CN117157292A - Kras g12d抑制剂和其用途 - Google Patents

Abstract

提供了可用作KRas G12D抑制剂的具有式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)的化合物以及包含这些化合物的药物组合物和这些化合物在制备用于抑制KRas G12D活性或治疗癌症的药物中的用途。

Description

KRAS G12D抑制剂和其用途

技术领域

本公开总体上涉及可用作KRAS G12D抑制剂的新型化合物以及包含这些化合物的药物组合物和通过施用这些化合物或所述药物组合物进行治疗的方法。

背景技术

RAS是最著名的原癌基因之一。它的功能获得突变发生在大约30％的人类癌症中。作为最常见的突变的RAS同种型，KRAS(Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物)在过去几年中得到了广泛的研究。KRAS和高度相关的NRAS和HRAS GTP酶使鸟苷三磷酸(GTP)水解成鸟苷二磷酸(GDP)。其通过在活性的GTP结合构象与非活性的GDP结合构象之间循环来控制多种细胞功能(Hobbs,G.A.等人,《细胞科学杂志(J.Cell Sci.)》129,1287-1292.(2016))。

KRAS是一种重要的已被证明可驱动肿瘤发生的致癌基因(G G Jinesh等人,《致癌基因(Oncogene)》第37卷,第839-846页(2018))。KRAS还调节许多遗传调节机制，并形成大的肿瘤发生网络。KRAS基因编码21 kDa蛋白，所述蛋白被称为KRAS，是RAS/MAPK通路的一部分。KRAS蛋白是一种GTP酶，这意味着其可以以高亲和力与鸟苷核苷酸GDP和鸟苷-三磷酸(GTP)结合，并使GTP水解成GDP(Dhirendra K.Simanshu等人,《细胞(Cell)》2017年6月29日；170(1):17-33)。GDP/GTP循环受到多种多结构域蛋白家族的严格调节：鸟苷核苷酸交换因子(GEF)和GTP酶激活蛋白(GAP)。GEF刺激GDP的解离和随后的GTP缔合，从而激活RAS蛋白，而GAP则加速内在GTP水解，从而将RAS转化为其非活性状态(Dhirendra K.Simanshu等人,《细胞》2017年6月29日；170(1):17-33)。KRAS的GTP结合形式被认为是活性形式，并且下游信号传导效应因子与KRAS的GTP结合形式特异性地结合。当KRAS蛋白与GDP结合时，所述KRAS蛋白被关闭(失活)，并且不向细胞核中继信号。

致癌KRAS突变最常见于密码子12、13或61(Jozsef Timar等人,《癌症与转移评论(Cancer and Metastasis Reviews)》第39卷,第1029页-第1038页(2020))。在这些突变位点中，G12是最常突变的残基(89％)，并且最常突变为天冬氨酸(G12D，36％)，其次是缬氨酸(G12V，23％)和半胱氨酸(G12C，14％)。G12位于蛋白质活性位点处，由一个磷酸结合环(P环，残基10-17)和两个开关区(开关-I(SI)，残基25-40，和开关-II(SII)，残基60-74)组成(Prior,I.A.等人,《癌症研究(Cancer Res)》72,2457-2467,(2012))。活性位点中的残基与GTP的磷酸基团结合，并负责KRAS的GTP酶功能。开关区SI和SII另外负责控制与效应蛋白和调节蛋白的结合。P环中在定位12处的甘氨酸突变为天冬氨酸(G12D)损害GTP水解，并将KRAS冻结在其活性(GTP-结合)状态，从而导致无法控制的细胞生长并逃避凋亡信号(Malumbres,M.&Barbacid,M.《癌症自然评论(Nat Rev Cancer)》3,459-465,(2003))。G12D突变导致KRAS的局部构象状态的群体发生转变，特别是在开关II(SII)和α3-螺旋区，有利于通过结构变化与催化受损状态相关的构象；这还导致SII运动与其它区域反相关(SezenVatansever等人,《科学报告(Sci Rep.)》2019年8月13日；9(1):11730)。

KRAS突变存在于至多25％的癌症中，致癌变体在不同癌症中的患病率不同。在胰腺导管腺癌病例中，最常见的KRAS改变是G12D置换。G12D变体也是Mirati药物发现工作的重点，其计划将其先导化合物MRTX1133引入到临床试验。基于Globocan 2022(2019年11月访问)中报告的流行病学数据和突变频率，KRAS G12D突变估计存在于大约36％的胰腺癌、4％的结直肠癌、大约6％的子宫内膜癌和大约4％ NSCLC中。这一重要的患者群体有很高的未满足需求。

因此，KRAS G12D在胰腺癌中非常常见，可以被视为各种顽固性癌症的代表。KRASG12D是最重要的化疗药物靶标之一。研究KRAS G12D的高选择性和强效小分子抑制剂旨在治疗有很高的未满足需求的患者。

发明内容

本文公开了能够抑制KRAS G12D蛋白的新型化合物。因此，本公开的化合物可用于治疗KRAS G12D相关疾病，如癌症。

一方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)：

或其药学上可接受的盐，

其中

环A是杂环基或杂芳基，其中表示N-连接的环A，并且/>表示C-连接的环A；

每个R¹独立地选自氧代、羟基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)₂或杂芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氰基、羟基、卤素、-OR^b或-N(R^b)₂；

每个R^a和R^b独立地是氢、烷基、烯基或炔基；

环B是任选地被一个或多个R^c取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

每个R^c独立地选自由以下组成的组：氧代、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、-OR^a、-N(R^a)₂和杂芳基；

环W是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

R’选自氢、羟基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)₂或杂芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氰基、羟基、卤素、-OR^b或-N(R^b)₂；

每个R²独立地选自由以下组成的组：氢、氧代、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述烷氧基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

X是O或S；

M是O或S；

Y是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基任选地被一个或多个R^c取代；

L是键、-O-、-S-、-N(R^a)-、烯基、环烷基或炔基；

L’是键、-S-、-N(R^a)-、烯基、环烷基或炔基，条件是当环B是时，L’是烯基、环烷基或炔基；并且当B不是/>时，L’是键、-S-、-N(R^a)-、烯基或环烷基；

任选地被羟基、卤素、氰基或氨基取代；

Q是键、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、羟烷基或杂芳基；

Z选自由以下组成的组：氢、-N(R^a)₂、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-COOH、-NHC(＝NH)NH₂、-C(O)N(R^a)₂、-OR^a、-(CH₂OR^a)(CH₂)_pOR^a、-N(R^a)C(O)-芳基和-(CH₂)_p-杂环基，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个R^d取代，并且-N(R^a)C(O)-芳基中的芳基部分和-(CH₂)_p-杂环基中的杂环基部分任选地被一个或多个R^e取代；

每个R^d独立地选自羟基、卤素、-C(O)H、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基或-N(R^a)₂；

每个R^e独立地选自氧代、羟基、卤素、烷基、杂烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、-T-苯基、-T-苯基SO₂F、-N(R^a)₂、-SO₂F、-C(O)(烷基)或-C(O)(卤代烷基)，其中所述烷基、所述杂烷基、所述羟烷基、所述卤代烷基和所述烷氧基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：芳基、杂芳基或叔丁基二甲基硅烷氧基；

T是键、-O-或-NHC(O)-；

m是0或1；

n是0或1；

s是0至5的整数；

t是0至4的整数；并且

p是0至4的整数。

另一方面，本公开提供了一种化合物，其具有选自以下的式：

或其药学上可接受的盐，

其中U是N或CH，R³是氢、羟基、卤素、氰基、烷基或炔基，其中所述烷基和所述炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素和氰基。

另一方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(IIa)：

或其药学上可接受的盐，

其中

L’是烯基、炔基或C_3-7环烷基；并且

R³是氢、羟基、卤素、氰基、烷基或炔基，其中所述烷基和所述炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素和氰基。

另一方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(IIb)、式(IIc)或式(IId)：

或其药学上可接受的盐，

其中

L’是键、-S-、-N(R^a)-、烯基或C_3-7环烷基；

U是N或CH；并且

R³是氢、羟基、卤素、氰基、烷基或炔基，其中所述烷基和所述炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素和氰基。

另一方面，本公开提供了一种化合物，其具有选自以下的式：

或其药学上可接受的盐，

其中U是N或CH，R³是氢、羟基、卤素、氰基、烷基或炔基，其中所述烷基和所述炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素和氰基。

另一方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(IVa)或式(IVb)：

或其药学上可接受的盐，

其中

G¹是N或C(R^f)；

G²是N或C(R^f)；并且

R^f选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基和杂环基。

另一方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。

在另外的方面，本公开提供了一种在有需要的受试者中抑制KRas G12D活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。

在另外的方面，本公开提供了一种治疗KRas G12D相关癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。

在另外的方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：

(a)获知所述癌症与KRas G12D突变相关；以及

(b)向所述受试者施用有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。

另一方面，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

另一方面，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物，其用于治疗癌症。

具体实施方式

现在将详细参考本公开的某些实施方式，在所附结构和式中展示了所述实施方式的实例。虽然将结合所列举的实施方式描述本公开，但应理解，所述实施方式不旨在将本公开限于那些实施方式。相反，本公开旨在涵盖所有替代方案、修改和等效物，所述替代方案、修改和等效物可以包括在如权利要求书所定义的本公开的范围内。本领域技术人员将认识到与本文所描述的方法和材料类似或等效的可以在实践本公开时使用的许多方法和材料。本公开决不限于所描述的方法和材料。在所并入的参考文献和类似材料中的一个或多个(包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术等)与本申请不同或相矛盾的情况下，以本公开为准。本公开中所引用的所有参考文献、专利、专利申请均特此通过引用整体并入。

应理解，为清楚起见而在单独实施方式的上下文中描述的本公开的某些特征也可以在单个实施方式中组合提供。相反，为简洁起见而在单个实施方式的上下文中描述的本公开的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。必须指出，除非上下文另外明确指示，否则如在说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个/一种(a或an)”和“所述(the)”包括其复数形式。因此，例如，对“一种化合物”的提及包括多种化合物。

定义

下文更详细地描述了具体官能团和化学术语的定义。出于本公开的目的，化学元素是根据元素周期表(Periodic Table of the Elements),CAS版,《物理和化学手册(Handbook of Chemistry and Physics)》,第75版,内封面来标识的，并且具体的官能团总体上是如本文所描述那样定义的。另外，有机化学的一般原理以及特定的功能部分和反应性描述于以下文献中：《有机化学(Organic Chemistry)》,Thomas Sorrell,第2版,索萨利托科学书籍出版社(University Science Books,Sausalito),2006；Smith和March,《March高等有机化学(March's Advanced Organic Chemistry)》,第6版,纽约的约翰威利父子出版公司(John Wiley&Sons,Inc.,New York),2007；Larock,《复杂有机转换(ComprehensiveOrganic Transformations)》,第3版,纽约的VCH出版社有限公司(VCH Publishers,Inc.,New York),2018；Carruthers,《一些现代有机合成方法(Some Modern Methods ofOrganic Synthesis)》,第4版,剑桥的剑桥大学出版社(Cambridge University Press,Cambridge),2004；所述文献中的每个文献通过引用整体并入本文。

在本公开的各处，描述了连接取代基。尤其希望的是，每个连接取代基都包括连接取代基的正向形式和反向形式两者。例如，-NR(CR’R”)-包括-NR(CR’R”)-和-(CR’R”)NR-两者。在结构明确需要连接基团的情况下，针对所述基团所列的马库什变量(Markushvariable)被理解为连接基团。例如，如果结构需要连接基团且所述变量的马库什组定义列出“烷基”，则应理解“烷基”表示连接亚烷基。

在显示与取代基连接的键与连接环中两个原子的键交叉时，此类取代基可以与环中的任何原子键合。在列出取代基，但未指定此类取代基通过哪个原子与给定式的化合物的剩余部分键合时，此类取代基可以通过此式中的任何原子键合。取代基和/或变量的组合是允许的，但仅在此类组合产生稳定化合物时才允许。

如本文所使用的，为了方便起见，在化学基团的前面或末端使用破折号“-”来表示取代基的连接点。例如，-OH通过碳原子连接；化学基团可以在不丢失其一般含义的情况下用一个或多个破折号或不用一个或多个破折号描绘。通过结构中的线绘制的波浪线指示基团的连接点。除非化学或结构需要，否则化学基团所书写或命名的顺序不指示或暗示方向。如本文所使用的，从环中心出来的实线指示环上取代基的连接点可以在任何环原子处。在列出取代基，但未指定此类取代基通过哪个原子与给定式的化合物的剩余部分键合时，此类取代基可以通过此式中的任何原子键合。取代基和/或变量的组合是允许的，但仅在此类组合产生稳定化合物时才允许。

在任何变量(例如，Rⁱ)在化合物的任何成分或式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其在其它每次出现时的定义。因此，例如，如果显示基团被0至2个Rⁱ部分取代，则所述基团可以任选地被至多两个Rⁱ部分取代，并且Rⁱ在每次出现时各自独立地选自Rⁱ的定义。而且，取代基和/或变量的组合是允许的，但仅在此类组合产生稳定化合物时才允许。

如本文所使用的，术语“本文所提供的化合物”、或“本文所公开的化合物”或“本公开的化合物”是指式(I)、式(II)、式(III)、式(Ia)、式(Ib)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)的化合物以及本文所公开的特定化合物。

如本文所使用的，术语“C_i-j”指示碳原子数量的范围，其中i和j是整数，并且碳原子数量的范围包括端点(即，i和j)和其间的每个整数点，并且其中j大于i。例如，C_1-6指示一至六个碳原子的范围，包括一个碳原子、两个碳原子、三个碳原子、四个碳原子、五个碳原子和六个碳原子。在一些实施方式中，术语“C_1-12”指示1至12个碳原子，尤其是1至10个碳原子，尤其是1至8个碳原子，尤其是1至6个碳原子，尤其是1至5个碳原子，尤其是1至4个碳原子，尤其是1至3个碳原子或尤其是1至2个碳原子。

如本文所使用的，术语“烷基”，不论作为另一个术语的一部分还是独立地使用，是指可以任选地独立地被一个或多个下文所描述的取代基取代的饱和直链或支链烃基。术语“C_i-j烷基”是指具有i至j个碳原子的烷基。在一些实施方式中，烷基包括1至10个碳原子。在一些实施方式中，烷基包括1至9个碳原子。在一些实施方式中，烷基包括1至8个碳原子、1至7个碳原子、1至6个碳原子、1至5个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。“C_1-10烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。“C_1-6烷基”的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基等。

如本文所使用的，术语“烯基”，不论作为另一个术语的一部分还是独立地使用，是指可以任选地独立地被一个或多个本文所描述的取代基取代的具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基并且包括具有“顺式”取向和“反式”取向或可替代地“E”取向和“Z”取向的基团。在一些实施方式中，烯基包括2至12个碳原子。在一些实施方式中，烯基包括2至11个碳原子。在一些实施方式中，烯基包括2至11个碳原子、2至10个碳原子、2至9个碳原子、2至8个碳原子、2至7个碳原子、2至6个碳原子、2至5个碳原子、2至4个碳原子、2至3个碳原子，并且在一些实施方式中，烯基包括2个碳原子。烯基的实例包括但不限于乙烯基(ethylenyl或vinyl)、丙烯基(烯丙基)、丁烯基、戊烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、5-己烯基等。

如本文所使用的，术语“炔基”，不论作为另一个术语的一部分还是独立地使用，是指可以任选地独立地被一个或多个本文所描述的取代基取代的具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。在一些实施方式中，烯基包括2至12个碳原子。在一些实施方式中，炔基包括2至11个碳原子。在一些实施方式中，炔基包括2至11个碳原子、2至10个碳原子、2至9个碳原子、2至8个碳原子、2至7个碳原子、2至6个碳原子、2至5个碳原子、2至4个碳原子、2至3个碳原子，并且在一些实施方式中，炔基包括2个碳原子。炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。

如本文所使用的，术语“烷氧基”，不论作为另一个术语的一部分还是独立地使用，是指如先前所定义的通过氧原子与母体分子连接的烷基。术语“C_i-j烷氧基”意味着烷氧基的烷基部分具有i至j个碳原子。在一些实施方式中，烷氧基包括1至10个碳原子。在一些实施方式中，烷氧基包括1至9个碳原子。在一些实施方式中，烷氧基包括1至8个碳原子、1至7个碳原子、1至6个碳原子、1至5个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。“C_1-6烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基、新戊氧基、正己氧基等。

如本文所使用的，术语“氨基”是指-NH₂基团。氨基还可以被一个或多个如烷基、芳基、羰基或其它氨基等基团取代。

如本文所使用的，术语“芳基”，不论作为另一术语的一部分还是独立地使用，是指具有总共5至20个环成员的单环和多环体系，其中体系中的至少一个环是芳香族的，并且其中体系中的每个环包括3至12个环成员。“芳基”的实例包括但不限于可以带有一个或多个取代基的苯基、联苯基、萘基、蒽基等。如本文所使用的，术语“芳基”的范围还包括芳香族环与一个或多个另外的环稠合的基团。在多环体系的情况下，仅需要一个环是芳香族的(例如，2,3-二氢吲哚)，但所有环都可以是芳香族的(例如，喹啉)。第二环也可以是稠合的或桥连的。多环芳基的实例包括但不限于苯并呋喃基、茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。芳基可以在一个或多个环位置处被如上文所描述的取代基取代。

如本文所使用的，术语“氰基”是指-CN。

如本文所使用的，术语“氰基烷基”是指如上文所定义的被一个或多个氰基取代的烷基。

如本文所使用的，术语“环烷基”，不论作为另一个术语的一部分还是独立地使用，是指单价非芳香族饱和或部分不饱和单环和多环体系，其中所有环原子均为碳，并且所述体系包括至少三个成环碳原子。在一些实施方式中，环烷基可以包括3至12个成环碳原子、3至10个成环碳原子、3至9个成环碳原子、3至8个成环碳原子、3至7个成环碳原子、3至6个成环碳原子、3至5个成环碳原子、4至12个成环碳原子、4至10个成环碳原子、4至9个成环碳原子、4至8个成环碳原子、4至7个成环碳原子、4至6个成环碳原子、4至5个成环碳原子。环烷基可以为饱和的或部分不饱和的。环烷基可以为被取代的。在一些实施方式中，环烷基可以为饱和环状烷基。在一些实施方式中，环烷基可以为在其环体系中包括至少一个双键或三键的部分不饱和环状烷基。在一些实施方式中，环烷基可以为单环的或多环的。稠合、螺连和桥连环体系也包括在本定义的范围内。单环环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。多环环烷基的实例包括但不限于金刚烷基、降冰片烷基、芴基、螺-戊二烯基、螺[3.6]-癸烷基、双环[1,1,1]戊烯基、双环[2,2,1]庚烯基等。

如本文所使用的，术语“卤素”是指选自氟(fluorine或fluoro)、氯(chlorine或chloro)、溴(bromine或bromo)和碘(iodine或iodo)的原子。

如本文所使用的，术语“卤代烷基”是指如上文所定义的被一个或多个如上文所定义的卤素取代的烷基。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。

如本文所使用的，术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮(包括N-氧化物)的任何季铵化形式。

如本文所使用的，术语“杂烷基”是指其碳原子中的至少一个被选自N、O或S的杂原子替代的烷基。杂烷基可以是碳自由基或杂原子自由基(即，杂原子可以出现在基团的中间中或末端处)，并且可以任选地独立地被本文所描述的一个或多个取代基取代。术语“杂烷基”涵盖烷氧基和杂烷氧基。

如本文所使用的，术语“杂烯基”是指其碳原子中的至少一个被选自N、O或S的杂原子替代的烯基。杂烯基可以为碳自由基或杂原子自由基(即，杂原子可以出现在基团的中间中或末端处)，并且可以任选地独立地被本文所描述的一个或多个取代基取代。

如本文所使用的，术语“杂炔基”是指其碳原子中的至少一个被选自N、O或S的杂原子替代的炔基。杂炔基可以为碳自由基或杂原子自由基(即，杂原子可以出现在基团的中间中或末端处)，并且可以任选地独立地被本文所描述的一个或多个取代基取代。

如本文所使用的，术语“杂芳基”，不论作为另一个术语的一部分还是独立地使用，是指除碳原子之外还具有一个或多个杂原子的芳基。杂芳基可以为单环的。单环杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基、苯并呋喃基和蝶啶基。杂芳基还包括杂芳香族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的多环基团，其中连接基团或连接点位于杂芳香族环上。多环杂芳基的实例包括但不限于吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。

如本文所使用的，术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和碳环基，其中一个或多个环原子为独立地选自氧、硫、氮、磷等的杂原子，剩余环原子为碳，其中一个或多个环原子可以任选地独立地被一个或多个取代基取代。在一些实施方式中，杂环基为饱和杂环基。在一些实施方式中，杂环基为在其环体系中具有一个或多个双键的部分不饱和杂环基。在一些实施方式中，杂环基可以包括碳、氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮的任何季铵化形式。“杂环基”还包括其中杂环基与饱和、部分不饱和或完全不饱和(即，芳香族)碳环或杂环稠合的基团。在可能的情况下，杂环基可以为碳连接的或氮连接的。在一些实施方式中，杂环为碳连接的。在一些实施方式中，杂环为氮连接的。例如，衍生自吡咯的基团可以为吡咯-1-基(氮连接的)或吡咯-3-基(碳连接的)。进一步地，衍生自咪唑的基团可以为咪唑-1-基(氮连接的)或咪唑-3-基(碳连接的)。

在一些实施方式中，术语“3元至12元杂环基”是指具有1个至3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3元至12元饱和或部分不饱和单环或多环杂环体系。稠合、螺连和桥连环体系也包括在本定义的范围内。单环杂环基的实例包括但不限于氧杂环丁烷基、1,1-二氧代硫杂环丁烷基吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、哌啶基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吡啶酮基、嘧啶酮基、吡嗪酮基、嘧啶酮基、哒嗪酮基、吡咯烷基、三嗪酮基等。稠合杂环基的实例包括但不限于苯基稠环或吡啶基稠环，如喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、喹喔啉基、喹嗪基、喹唑啉基、氮杂吲哚嗪基、蝶啶基、色烯基、异色烯基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡啶基、六氢-1H-吡咯里嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、[1,2,3]三唑并[4,3-a]吡啶基等。螺杂环基的实例包括但不限于螺吡喃基、螺噁嗪基等。桥连杂环基的实例包括但不限于吗啡烷基、六亚甲基四胺基、3-氮杂-双环[3.1.0]己烷、8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等。

如本文所使用的，术语“羟基(hydroxyl或hydroxy)”是指-OH。

如本文所使用的，术语“羟烷基”是指如上文所定义的被一个或多个羟基取代的烷基。

如本文所使用的，术语“氧代”是指＝O取代基。

如本文所使用的，术语“部分不饱和的”是指包括至少一个双键或三键的基团。术语“部分不饱和的”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不旨在包括芳香族(即，完全不饱和的)部分。

如本文所使用的，术语“经取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，都意味着指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替代。应当理解，“取代”或“被……取代”包括隐含前提条件，即此类取代与经取代的原子的允许化合价一致，并且取代产生稳定的或化学上可行的化合物，例如，不会自发地经历如重排、环化、消除等转化的化合物。除非另有说明，否则“任选地经取代的”基团可以在基团的每个可取代位置处具有适当的取代基，并且在任何给定结构中的多于一个位置可以被多于一个选自指定组的取代基取代时，在每个位置处，取代基可以相同或不同。本领域技术人员应理解，如果合适的话，取代基本身可以被取代。除非特别陈述为“未经取代的”，否则对本文中的化学部分的提及应理解为包括经取代的变体。例如，对“芳基”基团或部分的提及隐含地包括经取代的变体和未经取代的变体两者。

化合物

一方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)：

或其药学上可接受的盐，

其中

环A是杂环基或杂芳基，其中表示N-连接的环A，并且/>表示C-连接的环A；

每个R¹独立地选自氧代、羟基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)₂或杂芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氰基、羟基、卤素、-OR^b或-N(R^b)₂；

每个R^a和R^b独立地是氢、烷基、烯基或炔基；

环B是任选地被一个或多个R^c取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

每个R^c独立地选自由以下组成的组：氧代、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、-OR^a、-N(R^a)₂和杂芳基；

环W是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

R’选自氢、羟基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)₂或杂芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氰基、羟基、卤素、-OR^b或-N(R^b)₂；

每个R²独立地选自由以下组成的组：氢、氧代、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述烷氧基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

X是O或S；

M是O或S；

Y是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基任选地被一个或多个R^c取代；

L是键、-O-、-S-、-N(R^a)-、烯基、环烷基或炔基；

L’是键、-S-、-N(R^a)-、烯基、环烷基或炔基，条件是当环B是时，L’是烯基、环烷基或炔基；并且当B不是/>时，L’是键、-S-、-N(R^a)-、烯基或环烷基；

任选地被羟基、卤素、氰基或氨基取代；

Q是键、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、羟烷基或杂芳基；

Z选自由以下组成的组：氢、-N(R^a)₂、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-COOH、-NHC(＝NH)NH₂、-C(O)N(R^a)₂、-OR^a、-(CH₂OR^a)(CH₂)_pOR^a、-N(R^a)C(O)-芳基和-(CH₂)_p-杂环基，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个R^d取代，并且-N(R^a)C(O)-芳基中的芳基部分和-(CH₂)_p-杂环基中的杂环基部分任选地被一个或多个R^e取代；

每个R^d独立地选自羟基、卤素、-C(O)H、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基或-N(R^a)₂；

每个R^e独立地选自氧代、羟基、卤素、烷基、杂烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、-T-苯基、-T-苯基SO₂F、-N(R^a)₂、-SO₂F、-C(O)(烷基)或-C(O)(卤代烷基)，其中所述烷基、所述杂烷基、所述羟烷基、所述卤代烷基和所述烷氧基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：芳基、杂芳基或叔丁基二甲基硅烷氧基；

T是键、-O-或-NHC(O)-；

m是0或1；

n是0或1；

s是0至5的整数；

t是0至4的整数；并且

p是0至4的整数。

在一些实施方式中，环A是杂环基。在某些实施方式中，环A是6元至12元杂环基。在某些实施方式中，环A是6元至10元杂环基。在某些实施方式中，环A是8元至10元杂环基。

在一些实施方式中，环A是杂芳基。在某些实施方式中，环A是6元至12元杂芳基。在某些实施方式中，环A是6元至10元杂芳基。在某些实施方式中，环A是8元至10元杂芳基。

在一些实施方式中，环A是桥连杂环基，所述桥连杂环基任选地含有至少一个选自由N、S和O组成的组的另外的杂原子。在某些实施方式中，环A是6元至12元桥连杂环基，所述6元至12元桥连杂环基任选地含有至少一个选自由N、S和O组成的组的另外的杂原子。在某些实施方式中，环A是6元至10元桥连杂环基，所述6元至10元桥连杂环基任选地含有至少一个选自由N、S和O组成的组的另外的杂原子。在某些实施方式中，环A是8元至10元桥连杂环基，所述8元至10元桥连杂环基任选地含有至少一个选自由N、S和O组成的组的另外的杂原子。

在某些实施方式中，环A选自由以下组成的组：

其中表示单键或双键。

在一些实施方式中，环A是螺环或稠合环，所述螺环或所述稠合环任选地含有至少一个选自由N、S和O组成的组的另外的杂原子。

在某些实施方式中，环A选自由以下组成的组：

其中r是0至3的整数，并且q是1至4的整数。

在一些实施方式中，环B是任选地被一个或两个R^c取代的环烷基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R^c取代的C_5-12环烷基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R^c取代的C_5-10环烷基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R^c取代的C_5-8环烷基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R^c取代的C_5-7环烷基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R^c取代的C_5-6环烷基。

在一些实施方式中，环B是任选地被一个或两个R^c取代的环杂环基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R^c取代的5元至12元杂环基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R^c取代的5元至10元杂环基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R^c取代的5元至8元杂环基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R^c取代的5元至7元杂环基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R^c取代的5元至6元杂环基。

在某些实施方式中，环B是哌啶基、二氢哒嗪基、二氢吡啶基、氮杂螺[2.5]辛烯基或1,2,3,6-四氢吡啶基，其各自任选地被一个或多个独立地选自氧代、烷基、炔基、杂烷基或氰基的R^c取代，其中所述烷基、所述炔基、所述杂烷基任选地被一个或多个选自氰基、卤素、-OR^a、-N(R^a)₂或杂芳基的基团取代，其中R^a是氢或烷基。

在一些实施方式中，环B是任选地被一个或两个R^c取代的芳基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R^c取代的C_5-12芳基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R^c取代的C_5-10芳基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R^c取代的C_5-8芳基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R^c取代的C_5-7芳基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R^c取代的C_5-6芳基。

在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个独立地选自氨基、羟基、卤素或卤代烷基的R^c取代的苯基。

在一些实施方式中，环B是任选地被一个或两个R^c取代的杂芳基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R^c取代的5元至12元杂芳基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R^c取代的5元至10元杂芳基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R^c取代的5元至8元杂芳基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R^c取代的5元至7元杂芳基。在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个R^c取代的5元至6元杂芳基。

在某些实施方式中，环B是任选地被一个或多个独立地选自氨基、羟基、卤素或卤代烷基的R^c取代的吡啶基或嘧啶基。

在一些实施方式中，R’选自氢、羟基、卤素或氰基。

在一些实施方式中，环W是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。

在一些实施方式中，环W是环烷基。在某些实施方式中，环W是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

在一些实施方式中，环W是杂环基。在某些实施方式中，环W选自四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢-2H-吡喃基、哌啶基或哌嗪基。

在某些实施方式中，环W是芳基。在某些实施方式中，环W是C_5-12芳基、C_5-10芳基、C_5-8芳基、C_5-7或C_5-6芳基。

在某些实施方式中，环W是苯基或萘基。

在一些实施方式中，环W是杂芳基。在某些实施方式中，环W是5元至12元杂芳基、5元至10元杂芳基、5元至8元杂芳基、5元至7元杂芳基、5元至6元杂芳基。

在某些实施方式中，环W选自由以下组成的组：吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、异喹啉-1(2H)-酮基、异吲哚啉-1-酮基、苯并[d]噁唑-2(H)-酮基和1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮基。

在一些实施方式中，Y是任选地被一个或多个R^c取代的芳基。在某些实施方式中，Y是任选地被一个或多个R^c取代的C_5-12芳基。在某些实施方式中，Y是任选地被一个或多个R^c取代的C_5-11芳基。在某些实施方式中，Y是任选地被一个或多个R^c取代的C_5-10芳基。在某些实施方式中，Y是任选地被一个或多个R^c取代的C_5-8芳基。在某些实施方式中，Y是任选地被一个或多个R^c取代的C_5-7芳基。在某些实施方式中，Y是任选地被一个或多个R^c取代的C_5-6芳基。

在某些实施方式中，Y是苯基或萘基，所述苯基或萘基各自任选地被一个或多个R^c取代。

在某些实施方式中，R^c是羟基、卤素、氨基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代炔基或环烷基。

在一些实施方式中，Y是任选地被一个或多个R^c取代的杂芳基。在某些实施方式中，Y是任选地被一个或多个R^c取代的5元至12元杂芳基。在某些实施方式中，Y是任选地被一个或多个R^c取代的5元至11元杂芳基。在某些实施方式中，Y是任选地被一个或多个R^c取代的5元至10元杂芳基。在某些实施方式中，Y是任选地被一个或多个R^c取代的5元至8元杂芳基。在某些实施方式中，Y是任选地被一个或多个R^c取代的5元至7元杂芳基。在某些实施方式中，Y是任选地被一个或多个R^c取代的5元至6元杂芳基。

在某些实施方式中，Y选自苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹唑啉基、苯并三唑基、噻吩基、噻吩并吡啶基、异喹啉基、吲哚基或吲唑基，其各自任选地被一个或多个R^c取代。

在某些实施方式中，R^c是羟基、卤素、氨基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代炔基或杂芳基。

在一些实施方式中，Y是任选地被一个或多个R^c取代的芳基，并且n是0。

在一些实施方式中，L是-O-。

在一些实施方式中，L是-S-。

在一些实施方式中，L是-N(R^a)-，其中R^a是氢或烷基。

在一些实施方式中，L是炔基。在某些实施方式中，L是C_2-3炔基。

在一些实施方式中，L是烯基。在某些实施方式中，L是C_2-3烯基。

在一些实施方式中，L是环烷基。在某些实施方式中，L是C_3-6环烷基。在某些实施方式中，L是环丙基。

在一些实施方式中，L’是烯基、环烷基或炔基，并且环B是在某些实施方式中，L’是C_2-3烯基、C_3-6环烷基或C_2-3炔基，并且环B是/>

在一些实施方式中，L’是键、-S-、-N(R^a)-、烯基或环烷基，并且环B不是在某些实施方式中，L’是键、-S-、-N(R^a)-、C_2-3烯基或C_3-6环烷基，并且环B不是

在一些实施方式中，Q是键。

在一些实施方式中，Q是烷基。在某些实施方式中，Q是C_1-6烷基、C_1-5烷基、C_1-4烷基或C_1-3烷基。

在一些实施方式中，Q是环烷基或杂芳基，所述环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个卤素或烷基取代。

在一些实施方式中，Z是环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-(CH₂)_p-杂环基，其中所述杂环基和-(CH₂)_p-杂环基中的杂环基部分任选地被一个或多个R^e取代，其中每个R^e独立地选自羟基、卤素、烷基、杂烷基或烷氧基。

在某些实施方式中，Z选自六氢-1H-吡咯里嗪基或吡咯烷基，所述六氢-1H-吡咯里嗪基或吡咯烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、苯基、叔丁基二甲基硅烷氧基CH₂-或吡唑基。

在一些实施方式中，L是-O-，并且m是1。

在一些实施方式中，L是炔基，并且m是0。

在一些实施方式中，s是0。

在一些实施方式中，s是1至3的整数，每个R¹独立地选自氧代、氰基、烷基或炔基，其中所述烷基和所述炔基任选地被一个或多个选自氰基、羟基、卤素、-OR^1b或-N(R^1b)₂的基团取代。

在一些实施方式中，t是1至3的整数，每个R²独立地选自由以下组成的组：羟基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基或环烷基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基和所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氰基、羟基、卤素或烷基。

在另外的方面，本公开提供了一种化合物，其具有选自以下的式：

或其药学上可接受的盐，

其中U是N或CH，R³是氢、羟基、卤素、氰基、烷基或炔基，其中所述烷基和所述炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素和氰基。

另一方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(IIa)：

或其药学上可接受的盐，

其中

L’是烯基、炔基或C_3-7环烷基；并且

R³是氢、羟基、卤素、氰基、烷基或炔基，其中所述烷基和所述炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素和氰基。

在另外的方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(IIb)、式(IIc)或式(IId)：

或其药学上可接受的盐，

其中

L’是键、-S-、-N(R^a)-、烯基或C_3-7环烷基；

U是N或CH；并且

R³是氢、羟基、卤素、氰基、烷基或炔基，其中所述烷基和所述炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素和氰基。

在另外的方面，本公开提供了一种化合物，其具有选自以下的式：

或其药学上可接受的盐，

其中U是N或CH，R³是氢、羟基、卤素、氰基、烷基或炔基，其中所述烷基和所述炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素和氰基。

在另外的方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(IVa)或式(IVb)：

/>

或其药学上可接受的盐，

其中

G¹是N或C(R^f)；

G²是N或C(R^f)；并且

R^f选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基和杂环基。

在一些实施方式中，本公开提供了一种化合物，其具有选自由以下组成的组的式：

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或其药学上可接受的盐。

本文所提供的化合物是参考通式和具体化合物两者来描述的。另外，本公开的化合物可以以多种不同的形式或衍生物存在，包括但不限于前药、软药、活性代谢衍生物(活性代谢物)和其药学上可接受的盐，所有这些都在本公开的范围内。

如本文所使用的，术语“前药”是指在生理条件下代谢或通过溶剂分解转化时产生期望的活性化合物的化合物或其药学上可接受的盐。前药包括但不限于活性化合物的酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶剂化物或水合物。典型地，前药无活性或活性低于活性化合物，但是可以提供一种或多种有利的处置、施用和/或代谢性质。例如，一些前药是活性化合物的酯；在代谢期间中，酯基被裂解以产生活性药物。此外，一些前药被酶促激活以产生活性化合物或在进一步化学反应后产生活性化合物的化合物。前药可以在单个步骤中由前药形式发展为活性形式，或者可以具有一种或多种本身可以具有活性或可以无活性的中间体形式。在以下参考文献中讨论了前药的制备和用途：T.Higuchi和V.Stella,“作为新型递送系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)”,A.C.S.研讨会系列(A.C.S.Symposium Series)的第14卷,《药物设计中的生物可逆载体(BioreversibleCarriers in Drug Design)》,编辑Edward B.Roche,美国制药协会(AmericanPharmaceutical Association)和培格曼出版社(Pergamon Press),1987；《前药：挑战与回报(Prodrugs:Challenges and Rewards)》,编辑V.Stella,R.Borchardt,M.Hageman,R.Oliyai,H.Maag,J.Tilley,纽约施普林格出版社(Springer Verlag New York),2007，所述参考文献全都据此通过引用整体并入。

如本文所使用的，术语“软药”是指发挥药理作用但分解为无活性代谢物降解物使得活性时间有限的化合物。参见例如，“软药：安全药物设计的原则和方法(Soft drugs:Principles and methods for the design of safe drugs)”,Nicholas Bodor,《药物研究综述(Medicinal Research Reviews)》,第4卷,第4期,449-469,1984，所述参考文献特此通过引用整体并入。

如本文所使用的，术语“代谢物”，例如活性代谢物，与如上文所描述的前药重叠。因此，此类代谢物是药理学活性化合物或进一步代谢为药理学活性化合物的化合物，所述药理学活性化合物是由受试者体内的代谢过程产生的衍生物。例如，此类代谢物可以由所施用的化合物或盐或前药的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶促裂解等产生。其中，活性代谢物是此类药理学活性衍生化合物。对于前药，前药化合物通常无活性或活性低于代谢产物。对于活性代谢物，母体化合物可以是活性化合物或者可以是无活性前药。

可以使用本领域已知的常规技术来鉴定前药和活性代谢物。参见例如Bertolini等人,1997,《药物化学杂志(J Med Chem)》40:2011-2016；Shan等人,《药物科学杂志(JPharm Sci)》86:756-757；Bagshawe,1995,《药物开发研究(DrugDev Res)》34:220-230；Wermuth,同上。

如本文所使用的，术语“药学上可接受的”表明物质或组合物在化学和/或毒理学上与构成制剂的其它成分和/或被治疗的受试者相容。

如本文所使用的，除非另外指示，否则术语“药学上可接受的盐”包括保留指定化合物的游离酸和碱的生物有效性并且在生物学上或其它方面并非不合乎需要的盐。所考虑的药学上可接受的盐形式包括但不限于单盐、双盐、三盐、四盐等。药学上可接受的盐在其被施用的量和浓度下是无毒的。此类盐的制备可以通过改变化合物的物理特性而不妨碍其发挥其生理作用来促进药理学使用。物理性质的有用改变包括降低熔点以促进经粘膜施用以及增加溶解度以促进施用更高浓度的药物。

药学上可接受的盐包括酸加成盐，如包括以下的酸加成盐：硫酸盐、氯化物、盐酸盐、富马酸盐、马来酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐。药学上可接受的盐可以由如以下等酸获得：盐酸、马来酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、富马酸和奎宁酸。

当存在如羧酸或苯酚等酸性官能团时，药学上可接受的盐还包括碱加成盐，如包括以下的碱加成盐：苄星青霉素(benzathine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、叔丁胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因(procaine)、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺和锌。例如参见《雷明顿氏药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,第19版,宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司(Mack Publishing Co.,Easton,PA),第2卷,第1457页,1995；《药用盐手册：性质、选择和用途(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use)》,Stahl和Wermuth,德国魏因海姆的Wiley-VCH出版社(Wiley-VCH,Weinheim,Germany),2002。此类盐可以使用适当的对应碱来制备。

药学上可接受的盐可以通过标准技术制备。例如，化合物的游离碱形式可以溶解在合适的溶剂(如包括适当的酸的水溶液或水-醇溶液)中，并且然后通过蒸发溶液来分离。因此，如果特定化合物是碱，则期望的医药学上可接受的盐可以通过本领域中可用的任何合适的方法来制备，例如，用以下酸处理游离碱：如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；或如乙酸、马来酸、琥珀酸、杏仁酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸等有机酸；如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等吡喃糖基酸；如柠檬酸或酒石酸等α-羟基酸；如天冬氨酸或谷氨酸等氨基酸；如苯甲酸或肉桂酸等芳香族酸；如对甲苯磺酸或乙磺酸等磺酸；等等。

类似地，如果特定化合物为酸，则期望的药学上可接受的盐可以通过任何合适的方法来制备，例如，用如胺(伯、仲或叔)等无机或有机碱、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。合适的盐的说明性实例包括衍生自如L-甘氨酸、L-赖氨酸和L-精氨酸等氨基酸；氨、伯胺、仲胺和叔胺；以及如羟乙基吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪等环胺的有机盐；以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。

还应理解，本公开的化合物可以以非溶剂化形式、溶剂化形式(例如，水合形式)和固体形式(例如，晶体形式或多晶形式)存在，并且本公开旨在涵盖所有此类形式。

如本文所使用的，术语“溶剂化物”或“溶剂化形式”是指包括化学计量或非化学计量量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶固态中捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物的趋势。如果溶剂是水，则所形成的溶剂化物是水合物，并且如果溶剂是醇，所形成的溶剂化物是醇化物(alcoholate)。水合物是通过将一个或多个水分子与水保持其作为H₂O的分子状态的物质的一个分子组合来形成的。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。

如本文所使用的，术语“晶体形式”、“结晶形式”、“多晶形式”和“多晶型物”可以互换使用，并且是指化合物(或其盐或溶剂化物)可以以不同的晶体堆积排列而结晶的晶体结构，所有这些晶体结构具有相同的元素组成。不同的晶体形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其它因素可能使一种晶体形式占主导地位。化合物的多晶型物可以通过在不同条件下结晶来制备。

本公开还旨在包括化合物中的原子的所有同位素。原子的同位素包括具有相同原子序数但具有不同质量数的原子。例如，除非另外说明，否则本公开的化合物中的氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴或碘意指还包括其同位素，如但不限于¹H、²H、³H、¹¹C、¹²C、¹³C、¹⁴C、¹⁴N、¹⁵N、¹⁶O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³²S、³³S、³⁴S、³⁶S、¹⁷F、¹⁸F、¹⁹F、³⁵Cl、³⁷Cl、⁷⁹Br、⁸¹Br、¹²⁴I、¹²⁷I和¹³¹I。在一些实施方式中，氢包括氕、氘和氚。在一些实施方式中，碳包括¹²C和¹³C。

本领域技术人员将理解，本公开的化合物可以以不同的互变异构形式存在，并且所有此类形式都涵盖在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。异构形式的存在和浓度将取决于化合物所处的环境并且可以因例如化合物是否为固体或是否在有机或水溶液中而不同。举例来说，质子互变异构体(也称为质子异变互变异构体)包括通过质子迁移进行的相互转化，如酮-烯醇、酰胺-亚胺酸、内酰胺-内酰亚胺、亚胺-烯胺异构化，以及质子可以占据杂环体系的两个或更多个位置的环状形式。化合价互变异构体包括通过一些成键电子的重组而进行的相互转化。互变异构体可以处于平衡状态或通过适当的取代而空间锁定成一种形式。除非另外说明，否则本公开的按名称或结构标识为一种特定互变异构形式的化合物旨在包括其它互变异构形式。

化合物的合成

本文所提供的化合物可以使用任何已知的有机合成技术来制备并且可以根据多种可能的合成途径中的任何一种来合成。

可以在有机合成领域的技术人员可以容易地选择的合适的溶剂中进行用于制备本公开的化合物的反应。合适的溶剂可以在进行反应的温度，例如范围可以为溶剂的冻结温度到溶剂的沸腾温度的温度，下与起始材料(反应物)、中间体或产物基本上无反应性。给定反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。根据特定反应步骤，特定反应步骤的合适溶剂可以由本领域技术人员选择。

本公开的化合物的制备可以涉及各种化学基团的保护和脱保护。对保护和脱保护的需求和对适当的保护基团的选择可以由所属领域的技术人员容易地确定。可以在例如以下参考文献中找到保护基团的化学：T.W.Greene和P.G.M.Wuts,《有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)》,第3版,纽约的约翰威利父子出版公司,(1999)；P.Kocienski,《保护基团(Protecting Groups)》,乔治泰米出版社(Georg ThiemeVerlag),2003；和Peter G.M.Wuts,《格林氏有机合成中的保护基团(Greene's ProtectiveGroups in Organic Synthesis)》,第5版,威利出版社(Wiley),2014，所述参考文献通过引用整体并入本文。

可以根据本领域中已知的任何适合方法监测反应。例如，可以通过如核磁共振波谱法(例如，¹H或¹³C)、红外光谱法、分光光度法(例如，UV可见)、质谱法等光谱学手段或通过如高效液相色谱法(HPLC)、液相色谱法-质谱法(LCMS)或薄层色谱法(TLC)等色谱方法来监测产物形成。本领域技术人员可以通过各种方法对化合物进行纯化，所述方法包括高效液相色谱法(HPLC)(“制备型LC-MS纯化：改进的化合物特定方法优化(Preparative LC-MSPurification:Improved Compound Specific Method Optimization)”Karl F.Blom,Brian Glass,Richard Sparks,Andrew P.Combs《组合化学杂志(J.Combi.Chem.)》2004,6(6),874-883，所述参考文献通过引用整体并入本文)和正相硅胶色谱法。

化合物的用途

在一个方面，本公开提供了能够抑制KRAS蛋白，具体地KRAS G12D蛋白的化合物。

如本文所使用的，术语“疗法”旨在具有其正常含义，即，处理疾病，以便完全或部分地缓解其症状中的一种、一些或所有症状，或纠正或补偿潜在病理，由此实现有益的或期望的临床结果。出于本公开的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于症状的缓解、疾病程度的减轻、疾病状态的稳定(即，不恶化)、疾病进展的延缓或减慢、疾病状态的改善或缓和以及缓解(无论是部分的还是全部的)，无论是可检测的还是不可检测的。“疗法”还可以意指与未接受疗法的情况下的预期存活期相比，存活期延长。需要疗法的情况包括已患有病状或病症的情况以及易于患上病状或病症的情况或要预防病状或病症的情况。除非有相反的特定指示，否则术语“疗法”还涵盖预防。术语“治疗的”和“治疗地”应按对应方式加以解释。

如本文所使用的，术语“预防”旨在具有其正常含义并且包括用于预防疾病发展的一级预防和疾病已经发展并且暂时地或永久地保护患者以防疾病加剧或恶化或罹患与疾病相关的新症状的二级预防。

术语“治疗”与“疗法”同义使用。类似地，术语“治疗”可以被视为“应用疗法”，其中“疗法”如本文所定义。

在另外的方面，本公开提供了一种本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物的用途，其用于疗法，例如用于与KRAS蛋白相关的疗法，具体地与KRASG12D蛋白相关的疗法。

在另外的方面，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

在一些实施方式中，所述癌症由KRAS蛋白介导。在一些实施方式中，所述癌症由KRAS G12D蛋白介导。

药物组合物

在另外的方面，提供了药物组合物，其包含一种或多种本公开的化合物或其药学上可接受的盐。

另一方面，提供了一种药物组合物，其包含一种或多种本公开的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

如本文所使用的，术语“药物组合物”是指呈适于向受试者施用的形式的本公开的包括分子或化合物的制剂。

如本文所使用的，术语“药学上可接受的赋形剂”意指可用于制备通常安全、无毒并且在生物学上和其它方面均合乎需要的药物组合物的赋形剂，并且包括对于兽医用途以及人类药物用途而言是可接受的赋形剂。如本文所使用的，“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种此类赋形剂。术语“药学上可接受的赋形剂”还涵盖“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的稀释剂”。

所使用的特定赋形剂将取决于应用本公开的化合物的手段和目的。溶剂通常是基于要向包括人在内的哺乳动物施用的本领域技术人员认为安全的溶剂来选择的。通常，安全溶剂为无毒水性溶剂，如水和可溶于或可混溶于水中的其它无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG 400、PEG 300)等以及其混合物。

在一些实施方式中，合适的赋形剂可以包括缓冲剂，如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(如氯化十八烷基二甲基苄基铵；氯化六甲铵；苯扎氯銨；苄索氯铵；苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟苯甲酸烷基酯，如对羟苯甲酸甲酯或丙酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；以及间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或葡聚糖；螯合剂，如EDTA；糖，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐反离子，如钠；金属络合物(例如，Zn蛋白质络合物)；和/或非离子型表面活性剂，如TWEEN^TM、PLURONICS^TM或聚乙二醇(PEG)。

在一些实施方式中，合适的赋形剂可以包括一种或多种稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂和其它已知添加剂以提供药物(即，本公开的化合物或其药物组合物)的最佳呈现形式或帮助制造药物产品(即，药物)。活性药物成分还可以包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊中，所述微胶囊例如分别在胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒以及纳米胶囊)或在粗乳液中的羟甲基纤维素或明胶微胶囊以及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊。此类技术公开于《雷明顿氏药物科学》第16版,Osol,A.编辑(1980)中。“脂质体”为可用于将药物(如本文中所公开的化合物和任选地化疗剂)递送到包括人在内的哺乳动物的包括各种类型的脂质、磷脂和/或表面活性剂的小囊泡。脂质体的组分通常以双层形式排列，类似于生物膜的脂质排列。

本文所提供的药物组合物可以呈允许向受试者，包括但不限于人，施用组合物并且允许将组合物调配成与预期施用途径相容的任何形式。

针对本文所提供的药物组合物考虑了多种途径，并且因此本文所提供的药物组合物可以取决于预期施用途径而以散装或单位剂型供应。例如，对于口服、经颊和舌下施用，粉剂、悬浮液、颗粒、片剂、丸剂、胶囊、软胶囊和囊片作为固体剂型可以为可接受的，并且乳液、糖浆、酏剂、悬浮液和溶液作为液体剂型可以为可接受的。对于注射施用，乳液和悬浮液作为液体剂型可以为可接受的，并且适于用合适溶液复原的粉剂作为固体剂型可以为可接受的。对于吸入施用，溶液、喷雾剂、干粉和气雾剂可以为可接受的剂型。对于局部(包括经颊和舌下)或经皮施用，粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液和贴片可以为可接受的剂型。对于阴道施用，阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫和喷雾剂可以为可接受的剂型。

组合物的单位剂型中的活性成分的量为治疗有效量，并根据所涉及的特定治疗而变化。如本文所使用的，术语“治疗有效量”是指治疗、改善或预防鉴别出的疾病或病状或显示出可检测的治疗或抑制作用的分子、化合物或包含所述分子或化合物的组合物的量。可以通过本领域已知的任何测定方法来检测作用。受试者的精确有效量将取决于受试者的体重、体型和健康状况；病状的性质和程度；施用速率；选择用于施用的治疗或治疗组合；以及处方医师的判断。对于给定情况的治疗有效量可以通过在临床医生的技能和判断内的常规实验来确定。

在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈口服施用制剂形式。

在某些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈片剂制剂形式。适于片剂制剂的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂，如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯；以及抗氧化剂，如抗坏血酸。片剂制剂可以是未包衣的或包衣的，以调节其崩解和后续活性成分在胃肠道内的吸收，或改进其稳定性和/或外观，在任一种情况下，均使用本领域中熟知的常规包衣剂和程序。

在某些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈硬明胶胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或呈软明胶胶囊形式，其中活性成分与水或油，如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

在某些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈水性悬浮液形式，所述水性悬浮液通常包括呈细粉形式的活性成分以及一种或多种悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)；或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇；或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯；或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水性悬浮液还可以包括一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。

在某些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈油性悬浮液形式，所述油性悬浮液通常包括于植物油(如花生油、蓖麻油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或矿物油(如液体石蜡)中的悬浮活性成分。油性悬浮液还可以包括增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂(如上文陈述的甜味剂)和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂(如抗坏血酸)来保存。

在某些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈水包油乳液形式。油相可以是植物油，如橄榄油或花生油；或矿物油，例如液体石蜡；或任何这些油的混合物。合适的乳化剂可以是例如天然存在的胶，如阿拉伯胶或黄芪胶；天然存在的磷脂，如大豆、卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯(例如，脱水山梨醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳液还可以包括甜味剂、调味剂和防腐剂。

在某些实施方式中，本文所提供的药物组合物可以呈糖浆和酏剂形式，所述糖浆和酏剂可以包括甜味剂，如甘油、丙二醇、山梨醇、阿斯巴甜或蔗糖；缓和剂；防腐剂；调味剂和/或着色剂。

在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈用于注射施用的制剂的形式。

在某些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈无菌可注射制剂形式，如无菌可注射水性或油性悬浮液。这种悬浮液可以根据已知技术使用上文提到的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂还可以为在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，如在1,3-丁二醇中的溶液或制备为冻干粉剂。可以采用的可接受的媒剂和溶剂中包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常规地可以用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，如油酸等脂肪酸同样可以用于制备可注射剂。

在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈用于吸入施用的制剂的形式。

在某些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈水性和非水性(例如，于碳氟化合物推进剂中)气溶胶形式，所述水性和非水性气溶胶包括任何合适的溶剂和任选地其它化合物，如但不限于稳定剂、抗微生物剂、抗氧化剂、pH调节剂、表面活性剂、生物可用性调节剂以及其组合。载体和稳定剂随具体化合物的要求而变化，但通常包括非离子型表面活性剂(吐温(Tween)、普朗尼克(Pluronic)或聚乙二醇)、无害蛋白质(如血清白蛋白)、脱水山梨醇酯、油酸、卵磷脂、如甘氨酸等氨基酸、缓冲剂、盐、糖或糖醇。

在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以呈用于局部或经皮施用的制剂的形式。

在某些实施方式中，本文所提供的药物组合物可以呈乳膏、软膏、凝胶和水性或油性溶液或悬浮液形式，所述乳膏、软膏、凝胶和水性或油性溶液或悬浮液通常可以通过将活性成分与常规的局部可接受的赋形剂(如动物脂肪和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物)一起调配而获得。

在某些实施方式中，本文所提供的药物组合物可以以本领域普通技术人员所熟知的经皮皮肤贴片形式调配。

除上文所描述的那些代表性剂型以外，药学上可接受的赋形剂和载体对于本领域技术人员而言通常是已知的并且因此包括在本公开中。在例如以下参考文献中描述了此类赋形剂和载体：《雷明顿氏药物科学(Remingtons Pharmaceutical Sciences)》,新泽西州的马克出版公司(Mack Pub.Co.,New Jersey)(1991)；《雷明顿：药学科学与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)》,编辑,费城科学大学(University of the Sciences in Philadelphia),第21版,LWW(2005)，所述参考文献通过引用并入本文。

在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以被调配成单一剂型。本文所提供的化合物在单一剂型中的量将根据所治疗的受试者和具体的施用模式而变化。

在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以被调配成使得可以施用0.001mg/kg体重/天至1000mg/kg体重/天，例如0.01mg/kg体重/天至800mg/kg体重/天、0.01mg/kg体重/天至700mg/kg体重/天、0.01mg/kg体重/天至600mg/kg体重/天、0.01mg/kg体重/天至500mg/kg体重/天、0.01mg/kg体重/天至400mg/kg体重/天、0.01mg/kg体重/天至300mg/kg体重/天、0.1mg/kg体重/天至200mg/kg体重/天、0.1mg/kg体重/天至150mg/kg体重/天、0.1mg/kg体重/天至100mg/kg体重/天、0.5mg/kg体重/天至100mg/kg体重/天、0.5mg/kg体重/天至80mg/kg体重/天、0.5mg/kg体重/天至60mg/kg体重/天、0.5mg/kg体重/天至50mg/kg体重/天、1mg/kg体重/天至50mg/kg体重/天、1mg/kg体重/天至45mg/kg体重/天、1mg/kg体重/天至40mg/kg体重/天、1mg/kg体重/天至35mg/kg体重/天、1mg/kg体重/天至30mg/kg体重/天、1mg/kg体重/天至25mg/kg体重/天的剂量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐。在一些情况下，低于前述范围的下限的剂量水平可能绰绰有余，而在其它情况下，可以采用较大剂量而不会引起任何有害副作用，条件是此类较大剂量首先分成若干小剂量以供全天施用。有关施用途径和剂量方案的另外的信息，参见《综合药物化学(Comprehensive Medicinal Chemistry)》第5卷第25.3章(Corwin Hansch；编辑委员会主席),培格曼出版社1990，所述参考文献特别地通过引用并入本文。

在一些实施方式中，本公开的药物组合物可以被调配成短效、快速释放、长效和持续释放形式。因此，本公开的药物制剂也可以被调配成用于控制释放或缓慢释放。

在另外的方面，还提供了兽用组合物，所述兽用组合物包含一种或多种本公开的分子或化合物或其药学上可接受的盐和兽用载体。兽用载体是可用于施用组合物的目的的材料，并且可以是在其它方面呈惰性或在兽医学领域中可接受并且与活性成分相容的固体、液体或气态材料。这些兽用组合物可以肠胃外、口服或通过任何其它期望的途径来施用。

药物组合物或兽用组合物可以取决于用于施用药物的方法而以各种方式包装。例如，用于分配的制品可以包括存放有适当形式的组合物的容器。合适的容器为本领域技术人员所熟知，并且包括如瓶子(塑料和玻璃)、药囊、安瓿瓶、塑料袋、金属筒等材料。容器还可以包括防拆组合件以防止轻易获取包装的内含物。另外，容器具有放置其上的描述容器的内含物的标签。标签还可以包括适当的警告。组合物还可以包装于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶中，并且可以储存在仅需要紧接着在使用之前添加无菌液体载体，例如注射用水的冷冻干燥(冻干)条件下。临时注射溶液和悬浮液由先前所描述的种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。

在另外的方面，还提供了药物组合物，其包含作为第一活性成分的一种或多种本公开的化合物或其药学上可接受的盐和第二活性成分。

在一些实施方式中，第二活性成分具有与本文所提供的化合物互补的活性，使得其不会对彼此有不利影响。此类成分合适地以对于预期目的有效的量组合地存在。

治疗疾病的方法

在另外的方面，本公开提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。

在一些实施方式中，本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐和本文所提供的组合物可以用于治疗有需要的受试者的KRAS G12D相关癌症，包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所提供的化合物、其药学上可接受的盐或包括化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在一些实施例中，本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐和组合物可以用于治疗多种癌症，包括肿瘤，如肺癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌、皮肤癌、宫颈癌、睾丸癌。更具体地，可以通过本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐和组合物治疗的癌症包括但不限于以下肿瘤类型，如星形细胞癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、喉癌、肺癌、口腔癌、卵巢癌、前列腺癌和甲状腺癌以及肉瘤等。更具体地，本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐和组合物可以用于治疗：

(i)心脏癌：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；

(ii)肺癌：支气管癌(鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；

(iii)胃肠癌：食道癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌肿瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌肿瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；

(iv)泌尿生殖道癌：肾癌(腺癌、威尔姆斯瘤(Wilm's tumor)(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；

(v)肝癌：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞癌、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；

(vi)胆道癌：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨癌：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；

(vii)神经系统癌：头骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿瘤、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑脊膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质过多)、脑癌(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、肉瘤)；

(viii)妇科癌：子宫癌(子宫内膜癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类的癌症)、粒膜细胞肿瘤、塞-莱二氏细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、阴门癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管癌(癌)；

(ix)血液癌：血癌(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)(恶性淋巴瘤)；

(x)皮肤癌：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、发育不良性痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、银屑病；以及

(xi)肾上腺癌：神经母细胞瘤。

在某些实施方式中，可以用本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐和组合物治疗的癌症是非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、直肠癌或胰腺癌。

受试者的施用浓度和施用途径将因要治疗的癌症而异。在某些实施例中，所述施用通过选自由以下组成的组的途径进行：肠胃外、腹膜内、皮内、心内、心室内、颅内、脑脊髓内、滑膜内、鞘内施用、肌肉内注射、玻璃体内注射、静脉内注射、动脉内注射、口服、口腔、舌下、经皮、局部、气管内、直肠内、皮下和局部施用。

所述化合物、其药学上可接受的盐和包含此类化合物和盐的药物组合物也可以与其它抗肿瘤化合物共同施用，例如化疗，或者与其它治疗，如放射或手术干预组合使用，作为手术前或术后的辅助。

在一些实施方式中，所述化合物、其药学上可接受的盐和包含此类化合物和盐的药物组合物可以与一种或多种另外的治疗剂同时、单独或顺序施用。在某些实施例中，另外的治疗剂选自抗PD-1拮抗剂、MEK抑制剂、SHP2抑制剂、铂剂或培美曲塞(pemetrexed)。在某些实施方式中，所述抗PD-1拮抗剂选自纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)或AMB 404。在某些实施方式中，所述MEK抑制剂是曲美替尼(Trametinib)。在某些实施方式中，所述SHP2抑制剂是RMC-4630。

另一方面，本公开还提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：

(a)获知所述癌症与KRAS G12D突变相关；以及

(b)向所述受试者施用有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。

另一方面，本公开提供了一种在有需要的受试者中抑制KRAS G12D活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。

实施例

出于说明的目的，包括了以下实施例。然而，应理解，这些实施例并不限制本公开，并且仅意在表明实践本公开的方法。

通用合成途径

在一些实施方式中，本文所提供的式(Ia)化合物可以通过如方案1所示的合成途径制备：

方案1

步骤1：

式(I-1)的起始材料可商购获得。式(I-2)化合物可以通过使式(I-1)化合物与乙酰氯在标准条件下进行酰化来制备。

步骤2：

式(I-3)化合物可以在存在钯催化剂(例如，Pd(Ph₃P)₄)和碱(例如，三乙胺)的情况，通过使式(I-2)与一氧化碳在标准条件下进行羰基化反应来制备。

步骤3：

式(I-4)化合物可以通过在标准条件下与4-(溴甲基)-1,2-二甲氧基苯进行亲核取代反应来制备。

步骤4：

式(1-5)化合物可以在存在碱(例如，KHMDS)的情况下，通过使式(I-4)化合物在标准条件下进行分子内环化来制备。

步骤5：

式(I-6)化合物可以通过使式(I-5)化合物与氯化物试剂(例如，POCl₃)在标准条件下进行氯化反应来制备。

步骤6：

式(I-8)化合物可以通过在存在钯催化剂(例如，Pd(dppf)Cl₂)和碱(例如，Cs₂CO₃)的情况下使式(I-6)与式(I-8)化合物在标准条件下进行铃木偶联反应(Suzuki couplingreaction)来制备。

步骤7：

式(I-10)化合物可以在存在钯催化剂(例如，Pd(OAc)₂)、配体(例如，BINAP)和碱(例如，Cs₂CO₃)的情况下，通过使式(I-8)与式(I-9)化合物在标准条件下进行布赫瓦尔德偶联反应(Buchwald coupling reaction)来制备。

步骤8：

式(I-11)化合物可以通过在标准条件下用酸(例如，TFA)去除PMB保护基来制备。

步骤9：

式(I-12)化合物可以通过使式(I-11)与氯化物试剂(例如，POCl₃)在标准条件下进行氯化反应来制备。

步骤10：

式(Ia)化合物可以通过在标准条件下与式(I-13)化合物进行亲核取代反应来制备。

在一些实施方式中，本文所提供的式(Ia)化合物还可以通过如方案2所示的合成途径制备。

方案2

步骤1：

式(II-2)可以通过在标准反应条件下的式(II-1)的苄基溴保护来制备。

步骤2：

式(II-3)可以通过在标准反应条件下进行式(II-2)的碱(例如，KHMDS)介导的环化来制备。

步骤3：

式(II-4)可以在存在碱(例如，DIPEA)的情况下，通过使式(II-3)与POCl₃在标准反应条件下进行氯化反应来制备。

步骤4：

式(II-6)可以在存在碱(例如，CsF)的情况下，通过在标准反应条件下的可商购获得的式(II-5)与式(II-4)之间的SNAr来制备。

步骤5：

式(II-7)可以通过在标准反应条件下的式(II-6)的甲磺酸介导的苄基脱保护来制备。

步骤6：

式(II-8)可以通过在标准反应条件下的式(II-7)的Boc保护来制备。

步骤7：

式(II-10)可以在存在氰基亚甲基三丁基膦(CMBP)的情况下，通过在标准反应条件下的可商购获得的醇式(II-9)与式(II-8)之间的光延反应(Mitsunobu reaction)来制备。

步骤8：

式(II-12)可以在存在钯预催化剂(例如，RuPhos Pd G3)和碱的情况下，通过在标准条件下的芳基硼酸酯(II-11)与式(II-10)之间的铃木偶联来制备。

步骤9：

式(Ia)可以通过在标准条件下的式(II-12)的酸促进的Boc脱保护来制备。

在一些实施方式中，本文所提供的式(IIa)化合物可以通过如方案3所示的合成途径制备。

方案3

步骤1：

式(III-1)可以使用常规方法来制备，例如如WO2021/41671中所描述的。式(III-3)可以通过可商购获得的式(III-2)与式(III-1)之间的SNAr来制备。

步骤2：

式(III-5)可以在存在TEA中的Cu(I)催化剂和钯催化剂的情况下，通过炔烃(III-4)与式(III-3)之间的薗头偶联(Sonagashira coupling)来制备。

步骤3：

式(III-7)可以在存在钯预催化剂(例如，X-Phos Pd G2)和碱的情况下，通过在标准条件下的硼酸酯(III-6)与式(III-5)之间的铃木偶联来制备。

步骤4：

式(IIa)可以通过在标准条件下的式(III-7)的酸促进的Boc脱保护来制备。

在一些实施方式中，本文所提供的式(IIa)化合物可以通过如方案4所示的合成途径制备。

方案4

步骤1：

式(IV-1)可以通过先前所描述的方法来制备，例如如WO2021/41671中所描述的。式(IV-2)可以通过在标准条件下的(IV-1)与4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷之间的钌催化的硼氢化反应来制备。

步骤2：

式(IV-4)作为反式烯烃产物可以在存在钯(II)催化剂(例如，Pd(dppf)Cl₂)和碱(例如，CsF)的情况下，通过在标准条件下的式(IV-2)与式(IV-3)之间的铃木偶联来制备。

步骤3：

式(IV-6)可以在存在钯预催化剂(例如，XPhos Pd G2)和碱(例如，K₃PO₄)的情况下，通过在标准条件下的芳基硼酸酯(IV-5)与式(IV-4)之间的铃木偶联来制备。

步骤4：

式(IIa)可以通过在标准条件下的式(IV-6)的酸促进的Boc脱保护来制备。

在一些实施方式中，本文所提供的式(IIc)化合物可以通过如方案5所示的合成途径制备。

方案5

步骤1：

式(V-3)可以在存在碱(例如，DIPEA)的情况下，通过在标准条件下的可商购获得的式(V-1)与式(V-2)的起始材料之间的SNAr反应来制备。

步骤2：

式(V-4)可以在存在配体(例如，BINAP)、碱(例如，Cs₂CO₃)的情况下，通过在标准条件下的式(V-3)与醇(R¹-OH)之间的钯催化反应来制备。

步骤3：

式(V-5)可以通过在标准条件下的酸促进的Boc脱保护来制备。

步骤4：

式(V-7)可以在存在钯催化剂、配体(例如，BINAP)和碱(例如，Cs₂CO₃)的情况下，在标准条件下的式(V-5)与式(V-6)之间的布赫瓦尔德偶联来制备。

步骤5：

式(IIc)可以通过在标准条件下的式(V-7)的路易斯酸(Lewis acid)(例如，BCl₃)促进的Cbz脱保护来制备。

在一些实施方式中，本文所提供的式(IIIa)化合物可以通过如方案6所示的合成途径制备：

方案6

步骤1：

式(VI-1)的起始材料可商购获得。式(VI-2)化合物可以在存在叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)的情况下，通过与式(VI-1)化合物在标准条件下的柯提斯重排反应(Curtiusrearrangement reaction)来制备。

步骤2：

式(VI-3)化合物可以通过在标准条件下用酸(例如，TFA)去除PMB保护基来制备。

步骤3：

式(VI-4)化合物可以通过使式(VI-3)与N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)在标准条件下进行碘化反应来制备。

步骤4：

式(VI-5)化合物可以在存在钯催化剂(例如，Pd(Ph₃P)₄)和碱(例如，三乙胺)的情况，通过使式(VI-4)与一氧化碳在标准条件下进行羰基化反应来制备。

步骤5：

式(VI-6)化合物可以通过在标准条件下使式(VI-5)与碱进行水解反应来制备。

步骤6：

式(VI-7)化合物可以在存在酰化氯化试剂(例如，草酰氯)的情况下，通过使式(VI-6)化合物与硫氰酸铵在标准条件下进行嘧啶二酮环化反应来制备。

步骤7：

式(VI-8)化合物可以通过使式(VI-7)与甲基化试剂(例如，MeI)在标准条件下进行甲基化反应来制备。

步骤8：

式(VI-9)化合物可以在存在碱(例如，DIPEA)的情况下，通过使式(VI-8)与氯化物试剂(例如，POCl₃)在标准条件下进行氯化反应来制备。

步骤9：

式(VI-11)化合物可以在存在钯催化剂(例如，PddppfCl₂)和碱(例如，Na₂CO₃)的情况下，通过使式(VI-9)化合物与式(VI-10)化合物在标准条件下进行铃木偶联反应来制备。

步骤10：

式(VI-13)化合物可以在存在钯催化剂(例如，PddppfCl₂)、配体(例如，NINAP)、铜加成物(例如，CuI)和碱(例如，三乙胺)的情况下，通过使式(VI-11)化合物与式(VI-12)化合物在标准条件下进行施蒂勒偶联反应(Stille coupling reaction)来制备。

步骤11：

式(VI-14)化合物可以通过使式(VI-13)与氧化试剂(例如，mCPBA)在标准条件下进行氧化反应来制备。

步骤12：

式(VI-16)化合物可以通过在标准条件下与式(VI-15)化合物进行亲核取代反应来制备。

步骤13：

式(IIIa)化合物可以通过在标准条件下用酸(例如，HCl或TFA)对式(VI-16)进行脱保护来制备。

在一些实施方式中，本文所提供的式(IVa)化合物可以通过如方案7所示的合成途径制备：

方案7

步骤1：

式(VII-1)的起始材料可商购获得或可以使用常规方法制备，例如如《杂环化学杂志(Heterocyclic Chemistry)》(1993),30(4),855-9所描述的。

式(VII-2)化合物可以通过使式(VII-1)化合物与氢氧化铵在标准条件下进行胺化来制备。

步骤2：

式(VII-4)化合物可以在存在酰化氯化试剂(例如，草酰氯)和碱(例如，LiHMDS)的情况下，通过使式(VII-3)化合物与式(VII-2)化合物在标准条件下进行嘧啶二酮环化反应来制备。

步骤3：

式(VII-6)化合物可以在存在钯催化剂(例如，PddppfCl₂)和碱(例如，Cs₂CO₃)的情况下，通过使式(VII-4)化合物与式(VII-5)化合物在标准条件下进行铃木偶联反应来制备。

步骤4：

式(VII-7)化合物可以通过使式(VII-6)与氯化物试剂(例如，POCl₃)在标准条件下进行氯化反应来制备。

步骤5：

式(VII-9)化合物可以通过在存在钯催化剂(例如，PddppfCl₂)和碱(例如，Cs₂CO₃)的情况下使式(VII-7)与式(III-8)化合物在标准条件下进行铃木偶联反应来制备。

步骤6：

式(IVa)化合物可以通过标准条件下用酸(例如，HCl或TFA)对式(VII-9)进行脱保护来制备。

在一些实施方式中，INT 1可以通过如方案8所示的合成途径制备。

方案8

步骤1：

式(VIII-2)可以在存在碱的情况下，通过在标准条件下的式(VIII-1)与1-氯-3-碘代丙烷之间的烷基化反应来制备。

步骤2：

式(VIII-3)可以在存在还原剂(例如，LiBH₄)的情况下，通过在标准条件下的式(VIII-2)的还原来制备。

步骤3：

式(VIII-4)可以在存在氧化剂(例如，戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martinperiodinane))的情况下，通过在标准条件下的式(VIII-3)的氧化反应来制备。

步骤4：

式(VIII-5)可以在存在(重氮甲基)膦酸二甲酯的情况下，通过在标准条件下的式(VIII-4)的赛费特-吉尔伯特同系化反应(Seyferth-Gilbert homologation)来制备。

步骤5：

式(VIII-6)可以通过在标准条件下的式(VIII-5)的酸促进的Boc脱保护来制备。

步骤6：

INT 1可以通过在存在碱的情况下，通过在标准条件下的式(VII-6)的分子间烷基化来制备。

在一些实施方式中，INT 2可以通过如方案9(IX)所示的合成途径制备。

方案9

步骤1：

式(IX-2)可以通过在标准条件下的式(IX-1)的斯文氧化(Swern oxidation)来制备。

步骤2：

INT 2可以在存在(重氮甲基)膦酸二甲酯的情况下，通过在标准条件下的式(IX-2)的赛费特-吉尔伯特同系化反应来制备。

在一些实施方式中，式(Ia)可以通过如方案10所示的合成途径制备。

方案10

步骤1：

式(X-2)可以在存在TEA中的Cu(I)催化剂(例如，CuI)和钯催化剂(例如，Pd(PPh₃)₂Cl₂)的情况下，通过在标准条件下的三甲基硅烷乙炔与式(X-1)之间的薗头偶联来制备。

步骤2：

式(X-3)可以通过在标准条件下的式(X-2)的TBAF介导的TMS脱保护来制备。

步骤3：

式(X-4)可以通过在标准条件下的式(X-3)的银催化的二氧化碳插入反应和分子内重排来制备(参见例如，《有机化学通讯(Org.Lett.)》2013,15,14,3710-3713)。

步骤4：

式(X-5)可以通过在标准条件下由氯源(例如，POCl₃)介导的氯化反应来制备。

步骤5：

式(X-7)可以在存在TEA中的Cu(I)催化剂(例如，CuI)和钯催化剂(例如，Pd(PPh₃)₂Cl₂)的情况下，通过在标准条件下的三甲基硅烷乙炔式(X-6)与式(X-5)之间的薗头偶联来制备。

步骤6：

式(X-9)可以在存在碱(例如，CsF)的情况下，通过在标准条件下的式(X-8)与式(X-7)之间的SNAr反应来制备。

步骤7：

式(X-11)可以在存在钯预催化剂(例如，XPhos-Pd-G₂)和碱(例如，K₂CO₃)的情况下，通过使式(X-9)与式(X-10)的化合物在标准条件下进行铃木偶联反应来制备。

步骤8：

式(Ia)可以通过在标准条件下的式(X-11)的TMSOTf/TFA介导的脱保护来制备。

以下实施例可以通过方案5中所描述的方法制备。

实施例1：5-氯-4-(4-{3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-[(六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)甲氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(化合物1)

步骤1：4-((1R,5S)-8-((苄氧基)羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-氯-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯

向(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄酯(1.58g，6.41mmol)于DMSO(10mL)中的溶液中添加DIPEA(1.4mL，8.47mmol)，随后添加2,4-二氯-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(1.3g，4.27mmol)，并将混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(40mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0～28％EtOAc/PE)纯化，以得到呈黄色固体的4-((1R,5S)-8-((苄氧基)羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-氯-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯(1.2g，54.7％产率)。MS(ESI)m/z:514(M+H)⁺。

步骤2：4-((1R,5S)-8-((苄氧基)羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-((四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯

在N₂气氛下向4-((1R,5S)-8-((苄氧基)羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-氯-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯(500mg，0.97mmol)和(六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)甲醇(330mg，2.33mmol)于甲苯(15mL)中的混合物添加Pd(OAc)₂(40mg，0.20mmol)、BINAP(240mg，0.39mmol)和Cs₂CO₃(950mg，2.91mmol)。将混合物在N₂气氛下脱气三次，并在N₂气氛下在100℃下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-13％MeOH/DCM)纯化，以得到呈棕色固体的4-((1R,5S)-8-((苄氧基)羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-((四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯(210mg，35％产率)。MS(ESI)m/z:619(M+H)⁺。

步骤3：(1R,5S)-3-(2-((四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄酯

向3-{7-[(叔丁氧基)羰基]-2-[(六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)甲氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄酯(0.6g，0.97mmol)于DCM(6mL)中的混合物添加TFA(2mL，26.1mmol)，并将混合物在25℃下搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩至干燥，并将残余物用饱和NaHCO₃水溶液中和。将混合物用DCM(3x15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥，以得到呈黄色固体的粗品3-{2-[(六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)甲氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄酯(500mg，100％产率)，所述产物直接用于下一反应。MS(ESI)m/z:260(0.5M+H)⁺。

步骤4：3-{7-[8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基]-2-[(六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)甲氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄酯

在N₂气氛下向3-{2-[(六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)甲氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄酯(500mg，0.96mmol)和1-溴-8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘(400mg，1.33mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的混合物添加Pd₂(dba)₃(80mg，0.087mmol)、BINAP(120mg，0.193mmol)和Cs₂CO₃(200mg，2.08mmol)。将混合物在N₂气氛下脱气三次，并在100℃下的CEM微波反应器中搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-20％EtOAc/PE)纯化，以得到呈棕色固体的(1R,5S)-3-(7-(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄酯(380mg，53％产率)。MS(ESI)m/z:370(0.5M+H)⁺。

步骤5：5-氯-4-(4-{3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-[(六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)甲氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

在0℃下向(1R,5S)-3-(7-(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄酯(100mg，0.13mmol)于DCM(5mL)中的溶液逐滴添加三氯化硼(0.7mL，1M)，并将混合物在25℃下搅拌5小时。在0℃下通过逐滴添加MeOH(3mL)使反应混合物淬灭，并将混合物浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC(C18，0-50％乙腈/含0.1％FA的H₂O)纯化，以得到5-氯-4-(4-{3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-[(六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)甲氧基]-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(26mg，34.3％产率)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.53(s,1H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.29–7.19(m,2H),6.96–6.83(m,2H),4.42–4.26(m,4H),3.82(d,J＝12.4Hz,1H),3.74–3.62(m,3H),3.60–3.47(m,3H),3.43(d,J＝12.8Hz,1H),3.22–3.05(m,5H),2.63(d,J＝14.2Hz,1H),2.26–1.81(m,12H)。MS(ESI)m/z:561(M+H)⁺。

以下实施例可以通过方案3中所描述的方法制备：

实施例2：5-氯-4-(4-{3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-8-氟-2-[2-(六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)乙炔基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(化合物2)

步骤1：3-{7-氯-8-氟-2-[2-(六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)乙炔基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯

向3-{2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(500mg，1.17mmol)和7a-乙炔基-六氢-1H-吡咯里嗪(158mg，1.17mmol)于TEA(10mL)中的混合物添加Pd(PPh₃)₂Cl₂(84mg，0.12mmol)和CuI(23mg，0.12mmol)。将混合物在N₂气氛下脱气三次，并在80℃下在密封管中搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-15％MeOH/DCM)纯化，以得到呈黄色固体的3-{7-氯-8-氟-2-[2-(六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)乙炔基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(310mg，50％产率)。MS(ESI)m/z:527(M+H)⁺。

步骤2：3-(7-{8-氯-3-[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-[2-(六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)乙炔基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯

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向3-{7-氯-8-氟-2-[2-(六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)乙炔基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(270mg，0.51mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加2,2-二甲基丙酸5-氯-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-基酯(219mg，0.56mmol)和K₃PO₄水溶液(3.1mL，1.54mmol，0.5M于水中)，随后添加X-Phos Pd G₂(40mg，0.05mmol)。将混合物在N₂下脱气三次，并且在40℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释，并且用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-5％MeOH/DCM)纯化，以得到呈黄色固体的3-(7-{8-氯-3-[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-[2-(六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)乙炔基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(80mg，21％产率)。MS(ESI)m/z:753(M+H)⁺。

步骤3：新戊酸4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙炔基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯萘-2-基酯

在0℃下向3-(7-{8-氯-3-[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]萘-1-基}-8-氟-2-[2-(六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)乙炔基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(80mg，0.11mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1mL)，并将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物用饱和NaHCO₃水溶液碱化至pH为约8，并用DCM(3x5mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干燥，以得到呈黄色固体的2,2-二甲基丙酸5-氯-4-(4-{3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-8-氟-2-[2-(六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)乙炔基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基酯(70mg，100％产率)。MS(ESI)m/z:653(M+H)⁺。

步骤4：5-氯-4-(4-{3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-8-氟-2-[2-(六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)乙炔基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇

向2,2-二甲基丙酸5-氯-4-(4-{3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-8-氟-2-[2-(六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)乙炔基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基酯(60mg，0.09mmol)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(60mg，0.18mmol)。将混合物在70℃下搅拌16小时。将混合物过滤，并将滤液浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到5-氯-4-(4-{3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-8-氟-2-[2-(六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)乙炔基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(1.3mg，2％产率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.16(s,1H),δ7.86-7.84(m,1H)δ7.44-7.32(m,3H),δ7.16-7.15(m,1H),5.32(s,1H),4.50-4.33(m,2H),3.57(m,2H),3.04(m,3H),2.15-2.10(m,2H),2.03-1.97(m,4H),1.93-1.82(m,6H),1.67-1.56(m,4H)。MS(ESI)m/z:569(M+H)⁺。

以下实施例以与化合物2类似的方式用通过方案8中所描述的方法制备的炔烃制备。

4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙炔基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇(化合物9)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.19(s,1H),7.77(dd,J＝9.0,6.0Hz,1H),7.43-7.28(m,2H),7.04(d,J＝2.5Hz,1H),5.49-5.23(m,1H),4.53-4.28(m,2H),3.72-3.58(m,4H),3.32-3.27(m,2H),3.07-3.00(m,1H),2.90-2.77(m,1H),2.66-2.57(m,1H),2.49-2.42(m,1H),2.40-2.20(m,2H),2.17-2.06(m,2H),2.05-1.99(m,1H),1.93-1.83(m,2H),1.74-1.49(m,4H),0.70(t,J＝7.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z:599(M+H)⁺。

4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙炔基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(化合物10)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.20(s,1H),9.13(s,1H),8.01-7.97(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),7.50-7.45(t,J＝9.0Hz,1H),7.41-7.40(d,J＝2.5Hz,1H),7.20-7.19(d,J＝2.6Hz,1H),5.36-5.23(m,1H),4.46-4.36(m,2H),3.92(s,1H),3.69-3.54(m,4H),3.11-2.97(m,2H),2.93-2.84(m,1H),2.82-2.73(m,1H),2.69-2.53(m,2H),2.34-2.27(m,1H),2.22-2.07(m,2H),2.06-1.94(m,3H),1.94-1.79(m,3H)。MS(ESI)m/z:595(M+H)⁺。

4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙炔基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇(化合物18)

MS(ESI)m/z:599[M+H]⁺。

4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙炔基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(化合物19)

MS(ESI)m/z:595[M+H]⁺。

4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙炔基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(化合物20)

MS(ESI)m/z:579[M+H]⁺。

以下实施例可以通过方案2中所描述的方法制备：

实施例3：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1,6-萘啶-7-基)-5-氯萘-2-醇(化合物3)

步骤1：4-(N-苄基乙酰胺基)-6-氯-5-氟烟酸乙酯

在0℃下向6-氯-4-乙酰胺基-5-氟吡啶-3-甲酸乙酯(18g，69.06mmol)于DMF(150mL)中的混合物中添加KOH(4.26g，75.9mmol)，随后逐滴添加(溴甲基)苯(8.9mL，76.1mmol)于DMF(150mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倾倒到冰水中，并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-10％EtOAc/PE)纯化，以得到呈黄色油的6-氯-5-氟-4-{N-[(4-甲氧基苯基)甲基]乙酰胺基}吡啶-3-甲酸乙酯(21.2g，87％产率)。MS(ESI)m/z:351(M+H)⁺。

步骤2：1-苄基-7-氯-8-氟-4-羟基-1,6-萘啶-2(1H)-酮

在0℃下向4-(N-苄基乙酰胺基)-6-氯-5-氟烟酸乙酯(11g，31.4mmol)于THF(110mL)中的混合物中逐滴添加LiHMDS(34.5mL，34.5mmol，1M于THF中)，并将混合物在0℃至室温下搅拌16小时。将反应用冰水淬灭，并用1N HCl水溶液调节pH为4-5。将混合物用EtOAc(2x150mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥。将残余物在室温下用PE/EtOAc(5/1，v/v)研磨并过滤。将滤饼用PE洗涤并在真空下干燥，以得到呈白色固体的1-苄基-7-氯-8-氟-4-羟基-1,2-二氢-1,6-萘啶-2-酮(7.4g，77％产率)。MS(ESI)m/z:305(M+H)⁺。

步骤3：1-苄基-4,7-二氯-8-氟-1,6-萘啶-2(1H)-酮

在0℃下向1-苄基-7-氯-8-氟-4-羟基-1,2-二氢-1,6-萘啶-2-酮(4g，13.1mmol)于POCl₃(40mL)中的溶液中添加DIPEA(6.5mL，39.4mmol)，并将反应混合物在110℃下搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩至干燥。将残余物倾倒到冰水中，并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-9％EtOAc/PE)纯化，以得到呈淡黄色固体的1-苄基-4,7-二氯-8-氟-1,2-二氢-1,6-萘啶-2-酮(2.5g，59％产率)。MS(ESI)m/z:323(M+H)⁺。

步骤4：(1R,5S)-3-(1-苄基-7-氯-8-氟-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯

在室温下向1-苄基-4-溴-7-氯-8-氟-1,2-二氢-1,6-萘啶-2-酮(3.5g，10.8mmol)和3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2.53g，11.9mmol)于DMSO(35mL)中的混合物中添加CsF(3.78g，24.9mmol)，并将混合物在60℃下搅拌5小时。将混合物倾倒到冰水中，并用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-30％EtOAc/PE)纯化，以得到呈白色固体的3-(1-苄基-7-氯-8-氟-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(4.5g，83％产率)。MS(ESI)m/z:499(M+H)⁺。

步骤5：4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-氯-8-氟-1,6-萘啶-2(1H)-酮

将3-(1-苄基-7-氯-8-氟-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(600mg，1.2mmol)于甲磺酸(10mL，154.1mmol)中的溶液在80℃下搅拌6小时。将混合物倾倒到冰水中，并用饱和Na₂CO₃水溶液中和。将混合物用DCM(2x20mL)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥，以得到呈棕色油的粗品7-氯-4-{3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-8-氟-1,2-二氢-1,6-萘啶-2-酮(370mg，100％产率)。MS(ESI)m/z:309(M+H)⁺。

步骤6：(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯

在0℃下向7-氯-4-{3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-8-氟-1,2-二氢-1,6-萘啶-2-酮(370mg，1.3mmol)于DCM(5mL)中的混合物中添加TEA(0.54mL，3.88mmol)，随后添加(Boc)₂O(0.42mL，1.94mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用DCM稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-50％EtOAc/PE)纯化，以得到呈白色固体的3-(7-氯-8-氟-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(310mg，58％产率)。MS(ESI)m/z:409(M+H)⁺。

步骤7：(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1,6-萘啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯

在N₂气氛下在25℃下向3-(7-氯-8-氟-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(300mg，0.73mmol)于甲苯(5mL)中的混合物中添加(六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)甲醇(155mg，1.1mmol)和氰基亚甲基三丁基膦(443mg，1.83mmol)。将混合物在N₂气氛下脱气三次，并在N₂气氛下在100℃下搅拌2小时。将混合物浓缩至干燥，并将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-15％MeOH/DCM)纯化，以得到呈棕色固体的3-{7-氯-8-氟-2-[(六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)甲氧基]-1,6-萘啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(170mg，44％产率)。MS(ESI)m/z:532(M+H)⁺。

步骤8：(1R,5S)-3-(7-(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1,6-萘啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯

在N₂气氛下在20℃下向3-[7-氯-8-氟-2-(甲基磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯(20mg，0.046mmol)和2-[8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(49mg，0.14mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的混合物中添加RuPhos Pd G3(1.77mg，0.002mmol)、RuPhos(4.4mg，0.009mmol)和K₃PO₄水溶液(0.075mL，0.038mmol，0.5M)。将混合物在N₂气氛下脱气三次，并在95℃下搅拌16小时。将所得混合物用水稀释，并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-12％MeOH/DCM)纯化，以得到呈棕色固体的3-{7-[8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基]-8-氟-2-[(六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)甲氧基]-1,6-萘啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(20mg，30％产率)。MS(ESI)m/z:718(M+H)⁺。

步骤9：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1,6-萘啶-7-基)-5-氯萘-2-醇

在0℃下向3-{7-[8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基]-8-氟-2-[(六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)甲氧基]-1,6-萘啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(20mg，0.028mmol)于DCM(0.5mL)中的混合物中添加TFA(0.5mL)，并将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物浓缩至干燥，并将残余物溶解于CH₃CN(10mL)中。将混合物用饱和NaHCO₃水溶液中和至pH为8并过滤。将滤液通过制备型HPLC纯化，以得到5-氯-4-(4-{3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-8-氟-2-[(六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基)甲氧基]-1,6-萘啶-7-基)萘-2-醇(3.6mg，22％产率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.09(s,1H),7.61-7.60(d,J＝4Hz,1H),7.29-7.28(d,J＝4Hz,2H),7.16-7.15(d,J＝4Hz,2H),6.35(s,1H),5.34(s,2H),4.38-4.30(m,2H),3.63(S,2H),3.54-3.51(d,J＝12Hz,1H),3.35-3.32(d,J＝12Hz,1H),3.15(s,2H),3.04-3.01(d,J＝12Hz,2H),2.70-2.68(m,2H),2.24-2.20(m,2H),2.02-1.97(m,4H),1.89-1.84(m,4H)。MS(ESI)m/z:574(M+H)⁺。

以下化合物以与化合物3类似的方式制备：

4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1,6-萘啶-7-基)-5-氯萘-2-醇(化合物5)

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ9.09(s,1H),8.51(s,2H),7.76(d,J＝6.7Hz,1H),7.37–7.31(m,3H),7.16(d,J＝2.5Hz,1H),6.67(s,1H),5.41(s,1H),5.27(s,1H),4.42(dt,J＝19.3,11.1Hz,3H),4.01(s,2H),3.65(d,J＝12.3Hz,2H),3.37(s,2H),3.13(s,1H),2.37(s,1H),2.33(d,J＝9.5Hz,2H),2.26(s,1H),2.19(s,1H),2.17(s,2H),2.04(d,J＝8.1Hz,3H),1.95(s,1H)。MS(ESI)m/z:592[M+H]⁺。

4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1,6-萘啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇(化合物6)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.14(s,1H),8.37(s,1H),7.71–7.67(m,1H),7.32(d,J＝2.6Hz,1H),7.26(t,J＝9.4Hz,1H),7.05(s,1H),6.77(s,1H),5.34(s,1H),5.17(s,1H),4.19(s,3H),3.77(s,1H),3.73(s,1H),3.48(s,2H),3.40(s,2H),3.36(s,2H),3.13(s,1H),2.45(s,2H),2.43(s,2H),2.37(s,1H),2.21(s,1H),2.19(s,1H),2.17(s,1H),2.03(s,3H),1.60(s,3H)。MS(ESI)m/z:604(M+H)⁺。

4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1,6-萘啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(化合物7)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.08(s,1H),8.47(s,1H),7.87(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),7.38–7.29(m,2H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),6.70(s,1H),5.36(d,J＝53.3Hz,1H),4.47(ddd,J＝26.9,11.4,6.4Hz,2H),4.11(s,2H),3.75(d,J＝13.8Hz,1H),3.65(d,J＝12.9Hz,1H),3.44(s,2H),3.37(d,J＝10.3Hz,3H),3.18(d,J＝4.4Hz,1H),3.13(s,1H),2.41(d,J＝8.5Hz,1H),2.38(s,1H),2.37–2.32(m,1H),2.30(s,1H),2.22(s,1H),2.20(s,2H),2.08(d,J＝6.7Hz,2H),1.96(s,1H)。MS(ESI)m/z:600(M+H)⁺。

4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1,6-萘啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(化合物8)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.08(s,1H),8.46(s,2H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(d,J＝6.6Hz,1H),7.42–7.37(m,1H),7.34(d,J＝2.5Hz,1H),7.17(d,J＝2.5Hz,1H),6.71(s,1H),5.45(s,1H),4.49(dd,J＝15.0,5.7Hz,2H),4.12(s,2H),3.76(d,J＝13.2Hz,1H),3.66(d,J＝12.6Hz,2H),3.48(s,2H),3.38(d,J＝11.5Hz,4H),2.39(s,3H),2.32(s,1H),2.21(s,3H),2.12(s,2H),2.03(s,1H)。MS(ESI)m/z:582(M+H)⁺。

5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1,6-萘啶-7-基)萘-2-醇(化合物12)

¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ9.07(s,1H),7.86(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),7.37–7.28(m,2H),7.22(s,1H),6.64(s,1H),5.32(d,J＝53.5Hz,1H),4.38(ddd,J＝29.9,11.1,6.8Hz,2H),3.82(s,1H),3.72–3.52(m,2H),3.47(d,J＝27.9Hz,1H),3.25(s,1H),3.21–3.14(m,2H),3.10–3.02(m,2H),2.39–2.27(m,3H),2.24(d,J＝9.8Hz,2H),2.19–2.13(m,2H),2.09–1.97(m,3H),1.92(s,1H),1.74(d,J＝11.5Hz,2H),1.41(d,J＝4.3Hz,3H)。MS(ESI)m/z:614(M+H)⁺。

4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1,6-萘啶-7-基)-5-氟萘-2-醇(化合物15)

¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ9.11(s,1H),8.50(s,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(td,J＝8.0,5.2Hz,1H),7.33(t,J＝2.2Hz,1H),7.16(d,J＝2.2Hz,1H),6.90(dd,J＝13.2,7.4Hz,1H),6.68(s,1H),5.35(d,J＝53.1Hz,1H),4.58(s,1H),4.50–4.38(m,2H),4.05(s,2H),3.68(t,J＝13.6Hz,2H),3.37(d,J＝21.7Hz,4H),3.13(s,1H),2.42–2.26(m,4H),2.22–1.93(m,6H)。LC/MS(ESI)m/z:576.3[M+H]⁺。

4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1,6-萘啶(化合物16)

¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ9.15(s,1H),8.41(s,1H),8.07(d,J＝7.3Hz,1H),7.94(dd,J＝9.1,6.0Hz,1H),7.58–7.53(m,1H),7.47(d,J＝6.8Hz,1H),7.37(t,J＝9.4Hz,1H),6.78(s,1H),5.49(s,1H),4.20(s,2H),3.75(d,J＝11.9Hz,3H),3.64(d,J＝2.8Hz,2H),3.59(d,J＝5.3Hz,2H),3.52(s,1H),3.42(t,J＝12.9Hz,3H),2.48(s,1H),2.44(d,J＝9.1Hz,2H),2.39(s,1H),2.24(s,3H),2.18(d,J＝7.7Hz,4H),2.03(s,3H)。LC/MS(ESI)m/z:588.3[M+H]⁺。

4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1,6-萘啶(化合物17)

¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ9.09(s,1H),8.49(s,1H),8.17–8.07(m,2H),7.70–7.61(m,2H),7.45(t,J＝8.9Hz,1H),6.69(s,1H),5.35(d,J＝53.4Hz,1H),4.51–4.36(m,2H),4.06(s,2H),3.74(d,J＝13.6Hz,1H),3.67–3.60(m,2H),3.38(d,J＝14.8Hz,4H),3.25(d,J＝3.9Hz,1H),3.15–3.09(m,1H),2.43–2.33(m,3H),2.28(s,1H),2.18(s,3H),2.06(d,J＝7.5Hz,2H),1.96(s,1H)。LC/MS(ESI)m/z:584.3[M+H]⁺。

4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1,6-萘啶-7-基)-5-氯-6-氟萘-2-醇(化合物21)

LC/MS(ESI)m/z:610.3[M+H]⁺。

4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1,6-萘啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇(化合物22)

LC/MS(ESI)m/z:594.2[M+H]⁺。

4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-1,6-萘啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇(化合物23)

LC/MS(ESI)m/z:604.2[M+H]⁺。

以下实施例可以通过方案4中所描述的方法制备：

实施例4：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((E)-2-(四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙烯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯萘-2-醇(化合物4)

步骤1：(Z)-7a-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙烯基)六氢-1H-吡咯里嗪

在N₂气氛下向7a-乙炔基-六氢-1H-吡咯里嗪(500mg，3.7mmol)和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.64mL，4.44mmol)于THF(2mL)中的混合物中添加TEA(1.54mL，11.1mmol)、[Rh(cod)Cl]₂(5.5mg，0.011mmol)和PCy₃(31mg，0.11mmol)。将混合物在N₂气氛下脱气三次，并在N₂气氛下在室温下搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩至干燥，以得到呈黄色油的粗品(Z)-7a-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙烯基)六氢-1H-吡咯里嗪(1g，100％产率)。MS(ESI)m/z:264(M+H)⁺。

步骤2：(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((E)-2-(四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙烯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯

在N₂气氛下向3-{2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(500mg，1.17mmol)和(Z)-7a-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)乙烯基)六氢-1H-吡咯里嗪(1g，3.7mmol)于1,4-二噁烷/水(5mL，v/v＝3/1)中的混合物中添加CsF(532mg，3.50mmol)，随后添加Pd(dppf)Cl₂(128mg，0.17mmol)。将反应混合物在N₂气氛下脱气三次，并在100℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-40％EtOAc/PE)纯化，以得到呈淡黄色固体的(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((Z)-2-(四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙烯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(100mg，16％产率)。MS(ESI)m/z:529(M+H)⁺。

步骤3：(1R,5S)-3-(7-(8-氯-3-(新戊酰氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((E)-2-(四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙烯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯

向(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((E)-2-(四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙烯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(40mg，0.076mmol)和2-[8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基]-4,4,5-三甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(32mg，0.095mmol)于2-MeTHF(1mL)和H₂O(1mL)中的混合物中添加K₃PO₄(20mg，0.095mmol)，随后添加X-Phos Pd G₂(1mg，0.001mmol)。将混合物在N₂气氛下脱气三次，并在N₂气氛下在50℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩至干燥。将残余物通过快速色谱法(硅胶，0-20％MeOH/DCM)纯化，以得到呈黄色固体的(1R,5S)-3-(7-(8-氯-3-(新戊酰氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((E)-2-(四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙烯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(20mg，35％产率)。MS(ESI)m/z:755(M+H)⁺。

步骤4：新戊酸4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((E)-2-(四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙烯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯萘-2-基酯TFA盐

在0℃下向(1R,5S)-3-(7-(8-氯-3-(新戊酰氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((E)-2-(四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙烯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(20mg，0.026mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加TFA(1mL)，并将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物浓缩至干燥，以得到呈黄色固体的粗品新戊酸4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((E)-2-(四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙烯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯萘-2-基酯TFA盐(20mg，100％产率)。MS(ESI)m/z:655(M+H)⁺。

步骤5：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((E)-2-(四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙烯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯萘-2-醇

向新戊酸4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((E)-2-(四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙烯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯萘-2-基酯TFA盐(20mg，0.026mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(42mg，0.13mmol)，并将反应混合物在70℃下搅拌16小时。将混合物过滤，并将滤液浓缩至干燥。将残余物通过制备型HPLC(C18，30-90％乙腈/含0.1％甲酸的H₂O)纯化，以得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((E)-2-(四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙烯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯萘-2-醇(2mg，14％产率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.96(s,1H),7.69-7.66(m,1H),7.52(s,1H),7.32(s,2H),7.31(s,1H),7.29(s,1H),7.00(s,1H),6.70(d,J＝15.7Hz,1H),4.58(d,J＝12.4Hz,1H),4.39(d,J＝11.0Hz,1H),3.63(s,3H),3.49(s,1H),3.38(d,J＝10.2Hz,2H),2.76(d,J＝6.5Hz,2H),2.34(t,J＝7.5Hz,4H),2.24-2.20(m,5H),2.01(d,J＝3.4Hz,4H)。MS(ESI)m/z:571(M+H)⁺。

以下化合物以与化合物4类似的方式制备：

4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((E)-2-(四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙烯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟萘-2-醇(化合物11)

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.17(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝15.7Hz,1H),7.43–7.38(m,1H),7.35(s,1H),7.19(d,J＝2.3Hz,1H),6.93(dd,J＝13.5,7.5Hz,1H),6.86(d,J＝15.7Hz,1H),4.03(s,2H),3.92–3.83(m,2H),3.75–3.62(m,3H),3.28–3.18(m,3H),2.46–2.40(m,2H),2.29–2.16(m,6H),2.05–1.94(m,4H)。MS(ESI)m/z:555(M+H)⁺。

4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((E)-2-(2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙烯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(化合物24)

LC/MS(ESI)m/z:597.3[M+H]⁺。

4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((E)-2-(2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙烯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇(化合物25)

LC/MS(ESI)m/z:601.3[M+H]⁺。

4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((E)-2-(2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙烯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(化合物26)

LC/MS(ESI)m/z:581.2[M+H]⁺。

以下实施例可以通过方案10中所描述的方法制备：

实施例5：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙炔基)-1,6-萘啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(化合物13)

步骤1：2-氯-3-氟-5-((三甲基硅烷)乙炔基)吡啶-4-胺

向2-氯-3-氟-5-碘吡啶-4-胺(36.0g，118.9mmol)于THF(200mL)和Et₃N(50mL)中的溶液中添加乙炔基三甲基硅烷(17.5g，178.38mmol)、CuI(681mg，3.57mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(1.80g，2.64mmol)。将反应在N₂下在25℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤。将滤液用水(200mL)稀释，并用EtOAc(2x200mL)萃取。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥并浓缩至干燥。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用PE/EtOAc(0-15％)洗脱，以得到呈棕色固体的2-氯-3-氟-5-[2-(三甲基硅烷)乙炔基]吡啶-4-胺(26.00g，81.1％产率)。LC/MS(ESI)m/z:243[M+H]⁺。

步骤2：2-氯-5-乙炔基-3-氟吡啶-4-胺

在0℃下向2-氯-3-氟-5-[2-(三甲基硅烷)乙炔基]吡啶-4-胺(26.00g，107.10mmol)于THF(120mL)中的搅拌溶液中添加TBAF(161mL，160.65mmol，1M于THF中)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将反应用水(300mL)稀释，并用EtOAc(2x200mL)萃取。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(0-20％)洗脱，以得到呈白色固体的2-氯-5-乙炔基-3-氟吡啶-4-胺(16.00g，83.2％产率)。LC/MS(ESI)m/z:171[M+H]⁺。

步骤3：7-氯-8-氟-4-羟基-1,6-萘啶-2(1H)-酮

向2-氯-5-乙炔基-3-氟吡啶-4-胺(5.00g，29.31mmol)于DMSO(40mL)中的搅拌溶液中添加DBU(4.46g，29.36mmol)和AgNO₃(1.67g，35.76mmol)。将反应在CO₂下在60℃下搅拌24小时。将混合物用水(150ml)稀释，并用EtOAc(3x50ml)萃取。将水相用1N HCl调节至pH＝5。将所得固体过滤并在减压下干燥，以得到呈黄色固体的7-氯-8-氟-4-羟基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(2.4g，36.3％产率)。LC/MS(ESI)m/z:215[M+H]⁺。

步骤4：2,4,7-三氯-8-氟-1,6-萘啶

向单颈圆底烧瓶中添加7-氯-8-氟-1,6-萘啶-2,4-二醇(2.0g，9.3mmol)、POCl₃(30mL)，并将反应在110℃下搅拌6小时。将反应用饱和NaHCO₃调节至pH＝8。将有机层分离，用饱和NaCl溶液进一步洗涤，过滤并在真空中浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(0％-3％)洗脱，以得到呈淡黄色固体的标题化合物2,4,7-三氯-8-氟-1,6-萘啶(1.7g，72.6％)。

LC/MS ESI(m/z):251[M+H]⁺

步骤5：4,7-二氯-8-氟-2-(((2R)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙炔基)-1,6-萘啶

向2,4,7-三氯-8-氟-1,6-萘啶(300mg，1.2mmol)于TEA(1.5mL)和MeCN(1.5mL)中的溶液中添加(2R,7aS)-7a-乙炔基-2-氟六氢-1H-吡咯里嗪(365mg，2.4mmol)(INT2，通过方案9中所描述的方法制备)、CuI(227mg，1.2mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(15.47mg，0.02mmol)，并将反应在80℃下搅拌2小时。将反应用DCM和水稀释。将有机层分离，用另外的饱和的NaCl溶液洗涤，并在真空中浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，用甲醇/二氯甲烷(0％-5％)洗脱，以得到呈无色胶的标题化合物4,7-二氯-8-氟-2-{2-[(2R)-2-氟-六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基]乙炔基}-1,6-萘啶(178mg，40.5％)。

LC/MS ESI(m/z):368[M+H]⁺

步骤6：(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙炔基)-1,6-萘啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯

在氩气下向4,7-二氯-8-氟-2-{2-[(2R)-2-氟-六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基]乙炔基}-1,6-萘啶(150mg，0.4mmol)于DMSO(2mL)中的搅拌溶液中添加CsF(124mg，0.8mmol)，随后添加3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(104mg，0.5mmol)，并将反应在60℃下搅拌1小时。将反应混合物用H₂O淬灭。将反应用乙酸乙酯萃取，并将有机层用盐水洗涤。将有机相在真空中浓缩。将粗产物在硅胶上进行色谱分析，用甲醇/二氯甲烷(0％-5％)洗脱，以得到呈白色固体的3-(7-氯-8-氟-2-{2-[(2R)-2-氟-六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基]乙炔基}-1,6-萘啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(80mg，36％)。LC/MSESI(m/z):544[M+H]⁺

步骤7：(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙炔基)-1,6-萘啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯

将3-(2-{2-[(2R,7aS)-2-氟-六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基]乙炔基}-7-氯-8-氟-1,6-萘啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(40mg，0.07mmol)和{2-[2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基]乙炔基}三(丙-2-基)硅烷(57mg，0.1mmol)、K₂CO₃(20mg，0.15mmol)于THF(1mL)和水(0.3mL)中的混合物在N₂下脱气三次，随后添加XPhos-Pd-G₂(6mg，0.01mmol)。将反应管用N₂脱气10分钟，并且然后将混合物在N₂下在60℃下搅拌2.5小时。在完成之后，将混合物用乙酸乙酯(5mL)和水(2mL)稀释，并且然后分离。将水相用乙酸乙酯(2x2mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(5mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物用柱色谱法纯化(SiO₂，二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，以得到呈棕色固体的3-(2-{3-[(2R,7aR)-2-氟-六氢-1H-吡咯里嗪-7a-基]丙-1-炔-1-基}-8-氟-7-[7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-{2-[三(丙-2-基)硅烷]乙炔基}萘-1-基]-1,6-萘啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(25mg，37％)。LC/MSESI(m/z):894[M+H]⁺。

步骤8：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙炔基)-1,6-萘啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-2-醇

在0℃下向(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙炔基)-1,6-萘啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(17mg，0.01mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HMDS(0.1mL)和TMSOTf(0.1mL)，并将反应在室温下搅拌1小时。然后将混合物添加TFA(0.2mL，2.7mmol)，并将反应在室温下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩，以得到呈浅黄色固体的4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙炔基)-1,6-萘啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-2-醇(14mg，98％)。

LC/MS(ESI)m/z:750[M+H]⁺。

步骤9：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙炔基)-1,6-萘啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇

向含4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙炔基)-1,6-萘啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基硅烷)乙炔基)萘-2-醇(13mg，0.01mmol)的烧瓶中添加DMF(2mL)，随后添加氟化四丁基铵(0.2mL，1M于THF中)。将混合物在室温下搅拌1小时。将获得的混合物过滤，并用(MeCN，H₂O/NH₃H₂O)通过制备型HPLC纯化，以得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙炔基)-1,6-萘啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(1.1mg，11％)。

¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ9.23(s,1H),7.89-7.86(m,1H),7.37-7.22(m,4H),5.33(d,J＝52Hz,1H),4.04-4.00(m,2H),3.86-3.72(m,2H),3.46-3.37(m,4H),3.31-3.18(m,2H),3.03-2.97(m,1H),2.61-2.53(m,2H),2.45-2.30(m,2H),2.26-2.13(m,3H),2.10-1.99(m,3H)。LC/MS(ESI)m/z:594[M+H]⁺。

以下化合物以与化合物13类似的方式制备：

4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙炔基)-1,6-萘啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇(化合物14)

¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ9.26(s,1H),7.70-7.67(m,1H),7.31(d,J＝3.6Hz,1H),7.27(t,J＝8.8Hz,2H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),5.32(d,J＝52Hz,1H),3.72-3.69(m,4H),3.34-3.27(m,7H),2.98(q,J＝6.8Hz,1H),2.52-2.43(m,3H),2.24-2.02(m,7H),0.74(t,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z:598[M+H]⁺。

以下化合物以与化合物13类似的方式制备：

4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙炔基)-1,6-萘啶-7-基)-5-氯-6-氟萘-2-醇(化合物27)

LC/MS(ESI)m/z:576.3[M+H]⁺。

4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙炔基)-1,6-萘啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇(化合物28)

LC/MS(ESI)m/z:604.5[M+H]⁺。

4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙炔基)-1,6-萘啶(化合物29)

LC/MS(ESI)m/z:578.3[M+H]⁺。

4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙炔基)-1,6-萘啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(化合物30)

LC/MS(ESI)m/z:594.3[M+H]⁺。

4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-2-((2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)乙炔基)-1,6-萘啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇(化合物31)

LC/MS(ESI)m/z:598.2[M+H]⁺。

生物测定

以下测定用于测量本公开化合物的效果。

磷酸-ERK 1/2测定：

使用标准组织培养程序，使PNAC-1细胞在DMEM和10％1胎牛血清(FCS；)中的T75烧瓶中生长，直到达到约80％的汇合度。第1天，在384孔板中接种6000个细胞/孔，并在37℃、5％CO2下温育。通过Echo 550添加稀释的化合物，最终DMSO为0.5％，将细胞在37℃、5％CO2下温育3小时。然后，将培养基取出，并通过Apricot用含3.7％甲醛的PBS(PFA)固定细胞。用PBS洗涤一次。用冷的100％甲醇使细胞渗透，并用PBS重复洗涤一次。将Li-Cor阻断缓冲液添加到每个孔中，并在RT下温育1.5小时。将阻断缓冲液去除，并添加一级抗体混合物(兔抗pERK、小鼠抗GAPDH)。在4℃下温育过夜。第2天，用PBST(含Tween-20的PBS)洗涤总共3次，并且然后添加二级抗体混合物(山羊抗兔800CW(以1:800稀释度处于组合溶液中)和山羊抗小鼠680RD(以1:800稀释度处于组合溶液中)，在避光的情况下在RT下温育60分钟。用PBST重复洗涤3次。在最后一次洗涤之后，以1000rpm将板反面离心，以将洗涤溶液完全从孔中去除。在板扫描之前，用潮湿的无绒组织清洁底板表面和/>Imager扫描床(如果适用的话)，以避免扫描期间出现任何障碍。扫描板，其中在700nm和800nm通道中进行检测。

KRAS(G12D)：SOS1核苷酸交换结合测定

将负载GDP的KRAS(G12D)在冰上解冻并将负载GDP的KRAS(G12D)在RBD-RAS结合缓冲液中稀释至500nM。制备主混合物(6μl)：96孔x(1μl稀释的负载GDP的KRAS(G12D)，500nM+5μl RBD-RAS结合缓冲液)。将6μl的主混合物添加到每个孔中。以200X测试浓度制备测试化合物在DMSO中的系列稀释液。然后将化合物在去离子水中稀释20倍以制备10X中间体溶液。对于阳性对照和阴性对照，使用含5％DMSO的水作为10X中间体，使所有孔包括相同量的DMSO。将测试化合物的1μl的10X中间溶液添加到测试孔中。将1μl 5％DMSO添加到阳性对照孔和阴性对照孔中。将平板短暂离心并在室温下温育30分钟。将GTP(10mM)和SOS1在冰上解冻。在RBD-RAS结合缓冲液中以5μM稀释SOS1。将GTP(10mM)和稀释的SOS1(5μM)以1:1的比率混合。通过将2μl GTP/SOS1混合物添加到测试孔和阳性对照孔中来启动交换反应。将RBD-cRAF解冻并在RBD-RAS结合缓冲液中以25nM稀释RBD cRAF。在用SOS1/GTP(阴性对照的RBD-RAS缓冲液)温育30分钟之后，将1μl稀释的RBD-cRAF(25nM)添加到所有孔中。将平板短暂离心并在室温下温育30分钟。在去离子水中稀释3X免疫缓冲液以制备1X免疫缓冲液。将一体积的3X免疫缓冲液添加到两体积的去离子水中。在1x免疫缓冲液中分别以1:500和1:250稀释谷胱甘肽受体珠(PerkinElmer#AL109C)和镍螯合供体珠(PerkinElmer#AS101D)。需要将20μl受体珠/供体珠混合物添加到每个孔中。因此，将16μl谷胱甘肽受体珠和32μl镍供体珠添加到8mL 1X免疫缓冲液中)。在室温下温育30分钟。使用兼容的读板器读取α计数。

CellTiter-3D细胞活力测定

PANC-1(ATCC CRL-1469)细胞从ATCC公司购买，并且每个细胞根据制造商推荐的方案在补充有10％胎牛血清(FBS)的培养基中培养。将细胞以1000个细胞/孔接种在96孔组织培养板中每个生长培养基中，并在第0天使其粘附过夜。平板接种后第二天，用9点3倍稀释系列的测试化合物(每孔最终体积100μl)处理细胞，并且5天后根据制造商的推荐说明监测细胞活力，其中添加50ml CellTiter-Glo试剂，剧烈混合，覆盖，并在评估发光信号之前将其放置于平板振荡器上20分钟以确保细胞完全裂解。

本公开的一些示例性化合物的磷酸-ERK 1/2测定结果示出于下表1中。

表1

化合物编号	PANC-1活性IC50(nM)
		1	15
2	487
		3	3400
4	1680
		5	205
6	46
		7	7.9
8	9.5
		9	1358
10	253
		11	283
12	24
		13	439
14	305
		15	40
16	1434
		17	358

本公开的其它化合物表现出0.5nM到5000nM的IC₅₀值。本公开的一些化合物表现出1-4000nM的IC₅₀值。本公开的一些化合物表现出1-3000nM的IC₅₀值。本公开的一些化合物表现出1-2000nM的IC₅₀值。本公开的一些化合物表现出1-1000nM的IC₅₀值。本公开的一些化合物表现出1-500nM的IC₅₀值。

前述说明书被认为仅是对本公开的原理的说明。进一步地，由于许多修改和变化对于本领域技术人员来说将显而易见，所以并不期望将本发明限于如上文所描述的所示确切构造和过程。因此，所有合适的修改和等效物可以被视为落入由所附权利要求书限定的本发明的范围内。

Claims (59)

1.一种化合物，其具有式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)：

或其药学上可接受的盐，

其中

环A是杂环基或杂芳基，其中表示N-连接的环A，并且/>表示C-连接的环A；

每个R¹独立地选自氧代、羟基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)₂或杂芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氰基、羟基、卤素、-OR^b或-N(R^b)₂；

每个R^a和R^b独立地是氢、烷基、烯基或炔基；

环B是任选地被一个或多个R^c取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

每个R^c独立地选自由以下组成的组：氧代、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、-OR^a、-N(R^a)₂和杂芳基；

环W是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

R’选自氢、羟基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)₂或杂芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氰基、羟基、卤素、-OR^b或-N(R^b)₂；

每个R²独立地选自由以下组成的组：氢、氧代、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述烷氧基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

X是O或S；

M是O或S；

Y是芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基任选地被一个或多个R^c取代；

L是键、-O-、-S-、-N(R^a)-、烯基、环烷基或炔基；

L’是键、-S-、-N(R^a)-、烯基、环烷基或炔基，条件是当环B是时，L’是烯基、环烷基或炔基；并且当B不是/>时，L’是键、-S-、-N(R^a)-、烯基或环烷基；

任选地被羟基、卤素、氰基或氨基取代；

Q是键、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、羟烷基或杂芳基；

Z选自由以下组成的组：氢、-N(R^a)₂、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-COOH、-NHC(＝NH)NH₂、-C(O)N(R^a)₂、-OR^a、-(CH₂OR^a)(CH₂)_pOR^a、-N(R^a)C(O)-芳基和-(CH₂)_p-杂环基，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个R^d取代，并且-N(R^a)C(O)-芳基中的芳基部分和-(CH₂)_p-杂环基中的杂环基部分任选地被一个或多个R^e取代；

每个R^d独立地选自羟基、卤素、-C(O)H、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基或-N(R^a)₂；

每个R^e独立地选自氧代、羟基、卤素、烷基、杂烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、-T-苯基、-T-苯基SO₂F、-N(R^a)₂、-SO₂F、-C(O)(烷基)或-C(O)(卤代烷基)，其中所述烷基、所述杂烷基、所述羟烷基、所述卤代烷基和所述烷氧基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：芳基、杂芳基或叔丁基二甲基硅烷氧基；

T是键、-O-或-NHC(O)-；

m是0或1；

n是0或1；

s是0至5的整数；

t是0至4的整数；并且

p是0至4的整数。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是杂环基。

3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是杂芳基。

4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是桥连杂环基，所述桥连杂环基任选地含有至少一个选自由N、S和O组成的组的另外的杂原子。

5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自由以下组成的组：

其中表示单键或双键。

6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是螺环或稠合环，所述螺环或所述稠合环任选地含有至少一个选自由N、S和O组成的组的另外的杂原子。

7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自由以下组成的组：

其中r是0至3的整数，并且q是1至4的整数。

8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是任选地被一个或多个R^c取代的环烷基。

9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是任选地被一个或多个R^c取代的杂环基。

10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是哌啶基、二氢哒嗪基、二氢吡啶基、氮杂螺[2.5]辛烯基或1,2,3,6-四氢吡啶基，其各自任选地被一个或多个独立地选自氧代、烷基、炔基、杂烷基或氰基的R^c取代，其中所述烷基、所述炔基、所述杂烷基任选地被一个或多个选自氰基、卤素、-OR^a、-N(R^a)₂或杂芳基的基团取代。

11.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是任选地被一个或多个R^c取代的芳基。

12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是任选地被一个或多个独立地选自氨基、羟基、卤素或卤代烷基的R^c取代的苯基。

13.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是任选地被一个或多个R^c取代的杂芳基。

14.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B是任选地被一个或多个独立地选自氨基、羟基、卤素或卤代烷基的R^c取代的吡啶基或嘧啶基。

15.根据权利要求1所述的化合物，其中R’选自氢、羟基、卤素或氰基。

16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环W是环烷基或杂环基。

17.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环W选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、哌嗪基。

18.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环W是芳基。

19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环W是苯基或萘基。

20.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环W是杂芳基。

21.根据权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环W选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、异喹啉-1(2H)-酮基、异吲哚啉-1-酮基、苯并[d]噁唑-2(H)-酮基和1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮基。

22.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是任选地被一个或多个R^c取代的芳基。

23.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是苯基或萘基，所述苯基或萘基各自任选地被一个或多个R^c取代。

24.根据权利要求22或23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^c是羟基、卤素、氨基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代炔基或环烷基。

25.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是任选地被一个或多个R^c取代的杂芳基。

26.根据权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹唑啉基、苯并三唑基、噻吩基、噻吩并吡啶基、异喹啉基、吲哚基或吲唑基，其各自任选地被一个或多个R^c取代。

27.根据权利要求25或26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^c是羟基、卤素、氨基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代炔基或杂芳基。

28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是-O-。

29.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是-S-。

30.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是-N(R^a)-。

31.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是烯基。

32.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是炔基。

33.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是环烷基。

34.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L’是烯基、环烷基或炔基，并且环B是

35.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L’是键、-S-、-N(R^a)-、烯基或环烷基，并且环B不是

36.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是键。

37.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是烷基、环烷基或杂芳基，所述烷基、环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个卤素或烷基取代。

38.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-(CH₂)_p-杂环基，其中所述杂环基和-(CH₂)_p-杂环基中的杂环基部分任选地被一个或多个R^e取代，其中每个R^e独立地选自羟基、卤素、烷基、杂烷基或烷氧基。

39.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z选自六氢-1H-吡咯里嗪基或吡咯烷基，所述六氢-1H-吡咯里嗪基或吡咯烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、苯基、叔丁基二甲基硅烷氧基CH₂-或吡唑基。

40.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中s是0。

41.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中s是1至3的整数，每个R¹独立地选自氧代、氰基、烷基或炔基，其中所述烷基和所述炔基任选地被一个或多个选自氰基、羟基、卤素、-OR^1b或-N(R^1b)₂的基团取代。

42.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中t是1至3的整数，每个R²独立地选自由以下组成的组：羟基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基或环烷基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基和所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氰基、羟基、卤素或烷基。

43.根据权利要求1所述的化合物，其具有选自以下的式：

或其药学上可接受的盐，

其中U是N或CH，R³是氢、羟基、卤素、氰基、烷基或炔基，其中所述烷基和所述炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素和氰基。

44.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IIa)：

或其药学上可接受的盐，

其中

L’是烯基、炔基或C_3-7环烷基；并且

R³是氢、羟基、卤素、氰基、烷基或炔基，其中所述烷基和所述炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素和氰基。

45.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IIb)、式(IIc)或式(IId)：

或其药学上可接受的盐，

其中

L’是烯基或C_3-7环烷基；

U是N或CH；并且

R³是氢、羟基、卤素、氰基、烷基或炔基，其中所述烷基和所述炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素和氰基。

46.根据权利要求1所述的化合物，其具有选自以下的式：

或其药学上可接受的盐，

其中U是N或CH，R³是氢、羟基、卤素、氰基、烷基或炔基，其中所述烷基和所述炔基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素和氰基。

47.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IVa)或式(IVb)：

或其药学上可接受的盐，

其中

G¹是N或C(R^f)；

G²是N或C(R^f)；并且

R^f选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、烷基、炔基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基和杂环基。

48.一种化合物，其选自由以下组成的组：

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或其药学上可接受的盐。

49.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

50.一种在有需要的受试者中抑制KRas G12D活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求49所述的药物组合物。

51.一种用于治疗KRas G12D相关癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1至48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求49所述的药物组合物。

52.根据权利要求51所述的方法，其中所述KRas G12D相关癌症选自由以下组成的组：

(i)心脏癌：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；

(ii)肺癌：支气管癌(鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；

(iii)胃肠癌：食道癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌肿瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌肿瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；

(iv)泌尿生殖道癌：肾癌(腺癌、威尔姆斯瘤(Wilm's tumor)(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；

(v)肝癌：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞癌、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；

(vi)胆道癌：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨癌：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；

(vii)神经系统癌：头骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽肿瘤、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑脊膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质过多)、脑癌(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、肉瘤)；

(viii)妇科癌：子宫癌(子宫内膜癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类的癌症)、粒膜细胞肿瘤、塞-莱二氏细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、阴门癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管癌(癌)；

(ix)血液癌：血癌(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金氏病(Hodgkin'sdisease)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)(恶性淋巴瘤)；

(x)皮肤癌：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、发育不良性痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、银屑病；以及

(xi)肾上腺癌：神经母细胞瘤。

53.根据权利要求52所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、直肠癌或胰腺癌。

54.一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：(a)获知所述癌症与KRas G12D突变相关；以及(b)向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求49所述的药物组合物。

55.根据权利要求50至54中任一项所述的方法，其中所述施用通过选自由以下组成的组的途径进行：肠胃外、腹膜内、皮内、心内、心室内、颅内、脑脊髓内、滑膜内、鞘内施用、肌肉内注射、玻璃体内注射、静脉内注射、动脉内注射、口服、口腔、舌下、经皮、局部、气管内、直肠内、皮下和局部施用。

56.根据权利要求50至55中任一项所述的方法，其中所述化合物与一种或多种另外的治疗剂同时、单独或顺序施用。

57.根据权利要求56所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自抗PD-1或PD-L1拮抗剂、MEK抑制剂、CDK4/CDK6抑制剂、EGFR抑制剂、ERK抑制剂、SHP2抑制剂、铂药剂或培美曲塞(pemetrexed)。

58.根据权利要求1至48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求49所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

59.根据权利要求1至48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求49所述的药物组合物，其用于治疗癌症。