ES2925176T3 - Derivados de quinoxalina y piridoprazina como inhibidores de pi3k-beta - Google Patents

Derivados de quinoxalina y piridoprazina como inhibidores de pi3k-beta Download PDF

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Olivier Querolle
Didier Berthelot
Christophe Meyer
Matthieu Willot
Lieven Meerpoel
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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de quinoxalina y piridopirazina sustituidos de fórmula (I) en los que las variables tienen el significado definido en las reivindicaciones. Los compuestos según la presente invención son útiles como inhibidores de pI3Kβ. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos como ingrediente activo, así como al uso de dichos compuestos como medicamento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de quinoxalina y piridoprazina como inhibidores de PI3K-p
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de quinoxalina y piridopirazina sustituidos unidos a anillos aromáticos que contienen N útiles como inhibidores de PI3Kp. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos como principio activo, así como también al uso de dichos compuestos como un medicamento.
Antecedentes de la invención
Existen tres clases de fosfoinositida-3-cinasas (PI3Ks): clase I, clase II y clase III. Las PI3K de clase I son las más asociadas con el cáncer humano [K.D Courtney, R.B. Corcoran y J.A. Engelman (2010), Journal of Clinical Oncology., 28; 1075]. Las fosfoinositida-3-cinasas de clase I (PI3K) se dividen en 2 subclases: PI3K de clase Ia , compuesta de una subunidad catalítica p110 (p110a, p110b o p110d) y una subunidad reguladora p85 (p85a, p55a y p50a, p85b o p55g), y PI3K de clase 1 b representada por la subunidad catalítica p110g y las subunidades reguladoras p101 y p84 [B. Vanhaesebroeck y M.D. Waterfield (1999) Experimental Cell Research., 253, 239-254]. Las PI3K de clase Ia se activan en una diversidad de tumores sólidos y no sólidos a través de la mutación o deleción del supresor tumoral PTEN (homólogo de fosfatasa y tensina) o en el caso de p110a activando mutaciones [K.D Courtney, R.B. Corcoran y J.A. Engelman (2010), Journal of Clinical Oncology., 28; 1075]. Las PI3K también se pueden activar por receptores tirosina cinasa (RTK); p110b puede activarse por receptores acoplados a proteína G [K.D Courtney, R.B. Corcoran y J.A. Engelman (2010), Journal of Clinical Oncology., 28; 1075]. Una vez activadas, las fosfoinositida-3-cinasas catalizan la fosforilación de 4,5-difosfato de fosfatidilo, lo que conduce a la generación de fosfatidilo, 3, 4, 5-trifosfato (PIP3) [Zhao L., Vogt P. K.(2008) Oncogene 27, 5486-5496]. PTEN antagoniza la actividad de las PI3K a través de la desfosforilación de PIP3 [Myers M. P., Pass I., Batty I. H., Van der Kaay J., Stolarov J. P., Hemmings B. A., Wigler M. H., Downes C. P., Tonks N. K.(1998) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 13513-13518]. El PIP3 generado por la activación de PI3K o sostenido por la inactivación de PTEN se une a un subconjunto de dominios de unión a lípidos en dianas aguas abajo tales como el dominio de homología a pleckstrina del oncogen Akt, recluyéndolo así a la membrana plasmática [Stokoe D., Stephens L. R., Copeland T., Gaffney P. R., Reese C. B., Painter G. F., Holmes A. B., McCormick F., Hawkins P. T. (1997) Science 277, 567-570], Una vez en la membrana plasmática, Akt fosforila varias moléculas efectoras que participan en numerosos procesos biológicamente relevantes, tales como el metabolismo, la diferenciación, la proliferación, la longevidad y la apoptosis [D. R. Calnan y A. Brunet (2008) Oncogene 27; 2276)].
Varios estudios sugieren un papel clave para p110b en tumores deficientes en PTEN. Por ejemplo, el knockout genético de p110b, pero no de p110a, es capaz de bloquear la formación de tumores y la activación de Akt provocada por la pérdida de Pten en la próstata anterior en un modelo de ratón [Jia S, Liu Z, Zhang S, Liu P, Zhang L, Lee SH, Zhang J, Signoretti S, Loda M, Roberts TM, Zhao JJ. Nature 2008; 454:776-9]. Además, otros estudios han demostrado que un subconjunto de líneas celulares tumorales humanas deficientes en PTEN es sensible a la inactivación de p110b en lugar de p100a [Wee S, Wiederschain D, Maira SM, Loo A, Miller C, deBeaumont R, Stegmeier F, Yao YM, Lengauer C (2008) Proc. Natl. Acad. Sci (USA); 10513057]. La deficiencia de PTEN ya sea por inactivación genética o expresión reducida ocurre con frecuencia en cánceres humanos tales como GBM, cáncer de endometrio, pulmón, mama y cáncer de próstata, entre otros [K.D Courtney, R.B. Corcoran y J.A. Engelman (2010), Journal of Clinical Oncology., 28; 1075].
Estos estudios sugieren que el tratamiento de cáncer deficiente en PTEN con agentes que inhiben p110b puede ser terapéuticamente beneficioso. Además de su papel en el cáncer, p110b puede ser una diana para la terapia antitrombótica. Se ha informado en modelos de ratón que la inhibición de PI3Kb puede prevenir los contactos de adhesión estable de integrina aIIbb3 que eliminan la formación de trombos oclusivos sin prolongar el tiempo de sangrado [S. P. Jackson et al. (2005) Nature Medicine., 11,507-514].
Además de ello, la vía fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-cinasa (PI3K)/AKT es frecuentemente activada durante el progreso del cáncer de próstata (PCa) a través de la pérdida o mutación del gen homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN). Después de la vía del receptor de andrógeno (AR), es el segundo impulsor principal del crecimiento de PCa. La combinación con terapia hormonal mejoró la eficacia de agentes dirigidos a PI3K/AKT en modelos de PCa PTEN-negativos. La regulación ascendente de los genes dirigidos a AR tras la inhibición de PI3K/AKT sugiere una interferencia compensatoria entre las rutas de PI3K-AR que, para un tratamiento de eficacia óptima, podría requerir el codireccionamiento del eje AR [Marques RB, et al., High Efficacy of Combination Therapy Using PI3K/AKT Inhibitors with Androgen Deprivation in Prostate Cancer Preclinical Models. Eur Urol (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2014.08.053]. Por lo tanto, los inhibidores de PI3Kp pueden combinarse ventajosamente con terapias antiandrógenas que incluyen antagonistas del receptor de andrógenos e inhibidores de la biosíntesis de andrógenos en cánceres de próstata negativos a PTEN.
El documento WO 2012/116237 describe entidades heterocíclicas que modulan la actividad de PI3 cinasa.
El documento WO 2011/123751 describe compuestos heterocíclicos como inhibidores selectivos de la actividad de PI3K.
El documento WO 2011/022439 describe entidades heterocíclicas que modulan la actividad de PI3 cinasa.
El documento WO 2008/014219 describe derivados de tiozolidinadiona en calidad de inhibidores de PI3 cinasa. El documento WO 2013/028263 se refiere a derivados de pirazolopirimidina en calidad de inhibidores de PI3 cinasa. El documento WO 2012/047538 se refiere a derivados de bencimidazol en calidad de inhibidores de PI3 cinasa. El documento WO 2013/095761 se refiere a derivados de imidazopiridina en calidad de inhibidores de PI3 cinasa. El documento US 2013/0157977 se refiere a derivados de ácido bencimidazol-borónico en calidad de inhibidores de PI3 cinasa.
El documento WO 2009/021083 describe derivados de quinoxalina como inhibidores de PI3 cinasa.
El documento WO 2007/103756 describe la preparación de tiazolonas para su uso como inhibidores de PI3 cinasa. El documento WO 2011/041399 describe bencimidazolil(morfolinil)purinas y compuestos relacionados como inhibidores de PI3K5 y su preparación y uso para el tratamiento de enfermedades mediadas por PI3K.
El documento WO 2009/088990 describe la preparación de pirazolopirimidinas y otros compuestos heterocíclicos como moduladores de PI3 cinasa terapéuticos.
El documento W O2016/097347 se refiere a derivados de imidazopiridazina sustituidos útiles como inhibidores de PI3Kp.
El documento W O2016/097359 se refiere a derivados de imidazopiridazina unidos a heterociclilo útiles como inhibidores de PI3Kp.
Por lo tanto, existe una fuerte necesidad de nuevos inhibidores de PI3Kp cinasa, abriendo con ello nuevas avenidas para el tratamiento o la prevención del cáncer, en particular cánceres deficientes en PTEN, más en particular cáncer de próstata. Por consiguiente, proporcionar tales compuestos es un objeto de la presente invención.
Sumario de la invención
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de PI3Kp. Los compuestos de acuerdo con la invención y composiciones de los mismos pueden ser útiles para el tratamiento o la prevención, en particular para el tratamiento, de enfermedades tales como el cáncer, trastornos autoinmunes, enfermedades cardiovasculares, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, alergia, pancreatitis, asma, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación plaquetaria, motilidad del esperma, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos, lesiones pulmonares y similares.
Esta invención concierne a compuestos de Fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
sus tautómeros y formas estereoisoméricas, en donde
Y representa C R 3 o N;
L representa -CH(alquil C i -4)-CH2-, -CH2-CH(alquil C1-4)-, -CH(alquil Ci -4)-CH(alquil C1-4)-, -CHR1a-X-, o -X-CHR1c-; X representa O, S, o NR1b;
R1a representa alquilo C1-4;
R1c representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R1b representa hidrógeno, alquilo C1-4, -CH2-C(=O)-NR6aR6b, o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, -O-alquilo C1-4, y -N R 6cR6d;
o R1b se toma junto con R1a o R1c para formar -(CH2)3-;
o R1b se toma junto con R1c para formar -(CH2)2- o -(CH2)4-;
R2 representa
Figure imgf000004_0001
cada uno de R6a y R6b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; cada uno de R6c y R6d se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, -NH2, -NH(alquilo C1-4), y -N(alquilo C1-4)2;
R3 representa R7, -(C=O)H, -(C=O)-alquilo C1-4, -(C=O)-NR5aR5b, -(C=O)-OR5c, -C(=O)-Het1, -C(=O)-NH-Het2, alquilo C1-4, -CH=N-OH, -CH(OH)-CH2-NR5dR5e, -CH(OH)-CH2-Het1, -CH(OH)-alquilo C1-4, -C(OH)(alquilo C1-4)2, halo, o R3 representa alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, -NR5fR5g,
Figure imgf000004_0002
Het1, -0-(C=0)-CH(NH2)-alquilo C1-4, -0-(C=0)-CH(NH2)-alquil Ci-4-Ar, , -O-alquil C1-4-OH, y -O­ alquil Ci -4-NH2;
cada uno de R5a y R5b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)2-cicloalquilo C3-6, alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de halo, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, -O-alquilo C1-4, -S(=O)2-alquilo C1-4, -O-alquil C1-4-NH2, -O-alquil C1-4-NH(alquilo C1-4), -O-alquil C1-4-N(alquilo C1-4)2, -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1-4)2;
R5c representa hidrógeno o alquilo C1-4;
cada uno de R5d y R5e se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; cada uno de R5f y R5g se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de halo, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, -O-alquilo C1-4, -S(=O)2-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), y -N(alquilo C1-4)2;
el Anillo
Figure imgf000004_0003
representa un anillo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N;
cada uno de R4a, R4b y R4c se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, alquilo Ci-4, halo, -C(=O)H, -NR6eR6f, -O-alquilo C1-4, y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, y -NR6gR6h;
cada uno de R6e y R6f se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -N H 2, -NH(alquilo C1-4), e hidroxilo; cada uno de R6g y R6h se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -N H 2, -NH(alquilo C1-4), e hidroxilo;
Het1 representa un heterociclilo saturado o parcialmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros monocíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado cada uno independientemente de O, S, S(=O)p y N; o Het1 representa un heterociclilo saturado o parcialmente saturado de 8, 9 o 10 miembros bicíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado cada uno independientemente de O, S, S(=O)p y N;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -NR9aR9b alquilo C1-4, -(C=O)-OR5h, -S(=O)2-alquilo C1-6, -alquil C1-4-S(=O)2-alquilo C1-6, hidroxilo, -O-alquilo C1-4, ciano, alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de halo, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, -N H 2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1-4)2; o dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono de dicho heterociclilo se toman juntos para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos el Anillo B;
cada uno de R9a y R9b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de halo;
Figure imgf000005_0001
Het2 representa ;
n1 representa 1 o 2;
n2 representa 1 o 2;
R8 representa hidrógeno, alquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de halo;
R5h representa hidrógeno o alquilo C1-4;
Anillo B representa ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o un heterociclilo saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; dicho ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o heterociclilo saturado de 4, 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4, con un sustituyente alquilo C1-4 y un sustituyente hidroxi, o con un sustituyente hidroxi; p representa 1 o 2;
Ar representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxilo;
R7 representa
Figure imgf000005_0002
y los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
La presente invención también se refiere a métodos para preparar compuestos de la presente invención y composiciones farmacéuticas que los comprenden.
Se encontró que los compuestos de la presente invención inhibían PI3Kp per se o pueden someter el metabolismo a una forma (más) activa in vivo (profármacos) y, por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención, en particular en el tratamiento, de enfermedades tales como el cáncer, trastornos autoinmunes, enfermedades cardiovasculares, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, alergia, pancreatitis, asma, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación plaquetaria, motilidad del esperma, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos, lesiones pulmonares y similares.
A la vista de la farmacología antes mencionada de los compuestos de Fórmula (I) y N-óxidos, sales por adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, se deduce que pueden ser adecuados para uso como un medicamento.
En particular, los compuestos de Fórmula (I) y N-óxidos, sales por adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, pueden ser adecuados en el tratamiento o la prevención, en particular en el tratamiento del cáncer.
La presente invención concierne también al uso de compuestos de Fórmula (I) y N-óxidos, sales por adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, para la fabricación de un medicamento para la inhibición de PI3Kp, para el tratamiento o la prevención de cáncer.
La presente invención se describirá ahora adicionalmente. En los siguientes pasajes, se definen más detalladamente diferentes aspectos de la invención. Cada aspecto definido de esta forma puede combinarse con cualquier otro aspecto o aspectos a menos que se indique claramente lo contrario. En particular, cualquier característica indicada como preferida o ventajosa puede combinarse con cualquier otra característica o características indicadas como preferidas o ventajosas.
Descripción detallada
Cuando se describen los compuestos de la invención, los términos utilizados se deben interpretar de acuerdo con las siguientes definiciones, a menos que el contexto indique lo contrario.
Cuando cualquier variable ocurra más de una vez en cualquier componente o en cualquier fórmula (por ejemplo la Fórmula (I)), su definición en cada caso es independiente de su definición en todos los demás casos.
Siempre que se utilice el término "sustituido" en la presente invención, a menos que se indique lo contrario o que sea obvio por el contexto, se pretende que indique que uno o más hidrógenos, en particular de 1 a 3 hidrógenos, preferentemente 1 o 2 hidrógenos, más preferentemente 1 hidrógeno, del átomo o radical indicado en la expresión en la que se utiliza el término "sustituido" son reemplazados por una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal y que la sustitución genere un compuesto químicamente estable, es decir, un compuesto que sea lo suficientemente resistente para superar un proceso de aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en forma de un agente terapéutico.
Cuando dos o más sustituyentes estén presentes en un resto, estos pueden, a menos que se indique lo contrario o que sea obvio por el contexto, reemplazar hidrógenos en el mismo átomo o pueden reemplazar átomos de hidrógeno en átomos diferentes en el resto.
Será evidente para el experto que, a menos que se indique otra cosa o sea evidente por el contexto, un sustituyente en un grupo heterociclilo puede reemplazar cualquier átomo de hidrógeno en un átomo de carbono del anillo o en un heteroátomo del anillo.
El sufijo "Cx-y” (en que x e y son números enteros), tal como se utilizan en esta memoria, se refiere al número de átomos de carbono en un grupo dado. Por lo tanto, un grupo alquilo C1-6 contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo C1-4 contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo C1-3 contiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo C3-6 contiene de 3 a 6 átomos de carbono, etc.
El término “halo”, como un grupo o parte de un grupo es genérico para fluoro, cloro, bromo, yodo, a menos que se indique de otro modo o resulte claro del contexto.
El término "alquilo C1-6” como un grupo o parte de un grupo se refiere a un radical hidrocarbilo de Fórmula CnH2n+1, en donde n es un número que oscila entre 1 y 6. Los grupos alquilo C1-6 comprenden de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono, aún más preferentemente de 1 a 2 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados, y pueden estar sustituidos tal como se indica en el presente documento. Cuando se usa en esta memoria un subíndice después de un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo mencionado puede contener. Así, por ejemplo, alquilo C1-6 incluye todos los grupos alquilo lineales o ramificados con entre 1 y 6 átomos de carbono, y por lo tanto incluye, tales como por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, 2-metil-etilo, butilo y sus isómeros (por ejemplo n-butilo, /sobutilo y ferc-butilo), pentilo y sus isómeros, hexilo y sus isómeros y similares.
El término "alquilo C1-4” como un grupo o parte de un grupo se refiere a un radical hidrocarbilo de Fórmula CnH2n+i, en donde n es un número que oscila entre 1 y 4. Los grupos alquilo C1-4 comprenden desde 1 hasta 4 átomos de carbono, preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono, más preferentemente desde 1 hasta 2 átomos de carbono. Grupos alquilo C1-4 pueden ser lineales o ramificados y pueden estar sustituidos tal como se indica en esta memoria. Cuando se usa en esta memoria un subíndice después de un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo mencionado puede contener.
Alquilo C1-4 incluye todos los grupos alquilo lineales o ramificados con entre 1 y 4 átomos de carbono y, por lo tanto, incluye metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, 2-metil-etilo, butilo y sus isómeros (p. ej., n-butilo, /sobutilo y ferc.-butilo), y similares.
El término "cicloalquilo C3-6" en solitario o en combinación, se refiere a un radical hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilo C3-6 adecuado incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Los ejemplos de compuestos en donde R1b y R1a se toman juntos para formar -(CH 2)3- son los compuestos 1 -5, 8-23, 36-52.
En el caso en el que L representa -CH(alquil C1-4)-CH2-, se pretende que el átomo de C con los dos hidrógenos (-CH2-) esté unido al anillo fenilo en la estructura de fórmula (I).
En el caso en el que L representa -CH2-CH(alquil C1-4)-, se pretende que el átomo de C con el sustituyente de alquilo C1-4 (-CH(alquil C1-4)-) esté unido al anillo fenilo en la estructura de fórmula (I).
En el caso en el que L representa -CHR1a-X-, se pretende que "X" esté unido al anillo fenilo en la estructura de fórmula (I).
En el caso en el que L representa -X-CHR1c-, se pretende que el átomo de C con el sustituyente R1c (-CHR1c-) esté unido al anillo fenilo en la estructura de fórmula (I).
En una realización, la expresión "al menos un heteroátomo" está restringida a "1, 2 o 3 heteroátomos", en una realización particular a "1 o 2 heteroátomos", en una realización más particular a "1 heteroátomo".
Los ejemplos de un heterociclilo saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado cada uno independientemente de O, S, S(=O)p y N (por ejemplo, en el Anillo B), incluyen, pero sin limitación, azetidinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, 1,1 -dióxido-tietanilo, 1,1 -dióxido-tiomorfolinilo, piperazinilo, dioxolanilo, oxazolidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, y similares.
Los ejemplos de un heterociclilo saturado o parcialmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado cada uno independientemente de O, S, S(=O)p y N (por ejemplo, en Het1), incluyen, pero sin limitación, azetidinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, 1,1 -dióxido-tietanilo, 1, 1 -dióxido-tiomorfolinilo, piperazinilo, dioxolanilo, oxazolidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, 4,5-dihidro-1,3-oxazolilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, y similares.
Los ejemplos de un heterociclilo saturado o parcialmente saturado de 8, 9 o 10 miembros bicíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado cada uno independientemente de O, S, S(=O)p y N (por ejemplo, en Het1), incluyen, pero sin limitación, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazinilo, octahidro-pirrolo[1,2-a]pirazinilo, y similares.
Het1 que representa un heterociclilo bicíclico, en particular, es un heterociclilo bicíclico condensado.
Het1 se puede unir al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono o heteroátomo de anillo disponible según sea apropiado, si no se especifica otra cosa. En una realización particular, Het1 está unido al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de un átomo de nitrógeno.
Será evidente que cuando dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono en la definición de Het1 se toman juntos para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos el Anillo B, se forma un resto espiro. Por ejemplo, cuando Het1 representa 1 -piperidinilo, en donde dos sustituyentes en el átomo de carbono en posición p se toman juntos para formar, junto con el átomo de carbono común al que están unidos, el Anillo B, se forma el siguiente resto espiro:
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en particular si en el ejemplo anterior en el Anillo B representa 3-azetidinilo, se forma el siguiente resto espiro:
Figure imgf000008_0002
Ejemplos de estos restos espiro incluyen, pero no se limitan a
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Ejemplos del anillo
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son piridinilo o pirimidinilo.
Siempre que los sustituyentes estén representados por una estructura química, "---" representa el enlace de unión al resto de la molécula de fórmula (I).
Cuando uno de los sistemas de anillo esté sustituido con uno o más sustituyentes, esos sustituyentes pueden reemplazar, a menos que se indique de otro modo o resulte claro del contexto, cualquier átomo de hidrógeno unido a un átomo de carbono o nitrógeno del sistema del anillo.
El término "sujeto", tal como se emplea en la presente, se refiere a un animal, preferentemente un mamífero (p. ej., gato, perro, primate o ser humano), más preferiblemente un ser humano, que es o que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se emplea en la presente, se refiere a la cantidad de compuesto o agente farmacéutico activos que desencadena la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o ser humano, la cual un investigador, veterinario, médico u otro profesional sanitario desea obtener y que incluye el alivio o anulación de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se esté tratando.
Se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los componentes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de combinaciones de los componentes especificados en las cantidades especificadas.
Se pretende que el término "tratamiento", como se utiliza en esta memoria, se refiera a todos los procesos en los que pueda haber una ralentización, interrupción, detención o parada de la progresión de una enfermedad, pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas.
La expresión "compuestos de la invención", tal como se utiliza en esta memoria, pretende incluir los compuestos de Fórmula (I) y N-óxidos, sales por adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos.
Tal como se utiliza en esta memoria, cualquier fórmula química con enlaces mostrados sólo como líneas continuas y no como enlaces en cuña o en cuña con trazo discontinuo, o indicado de otra manera como que tienen una configuración particular (por ejemplo R, S) alrededor de uno o más átomos, contempla cada estereoisómeros posible, o mezcla de dos o más estereoisómeros.
En lo que antecede y en lo que sigue en esta memoria, la expresión “compuesto de Fórmula (I)” pretende incluir los estereoisómeros del mismo y las formas tautoméricas del mismo.
Los términos y expresiones "estereoisómeros", "formas estereoisoméricas" o "formas estereoquímicamente isoméricas" en lo que antecede y en lo que sigue en esta memoria se utilizan de manera indistinta.
La invención incluye todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención, ya sea como un estereoisómero puro o como una mezcla de dos o más estereoisómeros.
Los enantiómeros son estereoisómeros que imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es un racemato o mezcla racémica.
Los atropisómeros (o atropoisómeros) son estereoisómeros que tienen una configuración espacial particular, que es el resultado de una rotación restringida alrededor de un enlace sencillo, debido a un gran impedimento estérico. Se pretende que todas las formas atropisoméricas de los compuestos de Fórmula (I) estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Los diastereómeros (o diastereoisómeros) son estereoisómeros que no son enantiómeros, es decir, que no están relacionados como imágenes especulares. Si un compuesto contiene un doble enlace, los sustituyentes pueden estar en la configuración E o la configuración Z. Sustituyentes en radicales cíclicos bivalentes (parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis o trans; por ejemplo, si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo disustituido, los sustituyentes pueden estar en la configuración cis o trans. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, atropisómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y sus mezclas, siempre que sea químicamente posible.
Los expertos en la técnica estarán familiarizados con el significado de todos estos términos, es decir, enantiómeros, atropisómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y sus mezclas. La configuración absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La configuración en un átomo asimétrico se especifica como R o S. Los estereoisómeros resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se pueden designar como (+) o (-) dependiendo de la dirección en la que hagan rotar el plano de la luz polarizada. Por ejemplo, los enantiómeros resueltos cuya configuración absoluta se desconozca se pueden designar como (+) o (-) dependiendo de la dirección en la que hagan rotar el plano de la luz polarizada.
Cuando se identifica un estereoisómero específico, esto quiere decir que dicho estereoisómero está sustancialmente exento, es decir, asociado con menos de un 50 % , preferentemente menos de un 20 % , más preferentemente menos de un 10 % , aún más preferentemente menos de un 5 % , en particular menos de un 2 % y aún más preferentemente menos de un 1 % , de los otros estereoisómeros. Por lo tanto, cuando un compuesto de Fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como (R), esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero (S); cuando un compuesto de Fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como E, esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero Z; cuando un compuesto de Fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como cis, esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero trans.
Algunos de los compuestos de Fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Estas formas, en la medida en que puedan existir, pretenden estar incluidas dentro del alcance de la presente invención. Se deduce que un compuesto sencillo puede existir tanto en su forma estereoisomérica como tautomérica. Por ejemplo, será evidente
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para el experto que cuando R7 representa representa, también está incluido
Para los usos terapéuticos, las sales de los compuestos de Fórmula (I), N-óxidos y los solvatos de los mismos, son aquellos en donde el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables pueden también encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no, quedan incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
Se pretende que las sales de adición farmacéuticamente aceptables tal como se mencionan anteriormente o en lo sucesivo en la presente comprendan las formas salinas de adición de ácidos y bases atóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de Fórmula (I), N-óxidos y sus solvatos sean capaces de formar. Sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente tratando la forma de base con un ácido apropiado de este tipo. Ácidos apropiados comprende, por ejemplo. Ácidos inorgánicos tales como hidrácidos, p. ej., ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; u ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. En cambio, dichas formas de sales se pueden convertir en la forma de base libre mediante tratamiento con una base adecuada.
Los compuestos de Fórmula (I), N-óxidos y los solvatos de estos que contengan un protón ácido también se pueden convertir en sus formas salinas de adición de amina o metal atóxicas tratándolos con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas salinas de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo, sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de la butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; la benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Inversamente, la forma de sal se puede convertir, mediante tratamiento con un ácido, en la forma de ácido libre.
El término solvato comprende los hidratos y las formas de adición de disolvente que los compuestos de Fórmula (I) sean capaces de formar, así como N-óxidos y sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos. Ejemplos de tales formas son, p. ej., hidratos, alcoholatos y similares.
Los compuestos de la invención, tal como se preparan en los procedimientos descritos más adelante, se pueden sintetizar en forma de mezclas de enantiómeros, en particular mezclas racémicas de enantiómeros, que se pueden separar una de otra siguiendo procesos de resolución conocidos en la técnica. Una manera de separar las formas enantioméricas de los compuestos de Fórmula (I), y N-óxidos, sales por adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, implica la cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivarse de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizaría mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
En el marco de esta solicitud, un elemento, en particular cuando se mencione en relación con un compuesto de Fórmula (I), comprenderá todos los isótopos y mezclas isotópicas de este elemento, ya sean de origen natural o producidos de forma sintética, con abundancia natural o en una forma enriquecida isotópicamente. Los compuestos radiomarcados de Fórmula (I) pueden comprender un isótopo radiactivo seleccionado a partir del grupo constituido por 2H, 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferentemente, el isótopo radiactivo se selecciona a partir del grupo constituido por 2H, 3H, 11C y 18F. Más preferiblemente, el isótopo radiactivo es 2H.
En particular, se pretende que los compuestos deuterados estén incluidos dentro del alcance de la presente invención.
En una realización, la presente invención trata sobre compuestos de Fórmula (I) novedosos, sus tautómerosy formas estereoisoméricas, en donde
Y representa CR3;
L representa -CH(alquil C1-4)-CH2-, -CH2-CH(alquil C1-4)-, -CH(alquil C1-4)-CH(alquil C1-4)-, -CHR1a-X-, o -X-CHR1c-;
X representa O, S, o NR1b;
R1a representa alquilo C1-4;
R1c representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R1b representa hidrógeno, alquilo C1-4, -CH2-C(=O)-NR6aR6b, o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, -O-alquilo C1-4, y -N R 6cR6d;
o R1b se toma junto con R1a o R1c para formar -(CH2)3-;
o R1b se toma junto con R1c para formar -(CH2)2- o -(CH2)4-;
R2 representa
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cada uno de R6a y R6b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; cada uno de R6c y R6d se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, -NH2, -NH(alquilo C1-4), y -N(alquilo C 1-4)2;
R3 representa -(C=O)H, -(C=O)-alquilo C1-4, -(C=O)-NR5aR5b, -(C=O)-OR5c, -C(=O)-Het1, o -C(=O)-NH-Het2; cada uno de R5a y R5b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)2-cicloalquilo C3-6, alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de halo, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, -O-alquilo C1-4, -S(=O)2-alquilo C1-4, -O-alquil C1-4-NH2, -O-alquil C 1-4-NH(alquilo C1-4), -O-alquil C 1-4-N(alquilo C 1-4)2, -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C 1-4)2;
R5c representa hidrógeno o alquilo C1-4;
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representa un anillo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N;
cada uno de R4a, R4b y R4c se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, alquilo C1-4, halo, -C(=O)H, -NR6eR6f, -O-alquilo C1-4, y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, y -NR6gR6h;
cada uno de R6e y R6f se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -NH(alquilo C1-4), e hidroxilo; cada uno de R6g y R6h se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -NH(alquilo C1-4), e hidroxilo; Het1 representa un heterociclilo saturado o parcialmente saturado de 4 , 5, 6 o 7 miembros monocíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado cada uno independientemente de O, S, S(=O)p y N; o Het1 representa un heterociclilo saturado o parcialmente saturado de 8, 9 o 10 miembros bicíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado cada uno independientemente de O, S, S(=O)p y N;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -NR9aR9b alquilo C1-4, -(C=O)-OR5h, -S(=O)2-alquilo C1-6, -alquil C 1-4-S(=O)2-alquilo C1-6, hidroxilo, -O-alquilo C1-4, ciano, alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de halo, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C 1-4)2; o dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono de dicho heterociclilo se toman juntos para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos el Anillo B;
cada uno de R9a y R9b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de halo;
Het2 representa
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ni representa 1 o 2 ;
n2 representa 1 o 2 ;
R8 representa hidrógeno, alquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de halo;
R5h representa hidrógeno o alquilo C1-4;
Anillo B representa ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o un heterociclilo saturado de 4 , 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; dicho ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o heterociclilo saturado de 4 , 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4, con un sustituyente alquilo C1-4 y un sustituyente hidroxi, o con un sustituyente hidroxi; p representa 1 o 2 ;
y los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
En una realización, la presente invención trata sobre compuestos de Fórmula (I) novedosos, sus tautómerosy formas estereoisoméricas, en donde
Y representa C R 3;
L representa -C H R 1a-X-, o -X -C H R 1c-;
X representa NR1b;
R1a representa alquilo C1-4;
R1c representa hidrógeno;
R1b representa hidrógeno;
o R1b se toma junto con R1a o R1c para formar -(CH2)3-;
R2 representa
Figure imgf000012_0002
R3 representa -(C=O)-NR5aR5b, -(C=O)-OR5c, o -C(=O)-Het1;
cada uno de R5a y R5b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, -O-alquil C 1-4-NH(alquilo C1-4), -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo ^-4)2;
R5c representa hidrógeno o alquilo C1-4;
el Anillo
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representa un anillo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N cada uno de R4a, R4b y R4c se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, halo, -O-alquilo C1-4, y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes de halo;
Het1 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 4 miembros que contiene al menos un átomo de N; en donde dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono de dicho heterociclilo se toman juntos para formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, el Anillo B;
el Anillo B representa heterociclilo saturado de 4 miembros que contiene al menos un S(=O)p;
p representa 2;
y los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y los N-óxidos, las sales por adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde se aplican una o más de las siguientes limitaciones: (i) Y representa CR3;
(ii) L representa -CHR1a-X-, o -X-CHR1c-;
(iii) X representa NR1b;
R1a representa alquilo C1-4;
R1c representa hidrógeno;
R1b representa hidrógeno;
o R1b se toma junto con R1a o R1c para formar -(CH2)3-;
(iv) R2 representa
Figure imgf000013_0002
(v) R3 representa -(C=O)-NR5aR5b, -(C=O)-OR5c, o -C(=O)-Het1;
(vi) cada uno de R5a y R5b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, -O-alquil C1-4-NH(alquilo C1-4), -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo ^ -4)2;
(vii) R5c representa hidrógeno o alquilo C1-4;
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representa un anillo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N;
(ix) cada uno de R4a, R4b y R4c se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, halo, -O-alquilo C1-4, y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes de halo;
(x) Het1 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 4 miembros que contiene al menos un átomo de N; en donde dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono de dicho heterociclilo se toman juntos para formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, el Anillo B;
(xi) el Anillo B representa heterociclilo saturado de 4 miembros que contiene al menos un S(=O)p;
(xii) p representa 2.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en la que L representa -C H (C H 3)-NH-.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en la que t(Sg(@í#fi)tavíH- (estereoquímica R).
R
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Y representa C R 3.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y los N-óxidos, las sales por adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Y representa N.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en la que Het1 como se define en cualquiera de las otras realizaciones está unido al resto de la molécula a través de un átomo de N.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y los N-óxidos, las sales por adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1 representa
Figure imgf000014_0001
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y los N-óxidos, las sales por adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R2 representa
Figure imgf000014_0002
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y los N-óxidos, las sales por adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R2 representa
Figure imgf000014_0003
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y los N-óxidos, las sales por adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R1b se toma junto con R1a o R1c para formar -(CH2)3-.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y los N-óxidos, las sales por adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
L representa -C H R 1a-X-;
X representa NR1b;
R1b se toma junto con R1a para formar -(CH2)3-.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y los N-óxidos, las sales por adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R3 representa R7, -(C=O)H, -(C=O)-alquilo C1-4, -(C=O)-NR5aR5b, -C(=O)-Het1, -C(=O)-NH-Het2, alquilo C1-4, -CH=N-OH, -CH(OH)-CH2-NR5dR5e, -CH(OH)-CH2-Het1, -CH(OH)-alquilo C1-4, -C(OH)(alquilo C 1-4)2, halo, o R3 representa alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, -NR5fR5g, Het1, -O-
Figure imgf000015_0001
(C=O)-CH(NH2)-alquilo C1-4, -O-(C=O)-CH(NH2)-alquil C 1-4-Ar, -O-alquil C1-4-OH, y -O-alquil C1-4-NH2.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y los N-óxidos, las sales por adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R3 representa -(C=O)H, -(C=O)-alquilo C1-4, -(C=O)-NR5aR5b, -(C=O)-OR5c, -C(=O)-Het1, o -C(=O)-NH-Het2.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y los N-óxidos, las sales por adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R3 representa -(C=O)-NR5aR5b o -C(=O)-Het1.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y los N-óxidos, las sales por adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R3 representa -(C=O)-NR5aR5b.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y los N-óxidos, las sales por adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos tal como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R3 representa -C(=O)-Het1.
Se considera que todas las combinaciones posibles de las realizaciones indicadas anteriormente quedan incluidas en el alcance de esta invención.
Métodos para la preparación de compuestos de fórmula (I)
En esta sección, al igual que en todas las otras secciones, a menos que el contexto lo indique de otro modo, referencias a la Fórmula (I) también incluyen todos los otros sub-grupos y ejemplos de los mismos según se define en esta memoria.
La preparación general de algunos ejemplos típicos de los compuestos de Fórmula (I) se describe aquí en lo que sigue y en los ejemplos específicos, y generalmente se preparan a partir de materiales de partida que están comercialmente disponibles o que se preparan por procedimientos sintéticos convencionales, comúnmente utilizados por los expertos en la técnica. Se pretende que los siguientes esquemas únicamente representen ejemplos de la invención y no se pretende que limiten la invención de modo alguno. Por ejemplo, el experto se dará cuenta de que algunos de los esquemas generales en los que Y es Y1, dependiendo de las condiciones de reacción, también pueden aplicarse para casos en los que Y representa -(C=O)-O-H o alquilo C1-4 sustituido con OH.
Alternativamente, compuestos de la presente invención también se pueden preparar mediante protocolos de reacción análogos tal como se describe en los esquemas de reacción que figuran más adelante, combinados con procedimientos sintéticos convencionales, comúnmente utilizados por los expertos en la técnica de la química orgánica.
El experto apreciará que en las reacciones descritas en los Esquemas, aunque esto no siempre se muestra explícitamente, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos (por ejemplo, grupos hidroxi, amino o carboxi) cuando estos se desean en el producto final. , para evitar su participación no deseada en las reacciones. Se pueden utilizar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica habitual. Los grupos protectores se podrán eliminar en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica. Esto se ilustra en los ejemplos específicos. Por ejemplo, un experto apreciará que, por ejemplo, la preparación del compuesto 48 de acuerdo con el Esquema 7 requiere la escisión del ferc-butoxicarbonilo (Boc) en medio ácido tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico 3 M en ciclopentilmetiléter a 50 °C. Por ejemplo, la preparación del compuesto 28 de acuerdo con el esquema 5 se obtiene después de la escisión del terc-butildimetilsililo en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente.
El experto comprenderá que en las reacciones descritas en los Esquemas, puede ser aconsejable o necesario realizar la reacción en una atmósfera inerte, tal como, por ejemplo en una atmósfera de gas de N2.
Será evidente para la persona experta que puede ser necesario enfriar la mezcla de reacción antes del tratamiento de la reacción (se refiere a la serie de manipulaciones requeridas para aislar y purificar el producto o los productos de una reacción química tal como, por ejemplo, inactivación, cromatografía en columna, extracción).
El experto comprenderá que calentar la mezcla de reacción con agitación puede mejorar el resultado de la reacción. En algunas reacciones se puede utilizar un calentamiento por microondas en lugar del calentamiento convencional para acortar el tiempo de reacción global.
El experto apreciará que otra secuencia de las reacciones químicas mostradas en los Esquemas a continuación, también puede dar como resultado el compuesto deseado de fórmula (I).
La persona experta reconocerá que los compuestos intermedios y los compuestos finales mostrados en los esquemas que figuran más adelante se pueden funcionalizar adicionalmente de acuerdo con métodos bien conocidos por la persona experta en la técnica.
En general, los compuestos de fórmula (I) en la que L se define como se muestra en el esquema 1 e Y es Y1 que es N o CR3 en la que R3 se define como -alquilo C1-4, -(C=O)-O-alquilo C1-4, -(C=O)-NR5aR5b, -C(=O)-Het1 o halo, estando dichos compuestos representados por la fórmula (la), pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 1 en el que PG1 es un grupo protector tal como, por ejemplo, un terc-butiloxicarbonilo (Boc) y halo2 se define como Cl, Br o I. Todas las demás variables en el Esquema 1 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
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Esquema 1
En el esquema 1, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de un ácido adecuado tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico (HCl) o ácido trifluoroacético (TFA), un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano (DCM), a una temperatura adecuada, tal como a temperatura ambiente;
2: en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, acetato de paladio (Pd(OAc)2) o tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (Pd2(dba)3), un ligando adecuado, tal como, por ejemplo, Xanthphos o 2-(diterc-butilfosfino)bifenilo, una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio o terc-butóxido sódico, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, a una temperatura adecuada, tal como 100 °C, en un recipiente cerrado herméticamente;
En general, los compuestos de fórmula (I) en la que L se define como se muestra en el esquema 2 e Y es Y1 que es N o CR3 en la que R3 se define como -alquilo C1-4, -(C=O)-O-alquilo C1-4, -(C=O)-NR5aR5b, -C(=O)-Het1 o halo, y R1a se define como alquilo C1-4, representándose dichos compuestos por la fórmula (Ib) e (Ic), pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 2 en el que halo1 se define como Cl, Br e I, y halo3 se define como Cl o Br. "n-Bu" significa n-butilo. Todas las demás variables en el Esquema 2 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, o como se definen anteriormente en el presente documento.
Figure imgf000017_0001
Esquema 2
En el esquema 2, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: En el caso del reactivo (IVa), en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, diclorobis(trifenilfosfina) paladio (II) o tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (Pd(Ph3)4), un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, a una temperatura adecuada, tal como 100 °C en un recipiente cerrado herméticamente o abierto; después, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, HCl acuoso, a una temperatura adecuada, tal como a temperatura ambiente;
En el caso del reactivo (IVb), en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, Pd(OAc)2, un ligando adecuado, tal como, por ejemplo, 1,3-Bis(difenilfosfino)propano (DPPP), una base adecuada, tal como, por ejemplo, trietilamina, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilsulfóxido, a una temperatura adecuada, tal como 100 °C; después, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, HCl, a una temperatura adecuada, tal como 0 °C;
2: en presencia de un reactivo reductor adecuado, tal como, por ejemplo, borohidruro sódico, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, una mezcla de metanol y diclorometano, a una temperatura adecuada, tal como a temperatura ambiente, en presencia o no de un aditivo adecuado, tal como, por ejemplo, cloruro de cerio (III);
3: en presencia de un reactivo de halogenación adecuado, tal como, por ejemplo, tribromuro de fósforo o cloruro de tionilo, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 10 °C o temperatura ambiente;
4: en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, W,W-dimetilformamida, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 50 o 60 °C, en un recipiente cerrado herméticamente;
5: en presencia de un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo, azodicarboxilato di-terc-butilo, una fosfina adecuada, tal como, por ejemplo, trifenilfosfina, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente;
6: en presencia de un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo, hidrazina monohidrato, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, etanol, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 80 °C;
7: en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, cloro[2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1, 1 '-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) (precatalizador de primera gen. Brettphos), una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 2-metil-2-butanol, a una temperatura adecuada, tal como 100 °C, en un recipiente cerrado herméticamente.
En general, compuestos de fórmula (I) en la que
L se define como se muestra en el esquema 3;
Y es Y1 que es N o CR3 en la que R3 se define como -alquilo C1-4, -(C=O)-O-alquilo C1-4, -(C=O)- NR5aR5b, -C(=O)-Het1 o halo;
R1a se define como alquilo C1-4 o hidrógeno para la etapa 1 y 2, y se define de acuerdo con el alcance de la presente invención para la etapa 3);
representándose dichos compuestos por la fórmula (Id), pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 3, en la que halo1 se define como Cl, Br o I y halo3 se define como Cl o Br. Todas las demás variables en el Esquema 3 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
Figure imgf000018_0001
Esquema 3
En el esquema 3, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de un reactivo de halogenación adecuado, tal como, por ejemplo, tribromuro de fósforo o cloruro de tionilo, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 10 °C o temperatura ambiente;
2: en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, W,W-dimetilformamida, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 50 o 60 °C, en un recipiente cerrado herméticamente;
3: en presencia de un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo, azodicarboxilato de di-terc-butilo, una fosfina adecuada, tal como, por ejemplo, trifenilfosfina, un disolvente, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente;
Como alternativa, en presencia de un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo, cianoetilentributilfosforano, un disolvente, tal como, por ejemplo, tolueno, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 60 °C, en un recipiente cerrado herméticamente.
En general, compuestos de fórmula (I) en la que
L se define como se muestra en el esquema 4;
Y es Y1 que es N o CR3 en la que R3 se define como -alquilo C1-4, -(C=O)-O-alquilo C1-4, -(C=O)- NR5aR5b, -C(=O)-Het1 o halo;
R1a se define como alquilo C1-4 o hidrógeno;
representándose dichos compuestos por la fórmula (Ie), pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 4 en el que halo3 se define como Cl o Br. Todas las demás variables en el Esquema 4 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
Figure imgf000019_0001
Esquema 4
En el esquema 4, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, W,W-dimetilformamida, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 50 o 60 °C, en un recipiente cerrado herméticamente.
En general, los compuestos de fórmula (I) en la que L se define como se muestra en el esquema 5 e Y es Y1 que es N o CR3 en la que R3 se define como -alquilo C1-4, -(C=O)-O-alquilo C1-4, -(C=O)- NR5aR5b, -C(=O)-Het1 o halo, representándose dichos compuestos por la fórmula (If), pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 5 en el que halo1 se define como Cl, Br o I, W 1 es un grupo saliente, tal como, por ejemplo, Cl, Br o I, y n es 0, 1 o 2. Además, R5a y R5b son diferentes de hidrógeno para el fin del Esquema 5. Todas las otras variables en el Esquema 5 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
Figure imgf000020_0001
Esquema 5
En el esquema 5, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, cloro[2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1, 1 '-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) (precatalizador de primera gen. Brettphos), con o sin un ligando adecuado, tal como, por ejemplo, 2-diciclohexilfosfino-2,6'-diisopropoxi-1, 1 '-bifenilo, una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, alcohol ferc-amílico (2-metil-2-butanol) o tolueno, a una temperatura adecuada, tal como 100 °C, en un recipiente cerrado herméticamente;
2: en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, cloro[2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1,1 '-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) (precatalizador de primera gen. Brettphos) o acetato de paladio, con o sin un ligando adecuado, tal como, por ejemplo, 2-diciclohexilfosfino-2,6'-diisopropoxi-1, 1 '-bifenilo o 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, alcohol ferc-amílico, tolueno o dioxano, a una temperatura adecuada con variación de 80 a 100 °C, en un recipiente cerrado herméticamente;
3: en presencia de un agente de desprotonación adecuado, tal como, por ejemplo, hidruro sódico, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilformamida, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente.
Un subgrupo de los Intermedios de fórmula (II) usados en el Esquema 1 anterior, nombrados por la presente Intermedios de fórmula (II-1) en la que L se limita de acuerdo con el esquema 6 e Y es Y1a que es N, -C-alquilo C1-4, -C-(C=O)-O-alquilo C1-4 y alquilo C1-4 puede prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 6 en el que PG1 es un grupo protector, tal como, por ejemplo, un Boc, y halo1 se define como Cl, Br o I. Todas las demás variables en el Esquema 6 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
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Esquema 6
En el esquema 6, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo, ácido 2,2-dihidroxi acético, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, una mezcla de agua y metanol, a una temperatura adecuada, tal como a temperatura ambiente; Como alternativa, en presencia de un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo, un una solución de glioxalato de etilo en tolueno, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, etanol, a una temperatura adecuada, tal como un disolvente a reflujo;
2: en presencia de un reactivo de cloración adecuado, tal como, por ejemplo tricloruro de fosforilo (POCI3), a una temperatura adecuada, tal como 80 °C;
3: en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, tal como, por ejemplo, hexafluorofosfato de fosforil bromotris-pirrolidino-fosfonio, una base adecuada, tal como, por ejemplo, trietilamina, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, tal como a temperatura ambiente;
4: en el caso de un intermedio de fórmula (XXI): en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, tal como un disolvente a reflujo;
en el caso de un intermedio de fórmula (XXII) o en el caso de un intermedio de fórmula (XXIII): en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano, base adecuada tal como, por ejemplo, fosfato potásico, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 80 °C, en un recipiente cerrado herméticamente;
5: en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, Pd(OAc)2, una fosfina adecuada, tal como, por ejemplo, trifenilfosfina, una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato potásico, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, W,W-dimetilformamida o 1,4-dioxano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 100 °C, en un recipiente cerrado herméticamente;
6: en presencia de hidrógeno, un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, óxido de platino (IV), un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, metanol, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente;
7: en presencia de un reactivo de oxidación adecuado, tal como, por ejemplo, óxido de manganeso, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente.
En general, los compuestos de fórmula (I) en donde L es L1 que es -CHR1a-X- o -X-CHR1c-; e Y es Ya que es CR3 en donde R3 se define como -COOH, -CH2OH, -(C=O)H, -CH(OH)-CH2-NR5dR5e, -CH(OH)-CH2-Het1, -(C=O)-NR5aR5b, -C(=O)-Het1, -CH2-NR5fR5g o -CH2-Het1, representándose dichos compuestos respectivamente por los compuestos de fórmula (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (Iad), I(ae), I(an) e I(ao), pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 7.
Todas las otras variables en el Esquema 7 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
Figure imgf000023_0001
En el esquema 7, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido sódico o carbonato sódico, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, una mezcla de agua y tetrahidrofurano o una mezcla de agua, metanol y tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 50 °C o temperatura ambiente;
2: en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, tal como, por ejemplo, hexafluorofosfato de N,N,N',N'-Tetrametil-O-(1 H-benzotriazol-1 -il)uronio, hexafluorofosfato de O-(Benzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenio (COMU), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1 -[Bis(dimetilamino)metilen]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU) o 1,1'-carbonildiimidazol, una base adecuada, tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o metiltetrahidofurano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente;
3: en presencia de un reactivo reductor adecuado, tal como, por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, -70 °C;
4: en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, tal como, por ejemplo, HBTU, COMU, HATU o 1,1'-carbonildiimidazol, una base adecuada, tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina o 1,8 diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o metiltetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente;
5: en presencia de un reactivo de oxidación adecuado, tal como, por ejemplo, dióxido de manganeso, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente;
6: en presencia de un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo, yoduro trimetilsulfonio, un reactivo de desprotonación adecuado, tal como, por ejemplo, hidruro sódico, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 70 °C;
7: en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 100 °C, en un recipiente cerrado herméticamente;
8: en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 100 °C, en un recipiente cerrado herméticamente;
9: en presencia de un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, borohidruro sódico, eventualmente una base adecuada, tal como, por ejemplo, acetato sódico, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, metanol a una temperatura adecuada, tal como a temperatura ambiente.
En general, los compuestos de fórmula (I), en donde L es L3 , se definen como -CH(alquil C1-4)-CH2-, -CH2-CH(alquil C1-4)-, o -CH(alquil C1-4)-CH(alquil C1-4)- e Y se define como CR3 y R3 se define como -(C=O)-NR5aR5b, representándose dichos compuestos por la fórmula (In), pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 8 en el que halo1 se define como Cl, Br o I. Todas las demás variables en el Esquema 8 se definen como anteriormente o de acuerdo con el alcance de la presente invención.
Figure imgf000024_0001
(XXXIIIc)
Esquema 8
En el esquema 8, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo, Bis(pinacolato)diboro, un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II ), una base adecuada, tal como, por ejemplo, acetato potásico, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 100 °C;
2: en presencia de un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo, peryodato sódico, un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, una mezcla de agua y tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente;
3: en presencia de un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo, W-tosilhidrazina, una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato potásico, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, que varía entre 80 °C y 110 °C.
En general, los compuestos de fórmula (I) en la que L es L2 que es -CH(alquil C1-4)-CH2-, -CH2-CH(alquil C1-4)-, -CH(alquil C1-4)-CH(alquil C1-4)-, CHR1a-X-, o -X-CHR1c-; y en la que Y es Y2 que es CR3 y R3 es define como -CH(oH)alquilo C1-4 o -C(OH)(alquilo C1-4)2, representándose dichos compuestos respectivamente por la fórmula (lo) e (Ip), pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 9.
Para el fin del Esquema 9, halo4 se define como Cl o Br;
X representa O, S, o NR1b;
R1a representa alquilo C1-4;
R1b representa alquilo C1-4
o R1b se toma junto con R1a o R1c para formar -(CH2)3-;
o R1b se toma junto con R1c para formar -(CH2)2- o -(CH2V-.
Todas las otras variables en el Esquema 9 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
Figure imgf000026_0001
En el esquema 9, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 10 °C;
2: en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 10 °C;
3: en presencia de un reactivo de oxidación adecuado, tal como, por ejemplo, dióxido de manganeso, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, a una temperatura adecuada, tal como a temperatura ambiente; 4: en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 10 °C.
En general, los compuestos de fórmula (I), en donde Y es Y3 que es CR3 y R3 está restringido a R7a que se define como
Figure imgf000027_0001
representándose dichos compuestos por la fórmula (Iq), pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 10 en el que halo5 se define como Cl, Br o I. Todas las demás variables en el Esquema 10 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
Figure imgf000027_0002
Esquema 10
En el esquema 10, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, complejo de 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 95 °C, y eventualmente seguido de la escisión de grupos protectores usando los métodos del estado de la técnica.
En general, los compuestos de fórmula (I), en donde Y es Y4 que es CR3 y R3 se define como CH2 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -NR5fR5g, Het1, -O-alquil C1-4-OH, y -O-alquil C1-4-NH2, representándose dichos compuestos respectivamente por la fórmula (Ir), (Is), (It), (Iu), (Iv) e (Iw), pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 11 en el que halo6 se define como Cl o Br, W2 como un grupo saliente, tal como, por ejemplo, Cl o Br y PG2 un grupo protector, tal como, por ejemplo, un ferc-Butildimetilsililo (TBDMS). Todas las otras variables en el Esquema 11 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
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Esquema 11
En el esquema 11, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de un reactivo de halogenación adecuado, tal como, por ejemplo, cloruro de tionilo, en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente;
2: en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 80 °C;
3: en presencia de un reactivo de desprotonación adecuado, tal como, por ejemplo, hidruro sódico, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente;
4: en presencia de un reactivo de fluoración adecuado, tal como, por ejemplo, trifluoruro de dietilaminoazufre, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente;
5: en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 80 °C;
6: en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, metanol, a una temperatura adecuada, tal como a temperatura ambiente;
7: en presencia de un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo, azodicarboxilato di-terc-butilo, una fosfina adecuada, tal como, por ejemplo, trifenilfosfina, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente;
8: en presencia de un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo, hidrazina monohidrato, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, etanol, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 80 °C.
Los compuestos de fórmula (I) en la que Y es Y5 que es CR3 y R3 se define como alquilo C2-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, -NR5fR5g, Het1, -O-alquil C1-4-OH, y -O-alquil C1-4-NH2 pueden prepararse a partir del aldehido I(k) usando acoplamiento, tal como olefinación de Wittig o Horner Emmons con el compañero de acoplamiento apropiado seguido de reducción del doble enlace.
En general, los compuestos de fórmula (I) en la que Y es Y6 que es CR3 y R3 se define como alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -O-(C=O)-CH(NH2)-alquilo C1-4, -O-(C=O)-CH(NH2)-alquil
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representándose dichos compuestos respectivamente por la fórmula (Ix), (Iy) e (Iz),
pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 12 en el que PG3 se define como un grupo protector tal como, por ejemplo, Boc. Todas las otras variables en el Esquema 12 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
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Esquema 12
En el esquema 12, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, tal como, por ejemplo, 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-Triazolo[4,5-b]piridinio, 3-óxido, un aditivo adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilaminopiridina, una base adecuada, tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina, y en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, de DMF; 2: en presencia de un ácido, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano o metanol. Como alternativa, en presencia de paladio sobre carbón, en un disolvente adecuado, tal como metanol en una atmósfera de hidrógeno.
Los intermedios fórmula (XIXaa) cuando Y es Y7 que es CR3 en la que R3 se define como -(C=O)-O-alquilo C1-4 usados en el Esquema 6 anterior pueden prepararse, como alternativa, de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 13 en el que halo1 se define como anteriormente. Todas las otras variables en el Esquema 13 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
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(XXXXIX) XIXaa
Esquema 13
En el esquema 13, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilacetamida, a una temperatura adecuada, tal como a temperatura ambiente;
2: en presencia de un reactivo reductor adecuado, tal como, por ejemplo, cloruro de estaño (II) dihidrato, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, etanol, a una temperatura adecuada, tal como 80 °C;
3: en presencia de un reactivo de oxidación adecuado, tal como, por ejemplo, dióxido de manganeso, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano a una temperatura adecuada, tal como a temperatura ambiente. En general, los compuestos de fórmula (I), en la que Y es Y1 que es N o CR3 en la que R3 se define como -alquilo C1-4, -(C=O)-O-alquilo C1-4, -(C=O)-O-NR5aR5b, -C(=O)-Het1 o halo, representándose dichos compuestos por la fórmula (Ic), ya descritos en el esquema 2, pueden prepararse, como alternativa, de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 14. Todas las variables en el Esquema 14 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
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Esquema 14
En el esquema 14, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo, cianometilentributilfosforano, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 60 °C, opcionalmente en un recipiente cerrado herméticamente;
Como alternativa, en presencia de un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo, azodicarboxilato de diisopropilo, una fosfina adecuada, tal como, por ejemplo, tributilfosfina, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, manteniendo la temperatura a 0 °C durante la adición de reactivos y después, aumentar a 30 °C; 2: en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido tioglicólico, una base adecuada, tal como, por ejemplo, 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo, a una temperatura adecuada, tal como a temperatura ambiente.
Los intermedios de fórmula (LIII) y (LIV), en la que Y es Y8 que es CR3 en la que R3 se define como -(C=O)-O- NR5aR5b, -C(=O)-Het1, que puede usarse como material de partida en los Esquemas 2 y 5 anteriores, pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 15. Todas las variables en el Esquema 15 se definen como anteriormente o de acuerdo con el alcance de la presente invención.
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Esquema 15
En el esquema 15, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidróxido de litio monohidrato o hidróxido sódico, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, una mezcla de agua y tetrahidrofurano o una mezcla de agua, etanol y tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, tal como a temperatura ambiente;
2: en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, tal como, por ejemplo, HBTU o 1,1 '-carbonildiimidazol, una base adecuada, tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, A/,W-dimetilformamida o metiltetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente;
En general, los compuestos de fórmula (I) en la que Y es Y9 que es CR3 y R3 se define como -CH2-NH2, representándose dichos compuestos por la fórmula (laa), pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 16. Todas las variables en el Esquema 16 se definen como arriba o de acuerdo con el alcance de la presente invención.
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Esquema 16
En el esquema 16, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo, azodicarboxilato di-terc-butilo, una fosfina adecuada, tal como, por ejemplo, trifenilfosfina, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 40 °C;
2: en presencia de un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo, hidrazina monohidrato, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, metanol, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 70 °C.
Los intermedios de fórmula (LIX) (subgrupo de intermedios de fórmula (XI) usados en el Esquema 2 anterior) en la que Y es Y10 que es CR3 en la que R3 se define como -(C=O)-O-alquilo C1-4, pueden prepararse en forma enantioméricamente pura de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 17. Todas las variables en el Esquema 17 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
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Esquema 17
En el esquema 17, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo, etóxido de titanio (IV), un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o ciclopentil metil éter, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente;
2: en presencia de un reactivo reductor adecuado, tal como, por ejemplo, cianoborohidruro sódico, un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido acético, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, una mezcla de metanol y diclorometano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, -15 °C;
3: en presencia de un reactivo de oxidación adecuado, tal como, por ejemplo, dióxido de manganeso, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente;
4: en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, una mezcla de acetonitrilo y 1,4-dioxano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente.
Los intermedios de fórmula (LXII) y (LXIII) (subgrupos de intermedios de fórmula (XI) usados en el Esquema 2 anterior) en la que Y es Y11 que es CR3 en la que R3 se define como -(C=O)-O- NR5aR5b, pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 18. Todas las variables en el Esquema 18 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
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Esquema 18
En el esquema 18, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo, etóxido de titanio (IV), un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o ciclopentil metil éter, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, que varía de temperatura a disolvente a reflujo; después, en presencia de un reactivo reductor adecuado, tal como, por ejemplo, borohidruro sódico, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, que varía entre -50 °C y la temperatura ambiente;
2: en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente.
En general, los compuestos de fórmula (I) en la que L es L1 que es -CHR1a-X- o -X-CHR1c-; e Y es Y12 que es CR3 en
la que R3 se define como
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representándose dichos compuestos respectivamente por la fórmula (lab) e (lac), pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 19.
Para el fin del Esquema 19, X representa O, S, o NR1b;
R1a representa alquilo C1-4;
R1c representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R1b representa hidrógeno, alquilo C1-4, -CH2-C(=O)-NR6aR6b, o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, -O-alquilo C1-4, y -N R 6cR6d;
o R1b se toma junto con R1a o R1c para formar -(CH2)3-;
o R1b se toma junto con R1c para formar -(CH2)2- o -(CH2)4-.
Todas las otras variables en el Esquema 19 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
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I(ab) I(ac)
Esquema 19
En el esquema 19, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, tal como, por ejemplo, HBTU o 1, 1 '-carbonildiimidazol, una base adecuada, tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, W,W-dimetilformamida o metiltetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente;
2: en presencia de un reactivo de halogenación adecuado, tal como, por ejemplo, cloruro de tionilo, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente.
En general, los compuestos de fórmula (I) en la que Y es Y13 que es CR3 en la que R3 se define como -CH=N-OH, representándose dichos compuestos respectivamente por la fórmula (lam), pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 20, en el que todas las demás variables se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
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Esquema 20
En el esquema 20, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, etanol, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 100 °C.
En general, los compuestos de fórmula (I) en la que L se define como -C H 2-X-; e Y es Y1 que es N o CR3 en la que R3 se define como -alquilo C1-4, -(C=O)-O-alquilo C1-4, -(C=O)-NR5aR5b, -C(=O)-Het1 o halo; representándose dichos compuestos respectivamente por la fórmula (Iba) e (Ica), pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 21.
Todas las otras variables en el Esquema 21 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
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Esquema 21
En el esquema 21, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano, una base adecuada, tal como, por ejemplo, fosfato potásico, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, una mezcla de dioxano y agua, a una temperatura adecuada, tal como 90 °C, opcionalmente en un reactor sellado;
2: en presencia de un agente oxidativo adecuado, tal como, por ejemplo, tetóxido de osmio y peryodato sódico, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano;
3: en presencia de un reactivo reductor adecuado, tal como, por ejemplo, borohidruro sódico, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, una mezcla de metanol y diclorometano, a una temperatura adecuada, tal como a temperatura ambiente, en presencia o no de un aditivo adecuado, tal como, por ejemplo, cloruro de cerio (III);
4: en presencia de 4 Á de tamices moleculares, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, opcionalmente en un reactor sellado;
5: en presencia de un reactivo de halogenación adecuado, tal como, por ejemplo, tribromuro de fósforo o cloruro de tionilo, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 10 °C o temperatura ambiente;
6: en presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,A/-dimetilformamida, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, 50 o 60 °C, en un recipiente cerrado herméticamente;
7: en presencia de un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, triacetoxiborohidruro sódico, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano;
En general, los compuestos de fórmula (I) en la que L se define como —CH(alquil C i -4-OH)-X-, e Y se define como CR3 en la que R3 se define como -(C=0)-NR5aR5b; representándose dichos compuestos por la fórmula I(ao), pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 22. Todas las otras variables en el Esquema 22 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
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Esquema 22
En el esquema 22, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, hexafluoroisopropanol.
En general, los compuestos de fórmula (I) en la que L es L1 que es -CHR1a-X- o -X-CHR1c-; e Y es Ya que es CR3 en la que R3 se define como -(C=0)-NH-alquil C1-4-Het1, -(C=0)-N(alquil C1-4)-alquil C1-4-Het1, -CH2-NHHet2 o como -(C=0)-NH-alquil C1-4-Het2, representándose dichos compuestos respectivamente por los compuestos de fórmula I(ap), I(aq), I(ar), e I(as), pueden prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 23.
Todas las otras variables en el Esquema 23 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
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Esquema 23
En el esquema 23, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado, tal como, por ejemplo, hexafluorofosfato de N,N,N',N'-Tetrametil-O-(1 H-benzotriazol-1-il)uronio, hexafluorofosfato de O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenio (COMU), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU) o 1,1'-carbonildiimidazol, una base adecuada, tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina, trietilamina o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o metiltetrahidofurano, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente.
Un subgrupo de los Intermedios de fórmula (VII) usados en el Esquema 2 anterior, denominados por la presente Intermedios de fórmula (VIlaa), en donde R2 está restringido a
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, y
e Y se restringe a -C-(C=O)-O-alquilo C1-4, puede prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 24. Todas las otras variables en el Esquema 24 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
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Esquema 24
En el esquema 24, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tolueno a una temperatura adecuada, tal como reflujo;
2: en presencia de un reactivo de cloración adecuado, tal como, por ejemplo cloruro de tionilo, un aditivo adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilformamida, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,2-dicloroetano a una temperatura adecuada, tal como 80 °C;
3: en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, trimetilamina, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 2-metiltetrahidrofurano;
4: en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, paladio sobre carbono (Pd/C), en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano;
Después, tras la filtración del catalizador, el filtrado se trata con un agente de oxidación adecuado, tal como dióxido de manganeso, a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, de 30 a 40 °C;
5: en presencia de un agente de halogenación adecuado, tal como, por ejemplo, dimetildibromohidantoína, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano a una temperatura adecuada, tal como, por ejemplo, de 30 a 40 °C;
6: En el caso del reactivo (IVa), en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, diclorobis(trifenilfosfina) paladio (II) o tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (Pd(Ph3)4), un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, a una temperatura adecuada, tal como 100 °C en un recipiente cerrado herméticamente o abierto; después, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, HCl acuoso, a una temperatura adecuada, tal como a temperatura ambiente;
En el caso del reactivo (IVb), en presencia de un catalizador adecuado, tal como, por ejemplo, Pd(OAc)2, un ligando adecuado, tal como, por ejemplo, 1,3-Bis(difenilfosfino)propano (DPPP), una base adecuada, tal como, por ejemplo, trietilamina, un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, dimetilsulfóxido, a una temperatura adecuada, tal como 100 °C; después, en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, HCl, a una temperatura adecuada, tal como 0 °C;
7: en presencia de un agente reductor enantioselectivo, tal como, por ejemplo, (-)-fi-clorodiisopinocanfeilborano, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, a una temperatura adecuada, tal como -35 °C.
En todas estas preparaciones, los productos de reacción se pueden aislar del medio de reacción y, en caso necesario, purificar posteriormente de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, lavado y cromatografía.
Las formas quiralmente puras de los compuestos de Fórmula (I) forman un grupo preferido de compuestos. Por lo tanto, las formas quiralmente puras de los compuestos intermedios y sus formas salinas son particularmente útiles en la preparación de compuestos quiralmente puros de Fórmula (I). También son útiles las mezclas enantioméricas de los productos intermedios en la preparación de compuestos de fórmula (I) con la configuración correspondiente.
Farmacología
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de la quinasa PI3Kp, y opcionalmente también tienen actividad inhibidora de PI3K5.
Por lo tanto, se anticipa que los compuestos de acuerdo con la presente invención o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser útiles para el tratamiento o la prevención, en particular para el tratamiento, de enfermedades tales como el cáncer, trastornos autoinmunes, enfermedades cardiovasculares, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, alergia, pancreatitis, asma, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación plaquetaria, motilidad del esperma, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos, lesiones pulmonares y similares; en particular cáncer.
Debido a que los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención son activos como inhibidores de PI3Kp, exhiben utilidad terapéutica en el tratamiento o la prevención, en particular el tratamiento de neoplasmas susceptibles, particularmente los neoplasmas que exhiben una deficiencia de PTEN.
Tal como se utiliza en esta memoria, la frase “deficiente en PTEN” o “deficiencia en PTEN” debe describir tumores con deficiencias de la función supresora de tumores de PTEN (Homología de Fosfatasa y Tensina). Una deficiencia de este tipo incluye mutación en el gen PTEN, reducción o ausencia de proteínas PTEN cuando se compara con PTEN de tipo salvaje, o mutaciones o ausencia de otros genes que provocan la supresión de la función PTEN.
“Neoplasma susceptible”, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a neoplasmas que son susceptibles a tratamiento por parte de un inhibidor de cinasa, y particularmente a neoplasmas que son susceptibles al tratamiento por un inhibidor de PI3Kp. Neoplasmas que han sido asociados con una actividad inapropiada de la fosfatasa PTEN, y particularmente neoplasmas que exhiben mutaciones de PTEN, o una mutación de un activador aguas arriba de la PI3Kp cinasa o la sobre-expresión de un activador aguas arriba de la PI3Kp cinasa y, por lo tanto, son susceptibles a tratamiento con un inhibidor de PI3Kp, son conocidos en la técnica, e incluyen tumores y cánceres tanto primarios como metastásicos. De acuerdo con una realización, se puede utilizar la descripción del tratamiento de un neoplasma susceptible de manera indistinta con la descripción del tratamiento de un cáncer.
De acuerdo con una realización, “neoplasias susceptibles” incluyen pero sin limitación neoplasias deficientes en PTEN enumeradas a continuación: cerebro (gliomas), glioblastomas, leucemias, síndrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, cáncer de mama, cáncer de mama inflamatorio, cáncer colorrectal tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, Rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cáncer de colon, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, melanoma, carcinoma de células escamosas, cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer sarcoma, osteosarcoma, tumor de células gigantes del hueso, cáncer de tiroides, leucemia linfoblástica de linfocitos T, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia de tricoleucitos, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia neutrófila crónica, leucemia de linfocitos T linfoblástica aguda, Plasmacitoma, leucemia Inmunoblástica de células grandes, leucemia de células del Manto, mieloma múltiple, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, Eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de hodgkin, linfoma no de hodgkin, linfoma linfoblástico de linfocitos T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, cáncer de vejiga, cáncer urotelial, cáncer del cuello uterino, cáncer vulvar, cáncer endometrial, cáncer renal, mesotelioma, cáncer esofágico, cáncer de glándulas salivares, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer nasofaríngeo, cáncer bucal, cáncer de la boca, GIST (tumor del estroma gastrointestinal) y cáncer testicular.
De acuerdo con una realización alternativa, la expresión “neoplasma susceptible” incluye y se limita a cáncer de próstata hormonorrefractario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer endometrial, cáncer gástrico, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de mama, incluyendo cáncer de mama tripnegativo, y glioma.
En una realización, la expresión “neoplasma susceptible” incluye y se limita a cáncer de próstata, en particular cáncer de próstata hormonorrefractario.
Los compuestos de la presente invención también pueden tener aplicaciones terapéuticas para sensibilizar células tumorales para la radioterapia y quimioterapia.
Así pues, los compuestos de la presente invención pueden usarse como un "radiosensibilizador" y/o "quimiosensibilizador" o pueden proporcionarse combinados con otro "radiosensibilizador" y/o "quimiosensibilizador".
El término "radiosensibilizador", tal como se utiliza en el presente documento, se define como una molécula, preferentemente una molécula con un peso molecular bajo, administrada a animales en cantidades terapéuticamente eficaces para aumentar la sensibilidad de las células a la radiación ionizante y/o para favorecer el tratamiento de enfermedades que sean tratables con radiación ionizante.
El término "quimiosensibilizador", tal como se usa en el presente documento, se define como una molécula, preferentemente una molécula con un peso molecular bajo, administrada a animales en cantidades terapéuticamente eficaces para aumentar la sensibilidad de las células a la quimioterapia y/o favorecer el tratamiento de enfermedades que sean tratables con fármacos quimioterapéuticos.
En la bibliografía se han sugerido varios mecanismos para el modo de acción de radiosensibilizadores, que incluyen: radiosensibilizaciones de células hipóxícas (p. ej., compuestos de 2-nitroimidazol y compuestos de dióxido de benzotriazina) que mimetizan el oxígeno o que, alternativamente, se comportan como agentes biorreductores bajo hipoxia; radiosensibilizaciones de células no hipóxicas (p. ej., pirimidinas halogenadas) pueden ser análogos de bases de ADN y se incorporan preferentemente en el ADN de células cancerosas y, con ello, fomentan la ruptura inducida por radiación de moléculas de ADN y/o previenen los mecanismos normales de reparación del ADN; y diversos otros mecanismos de acción potenciales han sido hipotetizados para radiosensibilizadores en el tratamiento de enfermedades.
Muchos protocolos para el tratamiento del cáncer emplean actualmente radiosensibilizadores en unión con radiación de rayos X. Los ejemplos de radiosensibilizadores activados por rayos X incluyen, sin carácter limitante, los siguientes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina (BUdR), 5-yododesoxiuricina (IUdR), bromodesoxicitidina, fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiurea, cisplatino y sus análogos y derivados terapéuticamente eficaces.
La terapia fotodinámica (PDT, por sus siglas en inglés) de los distintos tipos de cáncer emplea la luz visible como activador de la radiación del agente sensibilizador. Ejemplos de radiosensibilizadores fotodinámicos incluyen los siguientes, pero no se limitan a: derivados de hematoporfirina, fotofrina, derivados de benzoporfirina, etioporfirina de estaño, feoborbida-a, bacterioclorofina-a, naftalocianinas, ftalocicianinas, ftalocianina de zinc y análogos terapéuticamente efectivos y derivados de los mismos.
Los radiosensibilizadores se pueden administrar en unión con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de otros compuestos, incluyendo, pero no limitados a: compuestos que fomentan la incorporación de radiosensibilizadores a las células diana; compuestos que controlan el flujo de productos terapéuticos, nutrientes y/u oxígeno a las células diana; agentes quimioterapéuticos que actúan sobre el tumor con o sin radiación adicional; u otros compuestos terapéuticamente efectivos para tratar el cáncer u otras enfermedades.
Los quimiosensibilizadores se pueden administrar junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos diferentes incluidos, sin carácter limitante: compuestos que favorecen la incorporación de los quimiosensibilizadores a las células diana; compuestos que controlan el flujo de compuestos terapéuticos, nutrientes y/u oxígeno a las células diana; agentes quimioterapéutico que actúan sobre el tumor u otros compuestos terapéuticamente eficaces para tratar el cáncer u otra enfermedad. Se ha observado que los antagonistas del calcio, por ejemplo, verapamil, son útiles combinados con agentes antineoplásicos para establecer la quimiosensibilidad en las células tumorales resistentes a los agentes quimioterapéuticos aceptados y para favorecer la eficacia de tales compuestos en neoplasias malignas sensibles al fármaco.
La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y N-óxidos, sales por adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, para uso como un medicamento.
La invención se refiere también a compuestos de Fórmula (I) y N-óxidos, sales por adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, para uso en la inhibición de la actividad de quinasa PI3Kp y opcionalmente también para uso en la inhibición de PI3K5.
Los compuestos de la presente invención pueden ser "agentes anticancerosos", englobando este término también "agentes contra el crecimiento de células tumorales" y "agentes antineoplásicos".
La invención también se refiere a compuestos de fórmula (I) y a N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, para su uso en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.
La invención también se refiere a compuestos de fórmula (I) y a N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, para el tratamiento o prevención, en particular para el tratamiento, de dichas enfermedades.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula (I) y N-óxidos, sales por adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, para el tratamiento o la prevención, en particular en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por PI3Kp.
La invención se refiere también a compuestos de Fórmula (I) y N-óxidos, sales por adición farmacéuticamente aceptables, y disolventes de los mismos, para el tratamiento o la prevención, en particular en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por PI3Kp y, opcionalmente, por PI3K5.
La invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) y a N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, para la fabricación de un medicamento.
La invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) y a N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, para la fabricación de un medicamento para la inhibición de PI3Kp.
La invención se refiere también al uso de compuestos de Fórmula (I) y N-óxidos, sales por adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, para la fabricación de un medicamento para la inhibición de PI3Kp y, opcionalmente, también para la inhibición de PI3K5.
La invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) y de N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención, en particular para el tratamiento, de una cualquiera de las patologías mencionadas anteriormente en el presente documento.
La invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) y de N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una cualquiera de las patologías mencionadas anteriormente en el presente documento.
Los compuestos de fórmula (I) y los N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos pueden administrarse a mamíferos, preferentemente a seres humanos, para el tratamiento o prevención de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en el presente documento.
En vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I) y de los N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, se proporciona un método para tratar a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que padecen o un método para prevenir que los animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, padezcan una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en el presente documento. Dichos métodos comprenden la administración, es decir, la administración tópica o sistémica, preferentemente administración oral, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o de un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos. Los expertos en el tratamiento de tales enfermedades podrán determinar la cantidad diaria terapéutica eficaz a partir de los resultados de la prueba presentados más adelante en la presente. Una cantidad diaria terapéutica eficaz estaría comprendida entre aproximadamente 0.005 mg/kg y 50 mg/kg, en particular 0.01 mg/kg y 50 mg/kg de peso corporal, más en particular entre 0.01 mg/kg y 25 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 15 mg/kg, más preferentemente entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg, aún más preferentemente entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 1 mg/kg, más preferentemente entre aproximadamente 0.05 mg/kg y aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invención, al que aquí también se alude como el ingrediente activo, que se requiere para conseguir un efecto terapéutico variará naturalmente sobre una base de caso por caso, por ejemplo con el compuesto particular, la vía de administración, la edad y el estado del receptor, y del trastorno o enfermedad particular que esté siendo tratado.
Un método de tratamiento también puede incluir administrar el principio activo en un régimen que comprenda entre una y cuatro tomas al día. En estos métodos de tratamiento, los compuestos de acuerdo con la invención se formulan preferentemente antes de la administración. Tal como se describe a continuación en la presente, las formulaciones farmacéuticas adecuadas se preparan mediante procedimientos conocidos utilizando ingredientes conocidos y de los que se puede disponer fácilmente.
Los compuestos de la presente invención que pueden ser adecuados para tratar o prevenir el cáncer o afecciones relacionadas con el cáncer, se pueden administrar solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La terapia combinada incluye la administración de una sola formulación de dosificación farmacéutica que contenga un compuesto de fórmula (I), un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo y uno o más agentes terapéuticos adicionales, así como la administración del compuesto de fórmula (I), de un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo y cada agente terapéutico adicional en su propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, puede administrarse al paciente un compuesto de fórmula (I), un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo y un agente terapéutico al paciente junto con una sola composición de dosificación oral, tal como un comprimido o cápsula o puede administrarse cada agente en formulaciones de dosificación oral separadas.
Aunque es posible administrar el principio activo solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica.
Por consiguiente, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
El portador o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no nocivos para los receptores de los mismos.
Para facilitar la administración, los compuestos de la presente pueden formularse en varias formas farmacéuticas a efectos de administración. Los compuestos de acuerdo con la invención, en particular, los compuestos de fórmula (I) y los N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo, o cualquier subgrupo o combinación de los mismos, puede formularse en varias formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones adecuadas, se pueden citar todas las composiciones empleadas normalmente para administrar fármacos por vía sistémica.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular como principio activo en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, pudiendo adoptar dicho portador una gran variedad de formas dependiendo de la forma del preparado que se desee para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosificación unitaria, en particular para la administración por vía oral, rectal, percutánea, mediante inyección parenteral o mediante inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en una forma de dosificación oral se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Dada su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más convenientes, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el portador normalmente comprenderá agua esterilizada, al menos en gran parte, aunque puede incluir otros ingredientes, por ejemplo, para incrementar la solubilidad. Pueden prepararse disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprende solución salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y disolución de glucosa. Pueden formularse soluciones inyectables que contienen un compuesto de fórmula (I), un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo en un aceite para una acción prolongada. Aceites apropiados para este fin son, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de soja, ésteres de glicerol sintéticos de ácidos grasos de cadena larga y mezclas de éstos y otros aceites. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos, agentes de suspensión y similares que sean adecuados. También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a ser convertidas, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinados opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, donde los aditivos no provocan ningún efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas maneras, p. ej., como un parche transdérmico, como una unción dorsal puntual, como un ungüento. Sales por adición de ácidos o bases de compuestos de Fórmula (I), debido a su solubilidad incrementada en agua frente a la correspondiente forma de base o ácido, son mas adecuadas en la preparación de composiciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma farmacéutica unitaria por su facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión "forma farmacéutica unitaria", tal como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado asociado con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de formas de dosificación unitaria de este tipo son comprimidos (incluyendo comprimidos con muesca o revestidos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiples segregados de las mismas.
Para potenciar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) y de los N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, en las composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear a, p o Y-ciclodextrinas o sus derivados, en particular, ciclodextrinas sustituidas con hidroxialquilo, por ejemplo, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina o sulfobutil-p-ciclodextrina. Asimismo, los codisolventes, tales como los alcoholes, pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de acuerdo con la invención en las composiciones farmacéuticas.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferentemente entre un 0.05 y un 99 % en peso, más preferentemente entre un 0.1 y un 70 % en peso, aún más preferentemente entre un 0.1 y un 50 % en peso de un compuesto de fórmula (I), un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo y entre un 1 y un 99.95 % en peso, más preferentemente entre un 30 a un 99.9 % en peso, aún más preferentemente entre un 50 y un 99.9 % en peso de un portador farmacéuticamente aceptable, estando todos los porcentajes basados en el peso total de la composición.
Como otro aspecto de la presente invención, se contempla una combinación de un compuesto de la presente invención con otro agente anticanceroso, especialmente para su uso como un medicamento, más específicamente para su uso en el tratamiento del cáncer o de enfermedades relacionadas.
Para el tratamiento de las afecciones anteriores, los compuestos de la invención se pueden emplear convenientemente combinados con uno o más de otros agentes medicinales, más concretamente, con otros agentes anticancerosos o adyuvantes en la terapia contra el cáncer. Los ejemplos de agentes contra el cáncer o adyuvantes (agentes de apoyo en la terapia) incluyen, sin carácter limitante:
- compuestos de coordinación de platino, por ejemplo, cisplatino combinado opcionalmente con amifostina, carboplatino u oxaliplatino;
- compuestos de taxano, por ejemplo paclitaxel, partículas unidas a proteína paclitaxel (Abraxane™) o docetaxel;
- inhibidores de la topoisomerasa I tales como compuestos de camptotecina, por ejemplo, irinotecán, SN-38, topotecán, topotecánHCl;
- inhibidores de la topoisomerasa II tales como epipodofilotoxinas o derivados de podofilotoxinas antitumorales, por ejemplo, etopósido, etopósido fosfato o tenipósido;
- alcaloides de la vinca antitumorales, por ejemplo, vinblastina, vincristina o vinorelbina;
- derivados de nucleósidos antitumorales, por ejemplo, 5-fluorouracilo, leucovorina, gemcitabina, gemcitabinaHCl, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina;
- agentes alquilantes tales como mostaza nitrogenada o nitrosourea, por ejemplo, ciclofosfamida, clorambucil, carmustina, tiotepa, mefalán (melfalán), lomustina, altretamina, busulfán, dacarbazina, estramustina, ifosfamida opcionalmente en combinación con mesna, pipobromán, procarbazina, estreptozocina, temozolomida, uracilo;
- derivados de antraciclina antitumorales, por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina opcionalmente en combinación con dexrazoxano, doxil, idarubicina, mitoxantrona, epirubicina, epirubicinaHCl, valrubicina;
- moléculas que actúan sobre el receptor IGF-1, por ejemplo, picropodofilina;
- derivados de tetracarcina, por ejemplo, terocarcina A;
- glucocorticoides, por ejemplo, prednisona;
- anticuerpos, por ejemplo, trastuzumab (anticuerpo HER2), rituximab (anticuerpo CD20), gemtuzumab, gemtuzumab ozogamicin, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alemtuzumab, eculizumab, ibritumomab tiuxetan, nofetumomab, panitumumab, tositumomab, CNTO 328;
- antagonistas del receptor de estrógeno o moduladores selectivos del receptor de estrógeno o inhibidores de la síntesis de estrógeno, por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno o letrozol; - inhibidores de la aromatasa tales como exemestano, anastrozol, letrazol, testolactona y vorozol;
- agentes de diferenciación tales como retinoides, vitamina D o ácido retinoico y agentes bloqueantes del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA, por sus siglas en inglés), por ejemplo, accutane;
- inhibidores de la ADN-metiltransferasa, por ejemplo, azacitidina o decitabina;
- antifolatos, por ejemplo, premetrexed disódico;
- antibióticos, por ejemplo, antinomicina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, plicamicina, mitramicina;
- antimetabolitos, por ejemplo, clofarabina, aminopterina, arabinósido de citosina o metotrexato, azacitidina, citarabina, floxuridina, pentostatina, tioguanina;
- agentes inductores de la apoptosis y agentes antiangiogénicos tales como inhibidores de Bcl-2, por ejemplo, YC 137, BH 312, ABT 737, gosipol, h A 14-1, TW 37 o ácido decanoico;
- agentes de unión a la tubulina, por ejemplo, combrestatina, colchicinas o nocodazol;
- inhibidores de cinasas (p. ej., inhibidores de EGFR (receptor del factor de crecimiento epitelial), MTKI (inhibidores multicinasa), inhibidores mTOR), por ejemplo, flavoperidol, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, lapatinib ditosilato, sorafenib, sunitinib, maleato de sunitinib, temsirolimus;
- inhibidores de la farnesiltransferasa, por ejemplo, tipifarnib;
- inhibidores de la histona-desacetilasa (HDAC, por sus siglas en inglés), por ejemplo, butirato de sodio, suberoilanilida de ácido hidroxámico (SAHA), depsipéptido (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, tricostatina A, vorinostat;
- inhibidores de la ruta de la ubiquitina-proteosoma, por ejemplo, PS-341, MLN .41 o bortezomib;
- yondelis;
- inhibidores de la telomerasa, por ejemplo, telosmetatin;
- inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz, por ejemplo, batimastat, marimastat, prinostat o metastat; - interleucinas recombinantes, por ejemplo, aldesleucina, denileucina diftitox, interferón alfa 2a, interferón alfa 2b, peginterferón alfa 2b;
- inhibidores de MAPK;
- retinoides, por ejemplo, alitretinoína, bexaroteno, tretinoína;
- trióxido arsénico;
- Asparaginasa;
- esteroides, por ejemplo, propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), dexametasona;
- agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, por ejemplo, abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolida;
- talidomida, lenalidomida;
- mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademasa, pegaspargasa, rasburicasa;
- miméticos de BH3, por ejemplo, ABT-737;
- inhibidores de Me K, por ejemplo, PD98059, AZD6244, CI-1040;
- análogos del factor estimulante de colonias, por ejemplo filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoyetina o análogos de los mismos (p. ej., darbepoyetina alfa); interleuquina 11; oprelvekina; zoledronato, ácido zoledrónico; fentanilo; bisfosfonato; palifermina;
- un inhibidor 17alfa-hidroxilass-17,20-liasa de citocromo esteroide P450 (CYP17), p. ej., abiraterona, acetato de abiraterona;
- inhibidores de la glicólisis, tales como la 2-desoxiglucosa;
- inhibidores de mTOR tales como rapamicinas y rapálogos e inhibidores de la cinasa mTOR;
- inhibidores de PI3K e inhibidores duales de mTOR/PI3K;
- inhibidores de la autofagia, tales como la cloroquina y la hidroxicloroquina;
- anticuerpos que reactivan la respuesta inmunitaria frente a los tumores, por ejemplo, nivolumab (anti-PD-1), lambrolizumab (anti-PD-1), ipilimumab (anti-CTLA4), y MPDL3280A (anti-PD-L1).
Los compuestos de la invención también pueden combinarse ventajosamente con terapias antiandrógenas que incluyen antagonistas del receptor de andrógenos e inhibidores de la biosíntesis de andrógenos en cánceres de próstata negativos a PTEN.
La presente invención se refiere también a un producto que contiene como primer principio activo un compuesto de acuerdo con la invención y como principio activo adicional uno o más agentes anticancerosos, como un preparado combinado para el uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de pacientes que padecen cáncer.
El otro o los otros agentes medicinales y el compuesto de acuerdo con la presente invención se pueden administrar simultáneamente (p. ej., en composiciones unitarias o por separado) o secuencialmente en cualquier orden. En el último caso, los dos o más compuestos se administrarán dentro de un periodo y en una cantidad y modo que sea suficiente para garantizar que se logra un efecto conveniente y sinérgico. Se comprenderá que el método y orden de administración preferidos y las pautas y cantidades posológicas respectivas de cada componente de la combinación dependerán del otro agente medicinal particular y del compuesto de la presente invención que se están administrando, sus vía de administración, el tumor particular que se está tratando y el receptor particular que se está tratando. El experto en la técnica puede determinar fácilmente el método y orden de administración óptimos y las pautas y cantidades posológicas utilizando métodos convencionales y teniendo en cuenta la información expuesta en la presente.
El experto en la técnica puede determinar la relación ponderal del compuesto de acuerdo con la presente invención respecto al otro o a los otros agentes anticancerosos cuando se administran como una combinación. Dicha relación y la dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de acuerdo con la invención y del otro o los otros agentes anticancerosos utilizados, la afección particular que se está tratando, la gravedad de la afección que se está tratando, la edad, el peso, el sexo, la dieta, el momento de administración y el estado físico general del paciente particular, el modo de administración así como también de otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como bien sabrán los expertos en la técnica. Además, es obvio que la cantidad diaria eficaz se puede reducir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos de la presente invención. Una relación ponderal particular entre el presente compuesto de Fórmula (I) y otro agente anticanceroso puede estar comprendido en el intervalo de 1/10 a 10/1, más concretamente de 1/5 a 5/1, aún más concretamente de 1/3 a 3/1.
El compuesto de coordinación de platino se administra convenientemente en una dosis de 1 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo, de 50 a 400 mg/m2, concretamente para el cisplatino en una dosis de aproximadamente 75 mg/m2 y para el carboplatino de aproximadamente 300 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El compuesto de taxano se administra ventajosamente en una dosis de 50 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área específica corporal, por ejemplo 75 a 250 mg/m2, particularmente para paclitaxel en una dosis de aproximadamente 175 a 250 mg/m2 y para docetaxel en aproximadamente 75 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El compuesto camptotecina se administra convenientemente en una dosis de 0.1 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo, de 1 a 300 mg/m2, concretamente para el irinotecán en una dosis de aproximadamente 100 a 350 mg/m2 y para el topotecán de aproximadamente 1 a 2 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El derivado de podofilotoxina antitumoral se administra convenientemente en una dosis de 30 a 300 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo, de 50 a 250 mg/m2, concretamente para el etopósido en una dosis de aproximadamente 35 a 100 mg/m2 y para el tenipósido de aproximadamente 50 a 250 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El alcaloide la vinca antitumoral se administra convenientemente en una dosis de 2 a 30 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, concretamente para la vinblastina en una dosis de aproximadamente 3 a 12 mg/m2, para la vincristina en una dosis de aproximadamente 1 a 2 mg/m2 y para la vinorelbina en una dosis de aproximadamente 10 a 30 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El derivado de nucleósidos antitumoral se administra convenientemente en una dosis de 200 a 2500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo de 700 a 1500 mg/m2, particularmente para 5-FU en una dosis de 200 a 500 mg/m2, par gemcitabina en una dosis de aproximadamente 800 a 1200 mg/m2 y para capecitabina en aproximadamente 1000 a 2500 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
Los agentes alquilantes tales como la mostaza nitrogenada o nitrosourea se administran convenientemente en una dosis de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo, de 120 a 200 mg/m2, concretamente para la ciclofosfamida en una dosis de aproximadamente 100 a 500 mg/m2, para el clorambucilo en una dosis de aproximadamente 0.1 a 0.2 mg/kg, para la carmustina en una dosis de aproximadamente 150 a 200 mg/m2, y para la lomustina en una dosis de aproximadamente 100 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El derivado de antraciclina antitumoral se administra convenientemente en una dosis de 10 a 75 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por ejemplo de 15 a 60 mg/m2, particularmente para doxorubicina en una dosis de aproximadamente 40 a 75 mg/m2, para daunorubicina en una dosis de aproximadamente 25 a 45 mg/m2, y para idarubicina en una dosis de aproximadamente 10 a 15 mg/m2, por ciclo de tratamiento.
El agente antiestrogénico se administra convenientemente con una dosificación de aproximadamente 1 a 100 mg diariamente dependiendo del agente particular y de la afección que se está tratando. El tamoxifeno se administra convenientemente por vía oral con una dosificación de 5 a 50 mg, preferentemente de 10 a 20 mg dos veces al día, y se continúa la terapia durante un tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. El toremifeno se administra convenientemente por vía oral en una dosis de aproximadamente 60 mg una vez al día, y se continúa la terapia durante un tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. El anastrozol se administra convenientemente por vía oral con una dosificación de aproximadamente 1 mg una vez al día. Droloxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 20-100 mg una vez al día. El raloxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 60 mg una vez al día. El exemestano se administra ventajosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 25 mg una vez al día.
Los anticuerpos se administran ventajosamente en una dosis de aproximadamente 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, o tal como se conoce en la técnica, si es diferente. T rastuzumab se administra ventajosamente en una dosis de 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de área de superficie corporal, particularmente 2 a 4 mg/m2, por ciclo de tratamiento.
Estas dosis se pueden administrar, por ejemplo, una vez, dos veces o más durante el periodo de tratamiento, el cual se puede repetir, por ejemplo, cada 7, 14, 21 o 28 días.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
En lo sucesivo en el presente documento, el término "BOC", "Boc" o "boc" significa ferc-butoxicarbonilo, "DCM" significa diclorometano, "MeOH" significa metanol, "EtOH" significa etanol, "ACN" significa acetonitrilo, "THF" significa tetrahidrofurano, "Me-THF" significa metiltetrahidrofurano, "DMF" significa dimetilformamida, "EtOAc" significa acetato de etilo, "H2O" significa agua, "Et2O" significa éter dietílico, "K2CO3" significa carbonato potásico, "K3PO4" significa fosfato potásico, "NH4OH" significa solución acuosa de amonio, "NaHCO3" significa bicarbonato sódico, "NaOH" significa hidróxido sódico, "NaCl" significa cloruro sódico, "celite®" significa tierra de diatomeas, "NMP" significa N-metilpirrolidina, "DIPEA" significa diisopropiletilamina, "iPrNH2" significa isopropilamina, "MgSO4" significa sulfato de magnesio, "N2" significa nitrógeno, "HCl" significa ácido clorhídrico, "cuant." significa cuantitativo, "TFA" significa ácido trifluoroacético, "NaBH4" significa borohidruro sódico, "LiAlH4" significa hidróxido de litio y aluminio, "CO2" significa dióxido de carbono, "SFC" significa cromatografía de fluidos supercríticos, "HBTU" significa hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(1 H-benzotriazol-1 -il)uronio, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, "TBAF" significa fluoruro de tetrabutilamonio, "PPh3" significa trifenilfosfina, "Pd(OAc)2" significa acetato de paladio (II), "Pd2(dba)3" significa tris(dibencilidenacetone)dipaladio (0), "BrettPhos" significa 2-(diciclohexilfosfino)3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo, "ta" significa temperatura ambiente, "OR" significa rotación óptica, "Precatalizador BrettPhos de primera gen." significa cloro[2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1,1 '-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II), "Xantphos" significa 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, "e.d." significa exceso diastereomérico, "e.e." significa exceso enantiomérico, "P.F." significa punto de fusión, "DSC" significa calorimetría diferencial de barrido, "K" significa Kofler; "COMU®" significa hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenio, "HATU" significa hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio, "SiOH o SiO2" significa sílice, "Et3N" significa trimetilamina, "H2" significa hidrógeno, "Johnphos" significa (2-bifenil)di-ferc-butilfosfina, "LCMS" significa cromatografía líquida-Espectrometría de masas, "DPPP" significa 1,3-Bis(difenilfosfino)propano; "DMSO" significa dimetilsulfóxido; "min" significa minuto(s).
Cuando se indica un estereocentro con "RS", esto significa que se obtuvo una mezcla racémica.
A. Preparación de los intermedios
Ejemplo A1
Preparación del intermedio 1a y el intermedio 1b
Figure imgf000046_0001
intermediario 1a intermediario 1b
A -40 °C, se añadió gota a gota ácido 2,2-dihidroxi-acético (85.61 g; 930 mmol) en H2O (35 ml) a una solución de 3,4-diamino-5-bromobenzoato de metilo (190 g; 775.28 mmol) en McOH (2 l). Después, la mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante 2 h. El sólido se filtró, se lavó con Et2O y se secó al vacío para dar 214 g (98 %) de una mezcla de dos intermedios 1a y 1b (proporción ~85/15 por 1H RMN).
Vía alternativa:
Se añadió una solución de glioxalato de etilo (6.6 ml; 66.1 mmol; 50 % en tolueno) a una solución de 3,4-diamino-5-bromobenzoato de metilo (8.1 g; 33.05 mmol) en EtOH (150 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió a ta y el precipitado se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío para dar 7.3 g (78 %) de una mezcla de los intermedios 1a y 1b.
Preparación alternativa del intermedio 1a
Figure imgf000046_0002
Preparación del intermedio 1c:
A una solución de 3-bromo-5-fluoro-4-nitrobenzoato de metilo (2 g; 7.2 mmol) y clorhidrato de glicina etil éster (1.1 g; 7.9 mmol ) en DMA (20 ml) se le añadió DIPEA (4.9 ml; 28.8 mmol) a ta. La mezcla se agitó a TA durante 2 días. Se añadieron H2O y EtOAc. La capa orgánica se extrajo, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad al vacío para dar 3.3 g del intermedio en bruto. Se realizó una purificación por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular 20-45 pm, 40 g, fase móvil: gradiente del 100 % de heptano al 70 % de heptano, 30 % de EtOAc). Las fracciones que contenían el producto se mezclaron y se evaporaron para dar 2.1 g (81 %) del intermedio 1c.
Figure imgf000046_0003
Preparación del intermedio 1d:
El intermedio 1c (200 mg; 0.55 mmol) se disolvió en EtOH (5 ml). Se añadió cloruro de estaño (II) dihidrato (315 mg; 1.66 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 4 horas y se enfrió a ta. El precipitado resultante se filtró, se lavó con EtOH y se secó (vacío, 60 °C, durante una noche) para dar 90 mg (57 %) del intermedio 1d.
Figure imgf000047_0001
Preparación del intermedio 1a:
A una solución del intermedio 1d (90 mg; 0.32 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió dióxido de manganeso (110 mg; 1.26 mmol). La solución se agitó a ta durante 2 horas. Se añadió de nuevo dióxido de manganeso (55 mg; 0.63 mmol) y la solución se agitó durante una noche a ta. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite®, se lavó con DCM y el disolvente se evaporó a sequedad para dar 58 mg (65 %) del intermedio 1 a.
Preparación del intermedio 2a y el intermedio 2b
Figure imgf000047_0002
Una mezcla del intermedio 1a y 1b (85/15) (25 g; 75.07 mmol) se añadió lentamente a POCl3 (300 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 h. Se evaporó POCl3 y se añadió DCM al residuo. La mezcla se vertió en hieloagua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: de 9/1 de éter de petróleo/EtOAc a 4/1 de éter de petróleo/EtOAc). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 17 g (75 %) del intermedio 2a y 3 g (13 %) del intermedio 2b.
Vía alternativa:
Una mezcla del intermedio 1a (5 g; 17.7 mmol) en POCl3 (75 ml) se calentó a 80 °C durante 4 h. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se recogió en hielo-agua y DCM. La mezcla se basificó lentamente con una solución acuosa al 10 % de K2CO3 y se agitó a ta durante 2 h. La capa acuosa se separó y se extrajo con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío para dar 4.89 g (92 %, sólido de color beige) del intermedio 2a.
Preparación del intermedio 3a y el intermedio 3b
Figure imgf000047_0003
Se añadió trietilamina (95.4 ml; 660 mmol) a una mezcla de los intermedios 1a y 1b (75 g; 132.47 mmol) (relación 1a/1b no determinada) en THF (3 l) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min. Después, se añadieron morfolina (55.8 ml; 634 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (135.2 g; 290 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 12 h. El disolvente se evaporó y el residuo se lavó con H2O. El sólido (amarillo) se filtró, se lavó con ACN, después Et2O y se secó al vacío para dar 80 g (85 %) de una mezcla de los intermedios 3a y 3b (relación ~4/1 por 1H RMN).
Vía alternativa:
Una mezcla del intermedio 2a (3.3 g; 10.94 mmol) y morfolina (2.9 ml; 32.83 mmol) en THF (50 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, después se vertió en hielo-agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera (2x), después agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar 3.7 g (95 %) del intermedio 3a.
Preparación alternativa del intermedio 3a:
El intermedio 27 se disolvió en diclorometano (10 volúmenes) y se añadió dimetil dibromohidantoína (0.8 equivalentes). Después de reaccionar a 30-40 °C durante 30 horas, la mezcla de reacción se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio y la fase orgánica se concentró para dar el intermedio 3a con un rendimiento cuantitativo (78% de pureza).
Preparación del intermedio
Figure imgf000048_0001
Se añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (5.96 g; 141.97 mmol) in H2O (60 ml) a una solución de una mezcla de los intermedios 3a y 3b (5/1) (10 g; 28.39 mmol) en THF (200 ml) a ta. Se agitó la mezcla de reacción a ta durante la noche. A 0 °C, la solución se acidificó lentamente con una solución acuosa 3 N de HCl y se agitó a 10 °C durante 1 h. El precipitado se filtró, después se lavó con agua y se secó para dar 7.4 g (70 %. sólido de color amarillo.
91 % de pureza evaluada por LC/Ms ) del intermedio 4. P.F.: >260 °C (Kofler).
Vía alternativa:
Se añadió una solución acuosa 3 M de NaOH (11.6 ml; 34.8 mmol) a una mezcla de los intermedios 3a y 3b (4.08 g; 11.6 mmol) en EtOH (60 ml) y THF (60 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche y se evaporó al vacío. El residuo se acidificó con una solución acuosa 0.5 N de HCl para dar un precipitado. El sólido se eliminó por filtración, se lavó con agua, después éter dietílico y se secó al vacío para dar 3.86 g (99 %, sólido de color amarillo) del intermedio 4.
Ejemplo A2
Figure imgf000048_0002
Preparación del intermedio 5:
A 10 °C, se añadió en porciones HBTU (10.093 g, 26.615 mmol) a una mezcla del intermedio 4 (9 g, 26.615 mmol), W,W-Diisopropiletilamina (11.621 ml, 66.536 mmol) y 2-(t-butildimetilsilil)oxietanamina (7 g, 39.922 mmol) en DMF (165 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h. Se añadieron H2O y EtOAc. La mezcla de reacción se extrajo y la capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar 22 g de un residuo intermedio que se recogió con DCM. El precipitado se filtró. Las capa madre se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (330 g de SiO2, 20-45 gm, gradiente del 100 % de DCM al 95 % de Dc M, 5 % de MeOH, 0.1 % de NH4OH). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar 9.6 g (73 %) del intermedio 5.
Preparación del intermedio
Figure imgf000048_0003
En un tubo cerrado herméticamente, una mezcla del intermedio 5 (0.5 g, 1.01 mmol), (4-metilpiridin-3-il)metilamina (0.108 ml, 1.21 mmol) y carbonato de cesio (0.66 g, 2.02 mmol) en alcohol ferc-amílico (5 ml) se desgasificó con N2. Se añadieron 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1, 1 '-bifenilo (23.544 mg, 0.0505 mmol) y precatalizador de primera gen. BrettPhos (40.305 mg, 0.0505 mmol), la mezcla de reacción se purgó con N2 y se calentó a 100 °C durante 18 h. Se añadieron agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo y la capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Este producto en bruto (578 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (25 g de SiOH, 15 gm, gradiente del 100 % de DCM a 90/10/0.1 de DCM/MeOH/NH4OH). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron a sequedad para proporcionar 405 mg (74 %) del intermedio 6 que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación del
Figure imgf000049_0001
El intermedio 7 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermedio 6 usando el intermedio 5 y 3-aminometil-5-fluoropiridina como materiales de partida (400 mg, 74 %).
Ejemplo A3
Preparación del intermedio 8a y el intermedio 8b
Figure imgf000049_0002
Se añadió tributil(1-etoxivinil)estaño (67.68 g; 187.40 mmol) a una solución de una mezcla de los intermedios 3a y 3b (60 g; 85.18 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (1.2 l) en una atmósfera de N2. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina) paladio (II) (3.59 g; 5.11 mmol) y la mezcla se purgó de nuevo con N2. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante una noche. Después del enfriamiento a ta, se añadió una solución acuosa 3 M de HCl y la mezcla se agitó a ta durante 40 min. La mezcla se basificó lentamente con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se añadió EtOAc. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: de 10/1 de DCM/EtOAc a 8/1 de DCM/EtOAc). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 10 g de una mezcla del intermedio 8a y el intermedio 8b y 30.5 g (54 %) del intermedio 8a. La mezcla de 10 g del intermedio 10a y el intermedio 8b se purificó adicionalmente por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: de 10/1 de DCM/EtOAc a 4/1 de DCM/EtOAc). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 1.6 g (3 %) del intermedio 8b y 7 g de una mezcla (intermedio 8a y el intermedio 8b) (relación 1/1 por RMN).
Preparación alternativa:
A una solución de una mezcla de los intermedios 3a y 3b (75/25 evaluada por LC/MS) (195 g, 554 mmol) en DMSO (2000 ml) se le añadieron vinil butil éter (166 g, 1661. mmol) y trietilamina (400 ml, 2768 mmol, 0.7 g/ml) en una atmósfera de N2. Se añadieron Pd(OAc)2 (12.4 g, 55 mmol) y DPPP (45.6 g, 111 mmol). La mezcla se purgó se nuevo con N2 y se calentó a 100 °C durante una noche. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se añadió en porciones HCl (3 M, 1845 ml, 5536 mmol) en un lote de hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora. El pH de la mezcla se ajustó a 8 con NaHCO3. La mezcla se filtró. La torta se lavó con acetato de etilo (1000 ml), después se disolvió en CH2Cl2 (1500 ml*2) y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera (500 ml), y se evaporó para dar un sólido de color amarillo en bruto (200 g) que contenía principalmente el intermedio 8a. Este residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo = 100 %). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró a sequedad al vacío para dar 100 g (57 %) del intermedio 8a en forma de un sólido de color amarillo.
Como alternativa, la reacción anterior también se realizó usando EtOH como disolvente a una temperatura de 70 °C.
Preparación del intermedio
Figure imgf000049_0003
Se añadió cloruro de cerio (III) (8.2 g; 33.3 mmol) a una solución del intermedio 8a (10 g; 31.7 mmol) en MeOH (220 ml) y DCM (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió en porciones NaBH4 (1.32 g; 34.9 mmol) (burbujeando en la mezcla). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h 30. Después, se añadieron DCM y agua. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con DCM (2x) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se eliminaron por filtración y se evaporaron al vacío. El residuo (9.65 g) se recristalizó con MeOH y éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar 7.98 g (79 %) de intermedio 9.
Vía alternativa:
Se añadió NaBH4 (1.01 g; 26.6 mmol) a una solución del intermedio 8a (7.94 g; 22.2 mmol) en MeOH (140 ml) y DCM (70 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó lentamente a ta y se agitó durante 30 min. La mezcla se inactivó lentamente con agua. Se añadió DCM y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (2x). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a vacío. El residuo (7.9 g, sólido de color naranja) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH regular; 30 gm; 300 g; gradiente: del 70 % de DCM, 30 % de EtOAc al 30 % de DCM, 70 % de EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (5.35 g, sólido de color amarillo) se trituró en éter dietílico y se filtró para dar 4.95 g (70 %, sólido de color amarillo pálido) del intermedio
Figure imgf000050_0001
Preparación del intermedio 10:
A 0 °C, se añadió gota a gota cloruro de tionilo (6.2 ml; 85.08 mmol) a una solución del intermedio 9 (13.5 g; 42.54 mmol) en DCM (500 ml). La solución se agitó a 10 °C durante 4 h. Después, el disolvente se evaporó a sequedad para dar 15 g del intermedio 10, que se usó sin purificación adicional
Ejemplo A4
Figure imgf000050_0002
Preparación del intermedio 11:
A 10 °C, se añadió en porciones HBTU (10.7 g; 28.1 mmol) a una mezcla del intermedio 4(9.5 g; 28.1 mmol), DIPEA (12.3 ml; 70.2 mmol) y dimetilamina (2 M en THF) (21.1 ml; 42.1 mmol) en DMF (180 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante el fin de semana. La solución se vertió en hielo-agua, se extrajo con EtOAc (2x). La capa orgánica se lavó con salmuera (2x), después se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió con éter dietílico, se filtró y se secó para dar 9.5 g (93 %) del intermedio 5.
Preparación del intermedio 12a y el intermedio 12b
Figure imgf000050_0003
En un recipiente cerrado herméticamente, una mezcla del intermedio 11 (8 g; 21.9 mmol), N-boc-2,3-dihidro-1 H-pirrol (5.3 ml; 30.67 mmol) y K2CO3 (9.08 g; 65.71 mmol) en DMF anhidra (200 ml) se desgasificó en una atmósfera de N2. Se añadieron PPh3 (1.15 g; 4.38 mmol) después Pd(OAc)2 (492 mg; 2.19 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 15 h. La reacción se enfrió a ta, se vertió en H2O y se añadió EtOAc. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite® y el filtrado se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (12 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular; 15-40 gm; 120 g; gradiente: del 0.1 % de NH4OH, 96 % de DCM, 4 % de MeOH al 0.1 % de NH4OH, 92 % de DCM, 8 % de MeOH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 6.2 g (62 %, 50/50 por LCMS) de una mezcla de los intermedios 12a y 12b.
Figure imgf000051_0001
Preparación del intermedio 13:
Una mezcla de los intermedios 12a y 12b (7 g; 15.43 mmol) y óxido de platino (IV) (713 mg; 3.09 mmol) en EtOH (200 ml) se hidrogenó a ta bajo una presión de 1.2 bar de H2 durante 4 h. La reacción se filtró a través de un lecho de celite®, se aclaró con MeOH y el filtrado se evaporó para dar 6.8 g (97 %) del intermedio 13. Se usó el producto sin purificación en el siguiente paso.
Figure imgf000051_0002
Preparación del intermedio 14:
Una mezcla del intermedio 13 (6.8 g; 14.86 mmol), óxido de manganeso (3.9 g; 44.58 mmol) en DCM (150 ml) se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite®, se aclaró con MeOH y el filtrado se evaporó para dar 7 g (cuant.) del intermedio 14. Se usó el producto sin purificación en el siguiente paso.
Figure imgf000051_0003
Preparación del intermedio 15:
El experimento se realizó dos veces en 3.5 g del intermedio 14:
A 10 °C, se añadió gota a gota HCl (4 M en 1,4-dioxano) (9.6 ml; 38.41 mmol) a una solución del intermedio 14 (3.5 g; 7.68 mmol) en DCM (115 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 5 h. La mezcla se recogió con DCM y hieloagua, se basificó con NH4OH y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. Los residuos combinados (5.46 g obtenidos de 2 experimentos) se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular; 15-40 pm; 120 g; fase móvil: 0.1 % de NH4OH, 90 % de DCM, 10 % de MeOH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 3.94 g (72 %) de compuesto intermedio 15.
Ejemplo A4
Preparación del intermedio 16a y el intermedio 16b
Figure imgf000051_0004
Una mezcla del intermedio 16a y el intermedio 16b se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermedio 12a y 12b, usando el intermedio 3a como material de partida. El residuo (3.2 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular; 15-40 pm; 80 g; eluyente: 99 % de DCM, 1 % de MeOH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 1.9 g (79 %) de una mezcla del intermedio 16a y el intermedio 16b.
Vía alternativa:
En recipientes de cristal sellados, una mezcla del intermedio 3a y el intermedio 3b (75/25) (10 g; 28.39 mmol), N-boc-2,3-dihidro-1 H-pirrol (6.86 ml; 39.75 mmol) y K2CO3 (11.8 g; 85.18 mmol) en 1,4-dioxano (250 ml) se burbujeó con N2. Después, se añadieron PPh3 (1.49 g; 5.68 mmol) y Pd(OAc)2 (640 mg; 2.84 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se vertió sobre agua y se extrajo con EtOAc. Se decantó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (21 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular; 20-45 gm; 450 g; fase móvil: 62 % de heptano, 3 % de MeOH (+ NH4OH al 10 %), 35 % de EtOAc). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad produciendo 2.3 g (17 %, impuro) del intermedio 16a y 8.2 g (59 %) del intermedio 16a.
Figure imgf000052_0001
Preparación del intermedio 17:
El intermedio 17 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermedio 13, usando el intermedio 16a como material de partida. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 45 min. El intermedio 17 (11 g, 100 %) se usó directamente sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Preparación del intermedio 18a, intermedio 18b y el intermedio 18c
Figure imgf000052_0002
El intermedio 18a se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis de compuesto intermedio 14, utilizando el compuesto intermedio 17 como material de partida. El residuo (12 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular; 15-40 gm; 800 g; fase móvil: 99 % de DCM, 1 % de MeOH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar respectivamente 3.7 g (31 %) del intermedio 18a y 7.3 g adicionales (61 %) del intermedio 18a. Esta última fracción se purificó por SFC quiral (Whelk O1 (S,S) 5 gm; 250*21.1 mm; fase móvil: 60 % de CO2, 40 % de EtOH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 3.45 g (29 %) del intermedio 18b y 3.38 g (28 %) del intermedio 18c.
Figure imgf000052_0003
Preparación del intermedio 19:
El intermedio 19 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermedio 15, usando el intermedio 18a como material de partida. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 15 h. La mezcla se vertió en DCM y una solución acuosa saturada de NaHCO3 después, se extrajo con DCM (3x). La fase orgánica se separó, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se recogió con Et2O. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar 3.5 g (90 %) de intermedio 19.
Figure imgf000053_0001
P rep a ra c ión de l in te rm ed io 20:
El intermedio 20 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermedio 15, usando el intermedio 18b como material de partida. Se obtuvieron 8.4 g (88 %) del intermedio 20.
Ejemplo A5
Figure imgf000053_0002
Preparación del intermedio 20:
El compuesto intermedio 20 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis de compuesto intermedio 4, utilizando el compuesto intermedio 9 como material de partida. A 0 °C, la solución se acidificó con una solución acuosa 3 N de HCl lentamente y se agitó a 10 °C durante 1 h. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar 1.4 g (39 %) de intermedio 20. El filtrado se extrajo con DCM (2x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para dar 1.8 g más (50 %, sólido de color amarillo) del intermedio 20. Los 2 lotes se combinaron para dar 3.2 g (89 % de rendimiento global) del intermedio 20 directamente usado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Vía alternativa:
A una solución del intermedio 9 (1.83 g; 4.50 mmol) en THF (22 ml) y MeOH (22 ml) se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico (13.5 ml; 13.5 mmol). La mezcla se agitó a ta durante una noche y después se evaporó al vacío. El residuo se acidificó lentamente con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico y el precipitado se filtró en una frita de vidrio para dar 1.4 g (cuantitativo) del intermedio 20 en forma de un sólido de color blanquecino.
Figure imgf000053_0003
Preparación del intermedio 21:
El compuesto intermedio 21 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis de compuesto intermedio 5, utilizando el compuesto intermedio 20 como material de partida. El residuo se recogió en EtOAc y se añadió una mezcla de una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (2x) y DCM/MeOH (9/1) (2x). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO4, se separaron por filtración y se evaporaron en vacío. El residuo (2.1 g, aceite de color naranja ) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH regular; 30 pm; 80 g; gradiente: 100 % de DCM al 30 % de Dc M, 70 % de EtOAc). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 220 mg (14 %, espuma de color naranja, no pura por RMN) del intermedio 21 y 905 mg (59 %, espuma de color amarillo) del intermedio 21.
Vía alternativa:
El intermedio 21 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermedio 9 (ruta alternativa), usando el intermedio 29 como material de partida. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min. La mezcla se inactivó con agua y se calentó lentamente a ta. La capa acuosa se extrajo con DCM (2x), después DCM/MeOH (9/1) (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se retiraron por filtración y se evaporaron al vacío. El residuo (1.68 g, espuma de color amarillo pálido) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular; 15-40 pm; 50 g; eluyente: del 100 % de DCM al 96 % de DCM, 4 % de MeOH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 1.29 g (79 %, espuma de color amarillo pálido) del intermedio 21.
Vía alternativa:
El compuesto intermedio 21 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis de compuesto intermedio 9, utilizando el compuesto intermedio 29 como material de partida. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 15 h. Después, se añadieron DCM y hielo-agua y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. La capa acuosa se extrajo con DCM (2x) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se eliminaron por filtración y se evaporaron al vacío. El residuo se recogió con éter dietílico, el precipitado se filtró y se secó para dar 1.73 g (87 %) del intermedio 21.
Figure imgf000054_0001
Preparación del intermedio 22:
El intermedio 22 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermedio 10, usando el intermedio 17 como material de partida (1 g, >100 %). El producto crudo se utilizó sin purificación en el siguiente paso.
Figure imgf000054_0002
A una solución del compuesto 17 (400 mg, 0.91 mmol) en DMF (15 ml) se le añadieron HBTU (690 mg; 1.82 mmol) y DIPEA (0.94 ml, 5.46 mmol). Después, se añadió W-Boc-W-metiletilendiamina (317 mg; 1.82 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. El residuo se recogió en EtOAc y se lavó con una solución acuosa al 10 % de K2CO3. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2x), se secaron 4
Figure imgf000054_0003
El intermedio 24 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo como se describe para la síntesis del intermedio 23 usando el compuesto 17 y f-butil-W-metil-W-[2-(2-metilaminoetoxi)etil]carbamato como materiales de partida. (400 mg, 43 %).
Ejemplo A7:
Figure imgf000054_0004
Preparación del intermedio 25:
La condensación de 3,4-diaminobenzoato de metilo con oxalato de dietilo (8.0 equivalentes) en tolueno (10 volúmenes) se realizó a reflujo durante 88 horas. Después de la conversión completa, la mezcla se concentró para dar un residuo que se lavó con metil terc-butil éter. Después el secado, el intermedio 25 se obtuvo con un rendimiento del 90 %.
Figure imgf000055_0001
P rep a ra c ión de l in te rm ed io 26:
El intermedio 25 se disolvió en 1,2-dicloroetano (10 volúmenes). Después, se añadió dimetilformamida (1.0 equivalentes) seguido de cloruro de tionilo (4.0 equivalentes). La mezcla se calentó a 80 °C durante 3 horas, se enfrió a 15 °C y se añadió lentamente agua (5 volúmenes). Después de la separación de fases, la capa orgánica se lavó dos veces con agua (10 volúmenes) y el disolvente se intercambio a Me-THF (15 volúmenes). Se añadió trietilamina (3.0 equivalentes) seguido de morfolina (1.0 equivalentes) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de la conversión completa, se añadió agua (10 volúmenes) y las capas se separaron. Después, la fase acuosa se lavó con Me-THF (5 volúmenes). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 volúmenes), se concentraron hasta un residuo para obtener un sólido que se suspendió en metil terc-butil éter (5 volúmenes). El precipitado se filtró y se secó para dar el intermedio 26 con un rendimiento del 70 %.
Figure imgf000055_0002
Preparación del intermedio 27:
El intermedio 26 se disolvió en diclorometano (10 volúmenes) y se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (2.0 equivalentes). Se añadió Pd/C (10 %, húmedo al 50 %, 7 % en mol) y la mezcla se hidrogenó (50 psi) durante 24 horas. Cuando la conversión se completó, la mezcla se filtró a través de un lecho de celite® y, al filtrado se le añadió MnO2 (0.1 equivalentes). La mezcla se calentó a 30-40 °C, después se filtró de nuevo sobre celite® y el filtrado se concentró hasta 1-2 volúmenes. El disolvente se intercambió a metil terc-butil éter (5-7 volúmenes) y la mezcla se enfrió a 5-10 °C y se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. El sólido se filtró y se secó para obtener el intermedio 27 con un rendimiento del 86 % (99.4 % de pureza).
Ejemplo A8
Figure imgf000055_0003
Preparación del intermedio 28
El intermedio 28 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del intermedio 4, usando el intermedio 8a como material de partida. La capa acuosa se extrajo con DCM (2x). Las capas orgánicas se separaron, se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto se recogió con éter dietílico, el precipitado se eliminó por filtración y se secó al vacío para dar 3 g (63 %, sólido de color amarillo) del intermedio 28. Se usó el producto sin purificación en el siguiente paso.
Vía alternativa:
Se añadió una solución acuosa 1 M de NaOH (89 ml; 89.0 mmol) a una solución del intermedio 8a (9.35 g; 29.7 mmol) en THF (140 ml) y MeOH (140 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h y después se evaporó hasta sequedad al vacío. El sólido obtenido se acidificó lentamente con una solución acuosa 1 N de HCl y se filtró. La torta se secó al vacío, después se recogió en EtOH y se evaporó al vacío para dar 8.90 g (cuant., sólido de color amarillo) del intermedio 28. Se usó el producto sin purificación en el siguiente paso.
Figure imgf000055_0004
Preparación del intermedio 29:
El c o m p u e s to in te rm e d io 29 se p re p a ró de acu e rd o con un p ro ce d im ie n to a n á lo g o al d e sc rito pa ra la s ín tes is de co m p u e s to in te rm e d io 11, u tiliza n d o el co m p u e s to in te rm ed io 28 co m o m a te ria l de pa rtida . La m ezc la de reacc ión se agitó a ta durante 1 h y después se evaporó al vacío. El residuo se recogió en EtOAc y se añadió una mezcla de una solución acuosa saturada de NaHCO3 y agua (50/50). La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de salmuera (3x), se secaron sobre MgSO4, se eliminaron por filtración y se evaporaron al vacío. El residuo (14.2 g, espuma de color naranja) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular; 15-40 pm; 300 g; fase móvil: 30 % de heptano, 70 % de EtOAc/MeOH (9/1)). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 7.80 g (80 %, sólido de color amarillo) del intermedio 29.
Preparación de los compuestos finales
Ejemplo B1
Preparación de compuesto
Figure imgf000056_0001
En una atmósfera de nitrógeno en un tubo sellado, a una mezcla del intermedio 15 (100 mg; 0.28 mmol), 4,6-dicloropirimidina (63 mg; 0.42 mmol) y carbonato de cesio (183 mg; 0.56 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se le añadieron JohnPhos (17 mg; 0.06 mmol) y Pd2(dba)3 (26 mg; 0.03 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 24 h. La mezcla se vertió en agua, se filtró a través de una capa de Celite® y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El producto en bruto (152 mg) se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice (Fase estacionaria: sílice pura esférica 5 pm 150x30.0 mm, fase móvil: Gradiente del 98 % de DCM, 2 % de MeOH (+10 % de NH4OH) al 88 % de DCM, 12 % de MeOH (+10 % de NH4OH)). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a sequedad para dar 43 mg de una fracción intermedia que se liofilizó con 20/80 de acetonitrilo/agua para dar 43 mg (33 %) del compuesto 1. P.F. = goma a 80 °C (Kofler)
Preparación del compuesto
Figure imgf000056_0002
El compuesto 2 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo como se describe para la síntesis del compuesto 1, usando el intermedio 15 y 4-bromo-2,6-dimetilpiridina como materiales de partida (81 mg, 42 %). P.F. = 138 °C (goma, Kofler)
Preparación del compuesto
Figure imgf000056_0003
Una mezcla del intermedio 154-cloro-2,6-dimetilpirimidina (150 mg; 0.42 mmol) y carbonato de cesio (165 mg; 0.51 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 100 °C durante 18 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua. Se añadió EtOAc y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5 pm 150*30 mm; fase móvil: gradiente del 98 % de DCM, 2 % de MeOH (+10 % de NH4OH) al 88 % de DCM, 12 % de MeOH (+10 % de NH4OH). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en heptano para dar 38 mg (20 %) del compuesto 3. P.F.: 186 °C (Kofler)
P rep a ra c ión de l c o m p u e s to 4:
Figure imgf000057_0001
El compuesto 4 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo como se describe para la síntesis del compuesto 3, usando el intermedio 15 y 4-cloro-2-metilpirimidina como material de partida (69 mg, 37 %). P.F.: 110 °C (goma, Kofler).
Preparación del compuesto
Figure imgf000057_0002
El compuesto 5 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo como se describe para la síntesis del compuesto 3 usando el intermedio 15 y 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina como materiales de partida (55 mg, 28%). P.F. 100 °C (goma, Kofler).
Ejemplo B2
Preparación del compuesto
Figure imgf000057_0003
En un aparato Shlenk, el intermedio 10 (12.7 g; 37.8 mmol) y 3-amino-5-fluoropiridina (21.2 g; 189 mmol) en DMF (180 ml) se calentaron a 60 °C durante 3 días. La solución se enfrió, se vertió sobre agua enfriada con hielo, se basificó con polvo de K2CO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H2O y una solución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad. El residuo (18 g) se cristalizó en MeOH y Et2O, el precipitado se filtró y se secó para dar 8.3 g (54 %) del compuesto 6. P.F.: 240 °C (Kofler)
Preparación del compuesto
Figure imgf000057_0004
A una mezcla del compuesto 6 (1.9 g; 4.62 mmol) en THF (95 ml) a temperatura ambiente se le añadieron hidróxido de litio (1.11 g; 46.2 mmol) y agua (19 ml). La mezcla se calentó a 50 °C durante 15 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El THF se eliminó por evaporación y el residuo se vertió en agua enfriada con hielo. Después, la mezcla se acidificó con una solución acuosa 6 N de HCl. El precipitado se filtró y se secó, dando 1.28 g (64 %) del compuesto 7.
Ejemplo B3
Preparación del compuesto
Figure imgf000058_0001
En un tubo cerrado herméticamente, una mezcla del intermedio 19 (0.15 g; 0.44 mmol), 3-bromo-5-fluoropiridina (0.154 g; 0.88 mmol) y Cs2CO3 (0.29 g; 0.88 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) se desgasificó en una atmósfera de N2. Se añadieron 2-(di-ferc-butilfosfino)bifenilo (53 mg; 0.18 mmol) y Pd2(dba)3 (80 mg; 0.088 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 18 h. Después, la solución se enfrió, se añadieron 3-bromo-5-fluoropiridina (0.154 g; 0.88 mmol) y Cs2CO3 (0.29 g; 0.88 mmol) y se desgasificó en una atmósfera de N2. Se añadieron 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (53 mg; 0.18 mmol) y Pd2(dba)3 (80 mg; 0.088 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua. Se añadió EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (irregular, 24 g; gradiente de fase móvil: 100 % de DCM al 95 % de DCM, 5 % de MeOH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 115 mg (60 %) del compuesto 8.
Preparación del compuesto
Figure imgf000058_0002
Una solución de hidróxido sódico 1 M en agua (0.8 ml; 0.79 mmol) se añadió a una solución de una mezcla del compuesto 8 (0.12 g; 0.26 mmol) en Me-THF (1.2 ml) y MeOH (1.2 ml) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h y después se calentó a 60 °C durante 1 h. Después del enfriamiento a ta, el producto en bruto se evaporó y el residuo se acidificó lentamente con una solución acuosa 1 N de HCl. El precipitado se filtró y se secó para dar 95.2 mg (85%, sólido de color amarillo) del compuesto 9.
Figure imgf000058_0003
Preparación del compuesto 10:
En un recipiente de cristal sellado, el intermedio 19 (250 mg; 0.73 mmol), 2,4-difluoropiridina (93 mg; 0.81 mmol) y K2CO3 (404 mg; 2.92 mmol) en NMP (1.5 ml) se calentaron a 80 °C durante 18 horas. Después del enfriamiento a ta, la solución se vertió en agua y se añadió EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 30 g; gradiente de fase móvil: 100 % de DCM al 98 % de DCM, 2 % de MeOH). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo (392 mg) se diluyó en DCM (70 ml) y se lavó con agua (3x). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 320 mg de compuesto 10 en forma de un sólido de color amarillo.
Figure imgf000058_0004
Preparación del compuesto 11:
El in te rm ed io 8 se p re pa ró de acu e rd o con un p ro ce d im ie n to a n á lo g o co m o se d e sc rib e pa ra la s ín tes is de l co m p u e s to 9 u sa nd o el co m p u e s to 10 co m o m a te ria l de p a rtid a (271 m g, 87 % ).
Figure imgf000059_0001
Preparación del compuesto 12:
El compuesto 12 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo como se describe para la síntesis del compuesto 8, usando el intermedio 20 y 3-bromo-5-fluoropiridina como materiales de partida (630 mg, 28 %). La
Preparación del compuesto 13:
Figure imgf000059_0002
El compuesto 13 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo como se describe para la síntesis del compuesto 9 usando el compuesto 12 como materiales de partida (242 mg; 90 %).
Figure imgf000059_0003
Preparación del compuesto 14:
En un recipiente de cristal sellado, el intermedio 20 (200 mg; 0.58 mmol), 2,4-dicloro-6-fluoropiridina (97 mg; 0.58 mmol) y DIPEA (0.251 ml; 1.47 mmol) en DMSO (0.6 ml) se calentaron a 60 °C durante 3 horas. Después del enfriamiento a ta, la solución se vertió en agua y se añadió EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo (273 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular, 30 g; gradiente de fase móvil: 100 % de DCM al 99 % de DCM, 1 % de MeOH). Se recogieron las fracciones que contenían el producto y se evaporó el disolvente para dar 320 mg (79%) de compuesto 14.
Figure imgf000059_0004
Preparación del compuesto 15:
El compuesto 15 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo como se describe para la síntesis del compuesto 9 usando el compuesto 14 como material de partida (207 mg, 95 %).
Figure imgf000059_0005
Preparación del compuesto 16:
El co m p u e s to 16 se p re p a ró de a cu e rd o con un p ro ce d im ie n to a n á logo co m o se d e sc rib e p a ra la s ín tes is del co m p u e s to 8, u sa nd o el in te rm ed io 20 y 4 -b ro m o -2 -c lo ro p ir id in a co m o m a te ria le s de p a rtida (750 m g, 57 % ).
Figure imgf000060_0001
Preparación del compuesto 17:
El compuesto 17 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo como se describe para la síntesis del compuesto 9 usando el compuesto 16 como material de partida.
Figure imgf000060_0002
Preparación del compuesto 18:
El compuesto 18 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo como se describe para la síntesis del compuesto 14, usando el intermedio 20 y 2,6-dicloropirazina como materiales de partida. (205 mg, 85 %).
Figure imgf000060_0003
Preparación del compuesto 19:
El compuesto 19 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo como se describe para la síntesis del
Figure imgf000060_0004
ig, 95 %).
Preparación del compuesto 20:
En un vial para microondas, una solución del intermedio 20 (200 mg; 0.58 mmol), 2-bromo-6-fluropirazina (124 mg; 0.70 mmol) y Et3N (97.4 pl; 0.70 mmol) en DMF (5 ml) se calentó a 100 °C usando un microondas monomodo (Biotage Initiator EXP 60) con una potencia de salida que variaba de 0 a 400 W durante 1 h [tiempo de retención fijado]. Después del enfriamiento a ta, el producto en bruto se diluyó con DCM y se añadió agua. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl (3 veces), se secó sobre MgSÜ4, se eliminó por filtración y se evaporó al vacío. El residuo (368 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Irregular SiOH; 15-40 pm, 10 g, gradiente de fase móvil: de DCM al 100 % a DCM al 99 %, MeOH al 1 %). Se recogieron las fracciones que contenían el producto y se evaporó el disolvente para dar 240 mg (82%) del compuesto 20 en forma de un sólido de color amarillo.
Preparación del compuesto
Figure imgf000060_0005
El co m p u e s to 21 se p re p a ró de a cu e rd o con un p ro ce d im ie n to a n á logo co m o se d e sc rib e p a ra la s ín tes is del co m p u e s to 9 u sa nd o e l c o m p u e s to 20 co m o m a te ria l de p a rtid a (213 mg, 91 % ).
Preparación del compuesto 22:
Figure imgf000061_0001
El compuesto 22 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo al descrito para la síntesis de compuesto 21, utilizando el compuesto intermedio 20 como materiales de partida (213 mg, 83 %).
Figure imgf000061_0002
Preparación del compuesto 23:
El compuesto 23 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo como se describe para la síntesis del compuesto 9 usando el compuesto 22 como materiales de partida (208 mg; cuantitativo).
Ejemplo B4
Figure imgf000061_0003
Preparación del compuesto 24:
En un tubo sellado, se añadió 5-amino-2-metoxi-3-(trifluorometil)piridina (551 mg, 2.87 mmol) a una solución del intermedio 22 (250 mg, 0.72 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 72 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua enfriada, y se basificó con K2CO3. Se añadió EtOAc y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo (365 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (fase móvil: del 45 % de Heptano, 5 % de MeOH, 50 % de EtOAc, 0.5 % de NH4OH). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (200 mg) se purificó por cromatografía de fase inversa (5 pm 30*150 mm, gradiente de fase móvil del 60 % de NH4CO3, 40 % de MeOH al 60 % de NH4CO3, 100 % de DCM). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 110 mg (30 %) del compuesto 24. P.F.: 80 °C (goma, Kofler).
Figure imgf000061_0004
Preparación del compuesto 25:
El compuesto 25 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo como se describe para la síntesis del compuesto 24, usando el intermedio 22 y 2-amino-6-cloropirazina como materiales de partida (33 mg, 11 %). P.F.: 225 °C (DSC).
Figure imgf000062_0001
Preparación del compuesto 26:
El compuesto 26 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo como se describe para la síntesis del compuesto 24, usando el intermedio 22 y 5-fluoro-2-metoxipiridin-3-amina como materiales de partida (39 mg, 12 %). P.F.: 80 °C (goma, Kofler).
Figure imgf000062_0002
Preparación del compuesto 27:
El compuesto 27 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo como se describe para la síntesis del compuesto 24, usando el intermedio 10 y 3-amino-5-fluoropiridina como materiales de partida (8.3 g, 54 %). P.F.: 240 °C (Kofler).
Ejemplo B5
Figure imgf000062_0003
Preparación del compuesto 28:
Se añadió TBAF (0.83 ml, 0.83 mmol, 1 M en THF) a una mezcla del intermedio 6 (405 mg, 0.755 mmol) en THF (11 ml) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, 25 g, fase móvil: 98 % de DCM 2 % de MeOH 0.2 % de NH4OH a 85 % de DCM 15 % de MeOH 1.5 % de NH4OH) para dar 260 mg de la fracción A.
La fracción A se cristalizó en DIPE para proporcionar 259 mg de la fracción B, que se recogió con EtOAc y se lavó con agua y después una solución acuosa al 10 % de NaCl. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Las capas orgánicas se mezclaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y después se concentraron al vacío para proporcionar 194 mg (61 %) del compuesto 28. P.F.: 244 °C (dS
Figure imgf000062_0004
Preparación del compuesto 29:
El compuesto 29 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo como se describe para la síntesis del compuesto 28 usando el intermedio 7 como material de partida (0.182 g, 58 %).
P.F.: 198 °C (DSC).
Preparación del compuesto 30, el compuesto 31 y el compuesto 32
Figure imgf000063_0001
En una atmósfera de N2, se añadió 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptano, 2,2-dióxido (0.58 mg; 2.2 mmol) a una solución del compuesto 7 (0.64 g; 1.475 mmol), HBTU (0.84 g; 2.2 mmol) y DIPEA (1.3 ml; 7.4 mmol) en DMF (20 ml). La solución se agitó a ta durante 24 h. El producto se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera (x2), después se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (950 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular; 40 g, fase móvil al 0.3 % de NH4OH, 95 % de DCM, 5 % de MeOH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para proporcionar 770 mg (99 %) del compuesto 30 que se purificó por SFC quiral (Fase estacionaria: CHIRALCEL OJ-H 5 gm 250 x 20 mm, Fase móvil: 60 % de CO2, 40 % de (0.3 % de iPrNH2)). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. La primera fracción (195 mg) se cristalizó en Et2O. El precipitado se filtró y se secó para dar 166 mg (22 %) del compuesto 31 (R o S) (P.F.: 160 °C (Kofler). La segunda fracción se cristalizó en Et2O. El precipitado se filtró y se secó para dar 174 mg (22 %) del compuesto 32 (S o R) (P.F.: 180 °C (Kofler).
Preparación del compuesto 33, el compuesto 34 y el compuesto 35
Figure imgf000063_0002
El compuesto 33, compuesto 34 y el compuesto 35 se prepararon de acuerdo con un procedimiento análogo como se describe para la síntesis del compuesto 30 usando W,W-dimetiletilendiamina como materiales de partida. Después de la cristalización en Et2O, la primera fracción dio 182 mg (27 %) del compuesto 34 (R o S). P.F.: 194 °C (DSC). La segunda fracción dio 186 mg (27 %) del compuesto 35 (S o R), P.F.: 190 °C (DSC).
Preparación de compuesto
Figure imgf000064_0001
Se añadió en porciones COMU® (97 g; 0.23 mmol) a una mezcla del compuesto 9 (64 g; 0.15 mmol), DIPEA (0.052 ml; 0.30 mmol) y W,W-dimetiletilendiamina (0.02 ml; 0.18 mmol) en DMF (1.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. Después, se añadió más cantidad de W,W-dimetiletilendiamina (0.008 ml; 0.07 mmol) y la agitación continuó durante 1 hora. Se repartió la mezcla de reacción entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas se mezclaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La solución se vertió en hielo-agua, se extrajo con EtOAc (3x). La capa orgánica se lavó con salmuera (3x), después se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (127 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH irregular; 15-40 gm; gradiente de fase móvil del 100 % de DCM al 90 % de DCM, 10 % de MeOH/NH3 ac. (95/5)). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 51 mg que se secaron al vacío a 50 °C durante 18 horas para proporcionar 44 mg (59 %) del compuesto 36 en forma de un sólido de color amarillo pálido. PF: 206 °C, DSC.
Preparación del compuesto 37, el compuesto 38 y el compuesto 39
Figure imgf000064_0002
El compuesto 37, compuesto 38 y el compuesto 39 se prepararon de acuerdo con un procedimiento análogo como se describe para la síntesis del compuesto 36 usando el compuesto 11 como material de partida. El compuesto 37 (197 mg) se purificó por SFC quiral (Fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H 5 gm 250 x 20 mm, Fase móvil: 60 % de CO2, 40 % de EtOH)). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. La primera fracción se cristalizó en pentano/Et2O (5/1). El precipitado se filtró y se secó para dar (53.9 mg; 17 %) del compuesto 38 (R o S) (P.F.: 177 °C (DSC)). La segunda fracción se cristalizó en pentano/Et2O 5/1. El precipitado se filtró y se secó para dar (51.1 mg; 16 %) del compuesto 39 (S
Figure imgf000064_0003
Preparación de compuesto
El co m p u e s to 40 se p re p a ró de a cu e rd o con un p ro ce d im ie n to a n á logo co m o se d e sc rib e p a ra la s ín tes is del co m p u e s to 36 u sa nd o el co m p u e s to 13 co m o m a te ria l de pa rtida . (136 m g, 62 % ).
Figure imgf000065_0001
Preparación de compuesto 41
El compuesto 41 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo como se describe para la síntesis del compuesto 36 usando el compuesto 13 y una solución 2 M de dimetilamina en THF como material de partida. (137 mg, 81 %).
Preparación de compuesto 4
Figure imgf000065_0002
El compuesto 42 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo como se describe para la síntesis del compuesto 36 usando el compuesto 13 y /V,/V,/V-trimet¡let¡lend¡am¡na como material de partida. (195 mg, 81 %).
Figure imgf000065_0003
Preparación de compuesto 43
El compuesto 43 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo como se describe para la síntesis del
Preparación de compuesto
Figure imgf000065_0004
El compuesto 44 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo como se describe para la síntesis del compuesto 36 usando el compuesto 13 y 2,2-dióxido de 2-tia-6-aza-espiro[3.3]heptano como material de partida. (84 mg; 32 %). P.F.: 130 °C (Kofler)
Figure imgf000065_0005
Preparación de compuesto 45
El compuesto 45 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo como se describe para la síntesis del compuesto 36 usando el compuesto 15 y W,W-Dimetiletilendiamina como materiales de partida. (152 mg, 64 %).
Preparación de compuesto
Figure imgf000066_0001
El compuesto 46 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo como se describe para la síntesis del compuesto 30 usando el compuesto 17 y A/,A/-dimetiletilendiamina como materiales de partida. (143 mg, 20 %).
Figure imgf000066_0002
Preparación de compuesto 47
El compuesto 47 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo como se describe para la síntesis del compuesto 30 usando el compuesto 17 y etanolamina como materiales de partida. (52 mg, 12 %).
Preparación de compuesto
Figure imgf000066_0003
A una solución del intermedio 23 (630 mg, 1.06 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadió ácido clorhídrico 3 M en ciclopentil metil éter (1.0 ml, 6.34 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 2 h 30 min. Se añadió agua y la mezcla se basificó lentamente con una solución acuosa al 10 % de NaHCO3. La capa orgánica se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad. El producto en bruto (234 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, 24 g, Fase móvil: gradiente: 90 % de DCM 10 % de MeOH 1 % de NH4OH a 85 % de DCM 15 % de MeOH 1.5 % de NH4OH. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron a sequedad para dar 48 mg de una fracción A que se cristalizó en Et2O, se filtró y se secó al vacío para dar 29 mg de una fracción B (no lo suficiente pura). La fracción B y el filtrado de la cristalización se mezclaron y se purificaron juntos a través de cromatografía sobre gel de sílice (SiOH, 24 g, Fase móvil: gradiente de: 90 % de DCM 10 % de MeOH 1 % de NH4OH a 85 % de DCM 15 % de MeOH 1.5 % de NH4OH. Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron a sequedad para dar 18 mg que se liofilizaron con acetonitrilo/agua (20/80)
Figure imgf000066_0004
El compuesto 49 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo como se describe para la síntesis del compuesto 48 usando el intermedio 24 como materiales de partida. La reacción se calentó a 50 °C durante 2 h 30 en lugar de agitarse a ta (12 mg; 36 %).
Preparación de compuesto
Figure imgf000066_0005
El compuesto 50 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo como se describe para la síntesis del compuesto 36, usando el compuesto 19 y /V,/V-dimet¡let¡lend¡am¡na como materiales de partida (98 mg, 45 %).
Preparación de compuesto
Figure imgf000067_0001
El compuesto 51 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo como se describe para la síntesis del compuesto 36, usando el compuesto 21 y /V,/V-dimet¡let¡lend¡am¡na como materiales de partida (115 mg, 48 %).
Preparación de compuesto 5
Figure imgf000067_0002
El compuesto 52 se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo como se describe para la síntesis del compuesto 36, usando el compuesto 23 y W,W-dimetiletilendiamina como materiales de partida (115 mg, 48 %). Parte analítica
LCMS (cromatografía de líquidos/espectrometría de masa)
La medición por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) se realizó utilizando una bomba de CL, un haz de diodos (DAD) o un detector de Uv y una columna, según se especifique en los métodos respectivos. Cuando fue necesario, se incluyeron detectores adicionales (véase la tabla de los métodos a continuación).
El flujo procedente de la columna se introdujo en un espectrómetro de masas (MS), que estaba configurado con una fuente de iones a presión atmosférica. Es parte del conocimiento de un experto en la materia ajustar los parámetros ajustables (por ejemplo, intervalo de barrido, tiempo de permanencia, etc.) con el fin de obtener iones que permitan la identificación del peso molecular (PM) monoisotópico nominal del compuesto. La adquisición de datos se llevó a cabo con el software adecuado.
Los compuestos se describen según sus tiempos de retención (Tr) experimentales e iones. Si no se especifica de otro modo en la tabla de datos, el ion molecular descrito corresponde a [M+H]+ (molécula protonada) y/o [M-H]-(molécula desprotonada). En el caso de que el compuesto no se pueda ionizar directamente, se especifica el tipo de aducto (es decir, [M+NH4]+, [M+HCOO]-, etc.). Para moléculas con patrones isotópicos múltiples (por ejemplo, Br, Cl), el valor indicado es el obtenido para la masa isotópica más baja. Todos los resultados se obtuvieron con incertidumbres experimentales que están habitualmente asociadas al método usado.
En lo sucesivo, "SQD" significa Detector de cuadrupolo único, "TA" temperatura ambiente, "BEH" híbrido de etilsiloxano/sílice puenteado, "DAD" detector de matriz de diodos.
Tabla: Códigos del método de LCMS (HPLC) (Flujo expresado en ml/min; temperatura de la columna (T) en °C; tiempo de ejecución en minutos).
Figure imgf000067_0003
Figure imgf000068_0001
CDB
Para varios compuestos, se determinaron los puntos de fusión (PF) con un DSC1 (Mettler-Toledo). Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 10 °C/minuto. La temperatura máxima fue de 350 ° C. Los valores son valores máximos."
Para una serie de compuestos, se obtuvieron los puntos de fusión con una placa caliente de Kofler, que consistía en una placa calentada con un gradiente de temperatura lineal, un puntero movible y una escala de temperatura en grados Celsius.
RMN
Los experimentos de RMN se llevaron a cabo utilizando un Bruker Avance 500 III utilizando un bloqueo interno de deuterio y equipado con cabezal de sonda de triple resonancia inversa (1H, 13C,15N TXI) y operativo a 500 MHz para el protón y 100 MHz para carbono. Los desplazamientos químicos (5) se presentan en partes por millón (ppm). RO
La rotación óptica (OR) se mide con un polarímetro 341 Perkin Elmer. La luz polarizada se hace pasar a través de una muestra con una longitud de recorrido de 1 decímetro y una concentración de la muestra de 0.2 a 0.4 gramos por cada 100 mililitros. Se pesan de 2 a 4 mg del producto en el vial, luego se disuelven con 1 a 1.2 ml de disolvente de espectroscopia (por ejemplo, dimetilformamida). La celda se llena con la solución y se coloca en el polarímetro a una temperatura de 20 ° C. La OR se lee con una precisión de 0.004°.
Cálculo de la concentración: peso en gramos x 100/volumen en ml
Rotación específica [a] d20 : (rotación leída x 100) / (1.000 dm x concentración).
d es la línea D de sodio (589 nanómetro).
Tabla: N° de Co. significa número de compuesto; tiempo de retención(tr) en min; PF significa punto de fusión (°C); dec significa descomposición; n.d. significa no determinado.
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Datos de RO: Disolvente: DMF; temperatura: 20 °C; longitud de onda: 589 nm ("Comp. N.2" significa Compuesto Número; "OR" significa rotación óptica (rotación específica); "Conc." significa concentración en g/100 ml)
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Datos de 1H RMN:
Compuesto 44: 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 8.96 (s, 1H) 7.96 (d, J=1.3 Hz, 1H) 7.73 (d, J=1.9 Hz, 1H) 7.55 (s a, 1H) 7.41 (s, 1H) 6.62 (d a, J=12.0 Hz, 1H) 5.66 (d a, J=8.2 Hz, 1H) 4.32 - 4.62 (m, 6H) 4.25 (s a, 2H) 3.70 - 3.98 (m, 9H) 3.41 - 3.53 (m, 1H) 2.53 - 2.60 (m, 1H, parcialmente oculto por el pico de disolvente) 2.01 - 2.10 (m, 1H) 1.83 - 2.00 (m, 2H)
Compuesto 40: 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 8.67 (s, 1H) 8.16 (d, J=0.9 Hz, 1H) 7.79 (d, J=1.3 Hz, 1H) 7.72 (d, J=1.9 Hz, 1H) 7.65 (s, 1H) 6.90 - 7.14 (m, 1H) 6.40 (d a, J=11.7 Hz, 1H) 5.68 (d a, J=7.6 Hz, 1H) 3.73 -4.02 (m, 9H) 3.41 - 3.58 (m, 3H) 2.46 - 2.61 (m, 3H) 2.27 (s, 6H) 1.97 - 2.21 (m, 3H)
Compuesto 34: 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8.94 (s, 1H) 8.53 (t a, J=5.5 Hz, 1H) 8.26 (d, J=1.6 Hz, 1H) 8.10 (s, 1H) 7.74 (s, 1H) 7.59 (d, J=2.2 Hz, 1H) 7.05 (d a, J=6.9 Hz, 1H) 6.51 (d a, J=12.3 Hz, 1H) 5.48 (quin, J=6.6 Hz, 1H) 3.72 - 3.95 (m, 8 H) 3.35 - 3.38 (m, 2H) 2.39 (t, J=6.8 Hz, 2H) 2.16 (s, 6H) 1.52 (d, J=6.9 Hz, 3H)
Actualización de farmacología
Ensayos de Unión a Enzimas (KINOMEscan®)
Las afinidades de unión a enzimas cinasa de compuestos descritos en esta memoria se determinaron utilizando la tecnología KINOMEscan realizada por DiscoveRx Corporation, San Diego, California, EE.UU. (www.kinomescan.com). La Tabla reseña los valores Kd (nM) obtenidos, siendo Kd la constante de unión al inhibidor:
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0002
Ensayos celulares:
La actividad celular de los inhibidores de PI3Kp se determinó cuantificando la fosforilación de Akt en células PC-3. Los Akt fosforilados en Ser473 y Thr308 se midieron utilizando un ensayo de inmunosorbente ligado a enzimas (ELISA; Meso Scale Discovery (MSD), Gaithersburg, MD) y anticuerpos primarios específicos a partir de MSD.
El día 1, las células PC3 (ATCC # CRL-14351) se sembraron en placas PerkinElmer MW96 a 25.000 células por pocillo, en 75 |jl de medio de cultivo completo (DMEM alta glucosa, AQmedia™, D0819, Sigma-Aldrich) que contenía un 10 % de FCS inactivado por calor e incubado a 37 °C, el 5 % de CO2 durante 24 horas. El día 2, se añadió compuesto o DMSO (0.3 %) y las células se incubaron adicionalmente durante 60 minutos a 37 °C, 5 % de CO2 en un volumen total de 100 |ul de medio.
El ensayo de fosfoproteína se ejecutó de acuerdo con las instrucciones del vendedor en el kit de lisado de células completas del ensayo Phospho-Akt (Ser473) (MSD N.° K15100D-3) y el kit de lisado de células completas del ensayo Phospho-Akt (Thr308) (MSD N.° K151DYD-3) utilizando el tampón de lisis, bloqueo y lavado proporcionado.
En síntesis, al final del periodo de tratamiento de las células, los medios se separaron mediante aspiración y las células adherentes se lisaron en 50 |ul de tampón de lisis enfriado con hielo. Placas MSD se suministran pre-revestidas con anticuerpos de captura para Phospho-Akt (Ser473 y Thr308). Después del bloqueo, se añadieron los lisados de placas de cultivo tisular y las placas se lavaron. Después, se añadió una disolución que contenía el anticuerpo de detección (anti-Akt total conjugado con un marcador Sulfo-tag de compuesto-MSD electroquimioluminiscente). Las señales se detectaron utilizando un aparato MSD SECTOR Imager 6000 y son proporcionales a los títulos de fosfo-Akt.
Los datos se procesaron. El porcentaje de inhibición se representó frente a la concentración log de compuestos de ensayo y la curva sigmoidal log de la concentración-efecto de mejor ajuste se calculó mediante análisis de regresión no lineal. A partir de estas curvas de concentración-respuesta se calcularon los valores de CI50. Para el ajuste de las curvas se utilizaron cinco concentraciones.
La Tabla B reseña los valores de CI50 obtenidos (nM):
Figure imgf000071_0001
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Ejemplos de composición profética
“Ingrediente activo” (i.a.), tal como se utiliza a lo largo de estos ejemplos, se refiere a un compuesto de Fórmula (I), incluido cualquier tautómero o forma estereoisomérica del mismo, o un N-óxido, una sal por adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo; en particular, a uno cualquiera de los compuestos ejemplificados.
Ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención son como sigue:
1. Comprimidos
Principio activo 5-50 mg
Fosfato de dicalcio 20 mg
Lactosa 30 mg
Talco 10 mg
Estearato de magnesio 5 mg
Almidón de papa hasta 200 mg
2. Suspensión
Se prepara una suspensión acuosa para su administración oral de modo que cada mililitro contenga 1-5 mg del principio activo, 50 mg de carboximetilcelulosa de sodio, 1 mg de benzoato de sodio, 500 mg de sorbitol y agua hasta 1 ml.
3. Inyectable
Se prepara una composición parenteral agitando un 1.5 % (peso/volumen) del principio activo en una solución de NaCl al 0.9 % o en un 10 % en volumen de propilenglicol en agua.
4. Pomada
Principio activo 5-1000 mg
Alcohol estearílico 3 g
Lanolina 5 g
Petróleo blanco 15 g
Agua hasta 100 g
En este Ejemplo, el principio activo se puede reemplazar por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invención, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos empleados como ejemplo.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I)
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un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, en donde
Y representa CR3 o N;
L representa -CH(alquil Ci -4)-CH2-, -CH2-CH(alquil C1-4)-, -CH(alquil C i-4)-CH(alquil C1-4)-, -CHR1a-X-, o -X-CHR1c-; X representa O, S, o NR1b;
R1a representa alquilo C1-4;
R1c representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R1b representa hidrógeno, alquilo C1-4, -CH2-C(=O)-NR6aR6b, o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, -O-alquilo C1-4, y -N R 6cR6d;
o R1b se toma junto con R1a o R1c para formar -(CH2)3-;
o R1b se toma junto con R1c para formar -(CH2)2- o -(c H2)4-;
R2 representa
Figure imgf000073_0001
cada uno de R6a y R6b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; cada uno de R6c y R6d se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, -NH2, -NH(alquilo C1-4), y -N(alquilo C1-4)2;
R3 representa R7, -(C=O)H, -(C=O)-alquilo C1-4, -(C=O)-NR5aR5b, -(C=O)-OR5c, -C(=O)-Het1, -C(=O)-NH-Het2, alquilo C1-4, -CH=N-OH, -CH(OH)-CH2-NR5dR5e, -CH(OH)-CH2-Het1, -CH(OH)-alquilo C1-4, -C(OH)(alquilo C1-4)2, halo, o R3 representa alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, -NR5fR5g,
Figure imgf000073_0002
Het1, -0-(C=0)-CH(NH2)-alqu¡lo C1-4, -0-(C=0)-CH(NH2)-alquil Ci-4-Ar, -O-alquil C1-4-OH, y -O-alquil Ci-4-NH2;
cada uno de R5a y R5b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)2-cicloalquilo C3-6, alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de halo, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, -O-alquilo C1-4, -S(=O)2-alquilo C1-4, -O-alquil C1-4-NH2, -O-alquil C1-4-NH(alquilo C1-4), -O-alquil C1-4-N(alquilo C1-4)2, -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1-4)2;
R5c representa hidrógeno o alquilo C1-4;
cada uno de R5d y R5e se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; cada uno de R5f y R5g se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de halo, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, -O-alquilo C1-4, -S(=O)2-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), y -N(alquilo C1-4)2;
el Anillo
Figure imgf000074_0001
representa un anillo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N; cada uno de R4a, R4b y R4c se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, alquilo C1-4, halo, -C(=O)H, -NR6eR6f, -O-alquilo C1-4, y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, y -NR6gR6h;
cada uno de R6e y R6f se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -N H 2, -NH(alquilo C1-4), e hidroxilo; cada uno de R6g y R6h se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -N H 2, -NH(alquilo C1-4), e hidroxilo;
Het1 representa un heterociclilo saturado o parcialmente saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros monocíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado cada uno independientemente de O, S, S(=O)p y N; o Het1 representa un heterociclilo saturado o parcialmente saturado de 8, 9 o 10 miembros bicíclico que contiene al menos un heteroátomo seleccionado cada uno independientemente de O, S, S(=O)p y N;
cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, -NR9aR9b, alquilo C1-4, -(C=O)-OR5h, -S(=O)2-alquilo C1-6, -alquil C1-4-S(=O)2-alquilo C1-6, hidroxilo, -O-alquilo C1-4, ciano, alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de halo, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, -N H 2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1A 2; o dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono de dicho heterociclilo se toman juntos para formar junto con el átomo de carbono común al que están unidos el Anillo B;
cada uno de R9a y R9b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de halo;
Het2 representa
Figure imgf000074_0002
n1 representa 1 o 2;
n2 representa 1 o 2;
R8 representa hidrógeno, alquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de halo;
R5h representa hidrógeno o alquilo C1-4;
Anillo B representa ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o un heterociclilo saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo, cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; dicho ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o heterociclilo saturado de 4, 5 o 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4, con un sustituyente alquilo C1-4 y un sustituyente hidroxi, o con un sustituyente hidroxi; p representa 1 o 2;
Ar representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxilo;
R7 representa
Figure imgf000074_0003
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
Y representa CR3 *;
R3 representa -(C=O)H, -(C=O)-alquilo C1-4, -(C=O)-NR5aR5b, -(C=O)-OR5c, -C(=O)-Het1, o -C(=O)-NH-Het2.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
Y representa CR3;
L representa -CHR1a-X-, o -X-CHR1c-;
X representa NR1b;
R1a representa alquilo C1-4;
R1c representa hidrógeno;
R1b representa hidrógeno;
o R1b se toma junto con R1a o R1c para formar -(CH2)3-;
R2 representa
Figure imgf000075_0001
R3 representa -(C=O)-NR5aR5b, -(C=O)-OR5c, o -C(=O)-Het1;
cada uno de R5a y R5b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, -O-alquil C1-4-NH(alquilo C1-4), -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1-4)2;
R5c representa hidrógeno o alquilo C1-4;
el Anillo
Figure imgf000075_0002
representa un anillo aromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N;
cada uno de R4a, R4b y R4c se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, halo, -O-alquilo C1-4, y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes de halo;
Het1 representa un heterociclilo monocíclico saturado de 4 miembros que contiene al menos un átomo de N; en donde dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono de dicho heterociclilo se toman juntos para formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, el Anillo B;
el Anillo B representa heterociclilo saturado de 4 miembros que contiene al menos un S(=O)p;
p representa 2.4
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
Het1 representa
Figure imgf000075_0003
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
R1b se toma junto con R1a o R1c para formar -(CH2)3-.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
L representa -CHR1a-X-;
X representa NR1b;
R1b se toma junto con R1a para formar -(CH2)3-.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
Figure imgf000075_0004
R2 representa .
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y representa CR3.
9. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
10. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso como medicamento.
11. Un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección seleccionada de cáncer, trastornos autoinmunes, enfermedades cardiovasculares, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, alergia, pancreatitis, asma, fallo multiorgánico, enfermedades renales, agregación plaquetaria, motilidad del esperma, rechazo de trasplantes, rechazo de injertos y lesiones pulmonares.
12. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la enfermedad o afección es cáncer.
13. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la enfermedad o afección es cáncer de próstata.
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