JP7337883B2 - 乳酸脱水素酵素の小分子阻害剤及びその使用方法 - Google Patents
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- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Description
この出願は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、2014年12月29日に提
出された米国仮特許出願第62/097,226号の優先権及び利益を主張する。
標的とする可能性に鑑みて魅力的な治療経路を付与する。正常組織は、酸素供給が少ない
ときのみ解糖を典型的には使用するが、がん組織は、酸素供給レベルに関わらず、好気的
解糖に大きく依存する。この特性は、ワールブルク効果として知られている(Vande
r Heiden et al.,Science,2009,324(5930):1
029-1033)。乳酸脱水素酵素(LDH)は、ピルビン酸が乳酸に変換される、解
糖の最終ステップに関与する。TCA(トリカルボン酸)サイクルに入るピルビン酸の割
合の減少及び同時に起こる乳酸産生の増加は、腫瘍の成長及び生存に極めて重要である。
LDH、LDHA及びLDHBの2つの異なるサブユニットがあるが、いずれのサブユニ
ットも、同じ活性点を有しており、ピルビン酸の乳酸への変換を触媒する。がん患者にお
いては、血清総乳酸脱水素酵素(LDH5、LDHAサブユニットのテトラマー;解糖に
関与する主要なLDHアイソザイム)レベルがしばしば増加され、LDHAの遺伝子が上
方調節される。腫瘍細胞は、次いで、エネルギー源として乳酸を代謝し得る。LDHの阻
害により、代償機構としてミトコンドリア呼吸の刺激が生じる。LDH阻害は、細胞がグ
ルコースを効果的に代謝して腫瘍細胞増殖及び腫瘍成長を低減する能力を低減することが
予期される。そのため、LDH活性を阻害する化合物は、抗がん治療法を進展させる可能
性を有している。
脱水素酵素B(LDHB)のKiがそれぞれ1.9及び1.4μMである、NADHの結
合を阻害するLDHの非選択的阻害剤である(Doherty et al.,J.Cl
in.Invest.,2013,123(9):3685-3692)。Billia
rdら(Cancer and Metabolism,2013,1(19):1-1
7)は、3-((3-カルバモイル-7-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イ
ル)-6-メトキシキノリン-4-イル)アミノ)安息香酸のある特定の誘導体が、LD
Hの強力阻害剤であり、LDHB阻害よりもLDHA阻害に10~80倍選択的であった
ことを報告している。しかし、該阻害剤のインビボバイオアベイラビリティは不十分であ
ることが分かった。
ィが改善された新規のLDH阻害剤の提供が依然として必要とされている。
(式中、Ar1、R1、U、V、W、X及びpは、本明細書に記載されている通りである
)の化合物を提供する。式(I)によって定義される化合物は、乳酸脱水素酵素A(LD
HA)及び/または乳酸脱水素酵素B(LDHB)活性を阻害するのに有効であり、これ
により、がんを処置するのに有効な化合物を作製することが見出された。また、LDHA
及び/またはLDHBの阻害剤は、突発性肺線維症を含めた線維症を処置するのに有用で
あることも見出された。式(I)の化合物は、他の脱水素酵素(例えば、GAPDH及び
PHGDH)と比較して、LDHA及び/もしくはLDHBに選択性であり、かつ/また
は抗がん剤に望ましい溶解性、浸透性、及び/もしくは薬物動態プロファイル(例えば、
ADME)を有する傾向があるため、がんを処置するのに望ましいことが想定される。
(I)の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩を投与することを
含む、上記方法をさらに提供する。
する方法であって、患者に、有効量の式(I)の化合物またはそのプロドラッグもしくは
薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、上記方法を提供する。
有効量の式(I)の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩及び抗
がん剤を投与することを含み、これにより、化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許
容可能な塩が、抗がん剤に対してがん細胞を再感作させる、上記方法も提供する。
活性を阻害する方法であって、式(I)の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的
に許容可能な塩を細胞に投与することを含む、上記方法を提供する。
(式中、
Ar1は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有す
る少なくとも1つの5または6員の単環式ヘテロアリールを含む場合により置換されてい
る部位であり;
Uは、アリール、-C(O)アリール、Het、または-C(O)Hetであり、これ
らの各々が場合により置換されており、ここで、Hetは、少なくとも2つの二重結合な
らびに窒素、酸素及び硫黄から選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有するヘテ
ロシクロアルキルを含む単環式または二環式部位であり;
R1は、ハロ、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-(C1~C8ヒドロカルビル
)、-C(O)NHOH、-(C0~C4ヒドロカルビル)((N、O及びSから独立し
て選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-または二環式複素環)、-C(O)O-(
C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子
を有する単-または二環式複素環)、-P(O)(OH)2、-SO2(OH)、-B(
OR13)(OR14)、-C(O)NHS(O)2Me及び-SO2NR5R6から独
立して選ばれ、ハロを除くR1の各々が、置換または非置換であり;
R2は、ヒドロキシル、ハロ、-CN、-NO2、C1~C8ヒドロカルビル、-O(
C1~C8ヒドロカルビル)、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキ
ル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-(C0~C4ヒド
ロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C
8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-(C
0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-O(C0~C4ヒドロカルビル)(
N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環
)、-(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘ
テロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-P(O)(OH)2、-B(OR13)(
OR14)、-SO2(OH)、-C(O)NHS(O)2Me及び-SO2NR5R6
から独立して選ばれ、ハロを除くR1の各々が、置換または非置換であり;
Vは、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、これらの各々
が、-(R2)nで置換されており、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキ
ルは、窒素、酸素及び硫黄から選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5ま
たは6員の単環式部位であり;
Wは、-(R3)mまたは
R2は、ヒドロキシル、ハロ、-CN、-NO2、C1~C8ヒドロカルビル、-O(
C1~C8ヒドロカルビル)、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキ
ル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-(C0~C4ヒド
ロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C
8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-(C
0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-O(C0~C4ヒドロカルビル)(
N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環
)、-(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘ
テロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)
NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)qNR5(SO2)R4、-(CH2
)qNR5C(O)R4、-(CH2)qNR7C(O)NR5R6、-(CH2)qN
R5R6、-(CH2)qSO2NR5R6、-(CH2)qSO2R4から独立して選
ばれ、C1~C8ヒドロカルビル、-O(C1~C8ヒドロカルビル)、-(C0~C4
ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~
C8シクロアルキル、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-
O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロ
カルビル)C6~C12アリール、-(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリー
ル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個の
ヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O
及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)の各
々が、置換または非置換であり;
R3は、ヒドロキシル、ハロ、-CN、-NO2、-SF5、C1~C8ヒドロカルビ
ル、-O(C1~C8ヒドロカルビル)、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シ
クロアルキル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-(C0
~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル
)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリー
ル、-(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-O(C0~C4ヒドロカ
ルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二
環式複素環)、-(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1
~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-C(O)R4、-CO2R4、
-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)qNR5(SO2)R4、
-(CH2)qNR5C(O)R4、-(CH2)qNR7C(O)NR5R6、-(C
H2)qNR5R6、-(CH2)qSO2NR5R6、-(CH2)qSO2R4から
独立して選ばれ、C1~C8ヒドロカルビル、-O(C1~C8ヒドロカルビル)、-(
C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-O(C0~C4ヒドロカルビ
ル)C3~C8シクロアルキル、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアル
ケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~
C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C
12アリール、-O(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる
1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-(C0~C4ヒドロカルビル
)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複
素環)の各々が、置換または非置換であり;あるいは
Wがフェニルであるとき、2つのR3部位、及びこれらが結合しているフェニル基が、
少なくとも1つのさらなるR3部位で場合により置換されているナフチル基を形成し;
各R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、同じまたは異なっており、各々が、水
素、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C
12アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり;
各R13及びR14は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1~C8アルキル
、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C12アリールであり、こ
こで、R13及びR14が、場合により互いに結合して環を形成しており;
Xは、結合、-CR8R9-、-NR5-、-CR8NR5-、-NR5CR8-、-
NR5C(O)、-O-、-SO-、-SO2-、または-S-であり;
m、n及びqは、同じまたは異なっており、各々が、0、または1~5の整数であり;
pは、0、1または2であるが、
ただし、
Ar1がキノリニルであるとき、Uはピリミジニルではなく;
Ar1-Uが2-(1H-インドール-1-イル)チアゾリルであるとき、インドリル
基の3位のXは、結合もしくは-CH2-ではなく、またはインドリル基の3位のWがフ
ェニルではなく、またはインドリル基の3位のR3がベンジルではなく;
Ar1-Uが2-(1H-ピラゾール-1-イル)チアゾリルであるとき、ピラゾリル
基の3位のWは、4-トリフルオロメチルフェニルもしくは4-ニトロフェニルではなく
、またはピラゾリル基の4位のXは、結合ではない)
の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩を提供する。
,2-c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、キノリニル、インダゾリル
、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チオフラニル、ピロリル、ピラ
ゾリル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、これらの各々が場合によ
り置換されている。Ar1が置換されているとき、同じまたは異なる1~3つの置換基(
例えば、1、2または3つの置換基)があり得る。好適な置換基として、例えば、C1~
C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C3~C6シクロアルキ
ル、C3~C6シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、C1~C8アルコキシ、C3~
C6シクロアルキルオキシ、C1~C8ハロアルコキシ、C1~C8ハロアルキル、ハロ
、-CN、シアノアルキル、-NO2、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5
(SO2)R4、-NR5C(O)R4、-NR7C(O)NR5R6、-NR5R6、
-SO2NR5R6、-SO2R4、アリール、ヘテロアリール、及び/またはヘテロシ
クロアルキルが挙げられる。
3-b]ピリジニルであり、これらの各々が場合により置換されている。例えば、Ar1
は、置換基、例えば、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニ
ル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、C
1~C8アルコキシ、C3~C6シクロアルキルオキシ、C1~C8ハロアルコキシ、C
1~C8ハロアルキル、ハロ、-CN、シアノアルキル、-NO2、-CO2R4、-C
(O)NR5R6、-NR5(SO2)R4、-NR5C(O)R4、-NR7C(O)
NR5R6、-NR5R6、-SO2NR5R6、-SO2R4、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換
されているピラゾリルまたはインドリルであり得る。ピラゾリルは、C1~C8アルキル
、シクロプロピル、-CH2-シクロプロピル、-CH=CH2、-C≡C-シクロプロ
ピル、-OH、-CO2H、C1~C8アルコキシ、CF3、Cl、F、I、-CN、-
CH2CN、NH2、-C(O)NH2、-NH-ピリジニル、-CH2-テトラゾリル
、フェニル,ベンジル、または-SO2Meで置換されていてよい。
、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チオフラニル、ピロリル、ピラ
ゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、または6-オキソ-1,6-ジヒドロ
ピリダジン-3-イルであり、これらの各々が場合により置換されている。
6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、こ
れらHet部位の各々が、場合により置換されており、各結合点が、Ar1またはR1の
いずれかであり得る。
置換基として、例えば、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキ
ニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、
C1~C8アルコキシ、C3~C6シクロアルキルオキシ、C1~C8ハロアルコキシ、
C1~C8ハロアルキル、ハロ、-CN、シアノアルキル、-NO2、CO2R4、C(
O)NR5R6、NR5(SO2)R4、NR5C(O)R4、NR7C(O)NR5R
6、-NR5R6、-SO2NR5R6、-SO2R4、アリール、アリールアルキル、
ヘテロアリール、及び/またはヘテロシクロアルキルが挙げられる。
、またはピロロ[2,3-b]ピリジニルであり、これらの各々が場合により置換されて
おり、Uは、
I):
;R1は、ハロ、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-CH2OH、-CHCF3O
H、-C(CF3)2OH、-C(O)NHOH-C(O)OCR5R6OC(O)OR
4、-C(O)O-2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、-C(O)O-(5-メチル
-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル、1,3,4-オキサジアゾー
ル-2(3H)-オン、イソオキサゾール-3(2H)-オン、-P(O)(OH)2、
-B(OR13)(OR14)、-SO2(OH)、-SO2NR5R6、またはテトラ
ゾリルである)の核構造が形成され得る。
ルキル)であり、C1~C8アルキルは、置換または非置換であるか、またはそのプロド
ラッグもしくは薬学的に許容可能な塩である。
ニル、ピペリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリニル、
ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、またはピラジニルであり、これらの各々が-(
R2)nで置換されている。いくつかの態様において、Vは、-(R2)nで置換されて
いるフェニルである。
は、同じまたは異なっており、各々が、HまたはC1~C8アルキル(例えば、メチル、
エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、もしくはtert
-ブチル)である。いくつかの態様において、R2は、-SO2NH2である。
。
、C1~C8ハロアルコキシ、置換もしくは非置換のC1~C4アルキル、または置換も
しくは非置換のフェニルである。
O-、または-NH-であり、ここで、R8及びR9は、同じまたは異なっており、各々
が、水素、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、ま
たはアリールである。
(式中、
Y1、Y2、Y3、Y4、及びY5は、各々独立して、CHまたはNであり;
R1は、ハロ、-C(O)R4、-CH2OH、-C(O)NHCN、-C(O)NH
SO2H、-C(S)R4、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-(C1~C8ヒド
ロカルビル)、-C(O)NHOH、-C(O)OCR5R6OC(O)OR4、-(C
0~C4ヒドロカルビル)((N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子
を有する単-または二環式複素環)、-C(O)O-(C0~C4ヒドロカルビル)(N
、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-または二環式複素環
)、-P(O)(OH)2、-B(OR13)(OR14)、-SO2(OH)、-C(
O)NHS(O)2Me及び-SO2NR5R6から独立して選ばれ、ハロを除くR1の
各々が、置換または非置換であり;
R2は、ヒドロキシル、ハロ、-CN、-NO2、C1~C8ヒドロカルビル、-O(
C1~C8ヒドロカルビル)、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキ
ル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-(C0~C4ヒド
ロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C
8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-(C
0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-O(C0~C4ヒドロカルビル)(
N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環
)、-(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘ
テロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)
NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)qNR5(SO2)R4、-(CH2
)qNR5C(O)R4、-(CH2)qNR7C(O)NR5R6、-(CH2)qN
R5R6、-(CH2)qSO2NR5R6、-(CH2)qSO2R4から独立して選
ばれ、C1~C8ヒドロカルビル、-O(C1~C8ヒドロカルビル)、-(C0~C4
ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~
C8シクロアルキル、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-
O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロ
カルビル)C6~C12アリール、-(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリー
ル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個の
ヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O
及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)の各
々が、置換または非置換であり;
R3は、ヒドロキシル、ハロ、-CN、-NO2、-SF5、C1~C8ヒドロカルビ
ル、-O(C1~C8ヒドロカルビル)、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シ
クロアルキル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-(C0
~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル
)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリー
ル、-(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-O(C0~C4ヒドロカ
ルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二
環式複素環)、-(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1
~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-C(O)R4、-CO2R4、
-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)qNR5(SO2)R4、
-(CH2)qNR5C(O)R4、-(CH2)qNR7C(O)NR5R6、-(C
H2)qNR5R6、-(CH2)qSO2NR5R6、-(CH2)qSO2R4から
独立して選ばれ、C1~C8ヒドロカルビル、-O(C1~C8ヒドロカルビル)、-(
C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-O(C0~C4ヒドロカルビ
ル)C3~C8シクロアルキル、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアル
ケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~
C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C
12アリール、-O(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる
1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-(C0~C4ヒドロカルビル
)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複
素環)の各々が、置換または非置換であり;あるいは
2つのR3部位、及びこれらが結合しているフェニル基は、ナフチル基、または、場合
により置換されているその複素環式アナログを形成し;
各R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、同じまたは異なっており、各々が、水
素、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり;
R10は、水素、ハロ、-CN、-NO2、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-
NR5(SO2)R4、-NR5C(O)R4、-NR7C(O)NR5R6、-NR5
R6、-SO2NR5R6、-SO2R4、C1~C8ヒドロカルビル、-O(C1~C
8ヒドロカルビル)、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-O
(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-(C0~C4ヒドロカルビ
ル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロ
アルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-(C0~C4
ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-O(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及
びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-(
C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子
を有する単-及び二環式複素環)であり、水素、ハロ、-CN、及び-NO2を除くR1
0の各々が、置換または非置換であり;
各R13及びR14は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1~C8アルキル
、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C12アリールであり、こ
こで、R13及びR14が、場合により互いに結合して環を形成しており;
X1は、結合、-CR8R9-、-NR5-、-CR8NR5-、-NR5CR8-、
-NR5C(O)-、-O-、または-S-であり;
X2は、-NR5-、-O-、-CO-、-SO2-、または-S-であり;
m、n及びqは、同じまたは異なっており、各々が、0、または1~5の整数であり;
pは、1または2である)の化合物、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩である
。
R1は、ハロ、-CO2R4、-CONH2、-C(O)NHOH、-P(O)(OH
)2、-B(OR13)(OR14)、-SO2(OH)、-SO2NR5R6、-(C
1~C8アルキレン)OH、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C2ハ
ロアルキル、C1~C2ハロアルコキシ、ヘテロアリール、及び-C(O)O-ヘテロア
リールから独立して選ばれ、水素、ハロ、-P(O)(OH)2、-CONH2及び-S
O2(OH)を除くR1の各々が、置換または非置換であり;
各R4、R5、及びR6は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1~C8アル
キル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C12アリール、ヘテ
ロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、Hを除くR4、R5、及びR6の各々
が、置換または非置換であり;
R2は、ヒドロキシル、ハロ、-CN、-NO2、C1~C8アルキル、C2~C8ア
ルケニル、C3~C6シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、-O-C3~C6シクロ
アルキル、C6~C12アリール、-O-C6~C12アリールオキシ、-(CH2)q
アリール、-(CH2)qヘテロアリール、-(CH2)qヘテロシクロアルキル、-C
(O)R4、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2
)qNR5(SO2)R4、-(CH2)qNR5C(O)R4、-(CH2)qNR7
C(O)NR5R6、-(CH2)qNR5R6、-(CH2)qSO2NR5R6、及
び-(CH2)qSO2R4から独立して選ばれ、水素、ヒドロキシル、ハロ、-CN、
-NO2、SF5を除くR2の各々が、置換または非置換であり;
R3は、ヒドロキシル、ハロ、-CN、-NO2、SF5、C1~C8アルキル、C2
~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C3~C6アルケニニル、C1~C8アルコ
キシ、-(CH2)qC3~C8シクロアルキル、-O(CH2)qC3~C8シクロア
ルキル、-(CH2)qC3~C8シクロアルケニル、-(C2~C4アルキニル)(C
3~C6シクロアルケニル)、-(CH2)qC6~C12アリール、-O(CH2)q
C6~C12アリール、-(CH2)qヘテロアリール、-O(CH2)qヘテロアリー
ル、-(C2~C4アルケニル)ヘテロアリール、-(C2~C4アルキニル)ヘテロア
リール、-(CH2)qヘテロシクロアルケニル、-O(CH2)q(ヘテロシクロアル
ケニル、-(C2~C4アルケニル)ヘテロシクロアルケニル、-(C2~C4アルキニ
ル)ヘテロシクロアルケニル、-(CH2)qヘテロシクロアルキル、-O(CH2)q
ヘテロシクロアルキル、-(C2~C4アルケニル)ヘテロシクロアルキル、及び-(C
2~C4アルキニル)ヘテロシクロアルキルから独立して選ばれ、水素、ヒドロキシル、
ハロ、-CN、-NO2、及びSF5を除くR3の各々が、置換または非置換であり;
R10は、水素、-CN、ヒドロキシル、ハロ、C1~C8アルキル、C2~C8アル
ケニル、C2~C8アルキニル、C1~C6アルコキシ、-(C0~C2アルキル)NR
5R6、-(C0~C2アルキル)C3~C6シクロアルキル、-C≡C(C3~C6シ
クロアルキル)-(C0~C2アルキル)C6~C12アリール、-(C0~C2アルキ
ル)ヘテロシクロアルキル、または-(C0~C2アルキル)ヘテロアリールであり、水
素、ヒドロキシル、及びハロを除くR10の各々が、置換または非置換であり;
各R13及びR14は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1~C8アルキル
、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C12アリールであり、こ
こで、R13及びR14が、場合により互いに結合して環を形成している。
R1は、ハロ、ヒドロキシル、-CONH2、C1~C4アルキル、C1~C4アルコ
キシ、-CO2R4、-CH2OH、-CHCF3OH、-C(CF3)2OH、-C(
O)NHOH、-P(O)(OH)2、-B(OR13)(OR14)、-SO2(OH
)、-SO2NR5R6、-C(O)O-2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、-C(
O)O-(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル、1,3
,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、イソオキサゾール-3(2H)-オン、及
びテトラゾリルから独立して選ばれ、水素、ハロを除くR1の各々が、置換または非置換
であり;
R2は、ハロ及び-(CH2)qSO2NR5R6から独立して選ばれ、R2の1つが
、-(CH2)qSO2NR5R6であり;
R3は、ヒドロキシル、ハロ、-CN、-NO2、SF5、C1~C8アルキル、C2
~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C3~C6アルケニニル、C1~C8アルコ
キシ、
-(CH2)qC3~C8シクロアルキル、-O(CH2)qC3~C6シクロアルキ
ル、-(CH2)qC3~C6シクロアルケニル、-(C2~C4アルキニル)(C3~
C6シクロアルケニル)、
-(CH2)qC6~C12フェニル、-O(CH2)qC6~C12フェニル、
-(CH2)qヘテロアリール、-O(CH2)qヘテロアリール、-(C2~C4ア
ルケニル)ヘテロアリール、及び-(C2~C4アルキニル)ヘテロアリール(ここで、
ヘテロアリール基は、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、及
びイミダゾリル基である);
-(CH2)qヘテロシクロアルケニル、-O(CH2)q(ヘテロシクロアルケニル
、-(C2~C4アルケニル)ヘテロシクロアルケニル、-(C2~C4アルキニル)ヘ
テロシクロアルケニル(ここで、ヘテロシクロアルケニルは、ジヒドロピラニル、ジヒド
ロフラニル、ジヒドロチオピラニル、及びジヒドロピリジニルである);
-(CH2)qヘテロシクロアルキル、-O(CH2)qヘテロシクロアルキル、-(
C2~C4アルケニル)ヘテロシクロアルキル、-(C2~C4アルキニル)ヘテロシク
ロアルキル(ここで、ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフ
ラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、及びピロリジニルである)から独立して選ばれ、
水素、ヒドロキシル、ハロ、-CN、-NO2、及びSF5を除くR3の各々が、置換ま
たは非置換であり;
各R4、R5、及びR6は、同じまたは異なっており、各々が、HまたはC1~C8ア
ルキルであり、ここで、C1~C8アルキルが、置換または非置換であり;
R10は、水素、-OH、ハロ、-CH2OH、-CN、-CH2CN、-NH2、C
1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C1~C4アルコキシ、C1~C2ハロアル
キル、C1~C2ハロアルコキシ、-(C0~C3アルキル)-シクロプロピル、-(C
0~C3アルキル)-シクロブチル、-C≡C-シクロプロピル、-C≡C-シクロブチ
ルフェニル、ベンジル、または-CH2-テトラゾリルであり、シクロプロピル、-(C
1~C3アルキル)-シクロプロピル、-CH=CH2、-C≡C-シクロプロピル,フ
ェニル、またはベンジルの各々が、置換または非置換であり;
各R13及びR14は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1~C8アルキル
、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C12アリールであり、こ
こで、R13及びR14が、場合により互いに結合して環を形成している。
R1は、ヒドロキシル、ハロ、-CO2H、-SO2NH2、C1~C4アルキル、C
1~C4アルコキシ、場合によりハロで置換されているC1~C2ハロアルキル、C1~
C2ハロアルコキシ、及び-CO2(C1~C6アルキル)から独立して選ばれ、
R2は、F及び-SO2NH2から選ばれ、ここで、R2の1つが、-SO2NH2で
あり;
R3は、以下:
(a)ハロゲン、ヒドロキシル、SF5;
(b)C1~C6ヒドロカルビル(ここで、ヒドロカルビル鎖における任意のアルキ
レン(CH2)基が場合により、NH、O、またはSで置き換えられている);
(c)-C0~C2ヒドロカルビル(フェニル)、-C0~C2ヒドロカルビル(フ
ェニル)、-C0~C2ヒドロカルビル(チオフェニル)、-C0~C2ヒドロカルビル
(オキサゾリル)、-C0~C2ヒドロカルビル(チアゾリル)、-C0~C2ヒドロカ
ルビル(テトラヒドロフラニル)、-C0~C2ヒドロカルビル(C3~C6シクロアル
キル)、-C0~C2ヒドロカルビル(C3~C6シクロアルキル)、-C0~C2ヒド
ロカルビル(C3~C6シクロアルカニル)、-C0~C2ヒドロカルビル(C3~C6
シクロアルケニル)、-C0~C2ヒドロカルビル(テトラヒドロピレニル)、-C0~
C2ヒドロカルビル(イミダゾリル)、-C0~C2ヒドロカルビル(チオフェニル)(
ここで、C0~C2ヒドロカルビル鎖における任意のアルキレン(CH2)基が場合によ
り、NH、O、またはSで置き換えられている)から独立して選ばれ、
(b)の各々が、非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミ
ノ、C1~C2ハロアルキル、及びC1~C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ
以上の置換基で置換されており;
(c)の各々が、非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミ
ノ、C1~C4アルキル、C1~C6シクロアルキル、モノ-もしくはジ-C1~C4ア
ルキルアミノ、C1~C4アルコキシ、C1~C2ハロアルキル、及びC1~C2ハロア
ルコキシから独立して選ばれる1つ以上の置換基で置換されている。
(式中、
R1は、ハロ、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-(C1~C8ヒドロカルビル
)、-C(O)NHOH、-C(O)OCR5R6OC(O)OR4、-P(O)(OH
)2、-B(OR13)(OR14)、-SO2(OH)、-C(O)NHS(O)2M
e及び-SO2NR5R6から独立して選ばれ、ハロを除くR1の各々が、置換または非
置換であり;
R2は、ヒドロキシル、ハロ、-CN、-NO2、C1~C8ヒドロカルビル、-O(
C1~C8ヒドロカルビル)、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキ
ル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-(C0~C4ヒド
ロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C
8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-(C
0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-O(C0~C4ヒドロカルビル)(
N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環
)、-(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘ
テロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)
NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)qNR5(SO2)R4、-(CH2
)qNR5C(O)R4、-(CH2)qNR7C(O)NR5R6、-(CH2)qN
R5R6、-(CH2)qSO2NR5R6、-(CH2)qSO2R4、-(CH2)
qアリール、-(CH2)qヘテロアリール、または-(CH2)qヘテロシクロアルキ
ルから独立して選ばれ、C1~C8ヒドロカルビル、-O(C1~C8ヒドロカルビル)
、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-O(C0~C4ヒドロ
カルビル)C3~C8シクロアルキル、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シク
ロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(
C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-(C0~C4ヒドロカルビル)C
6~C12アリール、-O(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選
ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-(C0~C4ヒドロカ
ルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二
環式複素環)の各々が、置換または非置換であり;
R3は、ヒドロキシル、ハロ、-CN、-NO2、-SF5、C1~C8ヒドロカルビ
ル、-O(C1~C8ヒドロカルビル)、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シ
クロアルキル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-(C0
~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル
)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリー
ル、-(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-O(C0~C4ヒドロカ
ルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二
環式複素環)、-(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1
~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-C(O)R4、-CO2R4、
-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)qNR5(SO2)R4、
-(CH2)qNR5C(O)R4、-(CH2)qNR7C(O)NR5R6、-(C
H2)qNR5R6、-(CH2)qSO2NR5R6、-(CH2)qSO2R4から
独立して選ばれ、C1~C8ヒドロカルビル、-O(C1~C8ヒドロカルビル)、-(
C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-O(C0~C4ヒドロカルビ
ル)C3~C8シクロアルキル、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアル
ケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~
C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C
12アリール、-O(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる
1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-(C0~C4ヒドロカルビル
)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複
素環)の各々が、置換または非置換であり;あるいは
各R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、同じまたは異なっており、各々が、水
素、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、C1~C8アルキル、C2~C
8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシ
クロアルキルの各々が、置換または非置換であり;
R10は、水素、ハロ、-CN、-NO2、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-
NR5(SO2)R4、-NR5C(O)R4、-NR7C(O)NR5R6、-NR5
R6、-SO2NR5R6、-SO2R4、C1~C8ヒドロカルビル、-O(C1~C
8ヒドロカルビル)、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-O
(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-(C0~C4ヒドロカルビ
ル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロ
アルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-(C0~C4
ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-O(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及
びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-(
C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子
を有する単-及び二環式複素環)であり、水素、ハロ、-CN、及び-NO2を除くR1
0の各々が、置換または非置換であり;
各R13及びR14は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1~C8アルキル
、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C12アリールであり、こ
こで、R13及びR14が、場合により互いに結合して環を形成しており;
X1は、結合、-CR8R9-、-NR5-、-CR8NR5-、-NR5CR8-、
-NR5C(O)-、-O-、-CO-、-SO2-、または-S-であり;
X2は、-NR5-、-O-、-SO-、または-SO2-、または-S-であり;
X3は、CHまたはNであり;
m、n及びqは、同じまたは異なっており、各々が、0、または1~5の整数であり;
pは、1または2である)の化合物、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩である
。
(式中
R1は、ハロ、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-(C1~C8ヒドロカルビル
)、-C(O)NHOH、-P(O)(OH)2、-B(OR13)(OR14)、-S
O2(OH)、-C(O)NHS(O)2Me及び-SO2NR5R6から独立して選ば
れ、ハロを除くR1の各々が、置換または非置換であり;
R2は、ヒドロキシル、ハロ、-CN、-NO2、C1~C8ヒドロカルビル、-O(
C1~C8ヒドロカルビル)、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキ
ル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-(C0~C4ヒド
ロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C
8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-(C
0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-O(C0~C4ヒドロカルビル)(
N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環
)、-(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘ
テロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)
NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)qNR5(SO2)R4、-(CH2
)qNR5C(O)R4、-(CH2)qNR7C(O)NR5R6、-(CH2)qN
R5R6、-(CH2)qSO2NR5R6、-(CH2)qSO2R4から独立して選
ばれ、C1~C8ヒドロカルビル、-O(C1~C8ヒドロカルビル)、-(C0~C4
ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~
C8シクロアルキル、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-
O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロ
カルビル)C6~C12アリール、-(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリー
ル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個の
ヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O
及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)の各
々が、置換または非置換であり;
R3は、ヒドロキシル、ハロ、-CN、-NO2、-SF5、C1~C8ヒドロカルビ
ル、-O(C1~C8ヒドロカルビル)、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シ
クロアルキル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-(C0
~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル
)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリー
ル、-(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-O(C0~C4ヒドロカ
ルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二
環式複素環)、-(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1
~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-C(O)R4、-CO2R4、
-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)qNR5(SO2)R4、
-(CH2)qNR5C(O)R4、-(CH2)qNR7C(O)NR5R6、-(C
H2)qNR5R6、-(CH2)qSO2NR5R6、-(CH2)qSO2R4から
独立して選ばれ、C1~C8ヒドロカルビル、-O(C1~C8ヒドロカルビル)、-(
C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-O(C0~C4ヒドロカルビ
ル)C3~C8シクロアルキル、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアル
ケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~
C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C
12アリール、-O(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる
1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-(C0~C4ヒドロカルビル
)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複
素環)の各々が、置換または非置換であり;
各R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、同じまたは異なっており、各々が、水
素、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり;
R10は、水素、ハロ、-CN、-NO2、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-
NR5(SO2)R4、-NR5C(O)R4、-NR7C(O)NR5R6、-NR5
R6、-SO2NR5R6、-SO2R4、C1~C8ヒドロカルビル、-O(C1~C
8ヒドロカルビル)、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-O
(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-(C0~C4ヒドロカルビ
ル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロ
アルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-(C0~C4
ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-O(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及
びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-(
C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子
を有する単-及び二環式複素環)であり、水素、ハロ、-CN、及び-NO2を除くR1
0の各々が、置換または非置換であり;
各R13及びR14は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1~C8アルキル
、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C12アリールであり、こ
こで、R13及びR14が、場合により互いに結合して環を形成しており;
環Cyは、置換または非置換のC3~C6シクロアルキルであり、
X1は、結合、-CR8R9-、-NR5-、-CR8NR5-、-NR5CR8-、
-NR5C(O)-、-O-、-CO-、-SO-、-SO2-、または-S-であり;
X2は、-NR5-、-O-、-SO2-、または-S-であり;
m、n及びqは、同じまたは異なっており、各々が、0、または1~5の整数であり;
pは、1または2である)の化合物、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩である
。
(式中
R1は、ハロ、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-(C1~C8ヒドロカルビル
)、-C(O)NHOH、-(C0~C4ヒドロカルビル)((N、O及びSから独立し
て選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-または二環式複素環)、-C(O)O-(
C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子
を有する単-または二環式複素環)、-P(O)(OH)2、-B(OR13)(OR1
4)、-SO2(OH)、-SO2NR5R6から独立して選ばれ、ハロを除くR1の各
々が、置換または非置換であり;
R3は、ヒドロキシル、ハロ、-CN、-NO2、-SF5、C1~C8ヒドロカルビ
ル、-O(C1~C8ヒドロカルビル)、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シ
クロアルキル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-(C0
~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル
)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリー
ル、-(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-O(C0~C4ヒドロカ
ルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二
環式複素環)、-(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1
~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-C(O)R4、-CO2R4、
-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)qNR5(SO2)R4、
-(CH2)qNR5C(O)R4、-(CH2)qNR7C(O)NR5R6、-(C
H2)qNR5R6、-(CH2)qSO2NR5R6、-(CH2)qSO2R4から
独立して選ばれ、C1~C8ヒドロカルビル、-O(C1~C8ヒドロカルビル)、-(
C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-O(C0~C4ヒドロカルビ
ル)C3~C8シクロアルキル、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアル
ケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~
C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C
12アリール、-O(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる
1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-(C0~C4ヒドロカルビル
)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複
素環)の各々が、置換または非置換であり;あるいは
2つのR3部位、及びこれらが結合しているフェニル基は、ナフチル基、または、場合
により置換されているその複素環式アナログを形成し;
各R4、R5、R6、及びR7は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1~C
8アルキル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C12アリール
、C1~C12ヘテロアリール、またはC1~C12ヘテロシクロアルキルであり、C1
~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C12アリ
ール、C1~C12ヘテロアリール、またはC1~C12ヘテロシクロアルキルの各々が
、置換または非置換であり;
R10は、水素、ハロ、-CN、-NO2、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-
NR5(SO2)R4、-NR5C(O)R4、-NR7C(O)NR5R6、-NR5
R6、-SO2NR5R6、-SO2R4、C1~C8ヒドロカルビル、-O(C1~C
8ヒドロカルビル)、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-O
(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-(C0~C4ヒドロカルビ
ル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロ
アルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-(C0~C4
ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-O(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及
びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-(
C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子
を有する単-及び二環式複素環)であり、水素、ハロ、-CN、及び-NO2を除くR1
0の各々が、置換または非置換であり;
各R13及びR14は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1~C8アルキル
、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C12アリールであり、こ
こで、R13及びR14が、場合により互いに結合して環を形成しており;
X2は、-NR5-、-O-、-SO-、-SO2-、または-S-であり;
m及びqは、同じまたは異なっており、各々が、0、または1~5の整数であり;
pは、1または2である)の化合物、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩である
。
8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C3~C6シクロアルキル
、C3~C6シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシル、ヒ
ドロキシアルキル、ハロ、C1~C8ハロアルキル、-CN、シアノアルキル、-NR5
R6、またはヘテロアリールアルキルである。態様において、R10は、水素、C1~C
8アルキル、-CH=CH2、シクロプロピル、-C≡C-シクロプロピル、-OH、-
CH2OH、-CF3、-CF2CF3、-Cl、-F、-I、-CN、-CH2CN、
-NH2,フェニル、ベンジル、または-CH2-テトラゾリルである。
は置換もしくは非置換の-CO2(C1~C8アルキル)、またはそのプロドラッグもし
くは薬学的に許容可能な塩である。この実施形態の態様において、pは1である。
6であり;R5及びR6は、同じまたは異なっており、各々が、水素または置換もしくは
非置換のC1~C8アルキルである。
もしくは非置換のC1~C8ハロアルキル、置換もしくは非置換のC1~C8ハロアルコ
キシ、または置換もしくは非置換のアリールである。
例えば、-CH2-)、-O-、または-NH-であり、ここで、R8及びR9は、同じ
または異なっており、各々が、水素、置換もしくは非置換のC1~C8アルキル、置換も
しくは非置換のC2~C8アルケニル、置換もしくは非置換のC3~C6シクロアルキル
、または置換もしくは非置換のアリールである。
(式中、
Raは、-R4、-OR4、または-NR5R6であり、これらの各々が、置換または
非置換であり;
Rb及びRcは、同じまたは異なっており、各々が、H、または置換もしくは非置換の
C1~C8アルキルであり;
各R2は、同じまたは異なっており、ヒドロキシル、C1~C8アルキル、C2~C8
アルケニル、C3~C6シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C6シクロアル
キルオキシ、アリールオキシ、ハロ、C1~C8ハロアルコキシ、C1~C8ハロアルキ
ル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、-CN、-NO2、-C(O)R4、-CO2
R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)qNR5(SO2)
R4、-(CH2)qNR5C(O)R4、-(CH2)qNR7C(O)NR5R6、
-(CH2)qNR5R6、-(CH2)qSO2NR5R6、-(CH2)qSO2R
4、-(CH2)qアリール、-(CH2)qヘテロアリール、及び-(CH2)qヘテ
ロシクロアルキルから独立して選ばれ、ヒドロキシル及びハロを除くR2の各々が、置換
または非置換であり;
R3は、ヒドロキシル、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アル
キニル、C3~C6シクロアルキル、-(C1~C4ヒドロカルビル)C3~C6シクロ
アルキル、C1~C8アルコキシ、-(C0~C4アルコキシ)C3~C6シクロアルキ
ル、-(C0~C4アルコキシ)アリール、ハロ、C1~C8ハロアルコキシ、C1~C
8ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、-CN、-NO2、-C(O)R
4、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)qNR
5(SO2)R4、-(CH2)qNR5C(O)R4、-(CH2)qNR7C(O)
NR5R6、-(CH2)qNR5R6、-(CH2)qSO2NR5R6、-(CH2
)qSO2R4、-(C0~C4ヒドロカルビル)アリール、-(C0~C4ヒドロカル
ビル)ヘテロアリール、-(C0~C4アルコキシ)ヘテロアリール、-(C0~C4ア
ルコキシ)ヘテロシクロアルキル、及び-(C0~C4ヒドロカルビル)ヘテロシクロア
ルキルから独立して選ばれ、ヒドロキシル及びハロを除くR3の各々が、置換または非置
換であり;あるいは
2つのR3部位、及びこれらが結合しているフェニル基は、場合により置換されている
ナフチル基を形成しており;
各R4、R5、R6、及びR7は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1~C
8アルキル、またはC3~C6シクロアルキルであり、C1~C8アルキル及びC3~C
6シクロアルキルの各々が、置換または非置換であり;
R10は、水素、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル
、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒド
ロキシアルキル、C1~C8アルコキシ、ハロ、C1~C8ハロアルキル、-CN、-C
O2R4、-NR5R6、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、また
は-SO2R4であり、水素、ヒドロキシル及びハロを除くR10が、置換または非置換
であり;
X1は、結合、-CR8R9-、-NR5-、-O-、-S(O)-、または-S(O
)2-、または-S-であり;
nは、0~4の整数であり;
m及びqは、同じまたは異なっており、各々が、0、または1~5の整数である)の化
合物、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩である。
~C8アルキル)であり;Rb及びRcは、Hであり;R2は、水素であり;R3は、ハ
ロ、アリール、もしくはハロアリールであり(例えば、ハロもしくはフェニル);または
2つのR3部位、及びこれらが結合しているフェニル基は、場合により置換されているナ
フチル基を形成しており;R10は、水素、C1~C8アルキル、シクロプロピル、-C
H2-シクロプロピル、-CH2CH2シクロプロピル、シクロブチル、-CH2-シク
ロブチル、-CH=CH2、-C≡C-シクロプロピル、フェニル、ベンジル、-I、-
CF3、-NH2、または-CNであり;X1は、-CH2-または-NH-であり;m
は、0、1または2である。
式中、
Raは、R4、-OR4、または-NR5R6であり;
R2は、ハロ、ヒドロキシル、-CN、-NO2、アミノ、-C(O)R4、-CO2
R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、C1~C2アルキル、C1~C2
アルコキシ、C1~C2ハロアルキル、及びC1~C2ハロアルコキシから独立して選ば
れる1つ以上の置換基であり;
各R4、R5、及びR6は、同じまたは異なっており、各々が、水素またはC1~C2
アルキルであり;
R10は、水素、ヒドロキシル、ハロ、-CN、C1~C4アルキル、ヒドロキシルC
1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C2~C4アルケニル、(C3~C6シクロ
アルキル)C0~C2アルキル、C1~C2ハロアルキル、C1~C2ハロアルコキシ、
-CO2R4、-NR5R6、または-SO2R4である。
式中、
R3の1つは、C2~C6アルキニル、-(C0~C2アルキル)C3~C6シクロア
ルキル、-(C2~C4アルケニル)C3~C6シクロアルキル、-(C2~C4アルキ
ニル)C3~C6シクロアルキル、-(C0~C2アルコキシ)C3~C6シクロアルキ
ル、ジヒドロピラニル、-(C0~C4アルコキシ)フェニル、-(C0~C4アルキル
)フェニル、-(C2~C4アルケニル)フェニル、-(C2~C4アルキニル)フェニ
ル、-(C0~C4アルコキシ)ヘテロアリール、-(C0~C4アルキル)ヘテロアリ
ール、-(C2~C4アルケニル)ヘテロアリール、及び-(C2~C4アルキニル)ヘ
テロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールが、チエニル、フラニル、チアゾリ
ル、ピラゾリル、イミダゾリルから選ばれ;1つ以上の置換基の各々が、ヒドロキシル、
ハロ、-CN、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C1~C4アルキニル、C
1~C4アルコキシ、(C3~C6シクロアルキル)C0~C2アルキル、C1~C2ハ
ロアルキル、及びC1~C2ハロアルコキシから選択され;0または1つ以上のR3が、
ヒドロキシル、ハロ、-CN、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C2
ハロアルキル、及びC1~C2ハロアルコキシから選択される。
(式中、
Y=-CH=CH-、O、S、NHであり;
Raは、-R4、-OR4、または-NR5R6であり、R4、R5、及びR6の各々
が、置換または非置換であり;
各R2は、同じまたは異なっており、各々が、水素、ヒドロキシル、C1~C8アルキ
ル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルキルアル
キル、C1~C8アルコキシ、C3~C6シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ
、C1~C8ハロアルコキシ、C1~C8ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオ
キシ、-CN、-NO2、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-N
R5C(O)R4、-(CH2)qNR5(SO2)R4、-(CH2)qNR5C(O
)R4、-(CH2)qNR7C(O)NR5R6、-(CH2)qNR5R6、-(C
H2)qSO2NR5R6、-(CH2)qSO2R4、-(CH2)qアリール、-(
CH2)qヘテロアリール、または-(CH2)qヘテロシクロアルキルであり、水素、
ヒドロキシル及びハロを除くR2の各々が、置換または非置換であり;
各R11及びR12は、ヒドロキシル、ハロ、-CN、NO2、C1~C8アルキル、
C2~C8アルケニルC1~C8アルコキシ、C1~C2ハロアルコキシ、C1~C2ハ
ロアルキル、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)
R4、-(CH2)qNR5(SO2)R4、-(CH2)qNR5C(O)R4、-(
CH2)qNR7C(O)NR5R6、-(CH2)qNR5R6、-(CH2)qSO
2NR5R6、及び-(CH2)qSO2R4から独立して選択され、ヒドロキシル、ハ
ロ、-CN、NO2以外のR11及びR12の各々が、置換または非置換であり;
各R4、R5、R6、及びR7は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1~C
8アルキル、またはC3~C6シクロアルキルであり、C1~C8アルキル及びC3~C
6シクロアルキルの各々が、置換または非置換であり;
R10は、水素、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル
、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒド
ロキシアルキル、C1~C8アルコキシ、ハロ、C1~C8ハロアルキル、アリール、ア
リールアルキル、ヘテロアリールアルキル、-CN、-CO2R4、-NR5R6、また
は-SO2R4であり、水素及びハロを除くR10の各々が、置換または非置換であり;
m及びqは、同じまたは異なっており;
m’は、0または1~4の整数である)の化合物、プロドラッグまたは薬学的に許容可
能な塩である。
Raは、-R4、-OR4、または-NR5R6であり、R4、R5、及びR6の各々
が、置換または非置換であり;
各R2は、同じまたは異なっており、各々が、水素、ヒドロキシル、C1~C8アルキ
ル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルキルアル
キル、C1~C8アルコキシ、C3~C6シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ
、C1~C8ハロアルコキシ、C1~C8ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオ
キシ、-CN、-NO2、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-N
R5C(O)R4、-(CH2)qNR5(SO2)R4、-(CH2)qNR5C(O
)R4、-(CH2)qNR7C(O)NR5R6、-(CH2)qNR5R6、-(C
H2)qSO2NR5R6、-(CH2)qSO2R4、-(CH2)qアリール、-(
CH2)qヘテロアリール、または-(CH2)qヘテロシクロアルキルであり、水素、
ヒドロキシル及びハロを除くR2の各々が、置換または非置換であり;
R3は、ヒドロキシル、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C3~C6シク
ロアルキル、C3~C6シクロアルキルアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C6シ
クロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ、C1~C8ハロアルコキシ、C1~C8ハ
ロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、-CN、-NO2、-C(O)R4、
-CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)qNR5(
SO2)R4、-(CH2)qNR5C(O)R4、-(CH2)qNR7C(O)NR
5R6、-(CH2)qNR5R6、-(CH2)qSO2NR5R6、-(CH2)q
SO2R4、-(CH2)qアリール、-(CH2)qヘテロアリール、または-(CH
2)qヘテロシクロアルキルであり、ヒドロキシル及びハロを除くR3の各々が、置換ま
たは非置換であり;
各R4、R5、R6、及びR7は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1~C
8アルキル、またはC3~C6シクロアルキルであり、C1~C8アルキル及びC3~C
6シクロアルキルの各々が、置換または非置換であり;
R4は、水素、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、
C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒドロ
キシアルキル、C1~C8アルコキシ、ハロ、C1~C8ハロアルキル、アリール、アリ
ールアルキル、ヘテロアリールアルキル、-CN、-CO2R4、-NR5R6、または
-SO2R4であり;
qは、同じまたは異なっており;
m’は、0または1~4の整数であり
R10は、水素、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル
、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒド
ロキシアルキル、C1~C8アルコキシ、ハロ、C1~C8ハロアルキル、アリール、ア
リールアルキル、ヘテロアリールアルキル、-CN、-CO2R4、-NR5R6、また
は-SO2R4であり、水素及びハロを除くR10の各々が、置換または非置換であり;
Rdは、水素、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、
C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒドロ
キシアルキル、C1~C8アルコキシ、ハロ、C1~C8ハロアルキル、アリール、アリ
ールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-CN、-CO2R4、-N
R5R6、または-SO2R4であり;水素及び-CN以外のR11の各々が、場合によ
り置換されている)の化合物、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩である。
ある特定の実施形態において、Rdは、フェニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、
オキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、またはイミダゾリルであり、これらの各
々が置換または非置換である。ある特定の実施形態において、Rdは、フェニル、チエニ
ル、チアゾリル、フラニル、オキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、またはイミ
ダゾリルであり、これらの各々が、非置換であるか、または、ヒドロキシル、シアノ、ア
ミノ、C1~C2アルキル、C1~C2アルコキシ、モノ-またはジ-C1~C2アルキ
ルアミノ、C1~C2ハロアルキル、及びC1~C2ハロアルコキシから独立して選ばれ
る1つ以上の置換基によって置換されている。ある特定の実施形態において、Rdは、メ
チルで置換されているチエニルである。
ある特定の実施形態において、本開示は、式(Ia-3)の化合物及び塩を含み、式中
、
Raは、水素、ヒドロキシル、アミノ、C1~C2アルキル、C1~C2アルコキシ、
及びモノ-またはジ-C1~C2アルキルアミノ-であり;
各R2は、同じまたは異なっており、水素、ハロ、ヒドロキシル、-CN、-NO2、
アミノ、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4
、C1~C2アルキル、C1~C2アルコキシ、C1~C2ハロアルキル、及びC1~C
2ハロアルコキシから独立して選択され;
各R3は、ヒドロキシル、ハロ、-CN、NO2、C1~C2アルキル、C1~C2ア
ルコキシ、C1~C2ハロアルコキシ、及びC1~C2ハロアルキルから独立して選ばれ
;
各R4、R5、R6、及びR7は、同じまたは異なっており、各々が、水素またはC1
~C2アルキルであり;
m’は、0または1~4の整数であり;
R10は、水素、ヒドロキシル、ハロ、-CN、C1~C4アルキル、ヒドロキシルC
1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C2~C4アルケニル、(C3~C6シクロ
アルキル)C0~C2アルキル、C1~C2ハロアルキル、C1~C2ハロアルコキシ、
-CO2R4、-NR5R6、または-SO2R4である。
この実施形態におけるRdは、メチルで置換されているチエニルであり得る。
は非置換の-O(C1~C8アルキル)であり;R2は、水素、置換もしくは非置換のC
1~C8アルキル、置換もしくは非置換のC1~C8アルコキシ、またはハロであり;R
11及びR12は、各々が、置換もしくは非置換のC1~C8アルキル(例えば、C1-
4アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル)、置換もしくは非置換
のC1~C8アルコキシ、またはハロ(例えば、-F、-I、-Cl、または-Br)か
ら独立して選ばれ;R10は、水素、置換もしくは非置換のC1~C8アルキル、シクロ
プロピル、-CH2-シクロプロピル、シクロブチル、-CH2-シクロブチル、-CH
=CH2、-C≡C-シクロプロピル、-C≡C-シクロブチル、フェニル、ベンジル、
-I、-CF3、-NH2、または-CNであり;mは、0、1または2であり;m’は
、0である。
Raは、-R4、-OR4、または-NR5R6であり、R4、R5、及びR6の各々
が、置換または非置換であり;
各R2は、同じまたは異なっており、水素、ヒドロキシル、C1~C8アルキル、C2
~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルキルアルキル、C
1~C8アルコキシ、C3~C6シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ、C1~
C8ハロアルコキシ、C1~C8ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、-
CN、-NO2、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(
O)R4、-(CH2)qNR5(SO2)R4、-(CH2)qNR5C(O)R4、
-(CH2)qNR7C(O)NR5R6、-(CH2)qNR5R6、-(CH2)q
SO2NR5R6、-(CH2)qSO2R4、-(CH2)qアリール、-(CH2)
qヘテロアリール、または-(CH2)qヘテロシクロアルキルであり、水素、ヒドロキ
シル及びハロを除くR2の各々が、置換または非置換であり;
R3は、C2~C6アルキニル、-(C0~C2アルキル)C3~C6シクロアルキル
、-(C2~C4アルケニル)C3~C6シクロアルキル、-(C2~C4アルキニル)
C3~C6シクロアルキル、-(C0~C2アルコキシ)C3~C6シクロアルキル、ジ
ヒドロピラニル、-(C0~C4アルコキシ)フェニル、-(C0~C4アルキル)フェ
ニル、-(C2~C4アルケニル)フェニル、-(C2~C4アルキニル)フェニル、-
(C0~C4アルコキシ)ヘテロアリール、-(C0~C4アルキル)ヘテロアリール、
-(C2~C4アルケニル)ヘテロアリール、及び-(C2~C4アルキニル)ヘテロア
リールから選択され、ここで、ヘテロアリールは、N、O及びSから独立して選ばれる1
、2、3、または4個のヘテロ原子を有する5または6員のヘテロアリールであり、ここ
で、各R3は、非置換であるか、ヒドロキシル、ハロ、-CN、C1~C4アルキル、C
2~C4アルケニル、C1~C4アルキニル、C1~C4アルコキシ、(C3~C6シク
ロアルキル)C0~C2アルキル、C1~C2ハロアルキル、及びC1~C2ハロアルコ
キシから選択される1つ以上の置換基で置換されており;
各R11は、ヒドロキシル、ハロ、-CN、NO2、C1~C8アルキル、C2~C8
アルケニルC1~C8アルコキシ、C1~C2ハロアルコキシ、C1~C2ハロアルキル
、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-(
CH2)qNR5(SO2)R4、-(CH2)qNR5C(O)R4、-(CH2)q
NR7C(O)NR5R6、-(CH2)qNR5R6、-(CH2)qSO2NR5R
6、及び-(CH2)qSO2R4から独立して選択され、ヒドロキシル、ハロ、-CN
、NO2以外のR11及びR12の各々が、置換または非置換であり;
各R4、R5、R6、及びR7は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1~C
8アルキル、またはC3~C6シクロアルキルであり、C1~C8アルキル及びC3~C
6シクロアルキルの各々が、置換または非置換であり;
R10は、水素、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル
、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒド
ロキシアルキル、C1~C8アルコキシ、ハロ、C1~C8ハロアルキル、アリール、ア
リールアルキル、-CN、-CO2R4、-NR5R6、または-SO2R4であり、水
素及びハロを除くR10の各々が、置換または非置換であり;
mは、0または1、2、3、4、もしくは5であり;
m’は、0または1~4の整数である。
Raは、水素、ヒドロキシル、アミノ、C1~C2アルキル、C1~C2アルコキシ、
及びモノ-またはジ-C1~C2アルキルアミノ-であり;
各R2は、同じまたは異なっており、水素、ハロ、ヒドロキシル、-CN、-NO2、
アミノ、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4
、C1~C2アルキル、C1~C2アルコキシ、C1~C2ハロアルキル、及びC1~C
2ハロアルコキシから独立して選択され;
R3は、C2~C6アルキニル、-(C0~C2アルキル)C3~C6シクロアルキル
、-(C2~C4アルケニル)C3~C6シクロアルキル、-(C2~C4アルキニル)
C3~C6シクロアルキル、-(C0~C2アルコキシ)C3~C6シクロアルキル、ジ
ヒドロピラニル、-(C0~C4アルコキシ)フェニル、-(C0~C4アルキル)フェ
ニル、-(C2~C4アルケニル)フェニル、-(C2~C4アルキニル)フェニル、-
(C0~C4アルコキシ)ヘテロアリール、-(C0~C4アルキル)ヘテロアリール、
-(C2~C4アルケニル)ヘテロアリール、及び-(C2~C4アルキニル)ヘテロア
リールから選択され、ここで、ヘテロアリールが、チエニル、フラニル、チアゾリル、ピ
ラゾリル、イミダゾリルから選ばれ;1つ以上の置換基の各々が、ヒドロキシル、ハロ、
-CN、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C1~C4アルキニル、C1~C
4アルコキシ、(C3~C6シクロアルキル)C0~C2アルキル、C1~C2ハロアル
キル、及びC1~C2ハロアルコキシから選択され;
各R11は、ヒドロキシル、ハロ、-CN、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキ
シ、C1~C2ハロアルキル、及びC1~C2ハロアルコキシから独立して選択され;
各R4、R5、及びR6は、同じまたは異なっており、各々が、水素またはC1~C2
アルキルであり;
m’は、0または1~4の整数であり;
R10は、水素、ヒドロキシル、ハロ、-CN、C1~C4アルキル、ヒドロキシルC
1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C2~C4アルケニル、(C3~C6シクロ
アルキル)C0~C2アルキル、C1~C2ハロアルキル、C1~C2ハロアルコキシ、
-CO2R4、-NR5R6、または-SO2R4である。
中、
Raは、水素、ヒドロキシル、C1~C2アルキル、またはC1~C2アルコキシであ
り;
各R2は、同じまたは異なっており、水素、ハロ、ヒドロキシル、C1~C2アルキル
、C1~C2アルコキシ、C1~C2ハロアルキル、及びC1~C2ハロアルコキシから
独立して選択され;
R3は、C2~C6アルキニル、-(C0~C2アルキル)C3~C6シクロアルキル
、-(C2~C4アルケニル)C3~C6シクロアルキル、-(C2~C4アルキニル)
C3~C6シクロアルキル、-(C0~C2アルコキシ)C3~C6シクロアルキル、ジ
ヒドロピラニル、-(C0~C4アルコキシ)フェニル、-(C0~C4アルキル)フェ
ニル、-(C2~C4アルケニル)フェニル、-(C2~C4アルキニル)フェニル、-
(C0~C4アルコキシ)ヘテロアリール、-(C0~C4アルキル)ヘテロアリール、
-(C2~C4アルケニル)ヘテロアリール、及び-(C2~C4アルキニル)ヘテロア
リールから選択され、ここで、ヘテロアリールが、チエニル、フラニル、チアゾリル、ピ
ラゾリル、イミダゾリルから選ばれ;1つ以上の置換基の各々が、ヒドロキシル、ハロ、
-CN、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C1~C4アルキニル、C1~C
4アルコキシ、(C3~C6シクロアルキル)C0~C2アルキル、C1~C2ハロアル
キル、及びC1~C2ハロアルコキシから選択され;
各R11は、ヒドロキシル、ハロ、-CN、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキ
シ、C1~C2ハロアルキル、及びC1~C2ハロアルコキシから独立して選択され;
m’は、0または1~4の整数であり;
R10は、水素、ヒドロキシル、ハロ、-CN、C1~C4アルキル、ヒドロキシルC
1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C2~C4アルケニル、(C3~C6シクロ
アルキル)C0~C2アルキル、C1~C2ハロアルキル、またはC1~C2ハロアルコ
キシである。
Raは、ヒドロキシルであり;
各R2は、水素及びハロゲンから独立して選ばれる。
H2SO2フェニル、-NHOHもしくは-NHOアルキルである基であり得るか、また
は-C(O)Raが、-CH2OH、-P(O)(OH)2、-P(O)(OH)アルキ
ル、もしくは-SO2OHによって置き換えられている基であり得る。
(式中
Raは、-R4、-OR4、または-NR5R6であり、R4、R5、及びR6の各々
が、置換または非置換であり;
Rb及びRcは、同じまたは異なっており、各々が、H、または置換もしくは非置換の
C1~C8アルキルであり;
各R2は、同じまたは異なっており、各々が、水素、ヒドロキシル、C1~C8アルキ
ル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~
C6シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ、C1~C8ハロアルコキシ、C1~
C8ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、-CN、-NO2、-C(O)
R4、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)qN
R5(SO2)R4、-(CH2)qNR5C(O)R4、-(CH2)qNR7C(O
)NR5R6、-(CH2)qNR5R6、-(CH2)qSO2NR5R6、-(CH
2)qSO2R4、-(CH2)qアリール、-(CH2)qヘテロアリール、または-
(CH2)qヘテロシクロアルキルであり、水素、ヒドロキシル、ハロ、-CN、及び-
NO2を除くR2の各々が、置換または非置換であり;
R3は、ハロ、-C(O)R4、C2~C8アルキニル、ハロアリール、-(CH2)
qアリール、-(CH2)qヘテロアリール、または-(CH2)qヘテロシクロアルキ
ルであり、R3の各々が、置換または非置換であり;
各R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、同じまたは異なっており、各々が、水
素、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、C1~C8アルキル、C2~C
8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシ
クロアルキルの各々が、置換または非置換であり;
R10は、水素、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル
、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒド
ロキシアルキル、C1~C8アルコキシ、C1~C8ハロアルキル、ハロ、アリール、ア
リールアルキル、ヘテロアリールアルキル、-CN、-CO2R4、-NR5R6、また
は-SO2R4であり、水素、ヒドロキシル、ハロ、及び-CNを除くR10の各々が、
置換または非置換であり;
X1は、結合、-CR8R9-、-NR5-、-O-、-SO-、または-SO2-、
または-S-であり、R5、R8、及びR9の各々が、置換または非置換であり;
X3は、CHまたはNであり;
m及びqは、同じまたは異なっており、各々が、0、または1~5の整数である)の化
合物、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩である。
は非置換の-O(C1~C8アルキル)であり;Rb及びRcは、各々が、水素であり;
R2は、水素であり;R3は、ハロ、置換もしくは非置換の-C(O)モルホリニル、ま
たは置換もしくは非置換の2-フルオロフェニルであり;R10は、水素、置換もしくは
非置換のC1~C8アルキル、置換もしくは非置換の-CH=CH2、置換もしくは非置
換のシクロプロピル、置換もしくは非置換の-C≡C-シクロプロピル、置換もしくは非
置換のシクロブチル、置換もしくは非置換の-C≡C-シクロブチル、-OH、-CH2
OH、-CF3、-CF2CF3、-Cl、-F、-I、-CN、-CH2CN、-NH
2、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のベンジル、または置換もしく
は非置換の-CH2-テトラゾリルであり;X1は、-CH2-または-NH-であり;
mは、0、1または2である。
代表例として以下の表6に記載する。例示されている化合物のプロドラッグ及び薬学的に
許容可能な塩もまた、本開示に含まれる。
用語「a(1つの)」、「an(1つの)」、「the(その)」及び「at lea
st one(少なくとも1つの)」、ならびに本発明を説明する文脈における(特に以
下の特許請求の範囲の文脈において)同様の指示対象の使用は、別途、本明細書において
指示されていない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両
方を網羅すると解釈されたい。1以上の項目の列挙が続く「at least one(
少なくとも1つ)」の使用(例えば、「at least one of A and
B(A及びBの少なくとも1つ))」)は、別途、本明細書において指示されていない限
り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、列挙した項目から選択される1つの項
目(AもしくはB)または列挙した項目の2以上の任意の組み合わせ(A及びB)を意味
すると解釈されたい。用語「comprising(含む)」、「having(有する
)」、「including(含む)」、及び「containing(含有する)」は
、別途記述されていない限り、オープンエンド用語(すなわち、「including(
含む)が限定されない」を意味する)として解釈されるべきである。本明細書における値
の範囲の記載は、別途本明細書において示されていない限り、該範囲内にある各別々の値
を個々に参照する簡便な方法として機能することが単に意図されており、各別々の値は、
該値があたかも本明細書に個々に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。本
明細書において記載されている全ての方法は、別途、本明細書において指示されていない
限り、または別途文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施されて
もよい。任意及び全ての例、または本明細書において提供される例を示す語(「例えば」
など)は、単に、本発明をより良好に明らかにすることが意図されており、別途特許請求
されていない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書におけるいずれの語
も、任意の非特許請求要素が本発明の実施に必須であるものと示すものとして解釈されて
はならない。
子または基における任意の1つ以上の水素が、示した基からの選択肢によって置き換えら
れているが、ただし、表記されている原子の通常の価数を超えないことを意味する。置換
基がオキソ(すなわち、=O)であるとき、該原子における2つの水素が置き換えられて
いる。オキソ基がヘテロ原子部分を置換しているとき、得られる分子は、互変異性形態を
取る場合があり得る。例えば、2-または4位でオキソによって置換されているピリジル
基は、ピリジンまたはヒドロキシピリジンと記される場合があり得る。置換基及び/また
は可変体の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体をも
たらす場合のみ許容され得る。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物からの単離
及びその後の有効な治療剤の製剤化の後に残存するのに十分に強力である化合物を示唆す
ると意味される。別途特定されていない限り、置換基は、核構造に命名される。例えば、
アミノアルキルは、核構造へのこの置換基の結合点がアルキル部であることを意味し、ア
ルキルアミノは、結合点がアミノ基の窒素への結合であることを意味することを理解され
たい。
して、限定されないが、ハロゲン;シアノ;-OH;ニトロ;1~約8個の炭素原子、ま
たは1~約6個の炭素原子を有するアルキル基(シクロアルキル及び(シクロアルキル)
アルキル基を含む);1つ以上の不飽和連結部及び2~約8または2~約6個の炭素原子
を有する基を含めたアルケニル及びアルキニル基;1つ以上の酸素連結部及び1~約8、
または1~約6個の炭素原子を有するアルコキシ基;アリールオキシ、例えばフェノキシ
;1つ以上のチオエーテル連結部及び1~約8個の炭素原子または1~約6個の炭素原子
を有するものを含めたアルキルチオ基が挙げられる。例えば、「置換されている」または
「場合により置換されている」位置に存在し得る好適な基として、ヒドロキシル、ハロゲ
ン、シアノ、アルキル基及びアルコキシ基が挙げられる。
原子、例えば、約1~約6個の炭素原子を含有する直鎖または分岐状のアルキル置換基を
示唆する。アルキル基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-
ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル
、n-ヘキシルなどが挙げられる。この定義はまた、「アルキル」が、例えば、C3~C
6シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル(例えば、モノハロアル
キル、ジハロアルキル、及びトリハロアルキル)、シアノアルキル、アミノアルキル、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルなどにおける基の部としてどこに生
じても、当てはまる。アルキルは、本明細書において記載されているように、置換または
非置換であり得る。アルキルがアルキレン鎖(例えば、-(CH2)n-)である場合で
も、アルキル基は、置換または非置換であり得る。置換アルキレン鎖の例として、-CF
2-シクロプロピルが挙げられる。
ているとき、例えば、約2~約8個の炭素原子(分岐状アルケニルは、約3~約8個の炭
素原子である)、例えば、約3~約6個の炭素原子(分岐状アルケニルは、約3~約6個
の炭素原子である)を含有する線状アルケニル置換基を意味する。実施形態によると、ア
ルケニル基は、C2~C4アルケニルである。アルケニル基の例として、エテニル、アリ
ル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、
3-ペンテニル、1-ヘキセニルなどが挙げられる。アルケニルは、本明細書において記
載されているように、置換または非置換であり得る。
ているとき、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合、及び例えば、約2~約8個の炭素原
子(分岐状アルキニルは、約4~約12個の炭素原子)、例えば、約2~約6個の炭素原
子(分岐状アルキニルは、約4~約8個の炭素原子であり得る)、例えば、約2~約4個
の炭素原子を含有する線状アルキニル置換基を意味する。かかる置換基の例として、プロ
ピニル、プロパルギル、n-ブチニル、ペンチニル、イソペンチニル、ヘキシニル、オク
チニルなどが挙げられる。アルキニルは、本明細書において記載されているように、置換
または非置換であり得る。
されているとき、例えば、3~6個の炭素原子または5~6個の炭素原子を含有する環状
アルキル部位を意味する。かかる部位の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。シクロアルキルは、本明細書において記
載されているように、置換または非置換であり得る。例えば、置換シクロアルキルとして
、ハロ-またはハロアルキル-置換シクロプロピル、例えば、2-フルオロシクロプロピ
ル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル、
及び2-(トリフルオロメチル)シクロプロピルが挙げられる。
は、それぞれ、二価の酸素に結合している線状または分岐状のアルキル及びシクロアルキ
ル基を包含する。アルキル及びシクロアルキル基は、本明細書において記載されているも
のと同じである。用語「アリールオキシ」は、二価の酸素に結合しているアリール基を有
する置換基を指す。アリール基は、本明細書において記載されているものと同じである。
から選択されるハロゲンを指す。
環を有する単環式、二環式、または三環式炭素環式環系、例えば、フェニル、ナフチル、
アントラセニル、またはビフェニルを称する。用語「アリール」は、当該分野において一
般的に理解されているように、非置換または置換の芳香族炭素環式部位を指し、単環式及
び多環式芳香族、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、ピレニル
などが挙げられる。アリール部位は、例えば、6~30個の炭素原子、6~18個の炭素
原子、6~14個の炭素原子、または6~10個の炭素原子を一般に含有する。用語アリ
ールは、平面状であり、かつ、ヒュッケル則に従って4n+2π電子(n=1、2または
3である)を含む炭素環式部位を含むことが理解される。この定義はまた、「アリール」
が、例えば、ハロアリール(例えば、モノハロアリール、ジハロアリール、及びトリハロ
アリール)、アリールアルキルなどにおける基の部としてどこでも生じても当てはまる。
アリールは、本明細書において記載されているように、置換または非置換であり得る。
少なくとも1個のヘテロ原子(O、S、またはN)を有する芳香族の5または6員の単環
式基、9または10員の二環式基、及び11~14員の三環式基を指す。ヘテロ原子を含
有するヘテロアリール基の各環は、1もしくは2個の酸素もしくは硫黄原子及び/または
1~4個の窒素原子を含有することができるが、ただし、各環におけるヘテロ原子の合計
数が4以下であり、各環が少なくとも1個の炭素原子を有することとする。二環式及び三
環式基を完成する縮合環は、炭素原子のみを含有してよく、また、飽和、部分不飽和、ま
たは不飽和であってよい。窒素及び硫黄原子は、場合により酸化されていてよく、窒素原
子は、場合により第4級化されていてよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基
は、少なくとも1つの完全芳香族環を含む必要があるが、他の縮合環(単数または複数)
は、芳香族であっても非芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の
利用可能な窒素または炭素原子で結合していてよい。ヘテロアリール基の説明的な例は、
ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、トリアジニ
ル、イミダゾリル、(1,2,3)-及び(1,2,4)-トリアゾリル、ピラジニル、
テトラゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサ
ゾリル、及びオキサジアゾリルである。ヘテロアリールは、本明細書において記載されて
いるように、置換または非置換であり得る。
、硫黄、及び/または酸素から選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する安定
な単環式または二環式系である「ヘテロシクロアルキル」を意味する。態様において、「
Het」は、5、6、または7員の単環式環であり、窒素、酸素及び硫黄から選択される
1、2、または3個のヘテロ原子を含有する。いくつかの例において、「Het」は、本
明細書において記載されているように、ヘテロアリールである。
/または酸素から選択される他の原子を含有する安定な、飽和、または部分不飽和の単環
式、二環式、及びスピロ環系を意味する。態様において、ヘテロシクロアルキルは、5、
6、または7員の単環式環であり、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1、2または3
個のヘテロ原子を含有する。ヘテロシクロアルキルは、炭素原子、または安定な構造をも
たらすヘテロシクロアルキルの任意のヘテロ原子を介して親構造に結合していてよい。か
かるヘテロシクロアルキル環の例は、イソオキサゾリル、チアゾリニル、イミダゾリジニ
ル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリル、ピラニル、
ピペリジル、オキサゾリル、及びモルホリニルである。ヘテロシクロアルキルは、本明細
書において記載されているように、置換または非置換であり得る。
線状または分岐状であり得る。
8アルケニル、C2~C8アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロア
ルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル)は、場合により置換
されている部位であり得る。置換されている部位は、任意の好適な位置(例えば、1、2
、3、4、5、または6位など)において少なくとも1つの置換基(例えば、1、2、3
、4、5、6など)を典型的には含む。アリール基が、置換基、例えば、ハロ、アミノ、
アルキル、OH、アルコキシなどによって置換されているとき、芳香族環水素は、置換基
で置き換えられており、このことは、利用可能な水素のいずれか、例えば、2、3、4、
5、及び/または6位において起こり得、ここで、1位は、本発明の化合物におけるアリ
ール基の結合点である。好適な置換基として、例えば、ハロ、アルキル、アルケニル,ア
ルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリー
ルオキシ、アラルコキシ、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキ
シ、アミド、アルキルアミド、ハロアルキルアミド、アリール、ヘテロアリール、及びヘ
テロシクロアルキルが挙げられ、これらの各々は、本明細書において記載されている。い
くつかの場合において、置換基は、少なくとも1つのアルキル、ハロ、及び/またはハロ
アルキル(例えば、1もしくは2)である。
いつでも(例えば、C1~12、C1~8、C1~6、またはC1~4アルキル、シクロ
アルキルなど)、示されている範囲内にある任意のサブ範囲または個々の数の炭素原子も
使用され得ることが具体的に企図される。そのため、例えば、本明細書において参照され
ている任意の化学基(例えば、アルキル、シクロアルキルなど)に関して使用されている
1~8個の炭素原子(例えば、C1~C8)、1~6個の炭素原子(例えば、C1~C6
)、1~4個の炭素原子(例えば、C1~C4)、1~3個の炭素原子(例えば、C1~
C3)、または2~8個の炭素原子(例えば、C2~C8)の範囲の記載は、1、2、3
、4、5、6、7、及び/または8個の炭素原子、ならびに、必要に応じて、その任意の
サブ範囲(例えば、必要に応じて、1~2個の炭素原子、1~3個の炭素原子、1~4個
の炭素原子、1~5個の炭素原子、1~6個の炭素原子、1~7個の炭素原子、1~8個
の炭素原子、2~3個の炭素原子、2~4個の炭素原子、2~5個の炭素原子、2~6個
の炭素原子、2~7個の炭素原子、2~8個の炭素原子、3~4個の炭素原子、3~5個
の炭素原子、3~6個の炭素原子、3~7個の炭素原子、3~8個の炭素原子、4~5個
の炭素原子、4~6個の炭素原子、4~7個の炭素原子、4~8個の炭素原子など)も包
含し、具体的に記載している。
ここで、各置換基、例えば、R2またはR3は、同じであっても異なっていてもよい。下
付き文字m及びnは、同じであっても異なっていてもよく、各々が、0、または1~5の
整数のいずれかである(すなわち、1、2、3、4、または5)。mまたはnが0である
とき、対応する置換基、すなわち、R2またはR3は、式(I)の化合物に存在しない。
下付き文字「o」及び「q」は、メチレン繰り返し単位の数を表す。下付き文字o及びq
は、0、または1~5の整数のいずれかである(すなわち、1、2、3、4、または5)
。oまたはqが0であるとき、それぞれの部位は、いかなるメチレン繰り返し単位も含有
しない。
ッグとしても提供され得、ブロドラッグは、例えば、エステルまたはアミド形の薬物を活
性薬物に加水分解することなどの通常の代謝プロセスを介して体内で変換されるまで、完
全に活性であるよりも典型的には不活性であるかまたは活性が低い薬物誘導体または薬物
前駆体化合物である。プロドラッグは、親薬物の代わりに選択及び使用されてよいが、こ
れは、例えば、そのプロドラッグの形態においては、毒性が低く、かつ/または、親薬物
よりも良好な吸収、分布、代謝及び排泄(ADME)特性などを有し得るためである。プ
ロドラッグはまた、薬物をその意図する標的でない細胞またはプロセスと選択的に相互作
用させる方法を改良するのに使用されてもよい。このアプローチは、特に、重篤な意図し
ないかつ望ましくない副作用を有する傾向があり得る、特にがん処置における有害な影響
を防止するまたは低減するのに特に用いられてよい。
に投与されるとき、例えば、化合物(薬物)に変換される。例えば、本発明の誘導体化合
物の酵素及び/または化学的加水分解開裂は、証明された薬物形態が放出され、かつ、該
部位または部位分裂体が、非毒性のままであるか、または代謝されることで非毒性の代謝
産物が生成されるように生じる。例えば、カルボン酸基は、例えば、メチル基またはエチ
ル基によってエステル化されて、エステルを発生じることができる。エステルが対象に投
与されるとき、該エステルは、酵素的もしくは非酵素的に、還元的に、酸化的に、または
加水分解的に開裂されて、アニオン性基を示す。アニオン性基は、後に分解して活性化合
物を生じる中間体化合物を示すように開裂される部位(例えば、アシルオキシメチルエス
テル)によってエステル化され得る。
式(I)の化合物の単離及び精製の際にインサイチュで、または精製された化合物を好適
な誘導体化剤と別個で反応させることによって調製され得る。例えば、ヒドロキシ基は、
触媒の存在下でカルボン酸による処理を介してエステルに変換され得る。開裂可能なアル
コールプロドラッグ部位の例として、置換または非置換の、分岐状または非分岐状のアル
キルエステル部位、例えば、エチルエステル、アルケニルエステル、ジ-アルキルアミノ
アルキルエステル、例えば、ジメチルアミノエチルエステル、アシルアミノアルキルエス
テル、アシルオキシアルキルエステル(例えば、ピバロイルオキシメチルエステル)、ア
リールエステル、例えば、フェニルエステル、アリール-アルキルエステル、例えばメチ
ル、ハロ、またはメトキシ置換基によって場合により置換されている例えばベンジルエス
テル、アリール及びアリール-アルキルエステル、アミド、アルキルアミド、ジ-アルキ
ルアミド、ならびにヒドロキシアミドが挙げられる。
こと、及びかかるプロドラッグが、当業者に周知である試薬及び合成変換を使用して調製
され得ることが認識される。特定のプロドラッグの有効性は、当業者に周知である1つ以
上の分析方法(例えば、薬物動態、バイオアッセイ、インビボ効能試験など)を使用して
求められ得る。
(I)の化合物のプロドラッグは、常套の化学的手順を使用して調製されてよい。例えば
、式(I)の化合物におけるヒドロキシル置換基は、-CO-アルキル、-CO2アルキ
ル、-CONH-アルキル、-CO-アルケニル、-CO2-アルケニル、-CONH-
アルケニル、-CO-アリール、-CO2-アリール、-CONH-アリール、-CO-
複素環、-CO2-複素環、-CONH-複素環、または-PO3H2で置換されていて
よい。ヒドロキシルの具体的な修飾基として、例えば、アセチル、プロピオニル、イソブ
チリル、ピバロイル、パルミトイル、ベンゾイル、4-メチルベンゾイル、ジメチルカル
バモイル、ジメチルアミノメチルカルボニル、スルホ、アラニル、及びフマリル基が挙げ
られる。
-アルケニル、-CO2-アリール、-CO-アリール、-CO-複素環、-CO2-複
素環、または-PO3H2で置換されていてよい。アルキル、アルケニル、アリール、及
び複素環部位は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ
、アミノ酸残基、-PO3H2、-SO3H、-OPO3H2、及び-OSO3Hによっ
て場合により置換されている。アミノの具体的な修飾基として、例えば、tert-ブチ
ル、ドコサノイル、ピバロイルメチルオキシ、アラニル、ヘキシルカルバモイル、ペンチ
ルカルバモイル、3-メチルチオ-1-(アセチルアミノ)プロピルカルボニル、1-ス
ルホ-1-(3-エトキシ-4-ヒドロキシフェニル)メチル、(5-メチル-2-オキ
ソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジ
オキソール-4-イル)メトキシカルボニル、テトラヒドロフラニル、及びピロリジルメ
チルが挙げられる。
ル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ピバロイルオキシメチル、カルボキシメチ
ル、ジメチルアミノメチル、1-(アセチルオキシ)エチル、1-(エトキシカルボニル
オキシ)エチル、1-(イソプロピルオキシカルボニルオキシ)エチル、1-(シクロヘ
キシルオキシカルボニルオキシ)エチル、カルボキシルメチル、(5-メチル-2-オキ
ソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル、ベンジル,フェニル、o-トリル、モル
ホリノエチル、N,N-ジエチルカルバモイルメチル、及びフタリジルが挙げられる。
の化学的方法によって塩基性または酸性部位を含有する親化合物から合成される非毒性塩
を含むことが意図される。一般に、かかる塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物
を、水中、もしくは有機溶媒中、またはこれら2つの混合物中にて、化学量論量の適切な
塩基または酸と反応させることによって調製され得る。例えば、無機酸(例えば、塩酸、
硫酸、リン酸、もしくは臭化水素酸)、有機酸(例えば、シュウ酸、マロン酸、クエン酸
、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸
、アスコルビン酸、メチルスルホン酸、もしくはベンジルスルホン酸)、無機塩基(例え
ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、もし
くは水酸化アンモニウム)、有機塩基(例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリエ
チルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メ
チルアミン、グアニジン、コリン、もしくはシンコニン)、またはアミノ酸(例えば、リ
ジン、アルギニン、もしくはアラニン)が使用され得る。一般に、非水性媒体、例えば、
エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルが典型的
である。好適な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical
Sciences,18th ed.,Mack Publishing Compa
ny,Easton,PA,1990,p.1445及びJournal of Pha
rmaceutical Science,66,2-19(1977)に見られる。例
えば、これらは、アルカリ金属(例えば、ナトリウムもしくはカリウム)、アルカリ土類
金属(例えば、カルシウム)の塩、または塩のアンモニウムであり得る。
しくは薬学的に許容可能な塩を医薬組成物の形態で投与することを含む。特に、医薬組成
物は、式(I)の少なくとも1つの化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容
可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む。本明細書において記載されている薬学的
に許容可能な賦形剤、例えば、ビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤は、当業者に
周知であり、一般に容易に利用可能である。典型的には、薬学的に許容可能な担体は、活
性化合物に化学的に不活性であるもの、及び使用条件下で有害な副作用または毒性を有さ
ないものである。
静脈内、経鼻、動脈内、筋肉内、腫瘍内、腫瘍周辺、腹腔内、髄腔内、結腸、膣内、また
はエアロゾル製剤で投与され得る。いくつかの態様において、医薬組成物は、経口または
静脈内投与される。
的に許容可能な塩は、それを必要とする対象に経口投与され得る。経口投与に好適な製剤
は、(a)例えば、希釈剤、例えば、水、生理食塩水、またはオレンジジュースに溶解さ
れた有効量の化合物であり、添加剤、例えば、シクロデキストリン(例えば、α-、β-
、またはγ-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン)またはポリ
エチレングリコール(例えば、PEG400)を含む液剤;(b)固体または顆粒として
の、各々、所定量の有効成分を含有する、カプセル、サチェ、錠剤、ロゼンジ、及びトロ
ーチ;(c)粉剤;(d)適切な液体中の懸濁液;ならびに(e)好適なエマルジョン及
びゲルからなることができる。液体製剤は、希釈剤、例えば、水及びアルコール、例えば
、エタノール、ベンジルアルコール、ならびにポリエチレンアルコールを、薬学的に許容
可能な界面活性剤、懸濁剤、または乳化剤を添加して、または添加しないで含んでいてよ
い。カプセル剤形は、例えば、界面活性剤、潤滑剤、及び不活性充填剤、例えば、ラクト
ース、スクロース、リン酸カルシウム、及びトウモロコシデンプンを含有する通常の硬質
または軟質のシェル型ゼラチンタイプのものであり得る。錠剤形は、ラクトース、スクロ
ース、マンニトール、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸、微結晶
性セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカメ
ロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸亜鉛、ステアリン酸、ならびに他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、
湿潤剤、防腐剤、香味剤、及び薬理学的に相溶性の担体のうち1種以上を含むことができ
る。ロゼンジ剤形は、香料、通常はスクロース及びアカシアまたはトラガカントに有効成
分を含むことができ、また、不活性基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリン、またはスク
ロース及びアカシアに有効成分を含む香錠、有効成分に加えて、かかる担体を含有するエ
マルジョン、ゲルなどが当該分野において公知である。
、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、及び、製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質
、ならびに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び保存剤を含むことができる水性及び
非水性無菌懸濁液を含有することができる。式(I)の化合物またはその塩は、例えば、
薬学的に許容可能な界面活性剤、例えば、石鹸もしくは洗浄剤、懸濁剤、例えば、ペクチ
ン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはカ
ルボキシメチルセルロース、または乳化剤及び他の医薬アジュバントが添加されたあるい
は添加されていない、医薬担体において生理学的に許容可能な希釈剤、例えば、水、生理
食塩水、水性デキストロース及び関連する糖溶液、アルコール、例えば、エタノール、イ
ソプロパノール、もしくはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えば、プロピレング
リコールもしくはポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば、2,2-ジ
メチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノール、エーテル、例えば、ポリ(エチレング
リコール)400、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくはグリセリド、またはアセチル化
脂肪酸グリセリドを含めた、無菌液体もしくは液体の混合物中で投与され得る。
れる。油の具体例として、ピーナッツ、ダイズ、ゴマ、綿実、トウモロコシ、オリーブ、
ワセリン、及び鉱物が挙げられる。非経口製剤での使用に好適な脂肪酸として、オレイン
酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチル及びミリスチ
ン酸イソプロピルは、好適な脂肪酸エステルの例である。非経口製剤での使用に好適な石
鹸として、脂肪アルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、
好適な洗浄剤として、(a)カチオン性洗浄剤、例えば、ジメチルジアルキルアンモニウ
ムハライド、及びアルキルピリジニウムハライドなど、(b)アニオン性洗浄剤、例えば
、アルキル、アリール、及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル
、及びモノグリセリドサルフェート、ならびにスルホスクシネートなど、(c)非イオン
性洗浄剤、例えば、脂肪アミンオキサイド、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシ
エチレン-ポリプロピレンコポリマー、(d)両性洗浄剤、例えば、アルキル-β-アミ
ノプロピオネート、及び2-アルキル-イミダゾリン第4級アンモニウム塩など、ならび
に(3)これらの混合物が挙げられる。
な防腐剤及び緩衝剤が、かかる製剤において使用され得る。注入の部位における刺激を最
小限に抑えるまたは排除するために、かかる組成物は、約12~約17の親水性・親油性
バランス(HLB)を有する1種以上の非イオン性界面活性剤を含有していてよい。かか
る製剤における界面活性剤の量は、約5~約15重量%の範囲である。好適な界面活性剤
として、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、
及び、プロピレンオキサイドとプロピレングリコールとの縮合によって形成された、エチ
レンオキサイドと疎水性基剤との高分子量付加物が挙げられる。非経口製剤は、単回また
は複数回用量の密封容器、例えば、アンプル及びバイアルにおいて付与され得、使用直前
に、無菌液体担体、例えば、注入用の水の添加のみを必要とする凍結-乾燥(凍結乾燥)
状態で保存され得る。即席の注射液及び懸濁液は、先に記載した種類の無菌粉剤、顆粒、
及び錠剤から調製され得る。
、当業者に周知である。Pharmaceutics and Pharmacy Pr
actice,J.B.Lippincott Co.,Philadelphia,P
a.,Banker and Chalmers,eds.,pages 238-25
0(1982)、及びASHP Handbook on Injectable Dr
ugs,Toissel,4th ed.,pages 622-630(1986)を
参照されたい。
、ローション及びゲルの形態である。局所投与として、口腔、口腔上皮、口蓋、歯肉を含
めた口腔粘膜、及び鼻粘膜への適用が挙げられる。いくつかの実施形態において、組成物
は、少なくとも1種の活性成分、及び好適なビヒクルまたは担体を含有する。組成物はま
た、他の成分、例えば、抗刺激剤を含有していてもよい。担体は、液体、固体または半固
体であり得る。実施形態において、組成物は、水性溶液、例えば、洗口液である。代替的
には、組成物は、種々の成分のための分散液、エマルジョン、ゲル、ローション、または
クリームビヒクルであり得る。一実施形態において、主なビヒクルは、水、または実質的
に中性であるかもしくは実質的に中性にされた生体適合性溶媒である。液体ビヒクルは、
他の材料、例えば、緩衝剤、アルコール、グリセリン、及び鉱物油を、当該分野において
公知の種々の乳化剤または分散剤と共に含んで、所望のpH、稠度、及び粘度を得ること
ができる。組成物は、固体、例えば、粉剤または顆粒として生成され得ることが可能であ
る。固体は、使用前に水または生体適合性溶媒に直接適用または溶解されて、実質的に中
性であるもしくは実質的に中性にされた、かつ標的部位に適用され得る溶液を形成するこ
とができる。本発明の実施形態において、皮膚への局所適用のためのビヒクルは、水、緩
衝化溶液、種々のアルコール、グリコール、例えば、グリセリン、脂質材料、例えば、脂
肪酸、鉱物油、ホスホグリセリド、コラーゲン、ゼラチン及びシリコーン系材料を含むこ
とができる。
たは他の好適な成分と組み合わせて、エアロゾル製剤にされて、吸入により投与され得る
。これらのエアロゾル製剤は、許容可能な加圧プロペラント、例えば、ジクロロジフルオ
ロメタン、プロパン、窒素などに投入され得る。これらは、例えば、ネブライザーまたは
アトマイザーにおける非加圧調製剤のための薬剤として製剤化されてもよい。
望の応答に影響するのに十分なものであるべきである。当業者は、投与量が、哺乳動物の
年齢、状態または疾患状態、疾患に対する素因、遺伝的欠陥(単数または複数)、及び体
重を含めた種々の因子により決定されることを認識する。用量の大きさはまた、投与の経
路、タイミング、及び頻度、ならびに、特定の阻害剤の投与及び所望の効果に付随する任
意の有害な副作用の存在、性質、及び程度によっても決定される。種々の状態または疾患
状態が、複数の投与を含む長期的な処置を必要とする場合があることが当業者によって認
識される。
許容可能な塩を投与することを含む。「有効量」は、個体において意味のある利益を示す
、例えば、腫瘍細胞毒性(例えば、成長の阻害、がん細胞の生存の阻害、増殖の低減、腫
瘍(例えば、固体腫瘍)のサイズ及び/もしくは質量の低減)、または特定のがんに関連
する他の関係する医学的状態(複数可)の処置、治癒、防止、発症の遅延、停止、または
寛解のうち少なくとも1つの態様を促進するのに十分な量を意味する。患者において観察
される意味のある利益は、いずれの好適な程度(10、20、30、40、50、60、
70、80、90%またはこれを超える)までであってもよい。いくつかの態様において
、がんの1つ以上の症状は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)もしくは(Id)の化合物
を含めた式(I)の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩の投
与の後に防止、低減、停止、または排除されることにより、少なくともいくらかの程度ま
でがんを効果的に処置する。
Ia)、(Ib)、(Ic)もしくは(Id)の化合物、またはそのプロドラッグもしく
は薬学的に許容可能な塩を含めた式(I)の化合物)の具体的特徴、ならびに個体に応じ
て変動してよい。この点において、好適な用量の式(I)の化合物またはそのプロドラッ
グもしくは薬学的に許容可能な塩が、処置されるがんの種類にしたがって、患者(例えば
、ヒト)に投与されてもよい。「有効量」を求める際に検討される種々の概論は、当業者
に知られており、例えば、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる、Gilman
et al.,eds.,Goodman And Gilman’s:The Pha
rmacological Bases of Therapeutics,8th e
d.,Pergamon Press,1990;及びRemington’s Pha
rmaceutical Sciences,17th Ed.,Mack Publi
shing Co.,Easton,Pa.,1990に記載されている。式(Ia)、
(Ib)、(Ic)もしくは(Id)の化合物を含めた式(I)の化合物、またはそのプ
ロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩の用量は、望ましくは、哺乳動物の体重(mg
/kg)のキログラム(kg)当たり約0.1mg~約400mg/kg(例えば、約0
.75mg/kg、約5mg/kg、約30mg/kg、約75mg/kg、約100m
g/kg、約200mg/kg、または約300mg/kg)を含む。別の実施形態にお
いて、式(Ia)、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物を含めた式(I)の化合
物の用量は、約0.5mg/kg~約300mg/kg(例えば、約0.75mg/kg
、約5mg/kg、約50mg/kg、約100mg/kg、もしくは約200mg/k
g)、約10mg/kg~約200mg/kg(例えば、約25mg/kg、約75mg
/kg、もしくは約150mg/kg)、または約50mg/kg~約100mg/kg
(例えば、約60mg/kg、約70mg/kg、もしくは約90mg/kg)を含む。
態において、式(I)の化合物は、他の脱水素酵素(例えば、GAPDH及びPHGDH
)に比べてLDHA及び/またはLDHBに選択的である。例えば、化合物は、1以上の
他の脱水素酵素と比較してLDHA及び/またはLDHBに少なくとも2倍(例えば、少
なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも50倍、または少なく
とも100倍)選択的であり得る。
のためのマーカーであるが、LDHBは、いくつかのがん(例えば、肺腺がん、前立腺が
ん)において過剰発現され得る。例えば、McCleland et al.,Clin
Cancer Res,2013;19(4):773-784 and Leibl
ich et al.,Oncogene,2006;25(20):2953-296
0を参照されたい。このように、本発明のいくつかの態様において、LDHBを選択的に
阻害するかまたはLDHA及びLDHAの両方を阻害することができる化合物を提供する
ことが想定される。実施形態において、式(I)の化合物は、LDHBを選択的に阻害す
ることができる。かかる実施形態において、化合物は、LDHAに対する選択性を有して
いても有していなくてもよく、その結果、該阻害が、LDHBと比較してLDHAに対し
てより選択的となるか、LDHAの阻害が、LDHBの阻害とほぼ等しくなるか、または
該阻害がLDHAと比べてLDHBに対してより選択的となる。
て記載されている。例えば、Billiard et al.(Cancer and
Metabolism、2013,1(19):1-17)を参照されたい。このように
、式(Ia)、(Ib)、(Ic)及び(Id)の化合物またはそのプロドラッグもしく
は薬学的に許容可能な塩を含めた、式(I)のある特定の発明化合物は、それを必要とす
る患者に投与されて、がんを処置することができる。いずれの特定の理論によっても拘束
されることを望まないが、LDHの阻害は、ミトコンドリア呼吸を刺激し、細胞増殖能及
び腫瘍形成能を低減するとされている。抗がん活性は、本明細書に記載されているアッセ
イを含めた任意の好適な方法によって測定されてもよい。一般に、活性は、解糖を定量す
る、乳酸塩産出の関数、%ECAR(細胞外酸性化速度)、及び/または、ミトコンドリ
ア呼吸の尺度である%OCR(酸素消費率)として測定される。
組織に比べて低酸素性及び/または高度に解糖性であるとして特徴付けられる。「低酸素
性」細胞は、本明細書において使用されているとき、正常または健常であるとみなされる
組織における細胞での典型的な酸素分圧(pO2)よりも低いpO2に一時的または恒久
的に暴露されている1以上の細胞に関する。低酸素性細胞として、例えば、例えば固体腫
瘍において、低減された血管系を有するまたは血管系にアクセスできない細胞を挙げるこ
とができる。
、胸、骨、肺、結腸、S字結腸、直腸、胃、前立腺、乳房、卵巣、腎臓、肝臓、膵臓、脳
、腸、心臓、または副腎のがんが挙げられる。より詳細には、がんとして、固体腫瘍、肉
腫、がん腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫
、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫、平滑筋
肉腫、黄紋筋肉腫、結腸がん腫、膵臓がん、乳房がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮
がん腫、基底細胞がん腫、腺がん腫、汗腺がん腫、皮脂腺がん腫、乳頭がん腫、乳頭腺が
ん腫、嚢胞腺がん腫、骨髄がん腫、気管支がん腫、腎細胞がん腫、肝がん、胆管がん腫、
絨毛腫、精上皮腫、胎生期がん腫、ウィルムス腫瘍、頸部がん、精巣腫瘍、肺がん腫、小
細胞肺がん腫、膀胱がん腫、上皮がん腫、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭
腫、上衣細胞腫、カポジ肉腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄
膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、血液-骨腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、
急性リンパ芽球性B-細胞白血病、急性リンパ芽球性T-細胞白血病、急性骨髄芽球性白
血病、急性前骨髄球性白血病、急性単芽球性白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血
病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血
病、慢性リンパ球性白血病、毛様細胞白血病、または多発性骨髄腫が挙げられる。例えば
、Harrison’s Principles of Internal Medic
ine,Eugene Braunwald et al.,eds.,pp.491
762(15th ed.2001)を参照されたい。いくつかの態様において、がんは
、固体腫瘍である。実施形態によると、がんは、白血病、黒色腫、肝臓がん、膵臓がん、
肺がん、結腸がん、脳腫瘍、卵巣がん、乳房がん、前立腺がん、及び腎臓がんから選択さ
れる。別の実施形態において、がんは、肝臓がん、膵臓がん、非小細胞肺がん、乳房がん
、または腎臓がんである。
に、式(Ia)、(Ib)、(Ic)もしくは(Id)の化合物を含めた有効量の式(I
)の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩、及び抗がん剤を投
与することを含み、これにより、化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩
が、抗がん剤に対してがん細胞を再感作させる、上記方法を提供する。がん細胞は、本明
細書において記載されているものと同じである。実施形態によると、がん細胞は、白血病
、黒色腫、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、結腸がん、脳腫瘍、卵巣がん、乳房がん、前立
腺がん、及び腎臓がんから選択される。別の実施形態において、がん細胞は、肝臓がん、
膵臓がん、非小細胞肺がん、乳房がん、または腎臓がんである。
Id)の化合物を含めた式(I)の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許
容可能な塩は、抗がん剤(例えば、化学療法剤)及び/または放射線療と同時に投与され
得る。態様において、上記方法は、1以上の治療レジメン(例えば、化学療法または放射
線療法)に対してがん細胞を感作させるのに有効である量の化合物、プロドラッグ、また
は塩を投与することを含む。用語「共投与される」または「共投与」は、同時または逐次
投与を指す。化合物は、別の化合物の投与の前、同時または後に投与されてよい。
この点において、本発明は、薬学的に許容可能な担体、及び式(Ia)、(Ib)、(I
c)もしくは(Id)の化合物を含めた式(I)の化合物、またはそのプロドラッグもし
くは薬学的に許容可能な塩と少なくとも1種の抗がん剤(例えば、化学療法剤)との組み
合わせを含む医薬組成物を対象とする。
プラチン)、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、イフォスファミド、クロラム
ブシル、窒素マスタード、チオテパ、メルファラン、ブスルファン、プロカルバジン、ス
トレプトゾシン、テモゾロミド、ダカルバジン、ベンダムスチン)、抗腫瘍抗生物質(例
えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロ
ン、ブレオマイシン、マイトマイシンC、プリカマイシン、ダクチノマイシン)、タキサ
ン(例えば、パクリタキセル及びドセタキセル)、代謝拮抗物質(例えば、5-フルオロ
ウラシル、シタラビン、ペメトレキセド、チオグアニン、フロキシウリジン、カペシタビ
ン、及びメトトレキサート)、ヌクレオシドアナログ(例えば、フルダラビン、クロファ
ラビン、クラドリビン、ペントスタチン、ネララビン)、トポイソメラーゼ阻害剤(例え
ば、トポテカン及びイリノテカン)、低メチル化剤(例えば、アザシチジン及びデシタビ
ン)、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、エピポドフィロトキシン(例え
ば、エトポシド及びテニポシド)、DNA合成阻害剤(例えば、ヒドロキシウレア)、ビ
ンカアルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、及びビンブラ
スチン)、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ソ
ラフェニブ、スニチニブ)、モノクローナル抗体(例えば、リツキシマブ、セツキシマブ
、パニツムマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ゲムツズマブオゾガ
マイシン、ベバシズマブ)、ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、フォテムスチン、
及びロムスチン)、酵素(例えば、L-アスパラギナーゼ)、生物剤(例えば、インター
フェロン及びインターロイキン)、ヘキサメチルメラミン、ミトタン、血管形成阻害剤(
例えば、サリドマイド、レナリドミド)、ステロイド(例えば、プレドニゾン、デキサメ
タゾン、及びプレドニゾロン)、ホルモン剤(例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン
、ロイプロリド、ビカルタミド、グラニセトロン、フルタミド)、アロマターゼ阻害剤(
例えば、レトロゾール及びアナストロゾール)、三酸化ヒ素、トレチノイン、非選択的シ
クロオキシゲナーゼ阻害剤(例えば、非ステロイド系抗炎症薬、サリチル酸塩、アスピリ
ン、ピロキシカム、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロシン、ジクロフェナク、ト
ルメチン、ケトプロフェン、ナブメトン、オキサプロジン)、選択的シクロオキシゲナー
ゼ-2(COX-2)阻害剤、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
学療法及び/または放射線療法を必要とする疾患を有する任意の患者であってもよい。哺
乳動物として、限定されないが、ネズミ目、例えば、マウス、及びウサギ目、例えば、ウ
サギが挙げられる。いくつかの態様において、哺乳動物は、ネコ科(ネコ)及びイヌ科(
イヌ)を含めたネコ目、ウシ亜科(ウシ)及びイノシシ科(ブタ)を含めたウシ目、また
はウマ科(ウマ)を含めたウマ目からである。いくつかの態様において、哺乳動物は、サ
ル目、セボイド目、もしくはシモイド目(サル)のもの、または真猿亜目(ヒト及び類人
猿)のものである。本発明の実施形態において、患者はヒトである。
(LDHB)活性を阻害する方法であって、式(Ia)、(Ib)、(Ic)もしくは(
Id)の化合物を含めた式(I)の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許
容可能な塩を細胞に投与し、これにより、LDHA及び/またはLDHBの活性が阻害さ
れることを含む、上記方法をさらに対象とする。LDHA及びLDHB活性は、本明細書
に記載されているアッセイによるものを含めた、酵素阻害を測定するための当該分野にお
いて公知の任意の方法によって測定されてもよい。典型的には、LDHA及びLDHB活
性の阻害は、対照サンプルと比べた、乳酸蓄積の減少及び/またはピルビン酸塩の増加に
よって実証される。
はならない。
この実施例は、本発明の実施形態における式(I)の化合物の特性決定において用いら
れる、ヒトLDHAの主な生化学アッセイを説明する。
ェルの黒色の孔なしアッセイプレートに入れた。200ミリモル(mM)のTris H
Cl、pH7.4、100マイクロモル(μM)のEDTA及び0.01% TWEEN
-20(商標))(最終濃度)をアッセイ緩衝剤として使用した。LDHA試薬は、アッ
セイ緩衝剤中、2ナノモル(nM)のヒトLDHA(Meridian Life Sc
ience,Inc.,Memphis,TN)(最終濃度)であった。基質試薬は、ア
ッセイ緩衝剤中、0.06mMのNADH及び0.2mMのピルビン酸ナトリウム(最終
濃度)であった。レサズリン/ジアホラーゼカップリング試薬は、アッセイ緩衝剤中、0
.037mMのレサズリン及び0.133ミリグラム/ミリリットル(mg/mL)のジ
アホラーゼ(最終濃度)であった。ステップの順序、試薬の量及び種類、ならびに各ステ
ップに必要とされる時間を表1に記載する。LDHA活性の阻害を蛍光放射によって測定
した。
この実施例は、本発明の実施形態における式(I)の化合物の特性決定において用いら
れるヒトLDHBカウンタースクリーニング生化学アッセイを説明する。
ェルの黒色の孔なしアッセイプレートに入れた。200mMのTris HCl、pH7
.4、100μMのEDTA及び0.01%のTWEEN-20(商標)(最終濃度)を
アッセイ緩衝剤として使用した。LDHB試薬は、アッセイ緩衝剤中、2nMのヒトLD
HB(Meridian Life Science,Inc.,Memphis,TN
)(最終濃度)であった。基質試薬は、アッセイ緩衝剤中、0.13mMのNADH及び
0.16mMのピルビン酸ナトリウム(最終濃度)であった。レサズリン/ジアホラーゼ
カップリング試薬は、アッセイ緩衝剤中、0.037mMのレサズリン及び0.133m
g/mLのジアホラーゼ(最終濃度)であった。ステップの順序、試薬の量及び種類、な
らびに各ステップに必要とされる時間を表2に記載する。LDHB活性の阻害を蛍光放射
によって測定した。
この実施例は、本発明の実施形態における式(I)の化合物の特性決定において用いら
れるヒトPHGDHカウンタースクリーニング生化学アッセイを説明する。
ェルの黒色の孔なしアッセイプレートに入れた。50mMのTEA、pH8.0、10m
MのMgCl2、0.05% BSA、及び0.01% TWEEN-20(商標)(最
終濃度)をアッセイ緩衝剤として使用した。基質試薬は、アッセイ緩衝剤中、10μMの
EDTA、0.625mMのグルタミン酸、500nMのヒトPSAT1、500nMの
ヒトPSPH、0.05mMの3-ホスホグリセリン酸、0.1mMのレサズリン、及び
0.1mg/mLのジアホラーゼ(最終濃度)であった。PHGDH試薬は、アッセイ緩
衝剤中、0.15mMのNAD+及び10nMのヒトPHGDH(最終濃度)であった。
ステップの順序、試薬の量及び種類、ならびに各ステップに必要とされる時間を表3に記
載する。PHGDH活性の阻害を蛍光放射によって測定した。
この実施例は、本発明の実施形態における式(I)の化合物の特性決定において用いら
れるヒトGAPDHカウンタースクリーニング生化学アッセイを説明する。
ェルの黒色の孔なしアッセイプレートに入れた。105mMのTris HCl、pH7
.4、10μMのEDTA、1.27mMのKH2PO4、0.875mMのMgCl2
、0.0875%のBSA、0.01mMのDTT、及び0.01%のTWEEN-20
(商標)(最終濃度)をアッセイ緩衝剤として使用した。基質試薬は、アッセイ緩衝剤中
、0.48mMの3-リン酸グリセルアルデヒド、0.06mMのレサズリン、及び0.
21mg/mLのジアホラーゼ(最終濃度)であった。GAPDH試薬は、アッセイ緩衝
剤中、0.007mMのNAD+及び2.5nMのヒトGAPDH(最終濃度)であった
。ステップの順序、試薬の量及び種類、ならびに各ステップに必要とされる時間を表4に
記載する。GAPDH活性の阻害を蛍光放射によって測定した。
この実施例は、本発明の実施形態における式(I)の化合物の特性決定に用いられる質
量分析(MS)による細胞ベースの代謝産物アッセイを説明する。
記載する。
この実施例は、本発明の実施形態における式(I)の化合物の特性決定に用いられる比
色分析/蛍光分析検出による細胞ベースの代謝産物アッセイを説明する。
アッセイキット(カタログ番号K607-100)である。アッセイは、1536プレー
トフォーマットにおいて行われるおよそ3.5時間のアッセイである。細胞数の最適化は
、乳酸産生が標準曲線範囲のおよそ90%に等しい最適数を達成するように各細胞株につ
いて行われるべきである。ウェル当たりの細胞数の最適化は、以下の細胞株によって実施
されたものである:MiaPaCa2-500細胞/ウェル、SNU398-500細胞
/ウェル、及びP493-500細胞/ウェル。ステップの順序、試薬の量及び種類、な
らびに各ステップに必要とされる時間を表6に記載する。
ol、2当量)を、2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸(10g、48.1mmol
、1当量)のジクロロメタン(DCM)(100mL)及びテトラヒドロフラン(THF
)(50mL)撹拌懸濁液に添加し、その後、BF3・OEt2(0.938ml、7.
40mmol、10mol%)を滴加した。混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮し、飽
和重炭酸塩溶液を用いてゆっくりとクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重
炭酸塩及び塩水によって洗浄し、次いで乾燥し、粗生成物を、ヘキサン中5~30%の酢
酸エチルによって12カラム体積超で溶離するBiotage(Charlotte,N
C)フラッシュシステムで精製した。生成物フラクションを濃縮し、2-ブロモチアゾー
ル-4-カルボン酸tert-ブチル1を白色固体として得た(10.4g、82%)。
この実施例は、本発明の実施形態における2-ヒドラジニルチアゾール-4-カルボン
酸tert-ブチル2の調製を説明する。スキーム1を参照されたい。
6g、41.5mmol、1当量)及びヒドラジン水和物(13ml、415mmol、
10当量)のEtOH(80mL)溶液を2時間還流した。反応終了後、溶媒を除去し、
氷水を添加した。形成した沈殿物を濾過によって収集し、冷水で洗浄し、空気下で乾燥し
た。粗生成物(2-ヒドラジニルチアゾール-4-カルボン酸tert-ブチル2)は、
以下の反応で使用されるのに十分に高い純度であった。
この実施例は、本発明の実施形態における2-ヒドラジニルチアゾール-4-カルボン
酸エチル3の調製を説明する。スキーム1を参照されたい。
ンカルボチオアミド(15g、113mmol)のエタノール(200mL)懸濁液に添
加し、溶液が透明になるまで室温で30分間撹拌し、次いで1.5時間還流した。次いで
溶液を濃縮し、20mLのMeOH及び300mLのエーテルと共にかき混ぜた。黄色の
沈殿物を濾過によって収集し、エーテルで洗浄し、乾燥して、黄色固体(2-ヒドラジニ
ルチアゾール-4-カルボン酸エチル3)をHBr塩として得た。
おいて、1モルのリチウムジイソプロピルアミド(LDA)(102ml、102mmo
l、2当量)のTHF(40mL)冷却溶液に滴加した。反応混合物を30分間撹拌し、
次いで、酸塩化物(51.0mmol、1当量)の20mLのTHF溶液を15分間かけ
て滴加した。反応物を4時間かけて室温にし、次いで1M(モル)HClでクエンチした
。生成物を酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を水及び塩水で洗浄し、MgSO4で
乾燥させた。粗生成物を、ヘキサン中5~75%の酢酸エチルによって12カラム体積超
で溶離するBiotage(Charlotte,NC)フラッシュシステムで精製し、
置換ベンゾイルアセトニトリル4を黄色固体として得た。
この実施例は、本発明の実施形態における4-(2-シアノ-3-オキソ-3-アリー
ルプロピル)ベンゼンスルホンアミド5の合成の一般手順を説明する。スキーム2を参照
されたい。
テル(ハンチュエステル)(12.21g、48.2mmol、1.4当量)及びL-プ
ロリン(0.793g、6.89mmol、20mol%)を、3-オキソ-3-フェニ
ル-プロパンニトリル4(34.4mmol、1当量)及び4-ホルミルベンゼンスルホ
ンアミド(7.02g、37.9mmol、1.1当量)のエタノール(150mL)溶
液に添加した。混合物を60℃で30分間撹拌した。次いで混合物を冷却し、シリカゲル
と混合し、濃縮し、ヘキサン中20~100%の酢酸エチルによって6カラム体積超、次
いで100%酢酸エチルによって8カラム体積超によるBiotage(Charlot
te,NC)フラッシュシステムで精製し、4-(2-シアノ-3-オキソ-3-アリー
ルプロピル)ベンゼンスルホンアミド5を白色固体として得た。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(5-アミノ-3-アリール-4-(4
-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボキ
シレート6の合成の一般手順を説明する。スキーム2を参照されたい。
.59mmol、1当量)、4-(2-シアノ-3-オキソ-3-アリールプロピル)ベ
ンゼンスルホンアミド(5.59mmol、1当量)とトシル酸(2.128g、11.
19mmol、2当量)との混合物を含むエタノール(15mL)を、マイクロ波で15
分間加熱した。形成した沈殿物を濾過によって収集し、冷エタノールで洗浄して、純生成
物(2-(5-アミノ-3-アリール-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピ
ラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル6)を黄色固体として得た。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(5-ヨード-3-アリール-4-(4
-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン
酸エチル7の合成の一般手順を説明する。スキーム2を参照されたい。
アリール-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾ
ール-4-カルボン酸エチル6(8.07mmol、1当量)のACN(100mL)懸
濁液に添加し、10分間撹拌した。この期間中、溶液が透明になり、次いで、NaNO2
(1.113g、16.13mmol、2当量)及びKI(4.02g、24.20mm
ol、3当量)の10mLの予混合水溶液を10~15分間の期間にわたって室温で滴加
した。反応混合物を室温で一晩撹拌させた。反応終了後、過剰の溶媒を減圧下で除去し、
粗生成物を酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、水、
及び塩水で洗浄した。粗生成物を、ジクロロメタン中1~15%のアセトンまたはヘキサ
ン中1~100%の酢酸エチルのいずれかによって20カラム体積超で溶離する高速カラ
ムを使用するBiotage(Charlotte,NC)フラッシュシステムで精製し
、純生成物を得た。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(5-ヨード-3-アリール-4-(4
-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン
酸エチル7のトリフルオロメチル化の一般手順を説明する。
スキーム3
ゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル7(0.4g、0.673mmo
l)7及び1,10-フェナントロリン)(トリフルオロメチル)銅(I)8(0.31
6g、1.009mmol、1.5当量)の混合物をアルゴンによって脱気し、次いで、
DMF(2mL)を添加し、55℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し
、1モルのHCl、水、及び塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮し、ヘ
キサン中20~100%の酢酸エチルによって12カラム体積超で溶離するBiotag
e(Charlotte,NC)フラッシュシステムで精製し、2-(5-トリフルオロ
メチル-3-アリール-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-
イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル9を白色固体として得た。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(5-ヨード-3-アリール-4-(4
-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン
酸エチル7のスズキカップリングのための一般手順を説明する。スキーム3を参照された
い。
336mmol、2当量)を、2-(5-ヨード-3-アリール-4-(4-スルファモ
イルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル7(
0.168mmol、1当量)、SILIACAT(商標)DPP-Pd(0.1g)、
ボロン酸(0.336mmol、2当量)の混合物を含むジメチルエーテル(DME)(
2mL)に添加し、次いで、マイクロ波で130℃で30分間加熱した。反応混合物を、
強制空気を吹き付けることによって濃縮した。残存物をDMF(2mL)において採取し
、シリカ結合DMTによって撹拌し、その後、チオール樹脂カートリッジを介して濾過し
て、浸出したパラジウムのいずれも除去した。最後に、化合物を分取HPLCで精製し、
純カップリング生成物10を得た。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(5-ヨード-3-アリール-4-(4
-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン
酸エチル(7)のソノガシラカップリングのための一般手順を説明する。スキーム3を参
照されたい。
ゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル7(0.202mmol、1当量
)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.014g、0.02
0mmol、10mol%)、及びCuI(3.84mg、0.020mmol、10m
ol%)の混合物を含むTHF(1mL)に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(TEA
)(0.169ml、1.211mmol、6当量)、その後、アルキン(0.404m
mol、2当量)を添加した。バイアルを密閉し、80℃で4時間撹拌した。反応終了後
、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を1モルのHCl及び塩水で洗浄した。粗生成物
を、20~100%酢酸エチルで溶離するBiotage(Charlotte,NC)
フラッシュシステムにおいて、または分取HPLCで精製し、純カップリング生成物10
を得た。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(5-ヨード-3-アリール-4-(4
-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン
酸エチル7のシアノ化のための一般手順を説明する。スキーム3を参照されたい。
ゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル7(0.168mmol、1当量
)及びCuCN(0.023g、0.252mmol、1.5当量)の混合物を含むジメ
チルスルホキシド(DMSO)(0.5ml)を、マイクロ波で160℃で0.5時間加
熱した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸塩溶液、水、及び塩水によ
って洗浄した。粗生成物を、ヘキサン中30~100%の酢酸エチルによって15カラム
体積超で溶離するBiotage(Charlotte,NC)フラッシュシステムで精
製し、純生成物10を得た。
この実施例は、本発明の実施形態におけるエチル及びメチルエステル10の加水分解の
ための一般手順を説明する。スキーム3を参照されたい。
ル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル10(0.25
2mmol、1当量)のTHF/MeOH(3mL/1.5mL)溶液に添加し、室温で
0.5~1時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で蒸発し、残存物をDMSOにおい
て採取した。最後に、化合物11を分取HPLCで精製した。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(5-(シアノメチル)-3-アリール
-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4
-カルボン酸エチル12aのための一般手順を説明する(スキーム4、ステップa)。
スキーム4
9mLの水溶液に添加し、続いて、2-(5-ヨード-3-アリール-4-(4-スルフ
ァモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル
7(0.841mmol、1当量)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0
.137g、0.168mmol、20mol%)、及び4-(4,4,5,5-テトラ
メチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソオキサゾール(0.246g、
1.262mmol、1.5当量)に添加した。混合物を、アルゴンによって2分間バブ
リングした。次に、バイアルを密閉し、予め加熱された加熱ブロックにおいて130℃で
3時間撹拌し、次いで、別の0.9mLの水の部分を添加し、混合物を130℃でさらに
21時間撹拌した。反応終了後、シリカ結合金属捕捉剤を添加し、30分間撹拌した。反
応混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカプラグを介して濾過した。濾液を、水、飽和塩化
アンモニウム、及び塩水で洗浄した。粗生成物を、ヘキサン中20~100%の酢酸エチ
ルによって溶離するBiotage(Charlotte,NC)フラッシュシステムで
精製し、純生成物2-(5-(シアノメチル)-3-アリール-4-(4-スルファモイ
ルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル12a
を白色固体として得た。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(5-(シアノメチル)-3-アリール
-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4
-カルボン酸12bのための一般手順を説明する。スキーム4、ステップcを参照された
い。
1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル12a(0.049m
mol)及びヒドロキシトリメチルスタンナン(0.018g、0.099mmol、2
当量)の混合物を含むジクロロエタン(DCE)を、80℃で24時間撹拌した。溶媒を
強制空気によって除去した。残存物をDMSOで採取し、スルホン酸カートリッジを通過
させて、水酸化トリメチルスズを除去した。粗生成物2-(5-(シアノメチル)-3-
アリール-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾ
ール-4-カルボン酸12bをHPLCで精製した。
この実施例は、本発明の実施形態におけるテトラゾール13aの合成の一般手順を説明
する。スキーム4、ステップbを参照されたい。
1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル12a(0.414m
mol、1当量)、NH4Cl(0.066g、1.241mmol、3当量)、及びN
aN3(0.081g、1.241mmol、3当量)の混合物を含むDMF(2ml)
を、125℃でマイクロ波で2時間加熱した。生成物を逆相フラッシュシステムで精製し
、純生成物13aを得た。
この実施例は、本発明の実施形態におけるテトラゾール誘導体13cの合成の一般手順
を説明する。スキーム4、ステップeを参照されたい。
スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸
エチル13a(0.091mmol、1当量)のTHF(3ml)溶液を、冷却して、L
iAlH4(0.363ml、0.363mmol、4当量)に添加した。反応混合物を
室温で1撹拌し、次いで、水でクエンチした。残存物を、DCM/MeOH混合物に懸濁
し、シリカプラグを介して濾過した。溶媒の蒸発後に得られた粗生成物13cを、分取H
PLCで精製した。
この実施例は、本発明の実施形態におけるN,N-ビス(3,4-ジメトキシベンジル
)-4-ニトロベンゼンスルホンアミド14の調製を説明する。スキーム5、第1ステッ
プを参照されたい。
スキーム5
)をビス(3,4-ジメトキシベンジル)アミン(2.5g、7.88mmol、1当量
)及びヒューニッヒ塩基(2.75ml、15.75mmol、2当量)のDCM(15
ml)溶液に冷却して添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒の蒸発後に得
られた粗生成物を、ヘキサン中25~100%の酢酸エチルによって溶離するBiota
ge(Charlotte,NC)フラッシュシステムで精製し、N,N-ビス(3,4
-ジメトキシベンジル)-4-ニトロベンゼンスルホンアミド14を黄色固体として得た
。収量(2.85g、72%)。
この実施例は、本発明の実施形態における4-アミノ-N,N-ビス(3,4-ジメト
キシベンジル)ベンゼンスルホンアミド15の調製を説明する。スキーム5、第2ステッ
プを参照されたい。
1.389g、24.87mmol)をN,N-ビス(3,4-ジメトキシベンジル)-
4-ニトロベンゼンスルホンアミド14(2.5g、4.97mmol、1当量)のエタ
ノール(50mL)懸濁液に添加した。反応混合物を85℃で一晩撹拌した。反応混合物
をメタノールで希釈し、CELITE(商標)のパッドを介して濾過した。濾液を濃縮し
、重炭酸塩によって中和し、DCMで抽出した。DCM層を重炭酸塩及び塩水で洗浄した
。粗生成物を、DCM中1~15%MeOH(アンモニア処理)で溶離するBiotag
e(Charlotte,NC)フラッシュシステムで精製し、4-アミノ-N,N-ビ
ス(3,4-ジメトキシベンジル)ベンゼンスルホンアミド15を白色固体として得た。
収量(2.2g、94%)。
この実施例は、本発明の実施形態におけるN,N-ビス(3,4-ジメトキシベンジル
)-4-((3-アリール-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-ベンゼンスルホン
アミド16の一般的調製を説明する。スキーム5、第3ステップを参照されたい。
569mmol、1当量)、4-アミノ-N,N-ビス(3,4-ジメトキシベンジル)
ベンゼンスルホンアミド15(1.038g、2.197mmol、1.4当量)、t-
ブチルブレットホス(CAS番号1160861-53-9)(Stem Chemic
als,Newburyport,MA、カタログ番号15-1164)(0.038g
、0.078mmol、5mol%)及びt-ブチルブレットホスパラダサイクル(CA
S番号1148148-01-9)(Stem Chemicals,Newburyp
ort,MA、カタログ番号46-0325)(0.067g、0.078mmol、5
mol%)の混合物をアルゴンでパージし、次いで、THF(4ml)、その後、リチウ
ムヘキサメチルジシラジド(LHMDS)(2.62ml、3.92mmol、2.5当
量)を添加した。混合物を、予め加熱したブロックにおいて80℃で14時間撹拌した。
反応混合物を酸性化水(1モルのHCl)に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水及び塩水によって洗浄した。粗生成物N,N-ビス(3,4-ジメトキシベンジル)-
4-((3-アリール-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミ
ド16を、ヘキサン中30~100%の酢酸エチルによって溶離するBiotage(C
harlotte,NC)フラッシュシステムで精製した。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(4-((4-(N,N-ビス(3,4
-ジメトキシベンジル)スルファモイル)フェニル)-アミノ)-3-アリール-1H-
ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸tert-ブチル17の一般的調製
を説明する。スキーム5、第4ステップを参照されたい。
ール-4-イル)アミノ)ベンゼンスルホンアミド16(0.732mmol、1当量)
、K2CO3(0.202g、1.464mmol)、及び2-ブロモチアゾール-4-
カルボン酸tert-ブチル(0.213g、0.805mmol、1.1当量)の混合
物を含むDMSO(1.5mL)を125℃で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、CELITE(商標)のパッドを介して濾過した。濾液を飽和塩化アンモニ
ウム及び塩水で洗浄した。粗生成物2-(4-((4-(N,N-ビス(3,4-ジメト
キシベンジル)スルファモイル)フェニル)-アミノ)-3-アリール-1H-ピラゾー
ル-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸tert-ブチル17を、ヘキサン中40~
100%の酢酸エチルによって溶離するBiotage(Charlotte,NC)フ
ラッシュシステムで精製した。
この実施例は、本発明の実施形態における、(N,N-ビス(3,4-ジメトキシベン
ジル)及びt-ブチル基の脱保護ならびに化合物18の合成のための一般手順を説明する
。スキーム5、第5ステップを参照されたい。
-フェニル)アミノ)-3-アリール-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-
カルボン酸tert-ブチル(0.251mmol)17を含むDCM(1.5mL)と
トリフルオロ酢酸(TFA)(1.5mL)との混合物を、通常吸収でマイクロ波で10
0℃で15分間加熱した。溶媒を強制空気によって除去し、粗生成物18をDMSOに溶
解し、次いで、分取HPLCを使用して精製した。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(3-フェニル-4-(4-スルファモ
イルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸19の合成
を説明する。
スキーム6
ール-4-カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸エチル(1058mg
、4.48mmol)、3-ブロモ-4-フェニル-1H-ピロール(995mg、4.
48mmol)、及びK2CO3(929mg、6.72mmol)を入れた。チューブ
を密閉し、DMSO(4ml)を添加した。混合物を120℃で4時間加熱した。混合物
を、激しく撹拌したH2O(100mL)に注ぎ入れ、固体を濾過し、H2Oでトリチュ
レートし、乾燥した。固体をEtOAcに再溶解し、濾過した。未溶解材料の一部は、加
水分解酸であった。濾液を濃縮し、約3%のEtOAc/ヘキサンでトリチュレートし、
2-(4-ブロモ-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カル
ボン酸エチル(1329mg、3.51mmol、78%の収率)を得た。
-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カル
ボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、2-(4-ブロモ-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イ
ル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(378mg、1mmol)、4,4,4’,4
’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン
)(330mg、1.300mmol)、PdCl2(dppf)(73.2mg、0.
100mmol)、及び酢酸カリウム(294mg、3.00mmol)を入れた。チュ
ーブを密閉し、空気を除去してN2を再充填した(2~3回)。次いで、1,4-ジオキ
サン(4ml)を添加し、95℃(予め加熱)で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希
釈し、CELITE(商標)を介して濾過し、EtOAcで溶離した。溶媒の除去後、生
成物を、溶離液として10~25%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマ
トグラフィによって精製して生成物を得て、これを少量のヘキサンでトリチュレートし、
次いで、乾燥して、2-(3-フェニル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3
,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-
カルボン酸エチル(540mg、0.762mmol、76%の収率)を固体として得た
。生成物は、約40%の還元(脱Br)生成物を含有し、これを、さらに精製することな
く次のステップに使用した。
ゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、2-(3-フェニル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-
1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール
-4-カルボン酸エチル(70.9mg、0.1mmol)、4-(ブロモメチル)ベン
ゼンスルホンアミド(25.01mg、0.100mmol)、及びPd(Ph3P)4
(11.56mg、10.00μmol)を入れた。チューブを密閉し、空気を除去して
N2を再充填した(2~3回)。トルエン(0.75ml、比:2.500)/EtOH
(0.3ml、比:1.000)の混合物を添加し、次いで、2N Na2CO3(水性
)(0.3mL、0.6mmol、6当量)を添加した。混合物を80℃(予め加熱)で
2時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2mL×3)で抽出した。合わせ
た有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として
30~60%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精
製し、2-(3-フェニル-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-
1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(29mg、0.062mmol、61.
9%の収率)を白色固体として得た。
ゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸(19)の合成
2-(3-フェニル-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-
イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(26mg、0.055mmol)のTHF(
1ml)溶液にLiOH(水性)(H2O中1.5N、0.4mL、0.6mmol)を
添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、1N HCl(水性)(約0.6~
0.65mL)を、水層のpHが約4になるまで添加した。次いで、ヘキサン(5mL)
を添加し、得られた固体を濾過し、H2O(1ml×2)、ヘキサン(2mL×2)でト
リチュレートし、乾燥し、2-(3-フェニル-4-(4-スルファモイルベンジル)-
1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸19(21mg、0.048
mmol、86%の収率)を得たた。
00MHz,DMSO-d6)δ13.18(s,1H),8.21(s,2H),7.
80-7.71(m,2H),7.72-7.63(m,2H),7.52-7.37(
m,5H),7.28(s,2H),4.15(s,2H);MS(M+H)+=441
。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(3-([1,1’-ビフェニル]-3
-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾ
ール-4-カルボン酸20の合成を説明する。
スキーム7
2ッ口フラスコに、3-(3-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール(1115mg、
5mmol)、フェニルボロン酸(914mg、7.50mmol)、PdCl2(dp
pf)(366mg、0.500mmol)、及びK2CO3(2073mg、15.0
0mmol)を入れた。空気を除去してN2を再充填した(2~3回)。次いで、1,4
-ジオキサン(12ml、比:2.000)及び水(6ml、比:1.000)の混合物
を添加し、95℃(予め加熱)で5時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(
5mL×2)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の
除去後、生成物を、溶離液として30~40~50%のEtOAc/ヘキサンを使用した
シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、3-([1,1’-ビフェニル]-3-イ
ル)-1H-ピラゾール(1050mg、4.77mmol、95%の収率)を得た。
ゾールの合成
3-([1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1H-ピラゾール(1050mg、4
.77mmol)のDMF(7.5ml)溶液にNBS(891mg、5.01mmol
)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を、EtOAc/H2O/飽和N
a2CO3(水性)(50mL/30mL/20mL)に注ぎ入れた。有機層をH2O(
50mL)によって洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物
を、溶離液として20~30%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグ
ラフィによって精製し、3-([1,1’-ビフェニル]-3-イル)-4-ブロモ-1
H-ピラゾール(1200mg、4.01mmol、84%の収率)を得た。
-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸エチル(472mg、
2mmol)、3-([1,1’-ビフェニル]-3-イル)-4-ブロモ-1H-ピロ
ール(596mg、2.000mmol)、及びK2CO3(415mg、3.00mm
ol)を入れた。チューブを密閉し、DMSO(4ml)を添加した。混合物を130℃
で4時間加熱した。混合物をH2O(100mL)に注ぎ入れ、固体を濾過し、H2Oで
トリチュレートし、乾燥した。固体をEtOAcに溶解し、濾過した。未溶解材料は、加
水分解酸であった(21、少量の不純物を含む約110mg)。濾液を濃縮し、約5%の
EtOAc/ヘキサンでトリチュレートし、420mgの純生成物を得た。溶液を濃縮し
、元の水層からの抽出物と合わせ、次いで、溶離液として20~30%のEtOAc/ヘ
キサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、別の210mgの生成
物を得た。合計630mgの2-(3-([1,1’-ビフェニル]-3-イル)-4-
ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(630mg
、1.387mmol、69.3%の収率)を得た。
,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-
1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、2-(3-([1,1’-ビフェニル]-3-イル)-4-ブ
ロモ-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(454mg、
1mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ
(1,3,2-ジオキサボロラン)(381mg、1.500mmol)、PdCl2(
dppf)(73.2mg、0.100mmol)、及び酢酸カリウム(294mg、3
.00mmol)を入れた。チューブを密閉し、空気を除去してN2を再充填した(2~
3回)。次いで、1,4-ジオキサン(4ml)を添加し、95℃(予め加熱)で一晩撹
拌した。混合物をEtOAcで希釈し、CELITE(商標)を介して濾過し、EtOA
cで溶離した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として10~25%のEtOAc/ヘキ
サンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して生成物を得て、これを少量
のヘキサンでトリチュレートし、次いで、乾燥して、2-(3-([1,1’-ビフェニ
ル]-3-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラ
ン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(4
50mg、0.494mmol、49.4%の収率)を固体として得た。生成物は、約4
5%の還元(脱Br)生成物を含有した。
ァモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル
の合成
マイクロ波チューブに、2-(3-([1,1’-ビフェニル]-3-イル)-4-(
4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピ
ラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(91mg、0.1mmol)
、4-(ブロモメチル)ベンゼンスルホンアミド(25.01mg、0.100mmol
)、及びPd(Ph3P)4(11.56mg、10.00μmol)を入れた。チュー
ブを密閉し、空気を除去してN2を再充填した(2~3回)。トルエン(0.75ml、
比:2.500)/EtOH(0.3ml、比:1.000)の混合物を添加し、次いで
、2N Na2CO3(水性)(0.3mL、0.6mmol、6当量)を添加した。混
合物を80℃(予め加熱)で2時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2m
L×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去
後、生成物を、溶離液として30~60%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲル
クロマトグラフィによって精製し、2-(3-([1,1’-ビフェニル]-3-イル)
-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4
-カルボン酸エチル20(35mg、0.064mmol、64.3%の収率)を白色固
体として得た。反応及び/または先のステップのいずれかからの還元生成物(約30mg
)のいくらかを収集し、加水分解して、22(実施例31、スキーム7Aを参照されたい
)を得た。
ァモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸(20
)の合成
2-(3-([1,1’-ビフェニル]-3-イル)-4-(4-スルファモイルベン
ジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(35mg、
0.064mmol)のTHF(1ml)溶液にLiOH(水性)(H2O中1.5N、
0.4mL、0.6mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、1
N HCl(水性)(約0.6~0.65mL)を添加し、水層のpHを約4とした。次
いで、ヘキサン(5mL)を添加し、得られた固体を濾過し、H2O(1ml×2)、次
いでヘキサン(2mL×2)でトリチュレートし、乾燥し、2-(3-([1,1’-ビ
フェニル]-3-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1
-イル)チアゾール-4-カルボン酸20(28mg、0.054mmol、84%の収
率)を得た。
00MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H),8.29(s,1H),8.
24(s,1H),7.81(d,J=1.8Hz,1H),7.80-7.74(m,
2H),7.74-7.67(m,2H),7.57(d,J=7.6Hz,3H),7
.50-7.42(m,4H),7.37(dd,J=8.4,6.3Hz,1H),7
.30(s,2H),4.21(s,2H);MS(M+H)+=517。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(3-([1,1’-ビフェニル]-3
-イル)-4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸,T
FA21の合成を説明する。
2-(3-([1,1’-ビフェニル]-3-イル)-4-ブロモ-1H-ピラゾール-
1-イル)チアゾール-4-カルボン酸,TFA21を得た。1H NMR(400MH
z,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),8.93(s,1H),8.28(s
,1H),8.12(d,J=1.8Hz,1H),7.85(dd,J=7.7,1.
5Hz,1H),7.79(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.72(dd,
J=7.5,1.7Hz,2H),7.63(t,J=7.8Hz,1H),7.50(
t,J=7.6Hz,2H),7.40(t,J=7.4Hz,1H);MS(M+H)
+=427
この実施例は、本発明の実施形態における2-(3-([1,1’-ビフェニル]-3
-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸,TFA22の合
成を説明する。スキーム7Aを参照されたい。
スキーム7A
チアゾール-4-カルボン酸エチル(30mg、0.080mmol)のTHF(1ml
)溶液にLiOH(水性)(H2O中1.5N、0.4mL、0.6mmol)を添加し
た。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、1N HCl(水性)(約0.6~0.6
5mL)を添加し、水層のpHを約4とした。次いで、ヘキサン(5mL)を添加し、得
られた固体を濾過し、H2O(1ml×2)、次いでヘキサン(2mL×2)でトリチュ
レートし、乾燥した。生成物は少量の不純物を依然として含有し、これをDMFに溶解し
、フィルタを介して濾過し、精製して2-(3-([1,1’-ビフェニル]-3-イル
)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸,TFA22(0.8m
g、1.734μmol、2.170%の収率)を得た。MS(M+H)+=348。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)
-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸,TF
A23の合成を説明する。
スキーム8
ジンの合成
2ッ口フラスコに、3-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(788mg、
4mmol)、(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(758mg、4.80mmo
l)、PdCl2(dppf)(146mg、0.200mmol)、及びK2CO3(
1658mg、12.00mmol)を入れた。空気を除去してN2を再充填した(2~
3回)。次いで、1,4-ジオキサン(12ml、比:2.000)及び水(6ml、比
:1.000)の混合物を添加し、95℃(予め加熱)で3時間撹拌した。有機層を分離
し、水層をEtOAc(5mL×2)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO
4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として30~40%のEtOAc/ヘ
キサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、3-(3,4-ジフルオ
ロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(260mg、1.129mmol
、28.2%の収率)を得た。
]ピリジン-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルの合成
マイクロ波チューブに、3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3
-b]ピリジン(50.6mg、0.220mmol)、2-ブロモチアゾール-4-カ
ルボン酸tert-ブチル(52.8mg、0.2mmol)、(1S,2S)-N1,
N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(5.69mg、0.040mmol
)、CuI(3.81mg、0.020mmol)、及びK3PO4(127mg、0.
600mmol)を入れた。空気を除去し、N2を再充填した(3回)。次いで、トルエ
ン(2ml)を添加し、混合物を110℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、混合物をEt
OAc(3mL)で希釈し、セライトを介して濾過し、EtOAcで溶離した。濾液を濃
縮し、混合物を、溶離液として10~30%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲ
ルクロマトグラフィによって精製し、2-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H
-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸tert-ブ
チル(75mg、0.181mmol、91%の収率)を得た。この材料は、いくらかの
Br出発物質を含有しており、不純物を脱保護に使用して、次のステップで精製した。
]ピリジン-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸,TFA(23)の合成
2-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-
1-イル)チアゾール-4-カルボン酸tert-ブチル(75mg、0.181mmo
l)の1,4-ジオキサン(1ml)溶液にHCl(ジオキサン中4M、1mL、4mm
ol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をDMF
に溶解し、フィルタを介して濾過し、精製して、2-(3-(3,4-ジフルオロフェニ
ル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸,
TFA23(1.6mg、3.39μmol、1.871%の収率)を得た。MS(M+
H)+=358。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(5-ヒドロキシ-3-フェニル-4-
(4-スルファモイルフェノキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カ
ルボン酸,TFA24の合成を説明する。
スキーム9
ピオン酸エチルの合成
4-スルファモイルフェノール酸ナトリウム(195mg、1mmol)及び2-ブロ
モ-3-オキソ-3-フェニルプロピオン酸エチル(298mg、1.100mmol)
の混合物にEtOH(1ml)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を
濃縮し、溶離液として30~50%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマ
トグラフィによって精製し、3-オキソ-3-フェニル-2-(4-スルファモイルフェ
ノキシ)プロピオン酸エチル(66mg、0.182mmol、18.16%の収率)を
得た。
キシ)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸,TFA(24)を
得る合成
マイクロ波チューブに、3-オキソ-3-フェニル-2-(4-スルファモイルフェノ
キシ)プロピオン酸エチル(66mg、0.182mmol)、2-ヒドラジニルチアゾ
ール-4-カルボン酸エチル(34.0mg、0.182mmol)、及びp-TsOH
(34.5mg、0.182mmol)を入れ、EtOH(2ml)を添加した。チュー
ブを密閉し、150℃で20分間加熱した。溶媒を、空気吹き落としにより除去し、次い
で、THF(1mL)及び1.5N LiOH(水性)(1mL、1.5mmol)を添
加した。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、1N HCl(水性)(約1.5~1
.55mL)を添加し(水層のpHは約3である)、水層をEtOAc(3mL×4)で
抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をD
MFに溶解し、精製して、2-(5-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-スルファモ
イルフェノキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸,TFA
24(20.8mg、0.036mmol、20.00%の収率)を得た。MS(M+H
)+=459
この実施例は、本発明の実施形態における2-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)
-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸25
の合成を説明する。
スキーム10
チアゾール-4-カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸エチル(472mg、
2mmol)、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(515mg、2.
100mmol)、及びK2CO3(304mg、2.200mmol)を入れた。チュ
ーブを密閉し、DMSO(2ml)を添加した。混合物を140℃で2時間加熱した。混
合物をEtOAc/H2O(30mL/30mL)に注ぎ入れた。有機層を乾燥し(Na
2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として30~50~80%のE
tOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2-(3-
ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)チアゾール-4-カルボン
酸エチル(328mg、0.820mmol、41.0%の収率)を得た。
b]ピリジン-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチルの合成
2ッ口フラスコに、2-(3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-
イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(40.0mg、0.1mmol)、(3,4
-ジフルオロフェニル)ボロン酸(31.6mg、0.200mmol)、PdCl2(
dppf)(7.32mg、10.00μmol)、及びK2CO3(69.1mg、0
.500mmol)を入れた。空気を除去してN2を再充填した(2~3回)。次いで、
1,4-ジオキサン(1mL、比:2.000)及び水(0.5ml、比:1.000)
の混合物を添加し、95℃(予め加熱)で3時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEt
OAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した
。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として40~70%のEtOAc/ヘキサンを使用し
たシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2-(3-(3,4-ジフルオロフェニ
ル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸
エチル(11mg、0.028mmol、28.5%の収率)を得た。
b]ピリジン-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸(25)の合成
2-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(10mg、0.026mmol)のT
HF(1ml)溶液にLiOH(水性)(H2O中1.5N、0.4mL、0.6mmo
l)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、1N HCl(水性)(約0
.6~0.65mL)を添加し、水層のpHを約4とした。次いで、ヘキサン(5mL)
を添加し、得られた固体を濾過し、ヘキサン(2mL×2)でトリチュレートし、乾燥し
、2-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸25(6mg、0.017mmol、64.7
%の収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,
1H),8.88-8.78(m,2H),8.33(s,1H),8.15(ddd,
J=11.7,7.7,2.2Hz,1H),8.05-7.97(m,1H),7.6
8(dt,J=10.8,8.5Hz,1H),7.60(dd,J=8.1,4.6H
z,1H);MS(M+H)+=359。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(3-(4-スルファモイルベンジル)
-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸26の
合成を説明する。
スキーム11
アゾール-4-カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸エチル(944mg、
4mmol)、3-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(867mg、4.4
0mmol)、及びK2CO3(663mg、4.80mmol)を入れた。チューブを
密閉し、DMSO(7.5ml)を添加した。混合物を150℃で3時間加熱した。混合
物をEtOAc/H2O(30mL/30mL)に注ぎ入れた。有機物を乾燥し(Na2
SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として10~20%のEtOAc
/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製(2回)し、2-(3-
ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸
エチル(587mg、1.667mmol、41.7%の収率)を得た。
ラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)チアゾール-4-
カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、2-(3-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1
-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(352mg、1mmol)、4,4,4’
,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロ
ラン)(330mg、1.300mmol)、PdCl2(dppf)(73.2mg、
0.100mmol)、及びAcOK(294mg、3.00mmol)を入れた。チュ
ーブを密閉し、空気を除去してN2を再充填した(2~3回)。次いで、1,4-ジオキ
サン(3ml)を添加し、95℃(予め加熱)で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希
釈し、CELITE(商標)を介して濾過し、EtOAcで溶離した。溶媒の除去後、生
成物を、溶離液として10~25%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマ
トグラフィによって精製して生成物を得て、これを少量のヘキサンでトリチュレートし、
2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル
)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチ
ル(293mg、0.734mmol、73.4%の収率)を固体として得た。
]ピリジン-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジ
オキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)チアゾ
ール-4-カルボン酸エチル(39.9mg、0.1mmol)、4-(ブロモメチル)
ベンゼンスルホンアミド(25.01mg、0.100mmol)、及びPd(Ph3P
)4(11.56mg、10.00μmol)を入れた。チューブを密閉し、空気を除去
し、N2を再充填した(2~3回)。トルエン(0.75ml、比:2.500)/Et
OH(0.3ml、比:1.000)の混合物を添加し、次いで、2N Na2CO3(
水性)(0.3mL、0.6mmol、6当量)を添加した。混合物を80℃(予め加熱
)で2時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2mL×3)で抽出した。合
わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液と
して30~80%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによっ
て精製し、2-(3-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピ
リジン-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(28mg、0.063mmol
、63.3%の収率)を白色固体として得た。
]ピリジン-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸(26)の合成
2-(3-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-
1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(28mg、0.063mmol)のTH
F(1ml)溶液にLiOH(水性)(H2O中1.5N、0.4mL、0.6mmol
)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、1N HCl(水性)(約0.
6~0.65mL)を添加し、水層のpHを約4とした。次いで、ヘキサン(5mL)を
添加し、得られた固体を濾過し、H2O(1ml×2)、次いでヘキサン(2mL×2)
でトリチュレートし、乾燥し、2-(3-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピロ
ロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸26(21mg、0
.051mmol、80%の収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ13.04(s,1H),8.46(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8
.19(s,1H),8.09(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),8.07(s
,1H),7.80-7.72(m,2H),7.58(d,J=8.2Hz,2H),
7.32(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),7.27(s,2H),4.23(
s,2H);MS(M+H)+=415。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(4-(4-(メチルスルホニル)ベン
ジル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸27
の合成を説明する。
スキーム12
-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、2-(3-フェニル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-
1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール
-4-カルボン酸エチル(70.9mg、0.1mmol)、1-(ブロモメチル)-4
-(メチルスルホニル)ベンゼン(24.91mg、0.100mmol)、及びPd(
Ph3P)4(11.56mg、10.00μmol)を入れた。チューブを密閉し、空
気を除去し、N2を再充填した(2~3回)。トルエン(0.75ml、比:2.500
)/EtOH(0.3ml、比:1.000)の混合物を添加し、次いで、2N Na2
CO3(水性)(0.3mL、0.6mmol、6当量)を添加した。混合物を80℃(
予め加熱)で2時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2mL×3)で抽出
した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、
溶離液として25~50%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフ
ィによって精製し、2-(4-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-3-フェニル-
1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(35mg、0.07
5mmol、74.9%の収率)を白色固体として得た。
-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸(27)の合成
2-(4-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-3-フェニル-1H-ピラゾール
-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(35mg、0.075mmol)のT
HF(1ml)溶液にLiOH(水性)(H2O中1.5N、0.4mL、0.6mmo
l)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、1N HCl(水性)(約0
.6~0.65mL)を添加し、水層のpHを約4とした。次いで、ヘキサン(5mL)
を添加し、得られた固体を濾過し、H2O(1ml×2)、次いでヘキサン(2mL×2
)でトリチュレートし、乾燥し、2-(4-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-3
-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸27(30mg
、0.068mmol、91%の収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO
-d6)δ13.17(s,1H),8.34(s,1H),8.23(d,J=1.7
Hz,1H),7.86-7.79(m,2H),7.70-7.62(m,2H),7
.53-7.37(m,5H),4.19(s,2H),3.17(s,3H);MS(
M+H)+=440。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(3-フェニル-4-(4-(トリフル
オロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸,
TFA28の合成を説明する。
スキーム13
H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、2-(3-フェニル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-
1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール
-4-カルボン酸エチル(70.9mg、0.1mmol)、1-(ブロモメチル)-4
-(トリフルオロメチル)ベンゼン(23.90mg、0.100mmol)、及びPd
(Ph3P)4(11.56mg、10.00μmol)を入れた。チューブを密閉し、
空気を除去してN2を再充填した(2~3回)。トルエン(0.75ml、比:2.50
0)/EtOH(0.3ml、比:1.000)の混合物を添加し、次いで、2N Na
2CO3(水性)(0.3mL、0.6mmol、6当量)を添加した。混合物を80℃
(予め加熱)で2時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2mL×3)で抽
出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を
、溶離液として10~25%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラ
フィによって精製し、2-(3-フェニル-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル
)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(58mg、0.
070mmol、69.7%の収率)を白色固体として得た。この材料を還元生成物と混
合し、直接加水分解に使用し、次のステップで精製した。
H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸,TFA(28)の合成
2-(3-フェニル-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾー
ル-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(58mg、0.070mmol)の
THF(1ml)溶液にLiOH(水性)(H2O中1.5N、0.4mL、0.6mm
ol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、1N HCl(水性)(約
0.6~0.65mL)を添加し、水層のpHを約4とした。次いで、混合物を濃縮し、
残存物をDMFに溶解し、フィルタを介して濾過し、精製して、2-(3-フェニル-4
-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール
-4-カルボン酸,TFA28(13mg、0.024mmol、34.3%の収率)を
得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H),8.
33(s,1H),8.23(s,1H),7.69-7.59(m,4H),7.50
-7.36(m,5H),4.18(s,2H);MS(M+H)+=430。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(3-([1,1’-ビフェニル]-3
-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)チアゾール-4-カルボン
酸,TFA29の合成を説明する。
スキーム14
,3-b]ピリジン-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチルの合成
2ッ口フラスコに、2-(3-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イ
ル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(35.2mg、0.1mmol)、[1,1’
-ビフェニル]-3-イルボロン酸(39.6mg、0.200mmol)、PdCl2
(dppf)(7.32mg、10.00μmol)、及びK2CO3(69.1mg、
0.500mmol)を入れた。空気を除去してN2を再充填した(2~3回)。次いで
、1,4-ジオキサン(1mL、比:2.000)及び水(0.5ml、比:1.000
)の混合物を添加し、95℃(予め加熱)で3時間撹拌した。有機層を分離し、水層をE
tOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し
た。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として40~70%のEtOAc/ヘキサンを使用
したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2-(3-([1,1’-ビフェニル
]-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)チアゾール-4-カ
ルボン酸エチル(30mg、0.053mmol、52.9%の収率)を得た。この生成
物は、いくらかの不純物を含有しており、さらに精製することなく次のステップに使用し
た。
,3-b]ピリジン-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸,TFA(29)の合成
2-(3-([1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピ
リジン-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(30mg、0.071mmol
)のTHF(1ml)溶液にLiOH(水性)(H2O中1.5N、0.4mL、0.6
mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、1N HCl(水性)
(約0.6~0.65mL)を添加し、水層のpHを約4とした。混合物を濃縮し、残存
物をDMFに溶解し、フィルタを介して濾過し、精製して、2-(3-([1,1’-ビ
フェニル]-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)チアゾール
-4-カルボン酸,TFA29(2.1mg、4.11μmol、5.82%の収率)を
得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),8.
68(s,1H),8.57(d,J=4.7Hz,1H),8.55-8.50(m,
1H),8.28(s,1H),8.07(d,J=2.0Hz,1H),7.83(m
,3H),7.68(d,J=7.7Hz,1H),7.61(t,J=7.6Hz,1
H),7.54-7.44(m,3H),7.43-7.35(m,1H);MS(M+
H)+=398。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(5-(モルホリン-4-カルボニル)
-3-(4-スルファモイルベンジル)-1H-インドール-1-イル)チアゾール-4
-カルボン酸30の合成を説明する。
スキーム15
合成
3-ブロモ-1H-インドール-5-カルボン酸(960mg、4mmol)及びHA
TU(2281mg、6.00mmol)の混合物に、DMF(5ml)、次いでモルホ
リン(697mg、8.00mmol)及びヒューニッヒ塩基(1.048ml、6.0
0mmol)を添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物をEtOAc/H
2O(60mL/60mL)に注ぎ入れた。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した
。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として50~100%のEtOAc/ヘキサンを使用
したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、(3-ブロモ-1H-インドール-5
-イル)(モルホリノ)メタノン(1204mg、3.89mmol、97%の収率)を
得た。
ール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸エチル(425mg、
1.800mmol)、(3-ブロモ-1H-インドール-5-イル)(モルホリノ)メ
タノン(464mg、1.5mmol)、及びK2CO3(415mg、3.00mmo
l)を入れた。チューブを密閉し、DMSO(3ml)を添加した。混合物を125℃で
一晩加熱した。混合物を、激しく撹拌したH2O(100mL)に注ぎ入れ、固体を濾過
し、H2Oでトリチュレートし、乾燥した。固体にヘキサン(30mL)を添加し、混合
物を超音波分解して濾過した。固体を乾燥し、2-(3-ブロモ-5-(モルホリン-4
-カルボニル)-1H-インドール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(4
85mg、1.045mmol、69.6%の収率)を得た。
トラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-イル
)チアゾール-4-カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、2-(3-ブロモ-5-(モルホリン-4-カルボニル)-1
H-インドール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(464mg、1mmo
l)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3
,2-ジオキサボロラン)(381mg、1.500mmol)、PdCl2(dppf
)(73.2mg、0.100mmol)、及び酢酸カリウム(294mg、3.00m
mol)を入れた。チューブを密閉し、空気を除去し、N2を再充填した(2~3回)。
次いで、1,4-ジオキサン(3ml)を添加し、95℃(予め加熱)で一晩撹拌した。
混合物をEtOAcで希釈し、CELITE(商標)を介して濾過し、EtOAcで溶離
した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として40~100%のEtOAc/ヘキサンを
使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して生成物を得て、これを少量のヘキ
サンでトリチュレートして、2-(5-(モルホリン-4-カルボニル)-3-(4,4
,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドー
ル-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(360mg、0.669mmol、
66.9%の収率)を固体として得た。この材料は、非常に少量の還元(脱Br)生成物
、約5%を含有しており、さらに精製することなく使用した。
ベンジル)-1H-インドール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、2-(5-(モルホリン-4-カルボニル)-3-(4,4,
5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール
-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(77mg、0.15mmol)、4-
(ブロモメチル)ベンゼンスルホンアミド(49.9mg、0.200mmol)、及び
Pd(Ph3P)4(17.33mg、0.015mmol)を入れた。チューブを密閉
し、空気を除去してN2を再充填した(2~3回)。トルエン(0.75ml、比:2.
500)/EtOH(0.3ml、比:1.000)の混合物を添加し、次いで、2N
Na2CO3(水性)(0.3mL、0.6mmol、4当量)を添加した。混合物を8
0℃(予め加熱)で2時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2mL×3)
で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成
物を、溶離液として90~100%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマ
トグラフィによって精製し、2-(5-(モルホリン-4-カルボニル)-3-(4-ス
ルファモイルベンジル)-1H-インドール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エ
チル(70mg、0.126mmol、84%の収率)を白色固体として得た。
ベンジル)-1H-インドール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸(30)の合成
2-(5-(モルホリン-4-カルボニル)-3-(4-スルファモイルベンジル)-
1H-インドール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(65mg、0.11
7mmol)のTHF(1ml)溶液にLiOH(水性)(H2O中1.5N、0.4m
L、0.6mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、1N HC
l(水性)(約0.6~0.65mL)を添加し、水層のpHを約4とした。次いで、ヘ
キサン(5mL)を添加し、得られた固体を濾過し、H2O(1ml×2)、次いでヘキ
サン(2mL×2)でトリチュレートし、乾燥した。固体を収集し、10%のCH2Cl
2/ヘキサン(15mL)を添加し、混合物を超音波分解して濾過した。固体を乾燥し、
2-(5-(モルホリン-4-カルボニル)-3-(4-スルファモイルベンジル)-1
H-インドール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸30(19mg、0.036m
mol、30.8%の収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
13.20(s,1H),8.40(d,J=8.5Hz,1H),8.20(s,1H
),7.95(s,1H),7.73(d,J=8.0Hz,2H),7.61(s,1
H),7.55(d,J=8.0Hz,2H),7.43(d,J=8.6Hz,1H)
,7.25(s,2H),4.21(s,2H),3.76-3.34(m,8H);M
S(M+H)+=527。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(5-フルオロ-3-(4-スルファモ
イルベンジル)-1H-インドール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸31の合成
を説明する。
スキーム16
0℃で、5-フルオロ-1H-インドール(1351mg、10mmol)のCHCl
3(10ml)及びピリジン(pyrdine)(1.779ml、22.00mmol
)の溶液にNBS(1958mg、11.00mmol)を添加した。混合物を0℃で2
時間撹拌した。混合物を濃縮して溶媒の大部分を除去した。残存物をEtOAc(50m
L)に溶解し、有機層を、0.5N HCl(水性)(50mL)、H2O(50mL)
、2N Na2CO3(水性)(50mL)、H2O(50mL)で洗浄し、乾燥し(N
a2SO4)、濾過した。生成物をLCMSによって確認し、乾燥して、3-ブロモ-5
-フルオロ-1H-インドール(1945mg、9.09mmol、91%の収率)を得
た。この材料は、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ール-4-カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸エチル(708mg、
3mmol)、3-ブロモ-5-フルオロ-1H-インドール(642mg、3.00m
mol)、及びK2CO3(829mg、6.00mmol)を入れた。チューブを密閉
し、DMSO(4ml)を添加した。混合物を125℃で5時間加熱した。混合物を、激
しく撹拌したH2O(100mL)に注ぎ入れ、固体を濾過し、H2O、次いで、ヘキサ
ンでトリチュレートし、乾燥して、2-(3-ブロモ-5-フルオロ-1H-インドール
-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(800mg、2.167mmol、7
2.2%の収率)を得た。
-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)チアゾール-4-カル
ボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、2-(3-ブロモ-5-フルオロ-1H-インドール-1-イ
ル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(554mg、1.5mmol)、4,4,4’
,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロ
ラン)(571mg、2.250mmol)、PdCl2(dppf)(110mg、0
.150mmol)、及び酢酸カリウム(442mg、4.50mmol)を入れた。チ
ューブを密閉し、空気を除去し、N2を再充填した(2~3回)。次いで、1,4-ジオ
キサン(4ml)を添加し、95℃(予め加熱)で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで
希釈し、CELITE(商標)を介して濾過し、EtOAcで溶離した。溶媒の除去後、
生成物を、溶離液として5~20%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマ
トグラフィによって精製して生成物を得て、これを少量のヘキサンでトリチュレートして
、2-(5-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボ
ロラン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル
(730mg、約55%の純度、0.965mmol、64.3%の収率)を固体として
得た。この材料は、還元(脱Br)生成物を約45%含有した。
ドール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、2-(5-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-
1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)チアゾール
-4-カルボン酸エチル(114mg、0.15mmol、約55%の純度)、4-(ブ
ロモメチル)ベンゼンスルホンアミド(49.9mg、0.200mmol)、及びPd
(Ph3P)4(17.33mg、0.015mmol)を入れた。チューブを密閉し、
空気を除去し、N2を再充填した(2~3回)。トルエン(0.75ml、比:2.50
0)/EtOH(0.3ml、比:1.000)の混合物を添加し、次いで、2N Na
2CO3(水性)(0.3mL、0.6mmol、4当量)を添加した。混合物を80℃
(予め加熱)で2時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2mL×3)で抽
出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を
、溶離液として20~50%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラ
フィによって精製し、2-(5-フルオロ-3-(4-スルファモイルベンジル)-1H
-インドール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(47mg、0.102m
mol、68.2%の収率)を白色固体として得た。
ドール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸(31)の合成
2-(5-フルオロ-3-(4-スルファモイルベンジル)-1H-インドール-1-
イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(47mg、0.102mmol)のTHF(
1ml)溶液にLiOH(水性)(H2O中1.5N、0.4mL、0.6mmol)を
添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、1N HCl(水性)(約0.6~
0.65mL)を添加し、水層のpHを約4とした。次いで、ヘキサン(5mL)を添加
し、得られた固体を濾過し、H2O(1ml×2)、次いでヘキサン(2mL×2)でト
リチュレートし、乾燥して、2-(5-フルオロ-3-(4-スルファモイルベンジル)
-1H-インドール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸31(37mg、0.08
6mmol、84%の収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
13.17(s,1H),8.40(dd,J=9.2,4.5Hz,1H),8.19
(d,J=1.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.73(d,J=8.0Hz
,2H),7.56(d,J=8.0Hz,2H),7.37(dd,J=9.2,2.
6Hz,1H),7.27-7.18(m,3H),4.16(s,2H);MS(M+
H)+=432。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(5-(モルホリノメチル)-3-(4
-スルファモイルベンジル)-1H-インドール-1-イル)チアゾール-4-カルボン
酸32の合成を説明する。
スキーム17
の合成
N2下、0℃で、(3-ブロモ-1H-インドール-5-イル)(モルホリノ)メタノ
ン(711mg、2.3mmol)のCH2Cl2(5ml)溶液にDIBAL-H(1
636mg、11.50mmol)(THF中1M、11.5mL)を添加した。DIB
AL-Hの添加後、混合物を室温まで2時間加温させた。混合物を、激しく撹拌した飽和
Rochelle塩溶液(水性)(15mL)にゆっくりと注ぎ入れて添加し、混合物を
30分間撹拌した。水層をCH2Cl2(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を
乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として50~10
0%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、4
-((3-ブロモ-1H-インドール-5-イル)メチル)モルホリン(477mg、1
.616mmol、70.3%の収率)を得た。
イル)チアゾール-4-カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸エチル(443mg、
1.875mmol)、4-((3-ブロモ-1H-インドール-5-イル)メチル)モ
ルホリン(443mg、1.5mmol)、及びK2CO3(311mg、2.250m
mol)を入れた。チューブを密閉し、DMSO(2ml)を添加した。混合物を125
℃で3時間加熱した。混合物をEtOAc/H2O(50mL/50mL)に注ぎ入れた
。水層をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO
4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として40~100%のEtOAc/
ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2-(3-ブロモ-5
-(モルホリノメチル)-1H-インドール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エ
チル(426mg、0.946mmol、63.1%の収率)を得た。
-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-イル)チアゾー
ル-4-カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、2-(3-ブロモ-5-(モルホリノメチル)-1H-インド
ール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(426mg、0.946mmol
)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,
2-ジオキサボロラン)(480mg、1.892mmol)、PdCl2(dppf)
(69.2mg、0.095mmol)、及び酢酸カリウム(371mg、3.78mm
ol)を入れた。チューブを密閉し、空気を除去し、N2を再充填した(2~3回)。次
いで、1,4-ジオキサン(2ml)を添加し、95℃(予め加熱)で5時間撹拌した。
混合物をEtOAcで希釈し、セライトを介して濾過し、EtOAcで溶離した。溶媒の
除去後、生成物を、溶離液として50~100%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリ
カゲルクロマトグラフィによって精製し、2-(5-(モルホリノメチル)-3-(4,
4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インド
ール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチルを固体として得た。
-1H-インドール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、2-(5-(モルホリノメチル)-3-(4,4,5,5-テ
トラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-イル
)チアゾール-4-カルボン酸エチル(99mg、0.2mmol)、4-(ブロモメチ
ル)ベンゼンスルホンアミド(50.0mg、0.2mmol)、及びPd(Ph3P)
4(23.11mg、0.020mmol)を入れた。チューブを密閉し、空気を除去し
、N2を再充填した(2~3回)。トルエン(0.75ml、比:2.500)/EtO
H(0.3ml、比:1.000)の混合物を添加し、次いで、2N Na2CO3(水
性)(0.3mL、0.6mmol、6当量)を添加した。混合物を80℃(予め加熱)
で2時間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2mL×3)で抽出した。合わ
せた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液とし
て60~100%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによっ
て精製し、2-(5-(モルホリノメチル)-3-(4-スルファモイルベンジル)-1
H-インドール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(37mg、0.068
mmol、34.2%の収率)を得た。
-1H-インドール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸(32)の合成
2-(5-(モルホリノメチル)-3-(4-スルファモイルベンジル)-1H-イン
ドール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(37mg、0.068mmol
)のTHF(1ml)溶液にLiOH(水性)(H2O中1.5N、0.4mL、0.6
mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、1N HCl(水性)
(約0.6mL)を添加し、水層のpHを約6とした。次いで、ヘキサン(5mL)を添
加し、固体を濾過し、H2O(1ml×2)、次いでヘキサン(2mL×2)でトリチュ
レートし、乾燥し、2-(5-(モルホリノメチル)-3-(4-スルファモイルベンジ
ル)-1H-インドール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸32(23mg、0.
045mmol、65.6%の収率)を得た。MS(M+H)+=513。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(3-フェニル-4-(4-スルファモ
イルフェノキシ)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸33の合
成を説明する。
スキーム18
成
4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(520mg、3.00mmol)及びK2C
O3(551mg、3.99mmol)の混合物にアセトン(10mL)を添加し、室温
で30分間撹拌した。次いで、2-ブロモ-1-フェニルエタノン(597mg、3mm
ol)のアセトン(5mL)を添加した。混合物を室温で20時間撹拌した。次いで、H
2O(15mL)及びヘキサン(20mL)を反応混合物に添加した。固体を濾過し、H
2O(2mL×2)、次いで5%のEtOAc/ヘキサン(5mL×3)で洗浄した。固
体を乾燥し、4-(2-オキソ-2-フェニルエトキシ)ベンゼンスルホンアミド(80
4mg、2.76mmol、92%の収率)を白色固体として得た。
スルホンアミドの合成
マイクロ波チューブに、4-(2-オキソ-2-フェニルエトキシ)ベンゼンスルホン
アミド(291mg、1mmol)及び1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンア
ミン(1.5ml、11.29mmol)(正味)を入れた。チューブを密閉し、90℃
で一晩加熱した。混合物を、空気を吹き付けることによって濃縮し、残存物を真空中で数
時間乾燥して、4-((1-(ジメチルアミノ)-3-オキソ-3-フェニルプロパ-1
-エン-2-イル)オキシ)ベンゼンスルホンアミド(何らかの異性体またはアルデヒド
であり得る)の粗混合物を得た。粗中間体にEtOH(4mL)及びN2H4一水和物(
MW=50、d=1.032、0.145mL、3mmol)を添加した。混合物を密閉
し、60℃で4時間加熱した。室温に冷却後、空気を吹き付けることによって溶媒を除去
し、残存物を、溶離物として40~80%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲル
クロマトグラフィによって精製し、4-((3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル
)オキシ)ベンゼンスルホンアミド(85mg、0.270mmol、27.0%の収率
)(2ステップ)を得た。この材料は、いくらかの不純物を含有しており、さらに精製す
ることなく次のステップに使用した。
ラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸エチル(70.0mg
、0.296mmol)、4-((3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ
)ベンゼンスルホンアミド(85mg、0.270mmol)、及び炭酸カリウム(55
.9mg、0.404mmol)を入れた。チューブを密閉し、DMSO(1.5ml)
を添加した。混合物を120℃で3時間加熱した。混合物をEtOAc/H2O(30m
L/30mL)に注ぎ入れた。水層をEtOAc(30mL)で抽出した。合わせた有機
層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として30~
50~60%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精
製し、2-(3-フェニル-4-(4-スルファモイルフェノキシ)-1H-ピラゾール
-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(35mg、0.074mmol、27
.6%の収率)を得た。
ラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸(33)の合成
2-(3-フェニル-4-(4-スルファモイルフェノキシ)-1H-ピラゾール-1
-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(32mg、0.068mmol)のTHF
(1ml)溶液にLiOH(水性)(H2O中1.5N、0.4mL、0.6mmol)
を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、1N HCl(水性)(約0.6
~0.65mL)を添加し、水層のpHを約4とした。次いで、ヘキサン(5mL)を添
加し、得られた固体を濾過し、H2O(1ml×2)、次いでヘキサン(2mL×2)で
トリチュレートし、乾燥し、2-(3-フェニル-4-(4-スルファモイルフェノキシ
)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸33(21mg、0.0
47mmol、69.8%の収率)を得た。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(3-(4-スルファモイルベンジル)
-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸,NH
334の合成を説明する。
スキーム19
ロ[3,2-c]ピリジンから出発して調製し、最終生成物を塩基性条件下で逆相HPL
Cクロマトグラフィによって精製して、2-(3-(4-スルファモイルベンジル)-1
H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸,NH33
4(NH3塩)を得た。MS(M+H)+=415。
から出発して調製し、2-(3-(4-スルファモイルベンジル)-1H-インダゾール
-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸35を得た。1H NMR(400MHz,D
MSO-d6)δ13.15(s,1H),8.51(d,J=8.4Hz,1H),8
.18(s,1H),7.80(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),7.77-7
.72(m,2H),7.67(ddd,J=8.3,7.0,1.1Hz,1H),7
.59-7.51(m,2H),7.35(ddd,J=8.1,7.0,0.9Hz,
1H),7.27(s,2H),4.49(s,2H);MS(M+H)+=415。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(3-(4-スルファモイルベンジル)
-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-1-
イル)チアゾール-4-カルボン酸,NH336の合成を説明する。
スキーム21
ドールの合成
1H-インドール-5-オール(0.799g、6mmol)、テトラヒドロ-2H-
ピラン-4-オール(0.919g、9.00mmol)、及びPPh3(2.361g
、9.00mmol)の混合物を含むTHF(10ml)に、N2下、ジアゼン-1,2
-ジカルボン酸(E)-ジ-tert-ブチル(2.072g、9.00mmol)のT
HF(6mL)溶液を添加した。混合物を、次いで、50℃で3時間撹拌した。テトラヒ
ドロピラン-4-オール(3mmol)を添加し、次いで、PPh3(3mmol)及び
ジアゼン-1,2-ジカルボン酸(E)-ジ-tert-ブチル(3mmol)のTHF
(5mL)溶液を添加した。混合物を50℃でさらに3時間撹拌した。混合物を濃縮し、
残存物を、溶離物として溶離液として20~40%のEtOAc/ヘキサンを使用したシ
リカゲルクロマトグラフィによって精製し、5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-
イル)オキシ)-1H-インドール(1.18g、5.43mmol、91%の収率)を
得た。
H-ピラン-4-イル)オキシ)-1H-インドール-1-イル)チアゾール-4-カル
ボン酸,NH3(36)の合成
31についての上記の同様の手順にしたがって、表題化合物を5-((テトラヒドロ-
2H-ピラン-4-イル)オキシ)-1H-インドールから出発して調製し、最終生成物
を塩基性条件下で逆相HPLCクロマトグラフィによって精製して、2-(3-(4-ス
ルファモイルベンジル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)チアゾール
-4-カルボン酸,NH336(NH3塩)を得た。MS(M+H)+=514。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(6-(モルホリン-4-カルボニル)
-3-(4-スルファモイルベンジル)-1H-インドール-1-イル)チアゾール-4
-カルボン酸,NH337の合成を説明する。
スキーム22
3-ブロモ-1H-インドール-6-カルボン酸メチル(1.270g、5mmol)
のTHF(10ml、比:10.00)溶液にLiOH(水性)(H2O中1.5N、1
2mL、18mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、1N H
Cl(水性)を添加し、水層のpHを約4とした。次いで、ヘキサン(30mL)を添加
し、得られた固体を濾過し、H2O(3ml×2)、次いでヘキサン(5mL×2)でト
リチュレートし、乾燥し、3-ブロモ-1H-インドール-6-カルボン酸(1.136
g、4.73mmol、95%の収率)を得た。
ベンジル)-1H-インドール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸,NH337の
合成
30についての上記の同様の手順にしたがって、表題化合物を3-ブロモ-1H-イン
ドール-6-カルボン酸から出発して調製し、最終生成物を塩基性条件下で逆相HPLC
クロマトグラフィによって精製して、2-(6-(モルホリン-4-カルボニル)-3-
(4-スルファモイルベンジル)-1H-インドール-1-イル)チアゾール-4-カル
ボン酸,NH337(NH3塩)を得た。MS(M+H)+=527。
溶液に塩化チオニル(SOCl2、1000mmol)を添加し、室温で0.5時間撹拌
した。アルキルカルボン酸(1000mmol)を次いで添加し、反応混合物を2時間撹
拌した。LCMSによって検出される完了時に、反応混合物を濾過し、フィルタケーキを
CH2Cl2で洗浄した。濾液を重炭酸塩溶液によってゆっくり中和し、30分間撹拌し
、次いで、分離漏斗に移した。有機層を重炭酸塩溶液、次いで塩水で洗浄し、Na2SO
4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残存物を、有機物勾配(ヘキサン中0~20%の酢酸エ
チルによって10CV超)を使用してシリカにおいて直接精製した。最初のピークを収集
し、乾燥して油または固体を得た。
塩化4-メチルベンゼン-1-スルホニル(95g、455mmol)のCH2Cl2
撹拌溶液をアンモニアで45分間バブリングした。次いで、反応混合物を濾過した。濾液
を濃縮し、減圧下で乾燥した。得られたオフホワイトの粉末を採取し、さらに精製または
特性決定することなく次のステップで使用した;(M+H)+=190
4-メチル-2または3-フルオロベンゼンスルホンアミド(7.3mmol)、N-
ブロモスクシンイミド(NBS9.5mmol)及びAIBN(0.73mmol)のC
Cl4(体積:20mL)撹拌溶液を24時間還流した。溶媒を蒸発し、残存物を酢酸エ
チルに懸濁させて濾過した。濾液をNa2S2O3、NaHCO3及び塩水溶液で洗浄し
、Na2SO4で乾燥して濾過した。シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で除去した。乾
燥した、投入した生成物を、勾配溶離(ヘキサン中5~100%の酢酸エチルによって、
120gのシリカカラムにおいて16CV超)を使用してシリカで精製した。薄い無色の
生成物を、さらに精製または特性決定することなく、次のステップにおいて使用した。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(5-(アルキル)-3-フェニル-4
-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カ
ルボン酸及び2-(3-(アルキル)-5-フェニル-4-(4-スルファモイルベンジ
ル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸の合成を説明する。
1-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-2-アルキルケ
トン(200mmol)及び臭化マグネシウムジエチルエーテラート(413mmol)
のCH2Cl2撹拌溶液に1-フェニルエタノン誘導体(165mmol)を添加した。
ジイソプロピルエチルアミン(500mmol)を数分間にわたって滴加し、反応混合物
を室温で2時間撹拌した。LCMSによって検出される完了時に、反応物を1.0M H
Clによってゆっくりとクエンチし、1.0M HCl及び塩水で洗浄した。残存物をN
a2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、勾配溶離(ヘキサン中0~
30%の酢酸エチルによって20CV超)を使用してシリカにおいて直接精製した。得ら
れた油をさらに精製または特性決定することなく次のステップにおいて使用した。
アミドの合成
1-フェニル-3-アルキル-1,3-ジオン(150mmol)及び炭酸セシウム(
Cs2CO3、226mmol)をDMSO(50ml)に溶解した。反応混合物を室温
で10分間撹拌し、この時点で、ヨウ化カリウム(KI、150mmol)及び4-(ブ
ロモメチル)-ベンゼンスルホンアミド(165mmol)を添加した。得られた混合物
を室温で1時間撹拌した。LCMSによって検出される完了時に、反応混合物を大過剰の
酢酸エチルで希釈し、セライトを介して濾過した。濾液を1M HCl、飽和NH4Cl
水溶液及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を
、勾配溶離(ヘキサン中20~40%の酢酸エチルによって16CV超)を使用してシリ
カで精製した。
ンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル
方法A-4-(2-ベンゾイル-3-オキソ)-3-アルキル-ベンゼンスルホンアミ
ド(6.7mmol)、2-ヒドラジニルチアゾール-4-カルボン酸エチル,2HBr
(7.3mmol)及びp-トルエンスルホン酸(pTsOH、20mmol)のジオキ
サン溶液をマイクロ波で密閉容器にて160℃で15分間加熱した。LCMSによって検
出される完了時に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを介して濾過した。溶媒
を減圧下で除去し、粗生成物を、勾配溶離(ヘキサン中0~100%の酢酸エチルによっ
て15CV超)を使用してシリカにおいて直接精製した。
ミド(113mmol)、p-トルエンスルホン酸(pTsOH、57mmol)、及び
ピロリジン(57mmol)のエタノール溶液を100℃で1時間撹拌し、その後、2-
ヒドラジニルチアゾール-4-カルボン酸エチル,2HBr(136mmol)を添加し
た。得られた反応混合物を一晩還流した。LCMSによって検出される完了時、溶媒を減
圧下で除去し、残存物を、勾配溶離(ヘキサン中20~40%の酢酸エチルによって20
CV超)を使用してシリカにおいて直接ワークアップすることなく精製した。位置異性体
の混合物を単位のピークとして収集した。溶媒を除去した後、位置異性体を、勾配溶離(
0.1% TFAで修飾した水中0.1% TFAで修飾した50~100%のアセトニ
トリル、25CV超)を使用して逆相分取カラムを介して分離した。第2の溶離ピークを
プールし、濃縮し、得られた固体をNaHCO3の透明な溶液で撹拌した。沈殿物を濾過
によって収集し、水で洗浄し、まず空気下で一晩、次いで、P2O5下で高真空によって
逐次的に乾燥し、結果として無色の粉末を得た。
ンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸の合成
2-(5-(アルキル)-3-フェニル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1
H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(0.07mmol)の
THF/MeOH溶液に1.5M LiOH(0.27mmol)を添加した。反応混合
物を室温で1時間撹拌した。LCMSによって検出される完了時、溶媒を強制空気によっ
て除去した。残存物をDMSO中に採取し、勾配溶離(0.1% TFAで修飾した水中
0.1% TFAで修飾した4~100%のアセトニトリル)を使用して分取逆相を介し
て直接精製した。生成物フラクションを一晩直接冷凍及び凍結乾燥させ、オフホワイトの
粉末を得た。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(5-(シクロプロピルメチル)-4-
(4-スルファモイルベンジル)-3-(メタ置換-フェニル)-1H-ピラゾール-1
-イル)チアゾール-4-カルボン酸の合成を説明する。
ェニル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾ
ール-4-カルボン酸エチルの合成
2-(3-(3-ブロモフェニル)-5-(アルキル)-4-(4-スルファモイルベ
ンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(0.16
1mmol、ステップ3における方法Bを使用して、実施例49、ステップ1~3におい
て概説されている手順にしたがって調製)、トリ(tert-ブチルホスホニウム)テト
ラフルオロボレート(0.016mmol)、アリルパラジウムクロリドダイマー(0.
008mmol)及びDABCO(0.323mmol)のジオキサン溶液をアルゴンに
よって5分間バブリングした。次いで、アルキルエチンを添加し、反応混合物を室温一晩
で撹拌した。LCMSによって検出される完了時に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、
パラジウム捕捉シリカ(DMT)を添加した。室温で2時間撹拌した後、スラリーをシリ
カのプラグを介して濾過した。濾液を濃縮し、残存物を、勾配溶離(ヘキサン中20~4
0%の酢酸エチルによって20CV超)を使用してシリカで精製した。
ェニル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾ
ール-4-カルボン酸の合成
所望の化合物を実施例49のステップ4に概説されている手順にしたがって合成し、2
-(5-(アルキル)-3-(3-(アルカ-1-イン-1-イル)フェニル)-4-(
4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボ
ン酸をオフホワイトの固体として得た。
この実施例は、本発明の実施形態における4-((1-(4-オキソ-3,4-ジヒド
ロチエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4
-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド210の合成を説明する。
スキーム23
ンの合成
0℃で、7-ブロモ-4-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(998mg、4m
mol)のTHF(12ml)部分懸濁液にKOtBu(4.40ml、4.40mmo
l)(THF中1M溶液)を添加した。混合物を0℃で1.5時間撹拌した。混合物をH
2O/NH4Cl(水性)(25mL/25mL)に注ぎ入れ、EtOAc(50mL×
2)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、
生成物を、溶離液として5~10%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマ
トグラフィによって精製し、7-ブロモ-4-(tert-ブトキシ)チエノ[3,2-
d]ピリミジン(350mg、1.219mmol、30.5%の収率)を得た。
ジン-7-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-N,N-ビ
ス(4-メトキシベンジル)ベンゼンスルホンアミドの合成
マイクロ波チューブに、N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-4-((3-フェニ
ル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(138mg、0.
25mmol)、7-ブロモ-4-(tert-ブトキシ)チエノ[3,2-d]ピリミ
ジン(71.8mg、0.250mmol)、(1S,2S)-N1,N2-ジメチルシ
クロヘキサン-1,2-ジアミン(7.11mg、0.050mmol)、CuI(4.
76mg、0.025mmol)、及びリン酸カリウム塩(159mg、0.750mm
ol)を入れた。空気を除去し、N2を再充填した(3回)。次いで、トルエン(体積:
2ml)を添加し、混合物を110℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をE
tOAc(3mL)で希釈し、セライトを介して濾過し、EtOAcで溶離した。濾液を
濃縮し、混合物を、溶離液として10~25%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカ
ゲルクロマトグラフィによって精製して、4-((1-(4-(tert-ブトキシ)チ
エノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イ
ル)メチル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ベンゼンスルホンアミド(64m
g、0.084mmol、33.7%の収率)を得た。MS(M+H)+=760。
ミジン-7-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ベンゼンス
ルホンアミド(210)の合成
4-((1-(4-(tert-ブトキシ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イ
ル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-N,N-ビス(4-メト
キシベンジル)ベンゼンスルホンアミド(64mg、0.084mmol)の1,2-ジ
クロロエタン(1ml)溶液にTFA(1ml、12.98mmol)を添加した。チュ
ーブを密閉し、マイクロ波照射下、30分間100℃で加熱した。混合物をEtOAc/
H2O(30mL/30mL)に注ぎ入れ、Na2CO3(水性)を、水層のpHが約7
.5~8となるまで添加した。いくらかの懸濁液を有する有機層をH2O(20mL×3
)で洗浄し、次いで濃縮して、全ての溶媒及び微量のH2Oを除去した。生成物を真空中
10分間乾燥した。次いで、生成物にEtOAc(5mL)、及び次いでヘキサン(50
mL)を添加した。固体を濾過し、5%のEtOAc/ヘキサン(3mL×3)で洗浄し
、次いで乾燥して4-((1-(4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピ
リミジン-7-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ベンゼン
スルホンアミド210(36.5mg、0.079mmol、93%の収率)をオフホワ
イトの固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(
s,1H),8.71(s,1H),8.35(s,1H),8.27(s,1H),7
.74-7.68(m,2H),7.68-7.62(m,2H),7.45-7.39
(m,2H),7.39-7.34(m,3H),7.25(s,2H),4.16(s
,2H);MS(M+H)+=464。
この実施例は、本発明の実施形態における4-((1-(4-アミノチエノ[3,2-
d]ピリミジン-7-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ベ
ンゼンスルホンアミド,TFA211の合成を説明する。
スキーム24
-4-アミンの合成
80℃で、7-ブロモ-4-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(0.998g、
4mmol)のEtOH(6ml)部分懸濁液に、2-メチルプロパン-2-アミン(0
.585g、8.0mmol)及び次いでヒューニッヒ塩基(0.699ml、4.0m
mol)を添加した。混合物を焼灼し、80℃で一晩撹拌した。混合物をCH2Cl2で
希釈し、濃縮して全ての溶媒を除去した。生成物をEtOAc(50mL)に溶解し、H
2O(50mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去
後、生成物を、溶離液として2~5~10%のEtOAc/CH2Cl2を使用したシリ
カゲルクロマトグラフィによって精製し、7-ブロモ-N-(tert-ブチル)チエノ
[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(1.09g、3.81mmol、95%の収率
)を得た。
-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド,TF
A(211)の合成
マイクロ波チューブに、N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-4-((3-フェニ
ル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(138mg、0.
25mmol)、7-ブロモ-N-(tert-ブチル)チエノ[3,2-d]ピリミジ
ン-4-アミン(71.5mg、0.250mmol)、(1S,2S)-N1,N2-
ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(7.11mg、0.050mmol)、C
uI(4.76mg、0.025mmol)、及びリン酸カリウム塩(159mg、0.
750mmol)を入れた。空気を除去し、N2を再充填した(3回)。次いで、トルエ
ン(2ml)を添加し、混合物を110℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物
をEtOAc(3mL)で希釈し、セライトを介して濾過し、EtOAcで抽出した。濾
液を濃縮し、混合物を溶離液として10~25%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリ
カゲルクロマトグラフィによって精製し、4-((1-(4-(tert-ブチルアミノ
)チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4
-イル)メチル)-N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ベンゼンスルホンアミドを得
た。生成物は、いくらかの不純物を含有しており、保護基が直接除去された。生成物をT
FA/ジクロロエタン(2mL/1mL)に溶解し、マイクロ波照射下、100℃で1時
間加熱した。次いで、混合物を、マイクロ波照射下、120℃でさらに1.5時間加熱し
た。混合物を濃縮し、精製して、4-((1-(4-アミノチエノ[3,2-d]ピリミ
ジン-7-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ベンゼンスル
ホンアミド,TFA211(5.7mg、9.89μmol、3.95%の収率)を得た
。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J=4.9Hz,1
H),8.47(d,J=1.6Hz,1H),8.32(d,J=2.2Hz,1H)
,7.87(s,2H),7.69(m,4H),7.49-7.30(m,5H),7
.26(s,2H),4.17(s,2H);MS(M+H)+=463。
この実施例は、本発明の実施形態における1-メチル-2-(3-フェニル-4-(4
-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1H-イミダゾール-5
-カルボン酸,TFA212の合成を説明する。
スキーム25
ル)ベンジル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-1-メチル-1H-イ
ミダゾール-5-カルボン酸メチルの合成
マイクロ波チューブに、N,N-ビス(4-メトキシベンジル)-4-((3-フェニ
ル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(138mg、0.
25mmol)、2-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチル
(54.8mg、0.25mmol)、(1S,2S)-N1,N2-ジメチルシクロヘ
キサン-1,2-ジアミン(14.22mg、0.100mmol)、CuI(9.52
mg、0.050mmol)、及びリン酸カリウム塩(159mg、0.750mmol
)を入れた。空気を除去し、N2を再充填した(3回)。次いで、トルエン(2ml)を
添加し、混合物を110℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をEtOAc(
3mL)で希釈し、セライトを介して濾過し、EtOAcで溶離した。濾液を濃縮し、混
合物を溶離液として10~25%のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマト
グラフィによって精製し、2-(4-(4-(N,N-ビス(4-メトキシベンジル)ス
ルファモイル)ベンジル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-1-メチル
-1H-イミダゾール-5-カルボン酸メチル(57mg、0.082mmol、33.
0%の収率)を得た。MS(M+H)+=692。
-1H-ピラゾール-1-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸,TFA(21
2)の合成
2-(4-(4-(N,N-ビス(4-メトキシベンジル)スルファモイル)ベンジル
)-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)-1-メチル-1H-イミダゾール-
5-カルボン酸メチル(57mg、0.082mmol)のTHF(1mL)溶液にLi
OH(水性)(1.5N、0.4mL、0.6mmol)を添加した。混合物を室温で2
時間撹拌した。次いで、1N HCl(水性)を、水層のpHが約4~5となるまでゆっ
くりと添加した。混合物を、有機層からUVによって生成物が検出されなくなるまでEt
OAc(2mL×10)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し
た。溶媒の除去後、生成物を真空中で乾燥して粗製酸中間体を得た。次いで、中間体をマ
イクロ波チューブにおいて1,2-ジクロロエタン/TFA(0.6mL/0.6mL)
に溶解した。チューブを密閉し、マイクロ波照射下、100℃で20分間加熱した。混合
物を濃縮し、残存物をDMFに溶解し、濾過し、精製して、1-メチル-2-(3-フェ
ニル-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1H-イ
ミダゾール-5-カルボン酸,TFA212(2mg、3.63μmol、4.40%の
収率)を得た。MS(M+H)+=438。
この実施例は、本発明の実施形態における5-(3-フェニル-4-(4-スルファモ
イルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チオフェン-3-カルボン酸,TFA2
13の合成を説明する。
メトキシベンジル)-4-((3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ベ
ンゼンスルホンアミド及び5-ブロモチオフェン-3-カルボン酸エチルから出発して調
製し、次いで加水分解した。最終生成物を逆相HPLCクロマトグラフィによって精製し
て、5-(3-フェニル-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1
-イル)チオフェン-3-カルボン酸,TFA213を得た。1H NMR(400MH
z,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),8.45(s,1H),7.96(d
,J=1.6Hz,1H),7.73-7.66(m,2H),7.63-7.55(m
,3H),7.44-7.32(m,5H),7.26(s,2H),4.08(s,2
H);MS(M+H)+=440。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-
(4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-4-(
2-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾー
ル-4-カルボン酸,TFA214の合成を説明する。
スキーム26
メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-4-(2-フルオロ-4-スルファ
モイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル及
び2-(3-(シクロプロピルメチル)-5-(4-フルオロ-3-(1-メチル-1H
-ピラゾール-4-イル)フェニル)-4-(2-フルオロ-4-スルファモイルベンジ
ル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチルの合成。
マイクロ波チューブに、2-(3-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(シ
クロプロピルメチル)-4-(2-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピ
ラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(63.8mg、0.1mmo
l)(2つの位置異性体)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3
,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(41.6mg、0.20mm
ol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(8.17mg、10.0μmo
l)、及びK2CO3(69.1mg、0.50mmol)を入れた。空気を除去し、N
2を再充填した(3回繰り返し)。次いで、1,4-ジオキサン(1.5ml)/水(0
.5ml)の混合物を添加した。混合物を95℃(予め加熱)で1.5時間撹拌した。室
温まで冷却した後、混合物をEtOAc(2mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾
燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として40~70%
のEtOAc/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2-(
5-(シクロプロピルメチル)-3-(4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾ
ール-4-イル)フェニル)-4-(2-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1
H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(27mg、0.042
mmol、42.3%の収率)及び2-(3-(シクロプロピルメチル)-5-(4-フ
ルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-4-(2-フル
オロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-
カルボン酸エチル(27mg、0.042mmol、42.3%の収率)を合計54mg
得た。
メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-4-(2-フルオロ-4-スルファ
モイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸,TFA
(214)の合成
2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(4-フルオロ-3-(1-メチル-1H
-ピラゾール-4-イル)フェニル)-4-(2-フルオロ-4-スルファモイルベンジ
ル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(27mg、0
.042mmol)及び2-(3-(シクロプロピルメチル)-5-(4-フルオロ-3
-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-4-(2-フルオロ-4-
スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸
エチル(27mg、0.042mmol)のTHF(1ml)/MeOH(0.3ml)
溶液にLiOH(水性)(1.5N、0.4mL、0.6mmol)を添加した。混合物
を50℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、1N HCl(水性)を水層のpHが
約4となるまで添加した。混合物を濃縮し、残存物をDMFに溶解し、フィルタを介して
濾過し、精製して、2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(4-フルオロ-3-(
1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-4-(2-フルオロ-4-スル
ファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸,T
FA(0.9mg、1.242μmol、2.94%の収率)214(粉末重量:0.9
mg、tR=5.30分、最終QC)及び2-(3-(シクロプロピルメチル)-5-(
4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-4-(2
-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール
-4-カルボン酸,TFA(収集せず)(214について)を得た。1H NMR(40
0MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H),8.29(s,1H),8.0
1(d,J=2.1Hz,1H),7.78-7.72(m,2H),7.52(dd,
J=9.6,1.8Hz,1H),7.46(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),
7.40(s,2H),7.34(ddd,J=8.5,5.0,2.2Hz,1H),
7.26(dd,J=11.0,8.5Hz,1H),7.12(t,J=7.8Hz,
1H),4.10(s,2H),3.85(s,3H),3.15(d,J=7.0Hz
,2H),1.14-1.01(m,1H),0.37-0.14(m,4H);MS(
M+H)+=611。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-
(3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-4-フルオロフェニル)-4
-(2-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チア
ゾール-4-カルボン酸,TFA215及び2-(3-(シクロプロピルメチル)-5-
(3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-4-フルオロフェニル)-4
-(2-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チア
ゾール-4-カルボン酸,TFA216の合成を説明する。
逆相HPLCクロマトグラフィによって精製して、2-(5-(シクロプロピルメチル)
-3-(3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-4-フルオロフェニル
)-4-(2-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル
)チアゾール-4-カルボン酸,TFA215及び2-(3-(シクロプロピルメチル)
-5-(3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-4-フルオロフェニル
)-4-(2-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル
)チアゾール-4-カルボン酸,TFA216を得た。MS(M+H)+=626。
この実施例は、本発明の実施形態における、2-(5-(シクロプロピルメチル)-3
-(4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-4-
(3-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾ
ール-4-カルボン酸,TFA217及び2-(3-(シクロプロピルメチル)-5-(
4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-4-(3
-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール
-4-カルボン酸,TFA218の合成を説明する。
逆相HPLCクロマトグラフィによって精製して、2-(5-(シクロプロピルメチル)
-3-(4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-
4-(3-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チ
アゾール-4-カルボン酸,TFA217及び2-(3-(シクロプロピルメチル)-5
-(4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-4-
(3-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾ
ール-4-カルボン酸,TFA218を得た。MS(M+H)+=611。
この実施例は、本発明の実施形態における、2-(5-(シクロプロピルメチル)-3
-(3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-4-フルオロフェニル)-
4-(3-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チ
アゾール-4-カルボン酸,TFA219及び2-(3-(シクロプロピルメチル)-5
-(3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-4-フルオロフェニル)-
4-(3-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チ
アゾール-4-カルボン酸,TFA220の合成を説明する。
逆相HPLCクロマトグラフィによって精製して、2-(5-(シクロプロピルメチル)
-3-(3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-4-フルオロフェニル
)-4-(3-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル
)チアゾール-4-カルボン酸,TFA219及び2-(3-(シクロプロピルメチル)
-5-(3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-4-フルオロフェニル
)-4-(3-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル
)チアゾール-4-カルボン酸,TFA220を得た。MS(M+H)+=626。
この実施例は、本発明の実施形態における、2-(5-(シクロプロピルメチル)-3
-(4-フルオロ-3-(4-メチルチオフェン-2-イル)フェニル)-4-(2-フ
ルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4
-カルボン酸,TFA221及び2-(3-(シクロプロピルメチル)-5-(4-フル
オロ-3-(4-メチルチオフェン-2-イル)フェニル)-4-(2-フルオロ-4-
スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸
,TFA222の合成を説明する。
逆相HPLCクロマトグラフィによって精製して、2-(5-(シクロプロピルメチル)
-3-(4-フルオロ-3-(4-メチルチオフェン-2-イル)フェニル)-4-(2
-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール
-4-カルボン酸,TFA221及び2-(3-(シクロプロピルメチル)-5-(4-
フルオロ-3-(4-メチルチオフェン-2-イル)フェニル)-4-(2-フルオロ-
4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボ
ン酸,TFA222を得た。MS(M+H)+=627。
この実施例は、本発明の実施形態における、2-(5-(シクロプロピルメチル)-3
-(4-フルオロ-3-(4-メチルチオフェン-2-イル)フェニル)-4-(3-フ
ルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4
-カルボン酸,TFA223及び2-(3-(シクロプロピルメチル)-5-(4-フル
オロ-3-(4-メチルチオフェン-2-イル)フェニル)-4-(3-フルオロ-4-
スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸
,TFA224の合成を説明する。
逆相HPLCクロマトグラフィによって精製して、2-(5-(シクロプロピルメチル)
-3-(4-フルオロ-3-(4-メチルチオフェン-2-イル)フェニル)-4-(3
-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール
-4-カルボン酸,TFA223及び2-(3-(シクロプロピルメチル)-5-(4-
フルオロ-3-(4-メチルチオフェン-2-イル)フェニル)-4-(3-フルオロ-
4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボ
ン酸,TFA224を得た。MS(M+H)+=627。
この実施例は、本発明の実施形態における、2-(5-(シクロプロピルメチル)-3
-(4-フルオロ-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)フェニル)-4-(2-フ
ルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4
-カルボン酸,TFA225及び2-(3-(シクロプロピルメチル)-5-(4-フル
オロ-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)フェニル)-4-(2-フルオロ-4-
スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸
,TFA226の合成を説明する。
逆相HPLCクロマトグラフィによって精製して、2-(5-(シクロプロピルメチル)
-3-(4-フルオロ-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)フェニル)-4-(2
-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール
-4-カルボン酸,TFA225及び2-(3-(シクロプロピルメチル)-5-(4-
フルオロ-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)フェニル)-4-(2-フルオロ-
4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボ
ン酸,TFA226を得た。MS(M+H)+=627。
この実施例は、本発明の実施形態における、2-(5-(シクロプロピルメチル)-3
-(4-フルオロ-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)フェニル)-4-(3-フ
ルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4
-カルボン酸,TFA227及び2-(3-(シクロプロピルメチル)-5-(4-フル
オロ-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)フェニル)-4-(3-フルオロ-4-
スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸
,TFA228の合成を説明する。
逆相HPLCクロマトグラフィによって精製して、2-(5-(シクロプロピルメチル)
-3-(4-フルオロ-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)フェニル)-4-(3
-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール
-4-カルボン酸,TFA227及び2-(3-(シクロプロピルメチル)-5-(4-
フルオロ-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)フェニル)-4-(3-フルオロ-
4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボ
ン酸,TFA228を得た。MS(M+H)+=627;(227ついて、HCl塩)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),8.29(
s,1H),7.67(t,J=7.9Hz,1H),7.62(dd,J=7.6,2
.2Hz,1H),7.58(s,2H),7.50(ddd,J=8.5,4.8,2
.2Hz,1H),7.34(dd,J=11.3,8.6Hz,1H),7.19(d
d,J=11.3,1.6Hz,1H),7.13(dd,J=3.6,0.9Hz,1
H),7.06(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),6.81(dt,J=3.6
,1.1Hz,1H),4.14(s,2H),3.15(d,J=6.9Hz,2H)
,2.44(d,J=1.1Hz,3H),1.19-1.03(m,1H),0.39
-0.28(m,2H),0.24-0.14(m,2H)。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-
(4-フルオロ-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)フェニル)-4-(3-フル
オロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-
カルボン酸エチル229の合成を説明する。
クロプロピルメチル)-4-(3-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピ
ラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(287mg、0.45mmo
l)(2つの位置異性体)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(55.1m
g、0.068mmol)、及びK2CO3(466mg、3.38mmol)を入れた
。空気を除去し、N2を再充填した(3回繰り返し)。次いで、4,4,5,5-テトラ
メチル-2-(5-メチルチオフェン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(2
52mg、1.125mmol)の1,4-ジオキサン(4.5ml)及び水(1.5m
l)溶液を添加した。混合物を90℃(予め加熱)で1.5時間撹拌した。室温まで冷却
した後、混合物をEtOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na
2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として25~35%のEtOA
c/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、所望の生成物を得
た。生成物は淡褐色を有し、CH2Cl2/ヘキサン系から再結晶することができる。生
成物をCH2Cl2(5mL)に溶解し、次いで、ヘキサン(約10mL)を添加した。
次いで、溶媒を空気吹きつけにより約1/4の溶媒量までゆっくりと溶媒を除去し、次い
で、ヘキサン(15mL)を添加した。固体を濾過し、ヘキサン(3mL×3)でトリチ
ュレートし、次いで乾燥して、2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(4-フルオ
ロ-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)フェニル)-4-(3-フルオロ-4-ス
ルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エ
チル229(276mg、0.422mmol、94%の収率)をオフホワイトの固体と
して得た。241mg+35mg、合計276mg(2つ産生)。1H NMR(400
MHz,クロロホルム-d)δ7.96(s,1H),7.81(t,J=7.8Hz,
1H),7.55(dd,J=7.4,2.2Hz,1H),7.37(ddd,J=8
.5,4.7,2.2Hz,1H),7.15-7.04(m,3H),7.00(dd
,J=11.1,1.6Hz,1H),6.73(dt,J=3.7,1.0Hz,1H
),4.93(s,2H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),4.07(s,2
H),3.21(d,J=6.8Hz,2H),2.49(d,J=1.1Hz,3H)
,1.41(t,J=7.1Hz,3H),1.19-1.06(m,1H),0.49
-0.38(m,2H),0.28(dt,J=6.1,4.7Hz,2H);MS(M
+H)+=655。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-
(4-フルオロ-3-(5-メチルフラン-2-イル)フェニル)-4-(3-フルオロ
-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カル
ボン酸230の合成を説明する。
メチルフラン-2-イル)フェニル)-4-(3-フルオロ-4-スルファモイルベンジ
ル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、2-(3-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(シ
クロプロピルメチル)-4-(3-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピ
ラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(31.9mg、0.05mm
ol)(2つの位置異性体)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(8.17
mg、10.0μmol)、及びK2CO3(51.8mg、0.375mmol)を入
れた。空気を除去し、N2を再充填した(3回繰り返し)。次いで、4,4,5,5-テ
トラメチル-2-(5-メチルフラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(2
6.0mg、0.125mmol)の1,4-ジオキサン(1ml)及び水(0.5ml
)の溶液を添加した。混合物を90℃(予め加熱)で1.5時間撹拌した。室温まで冷却
した後、混合物をEtOAc(3mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na
2SO4)、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として20~40%のEtOA
c/ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2-(5-(シク
ロプロピルメチル)-3-(4-フルオロ-3-(5-メチルフラン-2-イル)フェニ
ル)-4-(3-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イ
ル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(30mg、0.047mmol、94%の収率
)を得た。MS(M+H)+=639。
メチルフラン-2-イル)フェニル)-4-(3-フルオロ-4-スルファモイルベンジ
ル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸(230)の合成
2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(4-フルオロ-3-(5-メチルフラン
-2-イル)フェニル)-4-(3-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-
ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(30mg、0.047mm
ol)のTHF(1ml)/MeOH(0.3ml)溶液にLiOH(水性)(1.5N
、0.4mL、0.6mmol)を添加した。混合物を50℃で1時間撹拌した。室温ま
で冷却した後、1N HCl(水性)を、水層のpHが約3~4となるまで添加した。混
合物をEtOAc/H2O(5mL/5mL)に注ぎ入れた。水層をEtOAc(5mL
×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過した。溶媒の除去後
、生成物をCH2Cl2(2mL)に溶解し、次いでヘキサン(40mL)を添加した。
得られた固体を濾過し、ヘキサン(3mL×3)でトリチュレートし、次いでハウスバキ
ューム下50℃で一晩乾燥して、2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(4-フル
オロ-3-(5-メチルフラン-2-イル)フェニル)-4-(3-フルオロ-4-スル
ファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸23
0(22mg、0.036mmol、77%の収率)を得た。1H NMR(400MH
z,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),8.29(s,1H),7.76(d
d,J=7.4,2.3Hz,1H),7.67(t,J=7.9Hz,1H),7.5
7(s,2H),7.54(ddd,J=8.6,4.8,2.3Hz,1H),7.3
3(dd,J=11.2,8.6Hz,1H),7.20(dd,J=11.3,1.6
Hz,1H),7.07(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),6.70(t,J=
3.5Hz,1H),6.22(dt,J=3.1,1.0Hz,1H),4.15(s
,2H),3.15(d,J=6.9Hz,2H),2.27(s,3H),1.17-
1.06(m,1H),0.38-0.28(m,2H),0.24-0.14(m,2
H);MS(M+H)+=611。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-
(4-フルオロ-3-(5-メチルチアゾール-2-イル)フェニル)-4-(3-フル
オロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-
カルボン酸,TFA231の合成を説明する。
逆相HPLCクロマトグラフィによって精製して、2-(5-(シクロプロピルメチル)
-3-(4-フルオロ-3-(5-メチルチアゾール-2-イル)フェニル)-4-(3
-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール
-4-カルボン酸,TFA231を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6
)δ13.13(s,1H),8.30(dd,J=7.2,2.3Hz,1H),8.
28(s,1H),7.70-7.59(m,3H),7.54(s,2H),7.43
(dd,J=11.1,8.7Hz,1H),7.16(dd,J=11.4,1.6H
z,1H),7.05(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),4.14(s,2H)
,3.19-3.14(m,2H),2.49(d,J=1.2Hz,3H),1.18
-1.05(m,1H),0.39-0.29(m,2H),0.24-0.15(m,
2H);MS(M+H)+=628。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-
(4-フルオロ-3-(2-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)-4-(3-フル
オロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-
カルボン酸232の合成を説明する。
(シクロプロピルメチル)-3-(4-フルオロ-3-(2-メチルチアゾール-5-イ
ル)フェニル)-4-(3-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾー
ル-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸232を得た。1H NMR(400MHz
,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),8.27(s,1H),7.97(s,
1H),7.68(dd,J=7.4,2.0Hz,1H),7.64(d,J=7.9
Hz,1H),7.57(m,3H),7.39(dd,J=10.8,8.7Hz,1
H),7.17(d,J=11.3Hz,1H),7.05(d,J=8.3Hz,1H
),4.15(s,2H),3.16(d,J=6.9Hz,2H),2.66(s,3
H),1.18-1.01(m,1H),0.37-0.27(m,2H),0.21(
d,J=4.9Hz,2H);MS(M+H)+=628。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-
(4-フルオロ-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)フェニル)-4-(2-フル
オロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-
カルボン酸233の合成を説明する。
(シクロプロピルメチル)-3-(4-フルオロ-3-(5-メチルチオフェン-2-イ
ル)フェニル)-4-(2-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾー
ル-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸233を得た。1H NMR(400MHz
,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),8.29(s,1H),7.63(dd
,J=7.5,2.2Hz,1H),7.56(dd,J=9.6,1.8Hz,1H)
,7.53-7.49(m,1H),7.49-7.44(m,1H),7.42(s,
2H),7.34(dd,J=11.3,8.6Hz,1H),7.19-7.11(m
,2H),6.81(dt,J=3.6,1.1Hz,1H),4.08(s,2H),
3.16(d,J=6.9Hz,2H),2.44(d,J=1.1Hz,3H),1.
17-1.02(m,1H),0.35-0.27(m,2H),0.22-0.14(
m,2H);MS(M+H)+=627。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-
(4-フルオロ-3-(チオフェン-2-イル)フェニル)-4-(3-フルオロ-4-
スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸
,TFA234の合成を説明する。
逆相HPLCクロマトグラフィによって精製して、2-(5-(シクロプロピルメチル)
-3-(4-フルオロ-3-(チオフェン-2-イル)フェニル)-4-(3-フルオロ
-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カル
ボン酸,TFA234を得た。MS(M+H)+=613。
リチウムヘキサメチルジシロキサン(LHMDS)(ヘキサン中1M、7.8mL、7
.8mmol)を乾燥THF(5mL)に溶解し、-78℃で冷却した。酢酸エチル(7
60μL、7.8mmol)を滴加し、反応混合物を-78℃で30分間撹拌した。塩化
1-ナフトイル(1mL、5.2mmol)を乾燥THF(5mL)に溶解し、-78℃
で冷却した。この溶液に、酢酸エチル/LHMDS溶液を滴加し、反応混合物を周囲温度
まで2時間かけて加温した。反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル(50
mL)で希釈した。有機層を分離し、水(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。残存物を、フラッシュクロマトグラフィ(Combi-f
lash Rf、ヘキサンエチル/アセテート=5%定組成)によって精製し、3-(ナ
フタレン-1-イル)-3-オキソプロピオン酸エチル(300mg、24%)を得た。
ベンジル)プロピオン酸エチルの合成。
3-(ナフタレン-1-イル)-3-オキソプロピオン酸エチル(300mg、1.2
4mmol)を乾燥1,4-ジオキサン(2mL)に溶解し、水素化ナトリウム(70m
g、1.74mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、4-(ブロモ
メチル)ベンゼンスルホンアミド(372mg、1.48mmol)を添加した。反応混
合物を室温で一晩撹拌した。残存物を、フラッシュクロマトグラフィ(Combi-fl
ash Rf,ヘキサン/メタノール、0~60%勾配)によって精製し、3-(ナフタ
レン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-スルファモイルベンジル)プロピオン酸エチ
ル(380mg、75%)を得た。
ファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチ
ルの合成。
3-(ナフタレン-1-イル)-3-オキソ-2-(4-スルファモイルベンジル)プ
ロピオン酸エチル(260mg、0.63mmol)、2-ヒドラジニルチアゾール-4
-カルボン酸tert-ブチル(137mg、0.63mmol)、p-トルエンスルホ
ン酸(120mg、0.63mmol)及びエタノール(6mL)をマイクロ波バイアル
に入れ、110℃で3時間照射した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽
和重炭酸ナトリウム(20mL)、塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。残存物を、フラッシュクロマトグラフィ(Combi-flash Rf,D
CM/メタノール、0~10%勾配)によって精製し、2-(5-ヒドロキシ-3-(ナ
フタレン-2-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-
イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(210mg、60%)を得た。
ファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸45
1
2-(5-ヒドロキシ-3-(ナフタレン-2-イル)-4-(4-スルファモイルベ
ンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(50mg
、0.096mmol)をTHF/MeOH(1mL:1mL)に溶解し、LiOH(5
M、500μL)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩酸(1
.2M)の添加によって中和し、酢酸エチル(15mL)で希釈し、水(10mL)で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を、ロータリーエバポレータを使用して
濃縮し、DMSO及びMEOHの混合物に溶解し、HPLC(Phenomenex G
emini C18,20%~85%のCH3CNからH2O/CH3CN勾配で4分間
、0.1% TFA)によって精製して、表題化合物451(76%)を得た。1H-N
MR(d6-DMSO)δ8.19(s,1H),8.09(d,2H,J=1.6Hz
),8.00(d,1H,J=8Hz),7.86(d,1H,J=8Hz)7.63-
7.51(m,6H),7.12(d,1H,J=8Hz),3.69(s,2H);M
S(ES)506.9(M+H)+LCMS RT=0.88分。
Cによって精製した:2-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-4
-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カ
ルボン酸452。1H-NMR(d6-DMSO)δ8.18(s,1H),7.85(
d,2H,J=8.4Hz),7.56(m,1H),7.45-7.41(m,4H)
,3.99(s,2H);MS(ES)492.9(M+H)+LCMS RT=0.8
8分。
Cによって精製した:2-(5-ヒドロキシ-3-(ピリジン-3-イル)-4-(4-
スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸
453。MS(ES)457.9(M+H)+LCMS RT=0.30分。
Cによって精製した:2-(3-(6-フルオロナフタレン-1-イル)-5-ヒドロキ
シ-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-
4-カルボン酸454。1H-NMR(d6-DMSO)δ8.20(m,2H),7.
88(d,2H,J=8Hz),7.70-7.55(m,5H),7.32(m,1H
),7.12(d,1H,J=8Hz),3.69(s,2H);MS(ES)524.
9(M+H)+LCMS RT=0.94分。
イルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸452(2
0mg、0.038mmol)を無水DMF(300μL)に溶解した。無水炭酸カリウ
ム(16mg、0.114mmol)及びヨウ化メチル(3μL、0.05mmol)を
添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈
し、水(3×1mL)で洗浄した。有機層をロータリーエバポレータによって濃縮し、T
HF(500μL)及び水酸化ナトリウム(5N、200μL)を添加した。1時間後、
反応混合物を塩酸(0.1M)で中和し、残存物をHPLC(Phenomenex G
emini C18,20%~95%のCH3CNからのH2O/CH3CN勾配で4分
間、0.1% TFA)によって精製して、表題化合物455(85%)を得た。1H-
NMR(d6-DMSO)δ8.20(s,1H),7.81(d,2H,J=8Hz)
,7.54-7.50(m,2H),7.39-7.36(m,3H),3.69(s,
2H),3.49(s,3H);MS(ES)506.9(M+H)+LCMS RT=
0.89分。
3-メトキシフェニルアセトフェノン(3g、0.17mol)を無水THF(25m
L)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(930mg、0.23mol)及び
ギ酸エチル(4.3mL、0.53mol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し
、水酸化ナトリウム(2N)でクエンチし、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を塩酸(
2N)で酸性化し、ジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレータで濃縮して、その後の反応で使用されるの
に十分に純度が高い3-(3-メトキシフェニル)-3-オキソプロパナール(定量的収
率)を得た。
3-(3-メトキシフェニル)-3-オキソプロパナールのエタノール撹拌溶液に、ヒ
ドラジン(1mL、0.3mmol)を添加し、反応混合物を3時間還流した。反応混合
物を元の体積の半分まで濃縮し、水(50mL)及び水酸化ナトリウム(1M、100m
L)を添加した。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。有機層を濾去し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、黄色液体(3
g、92%)を得た。生成物は、その後の反応に十分に純度が高かった。
3-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール(3g、0.017mol)を無水
DMF(30mL)に溶解し、0℃に冷却した。NBS(3.20g、0.018mol
)を3つに分けて添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及
び飽和重炭酸ナトリウムの混合物(1:1,300mL)に注ぎ入れ、有機層を分離し、
塩水(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をロータリー
エバポレータによって除去し、フラッシュクロマトグラフィ(Combi-flash
Rf,ヘキサン/酢酸エチル、0~50%勾配)によって精製して、4-ブロモ-3-(
3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール(3g、70%)を得た。
1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチルの合成。
4-ブロモ-3-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール(3g、0.012m
ol)を無水DMSO(15mL)に溶解し、無水炭酸カリウム(2.46g、0.01
8mol)及び2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸エチル(2.8g、0.012)
を添加した。反応混合物を120℃で6時間加熱した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ入
れ、沈殿物を濾去して、2-(4-ブロモ-3-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラ
ゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(3.54g、73%)を得た。
ラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸の合成。
2-(4-ブロモ-3-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)チ
アゾール-4-カルボン酸エチル(3g、0.008mol)を無水DCM(20mL)
に溶解した。三臭化ホウ素(DCM中1M、9.5mL、0.0096mol)を滴加し
た。反応混合物を室温で30分間撹拌した。沈殿物を濾去し、DCMで洗浄して、エチル
2-(4-ブロモ-3-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)チ
アゾール-4-カルボン酸(2g、60%)を得た。
ゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸イソプロピルの合成。
エチル2-(4-ブロモ-3-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-
イル)チアゾール-4-カルボン酸(500mg、0.1mmol)を無水DMFに溶解
した。炭酸カリウム(2.1g、15mmol)及び臭化イソプロピル(1.4mL、1
0mmol)を添加し、反応物を130℃で40分間、マイクロ波反応器において照射し
た。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した(3×40mL)。有機層を塩水
(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポ
レータによって除去し、フラッシュクロマトグラフィ(Combi-flash Rf,
ヘキサン/酢酸エチル、0~20%勾配)によって精製して、2-(4-ブロモ-3-(
3-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボ
ン酸イソプロピル(520mg、84%)を得た。
トラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル
)チアゾール-4-カルボン酸イソプロピルの合成。
2-(4-ブロモ-3-(3-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾール-1-イ
ル)チアゾール-4-カルボン酸イソプロピル(520mg、1.15mmol)を無水
THF(5mL)に溶解し、酢酸カリウム(340mg、3.46mmol)、PdCl
2(dppf)(0.9mg、0.0011mmol)及びビス(ピナコラト)ジボラン
(408mg、1.61mmol)を添加した。バイアルをアルゴンで5分間パージした
。反応物を100℃で2時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのプ
ラグを介して濾過した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、フラッシュクロ
マトグラフィ(Combi-flash Rf,ヘキサン/酢酸エチル、0~40%勾配
)によって精製して、2-(3-(3-イソプロポキシフェニル)-4-(4,4,5,
5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1
-イル)チアゾール-4-カルボン酸イソプロピル及び2-(3-(3-イソプロポキシ
フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸イソプロピルの
混合物を得た。
ベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸イソプロピルの
合成。
2-(3-(3-イソプロポキシフェニル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-
1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール
-4-カルボン酸イソプロピル及び2-(3-(3-イソプロポキシフェニル)-1H-
ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボキシレート(500mg、1mmol)
の混合物、炭酸カリウム(414mg、3mmol)、Pd(PPh3)4(1.2mg
、0.001mmol)、ならびに4-(ブロモメチル)ベンゼンスルホンアミド(27
5mg、1.1mmol)をマイクロ波バイアルに添加し、続いてTHF(8mL)及び
水(3mL)を添加した。バイアルを密閉し、100℃で1時間加熱した。反応混合物を
冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した(3×20mL)。有機層を塩水(2×2
0mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレータに
よって除去し、フラッシュクロマトグラフィ(Combi-flash Rf,ヘキサン
/酢酸エチル、0~70%勾配)によって精製して、表題化合物(150mg、27%)
を得た。
ベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸459の合成
2-(3-(3-イソプロポキシフェニル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-
1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸イソプロピル(50mg、0
.09mmol)をTHF/MeOH(1mL:1mL)に溶解し、LiOH(5M、5
00μL)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩酸(1.2M
)の添加によって中和し、酢酸エチル(15mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を、ロータリーエバポレータを使用して濃縮し
、DMSO及びMEOHの混合物に溶解し、HPLC(Phenomenex Gemi
ni C18,45%~85%のCH3CNからH2O/CH3CN勾配で7分間、0.
1% TFA)によって精製して、表題化合物459(34mg、76%)を得た。1H
-NMR(d6-DMSO)δ8.24(m,2H),7.78(d,2H,J=8Hz
),7.44(d,2H,J=8Hz),7.39-7.30(m,3H),7.22(
d,1H,J=8Hz),7.09(d,1H,J=4Hz),6.99-6.96(m
,1H),4.51(m,1H),4.15(s,2H),1.27(d,6H,J=8
Hz);MS(ES)499.0(M+H)+LCMS RT=1.07分。
Cによって精製した:2-(3-(3-(シクロペンチルオキシ)フェニル)-4-(4
-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン
酸460。1H-NMR(d6-DMSO)δ8.55(m,2H),8.25(d,2
H,J=4Hz),7.77(d,2H,J=4Hz),7.55-7.26(m,3H
),7.22(d,1H,J=8Hz),7.09(d,1H,J=8Hz),6.99
-6.96(m,1H),4.74(m,1H),4.15(s,2H),1.91-1
.82(m,2H),1.69-1.58(m,4H),1.23(m,2H);MS(
ES)525.0(M+H)+LCMS RT=1.15分。
Cによって精製した:2-(4-(4-スルファモイルベンジル)-3-(3-((テト
ラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)チア
ゾール-4-カルボン酸461。MS(ES)540.7(M+H)+LCMS RT=
1.13分。
Cによって精製した:2-(3-(3-((3-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)
-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4
-カルボン酸462。MS(ES)576.9(M+H)+LCMS RT=1.02分
。
Cによって精製した:2-(4-(4-スルファモイルベンジル)-3-(3-((テト
ラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)チア
ゾール-4-カルボン酸463。MS(ES)540.9(M+H)+LCMS RT=
0.76分。
Cによって精製した:2-(3-(3-フェノキシフェニル)-4-(4-スルファモイ
ルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸464。MS
(ES)532.9(M+H)+LCMS RT=0.98分。
Cによって精製した:2-(3-(3-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル)-4
-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カ
ルボン酸,TFA465 MS(ES)548.0(M+H)+LCMS RT=0.6
8分。
Cによって精製した:2-(3-(3-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)-4
-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カ
ルボン酸,TFA466。MS(ES)547.9(M+H)+LCMS RT=0.6
8分。
Cによって精製した:2-(5-(ナフタレン-2-イル)-4-(4-スルファモイル
ベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸474 1H-
NMR(d6-DMSO)δ8.24(s,1H),8.13(s,1H),7.91-
8.03(m,4H),7.80(d,J=8.2Hz,2H),7.52-7.58(
m,3H),7.32(s,2H),4.25(s,2H);MS(ES)491(M+
H)+LCMS RT 1.04分。
Cによって精製した:2-(5-(ピリジン-3-イル)-4-(4-スルファモイルベ
ンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸475 MS(E
S)442(M+H)+LCMS RT 0.64分。
Cによって精製した:2-(3-(6-フルオロ-4’-メチル-[1,1’-ビフェニ
ル]-3-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル
)チアゾール-4-カルボン酸476。1H-NMR(d6-DMSO)δ8.27(d
,J=9.24Hz,2H),7.76-7.78(m,4H),7.29-7.46(
m,8H),4.2(s,2H),2.35(s,3H);MS(ES)549(M+H
)+LCMS RT 1.27分。
ブロモ-4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾールを調製した。
0mg、0.415mmol)、3-メトキシフェニルボロン酸(95mg、0.622
mmol)、K2CO3(678mg、4.977mmol)、及びジオキサン/H2O
の2:1混合物(8.0mL)をマイクロ波バイアルにおいて合わせ、次いで、脱気し、
アルゴンでパージした(3×)。Pd(dppf)Cl2を添加し、反応混合物を120
℃に1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、NaOH(8mL、1M)を添加し
、混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を次いで塩水で洗浄
し、MgSO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。粗生成物
をフラッシュクロマトグラフィ(Combi-flash Rf、ジクロロメタン/メタ
ノール、0~10%勾配)によって精製して、3-[4-フルオロ-3-(3-メトキシ
フェニル)フェニル]-1H-ピラゾール(419mg、94%)を得た。1H-NMR
(CDCl3)δ7.69(1H,d,J=2.2Hz),7.71(1H,m),7.
63(1H,d,J=2.2Hz),7.37(1H,t,J=8.0Hz),7.21
-7.09(3H,m),6.78(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),6.61
(1H,d,J=2.3Hz),3.84(3H,s)。MS(M+H)+=270.1
。
を調製し、HPLCによって精製した:2-(3-(6-フルオロ-3’-メトキシ-[
1,1’-ビフェニル]-3-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピ
ラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸456 MS(ES)565.0(M
+H)+LCMS RT=1.08分。
Cによって精製した:2-(3-(3’-クロロ-6-フルオロ-[1,1’-ビフェニ
ル]-3-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル
)チアゾール-4-カルボン酸457 MS(ES)568.9(M+H)+LCMS
RT=1.16分。
Cによって精製した:2-(3-(3’,6-ジフルオロ-[1,1’-ビフェニル]-
3-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チア
ゾール-4-カルボン酸458 MS(ES)552.9(M+H)+LCMS RT=
1.12分。
(3-クロロ-4-メチルフェニル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピ
ラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸を調製した。
ジウム(5.1mg、10mol%)、炭酸セシウム(1mL、1M溶液)、ピリジン-
3-イルボロン酸(25mg、0.2mmol)、2-(3-(3-クロロ-4-メチル
フェニル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チア
ゾール-4-カルボン酸(51mg、0.1mmol)、及びTHF(2mL)を装入し
た。反応混合物を120℃で20分間マイクロ波照射し、溶媒をロータリーエバポレータ
によって除去した。残存物をMeOHによってセライトパッドを介して濾過し、次いで、
溶媒をロータリーエバポレータによって除去した。残存物を、HPLC(Phenome
nex Gemini C18,25%~85%のCH3CNからのH2O/CH3CN
勾配で4分間、0.1% TFA)によって精製して、表題化合物486(32mg、6
0%)を得た。1H-NMR(MeOD)δ8.77(s,1H),8.72(s,1H
),8.40(s,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H),8.16(s,1
H),7.92(dd,J=7.6,5.6Hz,1H),7.81(d,J=8.4H
z,2H),7.74(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.47(d,J=8
.0Hz,2H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),4.21(s,2H),2
.34(s,3H);MS(ES)532.7(M+H)+,LCMS RT=0.82
分。
Cによって精製した:2-(3-(3’-アミノ-6-メチル-[1,1’-ビフェニル
]-3-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)
チアゾール-4-カルボン酸487 1H-NMR(MeOD)δ8.37(s,1H)
,8.16(s,1H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.63(dd,J
=7.6,6.6Hz,1H),7.54(t,J=8.0Hz,1H),7.42(d
,J=1.6Hz,1H),7.40(s,2H),7.38(s,1H),7.27-
7.20(m,2H),7.15(s,1H),4.19(s,2H),2.30(s,
3H);MS(ES)546.7(M+H)+;LCMS RT=0.87分。
Cによって精製した:2-(3-(3’-エチル-6-メチル-[1,1’-ビフェニル
]-3-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)
チアゾール-4-カルボン酸488 1H-NMR(MeOD)δ8.34(s,1H)
,8.13(s,1H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.59(dd,J
=8.0,2.0Hz,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),7.41(d
,J=8.0Hz,2H),7.35(d,J=8.0Hz,2H),7.23(d,J
=8.0Hz,1H),7.15(s,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H)
,4.20(s,2H),2.73(q,J=8.0Hz,2H),2.29(s,3H
),1.30(t,J=8.0Hz,3H);MS(ES)559.4(M+H)+;L
CMS RT=1.28分。
2-(3-(3’,5’-ジフルオロ-6-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-
イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾー
ル-4-カルボン酸489
Cによって精製した:2-(3-(3’,5’-ジフルオロ-6-メチル-[1,1’-
ビフェニル]-3-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-
1-イル)チアゾール-4-カルボン酸489;MS(ES)569.6(M+H)+;
LCMS RT=1.24分。
Cによって精製した:2-(3-(4-メチル-3-(ピリジン-4-イル)フェニル)
-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4
-カルボン酸490;1H-NMR(MeOD)δ8.80(brs,2H),8.44
(s,1H),8.17(s,1H),7.85-7.76(m,5H),7.49(d
,J=6.0Hz,1H),7.41(d,J=2.0Hz,1H),7.40(s,1
H),7.38(s,1H),4.21(s,2H),2.39(s,3H);MS(E
S)533.6(M+H)+;LCMS RT=0.83分。
Cによって精製した:2-(3-(6-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)
-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4
-カルボン酸491 1H-NMR(MeOD)δ8.34(s,1H),8.14(s
,1H),7.89-7.82(m,2H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),
7.60(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.54(d,J=8.0Hz,2
H),7.49-7.35(m,4H),7.29(d,J=8.0Hz,2H),4.
20(s,2H),2.30(s,H);MS(ES)531.6(M+H)+;LCM
S RT=1.18分。
2-(3-(3’,4’-ジフルオロ-6-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-
イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾー
ル-4-カルボン酸492
Cによって精製した:2-(3-(3’,4’-ジフルオロ-6-メチル-[1,1’-
ビフェニル]-3-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-
1-イル)チアゾール-4-カルボン酸492 MS(ES)567.9(M+H)+;
LCMS RT=1.20分。
2-(3-(4’-フルオロ-3’,6-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-
イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾー
ル-4-カルボン酸493
Cによって精製した:2-(3-(4’-フルオロ-3’,6-ジメチル-[1,1’-
ビフェニル]-3-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-
1-イル)チアゾール-4-カルボン酸493 MS(ES)563.9(M+H)+;
LCMS RT=1.25分。
2-(3-(3’-フルオロ-4’-メトキシ-6-メチル-[1,1’-ビフェニル
]-3-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)
チアゾール-4-カルボン酸494
Cによって精製した:2-(3-(3’-フルオロ-4’-メトキシ-6-メチル-[1
,1’-ビフェニル]-3-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラ
ゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸494 MS(ES)579.6(M+
H)+;LCMS RT=1.18分。
Cによって精製した:2-(4-(4-スルファモイルベンジル)-3-(3’,5’,
6-トリメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル
)チアゾール-4-カルボン酸495 MS(ES)559.9(M+H)+;LCMS
RT=1.29分。
2-(3-(3’-シアノ-4’,6-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イ
ル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール
-4-カルボン酸496
Cによって精製した:2-(3-(3’-フルオロ-6-メチル-[1,1’-ビフェニ
ル]-3-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル
)チアゾール-4-カルボン酸496 MS(ES)549.6(M+H)+;LCMS
RT=1.18分。
Cによって精製した:2-(3-(3’-フルオロ-6-メチル-[1,1’-ビフェニ
ル]-3-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル
)チアゾール-4-カルボン酸497 MS(ES)549.6(M+H)+;LCMS
RT=1.18分。
2-(3-(4’-フルオロ-6-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-
4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-
カルボン酸498(化合物VV)
Cによって精製した:2-(3-(4’-フルオロ-6-メチル-[1,1’-ビフェニ
ル]-3-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル
)チアゾール-4-カルボン酸498 MS(ES)549.6(M+H)+;LCMS
RT=1.16分。
(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-
ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸を調製した。
ファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸(5
0mg、0.10mmol)のジオキサン/水(2.5mL、4:1)に、3-エチルフ
ェニル)ボロン酸(23mg、0.15mmol)、続いて、Cs2CO3(68mg、
0.20mmol)、Pd2(dba)3(10.0mg、0.01mmol)、及びt
-Bu3P(5μL、0.03mmol)を添加した。この溶液をキャッピングし、アル
ゴンでパージした。反応混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物を冷却し、HC
l(10mL、1M)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×15mL)。次いで、合わ
せた有機層をMgSO4で乾燥し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。次いで、
粗生成物をHPLC(Phenomenex Gemini C18,25%~85%の
CH3CNからのH2O/CH3CN勾配で4分間、0.1% TFA)によって精製し
、2-(3-(3’-エチル-6-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-
4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-
カルボン酸513(12mg、21%)を得た。1H-NMR(MeOD)δ8.37(
s,1H),8.17(s,1H),7.86(d,J=8.24Hz,2H),7.7
7(d,J=6.4Hz,2H),7.44(d,J=8.2Hz,2H),7.33(
t,J=9.62Hz,1H),7.16(d,J=7.79Hz,2H),7.03(
m,1H),4.23(s,2H),3.63(q,J=7.1,14.2Hz,2H)
,1.20(t,J=7.1Hz,3H);MS(ES)562.9(M+H)+;LC
MS RT=1.24分。
Cによって精製した:2-(3-(3’-エチル-6-フルオロ-[1,1’-ビフェニ
ル]-3-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル
)チアゾール-4-カルボン酸514 1H-NMR(MeOD)δ8.36(s,1H
),8.16(s,1H),7.87(d,J=6.4Hz,2H),7.81(m,2
H),7.75(d,J=8.1Hz,2H),7.46(M,2H),7.34(m,
2H),4.24(s,2H);MS(ES)602.9(M+H)+;LCMS RT
=1.30分。
Cによって精製した:2-(3-(6-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル
)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-
4-カルボン酸515 MS(ES)544.0(M+H)+;LCMS RT=1.1
8分。
2-(3-(6-フルオロ-3’,4’-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-3-
イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾー
ル-4-カルボン酸516
Cによって精製した:2-(3-(6-フルオロ-3’,4’-ジメチル-[1,1’-
ビフェニル]-3-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-
1-イル)チアゾール-4-カルボン酸516 MS(ES)562.9(M+H)+;
LCMS RT=1.23分。
Cによって精製した:2-(4-(4-スルファモイルベンジル)-3-(3’,4’,
6-トリフルオロ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イ
ル)チアゾール-4-カルボン酸517 MS(ES)571.0(M+H)+;LCM
S RT=1.18分。
2-(3-(4’,6-ジフルオロ-3’-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3
-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾ
ール-4-カルボン酸518
Cによって精製した:2-(3-(4’,6-ジフルオロ-3’-メトキシ-[1,1’
-ビフェニル]-3-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール
-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸518 MS(ES)582.9(M+H)+
;LCMS RT=1.14分。
Cによって精製した:2-(3-(3’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル
)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-
4-カルボン酸519 MS(ES)530.9(M+H)+;LCMS RT=1.0
0分。
2-(3-(3’,6-ジフルオロ-4’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-
イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾー
ル-4-カルボン酸520
Cによって精製した:2-(3-(3’,6-ジフルオロ-4’-メチル-[1,1’-
ビフェニル]-3-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-
1-イル)チアゾール-4-カルボン酸520 MS(ES)566.9(M+H)+;
LCMS RT=1.22分。
Cによって精製した:2-(3-(3’-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イ
ル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール
-4-カルボン酸521 MS(ES)546.9(M+H)+;LCMS RT=0.
89分。
Cによって精製した:2-(3-(3-(ピリジン-3-イル)フェニル)-4-(4-
スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸
522 MS(ES)517.9(M+H)+;LCMS RT=0.82分。
Cによって精製した:2-(3-(3’-アミノ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル
)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-
4-カルボン酸524 MS(ES)532.0(M+H)+;LCMS RT=0.7
0分。
2-(5-シクロプロピル-3-(4’,6-ジフルオロ-[1,1’-ビフェニル]
-3-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チ
アゾール-4-カルボン酸482
ン-1,3-ジオンの合成。
1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)エタン-1-オン(1.5g、8.72m
mol、1当量)をTHFに溶解し、-78℃に冷却した。撹拌の10分後、LHMDS
(ヘキサン中1M、12.2mL、1.4当量)を20分間かけて滴加した。これをさら
に20分間撹拌させ、次いで、塩化シクロプロパンカルボニル(1.1mL、12.2m
mol、1.4当量)を滴加した。反応物を3時間撹拌させ、この時点で、室温にした。
反応物を1M HClでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで3回逆
抽出した。有機層を塩水によって洗浄し、MgSO4で乾燥させた。反応混合物をフラッ
シュクロマトグラフィ(Combi-flash Rf,ヘキサン/酢酸エチル、0~2
0%勾配)によって精製して、1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-シクロ
プロピルプロパン-1,3-ジオン(1g、50%)を得た。MS(ES)241(M+
H)+;LCMS RT 1.357分。
ル-3-オキソプロピル)ベンゼンスルホンアミドの合成
1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-シクロプロピルプロパン-1,3-
ジオン(1g、4.16mmol、1当量)をDMSO(10mL)に溶解し、撹拌した
。4-(ブロモメチル)ベンゼンスルホンアミド(1.34g、5.4mmol、1.3
当量)、Cs2CO3(1.75g、5.4mmol、1.3当量)、及びヨウ化ナトリ
ウム(624mg、4.16mmol、1当量)を添加した。反応物を50℃で1時間撹
拌した。この後、反応物を1M HClに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸
エチルで3回逆抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。反
応物をフラッシュクロマトグラフィ(Combi-flash Rf,ヘキサン/酢酸エ
チル、0~80%勾配)によって精製して、4-(2-(3-クロロ-4-フルオロベン
ゾイル)-3-シクロプロピル-3-オキソプロピル)ベンゼンスルホンアミド(750
mg、45%)を得た。MS:(ES)410(M+H)+;LCMS RT 1.14
分。
-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4
-カルボン酸エチルの合成。
4-(2-(3-クロロ-4-フルオロベンゾイル)-3-シクロプロピル-3-オキ
ソプロピル)ベンゼンスルホンアミド(700mg、1.7mmol、1当量)を2-ヒ
ドラジニルチアゾール-4-カルボン酸エチル(300mg、1.7mmol、1当量)
及びp-トルエンスルホン酸(650mg、3.4mmol、2当量)と共にマイクロ波
バイアルに添加した。反応体をアルゴンガスでパージし、次いでエタノール(4mL)で
溶解した。反応をマイクロ波反応器において100℃で15分間行った。反応物をフラッ
シュクロマトグラフィ(Combi-flash Rf,ヘキサン/酢酸エチル=0~8
0%勾配)によって精製して、2-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-
シクロプロピル-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)
チアゾール-4-カルボン酸エチル(300mg)を得た。
ビフェニル]-3-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-
1-イル)チアゾール-4-カルボン酸482
2-(3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-シクロプロピル-4-(4-
スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸
エチル(15mg、0.03mmol)を(4-フルオロフェニル)ボロン酸(8mg、
0.06mmol、2当量)及びPd(P(t-Bu)3)2(5mg)と併せてマイク
ロ波バイアルに入れた。反応混合物を真空及びアルゴンガスでパージした。これに続いて
、Cs2CO3(1M、1mL)及びTHF(2mL)を添加した。反応物をマイクロ波
で100℃で15分間加熱した。LC/MSがエステルの加水分解を伴う生成物への変換
の完了を示した後、溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、反応物をHPLC(
Phenomenex Gemini C18,45%~85%のCH3CNからのH2
O/CH3CN勾配で7分間、0.1% TFA)によって精製し、表題化合物482(
5mg)を得た。1H-NMR(MeOD):δ8.27(s,1H)7.85(d,J
=12Hz,2H),;7.57-7.63(m,1H),7.5(d,J=16Hz,
1H),7.29-7.42(m,4H),7.12-7.25(m,4H),4.25
(s,2H),2.32-2.41(m,1H),1.15(d,J=12Hz,2H)
,0.7(d,J=9Hz,2H);(ES)593(M+H)+LCMS RT=1.
28分。
2-(5-シクロプロピル-3-(6-フルオロ-3’-メトキシ-[1,1’-ビフ
ェニル]-3-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-
イル)チアゾール-4-カルボン酸483
Cによって精製した:2-(5-シクロプロピル-3-(6-フルオロ-3’-メトキシ
-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H
-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸483 1H-NMR(CDCl
3)δ8.13(s,1H),7.85(d,J=8Hz,2H),7.55-7.59
(m,1H),7.35-7.39(m,2H),7.25-7.31(m,4H),7
.17(t,J=18.84Hz,1H),7.04(d,J=7.56Hz,1H),
6.91-6.94(dd,J=2,2Hz,1H)、6.73(s,1H),5.04
(s,ブロード,2H),4.17(s,2H),3.87(s,3H),2.23-2
.27(m,1H),1.12(d,J=7Hz,2H),0.73(d,J=5Hz,
2H),MS(ES)605(M+H)+LCMS RT=1.25分。
2-(5-シクロプロピル-3-(6-フルオロ-4’-メチル-[1,1’-ビフェ
ニル]-3-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イ
ル)チアゾール-4-カルボン酸484
Cによって精製した:2-(5-シクロプロピル-3-(6-フルオロ-4’-メチル-
[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-
ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸484 1H-NMR(CDCl3
)δ8.10(s,1H),7.82(d,J=8Hz,2H),7.5(dd,J1=
2;J2=2Hz,1H),7.41-7.45(m,1H)、7.22-7.32(m
,7H),7.13(t,J=19Hz,1H),5.06(s,2H),4.14(s
,2H),2.40(s,3H),2.17-2.23(m,1H),1.07(d,J
=8Hz,2H)、0.68(d,J=5.Hz,2H),MS(ES)589(M+H
)+LCMS RT=1.31分。
(3-ブロモフェニル)-5-(シクロプロピルメチル)-4-[(4-スルファモイル
フェニル)メチル]-1H-ピラゾール-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボ
ン酸エチルを調製した。
-4-[(4-スルファモイルフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-1-イル]-1
,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル(80mg、0.139mmol)、粉末化K
3PO4(56.6mg、0.267mmol)、アニリン(18μL、0.199mm
ol)、及びジメチルアセトアミド(1.3mL)をバイアルにおいて合わせた。次いで
混合物を脱気し、Pd(P(tBu)3)2を添加した後アルゴンでパージした(×3)
。バイアルを次いで密閉し、混合物を100℃で16時間撹拌した。完了後、反応混合物
を室温に冷却し、EtOAc(40mL)で希釈し、H2O(2×10mL)、続いて塩
水(2×10mL)で洗浄した。次いで、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、ロータ
リーエバポレータによって濃縮した。反応物をフラッシュクロマトグラフィ(Combi
-flash Rf,ヘキサン/酢酸エチル、0~80%勾配)によって精製して、表題
化合物485(43mg、53%)を得た。1H-NMR(CDCl3)δ7.96(1
H,s),7.72(2H,d,J=8.3Hz),7.23-7.18(6H,m),
7.02-6.99(4H,m),6.88(1H,t,J=7.4Hz),4.02(
2H,s),3.10(2H,d,J=6.8Hz),1.01(1H,m),0.33
(2H,dd,J=13.8,5.8Hz),0.14(2H,dd,J=10.2,5
.0Hz);MS(ES)585.7(M+H)+。
2-(5-シクロプロピル-3-(4-メチル-3-(ピリジン-3-イル)フェニル
)-4-(4-スルファモイル-ベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール
-4-カルボン酸499
(3-クロロ-4-メチルフェニル)-5-シクロプロピル-4-(4-スルファモイル
ベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボキシレートを調製し
た。
ジウム(5.1mg、10mol%)、炭酸セシウム(1mL、1M溶液)、ピリジン-
3-イルボロン酸(22mg、0.2mmol)、2-(3-(3-クロロ-4-メチル
フェニル)-5-シクロプロピル-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾ
ール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(50mg、0.1mmol)、及
びTHF(2mL)を装入した。反応混合物を120℃で20分間マイクロ波照射し、溶
媒をロータリーエバポレータによって除去した。残存物を、MeOHによってセライトパ
ッドを介して濾過し、次いで、溶媒をロータリーエバポレータによって除去した。残存物
を、HPLC(Phenomenex Gemini C18,35%~85%のCH3
CNからのH2O/CH3CN勾配で4分間、0.1% TFA)によって精製し、表題
化合物499(15mg、30%)を得た。1H-NMR(MeOD)δ8.86(d,
J=5.2Hz,1H),8.83(s,1H),8.45(d,J=8.4Hz,1H
),8.27(s,1H),8.13(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.7
6(d,J=8.4Hz,2H),7.64(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),
7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.29(s,2H),7.27(s,1H.
),4.25(s,2H),2.42-2.34(m,1H),2.33(s,3H),
1.10(dt,J=8.4,4.6Hz,2H),0.69(dt,J=5.6,4.
6Hz,2H);MS(ES)572.9(M+H)+;LCMS RT=0.87分。
2-(3-(3’-アミノ-6-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-5
-シクロプロピル-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル
)チアゾール-4-カルボン酸500
Cによって精製した:2-(3-(3’-アミノ-6-メチル-[1,1’-ビフェニル
]-3-イル)-5-シクロプロピル-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピ
ラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸500:1H-NMR(MeOD)δ
8.26(s,1H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.53(t,J=8
.0Hz,1H),7.49(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.32(d,
J=8.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.27(s,3H),7.18(d
,J=8.0Hz,1H),7.13(s,1H),4.23(s,2H),2.41-
2.33(m,1H),2.27(s,3H),1.08(dt,J=8.4,6.4H
z,2H),0.67(dt,J=5.6,4.6Hz,2H);MS(ES)586.
9(M+H)+;LCMS RT=0.92分。
Cによって精製した:2-(3-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-5-シクロプロ
ピル-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール
-4-カルボン酸501:MS(ES)549.6(M+H)+;LCMS RT=1.
16分。
Cによって精製した:2-(5-シクロプロピル-3-(3-フェノキシフェニル)-4
-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カ
ルボン酸502:1H-NMR(MeOD)δ8.24(s,1H),7.76(d,J
=8.4Hz,2H),7.40-7.31(m,4H),7.19(d,J=8.4H
z,2H),7.13(t,J=8.4Hz,1H),7.07(s,1H),7.00
(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),6.93(d,J=8.0Hz,2H),4
.15(s,2H),2.37-2.29(m,1H),1.03(dt,J=8.4,
6.4Hz,2H),0.62(dt,J=5.6,4.8Hz,2H);MS(ES)
573.6(M+H)+;LCMS RT=0.94分。
2-(3-(3-(シクロペンチルオキシ)-4-メチルフェニル)-5-(シクロプ
ロピルメチル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)
チアゾール-4-カルボン酸467
-オンの合成
3-ヒドロキシ-4-メチルアセトフェノン(1g、0.0066mol)を無水DM
Fに溶解し、炭酸カリウム(7.35g、0.053mol)及び臭化シクロペンチル(
2.8mL、0.026mol)を添加し、反応物を140℃で40分間照射した。反応
混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した(3×40mL)。有機層を塩水(2×5
0mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレータに
よって除去し、フラッシュクロマトグラフィ(Combi-flash Rf,ヘキサン
/酢酸エチル、0~50%勾配)によって精製して、1-(3-(シクロペンチルオキシ
)-4-メチルフェニル)エタン-1-オン(1.20g、83%)を得た。
ロプロピルブタン-1,3-ジオンの合成
(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)誘導体(1.20g、
0.0055mol)のDCM(30mL)溶液に、臭化マグネシウムジエチルエーテラ
ート(3.55g、0.013mol)、続いて、1-(3-(シクロペンチルオキシ)
-4-メチルフェニル)エタン-1-オン(1.44g、0.007mol)及びDIP
EA(2.88mL、0.016mol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し
た。反応混合物を氷浴において冷却し、HCl(1M)でクエンチし、DCMで抽出した
。DCM層をHCl(1M)、水、及び塩水で洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマト
グラフィ(Combi-flash Rf,ヘキサン/酢酸エチル、0~20%勾配)に
よって精製して、1-(3-(シクロペンチルオキシ)-4-メチルフェニル)-4-シ
クロプロピルブタン-1,3-ジオン(0.7g、42%)を得た。
4-シクロプロピル-3-オキソブチル)-ベンゼンスルホンアミドの合成。
1-(3-(シクロペンチルオキシ)-4-メチルフェニル)-4-シクロプロピルブ
タン-1,3-ジオン(0.7g、0.0023mol)及び炭酸セシウム(0.9g、
0.0028mol)のDMSO(10mL)を室温で5分間撹拌し、次いで、KI(0
.42g、0.0025mol)及び4-(ブロモメチル)ベンゼンスルホンアミド(0
.63g、0.0025mol)を添加した。反応混合物を50℃で5分間撹拌した。反
応終了後、混合物をHCl(1M)に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩
化アンモニウム及び塩水によって洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(C
ombi-flash Rf,ヘキサン/酢酸エチル=0~50%勾配)によって精製し
て、4-(2-(3-(シクロペンチルオキシ)-4-メチルベンゾイル)-4-シクロ
プロピル-3-オキソブチル)-ベンゼンスルホンアミド(0.82g、76%)を得た
。
-(シクロプロピルメチル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール
-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル。
4-(2-(3-(シクロペンチルオキシ)-4-メチルベンゾイル)-4-シクロプ
ロピル-3-オキソブチル)ベンゼン-スルホンアミド(082g、0.0017mol
)、p-トルエンスルホン酸(0.16g、0.0009mol)、ピロリジン(71μ
L、0.0009mol)、及びエタノール(7mL)を含有する混合物を90℃で1時
間加熱した。2-ヒドラジニルチアゾール-4-カルボン酸エチル(0.41g、0.0
022mol)を添加し、反応物を完了まで加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し
、水及び塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィ(Combi-flash Rf,ヘキサン/酢酸エチル、0
~80%勾配)によって精製して、2-(3-(3-(シクロペンチルオキシ)-4-メ
チルフェニル)-5-(シクロプロピルメチル)-4-(4-スルファモイルベンジル)
-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチルを位置異性体の混合
物として得た(0.99g、93%)。
-(シクロプロピルメチル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール
-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸467。
2-(3-(3-(シクロペンチルオキシ)-4-メチルフェニル)-5-(シクロプ
ロピルメチル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)
チアゾール-4-カルボン酸エチル(110mg、0.18mmol)をTHF/MeO
H(2mL:2mL)に溶解し、LiOH(5M、500μL)を添加した。反応混合物
を室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩酸(1.2M)の添加によって中和し、酢酸エチ
ル(15mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
有機層を、ロータリーエバポレータを使用して濃縮し、DMSO及びMEOHの混合物に
溶解し、HPLC(Phenomenex Gemini C18,55%~90%のC
H3CNからのH2O/CH3CN勾配で4分間、0.1% TFA)によって精製し、
表題化合物467(35mg、33%)を得た。1H-NMR(d6-DMSO)δ8.
07(s,1H),7.53(d,2H,J=8Hz),7.12-7.07(m,5H
),6.95(d,1H,J=8Hz),6.87(d,1H,J=8Hz),6.63
(s,1H),4.16(m,1H),3.90(s,2H),2.93(m,2H),
1.87(s,3H),1.40-1.29(m,8H),0.91(m,1H),0.
11(m,2H),0.014(m,2H);MS(ES)593.4(M+H)+LC
MS RT=0.81分。
2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(4-フルオロ-3-((テトラヒドロフ
ラン-2-イル)メトキシ)フェニル)-4-(3-フルオロ-4-スルファモイルベン
ジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸469
Cによって精製した:2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(4-フルオロ-3-
((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)フェニル)-4-(3-フルオロ-4-
スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸
469;1H-NMR(d6-DMSO)δ8.07(s,1H),7.44(m,1H
),7.35(s,2H),7.05-6.82(m,5H),3.93(s,2H),
3.87-3.43(m,6H),2.93(m,2H),1.75-159(m,3H
),1.38(m,1H),0.90(m,1H),0.013(m,2H)0.010
(m,2H);MS(ES)630.9(M+H)+LCMS RT=1.10分。
2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(4-フルオロ-3-((テトラヒドロフ
ラン-3-イル)メトキシ)フェニル)-4-(3-フルオロ-4-スルファモイルベン
ジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸470
Cによって精製した:2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(4-フルオロ-3-
((テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)フェニル)-4-(3-フルオロ-4-
スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸
470 1H-NMR(d6-DMSO)δ8.07(s,1H),7.44(m,1H
),7.35(s,2H),7.04-7.01(m,1H),6.95-6.91(m
,3H),6.84-6.82(m,1H),3.92(s,2H),3.52-3.5
0(m,4H),3.40-3.35(m,2H),3.20(m,1H),2.93(
m,2H),2.4(m,1H),1.77(m,1H),1.39(m,1H),0.
91(m,1H),0.013(m,2H)0.010(m,2H);MS(ES)55
2.9(M+H)+LCMS RT=1.12分。
2-(3-(3-シクロプロポキシ-4-フルオロフェニル)-5-(シクロプロピル
メチル)-4-(3-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1
-イル)チアゾール-4-カルボン酸471
Cによって精製した:2-(3-(3-シクロプロポキシ-4-フルオロフェニル)-5
-(シクロプロピルメチル)-4-(3-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1
H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸471 1H-NMR(d6-
DMSO)δ8.07(s,1H),7.46(m,1H),7.37(s,2H),7
.19(m,1H),7.05-6.85(m,5H),3.92(s,2H),3.5
0(m,1H),2.93(m,2H),0.91(m,1H),0.013(m,2H
)0.010(m,2H);MS(ES)586.9(M+H)+LCMS RT=1.
12分。
2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(6-フルオロ-4’-メチル-[1,1
’-ビフェニル]-3-イル)-4-(2-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-
1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸472
ル)エタン-1-オン。
20mLのマイクロ波バイアルに、3-ブロモ-4-フロロ(fluro)-アセトフ
ェノン(1g、0.0046mol)、4-メチルフェニルボロン酸(0.75g、0.
0055mol)、炭酸カリウム(1.27g、0.009mol)、ビス-(ジ-t-
ブチルホスフィノフェロセン)ジクロロパラジウム(II)(150mg、5%mol)
、DMSO(12mL)、及び水(4mL)を添加し、バイアルをアルゴンで5分間パー
ジした。バイアルを150℃で15分間照射した。反応終了後、反応混合物を水に注ぎ入
れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(Combi-flash Rf,ヘキサン/
酢酸エチル、0~20%勾配)によって精製して、1-(6-フルオロ-4’-メチル-
[1,1’-ビフェニル]-3-イル)エタン-1-オン(1g、90%)を得た。
化合物を1-(6-フルオロ-4’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)エ
タン-1-オンから調製した:2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(6-フルオ
ロ-4’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-4-(2-フルオロ-4-
スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸
472;1H-NMR(d6-DMSO)δ8.31(s,1H),7.59-7.35
(m,11H),7.17(m,1H),4.13(s,2H),3.02(m,2H)
,2.35(s,3H),1.15(m,1H),0.033(m,2H)0.021(
m,2H);MS(ES)621.4(M+H)+LCMS RT=0.79分。
2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(4-フルオロ-3-((5-(トリフル
オロメチル)フラン-2-イル)メトキシ)フェニル)-4-(3-フルオロ-4-スル
ファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸47
3
イル)メトキシ)フェニル)エタン-1-オン。
ジアゾカルボン酸ジ-t-ブチル(480mg、2mmol)のTHF(11mL)溶
液を0℃に冷却し、トリフェニルホスフィン(553mg、2mmol)を添加した。(
5-(トリフルオロメチル)フラン-2-イル)メタノール(350mg、2mmol)
及び3-ヒドロキシ-4-フルオロアセトフェノン(250mg、1.6mmol)を順
次添加し、冷却を止めた。反応混合物を30分間撹拌し、ロータリーエバポレータによっ
て濃縮して、フラッシュクロマトグラフィ(Combi-flash Rf,ヘキサン/
酢酸エチル、0~30%勾配)によって精製して、1-(4-フルオロ-3-((5-(
トリフルオロメチル)フラン-2-イル)メトキシ)フェニル)エタン-1-オン(0.
66g、95%)を得た。
化合物473を1-(4-フルオロ-3-((5-(トリフルオロメチル)フラン-2-
イル)メトキシ)フェニル)エタン-1-オンから調製した;MS(ES)694.9(
M+H)+LCMS RT=1.20分。
2-(3-(3-(シクロペンチルオキシ)フェニル)-5-(シクロプロピルメチル
)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-
4-カルボン酸477
Cによって精製した:2-(3-(3-(シクロペンチルオキシ)フェニル)-5-(シ
クロプロピルメチル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-
イル)チアゾール-4-カルボン酸477 1H-NMR(CDCl3)δ8.10(s
,1H(,7.84(d,J=8.4Hz,2H),7.23-7.31(m,4H),
7.02-7.07(m,2H),6.88(dd,J=1.76,1.8Hz,1H)
4.97(s,2H),4.11(s,2H),3.15(d,J=6.64Hz,2H
),1.58-1.79(m,9H),1.12-1.16(m,1H),0.43(d
,J=8Hz,2H),0.21(d,J=5.4Hz,2H),MS(ES)579(
M+H)+LCMS RT 1.15分。
2-(3-(3-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル)-5-(シクロプロピ
ルメチル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チア
ゾール-4-カルボン酸480
Cによって精製した:2-(3-(3-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル)-
5-(シクロプロピルメチル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾー
ル-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸480 1H-NMR(CDCl3)δ8.
11(s,1H),7.84(d,J=8Hz,2H),7.24-7.38(m,8H
),7.15(d,J=7.4Hz,1H)7.08(d,J=8Hz,2H),5.0
1(s,2H),4.95(s,3H),4.02(s,2H),3.16(d,J=6
.7Hz,2H),1.11-1.15(m,1H),0.42(d,J=7Hz,2H
),0.21(d,J=5.24Hz,2H);MS(ES)619(M+H)+LCM
S RT=1.28分。
2-(5-(シクロプロピルメチル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-3-(
3-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-フェニル)-1H-ピラゾール-1-
イル)チアゾール-4-カルボン酸481
Cによって精製した:2-(5-(シクロプロピルメチル)-4-(4-スルファモイル
ベンジル)-3-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-フェニル)-1H
-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸481:1NMR(CDCl3)
δ8.11(s,1H),7.8(d,J=8Hz,2H),7.6(d,J=8Hz,
2H),7.21-7.40(m,5H),7.01-7.06(m,3H),5.04
(s,2H),4.08(s,2H),3.16(d,J=6Hz,2H),1.09-
1.15(m,1H)0.42(d,J=8.Hz,2H),0.21(d,J=5Hz
,2H),MS(ES)655(M+H)+LCMS RT=1.38分。
Cによって精製した:2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(3-フェノキシフェ
ニル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾー
ル-4-カルボン酸503;1H-NMR(MeOD)δ8.19(s,1H),7.7
5(d,J=8.4Hz,2H),7.38-7.31(m,4H),7.20(d,J
=8.4Hz,2H),7.15-7.10(m,2H),7.02-6.97(m,1
H),7.00(dd,J=8.0,1.2Hz,2H),4.10(s,2H),3.
22(d,J=6.8Hz,2H),1.12-1.06(m,1H),0.39-0.
33(m,2H),0.21(dt,J=6.0,5.2Hz,2H);MS(ES)5
87.7(M+H)+;LCMS RT=1.00分。
Cによって精製した:2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(3-イソプロポキシ
フェニル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チア
ゾール-4-カルボン酸504;MS(ES)552.6(M+H)+;LCMS RT
=0.98分。
2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(4-フルオロ-3-((4-フルオロベ
ンジル)オキシ)フェニル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール
-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸527
Cによって精製した:2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(4-フルオロ-3-
((4-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)-4-(4-スルファモイルベンジル)
-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸527;1H-NMR(M
eOD)δ8.21(s,1H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.40(
m,2H),7.31(d,J=8.3Hz,2H),7.23(m,1H),7.17
(m,1H),7.107(m,3H),4.96(s,2H),4.13(s,2H)
,3.25(d,J=6.83Hz,2H),1.12(m,1H),0.38(d,J
=8.1Hz,2H),0.23(d,J=5.1Hz,2H);MS(ES)636.
9(M+H)+;LCMS RT=1.12分。
2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(4-フルオロ-3-((3-フルオロベ
ンジル)オキシ)フェニル)-4-(3-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1
H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸528
Cによって精製した:2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(4-フルオロ-3-
((3-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)-4-(3-フルオロ-4-スルファモ
イルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸528;1
H-NMR(MeOD)δ8.19(s,1H),7.77(t,J=7.7Hz,1H
),7.40(m,1H),7.23(m,3H),7.16(m,2H),7.04(
m,3H),5.08(s,2H),4.11(s,2H),3.25(d,J=6.5
Hz),1.11(m,1H),0.39(d,J=7.8Hz),0.23(d,J=
4.6Hz);MS(ES)655.0(M+H)+;LCMS RT=1.19分。
ロ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1-(4-((オキソ-l3-メチル)-
l3-オキシダニル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)
ベンゼンスルホンアミド525
Cによって精製した:4-((3-(シクロプロピルメチル)-5-(3’,5-ジフル
オロ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1-(4-((オキソ-l3-メチル)
-l3-オキシダニル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル
)ベンゼンスルホンアミド525:1H-NMR(CDCl3)δ7.96(s,1H)
,7.84(d,J=8.4Hz,2H),7.39(m,2H),7.24(m,4H
)7.06(m,4H),3.93(s,2H)2.53(d,J=6.8Hz,2H)
,1.05(m,1H),0.55(m,2H),0.22(d,J=5.8Hz,2H
);MS(ES)607.0(M+H)+;LCMS RT=0.95分。
2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(3-(4-フルオロフェノキシ)フェニ
ル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール
-4-カルボン酸507
1-(3-ヒドロキシフェニル)エタン-1-オン(1.0g、7.34mmol)、
(4-フルオロフェニル)ボロン酸(2.06g、14.7mmol)、Cu(OAc)
2(2.67g、14.7mmol)、及びピリジン(1.18mL、14.7mmol
)の混合物を含むジクロロメタン(20mL)を室温で48時間撹拌し、次いで、水(2
5mL)でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥させた。残存物を、
フラッシュクロマトグラフィ(Combi-flash Rf,ヘキサン/酢酸エチル、
0~40%勾配)によって精製して、表題化合物(0.56g、30%)を得た。1H-
NMR(CDCl3)δ(ppm)7.67(dt,J=7.6,1.2Hz,1H),
7.53(t,J=2.0Hz,1H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),7.
67(dq,J=8.0,0.8Hz,1H),7.08-6.97(m,4H),2.
58(s,3H)。
、表題化合物を1-(3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル)エタン-1-オンから
調製し、HPLCによって精製した:2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(3-
(4-フルオロフェノキシ)フェニル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-
ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸507 1H-NMR(MeOD)
δ(ppm)8.14(s,1H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.40
(t,J=8.0Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),7.10-7
.04(m,2H),7.01-6.96(m,4H),6.84(t,J=2.0Hz
,1H),3.92(s,2H),2.46(d,J=7.2Hz,2H),1.00-
0.90(m,1H),0.44(ddd,J=8.4,6.0,4.4Hz,2H),
0.13(dd,J=10.0,4.4Hz,2H);MS(ES)605.2(M+H
)+;LCMS RT=1.20分。
2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(4-フルオロ-3-フェノキシフェニル
)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-
4-カルボン酸508
Cによって精製した:2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(4-フルオロ-3-
フェノキシフェニル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-
イル)チアゾール-4-カルボン酸508;1H-NMR(d6-DMSO)δ7.63
(d,J=8.4Hz,2H),7.42-7.33(m,4H),7.23(s,2H
),7.25(d,J=8.8Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),
6.90(d,J=7.6Hz,2H),4.06(s,2H),3.12(d,J=6
.8Hz,2H),0.87-0.80(m,1H),0.30(ddd,J=10.0
,6.0,4.4Hz,2H),0.13(dd,J=10.0,5.2Hz,2H);
MS(ES)605.2(M+H)+;LCMS RT=1.18分。
2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(4-フルオロ-3-(3-フルオロフェ
ノキシ)フェニル)-4-(3-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラ
ゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸509
Cによって精製した:2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(4-フルオロ-3-
(3-フルオロフェノキシ)フェニル)-4-(3-フルオロ-4-スルファモイルベン
ジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸509;1H-NM
R(MeOD)δ8.20(s,1H),7.72(t,J=8.0Hz,1H),7.
50-7.46(m,1H),7.37-7.25(m,3H),6.99(s,1H)
,6.98(d,J=16.8Hz,1H),6.88(dt,J=8.4,2.0Hz
,1H),6.73(dt,J=10.0,2.0Hz,1H),6.66(dd,J=
8.4,2.4Hz,1H),4.13(s,2H),3.24(d,J=6.8Hz,
2H),1.13-1.05(m,1H),0.44(ddd,J=8.0,5.6,4
.0Hz,2H),0.22(dd,J=10.4,5.2Hz,2H);MS(ES)
640.9(M+H)+;LCMS RT=1.19分。
2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(4-フルオロ-3-(p-トリルオキシ
)フェニル)-4-(3-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール
-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸510
Cによって精製した:2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(4-フルオロ-3-
(p-トリルオキシ)フェニル)-4-(3-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)
-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸510;1H-NMR(M
eOD)δ8.19(s,1H),7.70(t,J=8.4Hz,1H),7.44-
7.40(m,1H),7.25(dd,J=10.8,8.8Hz,1H),7.17
-7.12(m,3H),6.93(s,1H),6.92(d,J=17.6Hz,1
H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),4.07(s,2H),3.22(d,
J=6.8Hz,2H),1.11-1.04(m,1H),0.37(ddd,J=8
.0,6.0,4.8Hz,2H),0.21(dd,J=10.4,5.2Hz,2H
);MS(ES)636.9(M+H)+;LCMS RT=1.12分。
2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(4-フルオロ-3-(4-フルオロフェ
ノキシ)フェニル)-4-(3-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラ
ゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸511
Cによって精製した:2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(4-フルオロ-3-
(4-フルオロフェノキシ)フェニル)-4-(3-フルオロ-4-スルファモイルベン
ジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸511;1H-NM
R(MeOD):δ8.19(s,1H),7.71(t,J=8.8Hz,1H),7
.45-7.41(m,1H),7.26(dd,J=8.8,11.0Hz,1H),
7.15(dd,J=2.2,7.9Hz,1H),7.09(dd,J=8.5,9.
0Hz,2H),6.98-6.89(m,4H),4.09(s,2H),3.23(
d,J=7.05Hz,2H),1.13-1.04(m,1H),0.40-0.35
(m,2H),0.23-0.19(m,2H);MS(ES)641.0(M+H)+
;LCMS RT=1.18分。
2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(4-フルオロ-3-(4-(トリフルオ
ロメチル)フェノキシ)フェニル)-4-(3-フルオロ-4-スルファモイルベンジル
)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸512
Cによって精製した:2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(4-フルオロ-3-
(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)-4-(3-フルオロ-4-スル
ファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸51
2;1H-NMR(MeOD)δ8.28(s,1H),7.73-7.67(m,3H
),7.52-7.48(m,1H),7.38(dd,J=2.1,7.6Hz,1H
),7.30(dd,J=8.5,10.5Hz,1H),7.03-6.96(m,4
H),4.16(s,2H),3.27(d,J=6.8Hz,2H),1.18-1.
08(m,1H),0.42-0.38(m,2H),0.26-0.23(m,2H)
;MS(ES)691.0(M+H)+;LCMS RT=1.24分。
2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(3-(3-フルオロフェノキシ)フェニ
ル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール
-4-カルボン酸526
Cによって精製した:2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(3-(3-フルオロ
フェノキシ)フェニル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1
-イル)チアゾール-4-カルボン酸526;1H-NMR(MeOD)δ7.89(s
,1H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.42(m,2H),7.34(
m,2H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),7.12(m,1H)8.87(
m,2H),6.70(m,2H),4.13(s,2H),3.25(d,J=6.7
Hz,2H),0.32(d,J=8.2Hz,2H),0.12(d,J=4.39H
z,2H);MS(ES)605.2(M+H)+;LCMS RT=1.21分。
2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(3’-フルオロ-5-メチル-[1,1
’-ビフェニル]-3-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾー
ル-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸505
、2-(3-(3-ブロモ-5-メチルフェニル)-5-(シクロプロピルメチル)-4
-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カ
ルボン酸エチルを調製した。
ル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1
H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸
火力乾燥フラスコに、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(4.0
mg、10mol%)、炭酸セシウム(0.5mL、1M溶液)、(3-フルオロフェニ
ル)ボロン酸(23mg、0.162mmol)、ピラゾール位置異性体(50mg、0
.081mmol)、及びTHF(2mL)を装入した。反応混合物を120℃で20分
間マイクロ波照射し、溶媒をロータリーエバポレータによって除去した。鹸化及び中和後
、残存物をHPLC(Phenomenex Gemini C18,40%~90%の
CH3CNからのH2O/CH3CN勾配で4分間、0.1% TFA)によって精製し
、表題化合物505(10mg、21%)を得た。MS(ES)603.7(M+H)+
;LCMS RT=1.26分。
2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(4’-フルオロ-5-メチル-[1,1
’-ビフェニル]-3-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾー
ル-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸506
製し、HPLCによって精製した:2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(4’-
フルオロ-5-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-4-(4-スルファモ
イルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸506;M
S(ES)603.4(M+H)+;LCMS RT=1.26分。
2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(5-フルオロ-3’-メトキシ-[1,
1’-ビフェニル]-3-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾ
ール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸478
8を調製し、HPLCによって精製した;1NMR(CDCl3)δ8.10(s,1H
)7.86(d,J=8.32Hz,2H,)7.23-7.29(m,7H),7.0
0(d,J=7.12Hz,1H),6.91(dd,J=1.881.88Hz,1H
),6.60(t,J=3.92Hz,1H),4.96(s,2H),4.11(s,
2H),),3.87(s,3H),3.21(d,J=6.64Hz,2H)1.17
-1.25(m,1H)0.47(d,J=7.28Hz,2H)、0.24(d,J=
5.2Hz,2H),MS:(ES)619(M+H)+LCMS RT 1.32分。
2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(4’,5-ジフルオロ-[1,1’-ビ
フェニル]-3-イル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1
-イル)チアゾール-4-カルボン酸479
製し、HPLCによって精製した:2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(5-フ
ルオロ-3’-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)-4-(4-スルファ
モイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸479;
MS(ES)607(M+H)+LCMS RT 1.35分。
ル)-4-(3-置換-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)
チアゾール-4-カルボン酸エチルの一般的合成
方法A-ジオキサン(2mL)及び水(0.5mL)を、密閉されたマイクロ波バイア
ル中の、2-(3-(3-ブロモ-4-置換フェニル)-5-(シクロプロピルメチル)
-4-(3-置換-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チア
ゾール-4-カルボン酸エチル(0.2mmol、1当量)、リン酸カリウム(0.4m
mol、2当量)、S-PHOS(5mol%)、SPhosパラダサイクルG3(2.
5mol%)及び適切なボロン酸/エステルまたはトリフルオロホウ酸カリウムの混合物
に添加した。反応混合物をアルゴンによって数分間バブリングし、次いで、予め加熱され
た加熱ブロックにおいて100℃で1~6時間撹拌した。LCMSによって検出される反
応の完了後、反応混合物を冷却し、金属捕捉剤と共に1時間撹拌した。次いで、反応混合
物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを介して濾過した。濾液を濃縮し、勾配溶離
(ヘキサン中20~40%の酢酸エチル)を使用してシリカにおいて直接精製した。
-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール
-4-カルボン酸エチル(1mmol)、トリ(tert-ブチルホスホニウム)テトラ
フルオロボレート(10mol%)、アリルパラジウムクロリドダイマー(5mol%)
及びDABCO(2mmol、2当量)の混合物を含むジオキサン(0.5モルの濃度)
をアルゴンによって5分間バブリングした。適切なアルキン(1.5mmol、1.5当
量)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応終了後、シリカ結合パラジウム捕
捉剤を添加し、スラリーを室温で1時間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈し、セライト
のパッドを介して濾過した。濾液を濃縮し、残存物を(ヘキサン中20~40%の酢酸エ
チル)勾配溶離を使用してシリカで精製して所望の化合物を得て、次のステップに使用し
た。
ル)-4-(3-置換-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)
チアゾール-4-カルボン酸
表題化合物を合成し、実施例18に記載されているのと同様にして精製した。
ェニル)-5-(シクロプロピルメチル)-4-(3-置換-4-スルファモイルベンジ
ル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボキシ-レートの一般的合成
Biotageマイクロ波バイアル中の2-(3-(3-ブロモ-4-置換フェニル)
-5-(シクロプロピルメチル)-4-(3-置換-4-スルファモイルベンジル)-1
H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(1当量)(0.1g、
0.157mmol)、CPhos(5mol%)、CPhos PdサイクルG3(S
igmaカタログ番号763004、2.5mol%)の混合物をアルゴンで逆充填し、
次いで、アルゴン下、適切なアルキル/シクロアルキル亜鉛ハライド(3~5当量)のT
HF溶液を添加した。反応混合物を室温または60℃で0.5~3時間撹拌した。完了後
、反応混合物を1モルのHClでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸塩
及び塩水によって洗浄し、その後、硫酸マグネシウム下で乾燥した。粗製材料を、勾配溶
離(ヘキサン中10~40% EA、20カラム体積超)を使用してシリカにおいて直接
精製した。
ルメチル)-4-(3-置換-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-
イル)チアゾール-4-カルボン酸の一般的合成
表題化合物を合成し、実施例18に記載されているのと同様にして精製した。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(5-(ヒドロキシ)-3-フェニル-
4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-
カルボン酸の合成を説明する。
酢酸エチル(102mmol)をリチウムの冷却溶液に滴加して30分間撹拌し、この
時点で、適切な塩化ベンゾイル(56.6mmol)を添加し、その後、反応を室温で達
成させた。LCMSによって検出される完了時に、反応を飽和NH4Cl水溶液でクエン
チした。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾
燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、勾配溶離(ヘキサン中5~50%の酢酸エ
チルによって12CV超)を使用してシリカにおいて直接精製した。得られた黄色油を、
さらに精製または特性決定することなく次のステップにおいて使用した。
オン酸エチルの合成
3-オキソ-3-フェニルプロピオン酸エチル(150mmol)及び炭酸セシウム(
Cs2CO3、226mmol)をDMSO(50ml)に溶解した。反応混合物を室温
で10分間撹拌し、この時点で、ヨウ化カリウム(KI、150mmol)及び4-(ブ
ロモメチル)-ベンゼンスルホンアミド(165mmol)を添加した。得られた混合物
を室温で1時間撹拌した。LCMSによって検出される完了時に、反応混合物を大過剰の
酢酸エチルで希釈し、セライトを介して濾過した。濾液を1M HCl、飽和NH4Cl
水溶液及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を
、勾配溶離(ヘキサン中20~40%の酢酸エチルによって16CV超)を使用してシリ
カにおいて直接精製した。
ジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル
3-オキソ-3-フェニル-2-(4-スルファモイルベンジル)プロピオン酸エチル
(6.7mmol)、2-ヒドラジニルチアゾール-4-カルボン酸エチル,2HBr(
7.3mmol)及びp-トルエンスルホン酸(pTsOH、20mmol)のジオキサ
ン溶液をマイクロ波で密閉容器にて160℃で15分間加熱した。LCMSによって検出
される完了時に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを介して濾過した。溶媒を
減圧下で除去し、粗生成物を、勾配溶離(ヘキサン中0~100%の酢酸エチルによって
15CV超)を使用してシリカにおいて直接精製した。
ジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸の合成
2-(5-ヒドロキシ-3-フェニル)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H
-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(0.07mmol)のT
HF/MeOH溶液に1.5M LiOH(0.27mmol)を添加した。反応混合物
を室温で1時間撹拌した。LCMSによって検出される完了時に、溶媒を強制空気によっ
て除去した。残存物をDMSO中に採取し、勾配溶離(0.1% TFAで修飾した水中
0.1% TFAで修飾した4~100%のアセトニトリル)を使用して分取逆相を介し
て直接精製した。生成物フラクションを一晩直接冷凍及び凍結乾燥させ、オフホワイトの
粉末を得た。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(5-(ヒドロキシ)-3-フェニル-
4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-
カルボン酸の合成を説明する。
イル)メチル)ベンゼンスルホンアミドの合成
2-ヒドラジニル-5-メチルチアゾール-4-カルボン酸エチル(0.267mmo
l)、4-(2-シアノ-3-オキソ-3-フェニルプロピル)ベンゼンスルホンアミド
(0.267mmol)及びトシル酸(0.534mmol)のMeOH溶液をマイクロ
波で15分間加熱した。結晶を冷却時に濾過によって収集し、エタノールで洗浄し、乾燥
し、次のステップにおいてそのまま使用した。
-1H-ピラゾール-1-イル)-5-メチルチアゾール-4-カルボン酸
表題化合物を合成し、実施例18に記載されているのと同様にして精製した。
3-オキソ-3-フェニルプロピオン酸エチル(24.7mmol)のエタノール(1
5ml)溶液にヒドラジン水和物(49mmol)を0℃で添加し、次いで、1時間室温
で撹拌した。完了時、生成物を酢酸エチルで抽出し、水、重炭酸塩及び塩水で洗浄し、N
a2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。溶媒を蒸発した後に得られた粗生成物
を次のステップにおいてそのまま使用した。
)メチル)アミノ)-ベンゼンスルホンアミド
3-フェニル-1H-ピラゾール-5-オール(0.5g、3.12mmol及び4-
アミノベンゼンスルホンアミド(0.538g、3.12mmol)のEtOH(体積:
6.24ml)を密閉チューブにおいて100℃で1時間撹拌した。生成物が冷却下で沈
殿し、スラリーを5分間超音波分解し、濾過した。沈殿物をエタノールで洗浄し、DMS
O中に再懸濁し、勾配溶離(0.1% TFAで修飾した水中0.1% TFAで修飾し
た4~100%のアセトニトリル)を使用して逆相において直接精製した。
-1,3-ジオンの合成
1-(3,4-ジフルオロフェニル)エタノン(3.20mmol)のDMF(6ml
)撹拌溶液を0℃に冷却し、その後、NaH(3.8mmol)を少量ずつ添加した。反
応混合物を30分間撹拌し、この時点で、エチル2,2,2-トリフルオロ酢酸エチル(
3.84mmol)を添加し、反応混合物を室温に到達させた。完了時、反応を水でクエ
ンチし、pHを1N HClで調整し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び
塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、勾配溶離
(ヘキサン中5~50%の酢酸エチルによって、12CV超)を使用してシリカにおいて
直接精製し、黄色油を得た。
-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸の合成
1-(4-クロロフェニル)-4,4,4-トリフルオロブタン-1,3-ジオン(3
.99mmol)及びヒドラジンカルボチオアミド(3.99mmol)のEtOH溶液
を12時間環流した。溶媒を減圧下で除去し、残存物をクロロホルムにおいて沸騰させ、
濾過した。濾液を濃縮してEtOHを採取し、次いで、エチル3-ブロモ-2-オキソプ
ロパノエート(3.99mmol)を添加して1時間還流した。濃硫酸を添加して一晩還
流した。溶媒を濃縮し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、重炭酸塩及び塩水で
洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物の混合物を含有する
粗生成物を逆相分取カラムで精製した。第2ピークを収集し、密閉チューブにおいてHC
l/AcOHによって120℃で1時間加水分解した。溶媒を強制空気によって除去した
後、粗生成物を逆相分取カラム(0.1% TFAで修飾した水中0.1% TFAで修
飾した4~100%のアセトニトリル)において直接精製した。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)
-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン
酸及び3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(4-(メトキシカルボニル)チアゾ
ール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸の合成を説明する。
ルの合成
NaOEt(144mmol)のエタノール溶液に1-(3,4-ジフルオロフェニル
)エタノン(96mmol)に添加し、5分間撹拌し、この時点で、シュウ酸ジエチル(
106mmol)を添加した。反応混合物を10分間撹拌し、厚いpptが形成された。
反応混合物を、7mLの濃HClを含有する氷水に注ぎ入れた。沈殿物が形成され、濾過
によって収集し、水で洗浄し、空気下で乾燥した。粗生成物を次のステップにおいてその
まま使用した。
酸エチルの合成
4-(3,4-ジフルオロフェニル)-2,4-ジオキソブタノン酸エチル(90mm
ol)のエタノール溶液にヒドラジン一水和物(99mmol)を添加し、反応混合物を
室温で12時間撹拌した。反応物が透明溶液になり、最終的に生成物が沈殿する。溶媒を
除去し、所望の化合物をエタノール中の再結晶によって精製した。
メタノールの合成
3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸エチル(5
.67mmol)のTHF(20ml)溶液に水素化アルミニウムリチウム(11.34
mmol、THF中1.0M)を0℃でゆっくりと滴加した。反応混合物を1時間撹拌し
、次いで、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層
を水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、
勾配溶離(ヘキサン中50~100%のEA)を使用してシリカにおいて直接精製した。
-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルの合成
(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール(
0.952mmol)、2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸tert-ブチル(1.
047mmol)、(1S,2S)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジ
アミン(0.190mmol)、CuI(0.095mmol)及びK3PO4(2.0
93mmol)のジオキサン溶液を密閉チューブにおいて110℃で12時間撹拌した。
完了時、反応混合物をチオール樹脂と共に撹拌し、セライトを介して濾過し、セライトパ
ッドを酢酸エチルで洗浄した。濃縮後、粗生成物を、勾配溶離(ヘキサン中10~50%
の酢酸エチル)を使用してシリカにおいて直接精製して、白色固体を得た。
-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸の合成
2-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラ
ゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸tert-ブチルをTFA/DCMによ
って脱保護した。生成物を逆相分取カラム(0.1% TFAで修飾した水中0.1%
TFAで修飾した4~100%のアセトニトリル)において直接精製した。
)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸の合成
5ドラムバイアルに、2-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-ホルミル-1
H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸メチル(.014g、0.04
mmol)及びオキソン(0.025g、0.04mmol)を添加した。反応混合物を
室温で16時間撹拌した。反応はLCMSによって完了した。反応混合物を水で希釈し、
生成物をEtOAcで抽出した。有機層を塩水及びNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧
下で濃縮した。残存物を逆相分取カラム(0.1% TFAで修飾した水中0.1% T
FAで修飾した4~100%のアセトニトリル)において直接精製した。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(3-([1,1’-ビフェニル]-3
-イル)-5-ヒドロキシ-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-
1-イル)チアゾール-4-カルボキサミド70の合成を説明する。
(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カル
ボン酸エチル(0.019mmol)及びMeOH(0.5ml)のの撹拌溶液をアンモ
ニアガスで1分間バブリングした。反応混合物を60℃で30分間撹拌した。完了時、反
応混合物を逆相分取カラム(0.1% TFAで修飾した水中0.1% TFAで修飾し
た4~100%のアセトニトリル)において直接精製した。
この実施例は、本発明の実施形態における4-((1-(4-(1H-テトラゾール-
5-イル)チアゾール-2-イル)-3-([1,1’-ビフェニル]-3-イル)-5
-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド72の合
成を説明する。
ノチアゾール-2-イル)-5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ベ
ンゼンスルホンアミドの合成
2-(3-([1,1’-ビフェニル]-3-イル)-5-ヒドロキシ-4-(4-ス
ルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボキサミ
ド(0.344mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.030mmol)のC
H2Cl2(3.4mL)撹拌溶液にTFAA(0.687mmol)を0℃で滴加した
。反応混合物を室温で5時間撹拌した。さらなる2当量のTFAA(0.687mmol
)及び3当量のジイソプロピルエチルアミン(1.030mmol)を添加し、反応混合
物を一晩撹拌した。完了時、反応物をCH2Cl2で希釈し、水、NaHCO3及び塩水
で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、残存物を逆相分取カラム(
0.1% TFAで修飾した水中0.1% TFAで修飾した4~100%のアセトニト
リル)において直接精製した。
イル)-3-([1,1’-ビフェニル]-3-イル)-5-ヒドロキシ-1H-ピラゾ
ール-4-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミドの合成
N-((4-((3-([1,1’-ビフェニル]-3-イル)-1-(4-シアノチ
アゾール-2-イル)-5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)フェニ
ル)スルホニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(0.036mmol)、ナ
トリウムアジド(0.108mmol)及びNH4Cl(0.072mmol)の溶液を
DMF(0.4ml)中125℃で2時間加熱した。完了時、反応混合物を逆相分取カラ
ム(0.1% TFAで修飾した水中0.1% TFAで修飾した4~100%のアセト
ニトリル)において直接精製した。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(3-フェニル-5-(ピリジン-3-
イルアミノ)-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チ
アゾール-4-カルボン酸80の合成を説明する。
ベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(0.1
68mmol)、ピリジン-3-アミン(0.252mmol)、XantPhos(0
.168mmol)、Pd2(dba)3(0.168mmol)及びナトリウムter
t-ブトキシド(0.370mmol)の混合物をアルゴンによって脱気した。2mLの
ジオキサンを添加し、100℃で一晩撹拌した。溶媒を強制空気によって除去した。内容
物をDMSOに懸濁し、シリカパラジウム捕捉剤と共に70℃で1時間撹拌し、次いで、
シリンジフィルタを介して濾過した。粗生成物を実施例18にしたがって加水分解し、逆
相分取カラム(0.1% TFAで修飾した水中0.1% TFAで修飾した4~100
%のアセトニトリル)において直接精製した。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(3-フェニル-4-((4-スルファ
モイルピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4
-カルボン酸90及び2-(3-フェニル-4-((ピペラジン-1-スルホンアミド)
メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸138の合成を説
明する。
ゾール-4-カルボン酸tert-ブチルの合成
3-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(2.323mmol)、K2
CO3(3.48mmol)、及び2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸tert-ブ
チル(2.439mmol)のDMSO溶液を3時間撹拌した。完了時、生成物を、酢酸
エチルで抽出し、飽和NH4Cl水溶液、水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、
濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、勾配溶離(ヘキサン中50~100%のEA)を
使用してシリカにおいて直接精製し、黄色固体を得た。
)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸90及び2-(
3-フェニル-4-((ピペラジン-1-スルホンアミド)メチル)-1H-ピラゾール
-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸138の合成
2-(4-ホルミル-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-
カルボン酸tert-ブチル(0.422mmol)及びピペラジン-1-スルホンアミ
ド(0.633mmol)の混合物を含むメタノール(2mL)を密閉チューブにおいて
90℃で15分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、シアノ水素化ホウ素
ナトリウム(0.844mmol)で処理し、室温でさらに1時間撹拌した。生成物の混
合物を酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を水及び塩水で洗浄した。溶媒の除去時、
生成物をジクロロメタン(1mL)中で採取し、TFA(0.5mL)で処理し、次いで
室温で1時間撹拌した。溶媒を強制空気によって除去し、その後、粗生成物を分取HPL
Cで精製した。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)
-5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸アルキル
及び2-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-アルキルオキシ-1H-ピラゾー
ル-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸アルキルの合成を説明する。
-イル)チアゾール-4-カルボン酸(0.155mmol)のDMA(0.8mL)撹
拌溶液に炭酸1-クロロエチルエチル(0.155mmol)及びK2CO3(0.30
9mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。完了時、反応混合物を濾
過し、その後、濾液を分取HPLCで精製した。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-
オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-e]ピリミジン-6
-カルボン酸116の合成を説明する。
ルの合成
2-アミノチオフェン-3,4-ジカルボン酸3-エチル4-メチル(4.86g、2
1.20mmol、1当量)の濃HCl(30ml)溶液に、亜硝酸ナトリウム(1.6
09g、23.32mmol、1.1当量)を含む水15mLを0℃で滴加した。反応混
合物を30分間撹拌し、次いで、塩化スズ(II)(16.08g、85mmol、4当
量)の15mLの濃HCl溶液を添加し、15分間撹拌した。反応混合物を氷浴において
40% NaOH溶液によって冷却時に注意深く中和した。固体のスズ塩を濾過によって
除去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥した。粗生成物を、ヘキサン中20~100%の酢酸エチルによって溶離する220
G金シリカカラムを使用したフラッシュシステムで精製した。質量M+H=245である
第1ピークをプールし、濃縮して、淡黄色固体を得た(26%の収率において1.36g
)。
ラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-e]ピリミジン-6-カルボン酸メチル115の
合成
オープンバイアルにおいて完全に混合した、2-ヒドラジニルチオフェン-3,4-ジ
カルボン酸3-エチル4-メチル(0.3g、1.228mmol、1当量)及び3-(
3,4-ジフルオロフェニル)-3-オキソプロパンニトリル(0.222g、1.22
8mmol、1当量)の混合物を正味130℃で1.5時間撹拌した。溶融液体は厚い固
体になり、これをDCM/MeOHにおいてトリチュレートする。粗生成物を、12カラ
ム体積超でDCM中1~10%のメタノールによって溶離する24gシリカカラムを使用
してフラッシュシステムで精製した。純度の高いフラクションをプールし、濃縮して、0
.49g(収率=84%)の白色固体を得た。
ラゾロ[1,5-a]チエノ[3,2-e]ピリミジン-6-カルボン酸116の合成
2-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,
5-a]チエノ[3,2-e]ピリミジン-6-カルボン酸メチル(0.1g、0.27
7mmol、1当量)のTHF/MeOH(3/1)の混合物の溶液を1.5モルのLi
OHの水(4~5当量)溶液によって処理し、次いで、室温で1時間撹拌した。過剰の溶
媒を強制空気によって除去し、次いで、残存物を1モルのHClによって酸性化した。粗
生成物をDMSOにおいて採取し、分取HPLCで精製した。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(3-フェニル-4-((4-スルファ
モイルベンジル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸
及び2-(3-フェニル-4-(4-スルファモイルベンズアミド)-1H-ピラゾール
-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸の合成を説明する。
ール-4-カルボン酸tert-ブチルの合成
3-フェニル-1H-ピラゾール-4-アミン(0.25g、1.57mmol)、K
2CO3(0.33g、2.36mmol)及び2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸
tert-ブチル(0.47g、1.73mmol)のDMSO溶液を120℃で24時
間撹拌した。完了時、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを介して濾過
した。有機層を塩化アンモニウム及び塩水によって洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過
し、減圧下で濃縮した。残存物を、勾配溶離(15CV超で、ヘキサン中1% TEAを
含有する5~80%の酢酸エチル)を使用してシリカゲルにおいて直接精製し、所望の化
合物を黄色固体として得た。
ミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸の合成
2-(4-アミノ-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カ
ルボン酸tert-ブチル(0.13g、0.38mmol)及び4-ホルミルベンゼン
スルホンアミド(0.09g、0.49mmol)のMeOH(3ml)撹拌溶液に数滴
の酢酸を添加した。反応混合物を密閉チューブにおいて80℃で30分間撹拌した。反応
混合物を室温まで冷却し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.048g、0.
759mmol)を添加し、室温でさらに15分間撹拌した。粗製反応混合物を、勾配溶
離(0.1% TFAで修飾した水中0.1% TFAで修飾した4~100%のアセト
ニトリル)を使用してワークアップすることなく逆相分取クロマトグラフィにおいて直接
精製した。純生成物をTFA/DCMによって脱保護し、HPLCにおいて最終的に精製
した。
-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸の合成
4-スルファモイル安息香酸(0.09g、0.44mmol)及びHATU(0.2
2g、0.58mmol)のDMF溶液を室温で15分間撹拌し、この時点で、2-(4
-アミノ-3-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸t
ert-ブチル(0.1g、0.29mmol)及びヒューニッヒ塩基(0.10ml、
0.58mmol)を添加した。反応混合物を60℃で4時間撹拌した。完了時、反応混
合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、重炭酸塩及び塩水によって洗浄し
、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、勾配溶離(ヘキサン中
20~100%の酢酸エチルによって15CV超)を使用してシリカゲルにおいて直接精
製した。第1フラクションを収集し、乾燥した。純生成物をTFA/DCMによって脱保
護し、強制空気を使用して乾燥し、次いでDMSOにおいて採取し、HPLCにおいて最
終的に精製した。
この実施例は、本発明の実施形態における4-((3-フェニル-1-(4-(2,2
,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾー
ル-4-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミドの合成を説明する。
H-ピラゾール-4-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミドの合成
4-((1-(4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)-3-フェニル-1
H-ピラゾール-4-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(0.36g、0.84m
mol)のCHCl3(10mL)撹拌溶液に二酸化マンガン(0.37g、4.2mm
ol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。完了時、溶液を、セライトを
介して濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。粗生成物を精製することなく次のス
テップで使用した。
ドロキシエチル)チアゾール-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ベン
ゼンスルホンアミドの合成
4-((1-(4-ホルミルチアゾール-2-イル)-3-フェニル-1H-ピラゾー
ル-4-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(0.15g、0.35mmol)のT
HF(2ml)撹拌溶液に(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.16ml、1
.060mmol)、続いて、TBAF(0.18ml、0.18mmol)を0℃で添
加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。完了時、生成物を酢酸エチルで抽出し、1
モルのHCl及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残
存物を、逆相HPLCにおいて直接精製した。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(5-(oxiran-2-イル)-3
-フェニル-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チア
ゾール-4-カルボン酸の合成を説明する。
ゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(0.1g、0.2mmol)の
酢酸エチル/アセトン混合物撹拌溶液に重炭酸ナトリウム(0.09g、1.0mmol
)の2mLの水溶液を添加し、続いて、オキソン(0.373g、0.607mmol)
の1mLの水溶液を添加した。反応混合物を室温で3日間激しく撹拌した。完了時、生成
物を酢酸エチルで抽出し、水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下
で濃縮した。粗生成物をTHF/MeOH/水中のLiOHによって加水分解し、次いで
、いずれの酸調整剤も使用することなくHPLCで精製した。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(5-(オキシラン-2-イル)-3-
フェニル-4-(4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾ
ール-4-カルボン酸の合成を説明する。
ゼンスルホンアミド(.03g、0.09mmol)及びDMF(0.5ml)、続いて
NaH(3.6mg、0.09mmol)を添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌
し、この時点で、2,4-ジブロモチアゾール(0.02g、0.09mmol)を添加
した。反応混合物を100℃で1時間加熱した。この時点で出発物質を目で確認できなか
ったため、反応を優先的に終了させた。反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、水
及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残存物を、勾配溶離
(ヘキサン中20~80%の酢酸エチルによって12CV超)を使用してシリカで直接精
製し、表題化合物を得た。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(3-(3-(tert-ブチルカルバ
モイル)-4-フルオロフェニル)-5-(シクロプロピルメチル)-4-(3-フルオ
ロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カ
ルボン酸の合成を説明する。
ニル)-5-(シクロプロピルメチル)-4-(3-フルオロ-4-スルファモイルベン
ジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチルの合成
2-(3-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(シクロプロピルメチル)-
4-(3-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チ
アゾール-4-カルボン酸エチル(100.0mg、0.156mmol)、PdCl2
(1.38mg、0.0078mmol)及びPPh3(4.0mg、0.0156mm
ol)の混合物を含むDMSO(1.8mL)にCsF(26.0mg、0.171mm
ol)及び水(0.2mL)を連続して添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌させ、
tert-ブチルイソシアニド(26.4μL、0.234mmol)を添加した。反応
混合物をマイクロ波反応器において150℃で25分間照射した。反応混合物を水に注ぎ
入れ、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。有機層を塩水(1×20mL)で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。合わせた有機層をロータリーエバポレータにおいて
濃縮し、粗生成物(43.0mg)を次のステップにおいて使用した。
ニル)-5-(シクロプロピルメチル)-4-(3-フルオロ-4-スルファモイルベン
ジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸の合成。
ステップ1からの2-(3-(3-(tert-ブチルカルバモイル)-4-フルオロ
フェニル)-5-(シクロプロピルメチル)-4-(3-フルオロ-4-スルファモイル
ベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(43.
0mg、0.065mmol)をジオキサン及びMeOH(1.0mL/0.5mL)の
混合物に溶解し、1.0mLの1N NaOH水溶液を添加した。反応混合物を室温で2
時間撹拌した。反応混合物を1.0M塩酸水の添加によって中和し、酢酸エチル(15m
L)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を、
ロータリーエバポレータを使用して濃縮し、残存物をDMSOに溶解し、HPLC(Ph
enomenex Gemini C18,40%~100%のCH3CNからのH2O
/CH3CN勾配で4分間、0.1% TFA)によって精製して、表題化合物(11.
0mg、26%)を得た。1H-NMR(MeOD)δ:8.21(s,1H),7.7
9-7.69(m,3H),7.19(dd,J=8.6,10.0Hz,1H),7.
11-7.05(m,2H),4.21(s,2H),3.28(d,J=6.8Hz,
2H),1.44(s,9H),1.18-1.10(m,1H),0.43-0.39
(m,2H),0.28-0.24(m,2H);MS(ES)630.1[M+H]+
,LCMS RT=1.048分。
この実施例は、本発明の実施形態における2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-
(4-フルオロ-3-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-4-(3-フルオロ
-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カル
ボン酸(Cpd.C)の合成を説明する。
リジン-1-カルボニル)フェニル)-4-(3-フルオロ-4-スルファモイルベンジ
ル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチルの合成。
2-(3-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(シクロプロピルメチル)-
4-(3-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チ
アゾール-4-カルボン酸エチル(100.0mg、0.156mmol)のCH3CN
(1.0mL)及びトルエン(1.0mL)の溶液にMo(CO)6(61.7mg、0
.234mmol)、Pd(OAc)2(3.5mg、0.0156mmol)、T-B
INAP(10.5mg、0.0156mmol)、Cs2CO3(76.2mg、0.
234mmol)及びピロリジン(20.0μL、0.234mmol)を添加した。反
応混合物を90℃で16時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×1
5mL)で抽出した。有機層を塩水(1×20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。合わせた有機層をロータリーエバポレータにおいて濃縮し、粗生成物(31.
0mg)を次のステップにおいて使用した。
リジン-1-カルボニル)フェニル)-4-(3-フルオロ-4-スルファモイルベンジ
ル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸の合成。
ステップ1からの2-(5-(シクロプロピルメチル)-3-(4-フルオロ-3-(
ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-4-(3-フルオロ-4-スルファモイルベ
ンジル)-1H-ピラゾール-1-イル)チアゾール-4-カルボン酸エチル(31.0
mg、0.047mmol)をジオキサン及びMeOHの混合物(1.0mL/0.5m
L)に溶解し、1.0mLの1N水性NaOHを添加した。反応混合物を室温で2時間撹
拌した。反応混合物を1.0M塩酸水の添加によって中和し、酢酸エチル(15mL)で
希釈し、水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を、ロータ
リーエバポレータを使用して濃縮し、残存物をDMSOに溶解し、HPLC(Pheno
menex Gemini C18,40%~100%のCH3CNからのH2O/CH
3CN勾配で4分間、0.1% TFA)によって精製して、表題化合物(10.0mg
、24%)を得た。1H-NMR(MeOD)δ:8.22(s,1H),7.75-7
.71(m,2H),7.54(dd,J=2.2,6.4Hz,1H),7.24(t
,J=8.8Hz,1H),7.07(t,J=7.4Hz,2H),4.20(s,2
H),3.59(t,J=7.1Hz,2H),3.30(d,J=6.9Hz,2H)
,3.19(t,J=2H),2.03-1.91(m,4H),0.95-0.86(
m,1H),0.45-0.40(m,2H),0.29-0.25(m,2H);MS
(ES)628.0[M+H]+,LCMS RT=0.968分。
この実施例は、実施形態としての式(I)の例示化合物の、実施例1に記載されている
アッセイによって測定されたLDHA阻害活性を記載する。表7を参照されたい。化合物
を割り当て、IC50に基づく活性レベルは以下の通りである:+++ <100nM;
++ 100nM~1000nM;+ >1000nM~57000nM;及び- >5
7000nM。
この実施例は、本発明の実施形態における式(I)の例示化合物の、実施例1に記載さ
れているアッセイによって測定された乳酸産生の阻害を説明する。表8を参照されたい。
表8における乳酸活性は、0~3+で以下のように表される:+++ <1μM;++
1~10μM;+ 10~57μM;及び- >57μM。
この実施例は、本発明の実施形態にエチルエステルプロドラッグ(化合物141)とし
て経口投与されたときの化合物42の薬物動態(PK)を評価する。
度の化合物42または141をもたらすように、化合物42または化合物141のいずれ
かを10% N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、40% PEG400及び50%
のSOLUTOL(商標)(30%)の水溶液中に含む投与製剤を新たに調製した。投与
製剤を室温で撹拌し、調製後30分以内に使用した。
Co.Ltdから得られた雌性CD1マウスに給餌した後に投与した。投与の第1日目に
おいて、マウスは約7~9週齢の範囲であり、体重がおよそ20~30gであった。化合
物42または141のいずれかを含む10mL/kg(10mg/kg)の製剤をマウス
に経口投与した。
時間後にPK測定値を採取した。サンプル収集のために、各時点において背側中足静脈か
らおよそ0.03mLの血液を採取した。全ての血液サンプルを、2マイクロリットル(
μL)の1,000IUヘパリンを抗凝固剤として含有するプラスチック微小遠心管内に
移した。血液サンプル及び抗凝固剤を含む収集管を数回反転させて管の内容物を適切に混
合し、次いで、血漿を得る遠心分離の前に、湿潤氷に置いた。血液サンプルを、4,00
0gで5分間、4℃で遠心分離して、血漿を得た。血漿サンプルをポリプロピレンチュー
ブに保存し、アイスボックスにおいて迅速に凍結させ、-75±15℃で維持した。血漿
サンプルを、LC/MS/MS法を使用して分析した。ピーク濃度(Cmax)、曲線(
AUC最後)下面積、ならびに化合物42及び142の体循環に入る用量のフラクション
(F)を以下の表9に記載する。
、あたかも、各参考文献が参照によって組み込まれると個々に具体的に示されていてかつ
全体が本明細書に記載されているのと同程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。
(1)式(Ia):
(式中、
Y1、Y2、Y3、Y4、及びY5は、各々独立して、CHまたはNであり;
R1は、ハロ、-C(O)R4、-CH2OH、-C(O)NHCN、-C(O)NHSO2H、-C(S)R4、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-(C1~C8ヒドロカルビル)、-C(O)NHOH、-C(O)OCR5R6OC(O)OR4、-P(O)(OH)2、-B(OR13)(OR14)、-SO2(OH)、-C(O)NHS(O)2Me、-SO2NR5R6-(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-または二環式複素環)、及び-C(O)O-(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-または二環式複素環)から独立して選ばれ、ハロ、-P(O)(OH)2、及び-SO2(OH)を除くR1の各々が、置換または非置換であり;
R2は、ヒドロキシル、ハロ、-CN、-NO2、C1~C8ヒドロカルビル、-O(C1~C8ヒドロカルビル)、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-O(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)qNR5(SO2)R4、-(CH2)qNR5C(O)R4、-(CH2)qNR7C(O)NR5R6、-(CH2)qNR5R6、-(CH2)qSO2NR5R6、-(CH2)qSO2R4から独立して選ばれ、C1~C8ヒドロカルビル、-O(C1~C8ヒドロカルビル)、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-O(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)の各々が、置換または非置換であり;
R3は、ヒドロキシル、ハロ、-CN、-NO2、-SF5、C1~C8ヒドロカルビル、-O(C1~C8ヒドロカルビル)、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-O(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)qNR5(SO2)R4、-(CH2)qNR5C(O)R4、-(CH2)qNR7C(O)NR5R6、-(CH2)qNR5R6、-(CH2)qSO2NR5R6、-(CH2)qSO2R4から独立して選ばれ、C1~C8ヒドロカルビル、-O(C1~C8ヒドロカルビル)、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-O(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)の各々が、置換または非置換であり;あるいは
2つのR3部位、及びこれらが結合しているフェニル基は、ナフチル基、または、場合により置換されているその複素環式アナログを形成し;
各R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C12アリール、C1~C12ヘテロアリール、またはC1~C12ヘテロシクロアルキルであり、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C12アリール、C1~C12ヘテロアリール、またはC1~C12ヘテロシクロアルキルの各々が、置換または非置換であり;
R10は、水素、ハロ、-CN、-NO2、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5(SO2)R4、-NR5C(O)R4、-NR7C(O)NR5R6、-NR5R6、-SO2NR5R6、-SO2R4、C1~C8ヒドロカルビル、-O(C1~C8ヒドロカルビル)、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-O(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)であり、水素、ハロ、-CN、及び-NO2を除くR10の各々が、置換または非置換であり;
各R13及びR14は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C12アリールであり、R13及びR14が、場合により互いに結合して環を形成しており;
X1は、結合、-CR8R9-、-NR5-、-CR8NR5-、-NR5CR8-、-NR5C(O)-、-O-、-CO-、-SO-、-SO2-、または-S-であり;
X2は、-NR5-、-O-、-SO2-、または-S-であり;
m、n及びqは、同じまたは異なっており、各々が、0、1、2、3、4、または5であり;
pは、1または2である
の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩。
(2)R1が、ハロ、-CO2R4、-CONH2、-C(O)NHOH、-P(O)(OH)2、-B(OR13)(OR14)、-SO2(OH)、-SO2NR5R6、-(C1~C8アルキレン)OH、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C2ハロアルキル、C1~C2ハロアルコキシ、ヘテロアリール、及び-C(O)O-ヘテロアリールから独立して選ばれ、水素、ハロ、-P(O)(OH)2、-CONH2、及び-SO2(OH)を除くR1の各々が、置換または非置換であり;
各R4、R5、及びR6は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C12アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、Hを除くR4、R5、及びR6の各々が、置換または非置換であり;
R2が、ヒドロキシル、ハロ、-CN、-NO2、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、-O-C3~C6シクロアルキル、C6~C12アリール、-O-C6~C12アリールオキシ、-(CH2)qアリール、-(CH2)qヘテロアリール、-(CH2)qヘテロシクロアルキル、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)qNR5(SO2)R4、-(CH2)qNR5C(O)R4、-(CH2)qNR7C(O)NR5R6、-(CH2)qNR5R6、-(CH2)qSO2NR5R6、及び-(CH2)qSO2R4から独立して選ばれ、水素、ヒドロキシル、ハロ、-CN、-NO2、SF5を除くR2の各々が、置換または非置換であり;
R3が、ヒドロキシル、ハロ、-CN、-NO2,SF5、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C3~C6アルケニニル、C1~C8アルコキシ、-(CH2)qC3~C8シクロアルキル、-O(CH2)qC3~C8シクロアルキル、-(CH2)qC3~C8シクロアルケニル、-(C2~C4アルキニル)(C3~C6シクロアルケニル)、-(CH2)qC6~C12アリール、-O(CH2)qC6~C12アリール、-(CH2)qヘテロアリール、-O(CH2)qヘテロアリール、-(C2~C4アルケニル)ヘテロアリール、-(C2~C4アルキニル)ヘテロアリール、-(CH2)qヘテロシクロアルケニル、-O(CH2)q(ヘテロシクロアルケニル、-(C2~C4アルケニル)ヘテロシクロアルケニル、-(C2~C4アルキニル)ヘテロシクロアルケニル、-(CH2)qヘテロシクロアルキル、-O(CH2)qヘテロシクロアルキル、-(C2~C4アルケニル)ヘテロシクロアルキル、及び-(C2~C4アルキニル)ヘテロシクロアルキルから独立して選ばれ、水素、ヒドロキシル、ハロ、-CN、-NO2及びSF5を除くR3の各々が、置換または非置換であり;
R10が、水素、-CN、ヒドロキシル、ハロ、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C1~C6アルコキシ、-(C0~C2アルキル)NR5R6、-(C0~C2アルキル)C3~C6シクロアルキル、-C≡C(C3~C6シクロアルキル)-(C0~C2アルキル)C6~C12アリール、-(C0~C2アルキル)ヘテロシクロアルキル、または-(C0~C2アルキル)ヘテロアリールであり、水素、ヒドロキシル、及びハロを除くR10の各々が、置換または非置換である;
またはその薬学的に許容可能な塩であり;
各R13及びR14は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C12アリールであり、R13及びR14が、場合により互いに結合して環を形成している、(1)の化合物または塩。
(3)R1が、ハロ、ヒドロキシル、-CONH2、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、-CO2R4、-CH2OH、-CHCF3OH、-C(CF3)2OH、-C(O)NHOH、-P(O)(OH)2、-B(OR13)(OR14)、-SO2(OH)、-SO2NR5R6、-C(O)O-2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、-C(O)O-(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル、1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、イソオキサゾール-3(2H)-オン、及びテトラゾリルから独立して選ばれ、水素、ハロを除くR1の各々が、置換または非置換であり;
R2が、ハロ、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、及び-(CH2)qSO2NR5R6から独立して選ばれ、R2の1つが、-(CH2)qSO2NR5R6であり;
R3が、ヒドロキシル、ハロ、-CN、-NO2、SF5、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C3~C6アルケニニル、C1~C8アルコキシ、
-(CH2)qC3~C8シクロアルキル、-O(CH2)qC3~C6シクロアルキル、-(CH2)qC3~C6シクロアルケニル、-(C2~C4アルキニル)(C3~C6シクロアルケニル)、
-(CH2)qC6~C12フェニル、-O(CH2)qC6~C12フェニル、
-(CH2)qヘテロアリール、-O(CH2)qヘテロアリール、-(C2~C4アルケニル)ヘテロアリール、及び-(C2~C4アルキニル)ヘテロアリール(ここで、前記ヘテロアリール基は、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、及びイミダゾリル基である);
-(CH2)qヘテロシクロアルケニル、-O(CH2)q(ヘテロシクロアルケニル、-(C2~C4アルケニル)ヘテロシクロアルケニル、-(C2~C4アルキニル)ヘテロシクロアルケニル(ここで、前記ヘテロシクロアルケニルは、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオピラニル、及びジヒドロピリジニルである);
-(CH2)qヘテロシクロアルキル、-O(CH2)qヘテロシクロアルキル、-(C2~C4アルケニル)ヘテロシクロアルキル、-(C2~C4アルキニル)ヘテロシクロアルキル(ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、及びピロリジニルである);
から独立して選ばれ、水素、ヒドロキシル、ハロ、-CN、-NO2及びSF5を除くR3の各々が、置換または非置換であり;
各R4、R5、及びR6は、同じまたは異なっており、各々が、HまたはC1~C8アルキルであり、C1~C8アルキルが、置換または非置換であり;
R10が、水素、-OH、ハロ、-CH2OH、-CN、-CH2CN、-NH2、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C1~C4アルコキシ、C1~C2ハロアルキル、C1~C2ハロアルコキシ、-(C0~C3アルキル)-シクロプロピル、-(C0~C3アルキル)-シクロブチル、-C≡C-シクロプロピル、-C≡C-シクロブチルフェニル、ベンジル、または-CH2-テトラゾリルであり、シクロプロピル、-(C1~C3アルキル)-シクロプロピル、-CH=CH2、-C≡C-シクロプロピル、フェニル、またはベンジルの各々が、置換または非置換であり;
各R13及びR14は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C12アリールであり、R13及びR14が、場合により互いに結合して環を形成している、(1)~(2)のいずれかに記載の化合物。
(4)R1が、ヒドロキシル、ハロ、-CO2H、-SO2NH2、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、場合によりハロで置換されているC1~C2ハロアルキル、C1~C2ハロアルコキシ、及び-CO2(C1~C6アルキル)から独立して選ばれ、
R2が、F及び-SO2NH2から選ばれ、ここで、R2の1つが-SO2NH2であり;
R3が
(a)ハロゲン、ヒドロキシル、SF5;
(b)C1~C6ヒドロカルビル(ここで、前記ヒドロカルビル鎖におけるいずれのアルキレン(CH2)基も、NH、O、またはSによって場合により置き換えられていてよい);
(c)-C0~C2ヒドロカルビル(フェニル)、-C0~C2ヒドロカルビル(フェニル)、-C0~C2ヒドロカルビル(チオフェニル)、-C0~C2ヒドロカルビル(オキサゾリル)、-C0~C2ヒドロカルビル(チアゾリル)、-C0~C2ヒドロカルビル(テトラヒドロフラニル)、-C0~C2ヒドロカルビル(C3~C6シクロアルキル)、-C0~C2ヒドロカルビル(C3~C6シクロアルキル)、-C0~C2ヒドロカルビル(C3~C6シクロアルカニル)、-C0~C2ヒドロカルビル(C3~C6シクロアルケニル)、-C0~C2ヒドロカルビル(テトラヒドロピレニル)、-C0~C2ヒドロカルビル(イミダゾリル)、-C0~C2ヒドロカルビル(チオフェニル)(ここで、前記C0~C2ヒドロカルビル鎖におけるいずれのアルキレン(CH2)基も、NH、O、またはSによって場合により置き換えられていてよい)から独立して選ばれ、
(b)の各々が、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1~C2ハロアルキル、及びC1~C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ以上の置換基で置換されており;
(c)の各々が、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1~C4アルキル、C1~C6シクロアルキル、モノ-またはジ-C1~C4アルキルアミノ、C1~C4アルコキシ、C1~C2ハロアルキル、及びC1~C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ以上の置換基で置換されている、(1)~(3)のいずれかに記載の化合物または塩。
(5)R2の1つが、-SO2NR5R6であり、R5及びR6は、同じまたは異なっており、各々が、HまたはC1~C8アルキルである、(1)~(3)のいずれかに記載の化合物または塩。
(6)nが1である、(1)~(5)のいずれかに記載の化合物または塩。
(7)各R3が、独立して、ハロ、C1~C8ハロアルキル、C1~C8ハロアルコキシ、置換もしくは非置換のC1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、または置換もしくは非置換のフェニルである、(1)~(6)のいずれかに記載の化合物または塩。
(8)mが1または2である、(1)~(7)のいずれかに記載の化合物または塩。
(9)X1が、-CR8R9-、-O-、または-NH-である、(1)~(8)のいずれかに記載の化合物または塩。
(10)X1が-CH2-である、(9)に記載の化合物または塩。
(11)X2が-S-である、(1)~(10)のいずれかに記載の化合物または塩。
(12)Y1、Y2、Y3、Y4、及びY5の唯1つがNである、(1)~(11)のいずれかに記載の化合物または塩。
(13)式(Ia-1)
(式中、
Raが、-R4、-OR4、または-NR5R6であり、これらの各々が、置換または非置換であり;
Rb及びRcは、同じまたは異なっており、各々が、H、または置換もしくは非置換のC1~C8アルキルであり;
R2が、ヒドロキシル、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C6シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ、C1~C8ハロアルコキシ、C1~C8ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、-CN、-NO2、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)qNR5(SO2)R4、-(CH2)qNR5C(O)R4、-(CH2)qNR7C(O)NR5R6、-(CH2)qNR5R6、-(CH2)qSO2NR5R6、-(CH2)qSO2R4、-(CH2)qアリール、-(CH2)qヘテロアリール、及び-(CH2)qヘテロシクロアルキルから独立して選ばれ、ヒドロキシル及びハロを除くR2の各々が、置換または非置換であり;
R3が、ヒドロキシル、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C3~C6シクロアルキル、-(C1~C4ヒドロカルビル)C3~C6シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、-(C0~C4アルコキシ)C3~C6シクロアルキル、-(C0~C4アルコキシ)アリール、ハロ、C1~C8ハロアルコキシ、C1~C8ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、-CN、-NO2、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)qNR5(SO2)R4、-(CH2)qNR5C(O)R4、-(CH2)qNR7C(O)NR5R6、-(CH2)qNR5R6、-(CH2)qSO2NR5R6、-(CH2)qSO2R4、-(C0~C4ヒドロカルビル)アリール、-(C0~C4ヒドロカルビル)ヘテロアリール、-(C0~C4アルコキシ)ヘテロアリール、-(C0~C4アルコキシ)ヘテロシクロアルキル、及び-(C0~C4ヒドロカルビル)ヘテロシクロアルキルから独立して選ばれ、ヒドロキシル及びハロを除くR3の各々が、置換または非置換であり;あるいは
2つのR3部位、及びこれらが結合しているフェニル基が、場合により置換されているナフチル基を形成しており;
各R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1~C8アルキル、またはC3~C6シクロアルキルであり、C1~C8アルキル及びC3~C6シクロアルキルの各々が、置換または非置換であり;
R10は、水素、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、C1~C8アルコキシ、ハロ、C1~C8ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、-CN、-CO2R4、-NR5R6、または-SO2R4であり、水素、ヒドロキシル及びハロを除くR10の各々が、置換または非置換であり;
X1は、結合、-CR8R9-、-NR5-、-O-、-S(O)-、または-S(O)2-、または-S-であり、R8及びR9の各々が、置換または非置換であり;
Nが、0~4の整数であり;
m及びqは、同じまたは異なっており、各々が、0、または1~5の整数である)
の化合物、またはそのプロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩である、(1)に記載の化合物または塩。
(14)RaがR4、-OR4、または-NR5R6であり;
R2が、ハロ、ヒドロキシル、-CN、-NO2、アミノ、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、C1~C2アルキル、C1~C2アルコキシ、C1~C2ハロアルキル、及びC1~C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ以上の置換基であり;
各R4、R5、及びR6は、同じまたは異なっており、各々が、水素またはC1~C2アルキルであり;
R10が、水素、ヒドロキシル、ハロ、-CN、C1~C4アルキル、ヒドロキシルC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C2~C4アルケニル、(C3~C6シクロアルキル)C0~C2アルキル、C1~C2ハロアルキル、C1~C2ハロアルコキシ、-CO2R4、-NR5R6、または-SO2R4である、(13)に記載の化合物または塩。
(15)R3の1つが、C2~C6アルキニル、-(C0~C2アルキル)C3~C6シクロアルキル、-(C2~C4アルケニル)C3~C6シクロアルキル、-(C2~C4アルキニル)C3~C6シクロアルキル、-(C0~C2アルコキシ)C3~C6シクロアルキル、ジヒドロピラニル、-(C0~C4アルコキシ)フェニル、-(C0~C4アルキル)フェニル、-(C2~C4アルケニル)フェニル、-(C2~C4アルキニル)フェニル、-(C0~C4アルコキシ)ヘテロアリール、-(C0~C4アルキル)ヘテロアリール、-(C2~C4アルケニル)ヘテロアリール、及び-(C2~C4アルキニル)ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールが、チエニル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルから選ばれ;1つ以上の置換基の各々が、ヒドロキシル、ハロ、-CN、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C1~C4アルキニル、C1~C4アルコキシ、(C3~C6シクロアルキル)C0~C2アルキル、C1~C2ハロアルキル、及びC1~C2ハロアルコキシから選択され;
0または1つ以上のR3が、ヒドロキシル、ハロ、-CN、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C2ハロアルキル、及びC1~C2ハロアルコキシから選択される、(14)に記載の化合物または塩。
(16)R2がハロゲンであり、nが1である、(13)~(15)のいずれかに記載の化合物または塩。
(17)Raが、ヒドロキシルまたは置換もしくは非置換の-O(C1~C8アルキル)であり;
Rb及びRcが、Hであり;
nが、0であり;
R3が、ハロ、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、-(C0~C2アルキル)ヘテロアリール、フェニル、または3,4-ジハロフェニルであり、ハロを除くR3の各々が、置換または非置換であり;あるいは
2つのR3部位、及びこれらが結合しているフェニル基が、場合により置換されているナフチル基を形成しており;
R10が、水素、置換もしくは非置換のC1~C8アルキル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、置換もしくは非置換の-CH2-シクロプロピル、-CH2CH2-シクロプロピル、置換もしくは非置換の-CH=CH2、置換もしくは非置換の-C≡C-シクロプロピル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のベンジル、-I、-CF3、-NH2、または-CNであり;
X1が-CH2-または-NH-であり;
mが、0、1または2である;
(13)~(15)のいずれかに記載の化合物または塩。
(18)式(Ia-2):
(式中、
Y=-CH=CH-、O、S、NHであり;
Raは、-R4、-OR4、または-NR5R6であり、R4、R5、及びR6の各々が、置換または非置換であり;
各R2が、同じまたは異なっており、水素、ヒドロキシル、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルキルアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C6シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ、C1~C8ハロアルコキシ、C1~C8ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、-CN、-NO2、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)qNR5(SO2)R4、-(CH2)qNR5C(O)R4、-(CH2)qNR7C(O)NR5R6、-(CH2)qNR5R6、-(CH2)qSO2NR5R6、-(CH2)qSO2R4、-(CH2)qアリール、-(CH2)qヘテロアリール、または-(CH2)qヘテロシクロアルキルであり、水素、ヒドロキシル及びハロを除くR2の各々が、置換または非置換であり;
各R11及びR12が、ヒドロキシル、ハロ、-CN、NO2、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニルC1~C8アルコキシ、C1~C2ハロアルコキシ、C1~C2ハロアルキル、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR5R6、NR5C(O)R4、-(CH2)qNR5(SO2)R4、-(CH2)qNR5C(O)R4、-(CH2)qNR7C(O)NR5R6、-(CH2)qNR5R6、-(CH2)qSO2NR5R6、及び-(CH2)qSO2R4から独立して選択され、ヒドロキシル、ハロ、-CN、及びNO2以外のR11及びR12の各々が、置換または非置換であり;
各R4、R5、R6、及びR7は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1~C8アルキル、またはC3~C6シクロアルキルであり、C1~C8アルキル及びC3~C6シクロアルキルの各々が、置換または非置換であり;
R10は、水素、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、C1~C8アルコキシ、ハロ、C1~C8ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、-CN、-CO2R4、-NR5R6、または-SO2R4であり、水素及びハロを除くR10の各々が、置換または非置換であり;
m及びqは、同じまたは異なっており、各々が、0、または1、2、3、4もしくは5であり;
m’が、0または1~4の整数である)
の化合物である、(13)に記載の化合物または塩。
(19)式(Ia-3):
(式中、
Raは、-R4、-OR4、または-NR5R6であり、R4、R5、及びR6の各々が、置換または非置換であり;
各R2は、同じまたは異なっており、各々が、水素、ヒドロキシル、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルキルアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C6シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ、C1~C8ハロアルコキシ、C1~C8ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、-CN、-NO2、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)qNR5(SO2)R4、-(CH2)qNR5C(O)R4、-(CH2)qNR7C(O)NR5R6、-(CH2)qNR5R6、-(CH2)qSO2NR5R6、-(CH2)qSO2R4、-(CH2)qアリール、-(CH2)qヘテロアリール、または-(CH2)qヘテロシクロアルキルであり、水素、ヒドロキシル、及びハロを除くR2の各々が、置換または非置換であり;
R3が、ヒドロキシル、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルキルアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C6シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ、C1~C8ハロアルコキシ、C1~C8ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、-CN、-NO2、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)qNR5(SO2)R4、-(CH2)qNR5C(O)R4、-(CH2)qNR7C(O)NR5R6、-(CH2)qNR5R6、-(CH2)qSO2NR5R6、-(CH2)qSO2R4、-(CH2)qアリール、-(CH2)qヘテロアリール、または-(CH2)qヘテロシクロアルキルであり、ヒドロキシル及びハロを除くR3の各々が、置換または非置換であり;
Rdは、水素、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、C1~C8アルコキシ、ハロ、C1~C8ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-CN、-CO2R4、-NR5R6、または-SO2R4であり、ハロ及び-CNを除くRdの各々が、置換または非置換であり;
各R4、R5、R6、及びR7は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1~C8アルキル、またはC3~C6シクロアルキルであり、C1~C8アルキル及びC3~C6シクロアルキルの各々が、置換または非置換であり;
qが、0または1~5の整数であり;
m’が、0または1~4の整数であり;
R10は、水素、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、C1~C8アルコキシ、ハロ、C1~C8ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、-CN、-CO2R4、-NR5R6、または-SO2R4であり、水素、ヒドロキシ、及びハロを除くR10の各々が、置換または非置換である)
の化合物である、(13)に記載の化合物または塩。
(20)Rdは、C3~C6シクロアルキル、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル,フェニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、またはイミダゾリルであり、これらの各々が、非置換であるか、または、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、C1~C2アルキル、C1~C2アルコキシ、モノ-またはジ-C1~C2アルキルアミノ、C1~C2ハロアルキル、及びC1~C2ハロアルコキシから独立して選ばれる1つ以上の置換基で置換されている、(18)に記載の化合物または塩。
(21)Raが、水素、ヒドロキシル、アミノ、C1~C2アルキル、C1~C2アルコキシ、及びモノ-またはジ-C1~C2アルキルアミノ-であり;
各R2が、同じまたは異なっており、水素、ハロ、ヒドロキシル、-CN、-NO2、アミノ、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、C1~C2アルキル、C1~C2アルコキシ、C1~C2ハロアルキル、及びC1~C2ハロアルコキシから独立して選択され;
各R3が、ヒドロキシル、ハロ、-CN、NO2、C1~C2アルキル、C1~C2アルコキシ、C1~C2ハロアルコキシ、及びC1~C2ハロアルキルから独立して選ばれ;
各R4、R5、R6、及びR7は、同じまたは異なっており、各々が、水素またはC1~C2アルキルであり;
m’が、0または1~4の整数であり;
R10が、水素、ヒドロキシル、ハロ、-CN、C1~C4アルキル、ヒドロキシルC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C2~C4アルケニル、(C3~C6シクロアルキル)C0~C2アルキル、C1~C2ハロアルキル、C1~C2ハロアルコキシ、-CO2R4、-NR5R6、または-SO2R4である、(18)または(19)に記載の化合物または塩。
(22)Rdがメチルで置換されているチエニルである、(18)~(20)のいずれかに記載の化合物または塩。
(23)Raが、ヒドロキシルまたは置換もしくは非置換の-O(C1~C8アルキル)であり;
R2が、水素、置換もしくは非置換のC1~C8アルキル、置換もしくは非置換のC1~C8アルコキシ、またはハロであり;
R11及びR12が、各々、置換もしくは非置換のC1~C4アルキル、置換もしくは非置換のC1~C8アルコキシ、またはハロから独立して選択され;
R10が、水素、置換もしくは非置換のC1~C8アルキル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、置換もしくは非置換の-CH2-シクロプロピル、置換もしくは非置換の-CH=CH2、置換もしくは非置換の-C≡C-シクロプロピル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のベンジル、-I、-CF3、-NH2、または-CNであり;
mが、0、1または2であり;
m’が、0である、(17)に記載の化合物または塩。
(24)式(Ia-4):
(式中、
Raは、-R4、-OR4、または-NR5R6であり、R4、R5、及びR6の各々が、置換または非置換であり;
各R2が、同じまたは異なっており、水素、ヒドロキシル、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルキルアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C6シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ、C1~C8ハロアルコキシ、C1~C8ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、-CN、-NO2、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)qNR5(SO2)R4、-(CH2)qNR5C(O)R4、-(CH2)qNR7C(O)NR5R6、-(CH2)qNR5R6、-(CH2)qSO2NR5R6、-(CH2)qSO2R4、-(CH2)qアリール、-(CH2)qヘテロアリール、または-(CH2)qヘテロシクロアルキルであり、水素、ヒドロキシル及びハロを除くR2の各々が、置換または非置換であり;
R3が、C2~C6アルキニル、-(C0~C2アルキル)C3~C6シクロアルキル、-(C2~C4アルケニル)C3~C6シクロアルキル、-(C2~C4アルキニル)C3~C6シクロアルキル、-(C0~C2アルコキシ)C3~C6シクロアルキル、ジヒドロピラニル、-(C0~C4アルコキシ)フェニル、-(C0~C4アルキル)フェニル、-(C2~C4アルケニル)フェニル、-(C2~C4アルキニル)フェニル、-(C0~C4アルコキシ)ヘテロアリール、-(C0~C4アルキル)ヘテロアリール、-(C2~C4アルケニル)ヘテロアリール、及び-(C2~C4アルキニル)ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールは、N、O及びSから独立して選ばれる1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する5または6員のヘテロアリールであり、ここで、各R3は、非置換であるか、ヒドロキシル、ハロ、-CN、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C1~C4アルキニル、C1~C4アルコキシ、(C3~C6シクロアルキル)C0~C2アルキル、C1~C2ハロアルキル、及びC1~C2ハロアルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されており;
各R11が、ヒドロキシル、ハロ、-CN、NO2、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニルC1~C8アルコキシ、C1~C2ハロアルコキシ、C1~C2ハロアルキル、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)qNR5(SO2)R4、-(CH2)qNR5C(O)R4、-(CH2)qNR7C(O)NR5R6、-(CH2)qNR5R6、-(CH2)qSO2NR5R6、及び-(CH2)qSO2R4から独立して選択され、ヒドロキシル、ハロ、-CN、NO2以外のR11及びR12の各々が、置換または非置換であり;
各R4、R5、R6、及びR7は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1~C8アルキル、またはC3~C6シクロアルキルであり、C1~C8アルキル及びC3~C6シクロアルキルの各々が、置換または非置換であり;
R10は、水素、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、C1~C8アルコキシ、ハロ、C1~C8ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、-CN、-CO2R4、-NR5R6、または-SO2R4であり、水素及びハロを除くR10の各々が、置換または非置換であり;
mが、0または1、2、3、4、もしくは5であり;
m’が、0または1~4の整数である)
の化合物である、(13)に記載の化合物または塩。
(25)Raが、水素、ヒドロキシル、アミノ、C1~C2アルキル、C1~C2アルコキシ、及びモノ-またはジ-C1~C2アルキルアミノ-であり;
各R2は、同じまたは異なっており、水素、ハロ、ヒドロキシル、-CN、-NO2、アミノ、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、C1~C2アルキル、C1~C2アルコキシ、C1~C2ハロアルキル、及びC1~C2ハロアルコキシから独立して選択され;
R3が、C2~C6アルキニル、-(C0~C2アルキル)C3~C6シクロアルキル、-(C2~C4アルケニル)C3~C6シクロアルキル、-(C2~C4アルキニル)C3~C6シクロアルキル、-(C0~C2アルコキシ)C3~C6シクロアルキル、ジヒドロピラニル、-(C0~C4アルコキシ)フェニル、-(C0~C4アルキル)フェニル、-(C2~C4アルケニル)フェニル、-(C2~C4アルキニル)フェニル、-(C0~C4アルコキシ)ヘテロアリール、-(C0~C4アルキル)ヘテロアリール、-(C2~C4アルケニル)ヘテロアリール、及び-(C2~C4アルキニル)ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールが、チエニル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルから選ばれ;1つ以上の置換基の各々が、ヒドロキシル、ハロ、-CN、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C1~C4アルキニル、C1~C4アルコキシ、(C3~C6シクロアルキル)C0~C2アルキル、C1~C2ハロアルキル、及びC1~C2ハロアルコキシから選択され;
各R11が、ヒドロキシル、ハロ、-CN、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C2ハロアルキル、及びC1~C2ハロアルコキシから独立して選択され;
各R4、R5、及びR6は、同じまたは異なっており、各々が、水素またはC1~C2アルキルであり;
m’が、0または1~4の整数であり;
R10が、水素、ヒドロキシル、ハロ、-CN、C1~C4アルキル、ヒドロキシルC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C2~C4アルケニル、(C3~C6シクロアルキル)C0~C2アルキル、C1~C2ハロアルキル、C1~C2ハロアルコキシ、-CO2R4、-NR5R6、または-SO2R4である、(23)に記載の化合物または塩。
(26)Raが、水素、ヒドロキシル、C1~C2アルキル、またはC1~C2アルコキシであり;
各R2が、同じまたは異なっており、水素、ハロ、ヒドロキシル、C1~C2アルキル、C1~C2アルコキシ、C1~C2ハロアルキル、及びC1~C2ハロアルコキシから独立して選択され;
R3が、C2~C6アルキニル、-(C0~C2アルキル)C3~C6シクロアルキル、-(C2~C4アルケニル)C3~C6シクロアルキル、-(C2~C4アルキニル)C3~C6シクロアルキル、-(C0~C2アルコキシ)C3~C6シクロアルキル、ジヒドロピラニル、-(C0~C4アルコキシ)フェニル、-(C0~C4アルキル)フェニル、-(C2~C4アルケニル)フェニル、-(C2~C4アルキニル)フェニル、-(C0~C4アルコキシ)ヘテロアリール、-(C0~C4アルキル)ヘテロアリール、-(C2~C4アルケニル)ヘテロアリール、及び-(C2~C4アルキニル)ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールが、チエニル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルから選ばれ;1つ以上の置換基の各々が、ヒドロキシル、ハロ、-CN、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C1~C4アルキニル、C1~C4アルコキシ、(C3~C6シクロアルキル)C0~C2アルキル、C1~C2ハロアルキル、及びC1~C2ハロアルコキシから選択され;
各R11が、ヒドロキシル、ハロ、-CN、C1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C1~C2ハロアルキル、及びC1~C2ハロアルコキシから独立して選択され;
m’が、0または1~4の整数であり;
R10が、水素、ヒドロキシル、ハロ、-CN、C1~C4アルキル、ヒドロキシルC1~C4アルキル、C1~C4アルコキシ、C2~C4アルケニル、(C3~C6シクロアルキル)C0~C2アルキル、C1~C2ハロアルキル、またはC1~C2ハロアルコキシである、 (23)または(24)に記載の化合物または塩。
(27)Raが、ヒドロキシルであり;
各R2が、水素及びハロゲンから独立して選ばれる、(23)~(25)のいずれかに記載の化合物または塩。
(28)式(Ib):
(式中、
R1は、ハロ、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-(C1~C8ヒドロカルビル)、-C(O)NHOH、-C(O)OCR5R6OC(O)OR4、-(C0~C4ヒドロカルビル)((N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-または二環式複素環)、-C(O)O-(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-または二環式複素環)、-P(O)(OH)2、-B(OR13)(OR14)、-SO2(OH)、-C(O)NHS(O)2Me及びSO2NR5R6から独立して選ばれ、ハロを除くR1の各々が、置換または非置換であり;
R2は、ヒドロキシル、ハロ、-CN、-NO2、C1~C8ヒドロカルビル、-O(C1~C8ヒドロカルビル)、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-O(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)qNR5(SO2)R4、-(CH2)qNR5C(O)R4、-(CH2)qNR7C(O)NR5R6、-(CH2)qNR5R6、-(CH2)qSO2NR5R6、-(CH2)qSO2R4、-(CH2)qアリール、-(CH2)qヘテロアリール、または-(CH2)qヘテロシクロアルキルから独立して選ばれ、C1~C8ヒドロカルビル、-O(C1~C8ヒドロカルビル)、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-O(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)の各々が、置換または非置換であり;
R3は、ヒドロキシル、ハロ、-CN、-NO2、-SF5、C1~C8ヒドロカルビル、-O(C1~C8ヒドロカルビル)、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-O(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)qNR5(SO2)R4、-(CH2)qNR5C(O)R4、-(CH2)qNR7C(O)NR5R6、-(CH2)qNR5R6、-(CH2)qSO2NR5R6、-(CH2)qSO2R4から独立して選ばれ、C1~C8ヒドロカルビル、-O(C1~C8ヒドロカルビル)、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-O(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)の各々が、置換または非置換であり;あるいは
各R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルの各々が、置換または非置換であり;
R10は、水素、ハロ、-CN、-NO2、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5(SO2)R4、-NR5C(O)R4、-NR7C(O)NR5R6、-NR5R6、-SO2NR5R6、-SO2R4、C1~C8ヒドロカルビル、-O(C1~C8ヒドロカルビル)、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-O(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)であり、水素、ハロ、-CN、及び-NO2を除くR10の各々が、置換または非置換であり;
各R13及びR14は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、C6~C12アリールであり、R13及びR14が、場合により互いに結合して環を形成しており;
X1は、結合、-CR8R9-、-NR5-、-CR8NR5-、-NR5CR8-、-NR5C(O)-、-O-、-CO-、-SO-、-SO2-、または-S-であり;
X2は、-NR5-、-O-、-SO2-、または-S-であり;
X3は、CHまたはNであり;
m、n及びoは、同じまたは異なっており、各々が、0、または1~5の整数であり;
pは、1または2である)
の化合物または塩。
(29)R10が、水素、置換もしくは非置換のC1~C8アルキル、置換もしくは非置換のC2~C8アルケニル、置換もしくは非置換のC2~C8アルキニル、置換もしくは非置換のC3~C6シクロアルキル、置換もしくは非置換のC3~C6シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロ、C1~C8ハロアルキル、-CN、シアノアルキル、-NR5R6、または置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルである、(27)に記載の化合物または塩。
(30)R10が、置換または非置換のC1~C3アルキル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、置換もしくは非置換の-(C1~C3アルキル)-シクロプロピル、置換もしくは非置換の-CH=CH2、置換もしくは非置換の-C≡C-シクロプロピル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のベンジル、-OH、-CH2OH、-CF3、-CF2CF3、-Cl、-F、-I、-CN、-CH2CN、-NH2、または-CH2-テトラゾリルである、(28)に記載の化合物または塩。
(31)R1が、-CO2Hまたは-CO2(C1~C8アルキル)であり、前記C1~C8アルキルが、置換または非置換である、(27)~(29)のいずれかに記載の化合物または塩。
(32)R2が-SO2NR5R6であり、R5及びR6は、同じまたは異なっており、各々が、HまたはC1~C8アルキルである、(27)~(30)のいずれかに記載の化合物または塩。
(33)nが1である、(27)~(31)のいずれかに記載の化合物または塩。
(34)各R3が、独立して、ハロ、C1~C8ハロアルキル、C1~C8ハロアルコキシ、置換もしくは非置換のC1~C4アルキル、置換もしくは非置換のC2~C8アルケニル、置換もしくは非置換のC2~C8アルキニル、置換もしくは非置換の-(CH2)qアリール、置換もしくは非置換の-(CH2)qヘテロアリール、または置換もしくは非置換の-(CH2)qヘテロシクロアルキルである、(27)~(32)のいずれかに記載の化合物または塩。
(35)mが、0、1または2である、(27)~(33)のいずれかに記載の化合物または塩。
(36)X1が、-CR8R9-、-O-、または-NH-である、(27)~(34)のいずれかに記載の化合物または塩。
(37)X1が、-CH2-である、(35)に記載の化合物または塩。
(38)X2が、-S-である、(27)~(36)のいずれかに記載の化合物または塩。
(39)X3が、CHである、(27)~(37)のいずれかに記載の化合物または塩。
(40)式(Ib-1)
(式中、
Raは、-R4、-OR4、または-NR5R6であり、R4、R5、及びR6の各々が、置換または非置換であり;
Rb及びRcは、同じまたは異なっており、各々が、H、または置換もしくは非置換のC1~C8アルキルであり;
各R2は、同じまたは異なっており、各々が、水素、ヒドロキシル、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C6シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ、C1~C8ハロアルコキシ、C1~C8ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、-CN、-NO2、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)qNR5(SO2)R4、-(CH2)qNR5C(O)R4、-(CH2)qNR7C(O)NR5R6、-(CH2)qNR5R6、-(CH2)qSO2NR5R6、-(CH2)qSO2R4、-(CH2)qアリール、-(CH2)qヘテロアリール、または-(CH2)qヘテロシクロアルキルであり、水素、ヒドロキシル、ハロ、-CN、及び-NO2を除くR2の各々が、置換または非置換であり;
R3は、ハロ、-C(O)R4、C2~C8アルキニル、ハロアリール、-(CH2)qアリール、-(CH2)qヘテロアリール、または-(CH2)qヘテロシクロアルキルであり、R3の各々が、置換または非置換であり;
各R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルの各々が、置換または非置換であり;
R10は、水素、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、C1~C8アルコキシ、C1~C8ハロアルキル、ハロ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、-CN、-CO2R4、-NR5R6、または-SO2R4であり、水素、ヒドロキシル、ハロ、及び-CNを除くR10の各々が、置換または非置換であり;
X1は、結合、-CR8R9-、-NR5-、-O-、-SO-、または-SO2-、または-S-であり、R5、R8、及びR9-の各々が、置換または非置換であり;
X3が、CHまたはNであり;
m及びqは、同じまたは異なっており、各々が、0、または1~5の整数である)
の化合物である、(27)に記載の化合物または塩。
(41)Raが、ヒドロキシルまたは置換もしくは非置換の-O(C1~C8アルキル)であり;
Rb及びRcは、各々が、水素であり;
R2が、水素であり;
R3が、ハロ、置換もしくは非置換の-C(O)モルホリニル、または置換もしくは非置換の2-フルオロフェニルであり;
R10が、水素、置換もしくは非置換のC1~C8アルキル、置換もしくは非置換の-CH=CH2、置換もしくは非置換のシクロプロピル、置換もしくは非置換の-C≡C-シクロプロピル、-OH、-CH2OH、-CF3、-CF2CF3、-Cl、-F、-I、-CN、-CH2CN、-NH2、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のベンジル、または-CH2-テトラゾリルであり;
X1が、-CH2-または-NH-であり;
mが、0、1または2である、
(39)に記載の化合物または塩。
(42)表6から選択される化合物またはその塩。
(43)(1)~(41)のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
(44)細胞において乳酸脱水素酵素A(LDHA)活性を阻害する方法であって、(1)~(41)のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩を細胞に投与することを含み、これによりLDHAの活性が阻害される、前記方法。
(45)患者における線維症またはがんを処置する方法であって、前記患者に、有効量の、(1)~(41)のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、前記方法。
(46)抗がん剤に耐性のあるがん細胞を有する患者を処置する方法であって、前記患者に、有効量の、(1)~(39)のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグまたはその薬学的に許容可能な塩、及び抗がん剤を投与することを含み、これにより、前記化合物、前記そのプロドラッグまたは前記その薬学的に許容可能な塩が、前記抗がん剤にがん細胞を再感作させる、前記方法。
Claims (15)
- 式(Ib):
(式中、
R1は、-CO2R4であり;
R2は、ヒドロキシル、ハロ、-CN、-NO2、C1~C8ヒドロカルビル、-O(C1~C8ヒドロカルビル)、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-O(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)qNR5(SO2)R4、-(CH2)qNR5C(O)R4、-(CH2)qNR7C(O)NR5R6、-(CH2)qNR5R6、-(CH2)qSO2NR5R6、-(CH2)qSO2R4、-(CH2)qアリール、-(CH2)qヘテロアリール、または-(CH2)qヘテロシクロアルキルから独立して選ばれ、C1~C8ヒドロカルビル、-O(C1~C8ヒドロカルビル)、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-O(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)の各々が、置換または非置換であり;
R3は、ヒドロキシル、ハロ、-CN、-NO2、-SF5、C1~C8ヒドロカルビル、-O(C1~C8ヒドロカルビル)、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-O(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)qNR5(SO2)R4、-(CH2)qNR5C(O)R4、-(CH2)qNR7C(O)NR5R6、-(CH2)qNR5R6、-(CH2)qSO2NR5R6、-(CH2)qSO2R4から独立して選ばれ、C1~C8ヒドロカルビル、-O(C1~C8ヒドロカルビル)、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルキル、-(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C3~C8シクロアルケニル、-O(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-(C0~C4ヒドロカルビル)C6~C12アリール、-O(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)、-(C0~C4ヒドロカルビル)(N、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子を有する単-及び二環式複素環)の各々が、置換または非置換であり;あるいは
各R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルの各々が、置換または非置換であり;
R10は、水素であり;
X1は、結合、または-CR8R9-であり;
X2は、-S-であり;
X3は、CHまたはNであり;
m及びqは、同じまたは異なっており、各々が、0、または1~5の整数であり;
nは、1~5の整数であり;
pは、1である)
の化合物または塩。 - R1が、-CO2Hまたは-CO2(C1~C8アルキル)であり、前記C1~C8アルキルが、置換または非置換である、請求項1に記載の化合物または塩。
- R2が-SO2NR5R6であり、R5及びR6は、同じまたは異なっており、各々が、HまたはC1~C8アルキルである、請求項1または2に記載の化合物または塩。
- nが1である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 各R3が、独立して、ハロ、C1~C8ハロアルキル、C1~C8ハロアルコキシ、置換もしくは非置換のC1~C4アルキル、置換もしくは非置換のC2~C8アルケニル、置換もしくは非置換のC2~C8アルキニル、置換もしくは非置換の-(CH2)qアリール、置換もしくは非置換の-(CH2)qヘテロアリール、または置換もしくは非置換の-(CH2)qヘテロシクロアルキルである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- mが、0、1または2である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- X1が、-CH2-である、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- X3が、CHである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 式(Ib-1)
(式中、
Raは、-OR 4 であり;
Rb及びRcは、同じまたは異なっており、各々が、H、または置換もしくは非置換のC1~C8アルキルであり;
各R2は、同じまたは異なっており、各々が、水素、ヒドロキシル、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、C1~C8アルコキシ、C3~C6シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ、C1~C8ハロアルコキシ、C1~C8ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、-CN、-NO2、-C(O)R4、-CO2R4、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R4、-(CH2)qNR5(SO2)R4、-(CH2)qNR5C(O)R4、-(CH2)qNR7C(O)NR5R6、-(CH2)qNR5R6、-(CH2)qSO2NR5R6、-(CH2)qSO2R4、-(CH2)qアリール、-(CH2)qヘテロアリール、または-(CH2)qヘテロシクロアルキルであり、水素、ヒドロキシル、ハロ、-CN、及び-NO2を除くR2の各々が、置換または非置換であり;
R3は、ハロ、-C(O)R4、C2~C8アルキニル、ハロアリール、-(CH2)qアリール、-(CH2)qヘテロアリール、または-(CH2)qヘテロシクロアルキルであり、R3の各々が、置換または非置換であり;
各R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、同じまたは異なっており、各々が、水素、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C3~C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルの各々が、置換または非置換であり;
R10は、水素であり;
X1は、結合、または-CR8R9-であり;
X3が、CHまたはNであり;
m及びqは、同じまたは異なっており、各々が、0、または1~5の整数である)
の化合物である、請求項1に記載の化合物または塩。 - Raが、ヒドロキシルまたは置換もしくは非置換の-O(C1~C8アルキル)であり;
Rb及びRcは、各々が、水素であり;
R2が、水素であり;
R3が、ハロ、置換もしくは非置換の-C(O)モルホリニル、または置換もしくは非置換の2-フルオロフェニルであり;
R10が、水素であり;
X1が、-CH2 -であり;
mが、0、1または2である、
請求項9に記載の化合物または塩。 - 下記化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1~11のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 細胞において乳酸脱水素酵素A(LDHA)活性を阻害する方法において用いるための請求項1~11のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、前記方法は、前記化合物または塩を前記細胞と接触させることを含み、これによりLDHAの活性が阻害される、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 患者における線維症またはがんを処置する方法において用いるための請求項1~11のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 抗がん剤に耐性のあるがん細胞を有する患者を処置する方法において用いるための請求項1~11のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、前記方法は、前記患者に、有効量の前記化合物及び抗がん剤を投与することを含み、これにより、前記抗がん剤にがん細胞を再感作させる、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
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US20220289791A1 (en) * | 2019-05-02 | 2022-09-15 | Université Catholique de Louvain | Lactate dehydrogenase inhibitor polypeptides for use in the treatment of cancer |
US11725026B2 (en) * | 2019-06-28 | 2023-08-15 | The Research Foundation For The State University Of New York | Compositions and methods for inhibiting lactate dehydrogenase a activity |
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US11752138B2 (en) | 2020-05-18 | 2023-09-12 | Vanderbilt University | Treating primary or idiopathic hyperoxaluria with small molecule inhibitors of lactate dehydrogenase |
KR20230016646A (ko) * | 2020-05-18 | 2023-02-02 | 치누크 테라퓨틱스 캐나다, 인크. | 치환된 피라졸릴 화합물 및 이의 사용 방법 |
WO2021234543A1 (en) * | 2020-05-18 | 2021-11-25 | Chinook Therapeutics Canada, Inc. | Substituted pyrazolyl compounds and methods of use thereof |
US20230321135A1 (en) * | 2020-06-08 | 2023-10-12 | Qatar Foundation For Education, Science And Community Development | Targeting of lactate dehydrogenase c, methods of preparing same, and methods of using same in combination with anti-cancer treatments |
KR20230039665A (ko) | 2020-07-02 | 2023-03-21 | 바이엘 악티엔게젤샤프트 | 해충 방제제로서의 헤테로사이클 유도체 |
WO2022117882A2 (en) * | 2020-12-03 | 2022-06-09 | Domain Therapeutics | Novel par-2 inhibitors |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020028936A1 (en) | 1999-04-12 | 2002-03-07 | Gerhard Sperl | 1,3-disubstituted indolin-2-ones for neoplasia |
JP2009543835A (ja) | 2006-07-14 | 2009-12-10 | グラクソ グループ リミテッド | インドール化合物 |
WO2010007944A1 (ja) | 2008-07-17 | 2010-01-21 | 旭化成ファーマ株式会社 | 含窒素二環性複素環化合物 |
WO2013092753A1 (en) | 2011-12-20 | 2013-06-27 | Università Di Pisa | Indole derivatives inhibitors of enzyme lactate dehydrogenase (ldh) |
Family Cites Families (84)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5182289A (en) | 1988-06-14 | 1993-01-26 | Schering Corporation | Heterobicyclic compounds having antiinflammatory activity |
HU217072B (hu) * | 1989-01-10 | 1999-11-29 | Pfizer Inc. | 1-Heteroaril-oxindol-3-karboxamid-származékok, azok előállítása, és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények |
US5602113A (en) | 1991-02-07 | 1997-02-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Pyridobenzo- and pyridiothieno-diazepines useful for the treatment of HIV infection |
ZA927272B (en) | 1991-10-29 | 1994-03-23 | Du Pont | Herbicidal triazolecarboxamides |
JPH0680569A (ja) | 1992-09-03 | 1994-03-22 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 血小板凝集阻害剤 |
US5342851A (en) | 1992-10-07 | 1994-08-30 | Mcneil-Ppc, Inc. | Substituted thiazole derivatives useful as platelet aggregation inhibitors |
DE4405207A1 (de) | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Bayer Ag | N-Pyrazolylaniline und N-Pyrazolylaminopyridine |
US6136079A (en) | 1999-04-30 | 2000-10-24 | Eastman Kodak Company | Dye for ink jet ink |
CA2378047A1 (en) | 1999-07-15 | 2001-01-25 | Methvin Isaac | Heterocyclic compounds for the treatment of migraine |
US6407238B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-06-18 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Process of making substituted pyrazoles |
US6436965B1 (en) | 2000-03-02 | 2002-08-20 | Merck Frosst Canada & Co. | PDE IV inhibiting amides, compositions and methods of treatment |
JP2002167531A (ja) | 2000-11-29 | 2002-06-11 | Fuji Photo Film Co Ltd | インクジェット記録用インク組成物及び画像形成方法 |
PA8535601A1 (es) | 2000-12-21 | 2002-11-28 | Pfizer | Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa |
TWI311133B (en) | 2001-04-20 | 2009-06-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Carboxylic acid derivativeand the salt thereof |
WO2003002062A2 (en) | 2001-06-29 | 2003-01-09 | Tularik Inc. | Bis-aryl thiazole derivatives |
IL159811A0 (en) | 2001-07-13 | 2004-06-20 | Neurogen Corp | Heteroaryl substituted fused bicyclic heteroaryl compounds as gabaa receptor ligands |
EP1314733A1 (en) | 2001-11-22 | 2003-05-28 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors |
ATE343572T1 (de) | 2002-08-09 | 2006-11-15 | Lilly Co Eli | Benzimidazole und benzothiazole als inhibitoren der map-kinase |
AU2003265395A1 (en) | 2002-08-14 | 2004-03-03 | Ppd Discovery, Inc. | Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use |
US20040166137A1 (en) | 2002-11-08 | 2004-08-26 | Lackey John William | Hetero-substituted benzimidazole compounds and antiviral uses thereof |
CN101333192A (zh) | 2003-04-03 | 2008-12-31 | 默克公司 | 作为钠通道阻滞剂的联芳基取代吡唑 |
GB0323845D0 (en) | 2003-10-10 | 2003-11-12 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Chemical compounds,compositions and uses |
US7387980B2 (en) | 2004-09-22 | 2008-06-17 | Symyx Technologies, Inc. | Methods of using heterocycle-amine ligands, compositions, complexes, and catalysts |
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WO2007021941A2 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Icagen, Inc. | Inhibitors of voltage-gated sodium channels |
WO2007038571A2 (en) | 2005-09-26 | 2007-04-05 | Smithkline Beecham Corporation | Prolyl hydroxylase antagonists |
EP1942885A1 (en) | 2005-10-06 | 2008-07-16 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Use of fused pyrrole carboxylic acids for the treatment of neurodegenerative and psychiatric diseases as d-amino acid oxidase inhibitors |
EP1937063A1 (en) | 2005-10-17 | 2008-07-02 | Isagro Ricerca S.r.l. | Compounds and relative use for the control of phytopathogens |
WO2007048732A1 (de) | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Basf Aktiengesellschaft | Verwendung von 5-amino-pyrazolen zur bekämpfung pflanzenpathogener schadpilze, neue 5-amino-pyrazole, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel |
ITMI20052459A1 (it) | 2005-12-22 | 2007-06-23 | Isagro Spa | Sali quaternari e relativo uso per il controllo di fitopatogeni |
US20080090834A1 (en) | 2006-07-06 | 2008-04-17 | Pfizer Inc | Selective azole pde10a inhibitor compounds |
WO2008009924A2 (en) | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Biolipox Ab | Indoles useful in the treatment of inflammation |
US7906544B2 (en) | 2007-01-26 | 2011-03-15 | North Carolina State University | Inhibition of bacterial biofilms with imidazole derivatives |
WO2008121861A2 (en) | 2007-03-28 | 2008-10-09 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyrazole and pyrrole compounds useful in treating iron disorders |
MX2010001462A (es) | 2007-08-27 | 2010-03-01 | Basf Se | Compuestos de pirazol para controlar plagas de invertebrados. |
WO2009076454A2 (en) | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
WO2009108551A2 (en) | 2008-02-25 | 2009-09-03 | H. Lundbeck A/S | Heteroaryl amide analogues |
EP2285375B1 (en) | 2008-05-08 | 2013-04-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | spiroazaindole compounds as HIF propylhydroxylase inhibitors |
US9029408B2 (en) | 2008-06-16 | 2015-05-12 | Gtx, Inc. | Compounds for treatment of cancer |
EP2314587A4 (en) * | 2008-07-17 | 2012-01-25 | Asahi Kasei Pharma Corp | HETEROCYCLIC NITROGEN COMPOUND |
WO2010010186A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Galapagos Nv | Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |
WO2010034737A1 (en) | 2008-09-24 | 2010-04-01 | Basf Se | Pyrazole compounds for controlling invertebrate pests |
EP2358266A4 (en) * | 2008-11-20 | 2012-10-03 | Bodymedia Inc | METHOD AND APPARATUS FOR DETERMINING CRITICAL CARE PARAMETERS |
WO2010059241A2 (en) | 2008-11-20 | 2010-05-27 | Cambria Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of amyotrophic lateral sclerosis |
CN101747276B (zh) | 2008-11-28 | 2011-09-07 | 中国中化股份有限公司 | 具有含氮五元杂环的醚类化合物及其应用 |
CN102239162B (zh) | 2008-12-04 | 2014-05-28 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 哒嗪酮衍生物 |
CN102264737A (zh) | 2008-12-23 | 2011-11-30 | 雅培制药有限公司 | 抗病毒化合物 |
AU2010229144B2 (en) | 2009-03-23 | 2012-07-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2X3, receptor antagonists for treatment of pain |
CA2758071C (en) | 2009-04-06 | 2018-01-09 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Pyruvate kinase m2 modulators, therapeutic compositions and related methods of use |
WO2011057942A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Basf Se | Insecticidal methods using pyridine compounds |
JP2013515032A (ja) | 2009-12-21 | 2013-05-02 | ノバルティス アーゲー | 二置換ヘテロアリール縮合ピリジン類 |
WO2011091410A1 (en) | 2010-01-25 | 2011-07-28 | Glaxos Smithkline Llc | Trpv4 antagonists |
EP2638012A1 (en) | 2010-11-10 | 2013-09-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pyridyl ureas as mineralocorticoid receptor antagonists |
JPWO2012074022A1 (ja) | 2010-12-01 | 2014-05-19 | 旭硝子株式会社 | イリジウムカチオン錯体および発光組成物 |
WO2012085167A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Metabotropic glutamate receptor modulators |
EP2681197A1 (en) | 2011-03-04 | 2014-01-08 | Novartis AG | Tetrasubstituted cyclohexyl compounds as kinase inhibitors |
EP2704701B1 (en) | 2011-05-03 | 2018-01-03 | PRCL Research Inc. | Compounds for inflammation and immune-related uses |
US9181231B2 (en) | 2011-05-03 | 2015-11-10 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Pyruvate kinase activators for use for increasing lifetime of the red blood cells and treating anemia |
WO2012154880A1 (en) | 2011-05-09 | 2012-11-15 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteostasis regulators for treating cystic fibrosis and other protein misfolding diseases |
JP2013040240A (ja) | 2011-08-11 | 2013-02-28 | Fujifilm Corp | アゾ化合物、アゾ顔料、顔料分散物、着色組成物、カラーフィルター用着色組成物、カラーフィルター、カラーフィルター用着色組成物の調製方法、インクジェット記録用インク、印刷インク、塗料、染料、及び、レジストインク |
KR20140060535A (ko) | 2011-08-24 | 2014-05-20 | 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 축합 헤테로환 유도체 및 그 의약용도 |
WO2013109882A1 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-25 | Genosco | Substituted pyrimidine compounds and their use as syk inhibitors |
BR112015002153B1 (pt) | 2012-07-30 | 2022-09-20 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | Composto heterocíclico parcialmente saturado contendo nitrogênio e seu uso, medicamento, inibidor de prolil hidroxilase 2 (phd2), promotor de produção de fator hematopoiético eritropoietina (epo) e fármaco |
WO2014062938A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Rory modulators |
EP2934517A4 (en) | 2012-12-20 | 2016-05-25 | Merck Sharp & Dohme | 4-SUBSTITUTED 2-PYRYDYLOXY-3-NITRILE OREXIN RECEPTOR ANTAGONISTS |
WO2014099697A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-ester-4-substituted orexin receptor antagonists |
EP2934527A4 (en) | 2012-12-20 | 2016-07-13 | Merck Sharp & Dohme | ANTAGONIST 2-PYRYDYLOXY-4-ESTER COMPOUNDS OF OREXIN RECEPTORS |
FR3001219A1 (fr) | 2013-01-22 | 2014-07-25 | Centre Nat Rech Scient | Inhibiteurs de kinases |
CA2906784C (en) | 2013-03-15 | 2023-02-28 | The Centre For Drug Research And Development | Cytotoxic and anti-mitotic compounds, and methods of using the same |
KR20150121107A (ko) | 2013-03-29 | 2015-10-28 | 코니카 미놀타 가부시키가이샤 | 이성체 혼합 금속 착체 조성물, 유기 일렉트로루미네센스 소자, 조명 장치 및 표시 장치 |
WO2014173880A1 (en) | 2013-04-22 | 2014-10-30 | Syngenta Participations Ag | Novel microbiocides |
WO2014176475A2 (en) | 2013-04-26 | 2014-10-30 | The Regents Of The University Of Michigan | Egfr inhibitors and uses thereof |
US9169221B2 (en) | 2013-04-29 | 2015-10-27 | Comsats Institute Of Information Technology | Dihydro 1,4-benzoxazines and method of synthesizing the same using sulfonium salts |
SI3240785T1 (sl) | 2014-12-29 | 2021-11-30 | THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES, OFFICE OF TECHNOLOGY TRANSFER, NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH | Malomolekulski zaviralci laktat dehidrogenaze in postopki za uporabo le-teh |
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2023
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020028936A1 (en) | 1999-04-12 | 2002-03-07 | Gerhard Sperl | 1,3-disubstituted indolin-2-ones for neoplasia |
JP2009543835A (ja) | 2006-07-14 | 2009-12-10 | グラクソ グループ リミテッド | インドール化合物 |
WO2010007944A1 (ja) | 2008-07-17 | 2010-01-21 | 旭化成ファーマ株式会社 | 含窒素二環性複素環化合物 |
WO2013092753A1 (en) | 2011-12-20 | 2013-06-27 | Università Di Pisa | Indole derivatives inhibitors of enzyme lactate dehydrogenase (ldh) |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
Beilstein J. Org. Chem.,2014年,10,2186-2199,doi 10.3762/bjoc.10.226 |
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2008年,18(8),2684-2690,doi 10.1016/j.bmcl.2008.03.018 |
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2013年,23(22),6064-6067,doi 10.1016/j.bmcl.2013.09.032 |
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2014年,24(5),1327-1333,doi 10.1016/j.bmcl.2014.01.052 |
Cancer & Metab.,2013年,1(19),1-17,doi 10.1186/2049-3002-1-19 |
European Journal of Medicinal Chemistry,2014年,85,727-736,DOI 10.1016/j.ejmech.2014.08.041 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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