TW202320767A - 雜芳基衍生物parp抑制劑及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明公開一種式(I)所示的化合物，其立體異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，或含它們的藥物組合物，及其作為PARP-1抑制劑在製備治療相關疾病的藥物中的用途，式(I)所示中各基團如說明書之定義。
Description
本發明屬於藥物領域，尤其涉及一種具有PARP-1抑制活性的小分子化合物，其立體異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、共晶或氘代物，及其在製備治療相關疾病的藥物中的用途。
大約5%的乳腺癌患者與BRCA1/2基因胚系突變相關(BRCA1基因3%，BRCA2基因2%)。BRCA1突變導致的乳腺癌大部分為三陰性乳腺癌(70%)，而BRCA2突變更可能導致雌激素受體陽性乳腺癌(70%)。BRCA1/2基因是抑癌基因，在DNA損傷修復、細胞正常生長等方面均具有重要作用。該基因突變可抑制DNA損傷後正常修復能力，引起同源重組缺陷(homologous recombination deficiency，HRD)，即BRCA功能缺失或其他同源重組相關基因發生突變或功能缺失，使雙鏈斷裂的DNA修復不能通過同源重組修復(homologous recombinant repair，HRR)，最終導致癌變。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是一種DNA修復酶，在DNA修復通路中起關鍵作用。DNA損傷斷裂時會啟動PARP，它作為DNA損傷的一種分子感受器，具有識別、結合到DNA斷裂位置的功能，進而啟動、催化受體蛋白的聚ADP核糖基化作用，參與DNA的修復過程。PARP在DNA單鏈鹼基切除、修復過程中發揮關鍵作用。在HRD腫瘤細胞中DNA雙鏈無法修復，PARP抑制劑又阻斷單鏈修復，從而形成“合成致死”效應，導致腫瘤細胞死亡。
PARP抑制劑對PARP蛋白有“誘捕”作用，導致與受損DNA結合的PARP蛋白被困在DNA上下不來了，直接造成其他的DNA修復蛋白也結合不上來了，最終導致細胞死亡。目前已有多款PARP抑制劑被成功開發，如奧拉帕利，盧卡帕利和尼拉帕利等，然而不良反應限制了其與化療藥物聯合使用的能力。這可能與上市的PARP抑制劑缺少對PARP家族的選擇性有關，這些副作用包括端錨聚合酶抑制引起的腸道毒性和PARP-2抑制導致的血液毒性。因此開發高選擇性的PARP-1抑制劑，降低非選擇性的PARP抑制劑的相關毒副作用具有重要的臨床意義。
本發明的目的在於提供一種PARP-1抑制的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，及其醫藥應用，具有療效好、毒副作用低、安全性好、選擇性好、藥代動力學好、生物利用度高、對CYP酶無抑制的優點。
本發明涉及一種式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(II-1)或(II-2)所示的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，
(I)
(II)
(III)
(IV)
(V)
(VI)
(II-1)
(II-2)
(II-3)
(II-4)
(VI-1)
X選自CR
x、C(R
x)
2、O、N或NR
x；
Y選自N、C或CH；在某些實施方案中，Y選自N、C；在某些實施方案中，Y選自C；
v選自1、2或3；在某些實施方案中，v選自1、2；在某些實施方案中，v選自1；
X
1、X
2、X
3各自獨立選自N或CR
x；在某些實施方案中，X
1選自N，X
2、X
3選自CR
x；在某些實施方案中，X
1、X
2、X
3選自N；在某些實施方案中，X
1選自N，X
2選自N，X
3選自CR
x；在某些實施方案中，X
1選自N，X
2選自CR
x，X
3選自N；在某些實施方案中，X
1、X
2、X
3選自CR
x；在某些實施方案中，X
1選自CR
x，X
2、X
3選自N；在某些實施方案中，X
1選自CR
x，X
2選自N，X
3選自CR
x；在某些實施方案中，X
1選自CR
x，X
2選自CR
x、X
3選自N；
條件是，當
表示雙鍵，v選自1時，X、X
1、X
2、X
3不同時選自CR
x；
X
4選自O或者S；在某些實施方案中，X
4選自O；在某些實施方案中，X
4選自S；
X
5選自N或CR
x；在某些實施方案中，X
5選自N；在某些實施方案中，X
5選自CR
x；在某些實施方案中，X
5選自CH；
每個R
x各自獨立地選自H、D、鹵素、氰基、氨基、羥基、-SF
5、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷氧基、C
1-6烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6烷基-O-C
1-6烷基、-(CH
2)
r-C
3-12環烷基、-(CH
2)
r-(3-12員雜環烷基)；或者同一個碳原子上的兩個R
x一起形成=O；在某些實施方案中，每個R
x各自獨立地選自H、D、鹵素、氰基、氨基、羥基、C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、氘代C
1-4烷氧基、C
1-4烷氧基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、-(CH
2)
r-C
3-6單環環烷基、-(CH
2)
r-C
5-7雙環螺環環烷基、-(CH
2)
r-(4-6員雜環烷基)、-(CH
2)
r-(7-9員雙環螺環雜環烷基)；或者同一個碳原子上的兩個R
x一起形成=O；在某些實施方案中，每個R
x各自獨立地選自H、D、F、Cl、氰基、氨基、羥基、C
1-2烷基、鹵代C
1-2烷基、氘代C
1-2烷基、C
1-2烷氧基、-(CH
2)
r-C
3-4單環環烷基、-(CH
2)
r-C
5-6雙環螺環環烷基、-(CH
2)
r-(4-5員雜環烷基)、-(CH
2)
r-(7-8員雙環螺環雜環烷基)；或者同一個碳原子上的兩個R
x一起形成=O；在某些實施方案中，每個R
x各自獨立地選自H、D、F、Cl、氰基、羥基、C
1-2烷基、鹵代C
1-2烷基、氘代C
1-2烷基；或者同一個碳原子上的兩個R
x一起形成=O；在某些實施方案中，每個R
x各自獨立地選自H、D、C
1-2烷基、鹵代C
1-2烷基、氘代C
1-2烷基；或者同一個碳原子上的兩個R
x一起形成=O；在某些實施方案中，每個R
x各自獨立地選自H、D，或者同一個碳原子上的兩個R
x一起形成=O；在某些實施方案中，每個R
x各自獨立地選自H、D；
R
1選自鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、-SF
5、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6烷基-O-C
1-6烷基、-(CH
2)
r-C
3-12環烷基、-(CH
2)
r-(3-12員雜環烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基任選進一步被1、2、3個選自D、鹵素、氰基、氨基、羥基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基的基團取代；在某些實施方案中，R
1選自鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、-SF
5、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、-(CH
2)
r-C
3-6單環環烷基、-(CH
2)
r-C
5-7雙環螺環環烷基、-(CH
2)
r-(4-6員雜環烷基)、-(CH
2)
r-(6-9員雙環螺環雜環烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基任選進一步被1、2、3個選自D、鹵素、氰基、氨基、羥基、C
1-2烷基、C
1-2烷氧基的基團取代；在某些實施方案中，R
1選自F、Cl、氰基、氨基、羥基、C
1-2烷基、C
1-2烷氧基、C
2-3烯基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、-(CH
2)
r-C
3-4單環環烷基、-(CH
2)
r-C
5-7雙環螺環環烷基、-(CH
2)
r-(4-5員雜環烷基)、-(CH
2)
r-(6-8員雙環螺環雜環烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基任選進一步被1、2、3個選自D、鹵素、氰基、氨基、羥基、C
1-2烷基、C
1-2烷氧基的基團取代；在某些實施方案中，R
1選自氰基、C
1-2烷基、C
2-3烯基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、C
3-4單環環烷基、4-5員雜環烷基，所述的烷基、烯基、環烷基、雜環烷基任選進一步被1、2、3個選自D、F、Cl、氰基、氨基、羥基、C
1-2烷基、C
1-2烷氧基的基團取代；在某些實施方案中，R
1選自氰基、C
1-2烷基、C
2-3烯基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、C
3-4單環環烷基；
每個r各自獨立選自0、1、2或3；在某些實施方案中，每個r各自獨立選自0、1；在某些實施方案中，r選自0；
R
2、R
3各自獨立選自H、D、鹵素、氰基、氨基、羥基、C
1-6烷基-O-C
1-6烷基、羥基C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷氧基或C
1-6烷基；或者R
2、R
3與所連接的碳原子一起形成C
3-5員環烷基、4-5員雜環烷基；
在某些實施方案中，R
2、R
3各自獨立選自H、D、鹵素、氰基、氨基、羥基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、羥基C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵代C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、氘代C
1-4烷氧基或C
1-4烷基；或者R
2、R
3與所連接的碳原子一起形成C
3-5員環烷基、4-5員雜環烷基；在某些實施方案中，R
2、R
3各自獨立選自H、D、鹵素、氰基、氨基、羥基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、羥基C
1-2烷基、C
1-2烷氧基、鹵代C
1-2烷基、鹵代C
1-2烷氧基、氘代C
1-2烷基、氘代C
1-2烷氧基或C
1-2烷基；或者R
2、R
3與所連接的碳原子一起形成C
3-4員環烷基、4員雜環烷基；在某些實施方案中，R
2、R
3各自獨立選自H、D、F、羥基、鹵代C
1-2烷基、氘代C
1-2烷基或C
1-2烷基；或者R
2、R
3與所連接的碳原子一起形成C
3-4員環烷基；在某些實施方案中，R
2、R
3各自獨立選自H、D、C
1-2烷基；或者R
2、R
3與所連接的碳原子一起形成C
3-4員環烷基在某些實施方案中，R
2、R
3各自獨立選自H、D、C
1-2烷基；或者R
2、R
3與所連接的碳原子一起形成C
3-4員環烷基；在某些實施方案中，R
2、R
3各自獨立選自H、D；
每個R
4各自獨立選自D、鹵素、氰基、氨基、羥基、-SF
5、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷氧基；或者同碳原子上的兩個R
4與所連接碳原子一起形成=O；在某些實施方案中，每個R
4各自獨立選自D、鹵素、氰基、氨基、羥基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵代C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、氘代C
1-4烷氧基；或者同碳原子上的兩個R
4與所連接碳原子一起形成=O；在某些實施方案中，每個R
4各自獨立選自D、F、Cl、氰基、氨基、羥基、C
1-2烷基、C
1-2烷氧基、鹵代C
1-2烷基、鹵代C
1-2烷氧基、氘代C
1-2烷基、氘代C
1-2烷氧基；或者同碳原子上的兩個R
4與所連接碳原子一起形成=O；在某些實施方案中，每個R
4各自獨立選自D、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH
2F、-CHF
2、-CF
3、-CH
2CH
2F、-CH
2CHF
2、-CH
2CF
3、-CHFCH
2F、-CHFCHF
2、-CHFCF
3、-CF
2CH
2F、-CF
2CHF
2、-CF
2CF
3、-CH
2D、-CHD
2、-CD
3、-CH
2CH
2D、-CH
2CHD
2、-CH
2CD
3、-CHDCH
2D、-CHDCHD
2、-CHDCD
3、-CD
2CH
2D、-CD
2CHD
2、-CD
2CD
3；或者同碳原子上的兩個R
4與所連接碳原子一起形成=O；
每個R
5各自獨立選自D、鹵素、氰基、氨基、羥基、-SF
5、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、或氘代C
1-6烷氧基；在某些實施方案中，每個R
5各自獨立選自D、鹵素、氰基、氨基、羥基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵代C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基；在某些實施方案中，每個R
5各自獨立選自D、F、Cl、氰基、氨基、羥基、C
1-2烷基、C
1-2烷氧基、鹵代C
1-2烷基、鹵代C
1-2烷氧基、氘代C
1-2烷基、或氘代C
1-2烷氧基；在某些實施方案中，每個R
5各自獨立選自D、F、Cl、C
1-2烷基、鹵代C
1-2烷基、或氘代C
1-2烷基；在某些實施方案中，每個R
5各自獨立選自D、F、Cl、甲基、乙基、-CH
2F、-CHF
2、-CF
3、-CH
2CH
2F、-CH
2CHF
2、-CH
2CF
3、-CHFCH
2F、-CHFCHF
2、-CHFCF
3、-CF
2CH
2F、-CF
2CHF
2、-CF
2CF
3、-CH
2D、-CHD
2、-CD
3、-CH
2CH
2D、-CH
2CHD
2、-CH
2CD
3、-CHDCH
2D、-CHDCHD
2、-CHDCD
3、-CD
2CH
2D、-CD
2CHD
2、-CD
2CD
3；
q選自0、1、2或3；在某些實施方案中，q選自0、1或2；在某些實施方案中，q選自0或1；在某些實施方案中，q選自0；
p選自0、1、2或3；在某些實施方案中，p選自0、1或2；在某些實施方案中，p選自0或1；在某些實施方案中，p選自0；
B環為含有1-2個氮原子的5-6員飽和單環雜環烷、含有1-2個氮原子的5-6員部分不飽和單環雜環烷、含有1-4個氮原子的6-8員飽和雜環橋環、含有1-4個氮原子的5-10員飽和的雜環並環、或者含有1-4個氮原子的5-11員飽和的雜環螺環；在某些實施方案中，B環為含有1-2個氮原子的5員飽和單環雜環烷、含有1-2個氮原子的6員飽和單環雜環烷、含有1、2、3、4個氮原子的6員飽和雜環橋環、含有1、2、3、4個氮原子的7員飽和雜環橋環、含有1、2、3、4個氮原子的8員飽和雜環橋環、含有1、2、3、4個氮原子的8員飽和的雜環並環、含有1、2、3、4個氮原子的9員飽和的雜環並環、含有1、2、3、4個氮原子的10員飽和的雜環並環、含有1、2、3、4個氮原子的7員飽和的雜環螺環、含有1、2、3、4個氮原子的8員飽和的雜環螺環、含有1、2、3、4個氮原子的9員飽和的雜環螺環、含有1、2、3、4個氮原子的10員飽和的雜環螺環、含有1、2、3、4個氮原子的11員飽和的雜環螺環；在某些實施方案中，B環為含有1-2個氮原子的6員飽和單環雜環烷、含有1、2、3、4個氮原子的6員飽和雜環橋環、含有1、2、3、4個氮原子的7員飽和雜環橋環、含有1、2、3、4個氮原子的8員飽和雜環橋環、含有1、2、3、4個氮原子的7員飽和的雜環螺環、含有1、2、3、4個氮原子的9員飽和的雜環螺環、含有1、2、3、4個氮原子的11員飽和的雜環螺環；在某些實施方案中，B環為含有1-2個氮原子的6員飽和單環雜環烷；
A環選自含有1-5個氮、氧、硫原子（即，含有1-5個選自氮、氧和硫的雜原子）的5員單環雜芳環、含有2-5個氮、氧、硫原子的6員單環雜芳環、2-吡啶基，所述的雜芳環、2-吡啶基進一步被1個選自R
a的取代基取代；在某些實施方案中，A環選自含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的5員單環雜芳環、含有2、3、4、5個氮、氧、硫原子的6員單環雜芳環、2-吡啶基，所述的雜芳環、2-吡啶基進一步被1個選自R
a的取代基取代；在某些實施方案中，A環選自含有1、2、3、4個氮、氧、硫原子的5員單環雜芳環、含有2、3個氮、氧、硫原子的6員單環雜芳環、2-吡啶基，所述的雜芳環、2-吡啶基進一步被1個選自R
a的取代基取代；在某些實施方案中，
選自
或者
 |  |  |  |
A環選自含有1-5個氮、氧、硫原子的7-10員雙環雜芳環、7-10員雙環芳環，所述的雜芳環、芳環任選進一步被1-3個選自R
b的取代基取代；在某些實施方案中，A選自含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的8-10員雙環並環雜芳環、8-10員雙環並環芳環，所述的雜芳環、芳環任選進一步被1、2、3個選自R
b的取代基取代；在某些實施方案中，A選自含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的8員雙環並環雜芳環、含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的9員雙環並環雜芳環、含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的10員雙環並環雜芳環、8員雙環並環芳環、9員雙環並環芳環、10員雙環並環芳環，所述的雜芳環、芳環任選進一步被1個選自R
b的取代基取代；在某些實施方案中，A選自含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的8員雙環並環雜芳環、含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的9員雙環並環雜芳環、含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的10員雙環並環雜芳環、8員雙環並環芳環、9員雙環並環芳環、10員雙環並環芳環，所述的雜芳環、芳環任選進一步被1個選自R
b的取代基取代；在某些實施方案中，
選自
 |  |  |  |  |  |  |
 |  |  |  |  |  |  |
 |  |  |  |  |  |  |
| | | |
在某些實施方案中，
選自
；
或者
在某些實施方案中，
選自
；在某些實施方案中，
選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；在某些實施方案中，
選自
、
、
、
、
、
、
；在某些實施方案中，
選自
、
；
 |  |  |  |  |  |
 |  |  |  |  |  |
 |  |  |  |  |  |
 |  |  |  |  |  |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
R
5a選自氰基、氨基、羥基、-SF
5、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、或氘代C
1-6烷氧基；在某些實施方案中，R
5a選自氰基、氨基、羥基、-SF
5、C
1-4烷氧基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基；在某些實施方案中，R
5a選自氰基、氨基、羥基、C
1-2烷氧基、鹵代C
1-2烷氧基、氘代C
1-2烷基、或氘代C
1-2烷氧基；在某些實施方案中，R
5a選自氰基、氘代C
1-2烷基；
R
a選自-C(O)N(R
a1)
2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、-C(=S)N(R
a1)
2、-S(O)
2N(R
a1)
2、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、含有1-4個氮、氧、硫原子的4-7員單環雜環烷基、3-7員單環環烷基，所述的雜芳基、雜環烷基、環烷基任選進一步被1-3個選自D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)
2、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、或氘代C
1-6烷氧基；在某些實施方案中，R
a選自-C(O)N(R
a1)
2、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、-C(=S)N(R
a1)
2、-S(O)
2N(R
a1)
2、含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的5員單環雜芳基、含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的6員單環雜芳基、含有1、2、3、4個氮、氧、硫原子的4-7員單環雜環烷基、3-7員單環環烷基，所述的雜芳基、雜環烷基、環烷基任選進一步被1、2、3個選自D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC
1-2烷基、-N(C
1-2烷基)
2、C
1-2烷基、鹵代C
1-2烷基、C
1-2烷氧基、鹵代C
1-2烷氧基、氘代C
1-2烷基、或氘代C
1-2烷氧基；在某些實施方案中，R
a選自-C(O)N(R
a1)
2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、-C(=S)N(R
a1)
2、-S(O)
2N(R
a1)
2、含有1、2、3、4個氮、氧、硫原子的5員單環雜芳基、含有1、2個氮、氧、硫原子的4員單環雜環烷基、含有1、2個氮、氧、硫原子的5員單環雜環烷基、含有1、2個氮、氧、硫原子的6員單環雜環烷基、4員單環環烷基、5員單環環烷基、6員單環環烷基，所述的雜芳基、雜環烷基、環烷基任選進一步被1、2、3個選自D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHCH
3、-NHCH
2CH
3、-N(CH
3)
2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH
2F、-CHF
2、-CF
3、-CH
2CH
2F、-CH
2CHF
2、-CH
2CF
3、-CHFCH
2F、-CHFCHF
2、-CHFCF
3、-CF
2CH
2F、-CF
2CHF
2、-CF
2CF
3、-OCHF
2、-OCH
2F、-OCF
3、-OCH
2CH
2F、-OCH
2CHF
2、-OCH
2CF
3、-OCHFCH
2F、-OCHFCHF
2、-OCHFCF
3、-OCF
2CH
2F、-OCF
2CHF
2、-OCF
2CF
3、-CH
2D、-CHD
2、-CD
3、-CH
2CH
2D、-CH
2CHD
2、-CH
2CD
3、-CHDCH
2D、-CHDCHD
2、-CHDCD
3、-CD
2CH
2D、-CD
2CHD
2、-CD
2CD
3、-OCHD
2、-OCH
2D、-OCD
3、-OCH
2CH
2D、-OCH
2CHD
2、-OCH
2CD
3、-OCHDCH
2D、-OCHDCHD
2、-OCHDCD
3、-OCD
2CH
2D、-OCD
2CHD
2、-OCD
2CD
3；
R
b選自-C(O)N(R
a1)
2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、-C(=S)N(R
a1)
2、-S(O)
2N(R
a1)
2、=O、D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)
2、C
1-6烷基、C
3-12環烷基、3-12員雜環烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基-O-C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、或氘代C
1-6烷氧基；在某些實施方案中，R
b選自-C(O)N(R
a1)
2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、-C(=S)N(R
a1)
2、-S(O)
2N(R
a1)
2、=O、D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC
1-2烷基、-N(C
1-2烷基)
2、C
1-2烷基、C
1-2烷氧基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、鹵代C
1-2烷基、鹵代C
1-2烷氧基、氘代C
1-2烷基、或氘代C
1-2烷氧基；在某些實施方案中，R
b選自-C(O)N(R
a1)
2、-NR
a1C(O)R
a1、=O、D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC
1-2烷基、-N(C
1-2烷基)
2、C
1-2烷基、C
1-2烷氧基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、鹵代C
1-2烷基、鹵代C
1-2烷氧基、氘代C
1-2烷基、或氘代C
1-2烷氧基；在某些實施方案中，R
b選自-C(O)N(R
a1)
2、=O、D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC
1-2烷基、-N(C
1-2烷基)
2、C
1-2烷基、鹵代C
1-2烷基；在某些實施方案中，R
b選自-C(O)N(R
a1)
2、-NR
a1C(O)R
a1、=O、D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHCH
3、-NHCH
2CH
3、-N(CH
3)
2、甲基、乙基、-CH
2F、-CHF
2、-CF
3、-CH
2CH
2F、-CH
2CHF
2、-CH
2CF
3、-CHFCH
2F、-CHFCHF
2、-CHFCF
3；
R
c選自-C(O)R
a2、-NHR
a2、-C(O)N(R
a2)
2、-C(O)NHR
a2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)R
a2、-NR
a1R
a2、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、-C(=S)N(R
a1)
2、-S(O)
2N(R
a1)
2、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、含有1-4個氮、氧、硫原子的4-7員單環雜環烷基、3-7員單環環烷基，所述的雜芳基、雜環烷基、環烷基任選進一步被1-3個選自D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)
2、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、或氘代C
1-6烷氧基；或者R
c選自-C(O)N(R
a2)
2、-C(O)NHR
a2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)R
a2、-NR
a1R
a2、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、-C(=S)N(R
a1)
2、-S(O)
2N(R
a1)
2、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、含有1-4個氮、氧、硫原子的4-7員單環雜環烷基、3-7員單環環烷基，所述的雜芳基、雜環烷基、環烷基任選進一步被1-3個選自D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)
2、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、或氘代C
1-6烷氧基；在某些實施方案中，R
c選自-C(O)N(R
a2)
2、-C(O)NHR
a2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)R
a2、-NR
a1R
a2、-C(=S)N(R
a1)
2、-S(O)
2N(R
a1)
2、含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的5員單環雜芳基、含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的6員單環雜芳基、含有1、2、3、4個氮、氧、硫原子的4-7員單環雜環烷基、3-7員單環環烷基，所述的雜芳基、雜環烷基、環烷基任選進一步被1、2、3個選自D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC
1-2烷基、-N(C
1-2烷基)
2、C
1-2烷基、鹵代C
1-2烷基、C
1-2烷氧基、鹵代C
1-2烷氧基、氘代C
1-2烷基、或氘代C
1-2烷氧基；在某些實施方案中，R
c選自-C(O)N(R
a2)
2、-C(O)NHR
a2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)R
a2、-NR
a1R
a2、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、-C(=S)N(R
a1)
2、-S(O)
2N(R
a1)
2、含有1、2、3、4個氮、氧、硫原子的5員單環雜芳基、含有1、2個氮、氧、硫原子的4員單環雜環烷基、含有1、2個氮、氧、硫原子的5員單環雜環烷基、含有1、2個氮、氧、硫原子的6員單環雜環烷基、4員單環環烷基、5員單環環烷基、6員單環環烷基，所述的雜芳基、雜環烷基、環烷基任選進一步被1、2、3個選自D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHCH
3、-NHCH
2CH
3、-N(CH
3)
2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH
2F、-CHF
2、-CF
3、-CH
2CH
2F、-CH
2CHF
2、-CH
2CF
3、-CHFCH
2F、-CHFCHF
2、-CHFCF
3、-CF
2CH
2F、-CF
2CHF
2、-CF
2CF
3、-OCHF
2、-OCH
2F、-OCF
3、-OCH
2CH
2F、-OCH
2CHF
2、-OCH
2CF
3、-OCHFCH
2F、-OCHFCHF
2、-OCHFCF
3、-OCF
2CH
2F、-OCF
2CHF
2、-OCF
2CF
3、-CH
2D、-CHD
2、-CD
3、-CH
2CH
2D、-CH
2CHD
2、-CH
2CD
3、-CHDCH
2D、-CHDCHD
2、-CHDCD
3、-CD
2CH
2D、-CD
2CHD
2、-CD
2CD
3、-OCHD
2、-OCH
2D、-OCD
3、-OCH
2CH
2D、-OCH
2CHD
2、-OCH
2CD
3、-OCHDCH
2D、-OCHDCHD
2、-OCHDCD
3、-OCD
2CH
2D、-OCD
2CHD
2、-OCD
2CD
3；
每個R
a1各自獨立地選自H、D、C
1-6烷基、C
3-12環烷基、3-12員雜環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基-O-C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、或氘代C
1-6烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-6烷基的取代基取代；或者每個R
a1各自獨立地選自H、D、C
1-6烷基、C
3-12環烷基、3-12員雜環烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基-O-C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、或氘代C
1-6烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-6烷基的取代基取代；在某些實施方案中，每個R
a1各自獨立地選自H、D、C
1-4烷基、C
3-6單環環烷基、C
5-11雙環螺環環烷基、C
6-8雙環橋環環烷基、C
7-10雙環並環環烷基、4-6員雜環烷基、6-9員雙環螺環雜環烷基、C
6-8雙環橋環雜環烷基、C
7-10雙環並環雜環烷基、C
1-4烷氧基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、鹵代C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-2烷基的取代基取代；在某些實施方案中，每個R
a1各自獨立地選自H、C
1-4烷基、C
3-6單環環烷基、C
5-7雙環螺環環烷基、4-6員雜環烷基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、鹵代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷基，所述的環烷基、雜環烷基任選被1、2、3個選自F、Cl、氘、C
1-2烷基的取代基取代；在某些實施方案中，每個R
a1各自獨立地選自H、C
1-4烷基、C
3-4單環環烷基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、鹵代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷基，所述的環烷基任選被1、2、3個選自F、Cl、氘、C
1-2烷基的取代基取代；在某些實施方案中，每個R
a1各自獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丁基、
、
、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、-CH
2F、-CHF
2、-CF
3、-CH
2CH
2F、-CH
2CHF
2、-CH
2CF
3、-CHFCH
2F、-CHFCHF
2、-CHFCF
3、-CF
2CH
2F、-CF
2CHF
2、-CF
2CF
3、-CH
2CH
2CH
2F、-CH
2CH
2CHF
2、-CH
2CH
2CF
3；
每個R
a2各自獨立地選自C
3-12環烷基、3-12員雜環烷基、C
1-6烷基-C
3-12環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基-O-C
1-6烷基、C
1-6烷基-O-C
3-6環烷基、鹵代C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、或氘代C
1-6烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、苯基的取代基取代；在某些實施方案中，每個R
a2各自獨立地選自C
3-5單環烷基、C
1-2烷基- C
3-5單環烷基、C
5-9螺環環烷基、C
5-9橋環環烷基、4-6員單雜環烷基、5-9員螺環雜環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C
1-4烷氧基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、C
1-4烷基-O-C
3-4環烷基、鹵代C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-2烷基、氘代C
1-2烷基、苯基的取代基取代；在某些實施方案中，R
a2各自獨立地選自C
3-5單環烷基、C
1-2烷基-C
3-5單環烷基、C
5-9螺環環烷基、C
5-9橋環環烷基、4-6員單雜環烷基、5-9員螺環雜環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C
1-4烷氧基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、C
1-3烷基-O-C
3-4環烷基、鹵代C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-2烷基、氘代C
1-2烷基、苯基的取代基取代；在某些實施方案中，每個R
a2各自獨立地選自C
3-12環烷基、3-12員雜環烷基、C
1-6烷基-C
3-12環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基-O-C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、或氘代C
1-6烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、苯基的取代基取代；在某些實施方案中，每個R
a2各自獨立地選自C
3-12環烷基、3-12員雜環烷基、C
1-6烷基-C
3-12環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基-O-C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、或氘代C
1-6烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-6烷基的取代基取代；在某些實施方案中，R
a2各自獨立地選自C
3-6單環環烷基、C
1-4烷基-C
3-12環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C
5-9螺環環烷基、C
5-9橋環環烷基、C
5-11雙環螺環環烷基、C
6-8雙環橋環環烷基、C
7-10雙環並環環烷基、4-6員單雜環烷基、6-9員雙環螺環雜環烷基、C
6-8雙環橋環雜環烷基、C
7-10雙環並環雜環烷基、C
1-4烷氧基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、鹵代C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-4烷基的取代基取代；在某些實施方案中，每個R
a2各自獨立地選自C
3-6單環環烷基、C
1-2烷基-C
3-5單環烷基、C
5-9螺環環烷基、C
5-9橋環環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C
5-7雙環螺環環烷基、4-6員單雜環烷基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、鹵代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1、2、3個選自鹵素、氘、C
1-2烷基、氘代C
1-2烷基、苯基的取代基取代；在某些實施方案中，每個R
a2各自獨立地選自C
3-6單環環烷基、C
1-2烷基-C
3-5單環烷基、C
5-9螺環環烷基、C
5-9橋環環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C
5-7雙環螺環環烷基、4-6員單雜環烷基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、鹵代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1、2、3個選自鹵素、氘、C
1-2烷基的取代基取代；在某些實施方案中，每個R
a2各自獨立地選自C
3-4單環環烷基、-CH
2-C
3-4單環環烷基、C
6-9螺環環烷基、C
5-8橋環環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、4-6員單雜環烷基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、鹵代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1、2、3個選自F、Cl、氘、C
1-2烷基、氘代C
1-2烷基、苯基的取代基取代；在某些實施方案中，每個R
a2各自獨立地選自C
3-4單環環烷基、-CH
2-C
3-4單環環烷基、C
6-9螺環環烷基、C
5-8橋環環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、4-6員單雜環烷基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、鹵代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1、2、3個選自F、Cl、氘、C
1-2烷基的取代基取代；在某些實施方案中，每個R
a2各自獨立地選自環丙基、環丁基、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、-CH
2F、-CHF
2、-CF
3、-CH
2CH
2F、-CH
2CHF
2、-CH
2CF
3、-CHFCH
2F、-CHFCHF
2、-CHFCF
3、-CF
2CH
2F、-CF
2CHF
2、-CF
2CF
3、-CH
2CH
2CH
2F、-CH
2CH
2CHF
2、-CH
2CH
2CF
3、
、
；在某些實施方案中，每個R
a2各自獨立地選自
、
、
、
；在某些實施方案中，每個R
a2各自獨立地選自環丙基、
、
；
作為選擇，2個R
a2與連接的N原子一起形成4-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-6烷基的取代基取代；在某些實施方案中，2個R
a2與連接的N原子一起形成4、5、6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1、2、3個選自F、Cl、氘、C
1-2烷基的取代基取代；
無特別說明時，以上所述的雜環烷、雜環烷基、雜芳基、雜芳環含有1、2、3、4、5個選自氮、氧、硫的雜原子；在某些實施方案中，所述的雜環烷、雜環烷基、雜芳基、雜芳環含有1、2、3、4個選自氮、氧、硫的雜原子；所述的雜環烷、雜環烷基、雜芳基、雜芳環含有1、2、3個選自氮、氧、硫的雜原子；所述的雜環烷、雜環烷基、雜芳基、雜芳環含有1、2個選自氮、氧、硫的雜原子。
本發明所提供的一種式(I)所示的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，其中，當
表示單鍵，v選自1時，X選自NH、CH
2或者C=O。
具體而言，本發明的第一技術方案，提供一種式(I)所示的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，
(I)
X選自CR
x、C(R
x)
2、O、N或NR
x；
Y選自N、C或CH；
v選自1、2或3；
X
1、X
2、X
3各自獨立選自N或CR
x；條件是，當
表示雙鍵，v選自1時，X、X
1、X
2、X
3不同時選自CR
x；
X
4選自O或者S；
X
5獨立選自N或CR
x；
每個R
x各自獨立地選自H、D、鹵素、氰基、氨基、羥基、-SF
5、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷氧基、C
1-6烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6烷基-O-C
1-6烷基、-(CH
2)
r-C
3-12環烷基、-(CH
2)
r-(3-12員雜環烷基)；或者同一個碳原子上的兩個R
x一起形成=O；
R
1選自鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、-SF
5、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6烷基-O-C
1-6烷基、-(CH
2)
r-C
3-12環烷基、-(CH
2)
r-(3-12員雜環烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個選自D、鹵素、氰基、氨基、羥基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基的基團取代；
每個r各自獨立選自0、1、2或3；
R
2、R
3各自獨立選自H、D、鹵素、氰基、氨基、羥基、C
1-6烷基-O-C
1-6烷基、羥基C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷氧基或C
1-6烷基；或者R
2、R
3與所連接的碳原子一起形成C
3-5員環烷基、4-5員雜環烷基；
R
4選自D、鹵素、氰基、氨基、羥基、-SF
5、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷氧基；或者同碳原子上的兩個R
4與所連接碳原子一起形成=O；
R
5選自D、鹵素、氰基、氨基、羥基、-SF
5、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、或氘代C
1-6烷氧基；
q選自0、1、2或3；p選自0、1、2或3；
B環為含有1-2個氮原子的5-6員飽和單環雜環烷、含有1-2個氮原子的5-6員部分不飽和單環雜環烷、含有1-4個氮原子的6-8員飽和雜環橋環、含有1-4個氮原子的5-10員飽和的雜環並環、或者含有1-4個氮原子的5-11員飽和的雜環螺環；
A環選自含有1-5個氮、氧、硫原子的5員單環雜芳環、含有2-5個氮、氧、硫原子的6員單環雜芳環、2-吡啶基，所述的雜芳環、2-吡啶基進一步被1個選自R
a的取代基取代；或者
A環選自含有1-5個氮、氧、硫原子的7-10員雙環雜芳環、7-10員雙環芳環，所述的雜芳環、芳環任選進一步被1-3個選自R
b的取代基取代；或者
選自
、
、
或
；
R
5a選自氰基、氨基、羥基、-SF
5、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、或氘代C
1-6烷氧基；
R
a選自-C(O)N(R
a1)
2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、-C(=S)N(R
a1)
2、-S(O)
2N(R
a1)
2、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、含有1-4個氮、氧、硫原子的4-7員單環雜環烷基、3-7員單環環烷基，所述的雜芳基、雜環烷基、環烷基任選進一步被1-3個選自D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)
2、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、或氘代C
1-6烷氧基；
R
b選自-C(O)N(R
a1)
2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、-C(=S)N(R
a1)
2、-S(O)
2N(R
a1)
2、=O、D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)
2、C
1-6烷基、C
3-12環烷基、3-12員雜環烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基-O-C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、或氘代C
1-6烷氧基；
R
c選自-C(O)R
a2、-NHR
a2、-C(O)N(R
a2)
2、-C(O)NHR
a2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)R
a2、-NR
a1R
a2、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、-C(=S)N(R
a1)
2、-S(O)
2N(R
a1)
2、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、含有1-4個氮、氧、硫原子的4-7員單環雜環烷基、3-7員單環環烷基，所述的雜芳基、雜環烷基、環烷基任選進一步被1-3個選自D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)
2、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、或氘代C
1-6烷氧基；或者R
c選自-C(O)N(R
a2)
2、-C(O)NHR
a2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)R
a2、-NR
a1R
a2、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、-C(=S)N(R
a1)
2、-S(O)
2N(R
a1)
2、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、含有1-4個氮、氧、硫原子的4-7員單環雜環烷基、3-7員單環環烷基，所述的雜芳基、雜環烷基、環烷基任選進一步被1-3個選自D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)
2、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、或氘代C
1-6烷氧基；
R
a1各自獨立地選自H、D、C
1-6烷基、C
3-12環烷基、3-12員雜環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基-O-C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、或氘代C
1-6烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-6烷基的取代基取代；或者R
a1各自獨立地選自H、D、C
1-6烷基、C
3-12環烷基、3-12員雜環烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基-O-C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、或氘代C
1-6烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-6烷基的取代基取代；
R
a2各自獨立地選自C
3-12環烷基、3-12員雜環烷基、C
1-6烷基-C
3-12環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基-O-C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、或氘代C
1-6烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-6烷基的取代基取代；或者
R
a2各自獨立地選自C
3-12環烷基、3-12員雜環烷基、C
1-6烷基-C
3-12環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基-O-C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、或氘代C
1-6烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、苯基的取代基取代；或者
R
a2各自獨立地選自C
3-12環烷基、3-12員雜環烷基、C
1-6烷基-C
3-12環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基-O-C
1-6烷基、C
1-6烷基-O-C
3-6環烷基、鹵代C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、或氘代C
1-6烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-6烷基、氘代C
1-6烷基、苯基的取代基取代；
作為選擇，2個R
a2與連接的N原子一起形成4-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-6烷基的取代基取代；
無特別說明時，以上所述的雜環烷、雜環烷基、雜芳基、雜芳環含有1-5個選自氮、氧、硫的雜原子。
具體而言，本發明的第二技術方案，提供一種式(I)所示的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，
(I)
X選自CR
x、C(R
x)
2、O、N或NR
x；
Y選自N、C或CH；
v選自1、2或3；
X
1、X
2、X
3各自獨立選自N或CR
x；
條件是，當
表示雙鍵，v選自1時，X、X
1、X
2、X
3不同時選自CR
x；
X
4選自O或者S；
X
5獨立選自N或CR
x；
每個R
x各自獨立地選自H、D、鹵素、氰基、氨基、羥基、-SF
5、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷氧基、C
1-6烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6烷基-O-C
1-6烷基、-(CH
2)
r-C
3-12環烷基、-(CH
2)
r-(3-12員雜環烷基)；或者同一個碳原子上的兩個R
x一起形成=O；
R
1選自鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、-SF
5、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
1-6烷基-O-C
1-6烷基、-(CH
2)
r-C
3-12環烷基、-(CH
2)
r-(3-12員雜環烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個選自D、鹵素、氰基、氨基、羥基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基的基團取代；
每個r各自獨立選自0、1、2或3；
R
2、R
3各自獨立選自H、D、鹵素、氰基、氨基、羥基、C
1-6烷基-O-C
1-6烷基、羥基C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷氧基或C
1-6烷基；或者R
2、R
3與所連接的碳原子一起形成C
3-5員環烷基、4-5員雜環烷基；
R
4選自D、鹵素、氰基、氨基、羥基、-SF
5、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、氘代C
1-6烷氧基；或者同碳原子上的兩個R
4與所連接碳原子一起形成=O；
R
5選自D、鹵素、氰基、氨基、羥基、-SF
5、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、或氘代C
1-6烷氧基；
q選自0、1、2或3；p選自0、1、2或3；
B環為含有1-2個氮原子的5-6員飽和單環雜環烷、含有1-2個氮原子的5-6員部分不飽和單環雜環烷、含有1-4個氮原子的6-8員飽和雜環橋環、含有1-4個氮原子的5-10員飽和的雜環並環、或者含有1-4個氮原子的5-11員飽和的雜環螺環；
A環選自含有1-5個氮、氧、硫原子的5員單環雜芳環、含有2-5個氮、氧、硫原子的6員單環雜芳環、2-吡啶基，所述的雜芳環、2-吡啶基進一步被1個選自R
a的取代基取代；或者
A環選自含有1-5個氮、氧、硫原子的7-10員雙環雜芳環、7-10員雙環芳環，所述的雜芳環、芳環任選進一步被1-3個選自R
b的取代基取代；或者
選自
、
、
或
；
R
5a選自氰基、氨基、羥基、-SF
5、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、或氘代C
1-6烷氧基；
R
a選自-C(O)N(R
a1)
2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、-C(=S)N(R
a1)
2、-S(O)
2N(R
a1)
2、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、含有1-4個氮、氧、硫原子的4-7員單環雜環烷基、3-7員單環環烷基，所述的雜芳基、雜環烷基、環烷基任選進一步被1-3個選自D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)
2、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、或氘代C
1-6烷氧基；
R
b選自-C(O)N(R
a1)
2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、-C(=S)N(R
a1)
2、-S(O)
2N(R
a1)
2、=O、D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)
2、C
1-6烷基、C
3-12環烷基、3-12員雜環烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基-O-C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、或氘代C
1-6烷氧基；
R
c選自-C(O)N(R
a2)
2、-NR
a1C(O)OR
a1、-C(O)NHR
a2、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、-NR
a1C(O)R
a1、-C(=S)N(R
a1)
2、-S(O)
2N(R
a1)
2、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、含有1-4個氮、氧、硫原子的4-7員單環雜環烷基、3-7員單環環烷基，所述的雜芳基、雜環烷基、環烷基任選進一步被1-3個選自D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC
1-6烷基、-N(C
1-6烷基)
2、C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、或氘代C
1-6烷氧基；
R
a1各自獨立地選自H、D、C
1-6烷基、C
3-12環烷基、3-12員雜環烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基-O-C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、或氘代C
1-6烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-6烷基的取代基取代；
R
a2各自獨立地選自C
3-12環烷基、3-12員雜環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基-O-C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷氧基、氘代C
1-6烷基、或氘代C
1-6烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-6烷基的取代基取代；
作為選擇，2個R
a2與連接的N原子一起形成4-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-6烷基的取代基取代；
無特別說明時，以上所述的雜環烷、雜環烷基、雜芳基、雜芳環含有1-5個選自氮、氧、硫的雜原子。
本發明的第三技術方案，涉及本發明所述的式(I)化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，具有式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)結構：
(II)
(III)
(IV)
(V)
(VI)
X選自CR
x或N，條件是，X、X
1、X
2不同時選自CR
x；
其他基團與前文一致。
本發明的第四技術方案，本發明所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，其中，
每個R
x各自獨立地選自H、D、鹵素、氰基、氨基、羥基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4烷基-O-C
1-4烷基、-(CH
2)
r-C
3-6單環環烷基、-(CH
2)
r-(4-6員單環雜環烷基)；
R
1選自鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、-SF
5、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4烷基-O-C
1-4烷基、-(CH
2)
r-C
3-6單環環烷基、-(CH
2)
r-C
5-9螺環環烷基、-(CH
2)
r-(4-6員單環雜環烷基)、-(CH
2)
r-(5-9員螺環雜環烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個選自D、F、Cl、氰基、氨基、羥基、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基的基團取代；
R
2、R
3各自獨立選自H、D、鹵素、氰基、氨基、羥基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、羥基C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、鹵代C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、氘代C
1-4烷氧基或C
1-4烷基；或者R
2、R
3與所連接的碳原子一起形成3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、4員雜環烷基、或者5員雜環烷基；
R
5選自D、鹵素、氰基、氨基、羥基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵代C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基；
R
5a選自氰基、氨基、羥基、-SF
5、C
1-4烷氧基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基；
A環選自含有1-5個氮、氧、硫原子的5員單環雜芳環、含有2-5個氮、氧、硫原子的6員單環雜芳環、2-吡啶基，所述的雜芳環、2-吡啶基進一步被1個選自R
a的取代基取代；或者
A選自含有1-5個氮、氧、硫原子的7-10員雙環雜芳環、7-10員雙環芳環，所述的雜芳環、芳環任選進一步被1個選自R
b的取代基取代；
R
a選自-C(O)N(R
a1)
2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、-C(=S)N(R
a1)
2、-S(O)
2N(R
a1)
2、含有1-4個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、含有1-4個氮、氧、硫原子的4-7員單環雜環烷基、3-7員單環環烷基，所述的雜芳基、雜環烷基、環烷基任選進一步被1-3個選自D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC
1-2烷基、-N(C
1-2烷基)
2、C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基；
R
b選自-C(O)N(R
a1)
2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、-C(=S)N(R
a1)
2、-S(O)
2N(R
a1)
2、=O、D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC
1-4烷基、-N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
3-6單環環烷基、C
5-9螺環環烷基、4-6員單環雜環烷基、5-9員螺環雜環烷基、C
1-4烷氧基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、鹵代C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基；
R
c選自-C(O)R
a2、-NHR
a2、-C(O)N(R
a2)
2、-C(O)NHR
a2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)R
a2、-NR
a1R
a2、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、-C(=S)N(R
a1)
2、-S(O)
2N(R
a1)
2、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、含有1-4個氮、氧、硫原子的4-7員單環雜環烷基、或3-7員單環環烷基，所述的雜芳基、雜環烷基、環烷基任選進一步被1-3個選自D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC
1-4烷基、-N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基的取代基取代；或者R
c選自-C(O)N(R
a2)
2、-C(O)NHR
a2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)R
a2、-NR
a1R
a2、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、-C(=S)N(R
a1)
2、-S(O)
2N(R
a1)
2、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、含有1-4個氮、氧、硫原子的4-7員單環雜環烷基、或3-7員單環環烷基，所述的雜芳基、雜環烷基、環烷基任選進一步被1-3個選自D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC
1-4烷基、-N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基的取代基取代；
每個R
a1各自獨立地選自H、C
1-4烷基、C
3-5單環烷基、C
5-9螺環環烷基、4-6員單雜環烷基、5-9員螺環雜環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C
1-4烷氧基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、鹵代C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-2烷基的取代基取代；或者每個R
a1各自獨立地選自H、C
1-4烷基、C
3-5單環烷基、C
5-9螺環環烷基、4-6員單雜環烷基、5-9員螺環雜環烷基、C
1-4烷氧基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、鹵代C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-2烷基的取代基取代；
每個R
a2各自獨立地選自C
3-5單環烷基、C
1-2烷基- C
3-5單環烷基、C
5-9螺環環烷基、C
5-9橋環環烷基、4-6員單雜環烷基、5-9員螺環雜環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C
1-4烷氧基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、鹵代C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-2烷基的取代基取代；或者
每個R
a2各自獨立地選自C
3-5單環烷基、C
1-2烷基- C
3-5單環烷基、C
5-9螺環環烷基、C
5-9橋環環烷基、4-6員單雜環烷基、5-9員螺環雜環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C
1-4烷氧基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、鹵代C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-2烷基、氘代C
1-2烷基、苯基的取代基取代；或者
每個R
a2各自獨立地選自C
3-5單環烷基、C
1-2烷基- C
3-5單環烷基、C
5-9螺環環烷基、C
5-9橋環環烷基、4-6員單雜環烷基、5-9員螺環雜環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C
1-4烷氧基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、C
1-4烷基-O-C
3-4環烷基、鹵代C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-2烷基、氘代C
1-2烷基、苯基的取代基取代；
作為選擇，2個R
a2與連接的N原子一起形成4-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-2烷基的取代基取代；
每個r各自獨立選自0、1或2；
p選自0、1或2；
其他基團與前文一致。
本發明的第五技術方案，本發明所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，其中，
每個R
x各自獨立地選自H、D、鹵素、氰基、氨基、羥基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4烷基-O-C
1-4烷基、-(CH
2)
r-C
3-6單環環烷基、-(CH
2)
r-(4-6員單環雜環烷基)；
R
1選自鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、-SF
5、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4烷基-O-C
1-4烷基、-(CH
2)
r-C
3-6單環環烷基、-(CH
2)
r-C
5-9螺環環烷基、-(CH
2)
r-(4-6員單環雜環烷基)、-(CH
2)
r-(5-9員螺環雜環烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個選自D、F、Cl、氰基、氨基、羥基、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基的基團取代；
R
2、R
3各自獨立選自H、D、鹵素、氰基、氨基、羥基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、羥基C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、鹵代C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、氘代C
1-4烷氧基或C
1-4烷基；或者R
2、R
3與所連接的碳原子一起形成3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、4員雜環烷基、或者5員雜環烷基；
R
5選自D、鹵素、氰基、氨基、羥基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵代C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基；
R
5a選自氰基、氨基、羥基、-SF
5、C
1-4烷氧基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基；
A環選自含有1-5個氮、氧、硫原子的5員單環雜芳環、2-5個氮、氧、硫原子的6員單環雜芳環、2-吡啶基，所述的雜芳環、2-吡啶基進一步被1個選自R
a的取代基取代；或者
A環選自含有1-5個氮、氧、硫原子的7-10員雙環雜芳環、含有1-5個氮、氧、硫原子的7-10員雙環芳環，所述的雜芳環、芳環任選進一步被1個選自R
b的取代基取代；
R
a選自-C(O)N(R
a1)
2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、-C(=S)N(R
a1)
2、-S(O)
2N(R
a1)
2、含有1-4個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、含有1-4個氮、氧、硫原子的4-7員單環雜環烷基、3-7員單環環烷基，所述的雜芳基、雜環烷基、環烷基任選進一步被1-3個選自D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC
1-2烷基、-N(C
1-2烷基)
2、C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基；
R
b選自-C(O)N(R
a1)
2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、-C(=S)N(R
a1)
2、-S(O)
2N(R
a1)
2、=O、D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC
1-4烷基、-N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、C
3-6單環環烷基、C
5-9螺環環烷基、4-6員單環雜環烷基、5-9員螺環雜環烷基、C
1-4烷氧基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、鹵代C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基；
R
c選自-C(O)N(R
a2)
2、-NR
a1C(O)OR
a1、-C(O)NHR
a2、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、-NR
a1C(O)R
a1、-C(=S)N(R
a1)
2、-S(O)
2N(R
a1)
2、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、含有1-4個氮、氧、硫原子的4-7員單環雜環烷基、或3-7員單環環烷基，所述的雜芳基、雜環烷基、環烷基任選進一步被1-3個選自D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC
1-4烷基、-N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基的取代基取代；
每個R
a1各自獨立地選自H、C
1-4烷基、C
3-5單環烷基、C
5-9螺環環烷基、4-6員單雜環烷基、5-9員螺環雜環烷基、C
1-4烷氧基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、鹵代C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-2烷基的取代基取代；
每個R
a2各自獨立地選自C
3-5單環烷基、C
5-9螺環環烷基、4-6員單雜環烷基、5-9員螺環雜環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C
1-4烷氧基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、鹵代C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-2烷基的取代基取代；
作為選擇，2個R
a2與連接的N原子一起形成4-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-2烷基的取代基取代；
每個r各自獨立選自0、1或2；
p選自0、1或2；
其他基團與前文一致。
本發明的第六技術方案，本發明所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，其中，
R
x獨立地選自H、D；
R
1選自氰基、C
1-2烷基、C
2-3烯基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、C
3-4單環環烷基，所述的烷基任選進一步被1-3個選自D、F、Cl、氰基、氨基、羥基的基團取代；
R
2、R
3各自獨立選自H或D；
R
5選自D、F、Cl、氰基、氨基、羥基、C
1-2烷基、C
1-2烷氧基、鹵代C
1-2烷基、鹵代C
1-2烷氧基、氘代C
1-2烷基、或氘代C
1-2烷氧基；
R
5a選自氰基、氨基、羥基、-SF
5、C
1-2烷氧基、鹵代C
1-2烷氧基、氘代C
1-2烷基、或氘代C
1-2烷氧基；
R
a選自-C(O)N(R
a1)
2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、-C(=S)N(R
a1)
2、-S(O)
2N(R
a1)
2、含有1-4個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、含有1-4個氮、氧、硫原子的4-5員單環雜環烷基、或3-5員單環環烷基，所述的雜芳基、雜環烷基、環烷基選進一步被1-3個選自D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC
1-2烷基、-N(C
1-2烷基)
2、C
1-2烷基、鹵代C
1-2烷基、C
1-2烷氧基、鹵代C
1-2烷氧基、氘代C
1-2烷基、或氘代C
1-2烷氧基；
R
b選自-C(O)N(R
a1)
2、-NR
a1C(O)R
a1、=O、D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC
1-2烷基、-N(C
1-2烷基)
2、C
1-2烷基、C
3-4單環環烷基、4-5員單環雜環烷基、C
1-2烷氧基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、鹵代C
1-2烷基、鹵代C
1-2烷氧基、氘代C
1-2烷基、或氘代C
1-2烷氧基；
R
c選自-C(O)R
a2、-NHR
a2、-C(O)N(R
a2)
2、-C(O)NHR
a2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)R
a2、-NR
a1R
a2、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、-C(=S)N(R
a1)
2、-S(O)
2N(R
a1)
2、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、含有1-4個氮、氧、硫原子的4-5員單環雜環烷基、或3-5員單環環烷基，所述的雜芳基、雜環烷基、環烷基任選進一步被1-3個選自D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC
1-2烷基、-N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷基、C
1-2烷氧基、鹵代C
1-2烷氧基、氘代C
1-2烷基、或氘代C
1-2烷氧基；或者R
c選自-C(O)N(R
a2)
2、-C(O)NHR
a2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)R
a2、-NR
a1R
a2、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、-C(=S)N(R
a1)
2、-S(O)
2N(R
a1)
2、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、含有1-4個氮、氧、硫原子的4-5員單環雜環烷基、或3-5員單環環烷基，所述的雜芳基、雜環烷基、環烷基任選進一步被1-3個選自D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC
1-2烷基、-N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷基、C
1-2烷氧基、鹵代C
1-2烷氧基、氘代C
1-2烷基、或氘代C
1-2烷氧基；
每個R
a1各自獨立地選自H、C
1-4烷基、C
3-5單環烷基、C
5-9螺環環烷基、4-6員單雜環烷基、5-9員螺環雜環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C
1-4烷氧基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、鹵代C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-2烷基的取代基取代；或者每個R
a1各自獨立地選自H、C
1-4烷基、C
3-5單環烷基、C
5-9螺環環烷基、4-6員單雜環烷基、5-9員螺環雜環烷基、C
1-4烷氧基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、鹵代C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-2烷基的取代基取代；
R
a2各自獨立地選自C
3-5單環烷基、C
1-2烷基-C
3-5單環烷基、C
5-9螺環環烷基、C
5-9橋環環烷基、4-6員單雜環烷基、5-9員螺環雜環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C
1-4烷氧基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、鹵代C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-2烷基、氘代C
1-2烷基、苯基的取代基取代；或者R
a2各自獨立地選自C
3-5單環烷基、C
1-2烷基-C
3-5單環烷基、C
5-9螺環環烷基、C
5-9橋環環烷基、4-6員單雜環烷基、5-9員螺環雜環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C
1-4烷氧基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、鹵代C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-2烷基的取代基取代；或者R
a2各自獨立地選自C
3-5單環烷基、C
1-2烷基-C
3-5單環烷基、C
5-9螺環環烷基、C
5-9橋環環烷基、4-6員單雜環烷基、5-9員螺環雜環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C
1-4烷氧基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、C
1-3烷基-O-C
3-4環烷基、鹵代C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-2烷基、氘代C
1-2烷基、苯基的取代基取代；
作為選擇，2個R
a2與連接的N原子一起形成4-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-2烷基的取代基取代；
每個r各自獨立選自0或1；
其他基團與前文一致。
本發明的第七技術方案，本發明所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，其中，
R
x獨立地選自H、D；
R
1選自氰基、C
1-2烷基、C
2-3烯基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、C
3-4單環環烷基，所述的烷基任選進一步被1-3個選自D、F、Cl、氰基、氨基、羥基的基團取代；
R
2、R
3各自獨立選自H或D；
R
5選自D、F、Cl、氰基、氨基、羥基、C
1-2烷基、C
1-2烷氧基、鹵代C
1-2烷基、鹵代C
1-2烷氧基、氘代C
1-2烷基、或氘代C
1-2烷氧基；
R
5a選自氰基、氨基、羥基、-SF
5、C
1-2烷氧基、鹵代C
1-2烷氧基、氘代C
1-2烷基、或氘代C
1-2烷氧基；
R
a選自-C(O)N(R
a1)
2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、-C(=S)N(R
a1)
2、-S(O)
2N(R
a1)
2、含有1-4個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、含有1-4個氮、氧、硫原子的4-5員單環雜環烷基、或3-5員單環環烷基，所述的雜芳基、雜環烷基、環烷基選進一步被1-3個選自D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC
1-2烷基、-N(C
1-2烷基)
2、C
1-2烷基、鹵代C
1-2烷基、C
1-2烷氧基、鹵代C
1-2烷氧基、氘代C
1-2烷基、或氘代C
1-2烷氧基；
R
b選自-C(O)N(R
a1)
2、-NR
a1C(O)R
a1、=O、D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC
1-2烷基、-N(C
1-2烷基)
2、C
1-2烷基、C
3-4單環環烷基、4-5員單環雜環烷基、C
1-2烷氧基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、鹵代C
1-2烷基、鹵代C
1-2烷氧基、氘代C
1-2烷基、或氘代C
1-2烷氧基；
R
c選自-C(O)N(R
a2)
2、-C(O)NHR
a2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、-C(=S)N(R
a1)
2、-S(O)
2N(R
a1)
2、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、含有1-4個氮、氧、硫原子的4-5員單環雜環烷基、或3-5員單環環烷基，所述的雜芳基、雜環烷基、環烷基任選進一步被1-3個選自D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC
1-2烷基、-N(C
1-4烷基)
2、C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷基、C
1-2烷氧基、鹵代C
1-2烷氧基、氘代C
1-2烷基、或氘代C
1-2烷氧基；
每個R
a1各自獨立地選自H、C
1-4烷基、C
3-5單環烷基、C
5-9螺環環烷基、4-6員單雜環烷基、5-9員螺環雜環烷基、C
1-4烷氧基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、鹵代C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-2烷基的取代基取代；
R
a2各自獨立地選自C
3-5單環烷基、C
5-9螺環環烷基、4-6員單雜環烷基、5-9員螺環雜環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C
1-4烷氧基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、鹵代C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-2烷基的取代基取代；
作為選擇，2個R
a2與連接的N原子一起形成4、5、6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-2烷基的取代基取代；
每個r各自獨立選自0或1；
其他基團與前文一致。
本發明的第八技術方案，本發明所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，其中，
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | |
或者
選自
；
其他基團與前文一致。
本發明的第九技術方案，本發明所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，其中，
A環選自如下基團，
 |  |  |  |  |  |  |
 |  |  |  |  |  |  |
 |  |  |  |  |  |
所述A環任選進一步被1個R
b取代；
其他基團與前文一致。
本發明的第十技術方案，本發明所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，其中，
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | |  |
 |  |  |  |  |  |
 |  |  |  | ； |
或者
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | |  |
 |  |  |  |  |  |
或者
選自
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | |
或者
選自
、
、
、
、
、
；
或者
選自
、
、
、
；
或者
選自
、
、
、
；
或者
選自
、
；
其他基團與前文一致。
本發明的第十一技術方案，本發明所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，其中，
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | |
其他基團與前文一致。
本發明的第十二技術方案，本發明所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，其中，
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| |
或者
選自
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| | | | |
其他基團與前文一致。
本發明的第十三技術方案，本發明所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，其中，
選自
、
、
、
、或
；
其他基團與前文一致。
本發明的第十四技術方案，本發明所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，其中，
R
a選自-C(O)N(R
a1)
2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、-C(=S)N(R
a1)
2、-S(O)
2N(R
a1)
2、
、
、
、
、
；
每個R
a1各自獨立地選自H、D、C
1-4烷基、C
3-4單環環烷基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、鹵代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷基；
其他基團與前文一致。
本發明的第十五技術方案，本發明所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，其中，
R
c選自-C(O)N(R
a2)
2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、-C(=S)N(R
a1)
2、-S(O)
2N(R
a1)
2、
、
、
、
、
；
每個R
a2各自獨立地選自H、D、C
3-4單環環烷基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、鹵代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷基；
其他基團與前文一致。
本發明的第十六技術方案，本發明所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，其中，
R
c選自-C(O)R
a2、-C(O)N(R
a2)
2、-C(O)NHR
a2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、-NHR
a2、
、
、
、
、
、
；
每個R
a1各自獨立地選自H、C
1-4烷基、C
3-5單環烷基、C
5-9螺環環烷基、4-6員單雜環烷基、5-9員螺環雜環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C
1-4烷氧基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、鹵代C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1、2、3個選自鹵素、氘、C
1-2烷基的取代基取代；
每個R
a2各自獨立地選自C
3-5單環烷基、C
1-2烷基-C
3-5單環烷基、C
5-9螺環環烷基、C
5-9橋環環烷基、4-6員單雜環烷基、5-9員螺環雜環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C
1-4烷氧基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、鹵代C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1、2、3個選自鹵素、氘、C
1-2烷基、氘代C
1-2烷基、苯基的取代基取代；或者每個R
a2各自獨立地選自C
3-5單環烷基、C
1-2烷基-C
3-5單環烷基、C
1-3烷基-O-C
3-4環烷基、C
5-9螺環環烷基、C
5-9橋環環烷基、4-6員單雜環烷基、5-9員螺環雜環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C
1-4烷氧基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、鹵代C
1-4烷基、鹵代C
1-4烷氧基、氘代C
1-4烷基、或氘代C
1-4烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1、2、3個選自鹵素、氘、C
1-2烷基、氘代C
1-2烷基、苯基的取代基取代；
其他基團與前文一致。
本發明的第十七技術方案，本發明所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，具有式(VI-1)結構:
(VI-1)，
其中A環選自含有1-5個氮、氧、硫原子的5員單環雜芳環，所述的雜芳環進一步被1個選自R
a的取代基取代；或者
A環選自含有1-5個氮、氧、硫原子的8、9、10員雙環雜芳環，所述的雜芳環任選進一步被1-2個選自R
b的取代基取代；
R
5選自鹵素；
R
a選自-C(O)N(R
a1)
2、-C(O)NHR
a2、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)R
a2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2；
R
b選自C
1-2烷基、鹵代C
1-2烷基、=O；
每個R
a1各自獨立地選自H、C
1-2烷基、C
3-5單環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基，所述的環烷基、雜芳基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-2烷基的取代基取代；
每個R
a2各自獨立地選自C
3-5單環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、4-6員單雜環烷基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、C
1-3烷基-O-C
3-4環烷基、C
1-2烷基-C
3-5環烷基、C
5-9螺環環烷基，所述的環烷基、雜芳基、雜環烷基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-2烷基、氘代C
1-2烷基、苯基的取代基取代；
p選自0、1；
其他基團與前文一致。
本發明的第十八技術方案，本發明所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，其中A環選自含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的5員單環雜芳環，所述的雜芳環進一步被1個選自R
a的取代基取代；進一步，A環選自呋喃、吡咯、噻吩、噻唑、咪唑、噁唑、
，所述的環進一步被1個選自R
a的取代基取代；
或者
A環選自含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的8員雙環雜芳環、含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的9員雙環雜芳環、含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的10員雙環雜芳環，所述的雜芳環任選進一步被1-2個選自R
b的取代基取代；進一步，A環選自
，所述的雜芳環任選進一步被1、2個選自R
b的取代基取代；
進一步，A環選自
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | |  |  |  | ； |
R
5選自F、Cl；
R
a選自-C(O)N(R
a1)
2、-C(O)NHR
a2、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)R
a2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2；
R
b選自-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2F、-CHF
2、-CF
3、-CH
2-CH
2F、-CH
2-CHF
2、-CH
2-CF
3、-CHF-CH
3、-CF
2-CH
3、-CHF-CH
2F、-CHF-CHF
2、-CHF-CF
3、-CF
2-CH
2F、-CF
2-CHF
2、-CF
2-CF
3、-CH
2Cl、-CHCl
2、-CCl
3、-CH
2-CH
2Cl、-CH
2-CHCl
2、-CH
2-CCl
3、-CHCl-CH
3、-CCl
2-CH
3、-CHCl-CH
2Cl、-CHCl-CHCl
2、-CHCl-CCl
3、-CCl
2-CH
2Cl、-CCl
2-CHCl
2、-CCl
2-CCl
3、=O；
每個R
a1各自獨立地選自H、-CH
3、-CH
2CH
3、環丙基、環丁基、環戊基、含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的5員單環雜芳基、含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的6員單環雜芳基，所述的環丙基、環丁基、環戊基、雜芳基任選被1、2、3個選自F、Cl、氘、-CH
3、-CH
2CH
3的取代基取代；
每個R
a2各自獨立地選自環丙基、環丁基、環戊基、含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的5員單環雜芳基、含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的6員單環雜芳基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、-CH
3-O-CH
3、-CH
3-O-CH
2CH
3、-CH
2CH
3-O-CH
3、-CH
2CH
3-O-CH
2CH
3、-CH
3-O-環丙基、-CH
3-O-環丁基、-CH
2CH
3-O-環丙基、-CH
2CH
3-O-環丁基、-CH
2CH
2CH
3-O-環丙基、-CH
2CH
2CH
3-O-環丁基、-CH
3-環丙基、-CH
3-環丁基、-CH
3-環戊基、-CH
2CH
3-環丙基、-CH
2CH
3-環丁基、-CH
2CH
3-環戊基、三螺三、三螺四、三螺五、三螺六、四螺四、四螺五、四螺六、五螺五、五螺六，所述的環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雜芳基、螺環任選被1、2、3個選自F、Cl、氘、-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2D、-CHD
2、-CD
3、-CH
2-CH
2D、-CH
2-CHD
2、-CH
2-CD
3、-CHD-CH
3、-CD
2-CH
3、-CHD-CH
2D、-CHD-CHD
2、-CHD-CD
3、-CD
2-CH
2D、-CD
2-CHD
2、-CD
2-CD
3的取代基取代；
p選自0、1；
其他基團與前文一致。
本發明的第十九技術方案，本發明所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，其中A環選自含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的8員雙環雜芳環、含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的9員雙環雜芳環、含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的10員雙環雜芳環，所述的雜芳環任選進一步被1-2個選自R
b的取代基取代；
R
5選自F、Cl；
R
b選自-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2F、-CHF
2、-CF
3、-CH
2-CH
2F、-CH
2-CHF
2、-CH
2-CF
3、-CHF-CH
3、-CF
2-CH
3、-CHF-CH
2F、-CHF-CHF
2、-CHF-CF
3、-CF
2-CH
2F、-CF
2-CHF
2、-CF
2-CF
3、-CH
2Cl、-CHCl
2、-CCl
3、-CH
2-CH
2Cl、-CH
2-CHCl
2、-CH
2-CCl
3、-CHCl-CH
3、-CCl
2-CH
3、-CHCl-CH
2Cl、-CHCl-CHCl
2、-CHCl-CCl
3、-CCl
2-CH
2Cl、-CCl
2-CHCl
2、-CCl
2-CCl
3、=O；
p選自0、1；
其他基團與前文一致。
本發明的第二十技術方案，本發明所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，其中A環選自含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的9員雙環雜芳環，所述的雜芳環任選進一步被1-2個選自R
b的取代基取代；
R
5選自F、Cl；
R
b選自-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2F、-CHF
2、-CF
3、-CH
2-CH
2F、-CH
2-CHF
2、-CH
2-CF
3、-CHF-CH
3、-CF
2-CH
3、-CHF-CH
2F、-CHF-CHF
2、-CHF-CF
3、-CF
2-CH
2F、-CF
2-CHF
2、-CF
2-CF
3、-CH
2Cl、-CHCl
2、-CCl
3、-CH
2-CH
2Cl、-CH
2-CHCl
2、-CH
2-CCl
3、-CHCl-CH
3、-CCl
2-CH
3、-CHCl-CH
2Cl、-CHCl-CHCl
2、-CHCl-CCl
3、-CCl
2-CH
2Cl、-CCl
2-CHCl
2、-CCl
2-CCl
3、=O；
p選自0、1；
其他基團與前文一致。
本發明的第二十一技術方案，本發明所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，具有式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)結構：
(II-1)
(II-2)
(II-3)
(II-4)。
本發明的第二十二技術方案，本發明所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，其中，
R
c選自-C(O)NHR
a2、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)R
a2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、含有1-4個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基，所述的雜芳基任選進一步被1-2個選自D、F、Cl、氰基、羥基、氨基、C
1-2烷基、鹵代C
1-2烷基、C
1-2烷氧基、鹵代C
1-2烷氧基、氘代C
1-2烷基、或氘代C
1-2烷氧基的基團取代；
R
5各自獨立選自D、F、Cl、氰基、C
1-2烷基、鹵代C
1-2烷基、氘代C
1-2烷基；
p選自0、1；
每個R
a1各自獨立地選自H、C
1-2烷基、C
3-5單環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基，所述的環烷基、雜芳基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-2烷基的取代基取代；
每個R
a2各自獨立地選自C
3-5單環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、4-6員單雜環烷基、C
1-2烷基-O-C
1-2烷基、C
1-3烷基-O-C
3-4環烷基、C
1-2烷基-C
3-5環烷基、C
5-9螺環環烷基、C
5-9橋環環烷基，所述的環烷基、雜芳基、雜環烷基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-2烷基、氘代C
1-2烷基、苯基的取代基取代；
其他基團與前文一致。
本發明的第二十三技術方案，本發明所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，其中，
R
c選自-C(O)NHR
a2、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)R
a2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2、含有1、2、3、4個氮、氧、硫原子的5員單環雜芳基(例如吡咯基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、
)、含有1、2、3、4個氮、氧、硫原子的6員單環雜芳基(如吡啶、嘧啶、噠嗪)，所述的雜芳基任選進一步被1-2個選自D、F、Cl、氰基、羥基、氨基、-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2F、-CHF
2、-CF
3、-CH
2-CH
2F、-CH
2-CHF
2、-CH
2-CF
3、-CHF-CH
3、-CF
2-CH
3、-CHF-CH
2F、-CHF-CHF
2、-CHF-CF
3、-CF
2-CH
2F、-CF
2-CHF
2、-CF
2-CF
3、-CH
2Cl、-CHCl
2、-CCl
3、-CH
2-CH
2Cl、-CH
2-CHCl
2、-CH
2-CCl
3、-CHCl-CH
3、-CCl
2-CH
3、-CHCl-CH
2Cl、-CHCl-CHCl
2、-CHCl-CCl
3、-CCl
2-CH
2Cl、-CCl
2-CHCl
2、-CCl
2-CCl
3、甲氧基、乙氧基、-O-CF
3、-O-CHF
2、-O-CH
2F、-O-CH
2CF
3、-O-CH
2CHF
2、-O-CH
2CH
2F、-O-CHFCH
3-、O-CF
2CH
3、O-CF
2CH
2F、O-CF
2CHF
2、O-CF
2CF
3、-O-CHFCF
3-、-O-CHFCHF
2-、O-CHFCH
2F、-O-CCl
3、-O-CHCl
2、-O-CH
2Cl、-O-CH
2CCl
3、-O-CH
2CHCl
2、-O-CH
2CH
2Cl、-O-CHClCH
3-、O-CCl
2CH
3、O-CCl
2CH
2Cl、O-CCl
2CHCl
2、O-CCl
2CCl
3、-O-CHClCCl
3-、-O-CHClCHCl
2-、O-CHClCH
2Cl、-CH
2D、-CHD
2、-CD
3、-CH
2-CH
2D、-CH
2-CHD
2、-CH
2-CD
3、-CHD-CH
3、-CD
2-CH
3、-CHD-CH
2D、-CHD-CHD
2、-CHD-CD
3、-CD
2-CH
2D、-CD
2-CHD
2、-CD
2-CD
3、或-O-CD
3、-O-CHD
2、-O-CH
2D、-O-CH
2CD
3、-O-CH
2CHD
2、-O-CH
2CH
2D、-O-CHDCH
3-、-O-CD
2CH
3、-O-CD
2CH
2D、-O-CD
2CHD
2、-O-CD
2CD
3、-O-CHDCD
3-、-O-CHDCHD
2-、-O-CHDCH
2D的基團取代；
R
5各自獨立選自D、F、Cl、氰基、-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2F、-CHF
2、-CF
3、-CH
2-CH
2F、-CH
2-CHF
2、-CH
2-CF
3、-CHF-CH
3、-CF
2-CH
3、-CHF-CH
2F、-CHF-CHF
2、-CHF-CF
3、-CF
2-CH
2F、-CF
2-CHF
2、-CF
2-CF
3、-CH
2Cl、-CHCl
2、-CCl
3、-CH
2-CH
2Cl、-CH
2-CHCl
2、-CH
2-CCl
3、-CHCl-CH
3、-CCl
2-CH
3、-CHCl-CH
2Cl、-CHCl-CHCl
2、-CHCl-CCl
3、-CCl
2-CH
2Cl、-CCl
2-CHCl
2、-CCl
2-CCl
3、-CH
2D、-CHD
2、-CD
3、-CH
2-CH
2D、-CH
2-CHD
2、-CH
2-CD
3、-CHD-CH
3、-CD
2-CH
3、-CHD-CH
2D、-CHD-CHD
2、-CHD-CD
3、-CD
2-CH
2D、-CD
2-CHD
2、-CD
2-CD
3；
p選自0、1；
每個R
a1各自獨立地選自H、-CH
3、-CH
2CH
3、環丙基、環丁基、環戊基、含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的5員單環雜芳基(例如吡咯基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、
)、含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的6員單環雜芳基，所述的環丙基、環丁基、環戊基、雜芳基任選被1、2、3個選自F、Cl、氘、-CH
3、-CH
2CH
3的取代基取代；
每個R
a2各自獨立地選自環丙基、環丁基、環戊基、含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的5員單環雜芳基(例如吡咯基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、
)、含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的6員單環雜芳基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、-CH
3-O-CH
3、-CH
3-O-CH
2CH
3、-CH
2CH
3-O-CH
3、-CH
2CH
3-O-CH
2CH
3、-CH
3-O-環丙基、-CH
3-O-環丁基、-CH
2CH
3-O-環丙基、-CH
2CH
3-O-環丁基、-CH
2CH
2CH
3-O-環丙基、-CH
2CH
2CH
3-O-環丁基、-CH
3-環丙基、-CH
3-環丁基、-CH
3-環戊基、-CH
2CH
3-環丙基、-CH
2CH
3-環丁基、-CH
2CH
3-環戊基、三螺三、三螺四、三螺五、三螺六、四螺四、四螺五、四螺六、五螺五、五螺六、5員橋環環烷基、6員橋環環烷基、7員橋環環烷基、8員橋環環烷基、9員橋環環烷基，所述的環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雜芳基、螺環、橋環任選被1、2、3個選自F、Cl、氘、-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2D、-CHD
2、-CD
3、-CH
2-CH
2D、-CH
2-CHD
2、-CH
2-CD
3、-CHD-CH
3、-CD
2-CH
3、-CHD-CH
2D、-CHD-CHD
2、-CHD-CD
3、-CD
2-CH
2D、-CD
2-CHD
2、-CD
2-CD
3的取代基取代；
其他基團與前文一致。
本發明的第二十四技術方案，本發明所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，其中，
R
c選自-C(O)NHR
a2、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)R
a2、-NR
a1C(O)OR
a1、-NR
a1C(O)N(R
a1)
2；
R
5各自獨立選自D、F、Cl、氰基、-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2F、-CHF
2、-CF
3、-CH
2-CH
2F、-CH
2-CHF
2、-CH
2-CF
3、-CHF-CH
3、-CF
2-CH
3、-CHF-CH
2F、-CHF-CHF
2、-CHF-CF
3、-CF
2-CH
2F、-CF
2-CHF
2、-CF
2-CF
3、-CH
2Cl、-CHCl
2、-CCl
3、-CH
2-CH
2Cl、-CH
2-CHCl
2、-CH
2-CCl
3、-CHCl-CH
3、-CCl
2-CH
3、-CHCl-CH
2Cl、-CHCl-CHCl
2、-CHCl-CCl
3、-CCl
2-CH
2Cl、-CCl
2-CHCl
2、-CCl
2-CCl
3、-CH
2D、-CHD
2、-CD
3、-CH
2-CH
2D、-CH
2-CHD
2、-CH
2-CD
3、-CHD-CH
3、-CD
2-CH
3、-CHD-CH
2D、-CHD-CHD
2、-CHD-CD
3、-CD
2-CH
2D、-CD
2-CHD
2、-CD
2-CD
3；
p選自0、1；在一些實施方案中，p選自0;
每個R
a1各自獨立地選自H、-CH
3、-CH
2CH
3、環丙基、環丁基、環戊基、含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的5員單環雜芳基、含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的6員單環雜芳基，所述的環丙基、環丁基、環戊基、雜芳基任選被1、2、3個選自F、Cl、氘、-CH
3、-CH
2CH
3的取代基取代；
每個R
a2各自獨立地選自環丙基、環丁基、環戊基、含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的5員單環雜芳基、含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的6員單環雜芳基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、-CH
3-O-CH
3、-CH
3-O-CH
2CH
3、-CH
2CH
3-O-CH
3、-CH
2CH
3-O-CH
2CH
3、-CH
3-O-環丙基、-CH
3-O-環丁基、-CH
2CH
3-O-環丙基、-CH
2CH
3-O-環丁基、-CH
2CH
2CH
3-O-環丙基、-CH
2CH
2CH
3-O-環丁基、-CH
3-環丙基、-CH
3-環丁基、-CH
3-環戊基、-CH
2CH
3-環丙基、-CH
2CH
3-環丁基、-CH
2CH
3-環戊基、三螺三、三螺四、三螺五、三螺六、四螺四、四螺五、四螺六、五螺五、五螺六、5員橋環環烷基、6員橋環環烷基、7員橋環環烷基、8員橋環環烷基、9員橋環環烷基，所述的環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雜芳基、螺環、橋環任選被1、2、3個選自F、Cl、氘、-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2D、-CHD
2、-CD
3、-CH
2-CH
2D、-CH
2-CHD
2、-CH
2-CD
3、-CHD-CH
3、-CD
2-CH
3、-CHD-CH
2D、-CHD-CHD
2、-CHD-CD
3、-CD
2-CH
2D、-CD
2-CHD
2、-CD
2-CD
3的取代基取代；
其他基團與前文一致。
本發明的第二十五技術方案，本發明所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，具有式(II-1)、(II-2)結構：
(II-1)；
(II-2)；
其他基團與前文一致。
本發明的第二十六技術方案，本發明所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，其中，
R
c選自-C(O)NHR
a2、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)R
a2；
每個R
a1各自獨立地選自H、C
1-2烷基、C
3-5單環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基，所述的環烷基、雜芳基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-2烷基的取代基取代；
每個R
a2各自獨立地選自C
3-5單環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基，所述的環烷基、雜芳基任選被1-3個選自鹵素、氘、C
1-2烷基、氘代C
1-2烷基的取代基取代；
其他基團與前文一致。
本發明的第二十七技術方案，本發明所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，其中，
R
c選自-C(O)NHR
a2、-NR
a1C(O)R
a1、-NR
a1C(O)R
a2；
每個R
a1各自獨立地選自H、-CH
3、-CH
2CH
3、環丙基、環丁基、環戊基、含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的5員單環雜芳基、含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的6員單環雜芳基，所述的環丙基、環丁基、環戊基、雜芳基任選被1、2、3個選自F、Cl、氘、-CH
3、-CH
2CH
3的取代基取代；
每個R
a2各自獨立地選自環丙基、環丁基、環戊基、含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的5員單環雜芳基、含有1、2、3、4、5個氮、氧、硫原子的6員單環雜芳基，所述的環丙基、環丁基、環戊基、雜芳基任選被1、2、3個選自F、Cl、氘、-CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2D、-CHD
2、-CD
3、-CH
2-CH
2D、-CH
2-CHD
2、-CH
2-CD
3、-CHD-CH
3、-CD
2-CH
3、-CHD-CH
2D、-CHD-CHD
2、-CHD-CD
3、-CD
2-CH
2D、-CD
2-CHD
2、-CD
2-CD
3的取代基取代；
其他基團與前文一致。
本發明的二十八技術方案，本發明所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物選自以下結構之一：
。
其次，本發明還提供了一種藥物組合物，其含有前述第一至第二十八技術方案任意一項所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的輔料和/或載體。
進一步地，本發明還提供了前述任一實施方案所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽或藥物組合物在製備PARP-1介導的疾病的藥物中的用途。
進一步地，PARP-1介導的疾病包括但不限於癌症。
進一步地，所述癌症較佳卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌。
本發明還提供了一種藥物組合物或藥物製劑，所述的藥物組合物或藥物製劑包含1-1440mg的前述第一至第二十八技術方案任意一項所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的輔料和/或載體。
本發明還提供了一種用於治療哺乳動物的疾病的方法，所述方法包括給予受試者治療有效量的前述第一至第二十八技術方案任意一項所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的輔料和/或載體，治療有效量較佳1-1440mg，所述的疾病較佳癌症，進一步，所述癌症較佳卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌。
本發明涉及一種藥物組合物或藥物製劑，所述的藥物組合物或藥物製劑包含治療有效量的本發明所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶和藥用賦型劑。該藥物組合物可以為單位制劑形式(單位制劑中主藥的量也被稱為“製劑規格”)。
本發明還提供一種用於治療哺乳動物的疾病的方法，其包括向所述哺乳動物給予治療有效量的本發明所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶或藥物組合物。一些實施方案中，本發明中所述哺乳動物包括人。
本申請中所述“有效量”或“治療有效量”是指給予足夠量的本申請公開的化合物，其將在某種程度上緩解所治療的疾病或病症(例如癌症)的一種或多種症狀。在一些實施方案中，結果是減少和/或緩和疾病的體征、症狀或原因，或生物系統的任何其它希望改變。例如，針對治療用途的“有效量”是提供臨床上顯著的疾病症狀降低所需的包含本申請公開的化合物的組合物的量。治療有效量的實例包括但不限於1-1440mg、1-1400mg、1-1300mg、1-1200mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、1-500mg、1-400mg、1-300mg、1-250mg、1-200mg、1-150mg、1-125mg、1-100mg、1-80mg、1-60mg、1-50mg、1-40mg、1-25mg、1-20mg、5-1000mg、5-900mg、5-800mg、5-700mg、5-600mg、5-500mg、5-400mg、5-300mg、5-250mg、5-200mg、5-150mg、5-125mg、5-100mg、5-90mg、5-70mg、5-80mg、5-60mg、5-50mg、5-40mg、5-30mg、5-25mg、5-20mg、10-1000mg、10-900mg、10-800mg、10-700mg、10-600mg、10-500mg、10-450mg、10-400mg、10-300mg、10-250mg、10-200mg、10-150mg、10-125mg、10-100mg、10-90mg、10-80mg、10-70mg、10-60mg、10-50mg、10-40mg、10-30mg、10-20mg；20-1000mg、20-900mg、20-800mg、20-700mg、20-600mg、20-500mg、20-400mg、20-350mg、20-300mg、20-250mg、20-200mg、20-150mg、20-125mg、20-100mg、20-90mg、20-80mg、20-70mg、20-60mg、20-50mg、20-40mg、20-30mg；50-1000mg、50-900mg、50-800mg、50-700mg、50-600mg、50-500mg、50-400mg、50-300mg、50-250mg、50-200mg、50-150mg、50-125mg、50-100mg；100-1000mg、100-900mg、100-800mg、100-700mg、100-600mg、100-500mg、100-400mg、100-300mg、100-250mg、100-200mg；
在一些實施方案中，該藥物組合物包括但不限於1-1440mg、5-1000mg、10-800mg、20-600mg、25-500mg、40-200mg、50-100mg、1mg、1.25mg、2.5mg、5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1440mg的本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶。
一種用於治療哺乳動物的疾病的方法，所述方法包括給予個體治療有效量的本發明化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的輔料和/或載體，治療有效量較佳1-1440mg，所述的疾病較佳癌症，進一步, 所述癌症較佳卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌。
一種用於治療哺乳動物的疾病的方法所述方法包括，將藥物本發明化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的輔料和/或載體，以1-1440mg/天的日劑量給予受試者，所述日劑量可以為單劑量或分劑量，在一些實施方案中，日劑量包括但不限於10-1440mg/天、20-1440mg/天、25-1440mg/天、50-1440mg/天、75-1440mg/天、100-1440mg/天、200-1440mg/天、10-1000mg/天、20-1000mg/天、25-1000mg/天、50-1000mg/天、75-1000mg/天、100-1000mg/天、200-1000mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些實施方案中，日劑量包括但不限於1mg/天、5mg/天、10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、75mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天、1000mg/天、1200mg/天、1400mg/天、1440mg/天。
本發明涉及一種試劑盒，該試劑盒可以包括單劑量或多劑量形式的組合物，該試劑盒包含本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，本發明化合物的或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶量與上述藥物組合物中其量相同。
本發明中本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶的量在每種情況下以游離鹼的形式換算。
合成路線
WO2021013735A1等專利文獻中介紹了PARP-1抑制劑的製備方法，本領域技術人員可以結合該文獻以及已知的有機合成技術製備本發明的化合物，其起始原料為市售化學品和(或)化學文獻中所述的化合物。“市售化學品”是從正規商業來源獲得的，供應商包括：泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、南京藥石、藥明康得和百靈威科技等公司。
本領域的參考書和專著，詳細介紹了可用於製備本文所述化合物的反應物的合成，或提供了描述該製備方法的文章以供參考。這些參考書和專著包括：“Synthetic Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., “Organic Functional Group Preparations,” 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, “Modern Synthetic Reactions”, 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, “Heterocyclic Chemistry”, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”, 4th Ed., Wiley Interscience, New York, 1992; Fuhrhop, J. and Penzlin G. “Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials”, Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3 527-29074-5; Hoffman, R.V. “Organic Chemistry, An Intermediate Text” (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations” 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure” 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) “Modern Carbonyl Chemistry” (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. “Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups” (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. “Organic Chemistry” 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., “Intermediate Organic Chemistry” 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; “Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann’s Encyclopedia” (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; “Organic Reactions” (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes; and “Chemistry of Functional Groups” John Wiley & Sons, in 73 volumes.
通過美國化學會化學文摘社製備的已知化學物質的索引，可以選擇性地識別特定和類似的反應物，這些索引可在大多數公共圖書館和大學圖書館以及線上獲得。已知但在目錄中不可商購的化學品可選地由定制化學合成工廠製備，其中許多標準化學供應工廠(例如，上面列出的那些)提供定制合成服務。 製備和選擇本文所述化合物的藥用鹽的參考文獻是P. H. Stahl & C. G. Wermuth “Handbook of Pharmaceutical Salts”, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
術語
在本發明未特殊說明的情況下，本發明的術語具有以下含義：
本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們的同位素，及本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括
12C、
13C和
14C，氫的同位素包括氕(H)、氘(氘，又稱為重氫)、氚(T，又稱為超重氫)，氧的同位素包括
16O、
17O和
18O，硫的同位素包括
32S、
33S、
34S和
36S，氮的同位素包括
14N和
15N，氟的同位素
19F，氯的同位素包括
35Cl和
37Cl，溴的同位素包括
79Br和
81Br。
“鹵素”在本文中是指F、Cl、Br、I、或者它們的同位素。
“鹵代”或“鹵素取代”是指被一個以上選自F、Cl、Br、I、或者它們的同位素取代，鹵素取代基數量的上限等於被取代基團可被取代的氫數之和，在未作特殊限定下，鹵素取代基數量為1至該上限之間的任意整數，當鹵素取代基數量大於1時，可以是相同或不同的鹵素進行取代。通常包括1-5個鹵素取代、1-3鹵素取代、1-2個鹵素取代、1個鹵素取代的情形。
“氘”是指氫(H)的同位素氘。
“氘代”或“氘代物”是指烷基、環烷基、亞烷基、芳基、雜芳基、巰基、雜環烷基、烯基、炔基等基團上的氫原子被至少一個氘原子取代的情形，氘代的數量上限等於被取代基團可被取代的氫數之和，在未作特殊限定下，氘代數量為1至該上限之間的任意整數，例如1-20個氘原子取代、1-10個氘原子取代、1-6個氘原子取代、1-3個氘原子取代、1-2個氘原子取代或1個氘原子取代。
“C
x-y”基團是指包含x至y個碳原子的基團，比如“C
1-6烷基”指包含1-6個碳原子的烷基。
“烷基”是指一價的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基。通常為1至20個碳原子的烷基，或者1至8個碳原子的烷基，或者1至6個碳原子的烷基，或者1至4個碳原子的烷基。例如“C
1-6烷基”、“C
1-5烷基”、“C
1-4烷基”、“C
1-3烷基”、“C
1-2烷基”、“C
2-6烷基”、“C
2-5烷基”、“C
2-4烷基”、“C
2-3烷基”、“C
3-6烷基”、“C
3-5烷基”、“C
3-4烷基”、“C
4-6烷基”、“C
4-5烷基”、“C
5-6烷基”等。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等；所述的烷基可以進一步被任意取代基取代。
“亞烷基”是指二價的直鏈和支鏈飽和烷基。亞烷基實施例包括但不限於亞甲基、亞乙基等；所述的亞烷基可以任選進一步被的取代基所取代。
“鹵代烷基”是指烷基中的一個或多個氫被一個或多個鹵素原子(如氟、氯、溴、碘或其同位素)替代的情形，鹵素取代基的數量的上限等於烷基中可被取代的氫數之和，在未作特殊限定下，鹵素取代基數量為1至該上限之間的任意整數。通常烷基被1-5個鹵素取代、或者1-3鹵素取代、或者1-2個鹵素取代或1個鹵素取代；當鹵素取代基數量大於1時，可以是相同或不同的鹵素進行取代；具體示例包括但不限於-CF
3、-CH
2Cl、-CH
2CF
3、-CCl
2、CF
3等。
“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。例如-O-C
1-8烷基、-O-C
1-6烷基、-O-C
1-4烷基或-O-C
1-2烷基。具體的非限制性實施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基和環丁氧基等；所述的烷氧基可以任選被取代基取代。
“鹵代烷氧基”是指-O-鹵代烷基。例如-O-鹵代C
1-8烷基、-O-鹵代C
1-6烷基、-O-鹵代C
1-4烷基或-O-鹵代C
1-2烷基；鹵素取代基的數量的上限等於被取代基團可被取代的氫數之和，在未作特殊限定下，鹵素取代基數量為1至該上限之間的任意整數，較佳1-5個鹵素取代、1-3鹵素取代、1-2個鹵素取代、1個鹵素取代；當鹵素取代基數量大於1時，可以是相同或不同的鹵素進行取代；非限制性實施例包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙基氧基等。
“烯基”是指包含至少一個碳碳雙鍵(C＝C)的直鏈烴基或支鏈烴基，通常包含2至18個碳原子，如2至8個碳原子，進一步如2至6個碳原子，再進一步如2至4個碳原子，其示例包括但不限於乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任選進一步被取代基取代。
“亞烯基”是指直鏈或支鏈的、含有至少一個碳碳雙鍵(C＝C)的二價不飽和烴基，除非特殊說明，亞炔基含有2-6個碳原子，較佳含有2-4個碳原子，非限制性實施例包括亞乙炔基，所述的亞烯基可以任選地被取代基取代。
“炔基”是指含有至少一個碳碳三鍵(C≡C)的直鏈烴基或支鏈烴基，通常包含2至18個碳原子，進一步包含2至8個碳原子，進一步包含2至6個碳原子，再進一步包含2至4個的碳原子，其示例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任選地被取代基取代。
“亞炔基”是指直鏈或支鏈的、含有碳碳三鍵(C≡C)的二價不飽和烴基，通常包含2-6個碳原子，進一步包含2-4個碳原子，非限制性實施例包括亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基，所述的亞炔基可以任選地被取代基取代。
“環烷基”是指飽和或部分不飽和的、不含環雜原子的、非芳香性的碳環烴基。環烷基可以是單環、雙環或多環，雙環或多環可以是並環、螺環、橋環或其組合形式，雙環或多環中可以包括一個及以上的芳環，但環系統整體不具有芳香性，連接位點在非芳香環上。通常環烷基含有3至20個碳原子，進一步含有3-8個碳原子，更進一步含有3-6個碳原子；當為單環環烷基時，含有3-15個碳原子，或者3-10個碳原子，或者3-8個碳原子，或者3-6個碳原子；當為雙環或多環環烷基時，含有5-12個碳原子，或者含有5-11個碳原子，或者含有6-10個碳原子；非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、丁烯基、環戊烯基、環己烯基、
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等，環烷基可以任選地被取代基取代。
“亞環烷基”是指環烷基的二價基團。
“芳基”是指取代的或未取代的6至15員具有芳香性的碳環，包括單環芳香基和稠環芳香基。較佳6至10員芳香環，進一步較佳6至9員芳香環，進一步較佳6至8員芳香環；芳基環可以稠合於芳基環和非芳基的環(比如雜芳基、雜環烷基或環烷基環)上，其中芳基環為連接位點。“x-y員芳基”表示芳基總環原子數為x至y個，可以是苯基稠和非芳香環，其中具有芳香性的環為連接的位點。比如“7-12員芳基”，表示芳基作為連接位點，總的環原子個數為7-12個，例如苯並環丁基，苯並環戊基。非限制性實施例包含苯基、萘基、蒽基、菲基、
所述的芳基可以任選進一步被任意取代基所取代。
“雜環烷基”是指包含1、2、3、4、5個選自N、S、O、P、Si雜原子的飽和或部分不飽和的非芳香性碳環。雜環烷基可以是單環、雙環或多環，雙環或多環可以是橋環、並環、螺環或其組合形式，雙環或多環中可以包括一個及以上的芳環或雜芳環，但環系統整體不具有芳香性，連接位點在非芳香環上。通常雜環烷基為3至20員環，當為單環雜環烷基時，通常為3至15員環，或者3-10員環，或者3-8員環，或者3-6員環；當為雙環或多環雜環烷基時，通常為5-12員環，或者5-11員環，或者6-9員環。其中的雜原子N、S、P包括其氧化態C=O、N-O、S=O、S(=O)
2、P=O、P(=O)
2。雜環烷基為雙環或多環時，至少其中的一個環中包含至少一個雜原子，可以是含雜原子的環與不含雜原子的環形成的二環或多環，也可以是含雜原子的環與含雜原子的環形成的二環或多環；當與其他基團連接時，可以是雜原子或碳原子處作為連接點；雜環烷基的非限制性實施例包括氮雜環丁基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、四氫吡喃基、氧雜環丁基、吡喃基、氮雜環戊烯基、氮雜環己烯基、氧雜環戊烯基、氧雜環己烯基等，雜環烷基可以任選地被取代基取代。
“雜芳環”或“雜芳基”未特殊說明時，是指取代或未取代的、包含1至5個選自N、O、S、P、Si及其氧化態的雜原子且具有芳香性的環，可以是單環、雙環或多環，雙環或多環可以是橋環、並環、螺環以及它們的組合形式；當為雙環或多環時，可以是雜芳基與芳基稠和，也可以是雜芳基與雜芳基的稠和，還可以是雜芳基與環烷基或者雜環烷基稠和，其中雜芳基為連接位點。“x-y員雜芳基”表示雜芳基總環原子數為x至y個，可以是5-6員雜芳基，也可以是5-6員雜芳基稠和其他環(例如環烷基、雜環烷基、芳香性環)，其中具有雜芳香性的環為連接的位點。比如“5-12員雜芳基”，表示雜芳基作為連接位點，總的環原子個數為5-12個，例如吡啶並環丁基，吡啶並環戊基。非限制性實施例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、嘌呤基、
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等；所述的雜芳基可以任選被取代基所取代。
“芳香環”是指含或不含N、S、O、P、Si等雜原子的具有芳香性的環系統，其定義包括芳基和雜芳基，芳香環可以任選被取代基所取代。
“雜環”或“雜環基”是指飽和或不飽和的、芳香或者非芳香的、包含1至5個選自N、O、S、P、Si及其氧化態的雜原子的環，其含義包括雜芳基和雜環烷基。雜環包括單環雜環、雙環橋雜環、雙環並雜環和雙環螺雜環或其組合形式。通常為3至12員雜環或者5至12員雜環，或者5至7員雜環。雜環基可以連接在雜原子或者碳原子上，非限制性實施例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、哌嗪基、氮雜環庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、咪唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二噻戊環基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、噁唑基、二氫噁唑基、四氫噁唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基、苯並二氫呋喃基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基、
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等，雜環可以任選被取代基所取代。
“螺環”是指環與環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以包含0或1個以上的雙鍵或三鍵，可以含有0至5個選自N、O、S、P、Si及其氧化態的雜原子。通常螺環為5至14員環，或者5至12員環，或者5至10員環。通常螺環為三螺三(表示三員環螺三員環)、三螺四、三螺五、三螺六、四螺四、四螺五、四螺六、五螺五或者五螺六。螺環可以是螺環的其非限定性實例包括
，所述的螺環可以任選被取代基所取代。
“雙環螺環環烷基”是指形成螺環的兩個環均為環烷基。
“雙環螺環雜環烷基”是指形成螺環的兩個環至少其中一個環為雜環烷基。
“並環”是指環與環共用毗鄰的兩個環原子和一個化學鍵的多環基團，可以含有一個或多個雙鍵或三鍵，並環可以含0至5個選自Ｎ、S、O、P、Si及其氧化態的雜原子。通常並環為5至20員環，或者5至14員環，或者5至12員環，或者5至10員環。通常並環為三並四環(表示三員環與四員環形成的並環，根據IUPC命名規則有可能是三員環作為基本環也可能是四員環作為基本環的並環，以下同理)、三並五環、三並六環，四並四環、四並五環、四並六環、五並五環、五並六環、六並六環。並環的非限定性實例包括嘌呤、喹啉、異喹啉、苯並吡喃、苯並呋喃、苯並噻吩、
；所述的並環可以任選被取代基所取代。
“橋環”是指兩個環之間共用兩個不相鄰的環原子，可以含有1個或多個雙鍵或三鍵。橋環可以含0至5個選自Ｎ、S、O、P、Si及其氧化態的雜原子。通常橋環的環原子為5至20個，或者5至14個，或者5至12個，或者5至10個。橋環的非限定性實例包括金剛烷、
。
“取代”或“取代基”在未特殊說明時，是指在化學理論允許的位置發生任意取代，取代基個數符合化學鍵規則。示例性的取代基包括但不限於：C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-8雜烷基、C
5-12芳基、5-12員雜芳基、羥基、C
1-6烷氧基、C
5-12芳氧基、硫醇基、C
1-6烷硫基、氰基、鹵素、C
1-6烷硫代羰基、C
1-6烷氨基甲醯基、N-氨基甲醯基、硝基、甲矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、亞碸、鹵代C
1-6烷基、鹵代C
1-6烷氧基、氨基、膦酸、-CO
2(C
1-6烷基)，-OC(=O)(C
1-6烷基)，-OCO
2(C
1-6烷基)，-C(=O)NH
2，-C(=O)N(C
1-6烷基)
2，-OC(=O)NH(C
1-6烷基)，-NHC(=O)(C
1-6烷基)，-N(C
1-6烷基)C(=O)(C
1-6烷基)，-NHCO
2(C
1-6烷基)，-NHC(=O)N(C
1-6烷基)
2，-NHC(=O)NH(C
1-6烷基)，-NHC(=O)NH
2，-NHSO
2(C
1-6烷基)，-SO
2N(C
1-6烷基)
2，-SO
2NH(C
1-6烷基)，-SO
2NH
2，-SO
2C
1-6烷基等。
“
”表示連結位員點。
“任選”或“任選地”是指隨後所描述的事件或環境可以但不必須發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。如：“任選被F取代的烷基”指烷基可以但不必須被F取代，說明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物保持游離酸或者游離鹼的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機鹼或者有機鹼，所述的游離鹼通過與無毒的無機酸或者有機酸反應獲得的鹽。
“藥物組合物”表示一種或多種本文所述化合物或其立體異構體、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶，與其他組成成分的混合物，其中其他組分包含生理學/藥學上可接受的載體和/賦形劑。
“製劑規格”是指每一支、片或其他每一個單位制劑中含有主藥的重量。
“載體”指的是：不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性，並能改變藥物進入人體的方式和在體內的分佈、控制藥物的釋放速度並將藥物輸送到靶向器官的體系，非限制性的實例包括微囊與微球、納米粒、脂質體等。
“賦形劑”指的是：其本身並非治療劑，用作稀釋劑、輔料、粘合劑和/或媒介物，用於添加至藥物組合物中以改善其處置或儲存性質或允許或促進化合物或藥物組合物形成用於給藥的單位劑型。如本領域技術人員所已知的，藥用賦形劑可提供各種功能且可描述為潤濕劑、緩衝劑、助懸劑、潤滑劑、乳化劑、崩解劑、吸收劑、防腐劑、表面活性劑、著色劑、矯味劑及甜味劑。藥用賦形劑的實例包括但不限於：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素(例如交聯羧甲基纖維素鈉)；(4)黃蓍膠粉；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可哥脂及栓劑蠟；(9)油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多員醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格溶液(Ringer’ssolution)；(19)乙醇；(20)pH緩衝溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其他用於藥物製劑中的無毒相容物質。
“立體異構體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構體，包括順反異構體、對映異構體和構象異構體。
本發明的化合物還包括其互變異構體，例如當本發明闡述嘧啶環被OH取代的左側化合物時，也同時包括右側的互變異構體化合物。
“溶劑化物”指本發明化合物或其鹽與分子間非共價力結合的化學計量或非化學計量的溶劑形成的物質。當溶劑為水時，則為水合物。
“共晶”是指活性藥物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結合而成的晶體，其中API和CCF的純態在室溫下均為固體，並且各組分間存在固定的化學計量比。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二員共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多員共晶。
以下將通過實施例對本發明的內容進行詳細描述。實施例中未註明具體條件的，按照常規條件的實驗方法進行。所舉實施例是為了更好地對本發明的內容進行說明，但並不能理解為本發明的內容僅限於所舉實例。本領域常規技術人員根據上述發明內容對實施方案進行非本質的改進和調整，仍屬於本發明的保護範圍。
檢測方法
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或(和)質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300) 核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸 (DMSO-d6)，氘代氯仿 (CDCl3)，氘代甲醇 (CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)；
MS的測定用(Agilent 6120B(ESI) 和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的測定使用Agilent 1260DAD高壓液相色譜儀 (Zorbax SB-C18 100 × 4.6 mm,3.5 μM)；
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254 或青島GF254 矽膠板，薄層色譜法 (TLC) 使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm-0.20 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm - 0.5 mm；
柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200-300目矽膠為載體。
本文縮寫含義：
RuPhos-Pd-G3：CAS No.為1445085-77-7的催化劑。
實施例1
3-乙基-7-((4-(2-甲基-1-氧代異吲哚啉-5-基)哌嗪-1-yl)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(
化合物 1)
3-ethyl-7-((4-(2-methyl-1-oxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
第一步：
將5-溴-2-甲基-1,3-二氫異吲哚-1-酮(600 mg，2.65 mmol)，N-Boc-哌嗪(593 mg，3.18 mmol)溶解到1,4-二氧六環(10 mL)中，加入碳酸銫(1.73 g，5.31 mmol)和RuPhos-Pd-G3(89 mg，0.11 mmol)，氮氣保護下100℃反應過夜，之後加水(15 mL)淬滅，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾，使用矽膠色譜柱分離(PE:EA(v/v)=1:0~1:1)，得到標題化合物
1A(720 mg，81.9%)。
LC-MS (ESI): m/z= 332.2、276.1 [M+H]
+。
第二步：
將
1A(720 mg，2.17 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，加入鹽酸二氧六環(5 mL，4M)溶液，室溫下反應2小時，旋乾得到標題化合物
1B鹽酸鹽(580 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 232.2 [M+H]
+。
第三步：
將6-甲基-5-硝基煙酸乙酯(10 g，47.6 mmol)和二氧化硒(21.14 g，190.5 mmol)溶於1,4-二氧六環(100 ml)中，100℃回流過夜，反應結束後用墊有矽藻土的漏斗過濾，用乙酸乙酯洗滌矽藻土，濾液濃縮，所得殘留物矽膠柱色譜分離純化(沖提劑比例：乙酸乙酯:石油醚(v/v)=0%~40%)，得化合物
1C(10.104 g，94.7%)。
LCMS(ESI) m/z =225.1 [M+1]
+。
第四步：
將氫化鈉(2.695 g，112.3 mmol)溶於無水四氫呋喃(100 ml)中，0℃攪拌，滴加三乙基2-丁基丙烯酯(28.3g，112.3 mmol)，滴加完成後保持0℃攪拌20 min，升溫至40℃攪拌10 min，轉移至乾冰乙醇浴中，將化合物
1C(10.48 g，46.8 mmol)溶於無水四氫呋喃(100 ml)中，滴加入反應瓶中，保持乾冰乙醇浴，攪拌1 h，反應完成後加入飽和氯化銨溶液(100 ml)淬滅，加入乙酸乙酯(200 ml)萃取，分離有機相，水相用乙酸乙酯(200 ml×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得殘留物矽膠柱色譜純化(沖提劑比例：乙酸乙酯:石油醚(v/v)=0~10%)，得化合物
1D(11.57 g，76.8%)，兩種異構體的混合物。
LC-MS(ESI) m/z =323.1 [M+1]
+。
第五步：
將化合物
1D(11.57 g，35.9 mmol)溶於乙醇(50ml)中，加入10%鈀碳催化劑(1 g)，氫氣置換三次，室溫攪拌過夜，用墊有矽藻土的漏斗過濾，用無水乙醇洗滌矽藻土，濾液濃縮，所得殘留物中加入鹽酸-二氧六環溶液(60 ml，4M)，室溫攪拌1 h，濃縮，所得殘留物中加入乙酸乙酯(50 ml)，攪拌，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，乾燥，得化合物
1E(4.28 g，42.0%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 10.39 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.38 – 4.29 (m, 2H), 3.24 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.62 – 2.53 (m, 1H), 1.83 – 1.64 (m, 1H), 1.55 – 1.35 (m, 1H), 1.33 (dd, 3H), 0.94 (t, 3H)。
第六步：
將化合物
1E(4.28 g，17.3 mmol)和2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(4.309 g，19.0 mmol)溶於二氧六環(86 ml)中，100℃回流反應3.5 h，反應結束後加入飽和碳酸氫鈉溶液(40 ml)和乙酸乙酯(120 ml)，分離有機相，水相用乙酸乙酯(120 ml×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得殘留物矽膠柱色譜純化(沖提劑比例：乙酸乙酯:石油醚=0~50%)，得化合物
1F(3.375 g，79.5%)。
LC-MS(ESI) m/z =247.1 [M+1]
+。
第七步：
將化合物
1F(3.375 g，13.72 mmol)溶於無水四氫呋喃(150 ml)中，-78℃攪拌。分批加入氫化鋰鋁(1.564 g，41.16 mmol)，-78℃攪拌20 min，升溫至-40℃，攪拌20 min，反應結束後，加入1M鹽酸，調節體系pH至中性，減壓蒸餾除去溶劑，所得殘留物中加入甲醇/二氯甲烷(1:10)100 ml，溶解殘留物，超聲震盪10min，過濾，收集濾液，濾餅重新用甲醇/二氯甲烷(1:10)100ml溶解，重複這一過程8次，合併濾液，濃縮，得化合物
1G(2.8 g，100%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 5.44 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), 2.57 – 2.51 (m, 2H), 1.18 (t, 3H)。
第八步：
將
1G(100 mg，0.49 mmol)加入到二氯甲烷(2.5 mL)中，加入DMF(1 mL)助溶，在0°C下滴加氯化亞碸(350 mg，2.94 mmol)，室溫下反應1小時，LCMS檢測原料反應完全，直接旋乾得標題化合物
1H(109 mg，粗品)用於下一步反應。
LC-MS (ESI): m/z= 223.1、225.1 [M+H]
+。
第九步：
將
1H(109 mg，0.49 mmol)、
1B(131 mg, 0.49 mmol)溶解於無水乙腈(5 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA(316 mg，2.45 mmol)，經氮氣置換後，於80°C下反應2小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH=10:1的混合溶液(10 mL × 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後過柱(DCM:MeOH(v/v)=1:0~10:1)並使用矽膠製備板分離(DCM:MeOH=10:1)得到化合物
1(39 mg，19.1%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.82 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.12 – 6.93 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.30 – 3.25 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.60 – 2.52 (m, 6H), 1.19 (t, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z= 418.3 [M+H]
+。
實施例2
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡嗪-2-甲醯胺(化合物
2)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-methylpyrazine-2-carboxamide
第一步：
將
2A(600 mg，2.76 mmol)，N-Boc-哌嗪(618 mg，3.32 mmol)溶解到1,4-二氧六環(10 mL)中，加入碳酸銫(1.8 g，5.53 mmol)和RuPhos-Pd-G3(93 mg，0.11 mmol)，氮氣保護下100℃反應過夜，之後加水(15 mL)淬滅，用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾，使用矽膠色譜柱分離(PE:EA(v/v)=1:0~1:1)，得到標題化合物
2B(779 mg，87.7%)。
LC-MS (ESI): m/z= 323.1、267.1 [M+H]
+。
第二步：
將
2B(779 mg，2.42 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，加入甲胺水溶液(750 mg，40%)溶液，室溫下反應4小時，將懸濁液濃縮，加入飽和氯化銨溶液，二氯甲烷萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾後旋乾得到標題化合物
2C(760 mg，97.9%)。
LC-MS (ESI): m/z= 322.2 [M+H]
+。
第三步：
將
2C(760 mg，2.37 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，加入鹽酸二氧六環(5 mL，4M)溶液，室溫下反應兩個小時，旋乾得到標題化合物
2D(523 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 222.1 [M+H]
+。
第四步：
將
1H(109 mg，0.49 mmol)、
2D(127 mg，0.49 mmol)溶解於無水乙腈(5 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA(316 mg，2.45 mmol)，經氮氣置換後，於80°C下反應2小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH(v/v)=10:1的混合溶液(10 mL × 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後柱層析分離純化(DCM:MeOH(v/v)=1:0~10:1)得到化合物
2(80 mg，40.1%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.84 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.43 – 8.38 (m, 1H), 8.32 (q, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.77 (d, 3H), 2.60 – 2.52 (m, 6H), 1.18 (t, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z= 408.2 [M+H]
+。
實施例3
3-乙基-7-((4-(6-(5-甲基-1,3,4-惡二唑-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物
3)
3-ethyl-7-((4-(6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
第一步：
將水合肼(694 mg，13.89 mmol)添加到
3A(1 g，4.63 mmol)的甲醇(10 mL)溶液中，加熱回流1小時。將反應液減壓濃縮後濾出固體，用甲醇洗滌並乾燥，得到標題化合物
3B(880 mg，88.0%)。
LC-MS (ESI): m/z= 216.1,218.1 [M+H]
+。
第二步：
將
3B(880 mg，4.07 mmol)和三乙胺(1.14 mL，8.15 mmol)加入到二氯甲烷(15 mL)中，25℃下滴加乙酸酐(0.44 mL，4.48 mmol)，反應攪拌1.5小時，然後將反應液傾倒到冰水中，濾出固體並用水洗滌，乾燥後得到標題化合物
3C(1 g，95.1%)。
LC-MS (ESI): m/z= 257.1，259.1 [M+H]
+。
第三步：
將
3C(1 g，3.88 mmol)和三乙胺(3.2 mL，23.3 mmol)加入到二氯甲烷(15 mL)中，然後加入對甲苯磺醯氯(884 mg，4.65 mmol)，在室溫下反應3小時，TLC監測反應完全後加入飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)淬滅，並用二氯甲烷(20 mL × 2)萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，矽膠色譜柱純化(EA:PE(v/v)=0：1~1：0)得到標題化合物
3D(810 mg，87.1%)。
LC-MS (ESI): m/z= 223.1 [M+H]
+。
第四步：
將
3D(400 mg，1.67 mmol)、苄基-1-哌嗪碳酸酯(440 mg，2.00 mmol)、碳酸銫(1.63 g，5.00 mmol)和RuPhos-Pd-G3(56 mg，0.04 mmol)加入到1,4-二氧六環(10 mL)中，經氮氣置換後，於100℃下反應過夜，TLC監測原料反應完全，將反應液過濾，濃縮後使用矽膠色譜柱分離純化(EA:PE(v/v)=0：1~1：0)，得到標題化合物
3E(494 mg，78.2%)。
LC-MS(ESI): m/z=380.2 [M+H]
+。
第五步：
將
3E(250 mg，0.66 mmol)溶解到甲醇中，加入鈀碳催化劑(10%，100 mg)，反應在氫氣條件下進行2小時，過濾後旋乾得到標題化合物
3F(160 mg，99.0%)。
第六步：
將
1H(50 mg，0.22 mmol)、
3F(66 mg，0.27 mmol)溶解於無水乙腈(5 mL)中，加入碘化鉀(4 mg，0.02 mmol)和DIPEA(144 mg，1.12 mmol)，經氮氣置換後，於80°C下反應2小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用二氯甲烷 (10 mL × 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後過柱(DCM:MeOH(v/v)=1:0~10:1)得到化合物
3(56 mg，57.9%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.45 – 8.37 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.45 – 3.34 (m, 4H), 2.60 – 2.52 (m, 9H), 1.19 (t, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z= 432.2 [M+H]
+。
實施例4
N-環丙基-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶醯胺(化合物
4)
N-cyclopropyl-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將
3A(2.16 g，10 mmol)，N-Boc-哌嗪(2.03 g，11 mmol)溶解到1,4-二氧六環(100 mL)中，加入碳酸銫(6.5 g，20 mmol)和RuPhos-Pd-G3(253 mg，0.3 mmol)，氮氣保護下100℃反應過夜，LCMS檢測反應完全後停止反應，冷卻至室溫，過濾收集濾液，濾渣用乙酸乙酯洗滌(20 mL×3)，濃縮濾液，加入少量無水乙醇，加熱溶解，再加入大量石油醚，冷卻後收集析出的晶體，得到標題化合物
4A(2.37 g，73.4%)。
LC-MS (ESI): m/z= 321.1 [M+H]
+。
第二步：
將化合物
4A(400 mg，1.24 mmol)溶解到四氫呋喃(10 mL)和水(1 mL)中，加入氫氧化鋰(30 mg，1.24 mmol)，室溫下攪拌反應2 h，減壓蒸餾除去溶劑，加水稀釋，用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾，向所得固體中加入DMF(10 mL)，攪拌下加入HATU(565 mg，1.49 mmol)，室溫攪拌，待固體完全溶解，加入DIEPA(2 mL)，最後加入過量環丙胺，室溫下攪拌過夜，LCMS監測反應完全後向體系中加入乙酸乙酯(50 mL)，水洗(50 mL×4)，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸乾，使用矽膠色譜柱分離(PE:EA(v/v)=1:0~1:1)得到標題化合物
4B(309 mg，71.5%)。
LC-MS (ESI): m/z= 347.2 [M+H]
+。
第三步：
將
4B(309 mg，0.89 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，加入鹽酸二氧六環 (5 mL, 4M)溶液，室溫下反應2小時，旋乾得到標題化合物
4C(200 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 247.1 [M+H]
+。
第四步：
將
1H(100 mg，0.44 mmol)、
4C(200 mg，0.81 mmol)溶解於無水乙腈(10 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA (0.5 mL)，經氮氣置換後，於80°C下反應8小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH(v/v)=10:1的混合溶液(10 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後過柱(DCM:MeOH(v/v)=1:0~10:1)得到化合物
4(76 mg，38.1%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.84 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.35 – 3.31 (m, 4H, overlapped with solvent DMSO peak), 2.90 – 2.80 (m, 1H), 2.59 – 2.52 (m, 6H, overlapped with solvent DMSO peak), 1.19 (t, 3H), 0.66 (dd, 2H), 0.63 (q, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z= 433.2 [M+H]
+。
實施例5
3-乙基-7-((4-(6-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物
5)
3-ethyl-7-((4-(6-(pyrrolidine-1-carbonyl)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
第一步：
將化合物
4A(400 mg，1.24 mmol)溶解到四氫呋喃(10 mL)和水(1 mL)中，加入氫氧化鋰(30 mg，1. 24 mmol)，室溫下攪拌反應2 h，減壓蒸餾除去溶劑，加水稀釋，用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾，向剩餘固體中加入DMF(10 mL)，攪拌下加入HATU(565 mg, 1.49 mmol)，室溫攪拌，待固體完全溶解，加入DIEPA(2 mL)，最後加入過量吡咯烷，室溫下攪拌過夜，LCMS監測反應完全後向體系中加入乙酸乙酯(50 mL)，水洗(50 mL×4)，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸乾，使用矽膠色譜柱分離(PE:EA(v/v)=1:0~1:1)得到標題化合物
5A(362 mg，80.5%)。
LC-MS (ESI): m/z= 361.2 [M+H]
+。
第二步：
將
5A(360 mg，1 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，加入鹽酸二氧六環(5 mL，4M)溶液，室溫下反應4小時，旋乾得到標題化合物
5B鹽酸鹽(243 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 261.1 [M+H]
+。
第三步：
將
1H(100 mg，0.44 mmol)、
5B(243 mg，0.93 mmol)溶解於無水乙腈(10 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA(0.5 mL，2.45 mmol)，經氮氣置換後，於80°C下反應過夜，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH(v/v)=10:1的混合溶液(10 mL × 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後過柱(DCM:MeOH(v/v)=1:0~10:1)得到化合物
5(64 mg，34.6%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.84 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 3.77 – 3.68 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.32 – 3.27 (m, 4H), 2.59 – 2.52 (m, 6H), 1.89 – 1.75 (m, 4H), 1.18 (t, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z= 447.2 [M+H]
+。
實施例6
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-3-氟-N-甲基吡啶醯胺(化合物
6)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-3-fluoro-N-methylpicolinamide
第一步：
將
6A(2.34 g，10 mmol)，N-Boc-哌嗪(2.03 g，11 mmol)溶解到1,4-二氧六環(100 mL)中，加入碳酸銫(6.5 g, 20 mmol)和RuPhos-Pd-G3(253 mg，0.3 mmol)，氮氣保護下100℃反應過夜，LCMS檢測反應完全後停止反應，冷卻至室溫，過濾收集濾液，濾渣用乙酸乙酯洗滌(20 mL×3)，濃縮濾液，加入少量無水乙醇，加熱溶解，再加入大量石油醚，冷卻後收集析出的晶體，得到標題化合物
6B(1.89 g，56.5%)。
LC-MS (ESI): m/z= 340.2 [M+H]
+。
第二步：
將
6B(400 mg，1.18 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，加入甲胺水溶液(0.5 mL，40%)溶液，室溫下反應4小時，濃縮體系，加入飽和氯化銨溶液，二氯甲烷萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾後旋乾得到標題化合物
6C(384 mg，96.7%)。
LC-MS (ESI): m/z= 339.2 [M+H]
+。
第三步：
將
6C(380 mg，1.12 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，加入鹽酸二氧六環(5 mL, 4M)溶液，室溫下反應2小時，旋乾得到標題化合物
6D(255 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 239.1 [M+H]
+。
第四步：
將
1H(100 mg，0.44 mmol)、
6D(255 mg，1.07 mmol)溶解於無水乙腈(10 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA(316 mg，2.45 mmol)，經氮氣置換後，於80°C下反應2小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH(v/v)=10:1的混合溶液(10 mL × 3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後過柱(DCM:MeOH(v/v)=1:0~10:1)得到化合物
6(78 mg，41.1%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.84 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.25 (q, 1H), 8.13 (t, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.39 (t, 4H), 2.75 (d, 3H), 2.56 (d, 2H), 2.54 (s, 4H), 1.19 (t, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z= 425.3 [M+H]
+。
實施例7
N-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺(化合物
7)
N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)acetamide
第一步：
將
7A(800 mg，2.60 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，加入鹽酸二氧六環(5 mL，4M)溶液，室溫下反應4小時，減壓濃縮得到標題化合物
7B鹽酸鹽(602 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 209.1 [M+H]
+。
第二步：
將
1H(300 mg，1.34 mmol)、
7B(600 mg，2.87 mmol)溶解於無水乙腈(20 mL)中，加入碘化鉀(15 mg，0.05 mmol)和DIPEA(1 mL)，經氮氣置換後，於80°C下反應8小時，可觀察到有大量黃色固體生成，LCMS檢測原料完全消失後，將體系濃縮，加入乙酸乙酯(20 mL)，超聲震盪，過濾收集濾渣即得到化合物
7C(247 mg，46.7%)。
LC-MS (ESI): m/z= 395.2 [M+H]
+。
第三步：
將
7C(247 mg，0.62 mmol)溶解於無水甲醇(20 mL)中，加入鈀碳(50 mg，10%)和水合肼(0.5 mL)，於75°C下反應4小時，LCMS監測反應，反應結束後，過濾除去鈀碳，減壓濃縮後即得到目標化合物
7D(204 mg，89.8%)。
LC-MS (ESI): m/z= 365.2 [M+H]
+。
第四步：
將化合物
7D(100 mg，0.27 mmol)，溶解於四氫呋喃(10 mL)中，加入乙酸酐(27.5 mg，0.27 mmol)和兩滴吡啶，室溫下攪拌過夜，LCMS監測反應完全後，濃縮體系，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH(v/v)=10:1的混合溶液(10 mL × 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後過柱(DCM:MeOH(v/v)=1:0~10:1)得到
化合物 7(81 mg，72.9%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.17 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.81 (s, 4H), 3.00 (s, 4H), 2.65 – 2.51 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.20 (t, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z= 407.2 [M+H]
+。
實施例8
甲基(5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基) 氨基甲酸甲酯(化合物
8)
methyl(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)carbamate
將化合物
7D(100 mg，0.27 mmol)，溶解於甲醇(10 mL)中，加入(Boc)
2O(70.6mg， 0.32 mmol)，室溫下攪拌24 h，LCMS監測反應完全後，濃縮體系，加入碳酸氫鈉飽和溶液(10 mL)，使用DCM:MeOH(v/v)=10:1的混合溶液(10 mL × 3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後過柱(DCM:MeOH(v/v)=1:0~10:1)得到化合物
8(82 mg，71.3%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.17 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.43 (s, 4H), 3.13 (d, 4H), 2.64 – 2.53 (m, 2H), 1.20 (t, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z= 423.2 [M+H]
+。
實施例9
N-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺(化合物
9)
N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide
將環丙基甲酸(86.1 mg，1 mmol)溶解於DMF(10 mL)中，攪拌下加入HATU(570 mg，1.5 mmol)，30 min後，加入
7D(240 mg，0.65 mmol )和DIPEA(420 mg，3.25 mmol)室溫下反應4 h，LCMS監測，反應完全後向體系中加入乙酸乙酯(50 mL)，水洗(50 mL×4)，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸乾，使用矽膠色譜柱分離(DCM:MeOH(v/v) = 1:0~1:1)得到標題化合物
9(181 mg，63.7%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.83 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.14 (t, 4H), 2.56 (m,
4H), 2.54 – 2.52 (m, 2H), 2.01 – 1.89 (m, 1H), 1.19 (t, 3H), 0.79 (t, 2H), 0.77 – 0.70 (m, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z = 433.2 [M+H]
+。
實施例10
N-環丁基-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲醯胺(化合物
10)
N-cyclobutyl-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步:
將化合物
4A(321 mg，1 mmol)溶解到四氫呋喃(10 mL)和水(1 mL)中，加入氫氧化鋰一水合物(45 mg，1.1 mmol)，室溫下攪拌反應2 h，減壓蒸餾除去溶劑，向所得固體中加入DMF(10 mL)，攪拌下加入HATU(570 mg，1.5 mmol)，室溫攪拌，待固體完全溶解，加入DIEPA(1 mL)，最後加入過量環丁胺，室溫下攪拌過夜，LCMS監測反應完全後向體系中加入乙酸乙酯(50 mL)，水洗(50 mL×4)，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸乾，使用矽膠色譜柱分離(PE:EA=1:0~1:1)得到標題化合物
10B(336 mg，93.3%)。
LC-MS (ESI): m/z = 361.2 [M+H]
+。
第二步：
將
10B(336 mg，0.93 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，加入鹽酸二氧六環 (5 mL，4M)溶液，室溫下反應兩個小時，旋乾得到標題化合物
10C鹽酸鹽(251 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 261.2 [M+H]
+。
第三步：
將
1H(150 mg，0.67 mmol)、
10C(251 mg，0.85 mmol)分散於無水乙腈(10 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA (0.5 mL)，經氮氣置換後，於80°C下反應4小時，LCMS檢測原料反應完全，有產物生成，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH(v/v)=10:1的混合溶液(10 mL × 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後過柱(DCM:MeOH(v/v)=1:0~10:1)得到化合物
10(128 mg，42.8%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.75 (q, 1H), 7.68 – 7.60 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 4.41 (h, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.39 – 3.32 (m, 4H), 2.56 (dd, 4H), 2.54 (d, 2H), 2.22 – 2.16 (m, 2H), 2.15 – 2.10 (m, 2H), 1.69 – 1.58 (m, 2H), 1.18 (t, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z= 447.2 [M+H]
+。
實施例11
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((1R,2S)-2-氟環丙基)吡啶甲醯胺(化合物
11)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-((1R,2S)-2-fluorocyclopropyl)picolinamide
第一步：
將化合物
4A(321 mg，1 mmol)溶解到四氫呋喃(10 mL)和水(1 mL)中，加入氫氧化鋰一水合物(45 mg, 1.1 mmol)，室溫下攪拌反應2 h，減壓蒸餾除去溶劑，向所得固體中加入DMF(10 mL)，攪拌下加入HATU(570 mg，1.5 mmol)，室溫攪拌，待固體完全溶解，加入DIEPA(1 mL)，最後加入過量
11D，室溫下攪拌過夜，LCMS監測反應完全後向體系中加入乙酸乙酯(50 mL)，水洗(50 mL×4)，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，使用矽膠色譜柱分離(PE:EA(v/v)=1:0~1:1)得到標題化合物
11B(312 mg，85.7%)。
LC-MS (ESI): m/z= 365.2 [M+H]
+。
第二步：
將
11B(312 mg，0.86 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，加入鹽酸二氧六環 (5 mL，4M)溶液，室溫下反應2小時，旋乾得到標題化合物
11C鹽酸鹽
(215 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 265.2 [M+H]
+。
第三步：
將
1H(150 mg，0.67 mmol)、
11C(215 mg，0.72 mmol)分散於無水乙腈(10 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA (0.5 mL)，經氮氣置換後，於80°C下反應4小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH(v/v)=10:1的混合溶液(10 mL × 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後過柱(DCM:MeOH(v/v)=1:0~10:1)得到化合物
11(128 mg，42.8%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.81 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 4.90 – 4.65 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.35 (t, 4H), 2.94 – 2.80 (m, 1H), 2.56 (dd, 4H), 2.54 (d, 2H), 1.29 – 1.19 (m, 2H), 1.17 (t, 3H), 1.15 – 1.03 (m, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z= 451.2 [M+H]
+。
實施例12
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-4-氟-N-甲基吡啶醯胺(化合物
12)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-4-fluoro-N-methylpicolinamide
第一步：
將4-氨基吡啶-2-羧酸甲酯(1.52 g，10 mmol)溶解於二氯乙烷(50 mL)中，攪拌下加入氮溴代丁二醯亞胺(1.78 g，10 mmol)，室溫下反應過夜，LCMS監測，反應結束後向加入水(50 mL)稀釋，乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，除去溶劑後得到標題化合物
12A(1.76 g，76%)。
LC-MS (ESI): m/z = 231.0/233.0 [M+H]
+。
第二步：
在冰水浴條件下向塑膠瓶中的氟化氫吡啶溶液(50 mL，65-70% w/w)中加入亞硝酸鈉固體(3.15 g，46 mmol)，攪拌下加入
12A(1.76 g，7.6 mmol)，30℃條件下攪拌過夜，反應結束後冷卻至室溫，加入200 mL水淬滅並用二氯甲烷(200 mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。蒸乾溶劑後使用矽膠色譜柱分離(DCM:MeOH(v/v)=1:0~10:1)得到標題化合物
12B(747 mg，42.1%)。
LC-MS (ESI): m/z = 233.9/235.9 [M+H]
+。
第三步：
將
12B(747 mg，3.19 mmol)，N-Boc-哌嗪(653 mg，3.51 mmol)溶解到1,4-二氧六環(30 mL)中，加入碳酸銫(2.07 g，6.38 mmol)和RuPhos-Pd-G3(86 mg，0.1 mmol)，氮氣保護下100℃反應過夜，LCMS檢測反應完全後停止反應，冷卻至室溫，過濾收集濾液，濾渣用乙酸乙酯洗滌(20 mL×3)，濃縮濾液，過濾旋乾，使用矽膠色譜柱分離(PE:EA(v/v)=1:0~1:1)，得到標題化合物
12C(706 mg，67.2%)。
LC-MS (ESI): m/z= 340.1 [M+H]
+。
第四步：
將
12C(706 mg，2.08 mmol)溶解於甲醇(20 mL)中，加入甲胺水溶液(1 mL，40%)溶液，室溫下反應4小時，濃縮體系，加入飽和氯化銨溶液， 二氯甲烷萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾後旋乾得到標題化合物
12D(384 mg，96.7%)。
LC-MS (ESI): m/z= 339.2 [M+H]
+。
第五步：
將
12D(338 mg，1.0 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，加入鹽酸二氧六環(2 mL，4M)溶液，室溫下反應兩個小時，旋乾得到標題化合物
12E鹽酸鹽(243 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 239.1 [M+H]
+。
第六步：
將
1H(100 mg，0.44 mmol)、
12E(243mg，0.89 mmol)溶解於無水乙腈(10 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA(316 mg，2.45 mmol)，經氮氣置換後，於80°C下反應8小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH(v/v)=10:1的混合溶液(10 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後柱層析純化(DCM:MeOH(v/v)=1:0~10:1)得到化合物
12(80 mg，42.1%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.15 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.55 – 8.53 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.88 – 3.55 (m, 4H) , 3.41 – 3.13(m, 4H), 2.81 (d, 3H), 2.62 – 2.53 (m, 2H), 1.20 (t, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z= 425.2 [M+H]
+。
實施例13
N-環丙基-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)- 4-氟吡啶甲醯胺(化合物
13)
N-cyclopropyl-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-4-fluoropicolinamide
第一步:
將化合物
12C(340 mg，1 mmol)溶解到四氫呋喃(10 mL)和水(1 mL)中，加入氫氧化鋰一水合物(45 mg，1.1 mmol)，室溫下攪拌反應2 h，減壓蒸餾除去溶劑，得到化合物
13B(331 mg，100%)。
LC-MS (ESI): m/z = 332.2 [M+H]
+。
第二步:
將化合物
13B(331 mg，1 mmol)分散在DMF(10 mL)中，攪拌下加入HATU(570 mg, 1.5 mmol)，室溫攪拌，待固體完全溶解，加入DIEPA(1 mL)，最後加入過量環丙胺，室溫下反應4 h，LCMS監測反應完全，後向體系中加入乙酸乙酯(50 mL)，水洗(50 mL×4)，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸乾，使用矽膠色譜柱分離(PE:EA(v/v)=1:0~1:1)得到標題化合物
13C(321 mg，87.9%)。
LC-MS (ESI): m/z = 365.2 [M+H]
+。
第三步：
將
13C(321 mg，0.88 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，加入鹽酸二氧六環 (5 mL，4M)溶液，室溫下反應兩個小時，旋乾得到標題化合物
13D(275 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 265.2 [M+H]
+。
第四步：
將
1H(150 mg，0.67 mmol)、
13D(275 mg，0.92 mmol)分散於無水乙腈(10 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA (0.5 mL)，經氮氣置換後，於80°C下反應4小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH=10:1的混合溶液(10 mL×3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後柱層析純化(DCM:MeOH=1:0~10:1)得到化合物
13(134 mg，44.4%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.47 – 8.37 (m, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.23 (t, 4H), 2.90 – 2.83 (m, 1H), 2.61 – 2.56 (m, 4H), 2.54 (d, 2H), 1.18 (t, 3H), 0.72 – 0.66 (m, 2H), 0.66 – 0.59 (m, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z= 451.2 [M+H]
+。
實施例14
1-(5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-甲基脲(化合物
14)
1-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-3-methylurea
第一步：
氮氣保護下將化合物
14A(558 mg，2 mmol )溶解於DMF(20 mL)中，冰水浴冷卻後加入氫化鈉(320 mg，60%)，保持冰浴攪拌反應1 h，再加入碳醯二咪唑(486 mg，3 mmol)，攪拌反應30 min，可觀察到體系顏色變淺。最後加入過量的甲胺四氫呋喃溶液，室溫反應2 h，反應結束後後向體系中加入乙酸乙酯(100 mL)，水洗(100 mL×4)，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸乾，使用矽膠色譜柱分離(PE:EA(v/v)=1:0~1:1)得到標題化合物
14B(233 mg，34.9%)。
LC-MS (ESI): m/z= 336.2 [M+H]
+。
第二步：
將
14B(233 mg，0.69 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，加入鹽酸二氧六環 (5 mL，4M)溶液，室溫下反應兩個小時，旋乾得到標題化合物
14C(175 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 236.2 [M+H]
+。
第三步：
將
1H(120 mg，0.54 mmol)、
14C(175 mg，粗品)分散於無水乙腈(10 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA (0.5 mL)，經氮氣置換後，於80°C下反應4小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH=10:1的混合溶液(10 mL×3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後過柱(DCM:MeOH(v/v)=1:0~10:1)得到化合物
14(104 mg，45.8%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.95 – 7.85 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.07 (t, 4H), 2.70 (d, 3H), 2.57 – 2.54 (m, 4H), 2.54 – 2.51 (m, 2H), 1.18 (t, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z= 422.2 [M+H]
+。
實施例15
3-乙基-7-((4-(2-甲基咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物
15)
3-ethyl-7-((4-(2-methylimidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
第一步：
在氮氣保護下，將
15A(300 mg，1.42 mmol)、哌嗪(610 mg，7.08 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(129.6 mg，0.142 mmol)、2-(二第三丁基膦)聯苯(63.3 mg，0.212 mmol)與第三丁醇鈉(271.7 mg，2.83 mmol)一起加至反應瓶中，加入甲苯(20 mL)後升溫至110
oC反應過夜。TLC監測反應完畢後，將反應液經矽藻土過濾並用乙酸乙酯洗淨，有機相濃縮後所得殘留物用矽膠柱色譜分離提純(二氯甲烷：甲醇：濃氨水 (v/v/v )= 100:10:0.5)得到化合物
15B(270 mg，87.8 %)。
LC-MS (ESI): 218.2 [M+H]
+。
第二步：
化合物
1H(50 mg，0.225 mmol)、
15B(53.7 mg，0.247 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(145 mg, 2.24 mmol)、碘化鉀(3.71 mg，0.0225 mmol)全部加至反應試管中，加入乾燥乙腈(3 mL)後升溫至80℃反應約5小時。TLC監測反應結束後加入水(5 mL)，用乙酸乙酯(3 mL × 10)萃取，合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮得粗品。粗品經製備HPLC分離純化，方法：1.儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19 mm × 250 mm)。2.樣品用0.45 µm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備色譜條件：a.流動相A,B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.5% 乙酸銨)；b. 梯度沖提，流動相A含量從5% – 50%；c. 流量12 mL/min；d. 沖提時間10 min。得化合物
15(22 mg，24.3%)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD): δ 8.59 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.42 – 3.29 (m, 5H), 2.76 – 2.62 (m, 5H), 2.41 (s, 3H), 1.27 (t, 3H)。
LC-MS (ESI): 404.1 [M+H]
+。
實施例16
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(哌啶-4-基)吡啶醯胺(化合物
16)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(piperidin-4-yl)picolinamide
第一步：
將中間體
1H(3.20 g，14.4 mmol)，5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酸甲酯(4.23 g，14.4 mmol)，碘化鉀(478 mg，2.88 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(12.5 ml，71.96 mmol)，溶於乙腈(150 ml)中，80℃回流反應2 h。反應結束後，濃縮，加入水(80 ml)和二氯甲烷(150 ml)和甲醇(15 ml)萃取，分離有機相，水相用二氯甲烷(150 ml×3)萃取，合併有機相，濃縮，所得殘留物矽膠柱色譜純化(沖提劑比例：甲醇:二氯甲烷(v/v)=0%~15%)，得化合物
16A(4.24 g，72.1%)。
LCMS m/z =408.2 [M+1]
+。
第二步：
將化合物
16A(4.24 g，10.4 mmol)溶於四氫呋喃(80 ml)和水(80 ml)中，加入氫氧化鋰(750 mg，31.2 mmol)，室溫攪拌反應2 h，反應結束後用1M鹽酸調節體系pH至4~5，濃縮，所得殘留物C18柱色譜純化(沖提劑比例：甲醇：0.1%三氟乙酸水(v/v)=30%)，得化合物
16B(4.01 g，100%)。
LCMS m/z =394.2 [M+1]
+。
第三步：
將化合物
16B(1 g，2.54 mmol)和4-氨基哌啶-1-羧酸第三丁酯(609 mg，3.05 mmol)溶於DMF(5 mL)中，加入苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(962 mg，2.54 mmol)，N,N-二異丙基乙胺(1.31 ml，7.54 mmol)，室溫攪拌反應1 h，反應結束後加入水(10 ml)和乙酸乙酯(12 mL)，分離有機相，水相用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得殘留物矽膠柱色譜分離純化(沖提劑比例：甲醇:二氯甲烷(v/v)=0%~15%)得到產物
16C(563 mg，38.5%)。
LCMS m/z =576.3 [M+1]
+。
第四步：
將化合物
16C(563 mg，0.98 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)中，加入三氟乙酸(1 mL)，室溫反應30min，反應結束後濃縮，用三乙胺調節pH＞7，濃縮後用液相製備柱分離提純(液相製備條件：C18反相製備柱，流動相為含0.1％氨水的去離子水(A)，乙腈 (B)，梯度沖提，B含量=5%~50%，沖提時間15min，流速12 mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物
16(351 mg，產率75.5%，滯留時間約為6.5 min)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.06 – 3.90 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.44 – 3.37 (m, 4H), 3.22 – 3.06 (m, 2H), 2.84 – 2.73 (m, 2H), 2.72 – 2.55 (m, 6H), 2.10 – 1.83 (m, 2H), 1.75 – 1.50 (m, 2H), 1.36 – 1.20 (m, 3H)。
MS M/Z (ESI)：m/z =476.2 [M+1]
+。
實施例17：
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺 (化合物
17)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)picolinamide
第一步：
將化合物
16(50 mg, 0.11 mmol)和多聚甲醛(50 mg)加入到甲醇(2 mL)中，再加入1,2-二氯乙烷(2 mL)，滴入三滴冰乙酸，60℃反應12小時後加入氰基硼氫化鈉(50 mg, 0.8 mmol)，室溫下反應1 h。旋乾後用液相製備柱分離提純(液相製備條件：C18反相製備柱，流動相為含0.1％碳酸氫銨的去離子水(A)，乙腈 (B)，梯度沖提，B含量=5%~50%，沖提時間15 min，流速12 mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物
17(30 mg，產率58%，滯留時間約為8.1 min)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 3.77 – 3.67 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.35 – 3.31 (m, 4H), 2.70 (d, 2H), 2.60 – 2.51 (m, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.04 – 1.89 (m, 2H), 1.79 – 1.67 (m, 2H), 1.66 – 1.52 (m, 2H), 1.27 – 1.11 (m, 3H)。
MS M/Z (ESI)：m/z =490.3 [M+1]
+。
實施例18 ：
(R)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(吡咯烷-3-基)吡啶醯胺(化合物
18)
(R)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(pyrrolidin-3-yl)picolinamide
第一步：
將化合物
16B(0.5 g，1.27 mmol)和(R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(283 mg，1.5 mmol)溶於DMF(5 mL)中，加入苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(570 mg，1.5 mmol)，N,N-二異丙基乙胺(330 mg，2.54 mmol)，室溫攪拌反應1 h，反應結束後加入水(10 ml)和乙酸乙酯(10 mL)，分離有機相，水相用乙酸乙酯(10 mL ×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗品產物
18A(700 mg，98 %)。
LCMS m/z =562.3 [M+1]
+。
第二步：
將化合物
18A(700 mg，1.27 mmol)溶於二氯甲烷(6 mL)中，加入三氟乙酸(2 mL)，室溫反應30 min，反應結束後濃縮，用三乙胺調節pH＞7，用液相製備柱分離提純(液相製備條件：C18反相製備柱，流動相為含0.1％氨水的去離子水(A)，乙腈 (B)，梯度沖提，B含量=5%~50%，沖提時間15min，流速12 mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物
18(400 mg，產率68%，滯留時間約為6.6 min)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, 1H), 8.26 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.37 – 3.31 (m, 4H), 3.06 – 2.79 (m, 3H), 2.77 – 2.62 (m, 2H), 2.60 – 2.52 (m, 6H), 2.04 – 1.95 (m, 1H), 1.70 – 1.51 (m, 1H), 1.22 – 1.14 (m, 3H)。
MS M/Z (ESI)：m/z =462.2 [M+1]
+。
實施例 19：
(R)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶醯胺 (化合物
19)
(R)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(1-methylpyrrolidin-3-yl)picolinamide
第一步：
將化合物
18(50 mg，0.11 mmol)和多聚甲醛(50 mg)加入到甲醇(2 mL)中，再加入1,2-二氯乙烷(2 mL)，滴入三滴冰乙酸，60℃反應12小時後加入氰基硼氫化鈉(50 mg, 0.8 mmol)，室溫下反應1 h。旋乾後用液相製備柱分離提純(液相製備條件：C18反相製備柱，流動相為含0.1％乙酸銨的去離子水(A)，乙腈 (B)，梯度沖提，B含量=5%~50%，沖提時間15min，流速12 mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物
19(32 mg，產率58%，滯留時間約為8.1 min)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ8.40 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.46 – 4.29 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.45 – 3.24 (m, 4H), 2.71 – 2.58 (m, 2H), 2.59 – 2.52 (m, 6H), 2.47 – 2.41 (m, 1H), 2.35 – 2.29 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.22 – 2.11 (m, 1H), 1.72 – 1.61 (m, 1H), 1.22 – 1.15 (m, 3H)。
MS M/Z (ESI)：m/z =476.2 [M+1]
+。
實施例20 ：
(S)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(吡咯烷-3-基)吡啶醯胺(化合物
20)
(S)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(pyrrolidin-3-yl)picolinamide
第一步：
將化合物
16B(0.5 g，1.27 mmol)和(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(283 mg，1.5 mmol)溶於DMF(5 mL)中，加入苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(570 mg，1.5 mmol)，N,N-二異丙基乙胺(330 mg，2.54 mmol)，室溫攪拌反應1h，反應結束後加入水(10 ml)和乙酸乙酯(10 mL)，分離有機相，水相用乙酸乙酯(10 mL ×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗品產物
20A(700 mg，98 %)。
LCMS m/z =562.3 [M+1]
+。
第二步：
將化合物
20A(700 mg，1.27 mmol)溶於二氯甲烷(6 mL)中，加入三氟乙酸(2 mL)，室溫反應30 min，反應結束後濃縮，用三乙胺調節pH＞7，用液相製備柱分離提純(液相製備條件：C18反相製備柱，流動相為含0.1％氨水的去離子水(A)，乙腈 (B)，梯度沖提，B含量=5%~50%，沖提時間15min，流速12 mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物
20(401 mg，產率68%，滯留時間約為6.6 min)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 8.40 (d, 1H), 8.27 (s, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.38 – 3.30 (m, 4H), 2.98 – 2.82 (m, 3H), 2.76 – 2.59 (m, 2H), 2.58 – 2.52 (m, 6H), 2.08 – 1.89 (m, 1H), 1.70 – 1.57 (m, 1H), 1.21 – 1.13 (m, 3H)。
MS M/Z (ESI)：m/z =462.2 [M+1]
+。
實施例 21：
(S)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶醯胺 (化合物
21)
(S)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(1-methylpyrrolidin-3-yl)picolinamide
第一步：
將化合物
20(50 mg，0.11 mmol)和多聚甲醛(50 mg)加入到甲醇(2 mL)中，再加入1,2-二氯乙烷(2 mL)，滴入三滴冰乙酸，60℃反應12小時後加入氰基硼氫化鈉(50 mg，0.8 mmol)，室溫下反應1 h。旋乾後用液相製備柱分離提純(液相製備條件：C18反相製備柱，流動相為含0.1％乙酸銨的去離子水(A)，乙腈 (B)，梯度沖提，B含量=5%~50%，沖提時間15min，流速12 mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物
21(33 mg，產率58%，滯留時間約為8.1 min)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 8.40 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.46 – 4.32 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.37 – 3.31 (m, 4H), 2.70 – 2.59 (m, 2H), 2.59 – 2.52 (m, 6H), 2.47 – 2.42 (m, 1H), 2.35 – 2.28 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.22 – 2.12 (m, 1H), 1.76 – 1.60 (m, 1H), 1.22 – 1.14 (m, 3H)。
MS M/Z (ESI)：m/z =476.2 [M+1]
+。
實施例22 ：
N -(氮雜環丁烷- 3-基)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶醯胺(化合物
22)
N-(azetidin-3-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將化合物
16B(1 g，2.54 mmol)和3-氨基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(525 mg，3.05 mmol)溶於DMF(5 mL)中，加入苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(962 mg，2.54 mmol)，N,N-二異丙基乙胺(1.31 ml，7.54 mmol)，室溫攪拌反應1 h，反應結束後加入水(10 ml)和乙酸乙酯(12 mL)，分離有機相，水相用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，所得殘留物矽膠柱色譜分離純化(沖提劑比例：甲醇:二氯甲烷(v/v)=0%~15%)得到產物
22A(500 mg，36%)。
LCMS m/z =548.3 [M+1]
+。
第二步：
將化合物
22A(500 mg，0.91 mmol)溶於二氯甲烷(3 mL)中，加入三氟乙酸(1 mL)，室溫反應30 min，反應結束後濃縮，用三乙胺調節pH＞7，濃縮後用液相製備柱分離提純(液相製備條件：C18反相製備柱，流動相為含0.1％氨水的去離子水(A)，乙腈 (B)，梯度沖提，B含量=5%~50%，沖提時間15min，流速12 mL/min，柱溫：30℃)；得到標題化合物
22(300 mg，產率73%，滯留時間約為6.5 min)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.49 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.95 – 3.90 (m, 1H), 3.88 – 3.83 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.44 – 3.39 (m, 3H), 3.31 – 3.30 (m, 4H), 2.75 – 2.56 (m, 6H), 1.32 – 1.20 (m, 3H)。
MS M/Z (ESI)：m/z =448.2 [M+1]
+。
實施例23
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)- N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲醯胺(化合物
23)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)picolinamide
第一步:
將化合物
4A(321 mg，1 mmol)溶解到四氫呋喃(10 mL)和水(1 mL)中，加入氫氧化鋰一水合物(45 mg，1.1 mmol)，室溫下攪拌反應2 h，減壓蒸餾除去溶劑，向所得固體中加入DMF(10 mL)，攪拌下加入HATU(570 mg，1.5 mmol)，室溫攪拌，待固體完全溶解，加入DIEPA(1 mL)，最後加入1-甲基-4-氨基吡唑鹽酸鹽(336 mg，2 mmol)，室溫下攪拌過夜，LCMS監測反應完全後向體系中加入乙酸乙酯(50 mL)，水洗(50 mL×4)，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸乾，使用矽膠色譜柱分離(PE:EA=1:0~1:1)得到標題化合物
23B(351 mg，90.6%)。
LC-MS (ESI): m/z = 387.2 [M+H]
+。
第二步：
將
23B(351 mg，0.90 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，加入鹽酸二氧六環 (5 mL，4M)溶液，室溫下反應4小時，旋乾得到標題化合物
23C(274 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 287.2 [M+H]
+。
第三步：
將
1H(150 mg，0.67 mmol)、
23C(274 mg，粗品)分散於無水乙腈(10 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA (0.5 mL)，經氮氣置換後，於80°C下反應4小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)， DCM:MeOH=10:1的混合溶液(10 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後柱層析純化(DCM:MeOH(v/v)=1:0~10:1)得到化合物
23(141 mg，48.4%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.19 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.81 – 3.64 (m, 4H), 3.24 – 3.04 (m, 4H), 2.62 – 2.54 (m, 2H), 1.20 (t, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z= 473.2 [M+H]
+。
實施例24
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)吡啶甲醯胺(化合物
24)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(2-methoxyethyl)picolinamide
第一步：
將化合物
4A(321 mg，1 mmol)溶解到四氫呋喃(10 mL)和水(1 mL)中，加入氫氧化鋰一水合物(45 mg，1.1 mmol)，室溫下攪拌反應2 h，減壓蒸餾除去溶劑，向所得固體中加入DMF(10 mL)，攪拌下加入HATU(570 mg，1.5 mmol)，室溫攪拌，待固體完全溶解，加入DIEPA(1 mL)，最後加入過量2-甲氧基乙胺，室溫下攪拌過夜，LCMS監測反應完全後，攪拌下向體系中加入水(50 mL)，可觀察到有大量白色固體析出，繼續攪拌10 min，過濾並在真空下乾燥後得到目標化合物
24B(282 mg，77.5%)。
LC-MS (ESI): m/z = 365.2 [M+H]
+。
第二步：
將
24B(282 mg，0.77 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，加入鹽酸二氧六環 (5 mL，4M)溶液，室溫下反應4小時，旋乾得到標題化合物
24C(225 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 265.2 [M+H]
+。
第三步：
將
1H(120 mg，0.54 mmol)、
24C(225 mg，粗品)分散於無水乙腈(10 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA (0.5 mL)，經氮氣置換後，於80°C下反應4小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH=10:1的混合溶液(10 mL×3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後過柱(DCM:MeOH(v/v)=1:0~10:1)得到化合物
24(91 mg，37.6%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.73 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.47– 3.40 (m, 4H), 3.35 (t, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.61 – 2.51 (m, 4H), 2.55 – 2.50 (m, 2H), 1.19 (t, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z= 451.2 [M+H]
+。
實施例25
N-(3,3-二氟環丁基)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基) 吡啶甲醯胺(化合物
25)
N-(3,3-difluorocyclobutyl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將化合物
4A(321 mg，1 mmol)溶解到四氫呋喃(10 mL)和水(1 mL)中，加入氫氧化鋰一水合物(45 mg，1.1 mmol)，室溫下攪拌反應2 h，減壓蒸餾除去溶劑，向所得固體中加入DMF(10 mL)，攪拌下加入HATU(570 mg，1.5 mmol)，室溫攪拌，待固體完全溶解，加入DIEPA(1 mL)，最後加入3,3-二氟環丁胺(214 mg，2 mmol)，室溫下攪拌過夜，LCMS監測反應完全後，攪拌下向體系中加入水(50 mL)，可觀察到有大量白色固體析出，繼續攪拌10 min，過濾並在真空下乾燥後得到目標化合物
25B(332 mg，83.6%)。
LC-MS (ESI): m/z = 397.2 [M+H]
+。
第二步：
將
25B(332 mg，0.83 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，加入鹽酸二氧六環 (5 mL，4M)溶液，室溫下反應4小時，旋乾得到標題化合物
25C(275 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 297.2 [M+H]
+。
第三步：
將
1H(160 mg，0.72 mmol)、
25C(275 mg，粗品)分散於無水乙腈(10 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA (0.5 mL)，經氮氣置換後，於80°C下反應4小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH=10:1的混合溶液(10 mL×3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後過柱(DCM:MeOH=1:0~10:1)得到化合物
25(114 mg，23.6%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.82 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 4.36 – 4.21 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.36 (t, 4H), 2.93 – 2.80 (m, 4H), 2.64 – 2.55 (m, 4H), 2.55 – 2.51 (m, 2H), 1.18 (t, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z= 483.2 [M+H]
+。
實施例26
N-(5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲醯胺(化合物
26)
N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-3,3-difluorocyclobutane-1-carboxamide
第一步：
將3,3-二氟環丁烷-1-羧酸(214 mg，2 mmol)用DMF(10 mL)溶解，攪拌下加入HATU(1140 mg，3 mmol)，室溫攪拌，待固體完全溶解，加入DIEPA(1 mL)，最後加入
14A(278 mg，1 mmol)，室溫下攪拌過夜，LCMS監測反應完全後，向體系中加入50 mL乙酸乙酯，水洗(50 mL×4)，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸乾，使用矽膠色譜柱分離(PE:EA=1:0~1:1)得到標題化合物
26B(254 mg，64.1%)。
LC-MS (ESI): m/z = 397.2 [M+H]
+。
第二步：
將
26B(254 mg，0.64 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，加入鹽酸二氧六環 (5 mL，4M)溶液，室溫下反應2小時，旋乾得到標題化合物
26C(197 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 297.2 [M+H]
+。
第三步：
將
1H(120 mg，0.54 mmol)、
26C(197 mg，粗品)分散於無水乙腈(10 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA (0.5 mL)，經氮氣置換後，於80°C下反應4小時，LCMS檢測原料反應完全，有產物生成，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH(v/v)=10:1的混合溶液(10 mL × 3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後過柱(DCM:MeOH(v/v)=1:0~10:1)得到化合物
26(84 mg，32.3%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.83 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.26 – 3.17 (m, 1H), 3.14 (t, 4H), 2.86 – 2.68 (m, 4H), 2.58 – 2.54 (m, 4H), 2.54 – 2.50 (m, 2H), 1.18 (t, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z= 483.2 [M+H]
+。
實施例27：
3-乙基-7-((4-(2-甲基咪唑[1,2-b]噠嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮 (化合物
27)
3-ethyl-7-((4-(2-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
第一步：
將
27A(200 mg，0.94 mmol)、哌嗪 (89 mg，1.07 mmol)、Pd
2(dba)
3(26 mg，0.028 mmol)、JohnPhos (12.45 mg，0.028 mmol)、第三丁醇鈉 (226 mg，2.35 mmol)、甲苯(10 mL)加至反應瓶內，在氮氣保護下與100℃下攪拌5 h。反應結束後，減壓濃縮，乙酸乙酯萃取反應液三次，飽和氯化鈉溶液，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品；Flash快速柱層析(MeOH:DCM=9%)得到淺棕色
27B(119mg，0.55 mmol)，收率58.3%。
第二步：
將
27B(119mg，0.55 mmol)、
1H(122.47 mg，0.55 mmol)、二異丙基乙胺 (213 mg，1.65 mmol)、KI (46 mg，0.28 mmol) 、乙腈 (5 mL)加至反應瓶內，與80℃下攪拌5 h。反應完畢後直接將反應體系送製備，製備HPLC分離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19 mm×250 mm) 2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備色譜條件：a.流動相A, B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%乙酸銨) b.梯度沖提，流動相A 含量從10%-55% c.流量12 mL/min。滯留時間7.0 min得到標題化合物
27(17 mg，8%)。
LCMS m/z =404.2 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.82 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.45 (s, 4H), 2.57-2.52 (m, 6H), 2.28 (s, 3H), 1.18 (t, 3H)。
實施例28：
3-乙基-7-((4-(2-甲基-2H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮 (化合物
28)
3-ethyl-7-((4-(2-methyl-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
第一步：
將
28A(200 mg，0.94 mmol)、哌嗪 (178 mg，2.07 mmol)、Pd
2(dba)
3(26 mg，0.028 mmol)、JohnPhos (12.45 mg，0.028 mmol)、第三丁醇鈉 (226 mg，2.35 mmol)、甲苯(10 mL)加至反應瓶內，在氮氣保護下與100℃下攪拌5 h。反應結束後，減壓濃縮，乙酸乙酯萃取反應液三次，飽和氯化鈉溶液，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品；Flash快速柱層析(MeOH:DCM=9%)得到化合物
28B(130 mg，63.7%)。
第二步：
將
28B(140 mg，0.64 mmol)、
1H(143 mg，0.64 mmol)、二異丙基乙胺 (248 mg， 1.92 mmol)、碘化鉀(53 mg，0.32 mmol) 、乙腈 (5 mL)加至反應瓶內，與100℃下攪拌5 h。反應完畢後直接將反應體系送製備，製備HPLC分離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19 mm×250 mm)。2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備色譜條件：a.流動相A, B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%乙酸銨)；b.梯度沖提，流動相A 含量從10%-55%；c.流量12 mL/min。滯留時間7.0 min得到標題化合物
28(17 mg，7%)。
LCMS m/z =404.2 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.82 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.12 (s, 4H), 2.61 (d, 4H), 2.58 – 2.52 (m, 2H), 1.18 (t, 3H)。
實施例29
7-((4-(6-(1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2 (1H)-酮(化合物
29)
7-((4-(6-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-3-ethyl-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
第一步：
將化合物
29A(1.5 g，8.04 mmol)溶於甲醇 (30 mL)中，再加入三甲氧基甲烷 (3.41 g，32.16 mmol)和對甲基苯磺酸 (0.028 g，0.16 mmol)，升溫至75 ℃反應3 h，反應結束加乙酸乙酯(50 ml)稀釋反應體系，水(10 ml)洗滌有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，過濾濃縮後殘留物柱層析快速分離純化(沖提劑比例：MeOH:DCM=0%~10%)得化合物
29B(1.5 g，80%)。
LC-MS (ESI): m/z =232.1[M+1]
+。
第二步：
在氮氣保護下，將化合物
29B(1.5 g，6.46 mmol)和哌嗪-1-羧酸苄酯 (1.71 g，7.75 mmol)溶於1,4-二氧六環 (30 mL)中，再加入甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (0.27 g，0.32 mmol)和碳酸銫(6.31 g，19.38 mmol)，升溫至100 ℃反應過夜，反應結束加乙酸乙酯(50 ml)稀釋反應體系，水(10 ml)洗滌有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，過濾濃縮後殘留物柱層析快速分離純化(沖提劑比例：MeOH:DCM=0%~10%)得化合物
29C(1.3 g，54%)。
LC-MS (ESI): m/z =372.3[M+1]
+。
第三步：
將化合物
29C(1.3 g，3.50 mmol)溶於四氫呋喃 (10 mL)中，再加入4M鹽酸 (0.64 g，17.57 mmol)，升溫至50 ℃反應5 h，反應結束後，用碳酸氫鈉調節pH至6，加乙酸乙酯(50 ml)稀釋反應體系，水(10 ml)洗滌有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，過濾濃縮後殘留物柱層析快速分離純化(沖提劑比例：MeOH:DCM=0%~10%)得化合物
29D(1.1 g，97%)。
LC-MS (ESI): m/z =326.2[M+1]
+。
第四步：
將化合物
29D(800 mg，2.46 mmol)溶於甲醇 (10 mL)中，再加入1-重氮-2-氧代丙基膦酸二甲酯 (0.71 g，3.70 mmol)和碳酸鉀 (0.68 g，4.92 mmol)，室溫下反應12 h，反應結束後，過濾，收集有機相，濃縮後殘留物柱層析快速分離純化(沖提劑比例：MeOH:DCM=0%~10%)得化合物
29E(0.75 g，95%)。
LC-MS (ESI): m/z =322.2[M+1]
+。
第五步：
將化合物
29E(750 mg，2.33 mmol)和疊氮基三甲基矽烷 (0.54 g，4.66 mmol)加入到DMF (8 mL)中，再加入五水硫酸銅 (II) (0.12 g，0.47 mmol)，L-抗壞血酸鈉(0.18 g，0.93 mmol)和水 (2 mL)，升溫至100 ℃反應2 h，反應結束加乙酸乙酯(20 ml)稀釋反應體系，水(5 ml)洗滌有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，過濾濃縮後殘留物柱層析快速分離純化(沖提劑比例：MeOH:DCM=0%~10%)得化合物
29F(0.75 g，88%)。
LC-MS (ESI): m/z =365.2[M+1]
+。
第六步：
在氫氣保護下，將化合物
29F(0.75 g，2.06 mmol)溶於甲醇(20 mL)中，加入鈀炭 (0.033 g，0.31 mmol)和氫氧化鈀 (0.043 g，0.31 mmol)，室溫下反應5 h。反應結束後，過濾，收集有機相，濃縮後殘留物柱層析快速分離純化(沖提劑比例：MeOH:DCM=0%~10%)得化合物
29G(0.35 g，74%)。
LC-MS (ESI): m/z =231.2[M+1]
+。
第七步：
在氮氣保護下，將化合物
29G(0.12 g，0.54 mmol)加入燒瓶中，加入二甲基亞碸 ( 2 mL)。然後加入
1H(100 mg，0.45 mmol)，乙基二異丙胺 (0.35 g，2.7 mmol)，碘化鉀 (0.015 g，0.090 mmol)。升溫至100℃，並在此溫度下反應1 h。LCMS監控反應，反應完畢後直接將反應體系送製備，製備HPLC分離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19 mm×250 mm)。2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備色譜條件：a.流動相A, B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%乙酸銨)；b.梯度沖提，流動相A 含量從10%-55%；c.流量12 mL/min；d.沖提時間20 min。滯留時間7.0 min得化合物
29(40 mg，21%)。
LC-MS (ESI): m/z =417.3[M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 14.98 (s, 1H), 11.82 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84 – 7.76 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.27 (d, 4H), 2.62 – 2.56 (m, 4H), 2.54 (dd, 2H), 1.18 (t, 3H)。
實施例30:
7-((4-(6-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物
30)
7-((4-(6-(1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-3-ethyl-1,5-naphthyridin- 2(1H)-one
第一步：
將化合物
30A(1.5 g，7.50 mmol)和乙二醇(1.40 g，22.5 mmol)溶於甲苯(25 mL)中，加入對甲苯磺酸 (2.58 g，15 mmol)，加熱回流10 h。反應結束加乙酸乙酯(30 ml)稀釋反應體系，飽和碳酸氫鈉(10 ml)洗滌有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，過濾濃縮後殘留物柱層析快速分離純化(沖提劑比例：MeOH:DCM=0%~10%)得化合物
30B(1.5 g，82%)。
LC-MS (ESI): m/z =244.0[M+1]
+。
第二步：
在氮氣保護下，將化合物
30B(1.5 g，6.15 mmol)和哌嗪-1-羧酸苄酯 (1.63 g，7.38 mmol)溶於1,4-二氧六環 (20 mL)中，再加入甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (0.26 g，0.31 mmol)，升溫至100 ℃，反應過夜，反應結束加乙酸乙酯(30 ml)稀釋反應體系，水(10 ml)洗滌有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，過濾濃縮後殘留物柱層析快速分離純化(沖提劑比例：MeOH:DCM=0%~10%)得化合物
30C(1.8 g，76%)。
LC-MS (ESI): m/z =384.2[M+1]
+。
第三步：
將化合物
30C(1.8 g，4.69 mmol)溶於四氫呋喃 (20 mL)，加入4M鹽酸 (0.17 g，4.69 mmol)，升溫至100 ℃反應2 h，反應結束後，用碳酸氫鈉調節pH至6，加乙酸乙酯(50 ml)稀釋反應體系，水(10 ml)洗滌有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，過濾濃縮後殘留物柱層析快速分離純化(沖提劑比例：MeOH:DCM=0%~10%)得化合物
30D(1.3 g，82%)。
LC-MS (ESI): m/z =340.1[M+1]
+。
第四步：
將化合物
30D(500 mg，1.47 mmol)加入到(二甲氧基甲基)二甲胺 ( 9.00 g，75.53 mmol)中，升溫至110 ℃反應15 h，反應結束直接濃縮得到化合物
30E粗品(0.5 g)。
LC-MS (ESI): m/z =395.2[M+1]
+。
第五步：
將化合物
30E(500 mg，1.27 mmol)溶於乙醇( 10 mL)中，再加入水合肼(0.64 g，12.79 mmol)，升溫至85 ℃反應2 h，反應結束後，直接濃縮後殘留物柱層析快速分離純化(沖提劑比例：MeOH:DCM=0%~10%)得化合物
30F(0.42 g，91%)。
LC-MS (ESI): m/z =364.1[M+1]
+。
第六步：
在氫氣保護下，將化合物
30F(300 mg，0.83 mmol)溶於甲醇 (10 mL)中，再加入鈀炭 (0.013 g，0.12 mmol)和氫氧化鈀( 0.017 g，0.12 mmol)，室溫下反應過夜，反應結束後，過濾，收集有機相，濃縮後殘留物柱層析快速分離純化(沖提劑比例：MeOH:DCM=0%~10%)得化合物
30G(0.15 g，79%)。
LC-MS (ESI): m/z =230.1[M+1]
+。
第七步：
在氮氣保護下，將化合物
30G(0.07 g，0.31 mmol)加入燒瓶中，加入二甲基亞碸 (2 mL)。然後加入
1H(0.07 g，0.31mmol)，乙基二異丙胺 (0.24 g, 1.86 mmol)，碘化鉀 (0.01 g, 0.062 mmol)。升溫至100℃，並在此溫度下反應1 h。LCMS監控反應，反應完畢後直接將反應體系送製備，製備HPLC分離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19 mm×250 mm)。2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備色譜條件：a.流動相A, B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%乙酸銨)；b.梯度沖提，流動相A 含量從10%-55%；c.流量12 mL/min；d.沖提時間20 min。滯留時間7.0 min得化合物
30(30 mg，23%)。
LC-MS (ESI): m/z =416.2[M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.79 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.88 – 7.53 (m, 4H), 7.38 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.28 – 3.12 (m, 4H), 2.68 – 2.56 (m, 4H), 2.55 (dd, 2H), 1.19 (t, 3H)。
實施例31
3-乙基-7-((4-(2-甲基-[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶 -2(1H)-酮(化合物
31)
3-ethyl-7-((4-(2-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
第一步：
在氮氣保護下，將化合物
31A(100 mg，0.47 mmol)和哌嗪 (49 mg，0.57 mmol)溶於1,4-二氧六環 (5 mL)中，加入碳酸銫 (460 mg，1.41 mmol)和甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (20 mg，0.024 mmol)，升溫至100 ℃反應過夜，反應結束加乙酸乙酯(10 ml)稀釋反應體系，水(2 ml)洗滌有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，過濾濃縮後殘留物柱層析快速分離純化(沖提劑比例：MeOH:DCM=0%~10%)得化合物
31B(0.05 g，49%)。
LC-MS (ESI): m/z =218.1[M+1]
+。
第二步：
在氮氣保護下，將化合物
31B(50 mg，0.22 mmol)加入燒瓶中，加入二甲基亞碸 (2 mL)。然後加入
1H(47.8 mg，0.22mmol)，乙基二異丙胺 (170 mg，1.32 mmol)，碘化鉀 (7.3 mg，0.043 mmol)。升溫至100℃，並在此溫度下反應1 h。LCMS監控反應，反應完畢後直接將反應體系送製備，製備HPLC分離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19 mm×250 mm)。2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備色譜條件：a.流動相A, B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%乙酸銨)；b.梯度沖提，流動相A 含量從10%-55%；c.流量12 mL/min；d.沖提時間20 min。滯留時間7.0 min得化合物
31(23 mg，26%)。
LC-MS (ESI): m/z =404.2[M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.59 – 7.52 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.12 (t, 4H), 2.61 – 2.51 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 1.18 (t, 3H)。
實施例32
3-乙基-7-((4-(6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)(化合物
32)
3-ethyl-7-((4-(6-((1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
第一步:
將化合物
32A(321 mg，1 mmol)，1-甲基-1H-吡唑-3-胺(145 mg，1.5 mmol)，Brettphos Pd G3(45.3 mg，0.05 mmol)和第三丁醇鈉(192mg，2 mmol)溶解到1,4-二氧六環中，氮氣保護下95
oC反應過夜。反應結束後冷卻至室溫，過濾，收集濾液。使用矽膠色譜柱分離(DCM : MeOH = 20:1)得到標題化合物
32B(289 mg，82.1%)。
LC-MS (ESI): m/z = 359.2 [M+H]
+。
第二步：
將
32B(289 mg，0.82 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，加入鹽酸二氧六環 (5 mL，4M)溶液，室溫下反應4小時，旋乾得到標題化合物
32C(225 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 259.2 [M+H]
+。
第三步：
將
1H(100 mg，0.45 mmol)、
32C(225mg，粗品)分散於無水乙腈(10 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA (0.5 mL)，經氮氣置換後，於80°C下反應4小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH=10:1的混合溶液(10 mL×3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後過柱(DCM:MeOH=1:0~10:1)得到化合物
32(88 mg，44.4%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.81 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.02 (t, 4H), 2.58 – 2.54 (m, 4H), 2.54 – 2.50 (m, 2H), 1.18 (t, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z= 445.2 [M+H]
+。
實施例33
N-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(化合物
33)
N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
第一步：
將化合物1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(378 mg，3 mmol)溶解在二氯亞碸(20 mL)中，70℃下回流反應1 h，減壓蒸餾除去溶劑。再用二氯甲烷(20 mL)溶解，
14A(556 mg，2 mmol)和三乙胺，室溫攪拌過夜，加入0.1M(20 mL) 鹽酸溶液淬滅反應，二氯甲烷萃取(10 mL × 3)，飽和NaHCO
3溶液洗滌，乾燥後使用矽膠色譜柱分離(PE : EA = 2:1)得到標題化合物
33A(277 mg，42.5%)。
LC-MS (ESI): m/z = 387.2 [M+H]
+。
第二步：
將
33A(277 mg，0.71 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，加入鹽酸二氧六環溶液(5 mL，4M)溶液，室溫下反應4小時，旋乾得到標題化合物
33B(233 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 287.2 [M+H]
+。
第三步：
將
1H(120 mg，0.54 mmol)、
33B(233 mg，粗品)分散於無水乙腈(10 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA (0.5 mL)，經氮氣置換後，於80°C下反應4小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH=10:1的混合溶液(10 mL × 3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後柱層析分離純化(DCM:MeOH=1:0~10:1)得到化合物
33(86 mg，33.8%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.83 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.17 (s, 4H), 2.59 – 2.55 (m, 4H), 2.55 – 2.52 (m, 2H), 1.18 (t, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z= 473.2 [M+H]
+。
實施例34
(1R,2R)-N-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基) 吡啶-2-基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺(化合物
34)
(1R,2R)-N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide
第一步：
將化合物(1R,2R)-2-氟環丙烷-1-羧酸(312 mg，3 mmol)溶解在二氯亞碸(10 mL)中，70℃下回流反應1 h，減壓蒸餾除去溶劑。再用二氯甲烷(20 mL)溶解，加入
14A(556 mg，2 mmol)和三乙胺，室溫攪拌過夜，加入0.1M(20 mL) 鹽酸溶液淬滅反應，二氯甲烷萃取(10 mL×3)，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥後使用矽膠色譜柱分離(PE : EA = 2:1)得到標題化合物
34A(389 mg，53.3%)。
LC-MS (ESI): m/z = 365.1 [M+H]
+。
第二步：
將
34A(389 mg，1.1 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，加入鹽酸二氧六環 (5 mL，4M)溶液，室溫下反應4個小時，旋乾得到標題化合物
34B(294 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 365.2 [M+H]
+。
第三步：
將
1H(180 mg，0.8 mmol)、
34B(294 mg，粗品)分散於無水乙腈(10 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA (0.5 mL)，經氮氣置換後，於80°C下反應4小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH=10:1的混合溶液(10 mL×3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後過柱(DCM:MeOH=1:0~10:1)得到化合物
34(121 mg，33.6%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.82 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 4.96 – 4.73 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.15 (t, 4H), 2.55 (t, 4H), 2.55-2.54 (m, 2H), 2.49-2.41 (m, 1H), 1.52-1.38 (m, 1H), 1.18 (t, 3H), 1.25-1.15 (m, 1H)。
LC-MS (ESI): m/z= 451.2 [M+H]
+。
實施例35
(1S,2R)-N-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基) 吡啶-2-基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺(化合物
35)
(1R,2R)-N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide
第一步：
將化合物(1S,2R)-2-氟環丙烷-1-羧酸(312 mg，3 mmol)溶解在二氯亞碸(10 mL)中，70℃下回流反應1 h，減壓蒸餾除去溶劑。再用二氯甲烷(20 mL)溶解，加入
14A(556 mg，2 mmol)和三乙胺，室溫攪拌過夜，加入0.1M(20 mL) 鹽酸溶液淬滅反應，二氯甲烷萃取(10 mL × 3)，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥後使用矽膠色譜柱分離(PE : EA = 2:1)得到標題化合物
35A(421 mg，58.6%)。
LC-MS (ESI): m/z = 365.1 [M+H]
+。
第二步：
將
35A(421 mg，1.1 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，加入鹽酸二氧六環 (5 mL，4M)溶液，室溫下反應4小時，旋乾得到標題化合物
35B(314 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 365.2 [M+H]
+。
第三步：
將
1H(180 mg，0.8 mmol)、
35B(300 mg，粗品)分散於無水乙腈(10 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA (0.5 mL)，經氮氣置換後，於80°C下反應4小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH=10:1的混合溶液(10 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後過柱(DCM:MeOH=1:0~10:1)得到化合物
35(111 mg，32.4%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.82 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 2.74 – 5.01(m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.15 (t, 4H), 2.58 (t, 4H), 2.54 – 2.53 (m, 2H), 2.27 – 2.03 (m, 1H), 1.68 – 1.54 (m, 1H), 1.18 (t, 3H), 1.15 – 1.08 (m, 1H)。
LC-MS (ESI): m/z= 451.2 [M+H]
+。
實施例36
(S)-N-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-甲基吡咯烷-3-甲醯胺(化合物
36)
(S)-N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-1-methylpyrrolidine-3-carboxamide
第一步:
將化合物(S)-1-甲基吡咯烷-3-羧酸(387 mg，3 mmol)溶解在二氯亞碸(10 mL)中，70℃下回流反應1 h，減壓蒸餾除去溶劑。再用二氯甲烷(20 mL)溶解，加入
14A(556 mg，2 mmol)和三乙胺，室溫攪拌過夜，加入0.1M(20 mL) 鹽酸溶液淬滅反應，二氯甲烷萃取(10 mL×3)，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥後使用矽膠色譜柱分離(PE : EA = 2:1)得到標題化合物
36A(352 mg，45.3%)。
LC-MS (ESI): m/z = 390.2 [M+H]
+。
第二步：
將
36A(352 mg，0.9 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，加入鹽酸二氧六環 (5 mL，4M)溶液，室溫下反應4小時，旋乾得到標題化合物
36B(282 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 290.2 [M+H]
+。
第三步：
將
1H(180 mg，0.8 mmol)、
36B(282 mg，粗品)分散於無水乙腈(10 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA (0.5 mL)，經氮氣置換後，於80°C下反應4小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH=10:1的混合溶液(10 mL×3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後過柱(DCM:MeOH=1:0~10:1)得到化合物
36(132 mg，37.5%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.83 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.15 (t, 4H), 3.13 – 3.05 (m, 2H), 2.75 (t, 1H), 2.55 (t, 4H), 2.55– 2.53 (m, 2H), 2.47 (dd, 1H), 2.40 (q, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.04 – 1.89 (m, 2H), 1.18 (t, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z= 476.2 [M+H]
+。
實施例37
環丙基(5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(化合物
37)
Cyclopropyl (5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl) piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)carbamate
第一步:
氮氣保護下將化合物
14A(556 mg，2 mmol )溶解於DMF(20 mL)中，冰水浴冷卻後加入氫化鈉(320 mg，60%)，保持冰浴攪拌反應1 h，再加入碳醯二咪唑(486 mg，3 mmol)，繼續下攪拌反應30 min，可觀察到體系顏色變淺。最後加入過量的環丙醇，室溫反應2 h，反應結束後後向體系中加入乙酸乙酯(100 mL)，水洗(100 mL×4)，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸乾，使用矽膠色譜柱分離(PE:EA=1:0~1:1)得到標題化合物
37A(253 mg，35.1%)。
LC-MS (ESI): m/z = 363.2 [M+H]
+。
第二步：
將
37A(253 mg，0.7 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，加入鹽酸二氧六環 (5 mL，4M)溶液，室溫下反應4小時，旋乾得到標題化合物
37B(200 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 290.2 [M+H]
+。
第三步：
將
1H(150 mg，0.67 mmol)、
37B(200 mg, 粗品)分散於無水乙腈(10 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA (0.5 mL)，經氮氣置換後，於80°C下反應4小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH=10:1的混合溶液(10 mL×3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後過柱(DCM:MeOH=1:0~10:1)得到化合物
37(76 mg，25.3%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.17 (s, 1H), 9.88 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.05 (tt, 1H), 3.15 (t, 4H), 2.65 (t, 4H), 2.62 – 2.53 (m, 2H), 1.20 (t, 3H), 0.83 – 0.57 (m, 4H)。
LC-MS (ESI): m/z= 449.2 [M+H]
+。
實施例38
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(螺[3.3]庚-2-基)吡啶醯胺(化合物
38)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(spiro[3.3]heptan-2-yl)picolinamide
第一步：
將化合物
4A(321 mg，1 mmol)溶解到四氫呋喃(10 mL)和水(1 mL)中，加入氫氧化鋰一水合物(45 mg，1.1 mmol)，室溫下攪拌反應2 h，減壓蒸餾除去溶劑，向所得固體中加入DMF(10 mL)，攪拌下加入HATU(570 mg，1.5 mmol)，室溫攪拌，待固體完全溶解，加入DIEPA(1 mL)，最後加入螺[3.3]庚烷-2-胺(222 mg，2 mmol)，室溫下攪拌過夜，LCMS監測反應完全後，攪拌下向體系中加入水(50 mL)，可觀察到有大量白色固體析出，繼續攪拌10 min，過濾並在真空下乾燥後得到目標化合物
38B(322 mg，80.5%)。
LC-MS (ESI): m/z = 401.2 [M+H]
+。
第二步：
將
38B(332 mg，0.8 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，加入鹽酸二氧六環 (5 mL，4M)溶液，室溫下反應4小時，旋乾得到標題化合物
38C(267 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 301.2 [M+H]
+。
第三步：
將
1H(180 mg，0.8 mmol)、
38C(267 mg，粗品)分散於無水乙腈(10 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA (0.5 mL)，經氮氣置換後，於80°C下反應4小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH=10:1的混合溶液(10 mL×3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後過柱(DCM:MeOH=1:0~10:1)得到化合物
38(141 mg，36.2%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.62 – 8.35 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.34 (t, 4H), 2.61 – 2.52 (m, 6H), 2.32 – 2.24 (m, 2H), 2.13 – 1.98 (m, 4H), 1.90 (t, 2H), 1.79 (q, 2H), 1.18 (t, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z= 487.2 [M+H]
+。
實施例39
N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶醯胺(化合物
39)
N-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將化合物
4A(321 mg，1 mmol)溶解到四氫呋喃(10 mL)和水(1 mL)中，加入氫氧化鋰一水合物(45 mg，1.1 mmol)，室溫下攪拌反應2 h，減壓蒸餾除去溶劑，向所得固體中加入DMF(10 mL)，攪拌下加入HATU(570 mg，1.5 mmol)，室溫攪拌，待固體完全溶解，加入DIEPA(1 mL)，最後加入雙環[1.1.1]戊-1-胺(166 mg，2 mmol)，室溫下攪拌過夜，LCMS監測反應完全後，攪拌下向體系中加入水(50 mL)，可觀察到有大量白色固體析出，繼續攪拌10 min，過濾並在真空下乾燥後得到目標化合物
39B(292 mg，78.5%)。
LC-MS (ESI): m/z = 373.2 [M+H]
+。
第二步：
將
39B(292 mg, 0.78 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，加入鹽酸二氧六環 (5 mL, 4M)溶液，室溫下反應4小時，旋乾得到標題化合物
39C(239 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 273.2 [M+H]
+。
第三步：
將
1H(120 mg，0.6 mmol)、
39C(239 mg，粗品)分散於無水乙腈(10 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA (0.5 mL)，經氮氣置換後，於80°C下反應4小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH=10:1的混合溶液(10 mL×3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後過柱(DCM:MeOH=1:0~10:1)得到化合物
39(87 mg，26.2%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.80 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.34 (t, 4H), 2.60 – 2.52 (m, 6H), 2.43 (s, 1H), 2.07 (s, 6H), 1.18 (t, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z= 459.2 [M+H]
+。
實施例40
N-(環丙基甲基)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶醯胺(化合物
40)
N-(cyclopropylmethyl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
將化合物
4A(321 mg，1 mmol)溶解到四氫呋喃(10 mL)和水(1 mL)中，加入氫氧化鋰一水合物(45 mg，1.1 mmol)，室溫下攪拌反應2 h，減壓蒸餾除去溶劑，向所得固體中加入DMF(10 mL)，攪拌下加入HATU(570 mg，1.5 mmol)，室溫攪拌，待固體完全溶解，加入DIEPA(1 mL)，最後加入環丙基甲胺(140 mg，2 mmol)，室溫下攪拌過夜，LCMS監測反應完全後，攪拌下向體系中加入水(50 mL)，可觀察到有大量白色固體析出，繼續攪拌10 min，過濾並在真空下乾燥後得到目標化合物
40B(332 mg，92.2%)。
LC-MS (ESI): m/z = 361.2 [M+H]
+。
第二步：
將
40B(332 mg，0.92 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，加入鹽酸二氧六環 (5 mL，4M)溶液，室溫下反應4小時，旋乾得到標題化合物
40C(281 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 261.2 [M+H]
+。
第三步：
將
1H(180 mg，0.8 mmol)、
40C(281 mg，粗品)分散於無水乙腈(10 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA (0.5 mL)，經氮氣置換後，於80°C下反應4小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH=10:1的混合溶液(10 mL×3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後過柱(DCM:MeOH=1:0~10:1)得到化合物
40(143 mg，39.7%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.47 – 8.35 (m, 2H), 8.28 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.34 (t, 4H), 3.14 (t, 2H), 2.66 – 2.52 (m, 6H), 1.19 (t, 3H), 1.12 – 0.95 (m, 1H), 0.49 – 0.33 (m, 2H), 0.30 – 0.16 (m, 2H)。
LC-MS (ESI): m/z= 447.2 [M+H]
+。
實施例41
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((1S,2R)-2-氟環丙基)吡啶醯胺(化合物
41)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-((1S,2R)-2-fluorocyclopropyl)picolinamide
第一步：
將化合物
4A(321 mg，1 mmol)溶解到四氫呋喃(10 mL)和水(1 mL)中，加入氫氧化鋰一水合物(45 mg，1.1 mmol)，室溫下攪拌反應2 h，減壓蒸餾除去溶劑，向所得固體中加入DMF(10 mL)，攪拌下加入HATU(570 mg，1.5 mmol)，室溫攪拌，待固體完全溶解，加入DIEPA(1 mL)，最後加入環丙基甲胺(150 mg，2 mmol)，室溫下攪拌過夜，LCMS監測反應完全後，攪拌下向體系中加入水(50 mL)，可觀察到有大量白色固體析出，繼續攪拌10 min，過濾並在真空下乾燥後得到目標化合物
41B(327 mg，89.8%)。
LC-MS (ESI): m/z = 365.2 [M+H]
+。
第二步：
將
41B(327 mg，0.9 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，加入鹽酸二氧六環 (5 mL，4M)溶液，室溫下反應4小時，旋乾得到標題化合物
41C(271 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 265.2 [M+H]
+。
第三步：
將
1H(160 mg，0.7 mmol)、
41C(271 mg，粗品)分散於無水乙腈(10 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA (0.5 mL)，經氮氣置換後，於80°C下反應4小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH=10:1的混合溶液(10 mL×3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後過柱(DCM:MeOH=1:0~10:1)得到化合物
41(118 mg，37.4%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 4.89 – 4.65 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.35 (t, 4H), 2.90 – 2.82 (m, 1H), 2.62 – 2.52 (m, 6H), 1.24 – 1.19 (m, 1H), 1.18 (t, 3H), 1.15 – 1.03 (m, 1H)。
LC-MS (ESI): m/z = 451.2 [M+H]
+。
實施例42
3-乙基-7-((4-(6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物
42)
3-ethyl-7-((4-(6-(5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
第一步：
將
42A(1.0 g，5.45 mmol)，哌嗪-1-羧酸苄酯(1.4 g，6.54 mmol)溶解到1,4-二氧六環(10 mL)中，加入碳酸銫(5.3 g，16.35 mmol)和RuPhos-Pd-G3(182 mg，0.22 mmol)，氮氣保護下100℃反應過夜，之後加水(15 mL)淬滅，用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾，使用矽膠色譜柱分離(PE:EA=1:0~1:1)，得到標題化合物
42B(1.6 g，91.1%)。
LC-MS (ESI): m/z= 323.1 [M+H]
+。
第二步：
將
42B(500 mg，1.55 mmol)溶於乙醇(5 mL)後滴加的甲醇鈉(0.29 mL，5.4mol/L)，在室溫下攪拌1小時，TLC監測反應完全後，加入乙醯肼(689 mg，9.3 mmol)回流過夜，濃縮後使用矽膠色譜柱分離(PE:EA=1:0~1:1)得到標題化合物
42C(220 mg，37.5%)。
LC-MS (ESI): m/z= 379.1 [M+H]
+。
第三步：
將
42C(220 mg，1.55 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，加入Pd/C(44 mg)，在氫氣環境下室溫反應2小時，過濾後旋乾得到標題化合物
42D(120 mg，84.7%)。
LC-MS (ESI): m/z= 223.1 [M+H]
+。
第四步：
將
1H(100 mg，0.45 mmol)、
42D(110 mg，0.45 mmol)溶解於無水乙腈(5 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA(291 mg，2.25 mmol)，經氮氣置換後，於80°C下反應2小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮後製備HPLC純化，製備HPLC分離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)。2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備色譜條件：a.流動相A, B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%氨水)；b.梯度沖提，流動相A 含量從5%-50%；c.流量12 mL/min；d沖提時間20min。製備液濃縮凍乾得到化合物
42(30 mg，15.5%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.34 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.36 – 3.32 (m, 4H, overlapped with H
2O peak), 2.61 – 2.52 (m, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.19 (t, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z= 431.2 [M+H]
+。
實施例43
3-乙基-7-((4-(2-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮 (化合物
43)
3-ethyl-7-((4-(2-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
第一步：
將
43A(1.0 g，5.71 mmol)、3-溴-1,1,1-三氟丙酮 (2.7 g，14.26 mmol)、N,N-二甲基乙醯胺 (4 mL)加至封管內，與80℃下攪拌16h。反應結束後反相柱純化得到
43B(460 mg，30%)。
LCMS m/z =266.0 [M+1]
+。
第二步：
將化合物
43B(800 mg，3.01 mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (840 mg，4.52 mmol)、Pd
2(dba)
3(287 mg，0.30 mmol)、JohnPhos (90 mg, 0.30 mmol)、第三丁醇鈉 (723 mg, 7.52 mmol)、甲苯 (10 mL)加至反應瓶內，在氮氣保護下於110℃攪拌4h。反應結束後經乙酸乙酯萃取反應液三次、飽和氯化鈉溶液洗滌、無水硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後快速柱層析 (EA:PE=20%)得到
43C(330 mg，29%)。
LCMS m/z =372.1 [M+1]
+。
第三步：
將化合物
43C(330 mg，0.89 mmol)、三氟乙酸(3 mL)加至反應瓶內，與25℃下攪拌1 h。反應結束後減壓濃縮得到粗品
43D(240 mg，100%)，直接投下一步。
第四步：
將
43D(240 mg，0.88 mmol)、
1H(235 mg，1.06 mmol)、DIPEA (341 mg，2.64 mmol)、碘化鉀 (29 mg，0.18 mmol)、乙腈 (4 mL)加至反應瓶內，與80℃下攪拌2h。LCMS監控反應，反應完畢後直接製備HPLC純化，製備HPLC分離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19 mm×250 mm)。2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備色譜條件：a.流動相A, B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%乙酸銨)；b.梯度沖提，流動相A 含量從10%-55%；c.流量12 mL/min。滯留時間7.0 min得到標題化合物
43(27 mg，7%)。
LCMS m/z =458.3 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.84 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.33 (s, 4H), 2.62 – 2.54 (m, 6H), 1.19 (t, 3H)。
實施例44
3-乙基-7-((4-(2-乙基咪唑[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮 (化合物
44)
3-ethyl-7-((4-(2-ethylimidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
第一步：
將
43A(800 mg，4.55 mmol)、溴丁酮 (687 mg，4.55 mmol)、N,N-二甲基乙醯胺 (4 mL)加至封管內，於80℃下攪拌16h。反應結束後反相柱純化得到
44B(320 mg, 31%)。
LCMS m/z =226.0 [M+1]
+。
第二步：
將化合物
44B(220 mg，0.97 mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (361 mg，1.94 mmol)、Pd
2(dba)
3(89 mg，0.10 mmol)、JohnPhos (29 mg，0.10 mmol)、第三丁醇鈉 (233 mg，, 2.42 mmol)、甲苯 (10 mL)加至反應瓶內，在氮氣保護下與110℃攪拌4 h。反應結束後經乙酸乙酯萃取反應液三次、飽和氯化鈉溶液洗滌、無水硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後快速柱層析 (EA:PE=80%)得到
44C(71 mg，22%)。
LCMS m/z =332.2 [M+1]
+。
第三步：
將化合物
44C(70 mg，0.21 mmol)、三氟乙酸 (3 mL)加至反應瓶內，與25℃下攪拌1 h。反應結束後直接減壓濃縮得到粗品
44D(48 mg，100%)，直接投下一步。
第四步：
將
44D(48 mg，0.21 mmol)、
1H(71 mg，0.32 mmol)、DIPEA (81 mg，0.63 mmol)、碘化鉀 (7 mg，0.04 mmol)、乙腈 (4 mL)加至反應瓶內，與80℃下攪拌2h。LCMS監控反應，反應完畢後直接將反應體系送製備，製備HPLC分離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19 mm×250 mm)。2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備色譜條件：a.流動相A, B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%乙酸銨)；b.梯度沖提，流動相A 含量從10%-55%；c.流量12 mL/min。滯留時間7.0 min得到標題化合物
44(4 mg，5%)。
LCMS m/z =418.3 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 11.83 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.28 (s, 4H), 2.72 (q, 2H), 2.62 – 2.53 (m, 6H), 1.25 (t, 3H), 1.19 (t, 3H)。
實施例45
7-((4-(2-(二氟甲基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-3-乙基-1,5-萘啶-2(1H)- 酮(化合物
45)
7-((4-(2-(difluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl)piperazin-1-yl)methyl)-3-ethyl-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
第一步：
將
45A(5 g，40.27 mmol)溶於無水的四氫呋喃中，置換氮氣三次，加入二溴甲烷(14 g，80.54 mmol)，將反應體系冷卻至-78℃，滴加甲基鋰(80.54 mmol)，在-78℃下反應2 h。反應結束在0℃下加氯化銨飽和溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取(50 ml×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後殘留物柱層析快速分離純化(沖提劑比例：EA/PE=0%~20%)得化合物
45B(5.01 g，72%)。
LC-MS (ESI): m/z =173.2[M+1]
+。
第二步：
將
45B(1 g，5.78 mmol)、5-溴吡嗪-2-胺 (0.33 g，1.90 mmol)、N,N-二甲基乙醯胺 (5 mL)加至封管內，與100℃下攪拌16h。反應結束後製備HPLC純化，製備HPLC分離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19 mm×250 mm)。2.樣品用0.45µm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備色譜條件：a.流動相A, B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%乙酸銨)；b.梯度沖提，流動相A 含量從40%-70%；c.流量12 mL/min。滯留時間10.0 min得到
45C(250 mg，53%)。
LC-MS (ESI): m/z =248.0[M+1]
+。
第三步：
將化合物
45C(250 mg，1.01 mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (280 mg，1.5 mmol)、Pd
2(dba)
3(96 mg，0.10 mmol)、JohnPhos (30 mg，0.10 mmol)、第三丁醇鈉 (290 mg，3.03 mmol)加至反應瓶內，在氮氣保護下與110℃攪拌4h。反應結束後經乙酸乙酯萃取反應液三次、飽和氯化鈉溶液洗滌、無水硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後快速柱層析 (EA:PE=20%)得到目標化合物
45D(150 mg，42%)。
LC-MS (ESI): m/z =354.2[M+1]
+。
第四步：
將化合物
45D(150 mg，0.42 mmol) 加入到50 mL反應瓶中，加入二氯甲烷(3 ml)/三氟乙酸(2 ml)，在室溫下反應2 h，反應結束直接濃縮得到化合物
45E粗品(150 mg)。
LC-MS (ESI): m/z =254.2[M+1]
+。
第五步：
將
45E(150 mg，0.42 mmol)、
1H(114 mg，0.51 mmol)、DIPEA (318 mg，2.52 mmol)、碘化鉀 (16.6 mg，0.1 mmol)、乙腈 (4 mL)加至反應瓶內，與80℃下攪拌2 h。LCMS監控反應，反應完畢後直接將反應體系送製備，製備HPLC分離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19 mm×250 mm)。2.樣品用0.45µm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備色譜條件：a.流動相A, B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%乙酸銨)；b.梯度沖提，流動相A 含量從10%-55%；c.流量12 mL/min。滯留時間7.0 min得到標題化合物
45(50 mg，27%)。
LCMS m/z =440.2 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ12.37 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.85 (t, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.40 (s, 4H), 2.76 (d, 2H), 2.71 (s, 4H), 1.33 (d, 3H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl
3) δ = -111.39。
實施例46:
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(1-苯基氮雜環丁烷-3-基) )吡啶醯胺(化合物
46)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(1-phenylazetidin-3-yl)picolinamide
第一步：
將化合物
46A(1g，5.79 mmol)溶於1,4-二氧六環中，在氮氣下添加碘苯 (2.36 g，11.58 mmol)、Pd
2(dba)
3(530 mg，0.58 mmol)、XantPhos (340 mg，0.58 mmol)、碳酸銫 (5.66 g，17.37 mmol)加至反應瓶內，在氮氣保護下與100℃攪拌過夜。反應結束後經乙酸乙酯萃取反應液三次、飽和氯化鈉溶液洗滌、無水硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後快速柱層析 (EA/PE=0-20%)得到目標化合物
46B(350 mg，18%)。
LC-MS (ESI): m/z =249.2[M+1]
+。
第二步：
將化合物
46B(0.25 g，1.01 mmol) 加入到50 mL反應瓶中，加入二氯甲烷(3 ml)/三氟乙酸(3 ml)，在室溫下反應2 h，反應結束直接濃縮得到化合物
46C粗品(0.2 g)。
LC-MS (ESI): m/z =149.1[M+1]
+。
第三步：
將5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸(100 mg，0.25 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2 ml)中，添加化合物
46C(60 mg，0.38 mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(190 mg，0.5 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(130 mg，1 mmol)到反應體系中，室溫下反應過夜反應，LCMS監控反應，反應完畢後製備HPLC純化，製備HPLC分離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19 mm×250 mm)。2.樣品用0.45µm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備色譜條件：a.流動相A, B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%乙酸銨)；b.梯度沖提，流動相A 含量從10%-55%；c.流量12 mL/min；d沖提時間20 min。滯留時間7.0 min得化合物
46(10 mg，5%)。
LC-MS (ESI): m/z =524.2[M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ10.93 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.22 (d, 3H), 6.77 (t, 1H), 6.50 (d, 2H), 5.13 – 4.95 (m, 1H), 4.32 (t, 2H), 3.94 – 3.66 (m, 4H), 3.41 (s, 4H), 2.70 (d, 5H), 1.29 (t, 3H)。
實施例47
3-乙基-7-((4-(2-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(化合物
47)
3-ethyl-7-((4-(2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)piperazin-1-yl)methyl)-1,5-naphthyridin-2(1H)-one
第一步：
將
47A(600 mg，2.84 mmol)，哌嗪(1.2 g，14.2 mmol)溶解到甲苯(10 mL)中，加入第三丁醇鈉(546 mg，5.69 mmol)、JohnPhos(127 mg，0.43 mmol)，醋酸鈀(260 mg，0.28 mmol)，氮氣保護下100℃反應過夜，直接過濾旋乾，使用矽膠色譜柱分離(MeOH:DCM=0:1~1:1)，得到標題化合物
47B(610 mg，99.3%)。
LC-MS (ESI): m/z= 217.1 [M+H]
+。
第二步：
將
1H(50 mg，0.22 mmol)、
47B(120 mg，0.56 mmol)溶解於無水乙腈(5 mL)中，加入碘化鉀(4 mg，0.02 mmol)和DIPEA (144 mg，1.12 mmol)，經氮氣置換後，於80°C下反應2小時，LCMS檢測原料反應完全，有產物生成，將體系濃縮，送去HPLC製備，製備HPLC分離方法：1.儀器：waters 2767製備液相；色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×250mm)。2.樣品用0.45μm濾頭過濾，製成樣品液。3.製備色譜條件：a.流動相A, B組成：流動相A：乙腈；流動相B：水(含0.1%氨水)；b.梯度沖提，流動相A 含量從5%-50%；c.流量12 mL/min；d沖提時間20min。製備液濃縮凍乾得到化合物
47(12 mg，13.3%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.36 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 – 7.61 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.08 – 2.99 (m, 4H), 2.60 – 2.52 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.18 (t, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z= 403.2 [M+H]
+。
實施例48
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)- N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶甲醯胺(化合物
48)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)picolinamide
第一步:
將化合物
4A(321 mg，1 mmol)溶解到四氫呋喃(10 mL)和水(1 mL)中，加入氫氧化鋰一水合物(45 mg，1.1 mmol)，室溫下攪拌反應2 h，減壓蒸餾除去溶劑，向所得固體中加入DMF(10 mL)，攪拌下加入HATU(570 mg，1.5 mmol)，室溫攪拌，待固體完全溶解，加入DIEPA(1 mL)，最後加入1-甲基-3-氨基吡唑(196 mg，2 mmol)，室溫下攪拌過夜，LCMS監測反應完全後向體系中加入乙酸乙酯(50 mL)，水洗(50 mL×4)，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸乾，使用矽膠色譜柱分離(PE:EA=1:0~1:1)得到標題化合物
48B(351 mg，90.6%)。
LC-MS (ESI): m/z = 387.2 [M+H]
+。
第二步：
將
48B(351 mg，0.90 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，加入鹽酸二氧六環 (5 mL，4M)溶液，室溫下反應4個小時，旋乾得到標題化合物
48C(276 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 287.2 [M+H]
+。
第三步：
將
1H(150 mg，0.67 mmol)、
48C(276 mg，粗品)分散於無水乙腈(10 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA (0.5 mL)，經氮氣置換後，於80°C下反應4小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH=10:1的混合溶液(10 mL×3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後過柱(DCM:MeOH=1:0~10:1)得到化合物
48(144 mg，50.1%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.50 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.40 (t, 4H), 2.60 – 2.52 (m, 6H), 1.19 (t, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z= 473.2 [M+H]
+。
實施例49
5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-3-基)吡啶醯胺(化合物
49)
5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(1-(methyl-d3)-1H-pyrazol-3-yl)picolinamide
第一步：
將化合物3-硝基-1H-吡唑(1.13g，10 mmol)溶解DMF(20 mL)中，加入DBU(1.67g，11 mmol)和氘代碘甲烷(1.45g，10 mmol)室溫下攪拌反應16 h，反應結束後，向體系中加入乙酸乙酯(100 mL)，飽和食鹽水洗滌(4×80 mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析分離(PE:EA=1:0~4:1)後得到目標化合物
49A(864 mg，66.4%)。
LC-MS (ESI): m/z = 131.2 [M+H]
+。
第二步：
將
49A(520 mg，4 mmol)溶解於甲醇(80 mL)中，加入Pd/C (100 mg，10%)，氫氣置換後室溫下反應4小時，過濾，濾液旋乾得到標題化合物
49B(387 mg，96.7%)。
LC-MS (ESI): m/z= 101.2 [M+H]
+。
第三步:
將化合物
4A(321 mg，1 mmol)溶解到四氫呋喃(10 mL)和水(1 mL)中，加入氫氧化鋰一水合物(45 mg，1.1 mmol)，室溫下攪拌反應2 h，減壓蒸餾除去溶劑，向所得固體中加入DMF(10 mL)，攪拌下加入HATU(570 mg，1.5 mmol)，室溫攪拌，待固體完全溶解，加入DIEPA(1 mL)，最後加入
49B(200 mg，2 mmol)，室溫下攪拌過夜，LCMS監測反應完全後向體系中加入乙酸乙酯(50 mL)，水洗(50 mL×4)，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸乾，使用矽膠色譜柱分離(PE:EA=1:0~1:1)得到標題化合物
49C(338 mg，87.2%)。
LC-MS (ESI): m/z = 390.2 [M+H]
+。
第四步：
將
49C(338mg，0.87 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，加入鹽酸二氧六環 (5 mL，4M)溶液，室溫下反應4小時，旋乾得到標題化合物
49D(243 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 290.2 [M+H]
+。
第五步：
將
1H(150 mg，0.67 mmol)、
49D(243 mg，粗品)分散於無水乙腈(10 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA (0.5 mL)，經氮氣置換後，於80°C下反應4小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH=10:1的混合溶液(10 mL×3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後過柱(DCM:MeOH=1:0~10:1)得到化合物
49(122 mg，46.9%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.67 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.40 (t, 4H), 2.60 – 2.52 (m, 6H), 1.19 (t, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z = 476.2 [M+H]
+。
實施例50
(S)-N-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺(化合物
50 或 51)
(S)-N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamide
(R)-N-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺(化合物
51 或 50)
(R)-N-(5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamide
第一步：
將2,2-二氟環丙烷-1-羧酸(488 mg，4 mmol)、
14A(556 mg，2 mmol)溶解到DMF(20 mL)，攪拌下加入HATU(2.28 g，6 mmol)，和DIEPA(3 mL)，室溫下攪拌過夜，LCMS監測反應完全後，向體系中加入乙酸乙酯(100 mL)，水洗(80 mL×4)，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸乾，使用矽膠色譜柱分離(PE:EA=1:0~1:1)得到標題化合物
50C(589 mg，77.1%)。
LC-MS (ESI): m/z = 383.2 [M+H]
+。
第二步：
將
50C(589 mg，1.54 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，加入鹽酸二氧六環 (8 mL，4M)溶液，室溫下反應4小時，旋乾得到標題化合物
50D(494 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 283.2 [M+H]
+。
第三步：
將
1H(260 mg，1.2 mmol)、
50D(494 mg，粗品)分散於無水乙腈(20 mL)中，加入碘化鉀(16 mg，0.05 mmol)和DIPEA (2 mL)，經氮氣置換後，於80°C下反應4小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(30 mL)，使用DCM:MeOH=10:1的混合溶液(20 mL×3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後過柱(DCM:MeOH=1:0~10:1)得到
50E(246 mg，46.2%)。
經手性拆分後得到化合物
50(65 mg)、化合物
51(74 mg)。分析方法：儀器：島津LC-30AD sf；色譜柱：Chiralpak OJ-3 50×4.6mm I.D.，3µm；流動相：A為CO
2，B為MeOH (0.05%DEA)；梯度：B 5-40%；流速：3 mL/min,背壓：100bar；柱溫：35℃；波長：220 納米。拆分方法：儀器：Waters 150 SFC
；色譜柱：Chiralpak 色譜柱
；流動相：A 用於 CO
2，B 用於 EtOH (0.1%NH
3·H
2O)
；梯度：40% B 相等度沖提
；流速：100mL /min
；背壓：100 bar
；柱溫：25℃
；波長：220 納米
；迴圈時間：4.5分鐘
；樣品製備：化合物濃度為1 mg/ml，溶於乙腈中。注射劑：每次注射 5 毫升。後處理：分離後的組分通過旋轉蒸發儀在水浴30℃下濃縮，然後凍乾得到化合物
50和
3,129,035化合物
51；滯留時間：化合物
50：2.201 min；和化合物
51：2.500 min。
化合物
50：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.82 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.24 – 3.05 (m, 4H), 2.98 – 2.85 (m, 1H), 2.55 (t, 6H), 2.05 – 1.87 (m, 2H), 1.18 (t, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z= 469.2 [M+H]
+。
化合物
51：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.93 – 11.74 (m, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.16 (t, 4H), 2.95 – 2.87 (m, 1H), 2.60 – 2.52 (m, 6H), 2.05 – 1.87 (m, 2H), 1.18 (t, 3H)。
LC-MS (ESI): m/z= 469.2 [M+H]
+。
實施例52：
N-(2,2-二氟環丙氧基)乙基)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶醯胺(化合物
52)
N-(2-(2,2-difluorocyclopropoxy)ethyl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
乙二醇乙烯基醚
52A(22.0 g，249.70 mmol)於二氯甲烷(330 mL)中，然後往反應液中加入三乙胺(75.80 g，749.10 mmol)，加入完畢後反應液降溫至0℃左右，稱取苯甲醯氯(42.12 g，299.64 mmol)攪拌下然後將苯甲醯氯緩慢加入到反應液中，滴加完畢後室溫攪拌過夜。反應完畢後往反應液中加入水(300 mL)和二氯甲烷(400 mL)，分離出水相，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品，粗品柱層層析(沖提劑：PE：EA=40:1 to 20:1 to 15:1 )純化後得目標化合物
52B(47.0g，收率：97.73%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.21 – 7.93 (m, 2H), 7.66 – 7.50 (m, 1H), 7.50 – 7.32 (m, 2H), 6.54 – 6.49 (m, 1H), 4.57 – 4.55(m, 2H), 4.27 – 4.22 (m, 1H), 4.08 – 4.01 (m, 1H), 4.04 – 3.98 (m, 2H)。
第二步：
化合物
52B(19.2 g，98.99 mmol)溶於甲苯(150 mL)中，然後加入催化量的氟化鉀(460 mg)，加入完畢後氮氣保護下加熱至105℃，然後稱取三甲基矽烷基-2-(氟磺醯基)二氟乙酸酯(50.00 g，199.78 mmol)緩慢加入至反應液中，加入完畢後再該溫度下繼續反應1 h。TLC跟蹤反應(乙酸乙酯：石油醚=10:1)，反應完畢後降溫至室溫，往反應液中加入乙酸乙酯(500 mL)和水(300 mL)，分離出水相，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得粗品，粗品柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=1:10)得目標化合物
52C(6.90 g， 28.52%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.07 – 8.04 (m, 2H), 7.59 – 7.55 (m, 1H), 7.46 – 7.43 (m, 2H), 4.51 – 4.49 (m, 2H), 3.95 – 3.93 (m, 2H), 3.78 – 3.59 (m, 1H), 1.69 – 1.35 (m, 2H)。
19F NMR (400MHz, CDCl
3): δ= -128.47 (d), -146.94 (d)。
第三步：
化合物
52C(6.90 g，28.49 mmol)於甲醇(50 mL)中，然後緩慢加入氫氧化鈉水溶液(4.56 g，113.96 mmol)[氫氧化鈉水溶液的配置：稱取4.56g氫氧化鈉固體溶於10毫升的純化水冷卻至室溫]，加入完畢後室溫攪拌2 h，TLC監控反應(PE：EA=10:1)。反應完畢後往反應液中加入水(50 mL)和乙酸乙酯(400 mL)，分離出水相，有機相用飽和食鹽水洗滌(300mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得目標化合物
52D(2.42g， 61.50%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.81 – 3.76 (m, 2H), 3.73 – 3.69 (m, 2H), 3.68 – 3.64 (m, 1H), 1.58 – 1.49 (m, 2H)。
19F NMR (400MHz, CDCl
3): δ= -128.62 (d), -146.91 (d)。
第四步：
化合物
52D(2.42 g，17.52 mmol，粗品)溶於二氯甲烷(80 mL)，然後加入三乙胺(3.55 g，35.04 mmol)，加入完畢後氮氣保護下降溫至0℃，然後將甲磺醯氯(2.41 g，21.02 mmol)緩慢加入到反應液中，加入完畢後室溫攪拌20 h。反應完畢後往反應液中加入二氯甲烷(100 ml)和純化水(100 mL)，分離出水相，有機相再用二氯甲烷(100 mL)洗滌，合併有機相，有機相再用飽和食鹽水(150 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得目標化合物粗品
52E(3.48 g，91.87%)該粗品直接用於後面反應。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.40 – 4.38 (m, 2H), 3.89 – 3.86 (m, 2H), 3.63 – 3.76 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.63 – 1.50 (m, 1H), 1.50 – 1.35 (m, 1H)。
第五步：
化合物
52E(3.48 g，16.10 mmol)溶於DMF(20 mL)中，稱取疊氮化鈉(3.14 g，48.30 mmol)加入到反應液中，加入完畢後加熱至60℃反應過夜。反應完畢後，往反應液中加入水(100 mL)，乙酸乙酯萃取(200 mL×3)，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(300 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後得目標化合物
52F粗品(2.05 g，78.05%)，該粗品直接用於下一步反應。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.82 – 3.74 (m, 2H), 3.72 – 3.64 (m, 1H), 3.44 – 3.41 (m, 2H), 1.68 – 1.39 (m, 2H)。
第六步：
化合物
52F(0.24 g，1.47 mmol)於乙酸乙酯(6 mL)，然後加入三苯基膦(0.579 g，2.20 mmol)，加入完畢後室溫攪拌16 h。反應完畢後往反應液中加入鹽酸二氧六環(2 mL)，然後繼續攪拌1 h，將反應液真空減壓濃縮得油狀物，然後加入乙酸乙酯(5 mL)溶解，溶解後加入反溶劑石油醚(5 mL)，加入完畢後室溫攪拌10 min，過濾，濾餅用混合溶劑(乙酸乙酯：石油醚=1:1)(5mL)洗滌，過濾乾燥後得目標化合物
52G的粗品鹽酸鹽(0.17g)該物質直接用於下一步反應。
第七步：
化合物
52G(0.39 g，1.24 mmol)於DMF(10 mL)中，然後依次加入HATU(0.67 g，1.75 mmol)和二異丙基乙胺(0.45 g，3.51 mmol)，加入完畢後室溫攪拌30 min，然後往反應液中加入5-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸鋰(0.16 g，1.17 mmol)(參考專利US2018141923 合成)，然後室溫攪拌18 h。反應完畢後將反應液緩慢加入到水中(50 mL)，然後乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(150 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得粗品，粗品柱層層析純化(沖提劑：乙酸乙酯：石油醚=3:1)後得目標化合物
52H(0.19 g，38%)。
LCMS m/z =427.2 [M+1]
+。
第八步：
化合物
52H(0.19 g，0.45 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)，然後室溫攪拌下加入鹽酸二氧六環溶液(5 mL)，加入完畢後室溫反應攪拌過夜，反應完畢後反應液直接濃縮乾得目標化合物
52I的鹽酸鹽(0.19 g)。該鹽酸鹽直接用於下一步反應。
LCMS m/z =327.1 [M+1]
+。
第九步：
化合物
52I(0.17 g，0.52 mmol)，化合物
1H(0.12 g，0.52 mmol)溶於DMF(5 mL)中，然後依次加入DIPEA(0.6 mL)和碘化鉀(0.17 g，1.04 mmol)，加料完畢後加熱至65℃反應1 h，反應完畢後往反應液中加入水(40 mL)然後加入乙酸乙酯(150 mL)萃取，然後分離出有機相，水相再用乙酸乙酯(100 mL×2)，合併有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌(150 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得粗品，粗品柱層層析純化(沖提劑及：二氯甲烷：甲醇=10:1)後得目標化合物(0.095 g，35.64%)。
LCMS m/z =513.2 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 8.57 – 8.38 (m, 2H), 8.29 – 8.28 (m, 1H), 7.85 – 7.83 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 – 7.38 (m, 1H), 4.11 – 3.82 (m, 1H), 3.77 – 3.62 (m, 4H), 3.50 – 3.46 (m, 2H), 3.41 – 3.33 (m, 4H), 2.57 – 2.54 (m, 6H), 1.73 – 1.62 (m, 1H), 1.57 – 1.48 (m, 1H), 1.20 – 1.17 (m, 3H)。
實施例53：
N-(2-環丙氧基乙基)-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶醯胺(化合物
53)
N-(2-cyclopropoxyethyl)-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)picolinamide
第一步：
超乾二氯甲烷(50 mL)於500 mL的三口瓶中，置換氮氣保護，然後加入二乙基鋅正己烷溶液(1.0M/L)(150 mL，150 mmol)，加入完畢後用乙腈乾冰浴降溫，內溫降至-40℃後往反應液中緩慢加入二碘甲烷的二氯甲烷溶液(26.78 g，100 mmol)(26.78 g二碘甲烷溶於20 mL二氯甲烷中)，加入完畢後-40℃攪拌30 min，然後將化合物
52B(9.61g，50mmol)(9.61g 化合物
52B溶於二氯甲烷(20 mL)中)溶液緩慢加入到反應液中，加入完畢後緩慢升溫至室溫，然後室溫攪拌過夜。反應完畢後往反應液中加入飽和氯化銨水溶液(200 mL)，然後在加入乙酸乙酯(600 mL)，過濾，濾液分離出水相，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得粗品，粗品柱層層析純化(沖提劑：乙酸乙酯：石油醚=1:15)後得目標化合物
53A(5.90 g， 57.21%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.07 – 8.05 (m, 2H), 7.57 – 7.53 (m, 1H), 7.45 – 7.42 (m, 2H), 4.47 – 4.45 (m, 2H), 3.85 – 3.83 (m, 2H), 3.40 – 3.37 (m, 1H), 0.65 – 0.54 (m, 2H), 0.52 – 0.48 (m, 2H)。
第二步：
化合物
53A(5.90 g，28.61 mmol)於甲醇(50 mL)中，然後緩慢加入配置好的氫氧化鈉水溶液(4.58g，114.44 mmol)[氫氧化鈉水溶液的配置：稱取4.58 g氫氧化鈉固體溶於10毫升的純化水冷卻至室溫待用]，加入完畢後室溫攪拌過夜，TLC監控反應(PE：EA=10:1)，反應完畢後往反應液中加入水(50 mL)和乙酸乙酯(150 mL×3)，分離出水相，有機相用飽和食鹽水洗滌(300 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得目標化合物
53B粗品(1.29 g，44.15%)，該粗品直接用於後面反應。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.72 – 3.69(m, 2H), 3.66 – 3.50 (m, 2H), 3.34 – 3.31 (m, 1H), 2.43 (s, 1H), 0.69 – 0.55 (m, 2H), 0.54 – 0.36 (m, 2H)。
第三步：
化合物
53B(1.29 g，12.63 mmol)溶於二氯甲烷(120 mL)中，然後加入三乙胺(3.83 g，37.89 mmol)，加入完畢後氮氣保護下降溫至0℃，然後緩慢加入甲基磺醯氯(1.74 g，15.12 mmol)，加入完畢後自然升溫至室溫攪拌過夜。反應完畢後往反應液中加入二氯甲烷(200 mL)和水(200 mL)，然後分離出有機相，水相再用二氯甲烷(200 mL)萃取一次，合併有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌(300 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後得目標化合物
53C粗品(1.77 g，77.76%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.36 – 4.34 (m, 2H), 378 – 3.76 (m, 2H), 337 – 3.35 (m, 1H), 3.04(2, 3H), 0.61 – 0.58 (m, 2H), 0.52 – 0.51 (m, 2H)。
第四步：
化合物
53C(1.77 g，9.82 mmol)溶於DMF(10 mL)中，然後稱取疊氮化鈉(1.92g，29.46 mmol)加入到反應液中，加入完畢後加熱至60℃反應過夜。反應完畢後，往反應液中加入水(50 mL)，乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(100 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得目標化合物
53D粗品(0.48 g， 38.45%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.77 – 3.60 (m, 2H), 3.40 – 3.26 (m, 3H), 0.63 – 0.59 (m, 2H), 0.52 – 0.50 (m, 2H)。
第五步：
化合物
53D(0.31 g，2.44 mmol)於乙酸乙酯(6 mL)，然後加入三苯基膦(0.770 g，2.94 mmol)，加入完畢後室溫攪拌16 h。反應完畢後往反應液中加入鹽酸二氧六環(2 mL)，然後繼續攪拌1 h，將反應液真空減壓濃縮得油狀物，然後加入乙酸乙酯(5 mL)溶解，溶解後加入反溶劑石油醚(5 mL)，加入完畢後室溫攪拌10 min，過濾，濾餅用混合溶劑(乙酸乙酯：石油醚=1:1)(5mL)洗滌，過濾乾燥後得目標化合物
53E的粗品鹽酸鹽(0.24 g)該物質直接用於下一步反應。
LCMS m/z =102.2 [M+1]
+。
第六步：
化合物
53E(0.24 g，2.08 mmol)於DMF(10 mL)中，然後依次加入HATU(0.99 g，2.49 mmol)和二異丙基乙胺(0.54 g，4.16 mmol)，加入完畢後室溫攪拌30 min，然後往反應液中加入5-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸鋰(0.65 g，2.08 mmol)(參考專利US2018141923 合成)，然後室溫攪拌18 h。反應完畢後將反應液緩慢加入到水中(50 mL)，然後乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(150 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得粗品，粗品柱層層析純化(沖提劑：乙酸乙酯：石油醚=3:1)後得目標化合物
53F(0.19 g，24%)。
LCMS m/z =391.2 [M+1]
+。
第七步：
化合物
53F(0.19 g，0.49 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)，然後室溫攪拌下加入鹽酸二氧六環溶液(5 mL)，加入完畢後室溫反應攪拌過夜，反應完畢後反應液直接濃縮乾得目標化合物
53G的鹽酸鹽(0.15 g)。該鹽酸鹽直接用於下一步反應。
LCMS m/z =291.2 [M+1]
+。
第八步：
化合物
53G(0.15 g，0.52 mmol)，化合物
1H(0.10g，0.45mmol)溶於DMF(5 mL)中，然後依次加入DIPEA(0.5 mL)和碘化鉀(0.03 g，0.21 mmol)，加料完畢後加熱至80℃反應3 h，反應完畢後往反應液中加入水(40 mL)然後加入乙酸乙酯(150 mL)萃取，然後分離出有機相，水相再用乙酸乙酯(100 mL×2)，合併有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌(150 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後柱層析純化(沖提劑：二氯甲烷：甲醇=10:1)後得粗品，進一步製備HPLC純化得到目標化合物
53(25.1 mg，10.20%)。
LCMS m/z = 477.3 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.70 – 3.68 (m, 2H), 3.58 – 3.57 (m, 2H), 3.43 – 3.33 (m, 4H), 2.70 (s, 6H), 1.32 – 1.28 (m, 3H), 0.56 (s, 2H), 0.49 – 0.48 (m, 2H)。
實施例54
N-環丙基-5-(4-((7-乙基-6-氧代-5,6-二氫-1,5-萘啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)吡啶醯胺(
化合物 54)
N-cyclopropyl-5-(4-((7-ethyl-6-oxo-5,6-dihydro-1,5-naphthyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)picolinamide
第一步：
將
3A(2.16 g，10 mmol)，N-Boc-哌嗪-d8(2.03 g，11 mmol)溶解到1,4-二氧六環(100 mL)中，加入碳酸銫(6.5 g，20 mmol)和RuPhos-Pd-G3(253 mg，0.3 mmol)，氮氣保護下100℃反應過夜，LCMS檢測反應完全後停止反應，冷卻至室溫，過濾收集濾液，濾渣用乙酸乙酯洗滌（20 mL×3），濃縮濾液，加入少量無水乙醇，加熱溶解，再加入大量石油醚，冷卻後收集析出的晶體，得到標題化合物
54A(2.47 g，73.4%)。
LC-MS (ESI): m/z= 330.2 [M+H]
+。
第二步：
將化合物
54A(400 mg，1.24 mmol)溶解到四氫呋喃(10 mL)和水(1 mL)中，加入氫氧化鋰(30 mg，1. 24 mmol)，室溫下攪拌反應2 h，減壓蒸餾除去溶劑，加水稀釋，用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾，, 向所得固體中加入DMF(10 mL)，攪拌下加入HATU(565 mg，1.49 mmol)，室溫攪拌，待固體完全溶解，加入DIEPA(2 mL)，最後加入過量環丙胺，室溫下攪拌過夜，LCMS監測反應完全後向體系中加入乙酸乙酯(50 mL)，水洗(50 mL×4)，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸乾，使用矽膠色譜柱分離(PE:EA=1:0~1:1)得到標題化合物
54B(319 mg，72.2%)。
LC-MS (ESI): m/z= 355.2 [M+H]
+。
第三步：
將
54B(309 mg，0.89 mmol)溶解於甲醇(5 mL)中，加入鹽酸二氧六環 (5 mL，4M)溶液，室溫下反應2小時，旋乾得到標題化合物
54C(200 mg，粗品)。
LC-MS (ESI): m/z= 255.2 [M+H]
+。
第四步：
將
1H(120 mg，0.48 mmol)、
54C(200 mg，0.81 mmol)溶解於無水乙腈(10 mL)中，加入碘化鉀(8 mg，0.05 mmol)和DIPEA (0.5 mL)，經氮氣置換後，於80°C下反應8小時，LCMS檢測原料反應完全，將體系濃縮，加入碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)，使用DCM:MeOH=10:1的混合溶液(10 mL × 3)萃取，合併有機相，使用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後過柱(DCM:MeOH=1:0~10:1)得到化合物
54(81 mg，39.4%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ 11.83 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.35 – 8.13 (m, 2H), 7.91 – 7.69 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.97 –2.74 (m, 1H), 2.67 –2.52 (m, 2H), 1.33 – 1.06 (m, 3H), 0.81 – 0.46 (d, 4H)。
LC-MS (ESI): m/z= 441.2 [M+H]
+。
生物測試
1
、
PARP1
酶活性測試實驗
PARP1化學螢光檢測試劑盒購自BPS Bioscience。將試劑盒中的組蛋白溶液用1X PBS稀釋5倍，取25 μL組蛋白稀釋液至微孔板中，於4 °C培養過夜。培養結束後，PBST(0.05% Tween-20)洗板3次，取100 μL封閉液至微孔板中，於25 °C培養90分鐘；培養結束後，PBST洗板3次。取測試緩衝液稀釋的不同濃度的化合物2.5 μL和12.5 μL底物混合溶液(1.25 μL10X PARP 測試緩衝液；1.25 μL10X PARP 測試混合液；2.5 μL Activated DNA，7.5 μL雙蒸水)至微孔板。將PARP1酶稀釋到2 ng/μL，取10 μL至微孔板，反應體系於25 °C培養60分鐘；
培養結束後，PBST洗板3次。將Streptavidin-HRP用封閉液稀釋50倍，然後取25 μL至微孔板，於25 °C培養30分鐘。培養結束後，PBST洗板3次，按照1:1(v/v)混勻ELISA ECL 底物A和底物B，取50 μL至微孔板，讀取化學發光值。
根據式1計算抑制率，其中RLUsample為化合物孔讀值，RLUmax為溶劑對照孔讀值，RLUmin為不含PARP1酶對照孔讀值，使用GraphPad Prism軟體通過四參數(log(inhibitor) vs. response -- Variable slope)進行曲線擬合併計算IC
50值。
Inhibition% =(1-(RLUsample-RLUmin)/(RLUmax-RLUmin))×100% (式1)
測試結果：本發明化合物在體外對PARP-1酶活性具有顯著抑制作用，實施例化合物對PARP-1酶活的IC
50值小於100μM。其中，部分實施例的測試結果如表 1 所示：
表1 PARP-1酶活
| 化合物 | IC 50(nM) |
| 1 | 3.66 |
| 2 | 2.01 |
| 3 | 1.33 |
| 4 | 0.67 |
| 6 | 0.56 |
| 7 | 0.32 |
| 8 | 0.58 |
| 9 | 0.73 |
| 10 | 0.56 |
| 11 | 0.54 |
| 12 | 1.6 |
| 13 | 0.76 |
| 14 | 0.71 |
| 15 | 0.65 |
| 16 | 0.51 |
| 17 | 0.35 |
| 18 | 0.33 |
| 19 | 0.29 |
| 20 | 0.32 |
| 21 | 0.31 |
| 22 | 0.51 |
| 23 | 0.67 |
| 24 | 0.73 |
| 25 | 0.88 |
| 26 | 0.48 |
| 27 | 0.75 |
| 29 | 0.45 |
| 30 | 0.45 |
| 31 | 1.7 |
| 32 | 2.0 |
| 33 | 0.74 |
| 34 | 0.66 |
| 35 | 0.97 |
| 36 | 0.58 |
| 37 | 0.96 |
| 38 | 0.70 |
| 39 | 0.77 |
| 40 | 0.61 |
| 41 | 0.84 |
| 42 | 0.67 |
| 43 | 0.93 |
| 44 | 0.92 |
| 45 | 0.73 |
| 46 | 0.56 |
| 48 | 0.35 |
| 50 | 0.69 |
| 51 | 0.66 |
結論：本發明化合物在體外對PARP-1酶活性具有顯著抑制作用。
2、PARP2、PARP5A、PARP5B、PARP6、PARP7、PARP14與PARP15酶活性測試實驗
PARP2、PARP5A、PARP5B、PARP6、PARP7、PARP14與PARP15化學螢光檢測試劑盒均購自BPS Bioscience。將試劑盒中的組蛋白溶液用1X PBS稀釋5倍，取25 μL組蛋白稀釋液至微孔板中，於4 °C培養過夜。培養結束後，PBST(0.05% Tween-20)洗板3次，取100 μL封閉液至微孔板中，於25 °C培養90分鐘；培養結束後，PBST洗板3次。取2.5 μL測試緩衝液稀釋的化合物4和5 μL底物混合溶液至微孔板。取5 μL稀釋後的PARP酶至微孔板，反應體系於25 °C培養60分鐘。
培養結束後，PBST洗板3次。將Streptavidin-HRP用封閉液稀釋50倍，然後取25 μL至微孔板，於25 °C培養30分鐘。培養結束後，PBST洗板3次，按照1:1(v/v)混勻ELISA ECL 底物A和底物B，取25 μL至微孔板，讀取化學發光值。
根據公式[(1-(RLU
sample-RLU
min)/(RLU
max-RLU
min))×100%]計算抑制率，其中RLU
sample為化合物孔讀值，RLU
max為溶劑對照孔讀值，RLU
min為不含PARP1酶對照孔讀值，使用GraphPad Prism軟體通過四參數(log(inhibitor) vs. response -- Variable slope)進行曲線擬合併計算IC
50值。
測試結果：本發明的化合物4在體外對PARP2酶活性的抑制作用較弱，其對應的IC
50值為27.47 nM；化合物4在體外對PARP5A、PARP5B、PARP6、PARP7、PARP14與PARP15酶活性的抑制作用很弱，對應的IC
50值均大於500 nM。具體的測試結果如表2 所示。
表2 PARP2、PARP5A、PARP5B、PARP6、PARP7、PARP14與PARP15酶活
| 化合物 | PARP酶 | IC 50(nM) |
| 4 | PARP2 | 27.47 |
| 4 | PARP5A | 6076 |
| 4 | PARP5B | 576 |
| 4 | PARP6 | 6860 |
| 4 | PARP7 | 5356 |
| 4 | PARP14 | 7064 |
| 4 | PARP15 | 4304 |
結論：本發明的化合物4在體外對PARP2、PARP5A、PARP5B、PARP6、PARP7、PARP14與PARP15酶活性的抑制作用遠弱於對PARP1的抑制作用，表明其具有良好的PARP1抑制選擇性。
3、PARP1 DNA-Trap測試
PARP trap™ 檢測試劑盒（Cat# 78317）購自BPS bioscience。用1× PARP trap測試緩衝液將帶GST標籤的PARP1 (Cat# 80501) 與螢光標記的DNA (Cat# 78273)分別稀釋至3.2與0.555 nM。化合物用DMSO配製成10 mM儲備溶液，並進行梯度稀釋。用Echo 將100 nL的化合物轉移至384反應板中，將4 μL 螢光標記的DNA溶液與4 μL PARP1溶液添加到反應孔中，離心後室溫培養60分鐘。將2 μL 1× NAD+溶液添加到每個反應孔中，並在25 ºC條件下培養60分鐘。使用BMG酶標儀讀取螢光偏振（FP）信號。獲得資料按公式[(FP
陰性對照– FP
化合物) / (FP
陰性對照– FP
陽性對照) ×100%] 處理獲得化合物的啟動率。使用GraphPad Prism軟體通過四參數非線性擬合獲得EC
50值。
PARP2 DNA-Trap
測試
PARP trap™ 檢測試劑盒（Cat# 78317）購自BPS bioscience。用1× PARP trap測試緩衝液將帶GST標籤的PARP2 (Cat# 80502) 與螢光標記的DNA (Cat# 78297)分別稀釋至34與0.555 nM。化合物用DMSO配製成10 mM儲備溶液，並進行梯度稀釋。用Echo 將100 nL的化合物轉移至384反應板中，將4 μL 螢光標記的DNA溶液與4 μL PARP2溶液添加到反應孔中，離心後室溫培養60分鐘。將2 μL 1× NAD+溶液添加到每個反應孔中，並在25 ºC條件下培養60分鐘。使用BMG酶標儀讀取螢光偏振（FP）信號。獲得資料按公式 [(FP
陰性對照– FP
化合物) / (FP
陰性對照– FP
陽性對照) ×100%] 處理獲得化合物的啟動率。使用GraphPad Prism軟體通過四參數非線性擬合獲得EC
50值。
表3 PARP DNA-Trap
| 化合物 | PARP DNA-Trap | EC 50(nM) | Emax |
| 4 | PARP1 DNA-Trap | 1.71 | 84.01% |
| 4 | PARP2 DNA-Trap | 9720 | 50.95% |
結論：本發明的化合物4在體外具有良好的PARP1 DNA-Trap活性，對PARP2 DNA-Trap活性遠弱於PARP1 DNA-Trap活性，表明其具有良好的PARP1 DNA-Trap選擇性。
4、MDA-MB-436細胞活性測試實驗
乳腺瘤細胞MDA-MB-436，購置於ATCC，培養基為Leibovitz's L-15 +10%FBS，培養於37 ºC、無CO
2孵箱中。第一天收集處於指數生長期的細胞，用培養基將細胞懸液調整到4000個/135 µL。每孔加135 µL細胞懸液於96-孔細胞培養板，培養過夜。第二天，加入不同濃度的化合物，置於孵箱中培養培養7天。培養結束後，按照CellTiter-Glo試劑盒(Promega，G7573)操作說明，每孔加入75 µL預先融化並平衡到室溫的CTG 溶液，用微孔板震盪器混勻2分鐘，於室溫放置10分鐘後用Envision2104讀板儀(PerkinElmer)測定螢光信號值。抑制率使用式(1)計算，其中RLU
compound為藥物處理組的讀數，RLU
control為溶劑對照組的平均值，RLU
blank為無細胞孔平均值。應用GraphPad Prism軟體，計算IC
50值。
Inh.% = (1– (RLU
compound– RLU
blank) / (RLU
control– RLU
blank))×100% (式1)
測試結果: 本發明化合物對乳腺瘤細胞MDA-MB-436具有顯著抑制作用，IC
50值小於100nM，進一步的IC
50值小於50nM，更進一步的IC
50值小於20nM，最優異的IC
50值小於10nM。10 µM下對乳腺瘤細胞MDA-MB-436最大抑制率高達70%以上，進一步的高達80%以上，進一步90%，最優的95%以上。其中，部分實施例結果如表4所示。
表4 MDA-MB-436細胞抑制活性
| 化合物 | IC 50(nM) | Max inh.% 10 µM |
| 4 | 2 | 89.4 |
| 6 | 10 | 85.7 |
| 9 | 6 | 86.2 |
| 10 | 17 | 94.2 |
| 11 | 6 | 85.2 |
| 22 | 12 | 89.4 |
| 23 | 1.4 | 84.2 |
| 24 | 9 | 82.3 |
| 25 | 16 | 99.0 |
| 26 | 18 | 86.3 |
| 33 | 3.1 | 90.0 |
| 34 | 16.5 | 81.9 |
| 35 | 9.8 | 90.4 |
| 37 | 18.9 | 93.7 |
| 38 | 17.6 | 98.8 |
| 39 | 1.2 | 99.1 |
| 40 | 5.6 | 99.3 |
| 41 | 2.3 | 92.1 |
| 42 | 24.1 | 84.1 |
| 50 | 3.0 | 92.9 |
| 51 | 8.5 | 95.6 |
| 52 | 3.1 | 92.4 |
| 53 | 2.2 | 90.6 |
結論：本發明化合物對乳腺瘤細胞MDA-MB-436具有較好的抑制活性。
5、MDA-MB-231細胞增殖抑制測試
購自ATCC的人乳腺癌MDA-MB-231細胞置於DMEM完全培養基（添加10%胎牛血清與1%雙抗）中，在37 ºC、5% CO
2條件下培養。收集處於指數生長期的細胞，用培養基將細胞懸液調整到1500個/135 µL。每孔加135 µL細胞懸液於96孔細胞培養板，培養過夜。第二天，加入不同濃度的化合物，置於孵箱中培養培養7天。培養結束後，按照CellTiter-Glo試劑盒（Promega，Cat# G7573）操作說明，每孔加入75 µL預先融化並平衡至室溫的CTG 溶液，用微孔板震盪器混勻2分鐘，於室溫放置10分鐘後用Envision 2104讀板儀（PerkinElmer）測定螢光信號值。按公式 [(1– (RLU
compound– RLU
blank) / (RLU
control– RLU
blank))×100%] 計算細胞增殖抑制率。使用GraphPad Prism軟體通過四參數非線性擬合獲得IC
50值。
表5 MDA-MB-231細胞抑制活性
| 化合物 | IC 50(µM) | Max inh.% 10 µM |
| 4 | 15.89 | 66.80 |
結論：本發明化合物對BRCA WT細胞MDA-MB-231抑制活性弱，表明其具有良好的細胞選擇性。
6、大鼠藥代動力學測試
1.1試驗動物：雄性SD大鼠，220 g左右，6~8周齡，6隻/化合物。購於成都達碩實驗動物有限公司。
1.2試驗設計：試驗當天，6隻SD大鼠按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14h，給藥後4h給食。
表6. 給藥信息
| 組別 | 數量 | 給藥信息 | |||||
| 雄性 | 測試化合物 | 給藥劑量 (mg/kg) | 給藥濃度(mg/mL) | 給藥體積(mL/kg) | 採集樣本 | 給藥方式 | |
| G1 | 3 | 化合物4 | 2.5 | 0.5 | 5 | 血漿 | 靜脈 |
| G2 | 3 | 10 | 1 | 10 | 血漿 | 灌胃 |
注：靜脈給藥溶媒: 10%DMA+10%Solutol+80%Saline；灌胃給藥溶媒：5%DMSO+30%PEG400+65%(20%SBE-CD)
（DMA：二甲基乙醯胺；Solutol：聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯；Saline：生理鹽水；DMSO：二甲基亞碸；SBE-CD：β環糊精）
於給藥前及給藥後異氟烷麻醉經眼眶取血0.15mL，置於EDTAK2離心管中，5000rpm，4℃離心10min，收集血漿。靜脈組和灌胃組采血時間點均為：0, 5, 15, 30min, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h。分析檢測前，所有樣品存於-80℃，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。其中，部分實施例測試結果如表7所示。
表7測試化合物在大鼠血漿中的藥代動力學參數
| 測試化合物 | 給藥方式 | CL(mL/min/kg) | Vdss(L/kg) | AUC0-t(hr*ng/mL) | F (%) |
| 化合物4 | i.v. (2.5 mg/kg) | 0.896±0.097 | 0.236±0.022 | 46601±4753 | - |
| i.g. (10 mg/kg) | - | - | 184171±72260 | 98.8±39 |
-：不適用。
結論： 化合物4具有良好的大鼠體內藥代動力特徵。
7、小鼠MDA-MB-436皮下體內移植瘤模型
人乳腺癌MDA-MB-436細胞置於Leibovitz's L-15培養基（添加10 μg/mL胰島素、16 μg/mL谷胱甘肽、10%胎牛血清和1%雙抗），在37 °C條件下培養。一周兩次用胰酶進行常規消化處理傳代。當細胞飽和度為80% - 90%，數量達到要求時，收取細胞，計數後接種。將 0.2 mL（10 × 10
6個）MDA-MB-436細胞（加基質膠，體積比為1:1）皮下接種於BALB/c 裸小鼠（來源於北京維通利華實驗動物技術有限公司）的右後背，腫瘤平均體積達到約180 mm
3時開始分組給藥（記為Day0）。溶媒組給予5% DMSO、30% PEG400與65%的20%磺丁基-β-環糊精溶液，給藥組給予化合物4（Day0-Day10: 1 mg/kg; Day11-Day28: 0.1 mg/kg），給藥頻率為每天一次，給藥週期為29天，設置停藥觀察期14天。分組後開始每週兩次用遊標卡尺測量腫瘤直徑，腫瘤體積的計算公式為：V = 0.5 × a × b
2，a和b分別表示腫瘤的長徑和短徑。化合物4的抑瘤療效用TGI (%)=[1– (某處理組給藥結束時平均瘤體積–該處理組開始給藥時平均瘤體積)/(溶劑對照組治療結束時平均瘤體積–溶劑對照組開始治療時平均瘤體積)]×100% 進行評價。腫瘤生長曲線與動物體重變化曲線分別如圖1與圖2所示。
測試結果：給藥28天后，給予化合物4組的TGI為119%；停藥後給予化合物4組的動物腫瘤未再次生長。給予化合物4組的動物體重無明顯降低。
結論：在小鼠MDA-MB-436皮下體內移植瘤模型中，本發明的化合物4具有良好的腫瘤生長抑制以及誘導腫瘤消退的藥效，且耐受性良好。
無
圖1表示小鼠MDA-MB-436皮下體內移植瘤模型的腫瘤生長曲線；
圖2表示小鼠MDA-MB-436皮下體內移植瘤模型的動物體重變化曲線。
Claims (16)
- 一種式(I)所示的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，(I) X選自CR x、C(R x) 2、O、N或NR x； Y選自N、C或CH；
表示單鍵或者雙鍵； v選自1、2或3； X 1、X 2、X 3各自獨立選自N或CR x；條件是，當
表示雙鍵，v選自1時，X、X 1、X 2、X 3不同時選自CR x； X 4選自O或者S； X 5獨立選自N或CR x； 每個R x各自獨立地選自H、D、鹵素、氰基、氨基、羥基、-SF 5、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12環烷基或-(CH 2) r-(3-12員雜環烷基)；或者同一個碳原子上的兩個R x一起形成=O； R 1選自鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、-(CH 2) r-C 3-12環烷基或-(CH 2) r-(3-12員雜環烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個選自D、鹵素、氰基、氨基、羥基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基的基團取代； 每個r各自獨立選自0、1、2或3； R 2、R 3各自獨立選自H、D、鹵素、氰基、氨基、羥基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、氘代C 1-6烷氧基或C 1-6烷基；或者R 2、R 3與所連接的碳原子一起形成C 3-5員環烷基或4-5員雜環烷基； R 4選自D、鹵素、氰基、氨基、羥基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基或氘代C 1-6烷氧基；或者同碳原子上的兩個R 4與所連接碳原子一起形成=O； R 5選自D、鹵素、氰基、氨基、羥基、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基； q選自0、1、2或3；p選自0、1、2或3； B環為含有1-2個氮原子的5-6員飽和單環雜環烷、含有1-2個氮原子的5-6員部分不飽和單環雜環烷、含有1-4個氮原子的6-8員飽和雜環橋環、含有1-4個氮原子的5-10員飽和的雜環並環、或者含有1-4個氮原子的5-11員飽和的雜環螺環； A環選自含有1-5個氮、氧、硫原子的5員單環雜芳環、含有2-5個氮、氧、硫原子的6員單環雜芳環或2-吡啶基，所述的雜芳環、2-吡啶基進一步被1個選自R a的取代基取代；或者 A環選自含有1-5個氮、氧、硫原子的7-10員雙環雜芳環或7-10員雙環芳環，所述的雜芳環、芳環任選進一步被1-3個選自R b的取代基取代；或者選自
、
、
或
； R 5a選自氰基、氨基、羥基、-SF 5、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基； R a選自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(=S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、含有1-4個氮、氧、硫原子的4-7員單環雜環烷基或3-7員單環環烷基，所述的雜芳基、雜環烷基、環烷基任選進一步被1-3個選自D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基的取代基所取代； R b選自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(=S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、=O、D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 3-12環烷基、3-12員雜環烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基； R c選自-C(O)R a2、-NHR a2、-C(O)N(R a2) 2、-C(O)NHR a2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)R a2、-NR a1R a2、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(=S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、含有1-4個氮、氧、硫原子的4-7員單環雜環烷基或3-7員單環環烷基，所述的雜芳基、雜環烷基、環烷基任選進一步被1-3個選自D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基的取代基所取代； R a1各自獨立地選自H、D、C 1-6烷基、C 3-12環烷基、3-12員雜環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1-3個選自鹵素、氘或C 1-6烷基的取代基取代； R a2各自獨立地選自C 3-12環烷基、3-12員雜環烷基、C 1-6烷基-C 3-12環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-C 3-6環烷基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷基、或氘代C 1-6烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1-3個選自鹵素、氘、C 1-6烷基、氘代C 1-6烷基或苯基的取代基取代； 作為選擇，2個R a2與連接的N原子一起形成4-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個選自鹵素、氘、C 1-6烷基的取代基取代； 無特別說明時，以上所述的雜環烷、雜環烷基、雜芳基、雜芳環含有1-5個選自氮、氧、硫的雜原子。
- 根據請求項1所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，具有式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)結構：(II)
(III)
(IV)
(V)
(VI) X選自CR x或N，條件是，X、X 1、X 2不同時選自CR x。
- 根據請求項1-2任一項所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，其中， 每個R x各自獨立地選自H、D、鹵素、氰基、氨基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-(CH 2) r-C 3-6單環環烷基或-(CH 2) r-(4-6員單環雜環烷基)； R 1選自鹵素、硝基、氰基、氨基、羥基、-SF 5、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-(CH 2) r-C 3-6單環環烷基、-(CH 2) r-C 5-9螺環環烷基、-(CH 2) r-(4-6員單環雜環烷基) 或-(CH 2) r-(5-9員螺環雜環烷基)，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基任選進一步被1-3個選自D、F、Cl、氰基、氨基、羥基、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基的基團取代； R 2、R 3各自獨立選自H、D、鹵素、氰基、氨基、羥基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、羥基C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、鹵代C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、氘代C 1-4烷氧基或C 1-4烷基；或者R 2、R 3與所連接的碳原子一起形成3員環烷基、4員環烷基、5員環烷基、4員雜環烷基、或者5員雜環烷基； R 5選自D、鹵素、氰基、氨基、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基； R 5a選自氰基、氨基、羥基、-SF 5、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基； A環選自含有1-5個氮、氧、硫原子的5員單環雜芳環、含有2-5個氮、氧、硫原子的6員單環雜芳環或2-吡啶基，所述的雜芳環、2-吡啶基進一步被1個選自R a的取代基取代；或者 A環選自含有1-5個氮、氧、硫原子的7-10員雙環雜芳環或7-10員雙環芳環，所述的雜芳環、芳環任選進一步被1個選自R b的取代基取代； R a選自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(=S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-4個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、含有1-4個氮、氧、硫原子的4-7員單環雜環烷基或3-7員單環環烷基，所述的雜芳基、雜環烷基、環烷基任選進一步被1-3個選自D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基的取代基所取代； R b選自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(=S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、=O、D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 3-6單環環烷基、C 5-9螺環環烷基、4-6員單環雜環烷基、5-9員螺環雜環烷基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、鹵代C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基； R c選自-C(O)R a2、-NHR a2、-C(O)N(R a2) 2、-C(O)NHR a2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)R a2、-NR a1R a2、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(=S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、含有1-4個氮、氧、硫原子的4-7員單環雜環烷基、或3-7員單環環烷基，所述的雜芳基、雜環烷基、環烷基任選進一步被1-3個選自D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC 1-4烷基、-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基的取代基取代； 每個R a1各自獨立地選自H、C 1-4烷基、C 3-5單環烷基、C 5-9螺環環烷基、4-6員單雜環烷基、5-9員螺環雜環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、鹵代C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基任選被1-3個選自鹵素、氘、C 1-2烷基的取代基取代； 每個R a2各自獨立地選自C 3-5單環烷基、C 1-2烷基- C 3-5單環烷基、C 5-9螺環環烷基、C 5-9橋環環烷基、4-6員單雜環烷基、5-9員螺環雜環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、C 1-4烷基-O-C 3-4環烷基、鹵代C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1-3個選自鹵素、氘、C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、苯基的取代基取代； 作為選擇，2個R a2與連接的N原子一起形成4-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個選自鹵素、氘、C 1-2烷基的取代基取代； 每個r各自獨立選自0、1或2； p選自0、1或2。
- 根據請求項3所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，其中， R x獨立地選自H、D； R 1選自氰基、C 1-2烷基、C 2-3烯基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基或C 3-4單環環烷基，所述的烷基任選進一步被1-3個選自D、F、Cl、氰基、氨基或羥基的基團取代； R 2、R 3各自獨立選自H或D； R 5選自D、F、Cl、氰基、氨基、羥基、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、鹵代C 1-2烷基、鹵代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基； R 5a選自氰基、氨基、羥基、-SF 5、C 1-2烷氧基、鹵代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基； R a選自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(=S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-4個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、含有1-4個氮、氧、硫原子的4-5員單環雜環烷基、或3-5員單環環烷基，所述的雜芳基、雜環烷基、環烷基選進一步被1-3個選自D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-2烷基、鹵代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、鹵代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基的取代基所取代； R b選自-C(O)N(R a1) 2、-NR a1C(O)R a1、=O、D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-2烷基) 2、C 1-2烷基、C 3-4單環環烷基、4-5員單環雜環烷基、C 1-2烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、鹵代C 1-2烷基、鹵代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基； R c選自-C(O)R a2、-NHR a2、-C(O)N(R a2) 2、-C(O)NHR a2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)R a2、-NR a1R a2、-NR a1C(O)N(R a1) 2、-C(=S)N(R a1) 2、-S(O) 2N(R a1) 2、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、含有1-4個氮、氧、硫原子的4-5員單環雜環烷基、或3-5員單環環烷基，所述的雜芳基、雜環烷基、環烷基任選進一步被1-3個選自D、鹵素、氰基、羥基、氨基、-NHC 1-2烷基、-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、C 1-2烷氧基、鹵代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基的取代基所取代； 每個R a1各自獨立地選自H、C 1-4烷基、C 3-5單環烷基、C 5-9螺環環烷基、4-6員單雜環烷基、5-9員螺環雜環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、鹵代C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1-3個選自鹵素、氘、C 1-2烷基的取代基取代； R a2各自獨立地選自C 3-5單環烷基、C 1-2烷基-C 3-5單環烷基、C 5-9螺環環烷基、C 5-9橋環環烷基、4-6員單雜環烷基、5-9員螺環雜環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、C 1-4烷氧基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、C 1-3烷基-O-C 3-4環烷基、鹵代C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷氧基、氘代C 1-4烷基、或氘代C 1-4烷氧基，所述的環烷基、雜環烷基、雜芳基任選被1-3個選自鹵素、氘、C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基、苯基的取代基取代； 作為選擇，2個R a2與連接的N原子一起形成4-6員雜環烷基，所述的雜環烷基任選被1-3個選自鹵素、氘、C 1-2烷基的取代基取代； 每個r各自獨立選自0或1。
- 根據請求項2所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，其中，選自
。 - 根據請求項2所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，其中，選自
。 - 根據請求項2任一項所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，其中，選自
、
、
、
、或
。
- 根據請求項1所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，具有式(VI-1)結構:(VI-1)， 其中A環選自含有1-5個氮、氧、硫原子的5員單環雜芳環，所述的雜芳環進一步被1個選自R a的取代基取代；或者 A環選自含有1-5個氮、氧、硫原子的8、9、10員雙環雜芳環，所述的雜芳環任選進一步被1-2個選自R b的取代基取代； R 5選自鹵素； R a選自-C(O)N(R a1) 2、-C(O)NHR a2、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)R a2、-NR a1C(O)OR a1或-NR a1C(O)N(R a1) 2； R b選自C 1-2烷基、鹵代C 1-2烷基或=O； 每個R a1各自獨立地選自H、C 1-2烷基、C 3-5單環烷基或含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基，所述的環烷基、雜芳基任選被1-3個選自鹵素、氘或C 1-2烷基的取代基取代； 每個R a2各自獨立地選自C 3-5單環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、4-6員單雜環烷基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、C 1-3烷基-O-C 3-4環烷基、C 1-2烷基-C 3-5環烷基或C 5-9螺環環烷基，所述的環烷基、雜芳基、雜環烷基任選被1-3個選自鹵素、氘、C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基或苯基的取代基取代； p選自0或1。
- 根據請求項1所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，具有式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)結構：(II-1)
(II-2)
(II-3)
(II-4)。
- 根據請求項9所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，其中， R c選自-C(O)NHR a2、-NR a1C(O)R a1、-NR a1C(O)R a2、-NR a1C(O)OR a1、-NR a1C(O)N(R a1) 2或含有1-4個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基，所述的雜芳基任選進一步被1-2個選自D、F、Cl、氰基、羥基、氨基、C 1-2烷基、鹵代C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、鹵代C 1-2烷氧基、氘代C 1-2烷基、或氘代C 1-2烷氧基的基團取代； R 5各自獨立選自D、F、Cl、氰基、C 1-2烷基、鹵代C 1-2烷基或氘代C 1-2烷基； p選自0或1； 每個R a1各自獨立地選自H、C 1-2烷基、C 3-5單環烷基或含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基，所述的環烷基、雜芳基任選被1-3個選自鹵素、氘、C 1-2烷基的取代基取代； 每個R a2各自獨立地選自C 3-5單環烷基、含有1-5個氮、氧、硫原子的5-6員單環雜芳基、4-6員單雜環烷基、C 1-2烷基-O-C 1-2烷基、C 1-3烷基-O-C 3-4環烷基、C 1-2烷基-C 3-5環烷基、C 5-9螺環環烷基或C 5-9橋環環烷基，所述的環烷基、雜芳基、雜環烷基任選被1-3個選自鹵素、氘、C 1-2烷基、氘代C 1-2烷基或苯基的取代基取代。
- 根據請求項1所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物選自以下結構之一：
。
- 一種藥物組合物，含有請求項1-11任意一項所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的輔料和/或載體。
- 一種使用請求項1-11任意一項所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，或者請求項12所述的組合物在製備治療/預防PARP-1介導的疾病的藥物中的用途。
- 根據請求項13所述的用途，其中，PARP-1介導的疾病為癌症。
- 一種藥物組合物或藥物製劑，所述的藥物組合物或藥物製劑包含1-1440mg的請求項1-11任意一項所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的輔料和/或載體。
- 一種用於治療哺乳動物的疾病的方法，所述方法包括給予個體治療有效量的請求項1-11任意一項所述的化合物，其立體異構體、氘代物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的輔料和/或載體，治療有效量較佳1-1440mg，所述的疾病較佳癌症，進一步，所述癌症較佳卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌。
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