KR20140060535A

KR20140060535A - 축합 헤테로환 유도체 및 그 의약용도

Info

Publication number: KR20140060535A
Application number: KR20147006867A
Authority: KR
Inventors: 카즈오 시미즈; 유스케 온다; 마사토 이이즈카
Original assignee: 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2011-08-24
Filing date: 2012-08-23
Publication date: 2014-05-20
Also published as: EP2749562A1; WO2013027801A1; US20140296537A1; CN103889989A; JP6023713B2; EP2749562A4; CN103889989B; JPWO2013027801A1; US9115144B2

Abstract

혈청요산값 이상에 기인하는 질환 등의 예방 또는 치료약으로서 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명은 크산틴옥시다아제 저해 활성을 가지고, 혈청요산값 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용한, 하기 식(I)으로 표시되는 축합 헤테로환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 염에 관한 것이다. 식(I) 중, 환 U는 C₆ _-10 아릴 등;R¹은 독립하여, 수소 원자, 수산기, C₁ _-6 알킬 등;m은 1~2의 정수;환 Q는 5원환 헤테로아릴;n은 1~3의 정수;R²는 독립하여, 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6 알킬 등;이다.

Description

축합 헤테로환 유도체 및 그 의약용도{FUSED HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF}

본 발명은 의약품으로서 유용한 축합 헤테로환 유도체에 관한 것이다.

더욱 상세하게 서술하면, 본 발명은 크산틴옥시다아제 저해 활성을 가지고, 혈청요산값 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용한 축합 헤테로환 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 등에 관한 것이다.

요산은 인간에 있어서의 푸린체 대사의 최종 산물이다. 많은 포유류에서는 인간과 상이하게 간장의 요산산화효소(우리카아제)에 의해 요산이 또한 알란토인으로 분해되어 신장으로부터 배설된다. 인간에 있어서의 요산 배설의 주된 경로는 신장이며, 약2/3가 소변 중에 배설되고, 나머지는 대변으로부터 배설된다. 요산 산생이 과잉하게 되거나, 요산 배설이 저하함으로써 고요산혈증이 일어난다. 고요산혈증은 요산 산생 과잉형, 요산 배설 저하형 및 그 혼합형으로 분류된다. 이 고요산혈증의 분류는 임상상 중요하며, 치료약의 부작용 경감을 고려하여, 각 분류에 있어서의 치료약이 선택되고 있다(예를 들면, 비특허문헌 1 참조).

요산 산생 과잉형 고요산혈증에서는, 소변 중 요산 배설량이 증가하고 있고, 요산 배설 촉진약의 사용에 의해 소변 중 요산 배설량이 더욱 증가하면, 요로결석의 합병을 일으킬 가능성이 있다. 따라서, 원칙적으로 요산 산생 과잉형에는 요산 생성 억제약(또는 요산 합성 저해약이라고도 불리는, 이하, 「요산 생성 억제약」이라고 함)인 알로퓨리놀이 사용된다.

요산은 식사 유래 및 내인성으로 산생된 푸린체로부터, 최종적으로 크산틴이 크산틴옥시다아제에 의한 산화를 받아 산생한다. 알로퓨리놀은 크산틴옥시다아제 저해제로서 개발되어, 의료 현장에서 사용되고 있는 요산 생성 억제약이다. 그러나, 알로퓨리놀은 고요산혈증 및 이것에 기인하는 각종 질환에 대한 유효성이 보고되어 있는 반면, 중독 증후군(과민성 혈관염), 스티븐스·존슨 증후군, 박탈성 피부염, 재생 불량성 빈혈, 간기능 장애 등의 위독한 부작용도 보고되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 2 참조). 이 원인의 하나로서, 알로퓨리놀이 핵산 유사 구조를 가지고, 피리미딘 대사 경로를 저해하는 것이 지적되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 3 참조).

한편, 요산 배설 저하형 고요산혈증에서는, 요산의 배설이 저하하고 있고, 요산과 동일한 기구에 의해 신장으로부터 배설되는 옥시퓨리놀을 대사물로 하는 알로퓨리놀을 사용하면, 옥시퓨리놀의 배설도 저하하고, 간 장애의 빈도가 증가하는 것이 보고되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 4 참조). 따라서, 원칙적으로 요산 배설 저하형에는 프로베네시드, 벤즈브로마론 등의 요산 배설 촉진약이 사용된다. 그러나, 이들 요산 배설 촉진약은 위장 장애나 요로결석 등의 부작용도 발현한다. 특히 벤즈브로마론은 특이체질 환자의 경우에는 극증 간염을 일으키는 일도 있는 것이 알려져 있다(예를 들면, 비특허문헌 5 및 6 참조).

이와 같이, 기존의 요산 생성 억제약 및 요산 배설 촉진약 모두 환자에 대한 사용 제한이나 위독한 부작용이 존재한다고 알려져 있어, 사용하기 쉬운 고요산혈증 등의 치료약의 개발이 절실히 요망되고 있다.

요산은 주로 신장으로부터 배설되는데, 신장에 있어서의 요산의 동태에 대해서는, 지금까지 신피질로부터 조제한 쇄자연막소포(BBMV)를 사용한 실험에 의해 연구되어 왔다(예를 들면, 비특허문헌 7 및 8 참조). 인간에 있어서 요산은 신장사구체를 자유롭게 통과하고, 근위요세관에 있어서 요산의 재흡수 및 분비의 기구가 존재하는 것이 밝혀져 있다(예를 들면, 비특허문헌 9 참조).

최근, 인간 신장 요산 트랜스포터를 코드하는 유전자(SLC22A12)가 동정되었다(예를 들면, 비특허문헌 10 참조). 본 유전자에 의해 코드되는 트랜스포터(urate transporter 1, 이하, 「URAT1」이라고 함)는 OAT 패밀리에 속하는 12회 막관통형의 분자이다. URAT1은 신장에 특이적으로 mRNA가 발현하고, 또한 인간 신장 조직 절편에서의 근위요세관 관강측에 있어서의 국소 존재가 확인되었다. 아프리카 손톱 개구리 난모세포 발현계를 사용한 실험에 의해, URAT1을 통한 요산의 취입이 나타났다. 또한 그 요산 취입은 락트산, 피라진카르복실산(PZA), 니코틴산 등의 유기 음이온과의 교환에 의해 수송되고, 요산 배설 촉진약인 프로베네시드 및 벤즈브로마론에 의해, URAT1을 통한 요산 취입이 저해되는 것도 분명하게 되었다. 따라서, 막소포를 사용한 실험에 의해 예상되고 있던 urate/anion exchanger인 것이 강하게 시사되었다. 즉 URAT1이 신장에 있어서의 요산 재흡수에 있어서 중요한 역할을 담당하는 수송체인 것이 분명하게 되었다(예를 들면, 비특허문헌 10 참조).

또, URAT1과 질환과의 관련에 대해서도 분명하게 되어 있다. 특발성 신성 저요산혈증은 신장에 있어서의 요산 동태의 이상에 의해 요산 배설이 항진하고, 혈청요산값이 낮은값을 나타내는 질환이다. 이 질환에 있어서는, 요로결석이나 운동후 급성신부전의 합병이 많은 것이 알려져 있다. 이 신성 저요산혈증의 원인 유전자로서 URAT1이 동정되었다(예를 들면, 비특허문헌 10 참조). 이상의 점에서도 URAT1이 혈청요산값의 조절에 관여하고 있는 것이 강하게 시사된다.

따라서, URAT1 저해 활성 작용을 가지는 물질은 높은 혈청요산값이 관여하는 질환, 즉, 고요산혈증, 통풍결절, 통풍관절염, 고요산혈증에 의한 신장 장애, 요로결석 등의 치료약 및 예방약으로서 유용하다.

고요산혈증의 치료시에, 요산 생성 억제약인 알로퓨리놀과 요산 배설 촉진 작용을 가지는 약제와의 병용에 의해, 알로퓨리놀 단독에 비해 보다 강력한 혈청요산값의 저하가 확인된 것이 보고되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 11 및 12 참조). 즉, 종래의 단제에 의한 치료로 효과가 충분하지 않은 경우에는, 요산 생성 억제약과 요산 배설 촉진약의 병용에 의해 보다 높은 치료 효과를 기대할 수 있다. 또한, 요산 배설 저하형 고요산혈증에 대해서는, 혈청요산값을 저하시킴으로써 소변 중 요산 배설량을 감소시킬 수 있기 때문에, 요산 배설 촉진약의 단독 치료에 의한 요로결석의 위험이 경감된다고 생각된다. 또, 혼합형 고요산혈증에 대해서도, 높은 치료 효과를 기대할 수 있다. 이상과 같이, 요산 생성 억제 작용과 요산 배설 촉진 작용을 겸비하는 약제는 매우 유용한 고요산혈증 등의 예방 또는 치료제가 될 것으로 기대된다.

또한, 크산틴옥시다아제 저해 작용과 URAT1 저해 작용을 겸비하는 화합물로서, 천연물의 모린(morin)이 알려져 있다(비특허문헌 13 참조). 또, 요산 배설 촉진 작용을 가지는 화합물로서, 비아릴 또는 디아릴에테르 화합물이 알려져 있다(특허문헌 1 참조).

크산틴옥시다아제 저해 활성을 가지는 화합물로서는, 예를 들면, 함질소 복소환 화합물(예를 들면, 특허문헌 2 참조), 5,6-축합 헤테로환 화합물인 (아자)인돌 유도체(예를 들면, 특허문헌 3 참조) 등이 알려져 있는데, 어느 문헌에도 본 발명과 같은 5,5-축합 헤테로환 화합물에 관한 기재도 시사도 없다.

일본 공개특허공보 2000-001431호 국제공개 2007/043401호 팜플렛 국제공개 2008/126898호 팜플렛

다니구치 아츠오 외 1명, 모던피지션, 2004년, 24권 제8호, p.1309-1312 오기노 카즈히데 외 2명, 일본임상, 2003년, 61권 증간호 1, p.197-201 Hideki Horiuchi 외 6명, Life Science, 2000년, 66권, 21호, p.2051-2070 야마나카 히사시 외 2명, 고요산혈증과 통풍, 메디컬리뷰사 출판, 1994년, 2권, 1호, p.103-111 Robert A Terkeltaub, N. Engl. J. Med., 2003년, 349권, p.1647-1655 Ming-Han H. Lee 외 3명, Drug Safety, 2008년, 31권, p.643-665 Francoise Roch-Ramel 외 2명, Am. J. Physiol., 1994년, 266권(Renal Fluid Electrolyte Physiol. 35권), F797-F805 Francoise Roch-Ramel 외 2명, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997년, 280권, p.839-845 Gim Gee Teng 외 2명, Drugs, 2006년, 66권, p.1547-1563 Atsushi Enomoto 외 18명, Nature, 2002년, 417권, p.447-452 S Takahashi 외 5명, Ann. Rheum. Dis., 2003년, 62권, p.572-575 M.D.Feher 외 4명, Rheumatology, 2003년, 42권, p.321-325 Zhifeng Yu 외 2명, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2006년, 316권, p.169-175

본 발명은 요산 생성 억제 작용을 가지는 혈청요산값 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약을 제공하는 것을 과제로 한다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 행한 결과, 하기 식(I)으로 표시되는 축합 헤테로환 유도체가 우수한 크산틴옥시다아제 저해 활성을 나타내고, 혈청요산값을 현저하게 저하시키는 점에서, 신규인 혈청요산값 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약이 될 수 있는 것을 알아내어, 본 발명을 이루기에 이르렀다.

즉, 본 발명은,

〔1〕식(I):

〔식 중,

환 U는 C₆ _-10 아릴 또는 5 또는 6원환 헤테로아릴;

m은 1~2의 정수(m이 2일 때, 2개의 R¹은 서로 동일해도 되고 상이해도 된다);

R¹은 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 아미노, 또는 불소 원자를 가지고 있어도 되는 C₁ _-6 알킬;

환 Q는 5원환 헤테로아릴;

n은 1~3의 정수(n이 2 또는 3일 때, 이들의 R²는 서로 동일해도 되고 상이해도 된다);

R²는 이하의 (1)~(8):

(1)수소 원자;

(2)할로겐 원자;

(3)수산기;

(4)아미노;

(5)시아노;

(6)카르복시;

(7)카르바모일;

(8)각각 독립하여 치환기군 A로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 이하의 기:C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 알콕시, 모노 또는 디 C₁ _-6 알킬아미노, C₂ _-7 아실, C₁ _-6 알콕시카르보닐, C₂ _-7 아실아미노, C₂ _-7 아실(C_1-6 알킬)아미노, 모노 또는 디 C₁ _-6 알킬카르바모일, C₁ _-6 알킬술포닐, C₁ _-6 알킬술포닐아미노, C₁ _-6 알킬술포닐(C_1-6 알킬)아미노, 모노 또는 디 C₁ _-6 알킬술파모일, C₁ _-6 알킬티오, C₃ _-8 시클로알킬, 3~8원환 헤테로시클로알킬, C₅ _-8 시클로알케닐, 5~8원환 헤테로시클로알케닐, C₃ _-8 시클로알킬옥시, C₃ _-8 시클로알킬 C₁ _-6 알콕시, 모노 또는 디 C₃ _-8 시클로알킬아미노, C₃ _-8 시클로알킬(C_1-6 알킬)아미노, C₆ _-10 아릴, 5 또는 6원환 헤테로아릴, C₆ _-10 아릴옥시, C₆ _-10 아릴 C₁ _-6 알콕시, C₆ _-10 아릴아미노, C₆ _-10 아릴(C_1-6 알킬)아미노, C₆ _-10 아릴카르보닐, C₆ _-10 아릴카르보닐아미노, C₆ _-10 아릴카르보닐(C_1-6 알킬)아미노, 5 또는 6원환 헤테로아릴옥시, 5 또는 6원환 헤테로아릴 C₁ _-6 알콕시, 5 또는 6원환 헤테로아릴아미노 또는 5 또는 6원환 헤테로아릴(C_1-6 알킬)아미노;의 어느 하나이며;

치환기군 A는 불소 원자, 염소 원자, 수산기, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 시아노, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시 및 모노 또는 디 C₁ _-6 알킬아미노;이다.〕로 표시되는 축합 헤테로환 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;

〔2〕환 Q가 푸란환, 피롤환 또는 티오펜환인 상기 〔1〕에 기재된 축합 헤테로환 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;

〔3〕식(I)으로 표시되는 축합 헤테로환 유도체가, 식(Ia)~(Ic):

〔식 중,

Y는 황 원자 또는 산소 원자;

R^1a는 수소 원자, 불소 원자, 수산기 또는 C₁ _-6 알킬;

R^2a 및 R^2b는 각각 독립하여, 이하의 (a1)~(a3):

(a1)수소 원자;

(a2)할로겐 원자;

(a3)각각 치환기군 A로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 이하의 기:C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 모노 또는 디 C₁ _-6 알킬아미노, C₂ _-7 아실, C₁ _-6 알콕시카르보닐, 모노 또는 디 C₁ _-6 알킬카르바모일, C₃ _-8 시클로알킬, 3~8원환 헤테로시클로알킬, C₃ _-8 시클로알킬옥시, 모노 또는 디 C₃ _-8 시클로알킬아미노, C₆ _-10 아릴 또는 5 또는 6원환 헤테로아릴;의 어느 하나이며;

환 U 및 치환기군 A는 상기 〔1〕과 동일한 의미;이다.〕의 어느 하나로 표시되는 화합물인 상기 〔2〕에 기재된 축합 헤테로환 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;

〔4〕Y가 황 원자;인 상기 〔3〕에 기재된 축합 헤테로환 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;

〔5〕환 U가 벤젠환, 피리딘환 또는 티아졸환인 상기 〔1〕 내지 〔4〕 중 어느 하나에 기재된 축합 헤테로환 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;

〔6〕식:

으로 표시되는 기가, 식:

〔식 중,

R^1b는 수소 원자 또는 수산기;

R^1c는 수소 원자 또는 메틸;이다.〕의 어느 하나로 표시되는 기인 상기 〔5〕에 기재된 축합 헤테로환 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;

〔7〕식:

으로 표시되는 기가, 식:

〔식 중의 R^1b는 상기 〔6〕과 동일한 의미;이다.〕

으로 표시되는 기인 상기 〔6〕에 기재된 축합 헤테로환 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;

〔8〕R^2a 및 R^2b가 각각 독립하여 이하의 (b1)~(b3):

(b1)수소 원자;

(b2)할로겐 원자;

(b3)각각 불소 원자를 가지고 있어도 되는 이하의 기:C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 모노 또는 디 C₁ _-6 알킬아미노, C₁ _-6 알콕시카르보닐, 모노 또는 디 C₁ _-6 알킬카르바모일, C₃ _-8 시클로알킬, 3~8원환 헤테로시클로알킬, C₆ _-10 아릴 또는 5 또는 6원환 헤테로아릴;의 어느 하나인 상기 〔3〕 내지 〔7〕 중 어느 하나에 기재된 축합 헤테로환 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;

〔9〕R^2a 및 R^2b가 각각 독립하여, 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 불소 원자를 가지고 있어도 되는 C₁ _-6 알킬;인 상기 〔8〕에 기재된 축합 헤테로환 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;

〔10〕R^1a 또는 R^1b가 수산기(또한, R^1a 또는 R^1b가 수산기인 것은 정의 중 R^1a가 사용되고 있는 경우는 R^1a가 수산기, R^1b가 사용되고 있는 경우는 R^1b가 수산기인 것을 의미한다.);

R^2a 및 R^2b가 각각 독립하여, 수소 원자 또는 메틸;인 상기 〔9〕에 기재된 축합 헤테로환 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염;

〔11〕상기 〔1〕 내지 〔10〕 중 어느 하나에 기재된 축합 헤테로환 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물;

〔12〕고요산혈증, 통풍결절, 통풍관절염, 고요산혈증에 의한 신장 장애 및 요로결석으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용인 상기 〔11〕에 기재된 의약 조성물;

〔13〕고요산혈증의 예방 또는 치료용인 상기 〔12〕에 기재된 의약 조성물;

〔14〕혈청요산값 저하약인 상기 〔12〕에 기재된 의약 조성물;

〔15〕요산 생성 억제약인 상기 〔12〕에 기재된 의약 조성물;

〔16〕상기 〔1〕 내지 〔10〕 중 어느 하나에 기재된 축합 헤테로환 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 크산틴옥시다아제 저해제; 등에 관한 것이다.

본 발명에 있어서 각 용어는 특별히 한정하지 않는 한, 이하의 의미를 가진다.

「C₁ _-6 알킬」은 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 말하고, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 들 수 있다.

「C₂ _-6 알케닐」은 탄소수 2~6의 직쇄상 또는 분기상의 알케닐기를 말하고, 예를 들면, 비닐, 알릴, 1-프로페닐 등을 들 수 있다.

「C₂ _-6 알키닐」은 탄소수 2~6의 직쇄상 또는 분기상의 알키닐기를 말하고, 예를 들면, 에티닐, 2-프로피닐 등을 들 수 있다.

「C₁ _-6 알콕시」는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상의 알콕시기를 말하고, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등을 들 수 있다.

「모노 또는 디 C₁ _-6 알킬아미노」는 상기 C₁ _-6 알킬로 모노 또는 디 치환된 아미노기를 말한다.

「C₂ _-7 아실」은 (C₁ _-6 알킬)-C(O)-로 표시되는 기를 말하고, 아세틸, 프로피오닐 등을 들 수 있다.

「C₁ _-6 알콕시카르보닐」은 (C₁ _-6 알콕시)-C(O)-로 표시되는 기를 말하고, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등을 들 수 있다.

「C₂ _-7 아실아미노」는 (C₁ _-6 알킬)-C(O)NH-로 표시되는 기를 말한다.

「C₂ _-7 아실(C₁ _-6 알킬)아미노」는 상기 C₂ _-7 아실과 상기 C₁ _-6 알킬로 치환된 아미노기를 말한다.

「모노 또는 디 C₁ _-6 알킬카르바모일」은 상기 C₁ _-6 알킬로 모노 또는 디 치환된 카르바모일기를 말한다.

「C₁ _-6 알킬술포닐」은 (C₁ _-6 알킬)-SO₂-로 표시되는 기를 말하고, 메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐, 부탄술포닐 등을 들 수 있다.

「C₁ _-6 알킬술포닐아미노」는 (C₁ _-6 알킬)-SO₂-NH-로 표시되는 기를 말하고, 메탄술포닐아미노, 에탄술포닐아미노, 프로판술포닐아미노, 부탄술포닐아미노 등을 들 수 있다.

「C₁ _-6 알킬술포닐(C₁ _-6 알킬)아미노」는 상기 C₁ _-6 알킬술포닐과 상기 C₁ _-6 알킬로 치환된 아미노기를 말한다.

「모노 또는 디 C₁ _-6 알킬술파모일」은 상기 C₁ _-6 알킬로 모노 또는 디 치환된 술파모일기를 말한다.

「C₁ _-6 알킬티오」는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상의 알킬티오기를 말하고, 메틸티오, 에틸티오 등을 들 수 있다.

「C₃ _-8 시클로알킬」은 3~8원환의 포화 환상 탄화수소기를 말하고, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸을 들 수 있다.

「3~8원환 헤테로시클로알킬」은 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~2개 환 내에 포함하는 3~8원환의 헤테로시클로알킬기를 말하고, 2-피롤리디닐, 4-피페리딜, 2-테트라히드로푸릴, 4-테트라히드로피라닐 등을 들 수 있다.

「C₅ _-8 시클로알케닐」은 5~8원환의 시클로알케닐기를 말하고, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 들 수 있다.

「5~8원환 헤테로시클로알케닐」은 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1~2개 환 내에 포함하는 5~8원환의 헤테로시클로알케닐기를 말하고, 2,3-디히드로푸릴, 2,5-디히드로푸릴, 3,4-디히드로-2H-피라닐 등을 들 수 있다.

「C₃ _-8 시클로알킬옥시」는 (C₃ _-8 시클로알킬)-O-로 표시되는 기를 말하고, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로헥실옥시 등을 들 수 있다.

「C₃ _-8 시클로알킬 C₁ _-6 알콕시」는 상기 C₃ _-8 시클로알킬로 치환된 상기 C₁ _-6 알콕시기를 말한다.

「모노 또는 디 C₃ _-8 시클로알킬아미노」는 상기 C₃ _-8 시클로알킬로 모노 또는 디 치환된 아미노기를 말한다.

「C₃ _-8 시클로알킬(C₁ _-6 알킬)아미노」는 상기 C₃ _-8 시클로알킬과 상기 C₁ _-6 알킬로 치환된 아미노기를 말한다.

「C₆ _-10 아릴」은 페닐, 나프틸을 말한다.

「5 또는 6원환 헤테로아릴」은 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 임의의 헤테로 원자를 1~4개 환 내에 포함하는 5 또는 6원환의 방향족 복소환기를 말하고, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라자닐 등을 들 수 있다.

「5원환 헤테로아릴」은 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 임의의 헤테로 원자를 1~3개 환 내에 포함하는 5원환의 방향족 복소환기를 말하고, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸 등을 들 수 있다.

「C₆ _-10 아릴옥시」는 (C₆ _-10 아릴)-O-로 표시되는 기를 말하고, 페닐옥시 등을 들 수 있다.

「C₆ _-10 아릴 C₁ _-6 알콕시」는 상기 C₆ _-10 아릴로 치환된 상기 C₁ _-6 알콕시기를 말한다.

「C₆ _-10 아릴아미노」는 (C₆ _-10 아릴)-NH-로 표시되는 기를 말한다.

「C₆ _-10 아릴(C₁ _-6 알킬)아미노」는 상기 C₆ _-10 아릴과 상기 C₁ _-6 알킬로 치환된 아미노기를 말한다.

「C₆ _-10 아릴카르보닐」은 (C₆ _-10 아릴)-C(O)-로 표시되는 기를 말하고, 벤조일기 등을 들 수 있다.

「C₆ _-10 아릴카르보닐아미노」는 (C₆ _-10 아릴)-C(O)NH-로 표시되는 기를 말한다.

「C₆ _-10 아릴카르보닐(C₁ _-6 알킬)아미노」는 상기 C₆ _-10 아릴카르보닐과 상기 C₁ _-6 알킬로 치환된 아미노기를 말한다.

「5 또는 6원환 헤테로아릴옥시」는 (5 또는 6원환 헤테로아릴)-O-로 표시되는 기를 말한다.

「5 또는 6원환 헤테로아릴 C₁ _-6 알콕시」는 상기 5 또는 6원환 헤테로아릴로 치환된 C₁ _-6 알콕시기를 말한다.

「5 또는 6원환 헤테로아릴아미노」는 (5 또는 6원환 헤테로아릴)-NH-로 표시되는 기를 말한다.

「5 또는 6원환 헤테로아릴(C₁ _-6 알킬)아미노」는 상기 5 또는 6원환 헤테로아릴과 상기 C₁ _-6 알킬로 치환된 아미노기를 말한다.

「할로겐 원자」는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 말한다.

「C₁ _-6 알킬렌」은 상기 C₁ _-6 알킬로부터 파생하는 2가의 기를 말한다.

「불소 원자를 가지고 있어도 된다」는 치환기로서 1~5개의 불소 원자를 가지고 있어도 되는 것을 말한다. 또한, 불소 원자를 가지고 있어도 되는 기가 메틸, 메톡시, N-메틸아미노인 경우는, 1~3개의 불소 원자를 가지고 있어도 되는 것을 말한다.

「치환기군 A로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 된다」는 치환기군 A로부터 선택되는 동일 또는 상이한 기를 1~3개 가지고 있어도 되는 것을 말하고, 무치환 또는 1개 가지는 것이 바람직하다. 단, 치환기군 A로부터 선택되는 기가 불소 원자인 경우는, 상기 「불소 원자를 가지고 있어도 된다」와 동의이다.

본 발명의 식(I)으로 표시되는 축합 헤테로환 유도체는, 예를 들면, 이하의 실시예에 기재된 방법 혹은 그것에 준한 방법, 또는 그 밖의 문헌에 기재된 방법 혹은 그들에 준한 방법 등에 따라 제조할 수도 있다. 또한, 보호기가 필요한 경우는, 상법(예를 들면, Protective Groups in Organic Synthesis(제4판)에 기재된 방법)에 따라, 적당히 도입 및 이탈의 조작을 조합하여 실시할 수도 있다. 각 반응의 가열에는 필요에 따라서 마이크로파의 조사를 이용해도 된다.

본 발명에 있어서 사용되는 보호기로서는, 일반적으로 유기 합성 반응에 있어서 사용되는 각종의 보호기를 사용할 수 있다. 예를 들면, 수산기의 보호기로서는 p-메톡시벤질기, 벤질기, 메톡시메틸기, 아세틸기, 피발로일기, 벤조일기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 알릴기 등 외에, 2개의 수산기가 인접하는 경우는, 이소프로필리덴기, 시클로펜틸리덴기, 시클로핵실리덴기 등을 들 수 있다. 티올기의 보호기로서는 p-메톡시벤질기, 벤질기, 아세틸기, 피발로일기, 벤조일기, 벤질옥시카르보닐기 등을 들 수 있다. 아미노기의 보호기로서는 벤질옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질기, p-메톡시벤질기, 트리플루오로아세틸기, 아세틸기, 프탈로일기 등을 들 수 있다. 카르복시기의 보호기로서는 C₁ _-6 알킬기, 벤질기, tert-부틸디메틸실릴기, 알릴기 등을 들 수 있다.

본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물은 관용의 분리 수단인 분별 재결정법, 크로마토그래피를 사용한 정제법, 용매 추출법, 고상 추출법 등에 의해 단리 정제할 수 있다.

본 발명의 식(I)으로 표시되는 축합 헤테로환 유도체는 상법에 의해 그 약리학적으로 허용되는 염으로 할 수 있다. 이러한 염으로서는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 광산과의 산부가염, 포름산, 아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 프로피온산, 구연산, 숙신산, 주석산, 푸말산, 부티르산, 옥살산, 말론산, 말레산, 락트산, 말산, 탄산, 벤조산, 글루탐산, 아스파라긴산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 아연염, 리튬염, 알루미늄염 등의 무기 염기와의 염, N-메틸-D-글루카민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 아르기닌, 리딘, 피페라진, 콜린, 디에틸아민, 4-페닐-시클로헥실아민 등의 유기 염기와의 부가염 등을 들 수 있다.

본 발명의 식(I)으로 표시되는 축합 헤테로환 유도체 중, 부제 탄소 원자를 가지는 화합물에는, 1개의 부제 탄소에 대해서 각각 R배치의 화합물 및 S배치의 화합물이 존재하는데, 본 발명에 있어서는 어느 광학 이성체를 사용해도 되고, 그들의 광학 이성체의 혼합물이어도 상관없다.

본 발명의 식(I)으로 표시되는 축합 헤테로환 유도체에는, 각종 호변이성체가 존재하는 경우가 있지만, 본 발명의 화합물에는 그들의 호변이성체도 포함된다.

본 발명에 있어서, 프로드러그는 생체 내에 있어서 식(I)으로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물을 말한다. 본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물의 프로드러그는 대응하는 할로겐화물 등의 프로드러그화 시약을 사용하여, 상법에 의해 식(I)으로 표시되는 화합물에 있어서의 수산기, 아미노기, 카르복시기, 그 밖의 프로드러그화가 가능한 기로부터 선택되는 1 이상의 임의의 기에, 상법에 따라 적당히 프로드러그를 구성하는 기를 도입한 후, 원하는대로 적당히 상법에 따라 단리 정제함으로써 제조할 수 있다(「월간 약사 의약품 적정 사용을 위한 임상 약품 동태」, 2000년 3월 임시 증간호, 제42권, 제4호, p.669-707, 「신·드럭 딜리버리 시스템」, 가부시키가이샤 씨엠씨 발행, 2000년 1월 31일, p.67-173 참조).

본 발명에 있어서, 프로드러그는 바람직하게는 수산기 또는 카르복시기에 프로드러그를 구성하는 기를 가지는 화합물이며, 보다 바람직하게는 카르복시기에 프로드러그를 구성하는 기를 가지는 화합물이다.

아미노기에 있어서 사용되는 프로드러그를 구성하는 기로서는, 예를 들면, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일 등의 C₁ _-6 알킬-CO-;벤조일 등의 C₆ _-10 아릴-CO-;C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6 알킬렌-CO-;C₁ _-6 알킬-OCO-C₁ _-6 알킬렌- CO-;메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, tert-부틸옥시카르보닐 등의 C₁ _-6 알킬-OCO-;C₁ _-6 알킬-O-C₁ _-6 알킬렌-OCO-;아세틸옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-(아세틸옥시)에틸, 1-(피발로일옥시)에틸 등의 C₁ _-6 알킬-COO-C₁ _-6 알킬렌;메틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(메틸옥시카르보닐옥시)에틸, 에틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(에틸옥시카르보닐옥시)에틸, 이소프로필옥시카르보닐옥시메틸, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸, tert-부틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(tert-부틸옥시카르보닐옥시)에틸 등의 C₁ _-6 알킬-OCOO-C₁ _-6 알킬렌;시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 등의 C₃ _-8 시클로알킬-OCOO-C_1-6 알킬렌;글리신 등의 아미노산과의 에스테르 및 아미드; 등을 들 수 있다.

수산기에 있어서 사용되는 프로드러그를 구성하는 기로서는, 상기 아미노기에 있어서 사용되는 프로드러그를 구성하는 기를 들 수 있고, 바람직하게는 C₁ _-6 알킬-CO-;C₁ _-6 알킬-OCOO-C₁ _-6 알킬렌; 또는 C₃ _-8 시클로알킬-OCOO-C₁ _-6 알킬렌이며, 보다 바람직하게는 아세틸, 1-(메틸옥시카르보닐옥시)에틸, 에틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(에틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸 또는 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸이다.

카르복시기에 있어서 사용되는 프로드러그를 구성하는 기로서는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등의 C₁ _-6 알킬;피발로일옥시메틸, 아세틸옥시메틸, 1-(피발로일옥시)에틸, 1-(아세틸옥시)에틸 등의 C₁ _-6 알킬-COO-C_1-6 알킬렌;메틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(메틸옥시카르보닐옥시)에틸, 에틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(에틸옥시카르보닐옥시)에틸, 이소프로필옥시카르보닐옥시메틸, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸, tert-부틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(tert-부틸옥시카르보닐옥시)에틸 등의 C₁ _-6 알킬-OCOO-C₁ _-6 알킬렌;시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 등의 C₃ _-8 시클로알킬-OCOO-C_1-6 알킬렌;2-히드록시에틸;2-(디메틸아미노)에틸;2-아미노-2-메톡시카르보닐에틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알킬-OCOO-C₁ _-6 알킬렌 또는 C₃ _-8 시클로알킬-OCOO-C₁ _-6 알킬렌이며, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-(메틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(에틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸 또는 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸이다.

본 발명에 있어서, 약리학적으로 허용되는 염에는 물 또는 에탄올 등의 약리학적으로 허용되는 용매와의 용매화물도 포함된다.

본 발명의 의약 조성물은 고요산혈증, 통풍결절, 통풍관절염, 고요산혈증에 의한 신장 장애, 요로결석 등의 높은 혈청요산값이 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 유용하며, 특히, 고요산혈증에 유용하다.

본 발명의 의약 조성물을 실제의 예방 또는 치료에 사용하는 경우, 그 유효 성분인 식(I)으로 표시되는 화합물 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 투여량은 환자의 연령, 성별, 체중, 질환 및 치료의 정도 등에 따라 적당히 결정되는데, 예를 들면, 경구 투여의 경우 성인 1일당 대략 1~2000mg, 보다 바람직하게는 10~200mg의 범위에서, 비경구 투여의 경우 성인 1일당 대략 0.5~1000mg, 보다 바람직하게는 5~100mg의 범위에서, 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물을 실제의 예방 또는 치료에 사용하는 경우, 용법에 따라, 경구적 또는 비경구적으로 각종 제형의 것이 사용되는데, 예를 들면, 산제, 세립제, 과립제, 정제, 캡슐제, 드라이 시럽제 등의 경구 투여 제제가 바람직하다.

이들 의약 조성물은 그 제형에 따라 약제학적으로 공지의 수법에 따라, 적당한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제 등의 의약품 첨가물과 적당히 혼합함으로써 제제화할 수 있다.

예를 들면, 산제는 유효 성분에 필요에 따라 적당한 부형제, 활택제 등을 가하고, 잘 혼합하여 산제로 한다. 예를 들면, 정제는 유효 성분에 적당한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제 등을 가하고, 상법에 따라 타정하여 정제로 하고, 더욱 필요에 따라 적당히 코팅을 시행하여, 필름코트정, 당의정, 장용성피정으로 한다. 예를 들면, 캡슐제는 유효 성분에 적당한 부형제, 활택제 등을 가하고, 잘 혼합한 후, 또는 상법에 따라 과립 또는 세립으로 한 후, 적당한 캡슐에 충전하여 캡슐제로 한다. 또한, 이러한 경구 투여 제제의 경우는 예방 또는 치료 방법에 따라, 속방성 혹은 서방성 제제로 할 수도 있다.

본 발명의 식(I)으로 표시되는 화합물 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에, 다른 고요산혈증 치료약 또는 통풍 치료약을 조합하여 사용할 수도 있다. 본 발명에 있어서 사용할 수 있는 다른 고요산혈증 치료약으로서는, 예를 들면, 탄산수소나트륨, 구연산칼륨, 구연산나트륨 등의 요알칼리화약 등을 들 수도 있다. 또 다른 통풍 치료약으로서는 콜히친, 또는 인도메타신, 나프록센, 펜부펜, 프라노프로펜, 옥사프로진, 케토프로펜, 에토리콕시브, 테녹시캄 등의 비스테로이드성 항염증약, 및 스테로이드 등을 들 수도 있다. 다른 고요산혈증 치료약 또는 통풍 치료약을 조합하여 사용하는 경우, 본 발명의 유효 성분과 동시에 배합한 단일의 의약 조성물을 사용해도 되고, 본 발명의 유효 성분을 함유하는 의약 조성물과는 별개로 제조한 의약 조성물로서 동시에 또는 간격을 두어 병용해도 된다. 또, 본 발명의 유효 성분 이외의 약제와 조합하여 사용하는 경우, 본 발명의 화합물의 투여량은 조합하여 사용하는 다른 약제의 투여량에 따라 감량할 수 있고, 경우에 따라 상기 질환의 예방 또는 치료상 상가효과 이상의 유리한 효과를 얻는 것이나, 조합하여 사용하는 다른 약제의 부작용을 회피 또는 경감시킬 수 있다.

본 발명의 하나의 태양으로서, 이하, 식(I)으로 표시되는 축합 헤테로환 유도체에 있어서, 바람직한 것을 예시한다. 각각 독립이어도 되고, 또는 임의로 조합해도 된다.

환 Q는 바람직하게는 푸란환, 피롤환 또는 티오펜환이며, 보다 바람직하게는 푸란환 또는 티오펜환이며, 또한 보다 바람직하게는 티오펜환이다.

식(I)으로 표시되는 축합 헤테로환 유도체는 바람직하게는 상기 식(Ia)~(Ic)으로 표시되는 화합물이다.

환 U는 바람직하게는 벤젠환, 피리딘환 또는 티아졸환이며, 보다 바람직하게는 벤젠환 또 피리딘환이며, 또한 보다 바람직하게는 벤젠환이다.

R¹은 바람직하게는 독립하여 수소 원자, 불소 원자, 수산기 또는 C₁ _-6 알킬이며, 보다 바람직하게는 수소 원자, 수산기 또는 메틸이다.

R²는 이하의 (1)~(8):

(1)수소 원자;

(2)할로겐 원자;

(3)수산기;

(4)아미노;

(5)시아노;

(6)카르복시;

(7)카르바모일;

(8)각각 독립하여 상기 치환기군 A로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 이하의 기:C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 알콕시, 모노 또는 디 C_1-6 알킬아미노, C₂ _-7 아실, C₁ _-6 알콕시카르보닐, C₂ _-7 아실아미노, C₂ _-7 아실(C₁ _-6 알킬)아미노, 모노 또는 디 C₁ _-6 알킬카르바모일, C₁ _-6 알킬술포닐, C₁ _-6 알킬술포닐아미노, C₁ _-6 알킬술포닐(C_1-6 알킬)아미노, 모노 또는 디 C₁ _-6 알킬술파모일, C₁ _-6 알킬티오, C₃ _-8 시클로알킬, 3~8원환 헤테로시클로알킬, C₅ _-8 시클로알케닐, 5~8원환 헤테로시클로알케닐, C₃ _-8 시클로알킬옥시, C₃ _-8 시클로알킬 C₁ _-6 알콕시, 모노 또는 디 C₃ _-8 시클로알킬아미노, C₃ _-8 시클로알킬(C_1-6 알킬)아미노, C₆ _-10 아릴, 5 또는 6원환 헤테로아릴, C₆ _-10 아릴옥시, C₆ _-10 아릴 C₁ _-6 알콕시, C₆ _-10 아릴아미노, C₆ _-10 아릴(C₁ _-6 알킬)아미노, C₆ _-10 아릴카르보닐, C₆ _-10 아릴카르보닐아미노, C₆ _-10 아릴카르보닐(C₁ _-6 알킬)아미노, 5 또는 6원환 헤테로아릴옥시, 5 또는 6원환 헤테로아릴 C₁ _-6 알콕시, 5 또는 6원환 헤테로아릴아미노 또는 5 또는 6원환 헤테로아릴(C_1-6 알킬)아미노;의 어느 하나이며;

바람직하게는 독립하여 이하의 (a1)~(a3):

(a1)수소 원자;

(a2)할로겐 원자;

(a3)각각 상기 치환기군 A로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 이하의 기:C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 모노 또는 디 C₁ _-6 알킬아미노, C₂ _-7 아실, C₁ _-6 알콕시카르보닐, 모노 또는 디 C₁ _-6 알킬카르바모일, C₃ _-8 시클로알킬, 3~8원환 헤테로시클로알킬, C₃ _-8 시클로알킬옥시, 모노 또는 디 C₃ _-8 시클로알킬아미노, C₆ _-10 아릴 또는 5 또는 6원환 헤테로아릴;의 어느 하나이며;

보다 바람직하게는 독립하여 이하의 (b1)~(b3):

(b1)수소 원자;

(b2)할로겐 원자;

(b3)각각 불소 원자를 가지고 있어도 되는 이하의 기:C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 모노 또는 디 C₁ _-6 알킬아미노, C₁ _-6 알콕시카르보닐, 모노 또는 디 C₁ _-6 알킬카르바모일, C₃ _-8 시클로알킬, 3~8원환 헤테로시클로알킬, C₆ _-10 아릴 또는 5 또는 6원환 헤테로아릴;의 어느 하나이며;

또한 보다 바람직하게는 독립하여 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 불소 원자를 가지고 있어도 되는 C₁ _-6 알킬;의 어느 하나이며;

또한 보다 바람직하게는 독립하여 수소 원자 또는 C₁ _-6 알킬이며;

또한 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸이다.

단, R²가 환 Q의 질소 원자에 결합하고 있는 경우는, 이하의 어느 하나의 기:C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-7 아실, C₁ _-6 알콕시카르보닐, C₁ _-6 알킬술포닐, C₃ _-8 시클로알킬, 3~8원환 헤테로시클로알킬, C₅ _-8 시클로알케닐, 5~8원환 헤테로시클로알케닐, C₆ _-10 아릴, 5 또는 6원환 헤테로아릴 또는 C₆ _-10 아릴카르보닐;이다.

또, 본 발명의 하나의 태양으로서, 식(I)으로 표시되는 축합 헤테로환 유도체는 하기 일반식(IIa)으로 표시되는 화합물이다.

일반식(IIa):

〔식 중, 바람직하게는 R^1b가 수소 원자 또는 수산기;R^2a 및 R^2b가 각각 독립하여, 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 불소 원자를 가지고 있어도 되는 C₁ _-6 알킬;이며;

보다 바람직하게는 R^1b가 수산기;R^2a 및 R^2b가 각각 독립하여, 수소 원자 또는 메틸;이다.〕

또, 본 발명의 하나의 태양으로서, 식(I)으로 표시되는 축합 헤테로환 유도체는, 하기 일반식(IIb)으로 표시되는 화합물이다.

일반식(IIb):

또, 본 발명의 하나의 태양으로서, 식(I)으로 표시되는 축합 헤테로환 유도체는, 하기 일반식(IIc)으로 표시되는 화합물이다.

일반식(IIc):

또, 본 발명의 다른 하나의 태양으로서, (i)환 U가 벤젠환일 때, (R¹)_m은 바람직하게는 m이 1이며, R¹이 수산기이거나, 또는 m이 2이며, 일방의 R¹이 수산기, 타방의 R¹이 할로겐 원자이며, 보다 바람직하게는 m이 1이며, R¹이 수산기이며,

(ii)환 U가 티아졸환일 때, (R¹)_m은 바람직하게는 m이 1이며, 또한 R¹이 수소 원자 또는 메틸이다.

이것과 독립하여 또는 이것에 더하여, (R²)_n은 바람직하게는 n이 1이며, R²가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C₁ _-6 알킬이거나, 또는 n이 2이며, 일방의 R²가 C₁ _-6 알킬, 타방의 R²가 수소 원자 또는 할로겐 원자이며, 보다 바람직하게는 n이 1이며, R²가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C₁ _-6 알킬이며, 또한 보다 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 메틸이다.

본 발명의 식(I)으로 표시되는 축합 헤테로환 유도체에 있어서, 다른 바람직한 태양의 하나로서는 URAT1 저해 활성도 가지는 화합물을 들 수 있다.

본 발명의 식(I)으로 표시되는 축합 헤테로환 유도체는, 우수한 크산틴옥시다아제 저해 활성을 발현하여 요산 생성을 억제한다. 따라서, 본 발명의 식(I)으로 표시되는 축합 헤테로환 유도체 혹은 그 프로드러그 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 혈청요산값 상승을 현저하게 억제할 수 있고, 고요산혈증 등의 혈청요산값 이상에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.

본 발명의 내용을 이하의 참고예, 실시예 및 시험예로 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 그 내용에 한정되는 것은 아니다.

(참고예 1)

2-아지드-3-(5-메틸티오펜-2-일)아크릴산에틸

아지드아세트산에틸(10.6g)의 메탄올(65mL) 용액에, 빙냉하에서 20% 나트륨에톡시드에탄올 용액(27.2g)을 가했다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 5-메틸티오펜-2-카르발데히드(2.5g)를 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액 및 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=100/0-90/10)로 정제하고, 표기 화합물(3.39g)을 얻었다.

(참고예 2)

2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산에틸

2-아지드-3-(5-메틸티오펜-2-일)아크릴산에틸(3.38g)을 m-크실렌(30mL)에 용해시키고, 1시간 가열 환류했다. 반응 용액을 감압하 농축하고, 잔사에 헥산을 가하여 현탁 세정한 후, 고체를 여과하여 취하고, 건조시켜, 표기 화합물(2.56g)을 얻었다.

(참고예 3~4)

참고예 2와 동일한 방법에 의해, 각각 대응하는 원료를 사용하여 참고예 3~4의 화합물을 합성했다.

(참고예 5)

6-브로모-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산에틸

2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산에틸(1.0g)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액에, 빙냉하에서 N-브로모숙신이미드(0.94g)를 가했다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=97/3-76/24)로 정제하고, 표기 화합물(0.96g)을 얻었다.

(참고예 6~7)

참고예 5와 동일한 방법에 의해, 각각 대응하는 원료를 사용하여 참고예 6~7의 화합물을 합성했다.

(참고예 8)

6-시아노-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산에틸

6-브로모-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산에틸(0.96g)의 N-메틸피롤리돈(10mL) 용액에, 시안화아연(1.17g) 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0.38g)을 가하고, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여 150℃에서 30분간 교반했다. 반응 용액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 감압하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸)로 정제하고, 표기 화합물(0.64g)을 얻었다.

(참고예 9~10)

참고예 8과 동일한 방법에 의해, 각각 대응하는 원료를 사용하여 참고예 9~10의 화합물을 합성했다.

(참고예 11)

3-브로모-6-시아노-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산에틸

6-시아노-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산에틸(0.3g), N-브로모숙신이미드(0.24g) 및 아세트산(2.5mL)을 클로로포름(5.0mL)에 용해시키고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 유기층을 분취한 후 감압하 농축했다. 얻어진 잔사를 디에틸에테르로 현탁 세정하고, 건조시켜, 표기 화합물(0.20g)을 얻었다.

(참고예 12)

6-시아노-2,3-디메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산에틸

3-브로모-6-시아노-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산에틸(0.2g)의 1,4-디옥산(4.0mL) 용액에, 2,4,6-트리메틸보록신(0.64g), 요오드화구리(50mg), 인산3칼륨(0.27g) 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0.22g)을 가하고, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여 150℃에서 150분간 교반했다. 반응 용액을 감압하 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=76/24-55/45)로 정제하고, 표기 화합물(0.13g)을 얻었다.

(참고예 13)

6-시아노-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산

6-시아노-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산에틸(0.64g)의 테트라히드로푸란(8.0mL), 에탄올(4.0mL) 및 물(6.0mL)의 혼합 용액에 수산화리튬 1수화물(1.14g)을 가하고, 50℃에서 35시간 교반했다. 반응 용액을 감압하 농축한 후, 2mol/L염산(18mL) 및 물을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취했다. 얻어진 고체를 물로 세정한 후, 감압하, 50℃에서 12시간 건조시켜 표기 화합물(0.59g)을 얻었다.

(참고예 14~16)

참고예 13과 동일한 방법에 의해, 각각 대응하는 원료를 사용하여 참고예 14~16의 화합물을 합성했다.

(참고예 17)

6-시아노-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤

6-시아노-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-카르복실산(0.54g)의 퀴놀린(10mL) 용액에 구리분말(33mg)을 가하고, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여 200℃에서 30분간 교반했다. 반응 용액에 물을 가하고, 석출한 불용물을 세라이트(등록상표)에 의해 여과했다. 계속해서 유기층을 분취한 후, 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 모은 유기층을 1mol/L 염산, 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=74/26-53/47)로 정제하고, 표기 화합물(0.37g)을 얻었다.

(참고예 18~20)

참고예 17과 동일한 방법에 의해, 각각 대응하는 원료를 사용하여 참고예 18~20의 화합물을 합성했다.

(참고예 21)

4-(6-시아노-2-메틸-티에노[3,2-b]피롤-4-일)-2-메톡시메톡시벤조산메틸

6-시아노-2-메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤(0.37g)의 톨루엔(10mL) 용액에, 4-요오드-2-메톡시메톡시벤조산메틸(0.73g), 요오드화구리(43mg), 트랜스-N,N-디메틸시클로헥산디아민(65mg) 및 탄산칼륨(0.66g)을 가하고, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여 170℃에서 20분간 교반했다. 반응 용액을 감압하 농축한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=78/22-57/43)로 정제하고, 표기 화합물(0.63g)을 얻었다.

(참고예 22~24)

참고예 21과 동일한 방법에 의해, 각각 대응하는 원료를 사용하여 참고예 22~24의 화합물을 합성했다.

(참고예 25)

(3-브로모티오펜-2-일)-아세토니트릴

3-브로모-2-브로모메틸티오펜(7.1g) 및 시안화칼륨(2.7g)을 에탄올(93mL) 및 물(17mL)에 용해시키고, 50℃에서 2시간 교반했다. 반응 용액을 감압하 농축한 후, 잔사에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:n-헥산/아세트산에틸=100/0-80/20)로 정제하고, 표기 화합물(4.0g)을 얻었다.

(실시예 1)

4-(6-시아노-2-메틸-티에노[3,2-b]피롤-4-일)-2-히드록시벤조산

4-(6-시아노-2-메틸-티에노[3,2-b]피롤-4-일)-2-메톡시메톡시벤조산메틸(0.63g)의 테트라히드로푸란(10mL), 에탄올(5.0mL) 및 물(5.0mL)의 혼합 용액에, 수산화리튬 1수화물(0.22g)을 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 계속해서 반응 용액에 1mol/L 염산(10.6mL)을 가하고, 50℃에서 5시간 교반했다. 반응 용액을 감압하 농축한 후, 잔사에 물을 가하고, 석출한 고체를 여과하여 취하고, 물로 세정한 후, 감압하 50℃에서 건조시켜, 표기 화합물(0.52g)을 얻었다.

(실시예 2~4)

실시예 1과 동일한 방법에 의해, 각각 대응하는 원료를 사용하여 실시예 2~4의 화합물을 합성했다.

(실시예 5)

4-(6-시아노-티에노[3,2-b]피롤-4-일)-2-히드록시벤조산

2-(3-브로모티오펜-2-일)-아세토니트릴(1.0g) 및 포름산에틸(3.7g)의 디메틸술폭시드(5.0mL) 용액에, 20% 나트륨에톡시드에탄올 용액(3.1mL)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 용액에 2.5mol/L 염화수소에탄올 용액(3.6mL)을 가하고, 계속해서 4-아미노살리실산(0.9g)을 가하고, 50℃에서 5시간 교반했다. 반응 용액에 물을 가하고 석출한 고체를 여과하여 취했다. 얻어진 고체를 물로 세정한 후, 감압하 50℃에서 3시간 건조시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:디클로로메탄/메탄올=87/13-78/22)로 정제하고, 축합체(0.91g)를 얻었다.

이 축합체(0.91g)의 디메틸술폭시드(4.5mL) 용액에, 요오드화구리(47mg), 에틸렌글리콜(0.3g) 및 인산3칼륨(1.1g)을 가하고, 80℃에서 5시간 교반했다. 반응 용액을 50℃까지 냉각한 후, 2mol/L 염산(8.7mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 석출한 고체를 여과하여 취한 후, 얻어진 고체를 디메틸술폭시드/물, 1mol/L 염산 및 물로 세정하고, 감압하 50℃에서 건조시켜 표기 화합물(0.45g)을 얻었다.

(실시예 6~9)

실시예 5와 동일한 방법에 의해, 각각 대응하는 원료를 사용하여 실시예 6~9의 화합물을 합성했다.

상기 참고예 화합물 1~25 및 실시예 화합물 1~9의 화학 구조식 및 ¹H-NMR 데이터를 표 1~4에 나타낸다.

표 중의 약호는, Ref.No.는 참고예 번호, Ex.No.는 실시예 번호, Strc.은 화학 구조식, Solv.는 ¹H-NMR 측정 용매, Et는 에틸기, Me은 메틸기, MOMO는 메톡시메톡시기를 각각 나타낸다.

(시험예 1)

크산틴옥시다아제 저해 활성

(1)시험 화합물의 조제

시험 화합물을 디메틸술폭시드(DMSO)(와코준야쿠사제)로 40mM의 농도가 되도록 용해한 후, 인산 완충 생리식염수(PBS)를 사용하여 희석하여 목적으로 하는 농도가 되도록 조제했다.

(2)측정 방법

크산틴옥시다아제(소 밀크 유래, 시그마사제)를 인산 완충 생리식염수(PBS)로 0.02units/mL로 조제하고, 96 구멍 플레이트에 50μL/구멍씩 가했다. 또한 PBS를 사용하여 희석한 시험 화합물을 50μL/구멍씩 가했다. PBS를 사용하여 조제한 200μM의 크산틴(와코준야쿠사제)을 100μL/구멍으로 가하고, 실온에서 10분간 반응시켰다. 290nm의 조건하에 있어서, 마이크로플레이트 리더 스펙트라맥스 플러스 384(몰레큘러디바이스사제)를 사용하여 흡광도를 측정했다. 크산틴을 가하지 않는 조건하에서의 흡광도를 0%로 하고, 시험 화합물을 가하고 있지 않은 대조를 100%로 하여, 50% 억제하는 시험 화합물의 농도(IC₅₀)를 산출했다(표 5). 표 중, Ex.No.는 실시예 번호를 나타낸다.

(시험예 2)

인간 URAT1 발현 세포를 사용한 요산 수송 저해 활성

(1)사용 세포

URAT1 발현 HEK293 세포(인간 URAT1 cDNA를 포함하는 벡터를 트랜스펙션한 HEK293 세포) 및 컨트롤 세포(벡터만을 트랜스펙션한 HEK293 세포)를 사용했다.

콜라겐 I코트 24구멍 플레이트(벡톤디킨슨사제)에, URAT1 발현 세포 및 컨트롤 세포를 1~4×10⁵cells/구멍의 밀도로 파종하고, CO₂ 인큐베이터(37℃, CO₂:5%) 중에서 1~3일간 배양한 후, 이하의 요산 수송의 측정을 행했다. 또한, 배양에는 9% 소 태아혈청(Invitrogen사제), 항생물질-항진균제(Invitrogen사제) 및 2mmol/L L-글루타민을 포함하는 Dulbecco's Modified Eagle Medium(Invitrogen사제)을 사용했다.

(2)시험 화합물의 조제

¹⁴C로 표식된 요산(¹⁴C 요산)(American Radiolabeled Chemicals, Inc.제)을 행크스 평형염 용액(HBSS)(Invitrogen사제)에 용해하여, 50μM의 ¹⁴C 요산을 포함하는 HBSS를 조제했다. 시험 화합물을 DMSO에 용해한 후, 상기에서 제작한 ¹⁴C 요산을 포함하는 HBSS로 1000배로 희석하여, 소정 농도의 시험 화합물 함유 ¹⁴C 요산 용액을 조제했다(최종 DMSO 농도:0.1%). 대조로서 0.1% DMSO 함유 ¹⁴C 요산 용액을 조제했다.

(3)요산 수송의 측정

세포를 파종한 플레이트로부터 배지를 제거한 후, 세포에 HBSS 1mL를 가했다. HBSS를 제거한 후, 세포에 새롭게 HBSS 0.3mL를 기하고, 37℃에서 15분간 인큐베이션했다. HBSS를 제거한 후, 0.1% DMSO 함유 ¹⁴C 요산 용액, 또는 시험 화합물 함유 ¹⁴C 요산 용액 0.3 mL를 세포에 첨가하고, 37℃에서 2분간 인큐베이션했다. 인큐베이션 후, 그 용액을 제거하고, 빙냉한 0.2% BSA 함유 PBS 1mL로 1회, 빙냉한 PBS 1mL로 2회 세포를 세정했다. PBS를 제거한 후, 0.1mol/L의 NaOH 수용액 0.5mL를 각 구멍에 가하여 세포를 용해했다. 세포 용해액 0.3 mL를 각 구멍으로부터 글래스 바이얼에 옮기고, 신틸레이터(Hionic-Flour, 파킨엘마사제) 10mL와 혼합하여, 액체 신틸레이션 카운터로 방사능 활성을 측정했다.

(4)단백질 정량

BCA Protein Assay Kit(Pierce사제)를 사용하여, 세포 용해액 중의 단백질 농도를 구하고, 또한 단백질량(mg/구멍)을 산출했다.

(5)각 화합물의 요산 취입 저해율의 산출

각 구멍에 있어서의 요산 취입 활성은 이하의 식으로부터 산출했다.

요산 취입 활성(p mol/mg protein)=방사능 활성(dpm/구멍)/[단백질량(mg/구멍)×¹⁴C 요산을 포함하는 HBSS 중의 방사능 활성 농도(dpm/p mol)]

저해율은 이하의 식으로부터 산출했다.

저해율(%)=[1-(B-C)/(A-C)]×100

A:0.1% DMSO 존재하에 있어서의 URAT1 발현 HEK293 세포에서의 요산 취입 활성

B:시험 화합물 존재하에 있어서의 URAT1 발현 HEK293 세포에서의 요산 취입 활성

C:0.1% DMSO 존재하에 있어서의 컨트롤 세포에서의 요산 취입 활성

(6)결과

실시예 9의 화합물은 10μM의 농도에 있어서 50% 이상의 저해율을 나타냈다.

본 발명의 식(I)으로 표시되는 축합 헤테로환 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 우수한 크산틴옥시다아제 저해 작용을 가지므로, 요산 생성 억제 작용을 나타내고, 혈청요산값을 저하시킬 수 있다. 그 때문에, 본 발명에 의해, 고요산혈증, 통풍결절, 통풍관절염, 고요산혈증에 의한 신장 장애, 요로결석 등의 예방 또는 치료제를 제공할 수 있다.

Claims

식(I):

〔식 중,
환 U는 C₆ _-10 아릴 또는 5 또는 6원환 헤테로아릴;
m은 1~2의 정수(m이 2일 때, 2개의 R¹은 서로 동일해도 되고 상이해도 된다);
R¹은 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 아미노, 또는 불소 원자를 가지고 있어도 되는 C₁ _-6 알킬;
환 Q는 5원환 헤테로아릴;
n은 1~3의 정수(n이 2 또는 3일 때, 이들의 R²는 서로 동일해도 되고 상이해도 된다);
R²는 이하의 (1)~(8):
(1)수소 원자;
(2)할로겐 원자;
(3)수산기;
(4)아미노;
(5)시아노;
(6)카르복시;
(7)카르바모일;
(8)각각 독립하여 치환기군 A로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 이하의 기:C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₁ _-6 알콕시, 모노 또는 디 C₁ _-6 알킬아미노, C₂ _-7 아실, C₁ _-6 알콕시카르보닐, C₂ _-7 아실아미노, C₂ _-7 아실(C_1-6 알킬)아미노, 모노 또는 디 C₁ _-6 알킬카르바모일, C₁ _-6 알킬술포닐, C₁ _-6 알킬술포닐아미노, C₁ _-6 알킬술포닐(C_1-6 알킬)아미노, 모노 또는 디 C₁ _-6 알킬술파모일, C₁ _-6 알킬티오, C₃ _-8 시클로알킬, 3~8원환 헤테로시클로알킬, C₅ _-8 시클로알케닐, 5~8원환 헤테로시클로알케닐, C₃ _-8 시클로알킬옥시, C₃ _-8 시클로알킬 C₁ _-6 알콕시, 모노 또는 디 C₃ _-8 시클로알킬아미노, C₃ _-8 시클로알킬(C_1-6 알킬)아미노, C₆ _-10 아릴, 5 또는 6원환 헤테로아릴, C₆ _-10 아릴옥시, C₆ _-10 아릴 C₁ _-6 알콕시, C₆ _-10 아릴아미노, C₆ _-10 아릴(C_1-6 알킬)아미노, C₆ _-10 아릴카르보닐, C₆ _-10 아릴카르보닐아미노, C₆ _-10 아릴카르보닐(C_1-6 알킬)아미노, 5 또는 6원환 헤테로아릴옥시, 5 또는 6원환 헤테로아릴 C₁ _-6 알콕시, 5 또는 6원환 헤테로아릴아미노 또는 5 또는 6원환 헤테로아릴(C_1-6 알킬)아미노;의 어느 하나이며;
치환기군 A는 불소 원자, 염소 원자, 수산기, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 시아노, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시 및 모노 또는 디 C₁ _-6 알킬아미노;이다.〕로 표시되는 축합 헤테로환 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서, 환 Q가 푸란환, 피롤환 또는 티오펜환인 것을 특징으로 하는 축합 헤테로환 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 2 항에 있어서, 식(I)으로 표시되는 축합 헤테로환 유도체가, 식(Ia)~(Ic):

〔식 중,
Y는 황 원자 또는 산소 원자;
R^1a는 수소 원자, 불소 원자, 수산기 또는 C₁ _-6 알킬;
R^2a 및 R^2b는 각각 독립하여, 이하의 (a1)~(a3):
(a1)수소 원자;
(a2)할로겐 원자;
(a3)각각 치환기군 A로부터 선택되는 임의의 기를 가지고 있어도 되는 이하의 기:C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 모노 또는 디 C₁ _-6 알킬아미노, C₂ _-7 아실, C₁ _-6 알콕시카르보닐, 모노 또는 디 C₁ _-6 알킬카르바모일, C₃ _-8 시클로알킬, 3~8원환 헤테로시클로알킬, C₃ _-8 시클로알킬옥시, 모노 또는 디 C₃ _-8 시클로알킬아미노, C₆ _-10 아릴 또는 5 또는 6원환 헤테로아릴;의 어느 하나이며;
환 U 및 치환기군 A는 청구항 1과 동일한 의미;이다.〕의 어느 하나로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 축합 헤테로환 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 3 항에 있어서, Y가 황 원자;인 것을 특징으로 하는 축합 헤테로환 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 환 U가 벤젠환, 피리딘환 또는 티아졸환인 것을 특징으로 하는 축합 헤테로환 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 5 항에 있어서, 식:

으로 표시되는 기가, 식:

〔식 중,
R^1b는 수소 원자 또는 수산기;
R^1c는 수소 원자 또는 메틸;이다.〕의 어느 하나로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 축합 헤테로환 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 6 항에 있어서, 식:

으로 표시되는 기가, 식:

〔식 중의 R^1b는 청구항 6과 동일한 의미;이다.〕
으로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 축합 헤테로환 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 3 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R^2a 및 R^2b가 각각 독립하여 이하의 (b1)~(b3):
(b1)수소 원자;
(b2)할로겐 원자;
(b3)각각 불소 원자를 가지고 있어도 되는 이하의 기:C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 모노 또는 디 C₁ _-6 알킬아미노, C₁ _-6 알콕시카르보닐, 모노 또는 디 C₁ _-6 알킬카르바모일, C₃ _-8 시클로알킬, 3~8원환 헤테로시클로알킬, C₆ _-10 아릴 또는 5 또는 6원환 헤테로아릴;의 어느 하나인 것을 특징으로 하는 축합 헤테로환 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 8 항에 있어서, R^2a 및 R^2b가 각각 독립하여, 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 불소 원자를 가지고 있어도 되는 C₁ _-6 알킬;인 것을 특징으로 하는 축합 헤테로환 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 9 항에 있어서, R^1a 또는 R^1b가 수산기;
R^2a 및 R^2b가 각각 독립하여, 수소 원자 또는 메틸;인 것을 특징으로 하는 축합 헤테로환 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 축합 헤테로환 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
제 11 항에 있어서, 고요산혈증, 통풍결절, 통풍관절염, 고요산혈증에 의한 신장 장애 및 요로결석으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
제 12 항에 있어서, 고요산혈증의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
제 12 항에 있어서, 혈청요산값 저하약인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
제 12 항에 있어서, 요산 생성 억제약인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 축합 헤테로환 유도체 혹은 그 프로드러그, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 크산틴옥시다아제 저해제.