EA022623B1 - Производные бензимидазола в качестве ингибиторов pi3-киназ - Google Patents

Производные бензимидазола в качестве ингибиторов pi3-киназ Download PDF

Info

Publication number
EA022623B1
EA022623B1 EA201390302A EA201390302A EA022623B1 EA 022623 B1 EA022623 B1 EA 022623B1 EA 201390302 A EA201390302 A EA 201390302A EA 201390302 A EA201390302 A EA 201390302A EA 022623 B1 EA022623 B1 EA 022623B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cancer
methyl
morpholinyl
mmol
benzimidazole
Prior art date
Application number
EA201390302A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390302A1 (ru
Inventor
Цзюнья Цюй
Ральф Риверо
Роберт Санчес
Розанна Тедеско
Original Assignee
ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи filed Critical ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи
Publication of EA201390302A1 publication Critical patent/EA201390302A1/ru
Publication of EA022623B1 publication Critical patent/EA022623B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к применению производных бензимидазола формулы (I)где R-Rи n являются такими, как они определены в формуле изобретения, для модулирования, в особенности ингибирования, активности или функционирования семейства фосфоинозитид-3'-OH-киназ (в дальнейшем PI3-киназ), соответственно PI3Kα, PI3Kδ, PI3Kβ и/или PI3Kγ. Соответственно настоящее изобретение относится к применению бензимидазолов в лечении одного или более чем одного болезненного состояния, выбранного из аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, аллергии, астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, подвижности сперматозоидов, отторжения при трансплантации, отторжения трансплантата и повреждений легких. Более конкретно, настоящее изобретение относится к PI3Kβ-селективным соединениям бензимидазола формулы (I) для лечения рака.

Description

Это изобретение относится к применению производных бензимидазола для модулирования, в особенности ингибирования активности или функции семейства фосфоинозитид-3'-ОН-киназ (в дальнейшем Р13-киназы), соответственно ΡΙ3Κα, ΡΙ3Κδ, ΡΙ3Κβ и/или ΡΙ3Κγ. Соответственно настоящее изобретение относится к применению бензимидазолов в лечении одного или более чем одного болезненного состояния, выбранного из аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, аллергии, астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, подвижности сперматозоидов, отторжения при трансплантации, отторжения трансплантата и повреждений легких. Более конкретно, настоящее изобретение относится к ΡI3Κβ-селективным соединениям бензимидазола для лечения рака.
Предшествующий уровень техники
Фосфоинозитид-3-киназный (ΡΙ3Κ) путь входит в число наиболее часто активируемых при раке человека, и его роль в канцерогенезе четко установлена (Батиек Υ. апб Епсюп Κ. Опсодешс ΡΙ3Κ апб ίΐ8 го1е ίη сапсег. СиггеШ Ορίηίοη ίη Опсо1оду, 2006; 18:77-82). Инициация сигнальной системы начинается с фосфорилирования фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (ΡΙΡ2) с получением фосфатидилинозитол3,4,5-трифосфата (ΡΙΡ3). ΡΙΡ3 является важным вторичным посредником, который рекрутирует белки, содержащие плекстрин-гомологичные домены, к клеточной мембране, где они активируются. Наиболее изученным из этих белков является ΑΚΤ, который способствует выживанию, росту и пролиферации клеток.
Семейство ΡΙ3Κ состоит из 15 белков, которые обладают гомологией последовательностей, в частности в пределах их киназных доменов, но имеют различную субстратную специфичность и типы регуляции (УСапсо Ι. апб 8а\\уег5 С.Ь. Тке рНо5рНаНбуНпо5Но1 3-к1па8е-Л1<Т ра1к\\ау ш китап сапсег. ЫаФге Ре\ае\У8 Сапсег, 2002; 2:489-501). ΡΙ3Κ Ι класса представляют собой гетеродимеры, состоящие из каталитической субъединицы р110, связанной с одной из нескольких регуляторных субъединиц, известных под названием р85, и являются наиболее широко изученными в отношении онкогенеза. Каталитические субъединицы ΡΙ3Κ класса 1А содержат изоформы р110а, р110в и р1105, которые связаны с одной из пяти различных регуляторных субъединиц, кодируемых тремя отдельными генами. Единственная каталитическая изоформа р110γ ΡΙ3Κ класса 1В взаимодействует с одной из двух связанных регуляторных субъединиц (СгаЬЬе Т., \7е1кат М.1, \7агб δ.Ο. Тке ΡΙ3Κ шЫЬког агеепак скоо8е уоиг \уеароп Тгепб8 ш Вюскет δοί, 2007; 32:450-456). ΡΙ3Κ Ι класса в основном отвечают за фосфорилирование ключевой сигнальной молекулы ΡΙΡ2.
Связь между ΡΗΚ-путем и раком была подтверждена исследованием, в котором были установлены соматические мутации в гене ΡIΚ3СΑ, кодирующем белок р110а. Впоследствии мутации в ΡIΚ3СΑ были установлены при многочисленных раковых опухолях, включая рак толстой и прямой кишки, молочной железы, глиобластомы, рак яичников и легких. В отличие от ΡIΚ3СΑ не установлено никаких соматических мутаций в изоформе β. Однако в исследованиях сверхэкспрессии изоформу ΡΙ3Κβ вовлекали в случае необходимости для трансформации, индуцированной путем потери или инактивации опухолевого супрессора ΡΤΕN, как ш У11го. так и ш νί\Ό (ТогЬек Ν.Ε., Ьипа Α., 1<шд1ц Ζ.Α. е1 а1., Α скетюа1 8сгееп ш бкегее Ьгеаз! сапсег се11 1ше8 геуеак депекс епкапсег8 апб 8иррге88ог8 оГ 8еп81П\ку 1о ΡΙ3Κ ко1уре-5е1есОуе шЫЬкюп. Вюскет 1. 2008; 415:97-110; Ζкаο И, Ьш Ζ., \7апд Ь., δΐιίιτ Ε., Ьоба Μ.Ρ., РоЬегк Т.М. Тке опсодетс ргорегкез оГ тн1ап1 р110а апб р110Ь рко8ркакбу1пю8ко1 3-кта8е8 ш китап таттагу ерккекб се118. Ρι^ №·ιΐ1 Αсаб δα υδΑ 2005; 102:18443-8). В соответствии с этими данными сверхэкспрессия гена ΡΙΚ3ΗΒ установлена при некоторых опухолях мочевого пузыря, толстой кишки, глиобластомах и лейкемиях, и миРНК опосредованный нокдаун р110|3 в линиях клеток глиобластомы приводит к супрессии опухолевого роста ш укго и ш У1уо (Ρη Ρ., 1<апд С., Ζкаηд Ζ., е1 а1. Эо\упгеди1акоп оГ ΡIΚ3СВ Ьу 8ΐΡΝΑ 8иррге88е8 такдпап! дкота се11 дго\\1к ш укго апб ш У1уо. Тескпо1о Сапсег Рез Тгеа1 2006; 5:271-280). В более поздних данных, в которых использовали кшРНК (короткую шпилечную РНК), показано, что даун-регуляция р110в, а не р110а приводила к инактивации ΡΗΚ-пути и последующей инактивации роста опухолевых клеток в ΡΤΕN-дефицитных раковых клетках, как ш У1кго, так и ш У1уо (\7ее δ. ^ебецзскант Мака δ-Μ., Ьоо Α., Мб1ег С. е1 а1., ΡΤΕN-бейс^еηΐ сапсег8 берепб оп ΡIΚ3СВ. Ρι^ Νη11 Αсаб δα 2008; 105:13057-13062). В соответствии с ролью ΡIΚ3СВ в передаче сигналов в ΡΤΕN-негативных опухолях сообщали, что р110|3 является необходимым для трансформированного фенотипа в модели ΡΤΕNнегативного рака предстательной железы (ка δ., Ьш Ζ., Ζкаηд δ., Ьш Ρ., Ζкаηд Ь. е1 а1., Е88епНа1 го1е8 оГ ΡI(3)Κ-ρ110Ь ш се11 дго\\1к те1акок8т апб 1нтогдепе818. №Лиге 2008; 10:1038).
Кроме того, сообщалось, что фиброгенез, включая системный склероз (δδο), артрит, нефропатию, цирроз печени и некоторые виды рака, связан с дефицитом ΡΤΕN и соответствующей сверхэкспрессией ΡΙ3Κ-Α1Η ^гартат δ.Κ., е1 а1., Ьо88 оГ ΡΤΕN ехрге88юп Ьу бегта1 ПЬгоЬ1а818 сиазез 8кгп ПЬго818. 1. оГ Ιπуезкдакуе Иегта1о1оду, абуапсе опкпе риЬксакоп 9 1ипе 2011; бок 10.1038/Цб.2011.156). Взятые вместе эти данные указывают на ΡΙ3Κ р110|3 как на перспективную мишень для рака и других синдромов, связанных с потерей ΡΤΕN (Но11апбег М. С’кп80пе; ВкинеШкак С1беоп М.; Иепт8, Ρк^11^ρ Ρ.; ΡΤΕN 1о88 ш 1ке сопкпиит оГ соттоп сапсегз, гаге 8упбготе8 апб тоизе тобе18. №-Ииге Реу1е^8/Сапсег 2011; 11:289-301).
- 1 022623
Поэтому желательно создать мощный, селективный ингибитор ΡΙ3Κ-β.
Краткое изложение сущности изобретения
Это изобретение относится к новым соединениям формулы (I)
где Κι выбран из Н, С1-6алкила, алкокси, гидрокси, галогена, -ΟΝ, -ΝΗ2, -ИНС(О)Ка, -ИН§О2Ка, -СО2Н, -СО2Ка, -ίΌΝΗΚό. -ΟΟΝΗ2, -СН2ОН и гетероарила, где гетероарил может быть замещен одной или двумя группами С1-3алкила;
К2 выбран из Н, -NΗΚа, алкокси, галогена, -СР3, -СНР2 и С1-6алкила;
К3 выбран из арила и гетероарила, где указанный арил или гетероарил может быть замещен однимтремя Кс;
К выбран из Н или Ка;
каждый К5 независимо выбран из С1-6алкила;
каждый Ка независимо выбран из С1-3алкила;
КЬ выбран из С1-3алкила и §О2Ме;
каждый Кс независимо выбран из С1-3алкила, галогена, -СР3 и гидрокси; и η равно 0-2, или их фармацевтически приемлемым солям.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения восприимчивой неоплазмы у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) (включая любую конкретную субгенерическую формулу, описанную здесь) или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) (включая любую конкретную субгенерическую формулу, описанную здесь) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.
В другом аспекте предложено соединение формулы (I) (включая любую конкретную субгенерическую формулу, описанную здесь) или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении восприимчивой неоплазмы у млекопитающего, нуждающегося в этом.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) (включая любую конкретную субгенерическую формулу, описанную здесь) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для применения при лечении восприимчивой неоплазмы у млекопитающего, нуждающегося в этом.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) (включая любую конкретную субгенерическую формулу, описанную здесь) или его фармацевтически приемлемую соль, для применения при лечении восприимчивой неоплазмы у млекопитающего, нуждающегося в этом.
Подробное описание изобретения
Это изобретение относится к соединениям формулы (I).
Согласно другому воплощению изобретение включает соединения формулы (^(А)
где К1 выбран из Н, С1-6алкила, алкокси, гидрокси, галогена, -СН АН2, -NΗС(Ο)Κа, -НН8О2Ка, -СО2Н, -СО2Ка, -СОННКЬ, -СОНН2, -СН2ОН и гетероарила, где гетероарил может быть замещен одной или двумя группами С1-3алкила, где гетероарил выбран из группы, состоящей из пиразолила, триазолила, тетразолила, оксазолила и имидазолила;
К2 выбран из Н, -ННКа, алкокси, галогена, -СР3, -СНР2 и С1-6алкила;
К3 выбран из арила и гетероарила, где указанный арил или гетероарил может быть замещен однимтремя Кс;
К4 выбран из Н или Ка;
каждый К5 независимо выбран из С1-6алкила;
каждый Ка независимо выбран из С1-3алкила;
- 2 022623
КЬ выбран из С1_залкила и -ЗО2Ме;
каждый Кс независимо выбран из С^алкила, галогена, -СР3 и гидрокси; и η равно 0-2, или их фармацевтически приемлемые соли.
Согласно другому воплощению изобретение включает соединения формулы (1)(В)
где Κι выбран из Н, С1-балкила, алкокси, гидрокси, галогена, -СИ, -ΝΗ2, -ИНС(О)Ка, -ИНЗО2Ка, -СО2Н, -СО2Ка, -СОИНКЬ, -СОИН2, -СН2ОН и гетероарила, где гетероарил может быть замещен одной или двумя группами С1^алкила;
К2 выбран из Н, -ИНКа, алкокси, галогена, -СР3, -СНР2 и С^алкила;
К3 выбран из арила и гетероарила, где указанный арил или гетероарил может быть замещен однимтремя Кс и где арил или гетероарил выбраны из фенила, нафтила, бензотиенила, хинолинила, изохинолинила и хиназолинила;
К4 выбран из Н или Ка;
каждый К5 независимо выбран из С|-6алкила; каждый Ка независимо выбран из С1-3алкила;
КЬ выбран из С^алкила и -ЗО2МЩ каждый Кс независимо выбран из С^алкила, галогена, -СР3 и гидрокси; и η равно 0-2, или их фармацевтически приемлемые соли.
Согласно другому воплощению изобретение включает соединения формулы (1)(В), где каждый Кс независимо представляет собой С1_залкил, Р или С1 и η равно 0.
Согласно другому воплощению изобретение включает соединения формулы (1)(В), где каждый Кс независимо представляет собой СР3 или Р и η равно 0.
Согласно другому воплощению изобретение включает соединения формулы (1)(С)
где К1 выбран из Н, С^алкила, алкокси, гидрокси, галогена, -СИ, -ИНС(О)Ка, -ИНЗО2Ка, -СО2Н, -СО2Ка, -СОИНКЬ, -СОИН2, -СН2ОН и гетероарила, где гетероарил может быть замещен одной или двумя группами С1-3алкила;
К2 выбран из Н, -ИНКа, алкокси или С1-6алкила;
каждый из Кб, К7 и К8 независимо выбран из С^алкила, галогена, -СР3 и гидроксила, или Кб и К7 соединяются с образованием бициклического арила или гетероарила, или К7 и К8 соединяются с образованием бициклического арила или гетероарила;
каждый Ка независимо выбран из С1-3алкила; и
КЬ выбран из С^алкила или -ЗО2Ме; или их фармацевтически приемлемые соли.
Согласно другому воплощению изобретение включает соединения формулы (Ι)(Ώ)
где К1 выбран из Н, С1-6алкила, алкокси, гидрокси, галогена, -СИ, -ИНС(О)Ка, -ИНЗО2Ка, -СО2Н, -СО2Ка, -СОИНКЬ, -СОИН2, -СН2ОН и гетероарила, где гетероарил может быть замещен одной или двумя группами С1-3алкила;
К2 выбран из Н, ИНКа, алкокси или С1-6алкила;
- 3 022623 каждый Ка независимо выбран из С1-3алкила; и
КЬ выбран из С1_3алкила или §О2Ме;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Согласно другому воплощению изобретение включает соединения формулы (1)(Е)
где К1 выбран из Н, С1-6алкила, алкокси, гидрокси, галогена, -СЫ, -ЫНС(О)Ка, -ЫН§О2Ка, -СО2Н, -СО2Ка, -СОЫНКЬ, -СОЫН2, -СН2ОН и гетероарила, где гетероарил может быть замещен одной или двумя группами С1-3алкила;
К2 представляет собой Н, ЫНКа, алкокси или С1-6алкил;
каждый из К6 и К7 независимо выбран из С1-3алкила, галогена, -СР3 и гидроксила; каждый Ка независимо представляет собой С1-3алкил и КЬ представляет собой С1-3алкил или §О2Ме; или их фармацевтически приемлемые соли.
Согласно другому воплощению изобретение включает соединения
2-(1-метилэтил)-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил )-1Н-бензимидазол-4ол,
2-этил-6-( 4-морфолинил )-1 -(1 -нафталинилметил)-1 Н-бензимидазол-4-ол,
1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-2-(1-метилэтил)-6-(4-морфопинил)-1Нбензимидазол-4-ол,
-[(2,3-дихлорфенил)метил]~4-фтор-2-метил-6-(4-морфолинил)-1 Нбензимидазол,
1- [(2,3-дихлорфенил)метил]-2-этил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-ол, 4-фтор-2-метил-6-(4-морфолинил)-1 -(1 -нафталинилметил)-1 Н-бензимидазол,
2- этил-4-фтор-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1 Н-бензимидазол,
2-метил-6-( 4-морфолинил )-1-(1 -нафталинилметил )-1 Н-бензимидазол-4карбоновую кислоту,
1- [(2,3-дихлорфенил)метил]-2-этил-4-фтор-6-( 4-морфолинил )-1 Н-бензимидазол,
2- метил-6-( 4-морфолинил )-1-(1 -нафталинилметил )-4-(1 Н-пиразол-5-ил)-1 Нбензимидазол,
1- [(2,3-дихлорфенил)метил]-2-метил-б-(4-морфолинил)-1 Н-бензимидазол-4карбоновую кислоту,
-[(2,3-дихлорфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-4-(1 Н-пиразол-5-ил)-1 Нбензимидазол,
2- метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинипметил)-4-(1Н-1,2,4-триазол-З-ил)1 Н-бензимидазол, метил-2-метил-6-(4-морфолинил)-1 -(1 -нафталинилметил )-1 Н-бензимидазол-4карбокоилат,
1- [(2,3-дихлорфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4карбоксамид, метил-1-[(2-фтор-3-метилфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1 Нбензимидазол-4-карбоксилат,
2- метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1 Н-бензимидазол-4карбонитрил,
1- [(2,3-дихлорфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4карбонитрил, метил-2-метил-1-{[2-метип-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)1 Н-бензимидазоп-4-карбоксилат,
2- метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил)-6-(4-морфолинил)-1Нбенэимидазол-4- карбоновую кислоту,
1- [(2-фтор-3-метилфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол4- карбоновую кислоту,
2- метил-6-(4-морфолинил)-1 -(1 -нафталинил метил )-1 Н-бензимидазол-4- 4 022623 карбоксамид,
1- [(2,3-дихлорфенил)метил(-2-метил-6-(4-морфолинил)-4-(1 Н-1,2,4-триазол-Зил)-1 Н-бензимидаэол, метил-2-метил-6-(4-морфолинил)-1-(5-хинолинилметил)-1 Н-бензимидазол-4карбоксилат,
2- метил-6-(4-морфолинил)-1 -(5-хинолинилметил)-1 Н-бензимидазол-4карбоновую кислоту,
1- [(3,4-диметилфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1 Н-бензимидазол-4карбоновую кислоту,
2- метил-6-(4-морфолинил)-1-(2-нафталинилметил)-1 Н-бензимидазол-4карбоновую кислоту,
1- ((3,4-дихлорфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1 Н-бензимидазол-4карбоновую кислоту,
2- метмл-1-((2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-4-(1Н1,2,4-триазол-3-ил)-1 Н-бензимидазол,
2-метил-4-(3-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-ил)-6-(4-морфолинил)-1 -(1 нафталинилметил)-1 Н-бензимидазол,
1- (2-метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1 Н-бензимидазол-4ил]этанон, [2-метил-6-{4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1 Н-бензимидазол-4ил]метанол,
2- метил-Ы-(мети лсульфонил)-6-(4-морфолинил)-1 -(1 -нафталинилметил)-1 Нбензимидазол-4-карбоксамид, метил-5-(4-морфолинил)-2-(трифторметил)-1 Н-бензимидазол-7-карбоксилат, метил-1 -{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-2(трифторметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксилат,
1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-2(трифторметил)-1Н-бензимидазол-4- карбоновую кислоту,
6-(4-морфолинил)-1 -(1 -нафталинилметил)-2-(трифторметил)-1 Н-бензимидазол4- карбоновую кислоту, метил-1-((3-хлор-2-метилфенил)метил]-6-(4-морфолинил)-2-(трифторметил)-1 Нбензимидазол-4-карбоксилат,
1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-6-(4-морфолинил)-2-(трифторметил)-1 Нбензимидазол-4- карбоновую кислоту,
1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-2(трифторметил)-1 Н-бензимидазол-4-карбоксамид, метил-6-(4-морфолинил)-1 -(1 -нафталинилметил)-2-(трифторметил)-1 Нбензимидазол-4-карбоксилат, метил-1-((2,3-дихлорфенил)метил]-6-(4-морфолинил)-2-(трифторметил)-1Нбензимидазол-4-карбоксилат,
-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил )-4-(1 Н-1,2,4триазол-3-ил)-2-(трифторметил)-1 Н-бензимидазол, 1-[(3-хлор-2-метипфенил)метил]-6-(4-морфолинил)-2-(трифторметил)-1 Нбензимидазол-4- карбоновую кислоту,
1- [(2,3-дихлорфенил)метил]-б-(4-морфолинил)-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2(трифторметил)-1 Н-бензимидазол,
-[(3-хлор-2-метилфенил)метил]-6-(4-морфолинил )-4-(1 Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2(трифторметил)-1 Н-бензимидазол,
2- метил-6-(4-морфолинил)-1 -(1 -нафталинилметил)-4-( 1 Н-тетразол-5-ил)-1 Нбензимидазол, (2-метил-1-([2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1 Нбензимидазол-4-ил]метанол,
1- [(3-хлор-2-метилфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол4- карбоновую кислоту,
2- метил-1-[(2-метилфенил)метил]-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4карбоновую кислоту, этил-2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1 Нбензимидазол-4-карбоксилат,
4-бром-2-метил-6-(4-морфолинил)-1 Н-бензимидазол,
4-бром-2-метил-1-([2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)1 Н-бензимидазол,
2-метил-1 -{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-4-{ 1,3оксазол-2-ил)-1 Н-бензимидазол, метил-2-хлор-5-(4-морфолинил)-1 Н-бензимидазол-7-карбоксилат, метил-2-хлор-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил1метил}-6-(4-морфолинил)-1 Нбензимидазол-4-карбоксилат,
- 5 022623
2-хлор-1 Д[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1 Нбензимидазол-4- карбоновую кислоту, метип-2-(дифторметил)-5-(4-морфолинил)-1 Н-бензимидазол-7-карбоксилат,
2-(дифторметил )-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинил метил )-1 Н-бензимидазол4- карбоновую кислоту,
2-(дифторметил)-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4морфолинил)-1 Н-бензимидазол-4- карбоновую кислоту,
-[(2,3-дихлорфенил)метил]-2-(дифторметил)-б-(4-морфолинил)-1 Нбензимидазол-4- карбоновую кислоту,
1-[(3-хлор-2-метилфенил)метил]-2-(дифторметил)-б-(4-морфолинил)-1 Нбензи мидазол-4- карбоновую кислоту,
-(1 -бензотиен-7-илметил)-2-метил-6-(4-морфолинил)-1 Н-бензимидазол-4карбоновую кислоту,
Α Г/А О .. .. О /А .....А Ι_Ι в а. .ж. .. .. . _ ааа _ А ι -цх ,о-Д имс ι ид |цл?пид ιι ид ιί-χ-ινι^ ι ид 1-и-(п-мирц^ид 1ииид ι)-1 п-мегмимидазид ткарбоновую кислоту,
1- [(3-фтор-2-метилфенил)метил]-2-метил-б-(4-морфолинил)-1 Н-бензимидазол4- карбоновую кислоту,
2,4-диметил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1 Нбензимидазол,
-[1 -(3-хлор-2-метилфенил)этил]-2-мети л-6-(4-морфолинил)-1 Н-бензимидазол4- карбоновую кислоту,
2- метил-1Д[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-4-(1,3тиазол-2-ил)-1 Н-бензимидаэол,
4-(2-фуранил)-2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4морфолинил)-1 Н-бензимидазол и
2-метил-4-[(метилокси)метил]-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4морфолинил)-1 Н-бензимидазол.
Определения
Под термином арил, который использован здесь, если не оговорено особо, подразумевают ароматическую углеводородную кольцевую систему. Кольцевая система может быть моноциклической или конденсированной полициклической (например, бициклической, трициклической и так далее). В различных воплощениях моноциклическое арильное кольцо представляет собой С5-Сю, или С5-С7, или С5-С6, где данные углеродные числа относятся к числу атомов углерода, которые образуют кольцевую систему. С6-кольцевая система, то есть фенильное кольцо, является подходящей арильной группой. В различных воплощениях полициклическое кольцо представляет собой бициклическую арильную группу, где подходящие бициклические арильные группы представляют собой С8-Сп или С9-Сю. Нафтильное кольцо, которое имеет 10 атомов углерода, является подходящей полициклической арильной группой.
Под термином гетероарил, который использован здесь, если не оговорено особо, подразумевают ароматическую кольцевую систему, содержащую атом(ы) углерода и по меньшей мере один гетероатом. Гетероарил может быть моноциклическим или полициклическим. Моноциклическая гетероарильная группа может иметь от 1 до 4 гетероатомов в кольце, тогда как полициклический гетероарил может содержать от 1 до 10 гетероатомов. Полициклическое гетероарильное кольцо может содержать конденсированные, спиро- или мостиковые кольцевые соединения, например бициклический гетероарил представляет собой полициклический гетероарил. Бициклические гетероарильные кольца могут содержать от 8 до 12 атомов. Моноциклические гетероарильные кольца могут содержать от 5 до 8 атомов (углерода и гетероатомов). Примеры гетероарильных групп включают бензофуран, бензотиен, бензотиофен, фуран, имидазол, индол, изотиазол, оксазол, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, тиазол и тиофен. Согласно альтернативному воплощению гетероарилы могут быть замещены одной-тремя алкильными группами.
Под термином алкокси, который использован здесь, подразумевают -О(алкил), включая -ОСН3, -ОСН2СН3 и -ОС(СНз)з, где алкил является таким, как описано здесь.
Под термином гетероатом, который использован здесь, подразумевают кислород, азот или серу.
Под термином галоген, который использован здесь, подразумевают заместитель, выбранный из бромида, иодида, хлорида и фторида.
Под термином алкил и его производными и во всех углеродных цепях, которые использованы здесь, включая алкильные цепи, определенные термином -(СН2)п, -(СН2)т и тому подобными, подразумевают линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, и, если не оговорено особо, углеродная цепь будет содержать от 1 до 12 атомов углерода.
Под термином совместное введение и его производными, которые использованы здесь, подразумевают либо одновременное введение, либо любой способ раздельного последовательного введения соединения, ингибирующего Р13-киназу, которое описано здесь, и дополнительного активного ингредиента или ингредиентов. Термин дополнительный активный ингредиент или ингредиенты, который использован здесь, включает любое соединение или известный терапевтический агент, или агент, который де- 6 022623 монстрирует полезные свойства при введении пациенту, нуждающемуся в лечении. Соответственно, если введение не является одновременным, соединения вводят быстро одно за другим. Кроме того, не имеет значения, вводят ли соединения в одной и той же лекарственной форме, например одно соединение может быть введено местно, а другое соединение может быть введено перорально.
Термин соединение, который использован здесь, включает все изомеры соединения. Примеры таких изомеров включают энантиомеры, таутомеры, ротамеры.
В формулах, где пунктирная связь проходит между двумя атомами, подразумевается, что такая связь может быть либо одинарной, либо двойной связью. Кольцевая система, содержащая такие связи, может быть ароматической или неароматической.
Некоторые соединения, описанные здесь, могут содержать один или более хиральных атомов или же могут быть способны существовать в виде двух энантиомеров или двух или более диастереоизомеров. Таким образом, соединения по изобретению включают смеси энантиомеров/диастереоизомеров, а также очищенные энантиомеры/диастереоизомеры или энантиомерно/диастереоизомерно обогащенные смеси. Также в объем изобретения включены отдельные изомеры соединений, представленных вышеприведенной формулой (I), а также любые их полностью или частично равновесные смеси. Настоящее изобретение также охватывает отдельные изомеры соединений, представленных вышеприведенными формулами, в виде смесей с их изомерами, в которых один или более хиральные центры инвертированы. Настоящее изобретение также включает изотопомеры соединений формулы (I). Примеры таких изотопомеров включают, но не ограничиваются ими, соединения с одним или более атомов дейтерия.
Соединения формулы (I) включены в фармацевтические композиции по изобретению. В тех случаях, когда присутствует группа -СООН или -ОН, могут быть использованы фармацевтически приемлемые эфиры, например метиловый, этиловый, пивалоилоксиметиловый и тому подобные для группы -СООН, и ацетат, малеат и тому подобные для группы -ОН, причем эти эфиры известны в данной области техники для изменения растворимости и гидролитических свойств, для применения в качестве препаратов с замедленным высвобождением или пролекарственных препаратов.
Специалистам в данной области техники будет понятно, что соединения формулы (I) могут быть использованы в виде их фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают общепринятые соли, образованные из фармацевтически приемлемых (то есть нетоксичных) неорганических или органических кислот или оснований, а также четвертичные аммониевые соли. Типичные соли включают следующие: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, этаноламин, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат (метансульфонат), метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, гидромалеат калия, мукат, напсилат, нитрат, Ν-метилглюкамин, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, калий, салицилат, натрий, стеарат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат (метилбензолсульфонат), триэтиодид, триметиламмониум и валерат. Другие соли, такие как оксалат и трифторацетат, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть полезны в получении солей, используемых в качестве промежуточных соединений в получении соединений по изобретению, и они образуют дополнительный аспект изобретения. В одном воплощении соединение формулы (I) находится в форме свободного основания. В одном воплощении соединение формулы (I) находится в форме трис-соли, то есть трис(гидроксиметил)аминометана. В одном воплощении соединение формулы (I) находится в форме соли серной кислоты. В одном воплощении соединение формулы (I) находится в форме хлористо-водородной соли. В одном воплощении соединение формулы (I) находится в форме натриевой соли. Некоторые варианты солей соединений могут представлять собой сольваты, в частности гидраты. В одном воплощении соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль находится в форме моно-, ди-, триили гемигидрата.
На данный момент установлено, что соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами фосфоинозитид-3-киназ (РНК). Когда фермент фосфоинозитид-3-киназу (РНК) ингибирует соединение по настоящему изобретению, РНК не может проявлять свои ферментативные, биологические и/или фармакологические действия. Поэтому соединения по настоящему изобретению полезны в лечении аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, аллергии, астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, подвижности сперматозоидов, отторжения при трансплантации, отторжения трансплантата и повреждений легких.
Соединения формулы (I) подходят для модулирования, в особенности ингибирования, активности фосфоинозитид-3-киназ (РЮК), и более конкретно, являются селективными ингибиторами бета-изоформы фосфоинозитид-3-киназы (РГОКЦ). Поэтому соединения по настоящему изобретению также полезны в лечении расстройств, которые опосредованы РНК. Указанное лечение включает модулирование, в особенности ингибирование или даун-регуляцию, фосфоинозитид-3-киназ.
Поскольку фармацевтически активные соединения по настоящему изобретению активны в качестве
- 7 022623 ингибиторов ΡΙ3 киназ, в частности соединения, которые ингибируют ΡΙ3Κβ, либо селективно, либо совместно с одной или более чем одной ΡΙ3Κδ, ΡΙ3Κα и/или ΡΙ3Κγ, они обладают терапевтической ценностью в лечении восприимчивых неоплазм, в частности таких неоплазм, которые обнаруживают дефицит ΡΤΕΝ.
Используемая здесь фраза ΡΤΕΝ-дефицитный или дефицит ΡΤΕΝ описывает опухоли с недостаточностью функции опухолевого супрессора ΡΤΕΝ (гомолог фосфатазы и тензина). Такая недостаточность включает мутацию в гене ΡΤΕΝ, уменьшение или отсутствие белков ΡΤΕΝ по сравнению с диким типом ΡΤΕΝ или мутацию или отсутствие других генов, что вызывает супрессию функции ΡΤΕΝ.
Используемый здесь термин лечение или излечение в контексте терапевтических методов относится к облегчению конкретного состояния, устранению или уменьшению симптомов этого состояния, замедлению или прекращению прогрессирования, инвазии или диссеминации этого состояния и предупреждению или отсрочке рецидива этого состояния у ранее болевшего субъекта. Настоящее изобретение также обеспечивает применение соединений по изобретению для получения лекарственного средства в лечении некоторых состояний у млекопитающего (например, человека), нуждающегося в этом.
Термин восприимчивая неоплазма, который использован здесь, относится к неоплазмам, которые восприимчивы к лечению ингибитором киназ, и в особенности к неоплазмам, которые восприимчивы к лечению ингибитором ΡΙ3Κβ. Неоплазмы, которые связаны с несоответствующей активностью фосфатазы ΡΤΕΝ, и в особенности неоплазмы, при которых обнаруживают мутацию ΡΤΕΝ или мутацию вышележащего активатора киназы ΡΙ3Κβ или сверхэкспрессию вышележащего активатора киназы ΡΙ3Κβ, и, как следствие, восприимчивы к лечению ингибитором ΡΙ3Κβ, известны в данной области техники и включают как первичные, так и метастатические опухоли и виды рака. Согласно одному воплощению вид лечения восприимчивой неоплазмы может быть использован наравне с видом лечения рака.
Согласно одному воплощению восприимчивые неоплазмы включают, но не ограничиваются ими, ΡΤΕΝ-дефицитные неоплазмы, перечисленные ниже головного мозга (глиомы), глиобластомы, лейкозы, синдром Банаяна-Зонана, болезнь Каудена, болезнь Лермитта-Дюкло, рак молочной железы, воспалительный рак молочной железы, рак толстой и прямой кишки, опухоль Вильмса, саркому Юинга, рабдомиосаркому, эпендимому, медуллобластому, рак толстой кишки, рак головы и шеи, рак почки, рак легких, рак печени, меланому, плоскоклеточную карциному, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, саркому, остеосаркому, гигантоклеточную опухоль кости, рак щитовидной железы,
Т-клеточный лимфобластный лейкоз, хронический миелолейкоз, хронический лимфолейкоз, волосатоклеточный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз, хронический нейтрофильный лейкоз, острый Т-клеточный лимфобластный лейкоз, плазмоцитому,
- 8 022623 иммунобластную крупноклеточную лейкемию, мантийноклеточный лейкоз, множественную миелому, мегакариобластный лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз, эритролейкоз, злокачественную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, лимфобластную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, фолликулярную лимфому, нейробластому, рак мочевого пузыря, уротелиальный рак, рак вульвы, рак шейки матки, рак эндометрия, рак почки, мезотелиому, рак пищевода, рак слюнных желез, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, рак носоглотки, рак щеки, рак ротовой полости,
ЖКСО (желудочно-кишечную стромальную опухоль) и рак яичка.
Согласно альтернативному воплощению термин восприимчивая неоплазма включает и ограничивается ими гормонорезистентный рак предстательной железы, немелкоклеточный рак легких, рак эндометрия, рак желудка, меланому, рак головы и шеи, рак молочной железы, включая тройной негативный рак молочной железы, и глиому. Дефицит ΡΤΕΝ связан с такими видами рака, которые показаны в ряде опубликованных источников (см., например, Ат 1 С1т ΡαΐΗοΙ. 2009 РеЬ; 131(2):257-63 (глиобластома), 1 С1ш №иго8С1. 2010 Оес; 17(12):1543-7 (глиобластома), Ναι ОеиеБ 2009 Мау; 41(5):619-24 (рак предстательной железы), Вг 1 Сапсег. 2008 Ос1 21; 99(8):1296-301 (рак предстательной железы), Ιηΐ 1 Сапсег. 2007 Маг 15; 120(6):1284-92 (рак предстательной железы), 1 1пуе81 Эегта1о1. 2006 1ап; 126(1):154-60 (меланома), 1 С1ш Опсо1. 2006 1ап 10; 24(2):288-95 (меланома), Ат 1 С1т Ра1йо1. 2005 Ос1; 124(4):528-36 (меланома), 1п1 1 Опсо1. 2009 Арг; 34(4):983-93 (рак молочной железы), Ер1депейс8. 2011 Мау 1; 6(5):638-49 (рак молочной железы), Супесо1 Опсо1. 2009 РеЬ; 112(2):307-13 (рак яичников), Моб Ра1йо1. 2010 Ос1; 23(10):1316-24 (рак яичников), 1 Ра1йо1. 2010 РеЬ; 220(3):392-400 (рак яичников), Ьипд. 2009 Маг-Арг; 187(2):104-9 (рак легких), АпДсапсег Ке8. 2007 1ап-РеЬ; 27(1В):575-81 (рак легких), Ат 1 8игд. 2008 1ип; 195(6):719-25 (рак толстой кишки), 1 С1ш Опсо1. 2009 Эес 10; 27(35):5924-30 (рак толстой кишки), Супесо1 Опсо1. 2004 1ип; 93(3):621-7 (рак шейки матки) и 1 Ога1 Ра1йо1 Меб. 2002 Аид; 31(7):379-84 (рак головы и шеи)).
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения восприимчивой неоплазмы у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ι) (включая любую конкретную субгенерическую формулу, описанную здесь) или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения фиброза у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ι) (включая любую конкретную субгенерическую формулу, описанную здесь) или его фармацевтически приемлемой соли. Фиброз включает, альтернативно или в совокупности, системный склероз (СС), артрит, нефропатию и цирроз печени.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения гормонорезистентного рака предстательной железы у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ι) (включая любую конкретную субгенерическую формулу, описанную здесь) или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения немелкоклеточного рака легкого у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ι) (включая любую конкретную субгенерическую фор- 9 022623 мулу, описанную здесь) или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения рака эндометрия у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) (включая любую конкретную субгенерическую формулу, описанную здесь) или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения рака желудка у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) (включая любую конкретную субгенерическую формулу, описанную здесь) или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения меланомы у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) (включая любую конкретную субгенерическую формулу, описанную здесь) или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения рака головы и шеи у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) (включая любую конкретную субгенерическую формулу, описанную здесь) или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения тройного негативного рака молочной железы у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) (включая любую конкретную субгенерическую формулу, описанную здесь) или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения глиомы у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) (включая любую конкретную субгенерическую формулу, описанную здесь) или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I), (включая любую конкретную субгенерическую формулу, описанную здесь) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.
В другом аспекте предложено соединение формулы (I) (включая любую конкретную субгенерическую формулу, описанную здесь) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении восприимчивой неоплазмы у млекопитающего, нуждающегося в этом.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) (включая любую конкретную субгенерическую формулу, описанную здесь) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для применения в лечении восприимчивой неоплазмы у млекопитающего, нуждающегося в этом.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) (включая любую конкретную субгенерическую формулу, описанную здесь) или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в лечении восприимчивой неоплазмы у млекопитающего, нуждающегося в этом.
Когда соединение формулы (I) вводят для лечения рака, под термином совместное введение и его производными, которые использованы здесь, подразумевают либо одновременное введение, либо любой способ раздельного последовательного введения ингибирующего РП-киназы соединения, которое описано здесь, и дополнительного активного ингредиента или ингредиентов, которые, как известно, полезны при лечении рака, включая химиотерапию и лучевую терапию. Термин дополнительный активный ингредиент или ингредиенты, который использован здесь, включает любое соединение или известный терапевтический агент, или который демонстрирует полезные свойства при введении пациенту, нуждающемуся в лечении рака. Предпочтительно, если введение не является одновременным, соединения вводят быстро одно за другим. Кроме того, не имеет значения, вводят ли соединения в одной и той же лекарственной форме, например одно соединение может быть введено местно, а другое соединение может быть введено перорально.
Как правило, любой противоопухолевый агент, который обладает активностью в отношении восприимчивой опухоли, которую подвергают лечению, может быть введен совместно при лечении рака по настоящему изобретению. Примеры таких агентов можно найти в Сапсег Ртшщркк апй Ртасйсе о£ Опсо1оду (Рак: принципы и практика онкологии) Ьу Ое\йа ν.Τ. апй Не11тап 8. (еййотк), 6'1' еййюп (РеЬтиату 15, 2001), Ырртсой Аййатк & АПкиъ РиЬШЬещ). Специалист в данной области техники сможет понять, какие комбинации агентов будут полезны исходя из конкретных характеристик лекарственных препаратов и рассматриваемого рака. Типичные противоопухолевые агенты, полезные в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, антимикротрубочковые агенты, такие как дитерпеноиды и винкаалкалоиды; координационные комплексы платины; алкилирующие агенты, такие как аналоги азотистого иприта, оксазафосфорины, алкилсульфонаты, нитрозомочевины и триазены; антибиотические агенты, такие как антрациклины, актиномицины и блеомицины; ингибиторы топоизомеразы II, такие как эпиподофиллотоксины; антиметаболиты, такие как пуриновые и пиримидиновые аналоги и антифолатные со- 10 022623 единения; ингибиторы топоизомеразы I, такие как камптотецины; гормоны и гормональные аналоги; ингибиторы путей сигнальной трансдукции; ингибиторы ангиогенеза нерецепторной тирозинкиназы; иммунотерапевтические агенты; проапоптотические агенты и ингибиторы передачи сигналов клеточного цикла.
Примерами дополнительного активного ингредиента или ингредиентов для применения в комбинации или совместно вводимых с соединениями по настоящему изобретению, ингибирующими Р13-киназу, являются химиотерапевтические агенты.
Антимикротрубочковые или антимитотические агенты представляют собой фазоспецифичные агенты, активные против микротрубочек опухолевых клеток во время М-фазы или фазы митоза клеточного цикла. Примеры антимикротрубочковых агентов включают, но не ограничиваются ими, дитерпеноиды и винкаалкалоиды.
Дитерпеноиды, которые получены из природных источников, являются фазоспецифичными противоопухолевыми агентами, которые действуют в С2/М фазах клеточного цикла. Полагают, что дитерпеноиды стабилизируют β-субъединицу тубулина микротрубочек путем связывания с этим белком. Оказывается, что разборка белка в таком случае ингибируется, при этом митоз прекращается и следует гибель клетки. Примеры дитерпеноидов включают, но не ограничиваются ими, паклитаксел и его аналог доцетаксел.
Паклитаксел, 5в,20-эпокси-1,2а,4,7в, 10β, 13а-гексагидрокситакс-11-ен-9-он-4,10-диацетат-2-бензоат-13-эфир с (2К,3§)-Ы-бензоил-3-фенилизосерином, представляет собой природный дитерпеновый продукт, выделенный из тихоокеанского тиса Тахиз ЬгстИоПа. и имеется в продаже в виде инъекционного раствора ТАХОЬ®. Он является членом таксанового семейства терпенов. Он был впервые выделен в 1971 \ν;·ιηί с1 а1. (ί. Ат. СЬет. 8ос., 93:2325, 1971), которые охарактеризовали его структуру с помощью химических методов и метода рентгеновской кристаллографии. Один из механизмов его активности имеет отношение к способности паклитаксела связывать тубулин, подавляя таким образом рост раковых клеток (8сЫ£Г е! а1., Ргос. N6. Асаб, 8ст И8А, 77:1561-1565 (1980); 8сШГГ е! а1., ЫаШге, 277:665-667 (1979); Китаг I. ΒίοΙ. СЬет, 256: 10435-10441 (1981)). Для анализа синтеза и противоопухолевой активности некоторых производных паклитаксела см. Ό.Ο.Ι. Κίη§8ΐοη е! а1., 8!иб1е8 ίη Огдашс СЬет151гу, νοί. 26, ейЪ1еб Νην 1гепб8 ίη Ыа1ига1 Ргобисй СЬетМгу 1986, Айаиг-КаЬтап, Ρ.ν. Ье Онете, Ебз. (Е15е\аег, Ат8!егбат, 1986) рр. 219-235.
Паклитаксел принят к клиническому применению в лечении резистентного рака яичников в Соединенных Штатах (Магктап е! а1., Уа1е 1оита1 оГ Вю1о§у апб Мебюте, 64:583, 1991; МсОшге е! а1., Апп. 1п1егп, Меб., 111:273, 1989) и для лечения рака молочной железы (Но1тез е! а1., ί. Ν;·ιΙ. Сапсег Ιηδΐ., 83:1797, 1991). Он является потенциальным кандидатом для лечения неоплазм кожи (Είηζί§ е! а1., Ргос. Ат. 8ос. С1ш. Опсо1., 20:46) и карцином головы и шеи (Рогазбге е! а1., 8ет. Опсо1., 20:56, 1990). Соединение также обладает возможным потенциалом при лечении поликистоза почек ^оо е! а1., №Циге, 368:750, 1994), рака легких и малярии. Лечение пациентов паклитакселем приводит к супрессии костного мозга (разнообразные направления дифференцировки клеток, [дгюГГКЛ. е! а1., Сансе!· СЬешоШегару Роске! Ошбе, 1998), связанной с продолжительностью лечения дозами выше пороговой концентрации (50 нМ) (Кеатз, С.М. е! а1., 8еттат ίη Опсо1о§у, 3(6) р. 16-23, 1995).
Доцетаксел, (2К,38)^-карбокси-3-фенилизосерин, Ν-трет-бутиловый эфир, 13-эфир с 5в-20-эпокси-1,2а,4,7в,10в,13а-гексагидрокситакс-11-ен-9-он-4-ацетат-2-бензоатом, тригидрат, имеется в продаже в виде инъекционного раствора под названием ТАХОТЕКЕ®. Доцетаксел показан для лечения рака молочной железы. Доцетаксел является полусинтетическим производным паклитаксела (см. выше), полученным при использовании природного предшественника, 10-диацетилбаккатина III, экстрагируемого из игл европейского тиса. Ограничивающей дозу токсичностью доцетаксела является нейтропения.
Винкаалкалоиды являются фазоспецифичными противоопухолевыми агентами, полученными из барвинка. Винкаалкалоиды действуют в М фазе (митоз) клеточного цикла посредством специфического связывания с тубулином. Вследствие этого связанная молекула тубулина не способна полимеризоваться в микротрубочки. Полагают, что митоз прекращается в метафазе с дальнейшей гибелью клетки. Примеры алкалоидов барвинка включают, но не ограничиваются ими, винбластин, винкристин и винорелбин.
Винбластин, винкалейкобластин сульфат, имеется в продаже под названием УЕЬВАЖ® в виде инъекционного раствора. Хотя он имеет возможное показание к применению в качестве терапии второй линии различных солидных опухолей, изначально он показан в лечении рака яичка и различных лимфомах, включая болезнь Ходжкина; и лимфоцитарных и гистиоцитарных лимфомах. Миелосупрессия является ограничивающим дозу побочным эффектом винбластина.
Винкристин, винкалейкобластин, 22-оксо-, сульфат, имеется в продаже под названием ОNСОVIN® в виде инъекционного раствора. Винкристин показан для лечения острых лейкозов и также нашел применение в схемах лечения ходжкинских и неходжкинских злокачественных лимфом. Алопеция и неврологические эффекты являются самыми распространенными побочными эффектами винкристина, а миелосупрессия и мукозит желудочно-кишечного тракта встречаются в меньшей степени.
Винорелбин, 3 ',4'-дидегидро-4'-дезокси-С'-норвинкалейкобластин [К-(К*,К*)-2,3-дигидроксибутан- 11 022623 диоат (1:2) (соль)], имеющийся в продаже в виде инъекционного раствора винорелбина тартрата (ΝΑУЕЬВГЛЕ®), является полусинтетическим винкаалкалоидом. Винорелбин показан в качестве единственного агента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами, такими как цисплатин, в лечении различных солидных опухолей, в особенности немелкоклеточного рака легких, распространенного рака молочной железы и гормонорезистентного рака предстательной железы. Миелосупрессия является самым распространенным ограничивающим дозу побочным эффектом винорелбина.
Координационные комплексы платины представляют собой нефазоспецифичные противоопухолевые агенты, которые взаимодействуют с ДНК. Комплексы платины поступают в опухолевые клетки, подвергаются гидратации и образуют внутри- и межнитевые поперечные связи с ДНК, приводя к неблагоприятным биологическим воздействиям на опухоль. Примеры координационных комплексов платины включают, но не ограничиваются ими, цисплатин и карбоплатин.
Цисплатин, цис-диаминдихлорплатина, имеется в продаже под названием РЬАТШОЬ® в виде инъекционного раствора. Цисплатин первоначально показан в лечении метастатического рака яичек и яичников и распространенного рака мочевого пузыря. Ограничивающими премирующую дозу побочными эффектами цисплатина являются нефротоксичность, которую можно контролировать с помощью гидратации и диуреза, и ототоксичность.
Карбоплатин, платина, диамин[1,1-циклобутандикарбоксилат(2-)-О,О'], имеется в продаже под названием РАКАРЬАТШ® в виде инъекционного раствора. Карбоплатин первоначально показан в первой и второй линии терапии распространенной карциномы яичников. Супрессия костного мозга является ограничивающей дозу токсичностью карбоплатина.
Алкилирующие агенты являются нефазоспецифичными противоопухолевыми агентами и сильными электрофилами. Как правило, алкилирующие агенты посредством алкилирования образуют ковалентные связи с ДНК через нуклеофильные группировки молекулы ДНК, такие как фосфатные, амино, сульфгидрильные, гидрокси, карбоксильные и имидазольные группы. Такое алкилирование нарушает функционирование нуклеиновых кислот, приводя к гибели клеток. Примеры алкилирующих агентов включают, но не ограничиваются ими, аналоги азотистого иприта, такие как циклофосфамид, мелфалан и хлорамбуцил; алкилсульфонаты, такие как бусульфан; нитрозомочевины, такие как кармустин; и триазены, такие как дакарбазин.
Циклофосфамид, 2-[бис-(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида моногидрат, имеется в продаже в виде инъекционного раствора или таблеток под названием ΕΎΤΟΧΑΝ®. Циклофосфамид показан в качестве единственного агента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами при лечении злокачественных лимфом, множественной миеломы и лейкозов. Алопеция, тошнота, рвота и лейкопения являются самыми распространенными ограничивающими дозу побочными эффектами циклофосфамида.
Мелфалан, 4-[бис-(2-хлорэтил)амино]-Ь-фенилаланин, имеется в продаже в виде инъекционного раствора или таблеток под названием АЬКЕРАЖ®. Мелфалан показан для паллиативного лечения множественной миеломы и нерезектабельной эпителиальной карциномы яичников. Супрессия костного мозга является самым распространенным ограничивающим дозу побочным эффектом мелфалана.
Хлорамбуцил, 4-[бис-(2-хлорэтил)амино]бензолбутановая кислота, имеется в продаже в виде таблеток ΕΕυΚΕΚΑΝ®. Хлорамбуцил показан для паллиативного лечения хронического лимфоцитарного лейкоза и злокачественных лимфом, таких как лимфосаркома, гигантофолликулярная лимфома и болезнь Ходжкина. Супрессия костного мозга является самым распространенным ограничивающим дозу побочным эффектом хлорамбуцила.
Бусульфан, 1,4-бутандиол диметансульфонат, имеется в продаже в виде таблеток ΜΥΣΕΚΑΝ®. Бусульфан показан для паллиативного лечения хронического миелогенного лейкоза. Супрессия костного мозга является самым распространенным ограничивающим дозу побочным эффектом бусульфана.
Кармустин, 1,3-[бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевина, имеется в продаже в виде отдельных флаконов с лиофилизированным веществом под названием ΒίΕΝυ®. Кармустин показан для паллиативного лечения в качестве единственного агента или в комбинации с другими агентами опухолей головного мозга, множественной миеломы, болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом. Отсроченная миелосупрессия является самым распространенным ограничивающим дозу побочным эффектом кармустина.
Дакарбазин, 5-(3,3-диметил-1-триазено)имидазол-4-карбоксамид, имеется в продаже в виде отдельных флаконов с веществом под названием ΌΤΙΕ-Όοιηο®. Дакарбазин показан для лечения метастатической злокачественной меланомы и в комбинации с другими агентами во второй терапии болезни Ходжкина. Тошнота, рвота и анорексия являются самыми распространенными ограничивающими дозу побочными эффектами дакарбазина.
Антибиотические противоопухолевые средства являются нефазоспецифичными агентами, которые связываются с ДНК или интеркалируют в нее. Как правило, такое действие приводит к стабильным комплексам ДНК или разрыву цепей, что нарушает обычное функционирование нуклеиновых кислот, приводя к гибели клеток. Примеры антибиотических противоопухолевых агентов включают, но не ограничиваются ими, актиномицины, такие как дактиномицин, антроциклины, такие как даунорубицин и док- 12 022623 сорубицин; и блеомицины.
Дактиномицин, также известный как актиномицин Ό, имеется в продаже в инъекционной форме под названием ΤΌδΜΕΟΕΝ®. Дактиномицин показан для лечения опухоли Вильмса и рабдомиосаркомы. Тошнота, рвота и анорексия являются самыми распространенными ограничивающими дозу побочными эффектами дактиномицина.
Даунорубицин, (8§-цис-)-8-ацетил-10-[(3-амино-2,3,6-тридезокси-а-Ь-ликсогексопиранозил)окси]7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-1-метокси-5,12-нафтацендиона гидрохлорид, имеется в продаже в виде липосомальной инъекционной формы под названием ΌΑυΝΟΧΟΜΕ® или в виде инъекционной формы под названием ΟΕΚ,υΒΙΟΙΝΕ®. Даунорубицин показан для индукции ремиссии в лечении острого нелимфобластного лейкоза и распространенной ВИЧ-ассоциированной саркомы Капоши. Миелосупрессия является самым распространенным ограничивающим дозу побочным эффектом даунорубицина.
Доксорубицин, (8§,10§)-10-[(3-амино-2,3,6-тридезокси-а-Е-ликсогексопиранозил)окси]-8-гликолоил-7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-1-метокси-5,12-нафтацендион гидрохлорид, имеется в продаже в виде инъекционной формы под названием ΚυΒΕΧ® или ΛΌΚΙΆΜΥΟΝ ΚΌΡ®. Доксорубицин первоначально показан для лечения острого лимфобластного лейкоза и острого миелобластного лейкоза, но также является полезным компонентом в лечении некоторых солидных опухолей и лимфом. Миелосупрессия является самым распространенным ограничивающим дозу побочным эффектом доксорубицина.
Блеомицин, смесь цитотоксических гликопептидных антибиотиков, выделенная из штамма δΐτβρΐοтусек уетйсШик, имеется в продаже под названием ΒΕΕΝΘΧΛΝΕ®. Блеомицин показан в паллиативном лечении, в качестве единственного агента или в комбинации с другими агентами, плоскоклеточной карциномы, лимфом и карцином яичек. Легочная и кожная токсичность являются самыми распространенными ограничивающими дозу побочными эффектами блеомицина.
Ингибиторы топоизомеразы ΙΙ включают, но не ограничиваются ими, эпиподофиллотоксины.
Эпиподофиллотоксины являются фазоспецифичными противоопухолевыми агентами, выделенными из растения мандрагора. Эпиподофиллотоксины обычно воздействуют на клетки в фазах δ и С2 клеточного цикла путем образования трехкомпонентных комплексов с топоизомеразой II и ДНК, что приводит к разрывам цепей ДНК. Цепочечные разрывы накапливаются, и следует гибель клеток. Примеры эпиподофиллотоксинов включают, но не ограничиваются ими, этопозид и тенипозид.
Этопозид, 4'-деметилэпиподофиллотоксин-9[4,6-0-(К)-этилиден-в-О-глюкопиранозид], имеется в продаже в виде инъекционного раствора или капсул под названием VеРΕδI^® и общеизвестен как УР16. Этопозид показан в качестве единственного агента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении рака яичка и немелкоклеточного рака легких. Миелосупрессия является самым распространенным побочным эффектом этопозида. Проявление лейкопении обычно бывает более тяжелым, чем тромбоцитопении.
Тенипозид, 4'-деметилэпиподофиллотоксин-9[4,6-0-(К)-тенилиден-в-Э-глюкопиранозид], имеется в продаже в виде инъекционного раствора под названием νΠΜΟΝ® и общеизвестен как УМ-26. Тенипозид показан в качестве единственного агента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении острого лейкоза у детей. Миелосупрессия является самым распространенным ограничивающим дозу побочным эффектом тенипозида. Тенипозид может вызывать как лейкопению, так и тромбоцитопению.
Антиметаболические неопластические агенты являются фазоспецифичными противоопухолевыми агентами, которые действуют в δ фазе (синтез ДНК) клеточного цикла путем ингибирования синтеза ДНК или путем ингибирования синтеза пуриновых или пиримидиновых оснований, тем самым ограничивая синтез ДНК. В результате, фаза δ не протекает, и следует гибель клеток. Примеры антиметаболических противоопухолевых агентов включают, но не ограничиваются ими, фторурацил, метотрексат, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин и гемцитабин.
5-Фторурацил, 5-фтор-2,4-(1Н,3Н)пиримидиндион, имеется в продаже под названием фторурацил. Введение 5-фторурацила приводит к ингибированию синтеза тимидилата, а также встраиванию его как в РНК, так и в ДНК. Результатом обычно является гибель клетки. 5-Фторурацил показан в качестве единственного агента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении карцином молочной железы, толстой кишки, прямой кишки, желудка и поджелудочной железы. Миелосупрессия и мукозит являются ограничивающими дозу побочными эффектами 5-фторурацила. Другие аналоги фторпиримидина включают 5-фтордезоксиуридин (флоксуридин) и 5-фтордезоксиуридин монофосфат.
Цитарабин, 4-амино-1-3-О-арабинофуранозил-2-(1Н)пиримидинон, имеется в продаже под названием СΥΤΟδΑΚ-υ® и общеизвестен как Ара-С. Полагают, что цитарабин проявляет фазовую специфичность в δ-фазе путем ингибирования элонгации цепей ДНК посредством концевого включения цитарабина в растущую цепь ДНК. Цитарабин показан в качестве единственного агента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении острого лейкоза. Другие аналоги цитидина включают 5-азацитидин и 2',2'-дифтордезоксицитидин (гемцитабин). Цитарабин вызывает лейкопению, тромбоцитопению и мукозит.
Меркаптопурин, 1,7-дигидро-6Н-пурин-6-тион моногидрат, имеется в продаже под названием Ри- 13 022623
КГЛЕТНОЬ®. Меркаптопурин проявляет фазовую специфичность в δ-фазе путем ингибирования синтеза ДНК посредством пока еще не установленного механизма. Меркаптопурин показан в качестве единственного агента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении острого лейкоза. Миелосупрессия и мукозит желудочно-кишечного тракта являются возможными побочными эффектами меркаптопурина в высоких дозах. Полезным аналогом меркаптопурина является азатиоприн.
Тиогуанин, 2-амино-1,7-дигидро-6Н-пурин-6-тион, имеется в продаже под названием ТАБЬОГО®. Тиогуанин проявляет фазовую специфичность в δ-фазе путем ингибирования синтеза ДНК посредством пока еще не установленного механизма. Тиогуанин показан в качестве единственного агента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении острого лейкоза. Миелосупрессия, включающая лейкопению, тромбоцитопению и анемию, является самым распространенным ограничивающим дозу побочным эффектом введения тиогуанина. Однако встречаются и побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, и они могут быть дозолимитирующими. Другие аналоги пурина включают пентостатин, эритрогидроксинониладенин, флударабин фосфат и кладрибин.
Гемцитабин, 2'-дезокси-2',2'-дифторцитидин моногидрохлорид (β-изомер), имеется в продаже под названием ΟΕΜΖΑΚ®. Гемцитабин проявляет фазовую специфичность в δ-фазе и посредством блокирования перехода клетки через границу фаз Ο1/δ. Гемцитабин показан в комбинации с цисплатином в лечении местнораспространенного немелкоклеточного рака легких и отдельно в лечении местнораспространенного рака поджелудочной железы. Миелосупрессия, включающая лейкопению, тромбоцитопению и анемию, является самым распространенным ограничивающим дозу побочным эффектом введения гемцитабина.
Метотрексат, Ы-[4[[(2,4-диамино-6-птеридинил)метил]метиламино]бензоил]-Е-глутаминовая кислота, имеется в продаже в виде метотрексата натрия. Метотрексат проявляет действие в фазах клеточного цикла, особенно в δ-фазе, путем ингибирования синтеза, репарации и/или репликации ДНК через ингибирование редуктазы дигидрофолиевой кислоты, которая требуется для синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата. Метотрексат показан в качестве единственного агента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами в лечении хориокарциномы, менингеального лейкоза, неходжкинской лимфомы и карцином молочной железы, головы, шеи, яичников и мочевого пузыря. Миелосупрессия (лейкопения, тромбоцитопения и анемия) и мукозит являются возможными побочными эффектами введения метотрексата.
Камптотецины, включающие камптотецин и производные камптотецина, доступны или находятся в разработке в качестве ингибиторов топоизомеразы I. Полагают, что цитотоксическая активность камптотецинов связана с их ингибиторной активностью в отношении топоизомеразы I. Примеры камптотецинов включают, но не ограничиваются ими, иринотекан, топотекан и различные оптические формы 7-(4-метилпиперазинометилен)-10,11-этилендиокси-20-камптотецина, описанные ниже.
Иринотекан НС1, (4δ)-4,11-диэтил-4-гидрокси-9-[(4-пиперидинопиперидино)карбонилокси]-1Н-пирано[3',4',6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-3,14(4Н,12Н)дион гидрохлорид, имеется в продаже в виде инъекционного раствора СΑΜΡТОδΑК®. Иринотекан является производным камптотецина, который связывается, как и его активный метаболит δΝ-38, с комплексом топоизомераза Ι-ДНК. Полагают, что цитотоксичность возникает в результате необратимых двунитевых разрывов, вызванных путем взаимодействия тройного комплекса топоизомераза 1:ДНК:иринотекан или δΝ-38 с ферментами репликации. Иринотекан показан в лечении метастатического рака толстой или прямой кишки. Ограничивающими дозу побочными эффектами иринотекана НС1 являются миелосупрессия, включающая нейтропению, и побочные эффекты со стороны ЖКТ, включающие диарею.
Топотекан НС1, ^)-10-[(диметиламино)метил]-4-этил-4,9-дигидрокси-1Н-пирано[3',4',6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-3,14-(4Н,12Н)дион моногидрохлорид, имеется в продаже в виде инъекционного раствора НУСАМТГО®. Топотекан является производным камптотецина, который связывается с комплексом топоизомераза Ι-ДНК и предотвращает повторное сшивание однонитевых разрывов, вызванных топоизомеразой I в ответ на торсионное напряжение молекулы ДНК. Топотекан показан в качестве второй линии терапии метастатической карциномы яичников и мелкоклеточного рака легких. Ограничивающим дозу побочным эффектом топотекана НС1 является миелосупрессия, преимущественно нейтропения.
Также интерес представляет производное камптотецина следующей формулы А, на данный момент находящееся в процессе разработки, которое включает рацемическую смесь двух форм изомеров (Κ,δ), а также К и δ энантиомеры
известное под химическим наименованием 7-(4-метилпиперазинометилен)-10,11-этилендиокси20(К,8)камптотецин (рацемическая смесь) или 7-(4-метилпиперазинометилен)-10,11-этилендиокси20(К)камптотецин (К энантиомер) или 7-(4-метилпиперазинометилен)-10,11-этилендиокси-20(8)камптотецин (8 энантиомер). Такое соединение, а также родственные соединения, включая способы их получения, описаны в патентах США № 6063923, 5342947, 5559235, 5491237 и находящейся на рассмотрении заявке на патент США № 08/977217, поданной 24 ноября 1997 г.
Г ормоны и гормональные аналоги являются полезными соединениями для лечения видов рака, при которых имеется взаимосвязь между гормоном (гормонами) и ростом и/или отсутствием роста раковой опухоли. Примеры гормонов и гормональных аналогов, полезных в лечении рака, включают, но не ограничиваются ими, адренокортикостероиды, такие как преднизон и преднизолон, которые полезны в лечении злокачественной лимфомы и острого лейкоза у детей; аминоглутетимид и другие ингибиторы ароматазы, такие как анастрозол, летразол, воразол и эксеместан, полезные в лечении адренокортикальной карциномы и гормонозависимой карциномы молочной железы, содержащей рецепторы эстрогена; прогестрины, такие как мегестрол ацетат, полезный в лечении гормонозависимого рака молочной железы и эндометриальной карциномы; эстрогены, андрогены и антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, ципротерона ацетат и 5а-редуктазы, такие как финастерид и дутастерид, полезные в лечении карциномы предстательной железы и доброкачественной гиперплазии предстательной железы; антиэстрогены, такие как тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, иодоксифен, а также селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (8ЕКМ), такие, как описаны в патентах США № 5681835, 5877219 и 6207716, полезные в лечении гормонозависимой карциномы молочной железы и других восприимчивых видов рака; и гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) и его аналоги, которые стимулируют высвобождение лютеинизирующего гормона (ЛГ) и/или фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), для лечения карциномы предстательной железы, например агонисты и антагонисты ЛГРФ (рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона), такие как гозерелин ацетат и леупролид.
Ингибиторы путей сигнальной трансдукции представляют собой такие ингибиторы, которые блокируют или ингибируют химический процесс, вызывающий внутриклеточное изменение. В данном контексте это изменение представляет собой клеточную пролиферацию или дифференцировку. Ингибиторы сигнальной трансдукции, полезные в настоящем изобретении, включают ингибиторы рецепторных тирозинкиназ, нерецепторных тирозинкиназ, блокаторов 8Н2/8Н3-доменов, серин/треониновых киназ, фосфатидилинозитола-киназ, миоинозитольной передачи сигналов и онкогенов Кае.
Некоторые протеинтирозинкиназы катализируют фосфорилирование специфических тирозильных остатков в различных белках, вовлеченных в регуляцию клеточного роста. Такие протеинтирозинкиназы могут быть широко классифицированы как рецепторные или нерецепторные киназы.
Рецепторные тирозинкиназы представляют собой трансмембранные белки, имеющие внеклеточный лиганд-связывающий домен, трансмембранный домен и тирозинкиназный домен. Рецепторные тирозинкиназы вовлечены в регуляцию клеточного роста, и их обычно называют рецепторами ростовых факторов. Было показано, что неподходящая или неконтролируемая активация многих из этих киназ, то есть аберрантная киназная рецепторная активность в отношении ростовых факторов, например посредством сверхэкспрессии или мутации, приводит к неконтролируемому клеточному росту. Соответственно аберрантную активность таких киназ связывают со злокачественным тканевым ростом. Поэтому ингибиторы таких киназ могли бы обеспечить способы лечения рака. Рецепторы ростовых факторов включают, например, рецептор эпидермального ростового фактора (ЕСРт), рецептор ростового фактора тромбоцитов (ΡΌΟΡτ), етЬВ2, етЬВ4, рецептор фактора роста эндотелия сосудов (УЕОРК), тирозинкиназу с иммуноглобулиноподобными и с гомологичными эпидермальному фактору роста доменами (Т1Е-2), рецептор инсулиноподобного фактора роста-1 (ЮР-1), макрофагальный колониестимулирующий фактор (еГпъ). ВТК, скй, стек рецепторы факторов роста фибробластов (РСР), Тгк-рецепторы (ТгкА, ТгкВ и ТгкС), эфриновые рецепторы (ерП) и протоонкоген КЕТ. Некоторые ингибиторы рецепторов ростовых факторов находятся в стадии разработки и включают антагонисты лигандов, антитела, ингибиторы тирозинкиназ и антисмысловые олигонуклеотиды. Рецепторы ростовых факторов и агенты, ингибирующие функционирование рецепторов ростовых факторов, описаны (см., например, КаШ, Ιοίιη С., Ехр. Ορίη. Ткег. Ра1еп1в (2000), 10(6):803-818; 8ка\ууег е! а1. ООТ. Уо1. 2, Νο. 2 РеЬгиагу 1997; и Ьойв Р.1. е! а1., Сго\\1к РасЮг КесерЮгв ав Тагде!в, Νον Мо1еси1аг Тагде!в Гог Сапсег СЬетоШетару, ей. ^отктап, Раи1 апй Кегг, Оау1Й, СКС ргевв 1994, Ьопйоп).
Тирозинкиназы, которые не являются рецепторными киназами ростовых факторов, называются нерецепторными тирозинкиназами. Нерецепторные тирозинкиназы, полезные в настоящем изобретении, которые являются мишенями или потенциальными мишенями противоопухолевых лекарственных средств, включают с8гс, Ьск, Руп, Уев, 1ак, сАЬ1, РАК (киназа фокальной адгезии), тирозинкиназу Брутона и Всг-АЬ1. Такие нерецепторные киназы и агенты, ингибирующие функционирование нерецепторных тирозинкиназ, описаны в 8ίπ1ι 8. апй Согеу 8.Т, (1999) 1оигпа1 оГ НешаЮФегару апй 8!ет Се11 Кевеагск 8 (5):465-80; и Во1еп ТВ., Вгидде Т8., (1997) Аппиа1 Ке\ае\у оГ 1ттипо1оду, 15:371-404).
Блокаторы 8Н2/8Н3-доменов представляют собой агенты, которые нарушают связывание с 8Н2- или 8Н3-доменами у ряда ферментов или адапторных белков, включая р85 субъединицу Р13-К, киназы се- 15 022623 мейства Згс, адапторные молекулы (ЗНе. Сгк, Иек, СгЬ2) и Как-ОАР. ЗН2/ЗН3-домены как мишени для противоопухолевых лекарственных средств обсуждаются в Зтййда11, Т.Е. (1995), 1оитпа1 о£ Рйаттасо1одюа1 апб Тохюо1одюа1 Мебюбк. 34(3):125-32.
Ингибиторы серин/треониновых киназ, включающие блокаторы МАР-киназного каскада, которые включают блокаторы Ка£-киназ (Ка£к), митоген- или внеклеточные регулируемые киназы (МЕК) и внеклеточные регулируемые киназы (ЕКК); и блокаторы членов семейства протеинкиназ С, включающих блокаторы подтипов РКС (альфа, бета, гамма, эпсилон, мю, лямбда, йота, зета), 1кВ-киназного семейства (1ККа, 1ККЬ), киназ РКВ-семейства, членов семейства Ак!-киназ и ТОР-бета-рецепторных киназ. Такие серин/треониновые киназы и их ингибиторы описаны в УататоЮ Т., Тауа З., КакисЫ К., (1999), 1оигпа1 о£ Вюсйеткйу, 126(5) 799-803; Вгоб( Р., Затат А., апб ИауаЬ К. (2000), Вюскетюа1 Рйагтасо1оду, 60, 1101-1107; Маккадие 1., ХУей-Оагаа Р. (1996) Сапсег Зигуеук, 27:41-64; РЬШр Р.А., апб Натк А.Ь (1995), Сапсег Тгеа(теп( апб Кекеатсй, 78:3-27; Ьаскеу К. е( а1., Вюогдатс апб Мебкша СкеппкИу Ьейетк, (10), 2000, 223-226; патенте США № 6268391; и МагЦпе/-1асас1 Ь. е( а1., 1п(. 1. Сапсег (2000), 88(1), 44-52.
Ингибиторы членов семейства фосфатидилинозитол-3-киназ, включающие блокаторы Р13-киназы, АТМ, ДНК-РК и Ки, также полезны в настоящем изобретении. Такие киназы рассматриваются в АЬгайат, К.Т. (1996), Сиггеп! Оршюп ш 1ттипо1оду, 8(3):412-8; Саптап С.Е., Ет И.З. (1998), Опсодепе 17(25):3301-3308; 1асккоп З.Р. (1997), 1п(егпа(юпа1 1оита1 о£ Вюсйеткйу апб Се11 Вю1оду, 29(7):935-8; и 2йопд Н. е! а1., Сапсег Кек, (2000) 60(6), 1541-1545.
Также полезными в настоящем изобретении являются ингибиторы миоинозитольной передачи сигналов, такие как блокаторы фосфолипазы С и аналоги миоинозитола. Такие сигнальные ингибиторы описаны в Ро\\зк О., апб Ко/1ко\укк1 А., (1994) Иеу Мо1еси1аг Тагде(к £ог Сапсег СйетоШегару, еб., Раи1 ХУогктап апб Όίΐνίά Кегг, СКС ргекк, 1994, Ьопбоп.
Другой группой ингибиторов путей сигнальной трансдукции являются ингибиторы онкогенов Как. Такие ингибиторы включают ингибиторы фарнезилтрансферазы, геранил-геранилтрансферазы и СААХпротеаз, а также антисмысловые олигонуклеотиды, рибозимы и иммунотерапию. Было показано, что такие ингибиторы блокируют активацию Как в клетках, содержащих мутант Как дикого типа, действуя, таким образом, как антипролиферативные агенты (ингибирование онкогенов Как обсуждается в Зсйагоукку О.О., Ро/абок У.К., Оегеакош З.1., Ма(аг Р. (2000), 1оигпа1 о£ Вюшебюа1 Зшепсе, 7(4):292-8; АкйЬу, М.И. (1998), Сиггеп! Оршюп ш Ыр1бо1оду, 9(2):99-102; и ВюСЫш. Вюрйук. Ас(а, (1989) 1423(3):19-30).
Как упомянуто выше, антитела против лиганд-связывающей рецепторной киназы также могут служить в качестве ингибиторов сигнальной трансдукции. Эта группа ингибиторов путей сигнальной трансдукции включает применение гуманизированных антител против внеклеточного лиганд-связывающего домена рецепторной тирозинкиназы. Например, ЕОРК-специфическое антитело 1тс1опе С225 (см. Огееп М.С. е( а1., Мопос1опа1 АпйЬобу Тйегару £ог ЗоБб Титогк, Сапсег Тгеа(. Кеу. (2000), 26(4), 269-286); антитело к ЕгЬВ2 Нетсербп® (см. Тутокше Кшаке З1дпа1шд ш Вгеак( Сапсег: ЕгЬВ Рашйу Кесер(ог Тутокше Ктпаке, Вгеак( Сапсег Кек., 2000, 2(3), 176-183); и 2СВ УЕСРК2-специфическое антитело (см. Вгеккеп К.А. е( а1., Зе1ес(Ае 1пЫЬйюп о£ УЕОРК2 Асбуйу Ьу а топос1опа1 Апб-УЕОР апйЬобу Ь1оскк (итог дгоУй ш тке, Сапсег Кек. (2000) 60, 5117-5124).
Ингибиторы ангиогенеза нерецепторных киназ также могут найти применение в настоящем изобретении. Ингибиторы ангиогенеза, связанные с УЕОРК и Т1Е2, рассмотрены выше в отношении ингибиторов сигнальной трансдукции (оба рецептора являются рецепторными тирозинкиназами). Таким образом, ингибиторы нерецепторных тирозинкиназ могут быть использованы в комбинации с ингибиторами по настоящему изобретению. Например, анти-УЕОР-антитела, которые не распознают УЕОРК (рецепторная тирозинкиназа), но связываются с лигандом; низкомолекулярные ингибиторы интегрина (альфаУ бета3), которые будут ингибировать ангиогенез; эндостатин и ангиостатин (не-КТК) также могут быть пригодны в комбинации с ингибиторами раскрытого семейства (см. Вгипк С.1. е( а1. (2000), Сапсег Кек., 60:29262935; ЗсЫЫЬет А.В., \Утк1ег М.Е., апб Иетупск К. (1986), ЗЫепсе, 232:1250-1253; Уеп Ь. е( а1. (2000), Опсодепе 19:3460-3469).
Агенты, используемые в иммунотерапевтических схемах лечения, также могут быть полезны в комбинации с соединениями формулы (I). Существует ряд иммунологических стратегий для генерации иммунного ответа против егЬВ2 или ЕОРК. Эти стратегии лежат, в основном, в области противоопухолевых вакцинаций. Эффективность иммунологических подходов может быть в значительной степени увеличена посредством комбинированного ингибирования сигнальных путей егЬВ2/ЕОРК при использовании низкомолекулярного ингибитора. Обсуждение иммунологического подхода (противоопухолевых вакцин) в отношении егЬВ2/ЕОРК встречается в КеШу К.Т. е( а1. (2000), Сапсег Кек. 60:3569-3576; и Сйеп Υ., Ни Ό., Ейпд Ό.Τ, КоЬЬшк 1., апб Кррк Т.1. (1998), Сапсег Кек. 58: 1965-1971.
Агенты, используемые в проапоптотических схемах лечения (например, антисмысловые олигонуклеотиды против Ьс1-2), также могут быть использованы в комбинации по настоящему изобретению. Члены семейства белков Вс1-2 блокируют апоптоз. Поэтому повышающую регуляцию Ьс1-2 связывали с резистентностью к химическому воздействию. Исследования показали, что эпидермальный ростовой фактор (ЕОР) стимулирует антиапоптотические члены Ьс1-2-семейства (то есть тс1-1). Поэтому стратегии, разработанные для понижающей регуляции экспрессии Ьс1-2 в опухолях, продемонстрировали клиниче- 16 022623 скую эффективность и в настоящее время находятся во П/Ш фазе испытаний, а именно С3139, антисмысловой олигонуклеотид против Ьс1-2, фирмы Оеп!а. Такие проапоптотические стратегии с использованием стратегии антисмысловых олигонуклеотидов к Ьс1-2 рассматриваются в \Уа1ег 1.8. е! а1. (2000), 1. СЬп. Опсо1. 18:1812-1823; и КЬайа 8 е! а1. (1994), ЛпШепке Кек. Иеу. 4:71-79.
Ингибиторы передачи сигналов в клеточном цикле ингибируют молекулы, вовлеченные в контроль клеточного цикла. Семейство протеинкиназ, именуемое циклинзависимые киназы (СИК), и их взаимодействие с семейством белков, называемых циклинами, контролируют ход клеточного цикла у эукариот от начала до конца. Скоординированная активация и инактивация различных комплексов циклин/СИК необходима для нормального хода по всему клеточному циклу. Несколько ингибиторов передачи сигналов в клеточном цикле находятся в стадии разработки. Например, примеры циклинзависимых киназ, включая СИК2, СИК4 и СИК6, и их ингибиторы описаны (см., например, в Кокаша е! а1., Ехр. Орш. ТЬеп Ра!еп!к (2000), 10(2):215-230).
В одном воплощении способ лечения рака по заявленному изобретению включает совместное введение соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или пролекарства и по меньшей мере одного противоопухолевого агента, такого как агент, выбранный из группы, состоящей из антимикротрубочковых агентов, координационных комплексов платины, алкилирующих агентов, антибиотических агентов, ингибиторов топоизомеразы II, антиметаболитов, ингибиторов топоизомеразы I, гормонов и гормональных аналогов, ингибиторов путей сигнальной трансдукции; ингибиторов ангиогенеза нерецепторной тирозинкиназы, иммунотерапевтических агентов, проапоптотических агентов и ингибиторов передачи сигналов клеточного цикла.
Фармацевтически активные соединения по настоящему изобретению включены в состав подходящих лекарственных форм, таких как капсулы, таблетки или инъекционные препараты. Используются твердые или жидкие фармацевтические носители. Твердые носители включают крахмал, лактозу, дигидрат сульфата кальция, каолин, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, гуммиарабик, стеарат магния и стеариновую кислоту. Жидкие носители включают сироп, арахисовое масло, оливковое масло, физиологический раствор и воду. Аналогично, носитель или разбавитель могут включать любое вещество с замедленным высвобождением, такое как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина, отдельно или в сочетании с воском. Количество твердого носителя изменяется в широких пределах, но предпочтительно будет составлять от примерно 25 мг до примерно 1 г на единицу дозировки. При использовании жидкого носителя препарат будет находиться в форме сиропа, эликсира, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильной жидкости для инъекции, такой как ампула, или водной или неводной жидкой суспензии.
Фармацевтические препараты получают с использованием следующих стандартных для фармацевтов методик, включающих смешивание, гранулирование и сжатие, когда это необходимо, для таблетированных форм, или смешивание, наполнение и растворение ингредиентов, как целесообразно для получения требуемых пероральных или парентеральных продуктов.
Дозы фармацевтически активных соединений по настоящему изобретению в единице дозировки фармацевтического препарата, как описано выше, будут представлять собой эффективное нетоксичное количество активного соединения, предпочтительно выбранное из интервала 0,001-100 мг/кг, предпочтительно 0,001-50 мг/кг. При лечении пациента-человека, нуждающегося в ингибиторе РОК, выбранную дозу вводят предпочтительно от 1 до 6 раз в сутки перорально или парентерально. Предпочтительные формы парентерального введения включают местное, ректальное, трансдермальное введение, посредством инъекции или посредством инфузии в течение длительного времени. Пероральные лекарственные формы для введения человеку предпочтительно содержат от 0,05 до 3500 мг активного соединения. Согласно одному воплощению пероральная доза для введения человеку составляет от 100 до 1000 мг в сутки. Пероральное введение, при котором используют более низкие дозировки, является предпочтительным. Однако парентеральное введение в высоких дозах также может быть применено, когда оно безопасно и подходит для пациента.
Оптимальные дозировки для введения могут быть легко определены специалистами в данной области техники и будут изменяться в зависимости от конкретного используемого ингибитора РИ-киназы, эффективности препарата, способа введения и улучшения при болезненном состоянии. Дополнительные факторы, включая возраст, вес пациента, режим питания и время введения, зависящие от конкретного пациента, которого лечат, будут приводить к необходимости регулирования дозировки. Примеры дозировок включают пероральные препараты, эквивалентные 10, 25 и 100 мг соединения формулы (I), для введения отдельно, многократно или в комбинации. Другой пример дозировки включает пероральные препараты трис-(гидроксиметил)аминометановой соли 2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты, эквивалентной 10, 25 или 100 мг свободного основания 2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты.
Способ индуцирования РИ-киназной ингибиторной активности у млекопитающих, включая людей, по этому изобретению включает введение субъекту, нуждающемуся в такой активности, эффективного модулирующего/ингибирующего РИ-киназы количества фармацевтически активного соединения по настоящему изобретению.
- 17 022623
Согласно изобретению также предложено применение соединения формулы (Ι) в производстве лекарственного средства для применения в качестве ингибитора ΡI3-киназ.
Согласно изобретению также предложено применение соединения формулы (Ι) в производстве лекарственного средства для применения в терапии.
Согласно изобретению также предложено применение соединения формулы (Ι) в производстве лекарственного средства для применения при лечении аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, аллергии, астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, подвижности сперматозоидов, отторжения при трансплантации, отторжения трансплантата и повреждений легких.
Согласно изобретению также предложена фармацевтическая композиция для применения в качестве ингибитора ΡI3-киназ, которая содержит соединение формулы (Ι) и фармацевтически приемлемый носитель.
Согласно изобретению также предложена фармацевтическая композиция для применения в лечении аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, аллергии, астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, подвижности сперматозоидов, отторжения при трансплантации, отторжения трансплантата и повреждений легких, которая содержит соединение формулы (Ι) и фармацевтически приемлемый носитель.
Кроме того, фармацевтически активные соединения по настоящему изобретению могут быть совместно введены с дополнительными активными ингредиентами, включая соединения, которые, как известно, полезны при применении в комбинации с ингибитором ΡΙ3-киназ.
Считается, что специалист в данной области техники может при использовании предшествующего описания применить настоящее изобретение в самом полном его объеме, без дополнительного исследования. Поэтому следующие примеры следует истолковывать только как иллюстративные, а не ограничивающие объем настоящего изобретения каким бы то ни было образом.
Экспериментальные методы
Соединения формулы (Ι) могут быть получены при использовании общих схем Ι-ΥΙΙ, как описано ниже.
2,6-Динитроанилин 1 можно бромировать с помощью брома в уксусной кислоте с получением 4бром-2,6-динитроанилина 2, который может быть восстановлен до диаминонитробензола 3 с помощью (ΝΗ4 +)2δ. Последующее взаимодействие соединения 3 с 2,4-пентандионом в присутствии сильной кислоты при температуре дефлегмации в спиртовом растворителе дает нитробензимидазол 4. Алкилирование с получением замещенного бензимидазола 5 может быть проведено при помощи соответствующим образом замещенного алкилгалогенида с основанием, таким как Κ2003, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА (диметилформамид). Катализируемое палладием замещение ароматического брома морфолином может затем давать замещенный нитробензимидазол 6, который затем может быть восстановлен до аминобензимидазола 7. Аминобензимидазол 7 затем может быть превращен в гидроксильный аналог 8, сульфонамид 9, амид 10 и галогеновый аналог 11 при использовании стандартных приемов органической химии.
- 18 022623
2,6-Динитроанилин 1 можно бромировать с помощью брома в уксусной кислоте с получением 4бром-2,6-динитроанилина 2, который может быть восстановлен до диаминонитробензола 3 с помощью (ΝΗ4 +)2δ. Последующее взаимодействие соединения 3 с карбоновой кислотой в присутствии сильной кислоты при повышенных температурах дает нитробензимидазол 4. Алкилирование с получением замещенного бензимидазола 5 может быть проведено при помощи соответствующим образом замещенного алкилгалогенида с основанием, таким как К2СО3, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА. Катализируемое палладием замещение ароматического брома морфолином может затем давать замещенный нитробензимидазол 6, который затем может быть восстановлен до аминобензимидазола 7. Аминобензимидазол 7 затем может быть превращен в гидроксильный аналог 8, сульфонамид 9, амид 10 и галогеновый аналог 11 при использовании стандартных приемов органической химии.
Схема III (К1 = ОМе; К2 = Ме)
2-Амино-3-нитрофенол 1 можно метилировать с помощью Ме1 и К2СО3 в ДМФА с получением метоксинитроанилина 2. Бромирование с помощью брома в уксусной кислоте с последующим ацетилированием уксусным ангидридом в уксусной кислоте и серной кислоте может давать промежуточное соединение 4. Катализируемое палладием замещение ароматического бромида морфолином может затем давать промежуточное соединение 5. Индуцированное железом нитровосстановление с последующим замыканием цикла может затем давать бензимидазол 6, который может быть алкилирован с помощью соответствующим образом замещенного алкилбромида при использовании основания, такого как К2СО3, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА, с получением конечных продуктов 7.
Схема IV
Аминобензимидазол 1 может быть превращен в бромбензимидазол 2 при использовании нитрита натрия с Ν;·ιΒγ в водном растворе НВг. Катализируемое палладием сочетание с арилбороновой кислотой в присутствии подходящего фосфина с неорганическим основанием в полярном беспротонном растворителе может затем давать конечные замещенные бензимидазолы 3. Не1 включает 2-, 3-фуранилы и 1,3триазолы.
- 19 022623
Схема V
Катализируемое палладием карбонилирование бромбензимидазола 1 может быть проведено посредством барботирования газообразного монооксида углерода через метанол с триэтиламином с получением метилового эфира 2. Затем может быть проведен гидролиз эфира гидроксидом лития в смеси ТГФ(тетрагидрофуран)/вода с получением конечного продукта бензимидазольной кислоты 3.
Катализируемое палладием цианирование бромбензимидазола 1 может быть проведено цианидом цинка в ДМФА с получением нитрила бензимидазола. 2. Нитрил может быть превращен в первичный карбоксамид с помощью Κ0Η и пероксида в ТГФ с получением амида 3. Обработка карбоксамида 3 смесью ДМФА-ДМА (диметилацетамид) может давать промежуточное соединение 4, которое затем может быть циклизировано в триазольные аналоги 5 с помощью гидразина в уксусной кислоте.
Аминирование 5-хлор-2-нитробензойной кислоты О-метилгидроксиламином и трет-бутоксидом в присутствии ацетата меди может давать 3-амино-5-хлор-2-нитробензойную кислоту 2. Этерификация может быть проведена с помощью метанола и серной кислоты с получением метилового эфира 3, который может быть подвергнут взаимодействию с морфолином в ДМФА с Κ2Ο03 с получением фенилморфолинового аналога 4. Нитровосстановление может быть проведено при использовании различных способов восстановления металлами с получением диамина 5. Конденсация соединения 5 с различными карбоновыми кислотами может давать бензимидазолметиловый эфир 6, который может быть далее превращен в конечные продукты 7 (К1 = С02Ме, СО2Н, Ο0ΝΗ2, ΟΝ, триазол, тетразол) после алкилирования алкилгалогенидом с последующим применением стандартных приемов органической химии, как описано ранее.
Пример 1
Получение 5-бром-2-метил-7-нитро-1Н-бензимидазол
а) 4-Бром-2,6-динитробензоламин
Вг
К перемешиваемой суспензии 2,6-динитроанилина (5 г; 27,3 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (50 мл) по каплям добавляли бром (1,5 мл; 30 ммоль) и нагревали при 120°С в течение 2 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды полученную смесь выливали в воду (50 мл). Осажденное твердое вещество собирали посредством фильтрации и промывали водой, затем сушили под вакуумом. Твердое вещество повторно растворяли в Εΐ0ΆΟ, промывали водой и насыщенным рассолом. Органический слой собирали и концентрировали под вакуумом с получением требуемого продукта (6,88 г; 95%). 'Η- 20 022623
ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 8.37 (ушир. 5, 2Н), 8.58 (5, 2Н).
Ь) 5-Бром-3-нитробензол-1,2-диамин
4-Бром-2,6-динитробензоламин растворяли в Е1ОН (50 мл) и в смесь добавляли (Ν^^δ (2,2 мл). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 1 ч. Анализ ТСХ (тонкослойная хроматография) показал новое соединение, и осталось некоторое остаточное количество исходного вещества. Дополнительно добавляли другую порцию (ΝΉ4)2δ (2,5 мл). Через 1 ч анализ ТСХ показал, что осталось незначительное количество исходного вещества. Реакционную смесь концентрировали с получением темно-красного твердого вещества. Его затем очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя ДХМ (дихлорметаном), с получением требуемого продукта в виде красного твердого вещества (578 мг; 50%). 1НЯМР (300 МГц, СОС1;) δ м.д. 3.50 (ушир. 5, 2Н), 5.93 (ушир. 5, 2Н), 7.04 (й, 1Н, I = 1.8 Гц), 7.87 (й, 1Н, I =
1.8 Гц); ЖХ-МС (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия): т/е составляет 232 [М+1]+.
с) 6-Бром-2-метил-4-нитро-1Н-бензо[й]имидазол
Смесь 5-бром-3-нитробензол-1,2-диамина (464 мг) и пентана-2,4-диона (400 мг) в ЕЮН (27 мл) и 5 н НС1 (7,4 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в ЕЮАс и промывали водным раствором NаНСО3 и рассолом. Органический слой концентрировали с получением требуемого продукта в виде твердого вещества (460 мг; 90%). !Н-ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ м.д. 2.73 (5, 3Н), 8.11 (й, 1Н, I = 1.8 Гц), 8.24 (й, 1Н, I = 1.8 Гц), 10.20 (5, 1Н, 5); ЖХ-МС: т/е составляет 256 [М+1]+.
Получение 2-метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-амина и Ν-(2метил-6-морфолин-4-ил-1-нафтален-1-илметил-1Н-бензимидазол-4-ил)ацетамида
а) 6-Бром-2-метил-1 -(нафтален-1-илметил)-4-нитро-1Н-бензо [й]имидазол
Смесь 6-бром-2-метил-4-нитро-1Н-бензо[й]имидазола (полученного согласно методу, аналогичному методу по примеру 1) (3 г), 1-(бромметил)нафталина (2,85 г) и К2СО3(3,23 г) в ДМФА (100 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Ее охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат затем выливали в воду. Его затем фильтровали с получением твердого вещества, и твердое вещество промывали водой и затем сушили под вакуумом с получением требуемого продукта (4,63 г; 100%). 1НЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2.54 (5, 3Н), 6.16 (5, 2Н), 6.32 (й, 1Н, I = 7.5 Гц), 7.33 (ΐ, 1Н, I = 7.5 Гц), 7.61-7.72 (т, 2Н), 7.87 (й, 1Н, I = 7.5 Гц), 8.01 (й, 1Н, I = 7.5 Гц), 8.14 (й, 1Н, I = 1.8 Гц), 8.19 (й, 1Н, I = 7.5 Гц), 8.28 (й, 1Н, I = 1.8 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 296 [М+1]+.
Ь) 4-(2-Метил-3 -(нафтален-1 -илметил)-7-нитро-3Н-бензо [й]имидазол-5 -ил)морфолин
Смесь 6-бром-2-метил-1-(нафтален-1-илметил)-4-нитро-1Н-бензо[й]имидазола (4,63 г), морфолина (3,05 г), Рй2(йЬа)3 (1,05 г), С52СО3 (5,72 г) и Х-Р1ю5 (1,09 г) в диоксане (100 мл) дегазировали азотом и затем перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток затем очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс:петролейный эфир, 1:1, с получением требуемого продукта в виде желтого твердого ве- 21 022623 щества (2,8 г; 60%). Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.46 (8, 3Η), 3.12 (ί, 4Η, 1 = 4.8 Гц). 3.70 (ί, 4Η, 1=
4.8 Гц), 6.09 (8, 2Η), 6.31 (б, 1Η, 1 = 7.5 Гц), 7.34 (ί, 1Η, 1 = 7.5 Гц), 7.53 (б, 1Η, 1 = 2.1 Гц), 7.62-7.70 (т, 3Η), 7.86 (б, 1Η, 1 = 8.1 Гц), 8.01 (б, 1Η, 1 = 7.5 Гц), 8.23 (б, 1Η, 1 = 8.1 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 403 [М+1]+.
с) 2-Метил-6-морфолино-1-(нафтален-1-илметил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-амин и ^(2-метил-6-морфолин-4-ил-1-нафтален-1-илметил-1Н-бензимидазол-4-ил)ацетамид
К подвергаемой нагреванию с обратным холодильником смеси 4-(2-метил-3-(нафтален-1-илметил)7-нитро-3Н-бензо[б]имидазол-5-ил)морфолина (804 мг) в НОАс (50 мл) добавляли железный порошок (336 мг) и смесь продолжали нагревать с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и НОАс удаляли под вакуумом. Остаток затем нейтрализовали водным раствором NаΗСОз. Экстрагировали с помощью ДХМ и органический слой промывали рассолом, сушили над безводным №ь8О.-|. фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью МеОН:ДХМ= 1:30, с получением соединений по примерам 2 (350 мг; 47%) и 3 (350 мг; 42%). Соединение по примеру 2: Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.33 (8, 3Η), 2.91 (ί, 4Η, 1 = 4.8 Гц), 3.64 (ί, 4Η, 1 = 4.8 Гц), 5.15 (ушир. 8, 2Η), 5.83 (8, 2Η), 6.10 (б, 1Η, 1 = 2.1 Гц), 6.12 (б, 1Η, 1 = 2.1 Гц), 6.38 (б, 1Η, 1 = 7.5 Гц), 7.34 (ί, 1Η, 1 = 7.5 Гц), 7.58-7.68 (т, 2Η), 7.84 (б, 1Η, 1 = 8.4 Гц), 8.01 (б, 1Η, 1 = 7.5 Гц), 8.23 (б, 1Η, 1 = 8.4 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 373 [М+1]+; соединение по примеру 3: Ή-ЯМР (300МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.18 (8, 3Η), 2.40 (8, 3Η, 8), 2.96 (ί, 4Η, 1 = 4.8 Гц), 3.67 (ί, 4Η, 1 = 4.8 Гц), 5.95 (8, 2Η), 6.34 (б, 1Η, 1 = 7.5 Гц), 6.68 (8, 1Η), 7.34 (ί, 1Η, 1 = 7.5 Гц), 7.59-7.70 (т, 2Η), 7.76 (8, 1Η), 7.85 (б, 1Η, 1 = 7.5 Гц), 8.01 (б, 1Η, 1 = 7.5 Гц), 8.23 (б, 1Η, 1 = 7.5 Гц), 9.81 (8, 1Η); ЖХ-МС: т/е составляет 415 [М+1]+.
Пример 4
Получение ^[2-метил-6-(4-морфолинил)-1 -(1 -нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-ил]метансульфонамида
а) 2-Метил-6-морфолино-1-(нафтален-1-илметил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-амин
Смесь 4-(2-метил-3-(нафтален-1-илметил)-7-нитро-3Н-бензо[б]имидазол-5-ил)морфолина (804 мг), полученного, как описано в примере 2, железного порошка (168 мг) и Ре8О4 (84 мг) в этаноле (30 мл) и Н2О (30 мл) перемешивали при температуре дефлегмации в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в ДХМ и фильтровали. Фильтрат затем промывали рассолом, сушили над безводным №-ь8О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением требуемого продукта в виде твердого вещества (720 мг; 97%). Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.33 (8, 3Η), 2.91 (ί, 4Н, 1 = 4.8 Гц), 3.64 (ί, 4Η, 1 = 4.8 Гц), 5.15 (ушир. 8, 2Η), 5.83 (8, 2Η), 6.10 (б, 1Η, 1 = 2.1 Гц), 6.12 (б, 1Η, 1 = 2.1 Гц), 6.38 (б, 1Η, 1 = 7.5 Гц), 7.34 (ί, 1Η, 1 = 7.5 Гц), 7.587.68 (т, 2Η), 7.84 (б, 1Η, 1 = 8.4 Гц), 8.01 (б, 1Η, 1 = 7.5 Гц), 8.23 (б, 1Η, 1 = 8.4 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 373 [М+1]+.
Ь) ^(2-Метил-6-морфолино-1-(нафтален-1-илметил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-ил)метансульфонамид
К раствору 2-метил-6-морфолино-1-(нафтален-1-илметил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-амина (186 мг), Εί3Ν (0,15 мл) и ДХМ (20 мл) добавляли раствор метансульфонилхлорида (69 мг) в ДХМ при 0°С и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли ДХМ и промывали рассолом, сушили над безводным №-ь8О4. фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток затем очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью МеОН:ДХМ= 1:30, с получением требуемого продукта в виде твердого вещества (180 мг; 80%). Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.40 (8, 3Η), 2.98 (ί, 4Н, 1 = 4.8 Гц), 3.21 (8, 3Η), 3.68 (ί, 4Η, 1 = 4.8 Гц), 5.96 (8, 2Η), 6.37 (б, 1Η, 1 = 8.1 Гц), 6.80 (8, 2Η), 7.35 (ί, 1Η, 1 = 8.1 Гц), 7.60-7.71 (т, 2Η), 7.85 (б, 1Η, 1 = 8.1 Гц), 8.01 (б, 1Η, 1 = 8.1 Гц), 8.24 (б, 1Η, 1 = 8.1 Гц), 9.49 (ушир. 8, 1Η); ЖХ-МС: т/е составляет 451 [М+1]+.
- 22 022623
Пример 5
Получение 2-метил-6-(4-морфолинил)-1 -(1 -нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-ола
а) 2-Метил-6-морфолино-1-(нафтален-1-илметил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-амин
Т1С13 (19,7 мл) добавляли к раствору 4-(2-метил-3-(нафтален-1-илметил)-7-нитро-3Н-бензо[й]имидазол-5-ил)морфолина (1,82 г), полученный согласно методу, аналогичному методу по примеру 4, и МН4ОЛс (4,85 г) в МеОН (150 мл). После перемешивания в течение 7 мин при комнатной температуре анализ ТСХ показал, что исходного вещества не осталось. рН смеси доводили до щелочных значений посредством добавления водного раствора Ыа2СО3. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток экстрагировали ДХМ (250 млх2). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Ыа28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (1,52 г; 91%). 1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ м.д. 2.47 (8, ЗН), 3.02 (ΐ, 4Н, I = 4.8 Гц), 3.78 (ΐ, 4Н, I = 4.8 Гц), 4.30 (8, 2Н), 5.68 (8, 2Н), 6.05 (й, 1Н, I = 1.8 Гц), 6.25 (й, 1Н, I = 1.8 Гц), 6.56 (й, 1Н, I = 7.5 Гц), 7.27 (ΐ, 1Н, I = 7.5 Гц), 7.55-7.66 (т, 2Н), 7.77 (й, 1Н, I = 8.1 Гц), 7.93 (й, 1Н, 1= 8.1 Гц), 8.05 (й, 1Н, I = 8.1 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 373 [М+1]+.
b) 2-Метил-6-морфолино-1 -(нафтален-1-илметил)-1Н-бензо [й]имидазол-4-ол
К раствору 2-метил-6-морфолино-1-(нафтален-1-илметил)-1Н-бензо[й]имидазол-4-амина (842 мг) в Н2О (20 мл), МеОН (1 мл) и конц. Н28О4 (3 мл) по каплям добавляли водный раствор №ШО2 (344 мг) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем перемешивали при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и рН доводили до нейтральных значений водным раствором №-1НС.'О3. Смесь экстрагировали ДХМ (100 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток затем очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью МеОН:ДХМ= 1:60, и затем посредством препаративной ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) с получением неочищенного требуемого продукта, ЖХ-МС: т/е составляет 374 [М+1]+, содержащего примесь, которую удаляли посредством двухстадийного процесса, описанного ниже.
c) 4-{[(1,1 -Диметилэтил)(дифенил)силил]окси}-2-метил-6-(4-морфолинил)-1-( 1 -нафталинилметил)1Н-бензимидазол
Смесь неочищенного 2-метил-6-морфолино-1 -(нафтален-1 -илметил)-1Н-бензо [й]имидазол-4-ола (200 мг), имидазола (73 мг) и ΤΒΌΡ8Ο (трет-бутилдифенилсилилхлорида) (162 мг) в безводном ДХМ (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Анализ ЖХ-МС показал наличие требуемого продукта, так что растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс:петролейный эфир= 1:2, с получением требуемого продукта в виде ΤΒΌΡ эфира в виде белого твердого вещества (260 мг; 79%). 1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ м.д. 1.24 (8, 9Н), 2.53-2.56 (т, 7Н), 3.55(1, 4Н, I = 4.8 Гц), 5.69 (8, 2Н), 5.92 (й, 1Н, I = 1.8 Гц), 6.12 (й, 1Н, 1= 1.8 Гц), 6.55 (й, 1Н, I = 7.5 Гц), 7.25-7.45 (т, 7Н), 7.56-7.67 (т, 2Н), 7.78 (й, 1Н, I = 8.7 Гц), 7.84-7.87 (т, 4Н), 7.94 (й, 1Н, I = 7.5 Гц), 8.06 (й, 1Н, I = 8.7 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 612 [М+1]+.
й) 2-Метил-6-морфолино-1 -(нафтален-1-илметил)-1Н-бензо [й]имидазол-4-ол
К раствору 4-{ [(1,1-диметилэтил)(дифенил)силил]окси}-2-метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазола в ТГФ (50 мл) добавляли ТВАР (трет-бутиламмонийфторид)(0,64 мл; 1 моль/л) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 ч. Анализ ТСХ показал, что ис- 23 022623 ходное вещество израсходовано. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью Ме0Н:ДХМ= 1:60, с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (150 мг; 94%). Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2.36 (8, 3Η), 2.94 (ΐ, 4Η, ί = 4.8 Гц), 3.65 (ΐ, 4Η, ί = 4.8 Гц), 5.87 (8, 2Η), 6.30 (ά, 1Η, ί = 1.8 Гц), 6.35 (ά, 1Η, ί = 1.8 Гц), 6.39 (ά, 1Η, ί = 7.5 Гц), 7.35 (ΐ, 1Η, ί = 7.5 Гц), 7.60-7.71 (т, 2Н), 7.86 (ά, 1Η, ί = 8.4 Гц), 8.01 (ά, 1Η, ί = 7.5 Гц),
8.23 (ά, 1Η, ί = 8.4 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 374[М+1]+.
Пример 6
Получение 1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-2-метил-4-(метилокси)-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазола
а) 2-Метокси-6-нитробензоламин
К смеси 2-амино-3-нитрофенола (19,25 г) и Κ2Ο03 (19 г) в ДМФА (100 мл) добавляли МеI (11 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи и затем выливали в воду. Полученный осадок собирали посредством фильтрации и твердое вещество промывали водой с получением требуемого продукта (19 г; 90%). Ή-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13) δ м.д. 3.92 (8, 1Η), 6.43 (ушир. 8, 1Η), 6.61 (άά, 1Η, ί = 7.5, 9.0 Гц), 6.89 (άά, 1Η, ί = 0.9, 7.5 Гц), 7.73 (άά, 1Η, ί = 0.9, 9.0 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 169 [М+1]+.
Ь) 4-Бром-2-метокси-6-нитробензоламин
№0Лс (17,6 г) и Вг2 (6,76 мл) добавляли к раствору 2-метокси-6-нитробензоламина (21,74 г) в НОАс (250 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Полученный осадок фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (26,43 г; 83%). Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСОШ6) δ 3.91 (8, 3Η), 7.18 (ά, 1Η, ί = 1.8 Гц), 7.70 (ά, 1Η, ί = 1.8 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 247 [М+1]+.
с) ^(4-Бром-2-метокси-6-нитрофенил)ацетамид
К раствору 4-бром-2-метокси-6-нитробензоламина (27,85 г) в НОАс (150 мл) и Ас20 (17 мл) добавляли конц. Η2§04 при 70°С и смесь перемешивали при 70°С в течение 30 мин и выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшийся осадок собирали посредством фильтрации и промывали гексаном с получением требуемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества (24,45 г; 75%). Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСОШ6) δ м.д. 2.01 (8, 3Η), 3.92 (8, 3Η), 7.61 (ά, 1Η, ί = 1.8 Гц), 7.65 (ά, 1Η, ί =
1.8 Гц), 9.91 (8, 1Η); ЖХ-МС: т/е составляет 289 [М+1]+.
ά) ^(2-Метокси-4-морфолино-6-нитрофенил)ацетамид
Смесь ^(4-бром-2-метокси-6-нитрофенил)ацетамида (2,89 г), морфолина (2,61 г), ΒΙΝΑΡ (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила) (1,21 г) и 1-Βιι0Κ (трет-бутоксида калия) (1,53 г) в диоксане (50 мл) дегазировали с помощью Ν2 и смесь перемешивали при 110°С в герметичной пробирке в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью Ме0Н/ДХМ= 1/50, с по- 24 022623 лучением требуемого продукта (1,03 г; 35%). 1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ м.д. 2.15 (8, 1Н), 3.18 (ΐ, 4Н, I =
4.8 Гц), 3.85 (ΐ, 4Н, I = 4.8 Гц), 3.88 (8, 3Н), 6.63 (ά, 1Н, I = 2.7 Гц), 6.96 (ά, 1Н, I = 2.7 Гц).
е) 4-(7-Метокси-2-метил-3Н-бензо[б]имидазол-5-ил)морфолин
К подвергаемому нагреванию с обратным холодильником раствору объединенных порций Ν-(2метокси-4-морфолино-6-нитрофенил)ацетамида (2,06 г) в НОАс (60 мл) добавляли железный порошок (1,18 г) и смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом и остаток промывали смесью ЕЮАс:петролейный эфир= 1:1, с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества (1,73 г; 100%). ’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2.56 (8, 3Н), 3.12 (ΐ, 4Н, I = 4.8 Гц), 3.88 (ΐ, 4Н, I = 4.8 Гц), 3.94 (8, 3Н), 6.39 (8, 1Н), 6.62 (8, 1Н); ЖХ-МС: т/е составляет 248 [М+1]+.
ί) 1-[(2,3-Дихлорфенил)метил]-2-метил-4-(метилокси)-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол
Смесь 18 (1,73 г), 1-(бромметил)-2,3-дихлорбензола (1,68 г) и К2СО3 (1,93 г) в ДМФА (50 мл) перемешивали при 80°С в течение 72 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду. Смесь экстрагировали ЕЮАс и органический слой промывали рассолом, сушили над безводным №-128О4. фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток затем очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя 100% ЕЮАс и затем смесью МеОН:ДХМ= 1:30, с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (360 мг; 9%). 'Н-ЯМР (СОС13, ТМ§ (триметилсилан), 300 МГц) δ м.д. 2.48 (8, 3Н), 3.11 (ΐ, 4Н, I = 4.8 Гц), 3.85 (ΐ, 4Н, I = 4.8 Гц), 4.02 (8, 3Н), 5.31 (8, 2Н), 6.19 (Д1Н, I = 1.8 Гц), 6.30 (ά, 1Н, I = 7.5 Гц), 6.42 (ά, 1Н, I = 1.8 Гц), 7.03 (ΐ, 1Н, I = 7.5 Гц), 7.41 (ά, 1Н, I = 7.5 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 406 [М+1]+.
Пример 7
Получение 1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-амина
а) 6-Бром-1 -(2,3-дихлорбензил)-2-метил-4-нитро-1Н-бензо ВДимидазол
Смесь соединения по примеру 1 (1,17 г) (полученного, как описано ранее), 1-(бромметил)-2,3дихлорбензола (1,19 г) и К2СО3 (1,27 г) в ДМФА (80 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Когда анализ ТСХ показал отсутствие исходного вещества, смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат затем выливали в воду. Затем его фильтровали с получением твердого вещества и твердое вещество промывали водой и затем сушили под вакуумом с получением требуемого продукта (1,59 г; 83%). !Н-ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ м.д. 2.67 (8, 3Н), 5.45 (т, 2Н), 6.24 (ΐ, 1Н, I = 7.8 Гц), 7.10 (ΐ, 1Н, I = 7.8 Гц), 7.47 (ΐ, 1Н, I = 7.8 Гц), 7.59 (ά, 1Н, I = 1.8 Гц), 8.24 (ά, 1Н, I = 1.8 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 416 [М+1]+.
Ь) 4-(3-(2,3-Дихлорбензил)-2-метил-7-нитро-3Н-бензоВДимидазол-5-ил)морфолин
Смесь 6-бром-1-(2,3-дихлорбензил)-2-метил-4-нитро-1Н-бензоВДимидазола (1,69 г), морфолина (1,07 г), Ρά2(ά^ι)3, (376 мг), С82СО3 (2 г) и Х-Р1ю8 (383 мг) в диоксане (80 мл) дегазировали азотом и затем перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Когда анализ ТСХ показал, что исходное вещество полностью израсходовано, смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли под вакуумом. Ос- 25 022623 таток экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным Να2δΟ4. фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток затем очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс:петролейный эфир= 1:1, с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (831 мг; 48%). 'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ м.д. 2.62 (8, 3Н), 3.18 (ΐ, 4Н, I = 4.8 Гц), 3.87 (ΐ, 4Н, I = 4.8 Гц), 5.41 (8, 2Н), 6.28 (б, 1Н, I = 7.8 Гц), 6.86 (б, 1Н, I = 2.4 Гц), 7.08 (ΐ, 1Н, I = 7.8 Гц), 7.46 (б, 1Н, I = 7.8 Гц), 7.79 (б, 1Н, I = 2.4 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 421 [М+1]+.
с) 1-[(2,3-Дихлорфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-амин
Смесь 4-(3-(2,3-дихлорбензил)-2-метил-7-нитро-3Н-бензо[б]имидазол-5-ил)морфолина (210 мг), железного порошка (56 мг) и ΡβδΟ4 (152 мг) в этаноле (25 мл) и Н2О (25 мл) перемешивали при температуре дефлегмации в течение 3 ч. Когда анализ ТСХ показал, что все исходное вещество израсходовано, смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом и остаток затем очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ΜеΟН:ДХМ:NН3.Н2Ο= 1:60:0,5%, с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (137 мг; 70%). !Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.32 (8, 1Н), 2.94 (ΐ, 4Н, I = 4.8 Гц), 3.68 (ΐ, 4Н, I = 4.8 Гц), 5.16 (ушир. 8, 2Н), 5.40 (8, 2Н), 6.09 (б, 1Н, I = 1.8 Гц), 6.13 (б, 1Н, I = 1.8 Гц), 6.32 (бб, 1Н, I = 1.5, 7.5 Гц), 7.25 (ΐ, 1Н, I = 7.5 Гц), 7.58 (бб, 1Н, I = 1.5, 7.5 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 391 [М+1]+.
Пример 8
Получение ^[1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-ил]метансульфонамид
К раствору соединения по примеру 7 (82 мг) и Εΐ3Ν (42 мг) и безводному ДХМ (20 мл) добавляли раствор метансульфонилхлорида (40 мг) в ДХМ при 0°С и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Анализ ТСХ показал, что исходного вещества не осталось, а некоторое количество димезилированного продукта определяли посредством ЖХ-МС: т/е составляет 547 [М+1]+. Растворитель удаляли под вакуумом, добавляли ТГФ (10 мл) и 2 н водный раствор №ЮН (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Требуемый продукт определяли как главный продукт в анализе ЖХ-МС. Продукт экстрагировали ДХМ (75 млх2) и объединенные органические слои концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ΜеΟН:ДХМ:NН3·Н2Ο= 1:60:0,5%, с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (25 мг; 26%). Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.40 (8, 1Н), 3.03-3.04 (т, 4Н), 3.09 (8, 3Н), 3.70-3.75 (т, 4Н), 5.5-5.56 (т, 2Н), 6.31-6.34 (т, 1Н), 6.80-6.82 (т, 2Н), 7.25-7.30 (т, 1Н), 7.60-7.62 (т, 1Н), 9.50 (8, 1Н); ЖХ-МС: т/е составляет 469 [М+1]+.
Пример 9
Получение ^[1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-ил]ацетамида
К раствору соединения по примеру 7 (78 мг) и Εΐ3Ν (30 мг) в безводном ДХМ (30 мл) добавляли раствор Ас2О (20 мг) в ДХМ при 0°С и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь затем перемешивали при температуре дефлегмации до тех пор, пока анализ ТСХ не показал отсутствие исходного вещества. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ДХМ (150 мл) и промывали рассолом (100 млх2). Органический слой концентрировали под вакуумом и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью МеОН:ДХМ= 1:60, и затем посредством препаративной ВЭЖХ, с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (21 мг; 24%). !Н-ЯМР (300 МГц, СЭСЪ) δ м.д. 2.28 (8, 3Н), 2.48 (8, 3Н), 3.14 (ΐ, 4Н, I = 4.8 Гц), 3.84 (ΐ, 4Н, I = 4.8 Гц), 5.33 (8, 2Н), 6.28-6.30 (т, 2Н), 7.05 (ΐ, 1Н, I = 8.1 Гц), 7.42 (бб, 1Н, I = 1.2 Гц, I = 8.1 Гц), 8.08 (б, 1Н, I = 1.8 Гц), 8.27 (ушир. 8, 1Н); ЖХ-МС: т/е составляет 433 [М+1]+.
- 26 022623
Пример 10
Получение 1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-ола Указанное в заголовке соединение получали согласно методу, аналогичному методу по примеру 5, заменяя 1-(бромметил)нафталин на 1-(бромметил)-2,3-дихлорбензол (130 мг; 69%). 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2.35 (5, 3Н), 2.97 (ΐ, 4Н, ί = 4.8 Гц), 3.68 (ΐ, 4Н, ί = 4.8 Гц), 5.44 (5, 2Н), 6.24 (й, 1Н, ί = 2.1 Гц), 6.31 (йй, 1Н, ί = 1.2, 7.8 Гц), 6.38 (й, 1Н, ί = 2.1 Гц), 7.26 (ΐ, 1Н, ί = 7.8 Гц), 7.59 (йй, 1Н, ί = 1.2, 7.8 Гц), 9.61 (5, 1Н); ЖХ-МС: т/е составляет 392 [М+1]+.
Пример 11
Получение 2-(1-метилэтил)-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-ола а) 6-Бром-2-изопропил-4-нитро-1Н-бензо[й]имидазол
Смесь 5-бром-3-нитробензол-1,2-диамина (полученный согласно методу, аналогичному методу по примеру 1; 5,0 г) в изомасляной кислоте (20 мл) перемешивали при 120°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (100 мл). рН доводили до нейтральных значений водным раствором №-ьСО3. Затем экстрагировали ЕЮАс и органический слой промывали водой и рассолом, сушили над безводным М^О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток затем очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс:петролейный эфир= 1:1, с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (4,7 г; 77%). 'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ м.д. 1.51 (т, 6Н, ί = 6.9 Гц), 3.32 (т, 1Н, ί = 6.9 Гц), 8.16 (й, 1Н, ί = 1.5 Гц), 8.25 (й, 1Н, ί = 1.5 Гц), 10.26 (ушир. 5, 1Н); ЖХ-МС: т/е составляет 284 [М+1]+.
Ь) 6-Бром-2-( 1 -метилэтил)-1-( 1 -нафталинилметил)-4-нитро-1Н-бензимидазол
Смесь 6-бром-2-изопропил-4-нитро-1Н-бензо[й]имидазола (4,7 г), 1-(бромметил)нафталина (4,01 г) и К2СО3 (4,55 г) в ДМФА (150 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат затем выливали в воду (1 л). Затем фильтровали с получением твердого вещества, которое промывали водой и затем сушили под вакуумом с получением неочищенного продукта (7,2 г). ЖХ-МС: т/е составляет 425 [М+1]+.
с) 2-(1-Метилэтил)-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-4-нитро-1Н-бензимидазол
Смесь 6-бром-2-(1-метилэтил)-1-(1-нафталинилметил)-4-нитро-1Н-бензимидазола (2,05 г), морфолина (1,26 г), Рй2(йЬа)3 (0,46 г), С52СО3 (2,36 г) и Х-Р1о5 (0,41 г) в диоксане (30 мл) дегазировали азотом и затем перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток затем очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс:петролейный эфир= 1:1, с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (1,6 г; 77%). ЖХ-МС: т/е составляет 431 [М+1]+.
- 27 022623
й) 2-(1 -Метилэтил)-6-(4-морфолинил)-1 -(1 -нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-амин
ЕСТ (16,3 мл) добавляли к раствору 2-(1-метилэтил)-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-4нитро-1Н-бензимидазола (1,6 г) и НН4ОАс (4 г) в МеОН (40 мл). После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре анализ ТСХ показал отсутствие исходного вещества. рН смеси доводили до щелочных значений посредством добавления водного раствора №2СО3. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток экстрагировали ДХМ (250 млх2). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (1,2 г; 81%). ЖХ-МС: т/е составляет 401 [М+1]+.
е) 2-(1-Метилэтил)-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-ол
К раствору 2-(1-метилэтил)-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-амина (300 мг) в Н2О (20 мл) и конц. Н28О4 (1 мл) по каплям добавляли водный раствор №АО2 (78 мг) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем нагревали до температуры дефлегмации в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и рН доводили до нейтральных значений водным раствором №-1НС’О3. Раствор экстрагировали ДХМ (250 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток затем очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью Е!ОАс:петролейный эфир= 1:1, с получением требуемого продукта в виде твердого вещества (80 мг; 27%). 'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1.21 (й, 6Н, 1 = 6.6 Гц), 2.91 (!, 4Н, 1 = 7.5 Гц), 3.03 (т, 1Н, 1 = 6.6 Гц), 3.64 (!, 4Н, 1 = 7.5 Гц), 5.89 (к, 2Н), 6.27-6.34 (т, 3Н), 7.32 (!, 1Н, 1 = 7.5 Гц), 7.59-7.70 (т, 2Н), 7.83 (й, 1Н, 1 = 7.5 Гц), 8.00 (й, 1Н, 1 = 7.5 Гц), 8.27 (й,1Н, 1 = 7.5 Гц), 9.55 (к, 1Н); ЖХ-МС: т/е составляет 402 [М+1]+.
Пример 12
Получение 2-этил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-ола
Указанное в заголовке соединение получали согласно методу, аналогичному методу по примеру 11, заменяя изомасляную кислоту на пропионовую кислоту. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1.20 (!, 3Н, 1= 7.5 Гц), 2.67 (ц, 2Н, 1 = 7.5 Гц), 2.93 (!, 4Н, 1 = 4.5 Гц), 3.64 (!, 4Н, 1 = 4.5 Гц), 5.86 (к, 2Н), 6.26 (к, 1Н), 6.33-6.34 (т, 2Н), 7.32 (!, 1Н, 1 = 7.5 Гц), 7.57-7.68 (т, 2Н), 7.82 (й, 1Н, 1 = 8.1 Гц), 7.98 (й, 1Н, 1 = 7.5 Гц),
8.23 (й, 1Н, 1 = 8.1 Гц), 9.54 (к, 1Н); ЖХ-МС: т/е составляет 388 [М+1]+.
Пример 13
Получение 1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-2-(1-метилэтил)-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-ола Указанное в заголовке соединение получали согласно методу, аналогичному методу по примеру 11, заменяя 1-(бромметил)нафталин на 1-(бромметил)-2,3-дихлорбензол. 1Н-ЯМР (300 МГц, СИС13) δ м.д. 1.20 (й, 6Н, 1 = 6.9 Гц), 2.94-3.06 (т, 2Н), 3.67 (!, 4Н, 1 = 4.5 Гц), 5.45 (к, 2Н), 6.24-6.26 (т, 2Н), 6.34 (к, 1Н), 7.23 (й, 1Н, 1 = 7.8 Гц), 7.56 (й, 1Н, 1 = 7.8 Гц), 9.54 (к, 1Н); ЖХ-МС: т/е составляет 420 [М+1]+.
Пример 14
Получение 1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-2-этил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-ола Указанное в заголовке соединение получали согласно методу, аналогичному методу по примеру 12,
- 28 022623 заменяя 1-(бромметил)нафталин на 1-(бромметил)-2,3-дихлорбензол. 'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ м.д. 1.29 (ί, 3Н, I = 7.5 Гц), 2.86 (ц, 2Н, I = 7.5 Гц), 3.10 (ί, 4Н, I = 4.8 Гц), 3.82 (ί, 4Н, I = 4.8 Гц), 5.32 (к, 2Н), 6.10 (а, 1Н, I = 2.4 Гц), 6.37 (аа, 2Н, ί = 1.5, 7.8 Гц), 6.54 (а, 1Н, I = 2.4 Гц), 7.04 (ί, 1Н, I = 7.8 Гц), 7.4 (аа, 1Н, I = 1.5, 7.8 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 406 [М+1]+.
Пример 15
Получение 4-фтор-2-метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазола К раствору 2-метил-6-морфолино-1-(нафтален-1-илметил)-1Н-бензо[а]имидазол-4-амина (получен согласно методу, аналогичному использованному для примера 2) (200 мг) в смеси 70% НР/пиридин (2 мл) в тефлоновом реакторе добавляли ΝαΝΟ2 (56 мг) при -50°С и смесь перемешивали при -50°С в течение 30 мин и затем нагревали до 70°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и рН доводили до нейтральных значений водным раствором Να2ί'Ό3. Затем экстрагировали ДХМ (100 млх2). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом и остаток очищали посредством препаративной ТСХ, элюируя смесью ΕίΟΑс:петролейный эфир= 1:1, с получением требуемого продукта в виде твердого вещества (10 мг; 5%). 1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ м.д. 2.54 (к, 3Н), 3.05 (ί, 4Н, I = 4.8 Гц), 3.79 (ί, 4Н, I = 4.8 Гц), 5.75 (к, 2Н), 6.37 (а, 1Н, I = 1.8 Гц), 6.53 (а, 1Н, I = 7.5 Гц), 6.66-6.71 (т, 1Н), 7.30 (ί, 1Н, I = 7.5 Гц), 7.59-7.69 (т, 2Н), 7.81 (а, 1Н, I = 9.0 Гц), 7.96 (а, 1Н, I = 7.5 Гц), 8.05 (а, 1Н, I = 7.8 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 376 [М+1]+.
Пример 16
Получение 1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-4-фтор-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазола К раствору 1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-амина (получен согласно методу, аналогичному методу по примеру 7; 200 мг) в смеси 70% НР/пиридин (4 мл) в тефлоновом реакторе добавляли ΝαΝΟ2 (53 мг) при -50°С и смесь перемешивали при -50°С в течение 30 мин и затем нагревали до 70°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и рН доводили до нейтральных значений водным раствором Να2ίΌ3. Затем экстрагировали ДХМ (100 млх2). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом и остаток очищали посредством препаративной ТСХ, элюируя смесью МеОН:ДХМ= 1:30, с получением требуемого продукта в виде твердого вещества (40 мг; 20%). 1 Н-ЯМР (300 МГц, СНС1;) δ м.д. 2.49 (к, 3Н), 3.09(1, 4Н, I = 4.5 Гц), 3.83 (ί, 4Н, I = 4.5 Гц), 5.32 (к, 2Н), 6.29-6.33 (т, 2Н), 6.66 (а, 1Н, I = 7.8 Гц), 7.06 (ί, 1Н, I = 7.8 Гц), 7.42 (а, 1Н, I = 7.8 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 394 [М+1]+.
Пример 17
Получение 2-этил-4-фтор-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазола К раствору 2-этил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-амина (получен согласно методу, аналогичному методу по примеру 12; 200 мг; 0,49 ммоль) в смеси 70% НР/пиридин (3 мл) добавляли ΝαΝΟ2 (50 мг; 0,73 ммоль) при -50°С и полученную смесь дополнительно перемешивали в течение 1 ч. Затем смесь нагревали до 70°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали ДХМ (30 млх3). Объединенные органические слои сушили над Να2δΟ.4. концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством препаративной ТСХ с получением продукта (20 мг; 10%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1.22 (ί, 3Н, I = 7.5 Гц), 2.69 (ц, 2Н, I = 7.5 Гц), 3.02 (ί, 4Н, I = 3.9 Гц), 3.66 (ί, 4Н, I = 3.9 Гц), 5.97 (к, 2Н), 6.32 (а, 1Н, I = 7.8 Гц), 6.74-6.79 (т, 2Н), 7.34 (ί, 1Н, I = 7.8 Гц), 7.60-7.70 (т, 2Н), 7.85 (а, 1Н, I = 8.4 Гц), 8.00 (а, 1Н, I = 7.8 Гц),
8.24 (а, 1Н, I = 7.8 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 390 [М+1]+.
- 29 022623
Пример 18
Получение 1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-2-этил-4-фтор-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазола К раствору 1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-2-этил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-амина (получен согласно методу, аналогичному методу по примеру 14; 203 мг) в смеси 70% НР/пиридин (2 мл) в тефлоновом реакторе добавляли ΝαΝ02 (52 мг) при -50°С и смесь перемешивали при -50°С в течение 30 мин и затем нагревали до 70°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и рН доводили до нейтральных значений водным раствором Ν;·ι2ίΌ3. Затем экстрагировали ДХМ (100 млх2). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом и остаток очищали посредством препаративной ТСХ, элюируя смесью ΕΐΟΑс:петролейный эфир= 1:1, с получением требуемого продукта в виде твердого вещества (5 мг; 4%). Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13): δ м.д. 1.39 (ΐ, 3Н, ί = 7.5 Гц), 2.80 (ц, 2Н, ί = 7.5 Гц), 3.10 (ΐ, 4Н, I = 4.8 Гц), 3.84 (ΐ, 4Н, I = 4.8 Гц), 5.34 (8, 2Н), 6.29-6.34 (т, 2Н), 6.68 (άά, 1Н, I = 1.8, 12.6 Гц), 7.06 (ΐ, 1Н, I = 7.8 Гц), 7.43 (ά, 1Н, I = 7.8 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 408 [М+1]+.
Пример 19
Получение 2-метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-4-(1Н-пиразол-5-ил)-1Н-бензимидазола
а) 4-Бром-2-метил-6-(4-морфолинил)-1 -(1 -нафталинилметил)-1Н-бензимидазол
К раствору 2-метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-амина (получен согласно методу, аналогичному методу по примеру 2; 1,1 г; 3 ммоль) в водном НВг (50 мл) по каплям добавляли водный раствор ΝαΝ02 (214 мг; 3,1 ммоль) при 0-5°С. После добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, ее по каплям добавляли к другому раствору №Вг (927 мг; 9 ммоль) в водном НВг (50 мл) при 60°С. Полученную смесь затем нагревали до 80°С в течение 30 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. рН раствора доводили до нейтральных значений водным ЫаНС03 (600 мл) и экстрагировали ДХМ (500 млх3). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфирШЮАс= 1:1, с получением требуемого продукта (725 мг; 55%) в виде белого твердого вещества. ΉЯМР (300 МГц, СПС13) δ м.д. 2.55 (8, 3Н), 3.05 (ΐ, 4Н, I = 4.8 Гц), 3.79 (ΐ, 4Н, I = 4.8 Гц), 5.73 (8, 2Н), 6.50 (άά, 1Н, I = 1.2, 7.5 Гц), 6.53 (ά, 1Н, I = 1.8 Гц), 7.15 (ά, 1Н, I = 1.8 Гц), 7.28 (ΐ, 1Н, I = 7.5 Гц), 7.60-7.67 (т, 2Н), 7.81 (ά, 1Н, I = 8.4 Гц), 7.96 (ά, 1Н, I = 7.5 Гц), 8.06 (ά, 1Н, I = 8.4 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 436 [М+1]+.
Ь) 2-Метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-4-(1Н-пиразол-5-ил)-1Н-бензимидазол
Смесь 4-бром-2-метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазола (200 мг; 0,46 ммоль), 1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (100 мг; 0,92 ммоль), Ρά№;·ι)2 (40 мг; 0,046 ммоль), С82С03 (300 мг; 0,92 ммоль) и Ρ(1-Βτι)3 (10 мас.% в гексане; 20 мг; 0,092 ммоль) в диоксане (20 мл) и воду (10 мл) перемешивали при 100°С в течение 18 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя Εΐ0Α^ с получением продукта (140 мг; 72%) в виде белого твердого вещества. Анализ Ή-ЯМР показал, что это соединение находится в виде таутомерной смеси (соотношение основной таутомер/минорный таутомер составляет 5/3). Ή-ЯМР основного таутомера (300 МГц, ДМСОШ6) δ м.д. 2.45 (8, 3Н), 3.08 (8, 4Н), 3.71 (8, 4Н), 6.00 (8, 2Н), 6.37 (ά, 1Н, I = 7.2 Гц), 6.96 (8, 1Н), 7.24-7.72 (т, 6Н), 7.83-7.87 (т, 1Н), 8.01 (ά, 1Н, I = 7.2 Гц), 8.25 (ά, 1Н, I = 4.2 Гц), 13.24 (ушир. 8, 1Н); ЖХ-МС: т/е составляет 424 [М+1]+.
- 30 022623
Пример 20
Получение 2-метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты
а) Метил-2-метил-6-(4-морфолинил)-1 -(1 -нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксилат
Смесь промежуточного соединения 4-бром-2-метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Нбензимидазола, полученного согласно методу, аналогичному методу по примеру 19 (400 мг; 0,92 ммоль), йррГ (51 мг; 0,092 ммоль), Рй(АсО)2 (20,6 мг; 0,092 ммоль) и триэтиламина (111 мг; 1,1 ммоль) в метаноле (50 мл) дегазировали с помощью СО (газообр.). Затем реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч в атмосфере СО (газообр.). Реакционную смесь охлаждали, концентрировали. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя ЕА (этилацетатом), с получением требуемого продукта (170 мг; 45%) в виде белого твердого вещества. 'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2.42 (в, 3Н), 3.05 (ί, 4Н, I = 4.8 Гц), 3.69 (ί, 4Н, I = 4.8 Гц), 3.90 (в, 3Н), 6.02 (в, 2Н), 6.28 (й, 1Н, I = 8.4 Гц), 7.29-7.39 (т, 3Н), 7.60-7.71 (т, 2Н), 7.85 (й, 1Н, I = 8.4 Гц), 8.01 (й, 1Н, I = 8.4 Гц), 8.24 (й, 1Н, I = 8.4 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 416 [М+1]+.
Ь) 2-Метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновая кислота
Смесь метил-2-метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксилата (170 мг; 0,41 ммоль) и ЫОН (172 мг; 4,1 ммоль) в ТГФ (15 мл) и воду (10 мл) перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Затем рН реакционной смеси доводили до нейтральных значений с помощью 1 н водной НС1. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, фильтровали с получением требуемого продукта (150 мг; 91%) в виде белого твердого вещества. 'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2.51 (в, 3Н), 3.07 (ί, 4Н, I = 4.8 Гц), 3.70 (ί, 4Н, I = 4.8 Гц), 6.09 (в, 2Н), 6.38 (й, 1Н, I = 7.8 Гц), 7.32-7.46 (т, 3Н), 7.60-7.73 (т, 2Н), 7.87 (й, 1Н, I = 7.8 Гц), 8.02 (й, 1Н, I = 8.4 Гц), 8.23 (й, 1Н, I = 8.1 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 402 [М+1]+.
Пример 21
Получение 1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1Нбензимидазола
а) 4-Бром- 1-[(2,3-дихлорфенил)метил] -2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол
Раствор ΝηΝΟ2 (0,37 г; 5,4 ммоль) в воде (0,5 мл) добавляли к раствору 1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-амина (получен согласно методу, аналогичному методу по примеру 7; 2,0 г; 5 ммоль) в НВг (60 мл) при 0-5°С и перемешивали в течение 15 мин. Смесь по каплям добавляли к раствору №-)Вг (1,5 г; 15 ммоль) в НВг (60 мл) при 60°С и затем нагревали до 80°С в течение 30 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в раствор №-ьСО3, (200 мл). Смесь экстрагировали ДХМ (100 млх3). Объединенные органические слои сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя Е!ОАс, с получением продукта (1 г; 44%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2.39 (в, 3Н), 3.06 (!, 4Н, I = 4.8 Гц), 3.70 (!, 4Н, I = 4.8 Гц), 5.53 (в, 2Н), 6.31 (йй, 1Н, I = 1.2, 7.8 Гц),
- 31 022623
7.02 (й, 1Н, ί = 2.1 Гц), 7.09 (й, 1Н, ί = 2.1 Гц), 7.26 (ΐ, 1Н, ί = 7.8 Гц), 7.60 (йй, 1Н, ί = 1.2 Гц, 7.8 Гц); ЖХМС: т/е составляет 455 [М+1]+.
Ь) 1-[(2,3-Дихлорфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбонитрил
Смесь 4-бром-1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазола (1 г; 2,2 ммоль), Рй(йЬа)2 (161 мг; 0,22 ммоль), йрр£ (244 мг; 0,44 ммоль), 2п(С№)2 (1030 мг; 8,8 ммоль), воды (1 мл), Ре(ОАс)2 (191 мг; 1,1 ммоль) и порошка 2п (429 мг; 6,6 ммоль) в ДМФА (50 мл) перемешивали при 100°С в атмосфере Ν2 в течение 20 ч. Когда анализ ТСХ показал, что исходного вещества не осталось, реакционную смесь гасили водой и экстрагировали ЕЮАс (100 млх3). Органический слой промывали рассолом, сушили над Мд8О4, концентрировали. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя ЕЮАс, с получением продукта (400 мг; 45%) в виде белого твердого вещества. Ίί-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2.43 (8, 3Н), 3.11 (ΐ, 4Н, ί = 4.8 Гц), 3.72 (ΐ, 4Н, ί = 4.8 Гц), 5.60 (8, 2Н), 6.30 (йй, 1Н, ί = 1.2, 8.1 Гц), 7.25 (ΐ, 1Н, ί = 8.1 Гц), 7.35 (й, 1Н, ί = 2.1 Гц), 7.42 (й, 1Н, ί = 2.1 Гц), 7.60 (йй, 1Н, ί = 1.2, 8.1 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 401 [М+1]+.
с) 1-[(2,3-Дихлорфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид
Раствор КОН (78 мг; 1,4 ммоль) в воде (10 мл) по каплям добавляли к раствору 1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбонитрила (280 мг; 0,7 ммоль) и 30% Н2О2 (3 мл) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. Когда анализ ТСХ показал, что исходного вещества не осталось, смесь подкисляли до рН приблизительно 5 и экстрагировали ЕЮАс (50 млх3). Органический слой промывали рассолом, сушили над Мд8О4, концентрировали. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя ЕЮАс, с получением продукта (150 мг; 51%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2.44 (8, 3Н), 3.11 (ΐ, 4Н, ί = 4.8 Гц), 3.71 (ΐ, 4Н, ί = 4.8 Гц), 5.60 (8, 2Н), 6.31 (й, 1Н, ί = 8.1 Гц), 7.16 (ушир. 8, 2Н), 7.25 (ΐ, 1Н, ί = 8.1 Гц), 7.35 (й, 1Н, ί = 1.8 Гц), 7.41 (й, 1Н, ί = 1.8 Гц), 7.60 (й, 1Н, ί = 8.1 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 419 [М+1]+.
й) 1-[(2,3-Дихлорфенил)метил]Ш-[(1Е)-(диметиламино)метилиден]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Нбензимидазол-4 -карбоксамид
Раствор объединенных порций 1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамида (220 мг; 0,52 ммоль) в смеси ДМФА-ЭМА (15 мл) перемешивали при 130°С в течение 2 ч. Когда анализ ТСХ показал, что исходного вещества не осталось, смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (18211561-105А1; 220 мг; 89%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: т/е составляет 474 [М+1]+.
е) 1-[(2,3-Дихлорфенил)метил] -2-метил-6-(4-морфолинил)-4-(1Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1Н-бензимидазол
Моногидрат гидразина (2 мл) добавляли к раствору 1-[(2,3-дихлорфенил)метил]Ш-[(1Е)-(диметиламино)метилиден]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамида (220 мг; 0,46 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) и перемешивали при 130°С в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в насыщенный раствор NаНСО3 (15 мл). Смесь экстрагировали ДХМ (30 млх3). Объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ:МеОН= 30:1, с получением требуемого продукта (110 мг; 53%) в виде белого твердого вещества.
- 32 022623 !Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2.50 (5, 3Н), 3.12 (ΐ, 4Н, ί = 4.8 Гц), 3.75 (ΐ, 4Н, ί = 4.8 Гц), 5.62 (5, 2Н), 6.36 (й, 1Н, ί = 8.1 Гц), 7.21 (5, 1Н), 7.27 (ΐ, 1Н, ί = 8.1 Гц), 7.54 (5, 1Н), 7.61 (й, 1Н, ί = 8.1 Гц), 8.08 (5, 1Н), 13.80 (5, 1Н); ЖХ-МС: т/е составляет 443 [М+1]+.
Пример 22
Получение 1-[(2,3-дихлорфенил)метил] -2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты
а) Метил- 1-[(2,3-дихлорфенил)метил] -2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксилат
Смесь 4-бром-1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазола (получен согласно методу, аналогичному методу по примеру 21; 150 мг; 0,33 ммоль), йрр£ (18 мг; 0,033 ммоль), Рй(АсО)2 (14,8 мг; 0,066 ммоль) и триэтиламина (37 мг; 0,363 ммоль) в метаноле (30 мл) дегазировали с помощью СО (газообр.). Затем реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч в атмосфере СО (газообр.). Реакционную смесь охлаждали, концентрировали. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:ЕЮАс= 1:1, с получением требуемого продукта (65 мг; 45%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ м.д. 2.58 (5, 3Н), 3.16 (ΐ, 4Н, ί = 4.8 Гц), 3.86 (ΐ, 4Н, ί = 4.8 Гц), 4.07 (5, 3Н), 5.38 (5, 2Н), 6.24 (й, 1Н, ί = 7.8 Гц), 6.77 (й, 1Н, ί = 2.4 Гц), 7.03 (ΐ, 1Н, ί = 7.8 Гц), 7.42 (й, 1Н, ί = 7.8 Гц), 7.67 (й, 1Н, ί = 2.4 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 434 [М+1]+.
Ь) 1-[(2,3-Дихлорфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновая кислота
Смесь метил- 1-[(2,3-дихлорфенил)метил] -2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксилата (65 мг; 0,15 ммоль) и ЫОН (19 мг; 0,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) и воду (5 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем рН реакционной смеси доводили до нейтральных значений с помощью 1 н водной НС1. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, фильтровали с получением продукта (47 мг; 74%; примерно с 10% монохлорида в качестве примеси) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2.53 (5, 3Н), 3.12 (ΐ, 4Н, ί = 4.5 Гц), 3.73 (ΐ, 4Н, ί = 4.5 Гц), 5.66 (5, 2Н), 6.42 (й, 1Н, ί = 7.8 Гц), 7.26 (ΐ, 1Н, ί = 7.8 Гц), 7.42 (5, 1Н,), 7.48 (5, 1Н), 7.62 (й, 1Н, ί = 7.8 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 420 [М+1]+.
Пример 23
Получение 1-[(2,3-дихлорфенил)метил] -2-метил-6-(4-морфолинил)-4-(1Н-пиразол-5-ил)-1Н-бензимидазола
Смесь 4-бром-1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазола (получен согласно методу, аналогичному методу по примеру 21; 250 мг; 0,55 ммоль), 1Н-пиразол-5-илбороновой кислоты (64 мг; 0,57 ммоль), Рй(йЬа)2 (32 мг; 0,055 ммоль), С52СО3 (358 мг; 1,1 ммоль) и Р(1-Ви)3 (10 мас.% в гексане; 110 мг; 0,055 ммоль) в диоксане (16 мл) и воду (8 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали и затем концентрировали. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:ЕЮАс= 1:1, с получением неочищенного продукта (122 мг). Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением чистого продукта (72 мг; 30%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР показал, что это соединение находится в виде таутомерной смеси (соотношение основной таутомер/минорный таутомер составляет 5/3). 1Н-ЯМР основного таутомера (300 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2.46 (5, 3Н), 3.12-3.14 (т, 4Н), 3.73-3.76 (т, 4Н), 5.57 (5, 2Н), 6.36 (й, 1Н, ί = 7.8 Гц), 6.97 (5, 1Н), 7.20-7.28 (т, 2Н), 7.37 (5, 1Н), 7.53-7.61 (т, 2Н), 13.17 (5, 1Н); ЖХ-МС: т/е составляет 442 [М+1]+.
- 33 022623
Пример 24
Получение 2-метил-6-(4-морфолинил)-1 -(1 -нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-карбонитрила Смесь 4-бром-2-метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазола (получен согласно методу, аналогичному методу по примеру 19; 300 мг; 0,69 ммоль), Рб(РРЬ3)4 (80 мг; 0.069 ммоль) и ΖιΧί’Νί (162 мг; 1,38 ммоль) в ДМФА (30 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере Ν2 в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду и фильтровали. Осадок на фильтре очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:ЕЮАс= 1:1, с получением продукта (180 мг; 68%) в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.44 (8, 3Η), 3.07 (ί, 4Η, 1 = 4.5 Гц), 3.68 (ί, 4Η, 1 = 4.5 Гц), 6.04 (8, 2Н), 6.32 (б, 1Η, 1 = 7.2 Гц), 7.317.40 (т, 3Η), 7.60-7.71 (т, 2Н), 7.86 (б, 1Η, 1 = 8.4 Гц), 8.01 (б, 1Η, 1 = 7.2 Гц), 8.22 (б, 1Η, 1 = 8.4 Гц); ЖХМС: т/е составляет 383 [М+1]+.
Пример 25
Получение 2-метил-6-(4-морфолинил)-1 -(1 -нафталинилметил)-4-(1Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1Н-бензимидазола
а) 2-Метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид
Раствор КОН (45 мг; 0,8 ммоль) в воде (10 мл) по каплям добавляли к раствору 2-метил-6-(4морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-карбонитрила (получен при использовании метода, аналогичного методу по примеру 24; 150 мг; 0,4 ммоль) и 30% Н2О2 (3 мл) в ТГФ (15 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали до 35°С в течение 1 ч. Когда анализ ТСХ показал, что исходного вещества не осталось, добавляли воду (50 мл), затем фильтровали. Осадок на фильтре очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:ЕЮАс= 1:2, с получением продукта (115 мг; 72%) в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.47 (8, 3Н), 3.05 (ί, 4Н, 1 = 4.8 Гц), 3.69 (ί, 4Н, 1 = 4.8 Гц), 6.05 (8, 2Н), 6.34 (б, 1Н, 1 = 7.2 Гц), 7.25 (б, 1Н, 1 = 2.4 Гц), 7.34 (ί, 1Н, 1 = 7.8 Гц), 7.53 (б, 1Н, 1 = 2.4 Гц), 7.63-7.70 (т, 2Н,), 7.77 (б, 1Н, 1 = 3.0 Гц), 7.86 (б, 1Н, 1= 8.1 Гц), 8.01 (б, 1Н, 1 = 7.2 Гц), 8.24 (б, 1Н, 1 = 8.1 Гц), 9.24 (б, 1Н, 1 = 3.0 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 401 [М+1]+.
Ь) ^[(1Е)-(диметиламино)метилиден]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид
Раствор объединенных порций 2-метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамида (150 мг; 0,38 ммоль) в смеси ДМФА-ЭМА (10 мл) перемешивали при 130°С в течение 2 ч. Когда анализ ТСХ показал, что исходного вещества не осталось, смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (130 мг; 76%) в виде желтого твердого вещества. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.39 (8, 3Н), 3.02 (ί, 4Н, 1 = 4.5 Гц), 3.13 (8, 3Н), 3.20 (8, 3Н), 3.69 (ί, 4Н, 1 = 4.5 Гц), 5.99 (8, 2Н), 6.30 (б, 1Н, 1 = 7.8 Гц), 7.12 (б, 1Н, 1 = 2.4 Гц), 7.33 (ί, 1Н, 1 = 7.8 Гц), 7.54 (б, 1Н, 1 = 2.4 Гц), 7.60-7.71 (т, 2Н), 7.85 (б, 1Н, 1 = 7.8
- 34 022623
Гц), 8.01 (б, 1Н, ί = 7.8 Гц), 8.25 (б, 1Н, ί = 7.8 Гц), 8.54 (к, 1Н); ЖХ-МС: т/е составляет 456 [М+1]+.
с) 2-Метил-6-(4-морфолинил)-1 -(1 -нафталинилметил)-4-(1Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1Н-бензимидазол Гидрат гидразина (3 мл) добавляли к раствору ^[(1Е)-(диметиламино)метилиден]-2-метил-6-(4морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамида (130 мг; 0,29 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) и перемешивали при 130°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в насыщенный раствор №-ьС.'О3 (20 мл). Проводили фильтрацию и осадок на фильтре очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя Е!ОАс, с получением продукта (88 мг; 72%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.50 (к, 3Н), 3.09 (к, 4Н), 3.71 (к, 4Н), 6.06 (к, 2Н), 6.37 (б, 1Н, I = 7.8 Гц), 7.20 (к, 1Н), 7.34 (!, 1Н, I = 7.8 Гц), 7.54 (к, 1Н), 7.617.72 (т, 2Н), 7.86 (б, 1Н, 1 = 8.4 Гц), 8.02 (б, 1Н, 1 = 7.8 Гц), 8.09 (к, 1Н), 8.25 (б, 1Н, 1 = 8.4 Гц), 13.85 (к, 1Н); ЖХ-МС: т/е составляет 425 [М+1]+.
Пример 26
Получение метил-2-метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксилата
а) 3-Амино-5-хлор-2-нитробензойная кислота
В атмосфере азота к раствору !-ВиОК (156,8 г) и Си(ОАс)2 (3,6 г) в ДМФА (1,2 л) добавляли раствор 5-хлор-2-нитробензойной кислоты (40,0 г) и МеОNН2·НС1 (33,2 г) в ДМФА (300 мл) при 0°С. Через 3 ч реакцию останавливали посредством добавления Н2О (2,5 л) и подкисляли 10% раствором НС1 до рН 1. Смесь экстрагировали ЕА (2 лх2) и объединенные органические слои затем промывали рассолом, сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества (43,2 г; выход 100%). 'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 6.88 (к, 1Н, 1 = 2.4 Гц), 6.91 (б, 1Н, 1 = 2.4 Гц), 8.08 (ушир. к, 2Н); ЖХ-МС: т/е составляет 217 [М+1]+.
Ь) Метил-3-амино-5-хлор-2-нитробензоат
Смесь 3-амино-5-хлор-2-нитробензойной кислоты (43,2 г) и НАТИ (метанаминий гексафторфосфат 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония, имеющийся в продаже) (76 г) в МеОН (81 мл), Ε!зN (83 мл) и ТГФ (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Когда анализ ТСХ показал отсутствие исходного вещества, растворитель удаляли под вакуумом и остаток затем разбавляли Е!ОАс (2 л). Затем его промывали рассолом (1 лх3) и сушили над безводным №г8О4 фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток затем очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью Е!ОАс:петролейный эфир= 1:8, с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (29,5 г; выход 64%). 1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3.90 (к, 3Н, к), 5.85 (ушир. к, 2Н), 6.80 (б, 1Н, 1 = 2.4 Гц), 6.90 (б, 1Н, 1 = 2.4 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 231 [М+1]+.
с) Метил-3-амино-5-(4-морфолинил)-2-нитробензоат
Смесь объединенных порций метил-3-амино-5-хлор-2-нитробензоата (39 г), морфолина (29,5 г) и К2СО3 (47 г) перемешивали в ДМФА (200 мл) при 110°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (1 л). Экстрагировали Е!ОАс (500 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (22 г; выход 46%). !Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ м.д. 3.31 (!, 4Н, 1 = 4.8 Гц), 3.82 (!, 4Н, 1 = 4.8 Гц), 3.89 (к, 3Н), 6.03 (б, 1Н, 1 = 2.4 Гц), 6.34 (б, 1Н, 1 = 2.4 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 282 [М+1]+.
- 35 022623
й) Метил-2-метил-5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-7 -карбоксилат
К раствору метил-3-амино-5-(4-морфолинил)-2-нитробензоата (22 г), перемешиваемого при температуре дефлегмации, в НОАс (400 мл) порциями добавляли железный порошок (13 г). После добавления смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 5 ч. Ее охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток нейтрализовали водным раствором №2СО3 (1 л). Экстрагировали Е!ОАс (500 млх3). Объединенные органические слои затем концентрировали под вакуумом и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью МеОН:ДХМ= 1:30, с получением требуемого продукта в виде твердого вещества (16,6 г; выход 77%). 1Н-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ м.д. 2.67 (к, 3Н), 3.17 (!, 4Н, 1 = 4.8 Гц), 3.90 (!, 4Н, 1 = 4.8 Гц), 3.98 (к, 3Н), 7.44 (й, 1Н, 1 = 1.8 Гц), 7.54 (й, 1Н, 1 = 1.8 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 276 [М+1]+.
е) Метил-2-метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксилат
Смесь метил-2-метил-5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата (4,125 г), 1-(бромметил)нафталина (5 г) и К2СО3 (6,2 г) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Когда анализ ТСХ показал, что исходного вещества не осталось, смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выливали в воду (500 мл). Экстрагировали Е!ОАс (500 млх3) и объединенные органические слои промывали рассолом (500 млх3) и затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью МеОН:ДХМ= 1:100, с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (4,6 г; 74%). Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2.42 (к, 3Н), 3.04 (!, 4Н, 1 = 4.8 Гц), 3.68 (!, 4Н, 1 = 4.8 Гц), 3.90 (к, 3Н), 6.02 (к, 1Н), 6.28 (й, 1Н, 1 = 7.5 Гц), 7.29 (й, 1Н, 1 = 2.4 Гц), 7.32 (й, 1Н, 1 = 7.5 Гц), 7.39 (й, 1Н, 1 = 2.4 Гц), 7.60-7.71 (т, 2Н), 7.84 (й, 1Н, 1 = 8.4 Гц), 8.01 (й, 1Н, 1 = 7.5 Гц), 8.24 (й, 1Н, 1 = 7.5 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 416 [М+1]+.
Пример 27
Получение 1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали из 1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбонитрила при использовании метода, аналогичного описанному в примере 21, стадия с. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2.44 (к, 3Н), 3.11 (!, 4Н, 1 = 4.8 Гц), 3.71 (!, 4Н, 1 = 4.8 Гц), 5.60 (к, 2Н), 6.31 (й, 1Н, 1 = 8.1 Гц), 7.16 (ушир. к, 2Н), 7.25 (!, 1Н, 1 = 8.1 Гц), 7.35 (й, 1Н, 1 = 1.8 Гц), 7.41 (й, 1Н, 1 = 1.8 Гц), 7.60 (й, 1Н, 1 = 8.1 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 419 [М+1]+.
Пример 28
Получение метил-1-[(2-фтор-3-метилфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4карбоксилата
Смесь метил-2-метил-5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата, полученного, как описано в примере 26, стадия й, (500 мг; 1,82 ммоль), К2СО3 (502 мг; 3,64 ммоль) и 1-(бромметил)-2-фтор-3метилбензола (389 мг; 1,91 ммоль) в ДМФА (25 мл) перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, выливали в воду (100 мл) и экстрагировали Е!ОАс (50 млх3). Объединенные органические слои сушили над №28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью Е!ОАс:МеОН= 100:1, с получением требуемого продукта (350 мг; 48%) в виде красного твердого вещества. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2.24 (й, 3Н, 1 = 1.8 Гц), 2.47 (к, 3Н), 3.09 (!, 4Н, 1 = 4.8 Гц), 3.75 (!, 4Н, 1 = 4.8 Гц), 3.86 (к, 3Н), 5.51 (к, 2Н), 6.62 (!, 1Н, 1 = 7.5 Гц), 7.00 (!, 1Н, 1 = 7.5 Гц), 7.22 (!, 1Н, 1 = 7.5 Гц), 7.32 (й, 1Н, 1 = 2.4 Гц), 7.36 (й, 1Н, 1 = 2.4 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 398 [М+1]+.
- 36 022623
Пример 29
Получение 1-[(2-фтор-3-метилфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты
Смесь метил-1-[(2-фтор-3-метилфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксилата, полученного, как описано в примере 28, (240 мг; 0,6 ммоль) и 2 н ЫОН (1,8 мл; 3,6 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали при 45°С в течение 16 ч. Раствор фильтровали, осадок на фильтре затем растворяли в воде (20 мл) и добавляли в муравьиную кислоту для доведения рН раствора до значений 3-4. Затем проводили фильтрацию с получением продукта (160 мг; 70%) в виде белого твердого вещества. 1НЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.24 (б, 3Н, I = 1.8 Гц), 2.50 (8, 3Н), 3.12 (ΐ, 4Н, I = 4.8 Гц), 3.75 (ΐ, 4Н, I = 4.8 Гц), 5.57 (8, 2Н), 6.74 (ΐ, 1Н, I = 7.5 Гц), 7.03 (ΐ, 1Н, I = 7.5 Гц), 7.24 (ΐ, 1Н, I = 7.5 Гц), 7.40 (б, 1Н, I = 2.4 Гц), 7.42 (б, 1Н, I = 2.4 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 384 [М+1]+.
Пример 30
Получение метил-2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксилата
Раствор метил-2-метил-5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата, полученного, как описано в примере 26, стадия б, (500 мг; 1,8 ммоль), 1-(бромметил)-2-метил-3-(трифторметил)бензола (483 мг; 1,9 ммоль) и К2СО3 (497 мг; 3,6 ммоль) в ДМФА (50 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (50 мл), экстрагировали ЕЮАс (30 млх3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над №^О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ДХМ:МеОН= 50:1, с получением неочищенного продукта (230 мг; выход 29%) в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.39 (8, 3Н), 2.54 (8, 3Н), 3.08 (ΐ, 4Н, I = 4.8 Гц), 3.72 (ΐ, 4Н, I = 4.8 Гц), 3.89 (8, 3Н), 5.57 (8, 2Н), 6.27 (б, 1Н, I = 7.5 Гц), 7.22 (ΐ, 1Н, I = 7.5 Гц), 7.27 (б, 1Н, I = 2.4 Гц), 7.38 (б, 1Н, I = 2.4 Гц), 7.60 (б, 1Н, I = 7.5 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 448 [М+1]+.
Пример 31
Получение 2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил)-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты
Водный раствор 2 н ЫОН (1,2 мл) добавляли к раствору метил-2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксилата, полученного, как описано в примере 30 (180 мг; 0,4 ммоль), в ТГФ (10 мл) и перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Когда анализ ТСХ показал, что исходного вещества не осталось, смесь охлаждали до комнатной температуры и удаляли ТГФ при пониженном давлении. Смесь подкисляли до значения рН 3. Суспензию фильтровали и фильтрат собирали и промывали водой (10 мл) с получением продукта в виде белого твердого вещества (152 мг; выход 88%). Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.46 (8, 3Н), 2.54 (8, 3Н), 3.10 (ΐ, 4Н, I = 4.8 Гц), 3.73 (ΐ, 4Н, I = 4.8 Гц), 5.63 (8, 2Н), 6.37 (б, 1Н, I = 7.8 Гц), 7.26 (ΐ, 1Н, I = 7.8 Гц), 7.35 (б, 1Н, I = 2.4 Гц), 7.44 (б, 1Н, I = 2.4 Гц), 7.62 (б, 1Н, I = 7.8 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 434 [М+1]+.
- 37 022623
Пример 32
Получение 1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбонитрила
Указанное в заголовке соединение получали из 4-бром-1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-2-метил-6-(4морфолинил)-1Н-бензимидазола при использовании метода, аналогичного методу, описанному в примере 21, стадия Ь. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ м.д. 2.43 (8, 3Н), 3.11 (ΐ, 4Н, I = 4.8 Гц), 3.72 (ΐ, 4Н, I = 4.8 Гц), 5.60 (8, 2Н), 6.30 (άά, 1Н, I = 1.2, 8.1 Гц), 7.25 (ΐ, 1Н, I = 8.1 Гц), 7.35 (ά, 1Н, I = 2.1 Гц), 7.42 (ά, 1Н, 1= 2.1 Гц), 7.60 (άά, 1Н, I = 1.2, 8.1 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 401 [М+1]+.
Пример 33
Получение 2-метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамида К раствору 2-метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты, полученной, как описано в примере 20, (100 мг), в ДХМ (20 мл) добавляли каплю ДМФА. Раствор затем охлаждали до 0°С и затем добавляли оксалилхлорид (64 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляли под вакуумом с получением белого твердого вещества, которое сразу использовали на следующей стадии. В раствор этого твердого вещества в безводном ДХМ (20 мл) барботировали ΝΉ3 при 0°С в течение 5 мин. Смесь затем концентрировали под вакуумом с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (79 мг; 79%). Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ м.д. 2.47 (8, 3Н), 3.05 (ΐ, 4Н, I = 4.5 Гц), 3.69 (ΐ, 4Н, I = 4.5 Гц), 6.05 (8, 2Н), 6.35 (ά, 1Н, I = 7.5 Гц), 7.23 (8, 1Н), 7.34 (ΐ, 1Н, I = 7.5 Гц), 7.53 (8, 1Н), 7.60-7.74 (т, 3Н), 7.86 (ά, 1Н, I = 7.5 Гц), 8.01 (ά, 1Н, I = 9.0 Гц), 8.24 (ά, 1Н, I = 9.0 Гц), 9.22 (8, 1Н); ЖХ-МС: т/е составляет 401 [М+1]+.
Пример 34
Получение метил-2-метил-6-(4-морфолинил)-1-(8-хинолинилметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксилата
Смесь метил-2-метил-5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата, полученного, как описано в примере 26, стадия ά, (500 мг; 1,82 ммоль), К2СО3 (502 мг; 3,64 ммоль) и 5-(бромметил)хинолина (424 мг; 1,91 ммоль) в ДМФА (25 мл) перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, выливали в воду (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (50 млх3). Объединенные органические слои сушили над №28О4 и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью ЕЮАс:МеОН= 100:1, с получением неочищенного продукта (350 мг; 46%), окончательно его очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением продукта (180 мг; 24%) в виде красного твердого вещества. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά,·,) δ м.д. 2.52 (8, 3Н), 3.03 (ΐ, 4Н, I = 4.8 Гц), 3.70 (ΐ, 4Н, I = 4.8 Гц), 3.88 (8, 3Н), 6.08 (8, 2Н), 6.87 (ά, 1Н, I = 7.5 Гц), 7.31 (ά, 1Н, I = 2.1 Гц), 7.36 (ά, 1Н, I = 2.1 Гц), 7.48 (ΐ, 1Н, I = 7.5 Гц), 7.66 (άά, 1Н, I = 4.2, 8.4 Гц), 7.93 (ά, 1Н, I = 7.5 Гц), 8.44 (άά, 1Н, I = 1.8, 8.4 Гц), 9.05 (άά, 1Н, I = 1.8, 4.2 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 417 [М+1]+.
Пример 35
- 38 022623
Получение 2-метил-6-(4-морфолинил)-1-(8-хинолинилметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты
Смесь метил-2-метил-6-(4-морфолинил)-1-(8-хинолинилметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксилата, полученного, как описано в примере 34, (300 мг; 0,72 ммоль), и 2 н ЬЮН (2,2 мл; 4,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при 45°С в течение 16 ч. Ее фильтровали и осадок на фильтре растворяли в воде (20 мл) и затем добавляли в муравьиную кислоту для доведения рН раствора до значений 3-4. Затем проводили фильтрацию с получением продукта (200 мг; 69%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2.61 (к, 3Н), 3.06 (ί, 4Н, I = 4.8 Гц), 3.71 (ί, 4Н, I = 4.8 Гц), 6.13 (к, 2Н), 7.03 (а, 1Н, 1= 7.5 Гц), 7.41 (к, 2Н), 7.51 (ί, 1Н, I = 7.5 Гц), 7.66 (аа, 1Н, I = 4.2, 8.4 Гц), 7.95 (а, 1Н, I = 7.5 Гц), 8.45 (аа, 1Н, I = 1.8, 8.4 Гц), 9.05 (аа, 1Н, I = 1.8, 4.2 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 403 [М+1]+.
Пример 36
Получение 1-[(3,4-диметилфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты
а) Метил- 1-[(3,4-диметилфенил)метил] -2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксилат
К раствору метил-2-метил-5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата, полученного, как описано в примере 26, стадия а, (0,22 г; 0,799 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (10 мл) добавляли 4-(хлорметил)-1,2-диметилбензол (0,185 г; 1,199 ммоль) и карбонат калия (0,331 г; 2,397 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Ее охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (30 мл). Смесь экстрагировали ΕίΟΑс (50 млх3). Объединенные органические фазы промывали рассолом (50 мл) и концентрировали. Неочищенное вещество подвергали очистке на нормальных фазах (0~40% ΕίΟΑс/гексан), затем (0~1% ΜеΟН/ДХМ) с получением продукта (0,24 г; 76%). Μδ(Εδ+) т/е 394.0 [М+Н]+.
Ь) 1-[(3,4-Диметилфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновая кислота
К смеси метил-1-[(3,4-диметилфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксилата (0,24 г; 0,61 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (10 мл) добавляли гидроксид лития (5,99 мл; 11,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Органический растворитель удаляли под вакуумом. Осадок собирали посредством фильтрации. Добавляли воду (20 мл). Смесь подкисляли 1 н НС1. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали водой и сушили с получением продукта (0,16 г; 66%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2.18 (к, 6Н), 2.58-2.75 (к, 3Н), 3.06-3.22 (т, 4Н), 3.71-3.82 (т, 4Н), 5.55 (к, 2Н), 6.94 (т, 1Н), 7.04 (к, 1Н), 7.11 (а, 1Н, I = 7.83 Гц), 7.52 (т, 2Н). Μδ(Εδ+) т/е 380.2 [М+Н]+.
Пример 37
Получение 2-метил-6-(4-морфолинил)-1-(2-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали согласно методу, аналогичному методу по примеру 36, заменяя 4-(хлорметил)-1,2-диметилбензол на 2-(бромметил)нафталин на первой стадии. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2.73 (ушир. к., 3Н), 3.11-3.21 (т, 4Н), 3.70-3.78 (т, 4Н), 5.82 (ушир. к., 2Н), 7.40 (а, I = 7.83 Гц, 1Н), 7.48-7.63 (т, 4Н), 7.72 (к, 1Н), 7.82-7.97 (т, 3Н). Μδ(Εδ+) т/е 401.9 [М+Н]+.
- 39 022623
Пример 38
Получение 1-[(3,4-дихлорфенил)метил] -2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали согласно методу, аналогичному методу по примеру 36, заменяя 4-(хлорметил)-1,2-диметилбензол на 4-(бромметил)-1,2-дихлорбензол на первой стадии. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.55 (8, 3Н), 3.00-3.18 (т, 4Н), 3.61-3.83 (т, 4Н), 5.56 (8, 2Н), 7.02 (бб, 1 = 8.34, 2.02 Гц, 1Н), 7.44 (8, 2Н), 7.50 (б, 1 = 2.02 Гц, 1Н), 7.60 (б, 1Н). МБ(ЕБ+) т/е 420.2 [М+Н]+.
Пример 39
Получение 2-метил-1{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-4-(1Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-1Н-бензимидазола
а) 2-Метил-1-{ [2-метил-3 -(трифторметил)фенил]метил} -6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид
К смеси 2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол4-карбоновой кислоты, полученной, как описано в примере 31, (0,6 г; 1,384 ммоль), в дихлорметане (ДХМ) (60 мл) добавляли оксалилхлорид (0,485 мл; 5,54 ммоль) с последующим добавлением десяти капель ДМФА. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и концентрировали с получением хлорангидрида. Смесь неочищенного хлорангидрида в тетрагидрофуране (ТГФ) (60 мл) барботировали газообразным ΝΠ3. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли рассол (20 мл) и ΕΐΟΑс (60 мл) и водную фазу экстрагировали ΕΐΟΑс (60 мл). Органическую фазу объединяли и концентрировали (0,59 г; 99%). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии. МБ(ЕБ+) т/е 433.1 [М+Н]+.
Ь) 2-Метил-1-{ [2-метил-3 -(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-4-(1Н- 1,2,4-триазол-3 ил)-1Н-бензимидазол
Смесь 2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4карбоксамида (0,52 г; 1,202 ммоль) в диметилацетале Ν,Ν-диметилформамида (30 мл; 224 ммоль) перемешивали при 105°С в течение 2 ч и реакцию завершали. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К неочищенному веществу добавляли уксусную кислоту (30 мл) и моногидрат гидразина (0,264 мл; 8,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при использовании силикагеля (0~2% МеОН/ДХМ) с получением продукта (0,245 г; 42%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.48 (8, 3Н), 2.56 (8, 3Н), 3.10-3.15 (т, 4Н), 3.67-3.79 (т, 4Н), 5.62 (8, 2Н), 6.37 (б, 1 = 7.83 Гц, 1Н), 7.19 (б, 1 = 2.02 Гц, 1Н), 7.26 (ΐ, 1 = 7.83 Гц, 1Н), 7.55 (б, 1 = 1.77 Гц, 1Н), 7.62 (б, 1 = 7.58 Гц, 1Н), 8.09 (8, 1Н), 13.83 (8, 1Н). МБ(ЕБ+) т/е 457.1 [М+Н]+.
Пример 40
- 40 022623
Получение 2-метил-4-(3 -метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-6-(4-морфолинил)-1 -(1 -нафталинилметил)1Н-бензимидазола
а) 2-Метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-карбонитрил
К смеси 2-метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамида, полученного, как описано в примере 33, (0,4 г; 0,999 ммоль), в дихлорметане (ДХМ) (50 мл) добавляли РОС13 (0,931 мл; 9,99 ммоль) с последующим добавлением десяти капель ДМФА. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь гасили водным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали ДХМ (100 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом, затем сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенное вещество очищали на диоксиде кремния (20~50% Е!ОАс/гексан) с получением продукта (0,246 г; 64%). 1НЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2.45 (в, 3Н), 2.96-3.15 (т, 4Н), 3.62-3.72 (т, 4Н), 6.05 (в, 2Н), 6.32 (й, I = 7.07 Гц, 1Н), 7.29-7.44 (т, 3Н), 7.57-7.74 (т, 2Н), 7.86 (й, I = 8.08 Гц, 1Н), 8.02 (й, I = 7.83 Гц, 1Н), 8.22 (й, 1Н). М8(Е8+) т/ζ 383.2 [М+Н]+.
Ь) 2-Метил-4-(3 -метил-1Н- 1,2,4-триазол-5-ил)-6-(4-морфолинил)-1 -(1 -нафталинилметил)-1Н-бензимидазол
К суспензии 2-метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-карбонитрила (120 мг; 0,314 ммоль) в н-бутаноле (15 мл) добавляли гидразид уксусной кислоты (232 мг; 3,14 ммоль) и карбонат калия (434 мг; 3,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 4 суток. Добавляли ДХМ (50 мл) и воду (50 мл). Органическую фазу промывали рассолом (50 млх3), сушили (Мд8О4) и растворитель удаляли. Неочищенное вещество очищали посредством очистки на обращенной фазе с получением требуемого продукта (36 мг; 25%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1.71 (ушир. в., 3Н), 1.78 (ушир. в., 3Н), 2.21-2.37 (т, 4Н), 2.90-3.08 (т, 4Н), 5.20 (в, 2Н), 5.74 (й, I = 7.33 Гц, 1Н), 6.17 (ушир. в., 1Н), 6.51 (ί, I = 7.71 Гц, 1Н), 6.75-6.95 (т, 3Н), 7.04 (й, I = 8.08 Гц, 1Н), 7.17 (й, I = 8.08 Гц, 1Н), 7.43 (й, 1Н). М8(Е8+) т/е 439.1 [М+Н]+.
Пример 41
Получение 1-[2-метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-ил]этанона а) Ю2-диметил-Ю(метилокси)-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид
К суспензии 2-метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты, полученной, как описано в примере 20, (200 мг; 0,498 ммоль) в дихлорметане (ДХМ) (30 мл) добавляли оксалилхлорид (0,218 мл; 2,491 ммоль) с последующим добавлением десяти капель ДМФА. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением хлорангидрида. К смеси хлорангидрида в дихлорметане (ДХМ) (30 мл) добавляли гидрохлорид ЮО-диметилгидроксиламина (97 мг; 0,996 ммоль) и ТЕА (0,694 мл; 4,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли воду (50 мл) и водную фазу экстрагировали ДХМ (50 млх2). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (50 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали посредством очистки на колонке с диоксидом кремния (0~4% МеОН/ДХМ) с получением продукта (100 мг; 43%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2.39 (в, 3Н), 2.92-3.10 (т, 4Н), 3.26 (ушир. в., 3Н), 3.56-3.75 (т, 7Н), 5.99 (в, 2Н), 6.35 (й, I = 6.57 Гц, 1Н), 6.86 (й, I = 2.02 Гц, 1Н), 7.04 (й, I = 1.77 Гц, 1Н), 7.26-7.40 (т, 1Н), 7.54-7.73 (т, 2Н), 7.86 (й, I = 8.34 Гц, 1Н), 8.02 (й,
- 41 022623 ί= 7.07 Гц, 1Н), 8.25 (ά, 1Н). М8(Ε8+) т/е 445.2 [М+Н]+.
Ь) 1-[2-Метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-ил]этанон К раствору Ы,2-диметил-М-(метилокси)-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамида (82 мг; 0,184 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (10 мл) добавляли 3,0 М раствор хлорида метилмагния (0,123 мл; 0,369 ммоль) в ТГФ при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем очень осторожно гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 млх2). Объединенные органические фазы промывали рассолом (50 мл), сушили (М§§04) и фильтровали. Раствор концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на колонке с диоксидом кремния (40~60% Εΐ0Αс/гексан) с получением продукта (46 мг; 59%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОШ6) δ м.д. 2.47 (8, 3Н), 3.00 (8, 3Н), 3.02-3.10 (т, 4Н), 3.59-3.73 (т, 4Н), 6.06 (8, 2Н), 6.33 (ά, ί = 6.82 Гц, 1Н), 7.21-7.42 (т, 3Н), 7.52-7.76 (т, 2Н), 7.86 (ά, ί = 8.34 Гц, 1Н), 8.02 (ά, ί = 7.33 Гц, 1Н), 8.25 (ά, 1Н). М8(Ε8+) т/е 399.9 [М+Н]+.
Пример 42
Получение [2-метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-ил]метанола К смеси 2-метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты, полученной, как описано в примере 20, (70 мг; 0,174 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (5 мл) добавляли ЫА1Н4 (19,85 мг; 0,523 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли ЫА1Н4 (19,85 мг; 0,523 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили водой (0,04 мл), Ыа0Н (15%; 0,04 мл), затем водой (0,12 мл). Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, добавляли безводный М§§04 и реакционную смесь фильтровали через целит и промывали БЮАс. Выпаривание растворителя давало неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали на колонке с диоксидом кремния (0~4% Ме0Н/ДХМ) с получением твердого вещества (12 мг; 17%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОШ6) δ м.д. 2.38 (8, 3Н), 2.91-3.05 (т, 4Н), 3.64-3.74 (т, 4Н), 4.89 (ά, ί = 5.56 Гц, 2Н), 5.12 (ΐ, ί = 5.81 Гц, 1Н), 5.95 (8, 2Н), 6.33 (ά, ί = 6.82 Гц, 1Н), 6.81 (ά, ί = 2.02 Гц, 1Н), 6.97 (ά, ί = 1.77 Гц, 1Н), 7.34 (ΐ, ί = 7.71 Гц, 1Н), 7.54-7.74 (т, 2Н), 7.85 (ά, ί = 8.08 Гц, 1Н), 8.01 (ά, ί = 7.58 Гц, 1Н), 8.25 (ά, 1Н). М8(Ε8+) т/ζ 388.0 [М+Н]+.
Пример 43
Получение [2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-ил]метанола
Раствор метил-2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксилата, полученного, как описано в примере 30, (0,37 г; 0,827 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (10 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли ЫА1Н4 (0,038 г; 1 ммоль) в ТГФ (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили водой (0,04 мл), Ыа0Н (15%; 0,04 мл), затем водой (0,12 мл). Добавляли безводный М§§04 и реакционную смесь фильтровали через целит и промывали Εΐ0Αс. Выпаривание растворителя давало неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали на колонке с диоксидом кремния (1~4% Ме0Н/ДХМ) с получением твердого вещества (0,32 г; 88%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОШ6) δ м.д. 2.35 (8, 3Н), 2.56 (8, 3Н), 2.99-3.07 (т, 4Н), 3.67-3.76 (т, 4Н), 4.87 (ά, ί = 5.81 Гц, 2Н), 5.11 (ΐ, ί = 5.68 Гц, 1Н), 5.51 (8, 2Н), 6.30 (ά, ί = 7.83 Гц, 1Н), 6.81 (ά, ί = 2.27 Гц, 1Н), 6.97 (ά, ί = 2.02 Гц, 1Н), 7.24 (ΐ, ί = 7.83 Гц, 1Н), 7.60 (ά, 1Н). М8(Ε8+) т/ζ 420.1 [М+Н]+.
- 42 022623
Пример 44
Получение 2-метил-Ы-(метилсульфонил)-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамида
К смеси 2-метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты, полученной, как описано в примере 20, (100 мг; 0,249 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (2 мл) в пробирке на 20 мл добавляли БОС (дихлорэтан) (57,3 мг; 0,299 ммоль), метансульфонамид (47,4 мг; 0,498 ммоль) и ΌΜΑΡ (диметиламинопиридин) (21,30 мг; 0,174 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С и контролировали посредством ЖХ/МС. После перемешивания в течение 5 суток ДМФА удаляли под вакуумом и полученный остаток растворяли в 2 мл ДМСО и очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии с 2 впрысками, элюируя градиентом смеси АсСЖН2О от 27 до 57% в течение 12 мин. Фракции, содержащие требуемое соединение, как определено посредством ЖХ/МС, объединяли и концентрировали под вакуумом с получением требуемого соединения (47 мг; 0,097 ммоль; выход 39,0%) в виде ярко-желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 2.52 (5, 3Н), 3.12 (1, 4Н), 3.50 (5, 3Н), 3.73 (1, 4Н), 6.15 (5, 2Н), 6.38 (Д, 1Н), 7.35 (1, аН), 7.50 (5, 1Н), 7.51-7.75 (т, 2Н), 7.88 (Д, 1Н), 8.05 (Д, 1Н), 8.25 (2, 1Н), 8.35 (5, 1Н), 12.8 (ушир. 5, 1Н); ЖХ-МС: т/е составляет 480 [М+1]+.
Пример 45
Получение метил-5-(4-морфолинил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата а) Метил-2,3-диамино-5-(4-морфолинил)бензоат
Смесь метил-3-амино-5-морфолино-2-нитробензоата, полученного, как описано в примере 26, стадия с, (19,2 г; 68,3 ммоль) и РД/С (1,9 г) в МеОН (500 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч в автоклаве в атмосфере Н2 (4 атм (0,4 МПа)). Когда анализ ТСХ показал полное исчерпание исходного вещества, смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением требуемого продукта в виде коричневого твердого вещества (13,9 г; 80,1%). 'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 6.62 (Д, 1Н, 1 = 2.4 Гц), 6.54 (Д, 1Н, 1 = 2.4 Гц), 5.84 (5, 2Н), 4.75 (5, 2Н), 3.76 (5, 3Н), 3.70 (1, 4Н, 1 = 4.8 Гц), 2.85 (1, 4Н, 4.8 Гц). ЖХ-МС: т/е составляет 252.1 [М+1]+.
Ь) Метил-5-(4-морфолинил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилат
Смесь метил-2,3-диамино-5-(4-морфолинил)бензоата (4,0 г) в СР3СООН (20 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 8 ч. Когда анализ ТСХ показал исчерпание исходного вещества, смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток разбавляли водным NаНСО3 и экстрагировали Е1ОАс (250 млх3).Объединенные органические слои промывали рассолом (250 млх2), сушили над безводным №28О4. После фильтрации растворитель удаляли с помощью роторного испарителя. Остаток затем очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью Е1ОАс:петролейный эфир= 1:4, с получением требуемого продукта в виде слабо-окрашенного твердого вещества (4,3 г; 82,7%). !Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д. 13.47 (5, 1Н), 7.71 (5, 1Н), 7.56 (5, 1Н), 3.96 (5, 3Н), 3.79 (1, 4Н, 1 = 4.5 Гц), 3.17 (5, 4Н). ЖХ-МС: т/е составляет 330.1 [М+1]+.
- 43 022623
Пример 46
Получение метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксилата
Суспензию метил-5-(4-морфолинил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата, полученного, как описано в примере 45, (1,5 г; 4,56 ммоль) и карбоната калия (1,889 г; 13,67 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли 1-(бромметил)-2-метил-3-(трифторметил)бензол (1,729 г; 6,83 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°С. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в смесь лед/вода. Осадок собирали посредством фильтрации, промывали водой, затем гексанами (на фильтровальной бумаге превращался в смолу, некоторое количество вещества было потеряно). Неочищенное вещество очищали на колонке с силикагелем (ЫСО, элюируя 0-5% МеОН в ДХМ) с получением требуемого продукта (580 мг; 1,099 ммоль; выход 24,12%) (некоторые полученные смешанные фракции отбрасывали). !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 7.65 (й, ί = 2.53 Гц, 1Н), 7.61 (й, ί = 7.83 Гц, 1Н), 7.37 (й, ί = 2.27 Гц, 1Н), 7.23 (ΐ, ί = 7.96 Гц, 1Н), 6.29 (й, ί = 7.58 Гц, 1Н), 5.76 (5, 2Н), 3.93 (5, 3Н), 3.70-3.78 (т, 4Н), 3.12-3.22 (т, 4Н), 2.53 (5, 3Н). Мδ(Еδ+) т/е 502 [М+Н]+.
Пример 47
Получение 1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты
Смесь метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-2-(трифторметил)-1Нбензимидазол-4-карбоксилата, полученного, как описано в примере 46, (510 мг; 1,017 ммоль) и 2 М гидроксида лития (6 мл; 12,00 ммоль) в ТГФ (12 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении и водную фазу разбавляли водой и подкисляли посредством добавления 1 н НС1. Образованный осадок собирали посредством фильтрации. Твердое вещество промывали простым эфиром и превращали в вязкий остаток. Остаток промывали МеОН до тех пор, пока все вещество не было перенесено в колбу для сбора. Органические фазы выпаривали и белое твердое вещество образовывалось при отстаивании. Осадок собирали посредством фильтрации, промывали водой и сушили с получением требуемого продукта (438 мг; 0,881 ммоль; выход 87%) в виде белого порошка. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 7.68 (й, ί = 2.02 Гц, 1Н), 7.61 (й, ί = 8.08 Гц, 1Н), 7.23 (ΐ, ί = 7.83 Гц, 1Н), 7.08 (й, ί = 2.02 Гц, 1Н), 6.27 (й, ί = 7.58 Гц, 1Н), 5.74 (5, 2Н), 3.63-3.82 (т, 4Н), 3.05-3.21 (т, 4Н), 2.52 (ушир. 5., 3Н). Мδ(Еδ+) т/е 488 [М+Н]+.
Пример 48
Получение метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-4карбоксилата
Смесь метил-5-(4-морфолинил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата, полученного, как описано в примере 45, (1,5 г; 4,56 ммоль) и карбоната калия (1,889 г; 13,67 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. После добавления 1-(бромметил)нафталина (1,511 г; 6,83 ммоль) смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 3 ч при этой температуре. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали на лед. Образованный осадок собирали посредством фильтрации и сушили на воздухе (всего 2,4 г). Неочи- 44 022623 щенное вещество очищали на силикагеле Д8СО, 0-5% МеОН в ДХМ) с получением метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксилата (1,48 г; 3,15 ммоль; выход 69,2%). Порцию этого вещества (138 мг) очищали посредством обращенно-фазовой (ОФ) ВЭЖХ (от 25 до 95% АсСN в воде плюс 0,1% ТФУК (трифторуксусная кислота)) с получением требуемого продукта (93,4 мг; 0,195 ммоль; выход 4,28%) в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8.26 (б, 1 = 8.34 Гц, 1Н), 8.01 (б, 1 = 7.33 Гц, 1Н), 7.85 (б, 1 = 8.08 Гц, 1Н), 7.60-7.73 (т, 3Н), 7.39 (б, 1 = 2.27 Гц, 1Н), 7.31 (ί, 1 = 7.83 Гц, 1Н), 6.24 (ушир. 8., 1Н), 6.22 (8, 2Н), 3.95 (8, 3Н), 3.643.73 (т, 4Н), 3.06-3.19 (т, 4Н). М8(Е8+) т/е 470 [М+Н]+.
Пример 49
Получение метил-1-[(3 -хлор-2-метилфенил)метил] -6-(4-морфолинил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксилата
Смесь метил-5-(4-морфолинил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата, полученного, как описано в примере 45, (1,5 г; 4,56 ммоль) и карбоната калия (1,889 г; 13,67 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. После добавления 1-(бромметил)-3-хлор-2-метилбензола (1,500 г; 6,83 ммоль) смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 3 ч при этой температуре. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали на лед. Образованный осадок собирали посредством фильтрации и сушили на воздухе (всего 2,4 г). Очистка на колонке с силикагелем (10-50% ЕЮАс в гексане) не приводила к получению чистого вещества. Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением метил-1-[(3-хлор-2-метилфенил)метил]-6-(4-морфолинил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксилата (2,03 г; 4,34 ммоль; выход 95%) (только 87% чистоты). Порцию этого вещества (165 мг) очищали посредством ОФ ВЭЖХ (от 25 до 95% АсСN в воде плюс 0,1% ТФУК) с получением чистого требуемого продукта (92,3 мг; 0,193 ммоль; выход 4,24%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 7.64 (б, 1 = 2.27 Гц, 1Н), 7.28-7.43 (т, 2Н), 7.04 (ί, 1 = 7.96 Гц, 1Н), 5.97 (б, 1 = 7.83 Гц, 1Н), 5.71 (8, 2Н), 3.93 (8, 3Н), 3.66-3.80 (т, 4Н), 3.06-3.25 (т, 4Н), 2.46 (8, 3Н). М8(Е8+) т/е 468 [М+Н]+.
Пример 50
Получение 6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты
Суспензию метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-4карбоксилата, полученного, как описано в примере 48, (1,28 г; 2,73 ммоль) в метаноле (18 мл) и 1 М гидроксида натрия (15 мл; 15,00 ммоль) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем при 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли (рН 4) посредством добавления 1 н НС1. Образованный осадок собирали посредством фильтрации, промывали водой и сушили с получением требуемого продукта (1,13 г; 2,233 ммоль; выход 82%). Порцию этого вещества (132 мг) очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (15-95% АсСN в воде плюс 0,1% ТФУК). Фракции, содержащие продукт, объединяли и объем уменьшали до примерно 1/3 от первоначального. Образованный осадок собирали, промывали водой и сушили в вакуумной печи (50°С в течение ночи) с получением требуемого продукта (88,4 мг; 0,194 ммоль; выход 7,12%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 13.11 (ушир. 8., 1Н), 8.26 (б, 1 = 8.59 Гц, 1Н), 8.01 (б, 1 = 7.33 Гц, 1Н), 7.85 (б, 1 = 8.34 Гц, 1Н), 7.57-7.73 (т, 3Н), 7.35 (б, 1 = 2.53 Гц, 1Н), 7.29-7.34 (т, 1Н), 6.24 (б, 1 = 7.07 Гц, 1Н), 6.22 (8, 2Н), 3.64-3.72 (т, 4Н), 3.06-3.18 (т, 4Н). М8(Е8+) т/е 456 [М+Н]+.
- 45 022623
Пример 51
Получение метил-1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-6-(4-морфолинил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксилата
Смесь метил-5-(4-морфолинил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата, полученного, как описано в примере 45, (1,5 г; 4,56 ммоль) и карбоната калия (1,889 г; 13,67 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. После добавления 1-(бромметил)-2,3-дихлорбензола (1,639 г; 6,83 ммоль), смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 3 ч при этой температуре. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали на лед. Образованный осадок собирали посредством фильтрации и сушили на воздухе с получением неочищенного продукта (2,2 г; 4,51 ммоль; выход 99%) (91% чистоты). Порцию этого вещества (230 мг) очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (от 25 до 95% АсСЫ в воде плюс 0,1% ТФУК) с получением требуемого продукта (137,4 мг; 0,276 ммоль; выход 6,05%). 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 7.65 (й, 1 = 2.27 Гц, 1Н), 7.61 (йй, 1 = 8.08, 1.26 Гц, 1Н), 7.48 (й, 1 = 2.27 Гц, 1Н), 7.24 (ί, 1 = 7.96 Гц, 1Н), 6.25 (йй, 1 = 7.83, 1.26 Гц, 1Н), 5.77 (5, 2Н), 3.93 (5, 3Н), 3.68-3.81 (т, 4Н), 3.13-3.24 (т, 4Н). М8(Е8+) т/е 488 [М+Н]+.
Пример 52
Получение 1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-6-(4-морфолинил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-4карбоновой кислоты
Смесь метил-1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-6-(4-морфолинил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-4карбоксилата, полученного, как описано в примере 51, (1,95 г; 3,99 ммоль) и 2 М гидроксида лития (0,096 г; 3,99 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, органический растворитель удаляли при пониженном давлении и водный остаток подкисляли (рН 4) посредством добавления 1 н НС1. Образовывался вязкий осадок. После выстаивания при комнатной температуре в течение ночи он превращался в твердое вещество. Осадок собирали, промывали водой и сушили с получением неочищенного требуемого продукта (1,83 г; 3,86 ммоль; выход 97%) в виде серого твердого вещества. Порцию этого вещества (148 мг) очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (15-95% АсСЫ в воде плюс 0,1% ТФУК). Фракции, содержащие продукт, объединяли и объем уменьшали до примерно 1/3 от первоначального. Образовавшийся осадок собирали, промывали водой и сушили в вакуумной печи с получением требуемого продукта (88,3 мг; 0,182 ммоль; выход 4,57%). !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 13.09 (5, 1Н), 7.64 (й, 1 = 2.53 Гц, 1Н), 7.61 (йй, 1 = 8.08, 1.26 Гц, 1Н), 7.44 (й, 1 = 2.27 Гц, 1Н), 7.24 (ί, 1 = 8.08 Гц, 1Н), 6.26 (йй, 1 = 7.83, 1.26 Гц, 1Н), 5.77 (5, 2Н), 3.66-3.81 (т, 4Н), 3.12-3.25 (т, 4Н). МЗ(ЕЗ+) т/е 474 [М+Н]+.
Пример 53
Получение 1 -[(3 -хлор-2-метилфенил)метил] -6-(4-морфолинил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол4-карбоновой кислоты
Суспензию метил-1-[(3 -хлор-2-метилфенил)метил] -6-(4-морфолинил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксилата, полученного, как описано в примере 49, (1,09 г; 2,330 ммоль) в метаноле (12 мл) и тетрагидрофуране (ТГФ) (4 мл) обрабатывали 1 М водн. гидроксидом натрия (12 мл; 12,00 ммоль) и перемешивали при 70°С в течение 1,5 ч (смесь становилась гомогенной). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, объем уменьшали на половину и остаток подкисляли (рН 4) посредством
- 46 022623 добавления 1 н НС1. Осадок собирали, промывали водой и сушили с получением неочищенного требуемого продукта (918,6 мг; 2,024 ммоль; выход 87%) в виде желтого твердого вещества. Порцию этого продукта (140 мг) суспендировали в 3,5 мл ДМСО. После обработки ультразвуком и нагревания твердое вещество переходило в раствор, но оно обратно выпадало в осадок. Осадок собирали и промывали ДМСО, но анализ ЖХ/МС все еще показывал примеси. Другую аликвоту (132 мг) растворяли при нагревании в 5 мл ДМСО и очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (от 15 до 95% ΑсСN в воде плюс 0,1% ТФУК). Требуемый продукт выделяли посредством выпаривания органического растворителя: осадок собирали посредством фильтрации, промывали водой и сушили в вакуумной печи с получением чистого требуемого продукта (89 мг; 0,192 ммоль; выход 8,25%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ м.д. 13.09 (8, 1Н), 7.63 (ά, I = 2.27 Гц, 1Н), 7.36 (ά, I = 7.83 Гц, 1Н), 7.30 (ά, I = 2.27 Гц, 1Н), 7.05 (ΐ, I = 7.96 Гц, 1Н), 5.98 (ά, I = 7.58 Гц, 1Н), 5.70 (8, 2Н), 3.66-3.83 (т, 4Н), 3.08-3.24 (т, 4Н), 2.47 (8, 3Н). М8(Е8+) т/е 453.9 [М+Н]+.
Пример 54
Получение 1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-2-(трифторметил)-1Нбензимидазол-4-карбоксамида
Оксалилхлорид (0,251 мл; 2,87 ммоль) добавляли к суспензии 1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты, полученной, как описано в примере 47, (350 мг; 0,718 ммоль) в дихлорметане (ДХМ) (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин (превращалась в раствор) и затем растворитель выпаривали. Остаток (неочищенный хлорангидрид) растворяли в тетрагидрофуране (ТГФ) (6 мл). Барботировали газообразным ΝΉ3 (смесь меняла цвет с желтого на белый, и образовывался осадок); смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем распределяли между рассолом (15 мл) и ЕЮАс (20 мл). Водную фазу экстрагировали другой аликвотой ЕЮАс (20 мл). Органические фазы объединяли и концентрировали с получением требуемого продукта (297 мг; 0,580 ммоль; выход 81%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.д. 8.59 (ά, I = 2.53 Гц, 1Н), 7.99 (ά, I = 2.78 Гц, 1Н), 7.77 (ά, I = 2.27 Гц, 1Н), 7.62 (ά, I = 7.58 Гц, 1Н), 7.31 (ά, I = 2.27 Гц, 1Н), 7.25 (ΐ, I = 7.83 Гц, 1Н), 6.36 (ά, I = 7.58 Гц, 1Н), 5.78 (8, 2Н), 3.60-3.80 (т, 4Н), 3.09-3.22 (т, 4Н), 2.53 (8, 3Н). МЗ(ЕЗ+) т/е 487 [М+Н]+.
Пример 55
Получение 1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-4-(1Н-1,2,4-триазол-3ил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазола
Смесь 1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамида, полученного, как описано в примере 54, (250 мг; 0,514 ммоль) и диметилацеталя Ν,Ν-диметилформамида (7 мл; 52,3 ммоль) перемешивали при 105°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток суспендировали в уксусной кислоте (5 мл). После добавления моногидрата гидразина (0,113 мл; 3,60 ммоль) реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Растворитель концентрировали под вакуумом, остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2х) и остаток растворяли в ДМСО и очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (20-95% ΑсСN в воде плюс 0,1% ТФУК). Фракции, содержащие продукт, объединяли, нейтрализовали посредством добавления водн. насыщ. раствора №НСО3. и органическую фазу выпаривали. Осадок в водном остатке собирали посредством фильтрации, промывали водой и сушили в вакуумной печи (45°С) в течение ночи с получением требуемого продукта (157,1 мг; 0,302 ммоль; выход 58,7%) в виде белого порошка. Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 13.05 (ушир. 8., 1Н), 8.12 (8, 1Н), 8.00 (ά, I = 2.27 Гц, 1Н), 7.63 (ά, I = 7.83 Гц, 1Н), 7.18 (ΐ, I = 7.83 Гц, 1Н), 6.56 (ά, I = 7.83 Гц, 1Н), 6.51 (ά, I = 2.27 Гц, 1Н), 5.54 (8, 2Н), 3.71-3.95 (т, 4Н), 3.09-3.30 (т, 4Н), 2.57 (8, 3Н). М8(Е8+) т/е 511 [М+Н]+.
- 47 022623
Пример 56
Получение 1-[(2,3-дихлорфенил)метил] -6-(4-морфолинил)-4-(1Н-1,2,4-триазол-3 -ил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазола
а) 1-[(2,3-Дихлорфенил)метил]-6-(4-морфолинил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамид
Оксалилхлорид (0,332 мл; 3,80 ммоль) добавляли к суспензии 1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-6-(4-морфолинил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты, полученной, как описано в примере 52, (450 мг; 0,949 ммоль) в дихлорметане (ДХМ) (7 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем растворитель выпаривали. Остаток (неочищенный хлорангидрид) суспендировали в тетрагидрофуране (ТГФ) (7 мл). Барботировали газообразным N4-, (смесь меняла цвет с желтого на белый), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем распределяли между рассолом (15 мл) и ЕЮАс (20 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2х20 мл) и СН2С12 (10 мл). Органические фазы объединяли, сушили над №^О4 и концентрировали с получением требуемого продукта (395 мг; 0,835 ммоль; выход 88%), который использовали как есть на следующей стадии. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8.56 (б, I = 2.27 Гц, 1Н), 7.98 (б, I = 2.53 Гц, 1Н), 7.76 (б, I = 2.27 Гц, 1Н), 7.62 (бб, I = 8.08, 1.26 Гц, 1Н), 7.42 (б, I = 2.27 Гц, 1Н), 7.25 (ΐ, I = 7.96 Гц, 1Н), 6.33 (бб, I = 7.83, 1.26 Гц, 1Н), 5.80 (8, 2Н), 3.68-3.83 (т, 4Н), 3.14-3.24 (т, 4Н). Μδ(Εδ+) т/е 473.1 [М+Н]+.
Ь) 1-[(2,3-Дихлорфенил)метил]-6-(4-морфолинил)-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(трифторметил)-1Нбензимидазол
Суспензия 1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-6-(4-морфолинил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксамида, полученного, как описано в примере 56, стадия а, (389 мг; 0,822 ммоль), в диметилацетале Ν,Ν-диметилформамида (9 мл; 67,2 ммоль) перемешивали при 105°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток суспендировали в уксусной кислоте (7 мл). После добавления моногидрата гидразина (0,181 мл; 5,75 ммоль) реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Растворитель концентрировали под вакуумом и остаток растворяли в ДМСО и очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (20-95% ΑсСN в воде плюс 0,1% ТФУК) (некоторое количество остаточного твердого вещества отфильтровывали). Фракции, содержащие продукт, объединяли, нейтрализовали посредством добавления водн. насыщ. раствора №-1НСО3, и органическую фазу выпаривали (некоторое количество соединения терялось во время переноса). Осадок в водном остатке собирали посредством фильтрации, промывали водой и сушили в вакуумной печи (45°С) в течение ночи с получением требуемого продукта (115 мг; 0,227 ммоль; выход 27,6%) в виде белого порошка. Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 13.05 (ушир. 8., 1Н), 8.12 (8, 1Н), 8.00 (б, I = 2.27 Гц, 1Н), 7.47 (бб, I = 8.08, 1.26 Гц, 1Н), 7.10 (ΐ, I = 7.96 Гц, 1Н), 6.59 (б, I = 2.27 Гц, 1Н), 6.37 (бб, I = 7.83, 1.01 Гц, 1Н), 5.62 (8, 2Н), 3.79-3.92 (т, 4Н), 3.17-3.30 (т, 4Н). Μδ(Εδ+) т/е 497 [М+Н]+.
Пример 57
Получение 1-[(3-хлор-2-метилфенил)метил]-6-(4-морфолинил)-4-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазола
- 48 022623
Оксалилхлорид (0,347 мл; 3,97 ммоль) добавляли к суспензии 1-[(3-хлор-2-метилфенил)метил]-6-(4морфолинил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты, полученной, как описано в примере 53, (450 мг; 0,992 ммоль) в дихлорметане (ДХМ) (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и затем растворитель выпаривали. Остаток (неочищенный хлорангидрид) суспендировали в тетрагидрофуране (ТГФ) (8 мл). Барботировали газообразным ΝΉ3 (смесь меняла цвет с желтого на белый) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем распределяли между рассолом (15 мл) и ЕЮАс (20 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2х20 мл) и СН2С12 (10 мл). Органические фазы объединяли, сушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенный продукт суспендировали в диметилацетале Ν,Ν-диметилформамида (10 мл; 74,7 ммоль) и перемешивали при 105°С в течение 2 ч. Избыток растворителя выпаривали и остаток суспендировали в уксусной кислоте (10 мл). После добавления моногидрата гидразина (0,194 мл; 3,97 ммоль) смесь перемешивали при 100°С в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в теплом ДМСО (8 мл) и очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (20-90% АсСN в воде плюс 0,1% ТФУК) с получением требуемого продукта (96 мг; 0,197 ммоль; выход 19,90%) в виде белого порошка. 1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 13.08 (ушир. 8., 1Н), 8.11 (8, 1Н), 7.98 (й, 1 = 2.27 Гц, 1Н), 7.36 (й, 1 = 8.08 Гц, 1Н), 7.01 (ΐ, 1 = 7.96 Гц, 1Н), 6.51 (й, 1 = 2.02 Гц, 1Н), 6.32 (й, 1 = 7.83 Гц, 1Н), 5.51 (8, 2Н), 3.73-3.97 (т, 4Н), 3.12-3.30 (т, 4Н), 2.50 (8, 3Н). М8(Е8+) т/е 476.9 [М+Н]+.
Пример 58
Получение 2-метил-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-4-(1Н-тетразол-5-ил)-1Н-бензимидазола
В две пробирки для микроволновой печи (МА) на 5 мл добавляли 2-метил-6-(4-морфолинил)-1-(1нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-карбонитрил, полученный, как описано в примере 24, (80 мг; 0,209 ммоль), азид натрия (109 мг; 1,673 ммоль) и хлорид аммония (90 мг; 1,673 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (ДМФА) (2 мл). Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению в течение 15 мин при 180°С, затем 80 мин при 185°С. Анализ ЖХ-МС показал только 30% превращение; однако нагревание в течение более длительного времени вызывало разложение продукта. Две реакционные смеси объединяли. Объединенную смесь добавляли в воду (10 мл) и экстрагировали ДХМ (30 млх4). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором ИН4С1, сушили и концентрировали. Реакционную смесь подвергали очистке на колонке с диоксидом кремния (20-60% ЕЮАс/гексан) и затем (1-5% МеОН/ДХМ) с получением продукта (24 мг; 13%)?Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2.53 (8, 3Н), 3.08-3.15 (т, 4Н), 3.68-3.75 (т, 4Н), 6.10 (8, 2Н), 6.40 (й, 1 = 7.33 Гц, 1Н), 7.26-7.39 (т, 2Н), 7.56-7.74 (т, 3Н), 7.88 (й, 1 = 8.34 Гц, 1Н), 8.03 (й, 1 = 8.08 Гц, 1Н), 8.26 (й, 1Н). М8(Е8+) т/е 426.0 [М+Н]+.
Пример 59
Получение 1-[(3-хлор-2-метилфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты
К раствору метил-2-метил-5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата, полученного, как описано в примере 26, стадия й, (0,2 г; 0,726 ммоль), в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (10 мл) добавляли 1-(бромметил)-3-хлор-2-метилбензол (0,239 г; 1,090 ммоль) и карбонат калия (0,301 г; 2,179 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°С. Раствор охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывали рассолом и концентрировали. Остаток очищали на системе очистки ВЮаде !8о1ега при использовании 8NАΡ картриджа с силикагелем 10 г фирмы ВЮаде и элюировали градиентом от ДХМ до 5% МеОН/ДХМ 10 объемами колонки. Ожидаемое соединение собирали и упаривали с получением желтовато-коричневого твердого вещества. Желтовато-коричневое твердое вещество растворяли в тетрагидрофуране (ТГФ) (10,00 мл) с последующим добавлением 1 М раствора гидроксида лития (10 мл; 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной
- 49 022623 температуры и органический растворитель удаляли под вакуумом. Раствор разбавляли водой (20 мл) и подкисляли 1 н НС1. Смесь затем фильтровали и желтое твердое вещество очищали с помощью обращено-фазовой ВЭЖХ с градиентом ацетонитрила (0,1% ТФУК) и воды (0,1% ТФУК, об./об.)(25-55%) в течение 10 мин. Соответствующие фракции собирали и упаривали с получением требуемого продукта (104,4 мг; 0,253 ммоль; выход 34,9%). Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 2.48 (к, 3Н), 2.85 (к, 3Н), 3.13 (й, 1 = 4.04 Гц, 4Н), 3.78-3.90 (т, 4Н), 5.58 (к, 2Н), 6.37 (й, 1 = 7.83 Гц, 1Н), 6.89 (й, 1 = 1.52 Гц, 1Н), 7.04 (!, 1 = 7.96 Гц, 1Н), 7.37 (й, 1 = 8.08 Гц, 1Н), 7.52 (й, 1Н). М8(Е8+) т/е 399.8 [М+Н]+.
Пример 60
Получение 2-метил-1-[(2-метилфенил)метил]-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты
К раствору метил-2-метил-5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата, полученного, как описано в примере 26, стадия й, (0,2 г; 0,726 ммоль), в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (10 мл) добавляли 2-метилбензилбромид (0,145 мл; 1,090 ммоль) и карбонат калия (0,301 г; 2,179 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°С. Раствор охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду и экстрагировали Е!ОАс. Объединенную органическую фазу промывали рассолом и концентрировали. Остаток очищали на системе очистки Вю1аде Бокга при использовании 8НАР картриджа с силикагелем 10 г фирмы Вю!аде и элюировали градиентом от ДХМ до 5% МеОН/ДХМ 10 объемами колонки. Ожидаемое соединение собирали и упаривали с получением желтовато-коричневого твердого вещества. Желтовато-коричневое твердое вещество растворяли в тетрагидрофуране (ТГФ) (10,00 мл) с последующим добавлением 1 М раствора гидроксида лития (10 мл; 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и органический растворитель удаляли под вакуумом. Раствор разбавляли водой (20 мл) и подкисляли 1 н НС1. Смесь затем фильтровали и серое твердое вещество очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с градиентом ацетонитрила (0,1% ТФУК) и воды (0,1% ТФУК, об./об.)(10-40%) в течение 10 мин. Соответствующие фракции собирали и упаривали с получением требуемого продукта (152,6 мг; 0,418 ммоль; выход 57,5%). Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 2.45 (к, 3Н), 2.87 (к, 3Н), 3.00 (ушир. к., 4Н), 3.72-3.81 (т, 4Н), 5.53 (к, 2Н), 6.60 (й, 1 = 7.58 Гц, 1Н), 6.78 (й, 1 = 1.26 Гц, 1Н), 7.14 (!, 1Н), 7.23-7.33 (т, 3Н). М8(Е8+) т/е 365.8 [М+Н]+.
Пример 61
Получение этил-2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксилата
К смеси 2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол4-карбоновой кислоты, полученной, как описано в примере 31, (0,25 г; 0,577 ммоль) в дихлорметане (ДХМ) (20 мл) добавляли оксалилхлорид (0,202 мл; 2,307 ммоль) с последующим добавлением десяти капель ДМФА. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и концентрировали с получением хлорангидрида. К неочищенному хлорангидриду добавляли этанол (20,00 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке с диоксидом кремния (0~10% МеОН/ДХМ). Фракции концентрировали и добавляли ДХМ (50 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором №-1НСО3 (20 мл), рассолом (20 мл), сушили (М§8О4) и концентрировали с получением продукта в виде белого твердого вещества (0,18 г; 64%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1.38 (!, 1 = 7.07 Гц, 3Н), 2.56 (к, 3Н), 2.59 (к, 3Н), 3.10-3.18 (т, 4Н), 3.70-3.78 (т, 4Н), 4.45 (ц, 1 = 7.07 Гц, 2Н), 5.71 (к, 2Н), 6.49 (й, 1 = 7.58 Гц, 1Н), 7.26 (!, 1 = 7.96 Гц, 1Н), 7.43 (й, 1 = 2.02 Гц, 1Н), 7.55 (й, 1 = 1.52 Гц, 1Н), 7.64 (й, 1Н). М8(Е8+) т/е 462.2 [М+Н]+.
- 50 022623
Пример 62
Получение 4-бром-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазола а) 6-Бром-2-метил-4-нитро-1 -(фенилметил)-1Н-бензимидазол
Смесь 6-бром-2-метил-4-нитро-1Н-бензо[б]имидазола, полученного, как описано в примере 1 (22 г), (бромметил)бензола (15 г) и К2СО3 (35 г) в ДМФА (250 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат затем выливали в воду. Затем фильтровали с получением твердого вещества и твердое вещество промывали водой и затем сушили под вакуумом с получением требуемого продукта (28 г; 93%). 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.60 (к, 3Н), 5.62 (к, 2Н), 7.12-7.15 (т, 2Н), 7.29-7.39 (т, 3Н), 8.12 (б, 1Н, 1= 1.8 Гц), 8.32 (б, 1Н, 1 = 1.8 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 346 [М+1]+.
Ь) 2-Метил-6-(4-морфолинил)-4-нитро-1-(фенилметил)-1Н-бензимидазол
Смесь 6-бром-2-метил-4-нитро-1-(фенилметил)-1Н-бензимидазола (28 г), морфолина (21 г), Рб(бЬа)2 (4,6 г), Ск2СО3 (52,8 г) и Х-РЬок (3,9 г) в диоксане (250 мл) дегазировали азотом и затем перемешивали при 82°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток затем очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью Е!ОАс:петролейный эфир= 1:1, с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (17 г; 60%). !Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.51 (к, 3Н), 3.17 (ΐ, 4Н, 1 = 4.8 Гц), 3.76 (ΐ, 4Н, 1 = 4.8 Гц), 5.55 (к, 2Н), 7.10-7.13 (т, 2Н), 7.28-7.37 (т, 3Н), 7.57-7.61 (т, 2Н); ЖХ-МС: т/е составляет 353 [М+1]+.
с) 2-Метил-6-(4-морфолинил)-1-(фенилметил)-1Н-бензимидазол-4-амин
К раствору 2-метил-6-(4-морфолинил)-4-нитро-1-(фенилметил)-1Н-бензимидазола (17 г) в Е!ОН (300 мл) добавляли влажный Рб/С (8,7 г) и смесь перемешивали при 60°С в течение 50 ч в атмосфере Н2 (4 атм (0,4 МПа)). Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали; фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя Е!ОАс, с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (7,4 г; 66%). 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСОб6) δ м.д. 2.37 (к, 3Н), 2.96 (ΐ, 4Н, 1 = 4.8 Гц), 3.72 (ΐ, 4Н, 1 = 4.8 Гц), 4.94 (ушир. к, 2Н), 6.04-6.11 (т, 2Н), 11.57 (ушир. к, 1Н); ЖХ-МС: т/е составляет 233 [М+1]+.
б) 4-Бром-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол
К раствору 2-метил-6-(4-морфолинил)-1-(фенилметил)-1Н-бензимидазол-4-амина (2,3 г; 10 ммоль) в водном НВг (50 мл) по каплям добавляли раствор ИаИО2 (720 мг; 10,5 ммоль) в воде (10 мл) при 0-5°С. После добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, по каплям добавляли другой раствор ИаВг (3,1 г; 30 ммоль) в водном НВг (50 мл) при 60°С. Полученную смесь затем нагревали до 80°С в течение 30 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Ее нейтрализовали водным 2 н ИаОН и экстрагировали ЕЮАс (100 млх3). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:Е!ОАс= 1:1, с получением требуемого продукта (1,7 г; 58%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.44 (к, 3Н), 3.07 (ΐ, 4Н, 1 = 4.8 Гц), 3.74 (ΐ, 4Н, 1 = 4.8 Гц), 6.85 (б, 1Н, 1 = 1.8 Гц), 7.04 (б, 1Н, 1 = 1.8 Гц), 12.20 (ушир. к, 1Н); ЖХ-МС: т/е составляет 296 [М+1]+.
- 51 022623
Пример 63
Получение 4-бром-2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазола
Суспензию 4-бром-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазола, полученного, как описано в примере 62, (500 мг; 1,688 ммоль) и карбоната калия (700 мг; 5,06 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли 1-(бромметил)2-метил-3-(трифторметил)бензол (641 мг; 2,53 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°С. Затем ее охлаждали до комнатной температуры и выливали в смесь лед/вода. Осадок собирали посредством фильтрации, промывали водой, затем несколькими миллилитрами гексанов и сушили на воздухе. Неочищенное вещество очищали на колонке с силикагелем Д8СО, 0-80% Е!ОАс в гексанах) с получением требуемого продукта (565 мг; 1,182 ммоль; выход 70,0%). 1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 7.59 (б, 1 = 7.83 Гц, 1Н), 7.16 (б, 1 = 2.02 Гц, 1Н), 7.10-7.15 (т, 1Н), 6.46-6.52 (т, 2Н), 5.25 (к, 2Н), 3.75-3.89 (т, 4Н), 3.05-3.14 (т, 4Н), 2.55 (к, 3Н), 2.51 (к, 3Н). М8(Е8+) т/е 468.9 [М+Н]+.
Пример 64
Получение 2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-4-(1,3-оксазол2-ил)-1Н-бензимидазола
Смесь 4-бром-2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазола (150 мг; 0,320 ммоль), полученного, как описано в примере 63, 2-(трибутилстаннил)-1,3-оксазола (195 мг; 0,545 ммоль) и Рб(РЬ3Р)2С12 (11,27 мг; 0,016 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (5 мл) перемешивали при температуре дефлегмации в течение 19 ч. Превращение в требуемый продукт наблюдали посредством анализа ЖХ/МС, но большая часть смеси все еще оставалась в виде 8М (кЬеηкЬиа^ т1х!иге). Реакционную смесь переносили в пробирку для микроволновой печи и облучали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 90 мин. Реакционную смесь разбавляли Е!ОАс и СНС13, промывали водн. насыщ. раствором ΝΉ4Ο, рассолом, сушили над №28О4 и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем Д8СО, 0-70% Е!ОАс в гексанах - не наблюдали пика продукта - затем 0-10% МеОН в СН2С12) с получением требуемого продукта (94,8 мг; 0,204 ммоль; выход 63,5%) в виде желтого порошка. 1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 7.87 (к, 1Н), 7.71 (б, 1 = 2.27 Гц, 1Н), 7.58 (б, 1 = 7.83 Гц, 1Н), 7.37 (к, 1Н), 7.11 (!, 1 = 7.83 Гц, 1Н), 6.66 (б, 1 = 2.27 Гц, 1Н), 6.47 (б, 1 = 7.83 Гц, 1Н), 5.31 (к, 2Н), 3.81-3.92 (т, 4Н), 3.11-3.24 (т, 4Н), 2.58 (к, 3Н), 2.56 (к, 3Н). М8(Е8+) т/е 457.1 [М+Н]+.
Пример 65
Получение метил-2-хлор-5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата а) Метил-6-(4-морфолинил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-карбоксилат
К раствору метил-2,3-диамино-5-(4-морфолинил)бензоата, полученного, как описано в примере 45, стадия а, (11,0 г; 4,0 ммоль), в ДМФА (50 мл) добавляли мочевину (720 мг; 12 ммоль) и смесь нагревали до 170°С в течение 4 ч. Когда анализ посредством ТСХ показал, что исходного вещества не осталось,
- 52 022623 смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли ДХМ (200 мл), промывали водой (50 млх2) и сушили над безводным Να2δΟ.1, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток затем очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния (элюировали БЮЛс) с получением требуемого продукта в виде темно-желтого твердого вещества (690 мг; 62%). 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 3.02 (ί, 4Н, I = 4.8 Гц), 3.74 (ί, 4Н, I = 4.8 Гц), 3.86 (к, 3Н), 6.82 (а, 1Н, I = 2.1 Гц), 6.99 (а, 1Н, I = 2.1 Гц), 10.48 (к, 1Н), 10.82 (к, 1Н). ЖХ-МС: т/е составляет 278 [М+1]+.
Ь) Метил-2-хлор-5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилат
К раствору объединенных порций метил-6-(4-морфолинил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4карбоксилата (6,8 г; 24,5 ммоль) в ΡΟΟ3 (25 мл) добавляли Ν,Ν-диметиланилин (8,8 г; 73,5 ммоль) и смесь нагревали до 103°С в течение 12 ч. Когда анализ ТСХ показал, что исходного вещества не осталось, смесь охлаждали до комнатной температуры, очищали посредством хроматографии (элюировали смесью петролейный эфир/ΕίΟΑс=1/1) на диоксиде кремния с получением требуемого продукта в виде желтоватого твердого вещества (1,6 г; 23 %). Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 3.11 (ί, 4Н, I = 4.5 Гц), 3.77 (ί, 4Н, I = 4.5 Гц), 3.93 (к, 3Н), 7.43 (а, 1Н, I = 1.8 Гц), 7.50 (а, 1Н, I = 1.8 Гц), 12.97 (к, 1Н). ЖХ-МС: т/е составляет 296 [М+1]+.
Пример 66
Получение метил-2-хлор-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксилата
К смеси метил-2-хлор-5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата, полученного, как описано в примере 65, (0,5 г; 1,691 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (10 мл) добавляли карбонат калия (0,467 г; 3,38 ммоль) и 1-(бромметил)-2-метил-3-(трифторметил)бензол (0,428 г; 1,691 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали. Добавляли воду (100 мл). Твердое вещество осаждалось. Фильтрация давала твердое вещество, которое очищали на колонке с диоксидом кремния (20~60% ΕίΟΑс/гексан) с получением продукта в виде белого твердого вещества (0,66 г; 83%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2.54 (к, 3Н), 3.07-3.16 (т, 4Н), 3.68-3.78 (т, 4Н), 3.91 (к, 3Н), 5.63 (к, 2Н), 6.41 (а, I = 7.83 Гц, 1Н), 7.28 (ί, I = 7.83 Гц, 1Н), 7.39 (а, I = 2.27 Гц, 1Н), 7.50 (а, I = 2.53 Гц, 1Н), 7.63 (а, 1Н). Μδ(Εδ+) т/е 468.0 [М+Н]+.
Пример 67
Получение 2-хлор-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты
Смесь метил-2-хлор-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоксилата, полученного, как описано в примере 66, (0,6 г; 1,282 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (10 мл) добавляли в 2 н гидроксид лития (6,41 мл; 12,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 70 мин. Реакционную смесь охлаждали. Органический растворитель удаляли под вакуумом. Водную смесь подкисляли при использовании 1 н НС1. Твердое вещество осаждалось. Фильтрация и промывка водой давала продукт в виде белого твердого вещества (0,55 г; 90%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2.54 (к, 3Н), 3.05-3.16 (т, 4Н), 3.67-3.78 (т, 4Н), 5.63 (к, 2Н), 6.43 (а, I = 7.83 Гц, 1Н), 7.28 (ί, I = 7.83 Гц, 1Н), 7.36 (а, I = 2.27 Гц, 1Н), 7.49 (а, I = 2.53 Гц, 1Н), 7.63 (а, I = 8.08 Гц, 1Н), 12.90 (к, 1Н). Μδ(Εδ+) т/е 453.9 [М+Н]+.
Пример 68
Получение метил-2-(дифторметил)-5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата
- 53 022623
а) Метил-2,3-диамино-5 -морфолинбензоат
К смеси промежуточного соединения, метил-3-амино-5-(4-морфолинил)-2-нитробензоата, полученного, как описано в примере 26, стадия с, (98 г; 0,35 моль), в МеОН (2,2 л) добавляли Ρ6^ (9,8 г; 10%) и полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 (4 атм (0,4 МПа)). После перемешивания в течение 16 ч ее фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта (84,4 г; 96%) в виде темного твердого вещества. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.85 (ΐ, 4Н, 1 = 4.8 Гц), 3.70 (ΐ, 4Н, 1 = 4.8 Гц), 3.76 (8, 3Н), 4.77 (ушир. 8, 2Н), 5.86 (ушир. 8, 2Н), 6.54 (б, 1Н, 1 = 2.7 Гц), 6.61 (б, 1Н, 1 = 2.7 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 252 [М+1]+.
Ь) Метил-2-(дифторметил)-5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилат
Смесь метил-2,3-диамино-5-морфолинбензоата (40,16 г; 160 ммоль) и 2,2-дифторуксусной кислоты (46,08 г; 480 ммоль) в толуоле (500 мл) перемешивали при температуре дефлегмации в течение 15 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:ΕΐΟΑс= 2:1, с получением требуемого продукта. Затем его растворяли в ΕΐΟΑс (2 л) и промывали водным NаНСΟз (1 л) и рассолом (1 л). Органический слой сушили над безводным №2БО4 и концентрировали с получением требуемого продукта (40,9 г; 82%) в виде желтого твердого вещества. Ή-ЯМР показал, что это соединение находится в виде таутомерной смеси (соотношение основной таутомер/минорный таутомер составляет 5/1). Ή-ЯМР основного таутомера (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3.14 (ΐ, 4Н, I = 4.8 Гц), 3.78 (ΐ, 4Н, I = 4.8 Гц), 3.96 (8, 3Н), 7.21 (ΐ, 1Н, I = 52.8 Гц), 7.55 (б, 1Н, I = 2.4 Гц), 7.65 (б, 1Н, I = 2.4 Гц), 12.92 (8, 1Н); ЖХМС: т/е составляет 312 [М+1]+.
Пример 69
Получение 2-(дифторметил)-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты
а) Метил-2-(дифторметил)-6-морфолино-1-(нафтален-1-илметил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-карбоксилат
Смесь метил-2-(дифторметил)-5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата, полученного, как описано в примере 68, (500 мг; 1,6 ммоль), ΚΑΌ, (442 мг; 3,2 ммоль) и 1-(бромметил)нафталина (426 мг; 1,9 ммоль) в ДМФА (15 мл) перемешивали при 70°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Жидкость выливали в воду (100 мл) и фильтровали, осадок на фильтре собирали и очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:ΕΐΟΑс= 1:1, с получением требуемого продукта (710 мг; 98%) в виде желтого твердого вещества. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3.08 (ΐ, 4Н, I = 4.5 Гц), 3.68 (ΐ, 4Н, I = 4.5 Гц), 3.94 (8 3Н), 6.21 (8, 2Н), 6.27 (б, 1Н, I =6.9 Гц), 7.21-7.38 (т, 3Н), 7.56-7.69 (т, 3Н), 7.84 (б, 1Н, I = 8.4 Гц), 8.00 (б, 1Н, I = 8.4 Гц),
8.24 (б, 1Н, I = 8.7 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 452 [М+1]+.
Ь) 2-(Дифторметил)-6-(4-морфолинил)-1-(1-нафталинилметил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновая кислота
Смесь метил-2-(дифторметил)-6-морфолино-1-(нафтален-1-илметил)-1Н-бензо[б]имидазол-4-карбоксилата (700 мг; 1,55 ммоль) и 2 н ЫОН (5 мл) в ТГФ (10 мл) перемешивали при 45°С в течение 4 ч. Ее фильтровали, осадок на фильтре растворяли в воде (10 мл) и добавляли муравьиную кислоту для доведения рН до значений 3-4. Затем проводили фильтрацию и осадок на фильтре собирали, сушили под вакуумом с получением продукта (450 мг; 66%) в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3.07 (8, 4Н), 3.68 (8, 4Н, 8), 6.20 (8, 2Н), 6.30 (б, 1Н, I = 7.2 Гц), 7.20-7.72 (т, 6Н), 7.85 (б, 1Н, I = 8.1 Гц), 8.01 (б, 1Н, I = 7.8 Гц), 8.24 (б, 1Н, I = 7.5 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 438 [М+1]+.
- 54 022623
Пример 70
Получение 2-(дифторметил)-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты
а) Метил-2-(дифторметил)-1-(2-метил-3-(трифторметил)бензил)-6-морфолино-1Н-бензо[й]имидазол-4-карбоксилат
Смесь метил-2-(дифторметил)-5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата, полученного, как описано в примере 68, (500 мг; 1,6 ммоль), К2СО3 (442 мг; 3,2 ммоль) и 1-(бромметил)-2-метил-3(трифторметил)бензола (480 мг; 1,9 ммоль) в ДМФА (15 мл) перемешивали при 70°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат выливали в воду (100 мл) и фильтровали, осадок на фильтре собирали и очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:ЕЮАс= 1:1, с получением требуемого продукта (710 мг; 98%) в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2.53 (5, 3Н), 3.14 (ΐ, 4Н, ί = 4.5 Гц), 3.73 (ΐ, 4Н, ί = 4.5 Гц), 3.93 (5, 3Н), 5.75 (5, 2Н), 6.27 (й, 1Н, ί = 7.8 Гц), 7.22 (ΐ, 1Н, ί = 7.8 Гц), 7.30 (й, 1Н, ί = 2.1 Гц), 7.36 (ΐ, 1Н, ί = 51.6 Гц), 7.58-7.61 (т, 2Н); ЖХ-МС: т/е составляет 484 [М+1]+.
Ь) 2-(Дифторметил)-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновая кислота
Смесь метил-2-(дифторметил)-1-(2-метил-3-(трифторметил)бензил)-6-морфолино-1Н-бензо[й]имидазол-4-карбоксилата (700 мг; 1,45 ммоль) и 2 н ЫОН (5 мл) в ТГФ (10 мл) перемешивали при 45°С в течение 4 ч. Ее фильтровали, осадок на фильтре растворяли в воде (10 мл) и добавляли муравьиную кислоту для доведения рН до значений 3-4. Затем проводили фильтрацию и осадок на фильтре сушили под вакуумом с получением требуемого продукта (400 мг; 59%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2.53 (5, 3Н), 3.13 (5, 4Н), 3.73 (5, 4Н), 5.75 (5, 2Н), 6.29 (й, 1Н, ί = 7.5 Гц), 7.197.61 (т, 5Н), 12.97 (ушир. 5, 1Н); ЖХ-МС: т/е составляет 470 [М+1]+.
Пример 71
Получение 1-[(2,3-дихлорфенил)метил]-2-(дифторметил)-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты
а) Метил-1-(2,3-дихлорбензил)-2-(дифторметил)-6-морфолино-1Н-бензо[Ь]имидазол-4-карбоксилат
Смесь метил-2-(дифторметил)-5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата, полученного, как описано в примере 68, (1000 мг; 3,2 ммоль), К2СО3 (884 мг; 6,4 ммоль) и 1-(бромметил)-2,3дихлорбензола (926 мг; 3,8 ммоль) в ДМФА (30 мл) перемешивали при 70°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат выливали в воду (100 мл) и фильтровали, осадок на фильтре собирали и очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:ЕЮАс= 1:1, с получением требуемого продукта (1,4 г; 93%) в виде желто- 55 022623 го твердого вещества. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 3.16 (в, 4Н), 3.74 (в, 4Н), 3.92 (в, 3Н), 5.77 (в, 2Н), 6.21 (й, 1Н, I = 7.5 Гц), 7.20-7.58 (т, 5Н); ЖХ-МС: т/е составляет 470 [М+1]+.
Ь) 1-[(2,3-Дихлорфенил)метил]-2-(дифторметил)-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновая кислота
Смесь метил-1-(2,3-дихлорбензил)-2-(дифторметил)-6-морфолино-1Н-бензо[й]имидазол-4-карбоксилата (1350 мг; 2,88 ммоль) и 2 н ЫОН (10 мл) в ТГФ (20 мл) перемешивали при 45°С в течение 4 ч. Ее фильтровали, осадок на фильтре растворяли в воде (10 мл) и добавляли муравьиную кислоту для доведения рН до значений 3-4. Затем проводили фильтрацию и осадок на фильтре сушили под вакуумом с получением требуемого продукта (600 мг; 46%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 3.15 (в, 4Н), 3.73 (в, 4Н), 5.76 (в, 2Н), 6.22 (й, 1Н, I = 7.5 Гц), 7.20-7.60 (т, 5Н), 12.98 (ушир. в, 1Н); ЖХ-МС: т/е составляет 456 [М+1]+.
Пример 72
Получение 1-[(3-хлор-2-метилфенил)метил]-2-(дифторметил)-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол4-карбоновой кислоты
а) Метил-1-(2,3-дихлорбензил)-2-(дифторметил)-6-морфолино-1Н-бензо[й]имидазол-4-карбоксилат
Смесь метил-2-(дифторметил)-5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата, полученного, как описано в примере 68, (1,18 г; 3,8 ммоль), К2СО3 (2,48 г; 7,6 ммоль) и 1-(бромметил)-3-хлор-2метилбензола (1 г; 4,6 ммоль) в ДМФА (40 мл) перемешивали при 70°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат выливали в воду (100 мл) и фильтровали, осадок на фильтре собирали и очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир:ЕЮАс= 1:1, с получением требуемого продукта (1,18 г; 69%) в виде желтого твердого вещества. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2.46 (в, 3Н), 3.13 (ί, 4Н, I = 4.8 Гц), 3.73 (ί, 4Н, I = 4.8 Гц), 3.92 (в, 3Н), 5.70 (в, 2Н), 5.97 (й, 1Н, I = 7.5 Гц), 7.04 (ί, 1Н, I = 7.5 Гц), 7.26 (й, 1Н, I = 1.8 Гц), 7.34 (ί, 1Н, I = 7.5 Гц), 7.35 (ί, 1Н, I = 51.6 Гц), 7.58 (й, 1Н, I = 1.8 Гц); ЖХ-МС: т/е составляет 450 [М+1]+.
Ь) 1-[(3-Хлор-2-метилфенил)метил]-2-(дифторметил)-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновая кислота
Раствор метил-1-(2,3-дихлорбензил)-2-(дифторметил)-6-морфолино-1Н-бензо[й]имидазол-4-карбоксилата (1045 мг; 2,3 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли в 2 н ЫОН (20 мл) и смесь перемешивали при 45°С в течение 4 ч. Ее фильтровали, осадок на фильтре добавляли в воду (100 мл) и добавляли муравьиную кислоту для доведения рН до значений 3. Затем проводили фильтрацию, осадок на фильтре собирали и промывали водой (200 мл), сушили под вакуумом с получением требуемого продукта (800 мг; 80%) в виде желтого твердого вещества. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2.46 (в, 3Н), 3.13 (ί, 4Н, I = 4.8 Гц), 3.73 (ί, 4Н, I = 4.8 Гц), 3.92 (в, 3Н), 5.70 (в, 2Н), 6.00 (й, 1Н, I = 7.5 Гц), 7.04 (ί, 1Н, I = 7.5 Гц), 7.23 (й, 1Н, I = 1.8 Гц), 7.34 (ί, 1Н, I = 7.5 Гц), 7.36 (ί, 1Н, I = 51.9 Гц), 7.57 (й, 1Н, I = 1.8 Гц), 12.96 (ушир. в, 1Н); ЖХ-МС: т/е составляет 436 [М+1]+.
Пример 73
Получение 1-(1-бензотиен-7-илметил)-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты
- 56 022623
К раствору метил-2-метил-5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата, полученного, как описано в примере 26, стадия б, (0,2 г; 0,726 ммоль), в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (10 мл) добавляли 7-(бромметил)-1-бензотиофен (0,247 г; 1,090 ммоль) и карбонат калия (0,301 г; 2,179 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°С. Добавляли дополнительное количество 7-(бромметил)-1-бензотиофена (0,247 г; 1,090 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°С. Раствор охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывали рассолом и концентрировали. Остаток очищали на системе очистки Вю1а§е Ьо1ега при использовании 8NАΡ картриджа с силикагелем 10 г фирмы ВЮаде и элюировали градиентом от ДХМ до 5% МеОН/ДХМ 10 объемами колонки. Ожидаемое соединение собирали и упаривали с получением желтовато-коричневого твердого вещества. Желтовато-коричневое твердое вещество растворяли в тетрагидрофуране (ТГФ) (10,00 мл) с последующим добавлением 1 М раствора гидроксида лития (10 мл; 10 ммоль). Было установлено, что реакция не завершена, поэтому раствор нейтрализовали 1 М НС1 и упаривали. Остаток растворяли в 5 мл метанола и обрабатывали 1 н №ОН в течение 2 ч при 50°С, что приводило к завершению реакции. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и органический растворитель удаляли под вакуумом. Раствор разбавляли водой (20 мл) и подкисляли 1 н НС1. Смесь затем фильтровали и выделяли желтое твердое вещество. Было установлено, что водный слой содержит значительное количество продукта, и водный слой упаривали. И твердое вещество, и остаток очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии с градиентом ацетонитрила (0,1% ТФУК) и воды (0,1% ТФУК, об./об.) (10-45%) в течение 10 мин. Соответствующие фракции собирали и упаривали с получением требуемого продукта (27,9 мг; 0,068 ммоль; выход 9,42%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.76 (8, 3Н), 3.14-3.21 (т, 4Н), 3.71-3.76 (т, 4Н), 6.01 (8, 2Н), 7.06 (б, I = 7.07 Гц, 1Н), 7.36-7.44 (т, 1Н), 7.56-7.62 (т, 2Н), 7.71 (б, I = 2.27 Гц, 1Н), 7.83 (б, I = 5.31 Гц, 1Н), 7.92 (б, 1Н). М8(Е8+) т/е 408.1 [М+Н]+.
Пример 74
Получение 1-[(2,3-диметилфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты
К раствору метил-2-метил-5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата, полученного, как описано в примере 26, стадия б, (0,2 г; 0,726 ммоль), в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (10 мл) добавляли 2,3-диметилбензилбромид (0,289 г; 1,453 ммоль) и карбонат калия (0,301 г; 2,179 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°С. Раствор охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывали рассолом и концентрировали. Остаток очищали на системе очистки Вю1а§е ЬоКга при использовании 8NАΡ картриджа с силикагелем 10 г фирмы Вю1а§е и элюировали градиентом от ДХМ до 5% МеОН/ДХМ 10 объемами колонки. Ожидаемое соединение собирали и упаривали с получением желтовато-коричневого твердого вещества. Желтовато-коричневое твердое вещество растворяли в тетрагидрофуране (ТГФ) (10,00 мл) с последующим добавлением 1 М раствора гидроксида лития (10 мл; 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и органический растворитель удаляли под вакуумом. Раствор разбавляли водой (20 мл) и подкисляли 1 н НС1. Смесь затем фильтровали и серое твердое вещество очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с градиентом ацетонитрила (0,1% ТФУК) и воды (0,1% ТФУК, об./об.) (20-50%) в течение 10 мин. Соответствующие фракции собирали и упаривали с получением требуемого продукта (55,2 мг; 0,145 ммоль; выход 20,02%). 1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 2.31 (8, 3Н), 2.36 (8, 3Н), 2.85 (8, 3Н), 3.133.24 (т, 4Н), 3.80-3.96 (т, 4Н), 5.49-5.61 (т, 2Н), 6.29-6.38 (т, 1Н), 6.94-6.99 (т, 1Н), 7.00-7.07 (т, 1Н), 7.14-7.23 (т, 1Н), 7.72 (т, 1Н). М8(Е8+) т/е 379.8 [М+Н]+.
Пример 75
Получение новой кислоты
1-[(3-фтор-2-метилфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбо- 57 022623
К раствору метил-2-метил-5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата, полученного, как описано в примере 26, стадия Д, (0,2 г; 0,726 ммоль), в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (10 мл) добавляли 1-(бромметил)-3-фтор-2-метилбензол (0,295 г; 1,453 ммоль) и карбонат калия (0,301 г; 2,179 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°С. Раствор охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду и экстрагировали Е1ОАс. Объединенную органическую фазу промывали рассолом и концентрировали. Остаток очищали на системе очистки Вю1аде 15о1ега при использовании 8ΝΑΡ картриджа с силикагелем 10 г фирмы Вю1аде и элюировали градиентом от ДХМ до 5% МеОН/ДХМ 10 объемами колонки. Ожидаемое соединение собирали и упаривали с получением желтовато-коричневого твердого вещества. Желтовато-коричневое твердое вещество растворяли в тетрагидрофуране (ТГФ) (10,00 мл) с последующим добавлением 1 М раствора гидроксида лития (10 мл; 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и органический растворитель удаляли под вакуумом. Раствор разбавляли водой (20 мл) и подкисляли 1 н НС1. Смесь затем фильтровали и серое твердое вещество очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с градиентом ацетонитрила (0,1% ТФУК) и воды (0,1% ТФУК, об./об.) (10-40%) в течение 10 мин. Соответствующие фракции собирали и упаривали с получением требуемого продукта (62,7 мг; 0,164 ммоль; выход 22,51%). 1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-Д) δ м.д. 2.36 (5, 3Н), 2.87 (5, 3Н), 3.07-3.20 (т, 4Н), 3.81-3.92 (т, 4Н), 5.55 (5, 2Н), 6.29-6.38 (т, 1Н), 6.85-6.90 (т, 1Н), 7.03-7.17 (т, 2Н), 7.55 (т, 1Н). М8(Е8+) т/е 383.8 [М+Н]+.
Пример 76
Получение 2,4-диметил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазола
Смесь 4-бром-2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазола, полученного, как описано в примере 62, (200 мг; 0,427 ммоль), триметилбороксина (0,239 мл; 1,708 ммоль), РД(РЬ3Р)4 (49,4 мг; 0,043 ммоль) и карбоната калия (118 мг; 0,854 ммоль) в смеси 1,4диоксан (2,5 мл)/вода (0,25 мл) облучали при 120°С в микроволновом синтезаторе в течение 40 мин, затем охлаждали и выливали в воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали рассолом, сушили (№28О4) и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством ОФ ВЭЖХ (2545% Α^Ν в воде плюс 0,1% ТФУК) с получением требуемого соединения (77 мг; 0,181 ммоль; выход 42,5%) в виде белого твердого вещества (содержит 3-5% 4-Н соединения). 1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-Д) δ м.д. 7.58 (Д, 1 = 8.08 Гц, 1Н), 7.12 (1, 1 = 7.83 Гц, 1Н), 6.80 (Д, 1 = 1.01 Гц, 1Н), 6.51 (Д, 1 = 7.83 Гц, 1Н), 6.40 (Д, 1 = 1.77 Гц, 1Н), 5.26 (5, 2Н), 3.78-3.91 (т, 4Н), 3.01-3.15 (т, 4Н), 2.67 (5, 3Н), 2.56 (5, 3Н), 2.50 (5, 3Н). М8(Е8+) т/е 404.1 [М+Н]+. (Примечание: реакцию повторяли при использовании РДСР(ДррГ) в качестве катализатора. Наблюдали незначительное (не принимаемое в расчет) восстановление.)
Пример 77
Получение 1-[1-(3-хлор-2-метилфенил)этил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты
К раствору метил-2-метил-5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата, полученного, как описано в примере 26, стадия Д, (0,2 г; 0,726 ммоль), в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (10 мл) добавляли 1-(1-бромэтил)-3-хлор-2-метилбензол (0,339 г; 1,453 ммоль) и карбонат калия (0,301 г; 2,179 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°С. Раствор охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду и экстрагировали Е1ОАс. Объединенную органическую фазу промывали рассолом и концентрировали. Остаток очищали на системе очистки Вю1аде 15о1ега при использовании 8ΝΑΓ картриджа с силикагелем 10 г фирмы Вю1аде и элюировали градиентом от ДХМ до 5% МеОН/ДХМ 10 объемами колонки. Ожидаемое соединение собирали и упаривали с получением желтовато-коричневого твердого вещества. Желтовато-коричневое твердое вещество растворяли в тетрагидрофуране (ТГФ) (10,00 мл) с последующим добавлением 1 М раствора гидроксида лития (10 мл; 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной
- 58 022623 температуры и органический растворитель удаляли под вакуумом. Раствор разбавляли водой (20 мл) и подкисляли 1 н НС1. Смесь затем фильтровали и серое твердое вещество очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с градиентом ацетонитрила (0,1% ТФУК) и воды (0,1% ТФУК, об./об.) (20-50%) в течение 10 мин. Соответствующие фракции собирали и упаривали с получением требуемого продукта (36,1 мг; 0,087 ммоль; выход 12,01%). 1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 2.04-2.10 (т, 6Н), 2.88 (к, 3Н), 2.98-3.17 (т, 4Н), 3.87 (к, 4Н), 5.95-6.06 (т, 1Н), 6.70-6.77 (т, 1Н), 7.35-7.42 (т, 1Н), 7.51-7.57 (т, 1Н), 7.60-7.67 (т, 1Н), 7.71-7.77 (т, 1Н). М8(Е8+) т/е 413.8 [М+Н]+.
Пример 78
Получение 2-метил-1 -{[2-метил-3 -(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-4-( 1,3-тиазол-2ил)-1Н-бензимидазола
Смесь 4-бром-2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазола, полученного, как описано в примере 62, (200 мг; 0,427 ммоль), бромида 2-тиазолилцинка (1,708 мл; 0,854 ммоль) и Рб(РЬ3Р)4 (49,4 мг; 0,043 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (1,5 мл) облучали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляли Е!ОАс и СНС13, промывали насыщ. водн. раствором МН4С1, рассолом, сушили над №28О4 и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле Д8СО, 0-70% Е!ОАс в гексанах, затем 0-10% МеОН в СН2С12) с получением требуемого продукта (127 мг; 0,255 ммоль; выход 59,8%) в виде желтого порошка. 1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 7.97 (б, 1 = 3.28 Гц, 1Н), 7.55 (б, 1 = 3.54 Гц, 1Н), 7.45 (б, 1 = 7.83 Гц, 1Н), 7.32 (б, 1 = 2.02 Гц, 1Н), 7.03 (!, 1 = 7.83 Гц, 1Н), 6.74 (б, 1 = 1.77 Гц, 1Н), 6.35 (б, 1 = 7.83 Гц, 1Н), 5.32 (к, 2Н), 3.60-3.76 (т, 4Н), 2.95-3.07 (т, 4Н), 2.60 (к, 3Н), 2.55 (к, 3Н). М8(Е8+) т/е 473.1 [М+Н]+.
Пример 79
Получение 4-(2-фуранил)-2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)1Н-бензимидазола
Смесь 4-бром-2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазола, полученного, как описано в примере 62, (200 мг; 0,427 ммоль), 2-фуранилбороновой кислоты (71,7 мг; 0,641 ммоль), аддукта РбС12(бррГ)-СН2С12 (34,9 мг; 0,043 ммоль) и карбоната натрия (91 мг; 0,854 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (ОМЕ) (2,5 мл) и воде (0.5 мл) облучали в микроволновом реакторе в течение 1 ч при 100°С. Смесь выливали в воду и экстрагировали Е!ОАс. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над №28О4 и упаривали. Остаток очищали посредством ОФ ВЭЖХ (СПкоп, 25-65% ацетонитрила в воде плюс 0,1% ТФУК) с получением требуемого продукта (48,5 мг; 0,104 ммоль; выход 24,43%) в виде белого порошка (отделение примеси было затруднительным; головную фракцию пика отбрасывали, снижая общий выход). 1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 7.51-7.63 (т, 3Н), 7.42 (б, 1 = 2.02 Гц, 1Н), 7.12 (!, 1 = 7.83 Гц, 1Н), 6.60 (бб, 1 = 3.28, 1.77 Гц, 1Н), 6.51 (б, 1 = 7.83 Гц, 1Н), 6.49 (б, 1 = 2.02 Гц, 1Н), 5.28 (к, 2Н), 3.80-3.94 (т, 4Н), 3.12-3.22 (т, 4Н), 2.56 (к, 3Н), 2.53 (к, 3Н). М8(Е8+) т/е 456.0 [М+Н]+.
Пример 80
Получение 2-метил-4-[(метилокси)метил]-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфо- 59 022623 линил)-1Н-бензимидазола
К смеси [2-метил-1-{ [2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол4-ил]метанола, полученного, как описано в примере 43, (160 мг; 0,381 ммоль), в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (15 мл) добавляли гидрид натрия (30,5 мг; 0,763 ммоль) с последующим добавлением метилиодида (0,048 мл; 0,763 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли большее количество гидрида натрия (30,5 мг; 0,763 ммоль) и метилиодида (0,048 мл; 0,763 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2 ч, затем добавляли воду (70 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (100 мл). Органическую фазу промывали рассолом (100 мл), сушили (М^О4) и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали очистке Ιδί'Ό (0~2% МеОН/ДХМ) с получением продукта. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2.36 (8, 3Н), 2.54 (8, 3Н), 3.003.07 (т, 4Н), 3.37 (8, 3 Н), 3.68-3.75 (т, 4Н), 4.76 (8, 2Н), 5.52 (8, 2Н), 6.32 (б, I = 7.83 Гц, 1Н), 6.88 (т, 2Н), 7.25 (8, 1Н), 7.60 (б, 1Н). Μδ(Εδ+) т/е 434.4 [М+Н]+.
Пример 81
Получение 4-(3-фуранил)-2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)1Н-бензимидазола
Смесь 4-бром-2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазола, полученного, как описано в примере 62, (200 мг; 0,427 ммоль), 3-фуранилбороновой кислоты (47,8 мг; 0,427 ммоль), карбоната натрия (91 мг; 0,854 ммоль) и аддукта РбС12(брр1)-СН2С12 (34,9 мг; 0,043 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (ОМЕ) (2,5 мл) и воде (0,5 мл) облучали в микроволновом реакторе в течение 1 ч при 100°С. Смесь выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над №^О4 и упаривали. С помощью анализа ЖХ/МС наблюдали лишь частичное превращение (приблизительно 50%). Остаток очищали посредством ОФ ВЭЖХ (ОШои, 25-65% ацетонитрила в воде плюс 0,1% ТФУК) с получением требуемого продукта (28 мг; 0,060 ммоль; выход 14,11%) в виде белого порошка (отделение примеси было затруднительным; помимо наблюдаемого частичного превращения, отбрасывали головную фракцию пика, снижая общий выход). Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 8.57 (8, 1Н), 7.58 (б, I = 7.58 Гц, 1Н), 7.55 (ΐ, I = 1.52 Гц, 1Н), 7.09-7.15 (т, 2Н), 7.02 (б, I = 1.26 Гц, 1Н), 6.52 (б, I = 7.83 Гц, 1Н), 6.48 (б, I = 2.02 Гц, 1Н), 5.29 (8, 2Н), 3.80-3.97 (т, 4Н), 3.073.21 (т, 4Н), 2.57 (8, 3Н), 2.52 (8, 3Н). Μδ(Εδ+) т/е 456.0 [М+Н]+.
Пример 82
Получение 2-метил-1-{[2-метил-5-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты
К раствору метил-2-метил-5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата, полученного, как описано в примере 26, стадия б, (0,3 г; 1,090 ммоль), в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (10 мл) добавляли 2-метил-5-(трифторметил)бензилбромид (0,552 г; 2,179 ммоль) и карбонат калия (0,452 г; 3,27 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°С. Раствор охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывали рассолом и концентрировали. Остаток очищали на системе очистки Вю1аде 18о1ега при использовании δNΑР картриджа с силикагелем 10 г фирмы Вю1аде и элюировали градиентом от ДХМ до 5% МеОН/ДХМ 10 объемами колонки. Ожидаемое соединение собирали и упаривали с получением желтовато-коричневого твердого вещества. Желтовато-коричневое твердое вещество растворяли в тетрагидрофуране (ТГФ) (10,00 мл) с последующим добавлением 1 М раствора гидроксида лития (10 мл; 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и органический растворитель удаляли под вакуумом. Раствор разбавляли водой (20 мл) и подкисляли 1 н НС1. Смесь затем фильтровали и серое твердое вещество очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с градиентом ацетонитрила (0,1% ТФУК) и воды (0,1% ТФУК, об./об.) (25-55%) в течение 10 мин. Соответствующие фракции собирали и упаривали с получением требуемого продукта (120,1 мг; 0,277 ммоль; выход 25,4%). Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ м.д. 2.53 (8, 3Н), 2.88 (8, 3Н), 3.15- 60 022623
3.23 (т, 4Н), 3.79-3.88 (т, 4Н), 5.84 (5, 2Н), 7.06 (5, 1Н), 7.27 (й, 1 = 2.27 Гц, 1Н), 7.51-7.58 (т, 1Н), 7.597.64 (т, 1Н), 7.86 (й, 1Н). М8(Е8+) т/е 433.8 [М+Н]+.
Пример 83
Получение 1-[(2,5-диметилфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты
К раствору метил-2-метил-5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата, полученного, как описано в примере 26, стадия й, (0,2 г; 0,726 ммоль), в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (10 мл) добавляли 2,5-диметилбензилбромид (0,289 г; 1,453 ммоль) и карбонат калия (0,301 г; 2,179 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°С. Раствор охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывали рассолом и концентрировали. Остаток очищали на системе очистки ВЮаде 15о1ега при использовании 8ΝΑΡ картриджа с силикагелем 10 г фирмы ВЮаде и элюировали градиентом от ДХМ до 5% МеОН/ДХМ 10 объемами колонки. Ожидаемое соединение собирали и упаривали с получением желтовато-коричневого твердого вещества. Желтовато-коричневое твердое вещество растворяли в тетрагидрофуране (ТГФ) (10,00 мл) с последующим добавлением 1 М раствора гидроксида лития (10 мл; 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и органический растворитель удаляли под вакуумом. Раствор разбавляли водой (20 мл) и подкисляли 1 н НС1. Смесь затем фильтровали и серое твердое вещество очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с градиентом ацетонитрила (0,1% ТФУК) и воды (0,1% ТФУК, об./об.) (15-50%) в течение 10 мин. Соответствующие фракции собирали и упаривали с получением требуемого продукта (96,4 мг; 0,254 ммоль; выход 35,0%). Ίί-ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ м.д. 2.19 (5, 3Н), 2.40 (5, 3Н), 2.84 (5, 3Н), 3.133.27 (т, 4Н), 3.78-3.86 (т, 4Н), 5.70 (5, 2Н), 6.54 (5, 1Н), 7.09 (й, 1 = 7.83 Гц, 1Н), 7.20 (й, 1 = 7.58 Гц, 1Н),
7.25 (й, 1 = 2.27 Гц, 1Н), 7.83 (й, 1Н). М8(Е8+) т/е 379.8 [М+Н]+.
Пример 84
Получение 1-[1-(3 -хлорфенил)этил] -2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты
К раствору метил-2-метил-5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата, полученного, как описано в примере 26, стадия й, (0,2 г; 0,726 ммоль), в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (10 мл) добавляли 1-(1-бромэтил)-3-хлорбензол (0,203 мл; 1,453 ммоль) и карбонат калия (0,301 г; 2,179 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°С. Раствор охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс. Объединенную органическую фазу промывали рассолом и концентрировали. Остаток очищали на системе очистки Вю1аде 15о1ега при использовании 8NАΡ картриджа с силикагелем 10 г фирмы ВЮаде и элюировали градиентом от ДХМ до 5% МеОН/ДХМ 10 объемами колонки. Ожидаемое соединение собирали и упаривали с получением желтовато-коричневого твердого вещества. Желтовато-коричневое твердое вещество растворяли в тетрагидрофуране (ТГФ) (10,00 мл) с последующим добавлением 1 М раствора гидроксида лития (10 мл; 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и органический растворитель удаляли под вакуумом. Раствор разбавляли водой (20 мл) и подкисляли 1 н НС1. Смесь затем фильтровали и серое твердое вещество очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с градиентом ацетонитрила (0,1% ТФУК) и воды (0,1% ТФУК, об./об.) (10-40%) в течение 10 мин. Соответствующие фракции собирали и упаривали с получением требуемого продукта (70,5 мг; 0,176 ммоль; выход 24,27%). 'Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 2.04 (й, 1 = 6.82 Гц, 3Н), 2.78 (ушир. 5, 4Н), 3.02 (5, 3Н), 3.78 (ушир. 5, 4Н), 5.95-6.06 (т, 1Н), 6.49 (ушир. 5, 1Н), 7.35-7.51 (т, 3Н), 7.57 (т, 1Н). М8(Е8+) т/е 399.8 [М+Н]+.
- 61 022623
Пример 85
Получение 1-[(3-хлорфенил)метил]-2-метил-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты
К раствору метил-2-метил-5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-7-карбоксилата, полученного, как описано в примере 26, стадия б, (0,2 г; 0,726 ммоль), в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (10 мл) добавляли 1-(бромметил)-3-хлорбензол (0,190 мл; 1,453 ммоль) и карбонат калия (0,301 г; 2,179 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°С. Раствор охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду и экстрагировали Е!ОАс. Объединенную органическую фазу промывали рассолом и концентрировали. Остаток очищали на системе очистки Вю1аде 1ко1ега при использовании ЗИАР картриджа с силикагелем 10 г фирмы ВЮаде и элюировали градиентом от ДХМ до 5% МеОН/ДХМ 10 объемами колонки. Ожидаемое соединение собирали и упаривали с получением желтовато-коричневого твердого вещества. Желтовато-коричневое твердое вещество растворяли в тетрагидрофуране (ТГФ) (10,00 мл) с последующим добавлением 1 М раствора гидроксида лития (10 мл; 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и органический растворитель удаляли под вакуумом. Раствор разбавляли водой (20 мл) и подкисляли 1 н НС1. Смесь затем фильтровали и выделяли серое твердое вещество. Было установлено, что водный слой содержит значительное количество продукта, и водный слой упаривали. И твердое вещество, и остаток очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с градиентом ацетонитрила (0,1% ТФУК) и воды (0,1% ТФУК, об./об.) (5-50%) в течение 10 мин. Соответствующие фракции собирали и упаривали с получением требуемого продукта (37,5 мг; 0,097 ммоль; выход 13,38%). 1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 2.93 (ушир. к, 3Н), 3.05 (ушир. к, 4Н), 3.77-3.85 (т, 4Н), 5.55 (ушир. к, 2Н), 6.88 (к, 1Н), 7.09 (ушир. к, 1Н), 7.20 (к, 1Н), 7.31-7.39 (т, 3Н). МЗ(ЕЗ+) т/е 385.8 [М+Н]+.
Пример 86
Получение 2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоты, соли 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола
Получение затравочных кристаллов - партия 1: к 2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоте (52,9 мг; 0,122 ммоль) добавляли метанол (2,0 мл). К суспензии добавляли трометамин (2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол) (3,0 М раствор в воде; 1,0 эквивалент). Суспензию нагревали до 60°С и перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Суспензию затем медленно охлаждали (0,1°С/мин) до 20°С. Когда температура суспензии достигала 20°С, суспензию перемешивали при 20°С в течение 8 ч. Твердые кристаллические вещества выделяли посредством вакуум-фильтрации. Выход требуемой соли составил 57,2 мг (выход 85%).
Получение затравочных кристаллов - партия 2: к 2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновой кислоте (353,0 мг) добавляли метанол (14,0 мл). Суспензию нагревали до 60°С и добавляли трометамин (3,0 М раствор в воде; 1,0 эквивалент) четырьмя аликвотами в течение 15 мин с последующим добавлением затравок кристаллов кристаллической соли трометамина из порции 1. Суспензию перемешивали при 60°С в течение 3 ч, охлаждали (1°С/мин) до 20°С и перемешивали при 20°С в течение 8 ч. Твердые вещества выделяли посредством вакуумфильтрации, сушили при 60°С под вакуумом в течение 5 ч. Выход соли трометамина составил 401,5 мг (выход примерно 88,9%).
Партия 3: 2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4-карбоновую кислоту (40,0 г; 92 ммоль) суспендировали в метаноле (1,6 л) в круглодонной колбе на 3 л. Полученную суспензию нагревали до 60°С при перемешивании на роторном испарителе с водяной баней ВисЫ и добавляли трис-(гидроксиметил)аминометан (3 М раствор в воде) (0,031 л; 92 ммоль) четырьмя аликвотами в течение 15 мин с последующим добавлением затравки кристаллов, которые получены посредством способа, аналогичного способу по вышеуказанному примеру 86, партия 2 (108 мг).
- 62 022623
Эту суспензию перемешивали (колбу вращали на роторном испарителе ВисЫ) при 60°С в течение 3 ч, затем охлаждали (примерно 1°С/мин) до 20°С (комнатная температура), затем окончательно перемешивали магнитной мешалкой при 20°С (комнатная температура) в течение 8 ч. Полученное белое твердое вещество выделяли посредством вакуум-фильтрации, сушили под вакуумом при 60°С в течение 8 ч с получением 2-метил-1-{[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}-6-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-4карбоновой кислоты - 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола (1:1) (47,76 г; 86 ммоль; выход 93%) в виде белого твердого вещества. Данные и протонного ЯМР, и ЖХ-МС соответствуют предполагаемой структуре. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОШ6) δ м.д. 7.61 (ά, ί = 7.83 Гц, 1Н), 7.37 (ά, ί = 2.27 Гц, 1Н), 7.17-7.33 (т, 2Н), 6.33 (ά, ί = 7.83 Гц, 1Н), 5.59 (8, 2Н), 3.66-3.80 (т, 4Н), 2.98-3.15 (т, 4Н), 2.50-2.58 (т, 10Н), 2.43 (8, 3Н); ЬСМ8 т/ζ МН+ составляет 434.3.
Пример 87
Получение 1-(3-(хлорметил)-2-метилбензил)-2-метил-6-морфолино-1Н-бензоВДимидазол-4-карбоновой кислоты, соли 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола
1-(3-Хлор-2-метилбензил)-2-метил-6-морфолино-1Н-бензоВДимидазол-4-карбоновую кислоту (10 г; 25,01 ммоль) суспендировали в метаноле (400 мл) в круглодонной колбе на 1 л. Полученную суспензию нагревали до 60°С при использовании роторного испарителя с водяной баней ВисЫ (без вакуума) и добавляли трис-(гидроксиметил)аминометан (3 М раствор в воде) (8,34 мл; 25,01 ммоль) четырьмя аликвотами в течение 15 мин. Эту суспензию перемешивали (колбу вращали на роторном испарителе ВисЫ) при 60°С в течение 3 ч, затем охлаждали (примерно 1°С/мин) до 20°С (комнатная температура), затем окончательно перемешивали магнитной мешалкой при 20°С (комнатная температура) в течение 15 ч. Полученное белое твердое вещество выделяли посредством вакуум-фильтрации, сушили под вакуумом при 65°С в течение 18 ч с получением 1-(3-хлор-2-метилбензил)-2-метил-6-морфолино-1Н-бензоВДимидазол-4-карбоновой кислоты, соли 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола (11,1 г; 21,09 ммоль; выход 84%) в виде белого твердого вещества. М8(Ε8+) т/е: 400.0, 402.0 [М+Н]+. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСОШ6) δ м.д. 7.32-7.39 (т, 2Н), 7.16 (ά, ί = 2.27 Гц, 1Н), 7.05 (ΐ, ί = 7.96 Гц, 1Н), 6.05 (ά, ί = 7.58 Гц, 1Н), 5.52 (8, 2Н), 3.68-3.77 (т, 4Н), 3.36 (8, 6Н), 3.02-3.11 (т, 4Н), 2.47 (8, 3Н), 2.42 (8, 3Н).
Биологические анализы
Соединения по настоящему изобретению были протестированы в соответствии со следующими анализами и были идентифицированы как ингибиторы ΡI3-киназы, в частности ΡΙ3Κβ. Активность (Ю50) соединений по примерам варьируется от примерно 1 нМ до примерно 10 мкМ в отношении ΡΙ3Κβ. Активность большинства соединений составляла менее 500 нМ; у самых активных соединений составляла менее 10 нМ. Значение Ю50 может быть преобразовано и представлено в виде значения рЮ50.
НтаТ анализы профиля ингибирования ΡΙ3Κ ίη νίΐτο
Анализы ΡI3-киназного профиля разрабатывали для оценки зависящего от соединений ингибирования альфа, бета, дельта и гамма изоформ ΡΙ3Κ в каталитическом анализе ίη νίίΓο. Этот анализ разрабатывали и оптимизировали на основе набора, производимого υр8ΐаΐе (МЛНроге, № по каталогу 33-017). Вкратце, в этом методе используют предварительно образованный НтаТ (перенос энергии гомогенной флуоресценции с временным разрешением) комплекс между четырьмя партнерами связывания: 1) биотинилированным ΡΙΡ3, 2) меченным Ο8Τ (глутатион-8-трансферазой) плекстрин-гомологичным (РН) доменом, 3) меченным европием анти-Ο8Τ моноклональным антителом и 4) конъюгатом стрептавидиналлофикоцианин (АРС). Природный ΡΙΡ3, полученный при помощи ΡI3-киназной активности, замещает биотин-ΡIΡ3 в РН домене, приводя к диссоциации ΜΤΡΡ комплекса и уменьшению флуоресцентного сигнала. Формат этого анализа является одинаковым для всех 4 изоформ ΡΙ3Κ; различия заключаются в концентрации фермента, используемой для достижения наиболее помехоустойчивого сигнала. Анализы альфа- и дельта-изоформ проводят при 400 пМ фермента; анализ бета-изоформы проводят при 200 пМ фермента, и анализ гамма-изоформы проводят при 1 нМ фермента. Кроме того, анализы альфа-, бета- и дельта-изоформ проводят со 150 мМ ЫаС1, тогда как анализ гамма-изоформы проводят при отсутствии №С1. Концентрация АТФ составляет 100 мкМ в анализах альфа-, бета- и дельта-изоформ, и 15 мкМ АТФ в анализе гамма-изоформы. Все реакции проводят при 10 мкМ ΡΙΡ2.
Соединения серийно разводили (3-кратно в 100% ДМСО) в 384-луночном полипропиленовом материнском планшете с 1 колонки по 12 колонку и с 13 колонки по 24 колонку с получением 11 концентраций для каждого исследуемого соединения. Колонки 6 и 18 содержали только ДМСО. После того как титрования были проведены, 0,05 мкл переносили в 384-луночный малообъемный планшет для анализа
- 63 022623 (Огешег 784076). Этот планшет для анализа содержал три фармакологических контроля (известные ингибиторы ΡΙ3Κ) и 3 аналитических контроля: (1) фермент без ингибитора; (2) буфер минус фермент и (3) буфер минус фермент плюс природный ΡΙΡ3. ДМСО вносили во все лунки колонок 6 и 18. ΡΙΡ3 добавляли в концентрации 40 мкМ в 1х реакционном буфере (1 мкл 200 мкМ ΡΙΡ3) в чередующиеся ряды колонки 18 (лунки 18 В, Ό, Р, Н, I, Ь, Ν, Р). Неферментативные контрольные реакции проводили в лунках 18 А, С, Е, О; I, К, М, О (0,1 мкл 100% ДМСО).
Анализ ΡI3-киназного профиля оптимизировали при использовании набора НТКР, предоставленного υρ8ΐаΐе (МИкроге). Набор для анализа содержал семь реагентов: 1) 4х реакционный буфер; 2) природный ΡΙΡ2 (субстрат); 3) стоп А (ЭДТА); 4) стоп В (биотин-ΡIΡ3); 5) смесь для детекции А (стрептавидинАРС); 6) смесь для детекции В (Еи-меченный анти-О8Т плюс О8Т-меченный РН-домен); 7) смесь для детекции С (КР). Кроме того, получали или закупали следующие вещества: ΡI3-киназа (производимая О8К ВК&АЭ), дитиотреитол (ДТТ) (8щта, Ό-5545), аденозин-5'-трифосфат (АТФ, Текпоуа, № по каталогу А0220), природный ΡΙΡ3 (1,2-диоктаноил-8п-глицеро-3-[фосфоинозитил-3,4,5-трифосфат]тетрааммониевая соль (полярные липиды ΛναηΙί, 850186Р), ДМСО (81дта, 472301).
ΡI3-киназный реакционный буфер готовили посредством разведения исходного раствора деионизированной водой 1:4. Свежеприготовленный ДТТ добавляли в конечной концентрации 5 мМ в день использования. Добавление фермента и предварительную инкубацию соединения начинали путем добавления 2,5 мкл ΡI3Κ (в его двойной конечной концентрации) в 1х реакционном буфере во все лунки при использовании диспенсера Ми1Югор СотЫ. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакции инициировали посредством добавления 2,5 мкл 2х раствора субстрата (ΡΙΡ2 и АТФ в 1х реакционном буфере) при использовании диспенсера Ми1Шгор СотЫ. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакции останавливали посредством добавления 2,5 мкл стоп-раствора (стоп А и стоп В, предварительно смешанные в соотношении 5:1 соответственно) во все лунки при использовании диспенсера Ми1Югор СотЫ. Остановленные реакции затем подвергали анализу, для детекции образования продукта, посредством добавления 2,5 мкл раствора для детекции во все лунки при использовании диспенсера Ми1Шгор СотЫ (смесь для детекции С, смесь для детекции А и смесь для детекции В, объединенные вместе в соотношении 18:1:1, то есть для 6000-мкл общего объема смешивают 5400 мкл смеси для детекции С, 300 мкл смеси для детекции А и 300 мкл смеси для детекции
В. Примечание: этот раствор следует готовить за 2 ч до использования). Через 1 ч инкубации в темноте измеряли сигнал НТКР на планшет-ридере Епу18юп, установленном на 330 нм возбуждения, и двухэмиссионное детектирование при 620 нм (Ей) и 665 нм (АРС).
Затухание НТКР сигнала обусловлено вытеснением биотинилированного ΡΙΡ3 из РН домена посредством ΡI3Κ-зависимого превращения ΡΙΡ2 в ΡΙΡ3. Это затухание сигнала является нелинейным как в отношении продукта, так и времени. Эта нелинейная детекция будет оказывать влияние на точность расчетов Ι05ο; поэтому существует необходимость в поправочном коэффициенте для получения более точных значений ΙΟ50. Эта поправка разработана на основе аналитических стандартов в лунках колонки 6 и 18 аналитического планшета.
Все данные рассчитывали при использовании соотношения флуоресценции акцептора (АРС) к флуоресценции донора (Еиторшт) в каждой лунке аналитического планшета. Процент ингибирования для каждой концентрации соединения подсчитывали следующим образом: % ингибирования = 100-(соотношение флуоресценции - С1г1В)/(С1г1А - СШВ), где США = (-) ΡΠ-киназная реакция, и СШВ = ΡΙ3киназа + ДМСО.
Ю50 затем подсчитывали, подставляя данные % ингибирования в уравнение: % ингибирования = мин. + (макс.-мин.)/(1 + ([ингибиторУ^^и), где мин. представляет собой % ингибирования без ингибитора (обычно 0%), макс. представляет собой сигнал в (-) контроле фермента, и п представляет собой угловой коэффициент наклона (обычно 1). В конце, Ιί\0 превращали в рКТ, (рЮ50 = ШодПСТ,,)) и значение рКТ, корректировали при использовании контролей планшета и приведенного ниже уравнения:
рЮ50 (скорректированный) = рЮ50 (зарегистрированный) + 1од10((США-СШВ)/(СШВ-СШС)), где США и СШВ являются такими, как определено выше, и СШС составляет 10 мкМ ΡΙ(3,4,5)Ρ3, 100% замещение биотинилированного ΡΙ(3,4,5)Ρ3.
Соединения, перечисленные в табл. 1, исследовали главным образом согласно анализам, описанным здесь. В табл. 1 перечислены значения рКТ, либо для одного эксперимента, либо среднее для двух или более экспериментов с указанными примерами.
- 64 Таблица 1
Клеточные анализы - анализ ингибирования клеточного роста в линиях клеток дикого типа РТЕН или РТЕНдефицитных опухолевых клеток
Двадцать две линии клеток дикого типа гомолога фосфатазы и тензина (РТЕН) или РТЕН дефицитных опухолевых клеток культивировали в основном согласно инструкциям, предоставляемым поставщиком культур клеток, Американской коллекцией типовых культур, Манассас, Вирджиния, с 10% фетальной бычьей сыворотки при 5% СО2 и 37°С. Клетки засевали в колбу либо Т-75, либо Т-175 за 3-4 суток до высева в 96-луночный планшет для анализа, так что в колбах была приблизительно 70-80% конфлюэнция во время отбора клеток для анализа. Клетки отбирали при использовании 0,25% раствора трипсин-ЭДТА ОпуЦгодеп #25200056). Окрашивание с вытеснением трипанового синего использовали для определения количества клеток.
Жизнеспособные клетки высевали в прозрачные, плоскодонные 96-луночные планшеты (ΒΌ #353075) в субстратнезависимых условиях роста при 2000-10000 клеток на лунку в зависимости от линии клеток. Для создания субстратнезависимых условий роста готовили 5% исходный раствор агара в воде и автоклавировали его для расплавления и стерилизации. Из 5% раствора агара готовили 0,6% раствор агаризованной среды плюс 10% раствор фетальной бычьей сыворотки (РВ8) для создания в планшетах агарового слоя на дне для предотвращения прикрепления клеток. В планшеты добавляли семьдесят пять микролитров на лунку 0,6% раствора агаризованной среды. После затвердевания готовили раствор клеток в количестве от 266870 до 1334022 клеток (в зависимости от линии клеток) в 10 мл 0,3% агаризованной среды плюс 10% РВ8 и 75 мкл этой суспензии клеток в агаризованной среде добавляли в планшеты. После затвердевания клеточного слоя поверх клеток добавляли 50 мкл среды плюс 10% РВ8. 0,3% раствор Вту 35 (81дта В4184) в среде + 10% РВ8 добавляли в колонку 12 в качестве контроля для вычитания фона. Клетки инкубировали в течение ночи при 5% СО2 и 37°С. На следующий день один планшет с клетками подвергали анализу во время добавления соединения для подсчета исходного числа клеток (Т равно 0 или Т0).
Для получения планшетов для титрования соединения 15 мкл 2 мМ или 20 мкл 20 мМ раствора соединения по примеру 31 разводили в полипропиленовом 96-луночном планшете с прозрачным дном (ВО #351190), используя 10-серийное титрование путем трехкратных разведений или 20-серийное титрование путем двукратных разведений соответственно. Триста микролитров среды добавляли к разведениям соединения. Десять микролитров на лунку серийных разведений добавляли к клеткам и планшеты инкубировали в течение 6 суток при 5% СО2 и 37°С. Конечная концентрация ДМСО во всех лунках составляла 0,15%, и самая высокая конечная концентрация соединения по примеру 31 составляла 3,7 или 30,7 мкМ.
После инкубации в течение 6 суток к клеткам добавляли 20 мкл аламара синего ОпмУгодеп #0АЫ100), инкубировали при 5% СО2 и 37°С в течение 6 ч и планшеты считывали на 8рес!гатах (Оет1т ЕМ) при 530 нм (возбуждение) и 590 нм (эмиссия) с заблокированным автоотключением. Для анализа кривых зависимости доза-эффект ингибирования клеточного роста данные отражали на графике в виде процента обработанных ДМСО контрольных образцов (образцы ДМСО приняты за 100%). Клеточный
- 65 022623 ответ определяли для соединения по примеру 31 и контрольных соединений посредством аппроксимации кривой концентрация-эффект с помощью построения 4-параметрической кривой при использовании программного обеспечения ХЬЫ и определения концентрации, при которой ингибируется 50% от интервала Умакс.-Умин. (ЕС50). ЕС50 является средней точкой интервала эффекта активного соединения (между плато Умакс. и плато Умин. соединения) и представляет собой концентрацию соединения по примеру 31, при которой наблюдается 50% его максимального эффекта. Значения, определенные в лунках, содержащих 0,3% Вгу 35 (в субстратнезависимых условиях роста), вычитали из всех образцов для коррекции фона.
Результаты, показанные в табл. 2, демонстрируют, что чувствительными были множественные клеточные линии с потерей опухолевого супрессора РТЕН тогда как относительно небольшое число линий опухолевых клеток дикого типа ΡΤЕN были чувствительны.
Таблица 2
Анализ опухолевого роста в мягком агаре в субстратнезависимых условиях
Линия клеток Происхож- дение Тип Статус мутации ΡΤΕΝ/число копий Вестернблог анализ ΡΤΕΝ Соединение
ЕС„(нМ}± Ст.откп. Умин. ± Ст.откп,
ВТ549 молочная железа карцинома р.1/2751з*1 Нет белка 7±2 52±7
УУМ-115 кожа меланома ρ.165ίδ* Нет белка 8±3 54±14
С32 кожа меланома ρ.55ίε Нет белка 8±2 20±14
51Λ/1783 ЦНС глиобластома Р.Р233* Нет белка 10±3 69±4
им-ис-з мочевой пузырь переходный Потеря Нет белка 10±8 83±29
31/71088 ЦНС глиобластома Потеря Нет белка 12±6 36±8
Н4 ЦНС глиобластома Потеря Нет белка 12±8 55±18
сны кожа меланома Дикий тип Белок 14±6 82±2
идсс-62 кожа меланома р.Р248Г5*5 Нет белка 23±27 76±18
НСС1937 7 молочная железа карцинома Потеря Нет белка 24±8 67±8
РС-3 предстательная железа карцинома Потеря Нет белка 27±12 82±13
НСС70 молочная железа карцинома р.Р90Г5*9 Нет белка 53±21 27±8
ΜϋΑ-ΜΒ- 468 молочная железа карцинома р.7,1_70Рз*7 Нет белка 89±55 44 ±6
НСС1395 молочная железа карцинома р.N212(5*3 Нет белка 114±53 26±9
и-87ме ЦНС глиобластома р? Нет белка 2975±2771 34±18
ВТ474 молочная железа карцинома Дикий тип Белок 3360±68 75±3
11251 ЦНС глиобластома р.Е242Г5*15 Нет белка 18996±8625 80±17
НСС1954 молочная железа карцинома Дикий тип Белок >30722 >80
Со1о205 толстая кишка карцинома Дикий тип Νϋ >30722 >80
НСТ-116 толстая кишка карцинома Дикий тип Νϋ >30722 >80
ЗКОУ-З яичник адено- карцинома Дикий тип Νϋ >30722 >80
Ι,ΟΧΙΜνί кожа меланома Дикий тип Белок >30722 >90
р.? показывает мутацию сайта сплайсинга.
Эксперименты ш νί\Ό
А) Дозозависимое ингибирование роста опухоли
Активность соединения по примеру 31 оценивали ш νί\Ό в отношении РС-3 (РТЕ№дефицитная клеточная линия карциномы предстательной железы) ксенотрансплантатной мышиной модели. Мышейопухоленосителей РС-3 получали посредством введения 2,5х106 клеток РС-3, суспендированных в соотношении 1:1 в матригеле, подкожно в бок самкам бестимусных мышей (СЬаг1е8 Ктуег - АПпипдЮп; линия Сг1: СИ-1-Рохп1). Одной группе мышей, каждая приблизительно в возрасте 19 недель, имплантировали клетки в дозах 100, 30 и 10 мг/кг, и другой группе мышей, каждая приблизительно в возрасте 11 недель, имплантировали клетки в дозах 10, 3 и 1 мг/кг.
- 66 022623
Мыши, несущие ксенотрансплантаты РС-3, были рандомизированы в группы дозирования (п равно 8) на основании объема опухоли на 29 (100, 30 и 10 мг/кг) или 28 (1, 3, 10 мг/кг) сутки после имплантирования клеток опухоли. Лечение мышей начинали на следующие сутки и продолжали в течение 21 суток. Мыши получали один раз в сутки чреззондовое питание с соединением или носителем в количестве 10 мл/кг.
Рост опухолей измеряли дважды в неделю в двух направлениях с помощью штангенциркуля; наиболее длинный размер определяли как длину (1), а ширину (те) измеряли перпендикулярно длине. Объемы опухолей (V) подсчитывали при использовании следующего уравнения: V = (!/2)1те2 Средние значения объемов опухолей использовали для сравнения получающих лечение групп. Стабильное заболевание в этом исследовании определяют как объем опухоли, который во время курса лечения соединением существенно не увеличивается или не уменьшается, а остается сходным с объемом до медикаментозного лечения по сравнению с объемом при лечении носителем, при котором объем опухоли продолжает увеличиваться в ходе исследования. Задержку роста опухоли определяют как объем опухоли, который уменьшается во время курса лечения соединением относительно объема опухоли при лечении носителем.
Результаты показали, что лечение самок бестимусных мышей, несущих ксенотрансплантаты рака предстательной железы РС-3, с помощью 10, 30 и 100 мг/кг соединения по примеру 31 в течение 21 суток приводили к стабильному заболеванию, при этом дозы 1 и 3 мг/кг приводят к задержке роста опухоли по сравнению с носителем во время периода дозирования.
Б) Фармакодинамические эффекты
Активность соединения по примеру 31 оценивали ίη νίνο в отношении РС-3 (ΡΤΕΝ-дефицитная клеточная линия карциномы предстательной железы) ксенотрансплантатной мышиной модели. Самкам бестимусных мышей (СЬаг1ек Ктеег ЬаЬогакпек, ХУПпипЦоп, ΌΕ; линия СО-1-Рохп1, возраст приблизительно 6 недель) вводили подкожно 2 млн РС-3 (карцинома предстательной железы человека) клеток, смешанных в соотношении 1:1 с матригелем, в бок. Опухолям давали расти в течение приблизительно 5 недель.
Мышам, несущим ксенотрансплантаты РС-3, вводили 3 мг/кг соединения по примеру 31 или 10 мг/кг соединения по примеру 31 и подвергали эвтаназии при использовании диоксида углерода через 1, 2, 4, 6, 8, 10 и 24 ч (п равно 3 мыши/лечение/момент времени); еще 3 мышам, несущим ксенотрансплантаты РС-3, вводили носитель и подвергали эвтаназии через 2 ч. Опухоль иссекали. Половину каждой опухоли сразу же обрабатывали реагентом Меакоп (№ по каталогу ΒΌ 340592) в 1 мл буфера для лизиса Меко^са1е 01ксоуегу (ΜδΌ) с ингибиторами протеазы (полный коктейль протеазных ингибиторов КосЬе, № по каталогу 04693116001) и ингибиторами фосфатазы ^Цта, № по каталогу Р2850 и Р-5726) в течение 30-60 с и переносили в пробирки типа Эппендорф на 1,5 мл. Пробирки оставляли на водном льду до их центрифугирования в течение 10 мин при 4°С на максимальной скорости в настольной центрифуге с охлаждением.
Лизаты опухолей серийно разводили в 96-луночных полипропиленовых планшетах на водном льду. Лизатами (150 мкл) наполняли 1 ряд; 2-12 ряды наполняли 75 мкл буфера для полного лизиса Меко δса1е ОНсогегу (ΜδΌ) (входящего в состав набора ΜδΌ; № Κ15100Ό-3). Делали двойные серийные разведения образцов в планшете путем последовательного перенесения 75 мкл до лунок 11 ряда; ряд 12 содержал только буфер для лизиса. Планшеты для анализа Μи1ί^-δροί ΜδΌ (набор для лизатов целых клеток: анализ фосфо(кег473), общий АКТ (протеинкиназ), № по каталогу Κ15100Ό-3) блокировали 150 мкл 3% блокатора А в течение ночи при 4°С при встряхивании перед промывкой 4х200 мкл промывочного трисбуфера ΜδΌ. Пятьдесят микролитров серийно разведенных лизатов переносили с помощью пипетки в блокированные планшеты ΜδΌ, накрывали и инкубировали в течение ночи при 4°С при встряхивании. Планшеты промывали трис-буфером, как указано ранее. Детекторное антитело добавляли (25 мкл/лунка) в конечной концентрации 10 нМ в 1 мл блокатора А и 2 мл промывочного трис-буфера и инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре при встряхивании. Планшеты промывали, как описано выше, перед добавлением 150 мкл буфера для считывания ΜδΌ и сразу считывали на планшет-ридере 6000 ΜδΌ. Всю работу проводили в соответствии с протоколами РА0079 и РА0271 Институционального комитета по содержанию и использованию животных (1АСиС).
Контроли, не содержащие лизатов, в колонке 12 усредняли и использовали в качестве фона для вычитания из всех лунок. Р/Т АКТ подсчитывали, как показано: (фосфо АКТ^ег473) сигнал)/[(фосфо АКТ^ег473) сигнал) + (общий АКТ сигнал)]. Значения из трех разведений в каждом ряду разведенных образцов, идентифицированные как находящиеся в линейной области детекции, усредняли для получения величины Р/Т АКТ каждого опухолевого образца. Определяли среднее и стандартное отклонения величины Р/Т АКТ для каждой группы из 3 мышей. Процент ингибирования подсчитывали для каждой группы следующим образом: 100-[(величина Р/Т АКТ образца)/(величина Р/Т АКТ носителя)]-100.
Соединение по примеру 31 демонстрировало дозозависимое ингибирование фармакодинамического маркера рАКТ (рАКТЛАКТ).
- 67 022623
Дополнительная информация
Соединения по настоящему изобретению также могут быть исследованы для определения их ингибиторной активности в отношении ΡΙ3Κα, ΡΙ3Κδ, ΡΙ3Κβ и ΡΙ3Κγ согласно международной публикации патента № \УО 2009/039140.
Фармацевтически активные соединения в объеме этого изобретения являются полезными в качестве ингибиторов ΡI3-киназ у млекопитающих, в частности людей, нуждающихся в этом.
Поэтому согласно настоящему изобретению предложен способ лечения заболеваний, связанных с ингибированием Ρ^-Ε^Ηβ, в частности аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, аллергии, астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, подвижности сперматозоидов, отторжения при трансплантации, отторжения трансплантата и повреждений легких и других состояний, требующих модулирования/ингибирования ΡI3-киназ, включающий введение эффективного соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или пролекарства. Соединения формулы (Ι) также обеспечивают способ лечения вышеуказанных болезненных состояний благодаря их способности действовать в качестве ингибиторов ΡΙ3. Лекарственное средство может быть введено пациенту, нуждающемуся в этом, посредством любого традиционного пути введения, включая, но не ограничиваясь ими, внутривенный, внутримышечный, пероральный, подкожный, внутрикожный и парентеральный.
Пример композиции в виде капсулы
Пероральную лекарственную форму для введения по настоящему изобретению получают посредством наполнения стандартной твердой желатиновой капсулы, состоящей из двух частей, ингредиентами в пропорциях, указанных в табл. 3 ниже.
Таблица 3
Ингредиенты Количество
Соединение по примеру 1 25 мг
Лактоза 55 мг
Тальк 16 мг
Стеарат магния 4 мг
Пример инъекционной парентеральной композиции
Инъекционную форму для введения по настоящему изобретению получают посредством перемешивания 1,5 мас.% соединения по примеру 1 в 10 об.% пропиленгликоля в воде.
Пример композиции в виде таблетки
Сахарозу, дигидрат сульфата кальция и ингибитор ΡΙ3Κ, как показано в табл. 4 ниже, смешивали и гранулировали в указанных пропорциях с 10% раствором желатина. Влажные гранулы просеивали, сушили, смешивали с крахмалом, тальком и стеариновой кислотой; просеивали и спрессовывали в таблетку.
Таблица 4
Ингредиенты Соединение по примеру 1 Дигидрат сульфата кальция Сахароза
Крахмал
Тальк
Стеариновая кислота
Количество мг 30 мг 4 мг 2 мг 1 мг 0,5 мг
Несмотря на то что предпочтительные воплощения изобретения проиллюстрированы с помощью вышесказанного, следует понимать, что изобретение не ограничено точными инструкциями, раскрытыми здесь, и что право на все модификации, входящие в объем следующей формулы изобретения, сохраняется.

Claims (28)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (Ι) где Ρι выбран из Н, С!-6алкила, С!-6алкокси, гидрокси, галогена, -ΟΝ, -ИН2, -ЫНС(О)Ра, -ПЖО2Ра, -СО2Н, -СО2Ра, -СОХНРЬ, -СОХН2, -СН2ОН и гетероарила, где гетероарил может быть замещен одной
    - 68 022623 или двумя Срзалкильными группами;
    К2 выбран из Н, -ΝΉΚα, С!-6алкокси, галогена, -СР3, -СНР2 и С1-6алкила;
    К3 выбран из арила и гетероарила, где указанный арил или гетероарил может быть замещен однимтремя Кс;
    К4 выбран из Н или Ка;
    каждый К5 независимо выбран из С1-6алкила;
    каждый Ка независимо выбран из Ср3алкила;
    КЬ выбран из Н, С!-3алкила и δО2Ме;
    каждый Кс независимо выбран из Ср3алкила, галогена, -СР3 и гидрокси; η равно 0-2, где арил представляет собой фенил или нафтил;
    гетероарил представляет собой 5-8-членную моноциклическую или 8-12-членную бициклическую ароматическую кольцевую систему, имеющую 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, δ и О;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, имеющее формулу (^(С) где каждый из Кб, К7 и К8 независимо выбран из С1-3алкила, галогена, -СР3 и гидроксила, или К6 и К7 вместе с фенилом, к которому они присоединены, образуют нафтил или бициклический гетероарил, как он определен в п.1, или К7 и К8 вместе с фенилом, к которому они присоединены, образуют нафтил или бициклический гетероарил, как он определен в п.1.
  3. 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение имеет формулу
  4. 4. Фармацевтическая композиция для ингибирования активности фосфоинозитид-3-киназы, содержащая соединение по п.3 и фармацевтически приемлемый носитель.
  5. 5. Соединение по п.1 формулы
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.4, содержащая соединение по п.5 и фармацевтически приемлемый носитель.
  7. 7. Фармацевтически приемлемая соль по п.1 соединения формулы
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.4, содержащая соединение по п.7 и фармацевтически приемлемый носитель.
  9. 9. трис-(Гидроксиметил)аминометановая соль по п.1 соединения формулы
    - 69 022623
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.4, содержащая соединение по п.9 и фармацевтически приемлемый носитель.
  11. 11. Способ лечения неоплазмы, восприимчивой к лечению ингибитором фосфоинозитид-3-киназы, у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-3, 5, 7 и 9.
  12. 12. Способ по п.11, где указанная неоплазма представляет собой ΡТЕN (гомолог фосфатазы и тензина)-дефицитную неоплазму, выбранную из глиом головного мозга, лейкозов, синдрома БанаянаЗонана, болезни Каудена, опухоли Вильмса, саркомы, рака, гигантоклеточной опухоли кости, злокачественной лимфомы и нейробластомы.
  13. 13. Способ по п.12, где РТЕЮ-дефицитная неоплазма выбрана из глиобластом, болезни ЛермиттаДюкло, рака молочной железы, воспалительного рака молочной железы, рака толстой и прямой кишки, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы, эпендимомы, медуллобластомы, рака головы и шеи, рака почки, рака легких, рака печени, меланомы, плоскоклеточной карциномы, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, остеосаркомы, рака щитовидной железы, Т-клеточного лимфобластного лейкоза, хронического миелолейкоза, хронического лимфолейкоза, волосатоклеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического нейтрофильного лейкоза, острого Т-клеточного лимфобластного лейкоза, плазмоцитомы, иммунобластной крупноклеточной лейкемии, мантийноклеточного лейкоза, мегакариобластного лейкоза, множественной миеломы, острого мегакариоцитарного лейкоза, промиелоцитарного лейкоза, эритролейкоза, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, лимфобластной Т-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, фолликулярной лимфомы, рака мочевого пузыря, уротелиального рака, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, мезотелиомы, рака пищевода, рака слюнных желез, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, рака носоглотки, рака щеки, рака ротовой полости, О18Т (желудочно-кишечной стромальной опухоли) и рака яичка.
  14. 14. Способ по п.12, где указанная РТЕЮ-дефицитная неоплазма выбрана из рака предстательной железы, немелкоклеточного рака легких, рака эндометрия, рака желудка, меланомы, рака головы и шеи, рака молочной железы, включая тройной негативный рак молочной железы, и глиомы.
  15. 15. Способ по любому из пп. 11-14, где указанное млекопитающее представляет собой человека.
  16. 16. Способ по п.14, где указанный рак предстательной железы представляет собой гормонорезистентный рак предстательной железы.
  17. 17. Применение соединения по любому из пп.1-3, 5, 7 и 9 для ингибирования активности фосфоинозитид-3-киназы.
  18. 18. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.4, 6, 8 и 10 для ингибирования активности фосфоинозитид-3-киназы.
  19. 19. Применение соединения по любому из пп.1-3, 5, 7 и 9 для лечения РТЕЮ-дефицитной восприимчивой неоплазмы, выбранной из глиом головного мозга, лейкозов, синдрома Банаяна-Зонана, болезни Каудена, опухоли Вильмса, саркомы, рака, гигантоклеточной опухоли кости, злокачественной лимфомы и нейробластомы.
  20. 20. Применение по п.19, где РТЕЮ-дефицитная неоплазма выбрана из глиобластом, болезни Лермитта-Дюкло, рака молочной железы, воспалительного рака молочной железы, рака толстой и прямой кишки, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы, эпендимомы, медуллобластомы, рака головы и шеи, рака почки, рака легких, рака печени, меланомы, плоскоклеточной карциномы, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, остеосаркомы, рака щитовидной железы, Т-клеточного лимфобластного лейкоза, хронического миелолейкоза, хронического лимфолейкоза, волосатоклеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического нейтрофильного лейкоза, острого Т-клеточного лимфобластного лейкоза, плазмоцитомы, иммунобластной крупноклеточной лейкемии, мантийноклеточного лейкоза, мегакариобластного лейкоза, множественной миеломы, острого мегакариоцитарного лейкоза, промиелоцитарного лейкоза, эритролейкоза, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, лимфобластной Т-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, фолликулярной лимфомы, рака мочевого пузыря, уротелиального рака, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, мезотелиомы, рака пищевода, рака слюнных желез, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, рака носоглотки, рака щеки, рака ротовой полости, О18Т (желудочно-кишечной стромальной опухоли) и рака яичка.
  21. 21. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.4, 6, 8 и 10 для лечения РТЕЮдефицитной восприимчивой неоплазмы, выбранной из глиом головного мозга, лейкозов, синдрома Ба- 70 022623 наяна-Зонана, болезни Каудена, опухоли Вильмса, саркомы, рака, гигантоклеточной опухоли кости, злокачественной лимфомы и нейробластомы.
  22. 22. Применение по п.21, где ΡΤΕΝ-дефицитная неоплазма выбрана из глиобластом, болезни Лермитта-Дюкло, рака молочной железы, воспалительного рака молочной железы, рака толстой и прямой кишки, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы, эпендимомы, медуллобластомы, рака головы и шеи, рака почки, рака легких, рака печени, меланомы, плоскоклеточной карциномы, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, остеосаркомы, рака щитовидной железы, Т-клеточного лимфобластного лейкоза, хронического миелолейкоза, хронического лимфолейкоза, волосатоклеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического нейтрофильного лейкоза, острого Т-клеточного лимфобластного лейкоза, плазмоцитомы, иммунобластной крупноклеточной лейкемии, мантийноклеточного лейкоза, мегакариобластного лейкоза, множественной миеломы, острого мегакариоцитарного лейкоза, промиелоцитарного лейкоза, эритролейкоза, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, лимфобластной Т-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, фолликулярной лимфомы, рака мочевого пузыря, уротелиального рака, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, мезотелиомы, рака пищевода, рака слюнных желез, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, рака носоглотки, рака щеки, рака ротовой полости, ΟΙ8Τ (желудочно-кишечной стромальной опухоли) и рака яичка.
  23. 23. Применение соединения по любому из пп.1-3, 5, 7 и 9 для изготовления лекарственного средства для лечения ΡΤΕΝ-дефицитной восприимчивой неоплазмы, выбранной из глиом головного мозга, лейкозов, синдрома Банаяна-Зонана, болезни Каудена, опухоли Вильмса, саркомы, рака, гигантоклеточной опухоли кости, злокачественной лимфомы и нейробластомы у млекопитающего, нуждающегося в этом.
  24. 24. Применение по п.23, где ΡΤΕΝ-дефицитная неоплазма выбрана из глиобластом, болезни Лермитта-Дюкло, рака молочной железы, воспалительного рака молочной железы, рака толстой и прямой кишки, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы, эпендимомы, медуллобластомы, рака головы и шеи, рака почки, рака легких, рака печени, меланомы, плоскоклеточной карциномы, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, остеосаркомы, рака щитовидной железы, Т-клеточного лимфобластного лейкоза, хронического миелолейкоза, хронического лимфолейкоза, волосатоклеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического нейтрофильного лейкоза, острого Т-клеточного лимфобластного лейкоза, плазмоцитомы, иммунобластной крупноклеточной лейкемии, мантийноклеточного лейкоза, мегакариобластного лейкоза, множественной миеломы, острого мегакариоцитарного лейкоза, промиелоцитарного лейкоза, эритролейкоза, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, лимфобластной Т-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, фолликулярной лимфомы, рака мочевого пузыря, уротелиального рака, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, мезотелиомы, рака пищевода, рака слюнных желез, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, рака носоглотки, рака щеки, рака ротовой полости, ΟΙ8Τ (желудочно-кишечной стромальной опухоли) и рака яичка.
  25. 25. Применение по п.23, где указанное млекопитающее представляет собой человека.
  26. 26. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.4, 6, 8 и 10 для изготовления лекарственного средства для лечения ΡΤΕΝ-дефицитной восприимчивой неоплазмы, выбранной из глиом головного мозга, лейкозов, синдрома Банаяна-Зонана, болезни Каудена, опухоли Вильмса, саркомы, рака, гигантоклеточной опухоли кости, злокачественной лимфомы и нейробластомы у млекопитающего, нуждающегося в этом.
  27. 27. Применение по п.26, где ΡΤΕΝ-дефицитная неоплазма выбрана из глиобластом, болезни Лермитта-Дюкло, рака молочной железы, воспалительного рака молочной железы, рака толстой и прямой кишки, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы, эпендимомы, медуллобластомы, рака головы и шеи, рака почки, рака легких, рака печени, меланомы, плоскоклеточной карциномы, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, остеосаркомы, рака щитовидной железы, Т-клеточного лимфобластного лейкоза, хронического миелолейкоза, хронического лимфолейкоза, волосатоклеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического нейтрофильного лейкоза, острого Т-клеточного лимфобластного лейкоза, плазмоцитомы, иммунобластной крупноклеточной лейкемии, мантийноклеточного лейкоза, мегакариобластного лейкоза, множественной миеломы, острого мегакариоцитарного лейкоза, промиелоцитарного лейкоза, эритролейкоза, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, лимфобластной Т-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, фолликулярной лимфомы, рака мочевого пузыря, уротелиального рака, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, мезотелиомы, рака пищевода, рака слюнных желез, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, рака носоглотки, рака щеки, рака ротовой полости, ΟΙ8Τ (желудочно-кишечной стромальной опухоли) и рака яичка.
  28. 28. Применение по п.26, где указанное млекопитающее представляет собой человека.
EA201390302A 2010-10-06 2011-09-23 Производные бензимидазола в качестве ингибиторов pi3-киназ EA022623B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39031410P 2010-10-06 2010-10-06
US201161528397P 2011-08-29 2011-08-29
PCT/US2011/052857 WO2012047538A1 (en) 2010-10-06 2011-09-23 Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390302A1 EA201390302A1 (ru) 2013-09-30
EA022623B1 true EA022623B1 (ru) 2016-02-29

Family

ID=45925614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390302A EA022623B1 (ru) 2010-10-06 2011-09-23 Производные бензимидазола в качестве ингибиторов pi3-киназ

Country Status (37)

Country Link
US (10) US20130196990A1 (ru)
EP (2) EP2624696B1 (ru)
JP (1) JP5719028B2 (ru)
KR (1) KR101594002B1 (ru)
CN (1) CN103124496B (ru)
AR (1) AR083296A1 (ru)
AU (1) AU2011312594B2 (ru)
BR (1) BR112013008259A2 (ru)
CA (1) CA2812608C (ru)
CL (1) CL2013000935A1 (ru)
CO (1) CO6700852A2 (ru)
CR (1) CR20130192A (ru)
CY (1) CY1118792T1 (ru)
DK (1) DK2624696T3 (ru)
DO (1) DOP2013000059A (ru)
EA (1) EA022623B1 (ru)
ES (2) ES2616238T3 (ru)
HR (1) HRP20170279T1 (ru)
HU (1) HUE033209T2 (ru)
IL (1) IL225140A (ru)
JO (1) JO3194B1 (ru)
LT (1) LT2624696T (ru)
MA (1) MA34591B1 (ru)
ME (1) ME02663B (ru)
MX (1) MX337662B (ru)
MY (1) MY170236A (ru)
NZ (1) NZ608069A (ru)
PE (1) PE20140192A1 (ru)
PL (1) PL2624696T3 (ru)
PT (1) PT2624696T (ru)
RS (1) RS55662B1 (ru)
SG (1) SG188974A1 (ru)
SI (1) SI2624696T1 (ru)
TW (1) TWI513690B (ru)
UY (1) UY33648A (ru)
WO (1) WO2012047538A1 (ru)
ZA (1) ZA201301951B (ru)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA34591B1 (fr) 2010-10-06 2013-10-02 Glaxosmithkline Llc Dérivés de benzimidazole utilisés comme inhibiteurs de pi3 kinase
US8778937B2 (en) * 2011-12-20 2014-07-15 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole boronic acid derivatives as PI3 kinase inhibitors
KR20150103735A (ko) * 2013-01-09 2015-09-11 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 조합물
US20160287610A1 (en) * 2013-09-19 2016-10-06 GlaxoSmithKline LLCC Combination Drug Therapy
CN105530934A (zh) * 2013-09-19 2016-04-27 葛兰素史克有限责任公司 组合药物疗法
MX2016004964A (es) 2013-10-16 2016-07-11 Shanghai Yingli Pharm Co Ltd Compuesto heterociclico fusionado, metodo de preparacion del mismo, composicion farmaceutica, y usos del mismo.
CN103910682B (zh) * 2013-11-28 2016-03-02 大连理工大学 一种基于邻苯二胺环化的苯并咪唑类化合物制备方法
EP3082422A4 (en) * 2013-12-20 2017-07-05 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of mek type i and erk inhibitors
KR20170012558A (ko) 2014-06-13 2017-02-02 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제
EA201692266A1 (ru) 2014-06-13 2017-06-30 Джилид Сайэнс, Инк. Ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы
ES2833025T3 (es) 2014-06-13 2021-06-14 Gilead Sciences Inc Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa
BR112016028642A2 (pt) 2014-06-13 2017-08-22 Gilead Sciences Inc composto, composição farmacêutica, método de tratamento de uma doença ou condição, método de inibição da atividade de um polipeptídeo de fosfatidilinositol 3-quinase, método de inibição de reações imunes ou crescimento excessivo ou destrutivo ou de proliferação de células cancerosas, kit, e, uso de um composto, de um sal, de um isômero ou de uma mistura farmaceuticamente aceitável do mesmo.
KR20170010063A (ko) 2014-06-13 2017-01-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제
AU2015366202B2 (en) 2014-12-19 2020-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclyl linked imidazopyridazine derivatives as PI3Kbeta inhibitors
PT3233862T (pt) 2014-12-19 2019-10-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazopiridazina como inibidores de pi3kbeta
GB201504689D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
CA2999818C (en) 2015-10-09 2023-11-07 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoxaline and pyridopyrazine derivatives as pi3k.beta. inhibitors
US10729680B2 (en) * 2016-01-14 2020-08-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-substituted 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines
KR102472198B1 (ko) * 2016-06-16 2022-11-28 얀센 파마슈티카 엔.브이. Pi3k 베타 저해제로서의 아자벤즈이미다졸 유도체
BR112018075999A2 (pt) 2016-06-16 2019-04-02 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de piridina, pirazina e pirimidina bicíclicos como inibidores de pi3k beta
CN109689062B (zh) * 2016-07-11 2023-02-17 丹娜法伯癌症研究院 使用抗PI3Kβ和抗免疫检查点药剂的组合治疗PTEN缺陷型上皮癌的方法
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
WO2018057808A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Benzimidazole derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2018106667A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Microbiotix, Inc. Broad-spectrum inhibitors of filoviruses
US11130751B2 (en) 2017-03-29 2021-09-28 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoxaline and pyridopyrazine derivatives as PI3K-beta inhibitors
CN111315742B (zh) 2017-07-28 2023-09-01 株式会社柳韩洋行 制备氨基嘧啶衍生物的方法
WO2019106605A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination treatment for cancer
US11253189B2 (en) 2018-01-24 2022-02-22 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Systems, devices, and methods for evaluating neuromodulation therapy via detection of magnetic fields
CN111000847B (zh) * 2020-01-02 2021-03-19 黑龙江中医药大学 一种治疗肺纤维化的药物制剂及其用途
CN111346095B (zh) * 2020-03-14 2021-06-08 温州医科大学附属第二医院、温州医科大学附属育英儿童医院 用于治疗神经外科术后头痛的药物制剂

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070066606A1 (en) * 2003-09-12 2007-03-22 Wolfgang Stahle Benzylbenzimidazolyl derivatives
US7223757B2 (en) * 2001-03-28 2007-05-29 Bristol-Myers Squibb Company Tyrosine kinase inhibitors

Family Cites Families (178)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0400835A1 (en) 1989-05-15 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists
IL95975A (en) 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US5559235A (en) 1991-10-29 1996-09-24 Glaxo Wellcome Inc. Water soluble camptothecin derivatives
TW284688B (ru) 1991-11-20 1996-09-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
ATE197051T1 (de) 1992-04-03 2000-11-15 Upjohn Co Pharmazeutisch wirksame bicyclisch heterocyclische amine
US5502187A (en) 1992-04-03 1996-03-26 The Upjohn Company Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
GB9210400D0 (en) 1992-05-15 1992-07-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5342947A (en) 1992-10-09 1994-08-30 Glaxo Inc. Preparation of water soluble camptothecin derivatives
JPH0867674A (ja) 1993-07-02 1996-03-12 Senju Pharmaceut Co Ltd 眼圧降下剤
CZ154994A3 (en) 1993-07-02 1995-09-13 Senju Pharma Co Visual hypotensive agent
US5681835A (en) 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
CZ104795A3 (en) 1994-04-29 1996-02-14 Lilly Co Eli Benzimidazole derivative, process of its preparation, its use for preparing a pharmaceutical preparation and the pharmaceutical composition containing thereof
US5491237A (en) 1994-05-03 1996-02-13 Glaxo Wellcome Inc. Intermediates in pharmaceutical camptothecin preparation
US5563143A (en) 1994-09-21 1996-10-08 Pfizer Inc. Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release
DE19514579A1 (de) 1995-04-20 1996-10-24 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz
JP2000501107A (ja) 1996-01-09 2000-02-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンズイミダゾリル神経ペプチドｙ受容体アンタゴニスト
AU2139097A (en) 1996-03-01 1997-09-16 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing sleep apnea
US6025379A (en) 1996-03-11 2000-02-15 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing interstitial cystitis
AU6691498A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel benzimidazole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
DE60014339T8 (de) 1999-04-02 2006-04-27 Neurogen Corp., Branford Aryl- und heteroaryl-kondensierte aminoalkyl-imidazol-derivate: selektive modulatoren der gabaa-rezeptoren
US6380235B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Benzimidazolones and analogues
JP2000323278A (ja) 1999-05-14 2000-11-24 Toray Ind Inc 発光素子
JP2003505369A (ja) 1999-07-15 2003-02-12 エヌピーエス アレリックス コーポレーション 偏頭痛を治療するための複素環式化合物
AU6762400A (en) 1999-08-12 2001-03-13 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
EP1214330A1 (en) 1999-09-21 2002-06-19 LION Bioscience AG Benzimidazole derivatives and combinatorial libraries thereof
MXPA02005465A (es) 1999-12-03 2003-10-15 Ono Pharmaceutical Co Derivados de triazaspiro(5.5)undecano y composiciones farmaceuticas que los comprenden, como un ingrediente activo.
AU2001236605A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Cor Therapeutics, Inc. Indole and benzimidazole inhibitors of factor xa
PA8535601A1 (es) 2000-12-21 2002-11-28 Pfizer Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa
US6472095B2 (en) 2000-12-29 2002-10-29 Utc Fuel Cells, Llc Hybrid fuel cell reactant flow fields
TW593278B (en) 2001-01-23 2004-06-21 Wyeth Corp 1-aryl-or 1-alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US6951848B2 (en) 2001-03-12 2005-10-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc., Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor
PL364469A1 (en) 2001-03-19 2004-12-13 Ono Pharmaceutical Co, Ltd. Drugs containing triazaspiro[5.5]undecane derivatives as the active ingredient
FR2822463B1 (fr) 2001-03-21 2004-07-30 Lipha Derives bicycliques de guanidines et leurs applications en therapeutique
US20030009034A1 (en) 2001-03-22 2003-01-09 Neil Wishart Transition metal mediated process
CN1514833A (zh) * 2001-03-28 2004-07-21 ����˹�ж�-����˹˹������˾ 新型酪氨酸激酶抑制剂
US6677365B2 (en) 2001-04-03 2004-01-13 Telik, Inc. Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
PL367297A1 (en) 2001-04-20 2005-02-21 Wyeth Heterocyclyloxy-, -thioxy- and -aminobenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US6831094B2 (en) 2001-04-20 2004-12-14 Wyeth Heterocyclylalkoxy-,-alkylthio-and -alkylaminobenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US7030150B2 (en) 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
JP2005500303A (ja) 2001-06-15 2005-01-06 ジェネンテック・インコーポレーテッド ヒト成長ホルモンアンタゴニスト
WO2003007945A1 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
FR2827862A1 (fr) 2001-07-27 2003-01-31 Lipha Derives imidazolylalkylarylalcanoiques et leurs applications en therapeutique
DE10139416A1 (de) 2001-08-17 2003-03-06 Aventis Pharma Gmbh Aminoalkyl substituierte aromatische Bicyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2829765A1 (fr) 2001-09-14 2003-03-21 Lipha Derives imidazolylalkoxylarylalcanoiques leurs applications en therapeutique
WO2004089942A2 (en) 2001-10-02 2004-10-21 Acadia Pharmaceuticals Inc. Benzimidazolidinone derivatives as muscarinic agents
TWI310034B (en) 2001-10-02 2009-05-21 Acadia Pharmaceuticais Inc Benzimidazolidinone derivatives as muscarinic agents
WO2003030902A1 (en) 2001-10-09 2003-04-17 Tularik Inc. Imidazole derivates as anti-inflammatory agents
EP1442028A4 (en) 2001-11-06 2009-11-04 Bristol Myers Squibb Co SUBSTITUTED ACID DERIVATIVES, WHICH APPRECIATE AS ANTIDIBILICS AND AGENTS AGAINST OBESITAS, AND METHODS
US7622479B2 (en) 2001-11-26 2009-11-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic derivative, its production and use
CA2473740A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an edg receptor
EP1475408B1 (en) 2002-02-15 2011-04-06 Bridgestone Corporation Rubber composition and pneumatic tire made therefrom
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
CA2478534A1 (en) 2002-03-13 2003-09-25 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
AU2003218157C1 (en) 2002-03-13 2011-11-24 Array Biopharma, Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
BR0306016A (pt) 2002-03-13 2005-01-04 Array Biopharma Inc Derivados de benzimidazol n3 alquilado como inibidores da mek
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10228103A1 (de) 2002-06-24 2004-01-15 Bayer Cropscience Ag Fungizide Wirkstoffkombinationen
DE10229777A1 (de) 2002-07-03 2004-01-29 Bayer Ag Indolin-Phenylsulfonamid-Derivate
US7205412B2 (en) 2002-07-03 2007-04-17 Samsung Electronics Co., Ltd. Antibiotic additive and ink composition comprising the same
WO2004014905A1 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzimidazole compounds
US20040063938A1 (en) 2002-09-30 2004-04-01 Pfizer Inc Process for preparing haloalkyl pyrimidines
WO2004043913A2 (en) 2002-11-08 2004-05-27 Trimeris, Inc. Hetero-substituted benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
US7759336B2 (en) 2002-12-10 2010-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
US7135493B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
WO2004082621A2 (en) 2003-03-15 2004-09-30 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. Novel ppar agonists, pharmaceutical compositions and uses thereof
KR20050119201A (ko) * 2003-04-09 2005-12-20 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 ５원 헤테로방향족 고리 화합물 및 이의 의약적 용도
JPWO2004093912A1 (ja) 2003-04-23 2006-07-13 協和醗酵工業株式会社 好中球性炎症疾患の予防および／または治療剤
EP1620413A2 (en) 2003-04-30 2006-02-01 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
SE0301699D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
US7563748B2 (en) 2003-06-23 2009-07-21 Cognis Ip Management Gmbh Alcohol alkoxylate carriers for pesticide active ingredients
BRPI0412003A (pt) 2003-07-02 2006-08-15 Sugen Inc arilmetil triazol e imidazopirazinas como inibidores de c-met
US7312215B2 (en) * 2003-07-29 2007-12-25 Bristol-Myers Squibb Company Benzimidazole C-2 heterocycles as kinase inhibitors
US7781595B2 (en) 2003-09-22 2010-08-24 S*Bio Pte Ltd. Benzimidazole derivatives: preparation and pharmaceutical applications
WO2005051928A1 (en) 2003-11-28 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for production of tetrazolyl compounds
WO2005051929A1 (en) 2003-11-28 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited Conversion of aromatic nitriles into tetrazoles
WO2005066151A2 (en) 2003-12-19 2005-07-21 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2005079791A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Thiophene -2- carboxylic acid - (1h - benzimidazol - 2 yl) - amide derivatives and related compounds as inhibitors of the tec kinase itk (interleukin -2- inducible t cell kinase) for the treatment of inflammation, immunological and allergic disorders
JP4866723B2 (ja) 2004-02-26 2012-02-01 協和発酵キリン株式会社 好中球性炎症疾患の予防及び／または治療剤
ATE420858T1 (de) 2004-03-15 2009-01-15 Lilly Co Eli 4-(5-(aminomethyl)-indol-1- ylmethyl)benzamidderivate und verwandte verbindungen als opioidrezeptorantagonisten zur behandlung von fettleibigkeit
AU2005224079A1 (en) 2004-03-15 2005-09-29 Anormed, Inc. Process for the synthesis of a CXCR4 antagonist
CA2565200C (en) 2004-05-07 2013-12-24 Exelixis, Inc. Raf modulators and methods of use
WO2005118555A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006000020A1 (en) 2004-06-29 2006-01-05 European Nickel Plc Improved leaching of base metals
AR050522A1 (es) 2004-08-16 2006-11-01 Smithkline Beecham Corp Derivados de bencimidazol como moduladores de la actividad de los receptores de quimioquina; composiciones farmaceuticas que los contienen; metodos para su preparacion y su uso en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento contra infecciones por hiv
EP2433634A3 (en) 2004-09-17 2012-07-18 The Whitehead Institute for Biomedical Research Compounds, compositions and methods of inhibiting a-synuclein toxicity
CA2585766A1 (en) 2004-11-01 2006-05-11 Nuada, Llc Compounds and methods of use thereof
US20090264384A1 (en) 2004-11-01 2009-10-22 Nuada, Inc. Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof
WO2007134169A2 (en) 2006-05-10 2007-11-22 Nuada, Llc Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof
EP1828144A2 (en) 2004-11-12 2007-09-05 OSI Pharmaceuticals, Inc. Integrin antagonists useful as anticancer agents
US20100093767A1 (en) 2004-12-03 2010-04-15 Takeda San Diego, Inc. Mitotic Kinase Inhibitors
DE602006016566D1 (de) 2005-01-10 2010-10-14 Bristol Myers Squibb Co Als antikoagulanzien verwendbare phenylglycinamid-derivate
US7429608B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Amgen Inc. Benzo[d]imidazol analogs as vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CN1834090B (zh) 2005-03-18 2011-06-29 中国科学院上海药物研究所 苯并咪唑类化合物、其制备方法以及用途
US7777040B2 (en) 2005-05-03 2010-08-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
WO2006132625A1 (en) 2005-06-03 2006-12-14 Ppg Industries Ohio, Inc. Composition for the vapor phase dehydrohalogenation of 1,1,2-trihaloethane to 1,1-dihaloethylene and methods for preparing and using such compositions
CN101227857B (zh) 2005-06-29 2011-10-19 电脑医师有限公司 具有导电桥的传感器组件
EP1904501A2 (en) 2005-07-11 2008-04-02 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
JP2007063261A (ja) 2005-08-01 2007-03-15 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Ｘ線照射による肺障害の予防及び／または治療剤
WO2007023880A1 (ja) 2005-08-24 2007-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. ケモカイン産生阻害剤
CA2620269A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3,5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family of non-receptor tyrosine kinases
TW200720261A (en) 2005-08-31 2007-06-01 Sankyo Co Phenylene derivatives
EP1937650B1 (en) 2005-09-08 2011-06-15 S*BIO Pte Ltd Heterocyclic compounds
WO2007054965A2 (en) 2005-09-23 2007-05-18 Alembic Limited Process for preparation of tetrazoles from aromatic cyano derivatives
GB0520164D0 (en) 2005-10-04 2005-11-09 Novartis Ag Organic compounds
US7465795B2 (en) 2005-12-20 2008-12-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
AU2006327300A1 (en) 2005-12-20 2007-06-28 Astrazeneca Ab Substituted Cinnoline derivatives as GABAa-receptor modulators and method for their synthesis
JP2009520785A (ja) 2005-12-23 2009-05-28 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌性のピロロピリジン、ピロロピリミジン、及びピロロアゼピン
US7691902B2 (en) 2005-12-28 2010-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP1976835A2 (en) 2006-01-13 2008-10-08 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
JP2009525966A (ja) 2006-01-26 2009-07-16 フォールドアールエックス ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド タンパク質輸送を調節するための化合物および方法
WO2007091950A1 (en) 2006-02-07 2007-08-16 Astrazeneca Ab Benzimidazoles and imidazopyridines useful in the treatment of diseases or disorders associated with cannabinoid receptor 2 (cb2) such as pain
WO2007101347A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds
US20090192169A1 (en) 2006-03-31 2009-07-30 Ian Egle Bicyclic Benzimidazole Compounds and Their Use as Metabotropic Glutamate Receptor Potentiators
DE102006025777A1 (de) 2006-05-31 2007-12-06 Merck Patent Gmbh Neue Materialien für organische Elektrolumineszenzvorrichtungen
EP1873157A1 (en) 2006-06-21 2008-01-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pyrazolopyrimidines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
TW200801513A (en) 2006-06-29 2008-01-01 Fermiscan Australia Pty Ltd Improved process
EP1878724A1 (en) 2006-07-15 2008-01-16 sanofi-aventis A regioselective palladium catalyzed synthesis of benzimidazoles and azabenzimidazoles
WO2008012623A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
WO2008019309A1 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
WO2008020920A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Duke University Ros-sensitive iron chelators and methods of using the same
US20090325954A1 (en) * 2006-09-14 2009-12-31 Sam Butterworth 2-benzimidazolyl-6-morpholino-4-phenylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
JO3598B1 (ar) 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
WO2008051494A1 (en) 2006-10-19 2008-05-02 Signal Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and use thereof as protein kinase inhibitors
US20080249081A1 (en) 2006-10-24 2008-10-09 Roger Olsson Compounds for the treatment of pain and screening methods therefor
MX2009007302A (es) 2007-01-23 2009-07-15 Palau Pharma Sa Derivados de purina.
US8242151B2 (en) 2007-02-07 2012-08-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Tricyclic compounds
EP2131840B1 (en) 2007-03-07 2018-10-17 MEI Pharma, Inc. Combination of benzimidazole anti-cancer agent and a second anti-cancer agent
ES2381446T3 (es) 2007-03-08 2012-05-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivado de quinolinona como inhibidores de PARP y TANK
AU2008256803A1 (en) 2007-05-24 2008-12-04 Wyeth Azacyclylbenzamide derivatives as histamine-3 antagonists
TW200906825A (en) 2007-05-30 2009-02-16 Scripps Research Inst Inhibitors of protein kinases
WO2009000413A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Sanofi-Aventis A regioselective copper catalyzed synthesis of benzimidazoles and azabenzimidazoles
EP2014662A1 (de) 2007-07-12 2009-01-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indolylalkylthienopyrimidylamine als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2014663A1 (de) 2007-07-12 2009-01-14 Bayer Schering Pharma AG Thienopyrimidylamine als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2487169B1 (en) 2007-08-21 2015-05-20 Senomyx, Inc. Compounds that inhibit (block) bitter taste in compositions and use thereof
WO2009027736A2 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Astrazeneca Ab 2,4 diaminopyrimid'lnes for the treatment of myeloproliferative disorders and cancer
JP2010539239A (ja) 2007-09-17 2010-12-16 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としてのピリドピリミジン誘導体
US20090118301A1 (en) 2007-11-02 2009-05-07 Arbor Vita Corporation Compositions and Methods for Treating Cancer
UA102828C2 (en) 2007-11-27 2013-08-27 Целльзом Лимитед Amino triazoles as p13k inhibitors
US20110052562A1 (en) 2007-12-19 2011-03-03 The Scripps Research Institute Benzimidazoles and analogs as rho kinase inhibitors
AR070127A1 (es) 2008-01-11 2010-03-17 Novartis Ag Pirrolo - pirimidinas y pirrolo -piridinas
PL2231642T3 (pl) 2008-01-11 2014-04-30 Novartis Ag Pirymidyny jako inhibitory kinazy
JP2011510010A (ja) 2008-01-15 2011-03-31 ワイス・エルエルシー ３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物、ｍＴＯＲキナーゼおよびＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用、ならびにそれらの合成
TW200932218A (en) 2008-01-22 2009-08-01 Boehringer Ingelheim Int Substituted amino-benzimidazoles, medicaments comprising said compound, their use and their method of manufacture
FR2928924B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2716726C (en) 2008-03-27 2017-01-24 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydrophenanthridinones and tetrahydrocyclopentaquinolinones as parp and tubulin polymerization inhibitors
WO2009118384A1 (en) 2008-03-27 2009-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinone derivatives as tubulin polymerization inhibitors
US20090253161A1 (en) 2008-04-03 2009-10-08 Duke University Fluorescent prochelators for cellular iron detection
JP5637982B2 (ja) 2008-04-09 2014-12-10 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害剤
EP2303894A1 (en) 2008-06-04 2011-04-06 AstraZeneca AB Thiazolo [5, 4-b] pyridine and oxazolo [5, 4-b] pyridine derivatives as antibacterial agents
JP2010031250A (ja) 2008-06-23 2010-02-12 Sumitomo Chemical Co Ltd 組成物及び該組成物を用いてなる発光素子
WO2010000020A1 (en) 2008-06-30 2010-01-07 Cathrx Ltd A catheter
AU2009266889B2 (en) 2008-07-03 2013-05-02 Glaxosmithkline Llc Benzimidazoles and related analogs as sirtuin modulators
US8513221B2 (en) * 2008-07-07 2013-08-20 Xcovery Holding, LLC PI3K isoform selective inhibitors
US20100029655A1 (en) 2008-07-11 2010-02-04 Martin Robert Leivers Processes For The Preparation Of Anti-Viral Compounds And Compositions Containing Them
US8501957B2 (en) 2008-12-10 2013-08-06 China Medical University Benzimidazole compounds and their use as anticancer agents
AU2010206683B2 (en) 2009-01-23 2016-05-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
KR20130130875A (ko) 2009-02-27 2013-12-02 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｃ형 간염 바이러스 억제제
JP2012520884A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ リランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー フラビウイルス科ウイルス感染症を治療する方法および組成物
US20120006688A1 (en) 2009-03-18 2012-01-12 Basf Se Electrolyte and surface-active additives for the electrochemical deposition of smooth, dense aluminum layers from ionic liquids
EP2408753A4 (en) 2009-03-20 2012-11-07 Univ Brandeis COMPOUNDS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF MICROBIAL STOMACH DARM INFECTIONS IN MAMMALS
WO2010114726A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminobenzotriazole derivatives
SG175001A1 (en) 2009-04-02 2011-11-28 Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio Imidazo [2, 1-b] [ 1, 3, 4 ] thiadiazole derivatives
US20100305093A1 (en) 2009-04-09 2010-12-02 Exelixis, Inc. Inhibitors of mTOR and Methods of Making and Using
JP2012525390A (ja) 2009-04-27 2012-10-22 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、医薬組成物、及びβ−セクレターゼ阻害剤としての使用方法
WO2010126922A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Glaxosmithkline Llc Benzimidazolecarboxamides as inhibitors of fak
EP2432779A1 (en) 2009-05-22 2012-03-28 Exelixis, Inc. Benzoxazepines based p13k/mt0r inhibitors against proliferative diseases
JP2012528165A (ja) 2009-05-26 2012-11-12 エクセリクシス， インク． ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲの阻害剤としてのベンゾキサゼピンならびにそれらの使用および製造方法
WO2010141360A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl benzotriazole derivatives
US9221765B2 (en) 2009-06-10 2015-12-29 North Carolina State University Inhibition and dispersion of bacterial biofilms with benzimidazole derivatives
WO2011000020A1 (en) 2009-06-12 2011-01-06 Sbc Research Pty Ltd Enhanced method of detection
JP2011003793A (ja) 2009-06-19 2011-01-06 Idemitsu Kosan Co Ltd 有機ｅｌ素子
US8349576B2 (en) 2009-07-15 2013-01-08 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey eEF2K assays for identifying compounds that inhibit eEF2K activity
KR20120099060A (ko) 2009-10-29 2012-09-06 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 알파-7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 리간드로서의 퀴누클리딘 화합물
US8754113B2 (en) 2009-12-15 2014-06-17 Shionogi & Co., Ltd. Oxadiazole derivative having endothelial lipase inhibitory activity
ES2362337B1 (es) 2009-12-17 2012-05-16 Consejo Superior De Investigaciones Cient�?Ficas (Csic) Derivados de aminociclitoles, procedimiento de obtencion y usos.
MA34591B1 (fr) * 2010-10-06 2013-10-02 Glaxosmithkline Llc Dérivés de benzimidazole utilisés comme inhibiteurs de pi3 kinase
WO2015053091A1 (ja) 2013-10-11 2015-04-16 ユニ・チャーム株式会社 ペットフード

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7223757B2 (en) * 2001-03-28 2007-05-29 Bristol-Myers Squibb Company Tyrosine kinase inhibitors
US20070066606A1 (en) * 2003-09-12 2007-03-22 Wolfgang Stahle Benzylbenzimidazolyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES2616238T3 (es) 2017-06-12
US9062003B2 (en) 2015-06-23
US20140378456A1 (en) 2014-12-25
PE20140192A1 (es) 2014-02-24
MA34591B1 (fr) 2013-10-02
PT2624696T (pt) 2017-03-21
CA2812608A1 (en) 2012-04-12
CY1118792T1 (el) 2017-07-12
EP2624696B1 (en) 2016-12-21
MY170236A (en) 2019-07-11
CA2812608C (en) 2020-07-14
IL225140A (en) 2016-09-29
MX2013003918A (es) 2013-06-05
CN103124496A (zh) 2013-05-29
JP5719028B2 (ja) 2015-05-13
AU2011312594B2 (en) 2014-10-02
US20120088767A1 (en) 2012-04-12
US10314845B2 (en) 2019-06-11
US20130196990A1 (en) 2013-08-01
SG188974A1 (en) 2013-06-28
BR112013008259A2 (pt) 2017-12-12
US8435988B2 (en) 2013-05-07
KR20130099142A (ko) 2013-09-05
EP2624696A1 (en) 2013-08-14
US8865912B2 (en) 2014-10-21
NZ608069A (en) 2014-06-27
US20190255064A1 (en) 2019-08-22
EP3170813B1 (en) 2018-12-12
EP3170813A1 (en) 2017-05-24
ME02663B (me) 2017-06-20
EA201390302A1 (ru) 2013-09-30
EP2624696A4 (en) 2014-03-26
ZA201301951B (en) 2014-08-27
AU2011312594A1 (en) 2013-04-11
JP2013539753A (ja) 2013-10-28
TWI513690B (zh) 2015-12-21
CN103124496B (zh) 2016-03-30
AR083296A1 (es) 2013-02-13
SI2624696T1 (sl) 2017-04-26
ES2714384T3 (es) 2019-05-28
TW201307297A (zh) 2013-02-16
PL2624696T3 (pl) 2017-07-31
JO3194B1 (ar) 2018-03-08
US20180263994A1 (en) 2018-09-20
DOP2013000059A (es) 2013-05-31
KR101594002B1 (ko) 2016-02-15
US9156797B2 (en) 2015-10-13
LT2624696T (lt) 2017-03-10
US20150246889A1 (en) 2015-09-03
US20140142321A1 (en) 2014-05-22
US9872860B2 (en) 2018-01-23
WO2012047538A1 (en) 2012-04-12
HUE033209T2 (hu) 2017-11-28
RS55662B1 (sr) 2017-06-30
HRP20170279T1 (hr) 2017-04-07
MX337662B (es) 2016-03-14
CL2013000935A1 (es) 2013-07-05
US20170112844A1 (en) 2017-04-27
CR20130192A (es) 2013-10-03
CO6700852A2 (es) 2013-06-28
UY33648A (es) 2012-04-30
US20140018534A1 (en) 2014-01-16
US10660898B2 (en) 2020-05-26
US8674090B2 (en) 2014-03-18
US8541411B2 (en) 2013-09-24
US20130197221A1 (en) 2013-08-01
DK2624696T3 (en) 2017-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022623B1 (ru) Производные бензимидазола в качестве ингибиторов pi3-киназ
JP7337883B2 (ja) 乳酸脱水素酵素の小分子阻害剤及びその使用方法
KR102086871B1 (ko) Fgfr 키나제의 억제를 통한 항암 벤조피라진
TWI615393B (zh) 丙烯酸類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的用途
JP7426398B2 (ja) Ｒａｓ阻害剤としての新規イソインドリノン置換インドールおよび誘導体
US9096605B2 (en) Pyrazolopyrimidine derivatives as PI3 kinase inhibitors
US8778937B2 (en) Benzimidazole boronic acid derivatives as PI3 kinase inhibitors
KR102386428B1 (ko) Fgfr 억제제로서 사용되는 헤테로시클릭 화합물
NO343338B1 (no) Forbindelser for inhibering av mitotisk progresjon og anvendelse derav, samt farmasøytisk sammensetning
KR20140075775A (ko) 과증식성 질환 치료시 Bub1 키나제 저해제로 사용하기 위한 치환된 벤질인다졸
KR20170045748A (ko) 증식성 질병의 치료를 위한 조성물 및 방법
Zhu et al. Design, synthesis, and antifibrosis evaluation of 4-(benzo-[c][1, 2, 5] thiadiazol-5-yl)-3 (5)-(6-methyl-pyridin-2-yl) pyrazole and 3 (5)-(6-methylpyridin-2-yl)-4-(thieno-[3, 2,-c] pyridin-2-yl) pyrazole derivatives
JP2019515932A (ja) チロシンキナーゼｂｃｒ−ａｂｌ阻害剤としての新規複素環化合物
JP2022537415A (ja) Ｆｇｆｒ４を阻害するための化合物
TW201307254A (zh) 二苯基－胺衍生物的用途、合成方法和醫藥組合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG TM