JP5906191B2 - （アザ）インドリジン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

Description

本発明は、医薬品として有用な（アザ）インドリジン誘導体に関するものである。

さらに詳しく述べれば、本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な（アザ）インドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩等に関するものである。

尿酸はヒトにおける、プリン体代謝の最終産物である。多くの哺乳類では、ヒトと異なり、肝臓の尿酸酸化酵素（ウリカーゼ）により尿酸がさらにアラントインに分解され、腎臓より排泄される。ヒトにおける尿酸排泄の主な経路は腎臓であり、約２／３が尿中に排泄され、残りは糞便より排泄される。尿酸産生が過剰になったり、尿酸排泄が低下することにより高尿酸血症が起こる。高尿酸血症は、尿酸産生過剰型、尿酸排泄低下型及びその混合型に分類される。この高尿酸血症の分類は臨床上重要であり、治療薬の副作用軽減を考慮して、各分類における治療薬が選択されている（例えば、非特許文献１参照）。

尿酸産生過剰型高尿酸血症では、尿中尿酸排泄量が増加しており、尿酸排泄促進薬の使用により尿中尿酸排泄量が更に増加すると、尿路結石の合併を引き起こす可能性がある。従って、原則として、尿酸産生過剰型には尿酸生成抑制薬（又は尿酸合成阻害薬とも呼ばれる、以下、「尿酸生成抑制薬」という）であるアロプリノールが使用される。
尿酸は食事由来及び内因性に産生されたプリン体より、最終的にキサンチンがキサンチンオキシダーゼによる酸化を受けて産生する。アロプリノールは、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として開発され、医療現場で用いられている尿酸生成抑制薬である。しかしながら、アロプリノールは、高尿酸血症及びこれに起因する各種疾患への有効性が報告されている反面、中毒症候群（過敏性血管炎）、スティーブンス・ジョンソン症候群、剥脱性皮膚炎、再生不良性貧血、肝機能障害などの重篤な副作用も報告されている（例えば、非特許文献２参照）。この原因のひとつとして、アロプリノールが核酸類似構造を有し、ピリミジン代謝経路を阻害することが指摘されている（例えば、非特許文献３参照）。

一方、尿酸排泄低下型高尿酸血症では、尿酸の排泄が低下しており、尿酸と同じ機構により腎臓から排泄されるオキシプリノールを代謝物とするアロプリノールを使用すると、オキシプリノールの排泄も低下し、肝障害の頻度が増加することが報告されている（例えば、非特許文献４参照）。従って、原則として、尿酸排泄低下型にはプロベネシド、ベンズブロマロン等の尿酸排泄促進薬が使用される。しかしながら、これらの尿酸排泄促進薬は胃腸障害や尿路結石などの副作用も発現する。特にベンズブロマロンは、特異体質患者の場合には、劇症肝炎を起こすこともあることが知られている（例えば、非特許文献５及び６参照）。

このように、既存の尿酸生成抑制薬及び尿酸排泄促進薬ともに患者に対する使用制限や重篤な副作用が存在するといわれており、使いやすい高尿酸血症等の治療薬の開発が切望されている。

尿酸は主として腎臓から排泄されるが、腎臓における尿酸の動態については、これまで腎皮質より調製した刷子縁膜小胞（ＢＢＭＶ）を用いた実験により研究されてきた（例えば、非特許文献７及び８参照）。ヒトにおいて尿酸は腎臓糸球体を自由に通過し、近位尿細管において尿酸の再吸収及び分泌の機構が存在することが明らかになっている（例えば、非特許文献９参照）。

近年、ヒト腎臓尿酸トランスポーターをコードする遺伝子(SLC22A12)が同定された（例えば、非特許文献１０参照）。本遺伝子によりコードされるトランスポーター（urate transporter 1、以下、「ＵＲＡＴ１」という）はＯＡＴファミリーに属する１２回膜貫通型の分子である。ＵＲＡＴ１は腎臓に特異的にｍＲＮＡが発現し、更にヒト腎臓組織切片での近位尿細管管腔側における局在が認められた。アフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いた実験により、ＵＲＡＴ１を介する尿酸の取り込みが示された。更にその尿酸取り込みは乳酸、ピラジンカルボン酸(ＰＺＡ)、ニコチン酸などの有機アニオンとの交換により輸送され、尿酸排泄促進薬である、プロベネシド及びベンズブロマロンにより、ＵＲＡＴ１を介した尿酸取り込みが阻害されることも明らかとなった。従って、膜小胞を用いた実験により予想されていた、urate/anion exchangerであることが強く示唆された。即ちＵＲＡＴ１が腎臓における尿酸再吸収において重要な役割を担う輸送体であることが明らかとなった（例えば、非特許文献１０参照）。

また、ＵＲＡＴ１と疾患との関わりについても明らかとなっている。特発性腎性低尿酸血症は、腎臓における尿酸動態の異常により尿酸排泄が亢進し、血清尿酸値が低値を示す疾患である。この疾患においては、尿路結石や運動後急性腎不全の合併が多いことが知られている。この腎性低尿酸血症の原因遺伝子としてＵＲＡＴ１が同定された（例えば、非特許文献１０参照）。以上のことからもＵＲＡＴ１が血清尿酸値の調節に関与していることが強く示唆される。

従って、ＵＲＡＴ１阻害活性作用を有する物質は、高い血清尿酸値が関与する疾患、すなわち、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石等の治療薬及び予防薬として有用である。

高尿酸血症の治療に際して、尿酸生成抑制薬であるアロプリノールと尿酸排泄促進作用を有する薬剤との併用により、アロプリノール単独に比べ、より強力な血清尿酸値の低下が認められたことが報告されている（例えば、非特許文献１１及び１２参照）。すなわち、従来の単剤による治療で効果が十分でない場合には、尿酸生成抑制薬と尿酸排泄促進薬の併用により、より高い治療効果が期待できる。更に、尿酸排泄低下型高尿酸血症に対しては、血清尿酸値を低下させることにより尿中尿酸排泄量を減少させることができるため、尿酸排泄促進薬の単独治療による尿路結石の危険が軽減されると考えられる。また、混合型高尿酸血症に対しても、高い治療効果が期待できる。以上のように、尿酸生成抑制作用と尿酸排泄促進作用を併せ持つ薬剤は、非常に有用な高尿酸血症等の予防又は治療剤となると期待される。

なお、キサンチンオキシダーゼ阻害作用とＵＲＡＴ１阻害作用とを併せ持つ化合物として、天然物のモリン（ｍｏｒｉｎ）が知られている（非特許文献１３参照）。

キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する安息香酸又はサリチル酸誘導体が知られている（特許文献１−５参照）。しかしながら、いずれの文献にも本発明の（アザ）インドリジン誘導体は全く記載も示唆もない。
国際公開２００７／０４３４００号パンフレット 国際公開２００７／０４３４０１号パンフレット 国際公開２００８／１２６８９８号パンフレット 国際公開２００８／１２６８９９号パンフレット 国際公開２００８／１２６９０１号パンフレット 谷口敦夫ほか１名、モダンフィジシャン、２００４年、２４巻、第８号，ｐ.１３０９−１３１２ 荻野和秀ほか２名、日本臨床、２００３年、６１巻増刊号１、ｐ.１９７−２０１ Hideki Horiuchiほか６名、Life Science、２０００年、６６巻、２１号、ｐ.２０５１−２０７０ 山中寿ほか２名、高尿酸血症と痛風、メディカルレビュー社出版、１９９４年、２巻、１号、ｐ.１０３−１１１ Robert A Terkeltaub、N. Engl. J. Med.、２００３年、３４９巻、ｐ．１６４７−１６５５ Ming-Han H. Leeほか3名、Drug Safety、２００８年、３１巻、ｐ.６４３−６６５ Francoise Roch-Ramelほか２名、Am. J. Physiol.、１９９４年、２６６巻（Renal Fluid Electrolyte Physiol. ３５巻）、Ｆ７９７−Ｆ８０５ Francoise Roch-Ramelほか２名、J. Pharmacol. Exp. Ther.、１９９７年、２８０巻、ｐ.８３９−８４５ Gim Gee Teng他２名、Drugs、２００６年、６６巻、ｐ．１５４７−１５６３ Atsushi Enomotoほか１８名、Nature、２００２年、４１７巻、ｐ.４４７−４５２ S Takahashiほか５名、Ann. Rheum. Dis.、２００３年、６２巻、ｐ.５７２−５７５ M.D.Feherほか４名、Rheumatology、２００３年、４２巻、ｐ.３２１−３２５ Zhifeng Yuほか２名、J. Pharmacol. Exp. Ther.、２００６年、３１６巻、ｐ.１６９−１７５

本発明は、尿酸生成抑制作用を有する、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬を提供することを課題とする。

本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表される（アザ）インドリジン誘導体が、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を示し、血清尿酸値を顕著に低下させることから、新規な血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬となり得ることを見出し、本発明をなすに至った。

即ち、本発明は、
〔１〕式（Ｉ）：

〔式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４の０〜２個は窒素原子であり、残りはＣＲ^１であり；
Ｔ^１及びＴ^２のいずれか一方がシアノであり、他方が式：

で表される基（但し、Ｔ^１がシアノの場合、Ｘ^１〜Ｘ^４の少なくとも１個は窒素原子である）；
Ｒ¹は、独立して、以下の（１）〜（８）：
（１）水素原子；
（２）ハロゲン原子；
（３）水酸基；
（４）アミノ；
（５）カルバモイル；
（６）シアノ；
（７）カルボキシ；
（８）それぞれ置換基群Ｇから選択される任意の基を有していてもよい以下の基：Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_２−７アシル、Ｃ_２−７アシルアミノ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルスルファモイル、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_３−８シクロアルキル、３〜８員環へテロシクロアルキル、Ｃ_５−８シクロアルケニル、５〜８員環へテロシクロアルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_６アリール、５又は６員環ヘテロアリール、Ｃ_６アリールオキシ、Ｃ_６アリールアミノ、Ｃ_６アリールカルボニル又はＣ_６アリールカルボニルアミノ；の何れかであり；
置換基群Ｇは、フッ素原子、塩素原子、水酸基、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ及びモノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ；
環Ｕは、ベンゼン環又は５又は６員環へテロアリール；
ｍは０〜２の整数；
Ｒ^２はフッ素原子、水酸基、アミノ、メチル又はトリフルオロメチル（ｍが２であるとき、２つのＲ^２は互いに同一でも異なっていてもよい。）；
である。〕で表される（アザ）インドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；

〔２〕式（Ｉ）で表される（アザ）インドリジン誘導体が、式(Ｉａ)〜(Ｉｉ)：

〔式中、
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｃは、独立して、以下の（ａ１）〜（ａ４）：
（ａ１）水素原子；
（ａ２）ハロゲン原子；
（ａ３）水酸基；
（ａ４）それぞれ置換基群Ｇから選択される任意の基を有していてもよい以下の基：Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_２−７アシル、Ｃ_３−８シクロアルキル、３〜８員環へテロシクロアルキル、Ｃ_６アリール及び５又は６員環ヘテロアリール；の何れかであり；
Ｒ^２aは、水素原子、フッ素原子、水酸基又はアミノ；
環Ｕ及び置換基群Ｇは前記〔１〕と同じ意味；である。〕の何れかで表される化合物である、前記〔１〕記載の（アザ）インドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；

〔３〕環Ｕがベンゼン環、ピリジン環又はチアゾール環である前記〔２〕記載の（アザ）インドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；

〔４〕式：

で表される基が、式：

で表される基であり；
Ｒ^２ｂは水素原子又は水酸基；である、前記〔３〕記載の（アザ）インドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；

〔５〕Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｃが、独立して、以下の（ｂ１）〜（ｂ４）：
（ｂ１）水素原子；
（ｂ２）ハロゲン原子；
（ｂ３）水酸基；
（ｂ４）それぞれフッ素原子で置換されていてもよい以下の基：Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ又はヒドロキシＣ_１−６アルキル；の何れかである前記〔３〕又は〔４〕記載の（アザ）インドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；

〔６〕式（ＩＩ）：

〔式中、
Ｔ^１及びＴ^２のいずれか一方がシアノであり、他方が式：

で表される基；
Ｒ^３は、独立して、以下の（ｃ１）〜（ｃ４）：
（ｃ１）水素原子；
（ｃ２）ハロゲン原子；
（ｃ３）水酸基；
（ｃ４）それぞれ置換基群Ｇから選択される任意の基を有していてもよい以下の基：Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_２−７アシル、Ｃ_３−８シクロアルキル、３〜８員環へテロシクロアルキル、Ｃ_６アリール及び５又は６員環ヘテロアリール；の何れかであり；
Ｒ^２aは、水素原子、フッ素原子、水酸基又はアミノ；
環Ｕ及び置換基群Ｇは前記〔１〕と同じ意味；である。〕で表される前記〔１〕記載の（アザ）インドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；

〔７〕Ｒ^３が、独立して、以下の（ｄ１）〜（ｄ４）：
（ｄ１）水素原子；
（ｄ２）ハロゲン原子；
（ｄ３）水酸基；
（ｄ４）それぞれフッ素原子で置換されていてもよい以下の基：Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ又はヒドロキシＣ_１−６アルキル；の何れかである前記〔６〕記載の（アザ）インドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；

〔８〕式（ＩＩａ）：

〔式中、
Ｒ^２ｂは水素原子又は水酸基；
Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ及びＲ^３ｃは、独立して、以下の（ｅ１）〜（ｅ４）：
（ｅ１）水素原子；
（ｅ２）ハロゲン原子；
（ｅ３）水酸基；
（ｅ４）それぞれフッ素原子で置換されていてもよい以下の基：Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ又はヒドロキシＣ_１−６アルキル；の何れかである。〕で表される、前記〔７〕記載の（アザ）インドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；

〔９〕式（ＩＩｂ）：

〔式中、
Ｒ^２ｂは水素原子又は水酸基；
Ｒ^３ｂ及びＲ^３ｃは、独立して、以下の（ｆ１）〜（ｆ４）：
（ｆ１）水素原子；
（ｆ２）ハロゲン原子；
（ｆ３）水酸基；
（ｆ４）それぞれフッ素原子で置換されていてもよい以下の基：Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ又はヒドロキシＣ_１−６アルキル；の何れかである。〕で表される、前記〔７〕記載の（アザ）インドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；

〔１０〕Ｒ^２ｂが水酸基；
Ｒ^３ａが水素原子、フッ素原子又は塩素原子；
Ｒ^３ｂが水素原子、フッ素原子、メチル、エチル又はメトキシ；
Ｒ^３ｃが水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル又はトリフルオロメチル；である前記〔８〕記載の（アザ）インドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１１〕Ｒ^２ｂが水酸基；
Ｒ^３ｂが水素原子、フッ素原子、メチル、エチル又はメトキシ；
Ｒ^３ｃが水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル又はトリフルオロメチル；である前記〔９〕記載の（アザ）インドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；

〔１２〕式（Ｉｊ）：

〔式中、
Ｒ^２ｂは水素原子又は水酸基；
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは前記〔５〕と同じ意味；である。〕で表される、前記〔５〕記載の（アザ）インドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１３〕Ｒ^２ｂが水酸基；
Ｒ^１ａが水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル；
Ｒ^１ｂが水素原子、フッ素原子、メチル、エチル又はメトキシ；
である前記〔１２〕記載の（アザ）インドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；

〔１４〕前記〔１〕〜〔１３〕の何れかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤；
〔１５〕前記〔１〕〜〔１３〕の何れかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物；
〔１６〕高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、前記〔１５〕記載の医薬組成物；
〔１７〕高尿酸血症の予防又は治療用である、前記〔１６〕記載の医薬組成物；
〔１８〕血清尿酸値低下薬である、前記〔１５〕記載の医薬組成物；
〔１９〕尿酸生成抑制薬である、前記〔１５〕記載の医薬組成物；等に関するものである。

また別の態様として、本発明は、
〔２０〕Ｒ¹が、独立して、以下の（１）〜（７）：
（１）水素原子；
（２）ハロゲン原子；
（３）水酸基；
（４）アミノ；
（５）シアノ；
（６）カルボキシ；
（７）それぞれ置換基群Ｇから選択される任意の基を有していてもよい以下の基：Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_２−７アシル、Ｃ_２−７アシルアミノ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルスルファモイル、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_３−８シクロアルキル、３〜８員環へテロシクロアルキル、Ｃ_５−８シクロアルケニル、５〜８員環へテロシクロアルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_６アリール、５又は６員環ヘテロアリール、Ｃ_６アリールオキシ、Ｃ_６アリールアミノ、Ｃ_６アリールカルボニル又はＣ_６アリールカルボニルアミノ；の何れかである前記〔１〕記載の（アザ）インドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；及び
前記〔２〕〜〔１９〕において、〔１〕を〔２０〕に読み替えた前記〔２〕〜〔１９〕；等に関するものである。

また別の態様として、本発明は、
〔２１〕式（ＩＩＩ）：

〔式中、
環Ｕ、Ｒ^２ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｃは前記〔２〕と同じ意味；である。〕で表されるアザインドール誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；

〔２２〕式：

で表される基が、式：

で表される基であり；
Ｒ^１ｂが水素原子、フッ素原子、メチル又はメトキシ；
Ｒ^１ｃが水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル又はトリフルオロメチル；である、前記〔２１〕記載のアザインドール誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；及び
前記〔１４〕〜〔１９〕において、〔１〕〜〔１３〕を〔２１〕又は〔２２〕に読み替えた前記〔１４〕〜〔１９〕；等に関するものである。

本発明において各用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
「５又は６員環ヘテロアリール」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される同一又は異なるヘテロ原子を１〜３個環内に含む５又は６員環の芳香族複素環をいい、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、ピロニル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル等が挙げられる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいう。
「Ｃ_１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルキル基をいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
「Ｃ_１−６アルキレン」とは、上記Ｃ_１−６アルキルから派生する２価の基をいう。
「Ｃ_２−６アルケニル」とは、炭素数２〜６の直鎖状又は分岐状のアルケニル基をいい、ビニル、アリル、１−プロペニル等が挙げられる。
「Ｃ_２−６アルキニル」とは、炭素数２〜６の直鎖状又は分岐状のアルキニル基をいい、エチニル、２−プロピニル等が挙げられる。
「Ｃ_１−６アルコキシ」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基をいい、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
「モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ」とは、上記Ｃ_１−６アルキルでモノ又はジ置換されたアミノ基をいう。
「Ｃ_２−７アシル」とは、（Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基をいい、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル等が挙げられる。
「Ｃ_２−７アシルアミノ」とは、（Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で表される基をいう。

「モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルカルバモイル」とは、上記Ｃ_１−６アルキルでモノ又はジ置換されたカルバモイル基をいう。
「Ｃ_１−６アルキルスルホニル」とは、（Ｃ_１−６アルキル）−ＳＯ_２−で表される基をいい、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。
「Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ」とは、（Ｃ_１−６アルキル）−ＳＯ_２−ＮＨ−で表される基をいい、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルスルファモイル」とは、上記Ｃ_１−６アルキルでモノ又はジ置換されたスルファモイル基をいう。
「Ｃ_１−６アルキルチオ」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルキルチオ基をいい、メチルチオ、エチルチオ等が挙げられる。
「Ｃ_３−８シクロアルキル」とは、３〜８員環の飽和環状炭化水素基をいい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロオクチルが挙げられる。
「３〜８員環へテロシクロアルキル」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜２個環内に含む３〜８員環のヘテロシクロアルキル基をいい、アジリジノ、アゼチジノ、モルホリノ、２−モルホリニル、チオモルホリノ、１−ピロリジニル、ピペリジノ、４−ピペリジル、１−ピペラジル、１−ピロリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。
「Ｃ_５−８シクロアルケニル」とは、５〜８員環のシクロアルケニル基をいい、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル等が挙げられる。
「５〜８員環へテロシクロアルケニル」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜２個環内に含む５〜８員環のヘテロシクロアルケニル基をいい、２，３−ジヒドロフリル、２，５−ジヒドロフリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル等が挙げられる。
「Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ」とは、（Ｃ_３−８シクロアルキル）−Ｏ−で表される基をいい、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。

「Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ」とは、（Ｃ_３−８シクロアルキル）−ＮＨ−で表される基をいう。
「Ｃ_６アリール」とは、フェニルをいう。
「Ｃ_６−１０アリール」とは、フェニル又はナフチルをいう。
「Ｃ_６アリールオキシ」とは、（Ｃ_６アリール）−Ｏ−で表される基をいい、フェニルオキシ等が挙げられる。
「Ｃ_６アリールアミノ」とは、（Ｃ_６アリール）−ＮＨ−で表される基をいう。
「Ｃ_６アリールカルボニル」とは、（Ｃ_６アリール）−Ｃ（Ｏ）−で表される基をいい、ベンゾイル基等が挙げられる。
「Ｃ_６アリールカルボニルアミノ」とは、（Ｃ_６アリール）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
で表される基をいう。
「ヒドロキシＣ_１−６アルキル」とは、１又は２個の水酸基で置換された上記Ｃ_１−６アルキルをいう。
「フッ素原子で置換されていてもよい」とは、置換基として１〜５個のフッ素原子を有していてもよいことをいう。なお、フッ素原子で置換されていてもよい基がメチル、メトキシ、Ｎ−メチルアミノである場合は、１〜３個のフッ素原子を有していてもよいことをいい、ヒドロキシメチルである場合は、１又は２個のフッ素原子を有していてもよいことをいう。
「置換基群Ｇから選択される任意の基を有していてもよい」とは、置換基群Ｇから選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよいことをいい、無置換又は１個有するのが好ましい。但し、置換基群Ｇから選択される基がフッ素原子である場合は、上記「フッ素原子で置換されていてもよい」と同義である。

本発明の式（Ｉ）で表される（アザ）インドリジン誘導体は、例えば、以下の製法１〜４に記載の方法もしくはそれに準じた方法、又はその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法等に従い製造することもできる。尚、保護基が必要な場合は、常法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（第４版）に記載の方法）に従い、適宜導入及び脱離の操作を組み合わせて実施することもできる。各反応は、必要に応じて、耐圧反応容器を用いて行うこともできる。また、各反応の加熱には、必要に応じて、マイクロ波の照射を利用してもよい。

本発明の式（Ｉ）で表される（アザ）インドリジン誘導体は、以下の製法１の方法で製造することもできる。

〔製法１〕

式中のＬ^１はヨウ素原子、臭素原子及び塩素原子等の脱離基であり、Ｒ^ａは水素原子又はＣ_１−６アルキル（但し、２つのＲ^ａはお互いに異なっていてもよく、また、お互いに結合して環を形成してもよい）であり、Ｘ^１〜Ｘ^４、環Ｕ、Ｒ^２、ｍ、Ｔ^１及びＴ^２は前記と同じ意味をもつ。

工程１
（アザ）インドリジン化合物（１）又は（２）とホウ素化合物（３）とを、不活性溶媒中、塩基及びパラジウム触媒等存在下、カップリング反応を行い、本発明の（アザ）インドリジン誘導体（Ｉ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、フッ化カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン等が挙げられる。パラジウム触媒等としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ニッケル（ＩＩ）ジクロリド等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。

本発明の式（Ｉ）で表される（アザ）インドリジン誘導体のうちＴ^１がシアノである（アザ）インドリジン誘導体（ＩＡ）は、以下の製法２の方法で製造することもできる。

〔製法２〕

式中のＸ^１〜Ｘ^４、環Ｕ、Ｒ^２及びｍは前記と同じ意味をもつ。

工程２
化合物（４）を不活性溶媒中、塩基及び二酸化マンガン存在下、アクリロニトリル（５）と反応させることにより、本発明の（アザ）インドリジン誘導体（ＩＡ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。

前記製法１で使用される（アザ）インドリジン化合物（１）は、例えば、以下の製法３の方法で製造することもできる。

〔製法３〕

式中のＬ^２はヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メシルオキシ基又はトシルオキシ基等の脱離基であり、Ｘ^１〜Ｘ^４及びＬ^１は前記と同じ意味をもつ。

工程３
ヘテロ環化合物（６）を不活性溶媒中、カルボン酸化合物（７）と反応させることにより、化合物（８）を製造することもできる。不活性溶媒としては、酢酸エチル、アセトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。

工程４
化合物（８）を不活性溶媒中、塩基及び二酸化マンガン存在下、アクリロニトリルと反応させることにより、化合物（９）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。

工程５
化合物（９）を、不活性溶媒中、ハロゲン化試薬存在下、ハロゲン化することにより、化合物（１）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、酢酸、アセトニトリル、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、これらの混合溶媒等が挙げられる。ハロゲン化試薬としては、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。

前記製法１で使用される（アザ）インドリジン化合物（２）は、例えば、以下の製法４の方法で製造することもできる。

〔製法４〕

式中のＸ^１〜Ｘ^４及びＬ^１は前記と同じ意味をもつ。

工程６
ヘテロ環化合物（６）を不活性溶媒中、テトラシアノエチレンオキシドと反応させることにより、化合物（１０）を製造することもできる。不活性溶媒としては、酢酸エチル、アセトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、これらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。

工程７
化合物（１０）を、不活性溶媒中、ビス（トリメチルシリル）アセチレンと反応させることにより、化合物（１１）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、これらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。

工程８
化合物（１１）を、不活性溶媒中、フッ化物と反応させることにより、化合物（１２）を製造することもできる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。フッ化物としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素酸、フッ化セシウム等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。

工程９
化合物（１２）を、不活性溶媒中、ハロゲン化試薬を用いてハロゲン化することにより、化合物（２）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、酢酸、アセトニトリル、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、これらの混合溶媒等が挙げられる。ハロゲン化試薬としては、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。

前記製法において使用される保護基としては、一般的に有機合成反応において用いられる各種の保護基を用いることができる。例えば、水酸基の保護基としては、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、アリル基等の他、２つの水酸基が隣接する場合は、イソプロピリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基等を挙げることができる。チオール基の保護基としては、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。アミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフルオロアセチル基、アセチル基、フタロイル基等を挙げることができる。カルボキシ基の保護基としては、Ｃ_１−６アルキル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アリル基等を挙げることができる。

本発明の式（Ｉ）で表される（アザ）インドリジン誘導体は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法、固相抽出法等により単離精製することができる。

本発明の式（Ｉ）で表される（アザ）インドリジン誘導体は、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩等の無機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−アミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、リジン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニル−シクロヘキシルアミン等の有機塩基との付加塩等を挙げることができる。

本発明の式（Ｉ）で表される(アザ)インドリジン誘導体のうち、不飽和結合を有する化合物には、２つの幾何異性体である、シス（Ｚ）体の化合物及びトランス（Ｅ）体の化合物が存在するが、本発明においてはそのいずれの化合物を使用してもよく、それらの混合物であっても構わない。

本発明の式（Ｉ）で表される(アザ)インドリジン誘導体のうち、不斉炭素原子を有する化合物には、１つの不斉炭素につきそれぞれＲ配置の化合物及びＳ配置の化合物が存在するが、本発明においてはいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であっても構わない。

本発明の式（Ｉ）で表される（アザ）インドリジン誘導体には、種々の互変異性体が存在することがあるが、本発明の化合物にはそれらの互変異性体も含まれる。

本発明において、プロドラッグとは、生体内において式（Ｉ）で表される化合物に変換される化合物をいう。本発明の式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、対応するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、式（Ｉ）で表される化合物における水酸基、カルボキシ基、その他プロドラッグ化の可能な基から選択される１以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる（「月刊薬事 医薬品適正使用のための臨床薬物動態」，２０００年３月臨時増刊号，第４２巻，第４号，ｐ．６６９−７０７、「新・ドラッグデリバリーシステム」，株式会社シーエムシー発行，２０００年１月３１日，ｐ．６７−１７３参照）。
水酸基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル等のＣ_１−６アルキル−ＣＯ−；ベンゾイル等のＣ_６−１０アリール−ＣＯ−；Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−ＣＯ−；Ｃ_１−６アルキル−ＯＣＯ−Ｃ_１−６アルキレン−ＣＯ−；メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等のＣ_１−６アルキル−ＯＣＯ−；Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−ＯＣＯ−；アセチルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−（アセチルオキシ）エチル、１−（ピバロイルオキシ）エチル等のＣ_１−６アルキル−ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン；メトキシカルボニルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エチル等のＣ_１−６アルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン；シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル等のＣ_３−８シクロアルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン；グリシン等のアミノ酸とのエステル及びアミド；等を挙げることができる。
カルボキシ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のＣ_１−６アルキル；ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、１−（ピバロイルオキシ）エチル、１−（アセチルオキシ）エチル等のＣ_１−６アルキル−ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン；エチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エチル等のＣ_１−６アルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン；シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル等のＣ_３−８シクロアルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン基等を挙げることができる。

本発明において、薬理学的に許容される塩には、水又はエタノール等の薬理学的に許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。

本発明の医薬組成物は、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石などの高い血清尿酸値が関与する疾患の予防又は治療に有用であり、特には、高尿酸血症に有用である。

本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、その有効成分である式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患及び治療の程度等により適宜決定されるが、例えば、経口投与の場合成人１日当たり概ね１〜２０００ｍｇ、より好ましくは、１〜２００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合成人１日当たり概ね０．５〜１０００ｍｇ、より好ましくは、０．５〜１００ｍｇの範囲で、一回又は数回に分けて投与することができる。

本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、用法に応じ、経口的又は非経口的に種々の剤型のものが使用されるが、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤などの経口投与製剤が好ましい。

これらの医薬組成物は、その剤形に応じ薬剤学的に公知の手法に従い、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などの医薬品添加物と適宜混合することにより製剤化することができる。

例えば、散剤は、有効成分に必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和して散剤とする。例えば、錠剤は、有効成分に、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などを加え、常法に従い打錠して錠剤とし、さらに必要に応じ、適宜コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠などにする。例えば、カプセル剤は、有効成分に、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和した後、又は常法に従い顆粒又は細粒とした後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とする。さらに、このような経口投与製剤の場合は予防又は治療方法に応じて、速放性もしくは徐放性製剤とすることもできる。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩に、他の高尿酸血症治療薬又は痛風治療薬を組み合せて使用することもできる。本発明において使用できる他の高尿酸血症治療薬としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム等の尿アルカリ化薬等を挙げることもできる。また他の痛風治療薬としてはコルヒチン、又はインドメタシン、ナプロキセン、フェンブフェン、プラノプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、エトリコキシブ、テノキシカム等の非ステロイド性抗炎症薬、及びステロイド等を挙げることができる。他の高尿酸血症治療薬又は痛風治療薬を組み合せて使用する場合、本発明の有効成分と同時に配合した単一の医薬組成物を用いてもよく、本発明の有効成分を含有する医薬組成物とは別個に製造した医薬組成物として同時に又は間隔をずらして併用してもよい。また、本発明の有効成分以外の薬剤と組み合せて使用する場合、本発明の化合物の投与量は、組み合せて使用する他の薬剤の投与量に応じて減量することができ、場合により、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることや、組み合せて使用する他の薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。

本発明の一つの態様として、式（Ｉ）で表される（アザ）インドリジン誘導体において、好ましくはＸ^１〜Ｘ^４の０又は1個が窒素原子であり、より好ましくは、1個が窒素原子であり、より具体的には、好ましくは、式（Ｉａ）〜（Ｉｉ）で表される化合物であり、より好ましくは、式（Ｉａ）〜（Ｉｈ）で表される化合物であり、さらにより好ましくは、式（Ｉａ）又は（Ｉｈ）で表される化合物である。
環Ｕは好ましくは、ベンゼン環、ピリジン環又はチアゾール環であり、より好ましくは、ベンゼン環である。
（Ｒ^２)_ｍは好ましくは、ｍが０であるか、又はｍが１でかつＲ^２がフッ素原子、水酸基、アミノ、メチル又はトリフルオロメチルであり、より好ましくは、ｍが０であるか、又はｍが１でかつＲ^２がフッ素原子、水酸基又はアミノであり、さらにより好ましくは、ｍが０であるか、又はｍが１でかつＲ^２が水酸基であり、さらにより好ましくは、ｍが１でかつＲ^２が水酸基である。
Ｒ^１は好ましくは独立して、以下の（ａ１）〜（ａ４）：
（ａ１）水素原子；
（ａ２）ハロゲン原子；
（ａ３）水酸基；
（ａ４）それぞれ置換基群Ｇから選択される任意の基を有していてもよい以下の基：Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_２−７アシル、Ｃ_３−８シクロアルキル、３〜８員環へテロシクロアルキル、Ｃ_６アリール及び５又は６員環ヘテロアリール；の何れかであり；
より好ましくは、独立して、以下の（ｂ１）〜（ｂ４）：
（ｂ１）水素原子；
（ｂ２）ハロゲン原子；
（ｂ３）水酸基；
（ｂ４）それぞれフッ素原子で置換されていてもよい以下の基：Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ又はヒドロキシＣ_１−６アルキル；の何れかであり；より具体的には、
Ｒ^１ａはより好ましくは水素原子又はハロゲン原子であり、さらにより好ましくは、水素原子、塩素原子又はフッ素原子である。
Ｒ^１ｂはより好ましくは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシであり、さらにより好ましくは、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル又はメトキシである。
Ｒ^１ｃはより好ましくは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル又は置換基群Ｇとしてフッ素原子もしくは塩素原子を有するＣ_１−６アルキルであり、さらにより好ましくは水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル又はトリフルオロメチルである。

また、本発明の一つの態様として、式（ＩＩ）で表される（アザ）インドリジン誘導体において、環Ｕは好ましくは、ベンゼン環、ピリジン環又はチアゾール環であり、より好ましくは、ベンゼン環である。
Ｒ^３は好ましくは独立して、以下の（ｃ１）〜（ｃ４）：
（ｃ１）水素原子；
（ｃ２）ハロゲン原子；
（ｃ３）水酸基；
（ｃ４）それぞれ置換基群Ｇから選択される任意の基を有していてもよい以下の基：Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_２−７アシル、Ｃ_３−８シクロアルキル、３〜８員環へテロシクロアルキル、Ｃ_６アリール及び５又は６員環ヘテロアリール；の何れかであり；
より好ましくは、独立して、以下の（ｄ１）〜（ｄ４）：
（ｄ１）水素原子；
（ｄ２）ハロゲン原子；
（ｄ３）水酸基；
（ｄ４）それぞれフッ素原子で置換されていてもよい以下の基：Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ又はヒドロキシＣ_１−６アルキル；の何れかであり；より具体的には、
Ｒ^３ａはより好ましくは水素原子又はハロゲン原子であり、さらにより好ましくは、水素原子、塩素原子又はフッ素原子である。
Ｒ^３ｂはより好ましくは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシであり、さらにより好ましくは、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル又はメトキシである。
Ｒ^３ｃはより好ましくは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル又は置換基群Ｇとしてフッ素原子もしくは塩素原子を有するＣ_１−６アルキルであり、さらにより好ましくは水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル又はトリフルオロメチルである。

また、本発明の一つの態様として、式（Ｉ）で表される（アザ）インドリジン誘導体において、ＵＲＡＴ１阻害活性をも有する化合物が好ましい。
このような化合物として例えば、下記一般式（ＩＩＡ）：

〔式中のＲ^１１ａは水素原子、塩素原子又はフッ素原子；Ｒ^１１ｂは水素原子、メチル又はメトキシ；である。〕で表される（アザ）インドリジン誘導体；
下記の一般式（ＩＩＢ）：

〔式中のＲ^２１ｂは水素原子、メチル又はメトキシ；である。〕で表される（アザ）インドリジン誘導体；
下記の一般式（IＣ）：

〔式中のＲ^３１ａは水素原子、塩素原子、フッ素原子又はメチル；Ｒ^３１ｂは水素原子、メチル又はメトキシ；である。〕で表されるインドリジン誘導体；等が挙げられる。

本明細書において、式（Ｉ）で表される（アザ）インドリジン誘導体について述べたことは、特に支障のない限り、式（ＩＩＩ）で表されるアザインドール誘導体についても同様である。

本発明の式（Ｉ）で表される（アザ）インドリジン誘導体は、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を発現して尿酸生成を抑制する。従って、本発明の式（Ｉ）で表される（アザ）インドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩は、血清尿酸値上昇を顕著に抑制することができ、高尿酸血症等の血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用である。

本発明の内容を以下の参考例、実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。

参考例１
２−メトキシメトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル
４−ヨード−２−メトキシメトキシ−安息香酸メチル（１．２９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に室温にて、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．１２ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０５ｇ）及び酢酸カリウム（１．１８ｇ）を加え、８０℃にて８時間撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．５２ｇ）を得た。

参考例２
５−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル
ピリダジン（１．１０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に０℃にて、テトラシアノエチレンオキシド（２．００ｇ）を加え、同温にて一晩撹拌した。減圧下濃縮し、得られた固体をジクロロメタンで洗浄し、減圧下５０℃にて乾燥した。得られた固体（１．９０ｇ）のトルエン（３０ｍＬ）懸濁液に室温にて、ビス（トリメチルシリル）アセチレン（２２．９ｇ）を加え、２日間加熱還流した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、５，６−ビストリメチルシラニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル及び５−トリメチルシラニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリルの混合物（１．６０ｇ）を得た。得られた混合物（１．６０ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（５．７ｍＬ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（１．１０ｇ）を得た。得られた化合物（１．１０ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に室温にて、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５０ｇ）を加え、同温にて３時間撹拌した。反応混合物に、１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１．２３ｇ）を得た。

参考例３
５−ブロモ−２−メチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル
参考例２と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

参考例４
５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル
参考例２と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

参考例５
５−ブロモ−２−クロロピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル
参考例２と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

参考例６
５−ブロモ−２−メトキシピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル
参考例２と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

参考例７
１−ブロモインドリジン−３−カルボニトリル
ピリジン（２．００ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に室温にて、ブロモアセトニトリル（３．６４ｇ）を加え、一晩加熱還流した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下５０℃にて乾燥した。得られた固体（４．９ｇ）のクロロベンゼン（３０ｍＬ）懸濁液に室温にて、アクリル酸ベンジル（７．９９ｇ）、二酸化マンガン（１０．７０ｇ）及びトリエチルアミン（２．４９ｇ）を加え、８０℃にて５時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、３−シアノインドリジン−１−カルボン酸ベンジル（４．９０ｇ）を得た。得られた化合物（２．５０ｇ）のメタノール（１５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の混合溶液に、１０％パラジウム／カーボン（約５０％含水）（０．２５ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、エーテルで抽出した。水層に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を減圧下５０℃にて乾燥し、３−シアノインドリジン−１−カルボン酸（０．６３ｇ）を得た。得られた化合物（０．６３ｇ）のキノリン（５ｍＬ）懸濁液に室温にて、銅（０．０５ｇ）を加え、２２０℃にて４５分間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、インドリジン−３−カルボニトリル（０．２３ｇ）を得た。得られた化合物（０．２３ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に室温にて、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３７ｇ）を加え、同温にて２時間撹拌した。反応混合物に、１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．３０ｇ）を得た。

参考例８
１−ブロモ−６−フルオロインドリジン−３−カルボニトリル
参考例７と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

参考例９
７−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボニトリル
ピリダジン（２５ｇ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）溶液に室温にて、ブロモ酢酸（５２ｇ）を加え、８０℃にて一晩撹拌した。減圧下濃縮し、析出した固体を減圧下乾燥した。得られた固体（１７ｇ）のクロロベンゼン（１６０ｍＬ）懸濁液に室温にて、アクリロニトリル（８．２８ｇ）、二酸化マンガン（３３ｇ）及びトリエチルアミン（７．８９ｇ）を加え、８０℃にて５時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボニトリル（０．３０ｇ）を得た。得られた化合物（０．３０ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に室温にて、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．４１ｇ）を加え、同温にて３時間撹拌した。反応混合物に、１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．２０ｇ）を得た。

参考例１０
４−（５−シアノ−４−メチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）安息香酸メチル
４−メチルピリダジン（１．００ｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に室温にて、４−ブロモメチル−安息香酸メチル（２．９２ｇ）を加え、８０℃にて一晩撹拌した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥した。得られた固体（４．５０ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２６ｍＬ）溶液に室温にて、アクリロニトリル（３．６９ｇ）、二酸化マンガン（６．０５ｇ）及びトリエチルアミン（４．２２ｇ）を加え、８０℃にて７時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．３３０ｇ）を得た。

参考例１１
４−（８−シアノピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）安息香酸メチル
参考例１０と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

参考例１２
８−ブロモピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル
参考例２と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。

参考例１３
４−（３−シアノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−メトキシメトキシ−安息香酸エチル
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に室温にて、４−フルオロ−２−メトキシメトキシ−安息香酸エチル（０．８５ｇ）及び炭酸セシウム（２．２１ｇ）を加え、８０℃にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、２−メトキシメトキシ−４−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−安息香酸エチル（０．６０ｇ）を得た。得られた化合物（０．６０ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３３ｇ）を加え、同温にて２時間撹拌した。反応混合物に、１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、４−（３−ブロモピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−メトキシメトキシ−安息香酸エチル（０．４９ｇ）を得た。得られた化合物（０．４９ｇ）のＮ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）溶液に室温にて、シアン化亜鉛及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２８ｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用い、１５０℃にて１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．２５ｇ）を得た。

実施例１
４−（７−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル）安息香酸
５−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（０．０２２ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）の混合溶液に室温にて、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（０．０２０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００６ｇ）及び炭酸セシウム（０．０４８ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下８０℃にて３時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→１０／９０）にて精製し、４−（７−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル）安息香酸メチル（０．０１８ｇ）を得た。得られた化合物（０．０１８ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶液に室温にて、水酸化リチウム・１水和物（０．００８ｇ）を加え、同温にて一晩撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を減圧下５０℃にて乾燥し、標記化合物（０．００２ｇ）を得た。

実施例２
４−（７−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル）−２−ヒドロキシ−安息香酸
５−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（０．３８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合溶液に室温にて、２−メトキシメトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（０．５５ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０ｇ）及び炭酸セシウム（０．８３ｇ）を加え、８０℃にて７時間撹拌した。放冷後、反応混合物に水を注ぎ、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→１０／９０）にて精製し、４−（７−シアノピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル）−２−メトキシメトキシ−安息香酸メチル（０．４１ｇ）を得た。得られた固体（０．４１ｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）、エタノール（６ｍＬ）及び水（６ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム・１水和物（０．２４ｇ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、５０℃にて一晩撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取した。この固体を水で洗浄し、減圧下５０℃にて乾燥して標記化合物（０．３０ｇ）を得た。

実施例３〜６
実施例２と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例３〜６の化合物を得た。

実施例７
実施例１と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例７の化合物を得た。

実施例８〜９
実施例２と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例８〜９の化合物を得た。

実施例１０
実施例１と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例１０の化合物を得た。

実施例１１
４−（５−シアノ−４−メチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）安息香酸
４−（５−シアノ−４−メチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル）安息香酸メチル（０．３５ｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）、エタノール（３．５ｍＬ）及び水（３．５ｍＬ）の混合溶液に室温にて、水酸化リチウム・１水和物（０．１４ｇ）を加え、同温にて一晩撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出した固体をろ取し、水及びメタノールで洗浄した。得られた固体を減圧下５０℃にて乾燥し、標記化合物（０．０８８ｇ）を得た。

実施例１２
実施例２と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例１２の化合物を得た。

実施例１３
実施例１１と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例１３の化合物を得た。

実施例１４
４−（６−シアノピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−２−ヒドロキシ−安息香酸
８−ブロモピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル（０．０３８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）の混合溶液に室温にて、２−メトキシメトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（０．０６６ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１ｇ）及び炭酸セシウム（０．０８４ｇ）を加え、８０℃にて６時間撹拌した。放冷後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→１０／９０）にて精製し、４−（６−シアノピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−２−メトキシメトキシ−安息香酸メチル（０．０１６ｇ）を得た。得られた化合物（０．０１６ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム・１水和物（０．０１ｇ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、５０℃にて一晩撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取した。この固体を水で洗浄し、減圧下５０℃にて乾燥して４−（６−カルバモイルピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−２−ヒドロキシ−安息香酸（０．０１３ｇ）を得た。得られた化合物（０．０１ｇ）のジクロロメタン溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物（０．０３５ｇ）及びトリエチルアミン（０．０２７ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／ジクロロメタン＝３０／７０→５０／５０）にて精製した。得られた固体に酢酸エチル、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、有機層を濃縮し、標記化合物（０．００１ｇ）を得た。

実施例１５
４−（３−シアノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−安息香酸
４−（３−シアノピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−メトキシメトキシ−安息香酸エチル（０．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（７．２ｍＬ）、エタノール（３．６ｍＬ）及び水（３．６ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム・１水和物（０．１５ｇ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、５０℃にて一晩撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取した。この固体を水で洗浄し、減圧下５０℃にて乾燥して標記化合物（０．１５ｇ）を得た。

実施例１６
実施例２と同様の方法により、対応する原料を用いて実施例１６の化合物を得た。

上記実施例化合物１〜１６の化学構造式及び^１Ｈ−ＮＭＲデータを表１〜３に示す。

表中の略号は、Ｅｘ. Ｎｏ.は実施例番号、Ｓｔｒ.は化学構造式を、それぞれ示す。

試験例１
キサンチンオキシダーゼ阻害活性
（１）試験化合物の調製
試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（和光純薬社製）にて４０ｍＭの濃度になるように溶解した後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用いて希釈して目的の濃度になるように調製した。

（２）測定方法
キサンチンオキシダーゼ（ウシミルク由来、シグマ社製）をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で０．０２ｕｎｉｔｓ／ｍＬに調製し、９６穴プレートに５０μＬ／穴ずつ加えた。更にＰＢＳを用いて希釈した試験化合物を５０μＬ／穴ずつ加えた。ＰＢＳを用いて調製した２００μＭのキサンチン（和光純薬社製）を１００μＬ／穴で加え、室温で１０分間反応させた。２９０ｎｍの条件下において、マイクロプレートリーダースペクトラマックスプラス３８４（モレキュラーデバイス社製）を用いて吸光度を測定した。キサンチンを加えない条件下での吸光度を０％とし、試験化合物を加えていない対照を１００％として、５０％抑制する試験化合物の濃度(ＩＣ_５０)を算出した（表４）。表中、Ｅｘ．Ｎｏ.は実施例番号を示す。

試験例２
ヒトＵＲＡＴ１発現細胞を用いた尿酸輸送阻害活性
（１）使用細胞
ＵＲＡＴ１発現ＨＥＫ２９３細胞（ヒト ＵＲＡＴ１ ｃＤＮＡを含むベクターをトランスフェクションしたＨＥＫ２９３細胞）及びコントロール細胞（ベクターのみをトランスフェクションしたＨＥＫ２９３細胞）を使用した。
コラーゲンＩコート２４ウエルプレート（ＢＤ ＦＡＬＣＯＮ社製）に、ＵＲＡＴ１発現細胞及びコントロール細胞を１〜４×１０^５ ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの密度で播種し、ＣＯ_２インキュベーター（３７℃、ＣＯ_２：５％）中で１〜３日間培養した後、以下の尿酸輸送の測定を行った。なお、培養には９％ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）、抗生物質−抗真菌剤（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）及び２ ｍｍｏｌ／Ｌ Ｌ−グルタミンを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖiｔｒｏｇｅｎ社製）を用いた。

（２）試験化合物の調製
^１４Ｃで標識された尿酸（^１４Ｃ尿酸）（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．製）をハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）に溶解して、５０ μＭの^１４Ｃ尿酸を含むＨＢＳＳを調製した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解した後、上記で作製した^１４Ｃ尿酸を含むＨＢＳＳで１０００倍に希釈して、所定濃度の試験化合物含有^１４Ｃ尿酸溶液を調製した（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）。対照として、０．１％ＤＭＳＯ含有^１４Ｃ尿酸溶液を調製した。

（３）尿酸輸送の測定
細胞を播種したプレートから培地を除去した後、細胞にＨＢＳＳ１ｍＬを加えた。ＨＢＳＳを除去した後、細胞に新たにＨＢＳＳ０．３ｍＬを加え、３７℃で１５分間インキュベーションした。ＨＢＳＳを除去した後、０．１％ＤＭＳＯ含有^１４Ｃ尿酸溶液、又は試験化合物含有^１４Ｃ尿酸溶液０．３ｍＬを細胞に添加し、３７℃で２分間インキュベーションした。インキュベーション後、その溶液を除去し、氷冷した０．２％ＢＳＡ含有リン酸緩衝生理食塩水 １ ｍＬで１回、氷冷したＰＢＳ １ｍＬで２回細胞を洗浄した。ＰＢＳを除去した後、０．１ ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ水溶液 ０．５ ｍＬを各ウエルに加え細胞を溶解した。細胞溶解液 ０．３ ｍＬを各ウエルからガラスバイアルに移し、シンチレーター（Ｈｉｏｎｉｃ−Ｆｌｕｏｒ、パーキンエルマー社製） １０ ｍＬと混和し、液体シンチレーションカウンターで放射能活性を測定した。

（４）タンパク質定量
ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｐｉｅｒｃｅ社製）を用いて、細胞溶解液中のタンパク質濃度を求め、さらにタンパク質量（ｍｇ／ｗｅｌｌ）を算出した。

（５）各化合物の尿酸取り込み阻害率の算出
各ウエルにおける尿酸取り込み活性は以下の式より算出した。
尿酸取り込み活性（ｐ ｍｏｌ／ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）＝放射能活性（ｄｐｍ／ｗｅｌｌ）／［タンパク質量（ｍｇ／ｗｅｌｌ）×^１４Ｃ尿酸を含むＨＢＳＳ中の放射能活性濃度（ｄｐｍ／ｐ ｍｏｌ）］
阻害率は以下の式から算出した。

阻害率（％）＝［１−（Ｂ−Ｃ）／（Ａ−Ｃ）］×１００
Ａ：０．１％ＤＭＳＯ存在下におけるＵＲＡＴ１発現ＨＥＫ２９３細胞での尿酸取り込み活性
Ｂ：試験化合物存在下におけるＵＲＡＴ１発現ＨＥＫ２９３細胞での尿酸取り込み活性
Ｃ：０．１％ＤＭＳＯ存在下におけるコントロール細胞での尿酸取り込み活性

（６）結果
実施例２、３、６、８、９、１２及び１６の化合物は、化合物濃度１０μＭにおいて、５０％以上の阻害率を示した。

試験例３
血清尿酸低下作用
（１）測定方法
０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁した試験化合物１ｍｇ／ｋｇを一晩絶食させた雄性ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳラット（５週齢、日本チャールズリバー）に強制経口投与した。投与２時間後、エーテル麻酔下において腹部大動脈より採血を行い、常法に従い血清を分離した。血清尿酸値は尿酸測定キット（尿酸C−テストワコー：和光純薬社製）を用いて測定し、尿酸低下率を以下の式により算出した。

尿酸低下率（％）＝（対照動物の血清尿酸値−試験化合物投与動物の血清尿酸値）Ｘ１００／対照動物の血清尿酸値

（２）結果
実施例２及び１２の化合物は、試験化合物３ｍｇ／ｋｇの経口投与で、６０％以上の尿酸低下率を示した。
実施例３の化合物は、試験化合物１ｍｇ／ｋｇの経口投与で、６０％以上の尿酸低下率を示した。

試験例４
急性毒性試験
雄性７週齢ＩＣＲマウス（１群５例）に０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁した実施例２及び１２の化合物３００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、投与後一般状態を２４時間観察した。その結果、死亡例はなく、一般状態に異常も認められなかった。

本発明の式（I）で表される（アザ）インドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩は、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有するので、尿酸生成抑制作用を示し、血清尿酸値を低下させることができる。それ故、本発明により、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石等の予防又は治療剤を提供することができる。

Claims (19)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   〔式中、
   Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４の０〜２個は窒素原子であり、残りはＣＲ^１であり；
   Ｔ^１及びＴ^２のいずれか一方がシアノであり、他方が式：
   

   

   で表される基（但し、Ｔ^１がシアノの場合、Ｘ^１〜Ｘ^４の少なくとも１個は窒素原子である）；
   Ｒ¹は、独立して、以下の（１）〜（８）：
   （１）水素原子；
   （２）ハロゲン原子；
   （３）水酸基；
   （４）アミノ；
   （５）カルバモイル；
   （６）シアノ；
   （７）カルボキシ；
   （８）それぞれ置換基群Ｇから選択される任意の基を有していてもよい以下の基：Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_２−７アシル、Ｃ_２−７アシルアミノ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルスルファモイル、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_３−８シクロアルキル、３〜８員環へテロシクロアルキル、Ｃ_５−８シクロアルケニル、５〜８員環へテロシクロアルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ_６アリール、５又は６員環ヘテロアリール、Ｃ_６アリールオキシ、Ｃ_６アリールアミノ、Ｃ_６アリールカルボニル又はＣ_６アリールカルボニルアミノ；の何れかであり；
   置換基群Ｇは、フッ素原子、塩素原子、水酸基、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ及びモノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ；
   環Ｕは、ベンゼン環又は５又は６員環へテロアリール；
   ｍは０〜２の整数；
   Ｒ^２はフッ素原子、水酸基、アミノ、メチル又はトリフルオロメチル（ｍが２であるとき、２つのＲ^２は互いに同一でも異なっていてもよい。）；
   である。〕で表される（アザ）インドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
   ここでプロドラッグは、前記式（Ｉ）で表される化合物において、１以上の任意の水酸基に、Ｃ _１−６ アルキル−ＣＯ−、Ｃ _６−１０ アリール−ＣＯ−、Ｃ _１−６ アルキル−Ｏ−Ｃ _１−６ アルキレン−ＣＯ−、Ｃ _１−６ アルキル−ＯＣＯ−Ｃ _１−６ アルキレン−ＣＯ−、Ｃ _１−６ アルキル−ＯＣＯ−、Ｃ _１−６ アルキル−Ｏ−Ｃ _１−６ アルキレン−ＯＣＯ−、Ｃ _１−６ アルキル−ＣＯＯ−Ｃ _１−６ アルキレン、Ｃ _１−６ アルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ _１−６ アルキレン、Ｃ _３−８ シクロアルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ _１−６ アルキレン、及びアミノ酸からなる群から選択される基を有する化合物、又は１以上の任意のカルボキシ基に、Ｃ _１−６ アルキル、Ｃ _１−６ アルキル−ＣＯＯ−Ｃ _１−６ アルキレン、Ｃ _１−６ アルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ _１−６ アルキレン、及びＣ _３−８ シクロアルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ _１−６ アルキレンからなる群から選択される基を有する化合物。
2. 式（Ｉ）で表される（アザ）インドリジン誘導体が、式(Ｉａ)〜(Ｉｉ)：
   

   

   〔式中、
   Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｃは、独立して、以下の（ａ１）〜（ａ４）：
   （ａ１）水素原子；
   （ａ２）ハロゲン原子；
   （ａ３）水酸基；
   （ａ４）それぞれ置換基群Ｇから選択される任意の基を有していてもよい以下の基：Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_２−７アシル、Ｃ_３−８シクロアルキル、３〜８員環へテロシクロアルキル、Ｃ_６アリール及び５又は６員環ヘテロアリール；の何れかであり；
   Ｒ^２aは、水素原子、フッ素原子、水酸基又はアミノ；
   環Ｕ及び置換基群Ｇは請求項１と同じ意味；である。〕の何れかで表される化合物である、請求項１記載の（アザ）インドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
3. 環Ｕがベンゼン環、ピリジン環又はチアゾール環である請求項２記載の（アザ）インドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
4. 式：
   

   

   で表される基が、式：
   

   

   で表される基であり；
   Ｒ^２ｂは水素原子又は水酸基；である、請求項３記載の（アザ）インドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
5. Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｃが、独立して、以下の（ｂ１）〜（ｂ４）：
   （ｂ１）水素原子；
   （ｂ２）ハロゲン原子；
   （ｂ３）水酸基；
   （ｂ４）それぞれフッ素原子で置換されていてもよい以下の基：Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ又はヒドロキシＣ_１−６アルキル；の何れかである請求項３又は４記載の（アザ）インドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
6. 式（ＩＩ）：
   

   

   〔式中、
   Ｔ^１及びＴ^２のいずれか一方がシアノであり、他方が式：
   

   

   で表される基；
   Ｒ^３は、独立して、以下の（ｃ１）〜（ｃ４）：
   （ｃ１）水素原子；
   （ｃ２）ハロゲン原子；
   （ｃ３）水酸基；
   （ｃ４）それぞれ置換基群Ｇから選択される任意の基を有していてもよい以下の基：Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_２−７アシル、Ｃ_３−８シクロアルキル、３〜８員環へテロシクロアルキル、Ｃ_６アリール及び５又は６員環ヘテロアリール；の何れかであり；
   Ｒ^２aは、水素原子、フッ素原子、水酸基又はアミノ；
   環Ｕ及び置換基群Ｇは請求項１と同じ意味；である。〕で表される請求項１記載の（アザ）インドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
7. Ｒ^３が、独立して、以下の（ｄ１）〜（ｄ４）：
   （ｄ１）水素原子；
   （ｄ２）ハロゲン原子；
   （ｄ３）水酸基；
   （ｄ４）それぞれフッ素原子で置換されていてもよい以下の基：Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ又はヒドロキシＣ_１−６アルキル；の何れかである請求項６記載の（アザ）インドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
8. 式（ＩＩａ）：
   

   

   〔式中、
   Ｒ^２ｂは水素原子又は水酸基；
   Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ及びＲ^３ｃは、独立して、以下の（ｅ１）〜（ｅ４）：
   （ｅ１）水素原子；
   （ｅ２）ハロゲン原子；
   （ｅ３）水酸基；
   （ｅ４）それぞれフッ素原子で置換されていてもよい以下の基：Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ又はヒドロキシＣ_１−６アルキル；の何れかである。〕で表される、請求項７記載の（アザ）インドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
9. 式（ＩＩｂ）：
   

   

   〔式中、
   Ｒ^２ｂは水素原子又は水酸基；
   Ｒ^３ｂ及びＲ^３ｃは、独立して、以下の（ｆ１）〜（ｆ４）：
   （ｆ１）水素原子；
   （ｆ２）ハロゲン原子；
   （ｆ３）水酸基；
   （ｆ４）それぞれフッ素原子で置換されていてもよい以下の基：Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ又はヒドロキシＣ_１−６アルキル；の何れかである。〕で表される、請求項７記載の（アザ）インドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
10. Ｒ^２ｂが水酸基；
    Ｒ^３ａが水素原子、フッ素原子又は塩素原子；
    Ｒ^３ｂが水素原子、フッ素原子、メチル、エチル又はメトキシ；
    Ｒ^３ｃが水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル又はトリフルオロメチル；である請求項８記載の（アザ）インドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
11. Ｒ^２ｂが水酸基；
    Ｒ^３ｂが水素原子、フッ素原子、メチル、エチル又はメトキシ；
    Ｒ^３ｃが水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル又はトリフルオロメチル；である請求項９記載の（アザ）インドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
12. 式（Ｉｊ）：
    

    

    〔式中、
    Ｒ^２ｂは水素原子又は水酸基；
    Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは請求項５と同じ意味；である。〕で表される、請求項５記載の（アザ）インドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
13. Ｒ^２ｂが水酸基；
    Ｒ^１ａが水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル；
    Ｒ^１ｂが水素原子、フッ素原子、メチル、エチル又はメトキシ；
    である請求項１２記載の（アザ）インドリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
14. 請求項１〜１３の何れかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤。
15. 請求項１〜１３の何れかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
16. 高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、請求項１５記載の医薬組成物。
17. 高尿酸血症の予防又は治療用である、請求項１６記載の医薬組成物。
18. 血清尿酸値低下薬である、請求項１５記載の医薬組成物。
19. 尿酸生成抑制薬である、請求項１５記載の医薬組成物。