либо полученные синтетическим путем, либо с природным изотопным составом, либо в изотопно-обогащенной форме. Меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I) могут содержать радиоактивный изотоп, выбранный из группы, состоящей из ²H, ³H, ⁿC, ¹⁸F, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br и ⁸²Br. Пред2 3 11 18 почтительно радиоактивный изотоп выбран из группы, состоящей из H, H, C и F. Более предпочтительно радиоактивный изотоп представляет собой ²H. В частности, дейтерированные соединения предназначены для включения в объем настоящего изобретения.

Применяемая в данном описании и прилагаемой формуле изобретения форма единственного числа также включает объекты во множественном числе, если в контексте явно не указано иное. Например, соединение означает 1 соединение или более чем 1 соединение.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где

X_a представляет собой CH или N;

X_b и X_c представляют собой CH;

-X₁- представляет собой -(CHR₁₂)_s-NR₁-Xe-C_1-4алкандиил-(SO₂)p₃- или -(CH₂)_s-O-X_e-C_1-4алкандиил(SO₂)_p3-; где каждый из указанных C_1-4алкандиильных фрагментов необязательно замещен гидроксилом;

-X_e- представляет собой -C(R₂)₂- или -C(=O)-;

а представляет собой -NR4-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r- или -NR4-C(R_5b)₂-C(=O)-;

b представляет собой

- 8 031246

X_d1 представляет собой CH или N;

X_d2 представляет собой CH₂ или NH;

при условии, что по меньшей мере один из X_d1 и X_d2 представляет собой азот; с представляет собой связь, -[C(R_5a)₂]_m-, -C(=O)- или -SO₂-;

кольцо представляет собой фенил или пиридил;

R₁ представляет собой водород, C_1-4алкил, C_1-4алкенил, C_1-4алкинил, цианоС_1-4алкил, -C(=O)галогенС_1-4алкил, C_1-4алкилоксиС_1-4алкил, галогенC_1-4алкилоксиС_1-4алкил, -SO₂-NR₇R₈, -SO₂-R₉, C_b^кил, замещенный R₁₁, или -C(=O)-R₁₁;

каждый R₂ независимо представляет собой водород или R₁ и один R₂, взятые вместе, образуют C_1-4 алкандиил, необязательно замещенный 1 гидроксильным заместителем;

каждый R₃ независимо представляет собой водород; оксо; гидроксил; -C(=O)-NR_3aR_3b;

гидроксиС_1-4алкил; галогенС_1-4алкил; -C(=O)-O-C_1-^kht, где указанный C_1-^kht может быть необязательно замещен фенилом; C_b^ku^ необязательно замещенный -O-C(=O)-C_1-4алкилом; гидроксиС_1-4алкилоксиС_1-4алкил или C_1-4алкилоксиС_1-4алкил, необязательно замещенный циано, C_1-4алкилокси, -NR_3eR_3f или R₁₀;

R_3a и R_3b представляют собой водород;

R_3e и R_3f представляют собой Cb^KHr;

R₄ представляет собой водород, Cb^KHr или C_1-4алкилоксиС_1-4алкил;

R_5a представляет собой водород;

каждый R_5b независимо представляет собой водород; О^алкил; C_1-4алкилоксиС_1-4алкил; гидроксиС_1-4алкил или фенил;

каждый R₆ независимо представляет собой водород, галоген, гидроксил, карбоксил, циано, C_b^кил или -C(=O)NR_6aR_6b;

каждый из R_6a и R_6b независимо представляет собой водород или ^^алкил;

R₇ и R₈ представляют собой водород;

R₉ представляет собой ^^алкил;

каждый R₁₀ независимо представляет собой 4-7-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее не более 2 гетероатомов, выбранных из N или O, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1 C_1-4алкильным заместителем;

каждый R₁₁ независимо представляет собой C_3-6циклоалкил или 4-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее не более 3 атомов кислорода;

каждый R₁₂ независимо представляет собой водород;

n представляет собой целочисленное значение 1;

m представляет собой целочисленное значение 1 или 2;

p1 представляет собой целочисленное значение 1;

каждый р2 независимо представляет собой целочисленное значение 1 или 2;

r представляет собой целочисленное значение 0 или 1;

каждый р3 независимо представляет собой целочисленное значение 0;

каждый s независимо представляет собой целочисленное значение 0 или 1;

и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таковым соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где применяется одно или несколько из следующих ограничений:

(i) X_a представляет собой CH или N; X_b и X_c представляют собой CH;

(ii) -X₁- представляет собой -(CHR₁₂)_s-NR₁-X_e-C_1-4алкандиил-(SO₂)_p3- или -(CH₂)_s-O-X_e-C_1-4алкандиил-(SO₂)_p3-; где каждый из указанных C_1-4алкандиильных фрагментов необязательно замещен гидроксилом;

(iii) a представляет собой -NR4-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r- или -NR₄-C(R_5b)₂-C(=O)-;

(iv) b представляет собой

(v) с представляет собой связь, -[C(R_5a)₂]_m-, -C(=O)- или -SO₂-;

(vi) R₁ представляет собой водород, C_1-4алкил, ^_-4алкенил, ^^алкинил, цианоС_1-4алкил, -C(=O)галогенС_1-4алкил, C_1-4алкилоксиС_1-4алкил, галогенС_1-4 алкилоксиС_1-4алкил, -SO₂-NR₇R₈, -SO₂-R₉, ^_-4ал

- 9 031246 кил, замещенный R₁₁, или -С(=О)-Я₁₁;

каждый R₂ представляет собой водород или Ri и один R₂, взятые вместе, образуют С1_₄алкандиил, необязательно замещенный 1 гидроксильным заместителем;

(vii) каждый R₃ независимо представляет собой водород; оксо; гидроксил; -C(=O)-NR_3aR3_b гидроксиС_1-4алкил; галогенС_1-4алкил; -С(=О)-О-С_1-4алкил, где указанный С_1-4алкил может быть необязательно замещен фенилом; С_1-4алкил, необязательно замещенный -О-С(=О)-С_1-4алкилом; гидроксиС_1-4алкилоксиС_1-4алкил или С_1-4алкилоксиС_1-4алкил, необязательно замещенный циано, С_1-4алкилокси, -NR_3eR_3f или R₁₀;

(viii) R_3a и R_3b представляют собой водород;

(ix) R_3e и R_3f представляют собой С_1-4алкил;

(x) R₄ представляет собой водород, С_1-4алкил или С_1-4алкилоксиС_1-4алкил;

(xi) R_5a представляет собой водород;

(xii) каждый R_5b независимо представляет собой водород; С_1-4алкил; С_1-4алкилоксиС_1-4алкил; гидроксиС_1-4алкил или фенил;

(xiii) каждый R<5 независимо представляет собой водород, галоген, гидроксил, карбоксил, циано, С_1-4 алкил или -С(=О^Кб_аИб_Ь;

(xiv) каждый из R_6a и независимо представляет собой водород или С_1-4алкил;

(xv) R₇ и R₈ представляют собой водород;

(xvi) R₉ представляет собой С_1-4алкил;

(xvii) каждый R₁₀ независимо представляет собой 4-7-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее не более 2 гетероатомов, выбранных из N или О, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1 С_1-4алкильным заместителем;

(xviii) каждый R₁₁ независимо представляет собой С_3-6циклоалкил или 4-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее не более 3 атомов кислорода;

(xix) каждый R12 представляет собой водород;

(xx) n представляет собой целочисленное значение 1;

(xxi) p 1 представляет собой целочисленное значение 1;

(xxii) каждый р2 независимо представляет собой целочисленное значение 1 или 2;

(xxiii) r представляет собой целочисленное значение 0 или 1;

(xxiv) каждый р3 представляет собой целочисленное значение 0;

(xxv) каждый s независимо представляет собой целочисленное значение 0 или 1.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таковым соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где применяется одно или несколько из следующих ограничений:

(i) X_a, X_b и X_c представляют собой СН;

(ii) -X₁- представляет собой -(CHR₁₂)_s-NR₁-X_e-C_1-4алкандиил-;

(iii) -X_e- представляет собой -QR₂)₂-;

(iv) a представляет собой -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r- или -NR₄-C(R_5b)₂-C(=O)-; в частности а представляет собой ^-фОНС^Е (v) b представляет собой (R₃)_Pi

при условии, что линкер с 'заместителем a' находится при X_d2 или находится при атоме углерода в альфа-положении X_d2;

(vi) c представляет собой СН₂ или связь; в частности c представляет собой СН₂; в частности c представляет собой связь;

(vii) r равняется 1.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где

Xa представляет собой СН или N;

Xb и Xc представляют собой СН;

-X₁- представляет собой -(CHR₁₂)_s-NR₁-X_e-C_1-4алкандиил- или -(CH₂)_s-O-X_e-C_1-4алкандиил-; где каждый из указанных С_1-4алкандиильных фрагментов необязательно замещен гидроксилом;

-Х_е- представляет собой -QR₂)₂- или -С(=О)-;

a представляет собой -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]r- или -NR₄-C(R_5b)₂-C(=O)-;

b представляет собой

- 10 031246

X_d1 представляет собой CH или N;

X_d2 представляет собой CH₂ или NH;

при условии, что по меньшей мере один из X_d1 и X_d2 представляет собой азот; с представляет собой связь, -[C(R_5a)₂]_m-, -C(=O)- или -SO₂-;

кольцо представляет собой фенил или пиридил;

R₁ представляет собой водород, C_1-4алкил, C_1-4алкенил, 1-пропин-3-ил, 2-цианоэтил, -C(=O)-CF₃, метилоксиэтил, трифторметилоксиС_1-4алкил, -SO₂-NR₇R₈, -SO₂-R₉, C_1-4алкил, замещенный R₁₁, или -C(=O)-R11;

каждый R₂ независимо представляет собой водород или R₁ и один R₂, взятые вместе, образуют C_1-4 алкандиил, необязательно замещенный 1 гидроксильным заместителем;

каждый R₃ независимо представляет собой водород; оксо; гидроксил; -C(=O)-NR_3aR_3b; гидроксиС_1-4 алкил; CF₃; -C(=O)-O-метил, где указанный метил может быть необязательно замещен фенилом; метил, необязательно замещенный -O-C(=O)-метилом; гидроксиэтилоксиметил; C_1-4алкилоксиметил, необязательно замещенный циано, метилокси, -NR_3eR_3f или R₁₀;

R_3a и R_3b представляют собой водород;

R_3e и R_3f представляют собой метил;

R4 представляет собой водород, метил, изопропил или метоксиэтил;

R5a представляет собой водород;

каждый R_5b независимо представляет собой водород; метил; метилоксиметил; гидроксиметил или фенил;

каждый R₆ независимо представляет собой водород, хлор, фтор, гидроксил, карбоксил, циано, метил или -C(=O)NR6_aR6_b;

каждый из R_6a и независимо представляет собой водород или метил;

R₇ и R₈ представляют собой водород;

R9 представляет собой метил;

каждый R₁₀ независимо представляет собой 6-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 2 гетероатома, выбранные из N или O, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1 метальным заместителем;

каждый R₁₁ независимо представляет собой ^щиклопропил или 5-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 атом кислорода;

каждый R12 независимо представляет собой водород;

n представляет собой целочисленное значение 1;

m представляет собой целочисленное значение 1 или 2;

p1 представляет собой целочисленное значение 1;

каждый р2 независимо представляет собой целочисленное значение 1 или 2;

r представляет собой целочисленное значение 0 или 1;

каждый p3 независимо представляет собой целочисленное значение 0;

каждый s независимо представляет собой целочисленное значение 0 или 1;

и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где b представляет собой

в частности, где b представляет собой

- 11 031246

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где b представляет собой

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где r равняется 1;

-Х₁- представляет собой -(CHR₁2)-NR₁-Xe-C_1-4алкандиил-, где С_1-4алкандиил необязательно замещен гидроксилом или гидроксиС_1-4алкилом; или -Х₁- представляет собой -ХИ₁-Х_е-С_2-4алкандиил-, где С_2-4алкандиил необязательно замещен гидроксилом или гидроксиС_1-4алкилом;

m равняется 1;

R₆ является отличным от С_1-4алкила;

R₃ является отличным от гидроксиС_1-4алкилоксиС_1-4алкила; и b представляет собой

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где r равняется 1;

-Х₁- представляет собой -(СНИ₁₂)-ХИ₁-Х_е-С_1-4алкандиил-, где С_1-4алкандиил необязательно замещен гидроксилом или гидроксиС_1-4алкилом; или -Х₁- представляет собой -ХИ₁-Х_е-С_2-4-алкандиил-, где С_2-4 алкандиил необязательно замещен гидроксилом или гидроксиС_1-4алкилом;

m равняется 1;

R₆ является отличным от С_1-4алкила;

R₃ является отличным от гидроксиС_1-4алкилоксиС_1-4алкила; и b представляет собой

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где r равняется 1;

-Х₁- представляет собой -(СНИ₁₂)-ХИ₁-Х_е-С_1-4алкандиил-, где С_1-4алкандиил необязательно замещен гидроксилом или гидроксиС_1-4алкилом; или -Х₁- представляет собой -ХИ₁-Х_е-С_2-4-алкандиил-, где С_2-4 алкандиил необязательно замещен гидроксилом или гидроксиС_1-4алкилом;

c представляет собой СН₂;

R₆ является отличным от С_1-4алкила;

R₃ является отличным от гидроксиС_1-4алкилоксиС_1-4алкила; и b представляет собой

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где b представляет собой

- 12 031246

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где r равняется 1 и b представляет собой (R₃)p1

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где кольцо b не содержит дополнительные связи для образования мостиковой кольцевой системы.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где r равняется 1 и X_d2 представляет собой NH.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где X_a, X_b и X_c представляют собой CH; r равняется 1 и Xd2 представляет собой NH.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где r равняется 1, X_d1 представляет собой N и Xd2 представляет собой NH.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где Xd1 представляет собой N и Xd2 представляет собой NH; а c представляет собой связь, -[C(R_5a)₂]_m-, -C(=O)-, -SO₂- или -SO-.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где Xd1 представляет собой CH и X_d2 представляет собой NH; а c представляет собой -O-.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где, если Xd1 представляет собой N, тогда c представляет собой связь, -[C(R_5a)₂]_m-, -C(=O)-, -SO₂- или -SO-; в частности, если X_d1 представляет собой N, тогда c представляет собой связь, -[C(R_5a)₂]_m- или -C(=O)-; более конкретно, если X_d1 представляет собой N, тогда c представляет собой -[C(R_5a)₂]_mS еще более конкретно, если X_d1 представляет собой N, тогда c представляет собой -СН₂-.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где, если b представляет собой

тогда с является отличным от -O-или -NR_5a-.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где, если b представляет собой

тогда c является отличным от -O- или -NR_5a-.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где c представляет собой связь или -[C(R_5a)₂]_m-, если X_d1 представляет собой CH или N; или c может также представлять собой -O- или -NR_5a-, если X_d1 представляет собой CH.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и

- 13 031246 их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где c представляет собой связь, -[C(R_5a)₂]_m-, -C(=O)-, -SO₂- или -SO-, если X_d1 представляет собой CH или N; или с может также представлять собой -O- или -NR_5a-, если X_d1 представляет собой CH.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где r равняется 1 или 2; в частности где r равняется 1.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где Xd1 представляет собой CH и Xd2 представляет собой NH.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где s равняется 1.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где p3 равняется 0.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где s равняется 0.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где s равняется 0 или 1.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где s равняется 0 и p3 равняется 0.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где s равняется 1, p3 равняется 0 и R₁₂ представляет собой H.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где m равняется 1.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где p2 равняется 1.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где X_a представляет собой CH.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где X_a, X_b и X_c представляют собой CH.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где кольцо A представляет собой фенил.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где кольцо A представляет собой пиридил.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где R₁ представляет собой Cl_-4алкил, C_2-4алкенил, С_-4алкинил, -C^O^C^^n^, -C(=O)-галогенСl_-4алкил, гидроксиС1_-4алкил, галогенС1_-4алкил, Cl_-4алкилоксиСl_-4алкил, галогенС_1-4алкилоксиС_1-4 алкил, -C(=O)NR₇R₈, -SO₂-R₉, Rn, C_1-^hm, замещенный R₁₁, -C(=O)-Rn или -C(=O)-Cl_-4алкил-Rll.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где Ri представляет собой Cl_-4алкил, С_-4алкенил, С_-4алкинил или C_1-4алкилоксиС_1-4алкил; в частности R₁ представляет собой О^алкил, С_-4алкенил или C_1-4алкилоксиС_1-4алкил.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, ука- 14 031246 занным в каком-либо из других вариантов осуществления, где R₁ представляет собой C₁.₄алкил, О₂.₄алкенил, ^^алкинил, -C(=O)-галогенС₁.₄алкил, гидроксиС₁_₄алкил, галогенС₁_₄алкил, C_1-4 алкилоксиС₁_₄алкил, галогенС₁_₄ алкилоксиС₁_₄алкил, -C(=O)NR₇R₈, -SO₂-R₉, R₁₁, G₁.₄алкил, замещенный R₁₁, -C(=O)-R₁₁ или -G(=O)-G₁.₄алкил-R₁₁; или R₁ взят вместе с одним R₂ или R₁₂.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где R₁ представляет собой C₁.₄алкил, ^_-4алкенил, ^^алкинил, -C(=O)-C₁.₄алкил, -C(=O)-галогенС₁.₄алкил, гидроксиС₁.₄алкил, галогенС₁_₄алкил, C_1-4 алкилоксиС₁.₄алкил, галогенС_1-4 алкилоксиС₁.₄алкил, -C(=O)NR₇R₈, -SO₂-R₉, R₁₁, C₁.₄алкил, замещенный R₁₁, -C(=O)-R₁₁ или -C(=O)-C_1-4алкил-R₁₁; или R₁ взят вместе с одним R₂.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где если R₁ и R₂ взяты вместе, они образуют Cз_-4алкандиил или Cз_-4алкендиил, при этом каждый из указанных Cз_-4алкандиила и Cз_-4алкендиила необязательно замещен 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидроксила, оксо, галогена, циано, N₃, гидроксиС_1-4алкила, -NR₇R₈, -SO₂-NR₇R₈, -NH-SO₂-NR₇R₈, -C(=O)-NR₇R₈ или -NH-C(=O)NR₇R₈.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где если R₁ и R₁₂ взяты вместе, они образуют Cз_-4алкандиил или Cз_-4алкендиил, при этом каждый из указанных Cз_-4алкандиила и Cз_-4алкендиила необязательно замещен 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидроксила, оксо, галогена, циано, N₃, гидроксиС_1-4алкила, -NR₇R₈, -SO₂-NR₇R₈, -NH-SO₂-NR₇R₈, -C(=O)-NR₇R₈ или -NH-C(=O)NR₇R8.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

R₁ представляет собой водород, C_1-4алкил,C_2-4алкенил,C_2-4алкинил, цианоС_1-4алкил, CUO)-^^кил, -C(=O)-галогенС_1-4алкил, гидроксиС_1-4алкил, галогенС_1-4алкил, С_1-4алкилоксиС_1-4алкил, галогенС_1-4 алкилоксиС_1-4алкил, -C(=O)NR₇R₈, -SO₂-NR₇R₈, -SO₂-R₉, R₁₁, C_1-4алкил, замещенный R₁₁, -C(=O)-R₁₁ или -С(=О)-0_{1 -4}алкил^ ₁;

R₂ представляет собой водород или R₁ и один R₂, взятые вместе, образуют Cз_-4алкандиил или C_3-4 алкендиил, при этом каждый из указанных Cз_-4алкандиила и Cз_-4алкендиила необязательно замещен 1-4 гидроксильными заместителями.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где R₁ является отличным от водорода.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где R₂ представляет собой водород.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где R₂ представляет собой водород; или R₁ и R₂ взяты вместе.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где R1 и один R2, взятые вместе, образуют C14алкандиил, необязательно замещенный 1 гидроксильным заместителем; и где остальные переменные R2 представляют собой водород.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где каждый R₁₀ независимо представляет собой 6-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее не более 2 гетероатомов, выбранных из N или O, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1 C_1-4алкильным заместителем.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где каждый R10 независимо представляет собой морфолинил или пиперазинил, необязательно замещенные 1 C_1-4алкильным заместителем.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где каждый R₁₀ независимо представляет со- 15 031246 бой 4-морфолинил, 1-пиперазинил или 4-метил-1-пиперазинил.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где каждый R₁₁ независимо представляет собой ^^циклоали^ или 4-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один атом кислорода.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где каждый R11 независимо представляет собой C_3-6циклоалкил или 4-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один атом кислорода.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где каждый R11 независимо представляет собой ^(Щиклоалкил, тетрагидропиранил или тетрагидрофуранил.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где c представляет собой связь, -C(=O)-, -O-, -NR_5a-, -SO₂- или -SO-; в частности связь, -C(=O)- или -SO₂-.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где c представляет собой связь, -[C(R_5a)₂]_m-, -C(=O)- или -SO2-.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где CHR₁₂ представляет собой CH₂

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где R₁₂ представляет собой H

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где c представляет собой CH2.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где c представляет собой -[C(R5a)2]m-.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где a представляет собой -NR^-C(R_5b)₂-C(=O)-.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где a представляет собой -NR₄-C(=O)[C(R5b)2]r-.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где a представляет собой -NR4-C(=O)[C(R_5b)₂]_r- и r равняется 1.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где a представляет собой -C(=O)-NR4-C(R5b)2-.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где в 'заместителе b' линкер с 'заместителем a' присутствует на X_d2 или присутствует на атоме углерода в альфа-положении X_d2.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где в 'заместителе b' линкер с 'заместителем a' присутствует на X_d2.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где в 'заместителе b' линкер с 'заместителем a' находится при X_d2 и где р1 равняется 1.

- 16 031246

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где -X₁- представляет собой -(CHR₁₂)-NR₁-X_eC_1-4алкандиил-, где Cl_-4алкандиил необязательно замещен гидроксилом или гидроксиС1_-4алкилом; или X₁- представляет собой -NR₁-X_e-C_2-4алкандиил-, где C_2-4алкандиил необязательно замещен гидроксилом или гидроксиС1_-4алкилом.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где -X₁- представляет собой -(CHR₁₂)-NR₁-X_eCl_-4алкандиил- или -X₁- представляет собой -NR₁-X_e-C_2-4алкандиил-.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где R₃ представляет собой H.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где представляет собой H.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

-X₁- представляет собой -CH₂-NR₁-CH₂-C_1-4алкандиил-, -NR₁- CH₂-C_2-4алкандиил- или -X₁- представляет собой одну из следующих групп, где -(CH₂)₂- присоединен к 'переменной a':

R₁ представляет собой C_1-4алкил,C_2-4алкенил или C_1-4алкилоксиС_1-4алкил; a представляет собой -NR4-C(=O)-CH2-;

b представляет собой

каждый R₃ независимо представляет собой водород; C_1-4алкилоксиС_1-4алкил, необязательно замещенный циано; или гидроксиС_1-4алкилоксиС_1-4алкил; в частности R₃ представляет собой водород; c представляет собой CH₂.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

X_a, X_b и X_c представляют собой CH;

-X₁- представляет собой -CH₂-NR₁-CH₂-C_1-4алкандиил-, -NR₁-CH₂-C_2-4алкандиил- или -X₁- представляет собой одну из следующих групп, где -(CH₂)₂- присоединен к 'переменной a':

R₁ представляет собой C_1-4алкил, ^^алкенил, ^_-4алкинил, C_1-4алкилоксиС_1-4алкил; в частности, R₁ представляет собой C_1-4алкил,C_2-4алкенил или C_1-4алкилоксиС_1-4алкил; a представляет собой -NR₄-C(=O)CH2-;

b представляет собой

p1 равняется 1;

R₃ представляет собой водород; C_1-4алкилоксиС_1-4алкил, необязательно замещенный циано; или гидроксиС_1-4алкилоксиС_1-4алкил; в частности R₃ представляет собой водород;

с представляет собой CH2 и

R₆ представляет собой H.

- 17 031246

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

-X₁- представляет собой -CH₂-NR₁-CH₂-C_1-4алкандиил-, -NR₁-CH₂-C_2-4алкандиил- или -X₁представляет собой одну из следующих групп, где -(CH₂)₂- присоединен к 'переменной a':

R₁ представляет собой Cu^ra, ^^алкенил, ^^алкинил, C_1-4алкилоксиС_1-4алкил; в частности, R₁ представляет собой к_-4алкнл, ^^алкенил или C_1-4алкилоксиC_1-4алкил; а представляет собой -NR₄-C(=O)[C(R_5b)₂]_r- или -NR₄-C(R_5b)₂-C(=O)-; в частности, а представляет собой -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r-; более конкретно а представляет собой -NR₄-C(=O)-CH₂-.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таковым соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где применяется одно или несколько из следующих ограничений:

(i) Xa, X_b и X_c представляют собой CH;

(ii) -X₁- представляет собой -CH₂-NR₁-CH₂-C_1-4алкандиил-, -NR₁-CH₂-C_2-4алкандиил-или -X₁- представляет собой одну из следующих групп, где -(CH^-присоединен к 'переменной а':

(iii) R₁ представляет собой C_1-4алкил,C_2-4алкенил,C_2-4алкинил, C_1-4алкилоксиС_1-4алкил; в частности R₁ представляет собой C_b^K^, ^^алкенил или C_1-4алкилоксиС_1-4алкил;

(iv) а представляет собой -NR₄-C(=O)-CH₂-;

(v) b представляет собой (R₃)_Pi

(vi) p1 равняется 1;

(vii) R₃ представляет собой водород; C_1-4алкилоксиС_1-4алкил, необязательно замещенный циано; или гидроксиС_1-4алкилоксиС_1-4алкил; в частности R₃ представляет собой водород;

(viii) R₆ представляет собой H;

(ix) r представляет собой 1;

(x) c представляет собой CH₂.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где -X₁- представляет собой -CH₂-NR₁-CH₂-C_1-4алкандиил-, -NR₁-CH₂-C_2-4алкандиил-.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где -X₁- представляет собой одну из следующих групп, где -(CH₂)₂- присоединен к 'переменной а':

а представляет собой -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r- или -NR₄-C(R_5b)₂-C(=O)-; в частности, а представляет собой -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r-; более конкретно а представляет собой -NR₄-C(=O)-CH₂-.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где -X₁- представляет собой одну из следующих групп, где C_1-4алкандиил присоединен к 'переменной а':

- 18 031246

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где, если R₁ взят вместе с R₂, тогда -X₁- представляет собой одну из следующих групп, где C_1-4алкандиил присоединен к 'переменной a':

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где, если R₁ взят вместе с одним R₂, связь по отношению ко второму заместителю R₂ ориентирована как показано ниже:

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

X_a, X_b и X_c представляют собой CH;

кольцо A представляет собой фенил;

R₆ представляет собой водород;

n равняется 1;

c представляет собой -[C(R_5a)₂]_m-;

m равняется 1;

R_5a представляет собой водород;

b представляет собой , a представляет собой -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r; R₄ представляет собой водород;

r равняется 1;

R_5b представляет собой водород;

-X₁- представляет собой -CH₂-NR₁-(CH₂)₂-;

R₁ представляет собой C_1-4алкил,C_2-4алкенил, C_1-4алкилоксиС_1-4алкил или C_1-^k^, замещенный ^R11^;

R₁₁ представляет собой Cз_-6циклоалкил или 4-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее не более 3 гетероатомов, выбранных из N или O, при этом указанное гетероциклическое

- 19 031246 кольцо необязательно замещено 1-2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из С|_-4алкила, галогена, гидроксила или галогенС_1-4алкила; в частности R₁₁ представляет собой циклопропил или тетрагидрофуранил.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где а представляет собой -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r;

-X₁- представляет собой -CH₂-NR₁-(CH₂)₂-;

Специалисту в данной области будет понятно, что в вышеупомянутых вариантах осуществления, где -X₁- представляет собой, например, -CH₂-NR₁-(CH₂)₂-;

группа -(CH2)2- присоединена к 'переменной а'.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

Xd1 и Xd2 представляют собой N;

линкер с 'заместителем а' присутствует на Xd2 или присутствует на атоме углерода в альфаположении Xd2;

-X₁- представляет собой -NH-Xe-С^алкандиил-, в таком случае а представляет собой -NR₄-C(=O)CH₂- или -NR₄-CH₂-C(=O)-; или

-X₁- представляет собой -N(CHз)-X_e-C_2-4алкандиил-, в таком случае а представляет собой -NR₄-CH₂C(=O)-; или

-X₁- представляет собой одну из следующих групп, где -(CH₂)₂- присоединен к 'переменной а':

в таком случае а представляет собой -NR₄-C(=O)-CH₂;

с представляет собой CH₂ и каждый R₆ независимо представляет собой водород, галоген или -C(=O)NH₂.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

X_d1 и X_d2 представляют собой N;

линкер с 'заместителем а' присутствует на X_d2 или присутствует на атоме углерода в альфаположении Xd2;

-X₁- представляет собой -NH-Xe-С^алкандиил-, в таком случае а представляет собой -NR₄-C(=O)CH₂- или -NR₄-CH₂-C(=O)-; или

-X₁- представляет собой -N(CHз)-X_e-C_2-4алкандиил-, в таком случае а представляет собой -NR₄-CH₂C(=O)-; или

-X₁- представляет собой одну из следующих групп, где -(CH₂)₂- присоединен к 'переменной а':

в таком случае а представляет собой -NR₄-C(=O)-CH₂;

R₃ представляет собой водород;

с представляет собой CH₂ и каждый R₆ независимо представляет собой водород, галоген или -C(=O)NH₂.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и

- 20 031246 их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где, если R₁ взят вместе с одним R₂, связь по отношению ко второму заместителю R₂ ориентирована как показано ниже:

r₂

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где R₁ всегда взят вместе с одним R₂.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где R1 всегда взят вместе с одним R2 и связь по отношению ко второму заместителю R₂ ориентирована как показано ниже:

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где каждый R₃ независимо представляет собой водород; оксо; гидроксил; карбоксил; -NR_3aR_3b; -G(=O)-NR3_aR3_b; гидроксиС_1-4алкил; галогенС_1-4алкил; -(С=О)-С_1-4алкил; -С(=О)-О-С_1-4алкил, где указанный С_1-4алкил может быть необязательно замещен фенилом; С_1-4 алкил, необязательно замещенный циано, карбоксилом, С_1-4алкилокси, -С(=О)-О-С_1-4алкилом, -О-С(=О)-С_1-4алкилом, -NR^R^, -Q^ENR^R^ или -SO₂-NR_3eR₃f; гидроксиС_1-4 алкилоксиС_1-4алкил; С_1-4 алкилоксигидроксиС_1-4алкил; гидроксиС_1-4алкилоксигидроксиС_1-4 алкил или С_1-4алкилоксиС_1-4алкил, необязательно замещенный циано, карбоксилом, С_1-4алкилокси, -С(=О)-О-С_1-4алкилом, -О-С(=О)-С_1-4алкиЛ^ом·, ^-SO2^-NR3e^R3f^{, R}10> ^-С(=^О)-Ет0 ^{или -}8^О2^-Кт0В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где а представляет собой ^^-С^ОНС^^ф-; и с представляет собой связь, -[С^^^-, -О- или -NR_5a-.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где а представляет собой ^^-С^ОНС^^ф;

r равняется 1; и c представляет собой связь, -[QRsJ^-, -О- или -NR_5a-.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где a представляет собой ^^-С^ОНС^^ф-;

r равняется 1; и c представляет собой -[QRs^J^.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где a представляет собой ^Вд-С^ОНС^^ф-;

r равняется 1; и c представляет собой -СН₂-.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где два заместителя R_5b, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют С_2-5алкандиил или -(СН₂)_Р-О-(СН₂)_Р-, в частности С_2-5алкандиил.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, ука

- 21 031246 занным в каком-либо из других вариантов осуществления, где а представляет собой -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r-; и где два заместителя R_5b, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют ^^кандиил или -(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-, в частности, C_2-4 алкандиил.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где а представляет собой -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r;

r равняется 1; и где два заместителя R_5b, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют C_2-5алкандиил или -(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-, в частности C_2-5алкандиил.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где а представляет собой -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r;

r равняется 1; где два заместителя R_5b, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют ^^кандиил или -(CH₂)_p-O-(CH₂)_p-, в частности С_2-4алкандиил; и c представляет собой -CH2-.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

-X₁- представляет собой -NRl-X_e-Cl_-4алкандиил-, где указанный фрагмент Cl_-4алкандиила необязательно замещен гидроксилом или гидроксиС_1-4алкилом;

-X_e- представляет собой -C(R₂)₂-; и

R₁, взятый вместе с R₂, образует C_1-4алкандиил или C_2-4алкендиил, при этом каждый из указанных C_1-4алкандиила и C_2-4алкендиила необязательно замещен 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидроксила, оксо, галогена, циано, N₃, гидроксиС_1-4алкила, -NR₇R₈, -SO₂-NR₇R₈, -NHSO₂-NR₇R₈, -C(=O)-NR₇R₈ или -NH-C(=O)-NR₇R₈.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

-X₁- представляет собой -NR₁-X_e-C_1-4алкандиил-, где указанный фрагмент C_1-4алкандиила необязательно замещен гидроксилом или гидроксиС_1-4алкилом;

-X_e- представляет собой -C(R₂)₂-, и

R₁, взятый вместе с R₂, образует C_1-4алкандиил, замещенный 1 гидроксильным заместителем.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где -X₁- представляет собой он

где -(CH₂)₂- присоединен к 'переменной а'.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где -X₁- представляет собой одну из следующих групп, где -(CH₂)₂- присоединен к 'переменной а':

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где а представляет собой -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r-; r равняется 1; где два заместителя R_5b, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют C_2-5алкандиил;

с представляет собой -CH2-;

-X₁- представляет собой -NR₁-X_e-C_1-4алкандиил-, где указанный фрагмент C_1-4алкандиила необязательно замещен гидроксилом или гидроксиС_1-4алкилом;

-X_e- представляет собой -C(R₂)₂-; и

R₁, взятый вместе с R₂, образует C_1-4алкандиил, замещенный 1 гидроксильным заместителем.

- 22 031246

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где a представляет собой -NR4-C(=O)-[C(R5_b)₂]r; r равняется 1; где два заместителя R_5b, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют C_2-5алкандиил;

с представляет собой -CH₂-;

-X₁- представляет собой -NR₁-X_e-C_1-4алкандиил-, где указанный фрагмент C_1-4алкандиила необязательно замещен гидроксилом или гидроксиС_1-4алкилом;

-X_e- представляет собой -C(R₂)₂-; и

R₁, взятый вместе с R₂, образует C_1-4алкандиил или ^^алкендиил, при этом каждый из указанных C_1-4алкандиила и С_2-4алкендиила необязательно замещен 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидроксила, оксо, галогена, циано, N₃, гидроксиС_1-4алкила, -NR₇R₈, -SO₂-NR₇R₈, -NHSO2-NR₇R₈, -C(=O)-NR7R₈ или -NH-C(=O)-NR7R₈.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где a представляет собой -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r;

r равняется 1; где два заместителя R_5b, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют ^^алканди^;

с представляет собой -CH₂-; и

-X₁- представляет собой он

где -(CH₂)₂- присоединен к 'переменной a'.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к таковым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам или какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где a представляет собой -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r-;

r равняется 1; где два заместителя R_5b, присоединенные к одному и тому же атому углерода, взятые вместе, образуют ^^алканди^;

с представляет собой -CH₂-; и

-X!- представляет собой одну из следующих групп, где -(CH₂)₂- присоединен к 'переменной a':

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к подгруппе формулы (I), которая определена на общих схемах реакций.

В варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из соединений 43, 96, 37, 88, 45, 62, 38, 91, 42, 1, 102 и 105, их таутомеров и стереоизомерных форм и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов.

В варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из соединений 70, 56, 71, 59, 48, 61, 89, 15, 112, 134, 3, 5, 83, 25, 86, 137 и 54, их таутомеров и стереоизомерных форм и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов.

В варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из соединений 88, 91, 45, 35, 37, 42, 38, 40 и 43, их таутомеров и стереоизомерных форм и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов.

В варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из любых приведенных в качестве примера соединений, их таутомеров и стереоизомерных форм и их свободных оснований, фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов.

Предполагается, что все возможные комбинации вышеуказанных вариантов осуществления попадают в объем настоящего изобретения.

Способы получения соединений формулы (I)

В этом разделе, как и во всех других разделах, если контекст не указывает на иное, ссылки к формуле (I) также включают все другие подгруппы и их примеры, как определено в данном документе.

Общие способы получения некоторых типичных примеров соединений формулы (I) описаны в данном документе и в конкретных примерах, и, как правило, их получают из исходных материалов, являющихся либо коммерчески доступными, либо получаемыми с помощью стандартных способов синтеза, широко применяемых специалистами в данной области. Последующие схемы направлены только на

- 23 031246 представление примеров настоящего изобретения и ни в коей мере не направлены на ограничение настоящего изобретения.

Альтернативно, соединения согласно настоящему изобретению можно также получать с помощью протоколов реакций, аналогичных описанным на общих схемах ниже, в сочетании со стандартными способами синтеза, широко применяемыми специалистами в области органической химии. Дополнительно соединения согласно настоящему изобретению можно также получать с помощью протоколов реакций, аналогичных описанным на общих схемах ниже, в сочетании со способами, описанными в WO2009112439. Исходные материалы также могут быть получены с помощью способов, описываемых в литературе, например, с помощью процедур, описываемых в WO 2011008788, WO 2004105765, WO 2005058318, WO 2005058913, WO2006061415, WO2006061417, WO2009016132, WO2008155421 и WO 2007003525 или в Burger et al., Medicinal Chemistry Letters (2011), 2(1), 34-38.

Специалисту в данной области будет понятно, что в реакциях, описанных на схемах, может потребоваться защита реакционноспособных функциональных групп, например, гидрокси-, амино- (например, NHR₄ в промежуточном соединении формулы (V-a), где Ri и R4 отличаются) или карбоксигрупп, если они необходимы в конечном продукте, во избежание нежелательного участия их в реакциях. Традиционные защитные группы можно применять в соответствии со стандартной практикой. Это проиллюстрировано в конкретных примерах. Защитные группы могут быть удалены на подходящей последующей стадии с применением способов, известных из уровня техники. Специалисту в данной области будет понятно, что в реакциях, описанных на схемах, возможно будет целесообразно или необходимо проводить реакцию в инертной атмосфере, такой как, например, в атмосфере газообразного N₂, например, при использовании NaH в реакции.

Специалисту в данной области будет очевидно, что возможно будет необходимо охлаждать реакционную смесь перед исследованием реакции (касается ряда манипуляций, необходимых для выделения и очистки продукта(ов), полученных при химической реакции, таких как, например, гашение, колоночная хроматография, экстракция). Специалисту в данной области будет понятно, что нагревание реакционной смеси при перемешивании может увеличить выход реакции. В некоторых реакциях можно применять нагревание микроволнами вместо традиционного нагревания для сокращения общего времени реакции.

Специалисту в данной области будет понятно, что другая последовательность химических реакций, показанная на схемах ниже, может также давать в результате необходимое соединение формулы (I).

Специалисту в данной области будет понятно, что промежуточные соединения и конечные соединения, показанные на схемах ниже, могут быть дополнительно функционализированы в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области. Примеры показаны в конкретной экспериментальной части. Специалисту в данной области будет понятно, что большее количество соединений формулы (I) можно получать путем применения протоколов синтеза, аналогичных тем, которые описаны на схемах ниже. Например, согласно схеме 1 промежуточное соединение формулы (III) может быть заменено промежуточным соединением формулы (LXVI). Или же промежуточное соединение формулы (V-a), как правило, может быть заменено промежуточным соединением формулы -NHR₁-X_e-C₁₄алкандиил-(SO₂)_pз-NHR₄-. В случае если какой-либо из исходных материалов доступен в форме соли, специалисту будет понятно, что сначала может быть необходимо обработать соль основанием, таким как, например, DIPEA.

Хотя на общих схемах не показано, кольца в положении кольца b могут также содержать дополнительные связи с образованием мостикового кольца в рамках объема настоящего изобретения.

На схемах, приведенных ниже, ^^алкандиильный фрагмент в промежуточных и конечном соединениях, такой как, например, ^^ал^вди^ьный фрагмент в формуле (V-a), (VI), (VII) и (I-а) со схемы 1, необязательно замещен, как определено в рамках объема настоящего изобретения.

Все переменные определены, как упомянуто выше в данном документе, если не указано иное или четко не следует из контекста.

В общем, соединения формулы (I-а) можно получать согласно схеме 1.

- 24 031246

Схема 1

На схеме 1 'галоген' определен как Br, Cl или F; 'PG' определен как защитная группа, такая как, например, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонил или этоксикарбонил; 'c₁' определен как связь, -[C(R_5a)₂]_m-, -C(=O)-, -SO₂- или -SO- и 'ra' определен как 1 или 2. Все другие переменные со схемы 1 определены в рамках объема настоящего изобретения.

На схеме 1 применены следующие условия реакции.

1) Восстановление нитрогруппы в промежуточном соединении формулы (II) осуществляли

а) при условиях гидрогенизации: в атмосфере газообразного H₂ в присутствии катализатора, такого как, например, Ni Ренея, Pd/C (например, 5 вес.% или 10 вес.%) или Pt/C (например, 5 вес.%) в пригодном растворителе, таком как, например, метанол (MeOH), этанол (EtOH) или тетрагидрофуран (THF);

или

b) в присутствии Fe и NH₄Cl в пригодной смеси растворителей, такой как, например, THF/H2O/MeOH;

2) в присутствии фенилформиата и пригодного растворителя, такого как, например, дихлорметан (DCM);

3) в присутствии основания, такого как, например, NaH, и пригодного растворителя, такого как, например, \,\-диметидформамид (DMF);

4) необязательно в присутствии пригодного основания, такого как, например, Na₂CO₃, необязательно в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, Е,Е-диметилацетамид (DMA) или 1метил-2-пирролидинон (NMP), или смеси растворителей, такой как, например, DMA/DMSO (DMSO означает диметилсульфоксид); 5: в присутствии кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота (TFA), в растворителе, таком как, например, DCM; или как альтернативный вариант в присутствии кислоты, такой как, например, HCl, в растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан, необязательно в присутствии воды; или как альтернативный вариант сначала в присутствии основания, такого как, например, NaOH, и впоследствии в присутствии кислоты, такой как, например, HCl, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, THF;

6) в присутствии связующего средства, такого как, например, диэтилцианофосфонат, гексафторфосфат (Ш-бензотриазол-ЕилоксиХтрипирролидин-Еил^осфония (PyBOP), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1И-бензотриазол-Еия 3-оксид-гексафторфосфат (HBTU) или Е[бис(диметиламино)метилен]-1И

- 25 031246 [^^триазоло^Д-^пиридин-Еия 3-оксид-гексафторфосфат (HATU), в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин (Et₃N) или ^^диизопропилэтиламин (DIPEA), в пригодном растворителе, таком как, например, DMF.

Соединения формулы (I) также могут быть превращены друг в друга посредством реакций, известных из уровня техники, или преобразований функциональных групп. Например, соединение формулы (I), в частности соединение формулы (I-а), где R₆ представляет собой аминокарбонил, может быть превращено в соединение, где R₆ представляет собой карбоксил, посредством осуществления реакции с соответствующей кислотой, такой как, например, HCl. В ходе данной реакции может происходить раскрытие кольца макроцикла. В этом случае, необходимо осуществлять реакцию того, что было получено в ходе реакции со связующим средством, таким как, например, диэтилцианофосфонат, в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин (Et₃N), в пригодном растворителе, таком как, например, DMF, для того, чтобы закрыть макроциклическое кольцо.

Промежуточные соединения формулы (II) и (II-a) могут быть получены согласно схеме 1 a.

На схеме 1a 'галоген' определен как Br, Cl или F; 'PG' определен как защитная группа, такая как, например, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонил или этоксикарбонил; 'c₁' определен как связь, -[C(R_5a)₂]_m-, -C(=O)-, -SO₂- или -SO-; 'ra' определен как 1 или 2; а все другие переменные определены в рамках объема настоящего изобретения.

На схеме 1a применены следующие условия реакции:

1) в присутствии основания, такого как, например, NaH, Et₃N или DIPEA, в пригодном растворителе, таком как, например, DMF;

2) в присутствии основания, такого как, например, K₂CO₃, Et₃N или DIPEA, в пригодном растворителе, таком как CH₃CN, DCM или ^^диметилацетамид (DMA);

3) в присутствии пригодного восстанавливающего средства, такого как триацетоксиборогидрид натрия, в пригодном растворителе или смеси растворителей, таких как уксусная кислота или DCM.

Промежуточное соединение формулы (IX) коммерчески доступно или может быть получено с помощью стандартных способов, очевидных специалисту в данной области. Примеры показаны в конкретной экспериментальной части.

В общем, соединения формулы (I-b) можно получать согласно схеме 2.

- 26 031246

Схема 2

На схеме 2 Y определен как O (в случае, если на стадии 1 применяли промежуточное соединение формулы (X-a)) или Y определен как NR4 (в случае, если на стадии 1 применяли промежуточное соединение формулы (X-b)); 'PG' и 'галоген' являются такими, как определено выше на общих схемах реакций; 'ra' определен как 1 или 2; а все другие переменные определены в рамках объема настоящего изобрете ния.

На схеме 2 применены следующие условия реакции:

la) (Y определен как O): в пригодном растворителе, таком как, например, 2-метил-2-пропанол или NMP, в присутствии основания, такого как, например, трет-бутилат калия;

lb) (Y определен как NR4): необязательно в присутствии пригодного основания, такого как, например, Na₂CO₃, необязательно в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, N,Nдиметилацетамид (DMA) или 1-метил-2-пирролидинон (NMP) или смеси растворителей, такой как, например, DMA/DMSO (DMSO означает диметилсульфоксид);

2) в присутствии окисляющего средства, такого как, например, MnO₂, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, DCM;

3) в присутствии восстанавливающего средства, такого как, например, триацетоксиборогидрид натрия (NaBH(OAc)₃), и в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, 1,2-дихлорэтан (DCE);

4) в присутствии кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота (TFA) в растворителе, таком как, например, DCM; или как альтернативный вариант в присутствии кислоты, такой как, например, HCl, в растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан, необязательно в присутствии воды; или как альтернативный вариант сначала в присутствии основания, такого как, например, NaOH, и впоследствии в присутствии кислоты, такой как, например, HCl, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, THF;

5) в присутствии связующего средства, такого как, например, диэтилцианофосфонат, гексафторфосфат (Ш-бензотриазолЛ-илоксиДтрипирролидинЛ-ил^осфония (PyBOP), гексафторфосфат 1-[бис (диметиламино)метилен]-1H-бензотриазол-1-ий-3-оксида (HBTU) или гексафторфосфат 1-[бис(диметил

- 27 031246 амино)метилен]-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-1-ий-3-оксида (HATU), в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин (Et₃N) или диизопропилэтиламин (DIPEA), в пригодном растворителе, таком как, например, DMF.

В случае, если 'ra' равняется 0 в промежуточном соединении формулы (XIII), называемом в данном документе промежуточным соединением формулы (XIII-a), то соединение формулы (I-b1) можно получить, как показано на схеме 2a.

Схема 2а

На схеме 2a применены следующие условия:

1) в присутствии кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота (TFA), в растворителе, таком как, например, DCM; или как альтернативный вариант в присутствии кислоты, такой как, например, НС1, в растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан, необязательно в присутствии воды; или как альтернативный вариант сначала в присутствии основания, такого как, например, №ОН, и впоследствии в присутствии кислоты, такой как, например, НС1, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, ТНЕ;

2) в присутствии источника карбонила, такого как, например, 4-нитрофенилхлорформиат, в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин (Et₃N) или диизопропилэтиламин (DIPEA), в пригодном растворителе, таком как, например, DMF или 1,4-диоксан.

В общем, соединения формулы (I-c) можно получать согласно схеме 3 a.

Схема 3a

- 28 031246

На схеме 3 a 'Ms' означает мезил (метансульфонил); 'rb' представляет собой целочисленное значение 1 или 2 в случае, если [C(R_5b)2]_rb присоединен к кольцу посредством X_d2 и X_d2 представляет собой N или 'rb' представляет собой целочисленное значение 0, 1 или 2 в случае, если [C(R_5b)₂]_rb присоединен к кольцу посредством атома углерода; все другие переменные определены в рамках объема настоящего изобретения.

На схеме 3 применены следующие условия реакции:

1) в присутствии метансульфохлорида, в присутствии основания, такого как, например, DIPEA, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, DCM;

2) реакция сочетания между промежуточным соединением формулы (XXI) и промежуточным соединением формулы (XLI), в присутствии пригодного основания, такого как, например, K₂CO₃, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, DMF;

3) в присутствии кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота (TFA), в растворителе, таком как, например, DCM; или как альтернативный вариант в присутствии кислоты, такой как, например, HCl, в растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан, необязательно в присутствии воды; или как альтернативный вариант сначала в присутствии основания, такого как, например, NaOH, и впоследствии в присутствии кислоты, такой как, например, HCl, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, THF;

4) в присутствии связующего средства, такого как, например, диэтилцианофосфонат, гексафторфосфат (Ш-бензотриазол-ЕилоксиХтрипирролидин-Еил^осфония (PyBOP), гексафторфосфат 1-[бис (диметиламино)метилен]-1H-бензотриазол-1-ий-3-оксида (HBTU) или гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-1-ий-3-оксида (HATU), в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин (Et₃N) или диизопропилэтиламин (DIPEA), в пригодном растворителе, таком как, например, DMF.

Промежуточное соединение формулы (XLI) коммерчески доступно или может быть получено с помощью стандартных способов, очевидных специалисту в данной области. Примеры показаны в конкретной экспериментальной части. Специалисту в данной области также будет понятно, что возможны отклонения от схемы 3 a, такие как проиллюстрированные в примере A15.

В общем, промежуточное соединение формулы (XX-a), подгруппы (XX), можно получать согласно схеме 3b:

На схеме 3b 'галоген' и 'PG' являются такими, как определено выше на общих схемах реакций; а все другие переменные определены в рамках объема настоящего изобретения. На схеме 3b применены следующие условия реакции:

1) в присутствии фенилформиата и пригодного растворителя, такого как, например, дихлорметан (DCM);

2) реакция сочетания между промежуточным соединением формулы (XVI) и промежуточным соединением формулы (IV-a) (см. схему 1), в присутствии основания, такого как, например, NaH, и пригодного растворителя, такого как, например, \,\-диметипформамид (DMF);

3) в присутствии восстанавливающего средства, такого как, например, NaBH₄, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, THF или смеси растворителей, такой как, например, MeOH/THF; или LiAlH₄ в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, THF;

4) реакция сочетания между промежуточным соединением формулы (XVIII) и промежуточным соединением формулы (V-a) (см. схему 1), необязательно в присутствии пригодного основания, такого как, например, Na2CO3, необязательно в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, N,Nдиметилацетамид (DMA) или 1-метил-2-пирролидинон (NMP) или смеси растворителей, такой как, на

- 29 031246 пример, DMA/DMSO (DMSO означает диметилсульфоксид);

5) введение защитной группы, с применением, например, ди-трет-бутилдикарбоната, в присутствии пригодной смеси растворителей, такой как, например, DCM/MeOH.

В общем, промежуточное соединение формулы (XX) можно получать согласно схеме 3 c.

На схеме 3c 'PG' является таким, как определено выше; а все другие переменные определены в рамках объема настоящего изобретения.

На схеме 3 c применены следующие условия реакции:

1) реакция сочетания между промежуточным соединением формулы (IV-a) и промежуточным соединением формулы (XLIV-a), в пригодном растворителе, таком как, например, н-бутанол;

2) в пригодном растворителе, таком как, например, 2-метил-2-пропанол или NMP, необязательно в присутствии основания, такого как, например, K₂CO₃;

3) реакция сочетания между промежуточным соединением формулы (IV-a) и промежуточным соединением формулы (XLV-a), в пригодном растворителе, таком как, например, н-бутанол; или реакция сочетания между промежуточным соединением формулы (IV-a) и промежуточным соединением формулы (XLV-b) в присутствии основания, такого как, например, NaH, и пригодного растворителя, такого как, например, Н^диметилформамид (DMF);

4) в присутствии средства для снятия защиты, такого как, например, фторид тетрабутиламмония (TBAF) в THF; или как альтернативный вариант в присутствии кислоты, такой как, например, HCl, в H₂O; или как альтернативный вариант в присутствии CH₃COOH необязательно в присутствии воды;

5) в пригодном растворителе, таком как, например, 2-метил-2-пропанол или NMP, необязательно в присутствии основания, такого как, например, K₂CO₃;

6) в присутствии средства для снятия защиты, такого как, например, TBAF, в THF; или как альтернативный вариант в присутствии кислоты, такой как, например, HCl, в H2O; или как альтернативный вариант в присутствии CH3COOH необязательно в присутствии воды.

Специалисту в данной области будет понятно, что промежуточное соединение формулы (X-b) со схемы 3c может быть заменено промежуточным соединением формулы -NHR₁-Xe-C_1-4алкандиил-(SO₂)_p3- 30 031246

N(PG)R₄-. В общем, соединения формулы (I-d) можно получать согласно схеме 4. Схема 4

(Εί-ia(CHj)_p2

На схеме 4 'PG' является таким, как определено выше; 'ra' определен как 1 или 2; а все другие переменные определены в рамках объема настоящего изобретения.

На схеме 4 применены следующие условия реакции:

1) в присутствии восстанавливающего средства, такого как, например, триацетоксиборогидрид натрия(NaBH(OAc)з), в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, DCM (безводный);

2) в присутствии ди-трет-бутилдикарбоната, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, DCM;

3) в присутствии бис(пинаколато)дибора, в присутствии пригодного основания, такого как, например, ацетат калия, в присутствии пригодного катализатора, такого как, например, [1,1'-бис(дифенилфосфино-κP)ферроцен]дихлорпалладий-дихлорметан (1:1) (PdCl₂(dppf)-DCM), в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан;

4) реакция сочетания между промежуточным соединением формулы (XXXV) и 2,4-дихлорпиримидином в присутствии пригодного катализатора, такого как, например, (PdCl₂(dppf)-DCM), в присутствии пригодного основания, такого как, например, Na₂CO₃, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан;

5) реакция сочетания между промежуточным соединением формулы (XXXVI) и промежуточным соединением формулы (IV), в присутствии основания, такого как, например, NaH, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, ^№диметилацетамид (DMA);

6) в присутствии кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота (TFA), в растворителе, таком как, например, DCM; или как альтернативный вариант в присутствии кислоты, такой как, например, HCl, в растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан, необязательно в присутствии воды; или как альтернативный вариант сначала в присутствии основания, такого как, например, NaOH, и впоследствии в присутствии кислоты, такой как, например, HCl, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, THF;

7) в присутствии связующего средства, такого как, например, диэтилцианофосфонат, гексафторфосфат (Ш-бензотриазол-1-илокси)(трипирролидин-1-ил)фосфония (PyBOP), гексафторфосфат 1-[бис (диметиламино)метилен]-Ш-бензотриазол-1-ий-3-оксида (HBTU) или гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-1-ий-3-оксида (HATU), в присутствии основания, та

- 31 031246 кого как, например, триэтиламин (Et₃N) или диизопропилэтиламин (DIPEA), в пригодном растворителе, таком как, например, DMF.

В общем, соединения формулы (I-d) могут быть превращены в соединения формулы (I-d-2) как показано на схеме 5.

Схема 5

(l-d-2)

На схеме 5 соединение формулы (I-d) реагирует с промежуточным соединением формулы R₁-Br с образованием соединения формулы (I-d-2). Данную реакцию, как правило, осуществляют в присутствии пригодного основания, такого как, например, DIPEA, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, DMF.

Аналогичные реакции функционализации можно осуществлять посредством замещения R₁Br, например, алкилсульфонилхлоридами, хлорангидридами или сульфамидами. Другие функциональные группы также можно вводить посредством восстановительного аминирования. Все эти реакции можно осуществлять при стандартных реакционных условиях, хорошо известных специалисту в данной облас ти.

В общем, соединение формулы (I-f) можно получать согласно схеме 6.

На схеме 6 'PG' и 'галоген' являются такими, как определено выше на общих схемах реакций; 'ra' определен как 1 или 2; а все другие переменные определены в рамках объема настоящего изобретения.

На схеме 6 применены следующие условия реакции:

1) в присутствии фенилформиата, в пригодном растворителе, таком как, например, DCM;

- 32 031246

2) реакция сочетания между промежуточным соединением формулы (XLIX) и промежуточным соединением формулы (IV-a), в присутствии основания, такого как, например, NaH, и пригодного растворителя, такого как, например, Ы,Ы-диметилформамид (DMF);

3) в присутствии NH₂R₁ (например, NH_3; в случае, если R₁ представляет собой H), в пригодном растворителе, таком как, например, THF;

4) в присутствии кетона, такого как ацетон, кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота, и в присутствии H₂O;

5) реакция сочетания между промежуточным соединением формулы (LII-а) и промежуточным соединением формулы (LII) в присутствии связующего средства, такого как, например, диэтилцианофосфонат, гексафторфосфат (Ш-бензотриазолЛ-илоксиХтрипирролидинЛ-ил)фосфония (PyBOP), гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-бензотриазол-1-ий-3-оксида (HBTU) или гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-1-ий-3-оксида (HATU), в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин (Et₃N) или Ы,Ы-диизопропилэтиламин (DIPEA), в пригодном растворителе, таком как например THF или DMF;

6) реакция сочетания между промежуточным соединением формулы (LIII) и промежуточным соединением формулы (IX), в присутствии восстанавливающего средства, такого как, например, триацетоксиборогидрид натрия (NaBH(OAc)₃), и в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, 1,2-дихлорэтан (DCE); 7: в присутствии кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота (TFA), в растворителе, таком как, например, DCM; или как альтернативный вариант в присутствии кислоты, такой как, например, HCl, в растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан, необязательно в присутствии воды; или как альтернативный вариант сначала в присутствии основания, такого как, например, NaOH, и впоследствии в присутствии кислоты, такой как, например, HCl, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, THF;

8) в присутствии связующего средства, такого как, например, диэтилцианофосфонат, гексафторфосфат (Ш-бензотриазолЛ-илоксиХтрипирролидинЛ-ил^осфония (PyBOP), 1-[бис(диметиламино)метиленХШ-бензотриазолЛ-ия 3-оксид-гексафторфосфат (HBTU) или ^[биХдиметиламино^етиленХШЦД^триазоло^Д-^пиридинЛ-ия 3-оксид-гексафторфосфат (HATU), в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин (Et₃N) или Ы,Ы-диизопропилэтиламин (DIPEA), в пригодном растворителе, таком как, например, DMF. В общем, соединение формулы (I-g) можно получать согласно схеме 7 a.

Схема 7 a

N—(CHjp2 «4

I Q

CiRsahlrrTOH

N—(C Hats

IGfHsbblr

N—

N—(ch₂)_fZ [CfRBbH

N—(¾

На схеме 7a, 'PG' является таким, как определено выше; 'LG' означает уходящую группу, такую как, например, хлор или мезилат; а все другие переменные определены в рамках объема настоящего изобретения.

- 33 031246

Специалисту в данной области будет понятно, что защитные группы могут быть легко превращены друг в друга с помощью общеизвестных реакций, как проиллюстрировано в конкретных примерах.

На схеме 7a применены следующие условия реакции:

1) снятие защитной гидроксильной группы посредством добавления соответствующего гидролизующего средства, такого как, например, фторид тетрабутиламмония, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, THF;

2) снятие защитного пиперазинильного фрагмента в атмосфере газообразного H₂ и в присутствии катализатора, такого как, например, Pd/C (например, 5 вес.% или 10 вес.%) в пригодном растворителе, таком как, например, MeOH;

3) введение уходящей группы (LG) с применением сульфонилхлоридов, таких как, например, метансульфохлорид (MsCl) или п-толуолсульфонилхлорид (TsCl), в присутствии пригодного основания, такого как, например, DIPEA, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, DCM;

4) снятие защитного пиперазинильного фрагмента в присутствии кислоты, такой как, например, TFA, в растворителе, таком как, например, DCM; или как альтернативный вариант в присутствии кислоты, такой как, например, HCl, в растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан, необязательно в присутствии воды;

5) в присутствии средства для снятия защиты, такого как, например, TBAF в THF; или как альтернативный вариант в присутствии кислоты, такой как, например, HCl, в H₂O; или как альтернативный вариант в присутствии CH₃COOH необязательно в присутствии воды;

6) снятие защитного пиперазинильного фрагмента в присутствии кислоты, такой как, например, TFA, в растворителе, таком как, например, DCM; или как альтернативный вариант в присутствии кислоты, такой как, например, HCl, в растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан, необязательно в присутствии воды;

7) введение уходящей группы (LG) с применением, например, тионилхлорида, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, 1,2-дихлорэтан;

8) в присутствии пригодного основания, такого как, например, K₂CO₃, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, DMF.

В общем, промежуточное соединение формулы (LVI) можно получать согласно схеме 7b.

На схеме 7b 'PG' и 'галоген' являются такими, как определено выше на общих схемах реакций; а все другие переменные определены в рамках объема настоящего изобретения.

На схеме 7b применены следующие условия реакции:

1) в присутствии основания, такого как, например, NaH и пригодного растворителя, такого как, например, ^^диметилформамид (DMF);

2) осуществление реакции с промежуточным соединением формулы (V-a1):

*2

JL

N С -| -далканднил —NH (V-a1) необязательно в присутствии пригодного основания, такого как, например, Na₂CO₃, необязательно в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, DMA или NMP, или в смеси растворите

- 34 031246 лей, такой как, например, DMA/DMSO (DMSO означает диметилсульфоксид);

3) сначала осуществление реакции с промежуточным соединением формулы (LXIV-a) в присутствии пригодного основания, такого как, например, Et₃N, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, CH₃CN; а затем добавление (LXIV-b) к смеси:

Н ₀ /N—₍сн₂)_р2

CI‘^[C(R_5b)2]r-CI (LXIV-a) (^сн^) (LXIV-b) _N ^(R3)_P1 x_pG

4) осуществление реакции с промежуточным соединением формулы (LXV):

_ ^4 О

N

Н (CiRsbkl·

N—

..Ά—N (^R3^1 (LXV) в присутствии пригодного основания, такого как, например, K₂CO₃, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, DMF.

Промежуточное соединение формулы (LXV) коммерчески доступно или может быть получено с помощью стандартных способов, очевидных специалисту в данной области или описываемых в конкретной экспериментальной части.

Как указано выше, специалисту в данной области будет понятно, что соединения формулы (I) можно дополнительно функционализировать в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области.

Например, соединения формулы (I), где R₃ представляет собой гидроксиС_1-4алкил, могут быть дополнительно функционализированы с получением соединений формулы (I), где R₃ представляет собой необязательно замещенный О_1-4алкилоксиС_1-4алкил, в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области. Может потребоваться защита реакционноспособных функциональных групп во избежание нежелательного участия их в реакциях. Традиционные защитные группы можно применять в соответствии со стандартной практикой. Например, 2-(триметилсилил)этоксиметил можно применять для защиты аминогруппы между кольцом пиримидинила и кольцом A.

Например, в случае, если R₃ представляет собой Е_1-4алкилоксиС_1-4алкил, замещенный гидроксигруппой, то указанная гидроксигруппа может быть функционализирована с получением уходящей группы (посредством осуществления реакции, например, с метансульфохлоридом), после чего она может реагировать с функционализированным атомом азота (-NR_3eR_3f или R₁₀) с получением других соединений формулы (I) в рамках объема настоящего изобретения.

В общем, соединение формулы (I-h) можно получать согласно схеме 8.

- 35 031246

На схеме 8 'PG' и 'галоген' являются такими, как определено выше на общих схемах реакций; 'ra' определен как 1 или 2; а все другие переменные определены в рамках объема настоящего изобретения.

На схеме 8 применены следующие условия реакции:

1) промежуточное соединение формулы (LXVI) может реагировать с промежуточным соединением формулы (IV-a) в присутствии пригодной кислоты, такой как, например, моногидрат птолуолсульфоновой кислоты, в пригодном растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан, или смеси пригодных растворителей, такой как, например, смесь 1,4-диоксана и 2-пропанола;

2) промежуточное соединение формулы (LXVII) может реагировать с промежуточным соединением формулы -NHR₁-X_e-C_1-4алкандиил-(SO₂)_pз-NHR₄- необязательно в присутствии пригодного основания, такого как, например, Na₂CO₃, необязательно в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, N.N-диметилацетамид (DMA) или 1-метил-2-пирролидинон (NMP), или смеси растворителей, такой как, например, DMA/DMSO (DMSO означает диметилсульфоксид);

3) в присутствии кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота (TFA), в растворителе, таком как, например, DCM; или как альтернативный вариант в присутствии кислоты, такой как, например, HCl, в растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан, необязательно в присутствии воды; или как альтернативный вариант сначала в присутствии основания, такого как, например, NaOH, и впоследствии в присутствии кислоты, такой как, например, HCl, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, THF;

4) в присутствии связующего средства, такого как, например, диэтилцианофосфонат, гексафторфосфат (Ш-бензотриазол-1-илокси)(трипирролидин-1-ил)фосфония (PyBOP), 1-[бис(диметиламино)метилен]-Ш-бензотриазол-1-ия 3-оксид-гексафторфосфат (HBTU) или 1-[бис(диметиламино)метилен]-Ш[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-1-ия 3-оксид-гексафторфосфат (HATU), в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин (Et₃N) или Н^диизопропилэтиламин (DIPEA), в пригодном растворителе, таком как, например, DMF.

Промежуточное соединение формулы (LXVI) коммерчески доступно или может быть получено с помощью стандартных способов, очевидных специалисту в данной области или описываемых в конкретной экспериментальной части.

В случае, если Boc-группа непосредственно присоединена к атому азота в промежуточном соединении формулы (LXVIII) (если r равняется 0 в рамках объема настоящего изобретения), то с атома азота может быть снята защита, например, в кислых условиях (например, HCl в диоксане). Следовательно, полученное промежуточное соединение может реагировать с RG-[C(R_5b)₂]_ra-Boc, где RG представляет собой реакционноспособную группу, такую как, например, бром.

В общем, соединение формулы (I-i) можно получать согласно схеме 9.

Схема 9

- 36 031246

На схеме 9a 'PG' является таким, как определено выше; 'Boc' представляет собой трет-бутоксикарбонил; а все другие переменные определены в рамках объема настоящего изобретения.

На схеме 9a применены следующие условия реакции:

1) в присутствии пригодного основания, такого как, например, Et₃N или DIPEA, в пригодном растворителе, таком как, например, DCM;

2) сначала в присутствии пригодного основания, такого как, например, Cs₂CO₃, в пригодном растворителе, таком как, например, DMF; а затем в присутствии группы для снятия защиты, такой как, например, тиофенол;

3) сначала осуществление реакции с трет-бутоксикарбонилангидридом в присутствии пригодного катализатора, такого как DMAP в пригодном растворителе, таком как, например, DCM; а затем в присутствии пригодного основания, такого как, например, фторид тетрабутиламмония (TBAF) в пригодном растворителе, таком как, например, THF;

4) сначала в присутствии метансульфохлорида, в присутствии основания, такого как, например, DIPEA, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, DCM или DMF; а затем осуществление реакции сочетания с промежуточным соединением формулы (LXIV-c);

5) в присутствии кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота (TFA), в растворителе, таком как, например, DCM; или как альтернативный вариант в присутствии кислоты, такой как, например, HCl, в растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан, необязательно в присутствии воды; или как альтернативный вариант сначала в присутствии основания, такого как, например, NaOH, и впоследствии в присутствии кислоты, такой как, например, HCl, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, THF;

6) в присутствии связующего средства, такого как, например, диэтилцианофосфонат, гексафторфосфат (Ш-бензотриазол-1-илокси)(трипирролидин-1-ил)фосфония (PyBOP), 1-[бис(диметиламино)метилен]-Ш-бензотриазол-1-ия 3-оксид-гексафторфосфат (HBTU) или 1-[бис(диметиламино) метилен]-1НВД^триазолоН^-^пиридин-Еия 3-оксид-гексафторфосфат (HATU), в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин (Et₃N) или ^^диизопропилэтиламин (DIPEA), в пригодном растворителе, таком как, например, DMF.

На схеме 9 промежуточное соединение формулы (LXXIII) может быть заменено промежуточным соединением формулы (XX), которое может затем реагировать в соответствии с аналогичными протоколами реакций, описываемыми на схеме 9, с получением соединения формулы (I-i2):

В общем, промежуточное соединение формулы (LXXIX) можно получать согласно схеме 10.

- 37 031246

Следовательно, промежуточное соединение формулы (LXXIX) может затем реагировать в соответствии с протоколами реакций, аналогичными описываемым на схеме 1, стадии 4, 5 и 6.

На схеме 10 'PG', 'галоген' и 'Ms' являются такими, как определено выше на общих схемах реакций; а все другие переменные определены в рамках объема настоящего изобретения.

На схеме 10 применены следующие условия реакции:

1) в присутствии метансульфохлорида, в присутствии основания, такого как, например, DIPEA, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, DCM;

2) реакция сочетания между промежуточным соединением формулы (LXXVI) и промежуточным соединением формулы (LXIV-c), в присутствии пригодного основания, такого как, например, K₂CO₃, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, DMF;

3) в присутствии кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота (TFA), в растворителе, таком как, например, DCM; или как альтернативный вариант в присутствии кислоты, такой как, например, HCl, в растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан, необязательно в присутствии воды; или как альтернативный вариант сначала в присутствии основания, такого как, например, NaOH, и впоследствии в присутствии кислоты, такой как, например, HCl, в присутствии пригодного растворителя, такого как, например, THF;

4) осуществление реакции между промежуточным соединением формулы (LXXVIII) и промежуточным соединением формулы (LXXVIII-a) в присутствии пригодного основания, такого как, например, Et₃N, в пригодном растворителе, таком как, например, DCM.

Соединения формулы (I), где R₁ и R₂ или Rj и R₁₂, взятые вместе, образуют О1_-4алкандиил или C_2-4 алкендиил, и которые замещены гидроксилом по указанному C_J-4алкандиилу или О_2-4алкендиилу, могут быть превращены в другие соединения формулы (I) с помощью следующих реакций:

гидроксил до азид-иона: в пригодном растворителе, таком как THF, в присутствии лиганда, такого как трифенилфосфин (PPh₃), источника азида, такого как дифенилфосфорилазид (DPPA) и в присутствии азодикарбоксилата, такого как, например, диизопропилазодикарбоксилат (DIAD);

азид до NH2: посредством осуществления реакции восстановления в атмосфере газообразного H2 и в присутствии катализатора, такого как, например, Pt/C или Pd/C (например, 5 вес.% или 10 вес.%) в пригодном растворителе, таком как, например, MeOH или THF;

NH₂ до NH₂-S(=O)₂-NH-: посредством осуществления реакции с сульфамидом в пригодном растворителе, таком как, например, диоксан;

гидроксил до оксо: окисление по Сверну до кетона с применением оксалилхлорида, диметилсульфоксида (DMSO) и органического основания, такого как, например, Et₃N;

гидроксил до циано: сначала преобразование гидроксильной группы в CH₃-S(=O)₂-O- посредством осуществления реакции с мезилхлоридом в пригодном растворителе, таком как DCM, в присутствии пригодного основания, такого как, например, DIPEA; затем преобразование CH₃-S(=O)₂-O- в цианогруппу посредством осуществления реакции, например, с NaCN в пригодном растворителе, таком как, например, DMSO;

гидроксил до фтора: в пригодном растворителе, таком как THF, в присутствии пригодного основания (промотора), такого как, например, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7 (DBU), в присутствии фторирующего реагента, такого как тетрафторборат (диэтиламино)дифторсульфония (XtalFluor-E®).

Во всех этих способах получения продукты реакции можно выделить из реакционной среды и при необходимости дополнительно очистить в соответствии с методиками, в общем известными из уровня техники, такими как, например, экстракция, кристаллизация, растирание в порошок и хроматография. В частности, стереоизомеры можно выделить при помощи хроматографии с применением хиральной неподвижной фазы, такой как, например, Chiralpak® AD (3,5-диметилфенилкарбамат амилозы) или Chiralpak® AS, причем обе приобретены у Daicel Chemical Industries, Ltd в Японии или с помощью сверхкритической жидкостной хроматографии (SFC).

Хирально чистые формы соединений формулы (I) образуют предпочтительную группу соединений. Из этого следует, что хирально чистые формы промежуточных соединений и их солевые формы являются особо пригодными при получении хирально чистых соединений формулы (I). Также энантиомерные смеси промежуточных соединений являются пригодными при получении соединений формулы (I) с соответствующей конфигурацией.

Фармакология

Обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению обладают EF2K-ингибирующей активностью и необязательно могут также обладать Vps34-ингибирующей активностью.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, могут быть пригодными для лечения или предупреждения, в частности лечения, заболеваний, таких как рак, депрессия, нейропластичность (синаптическая пластичность и несинаптическая пластичность) и нарушения памяти и способности к обучению.

В частности, соединения в соответствии с настоящим изобретением и их фармацевтические композиции могут быть пригодными при лечении или предупреждении, в частности при лечении, гемобластоза или солидной опухоли.

- 38 031246

В конкретном варианте осуществления указанная солидная опухоль выбрана из группы, состоящей из глиобластомы, медуллобластомы, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака яичников и колоректального рака.

В частности, соединения в соответствии с настоящим изобретением и их фармацевтические композиции могут быть пригодными при лечении или предупреждении, в частности при лечении, опухолей головного мозга, в частности глиобластомы и медуллобластомы.

В частности, соединения в соответствии с настоящим изобретением и их фармацевтические композиции могут быть пригодными при лечении или предупреждении, в частности при лечении, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака яичников и колоректального рака.

Примеры других форм рака, которые можно лечить (или подавлять) включают без ограничения карциному, например карциному мочевого пузыря, рак молочной железы, рак толстой кишки (например, виды рака ободочной и прямой кишки, такие как аденокарцинома толстой кишки и аденома толстой кишки), рак почек, рак уротелия, рак матки, рак эпидермиса, рак печени, рак легкого (например, аденокарциному, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточные карциномы легкого, плоскоклеточный рак легкого), рак пищевода, рак головы и шеи, рак желчного пузыря, рак яичников, рак поджелудочной железы (например, экзокринную карциному поджелудочной железы), рак желудка, рак желудочнокишечного тракта (также известный как рак желудка) (например, гастроинтестинальные стромальные опухоли), рак шейки матки, рак эндометрия, рак щитовидной железы, рак предстательной железы или рак кожи (например, эпидермоидный рак или выбухающую дерматофибросаркому); рак гипофиза, опухоль кроветворной ткани лимфоидного происхождения, например, лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, B-клеточную лимфому (например, диффузную Bкрупноклеточную лимфому), Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому или лимфому Беркитта; опухоль кроветворной ткани миелоидного происхождения, например, виды лейкоза, острый и хронический виды миелоидного лейкоза, хронический миеломоноцитарный лейкоз (G.'MML). миелопролиферативное нарушение, миелопролиферативный синдром, миелодиспластический синдром или промиелоцитарный лейкоз; множественную миелому; фолликулярный рак щитовидной железы; гепатоцеллюлярный рак, опухоль мезенхимального происхождения (например, саркому Юинга), например, фибросаркому или рабдомиосаркому; опухоль центральной или периферической нервной системы, например астроцитому, нейробластому, глиому (такую как мультиформная глиобластома) или шванному; меланому; семиному; тератокарциному; остеосаркому; пигментную ксеродерму; кератоакантому; фолликулярный рак щитовидной железы или саркому Капоши. В частности, плоскоклеточный рак легкого, рак молочной железы, колоректального рака, глиобластома, астроцитома, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легких, меланома, рак головы и шеи, рак щитовидной железы, рак матки, рак желудка, гепатоцеллюлярный рак, рак шейки матки, множественная миелома, рак мочевого пузыря, рак эндометрия, рак уротелия, рака толстой кишки, рабдомиосаркома, рак питуитарной железы.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, могут быть пригодными для лечения или предупреждения, в частности лечения, заболеваний, таких как малярия, ревматоидный артрит, волчанка и ВИЧ.

Соединения согласно настоящему изобретению и их композиции можно также применять при лечении связанных с кроветворением заболеваний аномальной пролиферации клеток, либо предраковых, либо стабильных, таких как миелопролиферативные заболевания. Миелопролиферативные заболевания (MPD) представляют собой группу заболеваний костного мозга, при котором продуцируется избыток клеток. Они связаны с миелодиспластическим синдромом и могут быть вовлечены в него.

Миелопролиферативные заболевания включают истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию и первичный миелофиброз. Дополнительное гематологическое нарушение представляет собой гиперэозинофильный синдром. Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания включают такие, происходящие от естественных клеток-киллеров.

Таким образом, при фармацевтических композициях, применениях или способах согласно настоящему изобретению для лечения заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток, заболевание или состояние, включающее аномальный рост клеток, в одном варианте осуществления представляет собой рак.

Соединения согласно настоящему изобретению также имеют терапевтические применения в повышении чувствительности опухолевых клеток к лучевой терапии и химиотерапии.

Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению можно применять в качестве радиосенсибилизатора и/или хемосенсибилизатора или их можно давать в комбинации с другим радиосенсибилизатором и/или хемосенсибилизатором.

Термин радиосенсибилизатор, применяемый в данном документе, определен как молекула, предпочтительно молекула с низким молекулярным весом, вводимая животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к ионизирующему излучению и/или для повышения эффективности лечения заболеваний, которые поддаются лечению ионизирующим излучением.

Термин хемосенсибилизатор, используемый в данном документе, определен как молекула, пред

- 39 031246 почтительно молекула с низким молекулярным весом, вводимая животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к химиотерапии и/или повышения эффективности лечения заболеваний, которые поддаются лечению химиотерапевтическими средствами.

В литературе были предложены несколько механизмов способа действия радиосенсибилизаторов, включающих: радиосенсибилизаторы, приводящие к гипоксии клеток (например, 2-нитроимидазольные соединения и соединения, включающие бензотриазина диоксид), имитирующие кислород или, альтернативно, ведущие себя как биовосстановительные средства при гипоксии; радиосенсибилизаторы, не приводящие к гипоксии клеток (например, галогенированные пиримидины), могут быть аналогами оснований ДНК и преимущественно включатся в ДНК раковых клеток и, таким образом, они способствуют индуцированному облучением разрушению молекул ДНК и/или предупреждают нормальные механизмы репарации ДНК; и различные другие предполагаемые механизмы действия были выдвинуты в качестве гипотезы для радиосенсибилизаторов в лечении заболевания.

Во многих протоколах лечения рака в настоящее время применяют радиосенсибилизаторы совместно с облучением рентгеновскими лучами. Примеры активируемых х-лучами радиосенсибилизаторов включают без ограничения следующие: метронидазол, мизонидазол, десметилмизонидазол, пимонидазол, этанидазол, ниморазол, митомицин C, RSU 1069, SR 4233, EO9,

RB 6145, никотинамид, 5-бромдезоксиуридин (BUdR), 5-йоддезоксиуридин (IUdR), бромдезоксицитидин, фтордезоксиуридин (FudR), гидроксимочевину, цисплатин и их терапевтически эффективные аналоги и производные.

При фотодинамической терапии (PDT) видов рака применяют видимый свет в качестве радиационного активатора сенсибилизатора. Примеры фотодинамических радиосенсибилизаторов включают без ограничения следующие: производные гематопорфирина, фотофрин, производные бензопорфирина, этиопорфирин олова, феоборбид-а, бактериохлорофилл-а, нафталоцианины, фталоцианины, фталоцианин цинка и их терапевтически эффективные аналоги и производные.

Радиосенсибилизаторы можно вводить совместно с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких других соединений, в том числе без ограничения: соединений, которые способствуют включению радиосенсибилизаторов в целевые клетки; соединений, которые контролируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к целевым клеткам; химиотерапевтических средств, которые действуют на опухоль при помощи дополнительного облучения или без него; или других терапевтически эффективных соединений для лечения рака или других заболеваний. Хемосенсибилизаторы можно вводить совместно с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких других соединений, в том числе без ограничения: соединений, которые способствуют включению хемосенсибилизаторов в целевые клетки; соединений, которые контролируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к целевым клеткам; химиотерапевтических средств, которые действуют на опухоль, или других терапевтически эффективных соединений для лечения рака или другого заболевания. Обнаружено, что антагонисты кальция, например верапамил, пригодны в комбинации с антинеопластическими средствами для придания чувствительности к химиотерапии опухолевым клеткам, устойчивым к общепринятым химиотерапевтическим средствам и для усиления эффективности таких соединений при чувствительных к лекарственному средству злокачественных новообразованиях.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для применения в качестве лекарственного препарата.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для применения в ингибировании EF2K и необязательно также для применения в ингибировании Vps34.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть противораковыми средствами, этот термин также охватывает средства против роста опухолевых клеток и антинеопластические средства.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для применения при лечении вышеупомянутых заболеваний.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для лечения или предупреждения, в частности для лечения, указанных заболеваний.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для лечения или предупреждения, в особенности для лечения, опосредованных EF2K заболеваний или состояний.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам для лечения или предупреждения, в особенности для лечения, опосредованных EF2K и необязательно Vps34 заболеваний или состояний.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для производства лекарственного препарата.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для производства лекарственного препарата для ингибирования EF2K и необязательно также для ингибирования Vps34.

- 40 031246

Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для производства лекарственного препарата для лечения или предупреждения, в особенности для лечения, какого-либо из болезненных состояний, упомянутых выше в данном документе.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов для производства лекарственного препарата для лечения какого-либо из болезненных состояний, упомянутых выше в данном документе.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или предупреждения любого из вышеупомянутых в данном документе заболеваний.

Соединения согласно настоящему изобретению можно также применять в оптимизации промышленного производства белка.

Ввиду применимости соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов представлен способ лечения теплокровных животных, в том числе людей, страдающих любым из вышеупомянутых в данном документе заболеваний, или способ предупреждения у теплокровных животных, в том числе у людей, любого из вышеупомянутых в данном документе заболеваний.

Указанные способы включают введение, т. е. системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей присоединения или сольватов теплокровным животным, включая людей.

Специалисты в области лечения таких заболеваний смогут определить эффективное суточное терапевтическое количество из результатов испытаний, представленных ниже в данном документе. Эффективное суточное терапевтическое количество будет составлять от приблизительно 0,005 мг/кг до 50 мг/кг, в частности от 0,01 мг/кг до 50 мг/кг веса тела, более конкретно от 0,01 мг/кг до 25 мг/кг веса тела, предпочтительно от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 15 мг/кг, более предпочтительно от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг, еще более предпочтительно от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг, наиболее предпочтительно от приблизительно 0,05 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг веса тела. Количество соединения согласно настоящему изобретению, также называемого в настоящем документе как активный ингредиент, которое требуется для достижения терапевтического действия, будет, конечно, различным в каждом конкретном случае, например, для определенного соединения, пути введения, возраста и состояния получающего лечения пациента, а также определенного нарушения или заболевания, лечение которого осуществляют.

Способ лечения может также включать введение активного ингредиента в режиме от одного до четырех раз в сутки. В таких способах лечения соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно составляют перед введением. Как описано в данном документе ниже, подходящие фармацевтические составы получают с помощью известных процедур с применением широко известных и общедоступных ингредиентов.

Соединения согласно настоящему изобретению, которые могут быть подходящими для лечения или предупреждения рака или связанных с раковым заболеванием состояний, можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Комбинированная терапия включает введение единого дозированного фармацевтического состава, который содержит соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль присоединения или сольват и один или несколько дополнительных терапевтических средств, а также введение соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата и каждого дополнительного терапевтического средства в своем собственном отдельном дозированном фармацевтическом составе. Например, соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль присоединения или сольват и терапевтическое средство можно вводить пациенту вместе в единой дозированной композиции для перорального применения, такой как таблетка или капсула, или каждое средство можно вводить по отдельности в дозированных составах для перорального применения.

Хотя активный ингредиент можно вводить отдельно, предпочтительно, чтобы он был представлен в виде фармацевтической композиции.

Следовательно, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата.

Носитель или разбавитель должен быть приемлемым в том смысле, что он должен быть совместим с другими ингредиентами композиции и не быть вредным для получающих ее пациентов.

Для облегчения введения соединения согласно настоящему изобретению могут быть составлены в различных фармацевтических формах для целей введения. Соединения согласно настоящему изобретению, в частности соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты, или любая их подгруппа или комбинация могут быть составлены в различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно применяемые для системно вводимых лекарственных средств.

- 41 031246

Для получения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению эффективное количество определенного соединения в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, необходимого для введения. Данные фармацевтические композиции являются желательными в единичной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения перорально, ректально, чрескожно, путем парентеральной инъекции или путем ингаляции. Например, при получении композиций в лекарственной форме для перорального введения, в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы, можно применять любую из обычных фармацевтических сред, например воду, гликоли, масла, спирты и т. п.; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и т. п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие простоты их введения таблетки и капсулы являются наиболее преимущественными единичными лекарственными формами для перорального введения, в этом случае, очевидно, используют твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентерального введения носитель, как правило, по меньшей мере в значительной степени будет включать в себя стерильную воду, хотя может включать и другие ингредиенты, например для улучшения растворимости. Например, можно получать растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Например, можно получать растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Растворы для инъекций, содержащие соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль присоединения или сольват, могут быть составлены в масле для пролонгированного действия. Подходящими маслами для данных целей являются, например, ореховое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические глицериновые сложные эфиры длинноцепочечных жирных кислот, а также смеси этих и других масел. Также можно получать суспензии для инъекций, в случае которых можно применять подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т. п. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для преобразования, непосредственно перед применением, в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает в себя средство, повышающее проницаемость, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными при получении необходимых композиций. Данные композиции можно вводить различными путями, например, в форме трансдермального пластыря, в форме точечного нанесения, в форме мази. Соли присоединения кислоты или основания соединений формулы (I) вследствие их повышенной водорастворимости по сравнению с соответствующей формой основания или кислоты являются более подходящими при получении водных композиций.

Особенно предпочтительным является составление вышеупомянутых фармацевтических композиций в единичную лекарственную форму для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная лекарственная форма, применяемая в данном документе, относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве единичных доз, при этом каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения необходимого терапевтического эффекта в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (в том числе делимые или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, пластинки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и т. п., а также их отдельные множества.

Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов в фармацевтических композициях может быть предпочтительным применение α-, β- или γ-циклодекстринов или их производных, в частности, замещенных гидроксиалкилом циклодекстринов, например 2-гидроксипропил-в-циклодекстрина или сульфобутил-βциклодекстрина.

Сорастворители, такие как спирты, также могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений согласно настоящему изобретению в фармацевтических композициях.

В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет предпочтительно содержать от 0,05 до 99% по весу, более предпочтительно от 0,1 до 70% по весу, еще более предпочтительно от 0,1 до 50% по весу соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата и от 1 до 99,95% по весу, более предпочтительно от 30 до 99,9% по весу, еще более предпочтительно от 50 до 99,9% по весу фармацевтически приемлемого носителя, при этом все процентные содержания приводятся в расчете на общий вес композиции.

В качестве другого аспекта настоящего изобретения предусмотрена комбинация соединения согласно настоящему изобретению с другим противораковым средством, в особенности для применения в качестве медикамента, более конкретно для применения в лечении рака или родственных заболеваний.

Для лечения вышеуказанных состояний соединения согласно настоящему изобретению можно пре

- 42 031246 имущественно применять в комбинации с одним или несколькими другими медицинскими средствами, более конкретно, с другими противораковыми средствами или вспомогательными средствами при терапии рака. Примеры противораковых средств или вспомогательных средств (поддерживающих средств при терапии) включают без ограничения:

координационные соединения платины, например, цисплатин, необязательно комбинированный с амифостином, карбоплатин или оксалиплатин;

таксановые соединения, например, паклитаксел, связанные с белком частицы паклитаксела (Abraxane™) или доцетаксел;

ингибиторы топоизомеразы I, такие как камптотециновые соединения, например, иринотекан, SN38, топотекан, топотекан hcl;

ингибиторы топоизомеразы II, такие как противоопухолевые эпиподофиллотоксины или производные подофиллотоксина, например, этопозид, этопозида фосфат или тенипозид;

противоопухолевые алкалоиды барвинка, например, винбластин, винкристин или винорелбин;

противоопухолевые нуклеозидные производные, например, 5-фторурацил, лейковорин, гемцитабин, гемцитабин hcl, капецитабин, кладрибин, флударабин, неларабин;

алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, например, циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин, тиотепа, мефалан (мелфалан), ломустин, алтретамин, бусульфан, дакарбазин, эстрамустин, ифосфамид необязательно в комбинации с месной, пипоброман, прокарбазин, стрептозоцин, темозоломид, урацил;

противоопухолевые производные антрациклина, например, даунорубицин, доксорубицин необязательно в комбинации с дексразоксаном, доксил, идарубицин, митоксантрон, эпирубицин, эпирубицин hcl, валрубицин;

молекулы, которые целенаправленно воздействуют на IGF-1-рецептор, например, пикроподофилин; производные тетракарцина, например, тетрокарцин A;

глюкокортикоиды, например, преднизон;

антитела, например, трастузумаб (антитело HER2), ритуксимаб (антитело CD20), гемтузумаб, гемтузумаб-озогамицин, цетуксимаб, пертузумаб, бевацизумаб, алемтузумаб, экулизумаб, ибритумомаб тиуксетан, нофетумомаб, панитумумаб, тозитумомаб, CNTO 328;

антагонисты эстрогеновых рецепторов, или селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, или ингибиторы синтеза эстрогена, например, тамоксифен, фулвестрант, торемифен, дролоксифен, фаслодекс, ралоксифен или летрозол;

ингибиторы ароматазы, такие как эксеместан, анастрозол, летразол, тестолактон и ворозол; способствующие дифференцировке средства, такие как ретиноиды, витамин D или ретиноевая кислота и средства, блокирующие метаболизм ретиноевой кислоты (RAMBA), например, аккутан;

ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, например, азацитидин или децитабин;

антифолаты, например, преметрекседа динатрий;

антибиотики, например, антиномицин D, блеомицин, митомицин C, дактиномицин, карминомицин, дауномицин, левамизол, пликамицин, митрамицин;

ингибиторы обмена веществ, например, клофарабин, аминоптерин, цитозинарабинозид или метотрексат, азацитидин, цитарабин, флоксуридин, пентостатин, тиогуанин;

средства, индуцирующие апоптоз, и антиангиогенные средства, такие как ингибиторы Bcl-2, например, YC 137, BH 312, ABT 737, госсипол, HA 14-1, TW 37 или декановая кислота;

тубулин-связывающие средства, например, комбрестатин, колхицины или нокодазол; ингибиторы киназ (например, ингибиторы EGFR (рецептора эпидермального фактора роста), MTKI (многоцелевые ингибиторы киназ), mTOR-ингибиторы), например, флавоперидол, иматиниба мезилат, эрлотиниб, гефитиниб, дазатиниб, лапатиниб, лапатиниба дитозилат, сорафениб, сунитиниб, сунитиниб малеат, темсиролимус;

ингибиторы фарнезилтрансферазы, например, типифарниб;

ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), например, бутират натрия, субероиланилидгидроксамовая кислота (SAHA), депсипептид (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, трихостатин A, вориностат; ингибиторы убиквитин-протеасомного пути, например, PS-341, MLN 41 или бортезомиб;

йонделис;

ингибиторы теломеразы, например, теломестатин; ингибиторы матриксной металлопротеиназы, например, батимастат, маримастат, приностат или метастат;

рекомбинантные интерлейкины, например, альдеслейкин, денилейкин-дифтитокс, интерферональфа 2a, интерферон-альфа 2b, пегинтерферон-альфа 2b;

MAPK-ингибиторы;

ретиноиды, например, алитретиноин, бексаротен, третиноин;

триоксид мышьяка;

аспарагиназа;

стероиды, например, дромостанолон пропионат, мегестрола ацетат, нандролон (деканоат, фенпропионат), дексаметазон;

- 43 031246 агонисты или антагонисты гонадотропин-высвобождающего гормона, например, абареликс, гозерелина ацетат, гистрелина ацетат, лейпролида ацетат;

талидомид, леналидомид;

меркаптопурин, митотан, памидронат, пегадемаза, пегаспаргаза, расбуриказа;

миметики ВН₃, например, ABT-737;

MEK-ингибиторы, например, PD98059, AZD6244, d-1040;

аналоги колониестимулирующего фактора, например, филграстим, пегфилграстим, сарграмостим; эритропоэтин или его аналоги (например, дарбепоэтин-альфа);

интерлейкин-11; опрелвекин; золедронат, золедроновая кислота; фентанил;

бисфосфонат; палифермин;

стероидный ингибитор цитохрома P450, 17-альфа-гидроксилазы/17,20-лиазы (СУР17), например, абиратерон, абиратерона ацетат;

ингибиторы гликолиза, такие как 2-дезоксиглюкоза;

mTOR-ингибиторы, такие как рапамицины и рапалоги, и ингибиторы mTOR-киназы;

РПК-ингибиторы и двойные ингибиторы mTOR/PI3K;

ингибиторы аутофагии, такие как хлорохин и гидрокси-хлорохин;

ингибиторы B-raf, например, вемурафениб;

лекарственные средства-антагонисты андрогеновых рецепторов, например, энзалутамид или ARN509.

Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему в качестве первого активного ингредиента соединение согласно настоящему изобретению и в качестве дополнительного активного ингредиента одно или несколько противораковых средств, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении пациентов, страдающих от рака.

Одно или несколько других медицинских средств и соединение согласно настоящему изобретению можно вводить одновременно (например, в отдельных или единых композициях) или последовательно в другом порядке. В последнем случае, два или более соединений будут введены на протяжении периода, и в количестве, и способом, что являются достаточными для гарантирования того, что достигнут преимущественное или синергическое действие. Следует иметь в виду, что предпочтительный способ и порядок введения и соответствующие величины доз и режимы для каждого компонента комбинации будут зависеть от конкретного другого медицинского средства и соединения согласно настоящему изобретению, подлежащих введению, их пути введения, конкретной опухоли, подвергаемой лечению, и конкретного хозяина, подвергаемого лечению. Оптимальный способ, и порядок введения, и величины доз, и режим могут быть легко определены специалистами в данной области с применением традиционных способов и с учетом информации, изложенной в данном документе.

Весовое соотношение соединения согласно настоящему изобретению и одного другого противоракового средства или нескольких других противораковых средств, вводимых в виде комбинации, может быть определено специалистом в данной области. Указанное соотношение, и точная доза, и частота введения зависят от конкретного соединения согласно настоящему изобретению и другого(их) противоракового(ых) средства(средств), которые применяют, конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста, массы тела, пола, рациона, времени введения и общего физического состояния конкретного пациента, способа введения, а также от другого медикаментозного лечения, которые индивидуум может получать, как хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что эффективное суточное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от реакции подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения согласно настоящему изобретению. Конкретное весовое соотношение для соединения формулы (I) по настоящему изобретению и другого противоракового средства может находиться в диапазоне от 1/10 до 10/1, более конкретно от 1/5 до 5/1, еще более конкретно от 1/3 до 3/1.

Координационное соединение платины преимущественно вводят в дозе 1-500 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например 50-400 мг/м², в частности для цисплатина - в дозе приблизительно 75 мг/м² и для карбоплатина - в дозе приблизительно 300 мг/м² за курс лечения.

Таксановое соединение преимущественно вводят в дозе 50-400 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например 75-250 мг/м², в частности для паклитаксела - в дозе приблизительно 175-250 мг/м² и для доцетаксела - в дозе приблизительно 75-150 мг/м² за курс лечения.

Камптотециновое соединение преимущественно вводят в дозе 0,1-400 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например 1-300 мг/м², в частности для иринотекана - в дозе приблизительно 100-350 мг/м² и для топотекана - в дозе приблизительно 1-2 мг/м² за курс лечения.

Противоопухолевое производное подофиллотоксина преимущественно вводят в дозе 30-300 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например 50-250 мг/м², в частности для этопозида в дозе приблизительно 35-100 мг/м² и для тенипозида - в дозе приблизительно 50-250 мг/м² за курс лечения.

Противоопухолевый алкалоид барвинка преимущественно вводят в дозе 2-30 мг на квадратный

- 44 031246 метр (мг/м²) площади поверхности тела, в частности для винбластина - в дозе приблизительно 3-12 мг/м², для винкристина - в дозе приблизительно 1-2 мг/м² и для винорелбина - в дозе приблизительно 10-30 мг/м² за курс лечения.

Противоопухолевое нуклеозидное производное преимущественно вводят в дозе 200-2500 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например 700-1500 мг/м², в частности для 5-FU - в дозе 200-500 мг/м², для гемцитабина - в дозе приблизительно 800-1200 мг/м² и для капецитабина - в дозе приблизительно 1000-2500 мг/м² за курс лечения.

Алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, преимущественно вводят в дозе 100-500 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например 120-200 мг/м², в частности для циклофосфамида - в дозе приблизительно 100-500 мг/м², для хлорамбуцила - в дозе приблизительно 0,1-0,2 мг/кг, для кармустина - в дозе приблизительно 150-200 мг/м² и для ломустина - в дозе приблизительно 100-150 мг/м² за курс лечения.

Противоопухолевое производное антрациклина преимущественно вводят в дозе 10-75 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например 15-60 мг/м², в частности для доксорубицина в дозе приблизительно 40-75 мг/м², для даунорубицина - в дозе приблизительно 25-45 мг/м² и для идарубицина - в дозе приблизительно 10-15 мг/м² за курс лечения.

Антиэстрогенное средство преимущественно вводят в дозе приблизительно 1-100 мг ежесуточно в зависимости от конкретного средства и состояния, подлежащего лечению. Тамоксифен преимущественно вводят перорально в дозе 5-50 мг, предпочтительно 10-20 мг два раза в сутки, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и поддержания терапевтического эффекта. Торемифен преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 60 мг один раз в сутки, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и поддержания терапевтического эффекта. Анастрозол преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 1 мг один раз в сутки. Дролоксифен преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 20-100 мг один раз в сутки. Ралоксифен преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 60 мг один раз в сутки. Эксеместан преимущественно вводят перорально в дозе приблизительно 25 мг один раз в сутки.

Антитела преимущественно вводят в дозе приблизительно 1-5 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела или, как известно из уровня техники, в другой дозе. Трастузумаб преимущественно вводят в дозе 1-5 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, в частности 2-4 мг/м², за курс лечения. Данные дозы можно вводить, например, один раз, два раза или больше за курс лечения, который можно повторять, например, каждые 7, 14, 21 или 28 дней.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. В случае, если не указывается конкретная стереохимия для стереоцентра соединения, это означает, что соединение получали в виде смеси R- и S-энантиомеров.

Если промежуточное соединение обозначено как 'соль HCl' или 'соль TFA', это означает, что число эквивалентов HCl или TFA не устанавливали.

Примеры

В дальнейшем в данном документе термин NaH означает гидрид натрия (60% в минеральном масле); DCM означает дихлорметан; q.s. означает достаточное количество; пром. соед. означает промежуточное соединение; соед. означает соединение; DCE означает 1,2-дихлорэтан; DIPE означает диизопропиловый эфир, Boc означает трет-бутоксикарбонил; ACN означает ацетонитрил; BDS означает деактивированный по отношению к основаниям диоксид кремния; NMP означает 1-метил-2пирролидинон; DMA означает N.N-диметилацетамид; MeOH означает метанол; LC означает жидкостную хроматографию; LCMS означает жидкостную хроматографию/масс-спектрометрию; HATU означает Е^исСиметиламино^етиленЕШ-ЦД^триазоло^Д-^пиридин-Еия 3-оксида гексафторфосфат; HPLC означает высокоэффективную жидкостную хроматографию; BINAP означает [1,1'бинафтален]-2,2'-диилбис[дифенилфосфин] (рацемический); TFA означает трифторуксусную кислоту; т.пл. означает температуру плавления; N2 означает азот; RP означает обращенную фазу; мин означает мину(мины); ч означает час(ы); EtOAc означает этилацетат; Et₃N означает триэтиламин; PE означает петролейный эфир; EtOH означает этанол; THF означает тетрагидрофуран; Celite® означает диатомовую землю; DMF означает ^№диметилформамид; DMSO означает диметилсульфоксид; iPrOH означает 2-пропанол; iPrNH₂ означает изопропиламин; SFC означает сверхкритическую жидкостную хроматографию; DIPEA означает КН-диизопропилэтиламин; FIBTU означает 1[бис(диметиламино)метилен]-1Н-бензотриазол-1-ия 3-оксида гексафторфосфат; вес/об. означает вес/объем; NaBH(OAc)₃ означает триацетоксиборгидрид натрия; PPh₃ означает трифенилфосфин; Et₂O означает диэтиловый эфир; Pd/C означает палладий на углероде; Pt/C означает платину на углероде; Pd(OAc)₂ означает палладия(П) ацетат; Pd₂(dba)₃ означает трис(дибензилиденацетон)дипалладий; Et означает этил; Me означает метил; PdCl₂(dppf)-DCM означает [1,1'-бис(дифенилфосфинокГ)ферроцен]дихлорпалладий-дихлорметан (1:1) и TLC означает тонкослойную хроматографию.

А. Получение промежуточных соединений.

Пример A1.

a) Получение пром. соед. 1

- 45 031246

Протокол синтеза осуществляли дважды с учетом тех же количеств 1-(3-нитробензил)пиперазина (20 г; 84,74 ммоль).

NaH (60% в минеральном масле) (8,7 г; 216,94 ммоль) частями добавляли к перемешиваемому раствору 1-(3-нитробензил)пиперазина (40 г; 180,784 ммоль) в DMF (190 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Трет-бутилбромацетат (26,5 мл; 180,784 ммоль) добавляли по каплям при 5°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Добавляли воду и EtOAc и разделяли слои. Органический слой высушивали (MgSO₄), фильтровали и выпаривали досуха. Твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы, 20-45 мкм, 1000 г DAVISIL). Подвижная фаза (60% гептана, 3% MeOH, 37% EtOAc). Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Общий выход: 44,5 г пром. соед. 1 (73%).

b) Получение пром. соед. 2

Протокол синтеза осуществляли дважды с учетом тех же количеств пром. соед. 1 (9 г; 26,833 ммоль).

Смесь пром. соед. 1 (18 г; 53,667 ммоль) в MeOH (650 мл) гидрогенизировали в атмосфере газообразного H₂ при атмосферном давлении при комнатной температуре в присутствии никеля Ренея (19 г; 322,819 ммоль) в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывали через подушку из Celite® и выпаривали фильтрат. Общий выход 15,3 г пром. соед. 2 (93%).

с) Получение пром. соед. 3

Фенилформиат (12,1 мл, 110,667 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 2 (16,9 г; 55,334 ммоль) в DCM (7 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем выпаривали растворитель с получением 30,5 г коричневого масла. Данное масло очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 300 г MERCK). Подвижная фаза (40% гептана, 10% MeOH, 50% EtOAc). Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 14,9 г пром. соед. 3 (81%).

d) Получение пром. соед. 4

NaH (60% дисперсия в минеральном масле) (1,327 г, 33,176 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору пром. соед. 3 (3,687 г, 11,059 ммоль) в DMF (200 мл) в атмосфере N₂ при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. Добавляли 2-хлор-4-(6-хлор-3пиридинил)-пиримидин (WO 2009112439) (2,5 г, 11,059 ммоль) и реакционную смесь затем перемешивали в течение 18 ч. при комнатной температуре. Затем добавляли 5 мл ледяной уксусной кислоты и реакционную смесь гасили путем добавления воды. Продукт экстрагировали 3 раза с помощью EtOAc. Объединенный органический слой промывали с помощью воды и солевого раствора, высушивали с помощью MgSO₄, фильтровали и выпаривали фильтрат. Выход: 7,21 г пром. соед. 4 (92%).

е) Получение пром. соед. 10

- 46 031246

Смесь пром. соед. 4 (2 г, 2,828 ммоль) и ^№диметил-1,3-пропандиамина (3,568 мл, 28,281 ммоль) перемешивали при 125°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли с помощью EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, затем промывали водой, высушивали с помощью MgSO₄, фильтровали и выпаривали фильтрат. Остаток растворяли в DCM и очищали с помощью хроматографии на колонке SiO₂, тип Grace Reveleris SRC, 80 г, Si 40, на системе очистки Armen Spot II Ultimate с использованием DCM и MeOH в качестве элюентов в градиенте, исходя из 100% DCM и заканчивая 5% MeOH и 95% DCM. Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель выпаривали. Выход: 1,63 г пром. соед. 10 (99,7%).

HCl (4M в диоксане) (5,4 мл, 21,62 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору пром. соед. 10 (1,25 г, 2,162 ммоль) в 1,4-диоксане (80 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Образовывался желтый осадок. Растворитель выпаривали с получением 1,8 г пром. соед. 11.

f-2) Получение пром. соед. 59.

Пром. соед. 4 приводили в реакцию с А^-диметил-1,4-бутандиамином в соответствии с подобными протоколами синтеза, описанных последовательно для пром. соед. 10 (A1.e) и пром. соед. 11 (A1.f), с получением пром. соед. 59, которое применяли для синтеза соединения 20:

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 59:

Пример A2.

а) Получение пром. соед. 5

- 47 031246

Раствор сложного метилового эфира 2-бромметил-4-нитробензойной кислоты (110 г, 401 ммоль), сложного трет-бутилового эфира пиперазин-1-уксусной кислоты (81 г, 405 ммоль) и K₂CO₃ (q.s.) в ACN (1000 мл) перемешивали в течение 6 ч при 50°C. Осадок отфильтровывали и растворитель удаляли. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюента: PE/EtOAc от 10/1 до 1/1). Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 130 г пром. соед. 5 (93%).

b) Получение пром. соед. 6

Раствор пром. соед. 5 (91 г, 231,3 ммоль) и LiOH (1 моль/л в воде; 693,9 мл, 693,9 ммоль) в THF (700 мл) перемешивали в течение 3 ч. при комнатной температуре. pH реакционной смеси доводили до pH 4-5 путем добавления 2н. HCl. Органический растворитель выпаривали при пониженном давлении. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали с получением 70 г пром. соед. 6 (80%).

c) Получение пром. соед. 7

Раствор пром. соед. 6 (33 г, 87 ммоль), гидрохлорида аммония (6,52 г, 121,8 ммоль), 1-гидрокси-Шбензотриазолгидрата (14,11 г, 104,4 ммоль), 3-этил-1-(3-диметиламинопропил)карбодиимида *HCl (20,01 г, 104,4 ммоль) и Et₃N (35,21 г, 348 ммоль) в DMF (250 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выпаривали in vacuo, добавляли воду к остатку и эту водную смесь экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: EtOAc). Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 18,8 г пром. соед. 7 (57%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 7:

Пром. соед. 39 (исходя из пром. соед. Пром. соед. 50 (исходя из пром. соед. 6 и метиламина гидрохлорида) 6 и диметиламина гидрохлорида)

d) Получение пром. соед. 8

Pt/C (5%) (1 г, 5,1 ммоль) добавляли в качестве катализатора к раствору пром. соед. 7 (18,8 г, 49,7 ммоль) в EtOH (350 мл) и полученную в результате суспензию гидрогенизировали в атмосфере водорода в течение 15 ч. при 40°C. Катализатор удаляли с помощью фильтрации и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Выход: 16,0 г пром. соед. 8 (92%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 8:

- 48 031246

e) Получение пром. соед. 9

Фенилформиат (5,748 мл, 51,658 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 8 (4,5 г; 12,915 ммоль) в DCM (62 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 дней. Осадок отфильтровывали и высушивали. Выход: 3,3 г пром. соед. 9 (68%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 9:

f) Получение пром. соед. 38.

Пром. соед. 9 дополнительно приводили в реакцию в соответствии с аналогичными протоколами синтеза, описанными последовательно для пром. соед. 4 (A1.d), пром. соед. 10 (A1.e) и пром. соед. 11 (A1.f), с получением пром. соед. 38, которое применяли для синтеза соединения 10:

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 38:

ώ	HCV° о	ό	НО .0 νη2 γгу
	\ ZI	CV	7-
Η	Соль НС1	Η	Соль HCl
Пром. соед.	42 (из пром. соед. 41 и	Пром. соед.	43 (из пром. соед.	41 и
Л^ДЗ-диметил-1,3 -пропандиамина;
применяли для соед. 12)	1,3-пропандиамина; применяли	ДЛЯ
		соед. 13)
ню .о A	1 н О г	X но о гу о
	I /7	ггАг-А.
6-J	J^nh2	СаААг
	н	Соль НС1
Η	Соль НС1	Пром. соед.	53 (из пром. соед.	52 и
Пром. соед.	48 (из пром. соед. 9 и 1,3-	-диметил-1,3-пропандиамина;
пропандиамина; применяли для соед.	применяли для соед. 17)
15)
ф ί	ι2 ΗΟγ°
^ААЛ /
н	Соль HCl
Пром. соед.	54 (из пром. соед. 52 и
1,3-пропандиамина; применяли для
соед. 18)

Пример A3.

a-1) Получение пром. соед. 12

- 49 031246

Сложный трет-бутиловый эфир пиперазин-1-уксусной кислоты (25,67 г, 128 ммоль) добавляли к суспензии 3-бромметил-4-фторнитробензола (Journal of Medicinal Chemistry (1994), 37(9), 1362-70) (30 г, 128 ммоль) и K₂CO₃ (35,3 г, 256 ммоль) в CH₃CN (400 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч., а затем фильтровали.

Органический растворитель выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc 8/1 до EtOAc). Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 28 г пром. соед. 12 (выход 62%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 12:

Уксусную кислоту (29,8 г, 400 ммоль) добавляли к раствору 3-нитро-4-фторбензальдегида (49 г, 290 ммоль) и сложного трет-бутилового эфира пиперазин-1-уксусной кислоты (66,3 г, 331 ммоль) в DCM (400 мл) и смесь перемешивали в течение 60 мин. Затем добавляли натрия триацетоксиборгидрид (77 г, 364 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. К смеси добавляли воду (200 мл) и полученную в результате двухфазную смесь дважды экстрагировали с помощью DCM (200 мл). Органический слой промывали насыщенным NaCl, высушивали, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc 40/1 до 10/1). Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 45 г пром. соед. 16 (44%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 16:

no2 Пром. соед. 24 (исходя из З-фтор-5нитробензальдегида)	no2 Пром. соед. 29 (исходя из З-метил-5нитробензальдегида)
no2 vrcuX. Пром. соед. 34 (исходя из З-хлор-5нитробензальдегида)	кх Пром. соед. 55 (исходя из 2-метил-Знитробензальдегида)

a-3) Получение пром. соед. 68

Раствор 3-нитробензолсульфонилхлорида (5 г, 22,561 ммоль) в DCM (20 мл) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору Et₃N (10,035 мл, 72,195 ммоль) и сложного трет-бутилового эфира пиперазин-1-уксусной кислоты (22,561 ммоль) в DCM (80 мл) при комнатной температуре. После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления воды и водную смесь дважды экстрагировали с помощью DCM. Органический слой промывали водой, высушивали с помощью MgSO₄, фильтровали и выпаривали фильтрат. Выход: 10,08 г пром. соед. 68.

a-4) Получение пром. соед. 72 о

- 50 031246

Раствор 3-нитробензоилхлорида (11,03 г, 59,44 ммоль) в DCM (100 мл) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутилового сложного эфира пиперазин-1-уксусной кислоты (12,297 мл, 59,44 ммоль) и DIPEA (11,267 мл, 65,384 ммоль) в DCM (300 мл) при комнатной температуре. После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления воды. Смесь разбавляли с помощью DCM и затем энергично встряхивали. Органический слой отделяли, промывали водой, промывали солевым раствором, высушивали с помощью MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворители из фильтрата. Выход: 21,86 г пром. соед. 72 (100%).

а-5) Получение пром. соед. 76

Раствор 1-(2-бромэтил)-3-нитробензола (8,4 г, 36,512 ммоль), сложного трет-бутилового эфира пиперазин-1-уксусной кислоты (8043,937 мг, 40,163 ммоль) и DIPEA (6,921мл, 40,163 ммоль) в DMA (73 мл) перемешивали при 70°C в течение 16 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью жидкостной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент DCM/MeOH 98/2).

Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 10,5 г пром. соед. 76 (82%).

b-1) Получение пром. соед. 13

Пром. соед. 12 (28 г, 79,2 ммоль) растворяли в смеси THF (40 мл), H₂O (40 мл) и MeOH (80 мл). Добавляли Fe (44,2 г, 792 ммоль) и NH₄Cl (42,3 г,792 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения смесь фильтровали. К фильтрату добавляли солевой раствор и DCM. Органический слой отделяли, высушивали над №₂SO₄ и выпаривали досуха. Выход: 24,3 г пром. соед. 13 (95%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 13:

b-2) Получение пром. соед. 25

Суспензию пром. соед. 24 (12 г, 33,95 ммоль) и Pt/C 5% (1,5 г) в качестве катализатора в EtOH (300 мл) гидрогенизировали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере газообразного H2. Суспензию фильтровали при пониженном давлении. Фильтрат выпаривали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюента: PE/EtOAc от 2/1 до 1/1). Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 7,2 г пром. соед. 25 (65,6%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 25:

- 51 031246

nh2 Пром. соед. 30 (исходя из пром. соед. 29)	Η·Ν^χΟ^;χ Пром. соед. 56 (исходя из пром, соед. 55)*
Пром. соед. 69 (исходя из пром. соед. 68)	Пром. соед. 73 (исходя из пром, соед. 72)
ςτ-ο-Γχ η2ν Пром. соед. 77 (исходя из пром. соед. 76)

* для синтеза пром. соед. 56 применяли 10% Pd/C в MeOH в атмосфере H₂ под давлением 40 фунтов/кв. дюйм в течение 5 ч, после чего смесь фильтровали на Celite®. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: PE/EtOAc 1/1).

c-1) Получение пром. соед. 14

Фенилформиат (13,24 г, 108,45 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 13 (23,4 г, 72,3 ммоль) в DCM (200 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Органический растворитель выпаривали in уа^о. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ/EtOAc 8/1 до EtOAc). Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 17 г пром. соед. 14 (67% выход).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 14:

F о Л^-й РА A °	др,
Пром. соед. 18 (исходя из пром, соед. 17)	Пром. соед. 26 (исходя из пром. соед. 15)
О </ У—N —У >—N\ N—' F О	о н?
Пром. соед. 22 (исходя из пром, соед. 21)	Пром. соед. 31 (исходя из пром. соед. 30)
J νηχώ Пром. соед. 36 (исходя из пром, соед. 35)	Ατα АЛ Пром. соед. 57 (исходя из пром. соед. 56)
X
Пром. соед. 78 (исходя из пром, соед. 77)

c-2) Получение пром. соед. 70

- 52 031246

Фенилформиат (2,098 мл, 19,239 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемой смеси пром. соед. 69 (4,85 г, 12,826 ммоль) в DCM (100 мл) при комнатной температуре. После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь гасили путем добавления воды. Смесь разбавляли с помощью DCM и затем энергично встряхивали. Органический слой отделяли, промывали водой, высушивали с помощью MgSO₄, фильтровали и выпаривали фильтрат.

Остаток растворяли в DCM и очищали на колонке SiO₂, тип Сгасе Reveleris SRC, 80 г, Si 40, на системе очистки Armen Spot II Ultimate с использованием DCM и MeOH в качестве элюента в градиенте начиная от 100% DCM и заканчивая 5% MeOH и 95% DCM. Целевые фракции объединяли и выпаривали растворитель. Выход: 3,78 г пром. соед. 70 (76%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 70:

d) Получение пром. соед. 15.

Пром. соед. 14 дополнительно приводили в реакцию в соответствии с подобными протоколами синтеза, описанными последовательно для пром. соед. 4 (A1.d), пром. соед. 10 (A1.e) и пром. соед. 11 (A1.f), с получением пром. соед. 15, которое применяли для синтеза соединения 2:

NH.

^и Соль НС1

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 15:

Соль НС1

Соль НС1 пропандиамина; применяли для соед. 4)

Пром. соед. 19 (из пром. соед. 18 и 1,3-Пром. соед. 23 (из пром. соед. 22 и 1,3пропандиамина; применяли для соед. 3)|пропандиамина; применяли для соед. 4)

- 53 031246

ώ	/ч ню о ^NH2 А	1 н о г	X но о АГ
А н	А Соль НС1		ДА н Соль НС1
Пром. соед. 27 (из пром. соед. 26	и 1,3-	Пром. соед.	28 (из пром. соед. 26 и
пропандиамина; применяли для соед. 5)	/Vх,/V-’-диметил- 1,з-пропандиамина;
			применяли для соед. 6)
ΗχΑ---Ζ	^nh2 но			2 НОх
[| ϊ	А		п	адГ
			т Д
адА Η	А		иА	к,
Соль НС1		Η	Соль НС1
Пром. соед. 32 (из пром. соед. 31	и 1,3-	Пром. соед.	37 (из пром. соед. 36 и 1,3-
пропандиамина; применяли для соед. 7 и 7а)	пропандиамина; применяли для соед. У и 9а)
ό	-ин, ΗΟγ° гД А		ΗΝ^ У	н° ° аг а
СС	6		ύ ,
н	Соль НС1
Пром. соед. 58 (из пром. соед. 57	и 1,3-	СаХ	Г
пропандиамина; применяли для	соед.	Η	Соль НС1
			Пром. соед.	33 (из пром. соед. 31 и
			У1,TV3-диметил-1,3 -пропандиамина; применяли для соед. 8 и 8а)
ΗΝ^ J			\н н
У	А лО		V °<	ну аг А
т °			ίι N <
См	чад1		адд н	Соль НС1
н	Соль НС1		Пром. соед.	75 (из пром. соед. 74 и
Пром. соед. 71 (из пром. соед.	70 и	УДДД-диметил-1,3 -пропандиамина;
У1,?/-диметил-1,3 -пропандиамина;	применяли для соед. 28)
применяли для соед. 27)

	Г	nh2
V	η 0	ньг	ню ° о 1 I ίχΑ
$ г	2	ό
	ад	X °/	1
н	Соль НС1	а д	А
Пром, соед	. 79 (из пром. соед. 78 и	чА
У1,№-диметил-1,3 -пропандиамина;	Н	Соль НС1
применяли для соед. 29)	Пром. соед. 339 (из пром. соед. 70	и 1,3-
		пропандиамина; применяли для	соед.
		116)
ΝΗ2		νη2	ОН
		S	°Х
	ио ю	1	N
^ΝΗ ίίΎ	т Аг	ан [А N	X
	°ΥνΑ	т	д
[А N			А
		^АДД
Н	Соль НС1	н	1 Соль НС1
Пром. соед.	340 (из пром. соед. 75 и 1,3-	Пром. соед. 341 (из пром. соед. 78	и 1,3-
пропандиамина; применяли для соед.	пропандиамина; применяли для	соед.
117)		118)

Пример A4.

а) Получение пром. соед. 44

- 54 031246

NaH (60% дисперсия в минеральном масле) (1,052 г, 26,298 ммоль) частями добавляли к перемешиваемому раствору пром. соед. 9 (3,3 г, 8,766 ммоль) в DMF (117 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали 20 мин при комнатной температуре в атмосфере азота. 2-Хлор-4-(6-хлор-3-пиридинил)пиримидин (1,982 г, 8,766 ммоль) добавляли к реакционной смеси и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали на лед/воду. Водный слой перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Осадок отфильтровывали и растворяли в EtOAc. Органический слой высушивали, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из ACN (60 мл). Осадок отфильтровывали и высушивали. Выход: 3,43 г пром. соед. 44 (72%).

b) Получение пром. соед. 45

Трифторуксусный ангидрид (1,671 г, 7,955 ммоль) по каплям добавляли к раствору пром. соед. 44 (2,14 г, 3,977 ммоль) и Et₃N (1,106 мл, 7,955 ммоль) в DCM (24 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение 1 ч. при комнатной температуре. Раствор концентрировали до 1/10 объема. После отстаивания в течение ночи при комнатной температуре осадок отфильтровывали и высушивали. Выход: 2,3 г пром. соед. 45.

c) Получение пром. соед. 46

Смесь пром. соед. 45 (500 мг) и 1,3-диаминопропана (1,126 мл, 13,368 ммоль) перемешивали при 80°C в течение 4 ч. Затем воду (20 мл) добавляли к реакционной смеси при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Водный слой декантировали. Остаток перемешивали в DIPE при комнатной температуре в течение 1 ч. Слой DIPE декантировали. Остаток высушивали под вакуумом. Выход: 330 мг пром. соед. 46.

d) Получение пром. соед. 47

Раствор пром. соед. 46 (330 мг, 0,592 ммоль) в смеси трифторуксусного ангидрида (10 мл) и DCM (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток совместно выпаривали с толуолом досуха. Выход: 330 мг пром. соед. 47 (применяли для синтеза соединения 14).

Пример A5.

a) Получение пром. соед. 49

Соединение 15 (380 мг, 0,409 ммоль) перемешивали в HCl (4M b 1,4-диоксане) (8,929 мл, 35,716 ммоль) при 60°C в течение 32 ч. К раствору добавляли HCl (4M в 1,4-диоксане) (4 мл). Раствор перемешивали при 60°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток совместно с толуолом выпаривали дважды (2^50 мл). Остаток (неочищенное пром. соед. 49) применяли как таковой на следующей стадии реакции (синтез соединения 16).

- 55 031246

Пример A6

а) Получение пром. соед. 80

CI

н

Смесь 2-хлор-4-(6-хлор-3-пиридинил)пиримидина (WO 2009112439) (3 г, 13,271 ммоль) и 3аминобензилового спирта (1,63 г, 13,271 ммоль) в н-бутаноле (16,8 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 180°C в течение 5 мин. Реакционную смесь помещали в MeOH, разбавляли дихлорметаном и промывали с помощью 10% водного раствора K₂CO₃. Органический слой отделяли, высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали с получением 13,27 г оранжевой пены. Реакцию повторяли 3 раза. Объединенные остатки очищали с помощью препаративной LC на SiOH с зернами неправильной формы, 20-45 мкм, 1000 г DAVISIL с использованием NH₄OH, DCM, MeOH 0,1/97/3 в качестве элюента. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 5,7 г пром. соед. 80 (45,77%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 80:

b-1) Получение пром. соед. 81

Реакцию осуществляли дважды в количествах, описанных ниже.

Суспензию пром. соед. 80 (0,5 г, 1,6 ммоль) и 3-(№трет-бутоксикарбонил-№метиламино)пропанола (1,5 г, 8 ммоль) в 1М трет-бутоксиде калия в 2-метил-2-пропаноле (14 мл, 14 ммоль) перемешивали при 110°C в течение 5 мин в микроволновом реакторе (Biotage) в закупоренной пробирке, однорежимно, 400 Вт. Реакционную смесь выливали в воду. Осадок фильтровали через Celite® и промывали с помощью DCM (3х). Объединенные органические слои отделяли, высушивали над MgSO_4; фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии на SiOH с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 300 г (Merck). Подвижная фаза NH₄OH, DCM, MeOH 0,1/97/3). Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью препаративной LC (2этилпиридин, 6 мкм, 150^21,2 мм); подвижная фаза (iPrNH₂, CO₂, MeOH 0,3/75/25). Выход: 332 мг пром. соед. 81 (22%).

b-2) Получение пром. соед. 85

н

Смесь пром. соед. 80 (30 г, 96 ммоль), сложного 1,1-диметилэтилового эфира №(3-аминопропил)карбаминовой кислоты (84 г, 480 ммоль) и NMP (120 мл) перемешивали в течение 15 ч. при 80°C. Затем растворитель выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc) от 20/1 до 1/2). Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 17 г пром. соед. 85 (39%).

b-3) Получение пром. соед. 344

- 56 031246

Смесь пром. соед. 80 (1 г; 3,2 ммоль) в этилендиамине (2 мл) перемешивали при 150°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и водный слой экстрагировали смесью DCM/MeOH 9/1. Органический слой высушивали с помощью Мд8О₄, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток помещали в DCM (75 мл), обрабатывали ди-трет-бутилдикарбонатом (973 мг; 4,46 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором Nal 1СО₃ и водой. Органический слой высушивали с помощью Мд8О₄, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный остаток (содержащий пром. соед. 344) применяли как таковой на следующей стадии реакции.

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 344:

с) Получение пром. соед. 82

Диоксид марганца (3,4 г, 40,204 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 81 (340 мг, 0,73 ммоль) в DCM (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через Се1йе®, который затем промывали с помощью DCM (3*). Фильтрат выпаривали. Выход: 209 мг пром. соед. 82 (62%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакции, аналогичным применяемому для пром. соед. 82:

- 57 031246

Η

Пром. соед. 86 (из пром. соед. 85)

Пром, соед. 350 (из пром, соед. 344)

Пром, соед. 351 (из пром, соед. 345)

Пром. соед. 352 (из пром. соед. 346)

Пром, соед. 353 (из пром, соед. 347)

Пром. соед. 355 (из пром. соед. 349)

d) Получение пром. соед. 83

Триацетоксиборгидрид натрия (132 мг, 0,б21 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору пром. соед. 82 (192 мг, 0,414 ммоль), DIPEA (142 мкл, 0,828 ммоль) и сложного трет-бутилового эфира пиперазин-1-уксусной кислоты (1бб мг, 0,828 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1,9 мл). Смесь перемешивали при 120°С в течение 20 мин в микроволновом реакторе Вю1яде в закупоренной пробирке, однорежимно, 400 Вт. Добавляли воду, 10% карбонат калия и DCM. Реакционную смесь экстрагировали DCM (3*). Органический слой отделяли, высушивали (Мд8О₄), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью жидкостной хроматографии на силикагеле (15-40 мкм/30 г; элюент DCM градиент до DCM-MeOH 4%-ЫН₄ОН 0,4%). Растворитель выпаривали с получением 19б мг пром. соед. 83 (73%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 83:

- 58 031246

e) Получение пром. соед. 84

TFA (6,1 мл, 82,552 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 83 (260 мг, 0,401 ммоль) в DCM (6,2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель выпаривали с получением 600 мг пром. соед. 84, которое без очистки применяли как таковое для следующей стадии реакции.

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 88:

н				ТН2
	,νη2 но			HIT
ίι Ϊ		=о		il ι
о	аО^			т	н° ° ТА
il I if	ч
η				ССХч	\ С
Соль TFA				Соль TFA
Пром. соед.	88 (из пром.	соед.	87;	Пром. соед. 362	(из пром. соед.	356;
применяли для соед. 31)			применяли для соед. 119)
н				нТА/Аи	2 НОч
ό	гут0 А °		0 г	гчА
	. ДА			А А	Τ'
	ТА				А
Г II \ ЧА-тЧ Н	А			Г II г 4AnT^ н	и
		Соль	Соль НС1
НС1				Пром. соед. 364	(из пром. соед.	358;
Пром. соед. 363 (из пром.	соед.	357;	применяли для соед. 120)
применяли для пром. соед. 379)
V				то 1
А./ ό	ноус А	)		Ί нкг aS ι Г	N----'
Си	6			Сии
н		Соль		н	Соль
НС1				НС1	(из пром. соед.
Пром. соед. 365 (из пром.	соед.	359;	Пром. соед. 367	361;
применяли для соед. 121)			применяли для соед. 123)

- 59 031246

Пример A7.

aa) Получение пром. соед. 96

Суспензию 3-амино-5-(метоксикарбонил)пиридина (3,34 г, 21,95 ммоль) и фенилформиата (4,8 мл, 43,90 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь разбавляли диизопропилэфиром. Осадок отфильтровывали и высушивали. Выход: 4,59 г пром. соед. 96 в виде грязно-белого твердого вещества (69%).

a) Получение пром. соед. 89

о

NaH (60% дисперсия в минеральном масле) (610 мг; 15,25 ммоль) частями добавляли к раствору сложного метилового эфира 4-(формиламино)-2-пиридинкарбоновой кислоты (Journal of Antibiotics (1984), 37(5), 532-45) (2,29 г; 12,71 ммоль) в DMF (50 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. при комнатной температуре, а затем добавляли 2-хлор-4-(6-хлор-3пиридинил)-пиримидин (WO 2009112439) (3,45 г; 15,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь фильтровали. Осадок промывали водой (2*), затем высушивали. Остаток объединяли с продуктом той же реакции, проводимой со сложным метиловым эфиром 4-(формиламино)-2-пиридинкарбоновой кислоты (300 мг; 1,67 ммоль) и 2-хлор-4-(6-хлор-3-пиридинил)-пиримидином (376 мг; 1,67 ммоль). Объединенные остатки очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии на (SiOH с зернами неправильной формы, 20-45 мкм, 450 г MATREX). Подвижная фаза (NH₄OH, DCM, MeOH 0,1/96/4). Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 1,24 г пром. соед. 89 (желтое твердое вещество) (25%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 89:

NaBH₄ (800 мг, 21 ммоль) добавляли к суспензии пром. соед. 89 (1,2 г; 3,5 ммоль) в MeOH (75 мл) и THF (75 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. Добавляли воду и выпаривали органические растворители. Осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали. Остаток очищали с помощью жидкостной хроматографии на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы, 20-45 мкм, 40 г). Подвижная фаза: градиент от DCM, МеОН, NH₄OH 97/3/0,1 до DCM, МеОН, NH₄OH 90/10/0,1. Собирали очищенные фракции и выпаривали растворитель. Выход: 460 мг пром. соед. 90 (41%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 90:

Пром. соед. 98 (из пром. соед. 97; LiAlH₄ применяли в качестве восстанавливающего средства (1М в THF); THF применяли в качестве растворителя)

- 60 031246

c) Получение пром. соед. 91

Смесь пром. соед. 90 (460 мг; 1,47 ммоль) и ^^³-диметил-1,3-пропандиамина (1,2 г; 11,7 ммоль) в NMP (3,5 мл) в закупоренной пробирке нагревали при 135°C с применением однорежимного микроволнового реактора (Biotage Initiator EXP 60) с производимой мощностью, варьирующей от 0 до 400 Вт, в течение 30 мин. Растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии (Stability Silica, 5 мкм, 150*30,0 мм). Подвижная фаза: градиент от NH4OH, DCM, MeOH 0,5/95/5 до NH₄OH, DCM, MeOH 0,5/75/25. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 540 мг пром. соед. 91 (97%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 91:

d) Получение пром. соед. 92

Ди-трет-бутилдикарбонат (509 мг; 2,3 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору пром. соед. 91 (0,54 г; 1,2 ммоль) в DCM (10 мл) и MeOH (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной LC (Stability Silica, 5мкм, 150*30,0 мм). Подвижная фаза: градиент от DCM, MeOH, NH4OH 98/2/0,5 до DCM, MeOH, NH4OH 80/20/0,5. Очищенные фракции выпаривали и растворитель выпаривали досуха. Выход: 220 мг пром. соед. 92 (39%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 92:

e) Получение пром. соед. 93

Метансульфонилхлорид (136 мкл; 1,75 ммоль) по каплям добавляли к раствору пром. соед. 92 (210 мг; 0,44 ммоль), DIPEA (383 мг; 2,2 ммоль) в DCM (4 мл) при 5°C в потоке N₂. Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 10 мин. Добавляли воду и DCM. Смесь экстрагировали с помощью DCM

- 61 031246 (2х). Органический слой высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель. Выход: 280 мг пром. соед. 93.

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 93:

Пром. соед. 93 и 101, как правило, получали вместе с производным данных соединений, где мезилатный фрагмент замещен фрагментом хлора. Данные промежуточные соединения применяли в форме смесей (не количественно) на следующей стадии реакции.

f) Получение пром. соед. 94

Сложный трет-бутиловый эфир пиперазин-1-уксусной кислоты (279 мг; 1,4 ммоль) добавляли к суспензии пром. соед. 93 (480 мг; 0,47 ммоль) и K₂CO₃ (257 мг; 1,86 ммоль) в DMF (2,5 мл). Смесь перемешивали при 70°C в течение 3 ч. Добавляли воду. Смесь дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии на (Stability Silica, 5мкм, 150^30,0 мм). Подвижная фаза: градиент от NH₄OH, DCM, MeOH 0,2/98/2 до NH₄OH, DCM, MeOH 1,1/89/11). Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 133 мг пром. соед. 94 (желтое масло) (43%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 94:

- 62 031246

HCl (37% в H₂O) (71 мкл; 0,86 ммоль) и дистиллированную воду (0,5 мл) последовательно добавляли к раствору промежуточного соединения 94 (133 мг; 0,17 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. Раствор выпаривали при пониженном давлении и дважды выпаривали остаток совместно с толуолом. Выход: 105 мг пром. соед. 95.

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 95:

Пример A8.

a) Получение пром. соед. 104

№(трет-бутоксикарбонил)-1,2-диаминоэтан (8,613 г, 53,761 ммоль) и MgSO₄ (9,707 г, 80,642 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-2-формилпиридина (10 г, 53,761 ммоль) в DCM (208 мл). Реакционную смесь перемешивали 30 мин. при комнатной температуре в потоке N₂. NaBH(OAc)₃ (10 г, 53,761 ммоль) частями добавляли к реакционной смеси при комнатной температуре, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь дважды промывали 2 М водным раствором NaHCO₃ (2*, 100 мл). Органический слой отделяли, высушивали, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток (21 г) очищали с помощью фильтра с силикагелем: элюенты DCM/MeOH // от 99,5/0,5 до 96/4. Очищенные фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении. Выход: 9,2 г пром. соед. 104 (51,82%).

b) Получение пром. соед. 105

Трет-бутилдикарбонат (14,958 г; 68,535 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 104 (9,2 г, 27,86 ммоль) в DCM при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч. при комнатной температуре, а затем промывали водой (2*, 200 мл). Органический слой отделяли, высушивали, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток (34 г) перемешивали в DIPE (25 мл). Осадок отфильтровывали и высушивали под вакуумом при 50°C. Выход: 9,6 г пром. соед. 105 (80,07%). с) Получение пром. соед. 106

PdCl₂(dppf)-DCM (0,336 г, 0,407 ммоль) добавляли к пром. соед. 105 (5 г, 11,619 ммоль), ацетату калия (34,856 ммоль) и бис(пинаколат)дибору (3,613 г, 13,942 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 48 ч., а затем разбавляли 1,4диоксаном (80 мл). Органический слой фильтровали через Dicalite®. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток (пром. соед. 106) применяли как таковой на следующей стадии реакции.

d) Получение пром. соед. 107

- 63 031246

PdCl₂(dppf)-DCM (0,256 г, 0,349 ммоль) добавляли к раствору неочищенного пром. соед. 106 (5,547 г) и 2,4-дихлорпиримидина (5,193 г, 34,86 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 2 М водный карбонат натрия (8,715 мл, 17,43 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч., а затем разбавляли 1,4-диоксаном (160 мл). Органический слой фильтровали через Dicalite®. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток (13,25 г) очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле: элюенты DCM/MeOH // от 100/0 до 95/5. Очищенные фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении. Выход: 5,15 г пром. соед. 107 (86,93%).

e) Получение пром. соед. 108

NaH (60% дисперсия в минеральном масле) (0,577 г, 14,416 ммоль) частями добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения 3 (3,717 г, 11,148 ммоль) в DMA (54,26 мл) в атмосфере N₂ при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали 40 мин. при комнатной температуре в атмосфере N₂. Пром. соед. 107 (2,1 г, 3,44 ммоль) добавляли к реакционной смеси, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь выливали на лед/воду. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (2х, 200 мл). Органический слой отделяли, высушивали, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток (14 г) очищали с помощью препаративной HPLC (Uptisphere® C18 ODB - 10 мкм, 200 г, 5 см). Подвижная фаза: 0,25% раствор NH₄HCO₃ в воде, MeOH. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 1,513 г пром. соед. 108 (60,01%).

f) Получение пром. соед. 109

Пром. соед. 108 (5 г, 6,822 ммоль) перемешивали в 4 М HCl в 1,4-диоксане (200 мл) при 60°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток дважды выпаривали совместно с толуолом (2х, 50 мл). Остаток (пром. соед. 109) (6,8 г) применяли как таковой на следующей стадии реакции.

Пример A9.

a-1) Получение пром. соед. 110

Трет-бутилбромацетат (3,2 мл; 21,52 ммоль) в ACN (20 мл) на протяжении 90 мин по каплям добавляли к раствору 2-пиперазинметанола (5 г; 43,04 ммоль) и K₂CO₃ (4,5 г; 32,28 ммоль) в ACN (30 мл) при 0°C. После добавления реакционную смесь фильтровали. Осадок промывали смесью DCM/MeOH (95/5) (3х). Фильтрат выпаривали с получением 5,02 г желтого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы, 20-45 мкм, 450 г, MATREX). Подвижная фаза: NH4OH, DCM, MeOH 1/87/12. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 1,4 г пром. соед. 110 в виде желтого масла (28%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 110:

- 64 031246

F

I о

119 (исходя (трифторметил)пиперазина)

из 2-Пром. соед. 126 (исходя из сложного метилового эфира 2пиперазинкарбоновой кислоты; DMF применяли в качестве растворителя) •

°γ°

HN^J

Пром. соед. 129 (исходя из гомопиперазина; DCM применяли вр[р_ОМ качестве растворителя; дополнительноеметилпиперазииа; DCM применяли в основание не добавляли) соед. 134 (исходя из 2качестве растворителя; дополнительное основание не добавляли) a-2) Получение пром. соед. 115

1-ая стадия.

Трет-бутил бромацетат (2,23 мл) по каплям добавляли к суспензии 4-(фенилметил)-2пиперазинкарбоксамида (4 г; 18,24 ммоль) в DCM (63 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Суспензию отфильтровывали. Осадок дважды промывали с помощью DCM. Фильтрат выпаривали с получением 4,16 г грязно-белого твердого вещества. Грязнобелое твердое вещество (4,16 г) очищали с помощью препаративной LC (Stability Silica, 50 мкм, 40 г). Подвижная фаза: DCM, МеОН, NH₄OH 97/3/0,1. Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,67 г белого твердого вещества пром. соед. 115a (53%):72

2-ая стадия.

Смесь пром. соед. 115a (1,47 г; 4,41 ммоль) в МеОН (14,7 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре с Pd/С (150 мг) в качестве катализатора под давлением 3 бар атмосферы Н₂. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию осуществляли во 2-й раз с 1,2 г (3,6 ммоль) пром. соед. 115a, и обе реакционные смеси объединяли для переработки. Катализатор отфильтровывали на подушке из СеШе® и выпаривали фильтрат с получением белого клейкого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью препаративной LC (Stability Silica, 30-45 мкм, 24 г). Подвижная фаза: Градиент от DCM, МеОН, МН₄ОН 97/3/0,1 до DCM, МеОН, МН₄ОН 90/10/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением пром. соед. 115 в виде грязно-белого твердого вещества (71%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 115:

Пром, соед. 116 (исходя из З-метил-1(фенилметил)пиперазина); (Гая стадия добавляли реакции.

применяли в качестве растворителя) a-3) Получение пром. соед. 137

- 65 031246

1-ая стадия.

Метилбромацетат (1,89 мл; 19,89 ммоль) по каплям добавляли к раствору сложного 1,1-диметилэтилового эфира 2-(аминокарбонил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты (4,5б г; 19,89 ммоль) и К₂СО₃ (4,1 г; 29,83 ммоль) в DMF (45 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Добавляли воду и Et(')Ac. Смесь экстрагировали с помощью Et(')Ac (3*). Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Мд8О₄, фильтровали и выпаривали растворитель с получением б г желтого масла. Масло очищали с помощью препаративной ЙС (Stability Silica, 30-45 мкм, 80 г). Подвижная фаза: Градиент: от очищенного DCM до DCM, МеОН, NH₄OH 97/3/0,1). Очищенные фракции собирали и выпаривали досуха с получением 5,32 г желтого масла пром. соед. 137a (88%):

2-ая стадия.

TFA (13 мл; 170,24 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 137a (5,13 г; 17,02 ммоль) в DCM (33 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали с получением 10,б г грязно-белого твердого вещества в виде соли TFA.

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 137:

Оо0Н Соль TFA Пром. соед. 143 (исходя из метил-2-	о οΆ1 V Он ! Соль TFA
бром-3-гидроксипропионата и сложного 1,1-диметилэтилового эфира 1 -пиперазинкарбоновой кислоты, ацетата (1:1); DFPEA применяли в качестве основания в 1-ой стадии)	Пром. соед. 146 (исходя из метил-2бром-3-метоксипропионата и сложного 1,1-диметилэтилового эфира 1пиперазинкарбоновой кислоты, ацетата (1:1); CH3CN применяли в качестве растворителя в 1-ой стадии)
HN J О Соль TFA Пром. соед. 196 (исходя из метил-2бромфенилацетата и сложного 1,1циметилэтилового эфира 1пиперазинкарбоновой кислоты,)

a-4) Получение пром. соед. 142

Соль НС1

МеОН (250 мл) добавляли к гидроксиду палладия на активированном угле (4,558 г, 32,454 ммоль) в атмосфере газообразного N₂. Добавляли метил-1,4-дибензилпиперазин-2-карбоксилат (W()2004084898) (21,3 г; 40,907 ммоль; б5% чистоты), НС1 (б М в iPrOH) (15 мл, 90,0 ммоль) и газообразный Н₂ (1834,4 мл, 81,81 ммоль). Реакционную смесь гидрогенизировали при комнатной температуре в атмосфере газообразного Н₂ до поглощения 2 экв. Н₂. Катализатор удаляли путем фильтрации через Dica1ite® в атмосфере газообразного N₂. Фильтрат выпаривали. Выход: 13,52 г пром. соед. 142.

b) Получение пром. соед. 85 (альтернативное для процедуры в A6E-2))

- бб 031246

Пром. соед. 80 (1,54 г; 4,92 ммоль) и сложный 1,1-диметилэтиловый эфир №(3-аминопропил)карбаминовой кислоты (4,29 г; 24,62 ммоль) в NMP (3,9 мл) перемешивали при 140°C в течение 6 ч. Добавляли воду и DCM. Реакционную смесь экстрагировали с помощью DCM. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель. Выход: 4,48 г коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы, 20-45 мкм, 450 г, MATREX). Подвижная фаза: NH₄OH, DCM, MeOH 0,1/93/7. Целевую фракцию собирали и выпаривали растворитель. Выход: 1,4 г пром. соед. 85.

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с подобным протоколом реакции, применяемым в A9.b) для пром. соед. 85:

Пром. соед. 122 (исходя из бутилметил[3(метиламино)пропил] карбамата)

^тР^ет'Про1 >м. соед. 149 (исходя бутил мети л [2(метиламино)этил] карбамата) из трет-

Пром. соед. 150 (исходя из трет-бутил-[3-Пром. соед. 171 (исходя из сложного 1,1(метиламино)пропил] карбамата) диметилэтилового эфира N- [(25)-2пирролидинилметил]-карбаминовой кислоты)

н

Пром. соед. 368 (исходя из пром. соед. 80 и сложного 1,1-диметилэтилового эфира N-(3аминопропил)-Т<[-метил-карбаминовой кислоты)

с) Получение пром. соед. 112

Метансульфонилхлорид (945 мкл; 12,21 ммоль) по каплям добавляли к раствору пром. соед. 85 (1,1 г; 2,44 ммоль), DIPEA (2,13 мл; 12,21 ммоль) в DCM (70 мл) при 5°C в потоке N₂. Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 15 мин. Добавляли воду и K₂CO₃. Смесь дважды экстрагировали с помощью DCM. Органический слой высушивали (MgSO₄), фильтровали и выпаривали растворитель. Вы- 67 031246 ход: 1,79 г неочищенного пром. соед. 112 в виде желтого твердого вещества, применяемого как таковое на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 112:

Пром. соед. 112, 123 и 172, как правило, получали вместе с производным данных соединений, где мезилатный фрагмент замещен хлорным фрагментом. Данные промежуточные соединения применяли в форме смесей (не количественно) на следующей стадии реакции.

d-1) Получение пром. соед. 113

Пром. соед. 112 (1,87 г; 2,48 ммоль), растворенное в DMF (5,4 мл), по каплям добавляли к суспензии пром. соед. 110 (1,14 г; 4,95 ммоль) и K₂CO₃ (1,37 г; 9,91 ммоль) в DMF (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду и EtOAc. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3х). Органический слой высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель с получением 2,78 г коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 300 г, MERCK). Подвижная фаза: NH₄OH, DCM, MeOH 0,1/94/6. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 645 мг пром. соед. 113 в виде желтой пены (39%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 113:

ДА

_иПром. соед. 120 (из пром. соед. 112 и пром, соед. 119)

Пром. соед. 117 (из пром. соед. 112 пром, соед. 116)

Пром. соед. 127 (из пром. соед. 123 и пром, соед. 126)

Пром. соед. 124 (из пром. соед. 123 и пром, соед. 110) <

Пром. соед. 130 (из пром. соед. пром. соед. 129)

112 иПром. соед. 132 (из пром. соед. 123 и пром, соед. 129)

- 68 031246 лл

Пром. соед. 140 (из пром. соед. сложного трет-бутилового

Пром. соед. 135 (из пром. соед. пром. соед. 134)

(пиперазин-1 -ил)уксусной (WO9322303 и коммерческого))

сложного 1,1-диметилэтилового эфира 1 пиперазинуксусной кислоты)

у гО-Л°' жо о н Пром. соед. 197 (из пром. соед. 123 и пром. соед. 196)	ΗΝ^Ο^ У <, 7 Λ 1 P'N Лл H Пром. соед. 199 (из пром. соед. 112 и пром. соед. 134)
ХТХх . Пром. соед. 312 (из пром. соед. 123 и сложного метилового эфира а-метил-1пиперазинуксусной кислоты)

d-2) Получение пром. соед. 151

Пром. соед. 149 (0,7 г; 1,51 ммоль) и DIPEA (0,77 мл; 4,53 ммоль) растворяли в DMF (8 мл) при 0°C в атмосфере газообразного N₂. Метансульфонилхлорид (0,234 мл; 3,02 ммоль) добавляли частями (3* 0,078 мл) с интервалами в 5 мин. Обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры. Смесь приводили в реакцию в течение 1 ч., а затем добавляли сложный 1-(1,1-диметилэтиловый) эфир 1,2-пиперазиндикарбоновой кислоты (0,738 г; 3,02 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Затем смесь концентрировали досуха. Остаток растворяли в DCM/MeOH 10/1 об./об. (25

- 69 031246 мл) и данный раствор промывали 1 М раствором №CO₃ в H₂O (15 мл). Органические слои объединяли, высушивали (MgSO₄), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 100% DCM до 100% DCM/MeOH 9/1 об./об. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 0,978 г пром. соед. 151 (94%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 151:

	А
А	о ι н		А. ' АЛА.
			т	А
ГСлД н	0 0 '			6
Пром. соед. 158 (из пром. соед. 85 и пром, соел. 157): пеакпионную смесь не	Пром. соед. 160 (из пром. соед. 149 и пром.
охлаждали	при 0°С в атмосфере	соед. 157)
газообразного Ν2
	А			А
				Ж|7а О Λ
ό	rV		ό
си	ό		Η	о
Η			Пром. соед. 164 (из пром. соед. 122 и
Пром, соед	162 (из пром. соед.	122 и	сложного	1,1-диметилэтилового эфира 1-
сложного	1-(1,1 -диметилэтил)-2-	пиперазинкарбоновой кислоты); реакционную смесь не охлаждали при 0°С в атмосфере газообразного Ν2
метилового	эфира	1,2-
пиперазиндикарбоновой кислоты)
НьА'4—	о 1 н '			Н '
ά	ίΎΎ° ZA °		ώ	ААА 0
Η			An Η	6
Пром, соед		85 и	Пром. соед. 167 (из пром. соед. 150 и
	метил-2-(2-оксопиперазин-1 -ил)ацетата

- 70 031246

метил-2-(2-оксопиперазин-1 -ил)ацетата	гидрохлорида;
гидрохлорида;	реакционную смесь не охлаждали при	о°с
реакционную смесь не охлаждали при 0°С	в атмосфере газообразного Ν2
в атмосфере газообразного N2
о J1 ΗΝ^Ό	ίι 7	о 1 1
нгг			N J О
ψ		т	ό
kA'	Λ	Η
•Μ	Пром. соед.	175 (из пром. соед. 122	и 4-
		(этоксикарбонилметил)пиперидина);
Пцом. соед. 169 (из пцом. соед. 85 и			0°С
	этилового эфира метил 2-	реакционную смесь не охлаждали при
сложного	в атмосфере газообразного Ν2
(пиперидин-4-ил)уксусной кислоты); реакционную смесь не охлаждали при 0°С в атмосфере газообразного N2
	А
	I		Nxko 1
ό	rfY%	о	N J О
	6	н
Пром. соед. 180 (из пром. соед. 122 и	Пром. соед.	. 369 (из пром. соед. 368 и
пром. соед. 179)	сложного	этилиьиги υψημη	н-
		пиперидинуксусной кислоты)
		ΗΝ^Ο^
ώ			. у-
Сл Η	А	HI
	А г	АХ
Пром. соед. 370 (из пром. соед. 150 и	L 1 ί	N h2n
сложного	этилового эфира 4-	н	-А

пиперидинуксусной кислоты)	Пром. соед. 371 (из пром. соед. 85 и пром, соед. 115)
	А
			^νΑαο о
ό	1 °	ό	АН гА
Λ		ΑΝ ί
Η	Ό	kNA\NJ Η
Пром. соед. 372 (из пром. соед. 368 и	Пром, соег	[. 373 (из пром. соед.	122 и
метил-2-(2-оксопиперазин-1 -ил)ацетата	сложного	метилового эфира	1-[(1,1-
гидрохлорида)	диметилэтокси)карбонил]-2-
		пиперазинуксусной кислоты)

e-1) Получение пром. соед. 114

HCl (37% в H₂O) (334 мкл; 4,0 ммоль), затем дистиллированную воду (2,9 мл) добавляли к раствору пром. соед. 113 (624 мг; 0,8 ммоль) в 1,4-диоксане (22 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. Раствор выпаривали при пониженном давлении и остаток дважды выпаривали совместно с толуолом. Остаток высушивали in vacuo при 70°C. Выход: 674 мг пром. соед. 114 в виде коричневой пены, которую применяли как таковую без дополнительной очистки для следующей стадии реакции.

- 71 031246

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 114:

ό Cai Пром, соед применяли д	н° ° А Соль НС1 118 (из пром. соед. ля соед. 49)	117;	HN^ ό Αχ α^α^ Η Пром. с< применял	а° О °н А Соль НС1 )ед. 121 (из пром. соед. и для соед. 50)	120;
Ан ΗΟγ° Μ /0			У ό	А А
A /	А			Аа
СдА					cj
Η	Соль НС1		н	Соль НС1
Пром, соед	125 (из пром.	соед.	124;	Пром. соед. 128 (из пром. соед.	127;
применяли для соед. 51)			применяли для соед. 55)
νη2				HN
А	он			\
нА	с			0	он °=<
ό А /	,о			ό	> л
ζλΧ				Аа	Л
н	Соль НС1		УД	и
Пром, соед	131 (из пром.	соед.	130;	А^А	Соль НС1
применяли для соед. 56)
				Пром. соед. 133 (из пром. соед. применяли для соед. 57)	132;
\ΝΗ J				Ан
А	но °			А il 1	ноу°
ф ,	А			Д	А
См				L Λ
н	Соль НС1		Η	Соль НС1
Пром, соед	136 (из пром.	соед.	135;	Пром. соед. И (альтернативное получение

применяли для соед. 58)	для Al.f) (из пром. соед. 140; применяли для соед. 1)
ΝΗ, у	он 1				он I
нА	Л		HN#		Л
ό	I^A^A-oh м		О	/О	-с
г Ν А			1	1
АЛ			Сад	ь
н	Соль НС1	A-^ тг
Пром. соед.	145 (из пром.				Соль	НС1
соед. 144;
	Пром. соед.	148 (из	пром. соед.	147;
применяли для соед. сю)
			применяли для соед. 66)
Χι.Ά/ ό	~Ан Α-		ом Α ι
il I	Λ		АО		ноу°
A^A H	м Соль НС1	ел н		Соль
Пром. соед.	165 (из пром.	соед. 164;	НС1
применяли для соед. 76)
			Пром. соед.	174 (из	пром. соед.	173;
			применяли для соед. 80)
\χ\Α			А
ό АА if ом	Ас А	HN^ ό	мс	^-ОН
н		Соль НС1	МД	S
Пром. соед.	198 (из пром.	соед. 197;	А
			Соль НС1
применяли для соед. 64; применяли 4 М НС1 в 1,4-диоксане, воду не добавляли)	Пром. соед.	200 (из	пром. соед.	199;
			применяли для соед. 60)

- 72 031246

e-2) Получение пром. соед. 152

Пром. соед. 151 (0,978 г; 1,42 ммоль) растворяли в смеси NaOH (1 М; 14,2 мл; 14,2 ммоль), THF (7 мл) и MeOH (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 40°C в течение ночи. Затем добавляли HCl (37% в H₂O) (3 мл) и реакционную смесь нагревали при 40°C в течение 7 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и высушивали в высоком вакууме (при комнатной температуре). Остаток, содержащий пром. соед. 152, применяли как таковой на следующей стадии реакции (получение соед. 68 и соед. 69).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 152:

ό X J ф (Г СдЛ н Пром. соед. применяли для	н2 Гх
1] 159 соед.	Соль НС1
(из пром. 70)	соед.	158;
xi	ΆγοΗ
СХХ
н		Соль НС1
Пром. соед.	163	(из пром.	соед.	162;
применяли для соед. 74)
	\н2
ό	Г	схт
		jl
	X
				Соль
HCl
Пром. соед.	168	(из пром.	соед.	167;
применяли для соед. 78)

1 8
	ЛА
т	X
А
А	Хм
Η	Соль НС1
Пром. соед. 161 (из пром. соед. 160; применяли для соед. 72)
ньг	^nh2
ώ	rrrOH /хАо °
rX^N
Соль HCl Пром. соед. 166 (из пром. соед. 111; применяли для соед. 77)
HoN
HlY ό	фГ XxZ о
I
MJ Η	^3
Соль HCl
Пром. соед. 170 (из пром. соед. 169; применяли для соед. 79)

- 73 031246

ό (I Η Соль НС1 Пром, сое, применяли;	^NH гут	ό An АД Η Соль НС1 Пром. соед. применяли Д1	-NH H°V° 1А аАо 5
ό	175;
д. 176 (из пром, для соед. 81)	соед.	181 (из пром. соед. 1я соед. 82)	180;
ό	ΊΜΗ 1 н			ό	NH2^XOH
				1	А
(aj	о			AJ	ό
н	Соль НС1
				H	Соль
Пром. соед. 374 (из пром.	соед.	369;	HC1
применяли для соед. 124)			Пром. соед.	375 (из пром. соед.	370;
				применяли для соед. 125)
NH, J					ΝΗ
А ίο	оч ^он гТ			ό	ГГА0Н АЧДо 0
An	/т			Сх	ό
Аб	Q			Η	Соль
Соль НС1		HC1
Пром. соед. 376 (из пром.	соед.	371;	Пром. соед.	377 (из пром. соед.	372;
применяли для соед. 126)			применяли для соед. 127)
	^ΝΗ |
ό	Αγ
AA	fA
Cl Η	ώ оЛн

Соль НС1 Пром. соед. 378 (из пром. соед. 373; применяли для соед. 128)

Пример A10.

a) Получение пром. соед. 153

Раствор трифенилметилхлорида (27,9 г, 0,1 ммоль) в DCM (150 мл) по каплям добавляли к ледяному раствору Ы-бензил-1,2-этандиамина (15 г, 0,1 ммоль) и Et₃N (10,5 мл, 0,075 ммоль) в DCM (20 мл) в течение 3 ч. Затем обеспечивали нагревание смеси до комнатной температуры и перемешивали в течение еще одного часа. Нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc в гептане от 20 до 100%. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 11,6 г пром. соед. 153 (30%).

b) Получение пром. соед. 154

Раствор сложного этилового эфира (Н)-4-бром-2-б\ геновой кислоты (7,6 г, 29,5 ммоль, 75% чистоты) в DCM (200 мл) по каплям добавляли к раствору пром. соед. 153 (11,6 г, 29,5 ммоль) и K₂CO₃ (8,17 г, 59,1 ммоль) в DCM (200 мл) в течение 3 ч. Затем смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc в гептане от 20 до 100%. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 13,6 г пром. соед. 154.

c) Получение пром. соед. 155

- 74 031246

Ацетилхлорид (32 мл, 450 ммоль) добавляли к MeOH (225 мл) при охлаждении на льду в атмосфере газообразного N₂. Затем обеспечивали нагревание смеси до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Полученный в результате 2 М раствор HCl в MeOH добавляли к пром. соед. 154 (13,6 г, 26,9 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 10 мин. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разделяли между DCM (150 мл) и 2М Na₂CO₃ (250 мл; водный раствор). Органический слой отделяли, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Затем масло очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя сначала с помощью DCM, a затем с помощью 10% MeOH в DCM. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 5,93 г пром. соед. 155 (88%).

d) Получение пром. соед. 156

Раствор трет-бутоксикарбонилового ангидрида (5,2 г, 23,8 ммоль) в DCM (50 мл) по каплям добавляли к пром. соед. 155 (5,93 г, 23,8 ммоль) при охлаждении на льду. Затем обеспечивали нагревание смеси до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученное неочищенное масло затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 8 к 1 гептана/EtOAc (об./об.). Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 5,64 г пром. соед. 156 (68%).

e) Получение пром. соед. 157

Раствор пром. соед. 156 (5,64 г, 16,2 ммоль) и Pd/C (10%) (0,56 г) в качестве катализатора в MeOH (100 мл) гидрогенизировали в атмосфере H₂ в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через подушку из Celite® и фильтрат концентрировали. Выход: 4,2 г пром. соед. 157 в виде прозрачного масла (100%). Пример A11

a) Получение пром. соед. 63

Диизопропилазодикарбоксилат (3,5 мл; 18 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору Boc-D-пролинола (3 г; 15 ммоль), фталимида (2,6 г; 18 ммоль) и PPh₃ (6 г; 18 ммоль) в THF (40 мл) при 0-5°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляли воду и данную смесь дважды экстрагировали с помощью DCM. Отделенный органический слой высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Остаток кристаллизовали из Et₂O. Твердое вещество отфильтровывали и выпаривали фильтрат. Остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии (SiOH с зернами неправильной формы, 20-45 мкм, 450 г, MATREX). Подвижная фаза (75% гептана, 25% EtOAc). Очищенные фракции объединяли и растворитель выпаривали. Выход: 4,6 г пром. соед. 63 (93%).

b) Получение пром. соед. 64

- 75 031246

Пром. соед. 63 (830 мг; 2,5 ммоль) в 5 М HCl (10 мл; водный) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью Et₂O. Осадок отфильтровывали и высушивали. Выход: 494 мг пром. соед. 64.

c) Получение пром. соед. 65

Пром. соед. 4 (224 мг, 0,45 ммоль), пром. соед. 64 (301 мг) и Na₂CO₃ (239 мг; 2,3 ммоль) в DMSO (0,8 мл) перемешивали при 130°C в течение 18 ч. Добавляли воду. Твердое вещество отфильтровывали и помещали в DCM. Органический слой высушивали с MgSO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной LC на (Sunfire Silica, 5мкм, 150x30,0 мм). Подвижная фаза (градиент от 71% гептана, 1% МеОН, 28% EtOAc до 0% гептана, 20% МеОН, 80% EtOAc). Очищенные фракции объединяли и растворитель выпаривали. Выход: 128 мг пром. соед. 65.

d) Получение пром. соед. 66

Моногидрат гидразина (180 мкл, 3,7 ммоль) добавляли к суспензии смеси пром. соед. 65 (128 мг, 0,19 ммоль) в EtOH (3 мл) и 1,4-диоксана (2 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Добавляли воду и органический растворитель выпаривали. Водную смесь дважды экстрагировали с помощью DCM. Органический слой высушивали (MgSO₄), фильтровали и выпаривали. Выход: 83 мг пром. соед. 66 (80%).

e) Получение пром. соед. 67

HCl (37% в H₂O) (62 мкл, 0,74 ммоль) и дистиллированную воду (0,8 мл) добавляли к раствору пром. соед. 66 (83 мг, 0,15 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 12 ч. Раствор выпаривали при пониженном давлении и остаток дважды выпаривали совместно с толуолом. Выход: 91 мг пром. соед. 67 в виде желтой пены, применяли как таковое без дополнительной очистки на следующей стадии реакции (синтез соединения 26).

Пример A12.

a) Получение пром. соед. 177

2-Пиперазинон (2,5 г; 24,97 ммоль) растворяли в DCM (55 мл). По каплям добавляли раствор третбутилоксикарбонилового ангидрида (5,45 г, 24,97 ммоль) в DCM (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и высушивали в высоком вакууме при комнатной температуре. Остаток, содержащий пром. соед. 177 (5,1 г), применяли как таковой на следующей стадии реакции.

b) Получение пром. соед. 178

- 76 031246

NaH (60% в минеральном масле) (0,24 г; 5,99 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 177 (1 г; 4,99 ммоль) в DMF (8 мл) и охлаждали до 0°C в атмосфере газообразного N₂. Смесь перемешивали при данной температуре в течение 10 мин. Добавляли метилбромацетат (0,522 мл; 5,49 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь гасили с помощью H₂O (2 мл). Добавляли насыщенный водный раствор NaCl (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (14 мл). Органический слой высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 100% DCM до 40% DCM и 60% DCM/MeOH 9/1, об./об. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 1,14 г пром. соед. 178 (84%).

c) Получение пром. соед. 179

Пром. соед. 178 (1,14 г; 4,19 ммоль) растворяли в 4М HCl в 1,4-диоксане (10,5 мл; 41,9 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли диэтиловый эфир и смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь фильтровали. Твердый продукт высушивали в высоком вакууме при комнатной температуре. Остаток суспендировали в DCM. Ионообменную смолу Amberlyst A-26 (OH) (q.s.) добавляли до достижения основного pH и смесь встряхивали в течение 20 мин. Смесь фильтровали и ионообменную смолу промывали, чередуя DCM (3* 5 мл) и MeOH (2* 5 мл). Объединенные растворы выпаривали с получением 0,498 г пром. соед. 179 (69%).

Пример A13.

a) Получение пром. соед. 182

3

N ,N -диметил-1,3-пропандиамин (9,05 г; 88,55 ммоль) добавляли к пром. соед. 80 (5,54 г; 17,71 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток перемешивали с 1 М NaOH (25 мл) в течение 1 ч. Твердый продукт отфильтровывали, промывали с помощью H2O (50 мл) и высушивали в высоком вакууме при комнатной температуре с получением 5,95 г пром. соед. 182 (89%).

b) Получение пром. соед. 183

Пром. соед. 182 (0,7 г; 1,85 ммоль) суспендировали в смеси CH₃CN (6 мл) и DMF (2 мл). Последова тельно добавляли K₂CO₃ (0,282 г; 2,04 ммоль) и метилбромацетат (0,176 мл; 1,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (30 мл) и промывали с помощью H₂O (15 мл). Водный слой снова экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл). Объединенные органические слои высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом 100% DCM до 30% DCM и 70% DCM/MeOH 9/1, об./об. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 0,512 г пром. соед. 183 (61%).

Пример A14.

a) Получение пром. соед. 186

Pd(OAc)₂ (3,52 г) и PPh₃ (3,93 г) добавляли к смеси (2-хлорпиримидин-5-ил)бориновой кислоты (47,5 г; 300 ммоль), 2,4-дихлорпиримидина (49,16 г; 330 ммоль), K₂CO₃ (124,2 г), THF (720 мл) и H₂O (750 мл) в атмосфере газообразного N2. Смесь нагревали до температуры возврата флегмы в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до 50°C. Органический слой отделяли при 50°C. Растворитель выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: DCM). Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 30 г пром. соед. 186 (44%).

- 77 031246

b) Получение пром. соед. 187

^№-диметил-1,3-пропандиамин (0,512 мл; 4,096 ммоль) по каплям добавляли к пром. соед. 186 (500 мг; 2,202 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем DCM (10 мл) добавляли к реакционной смеси. Затем ди-трет-бутилдикарбонат (1,6 г; 7,331 ммоль) добавляли к реакционной смеси при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растирали в порошок с диизопропиловым эфиром и фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением желтого прозрачного масла. Неочищенное масло очищали с применением нормальнофазовой колоночной флэш-хроматографии на силикагеле SF25-60 г; элюент 2% МеОН в DCM. Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Выход: 808 мг пром. соед. 187 в виде бледно-желтого прозрачного вещества (93%).

с) Получение пром. соед. 188

LiHMDS (1М в TIIF) (0,2 мл; 0,2 ммоль) добавляли к раствору 3-аминобензилового эфира третбутилдиметилсилила (30 мг; 0,126 ммоль) в TIIF (2,5 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли пром. соед. 187 (24 мг; 0,0611 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в подкисленную воду и экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои концентрировали при пониженном давлении и остаток дважды выпаривали совместно с толуолом. Выход: 50 мг пром. соед. 188 в виде темно-красного масла, которое применяли

Уксусную кислоту добавляли к раствору пром. соед. 188 (50 мг; 0,053 ммоль) в смеси воды (0,45 мл) и TIIF (0,45 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали 1 М водным раствором Nadi F К смеси добавляли EtOAc и воду. Слои отделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3*20 мл). Объединенные органические слои высушивали над №^О₄, фильтровали и выпаривали растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью высокоэффективной хроматографии с обращенной фазой на Нурегргер С18 I IS BDS, размер пор 100 А, размер частиц 8 мкм (Shandon). Подвижная фаза: градиент от 80% аммонийбикарбоната в Н2О (0,25%) и 20% ацетонитрила до 40% аммонийбикарбоната в Н2О (0,25%) и 60% ацетонитрила за 40 мин. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 71 мг пром. соед. 189 в виде желтого твердого вещества.

е) Получение пром. соед. 190

Метансульфонилхлорид (0,0573 мл; 0,74 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору пром. соед. 189 (71 мг; 0,148 ммоль) и Et₃N (0,123 мл; 0,888 ммоль) в DCM (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем смесь гасили путем добавления воды.

- 78 031246

Продукт дважды экстрагировали с помощью DCM. Органический слой промывали водой, высушивали с помощью MgSO₄, фильтровали и выпаривали фильтрат. Выход: 10 мг пром. соед. 190 (9%).

Пром. соед. 190 получали вместе с производным, где хлорный фрагмент замещен мезилатным фрагментом. Пром. соед. 190 применяли в форме смеси (не количественно) на следующей стадии реак ции.

f) Получение пром. соед. 191

Раствор сложного трет-бутилового эфира пиперазин-1-уксусной кислоты (10 мг; 0,0137 ммоль) и пром. соед. 190 (11,277 мг; 0,054б ммоль) и Et₃N (0,00228 мл; 0,01б4 ммоль) в DMF (0,13 мл) перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления воды. Продукт дважды экстрагировали с помощью DCM. Органический слой промывали водой, высушивали с помощью MgSO₄, фильтровали и выпаривали фильтрат. Выход: 10 мг пром. соед. 191.

Пример A15.

a) Получение пром. соед. 192

Метансульфонилхлорид (0,575 мл; 7,423 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору пром. соед. 122 (1,91 г; 3,711 ммоль) в DCM (50 мл) и Et₃N (5,159 мл; 37,115 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем добавляли пром. соед. 142 (2,828 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем добавляли воду и продукт дважды экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали водой, высушивали (MgSO₄), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток применяли на следующей стадии реакции без дополнительной очистки. Выход: 3,05 г пром. соед. 192.

b) Получение пром. соед. 193

А

н

ЫВН₄ (1,422 мл; 2,844 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 192 (2 г; 1,422 ммоль) в TIIF (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при температуре возврата флегмы в течение 18 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Затем добавляли МеОН (10 мл) и воду (10 мл) и продукт экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали (MgSO₄), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток растворяли в DCM и очищали на колонке с SiO₂ (Grace Reve1eris SRQ 80 г, Si 40) на системе очистки Armen Spot II U1timate с применением DCM и МеОН в качестве элюентов, градиент: от 100% DCM до 95% DCM/5% МеОН. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 31б мг неочищенного пром. соед. 193 (применяли как таковое на следующей стадии реакции без дополнительной очистки).

c) Получение пром. соед. 194

- 79 031246

Трет-бутилбромацетат (0,0474 мл; 0,321 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору пром. соед. 193 (0,316 г) и Na₂CO₃ (0,034 г; 0,321 ммоль) в DMF (134,933 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 18 ч. Затем добавляли воду и продукт дважды экстрагировали с помощью DCM. Органический слой промывали водой, высушивали (MgSO₄), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток растворяли в DCM и очищали на колонке с SiO₂ (Grace Reveleris SRC, 80 г, Si 40) на системе очистки Armen Spot II Ultimate с применением DCM и MeOH в качестве элюентов, градиент: от 100% DCM до 95% DCM/5% МеОН. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 46 мг пром. соед. 194.

d) Получение пром. соед. 195

HCl (4M в 1,4-диоксане; 0,144 мл; 0,574 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору пром. соед. 194 (46 мг; 0,0574 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Растворитель выпаривали. Выход: 57 мг пром. соед. 195 (применяли без дополнительной очистки для получения соед. 63).

Пример A16.

a) Получение пром. соед. 201

Фенилформиат (10,56 мл; 96,86 ммоль) добавляли к раствору 3-аминобензальдегид этиленацеталя (8 г; 48,43 ммоль) в DCM (5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин. Растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы, 20-45 мкм, 400 г, MATREX, подвижная фаза: 90% гептана, 10% EtOAc). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 9,3 г пром. соед. 201.

b) Получение пром. соед. 202

CI

NaH (60% в масле) (955 мг; 23,887 ммоль) частями добавляли к раствору пром. соед. 201 (3,85 г; 19,906 ммоль) в DMF (70 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли 2-хлор-4-(6-хлор-3-пиридинил)-пиримидин (4,5 г; 19,906 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляли 22,2 мл 2н. раствора NaOH в H2O и 30 мл MeOH и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, дважды экстрагировали с помощью DCM, высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью препаративной LC на SiOH с зернами неправильной формы, 20-45мкм, 450 г, MATREX: Подвижная фаза 50% гептан, 50% EtOAc. Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 4,06 г пром. соед. 202 (58%).

c) Получение пром. соед. 203

- 80 031246

Аммиак (50 мл; конденсированный при -78°C) добавляли к пром. соед. 202 (4 г; 11,274 ммоль) в THF (35 мл) в закупоренном сосуде. Смесь перемешивали при 150°C в течение 15 ч. под давлением 82 бар. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 2,4 г пром. соед. 203 в виде коричневого твердого вещества (64%). Фильтрат выпаривали и остаток очищали с помощью препаративной LC на SiOH с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 300 г, MERCK. Подвижная фаза: NH₄OH, DCM, MeOH 0,1/97/3. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 1,2 г пром. соед. 203 (32%).

d) Получение пром. соед. 204

Раствор пром. соед. 203 (3,3 г; 8,561 ммоль) и пара-толуолсульфоновой кислоты (1,68 г; 8,561 ммоль) в ацетоне (50 мл) и воде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разбавляли с помощью DCM и 10% K₂CO₃ в H₂O. Органический слой декантировали, высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель. Выход: 2,5 г пром. соед. 204 (100%).

e) Получение пром. соед. 205

Раствор пром. соед. 204 (2,5 г; 8,582 ммоль), N-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-β-аланина (4,9 г; 25,746 ммоль), HATU (9,8 г; 25,746 ммоль ) и Et₃N (8,4 мл; 60,073 ммоль) в THF (100 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 14 ч. Смесь разбавляли с помощью EtOAc и H₂O. Органический слой декантировали, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью препаративной LC на SiOH с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 300 г, MERCK. Подвижная фаза: 98% DCM, 2% МеОН. Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали с полу чением 6 г пром. соед. 205 (100%).

f) Получение пром. соед. 206

н

Реакцию осуществляли в микроволновом устройстве (Biotage) в закупоренной пробирке (однорежимный, 400 Вт).

Триацетоксиборгидрид натрия (1,7 г, 7,823 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору пром. соед. 205 (3,6 г, 5,215 ммоль) и сложный трет-бутилового эфира пиперазин-1-уксусной кислоты (2,1 г, 10,43 ммоль) в DCE (16 мл) и DIPEA (1,8 мл, 10,43 ммоль). Смесь перемешивали при 120°C в течение 20 мин. Добавляли воду, 10% K₂CO₃ в H₂O и DCM. Реакционную смесь экстрагировали DCM (3*). Органический слой отделяли, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью препаративной LC на SiOH с зернами неправильной формы, 15-40мкм, 300 г, MERCK. Подвижная фаза: NH₄OH, DCM, MeOH 0,5/96/4. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 285 мг пром. соед. 206.

- 81 031246

TFA (6,6 мл; 85,864 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 206 (270 мг; 0,417 ммоль) в DCM (8 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. при комнатной температуре. Растворитель выпаривали с получением пром. соед. 207 в виде коричневого масла, которое применяли как таковое на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.

Пример A17.

а) Получение пром. соед. 208

Фенилформиат (10,6 мл; 96,876 ммоль) добавляли к раствору 3-[[(третбутилдиметилсилил)окси]метил]анилина (1оита1 of Medical Chemistry (2009), 52(23), 7503-7511) (11,5 г; 48,438 ммоль) в DCM (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии на SiOH с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 330 г. Подвижная фаза: 80% гептана, 20% EtOAc. Очищенные фракции собирали и растворитель удаляли in vacuo. Выход: 2,7 г (21%) пром. соед. 208 и 18,7 г неочищенного материала. Неочищенный материал очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии на SiOH с зернами неправильной формы, 2045мкм, 450 г, MATREX. Подвижная фаза: 75% гептана, 25% EtOAc. Очищенные фракции собирали и растворитель удаляли in vacuo. Выход: 9,4 г (73%) пром. соед. 208.

b) Получение пром. соед. 209

CI

н

Реакцию осуществляли 5 раз с учетом тех же количеств пром. соед. 208 (10 г; 37,675 ммоль). N&H (60% дисперсия в минеральном масле) (9 г; 226,05 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 208 (50 г; 188,375 ммоль) в DMF (600 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем добавляли 2-хлор-4-(6-хлорпиридин-3-ил)пиримидин (1оита1 of Organic Chemistry (2002), 67(21), 7541-7543) (42,6 г; 188,375 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 2н. раствор \а()11 в воде (60 мл) и MeOH (80 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали водой, высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии на SiOH с зернами неправильной формы, 20-45 мкм, 1000 г, DAVISIL. Подвижная фаза: 70% гептана, 30% EtOAc). Растворитель выпаривали. Выход: 61,7 г пром. соед. 209 (77%).

c) Получение пром. соед. 311

Смесь пром. соед. 209 (10 г; 23,42 ммоль) и ^^диметилНД-пропандиамина (11,8 мл; 93,67 ммоль) перемешивали при 135°C в течение 1 ч. Смесь выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии на SiOH с зернами неправильной формы, 20-45 мкм, 450 г, MATREX. Подвижная фаза: NH₄OH, DCM, MeOH 1/90/10. Очищенные фракции объединяли и растворитель выпаривали с получением 9,58 г пром. соед. 311.

Пример A18.

а) Получение пром. соед. 210

Раствор хлорацетилхлорида (1 мл; 12,74 ммоль) в ACN (8 мл) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутила (2Я)-2-(2-аминоэтил)-1-пирролидинкарбоксилата (2,1 г; 9,80 ммоль) и Et₃N (2,7 мл; 19,60 ммоль) в ACN (24 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. при комнатной температуре. Добавляли 1-бензилпиперазин (5,1 мл; 29,40 ммоль) и реакци

- 82 031246 онную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью DCM. Органический слой высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии на SiOH с зернами неправильной формы, 20-45 мкм, 450 г, MATREX. Подвижная фаза: NH₄OH, DCM, MeOH 0,5/95/5. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Маслянистый остаток (коричневый) очищали с помощью препаративной жидкостной хроматография на SiOH с зернами неправильной формы, 20-45 мкм, 450 г, MATREX. Подвижная фаза: NH₄OH, DCM, MeOH 0,5/95/5. Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 3,2 г пром. соед. 210 (76%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 210:

Пром. соед. 217 (из (8)-2-(аминоэтил)-1-ЫВос-пирролидина и 1-бензилпиперазина;

Пром. соед. 225 (из пром. соед. 224 и 1бензилпиперазина; применяли для пром.

соед. 226) применяли для пром. соед. 218)

Пром. соед. 237 (из пром. соед. 236 и 1-

Пром. соед. 245 (из т/?ет-бутил-(2Л,47?)-2(2-аминоэтил)-4-[(»фщи-бутилдиметилбензилпиперазина; применяли для пром, соед. 238)

	силил)окси]пирролидин-1 -карбоксилата (WO2010138666) и 1-бензилпиперазина; применяли для пром. соед. 246)
		н /Ч	N—ч
—Si—
1 о V
vA | oT-o	т .Ж___)	сч, Υ
		Пром. соед. 279	(из трет-бутил-2-(2-
	аминоэтил)-1 -пирролидинкарбоксилата и
Пром. соед. 258 (из пром. соед. 257 и 1-	1 -бензилпиперазина;	применяли для пром.
бензилпиперазина; соед. 259)	применяли для пром.	соед. 280)

b) Получение пром. соед. 211

TFA (11 мл; 145,85 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 210 (3,14 г; 7,29 ммоль) в DCM (50 мл) при 0-5°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли дополнительное количество TFA (30 экв.; 16,3 мл; 218,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду и твердое вещество K₂CO₃. Смесь экстрагировали с помощью DCM, органический слой отделяли, высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии на диоксиде кремния, 15-40 мкм, 80 г. Подвижная фаза: градиент от DCM, MeOH, NH₄OH 95/5/0,1 до DCM, MeOH, NH4OH 90/10/0,1. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 1,9 г пром. соед. 211 (79%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом ре- 83 031246 акций, аналогичным применяемому для пром. соед. 211:

А ° θ	АХ А ° θ </ΝΗ
Пром. соед. 218 (из пром. соед. 217; применяли для пром. соед. 219)	Пром. соед. 280 (из пром. соед. 279; применяли для пром. соед. 281)

c) Получение пром. соед. 212

Раствор пром. соед. 209 (500 мг; 1,17 ммоль), пром. соед. 211 (697 мг; 2,11 ммоль) и K₂CO₃ (809 мг; 5,86 ммоль) в DMF (800 мкл) перемешивали при 100°C в течение 18 ч. Добавляли воду и DCM. Органический слой отделяли высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии на SiOH с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 300 г, MERCK. Подвижная фаза: 40% гептана, 10% МеОН, 50% EtOAc. Растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии на SiOH с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 300 г, MERCK. Подвижная фаза: 40% гептана, 10% МеОН, 50% EtOAc. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 637 мг пром. соед. 212 (75%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 212:

d-1) Получение пром. соед. 213

Суспензию пром. соед. 212 (633 мг; 0,88 ммоль), трет-бутилоксикарбонилового ангидрида (230 мг; 1,05 ммоль) и Pd/C (10%) в качестве катализатора (63 мг) в MeOH (6,5 мл) гидрогенизировали в атмосфере газа H₂ с давлением 5 бар при 50°C в закупоренном сосуде в течение 12 ч. Катализатор отфильтровывали на подушке из Celite®. Celite® промывали смесью DCM/MeOH (3*). Фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии на диоксиде кремния, 15-40 мкм, 30 г.

- 84 031246

Подвижная фаза: градиент от DCM, МеОН, NH₄OH 99/1/0,1 до DCM, МеОН, NH₄OH 97/3/0,1. Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 298 мг пром. соед. 213 в виде желтого масла (46%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 213:

	о К	Vo / R\		О |
о^·	О А-	7 (	А Р	о н
(II		ί|		ίί^Ί
		N		ΛΛ/°ν
	As		Η	А
Сад		Пром.	соед.	249 (из пром. соед. 248;
H	¥	применяли для пром. соед. 250)
Пром. соед.	220 (из пром. соед. 219;
применяли для пром. соед. 221)
н V	__О
ώ	н
(д
	ιγ/
Пром. соед.	263 (из пром. соед. 262;
применяли для пром. соед. 264)

d-2) Получение пром. соед. 282

Суспензию пром. соед. 281 (520 мг; 0,72 ммоль) и Pd/C (10%) в качестве катализатора (50 мг) в MeOH (10 мл) гидрогенизировали при 50°C под давлением 5 бар атмосферы H₂ в закупоренном сосуде в течение 12 ч. Катализатор отфильтровывали на подушке из Celite®. Celite® промывали смесью DCM/MeOH (3*). Фильтрат выпаривали с получением 472 мг пром. соед. 282 (маслянистого).

е) Получение пром. соед. 214

М тетрабутиламмоний фторид (0,80 мл; 0,80 ммоль) по каплям добавляли к раствору пром. соед. 213 (292 мг; 0,40 ммоль) в THF (5,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляли воду и выпаривали органический растворитель. Смесь экстрагировали с помощью DCM. Органический слой промывали водой, высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии на SiOH с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 24 г. Подвижная фаза: от DCM, MeOH, NH₄OH 98/2/0,1 до DCM, MeOH, NH₄OH 96/4/0,1. Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали.

- 85 031246

Выход: 191 мг пром. соед. 214 в виде желтого масла (78%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 214:

		Ко к г		о К		Ο ϊ
СК-	А		X	о Ν'Χ—4 Н
ίι			т	АК
т			н	XJ
aKn г			Пром. соед.	250	(из пром. соед. 249;
	К. Ан	применяли для пром. соед. 251)
Η
Пром. соед.	221 (из	пром. соед.	220;
применяли для пром. соед. 222)
°λ°ν		о			о К
ь		„n J			kJk
ίι Т	н		1
т			ό		Л
ίι Ϊ			т
1А	ЛА	он	/Αν Iх	А
	Н		%ΑνΑ	-иАл	он
Пром. соед.	264 (из	пром. соед.	263;	Η
применяли для пром. соед. 265)	Пром. соед.	276	(из пром. соед. 275;
			применяли для пром. соед. 277)
СКN	А	н --N
Ιι Т
о
ид н
Пром. соед.	283 (из	пром. соед.	282;

применяли для пром, соед. 284)

f) Получение пром. соед. 215

Метансульфонилхлорид (117 мкл; 1,52 ммоль) по каплям добавляли к раствору пром. соед. 214 (187 мг; 0,30 ммоль) и DIPEA (265 мкл; 1,52 ммоль) в DCM (7,3 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду. Смесь экстрагировали с помощью DCM (2*). Органический слой высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель. Выход: 303 мг пром. соед. 215 в виде оранжевого масла, которое применяли как таковое без какой-либо очистки на следующей стадии реакции.

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 215:

- 86 031246

Пром. соед. 215, 222, 251, 277 и 265 получали вместе с производным данных соединений, где хлорный фрагмент замещен мезилатным фрагментом. Данные промежуточные соединения применяли в форме смесей (не количественно) на следующей стадии реакции.

g-1) Получение пром. соед. 216

Трифторуксусную кислоту (3 мл) по каплям добавляли к раствору пром. соед. 215 (303 мг; неочищенное) в DCM (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали. Остаток помещали в DCM и растворитель выпаривали (повторяли 3х). Выход: 600 мг пром. соед. 216 в виде желтого масла, которое применяли как таковое без какой-либо очистки на следующей стадии реакции (синтез соединения 86).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 216:

- 87 031246 g-2) Получение пром. соед. 284

Тионилхлорид (1,б5 мл; 22,55 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору пром. соед. 283 (233 мг; 0,45 ммоль) в DCE (54 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при б0°С в течение 18 ч. Растворитель выпаривали досуха с получением 387 мг пром. соед. 284 (применяли для синтеза соединения 87). Пример A19.

a) Получение пром. соед. 224

Суспензию 1,1-диметилэтил-(2S,4S)-2-(цианометил)-4-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-1пирролидинкарбоксилата ^О/200902б197) (4,59 г; 13,48 ммоль), никеля Ренея в качестве катализатора (4,8 г) и Et₃N (3,75 мл; 2б,9б ммоль) в МеОН (25 мл) гидрогенизировали в течение ночи в атмосфере Н₂ с давлением 3,5 бар при комнатной температуре в закупоренном сосуде. Катализатор отфильтровывали на подушке из СеШе®. СеШе® промывали DCM и МеОН (3*). Фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии на SiOH с зернами неправильной формы, 20-45 мкм, 450 г, MATREX. Подвижная фаза: NH₄OH, DCM, МеОН 0,б/90/10. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 2,б5 г пром. соед. 224 (57%).

b) Получение пром. соед. 225 См. табл. примера A18.a.

c) Получение пром. соед. 22б

Суспензию пром. соед. 225 (2,47 г; 4,404 ммоль) в 5 М НС1 (17,б мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли диизопропиловым эфиром. Осадок (коричневатый) отфильтровывали и растворяли в смеси DCM/MeOH. Раствор выпаривали (35°С) с получением 2 г пром. соед. 22б.

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 22б:

L, Г н UUJ н Пром. соед. 238 (из пром. соед. 237; применяли для пром. соед. 238)	о ° С н Пром. соед. 246 (из пром. соед. 245; применяли для пром. соед. 247)
H°V О 1— н Пром. соед. 259 (из пром. соед. 258; применяли для пром. соед. 261)

- 88 031246

d) Получение пром. соед. 227

Суспензию пром. соед. 226 (1,9 г; 5,045 ммоль), №₂СО₃ (1,7 г; 16,144 ммоль) в DMSO (3,8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Затем пром. соед. 209 (862 мг; 2,018 ммоль) добавляли к реакционной смеси. Раствор перемешивали при 130°С в течение 18 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали дважды с помощью DCM, высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии на SiOH с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 300 г, MERCK. Подвижная фаза: NH₄OH, DCM, МеОН 0,5/95/5. Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1 г пром. соед. 227 (67%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 227:

е) Получение пром. соед. 228

Уксусный ангидрид (192 мкл; 2 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 227 (1 г; 1,4 ммоль), пиридина (164 мкл; 2 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (17 мг; 0,14 ммоль) в DCM (2,6 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью DCM (2*). Органический слой высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии на (Stability Silica, 5 мкм 150*30,0 мм). Подвижная фаза: градиент от NH₄OH, DCM, МеОН 0/100/0 до NH₄OH, DCM, МеОН 0,5/95/5. Очищенные фракции объединяли и растворитель выпаривали. Выход: 492 мг пром. соед. 228 (46%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 228:

- 89 031246

f) Получение пром. соед. 229

М тетрабутиламмоний фторид (1,3 мл; 1,3 ммоль) по каплям добавляли к раствору пром. соед. 228 (492 мг; 0,63 ммоль) в THF (8 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду и 10% водный раствор NH₄Cl. Смесь экстрагировали с помощью DCM. Органический слой промывали водой, высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии на Stability Silica, 5 мкм, 150*30,0 мм. Подвижная фаза: градиент от NH₄OH, DCM, MeOH 0/100/0 до NH₄OH, DCM, MeOH 0,7/90/10. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 476 мг пром. соед. 229.

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 229:

g) Получение пром. соед. 230

- 90 031246

Суспензию пром. соед. 229 (476 мг; 0,72 ммоль) и Pd/C (10%) в качестве катализатора (50 мг) в MeOH (15 мл) гидрогенизировали в атмосфере газа Н₂ с давлением 4 бар при 30°C в закупоренном сосуде в течение 12 ч. Катализатор отфильтровывали на подушке из Celite®. Celite® промывали смесью DCM/MeOH (3х). Фильтрат выпаривали. Выход: 398 мг пром. соед. 230.

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 230:

h) Получение пром. соед. 231

Тионилхлорид (2 мл; 28 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору пром. соед. 230 (350 мг; 0,56 ммоль) в DCE (80 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 2 ч. Растворитель выпаривали досуха. Выход: 393 мг пром. соед. 231, которое применяли как таковое без какой-либо очистки для следующей стадии реакции.

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 231:

i) Получение пром. соед. 232

K₂CO₃ (1,7 г; 12 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 231 (393 мг) в DMF (130 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 18 ч. Растворитель выпаривали. Остаток помещали в воду, дважды экстрагировали с помощью DCM, высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии на зернах неправильной формы, 15-40 мкм, 30 г, Merck. Подвижная фаза: NH₄OH/DCM/MeOH 0,3/97/3. Очищенные фракции объединяли и растворитель выпаривали. Выход: 110 мг пром. соед. 232.

- 91 031246

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 232:

о			о
	о		ъ		о
					н
ά			[1	у
if	к				к
	А		J		А
H				Η
Пром. соед. 244	(из пром. соед.	243;	Пром.	соед. 253	(из пром. соед. 252;
	применяли для соед. 91)
применяли для соед. уи)
о %	о
	н
ό	rf
if	к
Η	А
Пром. соед. 267	(из пром. соед.	266;
применяли для соед. 96)

Пример A20.

а-1) Получение пром. соед. 260

Боргидрид лития (69 мл; 138 ммоль; 2М в THF) добавляли к перемешиваемому раствору сложного 1-(1,1-диметилэтил)-2-метилового эфира (2S,4S)-4-[[( 1,1 -диметилэтил)диметилсилил]окси]-1,2-пирролидиндикарбоновой кислоты (32 г, 89 ммоль) в THF (58 мл) при 0-5°C в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов. Добавляли лед и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2*). Объединенные органические слои промывали 10% водным раствором NH₄Cl, высушивали (MgSO₄), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток (29,8 г) растворяли в DMSO (27 мл) и DCM (123 мл) при 0°C в атмосфере N₂. Et₃N (21,5 мл; 154,59 ммоль), а затем комплекс пиридина и триоксида серы (4850%) (19,7 г; 123,67 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Добавляли EtOAc. Смесь вначале промывали с помощью 0,5н. HCl, а затем солевым раствором. Затем смесь выпаривали. Остаток помещали в EEO/гептан 70/30, затем промывали с помощью 1 М HCl и солевым раствором, высушивали (MgSO₄), фильтровали и выпаривали растворитель. Выход: 9,76 г пром. соед. 260 в виде бесцветного масла, которое применяли как таковое на следующей стадии реакции (получение пром. соед. 254).

а-2) Получение пром. соед. 233

Et₃N (1,9 мл; 13,4 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору сложного 1,1диметилэтилового эфира (2R,4R)-4-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-2-формил-1-пирролидинкарбоновой кислоты (4,4 г; 13,4 ммоль) (B^o^nic & Mediciim! Chemistry 10 (2002) 1595-1610) в нитромета

- 92 031246 не (22 мл) при 0°C в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Смесь концентрировали и остаток растворяли в толуоле и выпаривали три раза с получением 5,2 г пром. соед. 233, которое применяли как таковое без какой-либо очистки для следующей стадии ре акции.

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 233:

b) Получение пром. соед. 234

Раствор SOCl₂ (1,3 мл; 17 ммоль) в DCM (20 мл) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору пром. соед. 233 (5,2 г) и Et₃N (7,4 мл; 53 ммоль) в DCM (65 мл) при -78°C в течение 10 минного периода. Затем реакционную смесь перемешивали в течение еще 15 мин. Растворитель выпаривали. Остаток помещали в гептан/EtOAc (70/30). Осадок отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии на SiOH с зернами неправильной формы, 20-45 мкм, 450 г, MATREX). Подвижная фаза: 70% гептана, 30% EtOAc. Очищенные фракции объединяли и растворитель выпаривали с получением 3,1 г пром. соед. 234.

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 234:

c) Получение пром. соед. 235

Дистиллированную воду (25 мл) добавляли к суспензии NaBH₄ (1,6 г; 41,6 ммоль) в THF (150 мл) при -20°C в атмосфере N₂. Раствор пром. соед. 234 (3,1 г; 8,3 ммоль) в THF (26 мл) по каплям добавляли при -20°C в течение 30 мин. Через еще 30 мин охлажденную реакционную смесь осторожно гасили с помощью 1н. HCl в H₂O (30 мл). Реакционную смесь затем разбавляли с помощью EtOAc. Раствор очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии на SiOH с зернами неправильной формы, 15-40

- 93 031246 мкм, 300 г, MERCK. Подвижная фаза: 85% гептана, 15% EtOAc). Очищенные фракции объединяли и растворитель выпаривали с получением 2,4 г пром. соед. 235 (77%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 235:

d) Получение пром. соед. 236

Суспензию пром. соед. 235 (2,4 г; 6,4 ммоль) и никеля Ренея в качестве катализатора (2,2 г) в EtOH (22 мл) гидрогенизировали в атмосфере H₂ с давлением 3,5 бар при комнатной температуре в закупоренном сосуде. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывали на подушке из Celite®. Celite® промывали с помощью DCM и МеОН. Фильтрат выпаривали с получением 2,28 г пром. соед. 236.

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 236:

Бензилбромид (2,8 мл; 23,61 ммоль) по каплям добавляли к суспензии 1,4-бис(третбутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоновой кислоты (3 г; 9,08 ммоль) и K₂CO₃ (1,63 г; 11,81 ммоль) в DMF (30 мл) при 0°C в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в

- 94 031246 течение 18 ч. Часть реакционной смеси гасили водой и добавляли EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью препаративной LC (Stability Silica, 30-45 мкм, 10 г). Подвижная фаза: градиент от 90% гептана, 10% EtOAc до 80% гептана, 20% EtOAc. Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 112 мг пром. соед. 268 (3%). К оставшейся реакционной смеси добавляли воду и EtOAc. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3*). Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток помещали в ACN. Осадок фильтровали, промывали ACN и высушивали с получением 2,05 г пром. соед. 268 (54%). Фильтрат выпаривали и остаток очищали с помощью препаративной LC (Stability Silica, 30-45 мкм, 10 г). Подвижная фаза: градиент от 90% гептана, 10% EtOAc до 80% гептана, 20% EtOAc. Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,34 г пром. соед. 268 (35%).

b) Получение пром. соед. 269

TFA (6,15 мл; 80,38 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 268 (3,38 г; 8,04 ммоль) в DCM (16 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли раствор 10% К₂СО₃ в Н₂О и DCM. Смесь экстрагировали с помощью DCM (3*). Органический слой высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью препаративной LC на SiOH с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 300 г (МЕЯСК). Подвижная фаза: градиент от гептан, МеОН, EtOAc 40/10/50 до NH₄OH, DCM, МеОН 0,5/95/5. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 315 мг пром. соед. 269 (12%).

c) Получение пром. соед. 270

Раствор хлорацетилхлорида (85 мкл; 1,07 ммоль) в ACN (0,8 мл) по каплям добавляли к раствору пром. соед. 311 (404 мг; 0,82 ммоль) и Et₃N (228 мкл; 1,64 ммоль) в ACN (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 11ч. Добавляли пром. соед. 269 (315 мг; 0,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 13 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии на Stability Silica, 5 мкм, 150*30,0 мм. Подвижная фаза: градиент от NH₄OH, DCM, МеОН 0,2/98/2 до NH₄OH, DCM, МеОН 1/90/10. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 242 мг пром. соед. 270 (35%).

d) Получение пром. соед. 271

1М тетрабутиламмоний фторид (302 мкл; 0,30 ммоль) по каплям добавляли к раствору пром. соед. 270 (234 мг; 0,27 ммоль) в TIIF (2,9 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли воду. Выпаривали TIIF. Смесь экстрагировали с помощью DCM. Органический слой промывали водой, высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии на Stability Silica, 5 мкм, 150*30,0 мм. Подвижная фаза: градиент от NH₄OH, DCM, МеОН 0,2/98/2 до NH₄OH, DCM, МеОН 1/90/10. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 138 мг пром. соед. 271 (68%).

е) Получение пром. соед. 272

- 95 031246

Η

HCl (4М в диоксане) (149 мкл; 0,60 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 271 (110 мг; 0,15 ммоль) в диоксане (330 мкл). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 4 ч. Добавляли воду и 10% раствор K₂CO₃ в H₂O. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель. Выход: 86 мг пром. соед. 272, которое применяли как таковое без очистки для следующей стадии реакции.

f) Получение пром. соед. 273

Тионилхлорид (491 мкл; 6,73 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору пром. соед. 272 (86 мг) в DCE (16 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 ч. Растворитель выпаривали досуха с получением 113 мг пром. соед. 273, которое применяли как таковое без очистки для следующей стадии реакции (синтез соединения 92).

Пример A22.

a) Получение пром. соед. 274

Раствор хлорацетилхлорида (199 мкл; 2,50 ммоль) в ACN (1,75 мл) по каплям добавляли к раствору пром. соед. 311 (949 мг; 1,93 ммоль) и Et₃N (536 мкл; 3,85 ммоль) в THF (4,75 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли 4-NBoc-2-гидроксиметилпиперазин (500 мг; 3,85 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 6 ч. Добавляли воду и 10% раствор K₂CO₃ в H₂O и смесь экстрагировали с помощью DCM. Органический слой высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии на SiOH с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 300 г, MERCK. Подвижная фаза: NH₄OH, DCM, MeOH 0,5/95/5. Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением пром. соед. 274 с выходом 68%.

b) Получение пром. соед. 275

Уксусный ангидрид (189 мкл; 2 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 274 (1 г; 1,34 ммоль), пиридина (161 мкл; 2 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (16,3 мг; 0,13 ммоль) в DCM (2,6 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью DCM (2*). Органический слой высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии на SiOH с зернами неправильной формы, 20-45 мкм, 450 г, MATREX. Подвижная фаза: NH₄OH, DCM, MeOH 0,1/97/3. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 780 мг пром. соед. 275 в виде коричневой пены (74%).

Пример A23.

a) Получение пром. соед. 285

- 96 031246

138 мг (3,46 ммоль) 60% дисперсии NaH в минеральном масле добавляли к раствору 1,7 г соединения 51 (3,29 ммоль) в DMF (25,5 мл) при комнатной температуре в потоке газообразного N₂. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. при комнатной температуре. Добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (611 мкл; 3,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. при комнатной температуре. Добавляли воду. Осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением 1,55 г пром. соед. 285 в виде оранжевого твердого вещества, которое применяли как таковое без дополнительной очистки для следующей стадии реакции. b) Получение пром. соед. 286

60% Дисперсию NaH в минеральном масле (65 мг; 1,62 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 285 (300 мг; 0,46 ммоль) в DMF (4,5 мл) при комнатной температуре в потоке газообразного N₂. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли йодметан (92 мкл; 1,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду. Осадок отфильтровывали, помещали в DCM, высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель с получением 335 мг пром. соед. 286.

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 286:

ά	----А '7/ ГТ
	Λ т
L	О
	А
Пром. соед. 287 (из пром. соед. 285 и 4-(2-йодэтил)морфолина; применяли
для соед. 98)
	N Ά
'77
Λϊ
L IL I
	1
о k	Ч
	Ί F
Пром. соед. 289 (из пром. соед. 285 и 3-бромпропионитрила; применяли для
соед. 102)

Λ		д
7'
ДД	ГТ
	Ό г
I	чо	1 °\
	1
Пром. соед. 288 (из пром. соед.	285 и 2-
бромэтилметилового эфира; применяли
для соед. 101)
д	о4
	Гт
Г /
77 I
к	т X
	7
Пром. соед. 290 (из пром. соед.	285 и 2-
(2-йодэтокси)тетрагидро-2Н-пирана;
применяли для соед. 103)

Пример A24.

a) Получение пром. соед. 291

- 97 031246

о

Метансульфонилхлорид (121 мкл; 1,6 ммоль) по каплям добавляли к раствору соединения 103 (175 мг; 0,3 ммоль) и DIPEA (273 мкл; 1,6 ммоль) в DCM (7,6 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду. Смесь дважды экстрагировали с помощью DCM. Органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали растворитель. Выход: 200 мг пром. соед. 291, которое применяли как таковое без какой-либо очистки для получения соединения 106 (пром. соед. 291 получали вместе с производным соединения, где мезилатный фрагмент замещен хлорным фрагментом. Пром. соед. 291 применяли в форме смеси (не количественно) на следующей стадии реакции).

Пример A25.

a-1) Получение пром. соед. 292

Раствор диизопропиламида лития вновь получали посредством добавления по каплям н-бутиллития (1,6 М раствор в гексанах; 22,7 мл; 36,3 ммоль) к холодному раствору диизопропиламина (5,1 мл; 36,3 ммоль) в THF (37 мл) в атмосфере N₂. Данный раствор по каплям добавляли к холодной суспензии [(3нитрофенил)метил]трифенил-фосфония хлорида (10,5 г; 24,2 ммоль) в THF (сверхсухой; 60 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, а затем при 50°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°C. К этой смеси по каплям добавляли раствор №бензил-4-пиперидона (4,5 мл; 24,2 ммоль) в THF (сверхсухой; 23 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч., а затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc в гептане от 0 до 60%. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 1,95 г пром. соед. 292 (26%).

a-2) Получение пром. соед. 298

Трет-бутилдикарбонат (2,24 г; 10,26 ммоль) и 4-(N,N-диметиламино)пиридин (0,125 г; 1,03 ммоль) добавляли к смеси раствора моногидрохлорида 1-(3-нитрофенил)-пиперазина (2,5 г; 10,26 ммоль) в DCM (40 мл) и 1 М раствора карбоната натрия в воде (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Органический слой отделяли и концентрировали, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя с градиентом от 100% DCM до 100% DCM/MeOH 9/1. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 2,644 г пром. соед. 298 (84%).

b) Получение пром. соед. 293

Пром. соед. 292 (1 г; 3,24 ммоль) растворяли в MeOH (3 мл) и охлаждали до 0°C (ледяная баня) в атмосфере N₂. Добавляли палладий на активированном угле 10 вес.% в качестве катализатора (0,2 г). Реакционную смесь гидрогенизировали при комнатной температуре в атмосфере H2 в течение ночи. Суспензию фильтровали через подушку из Celite® и промывали МеОН. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток применяли как таковой на следующей стадии реакции. Выход: 0,604 г пром. соед. 293 (98%).

- 98 031246

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 293:

c) Получение пром. соед. 294

Пром. соед. 293 (0,74 г; 3,9 ммоль) растворяли в ACN (10 мл). Добавляли K₂CO₃ (1,08 г; 7,8 ммоль), затем метилбромацетат (0,37 мл; 3,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 100% DCM до 40% DCM и 60% (DCM/MeOH 9/1 об./об.). Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 0,449 г пром. соед. 294 (44%).

d) Получение пром. соед. 295

2-Хлор-4-(6-хлор-3-пиридинил)-пиримидин (WO 2009112439) (0,773 г; 3,42 ммоль), пром. соед. 294 (0,449 г; 1,71 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,325 г; 1,71 ммоль) растворяли в смеси 1,4-диоксана (20 мл) и 2-пропанола (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток растворяли в DCM/MeOH 10/1 об./об. (20 мл) и промывали водным раствором 1 М №OH (10 мл). Водную фазу снова экстрагировали с помощью DCM/MeOH 10/1 об./об. (20 мл). Объединенные органические растворы высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 100% DCM до 100% DCM/MeOH 9/1 об./об. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 0,232 г пром. соед. 295 (15%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 295:

e) Получение пром. соед. 296

Н^-диметилЛЦ-пропандиамин (0,5 мл) добавляли к пром. соед. 295 (0,232 г; 0,51 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 4 ч., а затем концентрировали досуха. Остаток очищали с

- 99 031246 помощью хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью DCM/MeOH 5/1, об./об. в DCM от 0 до 100%. Выход: 0,1б2 г пром. соед. 29б (б1%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 29б:

f) Получение пром. соед. 302

Насыщенный раствор бикарбоната натрия в воде (4 мл) добавляли к суспензии пром. соед. 301 (0,31 г; 0,58 ммоль) в DCM (12 мл) и смесь охлаждали до 0-5°С на водяной бане со льдом. Раствор ацетилхлорида (0,б84 мл; 9,4 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли по каплям в течение 10 мин. Обеспечивали нагревание смеси до комнатной температуры и перемешивали ее в течение 1 ч. Добавляли воду и экстрагировали продукт с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали досуха. Выход: 0,317 г пром. соед. 302 (б0%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 302:

g) Получение пром. соед. 303

- 100 031246

Η

Смесь пром. соед. 302 (0,317 г; 0,55 ммоль) в 4 н. растворе HCl в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Неочищенный продукт концентрировали, а затем высушивали в высоком вакууме. Добавляли 1н. раствор NaOH в воде и экстрагировали продукт с помощью DCM. Органический слой отделяли, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали досуха. Выход: 0,262 г пром. соед. 303 (100%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 303:

h) Получение пром. соед. 304

Метилбромацетат (0,063 мл; 0,66 ммоль) и K₂CO₃ (0,084 г; 0,61 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 303 (0,262 г, 0,55 ммоль) в ACN (12 мл) и DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Добавляли воду. Продукт экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, высушивали над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя с градиентом от 100% DCM до 100% DCM/MeOH 9/1. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 0,298 г пром. соед. 304 (99%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 304:

- 101 031246

i) Получение пром. соед. 297

Пром. соед. 296 (0,162 г) растворяли в смеси 1 М раствора NaOH в воде (3 мл), MeOH (0,5 мл) и THF (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем подкисляли до pH 6,0 путем добавления 1 М раствора HCl в воде. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток высушивали в высоком вакууме, при комнатной температуре с получением 0,312 г пром. соед. 297, которое применяли как таковое на следующей стадии реакции.

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 297:

Пример A26.

a) Получение пром. соед. 314

Пром. соед. 209 (4,3 г; 10,1 ммоль) и 1,3 диаминопропан (7,5 г; 101 ммоль) перемешивали при 110°C до полного превращения. Добавляли 1М NaOH и H₂O. Продукт отфильтровывали и высушивали с получением 3,182 г пром. соед. 314 (68%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 314:

,nh₂

Пром. соед. 321 (из 1,2-этандиамина; применяли для пром, соед. 322)

b) Получение пром. соед. 315

- 102 031246

Пром. соед. 314 (3,18 г; 6,85 ммоль) и DIPEA(2,5 мл; 13,7 ммоль) добавляли к DCM (40 мл). Смесь перемешивали при 0°С в атмосфере N₂. Затем по каплям добавляли 2-нитробензолсульфонилхлорид (1,88 г; 8,22 ммоль) и давали возможность смеси достигнуть комнатной температуры. Реакционную смесь промывали 1М №₂С()₃ и экстрагировали водный слой с помощью DCM. Объединенные органические слои высушивали над MgSO₄, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 100% DCM до 30% DCM и 70% DCM/MeOH (9/1). Очищенные фракции объединяли и растворитель выпаривали с получением 2,516 г пром. соед. 315 (57%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 315:

с) Получение пром. соед. 316

Метилбромацетат (0,483 мл; 5 ммоль) добавляли к смеси пром. соед. 315 (2,516 г; 3,87 ммоль) и карбоната цезия (2,52 г; 7,74 ммоль) в DMF (40 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли тиофенол (0,593 мл; 5,81 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом MeOH в DCM от 0 до 10%. Очищенные фракции объединяли и растворитель выпаривали с получением 1,412 г пром. соед. 316 (68%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 316:

н

н

d) Получение пром. соед. 317

- 103 031246

Трет-бутилоксикарбонилангидрид (0,574 г; 2,б3 ммоль) и DMAP (0,032 г; 0,2б ммоль) добавляли к смеси пром. соед. 31б (1,412 г; 2,б3 ммоль) в DCM (25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре до полного превращения. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом 100% DCM до DCM/MeOH 9/1. Очищенные фракции объединяли и растворитель выпаривали с получением 1,552 г пром. соед. 317 (93%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 317:

н

Пром. соед. 324 (из пром. соед. 323: применяли для пром, соед. 325)__________

е) Получение пром. соед. 318

н

Пром. соед. 317 (1,552 г; 2,44 ммоль) растворяли в ЮТ (25 мл). Добавляли тригидрат тетрабутиламмоний фторида (1,54 г; 4,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. и концентрировали досуха. Остаток помещали в воду и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали Н₂О, а затем насыщенным Nad. Органический слой высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 100% DCM до 30% DCM и 70% DCM/MeOH 9/1, об./об. Очищенные фракции объединяли и растворитель выпаривали с получением 0,941 г пром. соед. 318(74%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 318:

f) Получение пром. соед. 319

н

Пром. соед. 325 (из пром. соед. 324; применяли для пром, соед. 326)

- 104 031246

Метансульфонилхлорид (0,3 мл; 3,5 ммоль) добавляли в двух порциях к раствору пром. соед. 318 (0,941 г; 1,8 ммоль) и DIPEA (1,6 мл; 9 ммоль) в DMF (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли сложный 1,1-диметилэтиловый эфир 1-пиперазинкарбоновой кислоты (0,7 г; 3,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. при комнатной температуре, а затем нагревали при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. Реакционную смесь помещали в EtOAc и органический раствор промывали 1М Na₂CO₃, солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя с градиентом от 100% DCM до 30% DCM и 70% DCM/MeOH (9/1). Очищенные фракции объединяли и растворитель выпаривали с получением 1,14 г пром. соед. 319(92%).

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 319:

н N-трет_π бутилоксикарбонилпиперазина)

Пром. соед. 326 (из пром. соед. 325; ^{J 1 г} ’ применяли для пром, соед. 327)

g) Получение пром. соед. 320

Пром. соед. 319 (1,14 г; 1,65 ммоль) растворяли в смеси 1н. NaOH (17 мл; 16,5 ммоль) и THF (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли HCl (10 мл; 37%). Реакционную смесь нагревали при 40°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали досуха и высушивали в высоком вакууме при комнатной температуре. Остаток применяли как таковой на следующей стадии реакции. Выход: 0,786 г пром. соед. 320.

Промежуточные соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для пром. соед. 320:

Пример A27.

a) Получение пром. соед. 328

- 105 031246

Насыщенный раствор гидрокарбоната натрия в воде (30 мл) и трет-бутоксикарбонилангидрид (1,28 г; 5,85 ммоль) последовательно добавляли к раствору 4-(4-нитробензилиден)пиперидина (WO 2011051282) (1,35 г; 5,32 ммоль) в DCM. Смесь перемешивали в течение 1 ч., а затем фазы разделяли. Органический слой высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc в гептане от 0% до 25%). Растворитель выпаривали с получением 1,358 г пром. соед. 328 (80%).

b) Получение пром. соед. 329

Добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (0,81 г; 4,69 ммоль) к охлажденному льдом раствору пром. соед. 328 (1,358 г; 4,26 ммоль) в хлороформе (40 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли DCM и промывали раствор 1М Na₂CO₃. Органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc в гептане от 0% до 35%. Растворитель выпаривали с получением 0,72 г пром. соед. 329 (53%).

c) Получение пром. соед. 330

nh₂

Палладий (0,25 г) в качестве катализатора добавляли к раствору пром. соед. 329 (0,5 г; 1,49 ммоль), растворяли в MeOH при 0°C. Реакционную смесь гидрогенизировали при комнатной температуре в атмосфере газообразного H₂ в течение 6 ч. Катализатор отфильтровывали через подушку из Celite®. Фильтрат концентрировали до масла и высушивали под вакуумом с получением 0,315 г пром. соед. 330 (69%).

d) Получение пром. соед. 331

Раствор 2-хлор-4-(6-хлор-3-пиридинил)-пиримидина (WO 2009112439) (0,233 г; 1,03 ммоль), пром. соед. 330 (0,315 г; 1,03 ммоль) и 4-толуолсульфоновой кислоты (0,04 г; 0,206 ммоль) нагревали с обратным холодильником (110°C) в 1,4-диоксане (10 мл) в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc и промывали 1М Na2CO3. Органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя с градиентом EtOAc в гептане от 0% до 50%. Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,21 г пром. соед. 331 (41%).

e) Получение пром. соед. 332

Н

Раствор пром. соед. 331 (0,21 г 0,42 ммоль) в ф№-диметилпропандиамине (0,25 г; 2,12 ммоль) нагревали при 100°C в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью колоночной

- 106 031246 хроматографии, элюируя с градиентом от 100% DCM до 100% DCM/MeOH (5/1). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,237 г пром. соед. 332 (100%).

f) Получение пром. соед. 333

Ацетилхлорид (0,035 мл; 0,5 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 332 (0,23 г; 0,41 ммоль) и Et₃N (0,14 мл; 1 ммоль) в DCM (15 мл). Через 2 ч. реакционную смесь гасили путем добавления 1М Na₂CO₃ (10 мл). Реакционную смесь экстрагировали с помощью DCM (2x20 мл). Органическую фазу высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом MeOH в DCM от 0 до 5%. Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,179 г пром. соед. 333 (72%).

g) Получение пром. соед. 334 о

н

Суспензию пром. соед. 333 (0,179 г; 0,296 ммоль) помещали в 4н. HCl в диоксане (4 мл) и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали и неочищенное пром. соед. 334 применяли как таковое на следующей стадии.

h) Получение пром. соед. 335

Пром. соед. 334 (неочищенное) суспендировали в 4н. HCl в диоксане (4 мл). Добавляли карбонат калия (0,082 г; 0,5992 ммоль) и метилбромацетат (0,029 мл; 0,296 ммоль) и суспензию перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом MeOH в DCM от 0 до 10%. Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,165 г пром. соед. 335.

i) Получение пром. соед. 336

Добавляли 1 М NaOH (5 мл; 5 ммоль) к раствору пром. соед. 335 (0,163 г; 0,283 ммоль) в MeOH (1 мл) и THF (1 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре. Добавляли HCl (37%) (1 мл) и смесь нагревали при 100°C в течение 36 ч.

Смесь концентрировали досуха и неочищенное пром. соед. 336 применяли как таковое на следующей стадии.

Пример A28.

a) Получение пром. соед. 337

- 107 031246

Смесь пром. соед. 295 (1,76 г; 3,89 ммоль) и 1,3-пропандиамина (3,27 мл; 38,9 ммоль) нагревали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток высушивали в высоком вакууме с получением 4,34 г пром. соед. 337, которое применяли как таковое на следующей стадии реак ции.

b) Получение пром. соед. 338

Раствор пром. соед. 337 (4,34 г) в HCl (37%) (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 дней. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой [начало (90% H2O - 10% CH3CN - CH3OH) - конец (54% H2O - 46% CH3CN - CH3OH)] - [H₂O: 25 мМ NH₄HCO₃]. Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,458 г пром. соед. 338 (применяли при получении соединения 115).

Пример A29.

a) Получение пром. соед. 380

Метансульфохлорид (1,9 мл; 23,98 ммоль) по каплям добавляли к раствору пром. соед. 80 (1,5 г; 4,80 ммоль), DIPEA (4,2 мл; 23,98 ммоль) в DCM (118 мл) при 5°C в потоке N₂. Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 15 мин. Добавляли воду и K2CO3. Смесь экстрагировали с помощью DCM (2*). Органический слой высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток растворяли в DMF (7,6 мл) и по каплям добавляли к суспензии сложного 1,1-диметилэтилового эфира 2метил-1-пиперазинкарбоновой кислоты (1,22 г; 6,08 ммоль) и K₂CO₃ (2,8 г; 20,26 ммоль) в DMF (5,5 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение 30 мин. Добавляли воду и EtOAc. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3*). Органический слой высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью препаративной LC на (SiOH с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 300 г, Merck). Подвижная фаза (60% гептана, 3% МеОН, 37% EtOAc). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,9 г пром. соед. 380 в виде желтой пены (61%).

b) Получение пром. соед. 381

TFA (4,6 мл; 61,41 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 380 (1,9 г; 3,07 ммоль) в DCM (21 мл) при 0-5°C. Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 4 ч. Добавляли больше TFA (6,9 мл; 92,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной LC на (SiOH с зернами неправильной формы, 20-45 мкм, 450 г, MATREX). Подвижная фаза NH4OH, DCM, MeOH 0,5/93/7. Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,22 г пром. соед. 381 (78%).

c) Получение пром. соед. 382

Et₃N (327 мкл; 2,355 ммоль) частями добавляли к перемешиваемому раствору пром. соед. 381 (620 мг; 1,57 ммоль) в DCM (4,3 мл; 67,51 ммоль) при к. т. Реакц. см. перемешивали в течение 45 мин, а затем охлаждали до 0-5°C. Добавляли трет-бутилбромацетат (299 мкл; 2,041 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 5 ч, а затем выливали в воду и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной LC на (SiOH с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 30 г, MERCK). Подвижная фаза: чистый DCM до DCM, MeOH, NH4OH 97/3/0,3. Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 650

- 108 031246 мг пром. соед. 382.

d) Получение пром. соед. 383

Смесь пром. соед. 382 (0,63 г; 1,238 ммоль) и 1,3-диаминопропана (0,42 мл; 4,95 ммоль) в NMP (1,3 мл) в закупоренной пробирке нагревали при 110°C с применением однорежимного микроволнового устройства (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью, варьируемой от 0 до 400 Вт в течение 90 мин. [фиксированное время удерживания]. Смесь выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной LC на (SiOH с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 300 г, MERCK). Подвижная фаза NH₄OH, DCM, MeOH 1/83/17. Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 270 мг пром. соед. 383 (40%).

e) Получение пром. соед. 384

HCl (37% в H₂O) (206 мкл; 2,469 ммоль) и воду (0,72 мл) добавляли к раствору пром. соед. 383 (270 мг; 0,494 ммоль) в 1,4-диоксане (7,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 3 ч. Раствор выпаривали при пониженном давлении и остаток применяли без дополнительной очистки для следующей стадии реакции.

B. Получение конечных соединений.

Пример B1.

a) Получение соединения 1

Диэтилцианофосфонат (0,751 мл, 4,519 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору пром. соед. 11 (1,6 г) и Et₃N (6,281 мл, 45,186 ммоль) в DMF (100 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь продували газообразным N₂ в течение 15 мин, а затем добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ (q.s.). Эту смесь перемешивали в течение 10 мин и затем разбавляли водой и смесью 10% MeOH и 90% DCM. Органический слой отделяли. Водный слой дважды экстрагировали смесью 10% MeOH и 90% DCM. Объединенные органические слои промывали водой, высушивали с помощью MgSO4, фильтровали и выпаривали фильтрат. Выход: 0,92 г соединения 1.

b) Получение соединения 14

Диэтилцианофосфонат (0,185 мл, 1,237 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 47 (330 мг) и Et₃N (0,172 мл, 1,237 ммоль) в DMF (45 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток перемешивали в 0,1М водном NaHCO₃ (50 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Водный слой декантировали. Остаток кристаллизовали из MeOH. Осадок отфильтровывали и высушивали. Выход: 182 мг соединения 14.

c) Получение соединения 16

- 109 031246

Диэтилцианофосфонат (0,208 мл, 1,392 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 49 (251,99 мг) и Et₃N (0,194 мл, 1,392 ммоль) в DMF (71 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток перемешивали в 0,1М водном NaHCO₃ (50 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Водный слой концентрировали до объема примерно 10 мл. Раствор очищали с помощью препаративной HPLC (Uptisphere С18 ODB - 10 мкм, 200 г, 5 см). Подвижная фаза (0,25% раствор NH₄HCO₃ в воде, MeOH). Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Затем остаток растворяли в DCM/MeOH и выпаривали растворитель. Остаток высушивали под вакуумом. Выход: 36 мг соединения 16.

Пример B2.

a) Получение соединения 30

Диэтилцианофосфонат (215 мкл, 1,439 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 84 (600 мг) и DIPEA (1240 мкл, 7,197 ммоль) в DMF. После добавления реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси DCM/MeOH 95/5 и промывали насыщенным раствором бикарбоната и водой. Органический слой высушивали с помощью MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии на (Stability Silica, 5 мкм 150*30,0 мм). Подвижная фаза (градиент от NH₄OH, DCM, MeOH 0,2/98/2 до NH4OH, DCM, MeOH 0,8/92/8). Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 24 мг соединения 30.

Промежуточное соединение 379 получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным протоколу для соединения 30, исходя из пром. соед. 363.

Пример B3.

a) Получение соединения 32

Диэтилцианофосфонат (0,064 мл; 0,43 ммоль) в DMF (10 мл) по каплям добавляли к раствору пром. соед. 95 (105 мг) и DIPEA (0,25 мл; 1,4 ммоль в DMF (110 мл). После добавления реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 ч. Растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле [(SiOH с зернами неправильной формы, 20-45 мкм, 40 г). Подвижная фаза: градиент от DCM, МеОН, NH₄OH 100/0/0 до DCM, MeOH, NH₄OH 80/20/0,1. Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 90 мг соединения 32.

Пример B4.

a) Получение соединения 34

Диэтилцианофосфонат (4,377 мл, 29,279 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 109 (4,495 г) и Et₃N (4,075 мл, 29,279 ммоль) в DMF (434,8 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (500 мл). Водный слой подщелачивали насыщенным раствором NaHCO₃ (100 мл). Водный слой перемешивали 1 ч при комнатной температуре, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток совместно выпаривали с MeOH (2*150 мл). Остаток очищали с помощью

- 110 031246 флэш-хроматографии на силикагеле: элюенты DCM/MeOH(NH₃) // от 100/0 до 95/5. Очищенные фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток высушивали под вакуумом при 50°C в течение 16 ч. Выход: 3,128 г соединения 34.

Пример B5.

а) Получение соединения 46

Диэтилцианофосфонат (382 мкл; 2,55 ммоль) по каплям добавляли к раствору пром. соед. 114 (624 мг) и DIPEA (1,47 мл; 8,51 ммоль) в DMF (384 мл). После добавления реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 ч. Выпаривали DMF с получением 1,34 г коричневого масла. Остаток очищали с помощью препаративной LC (SiOH с зернами неправильной формы, 20-45 мкм, 450 г, MATREX). Подвижная фаза: NH₄OH, DCM, MeOH 1/93/7. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 285 мг соединения 46 в виде желтого масла.

Пример B6.

а) Получение соединения 85

Диэтилцианофосфонат (321 мкл; 2,147 ммоль) медленно добавляли к раствору пром. соед. 207 (450 мг; 0,716 ммоль) и DIPEA (1,2 мл; 7,155 ммоль) в DMF (80 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 4 ч. Растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной LC на SiOH с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 300 г, MERCK. Подвижная фаза: NH₄OH, DCM, MeOH 0,5/93/7. Целевые фракции собирали и продукт дополнительно очищали с помощью препаративной LC с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 50 г, Merck. Подвижная фаза: NH₄OH, DCM, MeOH 0,5/95/5. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 21 мг соединения 85 (6%).

Пример B7.

а) Получение соединения 86

K₂CO₃ (1,41 г; 10,17 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 216 (600 мг) в DMF (55 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 ч. Добавляли воду и DCM. Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью DCM (3*). Объединенные органические растворы высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии на зернах неправильной формы, 15-40 мкм, 30 г, Merck. Подвижная фаза: N^OH, DCM, MeOH 0,5/93/7. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 70 мг бесцветного масла. Масло лиофилизировали с водой-ACN с получением 56 мг соединения 86.

Пример B8.

а) Получение соединения 97

HCl (2 н.; 4,9 мл, 9,7 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 286 (335 мг; 0,51 ммоль) в EtOH (4,9 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 5 ч. Добавляли водный 10% раствор K₂CO₃ и DCM. Смесь дважды экстрагировали с помощью DCM. Органический слой высушивали с помощью MgSO4, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью препаративной LC на

- 111 031246 силикагеле (с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 30 г, Мегск). Подвижная фаза: КН₄ОН, DCM, МеОН 0,1/97/3. Очищенные фракции объединяли и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из ACN. Осадок отфильтровывали, промывали Е^О и высушивали на воздухе с получением 80 мг соединения 97.

Пример B9.

a) Получение соединения 109

Смесь пром. соед. 297 (0,312 г; 0,313 ммоль) и DIPEA (0,16 мл; 0,94 ммоль), растворенную в N,Nдиметилформамиде (10 мл), по каплям добавляли к раствору 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Нбензотриазолий-3-оксида (0,356 г; 0,939 ммоль) и DIPEA (0,16 мл; 0,94 ммоль) в DMF (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1ч. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток растворяли в EtOAc (20 мл) и промывали раствором 1М №_:СО₃ в воде (2*10 мл). Органический слой отделяли и промывали еще раз насыщенным раствором Nad в воде (10 мл). Органический слой высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 100% DCM до 100% фСМ/МеОН 9/1, об./об.). Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Остаток кристаллизовали из ACN с получением 0,054 г соединения 109 (36%) в виде белого твердого вещества.

Соед. 111 получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным протоколу реакции для B9, но в ходе процедуры обработки применяли ионообменную смолу Amber1yst A-26 (ОН).

Пример B10.

a) Получение соединения 112

Раствор DIPEA (0,88 мл; 4,95 ммоль) и пром. соед. 320 (0,786 г) в DMF (30 мл) по каплям добавляли к раствору nBTU (1,91 г; 4,95 ммоль) и DIPEA (0,59 мл; 3,3 ммоль) в DMF (30 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и помещали в EtOAc, и органический слой промывали 1 М №_:СО₃. Органический слой сушил над MgSO₄, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя через силикагель с градиентом от 100% DCM до 100% DCM/MeOH (9/1). Очищенные фракции объединяли и растворитель выпаривали. Продукт кристаллизовали из СН₃С№ с получением 0,023 г соединения 112 в виде коричневого твердого вещества.

Пример B11.

a) Получение соединения 114

1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-бензотриазолий-гексафторфосфат(1-)-3-оксид (0,3 мл) добавляли к раствору пром. соед. 336 (0,283 ммоль) в DMF (10 мл) и перемешивали в течение 15 мин. при комнатной температуре. Смесь фильтровали и фильтрат на протяжении 15 мин. по каплям добавляли к раствору 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-бензотриазолий-гексафторфосфат(1-)-3-оксида и N-этилдиизопропиламина (0,2 мл) в DMF (10 мл). Смесь перемешивали в течение 1ч. и концентрировали досуха. Остаток распределяли между EtOAc (20 мл) и 1М №_:СО₃ (20 мл). Водную фазу экстрагировали еще раз с помощью EtOAc (20 мл). Объединенные органические слои высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН в DCM от 0 до 20%. Продукт перекристаллизовывали из горячего ACN (4 мл) с получением 0,035 г со

- 112 031246 единения 114. Соед. 115 получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным протоколу реакции для B11, но в ходе процедуры обработки применяли ионообменную смолу Amberlyst A-26 (OH).

Пример B12.

а) Получение соединения 131

Пром. соед. 379 (0,13 г; 0,224 ммоль) помещали в TFA (2,5 мл) и перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток помещали в толуол (30 мл) и концентрировали снова. Остаток распределяли между DCM (20 мл) и насыщенным \а1 ICO₃ (20 мл). Водную фазу экстрагировали еще раз с помощью DCM (20 мл). Комбинированные органические слои высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом MeOH в DCM от 0 до 10%. Целевые фракции собирали и выпаривали. Выход: 0,077 г соединения 131 (70%).

Пример B13.

а) Получение соединений 68 и 69

н н

Слегтргнентте Соединение 69

Раствор пром. соед. 152 (1,76 г) и DIPEA (8,52 ммоль, 1,45 мл), растворенный в DMF (40 мл), по каплям добавляли к раствору HBTU (1,62 г 4,26 ммоль) и DIPEA (4,26 ммоль, 0,72 мл), растворенному в DMF (90 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток растворяли в DCM/MeOH, 7/1, об./об., (2x50 мл) и промывали 1М ШзСС);, (30 мл). Органический слой отделяли, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали на силикагеле, элюируя с градиентом от 100% DCM до 40% DCM и 60% DCM/NH₃ 3,5н. в MeOH, 9/1, об./об. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Остаток кристаллизовали из MeOH с получением белого твердого вещества. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой [начало (72% H₂O - 28% CH₃CN-MeOH) - конец (36% H₂O - 64%)]-[H₂O: 65 мМ NH₄OAc + CH₃CN(90:10)]. Получали две разные продуктовые фракции. Выпаривали растворитель из каждой фракции. Оба остатка кристаллизовали из CH3CN. Выход: 0,065 г соед. 68 и 0,058 г соед. 69. Соед. 72 получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным протоколу реакций для B13, но в ходе процедуры обработки применяли ионообменную смолу Amberlyst A-26 (OH).

Пример B14.

а) Получение соединения 76

Раствор сложного 4-нитрофенилового эфира хлороформовой кислоты (0,068 г, 0,326 ммоль) в 1,4диоксане (25 мл) добавляли к раствору пром. соед. 165 (0,485 г; 1,086 ммоль) и DIPEA (0,58 мл, 3,26 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) при 80°С. Реакционную смесь нагревали до температуры возврата флегмы (110°С). Добавляли 1М №OH в H₂O (15 мл). Водную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл), высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от DCM 100% до 50% DCM и 50% (MeOH/DCM 9/1). Целевую фракцию собирали и выпаривали растворитель. Выход: 0,09 г соединения 76 (2%). Соединение 130 получали при помощи протоколов реакций, аналогичных применяемым для получения пром. соед. 164, пром. соед. 165 и соединения 76, исходя из пром. соед. 85 вместо пром. соед. 122

- 113 031246 (которое применяли для синтеза пром. соед. 1б4). Пример В15.

a) Получение соединения 84

НС1 (4М в диоксане) (0,0212 мл; 0,084б ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору пром. соед. 191 (10 мг; 0,0084б ммоль) в 1,4-диоксане (0,31 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при б0°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали. Добавляли DMF (1 мл), Et₃N (23,522 мкл; 0,1б9 ммоль) и диэтилцианофосфонат (2,811 мкл; 0,01б9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления воды. Продукт дважды экстрагировали с помощью DCM. Органический слой промывали водой, высушивали с помощью MgSO₄, фильтровали и выпаривали фильтрат. Выход: 29 мг соединения 84.

Пример В1б.

a) Получение соединения 89

К₂СО₃ (82 мг; 0,59 ммоль) добавляли к суспензии пром. соед. 232 (110 мг; 0,2 ммоль) в МеОН (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли воду и DCM. Смесь экстрагировали с помощью DCM/MeOH (95/5) (3*). Органический слой высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии на Stability Silica, 5 мкм, 150*30,0 мм). Подвижная фаза: градиент от NH₄OH, DCM, МеОН 0,2/98/2 до NH₄OH, DCM, МеОН 1,3/87/13. Очищенные фракции объединяли и растворитель выпаривали. Остаток лиофилизировали с водой/ЛС№ Выход: 5б мг соединения 89 (55%).

Пример В17.

a) Получение соединений 93 а и 93

К₂СО₃ (2 г; 14,79 ммоль) добавляли к раствору пром. соед. 278 (1,2б г) в DMF (15б мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 12 ч. Добавляли воду и DCM. Органический слой отделяли и промывали водой, высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии на зернах неправильной формы, 15-40 мкм, 90 г, Мегск. Подвижная фаза: КН₄ОН, DCM, МеОН 0,1/9б/4. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 275 мг соединения 93а и 40 мг соединения 93.

Пример В18.

a) Получение соединения 10б

Смесь пром. соед. 291 (182 мг; 0,29 ммоль) и 1-метилпиперазина (0,43 г; 4,3 ммоль) в тар (2,4 мл) в закупоренной пробирке нагревали при 90°С с применением однорежимного микроволнового устройства (Вю1дде Initiator EXP б0) с выходной мощностью, варьируемой от 0 до 400 Вт, в течение б0 мин. Затем

- 114 031246 растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью препаративной LC на Stability Silica, 5 мкм, 150^30,0 мм. Подвижная фаза: градиент от NH₄OH, DCM, MeOH 0,2/98/2 до NH₄OH, DCM, MeOH 1,3/87/13. Очищенные фракции объединяли и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью ахиральной SFC на 2-этилпиридине, 6 мкм, 150x21,2 мм. Подвижная фаза: изопропиламин, CO₂, MeOH. 0,3/85/15. Очищенные фракции объединяли, растворитель выпаривали и остаток лиофилизировали с ACN/водой 20/80 с получением 52 мг соединения 106. Соед. 107 получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным протоколу реакций для B18, исходя из пром. соед. 291 и безводного пиперазина. Соед. 108 получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным протоколу реакций для B18, исходя из пром. соед. 291 и диметиламина.

Пример B19.

a) Получение соединения 135

Диэтилцианофосфонат (222 мкл; 1,485 ммоль) медленно добавляли к раствору пром. соед. 384 (300 мг) и DIPEA (853 мкл; 4,951 ммоль) в DMF (60 мл). После добавления реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 ч. Реакц. см. выпаривали и остаток очищали с помощью препаративной LC на (Stability Silica, 5 мкм, 150x30,0 мм). Подвижная фаза (градиент от NH₄OH, DCM, MeOH 0,2/98/2 до NH₄OH, DCM, MeOH 1,3/87/13). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 72 мг соединения 135.

C. Реакции превращения.

Пример C1.

a) Получение соединения 11

Соединение 10 (150 мг, 0,164 ммоль) перемешивали в HCl (4М в диоксане) (10,606 мл, 42,422 ммоль) при 60°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток дважды выпаривали совместно с 1,4-диоксаном (2x50 мл). Остаток перемешивали в 0,1 М водном NaHCO₃ (50 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор концентрировали до объема ±10 мл. Концентрат очищали с помощью препаративной HPLC на (RP Vydac Denali C18 - 10 мкм, 200 г, 5 см). Подвижная фаза (0,25% раствор NH₄HCO₃ в воде, CH₃CN). Целевые фракции собирали, выпаривали, растворяли в MeOH и снова выпаривали. Выход: 62 мг соединения 11 (71%).

Пример C2.

a) Получение соединения 35

Циклопропилметилбромид (0,0318 г, 0,236 ммоль), растворенный в 3 мл DMF, по каплям добавляли к соединению 34 (0,108 г, 0,236 ммоль) и Et₃N (0,162 мл, 0,942 ммоль) в DMF (15 мл) при 50°C в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 16ч., а затем концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC (RP SunFire Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм). Подвижная фаза (0,25% раствор NH₄HCO₃ в воде, CH₃CN). Целевые фракции собирали, выпаривали, растворяли в MeOH и снова выпаривали. Выход: 50 мг соединения 35 (41,4%). Соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для соединения 35, но в котором циклопропилметилбромид замещен другим исходным материалом (как указано).

- 115 031246

А			н
			АГ
у		у
	Λ	А <	А
Си		СдУ	ч
Соед. 36 (с применением пропаргилбромида)	Соед. 37 (с применением гомоаллилбромида)
А .	ц
nA Y	qT У	Аа, 9 Г	т о
CU	э	цх
Соед. 38	(с применением 2-	Соед. 39	(с применением
метилпропилбромида)	(тетрагидропиран-4-ил)метилбромида)
ч		Ύί
1	н		у г/
N-U у		у
	1	,ΑΑν
АЧ	Ό	ЧА	х^
		Соед. 41 (с применением 5-хлор-1,1,1-
Соед. 40	(с применением (RS)-	грифтор-3 -оксапентана)
гетрагидрофурфурилбромида)

у Ху Соед. 42 метоксиэтилхлор1	А А	А nAAs у су Соед. 43 пропилброми
А С (с применением [да)	1-
А (с ада;	] применением )
ν^Α у		NH Ху
rfAN		X
А,		и
Соед. 45 аллилбромида)	(С	применением

Ь) Получение соединения 44

Циклопропанкарбонилхлорид (13,678 мг; 0,131 ммоль) добавляли к соединению 34 (50 мг; 0,109 ммоль) и DIPEA (0,0752 мл; 0,436 ммоль) в DMF (3,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC на (RP SunFire Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм). Подвижная фаза (0,25% раствор NH₄HCO₃ в воде, CH₃CN). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением соединения 44 (42 мг; 73,14%).

Соединения, указанные в таблице ниже, получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для соединения 44, но в котором циклопропанкарбонилхлорид заменен другим исходным материалом (как указано).

- 116 031246

F

Η

Соед. 132 (с применением ангидрида TFA)

c) Получение соединения 134 nh₂

I ²

Η

Сульфамид (157 мг; 163,4 ммоль) добавляли к соединению 34 (50 мг; 0,11 ммоль) в диоксане (3 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 4 дней. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной HPLC на (RP Vydac Denali C18 10 мкм, 200 г, 5 см). Подвижная фаза (0,25% раствор NH₄HCO₃ в воде, CH₃CN) с получением соединения 134 (41 мг; 70%).

Пример C3.

a) Получение соединения 71 о

н

Цианоборогидрид натрия (0,087 г, 1,32 ммоль) добавляли к раствору соединения 70 (0,401 г; 0,875 ммоль) и формалина (0,04 г; 1,32 ммоль) в MeOH (15 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре до полного превращения. Последовательно добавляли 1М NaOH в H₂O и DCM. Органический слой отделяли, высушивали над MgSO₄, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом DCM/MeOH (5/1, об./об.)/ DCM от 0% до 100%. Целевую фракцию собирали и выпаривали растворитель. Остаток кристаллизовали из CH₃CN. Выход: 0,120 г соединения 71 (29%).

Соединение 129 получали в соответствии с протоколом реакций, аналогичным применяемому для соединения 71, исходя из соединения 128.

Пример C4.

a) Получение соединений 93, 94 и 95

K₂CO₃ (191 мг; 1,38 ммоль) добавляли к суспензии соединения 93a (257 мг; 0,46 ммоль) в MeOH (3,6 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и DCM. Смесь экстрагировали с помощью DCM/MeOH (95/5) (3*). Органический слой высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии на Stability Silica, 5 мкм, 150*30,0 мм. Подвижная фаза: градиент от NH4OH, DCM, MeOH 0,3/97/3 до NH4OH, DCM, MeOH 1,3/87/13. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью хиральной SFC на CHIRALPAK ADH, 5 мкм, 250*20 мм. Подвижная фаза: изопропиламин, CO₂, MeOH 0,3/45/55. Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 38 мг неочищенного соединения 94 и 37 мг неочищенного

- 117 031246 соединения 95. Неочищенное соединение 94 лиофилизировали с водой/ACN с получением 34 мг соединения 94 (14%). Неочищенное соединение 95 лиофилизировали с водой/ACN с получением 20 мг соединения 95 (8%).

Пример C5.

a) Получение соединений 24 и 25

Соединение 23 (0,3 г; 0,63 ммоль) очищали с помощью хиральной SFC (CHIRALPAK AD-H, 5 мкм, 250*20 мм). Подвижная фаза: iPrNH₂, CO₂, iPrOH 0,3/55/45. Целевые фракции объединяли и выпаривали досуха с получением 120 мг соединения 25 (40%; R или S) и 160 мг второго остатка, который помещали в DCM (20 мл) и MeOH (7 мл). Трис-(2-аминоэтил)аминовую смолу добавляли ко второму остатку и смесь перемешивали в течение 12 ч. Смолу отфильтровали. Фильтрат выпаривали досуха с получением 139 мг остатка, который очищали с помощью препаративной LC (Stability Silica, 5 мкм, 150*30,0 мм, градиент подвижной фазы от 95% DCM, 5% MeOH до 90% DCM, 10% MeOH). Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 77 мг соединения 24 (25%).

b) Получение соединений 47 и 48

Соединение 46 очищали с помощью хиральной SFC (CHIRALPAK AD-H, 5 мкм, 250*20 мм). Подвижная фаза: iPrNH₂, CO₂, iPrOH 0,3/55/45. Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 41 мг соединения 47 (43%) и 41 мг соединения 48 (43%).

c) Получение соединений 61 и 62

Соединение 60 (229 мг; 0,49 ммоль) очищали с помощью хиральной SFC (CHIRALPAK AD-H 5 мкм 250*20 мм). Подвижная фаза: iPrNH₂, CO₂, iPrOH 0,3/53/47). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Выход: 88 мг оранжевого масла, которое лиофилизировали с водой/ACN с получением 85 мг соединения 62 в виде белого порошка (37%); и 102 мг оранжевого масла, которое лиофилизировали с водой/ACN с получением 93 мг белого порошка, который помещали в смесь водного раствора K₂CO₃ (10%) и EtOAc. Эту смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3*) и растворитель выпаривали. Остаток лиофилизировали с водой/ACN с получением 86 мг соединения 61 (37%).

d) Получение соединений 99 и 100

Соединение 98 (70 мг, 0,111 моль) очищали с помощью препаративной SFC на Chiralcel Diacel OD 20*250 мм. Подвижная фаза: CO₂, MeOH с 0,2% iPrNH₂. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 32 мг соединения 99 и 32 мг соединения 100.

e) Получение соединений 104 и 105

- 118 031246

Соединение 103 (170 мг) очищали с помощью препаративной SFC на Chiralcel Diacel OD 20*250 мм. Подвижная фаза: CO₂, MeOH с 0,2% iPrNH₂. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Выход: 34 мг соединения 104 и 35 мг соединения 105.

f) Получение соединений 136 и 137

Соединение 135 (72 мг) очищали с помощью хиральной SFC на Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250*20 мм. Подвижная фаза iPrNH₂, CO₂, EtOH 0,3/50/50. Целевые фракции собирали и выпаривали растворитель. Два энантиомера лиофилизировали с водой-ACN с получением 18 мг соединения 136 и 24 мг соединения 137.

Пример C6.

a) Получение соединения 54

NaH (60% дисперсия в минеральном масле) (4,912 мг; 0,123 ммоль) добавляли к раствору соед. 46 (20 мг; 0,0409 ммоль) в DMF (1 мл) при комнатной температуре в атмосфере газообразного N₂. Смесь перемешивали в течение 30 мин. при комнатной температуре.

Затем по каплям добавляли 3-бромпропионитрил (4,088 мкл; 0,0491 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч.

Реакционную смесь гасили путем добавления воды. Продукт дважды экстрагировали с помощью DCM. Органический слой промывали водой, высушивали с помощью MgSO₄, фильтровали и растворители выпаривали Остаток очищали с помощью препаративной HPLC на (RP SunFire Prep C18 OBD-10 мкм, 30*150 мм). Подвижная фаза (0,25% раствор NH₄HCO₃ в воде, ACN). Очищенные фракции объединяли и растворитель выпаривали с получением 7 мг соединения 54.

Аналитическая часть и таблицы с соединениями

LCMS, общая процедура

Измерения в ходе высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) проводили с помощью насоса для LC, детектора на диодной матрице (DAD) или UV-детектора и колонки, как описано в соответствующих способах. При необходимости включали дополнительные детекторы (см. приведенную ниже таблицу способов).

Поток из колонки направляли в масс-спектрометр (MS), который был оснащен источником ионизации при атмосферном давлении. В компетенции специалиста в данной области находится установка настраиваемых параметров (например диапазона сканирования, минимального времени измерения и т. п.) с целью получения ионов, обеспечивающих определение номинального моноизотопного молекулярного веса (MW) соединения. Сбор данных проводили с помощью соответствующего программного обеспечения.

Соединения описаны по их экспериментальному времени удерживания (R_t) и ионам. Если не указано иное, в таблице данных указанный молекулярный ион представляет собой [M+H]⁺ (протонированную молекулу) и/или [M-H]^- (депротонированную молекулу). В случае, если соединение не было непосредственно способно к ионизации, указывают тип аддукта (т. е. [M+NH₄]⁺, [M+HCOO]^- и т. д.). Для молекул со сложными изотопными распределениями (Br, Cl...) описанное значение является таким значением, кото

- 119 031246 рое получено для наименьшей массы изотопа. Все результаты получали с экспериментальными погрешностями, которые обычно связаны с применяемым способом.

Далее в данном документе SQD означает одиночный квадрупольный детектор, MSD означает масс-селективный детектор, RT означает комнатную температуру, BEH означает мостиковый гибрид этилсилоксан/диоксид кремния, DAD означает детектор на диодной матрице, ELSD означает испарительный детектор светорассеяния.

Таблица 1. Коды способов LCMS (поток выражен в мл/мин; температура колонки (Т) в °C; время анализа в минутах)

Код спос оба	Прибор	Колонка	Подвижная фаза	Градиент	Поток Т колон ки	Вре мя анал иза
1	Waters: Acquity® UPLC® DAD и SQD	Waters: ВЕН C18 (1,7 мкм, 2,1*50 mm)	A: 10 мМ CH3COONH4 b 95% H2O + 5% CH3CN B: CH3CN	От 95% А до 5% А за 1,3 мин., удержание в течение 0,7 мин.	0,8 55	2
2	Agilent 1100 DADMSD G1956A	YMC-Pack ODS-AQ C18 (50x4,6 мм, 3 мкм)	A: 0,1%HCOOHbH2O B: CH3CN	От 95% А до 5% А за 4,8 мин., удерживание в течение 1,0 мин., до 95% А за 0,2 мин.	2,6 35	6,0
з	Waters: Acquity UPLC® DAD и Quattro Micro™	Waters: ВЕН C18 (1,7 мкм, 2,1 x 100 mm)	A: 7 мМ 95% CH3COONH4/5% CH3CN, B: CH3CN	От 84,2% А в течение 0,49 мин. до 10,5% А за 2,18 мин., удерживание в течение 1,94 мин., обратно до 84,2% А за 0,73 мин., удерживание в течение 0,73 мин.	0,34340	6,2
4	Waters: Alliance®DAD ZQ и ELSD 2000 Alltech	Waters: Xterra MS C18 (3,5 MKM, 4,6*100 mm)	A: 25 мМ CH3COONH4 b 95% H2O + 5% CH3CN B: CH3CN C: CH3OH D: (40% CH3CN и 40% CH3OH и 20% H2O c 0,25% CH3COOH)	От 100% А до 1% А, 49% В и 50% С за 6,5 мин., до 1% А и 99% В за 0,5 мин., до 100% D за 1 мин. с выдерживанием в течение 1,0 мин. до 100% А за 0,5 мин. и выдерживанием в течение 1,5 мин.	1,6 40	И
5	Waters: Acquity® UPLC® DAD и SQD	Waters: ВЕН C18 (1,7 мкм, 2,1*50 mm)	A: 0,1% HCOOH + 5% CH3OH в H2O B: CH3OH	От 95% А до 5% А за 1,3 мин., удержание в течение 0,7 мин.	0,8 55	2

- 120 031246

Код спос оба	Прибор	Колонка	Подвижная фаза	Градиент	Поток	Вре мя анал иза
Т колон КН
6	Waters: Acquity® UPLC®DAD и SQD	ВЕН колонка C18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм; Waters Acquity)	А: 25 мМ ацетат аммония в H2O/CH3CN 95/5; В: CH3CN	От 95% А и 5% В до 5% А и 95% В за 1,3 минуты с удерживанием в течение 0,3 минуты	0,8	2
55
7	Waters: Acquity® UPLC® DAD и SQD	Waters: ВЕН C18 (1,7 мкм, 2,1*50 мм)	А: 0,1% НСООН + 5% СН3ОН в Н2О В: СН3ОН	От 90% А до 20% А за 0,7 мин., до 5% А за 0,8 мин.с удерживанием в течение 0,5 мин.	0,8	2
55

С использованием аналогичных протоколов реакций, описанных в вышеизложенных примерах, получали соединения, приведенные в таблицах ниже.

'№ соед.' означает номер соединения.

'Способ' относится к номеру примера в соответствии с протоколом, по которому было синтезировано соединение.

В случае, если не указывается конкретная стереохимия для стереоцентра соединения, это означает, что соединение получали в виде смеси R- и S-энантиомеров.

Показатели стехиометрического состава соли или содержания кислоты в соединениях, представленных в данном документе, получены экспериментальным путем и могут отличаться в зависимости от используемых аналитических способов (для соединений из табл. 2 применяли ¹Н ЯМР и/или элементный анализ). В случае, если не указана форма соли, соединение получали в виде свободного основания.

- 121 031246

Таблица 2. Соединения и физико-химические данные (№ соед. означает номер соединения)

№ соед	Структура соединения	Способ	HPLC Rt (мин.)	MS M+ (H+)	Способ LC/GC/ MS
1	IZ ( о Ч	Bl или B5	0,90	487	1
131	\ \N^^N-——— LA ЧхЧ а ^он R ΓΪ н	B12	1,47	489	2
81	^1\Г A XJ (ί\\ H	B13	1,61	486	2
109	X4NX^X“''Z”%--------f*° 2 A Cco	B9	1,92	486	2
74	^ΝχΖΧ— ---¢^° T & Lu	B13	1,90	473	2
31	0 (An ι A An nA XAnhAX	B2	0,75	459	6

- 122 031246

75	ό Xj	C3	1,94	487	2
82	''''Ν'''''—^Ν---------¢^° Ο ΑΆ	Β13	1,39	501	2
114	(fkn .--υ υυ A Λ 4α„Ό	Β11	1,47	502	2
83	'^N'XX^^'N-------, <Άν U JU UW	Β13	1,26	487	2
68	τ Α1 όυό	Β13	2,06	459	2
119	1 ΝΗ--ΝΗ \^ С Ла Uw	Β2	0,67	445	6
21	/1 ΝΗ CH^--N Ο ρΟ Ε'Ν гЦА kA JU N ΝΗ	Bl	2,36	487	3

- 123 031246

69	0 V	Β13	2,06	473	2
30	O ό 'о όυό Η	Β2	2,48	474	3
121	ό Χι Κ^Ν ίι^Ι xAiJU	Β2	3,04	529	3
79	ΝΗ ό ,σ Ο	Β13	ι,οι	458	2
22	ν° ,сн;сн.-мХ„г CH, \2 ' 2 Νл. Ο ο'η2 >Ν '—Ν	Β1	2,52	501	3
128	'''Χ—•''Χ--Τ’ όΝ Ό 6-„ώ	Β5	1,54	487	2

- 124 031246

110	Ά A ό 0 cub	Β9	1,67	473	2
77	0 ΝΗ ’—^ΝΗ\. (Αν 1 ί^° ΛΝ Αϊ)	Β13	1,20	473	2
78	(Αν Q Ak Αν Απ	Β13	1,30	487	2
125	1 ά σ όυό	Β5	1,20	472	2
ИЗ	-тоШ ΝΗ — (Αν Αν C Xj An Α|	ΒΙΟ	1,00	445	2
129	ό χΓ Άό	C3	1,50	501	2
127	ΝΗ — N------f (Αν Ο Χα0 ΑΑ	Β5	1,20	487	2

- 125 031246

111	NH	B9	1,40	445	2
T fl^N u	0
J
		Uk
70	ό		r NH /Nd	B13	1Д0	459	2
	Za ЛГ NH	Д -¼.	)
	NH	Ί-
	/		\
112	ό		A	BIO	1,07	459	2
	Q NH	V	j
		''nh'	\
71	ό		nQ	C3	1,26	473	2
	гД'Ы ζχ J NH	Д'	J
			0
	\n^^n—	s
73	ό		Az О	C3	1,62	487	2
	La J ^N^ NH	Д'	j
		I	0
	\N^	,N—	A
72	ό		Ax	B5	1,55	473	2
	La ΊΓ NH	Д A	)
	NHXX—	N— 1	-A
	lii		A
124	О	.Ns___/	B5	1,15	472	2
	An Дт> La JU NH

- 126 031246

115	nh'^^nh----A $ А Υ.ώ	Β11	1,25	458	2
76	0 —^νΑ. ό Ο Άό	Β14	1,63	473	2
130	X ΝΗ ΝΗΛ ό Yj ότό	Β14	1,48	445	2
123	,ch2-ch 2-nV° ΝΗ \ νΥ οη2 γ 0	Β2	0,76	503	7
23	nfT^^nh----Α J. OH J ,ΥΥ Ζ^Υ Υ Ο ί,ΑΛΥ ΧΝΖ ^ΝΗ	Β1	1,98	475	3
120	ΝΗ^^^ΝΗ--- f δ σ ζγΗν	Β2	5,81	493	4

- 127 031246

29	,СН2-СН2-/А \ сн2 \ N С\Н2 ό о A А ( Е Ан= Vaq	Bl	0,92	501	7
118	zch;ch2_nh си, \ NH А ό о А^А N \__ сн2 Αγ	Bl	0,76	473	7
28	,сн2-сн2_/ О \ zCH2 X /Ν сн2 О 0	Bl	0,77	501	5
117	^CHr cXNH о сн2 \ А / X NH \ / СН2 ό б \ ΝΧ αΥν Н-А °	Bl	0,55	473	5
67	Ν/Αχ $ 0 ΑΛγ6	B5 (Et3N примен ЯЛИ вместо DIPEA)	0,93	501	6

- 128 031246

64	\ЛА V	yo 0 / CH, >	B5 (Et3N примен ЯЛИ вместо DIPEA)	1,07	563	6
/ XN чАй~	C
		0 4 CH. \
	Ni=\
80	V		0	B5	0,87	485	7
	Ca	c	/ CH2 J
	A		1 p
20	f	3	О zn^A	Bl	0,93	501	1
	л a	aA)
	Соль TFA ( CF3COOH)
	όΐ		zP
60	Ж			B5	2,34	473	3
	|<An ΎΙ'^ΝΗ''	0	Z~~n/ ΧζνΆ
	\N^ ό		A
33	/ r	A ,Ν^Ι	B3	2,27	488	3
	A-	6	=Ί ,N

- 129 031246

32	ό Q NH	^N-------f^° 1A /О ό	B3	2,24	488	3
		^N11 A
34	u	% Xj	B4	1,9	459	3
	ίΐ^Ν ilA N NH	ώ
		NH
	ό
126			B5	1,96	502	3
	w	XA° NH2
	NH^—	^N11
	OH'XA^N'^ X
46	ό	B5	1,98	489	3
	(An ζχ NH	ό
	1 ° Ah-2 c±-Ach r.6. Ά
27	Q \--N	N\ о	Bl	0,91	537	1
	Ao /w Ay -N—\ / H
	„Н;СН=“Л„
	CH, / 2 NH	\2
	<T
116	ό >=N '---N	A? A° -A	Bl	0,75	509	1

- 130 031246

85	ji .0 (Αν I A %ΑΑ^	B6	1,89	473	3
56	/ NH^—^NH— \ ά О WO	B5	2,15	473	3
7	nh'^/^'nh--j ό p 0Ak	Bl	0,89	473	1
7а	NH^^-^^NH--j A О О A ΚΪ1 QiAJ^\ . 4HC1.4H2O	Bl	0,81	473	1
9	A О СЭ r N 111	Bl	0,86	493	1
9а	nO^Oih--j A Or Ιψι A a ^nAAAc| . 2,6HC1 . 3H2O	Bl	0,89	493	1

- 131 031246

8	-0 А''Х'-ХА--' J A Ά О /М Λν СП A^Nt/Ack	Bl	0,93	501	1
8а	Α^-Ά--М° Л 1 ΙίΊ1 ' J L0 /М ДА СП A^tA^k . ЗНС1 . 5Н2О	Bl	0,96	501	1
5	ΝηΑ^Άη--Г A А О /-С cN сА aAnJaXf	Bl	0,78	477	1
6	-О A z A LO /М (A 0% А^кдАск	Bl	0,93	505	1
49	ΝΙ-Α'-^Άη------f An Ac ι ДА A ΑνηΌ	B5	2,32	473	3
59	__/ NhA—' ill У> T r X An Al™2 ° Wk	B5	1,96	502	3

- 132 031246

25	S или R nh A' X OH rA A 4z	.0 L-NH-----------X φΑ A	C5.a	1,99	475	3
	Xam X (x a hr NH	'A
24	Кили S 1 OH AX XX	.0 NH--------iX xNxJ	C5.a	2,00	475	3
	AAn X (a a N NH	Φ
57	\N^ ό	A r°	B5	2,43	501	3
	An tXnh'	-0
	A^AA'	. /О A----у
58	XAim χχ	' ФА jy1	B5	2,72	501	3
	Α ίί	A
	X JX X H	xX
	0
51	XJ X	B5	2,28	517	3
	Q J NH	X S)H

- 133 031246

84	n LI ! 0	B15	0,90	488	1
N I\XAn ^-N	CH, \ 0 / CH2
	N. 4 \ zCH2 ( cn2 N	=Η!-φ° CH2 /
54	R X / N— 1 H	СЪн / CH2 yC	C6	0,75	542	1
	NHX^4~x' 6	>,|| У
50	^N^ ___J	B5	2,82	527	3
	ζχ x NH
		H
87		n	B7	2,56	499	3
	LnAnA H	Ά у
10	\N^ ώ	-P N-- ] 1 Z^N^ P	Bl	5,18	530	4
	ζχ N NH	XzX AA

- 134 031246

15	NH— ό ρΑ-Ν 4Ανη'	--------f°	В1	4,24	502	4
13	-----ά	^ΝΗ—-€ Ζ^Χ к	В1	0,68	516	1
	4Ανη'	•U
18	-------ό	-«Η—-f° к	В1	0,68	530	1
	4Ανη'	Μ 1
		Ж)
		^Ν-— J Ζ Ζ^Λ к
17	ώ	В1	0,81	558	1
	Α^ν	АДа
	4Ανη-	JU ι
		.0
		^Ν--j
12	ώ	Pl	В1	0,83	544	1
	Α^Ν	AAnh^
	4Ανη'	V
	Η NL /	—ух.
	Η hr	/^°
66	Лк	UU—А_о	В5	0,77	503	1
	A; f	А
	ΑΝΛ\Ν/~\,
	Η

- 135 031246

65	Η Н1\Д Д^· ν	/4 Д^ьДХ^он д	В5	0,67	489	1
	дХ j	А
	Д./ДА	и
	Η
		°
62	ДА	ДД ζ *\	С5.с	2,33	473	3
	Д^-N
	Η	x/''^'N'A™s
		н
	Д<\1	°
61	ДА	)	С5.с	2,33	473	3
	дД <	X Д\
	Η	AL ν А ''сА ''^,,-' ΚΊΗ R
52	ίι Ν ДА	г ^γΑ I ТК.ИЛИ S	С5.Ь	2,28	517	3
	д.	Дд Ан ДД
	ίι^Ν	' Г)
53	ДА	I S или R.	С5.Ь	2,29	517	3
		ДД ^он А\Д

- 136 031246

63	1 ° лад 1 Ян2 он I ст N д. ад XX сн2 /=\ /Ч V4NH \=/	B5 (Et3N примен ЯЛИ вместо DIPEA)	0,82	531	1
16	ό	%H---X О	Bl.c	0,50	503	1
	Q J N NH	он
	nh^^ ό	\,| I
19	ru	Bl	0,75	473	1
	Ia J ΊΓ NH	и
И	ό	,0 ^N--J 1 Z^N^ /0	Cl	0,64	531	1
	ζ-Α , NH	rr 0H -Хад
	Nx	ад0
26	Чадч	у	Bl	2,43	485	3
	fT^N У UA ^hT ^hr H	X. X
92	гДд о и °XA	B7	3,26	621	3
	X>N <4 MXJ H

- 137 031246

47	Η N Η Ο'·’ 1 Η	Η ο F----|Rhjih S ι Ύ	С5.Ь	1,99	489	3
	Η N гр Όν но	.д ,ДД S или R Ι
48		N J	С5.Ь	1,99	489	3
	iV^N f СдД	Άχ ,γ
	Η
	iS	Α
	;Ά
55	ДД	/N^J	В5	2,72	545	3
	ζχ , ^ГГ ΝΗ	Λο>°
	ίι^Ν	^0
	А
101		IX	В8	2,64	575	3
	I Χχ X	А к
	Η	1 °\
		.
	'с?
97	χγ	Гт	В8	2,73	531	3
		Ах А
	I Χχ X	X^Y 1
	Η

- 138 031246

				X
		pj
102	Η	ό	^0 < ί	|l	В8	2,56	570	3
	νη'^4^' ώ Cx-			0
14	<χ <χ X		Bl	0,81	484	1
93а	ΧΧ χχ	C	η	О	В17	n.d.	n.d.	-
	ΧοΙ Η
	χ/χ/^	Λ
93	ίΛΝ \χ	7		В17 или С4	n.d.	n.d.	-
	XX < ί А Я ^ΝΚ хн
		Λ
94	XX?N \хЛ	с:	Ύ'0Η RbjihS и	С4	2,33	517	3
	1.1,0.
	1 Η

- 139 031246

95	0 Т.........Г1'. 1 ‘!	ShteeiJx Υ^οη	C4	2,33	517	3
136	..... Z-O NH А/ NH------у An ЛЛЛ I 1 IR или S /А\ <А АЧ АААА	C5.f	2,31	473	3
137	NH A* NH------р ίι Ί ΑΑ 4ΆνΑΑ	C5.f	2,32	473	3
88	ΧΝΖ 'у <Ам Д| τ Α^ rfAN Αί ^ДМАУ Η	Β7	2,56	499	3
86	Ο^“·— N χΑν τ ΑΑ Αί УАДА Η	Β7	2,55	499	3

- 140 031246

98	Ax.	А JU l, 0	B8	2,48	630	3
		\^xN A
103	Λν	1 Xn/ A	B8	2,35	561	3
		A о
	kNA	-ΆΆ 4
		H 1
		OH
	XfX	A
	A	A
108		Ai	B18	2,28	588	3
	A
		H 1
		N.__ /
		A
132		lA] i^nJ Ϋ A	C2.b	0,81	555	1
		wo
	\N/\
	ό	1 J
106	A\	0S	B18	2,27	643	3
	ЧА	A
		N.__ О \

- 141 031246

	χχ
	1 r9
107		X А	Β18	2,25	629	3
	X JX ΧΝΖ АГ Η	J A
		A H
	НО \s	0
	/ \ s 'hF	—hr h X<
89	хх	r°	Β16	2,13	515	3
	Аа Г CaJ Η	X \X
	но \ R	о
	/ \ R	η \
91	χχ	r°	Β16	2,13	515	3
	ГТ^м А/ ^|\г ^l\r Η	/4,
	но \R	О
	\ Xs A	' --i\r X. Η X.
90	Χ^Ν χχ	r°	Β16	2,10	515	3
	Ια, ΑΓ ΑΓ Η	ifd АУ

- 142 031246

96	НО \ s \ V R |< ίι^Ν	о H \ r°	В16	2,10	515	3
	Γ7^Ν A 1АД Nz H
			H
	^CH,/н2 2 H /CH2 N	N-Д NH, \
4			A	Bl	0,75	477	1
			/ F CH2
		—N \д	Д/
		=N 1 H
			о
		/'''-N_/ H
	NH		A
3	u		LA	Bl	0,85	477	1
	/	-N Vn=/ H	A?
			.
			О
		/---NJ H
	NH
2			и	Bl	0,83	477	1
	LA
	г	-N Vn/ H	Гу-.

- 143 031246

104	ό ζΛΓ	N------4 к/ I Τ R или S 1 ' ’, он	C5.e	0,81	561	1
	[1 1	N------С ' -
		υ J
105		1 1 S нлиЕ.	C5.e	0,81	561	1
	1 ι|Γ	Ο ϊ
		кк к
	Η	1 он
	II ϊ	N------------f'-:° w
	Ο	4<к
		Г Т R или S
99	Г II Ιί	A·, к	C5.d	0,88	630	1
	L 1 1	J к
	Н	1
		0
	ίι ϊ	-'N--------A° w
	Ο
		ί T S нлиК
100		ΙιΊ	C5.d	0,88	630	1
	^Ν-^Ν-	AJ <
	Η	0
		H
		n^a° <^Nk fO
45	Ο	C2.a	0,88	499	1
		''A
	IAJ
	Η

- 144 031246

133	°U 1 н ------N\^° nA i A An Ιιί kAJU H	C2.b	0,67	537	1
35	A ---------NHv«i>0 nA G JU An Asi La JU	C2.a	0,92	513	1
36	О /N\/-----N%^° nA Z^n·^ φ Ju An Αί lnaaJ	C2.a	0,81	497	1
37	XN\X-------NHv«<>0 N-A C Ju An rAi La JU	C2.a	0,97	513	1
41	r-'Aa F /N>4/------NHx^° nA (-''U φ Ju An lAl La JU Ar NH	C2.a	0,65	585	5
42	>U----ΝΗγ>° nA U Ju An ιίΑ La JU NH	C2.a	0,83	517	1

- 145 031246

134	nh2 o=s=o 1 ΑΝΑΑ---νΆ. у А	C2.c	0,62	538	5
38	Λ -----Ν|γ° τ Α άυο	C2.a	1,02	515	1
39	------ΝΗ Λ nA,	C2.a	0,85	557	1
40	Α -------ΝΗ ,0 nA, у quo	C2.a	0,86	543	1
43	Ά ANAA-----NH^O nA rAr T A QW	C2.a	0,92	501	1
44	Ύ >4^.-----ΝΗγ° νΆ| (-''Ά у A uui	C2.b	0,75	527	1

Точки плавления (т. п.).

Для соединения 80, т. п. определяли с помощью системы DSC 1 STAR^e от Mettler Toledo. Точки плавления измеряли с градиентом температуры 30°С/мина до 300°С. Точка плавления представлена пиковым значением 291,27°С. Для некоторых соединений точки плавления получали с помощью столика Кофлера, состоящего из нагреваемой пластины с линейным температурным градиентом, скользящего указателя и температурной шкалы в градусах Цельсия.

Соед. 23: 161°C	Соед. 48: 169°C	Соед. 86: 174°C	Соед. 88: 188°C
Соед. 89: 177°C	Соед. 90: 189°C	Соед. 91: 188°C	Соед. 96: 193°C

- 146 031246

Оптическое вращение (OR)

Соединение 24: +41,14° (589 нм; 20°С; 0,333% вес/об.; DMF)

Соединение 25: -41,56° (589 нм; 20°С; 0,4115% вес/об.; DMF)

Соединение 47: +79,35° (589 нм; 20°С; 0,247% вес/об.; DMF)

Соединение 48: -81,7° (589 нм; 20°С; 0,235% вес/об.; DMF)

Соединение 52: -89,94° (589 нм; 20°С; 0,218% вес/об.; DMF)

Соединение 53: +73,77° (589 нм; 20°С; 0,183% вес/об.; DMF)

Соединение 61: -92,16° (589 нм; 20°С; 0,204% вес/об.; DMF)

Соединение 62: +95,63° (589 нм; 20°С; 0,252% вес/об.; DMF)

Соединение 89: -141,15° (589 нм; 20°С; 0,2345% вес/об.; DMF)

Соединение 90: -120,00° (589 нм; 20°С; 0,265% вес/об.; DMF)

Соединение 91: +141,95° (589 нм; 20°С; 0,174% вес/об.; DMF)

Соединение 96: +117,91° (589 нм; 20°С; 0,2205% вес/об.; DMF)

SFC-MS

Для SFC-MS применяли аналитическую систему SFC от Berger Instruments (Ньюарк, Делавэр, США), содержащую контрольный модуль со сдвоенным насосом (FCM-1200) для доставки CO₂ и модификатора, модуль термического контроля для нагревания колонки (TCM2100) с контролем температуры в диапазоне 1-150°C и клапаны выбора колонки (Valco, VICI, Хьюстон, Техас, США) для 6 разных колонок. Детектор на фотодиодной матрице (Agilent 1100, Waldbronn, Germany) оснащен ячейкой потока под высоким давлением (до 400 бар) и сконфигурирован с пробоотборником CTC LC Mini PAL (Leap Technologies, Каррборо, Северная Каролина, США). Масс-спектрометр ZQ (Waters, Милфорд, Массачусетс, США) с ортогональным Z-электрораспылительным разъемом соединяется с SFC-системой. Аппаратурный контроль, сбор и обработку данных выполняли с помощью интегрированной платформы, состоящей из программного обеспечения SFC ProNTo и программного обеспечения Masslynx.

Соед. № 99-100: SFC-MS выполняли на колонке OD-H (250*4,6 мм) (Daicel Chemical Industries Ltd) со скоростью потока 3 мл/мина. Две подвижные фазы (подвижная фаза A: CO₂; подвижная фаза B: использовали MeOH, содержащий 0,2% изопропиламина (iPrNH₂)). 45% В выдерживали в течение 15 мин. Температуру колонки устанавливали на 30°C. При этих условиях соед. № 99 характеризовалось более коротким R_t на колонке, чем соед. № 100. Измерения сравнивали со смесью соединений.

Соед. №94-95: SFC-MS выполняли на колонке AD-H (250*4,6 мм) (Daicel Chemical Industries Ltd) со скоростью потока 3 мл/мина. Две подвижные фазы (подвижная фаза A: CO₂; подвижная фаза B: MeOH, содержащий 0,3% iPrNH₂). 60% В выдерживали в течение 11 мин. Температуру колонки устанавливали на 35°C. При этих условиях соед. №94 характеризовалось более коротким R_t на колонке, чем соед. № 95. Измерения сравнивали со смесью соединений.

Соед. № 136-137: SFC-MS выполняли на колонке AD-H (250*4,6 мм) (Daicel Chemical Industries Ltd) со скоростью потока 3 мл/мина. Две подвижные фазы (подвижная фаза A: CO₂; подвижная фаза B: использовали EtOH, содержащий 0,3% iPrNH₂). 60% B выдерживали в течение 7 мин. Температуру колонки устанавливали на 35°C. При этих условиях соед. № 136 характеризовалось более коротким R_t на колонке, чем соед. № 137. Измерения сравнивали со смесью соединений.

Соед. № 104-105: SFC-MS выполняли на колонке OD-H (250*4,6 мм) (Daicel Chemical Industries Ltd) со скоростью потока 3 мл/мина. Две подвижные фазы (подвижная фаза A: CO₂; подвижная фаза B: МеОН, содержащий 0,2% iPrNH₂). 45% В выдерживали в течение 15 мин. Температуру колонки устанавливали на 30°C. При этих условиях соед. № 104 характеризовалось более коротким R_t на колонке, чем соед. № 105. Измерения сравнивали со смесью соединений.

ЯМР

Для ряда соединений ¹Н ЯМР спектры регистрировали на спектрометре Bruker Avance III с магнитом Ultrashield 300 МГц, на спектрометре Bruker DPX-400, работающем при 400 МГц, на Bruker DPX360, работающем при 360 МГц, или на спектрометре Bruker Avance 600, работающем при 600 МГц, или на Bruker Avance 500 III, работающем при 500 МГц с применением внутреннего дейтериевого лока. В качестве растворителей применяли CHLOROFORM-d (дейтерированный хлороформ, CDCl₃) или DMSOd₆ (дейтерированный DMSO, диметилсульфоксидЩ₆). Химические сдвиги (δ) регистрировали в частях на миллион (ppm) относительно тетраметилсилана (TMS), который применяли в качестве внутреннего стандарта.

Соединение 1.

¹Н ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 1,76 - 1,88 (m, 2H), 2,66 (br. s., 8H), 3,10 (s, 3H), 3,13 3,18 (m, 2H), 3,19 (s, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,59 - 3,73 (m, 2H), 6,41 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,85 - 6,91 (m, 1H), 7,02 (d, J=5,3 Гц, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,11 - 7,16 (m, 1H), 7,27 - 7,33 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,08 - 8,16 (m, 1h), 8,32 (d, J=5,3 Гц, 1H), 8,91 (br. s., 1H), + неосновной ротамер.

- 147 031246

Соединение 87.

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,36 (br. s., 1H), 1,74-2,15 (m, 5H), 2,50-2,81 (m, 8H - Частично затемнено пиком растворителя) 2,88 (d, J=15,4 Гц, 1H), 2,99 (d, J=15,4 Гц, 1H), 3,06-3,17 (m, 1H), 3,19 3,31 (m, 1H), 3,34-4,15 (m, 5H - Частично затемнено пиком растворителя) 6,42 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,98 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,01 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,18-7,37 (m, 2H), 7,52-8,32 (m, 3H), 8,38 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,89 (br. s., 1H), 9,42 (s, 1H).

Соединение 62.

¹Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,17 (d, J=5,7 Гц, 3H), 1,50-1,69 (m, 2H), 2,04-2,25 (m, 2H), 2,43 (t, J=10,1 Гц, 1H), 2,49-2,57 (m, Ш-Частично затемнено пиком растворителя) 2,65-2,95 (m, 5H), 2,98-3,14 (m, 3H), 3,37-3,47 (m, 2H - Частично затемнено пиком растворителя) 4,04 (d, J=11,7 Гц, 1H), 6,45 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,93 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,00 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,16 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,64-7,78 (m, 1H), 7,93-8,07 (m, 2H), 8,37 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,95 (br. s., 1H), 9,41 (s, 1H).

Соединение 53.

^!Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,53-2,21 (m, 4H), 2,38 - 2,45 (m, 1H), 2,58-3,30 (m, 13H), 3,344,17 (m, 7H - Частично затемнено пиком растворителя) 4,38-4,68 (m, 1H), 6,42 - 7,04 (m, 3H), 7,11-7,32 (m, 2H), 7,85-8,55 (m, 3H), 8,84-9,21 (m, 1H), 9,38 - 9,54 (m, 1H).

Соединение 47.

^!Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,48 - 1,81 (m, 2H), 2,04-2,15 (m, 1H), 2,26 (t, J=9,9 Гц, 1H), 2,422,50 (m, 2H-Частично затемнено пиком растворителя) 2,61-2,79 (m, 2H), 2,85-2,99 (m, 3H), 3,01-3,12 (m, 2H), 3,27-3,42 (m, 3H - Частично затемнено пиком растворителя) 3,49-3,55 (m, 1H), 3,78 - 3,87 (m, 1H), 4,14 (d, J=12,0 Гц, 1H), 4,62 (t, J=5,2 Гц, 1H), 6,45 (d, J=9,1 Гц, 1H), 6,95 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,98 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,16 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,20-7,27 (m, 2H), 7,66 - 7,83 (m, 1H), 7,88-8,06 (m, 2H), 8,37 (d, J=5,4 Гц, 1 Н)

8.95 (s, 1H), 9,41 (s, 1H).

Соединение 14.

^!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,60 - 1,70 (m, 2H), 2,54 - 2,61 (m, 4H), 2,68-2,77 (m, 4H), 2,92 (s, 2H), 3,20-3,28 (m, 2H), 3,41 - 3,50 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 6,50 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,99 (t, J=6,1 Гц, 1H), 7,19 (dd, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,23 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,55 (t, J=5,9 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,97 (dd, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 8,40 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,43 (d, J=5,7 Гц, 1H), 9,00 (d, J=2,0 Гц, 1H), 9,69 (br. s., 1H).

Соединение 88.

^!Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,36 (br. s., 1H), 1,74 - 2,15 (m, 5H), 2,50-2,81 (m, 8H - Частично затемнено пиком растворителя) 2,88 (d, J=15,4 Гц, 1H), 2,99 (d, J=15,4 Гц, 1H), 3,06-3,17 (m, 1H), 3,19-3,31 (m, 1H), 3,34 - 4,15 (m, 5H - Частично затемнено пиком растворителя) 6,42 (d, J=8,9 Гц, 1H), 6,98 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,01 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,18 - 7,37 (m, 2H), 7,52 - 8,32 (m, 3H), 8,38 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,89 (br. s., 1H), 9,42 (s, 1H).

Соединение 91.

^!Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,20 - 1,41 (m, 1H), 1,90-2,13 (m, 4H), 2,30-2,81 (m, 8H-Частично затемнено пиком растворителя) 2,88 (d, J=15,4 Гц, 1H), 2,98 (d, J=15,4 Гц, 1H). 3,06-3,18 (m, 1H), 3,24-3,33 (m, 2H-Частично затемнено пиком растворителя) 3,44-3,54 (m, 1H), 3,58 - 3,64 (m, 1H), 3,68 - 4,32 (m, 1H), 4,36-4,47 (m, 1H), 4,99 (d, J=3,5 Гц, 1H), 6,42 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,98 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,01 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,16-7,41 (m, 2H), 7,60-8,28 (m, 3H), 8,38 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,88 (br. s., 1H), 9,42 (s, 1H).

Соединение 96.

'Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,88-2,18 (m, 4H), 2,31-2,81 (m, 8H-Частично затемнено пиком растворителя) 2,86 (d, J=15,4 Гц, 1H), 2,99 (d, J=15,4 Гц, 1H), 3,08 - 3,18 (m, 1H), 3,20 - 3,30 (m, 1H), 3,353,36 (m, Ш-Частично затемнено пиком растворителя) 3,36 - 3,84 (m, 4H), 4,39 (br. s., 1H), 5,05 (br. s., 1H), 6,42 (d, J=9,1 Гц, 1H), 6,97 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,01 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,21 - 7,32 (m, 2H), 7,93 (br. s, 1H), 8,068,34 (m, 2H), 8,38 (d, J=5,4 Гц, 1H), 8,88 (br. s., 1H), 9,42 (s, 1H).

Соединение 4.

^!H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,61 - 1,77 (m, 2H), 2,81 (br. s., 8H), 3,10 (s, 2H), 3,19 -3,28 (m, 2H), 3,32 - 3,40 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 6,42 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,01 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,13 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,16 - 7,23 (m, 1H), 7,30 - 7,39 (m, 1H), 7,46 (br. s., 1H), 7,79 (dd, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 8,30 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,56 (d, J=2,0 Гц, 1H).

Соединение 45.

^!H ЯМР (360 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 2,53 - 2,60 (m, 8H), 2,60-2,66 (m, 2H), 2,96 (s, 2H), 3,10 (d, J=6,2 Гц, 2H), 3,23-3,33 (m, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 5,14 (dd, J=10,2, 1,8 Гц, 1H), 5,22 (dd, J=17,2, 1,8 Гц, 1H), 5,77-5,89 (m, 1H), 6,95-7,02 (m, 1H), 7,02-7,09 (m, 1H), 7,26 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,51 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,61 (t, J=4,9 Гц, 1H), 7,65 (d, J=8,1 Гц, 1H), 8,12 (t, J=1,5 Гц, 1H), 8,53 - 8,63 (m, 2H), 9,20 (d, J=1,8 Гц, 1H), 9,70 (s, 1H).

Соединение 35.

^!H ЯМР (360 МГц, DMSO-d₆) δ ppm -0,05-0,03 (m, 2H), 0,29 - 0,38 (m, 2H), 0,72-0,86 (m, 1H), 2,26 (d, J=7,0 Гц, 2H), 2,48-2,63 (m, 8H), 2,66-2,75 (m, 2H), 2,92 (s, 2H), 3,24-3,28 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,73 (s, 2H),

6.95 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,97 - 7,03 (m, 1H), 7,21 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,46 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,56-7,65 (m, 2H), 8,06 (t, J=1,6 Гц, 1H), 8,52 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,56 (dd, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 9,13 (d, J=1,8 Гц, 1H), 9,65 (s, 1H).

- 148 031246

Соединение 43.

¹Н ЯМР (360 МГц, DMSO-d₆) δ ррт 0,80 (t, J=7,3 Гц, 3Н), 1,37 (sxt, J=7,2 Гц, 2Н), 2,38 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 2,52 - 2,60 (m, 8Н), 2,60 - 2,65 (m, 2Н), 2,96 (s, 2Н), 3,27-3,33 (m, 2Н), 3,35 (s, 2Н), 3,70 (s, 2Н), 6,947,02 (m, 1Н), 7,03-7,10 (m, 1Н), 7,22-7,31 (m, 1Н), 7,51 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 7,56-7,67 (m, 2Н), 8,12 (s, 1Н), 8,53 - 8,63 (m, 2Н), 9,19 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 9,71 (s, 1Н).

Соединение 2.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ ppm 1,58 - 1,70 (m, 2Н), 2,52-2,60 (m, 4Н), 2,64-2,72 (m, 4Н), 2,90 (s, 2Н), 3,17 - 3,24 (m, 2Н), 3,37-3,45 (m, 2Н), 3,46 (s, 2Н), 6,47 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 6,93 (t, J=6,1 Гц, 1Н), 7,03 (t, J=8,9 Гц, 1Н), 7,06-7,10 (m, 1Н), 7,11 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,54 (t, J=5,9 Гц, 1Н), 7,95 (dd, J=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 8,12 (dd, J=6,9, 2,8 Гц, 1Н), 8,35 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8,95 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 9,11 (s, 1Н).

Фармакология

Биохимический анализ киназы EF2K с применением лизата

Клетки LN-229 приобретали из AT^ (СКБ-2611); причем они представляли собой клетки глиобластомы. Клеточные лизаты из LN229 использовали в этом киназном анализе для обеспечения как киназы, так и субстрата (EF2). Анализ A^haLISA для выявления p-eEF2 (Thr56) разрабатывали с использованием формата сэндвич-анализа с двумя специфическими антителами, распознающими различные эпитопы мишени, включая одно антитело к представляющему интерес сайту фосфорилирования. Одно антитело к eEF2 было конъюгировано с акцепторными гранулами для A^aLISA, тогда как второе антитело было биотинилированным и захватывалось донорными гранулами, покрытыми стрептавидином.

Соединение смешивали с клеточными лизатами LN-229 в присутствии буфера для киназы (например, №PES) при рН 6,6, содержащего 10 мМ Мд²⁺ (например, ацетата магния) и 10 мМ аденозинтрифосфата (ATP), и инкубировали при комнатной температуре в течение 15 мин. Киназную реакцию останавливали при помощи избытка динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты и добавляли биотинилированное антитело к фосфорилированному eEF2 (3 нМ) на 1 ч. Затем добавляли акцепторные гранулы с антителами к EF2 (10 мкг/мл), а также донорные гранулы, покрытые стрептавидином (20 мкг/мл), на 1 час, и при этом сигнал A^lu-iL-ISA измеряли один раз при помощи прибора Envision, оставляли на ночь и снова измеряли с получением конечного показания.

Клеточный анализ EF2K

В этом анализе 2,5 мМ 2-дезоксиглюкозы использовали для истощения внутриклеточного ATP и активации протеинкиназы, активируемой 5'-аденозинмонофосфатом (AMPK), в линиях иммортализованных эпителиальных клеток молочной железы MCF10A. Клетки МСБ 10A приобретали из AT^ ^RL10317). Это приводило в результате к быстрой активации eEF2K и увеличению уровня фосфорилирования EF2 по Thr 56, что было определено при помощи ELISA, специфического в отношении фосфорилирования (A^haL^A), описанного выше в анализе киназы EF2k с использованием лизата.

Клетки MCF10A высевали при плотности 1,25*10⁵ клеток/мл с расчетом 100 мкл/лунка в 96луночный планшет и инкубировали в течение 24 ч (37°С, 5% СО₂). Соединение добавляли на 1 час, и клетки стимулировали при помощи 2,5 мМ 2-дезоксиглюкозы в течение 4 ч. Затем среду удаляли и клетки лизировали в ледяном буфере М-PER (Тютю Scientific, 78501), содержащем ингибиторы протеазы и фосфатазы. Уровни P-EF2 в этих лизатах определяли при помощи A^haLISA в отношении P-EF2, описанного выше.

Биохимический анализ липидкиназы V]3s34

Нерадиометрический киназный анализ (анализ ADP-Glo™, Promega, Мадисон, Висконсин, США) использовали для измерения киназной активности липидкиназы PIK3C3. Все киназные анализы осуществляли в 96-луночных титрационных микропланшетах с половинным объемом лунок в реакционном объеме 25 мкл. Реакционную смесь пипетировали в ходе 3 стадий в следующем порядке:

мкл раствора ATP (в буфере для анализа, см. ниже);

мкл тестируемого образца в 5% DMSO; 10 мкл смеси фермент/субстрат.

Все образцы для анализа в отношении липидкиназы содержали 50 мМ HEPES (4-(2-гидроксиэтил)1-пиперазинэтансульфоновой кислоты) - ШОК рН 7,5, 1 мМ EGTA ((этиленгликольтетрауксусной кислоты), 100 мМ NaQ, 0,03% fflAPS (3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфоната), 2 мМ DTT (дитиотреитола), 20 мкМ ATP (что соответствует кажущейся Km для ATP), киназу (7,6 нМ) и субстрат (50 мкМ). Образец для анализа в отношении PIK3C3 дополнительно содержал 3 мМ МпС1₃.

Реакционные смеси инкубировали при 30°С в течение 60 мин. Реакцию останавливали при помощи 25 мкл реактива ADP-Glo™ на лунку. Планшеты инкубировали в течение 40 мин при комнатной температуре с последующим добавлением 50 мкл реактива для выявления киназы на лунку и инкубированием в течение 60 мин при комнатной температуре. Сигнал определяли при помощи микропланшет-ридера люминисценции (Victor, Perkin E1mer). Анализ осуществляли либо с использованием однократной дозы соединения (конечная концентрация в реакционной смеси для анализа 1 мкМ), при этом полученные в результате данные выражали в виде остаточной активности по сравнению с контролем (DMSO), либо с использованием серийного (полулогарифмического) разведения соединений, начиная с 10 мкМ и вплоть до 0,3 нМ (конечные концентрации в анализе), при этом данные выражали в виде рКА,.

Результаты анализов, описанных выше, показаны в табл. 3:

- 149 031246 (pIC₅₀ представляет собой -logIC₅₀, где IC₅₀ представляет собой концентрацию, выраженную в М. при которой тестируемое соединение обеспечивает 50%-ное ингибирование)

- 150 031246

56	5,39	5,35	3,19	7,90
7	4,86	<4,52	15,08	6,80
7а	4,86	<4,52	15,08	6,80
9	-5,22	<4,52	8,43	7,01
9а	-5,22	<4,52	8,43	7,01
8	4,85	<4,52	41,08
8а	4,85	<4,52	41,08
5	6,12	4,60	7,30	7,16
6	6,18	4,61	17,37	6,60
49	6,41	5,63	37,40
59	6,24	<4,52	3,56	7,41
25	5,54	<4,52	6,36	7,И
24	-6,19	4,96	10,54	6,91
57	5,59	<4,52		6,53
58	6,93	5,68	15,91	6,37
51	6,81	4,81	14,59	6,32
84	6,54	5,06	30,59
54	6,04	<4,52	4,02	7,07
50	6,95	5,31	12,43	6,40
87	7,40	5,70	5,21	6,72
10	6,44	4,89	10,75	6,54
15	6,22	4,56	1,07	7,30
13	6,40	5,17	9,00	7,06
18	5,72	<4,52	23,39	6,04
17	5,96	<4,52	39,48
12	6,68	4,98	7,68	6,36
66	7,И	5,38	6,72	6,85
65	6,78	5,25	10,79	6,48
62	7,И	5,69	166,89
61	5,88	<4,52	6,78	7,35
52	6,04	<4,52	12,80	6,40
53	7,47	<4,52	13,15	6,56
63	6,62	<4,52	16,43	6,49
16	5,69	<4,52	15,94	6,44
19	-5,8	<4,52	87,11
И	6,34	<4,52	33,33
26	4,83	<4,52	5,23	6,99
92	7,05	<4,52	38,27
47	>7,52	5,34	7,88	7,08
48	5,26	<4,52	3,34	7,37
55	6,84	<4,52		6,05
101	6,77	4,69	29,36	6,И
97	6,82	4,65	24,62	6,27
102	7,09	4,83	26,45	6,07
14	7,15	5,12	3,37	6,98
94	7,17	-4,89	14,26	6,48
95	6,08	<4,52	18,78	6,46
136	6,84	-5,07	3,08	7,78

- 151 031246

137	5,71	<4,52	8,17	7,09
88	8,И	6,02	17,99	6,19
86	5,31	<4,52	7,25	7,И
98	6,83	4,56	33,92
103	6,71	4,73	28,28	6,17
108	6,68	4,61	25,46	6,28
132	7,16	5,40	7,12	6,72
106	6,52	4,78	36,34
107	6,49	<4,52	32,68
89	-5,2	<4,52	13,56	7,33
91	7,93	5,85		5,29
90	5,03	<4,52	15,81	6,68
96	8,17	5,90		6,88
4	7,08	5,06	29,31	6,32
3	5,78	<4,52	4,43	7,17
2	7,20	5,24	4,44	7,00
104	4,75	<4,52	25,12	6,52
105	7,06	4,75	28,59	6,01
99	5,62	<4,52		5,82
100	7,19	4,83	43,01
45	8,10	6,66		6,78
133	5,59	<5	14,64	6,83
35	8,03	6,88		7,И
36	7,36	5,88	16,04	6,47
37	8,12	6,74		7,02
41	-6,35	5,75	30,81
42	7,49	6,37	10,21	6,52
134	5,89	<5	4,78	7,19
38	8,05	6,73		7,И
39	5,92	5,51	30,67
40	6,87	-6,09	17,70	6,65
43	8,21	6,72	4,32	6,97
44	7,07	5,62	10,20	6,52

Примеры композиций

Применяемый во всех данных примерах активный ингредиент (а. и.) относится к соединению формулы (I), в том числе какую-либо его таутомерную или стереоизомерную форму или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; в частности, к любому из приведенных в качестве иллюстративных соединений.

Типичные примеры рецептур состава по настоящему изобретению являются следующими:

1. Таблетки:

Активный ингредиент Фосфат дикальция Лактоза	от 5 до 50 мг 20 мг; 30 мг
Тальк	10 мг

Стеарат магния 5 мг

Картофельный крахмал до 200 мг.

2. Суспензия.

Водную суспензию получают для перорального введения таким образом, чтобы каждый миллилитр содержал от 1 до 5 мг активного ингредиента, 50 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воды до 1 мл.

3. Форма для инъекций.

Парентеральную композицию получают путем перемешивания 1,5% (вес./об.) активного ингредиента в 0,9% растворе NaCl или в 10% по объему пропиленгликоля в воде.

4. Мазь:

Активный ингредиент 5-1000 мг;

Стеариловый спирт3 г

Ланолин5 г

Белый вазелин15 г;

Вода до 100г.

В данном примере активный ингредиент можно заменить таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности, таким же количеством любого из приведенных в качестве примера соединений.

- 152 031246 (I)

Claims (14)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I) а, (R₆)n его таутомер или стереоизомерная форма, где

   X_a представляет собой CH или N;

   X_b и X_c представляют собой CH;

   -X₁- представляет собой -(CHR₁₂)_s-NR₁-X_e-C_1-4алкандиил-(SO₂)_p3- или -(CH₂)_s-O-X_e-C_1-4алканднил(SO₂)_p3-; где каждый из указанных C_1-4алкандиильных фрагментов необязательно замещен гидроксилом; -X_e- представляет собой -C(R₂)₂- или -C(=O)-;

   a представляет собой -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r или -NR₄-C(R_5b)₂-C(=O)-;

   b представляет собой (FWni

   X_d1 представляет собой CH или N;

   X_d2 представляет собой CH₂ или NH;

   при условии, что по меньшей мере один из X_d1 и X_d2 представляет собой азот; c представляет собой связь, -[C(R_5a)₂]_m-, -C(=O)- или -SO₂-;

   представляет собой фенил или пиридил;

   кольцо

   R₁ представляет собой водород, Маткил. ^^алкенил, ^^алкинил, цианоС_1-4алкил, -C(=O)кил, замещенный R₁₁ или -C(=O)-R₁₁;

   каждый R₂ независимо представляет собой водород или R₁ и один R₂, взятые вместе, образуют C_1-4 алкандиил, необязательно замещенный 1 гидроксильным заместителем;

   каждый R3 независимо представляет собой водород; оксо; гидроксил; -C(=O)-NR3aR3b; гидроксиС1-4 алкил; галогенС_1-4алкил; -C(=O)-O-C_1-4алкил, где указанный C_1-4алкил может быть необязательно замещен фенилом; C_1-4алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C_1-4алкилом; гндрокснС_1-4алкнлокснС_1-4 алкил или C_1-4алкнлокснС_1-4алкнл, необязательно замещенный циано, C_1-4алкнлоксн, -NR_3eR_3f или R₁₀;

   R3a и R3b представляют собой водород;

   R_3e и R_3f представляют собой Малкил;

   R4 представляет собой водород, Емалкил или C_1-4алкнлокснС_1-4алкнл;

   R5a представляет собой водород;

   каждый R_5b независимо представляет собой водород; C_1-4алкил; C_1-4алкнлокснС_1-4алкнл; гидрокси С_1-4алкил или фенил;

   каждый Иб независимо представляет собой водород, галоген, гидроксил, карбоксил, циано, C₁.₄3Tкил или -C(=O)NR_6aR_6b;

   каждый из Яба и R6_b независимо представляет собой водород или C_1-4алкнл;

   R₇ и R₈ представляют собой водород;

   R₉ представляет собой C_1-4алкил;

   каждый R₁₀ независимо представляет собой 4-7-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее не более 2 гетероатомов, выбранных из N или O, при этом указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1 C_1-4алкнльным заместителем;

   каждый R₁₁ независимо представляет собой C_3-6цнклоалкнл или 4-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее не более 3 атомов кислорода;

   каждый R₁₂ независимо представляет собой водород;

   n представляет собой целочисленное значение 1;

   m представляет собой целочисленное значение 1 или 2;

   - 153 031246 pl представляет собой целочисленное значение 1;

   каждый p2 независимо представляет собой целочисленное значение 1 или 2; r представляет собой целочисленное значение 0 или 1;

   каждый p3 независимо представляет собой целочисленное значение 0; каждый s независимо представляет собой целочисленное значение 0 или 1; или его фармацевтически приемлемая соль присоединения или сольват.
2. 2. Соединение по п.1, где

   X_a, X_b и X_c представляют собой CH;

   -X₁- представляет собой -(CHR₁₂)_s-NR₁-X_e-C₁.4алкандиил-;

   -X_e- представляет собой -C(R₂)₂-;

   a представляет собой -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r- или -NR4-C(R_5b)₂-C(=O)-;

   b представляет собой при условии, что линкер с заместителем a находится при X_d2 или находится при атоме углерода в альфа-положении X_d2;

   c представляет собой CH₂ или связь.
3. 3. Соединение по п.1, где

   Xa, Xb и Xc представляют собой CH;

   -X₁- представляет собой -CH₂-NR₁-CH₂-C_1-4алкандиил-, -NR₁-CH₂-C_1-4алкандиил- или -X₁- представляет собой одну из следующих групп, где -(CH₂)₂- присоединен к переменной a:

   R₁ представляет собой ^^алкил, ^_-4алкенил, ^_-4алкинил, C_1-4алкилоксиС_1-4алкил; a представляет собой -NR₄-C(=O)-CH₂-;

   b представляет собой p1 равняется 1;

   R₃ представляет собой водород; ^^алкилоксиСмалкил, необязательно замещенный циано; или гидроксиС1-4алкилоксиС1-4алкил;

   c представляет собой CH₂; и

   R₆ представляет собой H.
4. 4. Соединение по п.1, где, если R₁ взят вместе с одним R₂, то связь по отношению ко второму заместителю R₂ ориентирована так, как показано ниже:
5. 5. Соединение по п.1, где b представляет собой (R₃)_Pi
6. 6. Соединение по п.1, где R₁ представляет собой водород, С_1-4алкил, С_2-4алкенил, С_2-4алкинил, цианоС_1-4алкил, -С(=О)-С_1-4алкил, -С(=О)-галогенС_1-4алкил, гидроксиС_1-4алкил, галогенС_1-4алкил, C_1-4алкилоксиС_1-4алкил, галогенС_1-4алкилоксиС_1-4алкил, -C(=O)NR₇R₈, -SO₂-NR₇R₈, -SO₂-R₉, R₁₁, ^щлкил, замещенный R₁₁, -C(=O)-R₁₁ или -C(=O)-C_1-4алкил-R₁₁;

   - 154 031246

   R₂ представляет собой водород или R₁ и один R₂, взятые вместе, образуют Cз_-4алкандиил или C_3-4 алкендиил, при этом каждый из указанных C_3-4алкандиила и C_3-4алкендиила необязательно замещен 1-4 гидроксильными заместителями.
7. 7. Соединение по п.1, где a представляет собой -NR₄-C(=O)-[C(R_5b)₂]_r-.
8. 8. Соединение по п.1, где c представляет собой CH₂.
9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, где X_a, X_b и X_c представляют собой CH.
10. 10. Фармацевтическая композиция, обладающая EF2K-ингибирующей активностью, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-9 в качестве активного ингредиента.
11. 11. Лекарственное средство для лечения опосредованных EF2K заболеваний или состояний, представляющее собой соединение по любому из пп.1-9.
12. 12. Лекарственное средство по п.11, дополнительно обладающее Vps34-ингибирующей активностью.
13. 13. Лекарственное средство по п.11 или 12, где заболевание или состояние выбрано из рака, депрессии и нарушений памяти и способности к обучению.
14. 14. Лекарственное средство по п.13, где рак выбран из глиобластомы, медуллобластомы, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака яичников и колоректального рака.

    4^^