JP7053654B2 - PI3Kβ阻害剤としてのキノキサリン及びピリドピラジン誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、
Yは、CR3又はNを表し、
Lは、-CH(C1~4アルキル)-CH2-、-CH2-CH(C1~4アルキル)-、-CH(C1~4アルキル)-CH(C1~4アルキル)-、-CHR1a-X-又は-X-CHR1c-を表し、
Xは、O、S又はNR1bを表し、
R1aはC1~4アルキルを表し、
R1cは、水素又はC1~4アルキルを表し、
R1bは、水素、C1~4アルキル、-CH2-C(=O)-NR6aR6b、又はヒドロキシル、-O-C1~4アルキル及び-NR6cR6dからなる群から選択される1個の置換基で置換されているC1~4アルキルを表すか、
或いはR1bは、R1a又はR1cと共にまとまって-(CH2)3-を形成するか、
或いはR1bは、R1cと共にまとまって-(CH2)2-又は-(CH2)4-を形成し、
R2は、
を表し、
R6a及びR6bは、それぞれ独立に、水素及びC1~4アルキルからなる群から選択され、
R6c及びR6dは、それぞれ独立に、水素、C1~4アルキル、並びにヒドロキシル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)及び-N(C1~4アルキル)2からなる群から選択される1個の置換基で置換されているC1~4アルキルからなる群から選択され、
R3は、R7、-(C=O)H、-(C=O)-C1~4アルキル、-(C=O)-NR5aR5b、-(C=O)-OR5c、-C(=O)-Het1、-C(=O)-NH-Het2、C1~4アルキル、-CH=N-OH、-CH(OH)-CH2-NR5dR5e、-CH(OH)-CH2-Het1、-CH(OH)-C1~4アルキル、-C(OH)(C1~4アルキル)2、ハロを表すか、或いはR3は、ヒドロキシル、フルオロ、-NR5fR5g、Het1、-O-(C=O)-CH(NH2)-C1~4アルキル、-O-(C=O)-CH(NH2)-C1~4アルキル-Ar、
-O-C1~4アルキル-OH、及び-O-C1~4アルキル-NH2からなる群から選択される1個の置換基で置換されているC1~4アルキルを表し、
R5a及びR5bは、それぞれ独立に、水素、C1~4アルキル、-O-C1~4アルキル、-S(=O)2-NH2、-S(=O)2-C1~4アルキル、-S(=O)2-C3~6シクロアルキル、1個又は複数のハロ原子で置換されているC1~4アルキル、並びにヒドロキシル、-O-C1~4アルキル、-S(=O)2-C1~4アルキル、-O-C1~4アルキル-NH2、-O-C1~4アルキル-NH(C1~4アルキル)、-O-C1~4アルキル-N(C1~4アルキル)2、-NH2、-NH(C1~4アルキル)及び-N(C1~4アルキル)2からなる群から選択される1個の置換基で置換されているC1~4アルキルからなる群から選択され、
R5cは、水素又はC1~4アルキルを表し、
R5d及びR5eは、それぞれ独立に、水素及びC1~4アルキルからなる群から選択され、
R5f及びR5gは、それぞれ独立に、水素、C1~4アルキル、1個又は複数のハロ原子で置換されているC1~4アルキル、並びにヒドロキシル、-O-C1~4アルキル、-S(=O)2-C1~4アルキル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、及び-N(C1~4アルキル)2からなる群から選択される1個の置換基で置換されているC1~4アルキルからなる群から選択され、
環
は、1個又は2個のN原子を含有する6員芳香環を表し、
R4a、R4b及びR4cは、それぞれ独立に、水素、シアノ、C1~4アルキル、ハロ、-C(=O)H、-NR6eR6f、-O-C1~4アルキル、並びにヒドロキシル、ハロ及び-NR6gR6hからなる群からそれぞれ独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されているC1~4アルキルからなる群から選択され、
R6e及びR6fは、それぞれ独立に、水素、C1~4アルキル、並びに-NH2、-NH(C1~4アルキル)及びヒドロキシルからなる群から選択される1個の置換基で置換されているC1~4アルキルからなる群から選択され、
R6g及びR6hは、それぞれ独立に、水素、C1~4アルキル、並びに-NH2、-NH(C1~4アルキル)及びヒドロキシルからなる群から選択される1個の置換基で置換されているC1~4アルキルからなる群から選択され、
Het1は、O、S、S(=O)p及びNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する、単環式4員、5員、6員又は7員の、飽和又は部分的に飽和のヘテロシクリルを表すか、或いはHet1は、O、S、S(=O)p及びNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する、二環式8員、9員又は10員の、飽和又は部分的に飽和のヘテロシクリルを表し、
各々が、ハロ、-NR9aR9b、C1~4アルキル、-(C=O)-OR5h、-S(=O)2-C1~6アルキル、-C1~4アルキル-S(=O)2-C1~6アルキル、ヒドロキシル、-O-C1~4アルキル、シアノ、1個又は複数のハロ原子で置換されているC1~4アルキル、並びにヒドロキシル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)及び-N(C1~4アルキル)2からなる群から選択される1個の置換基で置換されているC1~4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1個又は2個の置換基で、任意選択により置換されているか、或いは前記ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2個の置換基が共にまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に環Bを形成し、
R9a及びR9bは、それぞれ独立に、水素、C1~4アルキル、及び1個又は複数のハロ原子で置換されているC1~4アルキルからなる群から選択され、
Het2は、
を表し、
n1は1又は2を表し、
n2は1又は2を表し、
R8は、水素、C1~4アルキル、又は1個又は複数のハロ原子で置換されているC1~4アルキルを表し、
R5hは、水素又はC1~4アルキルを表し、
環Bは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はO、S、S(=O)p及びNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する、4員、5員若しくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し、前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は4員、5員若しくは6員の飽和ヘテロシクリルは、1個又は2個のC1~4アルキル置換基で、1個のC1~4アルキル及び1個のヒドロキシ置換基で、又は1個のヒドロキシ置換基で、任意選択により置換されており、
pは1又は2を表し、
Arは、1個のヒドロキシルで任意選択により置換されているフェニルを表し、
R7は、
を表す]
の化合物、その互変異性体及び立体異性体型、並びにそのN-オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物に関する。
が形成され、
特に、上記の例において、環Bが3-アゼチジニルを表す場合、次のスピロ部分:
が形成される。
(-)で示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割されたエナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて(+)又は(-)で示すことができる。
を表す場合
も含まれる。
YはCR3を表し、
Lは、-CH(C1~4アルキル)-CH2-、-CH2-CH(C1~4アルキル)-、-CH(C1~4アルキル)-CH(C1~4アルキル)-、-CHR1a-X-又は-X-CHR1c-を表し、
Xは、O、S又はNR1bを表し、
R1aはC1~4アルキルを表し、
R1cは、水素又はC1~4アルキルを表し、
R1bは、水素、C1~4アルキル、-CH2-C(=O)-NR6aR6b、又はヒドロキシル、-O-C1~4アルキル及び-NR6cR6dからなる群から選択される1個の置換基で置換されているC1~4アルキルを表すか、
或いはR1bは、R1a又はR1cと共にまとまって-(CH2)3-を形成するか、
或いはR1bは、R1cと共にまとまって-(CH2)2-又は-(CH2)4-を形成し、
R2は、
を表し、
R6a及びR6bは、それぞれ独立に、水素及びC1~4アルキルからなる群から選択され、
R6c及びR6dは、それぞれ独立に、水素、C1~4アルキル、並びにヒドロキシル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)及び-N(C1~4アルキル)2からなる群から選択される1個の置換基で置換されているC1~4アルキルからなる群から選択され、
R3は、-(C=O)H、-(C=O)-C1~4アルキル、-(C=O)-NR5aR5b、-(C=O)-OR5c、-C(=O)-Het1又は-C(=O)-NH-Het2を表し、
R5a及びR5bは、それぞれ独立に、水素、C1~4アルキル、-O-C1~4アルキル、-S(=O)2-NH2、-S(=O)2-C1~4アルキル、-S(=O)2-C3~6シクロアルキル、1個又は複数のハロ原子で置換されているC1~4アルキル、並びにヒドロキシル、-O-C1~4アルキル、-S(=O)2-C1~4アルキル、-O-C1~4アルキル-NH2、-O-C1~4アルキル-NH(C1~4アルキル)、-O-C1~4アルキル-N(C1~4アルキル)2、-NH2、-NH(C1~4アルキル)及び-N(C1~4アルキル)2からなる群から選択される1個の置換基で置換されているC1~4アルキルからなる群から選択され、
R5cは、水素又はC1~4アルキルを表し、
環
は、1個又は2個のN原子を含有する6員芳香環を表し、
R4a、R4b及びR4cは、それぞれ独立に、水素、シアノ、C1~4アルキル、ハロ、-C(=O)H、-NR6eR6f、-O-C1~4アルキル、並びにヒドロキシル、ハロ及び-NR6gR6hからなる群からそれぞれ独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されているC1~4アルキルからなる群から選択され、
R6e及びR6fは、それぞれ独立に、水素、C1~4アルキル、並びに-NH2、-NH(C1~4アルキル)及びヒドロキシルからなる群から選択される1個の置換基で置換されているC1~4アルキルからなる群から選択され、
R6g及びR6hは、それぞれ独立に、水素、C1~4アルキル、並びに-NH2、-NH(C1~4アルキル)及びヒドロキシルからなる群から選択される1個の置換基で置換されているC1~4アルキルからなる群から選択され、
Het1は、O、S、S(=O)p及びNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する、単環式4員、5員、6員又は7員の、飽和又は部分的に飽和のヘテロシクリルを表すか、或いはHet1は、O、S、S(=O)p及びNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する、二環式8員、9員又は10員の、飽和又は部分的に飽和のヘテロシクリルを表し、
各々が、ハロ、-NR9aR9b、C1~4アルキル、-(C=O)-OR5h、-S(=O)2-C1~6アルキル、-C1~4アルキル-S(=O)2-C1~6アルキル、ヒドロキシル、-O-C1~4アルキル、シアノ、1個又は複数のハロ原子で置換されているC1~4アルキル、並びにヒドロキシル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)及び-N(C1~4アルキル)2からなる群から選択される1個の置換基で置換されているC1~4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1個又は2個の置換基で、任意選択により置換されているか、或いは前記ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2個の置換基が共にまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に環Bを形成し、
R9a及びR9bは、それぞれ独立に、水素、C1~4アルキル、及び1個又は複数のハロ原子で置換されているC1~4アルキルからなる群から選択され、
Het2は、
を表し、
n1は1又は2を表し、
n2は1又は2を表し、
R8は、水素、C1~4アルキル、又は1個又は複数のハロ原子で置換されているC1~4アルキルを表し、
R5hは、水素又はC1~4アルキルを表し、
環Bは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はO、S、S(=O)p及びNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する、4員、5員若しくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し、前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は4員、5員若しくは6員の飽和ヘテロシクリルは、1個又は2個のC1~4アルキル置換基で、1個のC1~4アルキル及び1個のヒドロキシ置換基で、又は1個のヒドロキシ置換基で、任意選択により置換されており、
pは1又は2を表す]
の新規な化合物、その互変異性体及び立体異性体型、並びにそのN-オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物に関する。
YはCR3を表し、
Lは、-CHR1a-X-又は-X-CHR1c-を表し、
XはNR1bを表し、
R1aはC1~4アルキルを表し、
R1cは水素を表し、
R1bは水素を表すか、
或いはR1bは、R1a又はR1cと共にまとまって-(CH2)3-を形成し、
R2は、
を表し、
R3は、-(C=O)-NR5aR5b、-(C=O)-OR5c又は-C(=O)-Het1を表し、
R5a及びR5bは、それぞれ独立に、水素、C1~4アルキル、並びにヒドロキシル、-O-C1~4アルキル-NH(C1~4アルキル)、-NH(C1~4アルキル)及び-N(C1~4アルキル)2からなる群から選択される1個の置換基で置換されているC1~4アルキルからなる群から選択され、
R5cは、水素又はC1~4アルキルを表し、
環
は、1個又は2個のN原子を含有する6員芳香環を表し、
R4a、R4b及びR4cは、それぞれ独立に、水素、C1~4アルキル、ハロ、-O-C1~4アルキル、及び1個又は複数のハロ置換基で置換されているC1~4アルキルからなる群から選択され、
Het1は、少なくとも1個のN原子を含有する単環式4員飽和ヘテロシクリルを表し、前記ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2個の置換基が共にまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に環Bを形成し、
環Bは、少なくとも1個のS(=O)pを含有する4員飽和ヘテロシクリルを表し、
pは2を表す]
の新規な化合物、その互変異性体及び立体異性体型、並びにそのN-オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物に関する。
(i)YはCR3を表す;
(ii)Lは、-CHR1a-X-又は-X-CHR1c-を表す;
(iii)XはNR1bを表し、
R1aはC1~4アルキルを表し、
R1cは水素を表し、
R1bは水素を表すか、
或いはR1bは、R1a又はR1cと共にまとまって-(CH2)3-を形成する;
(iv)R2は、
を表す;
(v)R3は、-(C=O)-NR5aR5b、-(C=O)-OR5c又は-C(=O)-Het1を表す;
(vi)R5a及びR5bは、それぞれ独立に、水素、C1~4アルキル、並びにヒドロキシル、-O-C1~4アルキル-NH(C1~4アルキル)、-NH(C1~4アルキル)及び-N(C1~4アルキル)2からなる群から選択される1個の置換基で置換されているC1~4アルキルからなる群から選択される;
(vii)R5cは、水素又はC1~4アルキルを表す;
(viii)環
は、1個又は2個のN原子を含有する6員芳香環を表す;
(ix)R4a、R4b及びR4cは、それぞれ独立に、水素、C1~4アルキル、ハロ、-O-C1~4アルキル、及び1個又は複数のハロ置換基で置換されているC1~4アルキルからなる群から選択される;
(x)Het1は、少なくとも1個のN原子を含有する単環式4員飽和ヘテロシクリルを表し、前記ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2個の置換基が共にまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に環Bを形成する;
(xi)環Bは、少なくとも1個のS(=O)pを含有する4員飽和ヘテロシクリルを表す;
(xii)pは2を表す。
(R立体化学)を表す。
を表す。
R2は、
を表す。
R2は、
を表す。
R1bは、R1a又はR1cと共にまとまって-(CH2)3-を形成する。
Lは-CHR1a-X-を表し、
XはNR1bを表し、
R1bは、R1aと共にまとまって-(CH2)3-を形成する。
、-O-C1~4アルキル-OH、及び-O-C1~4アルキル-NH2からなる群から選択される1個の置換基で置換されているC1~4アルキルを表す。
本節においては、他の全ての節と同様に、文脈に別段の記載がない限り、式(I)への言及は、本明細書において定義されている他の全ての亜群及びその例も含む。
1:好適な酸、例えば、塩酸(HCl)又はトリフルオロ酢酸(TFA)など、好適な溶媒、例えばジクロロメタン(DCM)などの存在下、室温などの好適な温度で;
2:好適な触媒、例えば、酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)又はトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(Pd2(dba)3)など、好適な配位子、例えば、キサントホス(Xanthphos)又は2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニルなど、好適な塩基、例えば、炭酸セシウム又はナトリウムtert-ブトキシドなど、好適な溶媒、例えば1,4-ジオキサンなどの存在下、100℃などの好適な温度で、密封容器中で。
1:試薬(IVa)の場合、好適な触媒、例えば、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)又はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(Ph3)4)など、好適な溶媒、例えば1,4-ジオキサンなどの存在下、100℃などの好適な温度で、密封容器又は開放容器中で;次いで、好適な酸、例えばHCl水溶液などの存在下、室温などの好適な温度で;
試薬(IVb)の場合、好適な触媒、例えばPd(OAc)2など、好適な配位子、例えば1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(DPPP)など、好適な塩基、例えばトリエチルアミンなど、好適な溶媒、例えばジメチルスルホキシドなどの存在下、100℃などの好適な温度で;次いで、好適な酸、例えばHClなどの存在下、0℃などの好適な温度で;
2:好適な還元試薬、例えば水素化ホウ素ナトリウムなど、好適な溶媒、例えばメタノールとジクロロメタンとの混合物などの存在下、室温などの好適な温度で、好適な添加物、例えば塩化セリウム(III)などの存在下又は非存在下;
3:好適なハロゲン化試薬、例えば、三臭化リン又は塩化チオニルなど、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下、好適な温度、例えば10℃又は室温などで;
4:好適な溶媒、例えばN,N-ジメチホルムアミド(dimethyformamide)などの存在下、好適な温度、例えば50℃又は60℃などで、密封容器中で;
5:好適な試薬、例えばジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレートなど、好適なホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンなど、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで;
6:好適な試薬、例えばヒドラジン一水和物など、好適な溶媒、例えばエタノールなどの存在下、好適な温度、例えば80℃などで;
7:好適な触媒、例えば、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(BrettPhosプレ触媒第1世代)など、好適な塩基、例えば炭酸セシウムなど、好適な溶媒、例えば2-メチル-2-ブタノールなどの存在下、100℃などの好適な温度で、密封容器中で。
Lはスキーム3に示されるように定義され、
Yは、N又はCR3であるY1であり、R3は、-C1~4アルキル、-(C=O)-O-C1~4アルキル、-(C=O)-NR5aR5b、-C(=O)-Het1又はハロと定義され、
R1aは、工程1及び2ではC1~4アルキル又は水素と定義され、工程3)では本発明の範囲に従って定義され、
前記化合物は、式(Id)で表される]は、以下の反応スキーム3に従って調製することができ、この場合、ハロ1は、Cl、Br又はIと定義され、ハロ3は、Cl又はBrと定義される。スキーム3の他の可変要素は全て、本発明の範囲に従って定義される。
1:好適なハロゲン化試薬、例えば、三臭化リン又は塩化チオニルなど、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下、好適な温度、例えば10℃又は室温などで;
2:好適な溶媒、例えばN,N-ジメチホルムアミド(dimethyformamide)などの存在下、好適な温度、例えば50℃又は60℃などで、密封容器中で;
3:好適な試薬、例えばジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレートなど、好適なホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンなど、溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで;
或いは、好適な試薬、例えばシアノエチレントリブチルホスホランなど、溶媒、例えばトルエンなどの存在下、好適な温度、例えば60℃などで、密封容器中で。
Lはスキーム4に示されるように定義され、
Yは、N又はCR3であるY1であり、R3は、-C1~4アルキル、-(C=O)-O-C1~4アルキル、-(C=O)-NR5aR5b、-C(=O)-Het1又はハロと定義され、
R1aは、C1~4アルキル又は水素と定義され、
前記化合物は、式(Ie)で表される]は、以下の反応スキーム4に従って調製することができ、この場合、ハロ3は、Cl又はBrと定義される。スキーム4の他の可変要素は全て、本発明の範囲に従って定義される。
1:好適な溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミドなどの存在下、好適な温度、例えば50℃又は60℃などで、密封容器中で。
1:好適な触媒、例えば、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(BrettPhosプレ触媒第1世代)などの存在下、好適な配位子、例えば、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニルなどを伴い又は伴わず、好適な塩基、例えば炭酸セシウムなど、好適な溶媒、例えば、tert-アミルアルコール(2-メチル-2-ブタノール)又はトルエンなどの存在下、100℃などの好適な温度で、密封容器中で;
2:好適な触媒、例えば、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(BrettPhosプレ触媒第1世代)又は酢酸パラジウムなどの存在下、好適な配位子、例えば、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル又は4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテンなどを伴い又は伴わず、好適な塩基、例えば炭酸セシウムなど、好適な溶媒、例えば、tert-アミルアルコール、トルエン又はジオキサンなどの存在下、80~100℃の範囲の好適な温度で、密封容器中で;
3:好適な脱プロトン化剤、例えば水素化ナトリウムなど、好適な溶媒、例えばジメチルホルムアミドなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで。
1:好適な試薬、例えば2,2-ジヒドロキシ酢酸など、好適な溶媒、例えば水とメタノールとの混合物などの存在下、室温などの好適な温度で;
或いは、好適な試薬、例えばグリオキサル酸エチルのトルエン溶液など、好適な溶媒、例えばエタノールなどの存在下、溶媒還流などの好適な温度で;
2:好適な塩素化試薬、例えば三塩化ホスホリル(POCl3)などの存在下、80℃などの好適な温度で;
3:好適なカップリング試薬、例えば、ホスホリルブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなど、好適な塩基、例えばトリエチルアミンなど、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下、室温などの好適な温度で;
4:式(XXI)の中間体の場合:好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下、溶媒還流などの好適な温度で;
式(XXII)の中間体の場合、又は式(XXIII)の中間体の場合:好適な触媒、例えば、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体など、好適な塩基、例えばリン酸カリウムなど、好適な溶媒、例えば1,4-ジオキサンなどの存在下、好適な温度、例えば80℃などで、密封容器中で;
5:好適な触媒、例えばPd(OAc)2など、好適なホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンなど、好適な塩基、例えば炭酸カリウムなど、好適な溶媒、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド又は1,4-ジオキサンなどの存在下、好適な温度、例えば100℃などで、密封容器中で;
6:水素、好適な触媒、例えば酸化プラチニウム(platinium)(IV)など、好適な溶媒、例えばメタノールなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで;
7:好適な酸化試薬、例えば酸化マンガンなど、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで。
1:好適な塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は炭酸ナトリウムなど、好適な溶媒、例えば、水とテトラヒドロフランとの混合物、又は水とメタノールとテトラヒドロフランとの混合物などの存在下、好適な温度、例えば、50℃又は室温などで;
2:好適なカップリング試薬、例えば、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロホスフェート(COMU)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)、又は1,1’-カルボニルジイミダゾールなど、好適な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又は1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンなど、好適な溶媒、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド又はメチルテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで;
3:好適な還元試薬、例えばジイソブチルアルミニウム水素化物など、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば-70℃などで;
4:好適なカップリング試薬、例えば、HBTU、COMU、HATU、又は1,1’-カルボニルジイミダゾールなど、好適な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又は1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンなど、好適な溶媒、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド又はメチルテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで;
5:好適な酸化試薬、例えば二酸化マンガンなど、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで;
6:好適な試薬、例えばトリメチルスルホニウムヨージドなど、好適な脱プロトン化試薬、例えば水素化ナトリウムなど、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば70℃などで;
7:好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば100℃などで、密封容器中で;
8:好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば100℃などで、密封容器中で;
9:好適な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムなど、最終的に好適な塩基、例えば酢酸ナトリウムなどの存在下、好適な溶媒、例えばメタノールなどの中、室温などの好適な温度で。
1:好適な試薬、例えばビス(ピナコラト)ジボロンなど、好適な触媒、例えば、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)など、好適な塩基、例えば酢酸カリウムなど、好適な溶媒、例えば1,4-ジオキサンなどの存在下、好適な温度、例えば100℃などで;
2:好適な試薬、例えば過ヨウ素酸ナトリウムなど、好適な酸、例えば塩酸など、好適な溶媒、例えば水とテトラヒドロフランとの混合物などの存在下、好適な温度、例えば室温などで;
3:好適な試薬、例えばN-トシルヒドラジンなど、好適な塩基、例えば炭酸カリウムなど、好適な溶媒、例えば1,4-ジオキサンなどの存在下、好適な温度、例えば80℃~110℃の範囲などで。
Xは、O、S又はNR1bを表し、
R1aはC1~4アルキルを表し、
R1bはC1~4アルキルを表すか、
或いはR1bは、R1a又はR1cと共にまとまって-(CH2)3-を形成するか、
或いはR1bは、R1cと共にまとまって-(CH2)2-又は-(CH2)4-を形成する。
1:好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば10℃などで;
2:好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば10℃などで;
3:好適な酸化試薬、例えば二酸化マンガンなど、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下、室温などの好適な温度で;
4:好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば10℃などで。
と定義されるR7aに限定され、
前記化合物は、式(Iq)で表される]は、以下の反応スキーム10に従って調製することができ、この場合、ハロ5は、Cl、Br又はIと定義される。スキーム10の他の可変要素は全て、本発明の範囲に従って定義される。
1:好適な触媒、例えば、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体など、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば95℃などで、その後最終的に現状技術の方法を使用して保護基の切断。
1:好適なハロゲン化試薬、例えば塩化チオニルなどの存在下、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで;
2:好適な溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下、好適な温度、例えば80℃などで;
3:好適な脱プロトン化試薬、例えば水素化ナトリウムなど、好適な溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミドなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで;
4:好適なフッ素化試薬、例えばジエチルアミノ硫黄トリフルオリドなど、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで;
5:好適な溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下、好適な温度、例えば80℃などで;
6:好適な酸、例えばトリフルオロ酢酸など、好適な溶媒、例えばメタノールなどの存在下、室温などの好適な温度で;
7:好適な試薬、例えばジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレートなど、好適なホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンなど、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで;
8:好適な試薬、例えばヒドラジン一水和物など、好適な溶媒、例えばエタノールなどの存在下、好適な温度、例えば80℃などで。
からなる群から選択される1個の置換基で置換されているC1~4アルキルと定義され、前記化合物はそれぞれ、式(Ix)、(Iy)及び(Iz)で表される]は、以下の反応スキーム12に従って調製することができ、この場合、PG3は、保護基、そのような例えばBocと定義される。スキーム12の他の可変要素は全て、上記のとおり、又は本発明の範囲に従って定義される。
1:好適なカップリング試薬、例えば、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドなど、好適な添加物、例えばジメチルアミノピリジンなど、好適な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの存在下、及び好適な溶媒、例えばDMFなどの中で;
2:アサイド(acide)、例えば、トリフルオロ酢酸又は塩化水素などの存在下、好適な溶媒、イグゼンプル(exemple)としてジクロロメタン又はメタノールなどの中で。或いは、パラジウム担持炭の存在下、メタノールなどの好適な溶媒中、水素雰囲気下で。
1:好適な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなど、好適な溶媒、例えばジメチルアセトアミドなどの存在下、室温などの好適な温度で;
2:好適な還元試薬、例えば塩化スズ(II)二水和物など、好適な溶媒、例えばエタノールなどの存在下、80℃などの好適な温度で;
3:好適な酸化試薬、例えば二酸化マンガンなど、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下、室温などの好適な温度で。
1:好適な試薬、例えばシアノメチレントリブチルホスホランなど、好適な溶媒、例えばトルエンなどの存在下、好適な温度、例えば60℃などで、任意選択により密封容器中で;
或いは、好適な試薬、例えばジイソプロピルアゾジカルボキシレートなど、好適なホスフィン、例えばトリブチルホスフィンなどの存在下、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの中、試薬の添加中は温度を0℃に維持し、次いで、30℃に昇温;
2:好適な酸、例えばチオグリコール酸など、好適な塩基、例えば1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ-7-エンなど、好適な溶媒溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下、室温などの好適な温度で。
1:好適な塩基、例えば、水酸化リチウム一水和物又は水酸化ナトリウムなど、好適な溶媒、例えば、水とテトラヒドロフランとの混合物、又は水とエタノールとテトラヒドロフランとの混合物などの存在下、室温などの好適な温度で;
2:好適なカップリング試薬、例えば、HBTU又は1,1’-カルボニルジイミダゾールなど、好適な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン又は1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンなど、好適な溶媒、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド又はメチルテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで。
1:好適な試薬、例えばジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレートなど、好適なホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンなど、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば40℃などで;
2:好適な試薬、例えばヒドラジン一水和物など、好適な溶媒、例えばメタノールなどの存在下、好適な温度、例えば70℃などで。
1:好適な試薬、例えばチタン(IV)エトキシドなど、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン又はシクロペンチルメチルエーテルなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで;
2:好適な還元試薬、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムなど、好適な酸、例えば酢酸など、好適な溶媒、例えばメタノールとジクロロメタンとの混合物などの存在下、好適な温度、例えば-15℃などで;
3:好適な酸化試薬、例えば二酸化マンガンなど、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで;
4:好適な酸、例えば塩酸など、好適な溶媒、例えばアセトニトリルと1,4-ジオキサンとの混合物などの存在下、好適な温度、例えば室温などで。
1:好適な試薬、例えばチタン(IV)エトキシドなど、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン又はシクロペンチルメチルエーテルなどの存在下、好適な温度、例えば、室温から溶媒還流までの範囲などで;次いで、好適な還元試薬、例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの存在下、好適な温度、例えば-50℃から室温の範囲などで;
2:好適な酸、例えば塩酸など、好適な溶媒、例えば1,4-ジオキサンなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで。
と定義され、前記化合物はそれぞれ、式(Iab)及び(Iac)で表される]は、以下の反応スキーム19に従って調製することができる。
R1aはC1~4アルキルを表し、
R1cは、水素又はC1~4アルキルを表し、
R1bは、水素、C1~4アルキル、-CH2-C(=O)-NR6aR6b、又はヒドロキシル、-O-C1~4アルキル及び-NR6cR6dからなる群から選択される1個の置換基で置換されているC1~4アルキルを表すか、
或いはR1bは、R1a又はR1cと共にまとまって-(CH2)3-を形成するか、
或いはR1bは、R1cと共にまとまって-(CH2)2-又は-(CH2)4-を形成する。
1:好適なカップリング試薬、例えば、HBTU又は1,1’-カルボニルジイミダゾールなど、好適な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン又は1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンなど、好適な溶媒、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド又はメチルテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで;
2:好適なハロゲン化試薬、例えば塩化チオニルなど、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで。
1:好適な溶媒、例えばエタノールなどの存在下、好適な温度、例えば100℃などで。
1:好適な触媒、例えば、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体など、好適な塩基、例えばリン酸カリウムなどの存在下、好適な溶媒、例えばジオキサンと水との混合物などの中、90℃などの好適な温度で、任意選択により密封反応器中で;
2:好適な酸化剤、例えば、四酸化オスミウム及び過ヨウ素酸ナトリウムなどの存在下、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの中で;
3:好適な還元試薬、例えば水素化ホウ素ナトリウムなど、好適な溶媒、例えばメタノールとジクロロメタンとの混合物などの存在下、室温などの好適な温度で、好適な添加物、例えば塩化セリウム(III)などの存在下又は非存在下で;
4:分子篩4Åの存在下、好適な溶媒、イクスメイプル(exmaple)としてジクロロメタンなどの中、任意選択により密封反応器中で;
5:好適なハロゲン化試薬、例えば、三臭化リン又は塩化チオニルなど、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下、好適な温度、例えば10℃又は室温などで;
6:好適な溶媒、例えばN,N-ジメチホルムアミド(dimethyformamide)などの存在下、好適な温度、例えば50℃又は60℃などで、密封容器中で;
7:好適な還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの存在下、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの中で。
1:好適な溶媒、例えばヘキサフルオロイソプロパノールなどの中で。
1:好適なカップリング試薬、例えば、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロホスフェート(COMU)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)、又は1,1’-カルボニルジイミダゾールなど、好適な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又は1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンなど、好適な溶媒、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド又はメチルテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで。
に限定され、Yは、-C-(C=O)-O-C1~4アルキルに限定される]の中間体と称し、以下の反応スキーム24に従って調製することができる。スキーム24の他の可変要素は全て、本発明の範囲に従って定義される。
1:好適な溶媒、例えばトルエンなどの中、還流などの好適な温度で;
2:好適な塩素化試薬、例えば塩化チオニルなど、好適な添加物、例えばジメチルホルミド(dimethylformide)などの存在下、好適な溶媒、例えば1,2-ジクロロエタンなどの中、80℃などの好適な温度で;
3:好適な塩基、例えばトリメチルアミンなどの存在下、好適な溶媒、例えば2-メチルテトラヒドロフランなどの中で;
4:好適な塩基、例えば1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンなど、好適な触媒、例えばパラジウム担持炭素(Pd/C)などの存在下、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの中で;
次いで、触媒の濾過後、濾液を二酸化マンガンなどの好適な酸化剤で、好適な温度、イクスメイプル(exmaple)として30~40℃などで処理する;
5:好適なハロゲン化剤、例えばジメチルジブロモヒダントインなどの存在下、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの中、好適な温度、イクスメイプル(exmaple)として30~40℃などで;
6:試薬(IVa)の場合、好適な触媒、例えば、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)又はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(Ph3)4)など、好適な溶媒、例えば1,4-ジオキサンなどの存在下、100℃などの好適な温度で、密封容器又は開放容器中で;次いで、好適な酸、例えばHCl水溶液などの存在下、室温などの好適な温度で;
試薬(IVb)の場合、好適な触媒、例えばPd(OAc)2など、好適な配位子、例えば1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(DPPP)など、好適な塩基、例えばトリエチルアミンなど、好適な溶媒、例えばジメチルスルホキシドなどの存在下、100℃などの好適な温度で;次いで、好適な酸、例えばHClなどの存在下、0℃などの好適な温度で;
7:エナンチオ選択的還元剤、例えば(-)-B-クロロジイソピノカンフェイルボランなどの存在下、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの中、-35℃などの好適な温度で。
本発明の化合物がPI3Kβキナーゼ活性を阻害し、任意選択によりPI3Kδ阻害活性も有することが見出された。
- 白金配位化合物、例えば、シスプラチン(任意選択によりアミホスチンと組み合わせる)、カルボプラチン又はオキサリプラチン;
- タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子(アブラキサン(商標))又はドセタキセル;
- カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼI阻害剤、例えば、イリノテカン、SN-38、トポテカン、トポテカンhcl;
- 抗腫瘍性エピポドフィロトキシン又はポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーゼII阻害剤、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド又はテニポシド;
- 抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン又はビノレルビン;
- 抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンhcl、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン;
- ナイトロジェンマスタード又はニトロソウレアなどのアルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン(メルファラン)、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド(任意選択によりメスナと組み合わせる)、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ウラシル;
- 抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン(任意選択によりデキスラゾキサンと組み合わせる)、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンhcl、バルルビシン;
- IGF-1受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン;
- テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンA;
- グルココルチコイド、例えばプレドニゾン;
- 抗体、例えば、トラスツズマブ(HER2抗体)、リツキシマブ(CD20抗体)、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、CNTO328;
- エストロゲン受容体アンタゴニスト若しくは選択的エストロゲン受容体調節剤又はエストロゲン合成の阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックス、ラロキシフェン又はレトロゾール;
- エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトン及びボロゾールなどのアロマターゼ阻害剤;
- レチノイド、ビタミンD又はレチノイン酸などの分化誘導剤及びレチノイン酸代謝遮断剤(RAMBA)、例えばアキュテイン;
- DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アザシチジン又はデシタビン;
- 抗葉酸剤、例えばプレメトレキセド(premetrexed)二ナトリウム;
- 抗生物質、例えば、アンチノマイシンD、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミスラマイシン;
- 抗代謝剤、例えば、クロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシド又はメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン;
- Bcl-2阻害剤などのアポトーシス誘導剤及び抗血管新生剤、例えば、YC137、BH312、ABT737、ゴシポール、HA14-1、TW37又はデカン酸;
- チューブリン-結合剤、例えば、コンブレスタチン、コルヒチン又はノコダゾール;
- キナーゼ阻害剤(例えばEGFR(上皮成長因子受容体)阻害剤、MTKI(マルチターゲット型キナーゼ阻害剤)、mTOR阻害剤)、例えば、フラボペリドール、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ジトシル酸ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、テムシロリムス;
- ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ;
- ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、デプシペプチド(FR901228)、NVP-LAQ824、R306465、JNJ-26481585、トリコスタチンA、ボリノスタット;
- ユビキチン-プロテアソーム経路の阻害剤、例えば、PS-341、MLN.41又はボルテゾミブ;
- ヨンデリス;
- テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン;
- マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、例えば、バチマスタット、マリマスタット、プリノスタット(prinostat)又はメタスタット;
- 組換えインターロイキン、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンディフチトクス、インターフェロンアルファ2a、インターフェロンアルファ2b、ペグインターフェロンアルファ2b;
- MAPK阻害剤;
- レチノイド、例えば、アリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン;
- 三酸化ヒ素;
- アスパラギナーゼ;
- ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン(デカン酸エステル、フェンプロピオン酸エステル)、デキサメタゾン;
- ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニスト、例えば、アバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド;
- サリドマイド、レナリドミド;
- メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ラスブリカーゼ;
- BH3模倣剤、例えばABT-737;
- MEK阻害剤、例えば、PD98059、AZD6244、CI-1040;
- コロニー刺激因子類似体、例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム;エリスロポエチン又はその類似体(例えばダルベポエチンアルファ);インターロイキン11;オプレルベキン;ゾレドロネート、ゾレドロン酸;フェンタニル;ビスホスホネート;パリフェルミン;
- ステロイド性シトクロムP450 17α-ヒドロキシラーゼ-17,20-リアーゼ阻害剤(CYP17)、例えば、アビラテロン、酢酸アビラテロン;
- 2-デオキシグルコースなどの解糖阻害剤;
- ラパマイシン及びラパログなどのmTOR阻害剤、並びにmTORキナーゼ阻害剤;
- PI3K阻害剤及びmTOR/PI3K二重阻害剤;
- クロロキン及びヒドロキシ-クロロキンなどの自食作用阻害剤;
- 腫瘍に対する免疫応答を再活性化する抗体、例えば、ニボルマブ(抗PD-1)、ランブロリズマブ(抗PD-1)、イピリムマブ(抗CTLA4)、及びMPDL3280A(抗PD-L1)。
実施例A1
中間体1a及び中間体1bの調製
-40℃で、H2O(35mL)中2,2-ジヒドロキシ-酢酸(85.61g;930mmol)を、メチル-3,4-ジアミノ-5-ブロモベンゾエート(190g;775.28mmol)のMeOH(2L)溶液に滴加した。次いで、反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。固体を濾過し、Et2Oで洗浄し、真空下で乾燥させて、214g(98%)の2つの中間体1aと1bとの混合物を得た(1H NMRにより約85/15の比)。
グリオキサル酸エチル溶液(6.6mL;66.1mmol;トルエン中50%)を、メチル-3,4-ジアミノ-5-ブロモベンゾエート(8.1g;33.05mmol)のEtOH(150mL)溶液に添加した。反応混合物を3時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、7.3g(78%)の中間体1aと1bとの混合物を得た。
中間体1cの調製:
メチル-3-ブロモ-5-フルオロ-4-ニトロベンゾエート(2g;7.2mmol)とグリシンエチルエステル塩酸塩(1.1g;7.9mmol)とのDMA(20mL)溶液に、DIPEA(4.9mL;28.8mmol)を室温で添加した。この混合物を室温で2日間撹拌した。H2O及びEtOAcを添加した。有機層を抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固させて、3.3gの粗製中間体を得た。精製を、シリカゲルクロマトグラフィー(不定形SiOH、20~45μm、40g、移動相:100%ヘプタンから、70%ヘプタン、30%EtOAcへの勾配)により行った。生成物を含有する画分を混合し、蒸発させて、2.1g(81%)の中間体1cを得た。
中間体1c(200mg;0.55mmol)を、EtOH(5mL)に溶解した。塩化スズ(II)二水和物(315mg;1.66mmol)を添加し、この混合物を80℃で4時間加熱し、室温に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、EtOHで洗浄し、乾燥させて(真空、60℃、終夜)、90mg(57%)の中間体1dを得た。
中間体1d(90mg;0.32mmol)のDCM(10mL)溶液に、二酸化マンガン(110mg;1.26mmol)を添加した。溶液を室温で2時間撹拌した。二酸化マンガン(55mg;0.63mmol)を再度添加し、溶液を室温で終夜撹拌した。この混合物をcelite(登録商標)のパッドに通して濾過し、DCMで洗浄し、溶媒を蒸発乾固させて、58mg(65%)の中間体1aを得た。
中間体1aと1bとの混合物(85/15)(25g;75.07mmol)を、POCl3(300mL)にゆっくりと添加した。反応混合物を80℃で3時間加熱した。POCl3を蒸発させ、DCMを残渣に添加した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離液:9/1石油エーテル/EtOAcから4/1石油エーテル/EtOAcへ)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、17g(75%)の中間体2a、及び3g(13%)の中間体2bを得た。
中間体1a(5g;17.7mmol)のPOCl3(75mL)中混合物を、80℃で4時間加熱した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣を氷水及びDCMに溶かした。この混合物をK2CO3の10%水溶液でゆっくりと塩基性化し、室温で2時間撹拌した。水性層を分離し、DCM(2×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、4.89g(92%、ベージュ色固体)の中間体2aを得た。
トリエチルアミン(95.4mL;660mmol)を、中間体1aと1bと(75g;132.47mmol)(1a/1bの比は非定量)のTHF(3L)中混合物に0℃で添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。次いで、モルホリン(55.8mL;634mmol)及びブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(135.2g;290mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をH2Oで洗浄した。固体(黄色)を濾過し、ACN、次いでEt2Oで洗浄し、真空下で乾燥させて、80g(85%)の中間体3aと3bとの混合物(1H NMRにより約4/1の比)を得た。
中間体2a(3.3g;10.94mmol)とモルホリン(2.9mL;32.83mmol)とのTHF(50mL)中混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層をブライン(2×)、次いで水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、3.7g(95%)の中間体3aを得た。
中間体27をジクロロメタン(10容)に溶解し、ジメチルジブロモヒダントイン(0.8当量)を添加した。30~40℃で30時間反応させた後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄し、有機相を濃縮して、中間体3aを定量的収率(純度78%)で得た。
水酸化リチウム一水和物(5.96g;141.97mmol)のH2O(60mL)溶液を、中間体3aと3bとの混合物(5/1)(10g;28.39mmol)のTHF(200mL)溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。0℃で、溶液をHClの3N水溶液でゆっくりと酸性化し、10℃で1時間撹拌した。沈殿物を濾過し、次いで水で洗浄し、乾燥させて、7.4g(70%、黄色固体、LC/MSにより評価して純度91%)の中間体4を得た。融点:>260℃(コフラー)。
NaOHの3M水溶液(11.6mL;34.8mmol)を、中間体3aと3bと(4.08g;11.6mmol)のEtOH(60mL)及びTHF(60mL)中混合物に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空下で蒸発させた。残渣をHClの0.5N水溶液で酸性化して、沈殿物を得た。固体を濾別し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、3.86g(99%、黄色固体)の中間体4を得た。
中間体5の調製:
10℃で、HBTU(10.093g、26.615mmol)を、中間体4(9g、26.615mmol)と、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(11.621mL、66.536mmol)と、2-(t-ブチルジメチルシリル)オキシエタンアミン(7g、39.922mmol)とのDMF(165mL)中混合物に少しずつ添加した。反応混合物を18時間撹拌した。H2O及びEtOAcを添加した。反応混合物を抽出し、有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して22gの中間体残渣を得、これをDCMで溶かした。沈殿物を濾過した。母層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(330gのSiO2、20~45μm、100%DCMから、95%DCM、5%MeOH、0.1%NH4OHへの勾配)により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固させて、9.6g(73%)の中間体5を得た。
封管中で、中間体5(0.5g、1.01mmol)と、(4-メチルピリジン-3-イル)メチルアミン(0.108mL、1.21mmol)と、炭酸セシウム(0.66g、2.02mmol)とのtert-アミルアルコール(5mL)中混合物をN2で脱気した。2-ジシクロヘキシホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル(23.544mg、0.0505mmol)及びBrettPhosプレ触媒第1世代(40.305mg、0.0505mmol)を添加し、反応混合物をN2でパージし、100℃で18時間加熱した。水及び酢酸エチルを添加した。水性層を抽出し、有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製物(578mg)を、シリカゲルクロマトグラフィー(25gのSiOH、15μm、100%DCMから、90/10/0.1 DCM/MeOH/NH4OHへの勾配)により精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発乾固させて405mg(74%)の中間体6を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
中間体8a及び中間体8bの調製
トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(67.68g;187.40mmol)を、中間体3aと3bとの混合物(60g;85.18mmol)の無水1,4-ジオキサン(1.2L)溶液にN2下で添加した。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(3.59g;5.11mmol)を添加し、この混合物をN2で再度パージした。反応混合物を100℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、HClの3M水溶液を添加し、この混合物を室温で40分間撹拌した。混合物をNaHCO3の飽和水溶液でゆっくりと塩基性化し、EtOAcを添加した。混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(溶離液:DCM/EtOAc 10/1からDCM/EtOAc 8/1へ)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、10gの中間体8aと中間体8bとの混合物、及び30.5g(54%)の中間体8aを得た。10gの中間体10aと中間体8bとの混合物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離液:DCM/EtOAc 10/1からDCM/EtOAc 4/1へ)により、さらに精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、1.6g(3%)の中間体8b、及び7gの混合物(中間体8a及び中間体8b)(NMRにより1/1の比)を得た。
中間体3aと3bとの混合物(LC/MSにより評価して75/25)(195g、554mmol)のDMSO(2000mL)溶液に、ビニルブチルエーテル(166g、1661.mmol)及びトリエチルアミン(400mL、2768mmol、0.7g/mL)を、N2雰囲気下で添加した。Pd(OAc)2(12.4g、55mmol)及びDPPP(45.6g、111mmol)を添加した。この混合物をN2で再びパージし、100℃に終夜加熱した。室温に冷却した後、HCl(3M、1845mL、5536mmol)を氷バッチ下で少しずつ添加し、混合物を1時間撹拌した。混合物のpHをNaHCO3で8に調節した。混合物を濾過した。ケークを酢酸エチル(1000mL)で洗浄し、次いで、CH2Cl2(1500mL*2)に溶解し、濾過した。濾液をブライン(500mL)で洗浄し、蒸発させて、主に中間体8aを含有する粗製黄色固体(200g)を得た。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル=100%)により精製した。所望の画分を集め、溶媒を真空下で濃縮乾固して、100g(57%)の中間体8aを黄色固体として得た。
塩化セリウム(III)(8.2g;33.3mmol)を、中間体8a(10g;31.7mmol)のMeOH(220mL)及びDCM(100mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、NaBH4(1.32g;34.9mmol)を少しずつ添加した(混合物中でバブリング)。反応混合物を室温で1時間30分撹拌した。次いで、DCM及び水を添加した。層を分離し、水性層をDCM(2×)で抽出し、合わせた有機物層をMgSO4で乾燥させ、濾別し、真空中で蒸発させた。残渣(9.65g)をMeOH及びジエチルエーテルで再結晶化させた。沈殿物を濾過し、乾燥させて、7.98g(79%)の中間体9を得た。
NaBH4(1.01g;26.6mmol)を、中間体8a(7.94g;22.2mmol)のMeOH(140mL)及びDCM(70mL)溶液に0℃で添加した。反応混合物を室温にゆっくりと温め、30分間撹拌した。混合物を水でゆっくりとクエンチした。DCMを添加し、層を分離した。水性層をDCM(2×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣(7.9g、橙色固体)を、シリカゲルのクロマトグラフィー(定形SiOH;30μm;300g;勾配:70%DCM、30%EtOAcから、30%DCM、70%EtOAcへ)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣(5.35g、黄色固体)をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して、4.95g(70%、淡黄色固体)の中間体9を得た。
0℃で、塩化チオニル(6.2mL;85.08mmol)を中間体9(13.5g;42.54mmol)のDCM(500mL)溶液に滴加した。この溶液を10℃で4時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発乾固させて15gの中間体10を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
中間体11の調製:
10℃で、HBTU(10.7g;28.1mmol)を、中間体4(9.5g;28.1mmol)と、DIPEA(12.3mL;70.2mmol)と、ジメチルアミン(THF中2M)(21.1mL;42.1mmol)とのDMF(180mL)中混合物に少しずつ添加した。反応混合物を室温で週末にわたり撹拌した。溶液を氷水に注ぎ入れ、EtOAc(2×)で抽出した。有機層をブライン(2×)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルで溶かし、濾過し、乾燥させて、9.5g(93%)の中間体5を得た。
密封容器中で、中間体11(8g;21.9mmol)と、N-boc-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール(5.3mL;30.67mmol)と、K2CO3(9.08g;65.71mmol)との無水DMF(200mL)中混合物を、N2下で脱気した。PPh3(1.15g;4.38mmol)、次いでPd(OAc)2(492mg;2.19mmol)を添加し、反応混合物を100℃で15時間加熱した。反応生成物を室温に冷却し、H2Oに注ぎ入れ、EtOAcを添加した。混合物をcelite(登録商標)のパッドに通して濾過し、濾液をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣(12g)を、シリカゲルのクロマトグラフィー(不定形SiOH;15~40μm;120g;勾配:0.1%NH4OH、96%DCM、4%MeOHから、0.1%NH4OH、92%DCM、8%MeOHへ)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、6.2g(62%、LCMSにより50/50)の中間体12aと12bとの混合物を得た。
中間体12a及び12b(7g;15.43mmol)と、酸化白金(IV)(713mg;3.09mmol)とのEtOH(200mL)中混合物を、室温で、H2の1.2barの圧力下にて4時間水素化した。反応生成物をcelite(登録商標)のパッドに通して濾過し、MeOHですすぎ、濾液を蒸発させて、6.8g(97%)の中間体13を得た。生成物を精製せずに、次の工程に使用した。
中間体13(6.8g;14.86mmol)、酸化マンガン(3.9g;44.58mmol)のDCM(150mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物をcelite(登録商標)のパッドに通して濾過し、MeOHですすぎ、濾液を蒸発させて、7g(定量的)の中間体14を得た。生成物を精製せずに、次の工程に使用した。
この実験は、3.5gの中間体14で2回行った:
10℃で、HCl(1,4-ジオキサン中4M)(9.6mL;38.41mmol)を、中間体14(3.5g;7.68mmol)のDCM(115mL)溶液に滴加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。混合物をDCM及び氷水で溶かし、NH4OHで塩基性化し、DCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。合わせた残渣(5.46g、2回の実験から取得)を、シリカゲルのクロマトグラフィー(不定形SiOH;15~40μm;120g;移動相:0.1%NH4OH、90%DCM、10%MeOH)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、3.94g(72%)の中間体15を得た。
中間体16a及び中間体16bの調製
中間体16aと中間体16bとの混合物は、中間体12a及び12bの合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体3aを出発材料として使用して調製した。残渣(3.2g)を、シリカゲルのクロマトグラフィー(不定形SiOH;15~40μm;80g;溶離液:99%DCM、1%MeOH)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、1.9g(79%)の中間体16aと中間体16bとの混合物を得た。
密封したガラス器中で、中間体3a及び中間体3b(75/25)(10g;28.39mmol)と、N-boc-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール(6.86mL;39.75mmol)と、K2CO3(11.8g;85.18mmol)との1,4-ジオキサン(250mL)中混合物を、N2でバブリングした。次いで、PPh3(1.49g;5.68mmol)及びPd(OAc)2(640mg;2.84mmol)を添加した。反応混合物を100℃に5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣(21g)を、シリカゲルのクロマトグラフィー(不定形SiOH;20~45μm;450g;移動相:62%ヘプタン、3%MeOH(+10%NH4OH)、35%EtOAc)により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固させて、2.3g(17%、不純)の中間体16a、及び8.2g(59%)の中間体16aを得た。
中間体17は、中間体13の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体16aを出発材料として使用して調製した。反応混合物を室温で45分間撹拌した。中間体17(11g、100%)をそれ以上精製せずに、次の工程に直接使用した。
中間体18aは、中間体14の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体17を出発材料として使用して調製した。残渣(12g)を、シリカゲルのクロマトグラフィー(不定形SiOH;15~40μm;800g;移動相:99%DCM、1%MeOH)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、3.7g(31%)の中間体18a、及びさらに7.3g(61%)の中間体18aをそれぞれ得た。この最後の画分をキラルSFC(Whelk O1(S,S)5μm;250*21.1mm;移動相:60%CO2、40%EtOH)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、3.45g(29%)の中間体18b、及び3.38g(28%)の中間体18cを得た。
中間体19は、中間体15の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体18aを出発材料として使用して調製した。反応混合物を室温で15時間撹拌した。混合物をDCM、及びNaHCO3の飽和水溶液に注ぎ入れ、次いでDCM(3×)で抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をEt2Oで溶かした。沈殿物を濾過し、乾燥させて、3.5g(90%)の中間体19を得た。
中間体20の調製:
中間体20は、中間体4の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体9を出発材料として使用して調製した。0℃にて、溶液をHClの3N水溶液でゆっくりと酸性化し、10℃で1時間撹拌した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、1.4g(39%)の中間体20を得た。濾液をDCM(2×)で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、さらに1.8g(50%、黄色固体)の中間体20を得た。2つのバッチを合わせて、3.2g(全収率89%)の中間体20を得、これをそれ以上精製せずに、次の工程に直接使用した。
中間体9(1.83g;4.50mmol)のTHF(22mL)及びMeOH(22mL)溶液に、水酸化ナトリウムの1M水溶液(13.5mL;13.5mmol)を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空下で蒸発させた。残渣を塩酸の1N水溶液でゆっくりと酸性化し、沈殿物をガラスフリットで濾過して、1.4g(定量的)の中間体20をオフホワイト色固体として得た。
中間体21は、中間体5の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体20を出発材料として使用して調製した。残渣をEtOAcに溶かし、NaHCO3の飽和水溶液の混合物を添加した。水性層を分離し、EtOAc(2×)及びDCM/MeOH(9/1)(2×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾別し、真空下で蒸発させた。残渣(2.1g、橙色油状物)を、シリカゲルのクロマトグラフィー(定形SiOH;30μm;80g;勾配:100%DCMから、30%DCM、70%EtOAcへ)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、220mg(14%、橙色泡沫、NMRにより不純)の中間体21、及び905mg(59%、黄色泡沫)の中間体21を得た。
中間体21は、中間体9の合成(代替経路)について記載されたものと類似の手順に従い、中間体29を出発材料として使用して調製した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した。混合物を水でクエンチし、室温にゆっくりと温めた。水性層をDCM(2×)、次いでDCM/MeOH(9/1)(2×)で抽出した。合わせた有機物層をMgSO4で乾燥させ、濾別し、真空中で蒸発させた。残渣(1.68g、淡黄色泡沫)を、シリカゲルのクロマトグラフィー(不定形SiOH;15~40μm;50g;溶離液:100%DCMから、96%DCM、4%MeOHへ)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、1.29g(79%、淡黄色泡沫)の中間体21を得た。
中間体21は、中間体9の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体29を出発材料として使用して調製した。反応混合物を室温で15時間撹拌した。次いで、DCM及び氷水を添加し、この混合物を室温で1時間撹拌した。水性層をDCM(2×)で抽出し、合わせた有機物層をMgSO4で乾燥させ、濾別し、真空中で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで溶かし、沈殿物を濾過し、乾燥させて、1.73g(87%)の中間体21を得た。
中間体22は、中間体10の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体17を出発材料として使用して調製した(1g、>100%)。粗生成物を、精製せずに、次の工程に使用した。
中間体23の調製
化合物17(400mg、0.91mmol)のDMF(15mL)溶液に、HBTU(690mg;1.82mmol)及びDIPEA(0.94mL、5.46mmol)を添加した。次いで、N-Boc-N-メチルエチレンジアミン(317mg;1.82mmol)を添加し、この混合物を室温で終夜撹拌した。残渣をEtOAcに溶かし、K2CO3の10%水溶液で洗浄した。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブライン(2×)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾別し、蒸発させて、630mgの中間体23を得た。
中間体24は、中間体23の合成について記載されたものと類似の手順に従い、化合物17及びt-ブチル-N-メチル-N-[2-(2-メチルアミノエトキシ)エチル]カルバメートを出発材料として使用して調製した。(400mg、43%)。
中間体25の調製:
メチル3,4-ジアミノベンゾエートとシュウ酸ジエチル(8.0当量)とのトルエン(10容)中での縮合を、還流しながら88時間行った。完全に変換した後、混合物を濃縮して残渣にし、これをメチルtert-ブチルエーテルで洗浄した。乾燥した後に、中間体25を収率90%で得た。
中間体25を1,2-ジクロロエタン(10容)に溶解した。次いで、ジメチルホルムアミド(1.0当量)、続いて塩化チオニル(4.0当量)を添加した。この混合物を80℃に3時間加熱し、15℃に冷却し、水(5容)をゆっくりと添加した。相分離の後、有機層を水(10容)で2回洗浄し、溶媒をMe-THF(15容)に交換した。トリエチルアミン(3.0当量)、続いてモルホリン(1.0当量)を添加し、反応生成物を室温で撹拌した。完全に変換した後、水(10容)を添加し、層を分離した。次いで、水性相をMe-THF(5容)で洗浄した。合わせた有機層を水(5容)で洗浄し、濃縮して残渣にし、固体を得て、これをメチルtert-ブチルエーテル(5容)中でスラリー化した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、中間体26を収率70%で得た。
中間体26をジクロロメタン(10容)に溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(2.0当量)を添加した。Pd/C(10%、50%含水、7%mol)を添加し、この混合物を24時間水素化(50psi)した。変換が完了したとき、混合物をcelite(登録商標)のパッドに通して濾過し、濾液にMnO2(0.1当量)を添加した。この混合物を30~40℃に温め、次いで、celite(登録商標)で再度濾過し、濾液を1~2容に濃縮した。溶媒をメチルtertイオブチルエーテル(5~7容)に交換し、混合物を5~10℃に冷却し、同じ温度で2時間撹拌した。固体を濾過し、乾燥させて、中間体27を収率86%(純度99.4%)で得た。
中間体28の調製:
中間体28は、中間体4の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体8aを出発材料として使用して調製した。水性層をDCM(2×)で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をジエチルエーテルで溶かし、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させて、3g(63%、黄色固体)の中間体28を得た。この生成物を精製せずに、次の工程に使用した。
NaOHの1M水溶液(89mL;89.0mmol)を、中間体8a(9.35g;29.7mmol)のTHF(140mL)及びMeOH(140mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで真空下で蒸発乾固させた。得られた固体をHClの1N水溶液でゆっくりと酸性化し、濾過した。ケークを真空下で乾燥させ、次いでEtOHに溶かし、真空下で蒸発させて、8.90g(定量的、黄色固体)の中間体28を得た。この生成物を精製せずに、次の工程に使用した。
中間体29は、中間体11の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体28を出発材料として使用して調製した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで真空下で蒸発させた。残渣をEtOAcに溶かし、NaHCO3の飽和水溶液と水との混合物(50/50)を添加した。水性層を分離し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインの飽和水溶液(3×)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾別し、真空中で蒸発させた。残渣(14.2g、橙色泡沫)を、シリカゲルのクロマトグラフィー(不定形SiOH;15~40μm、300g;移動相:30%ヘプタン、70%EtOAc/MeOH(9/1))により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、7.80g(80%、黄色固体)の中間体29を得た。
実施例B1
化合物1の調製
封管中窒素下で、中間体15(100mg;0.28mmol)と、4,6-ジクロロピリミジン(63mg;0.42mmol)と、炭酸セシウム(183mg;0.56mmol)との1,4-ジオキサン(3mL)中混合物に、JohnPhos(17mg;0.06mmol)及びPd2(dba)3(26mg;0.03mmol)を添加した。反応混合物を100℃に24時間加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、Celite(登録商標)のパッドに通して濾過し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物(152mg)を、シリカゲルクロマトグラフィー(固定相:球状未修飾シリカ、5μm、150×30.0mm、移動相:98%DCM、2%MeOH(+10%NH4OH)から、88%DCM、12%MeOH(+10%NH4OH)への勾配)により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固させて43mgの中間体画分を得、これをアセトニトリル/水 20/80で凍結乾燥させて、43mg(33%)の化合物1を得た。融点=80℃(コフラー)でガム質。
化合物2は、化合物1の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体15及び4-ブロモ-2,6-ジメチルピリジンを出発材料として使用して調製した(81mg、42%)。融点=138℃(ガム質、コフラー)。
中間体15、4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン(150mg;0.42mmol)と、炭酸セシウム(165mg;0.51mmol)とのDMF(3mL)中混合物を、100℃で18時間加熱した。反応生成物を室温に冷却し、水に注ぎ入れた。EtOAcを添加し、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー(5μm 150*30mm;移動相:98%DCM、2%MeOH(+10%NH4OH)から、88%DCM、12%MeOH(+10%NH4OH)への勾配により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣をヘプタンから結晶化させて、38mg(20%)の化合物3を得た。融点:186℃(コフラー)。
化合物4は、化合物3の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体15及び4-クロロ-2-メチルピリミジンを出発材料として使用して調製した(69mg、37%)。融点:110℃(ガム質、コフラー)。
化合物5は、化合物3の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体15及び2-クロロ-4,6-ジメチルピリミジンを出発材料として使用して調製した(55mg、28%)。融点100℃(ガム質、コフラー)。
化合物6の調製:
シュレンク(Shlenk)器具中で、中間体10(12.7g;37.8mmol)及び3-アミノ-5-フルオロピリジン(21.2g;189mmol)をDMF(180mL)に入れ、60℃で3日間加熱した。溶液を冷却し、氷水に注ぎ入れ、K2CO3粉末で塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層をH2O、及びNaClの飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣(18g)を、MeOH及びEt2Oから結晶化させ、沈殿物を濾過し、乾燥させて、8.3g(54%)の化合物6を得た。融点:240℃(コフラー)。
化合物6(1.9g;4.62mmol)のTHF(95mL)中混合物(室温)に、水酸化リチウム(1.11g;46.2mmol)及び水(19mL)を添加した。この混合物を50℃で15時間加熱した。混合物を室温で冷却した。THFを蒸発させて除去し、残渣を氷水に注いだ。次いで、この混合物をHClの6N水溶液で酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、1.28g(64%)の化合物7を得た。
化合物8の調製:
封管中で、中間体19(0.15g;0.44mmol)と、3-ブロモ-5-フルオロピリジン(0.154g;0.88mmol)と、Cs2CO3(0.29g;0.88mmol)との1,4-ジオキサン(6mL)中混合物をN2下で脱気した。2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(53mg;0.18mmol)及びPd2(dba)3(80mg;0.088mmol)を添加した。反応混合物を100℃で18時間加熱した。次いで溶液を冷却し、3-ブロモ-5-フルオロピリジン(0.154g;0.88mmol)及びCs2CO3(0.29g;0.88mmol)を添加し、N2下で脱気した。2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニル(53mg;0.18mmol)及びPd2(dba)3(80mg;0.088mmol)を添加した。反応混合物を100℃で18時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ入れた。EtOAcを添加した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー(不定形、24g;移動相勾配:100%DCMから、95%DCM、5%MeOHへ)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、115mg(60%)の化合物8を得た。
水酸化ナトリウムの1M水(0.8mL;0.79mmol)溶液を、Me-THF(1.2mL)中化合物8(0.12g;0.26mmol)と、MeOH(1.2mL)との混合物の溶液に、室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで60℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、粗生成物を蒸発させ、残渣を、HClの1N水溶液でゆっくりと酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、95.2mg(85%、黄色固体)の化合物9を得た。
密封したガラス器中で、NMP(1.5mL)中、中間体19(250mg;0.73mmol)、2,4-ジフルオロピリジン(93mg;0.81mmol)、及びK2CO3(404mg;2.92mmol)を80℃で18時間加熱した。室温に冷却した後、この溶液を水に注ぎ入れ、EtOAcを添加した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー(不定形SiOH、30g;移動相勾配:100%DCMから、98%DCM、2%MeOHへ)により精製した。生成物を含有する画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣(392mg)をDCM(70mL)で希釈し、水(3×)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、320mgの化合物10を黄色固体として得た。
化合物12は、化合物8の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体20及び3-ブロモ-5-フルオロピリジンを出発材料として使用して調製した(630mg、28%)。反応は、中間体20の300mgから6バッチに分けて行った。
密封したガラス器中で、DMSO(0.6mL)中、中間体20(200mg;0.58mmol)、2,4-ジクロロ-6-フルオロピリジン(97mg;0.58mmol)及びDIPEA(0.251mL;1.47mmol)を60℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、この溶液を水に注ぎ入れ、EtOAcを添加した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣(273mg)を、シリカゲルのクロマトグラフィー(不定形SiOH、30g;移動相勾配:100%DCMから、99%DCM、1%MeOHへ)により精製した。生成物を含有する画分を集め、溶媒を蒸発させて、320mg(79%)の化合物14を得た。
マイクロ波バイアル中で、中間体20(200mg;0.58mmol)と、2-ブロモ-6-フルロピラジン(fluropyrazine)(124mg;0.70mmol)と、Et3N(97.4μL;0.70mmol)とのDMF(5mL)溶液を、1つのシングルモードマイクロ波(Biotage Initiator EXP 60)を使用し、0~400Wの範囲の出力で1時間[固定保持時間]、100℃で加熱した。室温に冷却した後、粗製物をDCMで希釈し、水を添加した。有機層を分離し、水性層をDCMで抽出した。合わせた有機層をNaCl(3×)の飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾別し、真空下で蒸発させた。残渣(368mg)を、シリカゲルのクロマトグラフィー(不定形SiOH;15~40μm、10g、移動相勾配:DCM100%から、DCM99%、MeOH1%へ)により精製した。生成物を含有する画分を集め、溶媒を蒸発させて、240mg(82%)の化合物20を黄色固体として得た。
化合物24の調製:
封管中で、5-アミノ-2-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(551mg;2.87mmol)を、中間体22(250mg;0.72mmol)のDMF(5mL)溶液に添加した。反応混合物を60℃で72時間加熱した。溶液を室温に冷却し、冷水に注ぎ入れ、K2CO3で塩基性化した。EtOAcを添加し、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣(365mg)を、シリカゲルのクロマトグラフィー(移動相:45%ヘプタン、5%MeOH、50%EtOAc、0.5%NH4OHから)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣(200mg)を、逆相によるクロマトグラフィー(5μm 30*150mm、移動相60%NH4CO3、40%MeOHから、60%NH4CO3、100%DCMへの勾配)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、110mg(30%)の化合物24を得た。融点:80℃(ガム質、コフラー)。
化合物25は、化合物24の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体22及び2-アミノ-6-クロロピラジンを出発材料として使用して調製した(33mg、11%)。融点:225℃(DSC)。
化合物26は、化合物24の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体22及び5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-アミンを出発材料として使用して調製した(39mg、12%)。融点:80℃(ガム質、コフラー)。
化合物27は、化合物24の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体10及び3-アミノ5-フルオロピリジンを出発材料として使用して調製した(8.3g、54%)。融点:240℃(コフラー)。
化合物28の調製:
TBAF(0.83mL、0.83mmol、THF中1M)を、中間体6(405mg、0.755mmol)のTHF(11mL)中混合物に添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(SiOH、25g、移動相:98%DCM、2%MeOH、0.2%NH4OHから、85%DCM、15%MeOH、1.5%NH4OHへ)により精製して、260mgの画分Aを得た。
N2下で、2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン,2,2-ジオキシド(0.58mg;2.2mmol)を、化合物7(0.64g;1.475mmol)と、HBTU(0.84g;2.2mmol)と、DIPEA(1.3mL;7.4mmol)とのDMF(20mL)溶液に添加した。この溶液を室温で24時間撹拌した。生成物を氷水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をブライン(×2)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣(950mg)を、シリカゲルのクロマトグラフィー(不定形SiOH;40g、移動相0.3%NH4OH、95%DCM、5%MeOH)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて770mg(99%)の化合物30を得、これを、キラルSFC(固定相:CHIRALCEL OJ-H 5μm 250×20mm、移動相:60%CO2、40%(0.3%iPrNH2))により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。第1の画分(195mg)をEt2Oから結晶化させた。沈殿物を濾過し、乾燥させて、(166mg(22%)の化合物31(R又はS)(融点:160℃(コフラー))を得た。第2の画分をEt2Oから結晶化させた。沈殿物を濾過し、乾燥させて、174mg(22%)の化合物32(S又はR)(融点:180℃(コフラー))を得た。
化合物33、化合物34及び化合物35は、化合物30の合成について記載されたものと類似の手順に従い、N,N-ジメチルエチレンジアミンを出発材料として使用して調製した。Et2Oから結晶化させた後で、第1の画分から182mg(27%)の化合物34(R又はS)を得た。融点:194℃(DSC)。第2の画分から186mg(27%)の化合物35(S又はR)、融点:190℃(DSC)を得た。
COMU(登録商標)(97g;0.23mmol)を、化合物9(64g;0.15mmol)と、DIPEA(0.052mL;0.30mmol)と、N,N-ジメチルエチレンジアミン(0.02mL;0.18mmol)とのDMF(1.5mL)中混合物に少しずつ添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、追加のN,N-ジメチルエチレンジアミン(0.008mL;0.07mmol)及び撹拌を1時間行った。反応混合物を水とEtOAcとに分配した。有機層を分離し、水性層をEtOAcで3回抽出した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。溶液を氷水に注ぎ入れ、EtOAc(3×)で抽出した。有機層をブライン(3×)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣(127mg)を、シリカゲルのクロマトグラフィー(不定形SiOH;15~40μm;移動相100%DCMから、90%DCM、10%MeOH/aqNH3(95/5)への勾配)により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて51mgを得、これを真空下で50℃にて18時間乾燥させて、44mg(59%)の化合物36を淡黄色固体として得た。融点:206℃、DSC。
化合物37、化合物38及び化合物39は、化合物36の合成について記載されたものと類似の手順に従い、化合物11を出発材料として使用して調製した。化合物37(197mg)を、キラルSFC(固定相:CHIRALPAK AD-H 5μm 250×20mm、移動相:60%CO2、40%EtOH))により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。第1の画分をペンタン/Et2O(5/1)から結晶化させた。沈殿物を濾過し、乾燥させて、(53.9mg;17%)の化合物38(R又はS)(融点:177℃(DSC))を得た。第2の画分をペンタン/Et2O(5/1)から結晶化させた。沈殿物を濾過し、乾燥させて、(51.1mg;16%)の化合物39(S又はR)を得た。
化合物42は、化合物36の合成について記載されたものと類似の手順に従い、化合物13及びN,N,N-トリメチルエチレンジアミンを出発材料として使用して調製した。(195mg;81%)。
化合物43は、化合物36の合成について記載されたものと類似の手順に従い、化合物13及び2-アミノエタノールを出発材料として使用して調製した。(194mg;88%)。融点:191℃(コフラー)。
化合物44は、化合物36の合成について記載されたものと類似の手順に従い、化合物13及び2-チア-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2,2-ジオキシドを出発材料として使用して調製した。(84mg;32%)。融点:130℃(コフラー)。
中間体23(630mg、1.06mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)溶液に、シクロペンチルメチルエーテル(1.0mL、6.34mmol)中3M塩酸を添加し、この混合物を50℃で2時間30分撹拌した。水を添加し、この混合物をNaHCO3の10%水溶液でゆっくりと塩基性化した。有機層をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製物(234mg)を、シリカゲルクロマトグラフィー(SiOH、24g、移動相:勾配:90%DCM、10%MeOH、1%NH4OHから、85%DCM、15%MeOH、1.5%NH4OHへにより精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発乾固させて48mgの画分Aを得、これをEt2O中で結晶化させ、濾過し、真空下で乾燥させて、29mgの画分B(十分に純粋ではない)を得た。画分B及び結晶化の濾液を混合し、シリカゲルクロマトグラフィー(SiOH、24g、移動相:勾配:90%DCM、10%MeOH、1%NH4OHから、85%DCM、15%MeOH、1.5%NH4OHへにより、一緒に精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発乾固させて18mgを得、これをアセトニトリル/水(20/80)で凍結乾燥させて、16mg(3%)の化合物48を得た。融点:80℃(ガム質、コフラー)。
化合物49は、化合物48の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体24を出発材料として使用して調製した。反応生成物を、室温で撹拌するのではなく、50℃で2時間30分加熱した(12mg;36%)。
LCMS(液体クロマトグラフィー/質量分析)
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定は、それぞれの方法に明記したLCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)又はUV検出器、及びカラムを使用して行った。必要ならば、追加の検出器を含めた(下記の方法の表を参照されたい)。
幾つかの化合物については、融点(MP)は、DSC1(Mettler-Toledo)で決定した。融点を10℃/分の温度勾配で測定した。最高温度は350℃であった。値はピーク値である。
NMR実験は、内部重水素ロックを使用し、逆三重共鳴(1H、13C、15NTXI)プローブヘッドを備え、プロトンには500MHzで、炭素には100MHzで作動するBruker Avance 500 IIIを使用して行った。化学シフト(δ)は百万分率(ppm)で報告する。
旋光度(OR)は、旋光計341 Perkin Elmerで測定する。偏光を、経路長1デシメートル、試料濃度0.2~0.4グラム/100ミリリットルの試料に通過させる。バイアル中の2~4mgの生成物は重さであり、次いで1~1.2mlの分光用溶媒(例えばジメチルホルムアミド)で溶解させる。セルに溶液を満たし、20℃の温度で旋光計に入れる。旋光度を0.004°の精度で読み取る。
濃度の計算:重量(グラム)×100/体積(ml)
比旋光度[α]d 20:(旋光度読み取り値×100)/(1.000dm×濃度)。
dはナトリウムD線(589ナノメートル)である。
化合物44:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.96(s,1H)7.96(d,J=1.3Hz,1H)7.73(d,J=1.9Hz,1H)7.55(br s,1H)7.41(s,1H)6.62(br d,J=12.0Hz,1H)5.66(br d,J=8.2Hz,1H)4.32-4.62(m,6H)4.25(br s,2H)3.70-3.98(m,9H)3.41-3.53(m,1H)2.53-2.60 (m,1H,溶媒のピークに部分的に隠れている) 2.01-2.10(m,1H)1.83-2.00(m,2H)
酵素結合アッセイ(KINOMEscan(登録商標))
本明細書に開示される化合物のキナーゼ酵素結合親和性を、DiscoveRx Corporation,San Diego,California,USAにより実施されるKINOMEscan技術(www.kinomescan.com)を使用して決定した。表Aでは、得られたKd値(nM)を報告し、Kdは阻害剤結合定数である:
PI3Kβ阻害剤の細胞活性を、PC-3細胞中のAktのリン酸化を定量することにより決定した。Ser473及びThr308でリン酸化されたAktを、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA;Meso Scale Discovery(MSD),Gaithersburg,MD)及びMSD製の特異的一次抗体を使用して測定した。
これらの実施例全体を通して使用される「活性成分」(a.i.)は、式(I)の化合物(その互変異性体若しくは立体異性体型、又はそのN-オキシド、薬学的に許容される付加塩、若しくは溶媒和物を何れも含む)、特に例示した化合物の何れか1つに関する。
1.錠剤
活性成分 5~50mg
リン酸二カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルカム 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
バレイショデンプン 合計で200mgになる量
水性懸濁剤は、経口投与用に、1ミリリットル当たり1~5mgの活性成分、50mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトール、及び合計で1mlになる量の水を含有するように調製する。
非経口組成物は、1.5%(重量/体積)の活性成分を、NaClの0.9%水溶液又はプロピレングリコールの10体積%水溶液に入れ、撹拌して調製する。
活性成分 5~1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色石油(White petroleum) 15g
水 合計で100gになる量
Claims (13)
- 式(I):
[式中、
Yは、CR3又はNを表し、
Lは、-CH(C1~4アルキル)-CH2-、-CH2-CH(C1~4アルキル)-、-CH(C1~4アルキル)-CH(C1~4アルキル)-、-CHR1a-X-又は-X-CHR1c-を表し、
Xは、O、S又はNR1bを表し、
R1aはC1~4アルキルを表し、
R1cは、水素又はC1~4アルキルを表し、
R1bは、水素、C1~4アルキル、-CH2-C(=O)-NR6aR6b、又はヒドロキシル、-O-C1~4アルキル及び-NR6cR6dからなる群から選択される1個の置換基で置換されているC1~4アルキルを表すか、
或いはR1bは、R1a又はR1cと共にまとまって-(CH2)3-を形成するか、
或いはR1bは、R1cと共にまとまって-(CH2)2-又は-(CH2)4-を形成し、
R2は、
を表し、
R6a及びR6bは、それぞれ独立に、水素及びC1~4アルキルからなる群から選択され、
R6c及びR6dは、それぞれ独立に、水素、C1~4アルキル、並びにヒドロキシル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)及び-N(C1~4アルキル)2からなる群から選択される1個の置換基で置換されているC1~4アルキルからなる群から選択され、
R3は、R7、-(C=O)H、-(C=O)-C1~4アルキル、-(C=O)-NR5aR5b、-(C=O)-OR5c、-C(=O)-Het1、-C(=O)-NH-Het2、C1~4アルキル、-CH=N-OH、-CH(OH)-CH2-NR5dR5e、-CH(OH)-CH2-Het1、-CH(OH)-C1~4アルキル、-C(OH)(C1~4アルキル)2、ハロを表すか、或いはR3は、ヒドロキシル、フルオロ、-NR5fR5g、Het1、-O-(C=O)-CH(NH2)-C1~4アルキル、-O-(C=O)-CH(NH2)-C1~4アルキル-Ar、
、-O-C1~4アルキル-OH、及び-O-C1~4アルキル-NH2からなる群から選択される1個の置換基で置換されているC1~4アルキルを表し、
R5a及びR5bは、それぞれ独立に、水素、C1~4アルキル、-O-C1~4アルキル、-S(=O)2-NH2、-S(=O)2-C1~4アルキル、-S(=O)2-C3~6シクロアルキル、1個又は複数のハロ原子で置換されているC1~4アルキル、並びにヒドロキシル、-O-C1~4アルキル、-S(=O)2-C1~4アルキル、-O-C1~4アルキル-NH2、-O-C1~4アルキル-NH(C1~4アルキル)、-O-C1~4アルキル-N(C1~4アルキル)2、-NH2、-NH(C1~4アルキル)及び-N(C1~4アルキル)2からなる群から選択される1個の置換基で置換されているC1~4アルキルからなる群から選択され、
R5cは、水素又はC1~4アルキルを表し、
R5d及びR5eは、それぞれ独立に、水素及びC1~4アルキルからなる群から選択され、
R5f及びR5gは、それぞれ独立に、水素、C1~4アルキル、1個又は複数のハロ原子で置換されているC1~4アルキル、並びにヒドロキシル、-O-C1~4アルキル、-S(=O)2-C1~4アルキル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、及び-N(C1~4アルキル)2からなる群から選択される1個の置換基で置換されているC1~4アルキルからなる群から選択され、
環
は、1個又は2個のN原子を含有する6員芳香環を表し、
R4a、R4b及びR4cは、それぞれ独立に、水素、シアノ、C1~4アルキル、ハロ、-C(=O)H、-NR6eR6f、-O-C1~4アルキル、並びにヒドロキシル、ハロ及び-NR6gR6hからなる群からそれぞれ独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されているC1~4アルキルからなる群から選択され、
R6e及びR6fは、それぞれ独立に、水素、C1~4アルキル、並びに-NH2、-NH(C1~4アルキル)及びヒドロキシルからなる群から選択される1個の置換基で置換されているC1~4アルキルからなる群から選択され、
R6g及びR6hは、それぞれ独立に、水素、C1~4アルキル、並びに-NH2、-NH(C1~4アルキル)及びヒドロキシルからなる群から選択される1個の置換基で置換されているC1~4アルキルからなる群から選択され、
Het1は、O、S、S(=O)p及びNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する、単環式4員、5員、6員又は7員の、飽和又は部分的に飽和のヘテロシクリルを表すか、或いはHet1は、O、S、S(=O)p及びNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する、二環式8員、9員又は10員の、飽和又は部分的に飽和のヘテロシクリルを表し、
各々が、ハロ、-NR9aR9b、C1~4アルキル、-(C=O)-OR5h、-S(=O)2-C1~6アルキル、-C1~4アルキル-S(=O)2-C1~6アルキル、ヒドロキシル、-O-C1~4アルキル、シアノ、1個又は複数のハロ原子で置換されているC1~4アルキル、並びにヒドロキシル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)及び-N(C1~4アルキル)2からなる群から選択される1個の置換基で置換されているC1~4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1個又は2個の置換基で、任意選択により置換されているか、或いは前記ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2個の置換基が共にまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に環Bを形成し、
R9a及びR9bは、それぞれ独立に、水素、C1~4アルキル、及び1個又は複数のハロ原子で置換されているC1~4アルキルからなる群から選択され、
Het2は、
を表し、
n1は1又は2を表し、
n2は1又は2を表し、
R8は、水素、C1~4アルキル、又は1個又は複数のハロ原子で置換されているC1~4アルキルを表し、
R5hは、水素又はC1~4アルキルを表し、
環Bは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はO、S、S(=O)p及びNからそれぞれ独立に選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する、4員、5員若しくは6員の飽和ヘテロシクリルを表し、前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は4員、5員若しくは6員の飽和ヘテロシクリルは、1個又は2個のC1~4アルキル置換基で、1個のC1~4アルキル及び1個のヒドロキシ置換基で、又は1個のヒドロキシ置換基で、任意選択により置換されており、
pは1又は2を表し、
Arは、1個のヒドロキシルで任意選択により置換されているフェニルを表し、
R7は、
を表す]
の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体型、又はそのN-オキシド、薬学的に許容される付加塩、若しくは溶媒和物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
YはCR3を表し、
R3は、-(C=O)H、-(C=O)-C1~4アルキル、-(C=O)-NR5aR5b、-(C=O)-OR5c、-C(=O)-Het1又は-C(=O)-NH-Het2を表す、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
YはCR3を表し、
Lは、-CHR1a-X-又は-X-CHR1c-を表し、
XはNR1bを表し、
R1aはC1~4アルキルを表し、
R1cは水素を表し、
R1bは水素を表すか、
或いはR1bは、R1a又はR1cと共にまとまって-(CH2)3-を形成し、
R2は、
を表し、
R3は、-(C=O)-NR5aR5b、-(C=O)-OR5c又は-C(=O)-Het1を表し、
R5a及びR5bは、それぞれ独立に、水素、C1~4アルキル、並びにヒドロキシル、-O-C1~4アルキル-NH(C1~4アルキル)、-NH(C1~4アルキル)及び-N(C1~4アルキル)2からなる群から選択される1個の置換基で置換されているC1~4アルキルからなる群から選択され、
R5cは、水素又はC1~4アルキルを表し、
環
は、1個又は2個のN原子を含有する6員芳香環を表し、
R4a、R4b及びR4cは、それぞれ独立に、水素、C1~4アルキル、ハロ、-O-C1~4アルキル、及び1個又は複数のハロ置換基で置換されているC1~4アルキルからなる群から選択され、
Het1は、少なくとも1個のN原子を含有する単環式4員飽和ヘテロシクリルを表し、前記ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の2個の置換基が共にまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に環Bを形成し、
環Bは、少なくとも1個のS(=O)pを含有する4員飽和ヘテロシクリルを表し、
pは2を表す、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
請求項1に記載の化合物であって、
R1bは、R1a又はR1cと共にまとまって-(CH2)3-を形成する、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
Lは-CHR1a-X-を表し、
XはNR1bを表し、
R1bは、R1aと共にまとまって-(CH2)3-を形成する、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、YはCR3を表す、化合物。
- 薬学的に許容される担体、及び活性成分として、治療有効量の請求項1~8の何れか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1~8の何れか一項に記載の化合物。
- がん、自己免疫障害、心血管疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、アレルギー、膵炎、喘息、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶、及び肺損傷から選択される疾患又は病態の処置又は予防に使用するための、請求項1~8の何れか一項に記載の化合物。
- 前記疾患又は病態ががんである、請求項11に記載の化合物。
- 前記疾患又は病態が前立腺がんである、請求項12に記載の化合物。
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