ES2616026T3

ES2616026T3 - Pirrolopiridazinas como inhibidores de canales de iones potasio

Info

Publication number: ES2616026T3
Application number: ES14713002.5T
Authority: ES
Inventors: Heather Finlay; Ashok Kumar Adisechan; Prashantha Gunaga; John Lloyd; Pothukanuri Srinivasu
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2013-03-11
Filing date: 2014-03-10
Publication date: 2017-06-09
Anticipated expiration: 2034-03-10
Also published as: EP2970295B1; US20160016961A1; WO2014143607A1; US9458164B2; JP2016512504A; EP2970295A1; CN105008366B; JP6386527B2; CN105008366A

Abstract

Un compuesto de formula (I)**Fórmula** o un enantiomero, un diastereomero, un tautomero, una sal o un solvato del mismo, en la que: A es -(CH2)m-R2, -CH(R26)-R2, -(CH2)n-1-O-R2, -(CH2)n-1-NR25-R2, -CH(R26)-CO2-R2, o -(CH2)n-1-NR25-CO2-R2; R1 es alquilo C1-10 sustituido con 1-2 -OH, haloalquilo C1-10, alquenilo C2-12 o cicloalquilo C3-10, en donde el cicloalquilo puede estar sustituido con 0-2 R13; o R1 es**Fórmula** cualquiera de los cuales puede estar sustituido con 0-2 R13; R2 es fenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piperidinilo, piridinona, pirrolidinilo, tetrahidropiranos o tiazolilo, cualquiera de los cuales esta sustituido con 0-2 R2a; R2a, en cada aparicion, es independientemente H, -OH, F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril-alquilo C1-10 de 4 a 12 miembros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, >=O, - CONR14R14, -(CH2)mSO2NR14R14, -(CH2)mNR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, - NR14R14, NR14CONR14R14, -C(>=NOR14)NR14R14, CONR14OR14 o -NCOR14, en donde el alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos con 0-2 R14a, y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en atomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, S u O; R3 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, o dihidropirano o tetrahidropirano, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con 0-1 R3a; R3a es halo, CN, NH2, -O-alquilo C1-3 o morfolinilo; R13, en cada aparicion, es independientemente H, -OH, F, Cl, Br, I, CN, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo C1- 10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril-alquilo C1-10 de 4 a 12 miembros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, >=O, -CONR14R14, -(CH2)mSO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)m-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, - NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(>=NOR14)NR14R14, -CONR14OR14, -NCOR14 u OR14, en donde el alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos con 0-2 R14a, y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en atomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, S u O; R14, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o un heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos con 0-3 R14a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en atomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, S, u O; o como alternativa, dos R14 se toman junto con los atomos a los que estan unidos para formar un anillo ciclico, en donde el anillo ciclico puede estar sustituido con 0-1 R14a y opcionalmente contener 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, S u O; R14a, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, F, Cl, Br, I, -CN, - NO2, -CO2R26, -CO2NR24R24, -OCF3, -OR25, >=O, -CONR24R24, -COR24, -SO2R24, -NR24R24, -NR24CO2R24, - SO2NR24R24 o aril C6-10-alquilo C1-10, en donde el heteroarilo y el heterociclilo consisten en atomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, S u O; R24, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-6 o fenilo; R25, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-6 o fenilo; R26, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-6 o fenilo; m es de 0 a 4; n es de 0 a 4; y n-1 es de 2 a 4.

Description

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DESCRIPCION

Pirrolopiridazinas como inhibidores de canales de iones potasio Campo de la invencion

La presente invencion proporciona pirrolopiridazinas utiles como inhibidores de la funcion de canales de potasio (especialmente inhibidores de la subfamilia Kv1 de canales de K+ abiertos por tension, mas especialmente inhibidores de Kv1.5 (que se han ligado a la corriente de K+ rectificadora retardada de activacion ultrarrapida iKur), y/o canales Kv1.3, y/o canales Kv1.1) y composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos. Dichos compuestos pueden usarse en el tratamiento y la prevention de arritmia, trastornos asociados con IKur, y otros trastornos mediados por la funcion de canales ionicos.

Antecedentes de la invencion

Se cree que la corriente de K+ rectificadora retardada de activacion ultrarrapida (IKur) representa el homologo nativo de un canal de potasio clonado designado Kv1.5 y, aunque esta presente en la auricula humana, parece estar ausente del ventriculo humano. Ademas, debido a su rapidez de activacion e inactivation lenta limitada, se cree que IKur contribuye significativamente a la repolarizacion en la auricula humana. En consecuencia, un bloqueador especifico de Ikur, que es un compuesto que bloquea Kv1.5, superaria el defecto de otros compuestos prolongando la resistencia retardando la repolarizacion en la auricula humana sin provocar los retardos de la repolarizacion ventricular que subyacen en la arritmia despues de despolarizaciones y sindrome de QT larga adquirido observado durante el tratamiento con agentes antiarritmicos de clase III actuales. (Los agentes antiarritmicos de clase III son farmacos que provocan una prolongation selectiva de la duration del potencial de action sin depresion cardiaca significativa).

Se ha demostrado que existen anomalias inmunorreguladoras en una amplia diversidad de enfermedades inflamatorias autoinmunitarias y cronicas, incluyendo lupus eritematoso sistemico, artritis reumatoide cronica, diabetes mellitus de tipo I y II, enfermedad inflamatoria del intestino, cirrosis biliar, uveitis, esclerosis multiple y otros trastornos tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penfigoide ampolloso, sarcoidosis, psoriasis, ictiosis, oftalmopatia de Graves y asma. Aunque la patogenesis subyacente de cada una de estas afecciones puede variar, tienen en comun la aparicion de diversos autoanticuerpos y linfocitos autorreactivos. Dicha autorreactividad puede deberse, en parte, a una perdida de los controles homeostaticos en los que el sistema inmunitario normal actua. De forma similar, despues de un trasplante de medula osea o un organo, los linfocitos reconocen los antigenos tisulares ajenos y comienzan a producir mediadores inmunitarios que conducen a rechazo de injerto o rechazo de injerto contra hospedador.

Un resultado final de un proceso autoinmunitario o uno de rechazo es destruction tisular provocada por celulas inflamatorias y los mediadores que liberan. Agentes antiinflamatorios tales como AINE actuan principalmente bloqueando el efecto o la secretion de estos mediadores pero no hacen nada para modificar la base inmunologica de la enfermedad. Por otro lado, agentes citotoxicos, tales como ciclofosfamida, actuan de tal manera no especifica en la que se detienen las respuestas tanto normales como autoinmunitarias. De hecho, los pacientes tratados con dichos agentes inmunosupresores no especificos tienen tanta probabilidad de sucumbir a la infection como a su enfermedad autoinmunitaria.

Ciclosporina A, que se aprobo por la FDA de los Estados Unidos en 1983 es actualmente el farmaco principal usado para evitar el rechazo de organos trasplantados. En 1993, la FDA de Estados Unidos aprobo FK-506 (PROGRAF®) para la prevencion de rechazo en trasplante de higado. La ciclosporina A y FK-506 actuan inhibiendo la movilizacion por el sistema inmunitario del cuerpo de su vasto arsenal de agentes protectores naturales para rechazar la proteina ajena del trasplante. En 1994, la FDA de Estados Unidos aprobo la ciclosporina A para el tratamiento de psoriasis grave y agencias reguladoras europeas la han aprobado para el tratamiento de dermatitis atopica. Aunque estos agentes son eficaces para combatir el rechazo de trasplantes, se sabe que la ciclosporina A y FK-506 provocan varios efectos secundarios indeseables incluyendo nefrotoxicidad, neurotoxicidad e incomodidad gastrointestinal. Por lo tanto, aun es necesario desarrollar un inmunosupresor selectivo sin estos efectos secundarios. Los inhibidores de canales de potasio como se describen en el presente documento prometen ser la solucion a este problema, ya que los inhibidores de Kv1.3, por ejemplo, son inmunosupresores. Vease Wulff et al., "Potassium channels as therapeutic targets for autoimmune disorders", Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 6(5): 640-647 (Sep. 2003); Shah et al., "Immunosuppressive effects of a Kv1.3 inhibitor", Cell Immunol., 221(2): 100-106 (Feb. 2003); Hanson et al., "UK-78,282, a novel piperidine compound that potently blocks the Kv1.3 voltage-gated potassium channel and inhibits human T cell activation", Br. J. Pharmacol., 126(8): 1707-1716 (Abr. 1999).

Los inhibidores de Kv1.5 y otros canales Kv1.x estimulan la movilidad gastrointestinal. Por lo tanto, se cree que los compuestos de la invencion son utiles en el tratamiento de trastornos de la movilidad tales como esofagitis de reflujo. Vease Frey et al., "Blocking of cloned and native delayed rectifier K channels from visceral smooth muscles by phencyclidine", Neurogastroenterol. Motil., 12(6): 509-516 (Dic. 2000); Hatton et al., "Functional and molecular expression of a voltage-dependent K (+) channel (Kv1.1) in interstitial cells of Cajal", J. Physiol., 533(Pt 2): 315-327

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(1 Jun., 2001); Vianna-Jorge et al., "Shaker-type Kv1 channel blockers increase the peristaltic activity of guinea-pig ileum by stimulating acetylcholine and tachykinins release by the enteric nervous system", Br. J. Pharmacol., 138(1): 57-62 (Ene. 2003); Koh et al., "Contribution of delayed rectifier potassium currents to the electrical activity of murine colonic smooth muscle", J. Physiol., 515(Pt. 2): 475-487 (1 Mar., 1999).

Los inhibidores de Kv1.5 relajan el musculo liso de la arteria pulmonar. Por lo tanto, se cree que los compuestos de la invencion son utiles en el tratamiento de la hipertension y mejora de otro modo de la salud vascular. Vease Davies et al., "Kv channel subunit expression in rat pulmonary arteries", Lung, 179(3): 147-161 (2001), Epub. 4 Feb., 2002; Pozeg et al., "In vivo gene transfer of the 02-sensitive potassium channel Kv1.5 reduces pulmonary hypertension and restores hypoxic pulmonary vasoconstriction in chronically hypoxic rats", Circulation, 107(15): 2037-2044 (22 Abr., 2003), Epub. 14 Abr., 2003.

Los inhibidores de Kv1.3 aumentan la sensibilidad a insulina. Por tanto, se cree que los compuestos de la invencion son utiles en el tratamiento de la diabetes. Vease Xu et al., "The voltage-gated potassium channel Kv1.3 regulates peripheral insulin sensitivity", Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 101(9): 3112-3117 (2 Mar., 2004), Epub. 23 Feb., 2004; MacDonald et al., "Members of the Kv1 and Kv2 voltage-dependent K (+) channel families regulate insulin secretion", Mol. Endocrinol., 15(8): 1423-1435 (Ago. 2001); MacDonald et al., "Voltage-dependent K (+) channels in pancreatic beta cells: role, regulation and potential as therapeutic targets", Diabetologia, 46(8): 1046-1062 (Ago. 2003), Epub. 27 Jun., 2003.

Se cree que la estimulacion de Kv1.1 reduce la actividad de ataque por neuronas hiperpolarizantes. Por lo tanto, se cree que los compuestos de la invencion son utiles en el tratamiento de ataques, incluyendo ataques asociados con epilepsia y otras enfermedades neurologicas. Vease Rho et al., "Developmental seizure susceptibility of kv1.1 potassium channel knockout mice", Dev. Neurosci., 21(3-5): 320-327 (Nov. 1999); Coleman et al., "Subunit composition of Kv1 channels in human CNS", J. Neurochem., 73(2): 849-858 (Ago. 1999); Lopantsev et al., "Hyperexcitability of CA3 pyramidal cells in mice lacking the potassium channel subunit Kv1.1", Epilepsia, 44(12): 1506-1512 (Dic. 2003); Wickenden, "Potassium channels as anti-epileptic drug targets", Neuropharmacology, 43(7): 1055-1060 (Dic. 2002).

La inhibicion de canales Kv1 .x mejora la cognicion en modelos animales. Por lo tanto, se cree que los compuestos de la invencion son utiles en la mejora de la cognicion y/o tratamiento de trastornos cognitivos. Vease Cochran et al., "Regionally selective alterations in local cerebral glucose utilization evoked by charybdotoxin, a blocker of central voltage-activated K+-channels", Eur. J. Neurosci., 14(9): 1455-1463 (Nov. 2001); Kourrich et al., "Kaliotoxin, a Kv1.1 and Kv1.3 channel blocker, improves associative learning in rats", Behav. Brain Res., 120(1): 35-46 (8 Abr., 2001).

El documento WO 2009/026254 desvela heterociclos, composiciones y metodos utiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central o periferico y como agentes neuroprotectores modulando los canales de potasio asociados con la aparicion o reaparicion de las afecciones indicadas.

El documento WO 2004/099213 desvela compuestos de pirrolo[1,2-b]piridazinas sustituidos que interaccionan con receptores CRFi.

Sumario de la invencion

De acuerdo con la presente invencion, se proporcionan compuestos aciclicos y compuestos relacionados que tienen la estructura general de formula (I):

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en la que A, R1, R3, y R24 se definen a continuacion.

Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para tratar (incluyendo aliviar), reducir el riesgo de o prevenir arritmias, fibrilacion auricular, aleteo auricular, arritmias supraventriculares, trastornos gastrointestinales (tales como esofagitis de reflujo o un trastorno de la motilidad), enfermedad inflamatoria o

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inmunologica (tal como enfermedad pulmonar obstructiva cronica), diabetes, trastornos cognitivos, migrana, epilepsia, hipertension o tratamiento de afecciones asociadas con Ikur, o controlar la frecuencia cardiaca.

Tambien se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto descrito en el presente documento y un vehiculo o transportador farmaceuticamente aceptable del mismo. Dichas composiciones pueden comprender ademas uno o mas agentes adicionales. Por ejemplo, al menos otro agente antiarritmico (tal como sotalol, dofetilida, dilitiazem o verapamilo), al menos un bloqueador del canal de calcio, al menos un agente antiplaquetario (tal como clopidogrel, cangrelor, ticlopidina, CS-747, ifetroban y aspirina), al menos un agente antihipertensivo (tal como un bloqueador beta adrenergico, inhibidor de ACE (por ejemplo, captoprilo, zofenoprilo, fosinoprilo, enalaprilo, ceranoprilo, cilazoprilo, delaprilo, pentoprilo, quinaprilo, ramiprilo o lisinoprilo), antagonista de A II, antagonista de ET, antagonista doble de eT/A II o inhibidor de vasopepsidasa (por ejemplo, omapatrilat o gemopatrilat)), al menos un agente antitrombotico/anti trombolitico (tal como tpA, tPA recombinante, TNK, nPA, inhibidores del factor VIIa, inhibidores del factor Xa (tales como apixaban), inhibidores del factor XIa o inhibidores de trombina), al menos un anticoagulante (tal como warfarina o una heparina), o al menos un inhibidor de HMG-CoA reductasa (pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, NK-104 o ZD-4522), al menos un agente antidiabetico (tal como una biguanida o una combinacion de biguanida/gliburida), al menos un mimetico tiroideo, al menos un antagonista de receptor de mineralocorticoide (tal como espironolactona o eplerinona) o al menos un glucosido cardiaco (tal como digitalis o uabaina).

Otro aspecto de la presente invencion se dirige a un compuesto de la presente invencion o un isomero individual o mezcla de isomeros o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento, la inhibicion o el alivio de los sintomas de una enfermedad o trastorno que se modula o esta afectada de otro modo por inhibidores de la funcion del canal de potasio (especialmente inhibidores de la subfamilia Kv1 de canales de K+ abiertos por tension, mas especialmente inhibidores de Kv1.5 (que se han ligado a la corriente de K+ rectificadora retardada de activacion ultrarrapida kur) y/o canales Kv1.3 y/o canales Kv1.1).

Otro aspecto de la presente invencion se dirige a un compuesto de la presente invencion o un isomero individual o mezcla de isomeros o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento, la inhibicion o el alivio de arritmia, o el mantenimiento del ritmo sinusal normal.

Otro aspecto de la invencion se dirige a un compuesto de la presente invencion o a un isomero individual o mezcla de isomeros o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el control de la frecuencia cardiaca.

DEFINICIONES

Las expresiones "alk" o "alquilo" se refieren a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 atomos de carbono, o de 1 a 8 atomos de carbono, de 1 a 6 atomos de carbono, de 1 a 4 atomos de carbono, o de 1 a 3 atomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, o cualquier subconjunto de los anteriores. La expresion "alquilo sustituido" se refiere a grupos alquilo sustituidos con uno o mas grupos (tal como por los grupos que se han descrito anteriormente en la definicion de R10), tales como seleccionados entre arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente sustituido), ariloxi (opcionalmente sustituido), ester alquilico (opcionalmente sustituido), ester arilico (opcionalmente sustituido), alcanoilo (opcionalmente sustituido), aroilo (opcionalmente sustituido), ciano, nitro, amino, amino sustituido, amido, lactama, urea, uretano y sulfonilo, o cualquier subconjunto de los anteriores.

El termino "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 atomos de carbono, o de 2 a 4 atomos de carbono, y al menos un doble enlace carbono a carbono (cis o trans), tal como etenilo. La expresion "alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo sustituidos con uno o mas grupos (tal como por los grupos que se han descrito anteriormente en la definicion de R10), tales como seleccionados entre arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente sustituido), ariloxi (opcionalmente sustituido), ester alquilico (opcionalmente sustituido), ester arilico (opcionalmente sustituido), alcanoilo (opcionalmente sustituido), aroilo (opcionalmente sustituido), ciano, nitro, amino, amino sustituido, amido, lactama, urea, uretano y sulfonilo, o cualquier subconjunto de los anteriores.

El termino "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 atomos de carbono, o de 2 a 4 atomos de carbono, y al menos un triple enlace carbono a carbono, tal como etinilo. La expresion "alquinilo sustituido" se refiere a grupos alquinilo sustituidos con uno o mas grupos (tal como por los grupos que se han descrito anteriormente en la definicion de R10), tales como seleccionados entre arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente sustituido), ariloxi (opcionalmente sustituido), ester alquilico (opcionalmente sustituido), ester arilico (opcionalmente sustituido), alcanoilo (opcionalmente sustituido), aroilo (opcionalmente sustituido), ciano, nitro, amino, amino sustituido, amido, lactama, urea, uretano y sulfonilo, o cualquier subconjunto de los anteriores.

El termino "arilo" se refiere a grupos que contienen un anillo mono, bi o triciclico aromaticos homociclicos (es decir, hidrocarburo) tales como los que tienen de 6 a 12 miembros, tales como fenilo, naftilo y bifenilo. Fenilo es un

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ejemplo de un grupo arilo. La expresion "arilo sustituido" se refiere a grupos arilo sustituidos con uno o mas grupos (tal como por los grupos que se han descrito anteriormente en la definicion de R10), tales como seleccionados entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo (opcionalmente sustituido), arilo (opcionalmente sustituido), heterociclo (opcionalmente sustituido), halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente sustituido), ariloxi (opcionalmente sustituido), alcanoilo (opcionalmente sustituido), aroilo, (opcionalmente sustituido), ester alquilico (opcionalmente sustituido), ester arflico (opcionalmente sustituido), ciano, nitro, amino, amino sustituido, amido, lactama, urea, uretano y sulfonilo, o cualquier subconjunto de los anteriores, donde opcionalmente uno o mas pares de sustituyentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros.

El termino "cicloalquilo" se refiere a grupos de anillo mono, bi o tri-homociclico de 3 a 15 atomos de carbono que estan, respectivamente, completamente saturados y parcialmente insaturados. Los anillos de grupos cicloalquilo multi-anillo pueden estar condensados, puenteados y/o unidos a traves de una o mas uniones espiro. La expresion "cicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo sustituido con uno o mas grupos (tal como por los grupos que se han descrito anteriormente en la definicion de R10), tales como seleccionados entre arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente sustituido), ariloxi (opcionalmente sustituido), ester alquilico (opcionalmente sustituido), ester arilico (opcionalmente sustituido), alcanoilo (opcionalmente sustituido), aroilo (opcionalmente sustituido), ciano, nitro, amino, amino sustituido, amido, lactama, urea, uretano y sulfonilo, o cualquier subconjunto de los anteriores.

Las expresiones "halogeno" y "halo" se refieren a fluor, cloro, bromo y yodo.

El termino "haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifaticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal, por ejemplo CF3, que tienen el numero especificado de atomos de carbono, sustituidos con 1 o mas halogeno, hasta, e incluyendo, alquilos perhalo (donde todos los atomos de hidrogeno se reemplazan con un halogeno).

Las expresiones "heterociclo", "heterociclico", "grupo heterociclico" o "heterociclo" se refieren a grupos ciclicos completamente saturados o parcial o completamente insaturados, incluyendo aromaticos ("heteroarilo") o no aromaticos (por ejemplo, sistemas anulares monociclicos de 3 a 13 miembros en el anillo, biciclicos de 7 a 17 miembros en el anillo, o triciclicos de 10 a 20 miembros en el anillo, tales como, en ciertas realizaciones, un anillo monociclico o biciclico que contiene un total de 3 a 10 atomos en el anillo) que tienen al menos un heteroatomo en al menos un anillo que contiene un atomo de carbono. Cada anillo del grupo heterociclico que contiene un heteroatomo puede tener 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados entre atomos de nitrogeno, atomos de oxigeno y/o atomos de azufre, donde los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y los heteroatomos de nitrogeno pueden estar opcionalmente cuarternizados. El grupo heterociclico puede estar unido en cualquier heteroatomo o atomo de carbono del anillo o sistema anular. Los anillos de heterociclos multi-anillo pueden estar condensados, puenteados y/o unidos a traves de una o mas uniones espiro.

Los grupos heterociclicos monociclicos a modo de ejemplo incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tetrahidropiranilo, tetrazoilo, triazolilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfoxido, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo,

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y similares.

Los grupos heterociclicos biciclicos a modo de ejemplo incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, cromonilo, coumarinilo, benzodioxolilo, dihidrobenzodioxolilo, benzodioxinilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2- b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), tetrahidroquinolinilo, azabicicloalquilos (tal como 6-azabiciclo[3,2,1]octano), azaespiroalquilos (tal como 1,4 dioxa-8- azaespiro[4,5]decano), imidazopiridinilo (tal como imidazo[1,5-a]piridin-3-ilo), triazolopiridinilo (tal como 1,2,4- triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo), y hexahidroimidazopiridinilo (tal como 1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]piridin-3-ilo),

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y similares.

Los grupos heterodclicos triciclicos a modo de ejemplo incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.

Las expresiones "heterociclo sustituido", "heterodclico sustituido", "grupo heterodclico sustituido" y "heterociclo sustituido" se refieren a heterociclo, heterociclico y grupos heterodclicos sustituidos con uno o mas grupos (tal como por los grupos que se han descrito anteriormente en la definicion de R10), tales como seleccionados entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, 1, oxo, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, carbociclo (opcionalmente sustituido), halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente sustituido), ariloxi (opcionalmente sustituido), alcanoilo (opcionalmente sustituido), aroilo (opcionalmente sustituido), ester alquilico (opcionalmente sustituido), ester arflico (opcionalmente sustituido), ciano, nitro, amido, amino, amino sustituido, lactama, urea, uretano, sulfonilo, o cualquier subconjunto de los anteriores, donde opcionalmente uno o mas pares de sustituyentes junto con los atomos a los que estan unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros.

El termino "alcanono" se refiere a un grupo alquilo (que puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente) unido a un grupo carbonilo (es decir, -C(O)-alquilo). De forma analoga, el termino "aroflo" se refiere a un grupo arilo (que puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente) unido a un grupo carbonilo (es decir, -C(O)-arilo).

A lo largo de toda la memoria descriptiva, pueden escogerse grupos y sustituyentes de los mismos para proporcionar restos estables y compuestos.

Los compuestos descritos en el presente documento pueden formar sales o solvatos que tambien estan dentro del alcance de esta invencion. La referencia a un compuesto descrito en el presente documento se entiende que incluye referencia a las sales del mismo, a menos que se indique otra cosa. El termino "sal(es)", como se emplea en el presente documento, representa sales acidas y/o basicas formadas con acidos y bases inorganicas y/u organicas. Ademas, cuando un compuesto descrito en el presente documento contiene tanto un resto basico como un resto acido, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del termino "sal(es)" como se usa en el presente documento. En una realizacion, las sales son farmaceuticamente aceptables (es decir, no toxicas, fisiologicamente aceptables), aunque tambien son utiles otras sales, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificacion que pueden emplearse durante la preparacion. Las sales de los compuestos descritos en el presente documento pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto con una cantidad de acido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilizacion.

La presente invencion pretende incluir los compuestos en su estado neutro, sales de estos compuestos, o mezclas de los compuestos en su estado neutro con una o mas formas de sal, o mezclas de formas de sal.

Los compuestos descritos en el presente documento que contienen un resto basico pueden formar sales con diversos acidos organicos e inorganicos. Las sales de adicion de acidos a modo de ejemplo incluyen acetatos (tal como los formados con acido acetico o acido trihaloacetico, por ejemplo, acido trifluoroacetico), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con acido clorhidrico), bromhidratos (formados con hidrogenobromuro), yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos (formados con acido maleico), metanosulfonatos (formados con acido metanosulfonico), 2- naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tal como los formados con acido sulfurico), sulfonatos (tal como los mencionados en el presente documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos, tales como tosilatos, undecanoatos, y similares.

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Los compuestos descritos en el presente documento que contienen un resto acido pueden formar sales con diversas bases organicas en inorganicas. Las sales basicas a modo de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinoterreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases organicas (por ejemplo, aminas organicas), tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(deshidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t- butil aminas, y sales con aminoacidos tales como arginina, lisina y similares.

Los grupos que contienen nitrogeno basico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.

"Farmaceuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificacion que son, dentro del alcance del buen criterio medico, adecuados para entrar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica, u otros problemas o complicaciones acordes con una relacion beneficio/riesgo razonable, o que de otro modo, han sido aprobados por la United States Food and Drug Administration como aceptables para su uso en seres humanos o animales domesticos.

Los diversos compuestos descritos en el presente documento, o sus sales farmaceuticamente aceptables, pueden contener uno o mas centros asimetricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a isomeros, tales como enantiomeros, diastereomeros, y otras formas estereoisomericas. Tales formas pueden definirse, en cuando a estereoquimica absoluta, como (R) o (S), o como (D) o (L) para los aminoacidos. La presente invencion pretende incluir todos estos estereoisomeros individuales posibles y mezclas de los mismos, incluyendo sus formas racemicas y enantiomericas o diastereomericas opticamente puras. Los compuestos pueden prepararse en forma de racematos y pueden usarse convenientemente como tal, o isomeros opticamente activos (+) y (-), (R) y (S), o (D) y (L), o pueden prepararse los diastereomeros correspondientes usando sintones quirales o reactivos quirales, o pueden resolverse a partir de mezclas racemicas usando tecnicas convencionales, tales como cromatografia quiral o HPLC de fase inversa. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefinicos u otros centros de asimetria geometrica, y a menos que se especifique otra cosa, se pretende que los compuestos incluyan tanto isomeros geometricos E como Z.

La invencion tambien incluye compuestos marcados con isotopos de la invencion, en los que uno o mas atomos se reemplazan por un atomo que tiene el mismo numero atomico, pero una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos adecuados para su inclusion en los compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, tales como 2H o D y 3H o T, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tal como 36Cl, fluor, tal como 18F, yodo, tales como 123I y 125I,

nitrogeno, tales como 13N y 15N, oxigeno, tales como 15O, 17O y 18O, fosforo, tal como 32P, y azufre, tal como 35S. Ciertos compuestos marcados con isotopos de la invencion, por ejemplo, aquellos que incorporan un isotopo radioactivo, son utiles en estudios de distribucion de farmacos y/o sustratos en tejidos. Los isotopos radioactivos tritio, 3H, y carbono-14, 14C, son particularmente utiles para este proposito en vista de su facil incorporacion y facil medio de deteccion. La sustitucion con isotopos mas pesados, tales como deuterio, 2H o D, puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas resultantes de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, un aumento de la semivida in vivo o una reduccion de los requisitos de dosificacion y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. La sustitucion con isotopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser util en estudios de tomografia por emision de positrones (PET) para examinar la ocupacion del receptor en el sustrato.

En la medida en que los compuestos descritos en el presente documento, y sales de los mismos, pueden existir en su forma tautomerica, todas estas formas tautomericas se contemplan en el presente documento como parte de la presente invencion.

Todos los estereoisomeros de los presentes compuestos, tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimetricos en los diversos sustituyentes, incluyendo formas enantiomericas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimetricos) y formas diastereomericas, se contemplan dentro del alcance de esta invencion. Los estereoisomeros individuales de los compuestos de la invencion pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isomeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos, o con todos los demas estereoisomeros, u otros seleccionados.

"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es lo suficientemente fuerte para sobrevivir al aislamiento a un grado util de pureza de una mezcla de reaccion, y una formulacion en un agente terapeutico eficaz. La presente invencion pretende incluir compuestos estables.

Cuando cualquier variable (por ejemplo, R13) aparece mas de una vez en cualquier constituyente o formula para un compuesto, su definicion en cada aparicion, es independiente de su definicion en cada aparicion diferente. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra un grupo que esta sustituido con 0-2 R13, entonces dicho grupo puede estar sustituido opcionalmente con hasta dos grupos R13, y R13 en cada aparicion se selecciona independientemente entre

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la definicion de R13. Ademas, las combinaciones sustituyentes y/o variables unicamente se permiten si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.

''Cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto que, al administrate a un sujeto, es suficiente para realizar el tratamiento de una enfermedad o trastorno descrito en el presente documento. La cantidad de un compuesto que constituye una "cantidad terapeuticamente eficaz" variara dependiendo del compuesto, el trastorno y su gravedad, y la edad del sujeto a tratar, pero puede determinarse de forma rutinario por un experto en la tecnica.

“Tratar” o “tratamiento” como se usa en el presente documento abarca el tratamiento, la profilaxis y/o la reduccion del riesgo, de una enfermedad o trastorno descrito en el presente documento, o el tratamiento, la profilaxis o la reduccion del riesgo de un sintoma de una enfermedad o un trastorno, en un sujeto, tal como un ser humano, e incluye:

i. inhibir una enfermedad o trastorno, es decir, detener su desarrollo; o

ii. aliviar una enfermedad o trastorno, es decir, provocar regresion del trastorno.

"Sujeto" se refiere a un animal de sangre caliente tal como un mamifero, tal como un ser humano, o un nino humano, que esta aquejado de, o tiene el potencial de estar aquejado de una o mas enfermedades y trastornos descritos en el presente documento.

Se entiende que las expresiones “incluyendo”, “tal como”, “por ejemplo” y similares se refieren a realizaciones a modo de ejemplo y no a limitar el alcance de la presente invencion.

Descripcion detallada de la invencion

De acuerdo con la presente invencion, se proporcionan compuestos de formula (I)

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o enantiomeros, diastereomeros, tautomeros, sales o solvatos de los mismos, en la que:

A es -(CH2)m-R2, -CH(R26)-R2, -(CH2K1-O-R2, -(CH2)n-i-NR25-R2, -CH(R26)-CO2-R2, o -(CH2)n-i-NR25-CO2-R2;

R1 es alquilo C1-10 sustituido con 1-2 -OH, haloalquilo C1-10, alquenilo C2-12, o cicloalquilo C3-10, en la que el cicloalquilo puede estar sustituido con 0-2 R13; o

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cualquiera de los cuales puede estar sustituido con 0-2 R13;

R2 es fenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piperidinilo, piridinona, pirrolidinilo, tetrahidropiranos, o tiazolilo, cualquiera de los cuales esta sustituido con 0-2 R2a;

R2a, en cada aparicion, es independientemente H, -OH, F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril-alquilo C1-10 de 4 a 12 miembros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, - CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, - NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, -CONR14OR14 o -NCOR14, en la que el alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos con 0-2 R14a, y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en atomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, S, o O;

R3 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, o dihidropirano, o tetrahidropirano cualquiera de los cuales puede estar sustituido con 0-1 R3a;

R3a es halo, CN, NH2, -O-alquilo C1-3, o morfolinilo;

R13, en cada aparicion, es independientemente H, -OH, F, Cl, Br, I, CN, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo Ci- 10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril-alquilo C1-10 de 4 a 12 miembros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, - NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, -CONR14OR14, -NCOR14, o OR14, en la que el alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos con 0-2 R14a, y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en atomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, S, o O;

R14, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o un heterociclilo de 4 a 12 miembros, en la que el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos con 0-3 R14a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en atomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, S, o O; o

como alternativa, dos R14 se toman junto con los atomos a los que estan unidos para formar un anillo ciclico, en la que el anillo ciclico puede estar sustituido con 0-1 R14a y opcionalmente contener 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, S, o O;

R14a, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, F, Cl, Br, I, -CN, - NO2, -CO2R26, -CO2NR24R24, -OCF3, -OR25, =O, -CONR24R24, -COR24, -SO2R24, -NR24R24, -NR24CO2R24, -

SO2NR24R24, o aril C6 -10-alquilo C1-10, en la que el heteroarilo y el heterociclilo consisten en atomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, S, o O;

R24, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-6 o fenilo;

R25, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-6 o fenilo;

R26, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-6 o fenilo;

m es de 0 a 4; n es de 0 a 4; y n-1 es de 2 a 4.

De acuerdo con la presente invencion, se proporcionan compuestos de formula (I)

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o enantiomeros, diastereomeros, tautomeros, sales o solvatos de los mismos, en la que

A es -(CH2)m-R2, -CH(R26)-R2, -(CH2K1-O-R2, -(CH2)n-1-NR25-R2, -CH(R26)-CO2-R2, o -(CH2)n-1-NR25-CO2-R2;

R1 es

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cualquiera de los cuales puede estar sustituido con 0-2 R13,

R3a es halo, CN, NH2, -O-alquilo C1-3, o morfolinilo;

R13, en cada aparicion, es independientemente H, -OH, F, Cl, Br, I, CN, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo Ci- 10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril-alquilo C1-10 de 4 a 12 miembros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, - NR14R14, -NR14CON14R14, -C(=NOR14)NR14R14, -CONR14OR14, o OR14, en la que el alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos con 0-2 R14a, y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en atomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, S, o O;

SO2NR24R24, o aril C6 que el heteroarilo y el heterociclilo consisten en atomos de carbono y

1,2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, S, o O;

m es de 0 a 4; n es de 0 a 4; y n-1 es de 2 a 4.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (Ia), en la que: A es -(CH2)m-R2;

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que puede estar sustituido con 0-2 R13;

R2 es fenilo, sustituido con 0-2 R2a;

R2a, en cada aparicion, es independientemente H, -OH, F, Cl, Br, I, o SO2NH2;

R3 es fenilo;

R13, en cada aparicion, es independientemente H, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -SO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, o OR-CO2R14 -;

R14, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo; R24 en cada aparicion, se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o fenilo; R25 en cada aparicion, se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o fenilo; R26, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o fenilo; m es de 0 a 4; n es de 0 a 4; y n-1 es de 2 a 4.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (la),

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o enantiomeros, diastereomeros, tautomeros, sales o solvatos del mismo, en la que: A, R1 y R3 son como se han definido anteriormente con respecto a la formula (I).

En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) o (la), o enantiomeros, diastereomeros, tautomeros, sales o solvatos del mismo, en las que:

R1 es alquilo C1-10 sustituido con 1-2 -OH, haloalquilo C1-10, o cicloalquilo C3-10, en las que el cicloalquilo puede estar sustituido con 0-2 R13; o

R1 es

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cualquiera de los cuales puede estar sustituido con 0-2 R13.

R1 es alquilo C1-10 sustituido con 1-2 -OH, haloalquilo C1-10, o cicloalquilo C3-10, en las que el cicloalquilo puede estar sustituido con 0-1 R13; o

R1 es

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cualquiera de los cuales puede estar sustituido con 0-2 R13.

En otro aspecto, la presente invention proporciona un compuesto de formula (I) o (la), o enantiomeros, diastereomeros, tautomeros, sales o solvatos del mismo, en las que:

R1 es

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cualquiera de los cuales puede estar sustituido con 0-2 R13.

R1 es

o

/-

"Tp

(R13)q-1

/v-

(R13)<m "'N' ^(R13)o.i

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R13, en cada aparicion, es independientemente H, -OH, F, Cl, Br, I, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, en las que el heteroarilo se selecciona entre tetrazolilo, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, - NR14CO2NR14bR14b, -NR14COR14, -NR14CO2R14, -CO2R14, o -NR14R14, en las que el alquilo, cicloalquilo, fenilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con 0-2 R14a, y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en atomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, S, o O; R14, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, en las que el alquilo, cicloalquilo y el fenilo pueden estar sustituidos con 0-3 R14a;

dos R14b se toman junto con los atomos a los que estan unidos para formar un anillo ciclico, en las que el anillo ciclico es morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo, y puede estar sustituido con 0-1 alquilo C1-6; y R14a, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, I, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, fenilo, o cicloalquilo C3-6.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) o (Ia), o enantiomeros, diastereomeros, tautomeros, sales o solvatos del mismo, en las que:

R13, en cada aparicion, es independientemente H, alquilo C1-6, o un heteroarilo de 4 a 12 miembros, en las que el heteroarilo se selecciona entre tetrazolilo, -CN, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -SO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -

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NR14CO2NR14bR14b, -NR14COR14, -CO2R14, o -NR14R14, en las que el alquilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con 0-2 R14a;

R14, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o fenilo, en las que el alquilo, cicloalquilo y el fenilo pueden estar sustituidos con 0-3 R14a;

dos R14b se toman junto con los atomos a los que estan unidos para formar un anillo dclico, en las que el anillo ciclico es morfolinilo, y puede estar sustituido con 0-1 alquilo C1-6; y

R14a, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, I, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, fenilo, o cicloalquilo C3-6.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) o (la), o enantiomeros,

diastereomeros, tautomeros, sales o solvatos del mismo, en las que:

R13, en cada aparicion, es independientemente H, -CN, -NHSO2R14, -CONH2, -SO2NR14R14, -NHCO2NR14bR14b, - NHCOR14, o -NH2; y

R14, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre hidrogeno, o metilo.

diastereomeros, tautomeros, sales o solvatos del mismo, en las que:

R13, en cada aparicion, es -SO2NH2.

diastereomeros, tautomeros, sales o solvatos del mismo, en las que:

A es -(CH2)m-R2, -CH(R26)-R2, -(CH2)n-1-O-R2, -(CH2)n-1-NR25-R2, -CH(R26)-CO2-R2, o -(CH2)n-1-NR25-CO2-R2;

R2 es fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperidinilo, o piridinona, cualquiera de los cuales esta sustituido con 0-2 R2a; y

R2a, en cada aparicion, es independientemente H, -OH, F, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, 6-SO2NR14R14.

A es -(CH2)-R2;

R2 es fenilo,

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cualquiera de los cuales esta sustituido con 0-1 R2a; y

R2a, en cada aparicion, es independientemente H, -OH, F, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, o SO2NR14R14.

A es -(CH2)-R2;

R2 es fenilo,

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cualquiera de los cuales esta sustituido con 0-1 R2a; y

A es -(CH2)-R2; y R2 es fenilo o

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A es -(CH2)-R2;

R2 es fenilo, que esta sustituido con 0-1 R2a;

R2a, en cada aparicion, es independientemente H o F;

R1 es piridinilo;

R3 es fenilo;

R3a es halo;

R13, en cada aparicion, es independientemente H, -NR14SO2R14, -SO2NR14R14, -NR14SO2R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, o -CO2R14; y R14 es hidrogeno o alquilo C1-3.

R3 es fenilo.

R24, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o fenilo; R25, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o fenilo; y

R26, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o fenilo.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) o (la), en las que:

R24, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre hidrogeno, metilo o etilo;

R25, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre hidrogeno metilo o etilo; y R26, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre hidrogeno, metilo o etilo.

m es 0-2; y n-1 es 1-2.

m es 1 o 2; n-1 es 2; y n es 1.

En otra realization, los compuestos, enantiomeros, diastereomeros, tautomeros, sales o solvatos de los mismos, de la presente invencion se seleccionan entre los compuestos ilustrados en los ejemplos.

En una realizacion, composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de Formula (I), (Ia) y/o compuestos ejemplificados en los ejemplos.

En otra realizacion, se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de Formula (I), (Ia) y/o compuestos ejemplificados en los ejemplos, y al menos otro agente terapeutico, por ejemplo, agentes antiarritmicos, bloqueadores de canales de calcio, agentes antiplaquetarios, agentes antihipertensivos, agentes antitromboticos/antitromboliticos, anticoagulantes, inhibidores de HMG-CoA reductasa, agentes antidiabeticos, mimeticos tiroideos, antagonistas de receptor de mineralocorticoides y glucosidos cardiacos.

En otra realizacion mas, se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de Formula (I), (Ia), o compuestos ejemplificados en los ejemplos, y al menos otro agente terapeutico, por ejemplo, sotalol, dofetilida, diltiazem, verapamilo, clopidogrel,

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cangrelor, ticlopidina, CS-747, ifetroban, aspirina, un bloqueador beta adrenergico, un inhibidor de ACE, un antagonista de A II, un antagonista de ET, un antagonista de ET/A II doble, un inhibidor de vasopepsidasa, tPA, tPA recombinante, TNK, nPA, un inhibidor de factor VIIa, un inhibidor de factor Xa, un inhibidor de factor XIa, un inhibidor de trombina, warfarina, una heparina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, NK-104, ZD-4522, una biguanida, una combinacion de biguanida/gliburida, espironolactona, eplerinona, digitalis y uabaina.

En otra realizacion mas, se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de Formula (I), (Ia) o compuestos ejemplificados en los ejemplos, y al menos otro agente terapeutico, por ejemplo, captoprilo, zofenoprilo, fosinoprilo, enalaprilo, ceranoprilo, cilazoprilo, delaprilo, pentoprilo, quinaprilo, ramiprilo, lisinoprilo, omapatrilat, gemopatrilat y apixaban.

En una realizacion, la presente invencion proporciona al menos un compuesto de Formula (I), (Ia) o compuestos ejemplificados en los ejemplos, para su uso en el tratamiento o la prevencion de arritmia.

En otra realizacion, la presente invencion proporciona al menos un compuesto de Formula (I), (Ia) o compuestos ejemplificados en los ejemplos, para su uso en el tratamiento o la prevencion de arritmia supraventricular, por ejemplo, fibrilacion auricular y aleteo auricular.

En una realizacion, la presente invencion proporciona al menos un compuesto de Formula (I), (Ia) o compuestos ejemplificados en los ejemplos, para su uso en el control de la frecuencia cardiaca.

En otra realizacion, la presente invencion proporciona al menos un compuesto de Formula (I), (Ia) o compuestos ejemplificados en los ejemplos, para su uso en el tratamiento de una afeccion asociada con kur, por ejemplo, trastornos gastrointestinales, tales como esofagitis de reflujo y un trastorno de movilidad, enfermedades inflamatorias y/o inmunologicas, tales como enfermedad pulmonar obstructiva cronica; diabetes; trastornos cognitivos; migranas; epilepsia e hipertension.

Otro aspecto de la presente invencion se dirige a una composicion que comprende un compuesto de la invencion junto con un vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable. Cuando el agua es un vehiculo o diluyente, la composicion comprende opcionalmente ademas otro vehiculo o diluyente farmaceuticamente aceptable y/o un excipiente farmaceuticamente aceptable. Dentro de este aspecto estan dichas composiciones para su uso farmaceutico.

Otro aspecto de la presente invencion se dirige a una composicion que comprende un compuesto de la invencion junto con un vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable. Cuando el agua es un vehiculo o diluyente, la composicion comprende ademas opcionalmente otro vehiculo o diluyente farmaceuticamente aceptable y/o un excipiente farmaceuticamente aceptable. Dentro de este aspecto estan dichas composiciones para su uso farmaceutico.

Otro aspecto de la presente invencion se dirige a un compuesto de la presente invencion o un isomero individual o mezcla de isomeros o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con la inhibicion de la funcion del canal de potasio, en el que la enfermedad o el trastorno es fibrilacion auricular, control de la frecuencia cardiaca y/o tratamiento profilactico de la arritmia.

Los compuestos de la invencion pueden ser utiles en terapia.

Los compuestos de la invencion pueden usarse para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades o trastornos asociados con la inhibicion de la funcion del canal de potasio, de la subfamilia Kv1 de canales de K+ abiertos por tension, de Kv1.5 (que se han ligado a la corriente de K+ rectificadora retardada de activacion ultrarrapida kur, y/o canales Kv1.3 y/o canales Kv1.1.

Los compuestos de la invencion pueden usarse solos, en combinacion con otros compuestos de la presente invencion, o en combinacion con uno o mas, preferentemente uno a dos agentes adicionales.

La invencion puede realizarse en otras formas especificas sin alejarse de los atributos esenciales de la misma. La presente invencion tambien abarca todas las combinaciones de aspectos alternativos de la invencion indicados en el presente documento. Se entiende que todas y cada una de las realizaciones de la presente invencion pueden tomarse junto con cualquier otra realizacion para describir realizaciones adicionales de la presente invencion. Ademas, cualquier elemento de una realizacion puede combinarse con todos y cada uno de elementos adicionales de cualquiera de las realizaciones para describir realizaciones adicionales.

SiNTESIS

Los compuestos de la presente invencion pueden prepararse de varias maneras conocidas por los expertos en la tecnica de la sintesis organica. Los compuestos de la presente invencion pueden sintetizarse usando los metodos descritos a continuation, junto con metodos de sintesis conocidos en la tecnica de la quimica organica sintetica, o

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por variaciones en los mismos, como se apreciara por los expertos en la tecnica. Los metodos preferidos incluyen, pero sin limitacion, los descritos a continuation. Las reacciones se realizan en un disolvente o mezcla de disolventes apropiada para los reactivos y materiales empleados y adecuados para las transformaciones a realizar. Se entendera por los expertos en la tecnica de la sintesis organica que la funcionalidad presente en la molecula debe ser coherente con las transformaciones propuestas. Esto, con frecuencia, requerira un criterio para modificar el orden de las etapas de sintesis o para seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro con el fin de obtener un compuesto deseado de la invention.

Los compuestos novedosos de esta invencion pueden prepararse usando las reacciones y tecnicas descritas en esta section. Ademas, en la description de los metodos de sintesis descritos a continuacion, se entendera que todas las condiciones de reaction propuestas, incluyendo la election de disolvente, la atmosfera de reaction, la temperatura de la reaccion, la duration del experimento y los procedimientos de tratamiento, se escogen para ser las condiciones estandar para esa reaccion, que se reconoceran facilmente por un experto en la tecnica. Las restricciones a los sustituyentes que sean compatibles con las condiciones de reaccion seran evidentes facilmente para un experto en la tecnica y deben usarse entonces metodos alternativos.

Los compuestos de la presente invencion pueden prepararse por los procesos a modo de ejemplo descritos en los siguientes esquemas y ejemplos de trabajo, asi como los procedimientos bibliograficos pertinentes que se usen por un experto en la tecnica. Los reactivos y procedimientos a modo de ejemplo para estas reacciones aparecen en lo sucesivo en el presente documento y en los ejemplos de trabajo. La protection y desproteccion de grupos funcionales en los procesos a continuacion puede realizarse mediante procedimientos generalmente conocidos en la tecnica (vease, por ejemplo, Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera Edition, Wiley (1999). Se encuentran metodos generales de sintesis organica y transformaciones de grupos funcionales en: Trost, B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency en Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, Nueva York, NY (1991); March, J., Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Cuarta Edicion, Wiley & Sons, Nueva York, NY (1992); Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations, Primera Edicion, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (1995); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, Ny (1989); y referencias en los mismos.

ABREVIATURAS

Las abreviaturas como se usan en el presente documento, se definen como se indica a continuacion: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "equiv." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, "^l" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "nM" para nanomolar, "mol" para mol o moles, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "Tr" para tiempo de retention, "atm" para atmosfera, "psi" para libras por pulgada al cuadrado, "conc." para concentrado, "sat." para saturado, "PM" para peso molecular, "p.f." para punto de fusion, "MS" o "Espec. de masas" para espectrometria de masas, "ESI" para espectroscopia de masas con ionization por electronebulizacion, "HR" para alta resolution, "HRMS" para espectrometria de masas de alta resolution, "LCMS" para cromatografia liquida- espectrometria de masas, "HPLC" para cromatografia liquida de alto rendimiento, "RP HPLC" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografia de capa fina, "rMn" para espectroscopia de resonancia magnetica nuclear, "nOe" para espectroscopia de efecto Overhauser nuclear, "1H" para proton, "8" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuadruplete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hertzio, y "a", "P", "R", "S", "E", y "Z" son designaciones estereoquimicas conocidas para un experto en la tecnica.

Los disolventes, las temperaturas, las presiones y otras condiciones de reaccion pueden seleccionarse facilmente por un experto en la tecnica. Los materiales de partida estan disponibles en el mercado o pueden prepararse facilmente por un experto en la tecnica usando metodos conocidos. Para todos los esquemas y compuestos descritos a continuacion, X1, X2, A y R1 son como se describe para un compuesto de Formula (I). Las siguientes son las definiciones de los simbolos usados en el Esquema 1 y los Ejemplos:

AcOH: Acido acetico

Ar: Arilo

t-BuOK: terc-butoxido potasico

CH2Cl2: Diclorometano

CH3CN: Acetonitrilo

CDCl3: Deutero-cloroformo

CHCl3: Cloroformo

Cs2CO3: Carbonato de cesio

DCM: Diclorometano

DIPEA: Diisopropiletilamina

DMF: N,N-dimetil formamida

EtOAc: Acetato de etilo

Et: Etilo

HCOOH: Acido formico

HCl: Acido clorhidrico

K2CO3: Carbonato potasico

Me: Metilo

MeOH: Metanol

MTBE: Metil ferc-butil eter

NaCl: Cloruro sodico

NaH: Hidruro sodico

NaHCO3: Bicarbonato sodico

NaOH: Hidroxido sodico

NaOMe: Metoxido sodico

Na2SO4: Sulfato sodico

NCS: N-Cloro succinamida

NH2C1: Monocloroamina

NH4COOH: Formiato de amonio

NH4HCO3: Bicarbonato de amonio

NH4OAC: Acetato de amonio

Pd(OAc)2: Acetato de paladio (II)

Pd2(dba)3: Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)

Pd(TPP)4: Tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)

Pd(TPP)2Cl2: Dicloruro de bis(difenilfosfina) paladio (II)

POCl3: Oxicloruro de fosforo

TFA: Acido trifluoroacetico

THF: Tetrahidrofurano

Puede encontrarse un compendio particularmente util de metodos de smtesis que pueden ser aplicables para la preparation de compuestos de la presente invention en Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH, Nueva York (1989). Los metodos preferidos incluyen, pero sin limitation, los descritos a continuation.

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Los compuestos novedosos de esta invencion pueden prepararse usando las reacciones y tecnicas que se describen en esta section. Ademas, en la description de los metodos de sintesis descritos a continuacion, se entendera que todas las condiciones de reaction propuestas, incluyendo la election de disolvente, la atmosfera de reaction, la temperatura de la reaccion, la duration del experimento y los procedimientos de tratamiento, se escogen 10 para que sean las condiciones estandar para esa reaccion, que deberan reconocerse facilmente por un experto en la tecnica. Las restricciones a los sustituyentes que sean compatibles con las condiciones de reaccion seran facilmente evidentes para un experto en la tecnica y deben usarse entonces metodos alternativos.

Tambien se reconocera que otra consideration importante en la planificacion de cualquier ruta de sintesis en este 15 campo es la eleccion juiciosa del grupo protector utilizado para la protection de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invencion. Una descripcion autorizada que describe las muchas alternativas al medico preparado es Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons (1991)).

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Los compuestos de formula general (I) pueden sintetizarse mediante la secuencia general mostrada en el Esquema 1. El 5-metil-3,4-dihidro-2H-pirrol 1 disponible en el mercado se trato con N-clorosuccinimida seguido de metoxido

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sodico para generar cloro pirrol ester 2. El compuesto 2 se convirtio en 1-amino-3-cloro-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (3) utilizando reactivos de amidacion, tales como monocloramina y 3 se acilo posteriormente para producir el intermedio p-cetoester 4. El compuesto 4 se trato con una base, por ejemplo, terc-butoxido potasico en un disolvente, tal como THF, para producir 5-cloro-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxilato de etilo 5. El compuesto 5 se trato con una base, tal como NaOH, para hidrolizar el ester y afectar a la descarboxilacion del intermedio acido para obtener el compuesto 6. El compuesto 6 se convirtio en el derivado 7 en tratamiento con agentes de cloracion, por ejemplo, POCb. El desplazamiento posterior del cloro C4 con una amina dio el intermedio 8 de forma regioselectiva. Usando diferentes combinaciones de reactivo de paladio/ligando, se pueden conseguir acoplamientos cruzados de Suzuki regioselectivos en C2 y C5 para llegar a los compuestos de formula general (I).

Ejemplos

Los siguientes Ejemplos se ofrecen para ilustrar mejor, pero no limitar, algunas de las realizaciones preferidas de la solicitud y no pretenden ser limitantes del alcance de la invencion. Las abreviaturas y los simbolos quimicos tienen sus significados habituales y usuales, a menos que se indique otra cosa. A menos que se indique otra cosa, los compuestos descritos en el presente documento se han preparado, aislado y caracterizado utilizando los esquemas y otros metodos desvelados en el presente documento, o pueden prepararse utilizando los mismos.

Metodos generales

Se usaron los siguientes metodos en los ejemplos de trabajo, excepto cuando se indico de otro modo.

Metodos de HPLC analitica y HPLC/MS empleados en la caracterizacion de los ejemplos

Se realizo HPLC/MS analitica de fase inversa en sistemas Shimadzu LC10AS acoplados con espectrometros de masas Waters ZMD o un sistema Waters AQUITY® acoplado con un espectrometro de masas Waters MICROMASS® ZQ. La LC analitica quiral se realizo en un instrumento Berger Analytical SFC.

Condicion 1:

Columna = Ascentis Express C18, 2,1 x 50 mm, 2,7 |jm Disolvente A = CH3CN (2 %) + NH4COOH 10 mM en H2O (98 %)

Disolvente B = CH3CN (98 %) + NH4COOH 10 mM en H2O (2 %)

% de inicio de B = 0; % final de B = 100

Tiempo de gradiente = 1,4 min; Tiempo de detencion = 4 min

Tiempo isocratico = 1,6 min

Caudal = 1 ml/min; Longitud de onda = 220 nm

Condicion 2:

Columna = XBridge C18, 2,1 x 50 mm, 2,5 jm

Disolvente A = CH3CN (5 %) + NH4HCO3 10 mM en H2O (95 %)

Disolvente B = CH3CN (95 %) + NH4HCO3 10 mM en H2O (5 %)

% de inicio de B = 0; % final de B = 100

Tiempo de gradiente = 1,7 min; Tiempo de detencion = 4 min

Tiempo isocratico = 1,5 min

Caudal = 1 ml/min; Longitud de onda = 220 nm

Condicion 3:

Columna = ZORBAX® SB C18, 4,6 x 50 mm, 3,5 jm Disolvente A = CH3CN (10 %) + NH4OAc 20 mM en H2O (90 %)

Disolvente B = CH3CN (90 %) + NH4OAc 20 mM en H2O (10 %)

% de inicio de B = 0; % final de B = 100

Tiempo de gradiente = 2,5 min; Tiempo de detencion = 3 min

Caudal = 2,5 ml/min; Longitud de onda = 220 nm

Condicion 4:

Columna = XBridge BEH C18, 2,1 x 50 mm, 2,5 jm

Disolvente A = HCOOH al 0,1 % en H2O

Disolvente B = HCOOH al 0,07 % en CH3CN

% de inicio de B = 10; % final de B = 100

Tiempo de gradiente = 2,0 min; Tiempo de detencion = 4,0 min

Tiempo isocratico = 1, min

Caudal = 1,2 ml/min; Longitud de onda = 220 nm

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Condicion 5:

Columna = Acquity BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 |jm Disolvente A = Tampon:CH3CN (95:5)

Disolvente B = Tampon:CH3CN (5:95)

Tampon = NH4OAC 10 mM en H2O (pH 5, ajustado con HCOOH) % de inicio de B = 5; % final de B = 95

Tiempo de gradiente = 1,1 min; Tiempo de detencion = 2,4 min

Tiempo isocratico = 0,6 min

Caudal = 0,8 ml/min; Longitud de onda = 220 nm

Condicion 6:

Columna: Acquity BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 jm

Disolvente A = TFA al 0,1 % en H2O

Disolvente B = TFA al 0,1 % en CH3CN

% de inicio de B = 2; % final de B = 98

Tiempo de gradiente = 1 min; Tiempo de detencion = 2,2 min

Tiempo isocratico = 0,6 min

Caudal = 0,8 ml/min; Longitud de onda = 220 nm

Condicion 7:

Columna = XBridge BEH C18, 2,1 x 50 mm, 2,5 jm

Disolvente A = HCOOH al 1 % en H2O

Disolvente B = CH3CN

% de inicio de B = 5; % final de B = 100

Tiempo de gradiente = 2,5 min; Tiempo de detencion = 4 min

Flujo = 1 ml/min; Longitud de onda = 220 nm

Condicion 8:

Columna = Inertsil 3 V ODS C18, 20 x 250 mm, 5 jm

Disolvente A = NH4OAc 10 mM en H2O

Disolvente B = CH3CN

% de inicio de B = 70; % final de B = 90

Tiempo de gradiente = 16 min; Tiempo de detencion = 30 min

Tiempo isocratico = 9 min

Caudal = 16 ml/min; Longitud de onda = 220 nm

Condicion 9:

Columna = PHENOMENEX® C18, 19 x 250 mm, 5 jm

Disolvente A = NH4OAc 10 mM en H2O (pH 4,5, ajustado con AcOH)

Disolvente B = CH3CN

% de inicio de B = 6; % final de B = 60

Tiempo de gradiente = 20 min; Tiempo de detencion = 35 min

Flujo = 16 ml/min; Longitud de onda = 220 nm

Condicion 10:

Columna = SunFire C18, 20 x 250 mm, 5 jm

Disolvente A = NH4OAc 10 mM en H2O (pH 4,5, ajustado con AcOH)

Disolvente B = CH3CN

% de inicio de B = 50; % final de B = 90

Tiempo de gradiente = 10 min; Tiempo de detencion = 20 min

Tiempo isocratico = 5 min

Flujo = 16 ml/min; Longitud de onda = 220 nm

Condicion 11:

Columna = YMC C18, 150 x 20 mm, 5 jm

Disolvente A = NH4OAc 10 mM en H2O (pH 4,6, ajustado con AcOH) Disolvente B = CH3CN % de inicio de B = 30; % final de B = 70 Tiempo de gradiente-1 = 10 min;

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% de inicio de B = 70; % final de B = 100

Tiempo de gradiente-2 = 7,1 min; Tiempo de detencion = 20 min

Tiempo isocratico = 5 min

Flujo = 15 ml/min; Longitud de onda = 220 nm

Condicion 12:

Columna = SYMMETRY® C18, 21,2 x 250 mm, 7 |jm

Disolvente A = NH4OAc 10 mM en H2O (pH 4,5, ajustado con AcOH)

Disolvente B = CH3CN

% de inicio de B = 30; % final de B = 65

Tiempo de gradiente = 5 min; Tiempo de detencion = 25 min

Flujo = 16 ml/min; Longitud de onda = 220 nm

Condicion 13:

Columna = Luna C18, 19 x 250 mm, 7 jm

Disolvente A = NH4OAc 10 mM en H2O

Disolvente B = CH3CN

% de inicio de B = 30; % final de B = 100

Tiempo de gradiente = 8 min; Tiempo de detencion = 20 min

Tiempo isocratico = 7 min

Flujo = 16 ml/min; Longitud de onda = 220 nm

Condicion 14:

Columna = XBridge Fenilo, 4,6 x 150 mm, 3,5 jm Disolvente A = Tampon:CH3CN (95:5)

Disolvente B = Tampon:CH3CN (5:95)

Tampon = TFA al 0,05 % en H2O (pH 2,5, ajustado con amoniaco diluido)

% de inicio de B = 10; % final de B = 100

Tiempo de gradiente = 12 min; Tiempo de detencion = 23 min

Tiempo isocratico = 3 min

Caudal = 1 ml/min; Longitud de onda = 220 y 254 nm Condicion 15:

Columna = SunFire C18, 4,6 x 150 mm, 3,5 jm Disolvente A = Tampon:CH3CN (95:5)

Disolvente B = Tampon:CH3CN (5:95)

Tampon = TFA al 0,05 % en H2O (pH 2,5, ajustado con amoniaco diluido)

% de inicio de B = 10; % final de B = 100

Tiempo de gradiente = 12 min; Tiempo de detencion = 23 min

Tiempo isocratico = 3 min

Caudal = 1 ml/min; Longitud de onda = 220 y 254 nm RMN empleada en la caracterizacion de los ejemplos

Los espectros de 1H RMN se obtuvieron con espectrometros de transformada de Fourier Bruker o JEOL® funcionando a las frecuencias que se indican a continuacion: 1H RMN: 400 MHz o 300 MHz (Bruker) 13C RMN: 100 MHz o 75 MHz (Bruker). Los datos espectrales se indican en el formato: desplazamiento quimico (multiplicidad, constantes de acoplamiento, numero de hidrogenos). Los desplazamientos quimicos se especifican en ppm campo debajo de un estandar interno de tetrametilsilano (unidades 8, tetrametilsilano = 0 ppm) y/o en referencia a picos de disolvente, que en los espectros de 1H RMN aparecen a 2,49 ppm para CD2HSOCD3, 3,30 ppm para CD2HOD, y 7,24 ppm para CHCb, y que en los espectros de 13C RMN aparecen a 39,7 ppm para CD3SOCD3, 49,0 ppm para CD3OD, y 77,0 ppm para CDCl3. Todos los espectros de 13C estaban desacoplados del proton.

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Ejemplo 1

5-(4-(Bencilamino)-5-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-2-il)piridin-3-sulfonamida

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El 3-cloro-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo disponible en el mercado (1,50 g, 94,0 %, solido de color amarillo) se sintetizo de acuerdo con Fang et al., J. Med. Chem., 53: 7967-7978 (2010) usando 2-metil-1-pirrolina (0,831 g,

10,0 mmol, comercial), NCS (10,7 g, 80,0 mmol) y NaOMe en MeOH (3M, 20 ml, 60,0 mmol). LcMs (Condicion 6): tiempo de retencion 1,71 min, [M+1] = 160,10. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 3,90 (s, 3 H), 6,25 (t, J = 3,0 Hz, 1 H), 6,86 (t, J = 3,0 Hz, 1 H), 9,17 (s a, 1 H).

Sintesis del reactivo de monocloramina

Se disolvio cloruro de amonio (3,00 g, 60,0 mmol) en eter (110 ml) y la solucion se enfrio a -5 °C. Se anadio gota a gota hidroxido de amonio concentrado (28 M, 4,70 ml, 120 mmol). Se anadio lejia comercial, es decir, hipoclorito sodico (2 M, 72,0 ml, 0,144 mol) mediante un embudo de adicion durante 15 min. La mezcla de reaccion se agito durante 15 min, las capas se separaron y la capa organica se lavo con salmuera. La capa organica se seco sobre CaCl2 en polvo en un congelador durante 1 h y se almaceno a -40 °C. La concentracion aproximada de monocloramina es de 0,15 M.

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A una solucion agitada de 3-cloro-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (1,00 g, 6,30 mmol) en DMF (15 ml) se le anadio NaH (0,45 g, 18,80 mmol, 99 %, seco) y el contenido se agito durante 1 h a temperatura ambiente. A la mezcla de reaccion se le anadio NH2Cl (42,0 ml, 0,327 g, 6,30 mmol) a -10 °C, y el contenido se agito durante 30 min mas a - 10 °C. Los disolventes se retiraron a presion reducida y el residuo se extrajo con MTBE. La capa de MTBE se paso a traves de Na2SO4 anhidro y se concentro a presion reducida para dar un solido de color pardo. El residuo en bruto se purifico por combiflash (REDISEP®, gel de silice, 40 g, EtOAc al 20 %/hexanos) para dar 1-amino-3-cloro-1H- pirrol-2-carboxilato de metilo (0,750 g, 69,0 %) en forma de un solido de color amarillo. LCMS (Condicion 3): tiempo de retencion 0,68 min, [M+1] = 175,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,80 (s, 3 H), 6,11 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,28 (s, 2 H), 7,06 (d, J = 2,8 Hz, 1 H).

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A una solucion agitada de 1-amino-3-cloro-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (3,80 g, 21,7 mmol) en CH2G2 (50 ml) se le anadio piridina (5,28 ml, 65,3 mmol). La mezcla resultante se enfrio a 0 °C y se anadio gota a gota monocloruro de etil malonilo (3,28 g, 21,7 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 5 min. La mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de agua. La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo con DCM. Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico por combiflash (REDISEP®, gel de silice, 40 g, EtOAc al 30 %/hexanos) para

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proporcionar 3-cloro-1-(3-etoxi-3-oxopropanamido)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (2,85 g, 43,1 %) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS (Condicion 7): tiempo de retencion 1,79 min, [M+1] = 289,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 3,41 (s, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 4,13 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 6,32 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 11,53 (s, 1 H).

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A una solucion de 3-cloro-1-(3-etoxi-3-oxopropanamido)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (2,85 g, 9,87 mmol) en THF (50 ml) se le anadio t-BuOK (3,32 g, 29,6 mmol) a temperatura ambiente y se agito durante 1 h. La mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de agua y se neutralizo mediante la adicion de una solucion acuosa de acido citrico. La mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico por combiflash (REDISEP®, gel de silice, 40 g, EtOAc al 40 %/hexanos) para proporcionar 5-cloro-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxilato de etilo (1,70 g, 67,1 %) en forma de un solido de color amarillo. LCMS (Condicion 1): tiempo de retencion 1,36 min, [M+1] = 256,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 4,35 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 6,68 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 11,51 (s a, 1 H).

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A una solucion agitada de 5-cloro-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-b]piridazin-3-carboxilato de etilo (1,70 g, 6,62 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se le anadio NaOH (2,65 g, 66,2 mmol) en agua (3 ml). La suspension resultante se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 140 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y a la mezcla de reaccion se le anadio agua. La mezcla de reaccion se acidifico mediante la adicion de una solucion ac. 1,5 N de HCl y se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico por combiflash (REDISEP®, gel de silice, 12 g, EtOAc al 50 %/hexanos) para obtener 5- cloropirrolo[1,2-b]piridazin-2,4-diol (1,00 g, 79,0 %) en forma de un solido de color blanquecino. LCMS (Condicion 7): tiempo de retencion 1,81 min, [M+1] = 185,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 5,61 (s, 1 H), 6,48 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 10,76 (s a, 1 H), 11,50 (s, 1 H).

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A una suspension agitada de 5-cloropirrolo[1,2-b]piridazin-2,4-diol (1,00 g, 5,42 mmol) en tolueno (5 ml) se le anadio DIPEA (1,89 ml, 10,8 mmol) seguido de POCb (2,02 ml, 21,6 mmol). La solucion resultante se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 125 °C durante 16 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y los componentes volatiles se evaporaron a presion reducida. El residuo resultante se destilo azeotropicamente con tolueno tres veces y el residuo se purifico por combiflash (REDISEP®, gel de silice, 12 g, EtOAc al 2 %/hexanos) para obtener 2,4,5-tricloropirrolo[1,2-b]piridazina (140 mg, 11,6 %) en forma de un solido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,07 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 3,2 Hz, 1 H).

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Se irradio 2,4,5-Tricloropirrolo[1,2-b]piridazina (140 mg, 0,632 mmol) en bencilamina (0,800 ml, 7,32 mmol) en microondas a 100 °C durante 1,5 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y los componentes volatiles se evaporaron a presion reducida. El residuo resultante se purifico por combiflash (REDlSEP®, gel de silice, 12 g, EtOAc al 5 %/hexanos) para obtener N-bencil-2,5-dicloropirrolo[1,2-b]piridazin-4- amina (135 mg, 71,6 %) en forma de un solido de color blanco. LCMS (Condicion 1): tiempo de retencion 2,15 min, [M+1] = 291,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,60 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 5,69 (s, 1 H), 6,71 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,26-7,28 (m, 1 H), 7,37-7,40 (m, 5 H), 7,64 (d, J = 2,8 Hz, 1 H).

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A una solucion agitada de N-bencil-2,5-dicloropirrolo[1,2-b]piridazin-4-amina (135 mg, 0,462 mmol) y N-(terc-butil)-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-sulfonamida (314 mg, 0,924 mmol) (Johnson et al., WO 2011/28741) en 1,4-dioxano (6 ml) y agua (1 ml) se le anadio Pd(TPP)4 (53,4 mg, 0,0460 mmol) seguido de Cs2CO3 (452 mg, 1,39 mmol). La suspension resultante se purgo con nitrogeno durante 5 min. La mezcla de reaccion se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y diluyo con agua. Despues, la mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por combiflash (REDISEP®, gel de silice, 12 g, EtOAc al 30 %/hexanos) y el producto resultante se purifico adicionalmente por TLC preparativa (gel de silice, EtOAc al 30 %/hexanos) para proporcionar 5-(4-(bencilamino)-5-cloropirrolo[1,2-b]piridazin-2-il)-N-(terc-butil)piridin-3-sulfonamida (115 mg, 47,1 %) en forma de un solido de color amarillo. LCMS (Condicion 1): tiempo de retencion 2,33 min, [M+1] = 470,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,13 (s, 9 H), 4,73 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 6,29 (s, 1 H), 6,78 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,25-7,27 (m, 2 H), 7,34-7,38 (m, 2 H), 7,46-7,48 (m, 2 H), 7,78 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,63 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,02 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,22 (d, J = 2,0 Hz, 1 H).

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A una solucion agitada de 5-(4-(bencilamino)-5-cloropirrolo[1,2-b]piridazin-2-il)-N-(terc-butil)piridin-3-sulfonamida (50,0 mg, 0,106 mmol) y acido fenilboronico (15,6 mg, 0,128 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (0,4 ml) se le anadieron 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (10,1 mg, 0,0210 mmol), Pd(OAc)2 (2,38 mg, 0,0106 mmol) seguido de K2CO3 (44,1 mg, 0,319 mmol). La suspension resultante se purgo con nitrogeno durante 5 minutos. La mezcla de reaccion se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y se diluyo con agua. La mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico por TLC preparativa (gel de silice, EtOAc al 40 %/hexanos) para proporcionar 5-(4-(bencilamino)-5-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-2-il)-N-(terc-butil)piridin-3-

sulfonamida (30,0 mg, 54,0 %) en forma de un solido de color amarillo. LCMS (Condicion 1): tiempo de retencion 2,33 min, [M+1] = 512,2. HpLc (Condicion 15): tiempo de retencion = 24,50 min, pureza al 99,70 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,15 (s, 9 H), 4,58 (d, J = 5,2 Hz, 2 H), 5,58 (dd, J = 5,2 Hz, J = 5,6 Hz, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,77 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,26-7,36 (m, 6 H), 7,39-7,43 (m, 2 H), 7,48-7,51 (m, 2 H), 7,87 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,73 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,04 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,35 (d, J = 2,0 Hz, 1 H).

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A una solucion de 5-(4-(bencilamino)-5-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-2-il)-N-(ferc-butil)piridin-3-sulfonamida (35,0 mg, 0,0680 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le anadio acido triflico (0,300 ml, 3,38 mmol) a temperatura ambiente y se agito durante 30 min. La mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de una solucion al 10 % de NaHCO3 (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico por HPLC preparativa (Condicion 9 como se describe en los metodos generales) para producir 5-(4-(bencilamino)-5- fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-2-il)piridin-3-sulfonamida (21,0 mg, 66,7 %) en forma de un solido de color amarillo. LCMS (Condicion 1): tiempo de retencion 2,10 min, [M+1] = 456,0. HPLC (Condicion 15): tiempo de retencion 10,85 min, pureza al 99,93 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,59 (d, J = 5,2 Hz, 2 H), 5,56 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,78 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,25-7,52 (m, 11 H), 7,88 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,76 (dd, J = 2,0 Hz, J = 2,4 Hz, 1 H), 9,05 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 9,37 (d, J = 2,0 Hz, 1 H).

Ejemplo 2

N-((5-(4-(Bencilamino)-5-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-2-il)piridin-3-il)sulfonil)acetamida

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A una suspension de 5-(4-(bencilamino)-5-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-2-il)piridin-3-sulfonamida (15,0 mg, 0,0330 mmol) en CH2Ch (2 ml) se le anadio trietilamina (0,0140 ml, 0,0990 mmol) seguido de cloruro de acetilo (0,00351 ml, 0,0490 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de agua y se extrajo con CH2G2 (2 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico por HPLC preparativa (Condicion 10 como se describe en los metodos generales) para proporcionar N-((5-(4- (bencilamino)-5-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-2-il)piridin-3-il)sulfonil)acetamida (8,00 mg, 47,9 %) en forma de un solido de color amarillo. lCmS (Condicion 2): tiempo de retencion 1,89 min, [M+1] = 497,6. HPLC (Condicion 15): tiempo de retencion 20,82 min, pureza al 98,40 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,85 (s, 3 H), 4,58 (d, J = 5,2 Hz, 2 H), 5,57 (dd, J = 5,2 Hz, J = 5,6 Hz, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,77 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,25-7,51 (m, 11 H), 7,90 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,72 (s a, 1 H), 9,02 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,32 (s a, 1 H).

Ejemplo 3

N-(5-(4-(Bencilamino)-5-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-2-il)piridin-3-il)acetamida

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Se prepare 2-(5-aminopiridin-3-il)-N-bencil-5-cloropirrolo[1,2-b]piridazin-4-amina (100 mg, 47,3 %, solido de color blanquecino) a partir de N-bencil-2,5-dicloropirrolo[1,2-b]piridazin-4-amina (150 mg, 0,513 mmol), 5-(4,4,5,5- 10 tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-amina (226 mg, 1,03 mmol, comercial), Pd(TPP)4 (59,3 mg, 0,0510 mmol) y CS2CO3 (502 mg, 1,54 mmol) mediante los metodos descritos para la preparacion de 5-(4-(bencilamino)-5- cloropirrolo[1,2-b]piridazin-2-il)-N-(ferc-butil)piridin-3-sulfonamida en el Ejemplo 1. El residuo se purifico por combiflash (REDISEP®, gel de silice, 12 g, MeOH al 2 %/DCM) y el producto resultante se purifico adicionalmente mediante lavado con eter dietilico. LCMS (Condicion 4): tiempo de retencion 2,00 min, [M+1] = 350,0. 1H RMN 15 (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,67 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 5,45 (s a, 2 H), 6,04 (s, 1 H), 6,71 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,13 (t, J =

6.0 Hz, 1 H), 7,25-7,28 (m, 1 H), 7,35-7,45 (m, 5 H), 7,67 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,11 (d, J =

2.0 Hz, 1 H).

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Se preparo N-(5-(4-(Bencilamino)-5-cloropirrolo[1,2-b]piridazin-2-il)piridin-3-il)acetamida (30,0 mg, 53,0 %, solido de color amarillo) a partir de 2-(5-aminopiridin-3-il)-N-bencil-5-cloropirrolo[1,2-b]piridazin-4-amina (50,0 mg, 0,143 mmol), trietilamina (0,0600 ml, 0,429 mmol) y cloruro de acetilo (0,0120 ml, 0,172 mmol) mediante los metodos descritos para la preparacion de N-((5-(4-(bencilamino)-5-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-2-il)piridin-3-il)sulfonil)acetamida 25 en el Ejemplo 2. El residuo se purifico por TLC preparativa (gel de silice, MeOH al 5 %/DCM). LCMS (Condicion 4): tiempo de retencion 2,48 min, [M+1] = 392,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,04 (s, 3 H), 4,69 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,13 (s, 1 H), 6,74 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,23-7,27 (m, 2 H), 7,34-7,38 (m, 2 H), 7,45-7,47 (m, 2 H), 7,72 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J = 1,6 Hz, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 9,92 (s a, 1 H).

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Se preparo N-(5-(4-(Bencilamino)-5-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-2-il)piridin-3-il)acetamida (25,0 mg, 40,7 %, solido de color amarillo) a partir de N-(5-(4-(bencilamino)-5-doropirrolo[1,2-b]piridazin-2-il)piridin-3-il)acetamida (55,0 mg, 0,140 mmol) y acido fenilboronico (20,5 mg, 0,168 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (13,4 mg, 0,0280 mmol), Pd(OAc)2 (3,15 mg, 14,0 ^mol) y K2CO3 (58,2 mg, 0,421 mmol) mediante los metodos descritos para la preparacion de 5-(4-(bencilamino)-5-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-2-il)-N-(ferc-butil)piridin-3-sulfonamida en el Ejemplo 1. El residuo se purifico por combiflash (REDISEP®, gel de silice, 12 g, EtOAc al 15 %/hexanos) y el producto resultante se purifico adicionalmente por HPLC preparativa (Condicion 10 como se describe en los metodos generales). LCMS (Condicion 4): tiempo de retencion 2,55 min, [M+1] = 434,2. HPLC (Condicion 15): tiempo de retencion 14,91 min, pureza al 99,16 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 2,12 (s, 3 H), 4,54 (d, J = 5,4 Hz, 2 H), 5,53 (dd, J = 5,1 Hz, J = 5,4 Hz, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 6,74 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,23-7,52 (m, 10 H), 7,81 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,56 (dd, J = 2,1 Hz, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,78 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,83 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 10,31 (s, 1 H).

Ejemplo 4

N-(5-(4-(Bencilamino)-5-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-2-il)piridin-3-il)metanosulfonamida

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A una solucion agitada de 2-(5-aminopiridin-3-il)-N-bencil-5-cloropirrolo[1,2-b]piridazin-4-amina (75,0 mg, 0,214 mmol) en THF (3 ml) se le anadio trietilamina (0,179 ml, 1,29 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (25,0 ^l, 0,322 mmol). La solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de agua y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa (Condicion 12 como se describe en los metodos generales) para proporcionar N-(5-(4-(bencilamino)-5- cloropirrolo[1,2-b]piridazin-2-il)piridin-3-il)metanosulfonamida (37,5 mg, 40,0 %) en forma de un solido de color amarillo. lCmS (Condicion 1): tiempo de retencion 2,05 min, [M+1] = 427,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,04 (s, 3 H), 4,69 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,13 (s, 1 H), 6,74 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,23-7,27 (m, 2 H), 7,34-7,38 (m, 2 H), 7,457,47 (m, 2 H), 7,72 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J = 1,6 Hz, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,44 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,68 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 9,92 (s a, 1 H).

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Se preparo N-(5-(4-(Bencilamino)-5-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-2-il)piridin-3-il)metanosulfonamida (28,0 mg, 56,1 %, solido de color amarillo) a partir de N-(5-(4-(bencilamino)-5-cloropirrolo[1,2-b]piridazin-2-il)piridin-3- il)metanosulfonamida (45,0 mg, 0,105 mmol) y acido fenilboronico (15,4 mg, 0,126 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)- 2',4',6-triisopropilbifenilo (10,0 mg, 0,0210 mmol), Pd(OAc)2 (2,36 mg, 0,0105 mmol) y K2CO3 (43,6 mg, 0,315 mmol) mediante los metodos descritos para la preparacion de 5-(4-(bencilamino)-5-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-2-il)-N-(ferc- butil)piridin-3-sulfonamida en el Ejemplo 1. El residuo se purifico por HPLC preparativa (Condicion 8 como se describe en los metodos generales). LCMS (Condicion 1): tiempo de retencion 2,05 min, [M+1] = 470,2. HPLC

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(Condicion 15): tiempo de retencion = 17,90 min, pureza al 98,87 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,11 (s, 3 H), 4,54 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 5,56 (dd, J = 5,2 Hz, J = 5,6 Hz, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 6,74 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,26-7,52 (m, 10 H), 7,81 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,14 (dd, J = 2,0 Hz, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,86 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 10,09 (s, 1 H).

Ejemplo 5

5,5'-(4-(Bencilamino)pirrolo[1,2-b]piridazin-2,5-diil)dinicotinato de dietilo

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A la solucion de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2-dioxaborolan-2-il))-1,3,2-dioxaborolano (1,54 g, 6,09 mmol) y tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio (0,112 g, 0,304) en 1,4-dioxano (20 ml) a temperatura ambiente se anadio acetato potasico (1,71 g, 17,4 mmol) y la mezcla de reaccion se purgo con gas nitrogeno durante 10 min. La mezcla de reaccion se calento a 80 °C. A la mezcla de reaccion se le anadio Pd2(dba)3 (0,199 g, 0,217 mmol) y se paso de nuevo nitrogeno durante los siguientes 10 min a 80 °C. La mezcla de reaccion se calento a 90 °C y se anadio una solucion de 5-bromonicotinato de etilo (1,00 g, 4,35 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml). La mezcla resultante se agito a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente, se filtro a traves de CELITE® y el filtrado se concentro a presion reducida para obtener 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)nicotinato de etilo (1,5 g). El residuo se llevo a la siguiente etapa sin purificacion adicional. LCMS (Condicion 5): tiempo de retencion 0,52 min, [M+1] = 196,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,16 (s, 12 H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 4,36 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 8,43 (dd, J = 1,6 Hz, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,95 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 9,16 (s a, 1 H).

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A una solucion agitada de N-bencil-2,5-dicloropirrolo[1,2-b]piridazin-4-amina (300 mg, 1,03 mmol) y 5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato de etilo (427 mg, 1,54 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (2 ml) se le anadio Pd(TPP)2Ch (36,0 mg, 0,0510 mmol) seguido de NaHCO3 (259 mg, 3,08 mmol). La suspension resultante se purgo con nitrogeno durante 5 minutos y se irradio en microondas a 110 °C durante 45 min. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y se diluyo con agua. Despues, la mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por combiflash (REDISEP®, gel de silice, 12 g, EtOAc al 15 %/hexanos) y la mezcla resultante se purifico adicionalmente por HPLC preparativa (Condicion 13 como se describe en los metodos generales) para proporcionar 5-(4-(bencilamino)-5-cloropirrolo[1,2-b]piridazin-2-il)nicotinato de etilo (120 mg, 28,4 %) y 5,5'-(4-(bencilamino)pirrolo[1,2-b]piridazin-2,5-diil)dinicotinato de dietilo (60,0 mg, 11,1 %) en forma de un solido de color amarillo claro.

5-(4-(Bencilamino)-5-cloropirrolo[1,2-b]piridazin-2-il)nicotinato de etilo: LCMS (Condicion 1): tiempo de retencion 2,51 min, [M+1] = 407,2. HPLC (Condicion 14): tiempo de retencion = 19,12 min, pureza al 99,95 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 4,41 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,74 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,29 (s, 1 H), 6,77 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,22-7,29 (m, 2 H), 7,35-7,49 (m, 4 H), 7,79 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,65 (dd, J = 2,0 Hz, J = 2,4 Hz, 1 H), 9,13 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,26 (d, J = 2,4 Hz, 1 H).

5,5'-(4-(Bencilamino)pirrolo[1,2-b]piridazin-2,5-diil)dinicotinato: LCMS (Condicion 1): tiempo de retencion 2,45 min, [M+1] = 522,2. HpLc (Condicion 14): tiempo de retencion = 17,61 min, pureza al 99,07 %. 1H RMN (400 MHz,

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DMSO-d6) 5 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,39 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 4,39 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,42 (c, J = 6,8 Hz, 2 H), 4,57 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 6,21 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,94 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,24-7,45 (m, 5 H), 7,95 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,32 (dd, J = 2,0 Hz, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,72 (dd, J = 2,0 Hz, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,96 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 9,02 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,15 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,32 (d, J = 2,4 Hz, 1 H).

Ejemplo 6

El Ejemplo 6 se sintetizo a traves de los procedimientos que se han descrito anteriormente para el Ejemplo 1. Los datos de LC/MS se recogieron usando el metodo mencionado en la tabla, y la masa molecula se determino por MS(ES) mediante la formula m/z. Tanto el tiempo de retencion como los datos de MS para el Ejemplo 6 se enumeran en la Tabla.

Ej. n.°: Estructura Nombre 1H RMN Tr de LC/MS (min) Metodo M+H

6: ■SO? V-N. N m NH2 M 1° 5-(4-(Bencilamino)-5-(3- fluorofenil)pirrolo[1,2- b]piridazin-2-il)-piridin-3- sulfonamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,60 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 5,75 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 6,82 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,12-7,17 (m, 1 H), 7,267,48 (m, 10 H), 7,89 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,75 (dd, J = 2,0 Hz, J = 2,4 Hz, 1 H), 9,04 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 9,35 (d, J = 2,0 Hz, 1 H). 2,77 Cond/c/on 7 474,0

Utilidad

En general, se ha mostrado que los compuestos de la presente invencion, tales como compuestos particulares desvelados en los ejemplos precedentes, inhiben la subfamilia de Kv1 de canales de K+ abiertos por tension (por ejemplo, presentando % de valores de inhibicion > 14 %, preferentemente > 30 %, mas preferentemente > 40 %, aun mas preferentemente > 50 %, a una concentracion de 0,3 micromolar en un ensayo tal como en los expuestos posteriormente). Presentando la actividad como inhibidores de la subfamilia de Kv1 de canales de K+ abiertos por tension, se espera que los compuestos de la presente invencion sean utiles en el tratamiento de enfermedades humanas asociadas con la subfamilia de Kv1 de canales de K+ abiertos por tension.

Se conocen bien en la tecnica ensayos para determinar el grado de actividad de un compuesto como un inhibidor de iKur y se describen en referencias tales como J. Gen. Physiol., 101(4): 513-543 (Abr. 1993), y Br. J. Pharmacol., 115(2): 267-274 (May 1995).

Tambien se conocen bien en la tecnica ensayos para determinar el grado de actividad de un compuesto como un inhibidor de otros miembros de la subfamilia de Kv1. Por ejemplo, la inhibicion de Kv1.1, Kv1.2 y Kv1.3 puede medirse usando procedimientos descritos en Grissmer, S. et al., Mol. Pharmacol., 45(6): 1227-1234 (Jun. 1994); la inhibicion de Kv1.4 puede medirse usando procedimientos descritos en Petersen, K.R. et al., Pflugers Arch., 437(3): 381-392 (Feb. 1999); la inhibicion de Kv1.6 puede medirse usando procedimientos descritos en Bowlby, M.R. et al., J. Neurophysiol., 73(6): 2221-2229 (Jun. 1995); y la inhibicion de Kv1.7 puede medirse usando procedimientos descritos en Kalman, K. et al., J. Biol. Chem., 273(10): 5851-5857 (6 Mar., 1998).

En los ejemplos 1-6, como se muestra en la Tabla 2, se ensayaron con respecto al bloque de corriente de W en celulas L-929 de mamifero con pinzamiento zonal a las que se inyecto ARNm de Kv 1.5 humano y proteina W expresada de forma estable (como se describe en las referencias descritas posteriormente). Los datos de inhibicion a una concentracion de 0,3 mM para los Ejemplos se muestran en la Tabla 2. 1 2

1. Synders, D.J. et al., "A rapidly activating and slowly inactivating potassium channel cloned from human heart: functional analysis after stable mammalian cell culture expression", J. Gen. Physiol., 101:513-543 (1993).

2. Zhou, Z. et al., "Block of HERG potassium channels by the antihistamine astemizole and its metabolites desmethylastemizole and norastemizole", J. Cardiovasc. Electrophysiol., 10(6):836-843 (1999).

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Tabla 2

N.° de ejemplo: Porcentaje de inhibition de Kv1.5 en celulas L-929 a 0,3 |jM

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Los compuestos dentro del alcance de la presente invencion inhiben la subfamilia de Kv1 de canales de K+ abiertos por tension, y como tal se cree que son utiles en el tratamiento y/o la prevencion de diversos trastornos: arritmias cardiacas, incluyendo arritmias supraventriculares, arritmias auriculares, aleteo auricular, fibrilacion auricular, complicaciones de la isquemia cardiaca, y uso como agentes de control de la frecuencia cardiaca, incluyendo mantenimiento del ritmo sinusal normal; angina de pecho incluyendo alivio de sintomas de Prinzmetal, sintomas vasospasticos y sintomas variantes; trastornos gastrointestinales incluyendo esofagitis por reflujo, dispepsia funcional, trastornos de motilidad (incluyendo estrenimiento y diarrea), y sindrome del intestino irritable; trastornos del musculo liso vascular y visceral incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, sindrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad vascular periferica (incluyendo claudicacion intermitente), insuficiencia venosa, impotencia, espasmo cerebral y coronario y enfermedad de Raynaud; enfermedad inflamatoria e inmunologica incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, rechazo de injertos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, fibrosis quistica y aterosclerosis; trastornos proliferativos celulares incluyendo reestenosis y cancer (incluyendo leucemia); trastornos del sistema auditivo; trastornos del sistema visual incluyendo degeneration macular y cataratas; diabetes incluyendo retinopatia diabetica, nefropatia diabetica y neuropatia diabetica; enfermedad muscular incluyendo miotonia y debilitamiento; neuropatia periferica; trastornos cognitivos; migrana; perdida de memoria incluyendo enfermedad de Alzheimer y demencia; disfuncion motora mediada por SNC incluyendo enfermedad de Parkinson, y ataxia; epilepsia; y otros trastornos mediados por canales ionicos.

Como inhibidores de la subfamilia de Kv1 de canales de K+ abiertos por tension se cree que los compuestos de la presente invencion son utiles para tratar diversos trastornos adicionales incluyendo resistencia por trasplante de organos o tejido, enfermedades de injerto contra hospedador ocasionadas por trasplante de la medula osea, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis multiple, miastenia grave, diabetes de tipo I, uveitis, diabetes mellitus de aparicion juvenil o reciente, uveitis posterior, encefalomielitis alergica, glomerulonefritis, enfermedades infecciosas provocadas por microorganismos patogenos, enfermedades cutaneas inflamatorias e hiperproliferativas, psoriasis, dermatitis atopica, dermatitis de contacto, dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, penfigo, penfigoide ampolloso, epidermolisis ampollosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutaneas, lupus eritematoso, acne, alopecia areata, queratoconjuntivitis, conjuntivitis vernal, uveitis asociada con enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpetica, cornea conica, distrofia de la cornea epitelial, leucoma corneano, penfigo ocular, escleritis de ulcera de Mooren, oftalmopatia de Graves, sindrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, alergias al polen, enfermedad obstructiva de las vias respiratorias reversible, asma bronquial, asma alergica, asma intrinseca, asma extrinseca, asma por polvo, asma cronica o inveterada, asma tardia e hipersensibilidad de las vias respiratorias, bronquitis, ulceras gastricas, dano vascular provocado por enfermedades isquemicas y trombosis, enfermedades isquemicas del intestino, enfermedades inflamatorias del intestino, enterocolitis necrotizante, lesiones intestinales asociadas con quemaduras termicas y enfermedades mediadas por leucotrieno B4, enfermedades celiacas, proctitis, gastroenteritis eosinofila, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, migrana, rinitis, eczema, nefritis intersticial, sindrome de Good-pasture, sindrome hemolitico-uremico, nefropatia diabetica, miositis multiple, sindrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere, polineuritis, neuritis multiple, mononeuritis, radiculopatia, hipertiroidismo, enfermedad de Basedow, aplasia de globulos rojos pura, anemia aplasica, anemia hipoplasica, purpura trombocitopenica idiopatica, anemia hemolitica autoinmunitaria, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblastica, aneritroplastia, osteoporosis, sarcoidosis, pulmon fibroide, neumonia intersticial idiopatica, dermatomiositis, leucodermia vulgar, ictiosis vulgar, sensibilidad fotoalergica, linfoma de linfocitos T cutaneo, arteriosclerosis, aterosclerosis, sindrome de aortitis, poliarteritis nodosa, miocardosis, esclerodermia, granuloma de Wegener, sindrome de Sjogren, adiposis, fascitis eosinofila, lesiones de la encia, periodontia, hueso alveolar, sustancia dental osea, glomerulonefritis, alopecia de patron masculina o alopecia senil evitando la epilation o proporcionando germination de pelo y/o promoviendo la generation de pelo y crecimiento del pelo, distrofia muscular; pioderma y sindrome de Sezary, enfermedad de Addison, lesion de reperfusion por isquemia de organos que aparece tras la conservation, trasplante o enfermedad isquemica, choque por endotoxina, colitis pseudomembranosa, colitis provocada por farmaco o radiation, insuficiencia renal aguda isquemica, insuficiencia renal cronica, toxinosis provocada por oxigeno pulmonar o farmacos, cancer de pulmon, enfisema pulmonar, catarata, siderosis, retinitis, pigmentosa, degeneracion macular senil, cicatrization vitrea, quemadura por alcali corneana, eritema de dermatitis multiforme, dermatitis ampollosa de

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IgA lineal y dermatitis de cemento, gingivitis, periodontitis, septicemia, pancreatitis, enfermedades provocadas por contaminacion ambiental, envejecimiento, carcinogenesis, metastasis de carcinoma e hipobaropatia, enfermedad provocada por histamina o liberacion de leucotrieno C4, enfermedad de Behcet, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, reseccion de higado parcial, necrosis de higado aguda, necrosis provocada por toxina, hepatitis viral, choque o anoxia, hepatitis por virus B, hepatitis no A/no B, cirrosis, cirrosis alcoholica, insuficiencia hepatica, insuficiencia hepatica fulminante, insuficiencia hepatica de aparicion tardia, insuficiencia hepatica "aguda y cronica", aumento del efecto quimioterapeutico, infeccion por citomegalovirus, infeccion por HCMV, SIDA, cancer, demencia senil, traumatismo e infeccion bacteriana cronica.

Los compuestos de la presente invencion son agentes antiarritmicos sospechados que son utiles en la prevencion y el tratamiento (incluyendo alivio parcial o cura) de arritmias. Como inhibidores de Kv1.5, los compuestos dentro del alcance de la presente invencion son particularmente utiles en la prevencion selectiva y el tratamiento de arritmias supraventriculares tales como fibrilacion auricular, y aleteo auricular. Por “prevencion selectiva y tratamiento de arritmias supraventriculares" se entiende la prevencion o el tratamiento de arritmias supraventriculares en las que la relacion de la prolongation del periodo refractario eficaz auricular con respecto a la prolongation del periodo refractario eficaz ventricular es mayor de 1:1. Esta relacion tambien puede ser mayor de 4:1, incluso mayor de 10:1. Ademas, la relacion puede ser tal que se consiga prolongacion del periodo de respuesta refractario eficaz auricular sin prolongacion significativamente detectable del periodo refractario eficaz ventricular.

Ademas, los compuestos dentro del alcance de la presente invencion bloquean IKur, y por lo tanto pueden ser utiles en la prevencion y el tratamiento de todas las afecciones asociadas con iKur. Una “afeccion asociada con kur" es un trastorno que puede prevenirse, aliviarse parcialmente o curarse por la administration de un bloqueador de IKur. Se sabe que el gen de Kv1.5 se expresa en tejido del estomago, tejido intestinal/del colon, la arteria pulmonar y celulas beta pancreaticas. Por lo tanto, la administracion de un bloqueador de IKur puede proporcionar tratamiento util para trastornos tales como: esofagitis de reflujo, dispepsia funcional, estrenimiento, asma y diabetes. Adicionalmente, se sabe que Kv1.5 se expresa en la hipofisis anterior. Por lo tanto, la administracion de un bloqueador de IKur puede estimular la secretion de hormona del crecimiento. Los inhibidores de IKur pueden ser adicionalmente utiles en trastornos proliferativos celulares tales como leucemia y enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide y rechazo de trasplantes.

La presente invencion proporciona por lo tanto un compuesto de la Formula (I), (Ia) o compuesto ejemplificado en los ejemplos, para su uso en la prevencion o el tratamiento de uno o mas de los trastornos anteriormente mencionados. Otros agentes terapeuticos tales como los descritos anteriormente pueden emplearse con los compuestos de la invencion. Dichos otros agentes terapeuticos pueden administrarse antes de, simultaneamente con o despues de la administracion del compuesto o los compuestos de la presente invencion.

Dosificacion y formulacion

La presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprende al menos uno de los compuestos de la Formula (I), (Ia) o compuestos ejemplificados en los ejemplos, o sales de los mismos capaces de prevenir o tratar uno o mas de los trastornos anteriormente mencionados en una cantidad eficaz para lo mismo, y un vehiculo o diluyente farmaceuticamente aceptable. Las composiciones de la presente invencion pueden contener otros agentes terapeuticos como se describen posteriormente, y pueden formularse, por ejemplo, empleando vehiculos o diluyentes solidos o liquidos convencionales, asi como aditivos farmaceuticos de un tipo apropiado para el modo de administracion deseado (por ejemplo excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizadores, saporiferos, etc.) de acuerdo con tecnicas tales como las bien conocidas en el campo de la formulacion farmaceutica.

Los compuestos de la Formula (I), (Ia) o compuestos ejemplificados en los ejemplos, pueden administrarse por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por via oral, tal como en forma de comprimidos, capsulas, granulos o polvos; por via sublingual; por via bucal; por via parenteral, tal como mediante tecnicas de inyeccion o infusion subcutanea, intravenosa, intramuscular o intraesternal (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas esteriles inyectables); por via nasal tal como mediante pulverization de inhalation; por via topica, tal como en forma de una crema o pomada; o por via rectal tal como en forma de supositorios, en formulaciones de dosificacion unitaria que contienen vehiculos o diluyentes no toxicos, farmaceuticamente aceptables. Los presentes compuestos pueden, por ejemplo, administrarse en una forma adecuada para liberacion inmediata o liberacion extendida. Puede conseguirse liberacion inmediata o liberacion extendida mediante el uso de composiciones farmaceuticas adecuadas que comprenden los presentes compuestos o, particularmente, en el caso de liberacion extendida, mediante el uso de dispositivos tales como implantes subcutaneos o bombas osmoticas. En el caso en que los compuestos de Formula (I), (Ia) o compuestos ejemplificados en los ejemplos, se administran para prevenir o tratar arritmias, los compuestos pueden administrarse para conseguir conversion quimica a ritmo sinusal normal, o pueden usarse opcionalmente junto con cardioconversion electrica.

Las composiciones a modo de ejemplo para administracion oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para proporcionar volumen, acido alginico o alginato sodico como un agente de suspension, metilcelulosa como un potenciador de la viscosidad y edulcorantes o agentes saporiferos tales como los

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conocidos en la tecnica; y comprimidos de liberacion inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicalcico, almidon, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, extensores, disgregantes, diluyentes y lubricantes tales como los conocidos en la tecnica. Los compuestos de Formula (I), (la) o compuestos ejemplificados en los ejemplos, tambien pueden suministrarse a traves de la cavidad oral por administracion sublingual y/o bucal. Los comprimidos moldeados, comprimidos preparados por compresion o comprimidos liofilizados son formas a modo de ejemplo que pueden usarse. Las composiciones a modo de ejemplo incluyen las que formulan el compuesto o los compuestos presentes con diluyentes de solucion rapida tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. Tambien pueden incluirse en dichas formulaciones excipientes de alto peso molecular tales como celulosas (AVICEL®) o polietilenglicoles (PEG). Dichas formulaciones tambien pueden incluir un excipiente para ayudar en la adhesion a la mucosa tal como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa sodica (SCMC), copolimero de anhidrido maleico (por ejemplo, Gantrez) y agentes para controlar la liberacion tales como copolimero poliacrilico (por ejemplo, Carbopol 934). Tambien pueden anadirse lubricantes, emolientes, saporiferos, agentes colorantes y estabilizantes para facilitar la fabricacion y el uso.

Las composiciones a modo de ejemplo para administracion por aerosol nasal o inhalacion incluyen soluciones en solucion salina que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencilico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorcion para potenciar la biodisponibilidad y/u otros agentes solubilizantes o de dispersion tales como los conocidos en la tecnica.

Las composiciones a modo de ejemplo para administracion parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes no toxicos, parenteralmente aceptables, tales como manitol, 1,3 butanodiol, agua, solucion de Ringer, una solucion de cloruro sodico isotonica, u otros agentes de suspension y humectantes o de dispersion adecuados, incluyendo mono o digliceridos sinteticos, y acidos grasos, incluyendo acido oleico.

Las composiciones a modo de ejemplo para administracion rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, esteres de gliceridos sinteticos o polietilenglicoles, que son solidos a temperaturas ordinarias, pero se licuan y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el farmaco.

Las composiciones a modo de ejemplo para administracion topica incluyen un vehiculo topico tal como plastibase (aceite mineral gelificado con polietileno).

La cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion puede determinarse por un experto en la materia, e incluye cantidades de dosificacion a modo de ejemplo para un adulto humano de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal de compuesto activo por dia, que pueden administrarse en una unica dosis o en forma de dosis divididas individuales, tal como de 1 a 4 veces al dia. Se entendera que el nivel de dosis especifico y la frecuencia de dosificacion para cualquier sujeto particular puede variarse y dependera de diversos factores incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado, la estabilidad metabolica y la duracion de accion de ese compuesto, la especie, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del sujeto, el modo y el momento de administracion, la velocidad de secrecion, la combinacion farmacologica, y la gravedad de la afeccion particular. Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, mas preferentemente especies mamiferas tales como seres humanos, y animales domesticos tales como perros, gatos y similares, sujetos a los trastornos anteriormente mencionados.

Los compuestos de la presente invencion pueden emplearse solos o en combinacion entre si y/o con otros agentes terapeuticos adecuados utiles en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados u otros trastornos, incluyendo: otros agentes antiarritmicos tales como agentes de clase I (por ejemplo, propafenona), agentes de clase II (por ejemplo, carvadiol y propranolol), agentes de clase Ill (por ejemplo, sotalol, dofetilida, amiodarona, azimilida e ibutilida), agentes de clase IV (por ejemplo, diltiazem y verapamilo), antagonistas de 5HT (por ejemplo, sulamserod, serralina y tropsetron), y dronedarona; bloqueadores de canales de calcio (ambos de tipo L y tipo T) tales como diltiazem, verapamilo, nifedipina, amlodipina y mibefradilo; inhibidores de ciclooxigenasa (es decir, inhibidores de COX-1 y/o COX-2) tales como aspirina, indometacina, ibuprofeno, piroxicam, naproxeno, CELEBREX®, VIOXX® y AINE; agentes antiplaquetarios tales como bloqueadores de GPIIb/IIIa (por ejemplo, abciximab, eptifibatida y tirofiban), antagonistas de P2Y12 (por ejemplo, clopidogrel, cangrelor, ticlopidina y CS-747), antagonistas de P2Y1, antagonistas de receptor de tromboxano (por ejemplo, ifetroban), aspirina e inhibidores de PDE-III (por ejemplo, dipiridamol) con o sin aspirina; diureticos tales como clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benzitiazida, tricrinafeno de acido etacrinico, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida y espironolactona; agentes antihipertensivos tales como bloqueadores alfa adrenergicos, bloqueadores beta adrenergicos bloqueadores de canales de calcio, diureticos, inhibidores de renina, inhibidores de ACE, (por ejemplo, captroprilo, zofenoprilo, fosinoprilo, enalaprilo, ceranoprilo, cilazoprilo, delaprilo, pentoprilo, quinaprilo, ramiprilo, lisinoprilo), antagonistas de A II (por ejemplo, losartan, irbesartan, valsartan), antagonistas de ET (por ejemplo, sitaxsentan, atrsentan y compuestos desvelados en las patentes de Estados Unidos n.° 5.612.359 y 6.043.265), antagonista doble de ET/AII (por ejemplo, compuestos desvelados en el documento WO 00/01389), inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP),

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inhibidores de vasopepsidasa (inhibidores dobles de NEP-ACE) (por ejemplo, omapatrilat y gemopatrilat), nitratos y combinaciones de dichos agentes antihipertensivos; agentes antitromboticos/trombolfticos tales como activador de plasminogeno tisular (tPA), tPA recombinante, tenecteplasa (TNK), lanoteplasa (nPA), inhibidores de factor Vila, inhibidores de factor Xa (tales como razaxaban), inhibidores de Xla, inhibidores de trombina (por ejemplo, hirudina y argatroban), inhibidores de PAI-1 (es decir, inactivadores de inhibidores de activadores de plasminogeno tisular), inhibidores de antiplasmina a2, estreptoquinasa, uroquinasa, prouroquinasa, complejo activador de estreptoquinasa de plasminogeno anisoilado, y activadores de plasminogeno de glandulas salivares o animales; anticoagulantes tales como warfarina y heparinas (incluyendo heparinas de bajo peso molecular y no fraccionadas tales como enoxaparina y dalteparina); inhibidores de HMG-CoA reductasa tales como pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, NK-104 (tambien conocido como itavastatina o nisvastatina o nisbastatina) y ZD-4522 (tambien conocido como rosuvastatina, atavastatina o visastatina); otros agentes reductores de lipidos/colesterol tales como inhibidores de escualeno sintetasa, fibratos y secuestrantes de acido biliar (por ejemplo, QUESTRAN®); agentes antiproliferativos tales como ciclosporina A, TAXOL®, FK 506 y adriamicina; agentes antitumorales tales como TAXOL®, adriamicina, epotilonas, cisplatino y carboplatino; agentes antidiabeticos tales como biguanidas (por ejemplo, metformina), inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa), insulinas, meglitinidas (por ejemplo, repaglinida), sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida y glipizida), combinaciones de biguanida/gliburida (es decir, GLUCOVANCE®), tiozolidinedionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas de PPAR-gamma, inhibidores de aP2 e inhibidores de DP4; mimeticos de tiroides (incluyendo antagonistas de receptor tiroideo) (por ejemplo, tirotropina, politiroide, KB-130015, y dronedarona); antagonistas de receptor de mineralocorticoides tales como espironolactona y eplerinona; secretagogos de hormonas del crecimiento; agentes antiosteoporosis (por ejemplo, alendronato y raloxifeno); agentes de terapia de reemplazo de hormonas tales como estrogeno (incluyendo estrogenos conjugados en premarina) y estradiol; antidepresivos tales como nefazodona y sertralina; agentes antiansiedad tales como diazepam, lorazepam, buspirona y pamoato de hidroxicina; anticonceptivos orales; agentes de enfermedad de reflujo gastroesofagico y antiulcerosos tales como famotidina, ranitidina y omeprazol; agentes antiobesidad tales como orlistat; glucosidos cardiacos incluyendo digitalis y uabaina; inhibidores de fosfodiesterasa incluyendo inhibidores de PDE Ill (por ejemplo, cilostazol) e inhibidores de PDE V (por ejemplo, sildenafilo); inhibidores de proteina tirosina quinasa; agentes antiinflamatorios esteroideos tales como prednisona y dexametasona; y otros agentes antiinflamatorios tales como ENBREL®. Las combinaciones pueden coformularse o estar en forma de kits envasados para proporcionar dosificaciones apropiadas para coadministracion.

Los otros agentes terapeuticos anteriores, cuando se emplean en combinacion con los compuestos de la presente invencion, pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el Physicians' Desk Reference (PDR) o como se determina de otro modo por un experto habitual en la materia.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de formula (I)

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o un enantiomero, un diastereomero, un tautomero, una sal o un solvato del mismo, en la que:

A es -(CH2)m-R2, -CH(R26)-R2, -(CH2)n-i-O-R2, -(CH2)n-i-NR25-R2, -CH(R26)-CO2-R2, o -(CH2)n-i-NR25-CO2-R2;

R1 es alquilo C1-10 sustituido con 1-2 -OH, haloalquilo C1-10, alquenilo C2-12 o cicloalquilo C3-10, en donde el cicloalquilo puede estar sustituido con 0-2 R13; o

R1 es

o

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cualquiera de los cuales puede estar sustituido con 0-2 R13;

R2 es fenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piperidinilo, piridinona, pirrolidinilo, tetrahidropiranos o tiazolilo, cualquiera de los cuales esta sustituido con 0-2 R2a;

R2a, en cada aparicion, es independientemente H, -OH, F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril-alquilo C1-10 de 4 a 12 miembros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, - CONR14R14, -(CH2)mSO2NR14R14, -(CH2)mNR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -

CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, - NR14R14, NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, CONR14OR14 o -NCOR14, en donde el alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos con 0-2 R14a, y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en atomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, S u O;

R3 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, o dihidropirano o tetrahidropirano, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con 0-1 R3a;

R3a es halo, CN, NH2, -O-alquilo C1-3 o morfolinilo;

R13, en cada aparicion, es independientemente H, -OH, F, Cl, Br, I, CN, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo Ci- 10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril-alquilo C1-10 de 4 a 12 miembros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)mSO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)m-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, - NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, -CONR14OR14, -NCOR14 u OR14, en donde el alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos con 0-2 R14a, y el

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heteroarilo y el heterociclilo consisten en atomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, S u O;

R14, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o un heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar sustituidos con 0-3 R14a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en atomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, S, u O; o

como alternativa, dos R14 se toman junto con los atomos a los que estan unidos para formar un anillo ciclico, en donde el anillo ciclico puede estar sustituido con 0-1 R14a y opcionalmente contener 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, S u O;

R14a, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, F, Cl, Br, I, -CN, - NO2, -CO2R26, -CO2NR24R24, -OCF3, -OR25, =O, -CONR24R24, -COR24, -SO2R24, -NR24R24, -NR24CO2R24, -

SO2NR24R24 o aril C6 -10-alquilo C1-10, en donde el heteroarilo y el heterociclilo consisten en atomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, S u O;

R24, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-6 o fenilo;

R25, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-6 o fenilo;

R26, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-6 o fenilo;

m es de 0 a 4; n es de 0 a 4; y n-1 es de 2 a 4.
2. El compuesto de la reivindicacion 1, o una sal del mismo, en el que:

uno de R1 o R1a es alquilo C1-10 sustituido con 1-2 -OH, haloalquilo C1-10 o cicloalquilo C3-10, en donde el cicloalquilo puede estar sustituido con 0-2 R13; o

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cualquiera de los cuales puede estar sustituido con 0-2 R13.
3. El compuesto de las reivindicaciones 1-2, o una sal del mismo, en el que:

R13, en cada aparicion, es independientemente H, -OH, F, Cl, Br, I, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, en donde el heteroarilo se selecciona entre tetrazolilo, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)mSO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -

NR14CO2NR14bR14b, -NR14COR14, -NR14CO2R14, -CO2R14 o -NR14R14, en donde el alquilo, cicloalquilo, fenilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con 0-2 R14a, y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en atomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, S u O; R14, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o fenilo, en donde el alquilo, cicloalquilo y fenilo pueden estar sustituidos con 0-3 R14a;

dos R14b se toman junto con los atomos a los que estan unidos para formar un anillo ciclico, en donde el anillo ciclico es morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo, y puede estar sustituido con 0-1 alquilo C1-6; y R14a, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, I, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6.
4. El compuesto de las reivindicaciones 1-3, o una sal del mismo, en el que:

A es -(CH2)m-R2, -CH(R26)-R2, -(CH2K1-O-R2, -(CH2)n-1-NR25-R2, -CH(R26)-CO2-R2 o -(CH2)n-1-NR25-CO2-R2;

R2 es fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperidinilo o piridinona, cualquiera de los cuales esta sustituido con 0-2 R2a; y

R2a, en cada aparicion, es independientemente H, -OH, F, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o 6-SO2NR14R14.
5. El compuesto de las reivindicaciones 1-4, o una sal del mismo, en el que:

R1 es alquilo C1-10 sustituido con 1-2 -OH, haloalquilo C1-10 o cicloalquilo C3-10, en donde el cicloalquilo puede estar sustituido con 0-1 R13; o

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R1 es

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cualquiera de los cuales puede estar sustituido con 0-2 R13.
6. El compuesto de las reivindicaciones 1-5, o una sal del mismo, en el que:

o

R13, en cada aparicion, es independientemente H, alquilo Ci-6 o un heteroarilo de 4 a 12 miembros, en donde el heteroarilo se selecciona entre tetrazolilo, -CN, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -SO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, - NR14CO2NR14bR14b, -NR14COR14, -CO2R14 o -NR14R14, en donde el alquilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con 0-2 R14a;

R14, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, en donde el alquilo, cicloalquilo y fenilo pueden estar sustituidos con 0-3 R14a;

dos R14b se toman junto con los atomos a los que estan unidos para formar un anillo dclico, en donde el anillo dclico es morfolinilo y puede estar sustituido con 0-1 alquilo C1-6; y

R14a, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, I, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, fenilo o cicloalquilo C3-6.
7. El compuesto de las reivindicaciones 1-6, o una sal del mismo, en el que:

A es -(CH2)-R2;

R2 es fenilo,

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cualquiera de los cuales esta sustituido con 0-1 R2a; y

R2a, en cada aparicion, es independientemente H, -OH, F, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, o SO2NR14R14.
8. El compuesto de las reivindicaciones 1-7, o una sal del mismo, en el que:

R3 es fenilo.
9. El compuesto de las reivindicaciones 1-8, o una sal del mismo, en el que:

R24, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o fenilo; R25, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o fenilo; y

R26, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o fenilo.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 3 o 6, o una sal del mismo, en el que:

R13, en cada aparicion, es independientemente H, -CN, -NHSO2R14, -CONH2, -SO2NR14R14, -NHCO2NR14bR14b,- NHCOR14 o -NH2; y

R14, en cada aparicion, se selecciona independientemente entre hidrogeno o metilo.
11. Un compuesto, un enantiomero, un diastereomero o una sal del mismo, seleccionado entre:

5-(4-(Bencilamino)-5-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-2-il)piridin-3-sulfonamida;

N-((5-(4-(Bencilamino)-5-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-2-il)piridin-3-il)sulfonil)acetamida; N-(5-(4-(Bencilamino)-5-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-2-il)piridin-3-il)acetamida;

N-(5-(4-(Bencilamino)-5-fenilpirrolo[1,2-b]piridazin-2-il)piridin-3-il)metanosulfonamida; 5,5'-(4-(bencilamino)pirrolo[1,2-b]piridazin-2,5-diil)dinicotinato de dietilo; y

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5-(4-(Bencilamino)-5-(3-fluorofenil)pirrolo[1,2-b]piridazin-2-il)-piridin-3-sulfonamida.
12. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
13. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 12, que comprende ademas al menos otro agente terapeutico.
14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en terapia.
15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en el tratamiento de arritmia o en el control de la frecuencia cardiaca.