CN116323624A - 一种喹唑啉类化合物及其应用 - Google Patents
一种喹唑啉类化合物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116323624A CN116323624A CN202180067325.XA CN202180067325A CN116323624A CN 116323624 A CN116323624 A CN 116323624A CN 202180067325 A CN202180067325 A CN 202180067325A CN 116323624 A CN116323624 A CN 116323624A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- substituted
- mobile phase
- minutes
- heteroatom
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 Quinazoline compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 151
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 claims abstract description 37
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 37
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 37
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 1486
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 510
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 488
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 449
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 423
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 356
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 300
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 294
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 293
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 275
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 242
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 228
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 196
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 196
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 189
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 claims description 181
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 172
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 151
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 127
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 109
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 104
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 102
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 90
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 78
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical group [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 69
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 69
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 47
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 46
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 40
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 29
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 20
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 16
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000006584 (C3-C10) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 claims description 8
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 claims description 8
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 102200006539 rs121913529 Human genes 0.000 claims description 6
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 claims description 4
- PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropiophenone Chemical compound CC(N)C(=O)C1=CC=CC=C1 PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010069755 K-ras gene mutation Diseases 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 claims description 2
- 125000005244 neohexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 88
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 68
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims 44
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims 44
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 34
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 30
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 13
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims 12
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims 5
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 101000652482 Homo sapiens TBC1 domain family member 8 Proteins 0.000 claims 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 102100030302 TBC1 domain family member 8 Human genes 0.000 claims 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 claims 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 236
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 13
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 13
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 4
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 4
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 description 3
- 102000018898 GTPase-Activating Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091006094 GTPase-accelerating proteins Proteins 0.000 description 3
- 101000584633 Homo sapiens GTPase HRas Proteins 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 125000006568 (C4-C7) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102100022874 Dexamethasone-induced Ras-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037941 GTP-binding protein Di-Ras1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037949 GTP-binding protein Di-Ras2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037948 GTP-binding protein Di-Ras3 Human genes 0.000 description 1
- 102100033962 GTP-binding protein RAD Human genes 0.000 description 1
- 102100037880 GTP-binding protein REM 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027362 GTP-binding protein REM 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027988 GTP-binding protein Rhes Human genes 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000620808 Homo sapiens Dexamethasone-induced Ras-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000951240 Homo sapiens GTP-binding protein Di-Ras1 Proteins 0.000 description 1
- 101000951231 Homo sapiens GTP-binding protein Di-Ras2 Proteins 0.000 description 1
- 101000951235 Homo sapiens GTP-binding protein Di-Ras3 Proteins 0.000 description 1
- 101001132495 Homo sapiens GTP-binding protein RAD Proteins 0.000 description 1
- 101001095995 Homo sapiens GTP-binding protein REM 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000581787 Homo sapiens GTP-binding protein REM 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000578396 Homo sapiens GTP-binding protein Rhes Proteins 0.000 description 1
- 101000997257 Homo sapiens NF-kappa-B inhibitor-interacting Ras-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000997252 Homo sapiens NF-kappa-B inhibitor-interacting Ras-like protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000677111 Homo sapiens Ras-like protein family member 10A Proteins 0.000 description 1
- 101000677113 Homo sapiens Ras-like protein family member 10B Proteins 0.000 description 1
- 101000677110 Homo sapiens Ras-like protein family member 11A Proteins 0.000 description 1
- 101000700393 Homo sapiens Ras-like protein family member 11B Proteins 0.000 description 1
- 101001061889 Homo sapiens Ras-like protein family member 12 Proteins 0.000 description 1
- 101001061661 Homo sapiens Ras-related and estrogen-regulated growth inhibitor-like protein Proteins 0.000 description 1
- 101000744515 Homo sapiens Ras-related protein M-Ras Proteins 0.000 description 1
- 101000686246 Homo sapiens Ras-related protein R-Ras Proteins 0.000 description 1
- 101000686227 Homo sapiens Ras-related protein R-Ras2 Proteins 0.000 description 1
- 101001130465 Homo sapiens Ras-related protein Ral-A Proteins 0.000 description 1
- 101001130458 Homo sapiens Ras-related protein Ral-B Proteins 0.000 description 1
- 101000584600 Homo sapiens Ras-related protein Rap-1b Proteins 0.000 description 1
- 101001130441 Homo sapiens Ras-related protein Rap-2a Proteins 0.000 description 1
- 101001130437 Homo sapiens Ras-related protein Rap-2b Proteins 0.000 description 1
- 101001130433 Homo sapiens Ras-related protein Rap-2c Proteins 0.000 description 1
- 101150105104 Kras gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034306 NF-kappa-B inhibitor-interacting Ras-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034325 NF-kappa-B inhibitor-interacting Ras-like protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000006335 Phosphate-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010058514 Phosphate-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710163354 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102100021577 Ras-like protein family member 10A Human genes 0.000 description 1
- 102100021578 Ras-like protein family member 10B Human genes 0.000 description 1
- 102100021586 Ras-like protein family member 11A Human genes 0.000 description 1
- 102100029518 Ras-like protein family member 11B Human genes 0.000 description 1
- 102100029559 Ras-like protein family member 12 Human genes 0.000 description 1
- 102100028429 Ras-related and estrogen-regulated growth inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 102100028428 Ras-related and estrogen-regulated growth inhibitor-like protein Human genes 0.000 description 1
- 102100039789 Ras-related protein M-Ras Human genes 0.000 description 1
- 102100024683 Ras-related protein R-Ras Human genes 0.000 description 1
- 102100025003 Ras-related protein R-Ras2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031424 Ras-related protein Ral-A Human genes 0.000 description 1
- 102100031425 Ras-related protein Ral-B Human genes 0.000 description 1
- 102100030706 Ras-related protein Rap-1A Human genes 0.000 description 1
- 102100030705 Ras-related protein Rap-1b Human genes 0.000 description 1
- 102100031420 Ras-related protein Rap-2a Human genes 0.000 description 1
- 102100031421 Ras-related protein Rap-2b Human genes 0.000 description 1
- 102100031422 Ras-related protein Rap-2c Human genes 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010036805 rap1 GTP-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Abstract
一种如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物，对KRAS突变蛋白具有良好的抑制作用。
Description
本申请要求申请日为2020/9/30的中国专利申请2020110658732、申请日为2021/2/10的中国专利申请2021101865969、申请日为2021/3/16的中国专利申请2021102831279、申请日为2021/4/23的中国专利申请2021104426662、申请日为2021/5/25的中国专利申请2021105740619、申请日为2021/6/22的中国专利申请2021106941282、申请日为2021/7/15的中国专利申请2021108016737和申请日为2021/9/3的中国专利申请CN202111032451X的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
本发明涉及一种喹唑啉类化合物及其应用。
RAS表示一群具有189个氨基酸的密切相关的单体球状蛋白(21kDa分子量)，其与质膜相关并结合GDP或GTP。RAS充当分子开关。当RAS含有结合的GDP时，其处于静止或关闭位置且“无活性”。对细胞暴露于某些生长促进刺激物进行响应时，RAS被诱导以将其结合的GDP交换为GTP。在结合GTP的情况下，RAS被“打开”并能够与其他蛋白(其“下游靶标”)相互作用并活化所述蛋白。RAS蛋白本身具有极低的使GTP水解回GDP、由此使其本身变成关闭状态的固有能力。关闭RAS需要称为GTP酶活化蛋白(GAP)的外源性蛋白，其与RAS相互作用且极大地加速GTP转化成GDP。RAS中影响其与GAP相互作用或使GTP转化回GDP的能力的任何突变将导致蛋白活化延长，且因此传导至细胞告诉其继续生长和分裂的信号延长。由于这些信号导致细胞生长和分裂，因此过度活化的RAS信号传导可最终导致癌症。
在结构上，RAS蛋白包含负责RAS的酶促活性——鸟嘌呤核苷酸结合和水解(GTP酶反应)的G结构域。其还包含称为CAAX盒的C端延伸区，其可被转译后修饰并负责使该蛋白靶向膜。G结构域在尺寸上大约为21-25kDa并含有磷酸结合环(P-环)。P-环表示蛋白中结合核苷酸的囊袋，并且这是具有保守氨基酸残基的结构域的刚性部分，所述保守氨基酸残基为核苷酸结合和水解所必需的(甘氨酸12、苏氨酸26和赖氨酸16)。G结构域还含有所谓的开关I区(残基30-40)和开关II区(残基60-76)，其均为蛋白的动态部分，由于该动态部分在静止和负载状态之间进行转换的能力而常常被表示为“弹簧加载”机制。主要相互作用为由苏氨酸-35和甘氨酸-60与GTP的γ-磷酸所形成的氢键，其使开关1区和开关2区分别维持它们的活性构象。在水解GTP和释放磷酸盐之后，此两者松弛成无活性的GDP构象。
RAS亚家族中最值得注意的成员为HRAS、KRAS和NRAS，其主要牵涉许多类型的癌症。然而，存在许多其他成员，包括DIRAS1；DIRAS2；DIRAS3；ERAS；GEM；MRAS；NKIRAS1；NKIRAS2；NRAS；RALA；RALB；RAP1A；RAP1B；RAP2A；RAP2B；RAP2C；RASD1；RASD2；RASL10A；RASL10B；RASL11A；RASL11B；RASL12；REM1；REM2；RERG；RERGL；RRAD；RRAS和RRAS2。
RAS基因的三种主要的同种型(HRAS、NRAS或KRAS)中的任一个的突变为人类肿瘤形成中最常见的事件之一。发现所有的人类肿瘤中约30％的肿瘤在RAS基因中携有一些突变。值得注意的是，在25％-30％的肿瘤中检测到KRAS突变。相比之下，NRAS和HRAS家族成员中发生致癌突变的比率低得多(分别为8％和3％)。最常见的KRAS突变发现在P-环中的残基G12和G13处以及残基Q61处。在肿瘤相关KRAS G12突变中，KRAS G12D的突变发生概率占比最高，约40％。
基于KRAS异常激活在癌症进展中的重要性和KRAS基因突变在人类癌症中的普遍性，KRAS一直是药物开发人员关注的靶点。尽管已在这个领域中取得进展，但在本领域中仍需要改进的KRAS G12D突变蛋白抑制剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中基于KRAS G12D突变蛋白抑制剂缺乏的问题，而提供了一种喹唑啉类化合物及其应用。本发明提供的喹唑啉类化合物对KRAS G12D突变蛋白具有良好的抑制作用。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物，
其中，环1和环2独立地为C
5-C
6的芳基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳基、C
4-C
8的环烷基或“杂原子选自N、O、S、B和P中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的4-8元杂环烷基；(环1和环2之间稠合连接)
p1和p2独立地为1、2，3，4或5；
R
A为H、卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C
4-C
6烷基、C
4-C
6烷氧基；
R
a为被一个或多个羟基取代的C
6-C
10的芳基、被氨基取代的C
6-C
10的芳基、被
取代的C
6-C
10的芳基、被一个或多个羟基取代的6-10元杂芳基、被一个或多个R
a-3取代的6-10元杂芳基、C
6-C
10的芳基、被一个或多个R
a-1取代且“取代基至少有一个为卤素、C
1-C
6烷基、氰基或炔基”的C
6-C
10的芳基、被一个或多个R
a-2取代的C
4-C
8环烷基并C
6-C
10的芳基或被一个或多个R
a-4取代的C
6-C
10的芳基；所述的6-10元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个；
R
B为H、卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C
4-C
6烷基、C
4-C
6烷氧基或Y
1；
Y
1为被一个或多个
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-10元杂环烷基、被一个或多个R
11取代的C
1-C
6烷氧基、未取代或被R
12取代的“杂原子选自N、O，杂原子的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基、被一个或多个R
14取代的氨基、-OR
13、被一个羟基取代的C
6-C
10的芳基、被R
15取代的C
1-C
6烷基、被R
16取代的C
1-C
6硫基或被R
17取代的C
3-C
10环烷基；
R
Y1和R
Y2独立地为H、C
1-C
3烷基或C
4-C
6烷基；
M
1为N、CH或P(＝O)；
环B为未取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基、被R
10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基、未取代或R
7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的5-6元杂环烷基、未取代或被R
7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基、
或未取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”的4-10元杂环烯基；所述的7-12元杂环烷基中的一个N原子与环2相连；
R
7为-(CH
2)
m-CN、-C(＝O)(CH
2)
nNH
2、-C(＝O)O-(C
1-C
4烷基)、
C
1-C
6烷基、被CN取代的C
1-C
3烷基或被CN取代的C
4-C
6烷基；m为0、1或2；n为1、2或3；
R
10为氨基或
R
11独立地为卤素、
氰基、未取代或被R
11-6取代的C
3-C
12环烷基、未取代或被一个或多个R
11-5取代的C
1-C
6的烷氧基、未取代或被一个或多个R
11-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R
11-4取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”5-6元的杂芳基或“杂原子选自N和S，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R
11-5独立地为4-10元杂环烷基；所述的4-10元杂环烷基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个；
R
11-1和R
11-2独立地为H、未取代或被一个或多个R
11-1-1取代的C
1-C
6烷基、
R
11-3为H、
氰基、C
2-C
6的炔基、C
3-C
12环烷基、C
1-C
6的烷氧基、卤素、未取代或被C
1-C
6取代的4-10元的杂环烷基、C
1-C
6烷基、被R
11-3-1取代的C
1-C
6烷基、被R
11-3-2取代的C
1-C
6烷氧基或C
2-C
6的烯基；
R
11-4为C
1-C
6烷基；
R
11-6为未取代或被R
11-6-1取代的C
1-C
6烷基；
R
11-6-1为未取代或被R
11-6-1-1取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基或
R
11-6-2和R
11-6-3独立地为H或C
1-C
6烷基；
R
11-6-1-1独立地为H或C
1-C
6烷基；
R
11-1-1为-OH、被R
L取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R
11-3-1为C
3-C
12环烷基、
或未取代或被R
11-3-1-1取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R
11-3-1-1独立地为H、或C
1-C
6烷基；
R
11-3-1-2独立地为
R
11-3-1-2-1和R
11-3-1-2-2独立地为H或C
1-C
6烷基；
R
11-3-2为C
1-C
12烯基；
R
L为H或
R
a-1独立地为羟基、卤素、氰基、C
1-C
6烷基、C
3-C
12环烷基、未取代或被一个或多个R
a-1-1取代的C
2-C
6炔基、被一个或多个R
a-1-2取代的C
1-C
6烷基；
R
a-2独立地为羟基或C
1-C
6烷基；
R
a-1-1独立地为卤素；
R
a-1-2独立地为卤素；
R
a-3为C
1-C
6烷基；
R
a-4为
R
12为C
1-C
6烷基；
R
13为H、C
1-C
6烷基、
或被R
13-1取代的C
3-C
6的环烷基；
R
13-1为
或被R
13-1-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R
13-1-1和R
13-1-2独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
13-1-3独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
14为未取代或被
取代的C
1-C
6烷基；
R
14-1-1和R
14-1-2独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
15为
R
15-1-1和R
15-1-2独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
16为
R
16-1和R
16-2独立地为H或C
1-C
6烷基；
R
17为
R
17-1和R
17-2独立地为H或C
1-C
6烷基；
环C为未取代或被R
9取代的“杂原子或杂原子团选自N和S(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基；且M
2为S(＝O)；
R
9为
R
9-1和R
9-2独立地为H、C
1-C
3烷基、C
4-C
6烷基、被CN取代的C
1-C
3烷基或被CN取代的C
4-C
6烷基；
R
1和R
4独立地为H、C
1-C
3烷基或C
4-C
6烷基；
R
2、R
3和R
5独立地为-(CH
2)
n-R
2a或6-10元杂环烷基；
n为1、2、3或4；
R
2a为H、-OH、-O-(C
1-C
3烷基)、-O-(C
4-C
6烷基)或
R
2a-1和R
2a-2独立地为H、-C(＝O)CH
3、C
1-C
3烷基或C
4-C
6烷基；
当环1独立地为吡啶时，R
B为
在某一方案中，所述式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物，
其中，环1和环2独立地为C
5-C
6的芳基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳基、C
4-C
8的环烷基或“杂原子选自N、O、S、B和P中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的4-8元杂环烷基；(环1和环2之间稠合连接)
p1和p2独立地为1、2，3，4或5；
R
A为H、卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C
4-C
6烷基、C
4-C
6烷氧基；
R
a为被一个或多个羟基取代的C
6-C
10的芳基、被氨基取代的C
6-C
10的芳基、被
取代的C
6-C
10的芳基、被一个或多个羟基取代的6-10元杂芳基、被一个或多个R
a-3取代的6-10元杂芳基、C
6-C
10的芳基、被一个或多个R
a-1取代且“取代基至少有一个为卤素或C
1-C
6烷基”的C
6-C
10的芳基、被一个或多个R
a-2取代的C
4-C
8环烷基并C
6-C
10的芳基或被一个或多个R
a-4取代的C
6-C
10的芳基；所述的6-10元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个；
R
B为H、卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C
4-C
6烷基、C
4-C
6烷氧基或Y
1；
Y
1为被一个或多个
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-10元杂环烷基、被一个或多个R
11取代的C
1-C
6烷氧基、未取代或被R
12取代的“杂原子选自N、O，杂原子的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基、被一个或多个R
14取代的氨基、-OR
13、被一个羟基取代的C
6-C
10的芳基、被R
15取代的C
1-C
6烷基、被R
16取代的C
1-C
6硫基或被R
17取代的C
3-C
10环烷基；
R
Y1和R
Y2独立地为H、C
1-C
3烷基或C
4-C
6烷基；
M
1为N、CH或P(＝O)；
环B为未取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基、被R
10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基、未取代或R
7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的5-6元杂环烷基、未取代或被R
7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基、
或未取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”的4-10元杂环烯基；所述的7-12元杂环烷基中的一个N原子与环2相连；
R
7为-(CH
2)
m-CN、-C(＝O)(CH
2)
nNH
2、-C(＝O)O-(C
1-C
4烷基)、
C
1-C
6烷基、被CN取代的C
1-C
3烷基或被CN取代的C
4-C
6烷基；m为0、1或2；n为1、2或3；
R
10为氨基或
R
11独立地为卤素、
氰基、未取代或被R
11-6取代的C
3-C
12环烷基、未取代或被一个或多个R
11-5取代的C
1-C
6的烷氧基、未取代或被一个或多个R
11-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R
11-4取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”5-6元的杂芳基或“杂原子选自N和S，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R
11-5独立地为4-10元杂环烷基；所述的4-10元杂环烷基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个；
R
11-1和R
11-2独立地为H、未取代或被一个或多个R
11-1-1取代的C
1-C
6烷基、
R
11-3为H、
氰基、C
2-C
6的炔基、C
3-C
12环烷基、C
1-C
6的烷氧基、卤素、未取代或被C
1-C
6取代的4-10元的杂环烷基、C
1-C
6烷基、被R
11-3-1取代的C
1-C
6烷基或被R
11-3-2取代的C
1-C
6烷氧基；
R
11-4为C
1-C
6烷基；
R
11-6为未取代或被R
11-6-1取代的C
1-C
6烷基；
R
11-6-1为未取代或被R
11-6-1-1取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基或
R
11-6-2和R
11-6-3独立地为H或C
1-C
6烷基；
R
11-6-1-1独立地为H或C
1-C
6烷基；
R
11-1-1为-OH、被R
L取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R
11-3-1为C
3-C
12环烷基、
或未取代或被R
11-3-1-1取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R
11-3-1-1独立地为H、或C
1-C
6烷基；
R
11-3-1-2独立地为
R
11-3-1-2-1和R
11-3-1-2-2独立地为H或C
1-C
6烷基；
R
11-3-2为C
1-C
12烯基；
R
L为H或
R
a-1独立地为羟基、卤素、C
1-C
6烷基、C
3-C
12环烷基、未取代或被一个或多个R
a-1-1取代的C
2-C
6炔基、C
3-C
12环烷基、被一个或多个R
a-1-2取代的C
1-C
6烷基；
R
a-2独立地为羟基或C
1-C
6烷基；
R
a-1-1独立地为卤素；
R
a-1-2独立地为卤素；
R
a-3为C
1-C
6烷基；
R
a-4为
R
12为C
1-C
6烷基；
R
13为H、C
1-C
6烷基、
或被R
13-1取代的C
3-C
6的环烷基；
R
13-1为
或被R
13-1-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R
13-1-1和R
13-1-2独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
13-1-3独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
14为未取代或被
取代的C
1-C
6烷基；
R
14-1-1和R
14-1-2独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
15为
R
15-1-1和R
15-1-2独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
16为
R
16-1和R
16-2独立地为H或C
1-C
6烷基；
R
17为
R
17-1和R
17-2独立地为H或C
1-C
6烷基；
环C为未取代或被R
9取代的“杂原子或杂原子团选自N和S(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基；且M
2为S(＝O)；
R
9为
R
9-1和R
9-2独立地为H、C
1-C
3烷基、C
4-C
6烷基、被CN取代的C
1-C
3烷基或被CN取代的C
4-C
6烷基；
R
1和R
4独立地为H、C
1-C
3烷基或C
4-C
6烷基；
R
2、R
3和R
5独立地为-(CH
2)
n-R
2a或6-10元杂环烷基；
n为1、2、3或4；
R
2a为H、-OH、-O-(C
1-C
3烷基)、-O-(C
4-C
6烷基)或
R
2a-1和R
2a-2独立地为H、-C(＝O)CH
3、C
1-C
3烷基或C
4-C
6烷基；
当环1独立地为吡啶时，R
B为
在某一方案中，所述式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物，
其中，环1和环2独立地为C
5-C
6的芳基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳基、C
4-C
8的环烷基或“杂原子选自N、O、S、B和P中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的4-8元杂环烷基；(环1和环2之间稠合连接)
p1和p2独立地为1、2，3，4或5；
R
A为H、卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C
4-C
6烷基、C
4-C
6烷氧基；
R
a为被一个或多个羟基取代的C
6-C
10的芳基、被氨基取代的C
6-C
10的芳基、被
取代的C
6-C
10的芳基、被一个或多个羟基取代的6-10元杂芳基、被一个或多个R
a-3取代的6-10元杂芳基、C
6-C
10的芳基、被一个或多个R
a-1取代且“取代基至少有一个为卤素或C
1-C
6烷基”的C
6-C
10的芳基或被一个或多个R
a-2取代的C
4-C
8环烷基并C
6-C
10的芳基；所述的6-10元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个；
R
B为H、卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C
4-C
6烷基、C
4-C
6烷氧基或Y
1；
Y
1为被一个或多个
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-10元杂环烷基、被一个或多个R
11取代的C
1-C
6烷氧基、未取代或被R
12取代的“杂原子选自N、O，杂原子的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基、被一个或多个R
14取代的氨基、-OR
13、被一个羟基取代的C
6-C
10的芳基、被R
15取代的C
1-C
6烷基、被R
16取代的C
1-C
6硫基或被R
17取代的C
3-C
10环烷基；
R
Y1和R
Y2独立地为H、C
1-C
3烷基或C
4-C
6烷基；
M
1为N、CH或P(＝O)；
环B为未取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基、被R
10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基、未取代或R
7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的5-6元杂环烷基、未取代或被R
7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基、
或未取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”的4-10元杂环烯基；所述的7-12元杂环烷基中的一个N原子与环2相连；
R
7为-(CH
2)
m-CN、-C(＝O)(CH
2)
nNH
2、-C(＝O)O-(C
1-C
4烷基)、
C
1-C
6烷基、被CN取代的C
1-C
3烷基或被CN取代的C
4-C
6烷基；m为0、1或2；n为1、2或3；
R
10为氨基或
R
11独立地为卤素、
氰基、未取代或被R
11-6取代的C
3-C
12环烷基、未取代或被一个或多个R
11-5取代的C
1-C
6的烷氧基、未取代或被一个或多个R
11-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R
11-4取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”5-6元的杂芳基或“杂原子选自N和S，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R
11-5独立地为4-10元杂环烷基；所述的4-10元杂环烷基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个；
R
11-1和R
11-2独立地为H、未取代或被一个或多个R
11-1-1取代的C
1-C
6烷基、
R
11-3为H、
氰基、C
2-C
6的炔基、C
3-C
12环烷基、C
1-C
6的烷氧基、卤素、未取代或被C
1-C
6取代的4-10元的杂环烷基、C
1-C
6烷基或被R
11-3-1取代的C
1-C
6烷基；
R
11-4为C
1-C
6烷基；
R
11-6为未取代或被R
11-6-1取代的C
1-C
6烷基；
R
11-6-1为未取代或被R
11-6-1-1取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基或
R
11-6-2和R
11-6-3独立地为H或C
1-C
6烷基；
R
11-6-1-1独立地为H或C
1-C
6烷基；
R
11-1-1为-OH、被R
L取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R
11-3-1为C
3-C
12环烷基、
或未取代或被R
11-3-1-1取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R
11-3-1-1独立地为H、或C
1-C
6烷基；
R
11-3-1-2独立地为
R
11-3-1-2-1和R
11-3-1-2-2独立地为H或C
1-C
6烷基；
R
L为H或
R
a-1独立地为羟基、卤素、C
1-C
6烷基、C
3-C
12环烷基、未取代或被一个或多个R
a-1-1取代的C
2-C
6炔基、C
3-C
12环烷基、被一个或多个R
a-1-2取代的C
1-C
6烷基；
R
a-2独立地为羟基或C
1-C
6烷基；
R
a-1-1独立地为卤素；
R
a-1-2独立地为卤素；
R
a-3为C
1-C
6烷基；
R
12为C
1-C
6烷基；
R
13为H、C
1-C
6烷基、
或被R
13-1取代的C
3-C
6的环烷基；
R
13-1为
或被R
13-1-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R
13-1-1和R
13-1-2独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
13-1-3独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
14为未取代或被
取代的C
1-C
6烷基；
R
14-1-1和R
14-1-2独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
15为
R
15-1-1和R
15-1-2独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
16为
R
16-1和R
16-2独立地为H或C
1-C
6烷基；
R
17为
R
17-1和R
17-2独立地为H或C
1-C
6烷基；
环C为未取代或被R
9取代的“杂原子或杂原子团选自N和S(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基；且M
2为S(＝O)；
R
9为
R
9-1和R
9-2独立地为H、C
1-C
3烷基、C
4-C
6烷基、被CN取代的C
1-C
3烷基或被CN取代的C
4-C
6烷基；
R
1和R
4独立地为H、C
1-C
3烷基或C
4-C
6烷基；
R
2、R
3和R
5独立地为-(CH
2)
n-R
2a或6-10元杂环烷基；
n为1、2、3或4；
R
2a为H、-OH、-O-(C
1-C
3烷基)、-O-(C
4-C
6烷基)或
R
2a-1和R
2a-2独立地为H、-C(＝O)CH
3、C
1-C
3烷基或C
4-C
6烷基；
当环1独立地为吡啶时，R
B为
在某一方案中，R
a为
所述“*”表示该处为具有手性中心的碳原子；
表示其为
或它们的混合。
在某一方案中，R
a为
在某一方案中，R
A中，所述卤素优选R
A为F、Cl。
在某一方案中，R
A中，所述C
1-C
3烷基优选甲基。
在某一方案中，被R
11-3-2取代的C
1-C
6烷氧基中，C
1-C
6烷氧基可为甲氧基、乙氧基或丙氧基，优选丙氧基。
在某一方案中，R
11-3-2中，所述为C
2-C
6烯基乙烯、丙烯、正丁烯或异丁烯，优选乙烯。
在某一方案中，R
11中，所述的“杂原子选自N和O，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；优选“杂原子或杂原子团选自N和O，杂原子或杂原子团的个数为1-2个”4-8元杂单环烷 基(例如
)、“杂原子或杂原子团选自N和O，杂原子或杂原子团的个数为1-2个”4-8元杂桥环烷基(例如
)或“杂原子或杂原子团选自N和O，杂原子或杂原子团的个数为1-2个”4-8元杂螺环烷基(例如
)或“杂原子或杂原子团选自N和O，杂原子或杂原子团的个数为1-2个”9-10元杂环烷基(例如
)；更优选
在某一方案中，R
11中，所述的“杂原子选自N和O，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；优选“杂原子或杂原子团选自N和O，杂原子或杂原子团的个数为1-2个”4-8元杂单环烷 基(例如
)、“杂原子或杂原子团选自N和O，杂原子或杂原子团的个数为1-2个”4-8元杂桥环烷基(例如
)或“杂原子或杂原子团选自N和O，杂原子或杂原子团的个数为1-2个”4-8元杂螺环烷基(例如
)或“杂原子或杂原子团选自N和O，杂原子或杂原子团的个数为1-2个”9-10元杂环烷基(例如
更优选
在某一方案中，被R
11取代的C
1-C
6烷氧基可为
在某一方案中，Y
1为
在某一方案中，被R
11取代的C
1-C
6烷氧基可为
在某一方案中，Y
1为
在某一方案中，所述式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物，
其中，环1和环2独立地为C
5-C
6的芳基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳基、C
4-C
8的环烷基或“杂原子选自N、O、S、B和P中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的4-8元杂环烷基；(环1和环2之间稠合连接)
p1和p2独立地为1、2，3，4或5；
R
A为H、卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C
4-C
6烷基、C
4-C
6烷氧基；
R
a为被一个或多个羟基取代的C
6-C
10的芳基、被氨基取代的C
6-C
10的芳基、被
取代的C
6-C
10的芳基、被一个或多个羟基取代的6-10元杂芳基、被一个或多个R
a-3取代的6-10元杂芳基、C
6-C
10的芳基、被一个或多个R
a-1取代且“取代基至少有一个为卤素或C
1-C
6烷基”的C
6-C
10的芳基或被一个或多个R
a-2取代的C
4-C
8环烷基并C
6-C
10的芳基；所述的6-10元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个；
R
B为H、卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C
4-C
6烷基、C
4-C
6烷氧基或Y
1；
Y
1为被一个或多个
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-10元杂环烷基、被一个或多个R
11取代的C
1-C
6烷氧基、未取代或被R
12取代的“杂原子选自N、O，杂原子的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基、被一个或多个R
14取代的氨基、-OR
13、被一个羟基取代的C
6-C
10的芳基、被R
15取代的C
1-C
6烷基、被R
16取代的C
1-C
6硫基或被R
17取代的C
3-C
10环烷基；
R
Y1和R
Y2独立地为H、C
1-C
3烷基或C
4-C
6烷基；
M
1为N、CH或P(＝O)；
环B为未取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基、被R
10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基、未取代或R
7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的5-6元杂环烷基、未取代或被R
7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基、
或未取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”的4-10元杂环烯基；所述的7-12元杂环烷基中的一个N原子与环2相连；
R
7为-(CH
2)
m-CN、-C(＝O)(CH
2)
nNH
2、-C(＝O)O-(C
1-C
4烷基)、
C
1-C
6烷基、被CN取代的C
1-C
3烷基或被CN取代的C
4-C
6烷基；m为0、1或2；n为1、2或3；
R
10为氨基或
R
11独立地为卤素、
氰基、未取代或被R
11-6取代的C
3-C
12环烷基、未取代或被一个或多个R
11-5取代的C
1-C
6的烷氧基、未取代或被一个或多个R
11-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R
11-4取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”5-6元的杂芳基或“杂原子选自N和S，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R
11-5独立地为4-10元杂环烷基；所述的4-10元杂环烷基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个；
R
11-1和R
11-2独立地为H、未取代或被一个或多个R
11-1-1取代的C
1-C
6烷基、
R
11-3为H、
氰基、C
2-C
6的炔基、C
3-C
12环烷基、C
1-C
6的烷氧基、卤素、未取代或被C
1-C
6取代的4-10元的杂环烷基、C
1-C
6烷基或被R
11-3-1取代的C
1-C
6烷基；
R
11-4为C
1-C
6烷基；
R
11-6为未取代或被R
11-6-1取代的C
1-C
6烷基；
R
11-6-1为未取代或被R
11-6-1-1取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基或
R
11-6-2和R
11-6-3独立地为H或C
1-C
6烷基；
R
11-6-1-1独立地为H或C
1-C
6烷基；
R
11-1-1为-OH、被R
L取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R
11-3-1为C
3-C
12环烷基、未取代或被R
11-3-1-1取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R
11-3-1-1独立地为H或C
1-C
6烷基；
R
L为H或
R
a-1独立地为羟基、卤素、C
1-C
6烷基、C
3-C
12环烷基、未取代或被一个或多个R
a-1-1取代的C
2-C
6炔基、C
3-C
12环烷基、被一个或多个R
a-1-2取代的C
1-C
6烷基；
R
a-2独立地为羟基或C
1-C
6烷基；
R
a-1-1独立地为卤素；
R
a-1-2独立地为卤素；
R
a-3为C
1-C
6烷基；
R
12为C
1-C
6烷基；
R
13为H、C
1-C
6烷基、
或被R
13-1取代的C
3-C
6的环烷基；
R
13-1为
或被R
13-1-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R
13-1-1和R
13-1-2独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
13-1-3独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
14为未取代或被
取代的C
1-C
6烷基；
R
14-1-1和R
14-1-2独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
15为
R
15-1-1和R
15-1-2独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
16为
R
16-1和R
16-2独立地为H或C
1-C
6烷基；
R
17为
R
17-1和R
17-2独立地为H或C
1-C
6烷基；
环C为未取代或被R
9取代的“杂原子或杂原子团选自N和S(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基；且M
2为S(＝O)；
R
9为
R
9-1和R
9-2独立地为H、C
1-C
3烷基、C
4-C
6烷基、被CN取代的C
1-C
3烷基或被CN取代的C
4-C
6烷基；
R
1和R
4独立地为H、C
1-C
3烷基或C
4-C
6烷基；
R
2、R
3和R
5独立地为-(CH
2)
n-R
2a或6-10元杂环烷基；
n为1、2、3或4；
R
2a为H、-OH、-O-(C
1-C
3烷基)、-O-(C
4-C
6烷基)或
R
2a-1和R
2a-2独立地为H、-C(＝O)CH
3、C
1-C
3烷基或C
4-C
6烷基；
当环1独立地为吡啶时，R
B为
在某一方案中，所述的如式I所述的喹唑啉类化合物为如式I-CI化合物，
其中，R
b、R
c和R
d独立地为H或卤素；
W为C；
G为C或N；
X和Z为N；
Y
1为被一个或多个R
11取代的C
1-C
6烷氧基；
R
11独立地为被一个或多个R
11-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R
11-3为被R
11-3-1取代的C
1-C
6烷基；
R
11-3-1为
R
11-3-1-2独立地为
R
11-3-1-2-1和R
11-3-1-2-2独立地为H或C
1-C
6烷基。
在某一方案中，R
11-3-1-2-1和R
11-3-1-2-2独立地为H、甲基、乙基、丙基、正丁基或叔丁基。
在某一方案中，当Y
1为被R
11取代的C
1-C
6烷氧基时，所述的C
1-C
6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己基、异己基、新己基、
(优选
)或
例如甲氧基、正丙氧基、乙氧基、正丁氧基、异丁氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、
在本发明某一实施方案中，所述的如式I所示的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物，
其中，环1和环2独立地为C
5-C
6的芳基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳基、C
4-C
8的环烷基或“杂原子选自N、O、S、B和P中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的4-8元杂环烷基；(环1和环2之间稠合连接)
p1和p2独立地为1、2，3，4或5；
R
A为H、卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C
4-C
6烷基、C
4-C
6烷氧基；
R
a为被一个或多个羟基取代的C
6-C
10的芳基、被氨基取代的C
6-C
10的芳基、被一个或多个羟基取代的6-10元杂芳基、被一个或多个R
a-3取代的6-10元杂芳基、C
6-C
10的芳基、被一个或多个R
a-1取代且“取代基至少有一个为卤素或C
1-C
6烷基”的C
6-C
10的芳基或被一个或多个R
a-2取代的C
4-C
8环烷基并C
6-C
10的芳基；所述的6-10元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个；
R
B为H、卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C
4-C
6烷基、C
4-C
6烷氧基或Y
1；
Y
1为被一个或多个
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-10元杂环烷基、被一个或多个R
11取代的C
1-C
6烷氧基、未取代或被R
12取代的“杂原子选自N、O，杂原子的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基、被一个或多个R
14取代的氨基、-OR
13、被一个羟基取代的C
6-C
10的芳基、被R
15取代的C
1-C
6烷基、被R
16取代的C
1-C
6硫基或被R
17取代的C
3-C
10环烷基；
R
Y1和R
Y2独立地为H、C
1-C
3烷基或C
4-C
6烷基；
M
1为N、CH或P(＝O)；
环B为未取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基、被R
10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基、未取代或R
7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的5-6元杂环烷基、未取代或被R
7取代的“杂原子选自N、 O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基、
或未取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”的4-10元杂环烯基；所述的7-12元杂环烷基中的一个N原子与环2相连；
R
7为-(CH
2)
m-CN、-C(＝O)(CH
2)
nNH
2、-C(＝O)O-(C
1-C
4烷基)、
C
1-C
6烷基、被CN取代的C
1-C
3烷基或被CN取代的C
4-C
6烷基；m为0、1或2；n为1、2或3；
R
10为氨基或
R
11独立地为卤素、
氰基、被R
11-6取代的C
3-C
12环烷基、未取代或被一个或多个R
11-5取代的C
1-C
6的烷氧基、未取代或被一个或多个R
11-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R
11-4取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”5-6元的杂芳基或“杂原子选自N和S，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R
11-5独立地为4-10元杂环烷基；所述的4-10元杂环烷基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个；
R
11-1和R
11-2独立地为H、未取代或被一个或多个R
11-1-1取代的C
1-C
6烷基、
R
11-3为H、
氰基、C
2-C
6的炔基、C
3-C
12环烷基、C
1-C
6的烷氧基、卤素、未取代或被C
1-C
6取代的4-10元的杂环烷基、C
1-C
6烷基或被R
11-3-1取代的C
1-C
6烷基；
R
11-4为C
1-C
6烷基；
R
11-6为未取代或被R
11-6-1取代的C
1-C
6烷基；
R
11-6-1为“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基或
R
11-6-2和R
11-6-3独立地为H或C
1-C
6烷基；
R
11-1-1为-OH、被R
L取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R
11-3-1为C
3-C
12环烷基；
R
L为H或
R
a-1独立地为羟基、卤素、C
1-C
6烷基、C
3-C
12环烷基、未取代或被一个或多个R
a-1-1取代的C
2-C
6炔基、C
3-C
12环烷基、被一个或多个R
a-1-2取代的C
1-C
6烷基；
R
a-2独立地为羟基或C
1-C
6烷基；
R
a-1-1独立地为卤素；
R
a-1-2独立地为卤素；
R
a-3为C
1-C
6烷基；
R
12为C
1-C
6烷基；
R
13为H、C
1-C
6烷基、
或被R
13-1取代的C
3-C
6的环烷基；
R
13-1为
或被R
13-1-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R
13-1-1和R
13-1-2独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
13-1-3独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
14为未取代或被
取代的C
1-C
6烷基；
R
14-1-1和R
14-1-2独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
15为
R
15-1-1和R
15-1-2独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
16为
R
16-1和R
16-2独立地为H或C
1-C
6烷基；
R
17为
R
17-1和R
17-2独立地为H或C
1-C
6烷基；
环C为未取代或被R
9取代的“杂原子或杂原子团选自N和S(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基；且M
2为S(＝O)；
R
9为
R
9-1和R
9-2独立地为H、C
1-C
3烷基、C
4-C
6烷基、被CN取代的C
1-C
3烷基或被CN取代的C
4-C
6烷基；
R
1和R
4独立地为H、C
1-C
3烷基或C
4-C
6烷基；
R
2、R
3和R
5独立地为-(CH
2)
n-R
2a或6-10元杂环烷基；
n为1、2、3或4；
R
2a为H、-OH、-O-(C
1-C
3烷基)、-O-(C
4-C
6烷基)或
R
2a-1和R
2a-2独立地为H、-C(＝O)CH
3、C
1-C
3烷基或C
4-C
6烷基；
当环1独立地为吡啶时，R
B为
在本发明某一实施方案中，所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物，
其中，环1和环2独立地为C
5-C
6的芳基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳基、C
4-C
8的环烷基或“杂原子选自N、O、S、B和P中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的4-8元杂环烷基；(环1和环2之间稠合连接)
p1和p2独立地为1、2，3，4或5；
R
A为H、卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C
4-C
6烷基、C
4-C
6烷氧基；
R
a为被一个或多个羟基取代的C
6-C
10的芳基、被一个或多个羟基取代的6-10元杂芳基、被一个或多个R
a-3取代的6-10元杂芳基、C
6-C
10的芳基或被一个或多个R
a-1取代且“取代基至少有一个为卤素或C
1-C
6烷基”的C
6-C
10的芳基或被一个或多个R
a-2取代的C
4-C
8环烷基并C
6-C
10的芳基；所述的6-10元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个；
R
B为H、卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C
4-C
6烷基、C
4-C
6烷氧基或Y
1；
Y
1为被一个或多个
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-10元杂环烷基、被一个或多个R
11取代的C
1-C
6烷氧基、未取代或被R
12取代的“杂原子选自N、O，杂原子的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基、被一个或多个R
14取代的氨基、-OR
13、被一个羟基取代的C
6-C
10的芳基、被R
15取代的C
1-C
6烷基、被R
16取代的C
1-C
6硫基或被R
17取代的C
3-C
10环烷基；
R
Y1和R
Y2独立地为H、C
1-C
3烷基或C
4-C
6烷基；
M
1为N、CH或P(＝O)；
环B为未取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基、被R
10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基、未取代或R
7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的5-6元杂环烷基、未取代或被R
7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基、
或未取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”的4-10元杂环烯基；所述的7-12元杂环烷基中的一个N原子与环2相连；
R
7为-(CH
2)
m-CN、-C(＝O)(CH
2)
nNH
2、-C(＝O)O-(C
1-C
4烷基)、
C
1-C
6烷基、被CN取代的C
1-C
3烷基或被CN取代的C
4-C
6烷基；m为0、1或2；n为1、2或3；
R
10为氨基或
R
11独立地为卤素、
氰基、未取代或被一个或多个R
11-5取代的C
1-C
6的烷氧基、未取代或被一个或多个R
11-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R
11-4取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”5-6元的杂芳基或“杂原子选自N和S，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R
11-5独立地为4-10元杂环烷基；所述的4-10元杂环烷基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个；
R
11-1和R
11-2独立地为H、未取代或被一个或多个R
11-1-1取代的C
1-C
6烷基、
R
11-3为H、
氰基、C
2-C
6的炔基、C
1-C
6的烷氧基、卤素、未取代或被C
1-C
6取代的4-10元的杂环烷基或C
1-C
6烷基；
R
11-4为C
1-C
6烷基；
R
11-1-1为-OH、被R
L取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R
L为H或
R
a-1独立地为羟基、卤素、C
1-C
6烷基、未取代或被一个或多个R
a-1-1取代的C
2-C
6炔基、C
3-C
12环烷基、被一个或多个R
a-1-2取代的C
1-C
6烷基；
R
a-2独立地为羟基或C
1-C
6烷基；
R
a-1-1独立地为卤素；
R
a-1-2独立地为卤素；
R
a-3为C
1-C
6烷基；
R
12为C
1-C
6烷基；
R
13为H、C
1-C
6烷基、
或被R
13-1取代的C
3-C
6的环烷基；
R
13-1为
R
13-1-1和R
13-1-2独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
14为未取代或被
取代的C
1-C
6烷基；
R
14-1-1和R
14-1-2独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
15为
R
15-1-1和R
15-1-2独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
16为
R
16-1和R
16-2独立地为H或C
1-C
6烷基；
R
17为
R
17-1和R
17-2独立地为H或C
1-C
6烷基；
环C为未取代或被R
9取代的“杂原子或杂原子团选自N和S(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基；且M
2为S(＝O)；
R
9为
R
9-1和R
9-2独立地为H、C
1-C
3烷基、C
4-C
6烷基、被CN取代的C
1-C
3烷基或被CN取代的C
4-C
6烷基；
R
1和R
4独立地为H、C
1-C
3烷基或C
4-C
6烷基；
R
2、R
3和R
5独立地为-(CH
2)
n-R
2a或6-10元杂环烷基；
n为1、2、3或4；
R
2a为H、-OH、-O-(C
1-C
3烷基)、-O-(C
4-C
6烷基)或
R
2a-1和R
2a-2独立地为H、-C(＝O)CH
3、C
1-C
3烷基或C
4-C
6烷基；
当环1独立地为吡啶时，R
B为
在某一方案中，所述的如式I所述的喹唑啉类化合物为，
其中，环1和环2独立地为C
5-C
6的芳基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳基、C
4-C
8的环烷基或“杂原子选自N、O、S、B和P中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的4-8元杂环烷基；(环1和环2之间稠合连接)
p1和p2独立地为1、2，3，4或5；
R
A为H、卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C
4-C
6烷基或C
4-C
6烷氧基；
R
a为被一个或多个羟基取代的C
6-C
10的芳基、被一个或多个羟基取代的6-10元杂芳基、C
6-C
10的芳基、被一个或多个R
a-1取代且“取代基至少有一个为卤素或C
1-C
6烷基”的C
6-C
10的芳基；所述的6-10元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个；
R
B为H、卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C
4-C
6烷基、C
4-C
6烷氧基或Y
1；
Y
1为被一个或多个
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-10元杂环烷基、被一个或多个R
11取代的C
1-C
6烷氧基、未取代或被R
12取代的“杂原子选自N、O，杂原子的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基、被一个或多个R
14取代的氨基、-OR
13、被一个羟基取代的C
6-C
10的芳基、被R
15取代的C
1-C
6烷基、被R
16取代的C
1-C
6硫基或被R
17取代的C
3-C
10环烷基；
R
Y1和R
Y2独立地为H、C
1-C
3烷基或C
4-C
6烷基；
M
1为N、CH或P(＝O)；
环B为未取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基、被R
10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基、未取代或被R
7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的5-6元杂环烷基、未取代或被R
7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基、
所述的7-12元杂环烷基中的一个N原子与环2相连；
R
7为-C(＝O)O-(C
1-C
4烷基)、
C
1-C
6烷基、被CN取代的C
1-C
3烷基或被CN取代的C
4-C
6烷基；
R
10为氨基或
R
11独立地为卤素、
未取代或被一个或多个R
11-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基或未取代或被一个或多个R
11-4取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”5-6元的杂环芳基；
R
11-1和R
11-2独立地为H、未取代或被R
11-1-1取代的C
1-C
6烷基、
R
11-3为H、
卤素、未取代或被C
1-C
6取代的4-10元的杂环烷基或C
1-C
6烷基；
R
11-4为C
1-C
6烷基；
R
11-1-1为被R
L取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R
L为H或
R
a-1独立地为羟基、卤素或C
1-C
6烷基；
R
12为C
1-C
6烷基；
R
13为H、C
1-C
6烷基、
或被R
13-1取代的C
3-C
6的环烷基；
R
13-1为
R
13-1-1和R
13-1-2独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
14为未取代或被
取代的C
1-C
6烷基；
R
14-1-1和R
14-1-2独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
15为
R
15-1-1和R
15-1-2独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
16为
R
16-1和R
16-2独立地为H或C
1-C
6烷基；
R
17为
R
17-1和R
17-2独立地为H或C
1-C
6烷基；
环C为未取代或被R
9取代的“杂原子或杂原子团选自N和S(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基；且M
2为S(＝O)；
R
9为
R
9-1和R
9-2独立地为H、C
1-C
3烷基、C
4-C
6烷基、被CN取代的C
1-C
3烷基或被CN取代的C
4-C
6烷基；
R
1和R
4独立地为H、C
1-C
3烷基或C
4-C
6烷基；
R
2、R
3和R
5独立地为-(CH
2)
n-R
2a或6-10元杂环烷基；
n为1、2、3或4；
R
2a为H、-OH、-O-(C
1-C
3烷基)、-O-(C
4-C
6烷基)或
R
2a-1和R
2a-2独立地为H、-C(＝O)CH
3、C
1-C
3烷基或C
4-C
6烷基。
在某一方案中，所述的如式I所述的喹唑啉类化合物为如式I-AI化合物，
其中，R
b、R
c和R
d独立地为H或卤素；
W为C；
G为C或N；
X和Z为N；
在某一方案中，所述的如式I所述的喹唑啉类化合物为如式I-CI化合物，
其中，R
b、R
c和R
d独立地为H或卤素；
W为C；
G为C或N；
X和Z为N；
当环1独立地为吡啶时，R
B为
在某一方案中，所述的如式I所述的喹唑啉类化合物为如式I-CI化合物，
其中，R
b、R
c和R
d独立地为H或卤素；
W为C；
G为C或N；
X和Z为N；
R
a为被
取代的C
6-C
10的芳基；
Y
1为被一个或多个R
11取代的C
1-C
6烷氧基；
R
11为未取代或被R
11-6取代的C
3-C
12环烷基或未取代或被一个或多个R
11-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R
11-6-1为被R
11-6-1-1取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R
11-6-1-1为C
1-C
6烷基；
R
11-3-1为C
3-C
12环烷基、未取代或被R
11-3-1-1取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R
11-3-1-1独立地为H或C
1-C
6烷基。
在某一方案中，所述的如式I所述的喹唑啉类化合物为如式I-CI化合物，
其中，R
b、R
c和R
d独立地为H或卤素；
W为C；
G为C或N；
X和Z为N；
R
a为被氨基取代的C
6-C
10的芳基或被一个或多个R
a-1取代且“取代基至少有一个为卤素或C
1-C
6烷基”的C
6-C
10的芳基；
Y
1为被一个或多个R
11取代的C
1-C
6烷氧基或-OR
13；
R
11独立地为被R
11-6取代的C
3-C
12环烷基或未取代或被一个或多个R
11-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R
11-3为C
3-C
12环烷基、或被R
11-3-1取代的C
1-C
6烷基；
R
11-6为未取代或被R
11-6-1取代的C
1-C
6烷基；
R
11-6-1为“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基或
R
11-6-2和R
11-6-3独立地为H或C
1-C
6烷基；
R
11-3-1为C
3-C
12环烷基；
R
a-1独立地为羟基、卤素或C
3-C
12环烷基；
R
13为被R
13-1取代的C
3-C
6的环烷基；
R
13-1为被R
13-1-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R
13-1-3独立地为H、C
1-C
6烷基。
在某一方案中，R
a中，被氨基取代的C
6-C
10的芳基可为
在某一方案中，被
取代的C
6-C
10的芳基中的C
6-C
10的芳基为苯基或萘基。
在某一方案中，未取代的C
3-C
12环烷基可为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷。
在某一方案中，R
11-6-1-1中的C
1-C
6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在某一方案中，R
11-3-1-1中的C
1-C
6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在某一方案中，环B中，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基为“杂原子为N，杂原子个数为2个”的C
7的单环杂环烷基、“杂原子选自N和O，杂原子个数为2-3个，且至少含有2个N”的7-12元桥环杂环烷基、“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元螺环杂环烷基或“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元稠环杂环烷基，优选“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元桥环杂环烷基或“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元螺环杂环烷基；其中，
所述的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的C
7的单环杂环烷基优选
所述的“杂原子选自N和O，杂原子个数为2-3个，且至少含有2个N”的7-12元桥环杂环烷基优选7-9元桥环杂环烷基(例如
)，更优选“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-8元桥环杂环烷基(例如
)，进一步优选
进一步优选
所述的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-17元螺环杂环烷基优选“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-10元螺环杂环烷基(例如
优选
)，更优选“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-10元螺环杂环烷基，其中的一个环为“含一个N原子”的四元杂环烷基，例如
所述的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元稠环杂环烷基优选“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-10元稠环杂环烷基，更优选“杂原子为N，杂原子个数为2个”的三元并六元杂环烷基(例如
)、四元并六元杂环烷基(例如
)、五元并六元杂环烷基(例如
)、六元并六元杂环烷基(例如
)或五元并五元杂环烷基(例如
在某一方案中，
中，
为
在某一方案中，
为
在某一方案中，当R
11为被R
11-6取代的C
3-C
12环烷基时，所述的C
3-C
12环烷基可为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷，例如环丙烷。
在某一方案中，当R
11-3为C
3-C
12环烷基时，所述的C
3-C
12环烷基可为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷，例如环丙烷。
在某一方案中，当R
11-6为被R
11-6-1取代的C
1-C
6烷基时，所述的C
1-C
6烷基可为甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基。
在某一方案中，当R
11-6-1为“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基时，所述的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基可为“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”的6-9元单环、稠环、桥环或螺环杂环烷基。
在某一方案中，当R
11-6-2和R
11-6-3为C
1-C
6烷基时，所述的所述的C
1-C
6烷基可为甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基。
在某一方案中，R
11-3-1可为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷，例如环丙烷。
在某一方案中，R
13-1为被R
13-1-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基时，所述的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基可为“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”的6-9元单环、稠环、桥环或螺环杂环烷基。
在某一方案中，当R
11-1-3为C
1-C
6烷基时，所述的所述的C
1-C
6烷基可为甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基。
在某一方案中，R
13为
在某一方案中，当R
a为被一个或多个羟基取代的C
6-C
10的芳基时，所述的R
a为
表示其为
或它们的混合。
在某一方案中，当R
a为被一个或多个羟基的6-10元杂芳基时，所述的6-10元杂芳基可为
例如R
a为
表示其为
或它们的混合。
在某一方案中，当R
a为C
6-C
10的芳基时，所述的C
6-C
10的芳基可为
表示其为
或它们的混合。
在某一方案中，当R
a为被一个或多个R
a-1取代“取代基至少有一个为卤素或C
1-C
6烷基”的C
6-C
10的芳基时，所述的C
6-C
10的芳基可为
表示其为
或它们的混合。
在某一方案中，当R
a为被一个或多个R
a-3取代的6-10元杂芳基取代时，所述的R
a-3为
例如
在某一方案中，R
a-3为C
1-C
6烷基可为甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基，例如甲基。
在某一方案中，当R
a为被一个或多个R
a-2取代的C
4-C
8环烷基并C
6-C
10的芳基，所述的C
4-C
8环烷基可为环丁烷、环戊烷或环己烷，优选环丁烷。
在某一方案中，被一个或多个
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-10元杂环烷基中的3-10元杂环烷基为
在某一方案中，被一个或多个
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-10元杂环烷基为
在某一方案中，R
Y1和R
Y2中，所述的C
1-C
6烷基可为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选甲基。
在某一方案中，未取代或被R
12取代的“杂原子选自N、O，杂原子的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基可为未取代或被R
12取代的“杂原子为N，杂原子的个数为1或2个”的6-9元单环、稠环、桥环或螺环杂环烷基；所述的4-10元杂环烷基优选
在某一方案中，当Y
1为被一个羟基取代的C
6-C
10的芳基时，所述的C
6-C
10的芳基可为
在某一方案中，当Y
1为被一个羟基取代的C
6-C
10的芳基时，所述的Y
1为
在某一方案中，被R
15取代的C
1-C
6烷基中，所述的C
1-C
6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基。
在某一方案中，被R
16取代的C
1-C
6硫基中，所述的C
1-C
6硫基可为甲硫基、乙硫基、正丙硫基或异丙硫基。
在某一方案中，被R
17取代的C
3-C
10环烷基中，所述的C
3-C
10环烷基可为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷。
在某一方案中，环B中，所述的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基可为
氮杂环丁烷基(例如
)、四氢吡咯基或哌啶基(例如
)。
在某一方案中，环B中，所述的被R
10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基可为“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元单环杂环烷基、“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元桥环杂环烷基、“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元螺环 杂环烷基或“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元稠环杂环烷基，优选“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元单环杂环烷基、“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元桥环杂环烷基；
其中，所述的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元单环杂环烷基可为“杂原子为N，杂原子的个数为1个”的4-10元单环杂环烷基，优选
所述的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元桥环杂环烷基可为“杂原子为N，杂原子的个数为1”的7-10元桥环杂环烷基，优选
更优选
所述的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元螺环杂环烷基优选“杂原子为N，杂原子个数为1个”的7-10元螺环杂环烷基，优选
所述的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元稠环杂环烷基，基优选“杂原子为N，杂原子个数为1个”的4-10元稠环杂环烷基。
在某一方案中，所述的被R
10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基可为
在某一方案中，环B中，所述的杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”的4-10元杂环烯基可为
在某一方案中，环B中，所述的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的5-6元杂环烷基可为
在某一方案中，R
7可为一个或多个。
在某一方案中，环B中，被R
7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的5-6元杂环烷基可为
在某一方案中，R
7中，所述的C
1-C
6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选甲基。
在某一方案中，被R
7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基可为
在某一方案中，
中，
为
在某一方案中，
中，
为
优选
在某一方案中，所述的“杂原子选自N和S，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基可为
在某一方案中，当R
11为未取代或被一个或多个R
11-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基时，所述的被R
11取代的C
1-C
6烷氧基可为顺式、反式或它们的混合物。
在某一方案中，R
11中，所述的未取代或被一个或多个R
11-4取代的“杂原子选自N和O，杂原子 的个数为1-3个”5-6元杂环芳基可为
在某一方案中，R
11中，所述的C
1-C
6的烷氧基可为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选甲氧基。
在某一方案中，R
11-5中，所述的4-10元杂环烷基中，杂原子选自N和O中的一种或多种，杂原子个数为1-3个；优选吡咯烷基或四氢呋喃基。
在某一方案中，被R
L取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基中，“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基可为
在某一方案中，R
11-1和R
11-2中，未取代或被R
11-1-1取代的C
1-C
6烷基中，所述的C
1-C
6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基或正丁基。
在某一方案中，R
11-3中，所述的C
1-C
6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选甲基。
在某一方案中，R
11-3中，所述的C
2-C
6的炔基可为乙炔基、丙炔基、1-丁炔基或2-丁炔基，优选乙炔基、丙炔基或1-丁炔基。
在某一方案中，R
11-3中，所述的C
1-C
6的烷氧基可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁基或叔丁基，优选甲氧基。
在某一方案中，R
11-4中，所述的C
1-C
6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选甲基或乙基。
在某一方案中，R
11-1-1可为
在某一方案中，
为
在某一方案中，R
a-1中，所述的C
1-C
6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选甲基或乙基。
在某一方案中，R
a-1中，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选F或Cl。
在某一方案中，R
a-1中，所述的C
2-C
6炔基可为乙炔基、丙炔基、1-丁炔基或2-丁炔基，优选乙炔 基或丁炔基。
在某一方案中，R
a-1中，所述的C
3-C
12环烷基可为C
3-C
12单环烷基、C
3-C
12桥环烷基或C
3-C
12螺环烷基，优选C
3-C
12单环烷基或C
3-C
12桥环烷基，优选环丙烷基或双环[1,1,1]戊烷基。
在某一方案中，被R
a-1-2取代的C
1-C
6烷基中的C
1-C
6烷基可为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选甲基。
在某一方案中，R
a-1-1中，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选F。
在某一方案中，R
a-1-2中，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选F。
在某一方案中，R
a-1为羟基、甲基、氟、氯、乙基、乙炔基、丁炔基、环丙烷基、双环[1,1,1]戊烷基、-CF
3或氟代乙炔基。
在某一方案中，环1和/或2可为苯基、吡啶基、哌啶基、吡咯基或噻吩基，优选地，环1并环2可为
在某一方案中，R
12中，所述的C
1-C
6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选甲基。
在某一方案中，未取代或被R
12取代的“杂原子或杂原子团选自N、O，杂原子或杂原子团的个数为1-3个的4-10元杂环烷基可为
在某一方案中，R
13中，所述的C
3-C
6的环烷基可为
优选
在某一方案中，R
13-1-1和R
13-1-2中，所述的C
1-C
6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。
在某一方案中，R
13为
在某一方案中，R
14中，所述的C
1-C
6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选正丙基。
在某一方案中，R
14-1-1和R
14-1-2中，所述的C
1-C
6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选甲 基。
在某一方案中，R
15-1-1和R
15-1-2中，所述的C
1-C
6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在某一方案中，R
16-1-1和R
16-1-2中，所述的C
1-C
6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在某一方案中，R
17-1-1和R
17-1-2中，所述的C
1-C
6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在某一方案中，被一个或多个R
14取代的氨基为
在某一方案中，所述的如式I所述的喹唑啉类化合物为如式I-CI化合物，
其中，R
b、R
c和R
d独立地为H或卤素；
W为C；
G为C；
X和Z为N；
在某一方案中，当R
a为被一个或多个羟基取代的C
6-C
10的芳基时，所述的R
a为
表示其为
或它们的混合。
在某一方案中，当R
a为被一个或多个羟基的6-10元杂芳基时，所述的6-10元杂芳基可为
例如R
a为
表示其为
或它们的混合。
在某一方案中，当R
a为C
6-C
10的芳基时，所述的C
6-C
10的芳基可为
表示其为
或它们的混合。
在某一方案中，当R
a为被一个或多个R
a-1取代“取代基至少有一个为卤素或C
1-C
6烷基”的C
6- C
10的芳基时，所述的C
6-C
10的芳基可为
表示其为
或它们的混合。
在某一方案中，被一个或多个
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-10元杂环烷基中的3-10元杂环烷基为
在某一方案中，被一个或多个
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-10元杂环烷基为
在某一方案中，R
Y1和R
Y2中，所述的C
1-C
6烷基可为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选甲基。
在某一方案中，未取代或被R
12取代的“杂原子选自N、O，杂原子的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基可为未取代或被R
12取代的“杂原子为N，杂原子的个数为1或2个”的6-9元单环、稠环、桥环或螺环杂环烷基；所述的4-10元杂环烷基优选
在某一方案中，当Y
1为被一个羟基取代的C
6-C
10的芳基时，所述的C
6-C
10的芳基可为
在某一方案中，当Y
1为被一个羟基取代的C
6-C
10的芳基时，所述的Y
1为
在某一方案中，被R
15取代的C
1-C
6烷基中，所述的C
1-C
6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基。
在某一方案中，被R
16取代的C
1-C
6硫基中，所述的C
1-C
6硫基可为甲硫基、乙硫基、正丙硫基或异丙硫基。
在某一方案中，被R
17取代的C
3-C
10环烷基中，所述的C
3-C
10环烷基可为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷。
在某一方案中，环B中，所述的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基可为
氮杂环丁烷基(例如
)、四氢吡咯基或哌啶基(例如
)。
在某一方案中，R
7中，所述的C
1-C
6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选甲基。
在某一方案中，被R
7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基可为
在某一方案中，
中，
为
在某一方案中，
中，
为
优选
在某一方案中，当R
11为4-10元杂环烷基时，所述的被R
11取代的C
1-C
6烷氧基可为顺式、反式 或它们的混合物。
在某一方案中，R
11中，所述的未取代或被一个或多个R
11-4取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”5-6元杂环芳基可为
在某一方案中，被R
L取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基中，“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基可为
在某一方案中，R
11-1和R
11-2中，未取代或被R
11-1-1取代的C
1-C
6烷基中，所述的C
1-C
6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基或正丁基。
在某一方案中，R
11-4中，所述的C
1-C
6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选甲基或乙基。
在某一方案中，R
11-1-1可为
在某一方案中，
为
在某一方案中，R
12中，所述的C
1-C
6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选甲基。
在某一方案中，未取代或被R
12取代的“杂原子或杂原子团选自N、O，杂原子或杂原子团的个数为1-3个的4-10元杂环烷基可为
在某一方案中，R
13中，所述的C
3-C
6的环烷基可为
优选
在某一方案中，R
13-1-1和R
13-1-2中，所述的C
1-C
6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。
在某一方案中，R
13为
在某一方案中，R
14中，所述的C
1-C
6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选正丙基。
在某一方案中，R
14-1-1和R
14-1-2中，所述的C
1-C
6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选甲基。
在某一方案中，R
15-1-1和R
15-1-2中，所述的C
1-C
6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在某一方案中，R
16-1-1和R
16-1-2中，所述的C
1-C
6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在某一方案中，R
17-1-1和R
17-1-2中，所述的C
1-C
6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在某一方案中，被一个或多个R
14取代的氨基为
在某一方案中，所述的如式I所示的喹唑啉类化合物为如式I-BI所示化合物，
在某一方案中，
为
在某一方案中，环B为未取代的“杂原子或杂原子团选自N，杂原子或杂原子团的个数为1个”的4-10元杂环烷基、被R
10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元单环杂环烷基、被R
10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元桥环杂环烷基或被R
7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元桥环杂环烷基；
其中，所述的“杂原子或杂原子团选自N，杂原子或杂原子团的个数为1个”的4-10元杂环烷基可为
所述的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元单环杂环烷基可为
所述的“被R
10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个， 且只含有1个N”的4-10元桥环杂环烷基可为
所述的被R
7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元桥环杂环烷基可为
在某一方案中，R
2a-1和R
2a-2独立地为H、-C(＝O)CH
3、C
1-C
3烷基或C
4-C
6烷基，且R
2a-1和R
2a-2不同时为C
1-C
3烷基或C
4-C
6烷基。
在某一方案中，R
7为
或C
1-C
6烷基。
在某一方案中，所述的如式I所示的喹唑啉类化合物为如式I-BI所示化合物，
G为C或N；
R
a为被一个或多个羟基取代的C
6-C
10的芳基、被一个或多个羟基取代的6-10元杂芳基、C
6-C
10的芳基或被一个或多个R
a-1取代“取代基至少有一个为卤素或C
1-C
6烷基”的C
6-C
10的芳基；
R
b为卤素；
R
c为H；
R
d为卤素；
Y
1为被一个或多个
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-10元杂环烷基、被一个或多个R
11取代的C
1-C
6烷氧基、未取代或被R
12取代的“杂原子选自N、O，杂原子的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基、被一个或多个R
14取代的氨基、-OR
13、被一个羟基取代的C
6-C
10的芳基、被R
15取代的C
1-C
6烷基、被R
16取代的C
1-C
6硫基或被R
17取代的C
3-C
10环烷基；
M
1为N或CH；
环B为未取代的“杂原子为N，杂原子个数为1个”的4-10元杂环烷基、未取代的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元桥环杂环烷基、7-12元螺环杂环烷基或7-12元稠环杂环烷基、被R
10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元单环杂环烷基、被R
10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元桥环杂环烷基或被R
7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元桥环杂环烷基；所述的7-12元杂环烷基中的一个N原子与环2相连；
其中，所述的“杂原子或杂原子团选自N，杂原子或杂原子团的个数为1个”的4-10元杂环烷基可为
所述的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元单环杂环烷基可为
所述的“被R
10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元桥环杂环烷基可为
所述的被R
7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元桥环杂环烷基可为
)；
R
1为H、C
1-C
3烷基或C
4-C
6烷基；
R
2为-(CH
2)
n-R
2a；
n为1或2；
R
2a为
R
2a-1和R
2a-2独立地为H、-C(＝O)CH
3、C
1-C
3烷基或C
4-C
6烷基；
R
10为氨基、
R
7为-C(＝O)O-(C
1-C
4烷基)、
C
1-C
6烷基、被CN取代的C
1-C
3烷基或被CN取代的C
4-C
6烷基；
R
11任选地为卤素、
未取代或被一个或多个R
11-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子 的个数为1-3个”4-10元杂环烷基或未取代或被一个或多个R
11-4取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”5-6元杂环芳基；
R
11-1和R
11-2独立地为H、未取代或被R
11-1-1取代的C
1-C
6烷基、
R
11-3为H、
卤素、未取代或被C
1-C
6取代的4-10元杂环烷基或C
1-C
6烷基；所述的杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个；
R
11-4为C
1-C
6烷基；
R
11-1-1为被R
L取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R
L为H或
R
a-1任选地为羟基、卤素或C
1-C
6烷基；
R
12为C
1-C
6烷基；
R
13为H、C
1-C
6烷基、
或被R
13-1取代的C
3-C
6的环烷基；
R
13-1为
R
13-1-1和R
13-1-2独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
14为未取代或被
取代的C
1-C
6烷基；
R
14-1-1和R
14-1-2独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
15为
R
15-1-1和R
15-1-2独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
16为
R
16-1和R
16-2独立地为H或C
1-C
6烷基；
R
17为
R
17-1和R
17-2独立地为H或C
1-C
6烷基。
在某一方案中，所述的如式I所示的喹唑啉类化合物为如式I-BI所示化合物，
G为C或N；
R
a为被一个或多个羟基取代的C
6-C
10的芳基、被一个或多个羟基的6-10元杂芳基、C
6-C
10的芳基或被一个或多个R
a-1取代“取代基至少有一个为卤素或C
1-C
6烷基”的C
6-C
10的芳基；
R
b为卤素；
R
c为H；
R
d为卤素；
Y
1为“杂原子为N，杂原子个数为1个”的3-10元的杂环烷基、被R
11取代的C
1-C
6烷氧基、未取代或被R
12取代的“杂原子或杂原子团选自N、O，杂原子或杂原子团的个数为2个的4-10元杂环烷基、被一个或多个R
14取代的氨基、-OR
13或被一个羟基取代的C
6-C
10的芳基；
M
1为N或CH；
环B为未取代的“杂原子为N，杂原子个数为1个”的4-10元杂环烷基、未取代的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元桥环杂环烷基、7-12元螺环杂环烷基或7-12元稠环杂环烷基、被R
10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元的单环杂环烷基、被R
10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元桥环杂环烷基或被R
7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元桥环杂环烷基；
其中，所述的“杂原子或杂原子团选自N，杂原子或杂原子团的个数为1个”的4-10元杂环烷基可为
所述的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元单环杂环烷基可为
所述的“被R
10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个， 且只含有1个N”的4-10元桥环杂环烷基可为
所述的被R
7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元桥环杂环烷基可为
)；
R
1为H或C
1-C
6烷基；
R
2为-(CH
2)
n-R
2a；
n为1或2；
R
2a为
R
2a-1和R
2a-2独立地为H、-C(＝O)CH
3或C
1-C
6烷基；
R
10为氨基、
R
10-1和R
10-2独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
7为
或C
1-C
6烷基；
R
11为
未取代或被R
11-3取代的“杂原子或杂原子团选自N和O，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R
11-1和R
11-2独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
11-3为C
1-C
6烷基；
R
12为C
1-C
6烷基；
R
13为被R
13-1取代的C
3-C
6的环烷基；
R
13-1为
R
13-1-1和R
13-1-2独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
14为被
取代的C
1-C
6烷基；
R
14-1-1和R
14-1-2独立地为H、C
1-C
6烷基。
在某一方案中，所述的如式I所示的喹唑啉类化合物为如式I-BI所示化合物，
其中，G为C或N；
R
a为
R
b为卤素；
R
c为H；
R
d为卤素；
Y
1为
在某一方案中，所述的如式I所示的喹唑啉类化合物为如式I-BI所示化合物，
其中，G为C或N；
R
a为
R
b为卤素；
R
c为H；
R
d为卤素；
Y
1为“杂原子为N，杂原子个数为1个”的3-10元杂环烷基、被R
11取代的C
1-C
6烷氧基、未取代或被R
12取代的“杂原子或杂原子团选自N、O，杂原子或杂原子团的个数为2个的4-10元杂环烷基、被一个或多个R
14取代的氨基、-OR
13或被一个羟基取代的C
6-C
10的芳基；
M
1为N或CH；
环B为未取代的“杂原子或杂原子团选自N，杂原子或杂原子团的个数为1个”的4-10元杂环烷基、被R
10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元单环杂环烷基、被R
10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元桥环杂环烷基或被R
7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元的桥环杂环烷基；
其中，所述的“杂原子或杂原子团选自N，杂原子或杂原子团的个数为1个”的4-10元杂环烷基可为
所述的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元单环杂环烷基可为
所述的“被R
10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元桥环杂环烷基可为
所述的被R
7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元桥环杂环烷基可为
R
1为H、C
1-C
3烷基或C
4-C
6烷基；
R
2为-(CH
2)
n-R
2a；
n为1或2；
R
2a为
R
2a-1和R
2a-2独立地为H、-NH-C(＝O)CH
3或C
1-C
6烷基；
R
10为氨基、
R
7为
或C
1-C
6烷基；
R
11为
未取代或被R
11-3取代的“杂原子或杂原子团选自N和O，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R
11-1和R
11-2独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
11-3为C
1-C
6烷基；
R
12为C
1-C
6烷基；
R
13为被R
13-1取代的C
3-C
6的环烷基；
R
13-1为
R
13-1-1和R
13-1-2独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
14为被
取代的C
1-C
6烷基；
R
14-1-1和R
14-1-2独立地为H、C
1-C
6烷基。
在某一方案中，所述的如式I所示的喹唑啉类化合物为如式I-BI所示化合物，
G为C或N；
R
a为
R
b为卤素；
R
c为H；
R
d为卤素；
Y
1为
在某一方案中，所述的如式I所示的喹唑啉类化合物为如式I-BI所示化合物，
G为C或N；
R
a为
R
b为卤素；
R
c为H；
R
d为卤素；
Y
1为“杂原子为N，杂原子个数为1个”的3-10元杂环烷基、被R
11取代的C
1-C
6烷氧基、未取代或被R
12取代的“杂原子或杂原子团选自N、O，杂原子或杂原子团的个数为2个的4-10元杂环烷基、被一个或多个R
14取代的氨基、-OR
13或被一个羟基取代的C
6-C
10的芳基；
M
1为N或CH；
环B为未取代的“杂原子或杂原子团选自N，杂原子或杂原子团的个数为1个”的4-10元杂环烷基、被R
10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元单环杂环烷基、被R
10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元桥环杂环烷基或被R
7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元的桥环杂环烷基；
其中，所述的“杂原子或杂原子团选自N，杂原子或杂原子团的个数为1个”的4-10元杂环烷基可为
所述的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元单环杂环烷基可为
所述的“被R
10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元桥环杂环烷基可为
所述的被R
7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元桥环杂环烷基可为
R
1为H或C
1-C
6烷基；
R
2为-(CH
2)
n-R
2a；
n为1或2；
R
2a为
R
2a-1和R
2a-2独立地为H、-NH-C(＝O)CH
3或C
1-C
6烷基；
R
10为氨基、
R
7为
或C
1-C
6烷基；
R
11为
未取代或被R
11-3取代的“杂原子或杂原子团选自N和O，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R
11-1和R
11-2独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
11-3为C
1-C
6烷基；
R
12为C
1-C
6烷基；
R
13为被R
13-1取代的C
3-C
6的环烷基；
R
13-1为
R
13-1-1和R
13-1-2独立地为H、C
1-C
6烷基；
R
14为被
取代的C
1-C
6烷基；
R
14-1-1和R
14-1-2独立地为H、C
1-C
6烷基。
在某一方案中，所述的如式I所示的喹唑啉类化合物为如式I-BI所示化合物，
G为C或N；
R
a为
R
b为卤素；
R
c为H；
R
d为卤素；
Y
1为
在某一方案中，所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物为如下任一结构，
在某一方案中，所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物为如下任一结构，
在某一方案中，所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、 代谢产物或同位素化合物，
其中，环1和环2独立地为C
5-C
6的芳基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳基、C
4-C
8的环烷基或“杂原子选自N、O、S、B和P中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的4-8元杂环烷基；(环1和环2之间稠合连接)
p1和p2独立地为1、2,3,4或5；
R
A为H、卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
3烷基或C
1-C
3烷氧基；
R
a为被一个或多个羟基取代的C
6-C
10的芳基；
R
B为H、卤素、羟基、氰基、氨基、C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基或Y
1；
Y
1为被一个或多个
取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-10元杂环烷基；
R
Y1和R
Y2独立地为H或C
1-C
3烷基；
M
1为N、CH或P(＝O)；
环B为未取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基、未取代或被R
7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基、
所述的7-12元杂环烷基中的一个N原子与喹唑啉环相连；
R
7为-C(＝O)O-(C
1-C
4烷基)或被CN取代的C
1-C
3烷基；
环C为未取代或被R
9取代的“杂原子或杂原子团选自N和S(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基；且M
2为S(＝O)；
R
9为
R
9-1和R
9-2独立地为H、C
1-C
3烷基或被CN取代的C
1-C
3烷基；
R
1和R
4独立地为H或C
1-C
3烷基；
R
2、R
3和R
5独立地为-(CH
2)
n-R
2a；
n为1、2、3或4；
R
2a为H、-OH、-O-(C
1-C
3烷基)或
R
2a-1和R
2a-2独立地为H或C
1-C
3烷基。
在某一方案中，所述的如式I所述的喹唑啉类化合物为如式I-A化合物，
其中，R
a为
R
b、R
c和R
d独立地为H、卤素、C
1-C
3烷基或C
1-C
3烷氧基；
W为C；
X和Z为N；
Y
1为
在某一方案中，R
b、R
c和R
d中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
在某一方案中，R
b、R
c和R
d中，所述的C
1-C
3烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在某一方案中，R
b、R
c和R
d中，所述的C
1-C
3烷基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在某一方案中，R
7中，所述的-C(＝O)O-(C
1-C
4烷基)中的C
1-C
4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，优选叔丁基。
在某一方案中，R
7中，所述的被CN取代的C
1-C
3烷基中的C
1-C
3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选甲基。
在某一方案中，环C中，所述的“杂原子或杂原子团选自N和S(＝O)，杂原子或杂原子团的个数 为1-3个”的4-10元杂环烷基为”杂原子或杂原子团选自N和S(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1或2个”的6-7元杂环烷基，优选
在某一方案中，R
9-1和R
9-2中，所述的C
1-C
3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在某一方案中，R
9-1和R
9-2中，所述的被CN取代的C
1-C
3烷基中的C
1-C
3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在某一方案中，R
1和R
4中，所述的C
1-C
3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选甲基。
在某一方案中，R
2a中，所述的-O-(C
1-C
3烷基)中的C
1-C
3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在某一方案中，R
2a-1和R
2a-2中，所述的C
1-C
3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选甲基。
在某一方案中，
中，
为
在某一方案中，
中，
为
在某一方案中，所述的如式I所示的喹唑啉类化合物为如式I-B所示化合物，
在某一方案中，R
b为卤素。
在某一方案中，R
c为H。
在某一方案中，R
d为卤素。
在某一方案中，
中的
为单键。
在某一方案中，
为
在某一方案中，
为
在某一方案中，M
1为N或CH。
在某一方案中，环B为未取代的“杂原子为N，杂原子个数为1个”的4-10元杂环烷基或未取代的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元桥环杂环烷基、7-12元螺环杂环烷基或7-12元稠环杂环烷基；所述的7-12元桥环杂环烷基、7-12元螺环杂环烷基或7-12元稠环杂环烷基中的一个N原子与喹唑啉环相连。
在某一方案中，环B为未取代的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元桥环杂环烷基、7-12元螺环杂环烷基或7-12元稠环杂环烷基；所述的7-12元桥环杂环烷基、7-12元螺环杂环烷基或7-12元稠环杂环烷基中的一个N原子与喹唑啉环相连。
在某一方案中，环B为未取代的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元桥环杂环烷基或7-12元螺环杂环烷基；所述的7-12元桥环杂环烷基或7-12元螺环杂环烷基中的一个N原子与喹唑啉环相连。
在某一方案中，环B为未取代的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元桥环杂环烷基或7-12元螺环杂环烷基；所述的7-12元桥环杂环烷基或7-12元螺环杂环烷基中的一个N原子与喹唑啉环相连；
所述的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元桥环杂环烷基为
所述的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元螺环杂环烷基，其中的一个环为“含一个N原子”的四元杂环烷基，所述的四元杂环烷基中的N原子与喹唑啉环相连。
在某一方案中，R
1为H或C
1-C
3烷基。
在某一方案中，R
2为-(CH
2)
n-R
2a。
在某一方案中，n为1或2。
在某一方案中，R
2a为
在某一方案中，R
2a-1和R
2a-2独立地为H或C
1-C
3烷基，且R
2a-1和R
2a-2不同时为C
1-C
3烷基。
在某一方案中，R
2a-1和R
2a-2为H。
在某一方案中，
环B为“杂原子选自N、S和O，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基。
在某一方案中，
环B为“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元的桥环杂环烷基。
在某一方案中，
环B为“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元螺环杂环烷基。
在某一方案中，
在某一方案中，
环B为未取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-7元杂环烷基；
环C为未取代或被R
9取代的“杂原子或杂原子团选自N和S(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-7元杂环烷基。
在某一方案中，
在某一方案中，所述的如式I所示的喹唑啉类化合物为如式I-B所示化合物，
R
a为
R
b为卤素；
R
c为H；
R
d为卤素；
Y
1为
M
1为N或CH；
环B为未取代的“杂原子为N，杂原子个数为1个”的4-10元杂环烷基或未取代的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元桥环杂环烷基、7-12元螺环杂环烷基或7-12元稠环杂环烷基；所述的7-12元桥环杂环烷基、7-12元螺环杂环烷基或7-12元稠环杂环烷基中的一个N原子与喹唑啉环相连；
R
1为H或C
1-C
3烷基；
R
2为-(CH
2)
n-R
2a；
n为1、2、3或4；
R
2a为H、-OH或
R
2a-1和R
2a-2独立地为H或C
1-C
3烷基。
在某一方案中，所述的如式I所示的喹唑啉类化合物为如式I-B所示化合物，
R
a为
R
b为卤素；
R
c为H；
R
d为卤素；
Y
1为
M
1为N或CH；
环B为未取代的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元桥环杂环烷基、7-12元螺环杂环烷基或7-12元稠环杂环烷基；所述的7-12元桥环杂环烷基、7-12元螺环杂环烷基或7-12元稠环杂环烷基中的一个N原子与喹唑啉环相连；
R
1为H或C
1-C
3烷基；
R
2为-(CH
2)
n-R
2a；
n为1、2或3；
R
2a为H、-OH或
R
2a-1和R
2a-2独立地为H或C
1-C
3烷基，且R
2a-1和R
2a-2不同时为C
1-C
3烷基。
在某一方案中，所述的如式I所示的喹唑啉类化合物为如式I-B所示化合物，
R
a为
R
b为卤素；
R
c为H；
R
d为卤素；
Y
1为
M
1为N；
环B为未取代的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元桥环杂环烷基或7-12元螺环杂环烷基；所述的7-12元桥环杂环烷基或7-12元螺环杂环烷基中的一个N原子与喹唑啉环相连；
R
1为H或C
1-C
3烷基；
R
2为-(CH
2)
n-R
2a；
n为1、2或3；
R
2a为
R
2a-1和R
2a-2为H。
在某一方案中，所述的如式I所示的喹唑啉类化合物为如式I-B所示化合物，
R
a为
R
b为卤素；
R
c为H；
R
d为卤素；
Y
1为
M
1为N；
环B为未取代的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元桥环杂环烷基或7-12元螺环杂环烷基；所述的7-12元桥环杂环烷基或7-12元螺环杂环烷基中的一个N原子与喹唑啉环相连；
所述的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元桥环杂环烷基为
所述的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元螺环杂环烷基，其中的一个环为“含一个N原子”的四元杂环烷基，所述的四元杂环烷基中的N原子与喹唑啉环相连。
在某一方案中，所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物为以下任一结构中的一种构型，其中，标“*”的碳原子表示S构型或R构型的碳原子，
本发明中，所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物可具有一个或多个手性碳原子，因此可以分离得到光学纯度异构体，例如纯的对映异构体，或者外消旋体，或者混合异构体。可以通过本领域的分离方法来获得纯的单一异构体，如手性结晶成盐，或者手性制备柱分离得到。
本发明中，所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物如存在立体异构体，则可以以单一的立体异构体或它们的混合物(例如外消旋体)的形式存在。术语“立体异构体”是指顺反异构体或旋光异构体。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。术语“单一的立体异构体”是指本发明化合物的一种立体异构体相对于该化合物的所有立体异构体的质量含量不低于95％。
本发明中，所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物如存在立体异构体，则可以以单一的互变异构体或它们的混合物的形式存在，较佳地以较稳定的互变异构体为主的形式存在。例如，当含如下结构片段时：
本公开的化合物还包括具有相同类型的活性的那些化合物的结晶形式和无定形形式，药学上可接受的盐和活性代谢物，包括例如多晶型物，假多晶型物，溶剂化物，水合物，未溶剂化的多晶型物(包括无水物)，构象多晶型物和化合物的无定形形式，以及它们的混合物。
本文所述的化合物可以表现出其天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以被人工富集在具有相同原子序数，但原子质量或质量数不同于自然界中发现的原子质量或质量数。本公开的化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，均涵盖在本公开的范围内。例如，氢具有三种自然存在的同位素，称为1H(氕)，2H(氘)和3H(氚)。氕是自然界中最丰富的氢同位素。富集氘可提供某些治疗优势，例如增加体内半衰期和/或暴露，或可提供可用于研究体内药物消除和代谢途径的化合物。同位素富集的化合物可以通过本领域技术人员众所周知的常规技术来制备。
本发明所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物可通过包括与化学领域公知方法相似的方法合成，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件，特别是根据本文说明进行合成。起始原料通常是来自商业来源，例如Aldrich或可使用本领域技术人员公知的方法(通过SciFinder、Reaxys联机数据库得到)容易地制备。
本发明提供了一种药物组合物，其包括上述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物、和一种或多种药用辅料。在所述的药物组合物中，所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物的用量可为治疗有效量。
本发明还提供了一种上述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物、或上述的药物组合物在制备KRAS突变蛋白抑制剂中的应用。在所述的应用中，所述的KRAS突变蛋白可为KRAS G12D突变蛋白；所述的KRAS突变蛋白抑制剂用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为KRAS G12D突变蛋白抑制剂效果提供快速检测。
本发明还提供了一种上述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物、或上述的药物组合物在制备药物中的应用，所述的药物优选用于预防和/或治疗与KRAS突变所介导的癌症；所述的KRAS突变蛋白可为KRAS G12D突变蛋白；所述的癌症可为血液癌症、胰腺癌、MYH相关性息肉病、结肠直肠癌或肺癌等。
本发明还提供了一种上述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物、或上述的药物组合物在制备药物中的应用，所述的药物优选为用于预防和/或治疗癌症的药物。所述的癌症例如血液癌症、胰腺癌、MYH相关性息肉病、结肠直肠癌或肺癌等。
本发明还提供了一种上述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前 药、代谢产物或同位素化合物、或上述的药物组合物在制备药物中的应用。所述的药物可为用于预防和/或治疗与KRAS突变所介导的癌症，所述的KRAS突变蛋白可为KRAS G12D突变蛋白；所述的癌症可为血液癌症、胰腺癌、MYH相关性息肉病、结肠直肠癌或肺癌等。
本发明还提供了一种上述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物、或上述的药物组合物在制备药物中的应用。所述的药物可为用于预防和/或治疗癌症的药物。所述的癌症例如血液癌症、胰腺癌、MYH相关性息肉病、结肠直肠癌或肺癌等。
本发明还提供了一种治疗预防和/或治疗与KRAS突变所介导的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的上述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物、或上述的药物组合物。所述的癌症例如血液癌症、胰腺癌、MYH相关性息肉病、结肠直肠癌或肺癌等。所述的KRAS突变蛋白可为KRAS G12D突变蛋白。
本发明还提供了一种治疗预防和/或治疗癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的上述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物、或上述的药物组合物。所述的癌症例如血液癌症、胰腺癌、MYH相关性息肉病、结肠直肠癌或肺癌等。
本公开还涉及治疗哺乳动物过度增殖性疾病的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本公开的化合物或药学上可接受的盐，酯，前药，溶剂化物，水合物或其衍生物。
Ras突变，包括但不限于已经在血液系统癌症或恶性肿瘤(例如影响血液，骨髓和/或淋巴结的癌症)中鉴定出的K-Ras，H-Ras或N-Ras突变的Ras突变。因此，某些实施方案涉及向需要治疗血液癌症或恶性肿瘤的患者施用所公开的化合物(例如，以药物组合物的形式)。
在某些特定实施方案中，本公开涉及用于治疗肺癌的方法，所述方法包括将有效量的任何上述化合物(或包含所述化合物的药物组合物)施用于需要其的受试者。
本发明中，所述的癌症或恶性肿瘤包括但不限于白血病和淋巴瘤。在某些实施方案中，所述的血病又例如急性淋巴细胞白血病(ALL)，急性骨髓性白血病(AML)，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)，慢性骨髓性白血病(CML)，急性单核细胞白血病(AMoL)和/或其他白血病。在某些实施方案中，所述的淋巴瘤，例如霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤的所有亚型。
本发明中，在某些实施方案中，所述的肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)，例如腺癌，鳞状细胞肺癌或大细胞肺癌。在其他实施方案中，肺癌是小细胞肺癌。其他肺癌包括但不限于腺瘤，类癌和未分化癌。
本发明中，在一些实施方案中，所述癌症，例如急性髓细胞性白血病，青少年癌症，儿童肾上腺皮质癌，与艾滋病相关的癌症(例如淋巴瘤和卡波济氏肉瘤)，肛门癌，阑尾癌，星形细胞瘤，非典型类畸形，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，脑干神经胶质瘤，脑肿瘤，乳腺癌，支气管肿瘤，伯基特淋巴瘤，类癌，非典型类畸形，胚胎肿瘤，生殖细胞肿瘤，原发性淋巴瘤，宫颈癌，儿童期癌症，脊索瘤，心脏肿瘤，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，慢性粒细胞性白血病(CML)，慢性骨髓增生性疾病，结肠癌，大肠癌，颅咽管瘤，皮肤T细胞淋巴瘤，肝外导管原位癌(DCIS)，胚胎肿瘤，中枢 神经系统癌，子宫内膜癌，室管膜瘤，食管癌，肉芽肿性神经母细胞瘤，尤文氏肉瘤，颅外生殖细胞瘤，性腺外生殖细胞瘤，眼癌，骨纤维组织细胞瘤，胆囊癌，胃癌，胃肠道类癌，胃肠道间质瘤(GIST)，生殖细胞肿瘤，妊娠滋养细胞肿瘤，毛细胞白血病，头颈癌，心脏病，肝癌，霍奇金淋巴瘤，下咽癌，眼内黑色素瘤，胰岛细胞肿瘤，胰腺神经内分泌肿瘤，肾癌，喉癌，嘴唇和口腔癌，肝癌，小叶原位癌(LCIS)，肺癌，淋巴瘤，转移性鳞状鳞癌，隐匿性原发性，中线癌，口腔癌，多发性内分泌肿瘤综合征，多发性骨髓瘤/浆细胞瘤，真菌病，蕈样肉芽肿，骨髓增生异常综合征，骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤，多发性骨髓瘤，默克尔细胞癌，恶性间皮瘤，骨和骨肉瘤的恶性纤维组织细胞瘤，鼻腔和副鼻窦，鼻腔和鼻窦神经母细胞瘤，非霍奇金淋巴瘤，非小细胞肺癌(NSCLC)，口腔癌，嘴唇和口腔癌，口咽癌，卵巢癌，胰腺癌，乳头状瘤病，副神经节瘤，鼻旁窦和鼻腔癌，甲状旁腺癌，阴茎癌，咽喉癌，胸膜肺母细胞瘤，原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤，前列腺癌，直肠癌症，移行细胞癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，唾液腺癌，皮肤癌，胃(胃)癌，小细胞肺癌，小肠癌，软组织肉瘤，T细胞淋巴瘤，睾丸癌，喉癌，胸腺瘤和胸腺癌癌，甲状腺癌，肾盂和输尿管的移行细胞癌，滋养细胞肿瘤，儿童期不常见的癌，尿道癌，子宫肉瘤，阴道癌，外阴癌或病毒性癌。在一些实施方案中，所述非癌性过度增殖性疾病，例如皮肤的良性增生(例如牛皮癣)，再狭窄或前列腺(例如良性前列腺肥大(BPH))。
术语定义
术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。
术语“药学上可接受的盐”指的是本文所定义的药学上可接受的盐，并且具有母体化合物所有的作用。药学上可接受的盐可以通过在有机碱的合适的有机溶剂中加入相应的酸，根据常规方法处理来制备药学上可接受的盐。
成盐实例包括：对于碱加成盐，有可能通过在水性介质中使用碱金属或碱土金属氢氧化物或醇盐(例如乙醇盐或甲醇盐)或适当碱性有机胺(例如二乙醇胺、胆碱或葡甲胺)处理具有适当酸性质子的本发明化合物来制备碱金属(如钠、钾或锂)或碱土金属(如铝、镁、钙、锌或铋)的盐。
或者，对于酸加成盐，与无机酸成盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；和有机酸所形成的盐，如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、草酸、丙酮酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥铂酸、酒石酸、柠檬酸、肉桂酸、对甲苯磺酸或三甲基乙酸。
本发明中，所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物，也可以通过已制备得到的所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物，采用本领域常规方法，经外周修饰进而得到其他所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物。
术语“溶剂合物”是指本发明化合物与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中 的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。
术语“前药”是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。
术语“代谢产物”是指新陈代谢中的中间代谢产物和最终代谢产物。
术语“同位素化合物”是指化合物中的一个或多个原子可以其非天然丰度的形式存在。以氢原子为例，其非天然丰度的形式是指其中约95％为氘。
术语“药用辅料”可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
“治疗”意味着对哺乳动物体内疾病的任何治疗，包括：(1)防止疾病，即造成临床疾病的症状不发展；(2)抑制疾病，即阻止临床症状的发展；(3)减轻疾病，即造成临床症状的消退。
“有效量”是指当向需要治疗的患者给予化合物时，其量足以(i)治疗相关疾病，(ii)减弱、改善或消除特定疾病或病症的一种或多种症状，或(iii)延迟本文所述的特定疾病或病症的一种或多种症状的发作。对应于该量的所述的如式II所示的羰基杂环类化合物或其药学上可接受的盐或者如上所述的药物组合物的量将根据例如特定化合物、疾病状况及其严重性、需要治疗的患者的特征(例如体重)等因素而变化，但是尽管如此仍然可以由本领域技术人员常规地确定。
本发明所述的“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其类似烷基。若非 特别指明取代基，否则烷基是非取代的。
术语“环烷基”意指由2-11个碳原子组成的稳定的3元至16元饱和环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则环烷基基团可以是单环的(“单环的杂环烷基”)，或者是双环、三环或更多环的环体系，其可包括融合的(稠环)、桥联的(桥环)或螺的(螺环)环系统(例如二环系统(“二环的杂环烷基”)。环烷基二环的环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子；并且是饱和的。若非特别指明取代基，否则环烷基是非取代的。
术语“杂环烷基”意指由2-11个碳原子以及1-5个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至16元饱和环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环烷基基团可以是单环的(“单环的杂环烷基”)，或者是双环、三环或更多环的环体系，其可包括融合的(稠环)、桥联的(桥环)或螺的(螺环)环系统(例如二环系统(“二环的杂环烷基”)。杂环烷基二环的环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子；并且是饱和的。若非特别指明取代基，否则杂环烷基是非取代的。
术语“芳基”是指苯基或萘基。
术语“杂芳基”是指含有杂原子的芳香基团，优选含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的芳族5-6元单环或9-10元双环，例如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异唑基、噁唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、喹啉基、异喹啉基等。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供的喹唑啉类化合物对KRAS G12D突变蛋白具有良好的抑制作用。
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
1.1(合成方法I)
(R或S)-4-(4-((1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟代喹唑啉-7-基)萘-2-酚1a；(S或R)-4-(4-((1R,4R)-2,5-二氮双环[2.2.2]辛烷-2-基)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟代喹唑啉-7-基)萘-2-酚1b
合成路线如下所示：
步骤1
在25摄氏度搅拌条件下，向500毫升圆底烧瓶中加入2-氨基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸(15.0克，55.9毫摩尔，1.0当量)和尿素(33.6克，558.7毫摩尔，10.0当量)。将混合物升温至150摄氏度并在该温度下搅拌6小时。反应完成后，降温至25摄氏度，加入750毫升水稀释，搅拌30分钟后过滤，滤饼用水(50毫升X 3)洗涤，收集固体减压干燥后得到化合物1-1粗产品(黄色固体，15.5克， 纯度56％)，该化合物不需进一步纯化，直接用于下一步合成。MS(ESI,m/z):290.9/292.9/294.8[M-H]
-；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.79(d,J＝1.8Hz,1H),6.86(s,1H),5.41(s,1H)。
步骤2
在25摄氏度，氮气保护搅拌条件下，向反应瓶中依次加入化合物1-1(5.0克，纯度56％，9.5毫摩尔，1.0当量)，N,N-二异丙基乙胺(7.5毫升，40.9毫摩尔，4.3当量)和三氯氧磷(75.0毫升)。所得混合物在90摄氏度下搅拌反应5小时。反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液冷却至室温，减压浓缩除去多余的试剂。然后向所得粗产物中加入200毫升水，用乙酸乙酯(200毫升X 3)萃取。合并有机相，有机相用300毫升饱和食盐水洗涤，洗涤后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂；滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→12％乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物1-2(黄色固体，2.2克，产率70％)。MS(ESI,m/z):328.8/330.8/332.8[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.21(d,J＝2.0Hz,1H)。
步骤3
在零摄氏度，氮气保护搅拌条件下，向化合物1-2(400.0毫克，1.2毫摩尔，1.0当量)，超干的1,4-二氧六环(4.0毫升)和三乙胺(367.6毫克，3.6毫摩尔，3当量)的混合物中滴加(1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯(257.0毫克，1.2毫摩尔，1.0当量)的超干的1,4-二氧六环(1.0毫升)溶液。混合物在25摄氏度下反应16小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用10％→36％乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物1-3(白色固体，550毫克，产率90％)。MS(ESI,m/z):505.2/507.2/509.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.94(s,1H),5.22–5.15(m,1H),4.54–4.50(m,1H),4.33–4.26(m,1H),4.06–3.97(m,1H),3.83–3.78(m,1H),3.68–3.57(m,1H),2.36–2.10(m,2H),2.02–1.82(m,2H),1.50(s,9H)。
步骤4
在室温搅拌条件下，向化合物1-3(550毫克，1.1毫摩尔，1当量)的N-甲基吡咯烷酮(5.0毫升)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.9毫升，10.9毫摩尔，10当量)和3-(二甲氨基)氮杂环丁烷双盐酸盐(282.1毫克，1.6毫摩尔，1.5当量)。所得混合物在60摄氏度下继续搅拌反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，将反应液冷却至25摄氏度。反应液直接通过反相快速色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用50％→95％的乙腈/水流动相(0.1％碳酸氢铵)进行洗脱；检测器,UV254纳米；得到化合物1-4(淡黄色固体，480毫克,产率78％)。MS(ESI,m/z):569.2/571.2/573.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ7.92(s,1H),4.84(s,1H),4.21–4.16(m,2H),4.10–4.05(m,2H),3.98–3.95(m,1H),3.86–3.82(m,2H),3.70–3.46(m,2H),3.15–3.07(m,1H),2.19–2.12(m,7H),1.88–1.75(m,3H),1.42(s,9H)。
步骤5
在25摄氏度，氮气保护搅拌条件下，向化合物1-4(300.0毫克，0.5毫摩尔，1当量)的四氢呋喃/水(10/1，4毫升)溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-2-醇(213.3毫克，0.8毫摩尔，1.5当量)，磷酸钾(223.4毫克，1.0毫摩尔，2当量)和氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(41.4毫克，0.05毫摩尔，0.1当量)。反应液在60摄氏度条件下搅拌反应1.5小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，将反应液冷却至25摄氏度。反应液浓缩后通过反相快速色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用50％→95％的乙腈/水流动相(0.1％碳酸氢铵)进行洗脱；检测器,UV254纳米；得到化合物1-5(二个立体异构体混合物，白色固体，240毫克,产率72％)。MS(ESI,m/z):633.4/635.4[M+H]
+。
步骤6
通过制备级手性高压液相色谱法对步骤5所得化合物1-5(240毫克)进行手性拆分：手性柱CHIRALPAK IC,2x 25厘米,5微米；流动相A：正己烷(10毫摩尔/升氨)，流动相B：异丙醇；流速：20毫升/分钟；在23.25分钟内用50％的B相进行洗脱，检测器UV 220/210纳米。得到两个产品，较短保留时间(8.87分钟)的产品为化合物1-5a，叔丁基(1R，4R)-5-((R或S)-6-氯-2-(3-(二甲胺基)壬二酸-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸酯(类白色固体，90毫克，回收率38％)；较长保留时间(13.91分钟)的产品为化合物1-5b，叔丁基(1R，4R)-5-((S或R)-6-氯-2-(3-(二甲胺基)壬二酸-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸酯(类白色固体，80毫克，回收率33％)。
化合物1-5a：MS(ESI,m/z):633.4/635.4[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ9.99(s,1H),7.96(s,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.46–7.41(m,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.22–7.20(m,2H),7.11(d,J＝2.4Hz,1H),4.91(s,1H),4.28–4.19(m,2H),4.15–4.12(m,3H),3.90–3.83(m,2H),3.72–3.63(m,1H),3.56–3.49(m,1H),3.32–3.30(m,1H),2.24–2.10(s,7H),1.91–1.80(m,3H),1.43(s,9H)。
化合物1-5b：MS(ESI,m/z):633.4/635.4[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ10.06(s,1H),8.04(s,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.54–7.48(m,1H),7.34–7.28(m,3H),7.11(d,J＝2.4Hz,1H),4.99(s,1H),4.36–4.27(m,2H),4.21–4.13(m,3H),4.03–3.93(m,2H),3.81–3.72(m,1H),3.64–3.58(m,1H),3.39–3.37(m,1H),2.35–2.23(s,7H),1.98–1.84(m,3H),1.50(s,9H)。
本申请中部分手性化合物的手性拆分方法，各自的保留时间及ee值见下表1
表1
步骤7
在25摄氏度下，向化合物1-5a(90毫克，0.1毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(5毫升)溶液中滴加三氟乙酸(1毫升)，加完后反应液在该温度下继续搅拌反应1小时，反应过程通过液质监控。反应完全后，反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品通过反相快速色谱柱(C18柱)进行纯化，在15分钟内用50％→95％的乙腈/水流动相(0.1％碳酸氢铵)进行洗脱；检测器,UV254纳米；得到1a(白色固体，50毫克,产率65％)。化合物1b(白色固体，45毫克,产率67％)可以用以上相同的方法得到。
化合物1a：MS(ESI,m/z):533.2/535.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ9.99(s,1H),7.94(d,J＝1.7Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.46–7.41(m,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.24–7.18(m,2H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),4.64(s,1H),4.16–4.00(m,4H),3.86–3.81(m,2H),3.37–3.35(m,1H),3.12–3.02(m,3H),2.19–2.11(s,7H),1.89–1.70(m,3H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-123.51。化合物1a的手性分析条件为：CHIRALPAK IC-3，4.6x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：1.946分钟；ee>99％。
化合物1b：MS(ESI,m/z):533.2/535.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ9.98(s,1H),7.94(d,J＝1.7Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.46–7.41(m,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.24–7.22(m,2H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),4.64(s,1H),4.16–4.00(m,4H),3.86–3.81(m,2H),3.37–3.35(m,1H),3.12–3.02(m,3H),2.19–2.11(s,7H),1.89–1.70(m,3H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-123.50。化合物1b的手性分析条件为：CHIRALPAK IC-3，4.6x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：5.115分钟；ee>99％。
本申请其他类似化合物可通过上述实施例1所示的合成方法制备。如下表2中是参照上述合成方法制备的部分化合物及其表征数据。
表2
1.2化合物4a构型的确认
单晶培养和数据收集
1)单晶培养
首先，将5mg化合物4a(批号#EB2106527-197C1)溶解于0.5mL MeOH中，过滤至干净的样品瓶，向滤液中加入少许聚合物HPMCP作为模板。将该样品瓶盖上扎孔的封口膜，置于通风橱中在室温下缓慢挥发。一天后，得到长的片状单晶。将该单晶样品用于单晶X射线衍射分析。
2)仪器和参数
化合物4a单晶X射线数据是在Bruker D8 Venture衍射仪上收集，光源为Ga靶Kα射线(λ＝
)。数据收集过程中，晶体保持在296K。单晶结构解析在Olex2软件中进行，运用SHELXT程序的Intrinsic Phasing方法计算出初始结构，并通过SHELXL程序的最小二乘法完成结构精修。
单晶X射线衍射分析
化合物4a单晶结构属于正交晶系的P2
12
12
1空间群，分子式为C
29H
30ClFN
6O·CH
4O。每个不对称单元中有一个化合物4a分子和一个MeOH分子，每个晶胞中有4个不对称单元。精修后的晶体结构参数见表17。
表17.化合物4a的晶体学数据和结构精修参数
由上述可知，化合物4a的构型为
实施例2(合成方法II)
(R或S)-4-(6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-4-(哌啶-4-基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚20a；(S或R)-4-(6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-4-(哌啶-4-基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚20b
合成路线如下所示：
步骤1：
在室温下，向50毫升史莱克管中依次加入化合物1-2(1.5克，4.5毫摩尔，1.0当量)，1-(叔丁基)4-甲基哌啶-1,4-二甲酸酯(1.1克，4.5毫摩尔，1.0当量)，置换氮气三次，在氮气氛围下，加入无水四氢呋喃(15毫升)，冷却至零下78摄氏度，逐滴加入双三甲基硅基胺基锂(6.8毫升，6.8毫 摩尔，1.5当量)，滴加完毕后，恢复至室温继续搅拌反应2小时。反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，用0.5M的磷酸二氢钠(20毫升)淬灭反应，再用乙酸乙酯(150毫升x 3)萃取。合并有机相，有机相用200毫升饱和食盐水洗涤，洗涤后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂；滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→20％乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物20-1(黄色固体，0.79克，产率33％)。MS(ESI,m/z):480.0/482.0/484.0[M-
tBu+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.98(d,J＝2.0Hz,1H),3.75–3.69(m,2H),3.65(s,3H),3.61–3.47(m,2H),2.48-2.32(s,4H),1.45(s,9H)。
步骤2：
在室温搅拌条件下，向化合物20-1(790毫克，1.5毫摩尔，1当量)的N-甲基吡咯烷酮(8.0毫升)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(2.5毫升，14.7毫摩尔，10当量)和3-(二甲氨基)氮杂环丁烷双盐酸盐(381.8毫克，2.2毫摩尔，1.5当量)。所得混合物在60摄氏度下继续搅拌反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，将反应液冷却至25摄氏度。反应液直接通过反相快速色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用50％→95％的乙腈/水流动相(0.1％碳酸氢铵)进行洗脱；检测器,UV254纳米；得到化合物20-2(淡黄色油状液体，450毫克,产率51％)。MS(ESI,m/z):600.2/602.2/604.2[M+H]
+。
步骤3：
在室温下，向反应瓶中加入化合物20-2(450毫克，0.75毫摩尔，1当量)，再加入二甲基亚砜(5.0毫升)和水(0.5毫升)，最后加入氯化锂(159毫克，3.7毫摩尔，5当量)。所得混合物在150摄氏度下继续搅拌反应3小时，反应过程通过液质来监控。反应完全后，将反应液冷却至25摄氏度。反应液直接通过反相快速色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用50％→95％的乙腈/水流动相(0.1％碳酸氢铵)进行洗脱；检测器,UV254纳米；得到化合物20-3(淡黄色固体，200毫克,产率49％)。MS(ESI,m/z):542.2/544.2/546.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.76(d,J＝2.0Hz,1H),4.28(m,4H),4.09(m,2H),3.42–3.30(m,1H),3.28–3.17(m,1H),2.94(m,2H),2.24(s,6H),1.87(m, 4H),1.49(s,9H)。
步骤4：
在25摄氏度，氮气保护搅拌条件下，向化合物20-3(200毫克，0.4毫摩尔，1当量)的四氢呋喃/水(10/1，4毫升)溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-2-醇(149毫克，0.6毫摩尔，1.5当量)，磷酸钾(170毫克，0.8毫摩尔，2当量)和氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(31毫克，0.04毫摩尔，0.1当量)。所得混合物在60摄氏度条件下搅拌反应1.5小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，将反应液冷却至25摄氏度。反应液浓缩后通过反相快速色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用50％→95％的乙腈/水流动相(0.1％碳酸氢铵)进行洗脱；检测器,UV254纳米；得到化合物20-4(二个立体异构体混合物，淡黄色固体，200毫克,产率89％)。MS(ESI,m/z):606.3/608.3[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.83(d,J＝1.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.44–7.36(m,1H),7.28–7.25(m,2H),7.23–7.16(m,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),4.34(m,4H),4.16(m,2H),3.45(s,1H),3.32–3.19(m,1H),2.98(s,2H),2.27(s,6H),1.91(m,4H),1.49(s,9H)。
步骤5：
通过制备级手性高压液相色谱法对步骤4所得化合物20-4(240毫克)进行手性拆分：手性柱Lux5μm Cellulose-4,2.12x 25厘米,5微米；流动相A：正己烷(10毫摩尔/升氨-甲醇)，流动相B：乙醇；流速：20毫升/分钟；在15分钟内用30％的B相进行洗脱，检测器UV 220/210纳米。得到两个产品，较短保留时间(7.5分钟)的产品为化合物20-4a，叔丁基(R或S)-4-(6-氯-2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)哌啶-1-羧酸酯(淡黄色固体，85毫克，回收率42％)，MS(ESI,m/z):606.3/608.3[M+H]
+；较长保留时间(11.8分钟)的产品为化合物20-4b,叔丁基(S或R)-4-(6-氯-2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉 -4-基)哌啶-1-羧酸酯(淡黄色固体，75毫克，回收率37％)，MS(ESI,m/z):606.3/608.3[M+H]
+。
步骤6：
在25摄氏度，搅拌条件下，向化合物20-4a(85毫克，0.1毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(3毫升)溶液中滴加三氟乙酸(1毫升)，加完后反应液在该温度下继续搅拌反应1小时，反应过程通过液质监控。反应完全后，反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品通过反相快速色谱柱(C18柱)进行纯化，在15分钟内用50％→95％的乙腈/水流动相(0.1％碳酸氢铵)进行洗脱；检测器,UV254纳米；得到20a(淡黄色固体，22毫克,产率31％)。化合物20b(淡黄色固体，33毫克,产率52％)可以用以上相同的方法得到。
化合物20a：MS(ESI,m/z):506.2/508.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ8.25(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.44(m,1H),7.31–7.14(m,3H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),4.18(m,2H),3.95(m,2H),3.70(s,1H),3.17(m,1H),3.07(m,2H),2.79(m,2H),2.14(s,6H),1.79(s,4H)。化合物20a的手性分析条件为：CHIRALPAK IC-3，4.6x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：1.433分钟；ee>99％。
化合物20b：MS(ESI,m/z):506.2/508.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ8.25(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.44(m,1H),7.31–7.14(m,3H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),4.18(m,2H),3.95(m,2H),3.70(s,1H),3.17(m,1H),3.07(m,2H),2.79(m,2H),2.14(s,6H),1.79(s,4H)。化合物20b的手性分析条件为：CHIRALPAK IC-3，4.6x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：1.905分钟；ee>98％。
实施例3
(S或R)-4-(4-(氮杂环丁烷-3-基)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-酚双三氟乙酸盐21a；(R或S)-4-(4-(氮杂环丁烷-3-基)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-酚双三氟乙酸盐21b
步骤1：
化合物21-4参照实施例2(合成方法II)合成得到。化合物21-4(淡黄色固体)：MS(ESI,m/z):578.3/580.3[M+H]
+。
步骤2：
通过制备级手性高效液相色谱法对步骤1所得化合物21-4(210毫克)进行手性拆分：手性柱NB_Lux 5μm i-Cellulose-5,2.12x 25厘米,5微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.5％2摩尔/升氨-甲醇)，流动相B：异丙醇；流速：18毫升/分钟；在30分钟内用30％的B相进行洗脱，检测器UV 220纳米。得到两个产品，较短保留时间(5.8分钟)的产品为化合物21-4a，(S或R)-3-(6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(淡黄色固体，97毫克，回收率46％)；较长保留时间(13.1分钟)的产品为化合物21-4b,(R 或S)-3-(6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(淡黄色固体，100毫克，回收率47％)。
步骤3：
在25摄氏度，搅拌条件下，向化合物21-4a(97毫克，0.16毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(4.5毫升)溶液中滴加三氟乙酸(1.5毫升)，加完后反应液在该温度下继续反应1小时，反应过程通过液质监控。反应完全后，反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品通过制备级高效液相色谱进行纯化，纯化条件：XSelect CSH Prep C18 OBD Column,19x 150毫米,5微米；流动相A：水(0.05％三氟乙酸)，流动相B：乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在2分钟内用2％B相洗脱，然后在2.5分钟内用2％→9％B相梯度洗脱，最后在9.5分钟内用9％→30％B相梯度洗脱；检测器：UV 254/220纳米；得到21a(黄色固体，72毫克,产率63％)。化合物21b(淡黄色固体，76毫克,产率65％)可以用以上相同的方法得到。
化合物21a：MS(ESI,m/z):478.2/480.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CD
3OD)δ7.96(d,J＝1.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.46–7.41(m,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.23–7.16(m,2H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),5.09–4.98(m,1H),4.72–4.51(m,8H),4.40–4.26(m,1H),3.00(s,6H)；
19F NMR(282MHz,CD
3OD)δ-77.76,-125.02。化合物21a的手性分析条件为：CHIRALPAK IC-3，4.6x 100毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在10分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：3.80分钟；ee>99％。
化合物21b：MS(ESI,m/z):478.2/480.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CD
3OD)δ7.96(d,J＝1.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.46–7.41(m,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.23–7.16(m,2H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),5.09–4.98(m,1H),4.72–4.51(m,8H),4.40–4.26(m,1H),3.00(s,6H)；
19F NMR(282MHz,CD
3OD)δ-77.93,-125.02。化合物21b的手性分析条件为：CHIRALPAK IC-3，4.6x 100毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等 梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：5.950分钟；ee>99％。
实施例4(合成方法III)
(S或R)-3-(6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺双三氟乙酸盐22a；(R或S)-3-(6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺双三氟乙酸盐22b
合成路线如下所示：
步骤1：
在25摄氏度搅拌条件下，向50毫升史莱克管中依次加入化合物1-2(2.0克,5.75毫摩尔,1.0当量)，1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(1.3克，5.75毫摩尔，1.0当量)，氮气置换三次，在氮气氛围下，加入无水四氢呋喃(20毫升)，冷却至零下78摄氏度。向混合物中滴加双三甲基硅基胺基锂(1.2摩尔/升的四氢呋喃溶液，5.6毫升，6.90毫摩尔，1.2当量)，滴加完毕后，缓慢升至室温继续反应2小时。反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液用0.5摩尔/升的磷酸二氢钠溶液(20毫升)淬灭，用乙酸乙酯(150毫升x 3)萃取。合并有机相，有机相用200毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→20％乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物22-1(黄色固体，1.9克，产率64％)。MS(ESI,m/z):508.1/510.1/512.1[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.53(d,J＝2.0Hz,1H),4.73–4.67(m,4H),3.76(s,3H),1.47(s,9H)。
步骤2：
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物22-1(1.85克，3.63毫摩尔，1.0当量)的N-甲基吡咯烷酮(18.0毫升)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(4.7克，36.36毫摩尔，10.0当量)和3-(二甲氨基)氮杂环丁烷双盐酸盐(940毫克，5.43毫摩尔，1.5当量)。混合物在60摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液冷却至25摄氏度。反应液直接通过反相快速色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用50％→95％的乙腈/水(0.1％碳酸氢铵)进行洗脱；检测器：UV254纳米；得到化合物22-2(黄色固体，450毫克,产率51％)。MS(ESI,m/z):572.1/574.1[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.23(d,J＝1.9Hz,1H),4.63–4.59(m,4H),4.42–4.18(m,4H),3.73(s,3H),3.39–3.32(s,1H),2.34(s,6H),1.47(s,9H)。
步骤3：
在25摄氏度条件下，向100毫升的封罐中加入化合物22-2(380毫克，0.65毫摩尔，1.0当量)和7摩尔/升的氨甲醇溶液(20毫升)。混合物在密封50摄氏度条件下反应16小时。反应结束后，反应 液冷却至室温，浓缩得到化合物22-3(黄色固体，370毫克)粗产品。该粗产品直接用于下一步，不需要进一步纯化。MS(ESI,m/z):557.2/559.2[M+H]
+。
步骤4：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物22-3(370毫克)的1,4-二氧六环/水(5/1，5.0毫升)溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-2-酚(349毫克，1.50毫摩尔，1.5当量)，碳酸钠(182毫克，3.00毫摩尔，2.0当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(70毫克，0.15毫摩尔，0.1当量)。混合物在氮气氛围80摄氏度条件下反应1.5小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至25摄氏度，浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物22-4(二个立体异构体混合物，棕色固体，385毫克，产率93％)。MS(ESI,m/z):621.2/623.2[M+H]
+。
步骤5：
对步骤4中得到的化合物22-4(385毫克)进行手性拆分，拆分条件为：手性柱:CHIRALPAK ID,2x 25厘米,5微米；流动相A:正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.5％，2摩尔/升氨甲醇溶液),流动相B:异丙醇；流速:20毫升/分钟；梯度:在13分钟内用30％B相洗脱；检测器：UV220纳米；得到两个产品，保留时间较短(4.02分钟)的化合物为22-4a，(S或R)-3-氨甲酰基-3-(6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(黄色固体，166毫克，回收率43％)；保留时间较长(7.55分钟)的化合物为22-4b，(R或S)-3-氨甲酰基-3-(6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(黄色固体，157毫克，回收率40％)。
步骤6：
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物22-4a(160毫克，0.26毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(4.5毫升)溶液中滴加三氟乙酸(1.5毫升)。混合物在该温度下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在15分钟内用2％→32％的乙腈/水(0.05％TFA)流动相进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物22a(黄色固体，139.2毫克，产率72％)。化合物22b(黄色固体，128.8毫克，产率71％)可以通过相同方法得到。
化合物22a：MS(ESI,m/z):521.3/523.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ10.91(s,1H),10.11(s,1H),9.37(s,1H),9.19(s,1H),7.84–7.81(m,2H),7.52(d,J＝1.5Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.26–7.21(m,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),4.76–4.70(m,4H),4.53–4.42(m,4H),4.33–4.26(m,1H),2.86(s,6H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-73.69,-122.74。化合物22a的手性分析条件为：CHIRALPAK ID-3,4.6x 100毫米,3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在8分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：3.40分钟；ee>99％。
化合物22b：MS(ESI,m/z):521.15/523.15[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ10.91(s,1H),10.11(s,1H),9.37(s,1H),9.19(s,1H),7.84–7.81(m,2H),7.52(d,J＝1.5Hz,1H),7.48–7.40(m,2H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.26–7.21(m,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),4.76–4.70(m,4H),4.53–4.42(m,4H),4.33–4.26(m,1H),2.86(s,6H).
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-73.80,-122.74。化合物22b的手性分析条件为：CHIRALPAK ID-3,4.6x 100毫米,3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在8分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV220/254纳米；保留时间：5.31分钟；ee>99％。
实施例5(合成方法IV)
(S或R)-4-(6-氯-4-(1,4-二氮杂-1-基)-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-酚23
合成路线如下所示：
步骤1：
在零摄氏度氮气保护搅拌条件下，向1-2(5克，14.38毫摩尔，1.00当量)的甲醇(5毫升)溶液中加入甲醇钠(0.98克，17.23毫摩尔，1.2当量)。混合物在氮气氛围下25摄氏度反应4小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物23-1(淡黄色固体，4.3克，产率87％)。MS(ESI,m/z):324.9/326.9/328.9[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.06(d,J＝2.0Hz,1H),4.25(s,3H)。
步骤2：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向23-1(4.3克，13.19毫摩尔，1.00当量)的N-甲基吡咯烷酮(43.0毫升)溶液中加入3-(二甲氨基)氮杂环丁烷双盐酸盐(3.42克，19.76毫摩尔，1.5当量)和N,N-二异丙基乙胺(8.53克，66.00毫摩尔，5.0当量)。混合物在氮气氛围下60摄氏度反应2小时。反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至25摄氏度。反应液直接通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在25分钟内用5％→95％的乙腈/水流动相(0.1％氨水)进行洗脱；检测器：UV254/220纳米，得到化合物23-2(白色固体，4.9克，产率95％)。MS(ESI,m/z):389.0/391.0/393.0[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.83(d,J＝1.9Hz,1H),4.31–4.25(m,2H),4.12–4.07(m,5H),3.28–3.20(m,1H),2.26(s,6H)。
步骤3：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物23-2(4克，9.75毫摩尔，1.00当量)的四氢呋喃(50.0毫升)溶液中依次加入水(5.0毫升)，磷酸钾(4.36克，19.50毫摩尔，2.0当量)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-2-酚(3.61克，12.68毫摩尔，1.3当量)和氯化(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(810毫克，0.98毫摩尔，0.10当量)。混合物在氮气氛围下65摄氏度反应2小时。反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至25摄氏度，浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化流动相用0％→10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物23-3(类白色固体，4克，产率90％)。MS(ESI,m/z):453.2/455.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.83(d,J＝1.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.38–7.34(m,1H),7.25–7.23(m,2H),7.17–7.13(m,1H),7.06–7.04(m,1H),4.35–4.26(m,2H),4.17–4.07(s,5H),3.23–3.17(m,1H),2.23(s,6H)。
步骤4：
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物23-3(4克，8.39毫摩尔，1.00当量)的四氢呋喃(50.0毫升)溶液中加入盐酸水溶液(4摩尔每升，10.0毫升)。混合物在氮气氛围下80摄氏度反应2小时。反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至25摄氏度，浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化流动相用0％→20％二氯甲烷/甲醇梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物23-4(二个立体异构体混合物，淡黄色固体，2.6克，产率70％)。MS(ESI,m/z):439.1/441.1[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ11.85(s,1H),9.99(s,1H),7.89(d,J＝1.5Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.46–7.41(m,1H),7.27–7.17(m,3H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),4.18–4.08(m,2H),3.94–3.89(m,2H),3.17–3.11(m,1H),2.11(s,6H)。
步骤5：
对步骤4中得到的化合物23-4(2.6克)进行手性拆分，拆分条件为：手性柱NB_CHIRALPAK AD-H，3x 25厘米，5微米；流动相A：超临界二氧化碳流体，流动相B：甲醇；流速：60毫升/分钟；柱温：35摄氏度；用55％流动相B洗脱15分钟；检测器UV215纳米；得到两个产品。较短保留时间(5.46分钟)的化合物为23-4a，(S或R)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-酚(淡黄色固体，1.23克，回收率47％)；较长保留时间(9.15分钟)的化合物为23-4b，(R或S)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-酚(淡黄色固体，1.25克，回收率48％)。
步骤6：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物23-4b(100毫克，0.23毫摩尔，1.00当量)的N-甲 基吡咯烷酮(2.0毫升)溶液中加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(318毫克，0.68毫摩尔，3.0当量)和三乙胺(138毫克，1.37毫摩尔，6.00当量)。混合物在氮气氛围下25摄氏度反应0.5小时。向反应液中加入1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(68毫克，0.34毫摩尔，1.5当量)，25摄氏度下继续反应1.5小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液直接通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在25分钟内用5％→95％的(乙腈/甲醇1/1/水流动相(0.1％碳酸氢铵)进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物23-5(淡黄色固体，75毫克，产率52％)。MS(ESI,m/z):621.2/623.2[M+H]
+；
1HNMR(300MHz,CDCl
3)δ7.72–7.68(m,2H),7.39–7.31(m,2H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.21–7.15(m,2H),4.35–4.25(m,2H),4.15–3.90(m,4H),3.78–3.56(m,4H),3.53–3.40(m,1H),3.22–3.16(m,2H),2.24–2.09(m,7H),1.85–1.81(m,1H),1.47(s,5H),1.40(s,4H)。
步骤7：
在室温搅拌条件下，向化合物23-5(75毫克，0.12毫摩尔，1.00当量)的二氯甲烷(3毫升)溶液中滴加三氟乙酸(1毫升)。混合物在25摄氏度下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在25分钟内用5％→95％的(乙腈/甲醇1/1)/水流动相(0.1％碳酸氢铵)进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物23(白色固体，21.0毫克，产率35％)。MS(ESI,m/z):521.2/523.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ9.99(s,1H),7.90(d,J＝1.7Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.46–7.41(m,1H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.23–7.21(m,2H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),4.10–4.05(m,2H),3.98–3.90(m,4H),3.87–3.82(m,2H),3.15–3.08(m,1H),3.07–3.01(m,2H),2.83–2.78(m,2H),2.11(s,6H),1.97–1.90(m,2H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-123.51。
参考实施例5(合成方法IV)所示的合成方法制备的部分手性化合物的手性分离条件如下所示：
手性柱：CHIRALPAK ID，2x 25厘米，5微米；流动相A：正己烷/甲基叔丁基醚＝1/1(0.5％2摩尔/升的氨甲醇溶液)，流动相B：乙醇；流速：20毫升/分钟；梯度：在12分钟内用30％的B相进 行洗脱，检测器UV 220纳米。得到2个产品，较短保留时间(9.14分钟)的化合物为27-5a,叔丁基(1R，6S或1S，6R)-5-((S或R)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2,5-二氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-羧酸酯(白色固体)；较长保留时间(11.442分钟)的化合物为27-5b,叔丁基(1S，6R或1R，6S)-5-((S或R)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)-2,5-二氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-羧酸酯(白色固体)。化合物27-5a脱除保护基后得到化合物27；化合物27-5b脱除保护基后得到化合物28。
手性柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2x 25厘米，5微米；流动相A：正己烷(10毫摩尔/升的氨甲醇溶液)，流动相B：异丙醇；流速：20毫升/分钟；梯度：在16分钟内用40％的B相进行洗脱，检测器UV 220纳米。得到2个产品，较短保留时间(6.5分钟)的化合物为35-5a，叔丁基(3aR，6aR或3aS，6aS)-4-((S或R)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)六氢吡咯[3,2-b]吡咯-1(2H)-羧酸酯(白色固体)；较长保留时间(13.5分钟)的化合物为35-5b，叔丁基(3aS，6aS或3aR，6aR)-4-((S或R)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)六氢吡咯[3,2-b]吡咯-1(2H)-羧酸酯(白色固体)。化合物35-5a脱除保护基后得到化合物35；化合物35-5b脱除保护基后得到化合物36。
手性柱：CHIRALPAK ID，2x 25厘米，5微米；流动相A：正己烷(10毫摩尔/升的氨甲醇溶液)，流动相B：乙醇；流速：20毫升/分钟；梯度：在25分钟内用30％的B相进行洗脱，检测器UV 220/254纳米。得到2个产品。较短保留时间(11.46分钟)的化合物为37-5a，叔丁基(1S，5S或1R，5R)-8-((S或R)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)-6,8-二氮杂二环[3.2.2]壬烷-6-羧酸酯(白色固体),较长保留时间(18.52分钟)的化合物为37-5b，叔丁基(1R，5R或1S，5S)-8-((S或R)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)-6,8-二氮杂二环[3.2.2]壬烷-6-羧酸酯(白色固体)。化合物37-5a脱除保护基后得到化合物37；化合物37-5b脱除保护基后得到化合物38。
本申请其他类似化合物可通过上述实施例5(合成方法IV)所示的合成方法制备。如下表3中是 参照上述合成方法制备的部分化合物及其表征数据。
表3
实施例6(合成方法V)
(S或R)-4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚39a；(R或S)-4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚39b
合成路线如下所示：
步骤1：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，将化合物1-2(8克，23.00毫摩尔，1.00当量)溶解在80毫升二氯甲烷中。向该溶液中依次加入三乙胺(7.35克，69.00毫摩尔，3.0当量)和(1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(5.14克，23.00毫摩尔，1.00当量)，然后在25摄氏度下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→10％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物39-1(白色固体，10.00克，产率81％)。MS(ESI,m/z):505.0/507.0/509.0[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.75(d,J＝2.0Hz,1H),4.45–4.33(m,4H),3.72–3.56(m,2H),1.98–1.94(m,2H),1.75–1.68(m,2H),1.52(s,9H)。
步骤2：
在25摄氏度氮气保护条件下，向化合物39-1(700毫克,1.31毫摩尔,1.00当量)的乙腈(5.0毫升)溶液中加入N-甲基-L-脯氨醇(238毫克,1.96毫摩尔,1.5当量)和碳酸钾(497毫克,3.42毫摩尔,2.6当量)。混合物在氮气氛围下80摄氏度反应16小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物39-2(白色固体，400毫克，产率49％)。MS(ESI,m/z):584.3/586.3/588.3[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.69(d,J＝2.0Hz,1H),4.55–4.51(m,1H),4.37–4.27(m,5H),3.61–3.52(m,2H),3.15–3.10(m,1H),2.78–2.72(m,1H),2.52(s,3H),2.35–2.27(m,1H),2.11–2.02(m,1H),1.96–1.75(m,7H),1.52(s,9H)。
步骤3：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物39-2(400毫克,0.65毫摩尔,1.0当量)的四氢呋喃/水(10/1，4毫升)溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-2-酚(277毫克，1.03毫摩尔，1.5当量)，磷酸钾(276毫克,1.30毫摩尔,2.0当量)和(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]氯化钯(II)(47毫克,0.06毫摩尔,0.10当量)。混合物在60摄氏度条件下搅拌反应2小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液冷却至25摄氏度，浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物39-3(二个立体异构体混合物，黄色固体，180毫克，产率41％)。MS(ESI,m/z):648.3/650.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.10(s,1H),8.00(s,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.46–7.42(m,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.27–7.18(m,2H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),4.48–4.33(m,3H),4.29–4.25(m,2H),4.20–4.14(m,1H),3.63–3.54(m,2H),2.96–2.92(m,1H),2.61–2.54(m,1H),2.35(s,3H),2.20–2.13(m,1H),1.97–1.90(m,1H),1.85–1.70(m,4H),1.70–1.60(m,3H),1.47(s,9H)。
步骤4：
对步骤3中得到的化合物39-3(180毫克)进行手性拆分，拆分条件为：手性柱NB-Lux 5μm i-Cellulose-5,2.12x 25厘米,5微米；流动相A：正己烷(10毫摩尔/升氨甲醇溶液)，流动相B：乙醇；流速：20毫升/分钟；用20％流动相B洗脱25分钟；检测器UV220/254纳米；得到两个产品。较短保留时间(11.7分钟)的化合物为39-3a，叔丁基(1R，5S)-3-(6-氯-8-氟-7-((S或R)-3-羟基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(白色固体，80毫克，回收率42％)，较长保留时间(21.18分钟)的化合物为39-3b，叔丁基(1R，5S)-3-(6-氯-8-氟-7-((R或S)-3-羟基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(白色固体，70毫克，回收率37％)。
本申请中部分类似手性化合物的手性拆分方法，各自的保留时间及ee值见下表4
表4
步骤5：
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物39-3a(80毫克，0.14毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(3毫升)溶液中滴加三氟乙酸(1毫升)，滴加完后反应液在该温度下继续搅拌反应1小时，反应过程通过液质监控。反应完全后，反应液减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在40分钟内用5％→95％的(乙腈/甲醇(1:1))/水流动相(0.1％碳酸氢铵)进行洗脱；检测器：UV254纳米；得到化合物39a(白色固体，31毫克，产率45％)。化合物39b(白色固体，30.3毫克，产率54％)可以用以上相同的方法得到。
化合物39a：MS(ESI,m/z):548.3/550.3[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CD
3OD):δ7.97–7.96(m,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.45–7.39(m,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.25–7.18(m,2H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),4.55–4.40(m,4H),3.68–3.64(m,4H),3.15–3.08(m,1H),2.85–2.80(m,1H),2.55(d,J＝1.3Hz,3H),2.43–2.34(m,1H),2.19–2.07(m,1H),1.97–1.67(m,7H)；
19F NMR(282MHz,CD
3OD)δ-123.19。化合物39a的手性分析条件为：CHIRALPAK IG-3，4.6x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝3/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：1.203分钟；ee>99％。
化合物39b：MS(ESI,m/z):548.3/550.3[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CD
3OD):δ7.95–7.94(m,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.43–7.37(m,1H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),7.23–7.16(m,2H),7.02(d,J＝2.4Hz,1H),4.53–4.40(m,4H),3.67–3.61(m,4H),3.15–3.07(m,1H),2.89–2.82(m,1H),2.55(d,J＝2.1Hz,3H),2.45–2.36(m,1H),2.16–2.07(m,1H),1.89–1.70(m,7H)；
19F NMR(282MHz,CD
3OD)δ-123.23。化合物39b的手性分析条件为：CHIRALPAK IG-3，4.6x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝3/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：2.391分钟；ee>99％。
本申请其他类似化合物可通过上述实施例6所示的合成方法制备。如下表5中是参照上述合成方法制备的部分化合物及其表征数据。
表5
实施例7(合成方法VI)
(S或R)-4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-2-((6-(二甲氨基)己基)氧基)-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-酚67
合成路线如下所示：
步骤1：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向1-溴-3-羟基萘(10克，44.38毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(100毫升)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(8.69克，66.57毫摩尔，1.5当量)和氯甲基甲醚(4.69克，57.69毫摩尔，1.3当量)。混合物在25摄氏度下反应3小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物67-1(白色固体，10.5克，产率87％)。MS(ESI,m/z):267.1/269.1[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ8.16–8.11(m,1H),7.75–7.71(m,1H),7.57(d,J＝2.4Hz,1H),7.50–7.43(m,2H),7.39(d,J＝2.4Hz,1H),5.28(s,2H),3.52(s,3H)。
步骤2：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向67-1(10克，35.56毫摩尔，1.0当量)的1,4-二氧六环(100毫升)溶液中依次加入醋酸钾(14.70克，142.26毫摩尔，4.0当量)，联硼酸频那醇酯(12.36克，46.23毫摩尔，1.3当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(3.05克，3.55毫摩尔，0.1当量)。混合物在氮气氛围下100摄氏度反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，混合物冷却至25摄氏度，减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→20％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物67-2(白色固体，10克，产率85％)。MS(ESI,m/z):315.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ8.72–8.66(m,1H),7.82(d,J＝2.7Hz,1H),7.79–7.73(m,1H),7.51(d,J＝2.7Hz,1H),7.49–7.40(m,2H),5.33(s,2H),3.54(s,3H),1.44(s,12H)。
步骤3：
在25摄氏度氮气保护条件下，向250毫升三口瓶中依次加入化合物39-1(9克，16.89毫摩尔，1.0当量)，67-2(5.59克，16.89毫摩尔，1.0当量)，1,4-二氧六环(80毫升)，水(20毫升)，碳酸钠(3.77克，33.78毫摩尔，2.0当量)和三二亚苄基丙酮二钯(0)(775毫克，0.85毫摩尔，0.05当量),4-(2,6-二甲氧基苯基)-3-叔丁基-2,3-二氢-1,3-苯并氧磷杂环(558毫克，1.69毫摩尔，0.1当量)。混合物在氮气氛围下60摄氏度反应2小时。反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→20％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到67-3和67-4的混合物。混合物通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用40％→90％的乙腈/水流动相(0.1％碳酸氢铵)进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物67-3(两个立体异构体的外消旋混合物，黄色固体，6克，产率55％)和67-4(两个立体异构体的外消旋混合物，黄色固体，5克，产率37％)
化合物67-3：MS(ESI,m/z):613.2/615.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.88–7.85(m,2H),7.58(d,J＝2.5Hz,1H),7.53–7.47(m,1H),7.32–7.30(m,2H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),5.36(s,2H), 4.56–4.41(m,4H),3.77–3.65(m,2H),3.58(s,3H),2.06–2.00(m,2H),1.87–1.79(m,2H),1.56(s,9H)。
化合物67-4：MS(ESI,m/z):765.2/767.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ8.86(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝2.5Hz,1H),7.96(s,1H),7.89–7.81(m,2H),7.59(d,J＝2.1Hz,1H),7.56(d,J＝2.1Hz,1H),7.53–7.32(m,5H),7.29-7.27(m,1H),5.40-5.35(m,4H),4.64-4.42(m,4H),3.80-3.68(m,2H),3.59(s,3H),3.57(s,3H),2.07–1.93(m,4H),1.56(s,9H)。
步骤4：
对步骤3中得到的化合物67-3(6克)进行手性拆分,拆分条件为：手性柱NB_CHIRALPAK IC，5x 25厘米，5微米；流动相A：超临界二氧化碳流体，流动相B：乙醇；流速：160毫升/分钟；柱温：35摄氏度；用45％流动相B洗脱15分钟；检测器UV225纳米。得到两个产品，较短保留时间(9.03分钟)的化合物为67-3a，叔丁基(1R，5S)-3-(2,6-二氯-8-氟-7-((S或R)-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(黄色固体，2.5克，回收率41％)，化合物68-3a比旋光度：[ɑ]
D 25＝15.4(c＝0.100克/100毫升,甲醇，ee>99％)；较长保留时间(10.78分钟)的化合物为67-3b，叔丁基(1R，5S)-3-(2,6-二氯-8-氟-7-((R或S)-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(黄色固体，2.9克，回收率48％)。
步骤5：
在20摄氏度搅拌条件下，向67-3a(100毫克，0.16毫摩尔，1.0当量)和2-甲基-2,6-二氮螺环[3.3]庚烷双三氟乙酸盐(80毫克，0.23毫摩尔，1.5当量)的四氢呋喃(1毫升)溶液中滴加叔丁醇钾(1摩尔每升的四氢呋喃溶液，0.65毫升，0.65毫摩尔，4.0当量)。滴加完毕后，反应液在20摄氏度下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，向反应液中加入5毫升水，用乙酸乙酯(5毫升x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得 到化合物67-5(淡黄色固体，45毫克，产率42％)。MS(ESI,m/z):689.3/691.4[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.82(d,J＝1.7Hz,1H),7.61(d,J＝2.5Hz,1H),7.55–7.50(m,1H),7.37–7.26(m,2H),7.23(d,J＝2.5Hz,1H),5.38(s,2H),4.34–4.24(m,4H),4.18-4.16(m,4H),3.59-3.46(m,9H),2.37(s,3H),1.86–1.74(m,4H),1.47(s,9H)。
步骤6：
在零摄氏度搅拌条件下，向67-5(45毫克，0.06毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(0.8毫升)溶液中，加入三氟乙酸(0.3毫升)和三乙基硅氢(30毫克，0.26毫摩尔，4.0当量)。混合物在25摄氏度条件下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。粗产品通过高效液相制备纯化，制备条件为：色谱柱：XBridge Prep C18 OBD，19x 150毫米，5微米；流动相A：水(10毫摩尔/升碳酸氢铵溶液)，流动相B：乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：用10％B洗脱2分钟，然后在2.5分钟内用10％B至21％B梯度洗脱，最后在10.5分钟内用21％B至45％B梯度洗脱；检测器UV220纳米；保留时间：9.62分钟。将所得馏分减压浓缩得到67(白色固体，11.3毫克，产率31％)。MS(ESI,m/z):545.3/547.4[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ9.98(s,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.46-7.41(m,1H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.25–7.19(m,2H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),4.25-4.19(m,2H),4.11(s,4H),3.51-3.40(m,4H),3.26(s,4H),2.18(s,3H),1.72–1.61(m,4H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-123.43。
本申请其他类似化合物可通过上述实施例7所示的合成方法制备。如下表6中是参照上述合成方法制备的部分化合物及其表征数据。
表6
实施例8(合成方法VII)
(S或R)-1-((6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)亚氨基)-1-硫吗啉-1-氧化物71a；(R或S)-1-((6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)亚氨基)-1-硫吗啉-1-氧化物71b
合成路线如下所示：
步骤1：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向25毫升史莱克管中依次加入化合物1-2(700毫克，2.01毫摩尔，1.00当量)，1,4-二氧六环(8.0毫升)，叔丁基1-亚氨基-1-氧代硫代吗啉-4-羧酸叔丁酯(496毫克，2.01毫摩尔，1.0当量)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(245毫克，0.40毫摩尔，0.2当量)，叔丁醇钾(262毫克，2.21毫摩尔，1.1当量)和三二亚苄基丙酮二钯(0)(194毫克，0.20毫摩尔，0.1当量)。混合物在氮气氛围下80摄氏度反应1小时。反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至25摄氏度，浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化流动相用0％→30％的乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物71-1(黄色固体，460毫克，产率 41％)。MS(ESI,m/z):527.1/529.1/531.1[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ8.24(d,J＝1.9Hz,1H),4.13–3.97(m,4H),3.77–3.59(m,4H),1.43(s,9H)。
步骤2：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向25毫升史莱克管中依次加入化合物71-1(460毫克，0.83毫摩尔，1.0当量)，N-甲基吡咯烷酮(12.0毫升)，3-(二甲氨基)氮杂环丁烷双盐酸盐(131毫克，1.24毫摩尔，1.5当量)和N,N-二异丙基乙胺(1.12克,8.27毫摩尔,10.0当量)。混合物在氮气氛围下60摄氏度反应2小时。反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至25摄氏度。反应液直接通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在35分钟内用10％→95％的乙腈/水(0.1％碳酸氢铵)流动相进行洗脱；检测器：UV254/220纳米得到化合物71-2(黄色固体，350毫克，产率67％)。MS(ESI,m/z):591.2/593.2/595.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.98(d,J＝1.9Hz,1H),4.25–4.17(m,4H),4.10–4.04(m,2H),3.95–3.87(m,2H),3.81–3.75(m,2H),3.40–3.34(m,2H),3.27–3.21(m,1H),2.26(s,6H),1.49(s,9H)。
步骤3：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物71-2(330毫克，0.53毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃(8毫升)溶液中依次加入水(0.8毫升)，磷酸钾(237毫克，1.06毫摩尔，2.0当量，)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-2-酚(150.6毫克，0.53毫摩尔，1.00当量)和(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]氯化钯(II)(43.8毫克，0.05毫摩尔，0.1当量)。混合物在氮气氛围下60摄氏度反应1小时。反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至25摄氏度,浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化流动相用0％→15％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物71-3(二个立体异构体混合物，黄色固体，320毫克，产率87％)。MS(ESI,m/z):655.4/657.4[M+H]
+；
1HNMR(300MHz,CDCl
3)δ8.05(d,J＝1.5Hz, 1H),7.70(d,J＝8.2Hz,1H),7.41–7.35(m,1H),7.32–7.29(m,1H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.21–7.15(m,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),4.33–4.20(m,4H),4.14–4.06(m,2H),4.01–3.92(m,2H),3.83–3.74(m,2H),3.42–3.32(m,2H),3.25–3.16(m,1H),2.24(s,6H),1.52(s,9H)。
步骤4：
对步骤3中得到的化合物71-3(320毫克)进行手性拆分，拆分条件为：手性柱：CHIRALPAK ID,2x 25厘米,5微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.5％2摩尔/升氨甲醇溶液)，流动相B:异丙醇；流速：20毫升/分钟；梯度：在60分钟内用10％B相洗脱；检测器UV220/210纳米；得到两个产品。较短保留时间(28.92分钟)的化合物为71-3a,(S或R)叔丁基1-((6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)亚氨基)-1-硫吗啉-4-羧酸酯1-氧化物(黄色固体，111毫克，回收率35％)；较长保留时间(43.175分钟)的化合物为71-3b,(R或S)叔丁基1-((6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)亚氨基)-1-硫吗啉-4-羧酸酯1-氧化物(黄色固体，116毫克，回收率37％)。
步骤5：
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物71-3a(100毫克，0.145毫摩尔，1.00当量)的二氯甲烷(4.00毫升)溶液中滴加三氟乙酸(1.00毫升)。滴加完毕后反应液在室温下反应1小时，反应过程通过液 质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用5％→40％的乙腈/水流动相(0.5％碳酸氢铵)进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物71a(白色固体，40毫克，产率49％)。化合物71b(白色固体，48毫克，产率53％)可以用以上相同的方法得到。
化合物71a：MS(ESI,m/z):555.2/557.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ9.98(s,1H),8.05(d,J＝1.5Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.46–7.41(m,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.25–7.18(m,2H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),4.13–4.07(m,2H),3.99–3.83(m,4H),3.48–3.40(m,2H),3.30–3.27(m,2H),3.17–3.04(m,3H),2.13(s,6H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-124.87。化合物71a的手性分析条件为：CHIRALPAK IF-3，4.6x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；梯度：在12分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：6.743分钟；ee>99％。
化合物71b：MS(ESI,m/z):555.2/557.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ9.98(s,1H),8.05(d,J＝1.5Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.46–7.41(m,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.25–7.18(m,2H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),4.13–4.07(m,2H),3.99–3.83(m,4H),3.48–3.40(m,2H),3.30–3.27(m,2H),3.17–3.04(m,3H),2.13(s,6H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-124.87。化合物71b的手性分析条件为：CHIRALPAK IF-3，4.6x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；梯度：在12分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：9.968分钟；ee>99％。
实施例9
(4R或S)-4-氨基-1-(((R或S)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)亚氨基)六氢-1-硫吡喃1-氧化物72a；(4R或S)-4-氨基-1-(((S或R)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)亚氨基)六氢-1-硫吡喃1-氧化物72b；(4S或R)-4-氨基-1-(((R或S)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)亚氨基)六氢-1-硫吡喃1-氧化物72c；(4S或R)-4-氨基-1-(((S或R)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)亚氨基)六氢-1-硫吡喃1-氧化物72d
步骤1：
化合物72-3参照实施例8(合成方法VII)合成得到。化合物72-3(四个立体异构体混合物，黄色固体，320毫克)：MS(ESI,m/z):669.2/671.2[M+H]
+。
步骤2：
通过制备级手性高效液相色谱法对步骤1所得化合物72-3(310毫克)进行手性拆分，拆分条件为：手性柱CHIRAL ART Amylose-SA,3x 25厘米,5微米；流动相A：正己烷(10毫摩尔/升的氨甲醇溶液)，流动相B:异丙醇；流速：40毫升/分钟；梯度：在30分钟内用20％的流动相B梯度洗脱；检测器UV250/220纳米，得到二个产品。较短保留时间(15分钟)的化合物为72-3a(二个立体异构体混合物，黄色固体，133毫克，回收率43％)；较长保留时间(20分钟)的化合物为72-3b(二个立 体异构体混合物，黄色固体，140毫克，回收率45％)。
步骤3：
通过制备级手性高效液相色谱法对步骤2得到的化合物72-3a(133毫克)进行手性拆分，拆分条件为：手性柱CHIRAL ART Cellulose-SB,2x 25厘米,5微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.5％2摩尔/升的氨甲醇溶液)，流动相B:乙醇；流速：20毫升/分钟；梯度：在10分钟内用30％的流动相B梯度洗脱；检测器UV250/220纳米；得到两个产品。较短保留时间(3.2分钟)的化合物为72-3aa，叔丁基((1s，4R或1r，4S)-1-(((S或R)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)亚氨基)-1-氧化六氢-1-硫代吡喃-4-基)氨基甲酸酯(黄色固体，117毫克，回收率87％)，较长保留时间(5.7分钟)的化合物为72-3ab，叔丁基((1r，4S或1s，4R)-1-(((S或R)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)亚氨基)-1-氧化六氢-1-硫代吡喃-4-基)氨基甲酸酯(黄色固体，11毫克，回收率8％)。
步骤4：
通过制备级手性高效液相色谱法对步骤2得到的化合物72-3b(140毫克)进行手性拆分，拆分条件为：手性柱CHIRAL ART Cellulose-SB,2x 25厘米,5微米；流动相A：正己烷(10毫摩尔/升的氨甲醇溶液)，流动相B:乙醇；流速：20毫升/分钟；梯度：在23分钟内用30％的流动相B梯度洗脱；检测器UV250/220纳米；得到两个产品。较短保留时间(5.8分钟)的化合物为72-3ba，叔丁基((1s，4R或1r，4S)-1-(((R或S)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)亚氨基)-1-氧化六氢-1-硫代吡喃-4-基)氨基甲酸酯(黄色固体，110毫克，回收率78％)；较长保留时间(15.8分钟)的化合物为72-3bb，叔丁基((1r，4S或1s，4R)-1-(((R或S)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)亚氨基)-1-氧化六氢-1-硫代吡喃-4-基)氨基甲酸酯(黄色固体，15毫克，回收率10％)。
步骤5：
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物72-3aa(100毫克，0.14毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(4.0毫升)溶液中滴加三氟乙酸(1.0毫升)。滴加结束后，反应液在该温度下反应0.5小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用35％→65％的乙腈/水(0.5％碳酸氢铵)流动相进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物72a(白色固体，56毫克，产率67％)。化合物72b(白色固体，5毫克，产率49％)，72c(白色固体，50毫克，产率60％)和72d(白色固体，5.8毫克，产率46％)也可通过相同方法得到。
化合物72a：MS(ESI,m/z):569.3/571.3[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CD
3OD)δ8.10(d,J＝1.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.44–7.39(m,1H),7.26–7.17(m,3H),7.04–7.02(m,1H),4.31–4.26(m,2H),4.07–4.02(m,2H),3.95–3.78(m,4H),3.31–3.25(m,1H),3.22–3.15(m,1H),2.37–2.25(m,8H),2.20–2.09(m,2H)；
19F NMR(282MHz,CD
3OD)δ-126.72。
化合物72b：MS(ESI,m/z):569.3/571.3[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CD
3OD)δ8.18(d,J＝1.7 Hz,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,1H),7.45–7.39(m,1H),7.27–7.17(m,3H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),4.31–4.13(m,4H),4.07–4.02(m,2H),3.66–3.52(m,2H),3.31–3.14(m,2H),2.34–2.24(m,8H),2.11–1.98(m,2H)；
19F NMR(282MHz,CD
3OD)δ-126.71。
化合物72c：MS(ESI,m/z):569.2/571.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CD
3OD)δ8.11(d,J＝1.7Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.44–7.39(m,1H),7.26–7.17(m,3H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),4.31–4.25(m,2H),4.07–4.02(m,2H),3.95–3.76(m,4H),3.30–3.15(m,2H),2.36–2.25(m,8H),2.20–2.08(m,2H)；
19F NMR(282MHz,CD
3OD)δ-126.67。
化合物72d：MS(ESI,m/z):569.2/571.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CD
3OD)δ8.18(d,J＝1.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.45–7.39(m,1H),7.27–7.18(m,3H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),4.31–4.14(m,4H),4.07–4.02(m,2H),3.66–3.52(m,2H),3.30–3.14(m,2H),2.33–2.25(m,8H),2.11–1.98(m,2H)；
19F NMR(282MHz,CD
3OD)δ-126.70。
实施例10(合成方法IX)
4-(2-(3-(二甲氨基)丙氧基)-4-(哌嗪-1-基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)萘-2-酚73
合成路线如下所示：
步骤1：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向1-溴-3-羟基萘(500毫克，2.24毫摩尔，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)溶液中加入碳酸钾(620毫克，4.48毫摩尔，2.0当量)和苄溴(460毫克，2.69毫摩尔，1.2当量)。混合物在氮气氛围25摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过薄层层析监控。反应结束后，反应液用乙酸乙酯(20毫升x 3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物73-1(无色油状，500毫克，产率70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.22–8.08(m,1H),7.74–7.67(m,1H),7.59(d,J＝2.4,1H),7.52–7.39(m,6H),7.39–7.31(m,1H),7.20(d,J＝2.4,1H),5.17(s,2H)。
步骤2：
在25摄氏搅拌条件下，向2,4-二氯-5,6-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯(5.0克，16.10毫摩尔，1.0当量)的N,N-二甲基乙酰胺(30毫升)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(8.5克，64.43毫摩尔，4.0当量)和苄基-1-哌嗪碳酸酯(3.6克，16.11毫摩尔，1.0当量)。混合物在50摄氏度条件下反应3小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液用乙酸乙酯(100毫升x 3)萃取，合并有机相，有机相用100毫升饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物73-2(白色固体，6.3克，产率76％)。MS(ESI,m/z):488.2/490.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.42–7.29(m,5H),5.17(s,2H),4.53(s,2H),3.65–3.57(m,4H),3.59–3.56(m,2H),3.50–3.48(m,4H),2.64–2.60(m,2H),1.48(s,9H)。
步骤3：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向73-2(2.5克，4.87毫摩尔，1.0当量)的1,4-二氧六环(10.0毫升)溶液中依次加入3-二甲氨基-1-丙醇(603毫克，5.84毫摩尔，1.2当量)，碳酸铯(4.8克，14.60毫摩尔，3.0当量)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(407毫克，0.49毫摩尔，0.1当量)。混合物在氮气氛围90摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物73-3(棕黄色油状物，1.4克，产率51％)。MS(ESI,m/z):555.5[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.41–7.35(m,5H),5.19(s,2H),4.48(s,2H),4.34(t,J＝6.5Hz,2H),3.65–3.56(m,6H),3.46–3.41(m,4H),2.62–2.58(m,2H),2.50(t,J＝7.5Hz,2H),2.28(s,6H),2.03–1.94(m,2H),1.51(s,9H)。
步骤4：
在25摄氏度搅拌条件下，向73-3(1.4克，2.50毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(12.0毫升)溶液中滴加三氟乙酸(5毫升)。混合物在25摄氏度条件下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后浓缩反应液得到粗产品73-4(棕黄色油状，1.1克，产率95％)。该粗产品直接用于下一步，不需要进一步的纯化。MS(ESI,m/z):455.3[M+H]
+。
步骤5：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向73-4(700毫克，1.52毫摩尔，1.0当量)的1,4-二氧六环(8.0毫升)溶液中依次加入73-1(530毫克，1.68毫摩尔，1.1当量)，碳酸铯(1.5克，4.57毫摩尔，3.0当量)，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(108毫克，0.23毫摩尔，0.15当量)和三二亚苄基丙酮二钯(0)(141毫克，0.15毫摩尔，0.1当量)。混合物在氮气氛围85摄氏度条件下反应5小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物73-5(白色固体，500毫克，产率46％)。MS(ESI,m/z):687.4[M+H]
+。
步骤6：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向73-5(120毫克，0.18毫摩尔，1.0当量)的乙酸乙酯(20.0毫升)溶液中加入氢氧化钯碳(20毫克)。混合物在氢气(10个大气压)氛围70摄氏度条件下反应5小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗(50毫升x3)，滤液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用5％→95％的乙腈/水流动相(0.1％甲酸)进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物73(白色固体，3.1毫克，产率3.5％)。MS(ESI,m/z):463.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ9.68(s,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.42–7.36(m,1H),7.30–7.24(m,1H),6.85(d,J＝2.2Hz,1H),6.76(d,J＝2.2Hz,1H),4.23(t,J＝6.6Hz,2H),4.06(s,2H),3.42–3.22(m,6H),2.86–2.78(m,6H),2.33(t,J＝7.1Hz,2H),2.14(s,6H),1.87–1.77(m,2H)。
实施例11(合成方法X)
4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-1-(3-(二甲氨基)丙基)-8-氟-7-((S或R)-3-羟基萘-1-基)喹唑啉-2(1H)-酮74a；4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-1-(3-(二甲氨基)丙基)-8-氟-7-((R或S)-3-羟基萘-1-基)喹唑啉-2(1H)-酮74b
合成路线如下所示：
步骤1：
在25摄氏度条件下，向50毫升圆底烧瓶中加入39-1(1.7克，3.19毫摩尔，1.0当量)和冰醋酸(20.0毫升)。混合物在80摄氏度条件下反应3小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液冷却至25摄氏度，浓缩得到中间体。中间体用50毫升二氯甲烷溶解，在25摄氏度条件下，向该溶液中加入二碳酸二叔丁酯(870毫克，3.82毫摩尔，1.2当量)和三乙胺(1.4毫升)。混合物在相同温度下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在15分钟内用50％→95％的甲醇/水流动相(0.1％甲酸)进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物74-1(白色固体，1.2克，产率72％)。MS(ESI,m/z):487.1/489.1/491.1[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ11.24(s,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),4.32–4.18(m,4H),3.51–3.45(m,2H),1.79–1.64(m,4H),1.46(s,9H)。
步骤2：
在25摄氏度条件下，向74-1(1.1克，2.14毫摩尔，1.0当量)的乙腈(15毫升)溶液中加入(3-溴丙基)二甲基胺氢溴酸盐(0.56克，2.14毫摩尔，1.0当量)和碳酸钾(1.25克，8.57毫摩尔，4.0当量)。混合物在80摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液冷却至25摄氏度，浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化流动相用0％→10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物74-2(淡黄色固体，310毫克，产率25％)。MS(ESI,m/z):572.2/574.2[M+H]
+；
1HNMR(300MHz,CD
3OD)δ7.85(d,J＝2.0Hz,1H),4.45–4.39(m,2H),4.34–4.27(m,4H),3.65–3.59(m,2H),3.17(t,J＝7.4Hz,2H),2.85(s,6H),2.30–2.20(m,2H),1.93–1.74(m,4H),1.54(s,9H)。
步骤3：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物74-2(250毫克，0.41毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃/水(10/1，4毫升)溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-2-酚(177毫克，0.62毫摩尔，1.5当量)，磷酸钾(185毫克，0.82毫摩尔，2.0当量)和氯化(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(34毫克，0.04毫摩尔，0.10当量)。反应液在60摄氏度条件下搅拌反应2小时，反应过程通过液质监控。反应完全后，将反应液冷却至25摄氏度，浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物74-3(二个立体异构体混合物，黄色固体，250毫克，产率94％)。MS(ESI,m/z):636.3/638.3[M+H]
+。
步骤4：
对步骤3中得到的化合物74-3(250毫克)进行手性拆分，拆分条件为：手性柱CHIRALPAK IG，2x 25厘米，5微米；流动相A：正己烷(10毫摩尔每升氨甲醇溶液)，流动相B：乙醇；流速：20毫升/分钟；用30％流动相B洗脱25分钟；检测器UV227/254纳米；得到两个产品。较短保留时间(7.01分钟)的化合物为74-3a，叔丁基(1R，5S)-3-(6-氯-1-(3-(二甲氨基)丙基)-8-氟-7-((S或R)-3-羟基萘-1-基)-2-氧代-1,2-二氢喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(淡黄色固体，100毫克，回收率40％)；较长保留时间(13.14分钟)的化合物为74-3b，叔丁基(1R，5S)-3-(6-氯-1-(3-(二甲氨基)丙基)-8-氟-7-((R或S)-3-羟基萘-1-基)-2-氧代-1,2-二氢喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(淡黄色固体，100毫克，回收率40％)。
步骤5：
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物74-3a(100毫克，0.14毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(4.0毫升)溶液中滴加三氟乙酸(1.0毫升)。滴加完毕后反应液在25摄氏度下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用50％→95％的甲醇/水流动相(0.5％碳酸氢铵)进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物74a(淡黄色固体，35毫克，产率42％)。化合物74b(白色固体，50毫克，产率61％)可以用以上相同的方法得到。
化合物74a：MS(ESI,m/z):536.2/538.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ10.05(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(d,J＝1.5Hz,1H),7.47–7.42(m,1H),7.30–7.20(m,3H),7.08(d,J＝2.4Hz,1H),4.27–4.20(m,2H),4.11–4.04(m,2H),3.52–3.41(m,4H),2.15(t,J＝7.0Hz,2H),2.03(s,6H),1.78–1.67(m,2H),1.65–1.62(m,4H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-119.44。化合物74a的手性分析条件为：CHIRALPAK ID-3，4.6x 50毫米，3微米；流动相A：甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV220/254纳米；保留时间：3.994分钟；ee>99％。
化合物74b：MS(ESI,m/z):536.2/538.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ10.05(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(d,J＝1.5Hz,1H),7.47–7.42(m,1H),7.30–7.20(m,3H),7.08(d,J＝2.4Hz,1H),4.27–4.20(m,2H),4.11–4.04(m,2H),3.52–3.41(m,4H),2.15(t,J＝7.0Hz,2H),2.03(s,6H),1.78–1.67(m,2H),1.65–1.62(m,4H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-119.44。化合物74b的手性分析条件为：CHIRALPAK ID-3，4.6x 50毫米，3微米；流动相A：甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：4.737分钟；ee>99％。
实施例12(合成方法XI)
(R或S)4-(6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)-1,4-氮杂膦-4-氧化物75a；(S或R)4-(6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)-1,4-氮杂膦-4-氧化物75b
合成路线如下所示：
步骤1：
在零下78摄氏度氮气保护搅拌条件下，向二氯磷酸乙酯(10克，58.31毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(200毫升)溶液中缓慢滴加乙烯基溴化镁(1摩尔/升的四氢呋喃溶液，118毫升，118.00毫摩尔，2.0当量)，滴加时间不少于30分钟。滴加完毕后，反应液在该温度下反应3小时，反应过程通过硅胶薄层层析法监控(二氯甲烷/甲醇10/1，R
f＝0.3)。反应结束后，反应液缓慢升至25摄氏度，并用1摩尔/升的盐酸溶液(50毫升)淬灭反应，淬灭完后直接浓缩得到75-1的粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物75-1(黄色油状，7.2克，产率80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ6.37–6.32(m,1H),6.32–6.26(m,1H),6.26–6.22(m,2H),6.19–6.11(m,2H),4.10–4.02(m,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物75-1(7.2克，46.81毫摩尔，1.0当量)的乙醇(200毫升)溶液中加入2,4-二甲氧基苄胺(8.24克，46.81毫摩尔，1.0当量)。混合物在80摄氏度下反应2小时。反应过程通过液质监控。反应结束后，混合物冷却至室温，浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→8％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物75-2(黄色油状，11克，产率79％)。MS(ESI,m/z):314.3[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.23(d,J＝8.1Hz,1H),6.53–6.45(m,2H),4.15–4.03(m,2H),3.83(s,3H),3.81(s,3H),3.61(s,2H),3.15–2.95(m,2H),2.76–2.64(m,2H),2.08–1.79(m,4H),1.38–1.34(m,3H)。
步骤3：
在零摄氏度氮气保护搅拌条件下，向75-2(6克，18.19毫摩尔，1.0当量)的无水四氢呋喃(100毫升)溶液中加入氢化铝锂(1摩尔/升的四氢呋喃溶液，64.0毫升，64.00毫摩尔，4.0当量)。混合物在25摄氏度下反应48小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，依次加入2毫升水，2毫升15％的氢氧化钠溶液和6毫升水，搅拌15分钟后过滤，滤液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物75-3(无色油状，2.4克，产率49％)。MS(ESI,m/z):254.1[M+H]
+。
步骤4：
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物1-2(3.5克，10.06毫摩尔，1.0当量)的1,4-二氧六环(50毫升)溶液中加入75-3(2.4克，9.06毫摩尔，0.9当量)和三乙胺(3.22克，30.20毫摩尔，3.0当量)。混合物在该温度下反应16小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→30％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物75-4(白色固体，4克,产率69％)。MS(ESI,m/z):546.0/548.0/550.0[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.17(d,J＝2.8,1.9Hz,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,1H),6.47–6.43(m,2H),3.80(s,3H),3.78(s,3H),3.48(s,2H),2.82–2.71(m,4H),2.40–2.22(m,4H)；
31P NMR(162MHz,CDCl
3)δ-35.26。
步骤5：
在25摄氏度空气氛围搅拌条件下，向化合物75-4(4克，6.94毫摩尔，1.0当量)的N-甲基吡咯烷酮(40毫升)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(4.72克，34.72毫摩尔，5.0当量)和3-(二甲氨基)氮杂环丁烷双盐酸盐(1.9克，10.42毫摩尔，1.5当量)。混合物在60摄氏度下继续搅拌反应2小时，反应过程通过液质监控。反应完全后，将反应液冷却至25摄氏度。反应液直接通过反相快速色谱柱(C18柱)进行纯化，在25分钟内用35％→85％的乙腈/水流动相(0.1％碳酸氢铵)进行洗脱；检测器：UV254纳米；得到化合物75-5(黄色固体，2.4克，产率55％)。MS(ESI,m/z):626.2/628.2/630.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.88(d,J＝2.1Hz,1H),7.23(d,J＝7.9Hz,1H),6.50–6.46(m,2H),4.31–4.25(m,2H),4.14–4.08(m,2H),3.82(s,3H),3.80(s,3H),3.68(s,2H),3.30–3.23(m,1H),3.14–2.99(m,4H),2.54–2.44(m,2H),2.26(s,6H),2.24–2.15(m,2H)；
31P NMR(162MHz,CDCl
3)δ34.58。
步骤6：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物75-5(2.4克，3.64毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃/水(10/1，4毫升)溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-2-酚(1.03克，3.64毫摩尔，1.0当量)，磷酸钾(2.44克，10.91毫摩尔，3.0当量)和(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]氯化钯(II)(904毫克，1.09毫摩尔，0.3当量)。混合物在60摄氏度条件下搅拌反应2小时，反应过程通过液质监控。反应完全后，将反应液冷却至25摄氏度，浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物75-6(两个立体异构体的外消旋混合物，黄色固体，800毫克，产率30％)。MS(ESI,m/z):690.3/692.3[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ8.84(d,J＝1.6 Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.43–7.37(m,1H),7.27–7.16(m,4H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),6.54–6.49(m,2H),4.31–4.25(m,2H),4.16–4.11(m,2H),3.84(s,3H),3.82(s,3H),3.75(s,2H),3.34–3.25(m,1H),3.19–3.09(m,4H),2.65–2.53(m,2H),2.34–2.23(s,8H)；
31P NMR(121MHz,CDCl
3)δ35.60。
步骤7：
对步骤6中得到的化合物75-6(800毫克)进行手性拆分，拆分条件为：手性柱CHIRALPAK IA，2.12x 25厘米，5微米；流动相A：正己烷(10毫摩尔每升的氨甲醇溶液)，流动相B：乙醇；流速：20毫升/分钟；用30％流动相B洗脱24分钟；检测器UV220/254纳米。得到两个产品，较短保留时间(7.79分钟)的化合物为75-6a，(S或R)4-(6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-1,4-氮杂膦-4-氧化物(白色固体，310毫克，回收率38％)；较长保留时间(15.77分钟)的化合物为75-6b，(R或S)4-(6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-1,4-氮杂膦-4-氧化物(白色固体，299毫克，回收率37％)。
步骤8：
在室温搅拌条件下，将75-6a(150毫克，0.21毫摩尔，1.0当量)溶解在2毫升三氟乙酸中。反 应液在80摄氏度下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却到25摄氏度，浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用40％→95％的乙腈/水流动相(0.1％碳酸氢铵)进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物75a(黄色固体，50毫克，产率43％)。75b(黄色固体，50毫克，产率42％)用相同方法得到。
化合物75a：MS(ESI,m/z):540.2/542.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.83(d,J＝1.6Hz,1H),8.42–8.37(m,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.43–7.39(m,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.22–7.17(m,2H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),4.42–4.37(m,2H),4.17–4.13(m,2H),3.54–3.37(m,5H),2.80–2.69(m,2H),2.37–2.27(m,8H)；
19F NMR(377MHz,CD
3OD)δ-124.36；
31P NMR(162MHz,CD
3OD)δ35.25。化合物75a的手性分析条件为：CHIRALPAK IA-3,4.6x 50毫米,3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在17分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：11.543分钟；ee>99％。
化合物75b：MS(ESI,m/z):540.2/542.1[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.83(d,J＝1.6Hz,1H),8.41(s,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.43–7.39(m,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.22–7.17(m,2H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),4.42–4.37(m,2H),4.17–4.14(m,2H),3.55–3.39(m,5H),2.80–2.70(m,2H),2.39–2.27(m,8H)；
19F NMR(377MHz,CD
3OD)δ-124.33；
31P NMR(162MHz,CD
3OD)δ35.01。化合物75b的手性分析条件为：CHIRALPAK IA-3,4.6x 50毫米,3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在17分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：6.706分钟；ee>99％。
实施例13(合成方法XII)
(S或R)-2-((6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰亚胺双甲酸盐76
合成路线如下所示：
步骤1：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物23-4b(500毫克，1.08毫摩尔，1.0当量)的N-甲基吡咯烷酮(2.0毫升)溶液中加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(1.06克，2.16毫摩尔，2.0当量)和三乙胺(922毫克，8.66毫摩尔，8.0当量)。混合物在氮气氛围下25摄氏度反应0.5小时。向反应液中加入氨基乙腈盐酸盐(158毫克，1.62毫摩尔，1.5当量)继续反应1.5小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液直接通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在25分钟内用5％→95％的(乙腈/甲醇＝1/1)/水(0.1％碳酸氢铵)进行梯度洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物76-1(白色固体，90.1毫克，产率16％)。(ESI,m/z):475.1/477.1[M-H]
-。
步骤2：
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物76-1(35毫克，0.07毫摩尔，1.0当量)的超干甲醇(3毫升)溶液中加入甲醇钠(50毫克，0.28毫摩尔，4.0当量)。混合物在该温度下反应8小时。反应结束后向反应液中加入氯化铵(23毫克，0.41毫摩尔，6.0当量)，在25摄氏度条件下继续反应12小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过高效液相制备纯化，制备条件：(XBridge Prep C18 OBD，19x 150毫米，5微米；流动相A：水(0.1％甲酸)，流动相B：乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：用1％B相洗脱2分钟，然后在2.5分钟内用1％→9％B相洗脱，最后在9.5分钟内用9％→34％B相洗脱，检测器：220纳米；保留时间：7.77分钟)，减压浓缩馏分得到化合物76(白色固体，7.2毫克，产率17％)。MS(ESI,m/z):494.8/496.7[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.45(s,2H),8.05(s,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.42–7.38(m,1H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),7.23–7.16(m,2H),7.00(d,J＝2.4Hz,1H),4.87–4.85(m,1H),4.47–4.45(m,1H),4.27–4.23(m,2H),4.06–3.99(m,2H),3.34–3.32(m,1H),2.33–2.28(m,6H)；
19F NMR(377MHz,CD
3OD)δ-125.21。
实施例14
(S)-1-(6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-羧甲酰胺77
化合物77参照实施例13(合成方法XII)合成得到。化合物77(白色固体)。MS(ESI,m/z):520.3/522.3[M+H]
+；
1HNMR(300MHz,DMSO-d
6)δ8.41(s,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.46–7.41(m,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.26–7.15(m,2H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),4.80–4.72(m,2H),4.67–4.60(m,2H),4.12–4.06(m,2H),3.95–3.83(m,3H),3.16–3.07(m,1H),2.12(s,6H)；
19FNMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-123.30。
实施例15(合成方法XIII)
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟代吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚78
合成路线如下所示：
步骤1：
在25摄氏度搅拌条件下，向2-氯-3-氟-4-氨基吡啶(1克，6.82毫摩尔，1.0当量)的乙腈(10毫升)溶液中加入N-碘代丁二酰亚胺(1.84克，7.77毫摩尔，1.2当量)和对甲苯磺酸(130毫克，0.65毫摩尔，0.1当量)。混合物在70摄氏度条件下反应16小时。反应过程通过液质监控。反应结束后，混合物冷却至25摄氏度，加入30毫升水稀释，用乙酸乙酯(50毫升x 3)萃取，合并有机相。有机相依次用50毫升饱和碳酸钠溶液，50毫升饱和亚硫酸钠溶液以及50毫升饱和食盐水洗涤，洗涤后有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→45％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物78-1(黄色固体，1.72克，产率95％)。MS(ESI,m/z):272.9/274.9[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.17(s,1H),4.84(s,2H)。
步骤2：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物78-1(1克，3.67毫摩尔，1.0当量)的乙醇(10毫升)溶液中加入三乙胺(1.38克，12.96毫摩尔，3.6当量)和二氯二(三苯基膦)钯(266毫克，0.36毫摩尔，0.1当量)。混合物在一氧化碳氛围(3个大气压)中80摄氏度条件下反应15小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至25摄氏度，用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→31％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物78-2(黄色固体，660毫克，产率74％)。MS(ESI,m/z):219.3/221.3[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ8.56(s,1H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),1.43(t,J＝7.1,3H)。
步骤3：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物78-2(660毫克，2.87毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃(6毫升)溶液中滴加三氯乙酰异氰酸酯(853毫克，4.30毫摩尔，1.5当量)。混合物在25摄氏度下反应20分钟，反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品用10毫升甲基叔丁基醚打浆，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(2毫升x 3)洗涤，滤饼干燥得到化合物78-3(白色固体，1.0克，产率77％)。MS(ESI,m/z):406.0/408.0/410.0[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ11.19(s,1H),8.91(s,1H),8.78(d,J＝0.8Hz,1H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),1.43(t,J＝7.1,3H)。
步骤4：
在25摄氏度搅拌下，向化合物78-3(1克，2.334毫摩尔，1.00当量)的甲醇(10毫升)溶液中滴加7摩尔每升的氨甲醇溶液(1毫升)。混合液在25摄氏度条件下反应1小时。反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过10毫升甲基叔丁基醚打浆，过滤， 滤饼用甲基叔丁基醚(2毫升x 3)洗涤，滤饼干燥得到化合物78-4(白色固体，594毫克,产率94％)。MS(ESI,m/z):216.1/218.1[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.34(d,J＝1.2Hz,1H)。
步骤5：
在零摄氏度氮气保护的条件下，向干燥的100毫升单口瓶中依次加入化合物78-4(500毫克，2.20毫摩尔，1.0当量)，三氯氧磷(9毫升)和N,N-二异丙基乙胺(0.9毫升)。混合物在零摄氏度条件下搅拌10分钟，然后转移到90摄氏度的油浴锅中回流反应12小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→30％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物78-5产品(黄色固体，425毫克，产率72％)。
步骤6：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，将化合物78-5(425毫克，1.68毫摩尔，1.0当量)溶解在5毫升二氯甲烷中。向该溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(652毫克，4.80毫摩尔，3.0当量)和(1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(357毫克，1.60毫摩尔，1.0当量)，然后在25摄氏度下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→30％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物78-6(黄色固体，700毫克，产率97％)。MS(ESI,m/z):428.2/430.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ8.86(d,J＝0.6Hz,1H),4.59–4.41(m,4H),3.78–3.71(m,2H),2.04–1.96(m,2H),1.75–1.65(m,2H),1.54(s,9H)。
步骤7：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物78-6(700毫克，1.55毫摩尔，1.0当量)的N-甲基吡咯烷酮(7毫升)溶液中加入3-(二甲氨基)氮杂环丁烷双盐酸盐(311毫克，1.71毫摩尔，1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(1.06克，7.76毫摩尔，5.0当量)。混合物在60摄氏度条件下反应3小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用5％→90％的甲醇/水(0.1％氨水)流动相进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物78-7(黄色固体，754毫克，产率93％)。MS(ESI,m/z):492.3/494.3[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.51(s,1H),4.38–4.06(m,8H),3.60–3.51(m,2H),3.29–3.22(m,1H),2.28(s,6H),1.96–1.89(m,2H),1.76–1.71(m,2H),1.51(s,9H)。
步骤8：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物78-7(400毫克，0.77毫摩尔，1.0当量)的1,4-二氧六环/水(5/1，12毫升)溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-2-酚(329毫克，1.16毫摩尔，1.5当量)，碳酸铯(530毫克，1.55毫摩尔，2.0当量)和四(三苯基膦)钯(94毫克，0.08毫摩尔，0.1当量)。混合物在氮气氛围100摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物78-8(红色固体，480毫克，产率98％)。MS(ESI,m/z):600.3/602.3[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.84(s,1H),7.68–7.64(m,2H),7.40–7.34(m,2H),7.31(d,J＝2.5Hz,1H),7.24–7.20(m,1H),7.18(d,J＝2.5Hz,1H),4.46–4.09(m,8H),3.60–3.55(m,2H),3.26–3.21(m,1H),2.26(s,6H),1.94–1.91(m,2H),1.81–1.76(m,2H),1.51(s,9H)。
步骤9：
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物78-8(100毫克，0.17毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(3毫升)溶液中滴加三氟乙酸(1毫升)。反应液在该温度下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在30分钟内用5％→95％的乙腈/水流动相(0.1％碳酸氢铵)进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物78(白色固体，40.5毫克，产率50％)。MS(ESI,m/z):500.3/502.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ9.95(s,1H),8.93(s,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.59–7.51(m,1H),7.43(m,1H),7.30–7.15(m,3H),4.42–4.36(m,2H),4.17–4.11(m,2H),3.93–3.88(m,2H),3.56–3.50(m,4H),3.18–3.10(m,1H),2.13(s,6H),1.70–1.64(m,4H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-141.10。
本申请其他类似化合物可通过上述实施例15所示的合成方法制备。如下表7中是参照上述合成方法制备的部分化合物及其表征数据
表7
本申请其他类似化合物通过上述实施例15所示的合成方法，将步骤7中的5当量N,N-二异丙基乙胺替换为1.2当量的叔丁醇钾并在0摄氏度条件下反应1小时后分离纯化得到的部分化合物，其表征数据如表8所示
表8
实施例16(合成方法XIV)
4-((R或S)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6,8-二氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚79a；4-((S或R)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6,8-二氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚79b
合成路线如下所示：
步骤1：
在25摄氏度条件下，向250毫升的圆底烧瓶中依次加入1-溴-2-氯-3-硝基苯(25克，100.00毫摩尔，1.0当量)，乙醇(160毫升)，水(40.00毫升)，铁粉(29.52克，502.20毫摩尔，5.0当量)和氯化铵(28克，518.30毫摩尔，5.1当量)。混合物在25摄氏度条件下搅拌17小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液用布氏漏斗过滤，滤饼用乙酸乙酯(100毫升x 3)洗涤，滤液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物79-1(橙色油，12.57克，产率60％)。MS(ESI,m/z):206.1/208.0[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.03(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.93(t,J＝8.0Hz,1H),6.72(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),4.19(s,2H)。
步骤2：
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物79-1(12.0克，55.20毫摩尔，1.0当量)的水(252毫升)溶液中加入水合氯醛(10.57克，60.70毫摩尔，1.1当量)，硫酸钠(107.32克，717.80毫摩尔，13.0当量)，硫酸(0.1摩尔/升，0.10毫升)和盐酸羟胺(12.12克，165.60毫摩尔，3.0当量)。混合物在70摄氏度条件下反应16小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至25摄氏度，过滤，滤饼用水(100毫升x 3)洗涤，滤液浓缩得到粗产品79-2(25克)，该粗产品直接用于下一步，不需要进一步的纯化。MS(ESI,m/z):274.8/276.8/278.7[M-H]
-。
步骤3：
在25摄氏度条件下，向500毫升的圆底烧瓶中加入79-2(25克)和浓硫酸(230毫升)。混合物在70摄氏度条件下反应16小时。反应结束后，反应液冷却至25摄氏度，过滤，滤饼用水(1000毫升x 3)洗涤，滤饼干燥得到化合物79-3粗产品(10克)，该粗产品直接用于下一步，不需要进一步的纯化。MS(ESI,m/z):257.8/259.8/261.6[M-H]
-。
步骤4：
在25摄氏度条件下，向250毫升的圆底烧瓶中加入79-3(10克)，氢氧化钠水溶液(2摩尔/升，110毫升)和30％双氧水(20毫升)。混合物在25摄氏度条件下反应16小时。反应结束后，将反应液倒入100毫升水中，用盐酸(6摩尔/升)调节pH至1，待不再有明显的固体析出后，过滤，滤饼用水(100毫升x 3)洗涤，滤饼干燥得到化合物79-4粗产品(9.5克)，该粗产品直接用于下一步，不需要进一步的纯化。MS(ESI,m/z):250.1/252.1/254.1[M+H]
+。
步骤5：
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物79-4(9克)的N,N-二甲基甲酰胺(200.00毫升)溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(2.9克)。混合物在25摄氏度条件下搅拌16小时。反应结束后，反应液倒入100毫升水中，过滤，滤饼用水(100毫升x 3)洗涤，滤饼干燥得到化合物79-5粗产品(6.8克)，该粗产品直接用于下一步，不需要进一步的纯化。MS(ESI,m/z):283.9/285.9/287.9[M+H]
+。
步骤6：
在25摄氏度条件下，向25毫升的圆底烧瓶中加入79-5(3克)和尿素(4克)。混合物在150摄氏度下反应8小时。反应结束后，混合物冷却至25摄氏度加入100毫升水稀释，过滤，滤饼用水(3x 50毫升)洗涤，滤饼干燥得到化合物79-6粗产品(2克，粗品)。该粗产品直接用于下一步，不需要进一步的纯化。MS(ESI,m/z):306.9/308.9/310.9[M-H]
-。
步骤7：
在零摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物79-6(1.8克)的三氯氧磷(26.0毫升)溶液中缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(2.6毫升)。混合物在90摄氏度条件下反应12小时。反应结束后，将混合物冷却至25摄氏度，减压浓缩。加入二氯甲烷(50毫升)，浓缩除去残留的三氯氧磷，重复三次该操作得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物79-7(900毫克，浅黄色固体)。
步骤8：
在25摄氏度氮气保护条件下，向25毫升史莱克管中加入79-7(450毫克，2.00毫摩尔，1.0当量)，1,4-二氧六环(4.0毫升)，3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(276毫克，2.00毫摩尔，1.0当量)和三乙胺(394毫克，6.00毫摩尔，3.0当量)。混合物在氮气氛围25摄氏度条件下反应2小时，反应通过液质监测。反应结束后，混合物减压浓缩得到粗产品。粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用5％→30％的乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，得到化合物79-8(黄色固体，640毫克，产率94％)。MS(ESI,m/z):521.0/523.0/525.0[M+H]
+；
1HNMR(300MHz,CDCl
3)δ7.86(s,1H),4.46–4.33(m,4H),3.70–3.64(m,2H),1.99–1.95(m,2H),1.76–1.70(m,2H),1.54(s,9H)。
步骤9：
在25摄氏度氮气保护条件下，向25毫升史莱克管中加入化合物79-8(350毫克，0.83毫摩尔，1.0当量)，N-甲基吡咯烷酮(4毫升)，3-(二甲氨基)氮杂环丁烷双盐酸盐(96毫克，0.96毫摩尔，1.5当量)和N,N-二异丙基乙胺(822毫克，6.36毫摩尔，10.0当量)。混合物在氮气氛围下60摄氏度反应2小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，混合物冷却至25摄氏度，浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用10％→95％的乙腈/水流动相(0.5％碳酸氢铵)进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物79-9(黄色固体，320毫克，产率82％)。MS(ESI,m/z):585.3/587.3[M+H]
+；
1HNMR(300MHz,CDCl
3)δ7.67(s,1H),4.34–4.17(m,6H),4.09–4.04(m,2H),3.56–3.45(m,2H),3.29–3.20(m,1H),2.28(s,6H),1.95–1.77(m,4H),1.53(s,9H)。
步骤10：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物79-9(300毫克，0.49毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃/水(10/1，4毫升)溶液中加入磷酸钾(217毫克，0.98毫摩尔，2.0当量)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-2-酚(207毫克，0.73毫摩尔，1.5当量)和(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]氯化钯(II)(40毫克，0.05毫摩尔，0.1当量)。混合物在氮气氛围60摄氏度条件下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，混合物冷却至25摄氏度，浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，用流动相用0％→15％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物79-10(两个立体异构体的外消旋混合物，黄色固体，310毫克，产率93％)。MS(ESI,m/z):649.3/651.4[M+H]
+；
1HNMR(300MHz,CDCl
3)δ7.76–7.74(m,2H),7.46–7.40(m,1H),7.28–7.18(m,3H),6.96(d,J＝2.5Hz,1H),4.38–4.11(m,8H),3.59–3.47(m,2H),3.38–3.31(m,1H),2.34(s,6H),1.98–1.84(m,4H),1.54(s,9H)。
步骤11：
对步骤10中得到的化合物79-10(310毫克)进行手性拆分，拆分条件为：手性柱CHIRALPAK IA，2x 25厘米，5微米；流动相A：正己烷(10毫摩尔/升氨甲醇溶液)，流动相B：异丙醇；流速：20毫升/分钟；梯度：用30％的流动洗脱11.5分钟；检测器UV220/210纳米，得到两个产品。较短保留时间(4.342分钟)的化合物为79-10a，叔丁基(1R，5S)-3-((R或S)-6,8-二氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(黄色固体，100毫克，回收率33％)；较长保留时间(7.54分钟)的化合物为79-10b，叔丁基(1R，5S)-3-((S或R)-6,8-二氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(黄色固体，105毫克，回收率35％)。
步骤12：
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物79-10a(100毫克)的二氯甲烷(4.0毫升)溶液中滴加三氟乙酸(1.00毫升)。混合物在25摄氏度条件下反应0.5小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用5％→35％的乙腈/水(0.5％甲酸)流动相进行洗脱；检测器：254/220纳米；得到化合物79a(白色固体，30毫克，产率52％)。化合物79b(白色固体，20毫克，产率33％)可以通过相同的方法得到。
化合物79a：MS(ESI,m/z):549.20/551.20[M+H]
+；
1HNMR(300MHz,DMSO-d
6)δ9.95(s,1H),7.86(s,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.44–7.38(m,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.22–7.10(m,2H),6.94(d,J＝2.4Hz,1H),4.26–4.19(m,2H),4.14–4.08(m,2H),3.89–3.84(m,2H),3.50–3.43(m,4H),3.16–3.09(m,1H),2.12(s,6H),1.74–1.62(m,4H)。
化合物79b：MS(ESI,m/z):549.20/551.20[M+H]
+；
1HNMR(300MHz,DMSO-d
6)δ9.95(s,1H),7.86(s,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.44–7.38(m,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.22–7.10(m,2H),6.94(d,J＝2.4Hz,1H),4.26–4.19(m,2H),4.14–4.08(m,2H),3.89–3.84(m,2H),3.50–3.43(m,4H),3.16–3.09(m,1H),2.12(s,6H),1.74–1.62(m,4H)。
实施例17(合成方法XV)
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶基[2,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚80
合成路线如下所示：
步骤1：
在零摄氏度氮气保护搅拌条件下，向2,5,6-三氯烟酸(19.5克，81.81毫摩尔，1.0当量)的甲醇(190.0毫升)溶液中滴加二氯亚砜(19.47克，163.62毫摩尔，2.0当量)。滴加结束后，将混合物加热至60摄氏度，并在此温度下反应16小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，混合物冷却至室温，旋干得化合物80-1粗产品(白色固体，20.5克，产率99％)。该粗产品直接用于下一步，不需要进一步的纯化。MS(ESI,m/z):240.0/242.0[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ8.28(s,1H), 3.98(s,3H)。
步骤2：
在零摄氏度氮气保护搅拌条件下，向80-1(12克，47.41毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃(120毫升)溶液中加入水(120毫升)和甲硫醇钠(3.32克，47.41毫摩尔，1.00当量)。混合物在25摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，向反应液中加入水(500毫升)稀释，用乙酸乙酯(500毫升x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→60％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物80-2(白色固体，12克，产率91％)。MS(ESI,m/z):252.0/254.0[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ8.06(s,1H),3.95(s,3H),2.62(s,3H)。
步骤3：
在25摄氏度搅拌条件下，向80-2(12克，45.22毫摩尔，1.0当量)的N-甲基吡咯烷酮(120毫升)溶液中加入4-甲氧基苄胺(9.19克，67.82毫摩尔，1.5当量)和N,N-二异丙基乙胺(12.30克，90.44毫摩尔，2.0当量)。混合物在90摄氏度条件下反应16小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至室温。反应液通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在50分钟内用5％→95％的乙腈/水(10毫摩尔/升的碳酸氢铵)进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物80-3(白色固体，11.1克，产率70％)。MS(ESI,m/z):353.1/355.1[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ8.44–8.26(m,1H),7.93(s,1H),7.30–7.25(m,2H),6.90–6.85(m,2H),4.72(d,J＝5.6Hz,2H),3.86(s,3H),3.82(s,3H),2.49(s,3H)。
步骤4：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向80-3(11克，29.62毫摩尔，1.0当量)的三氟乙酸(110毫升)溶液中加入苯甲醚(32.03克，296.62毫摩尔，10.0当量)。混合物在80摄氏度条件下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→20％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物80-4(白色固体，6.5克，产率94％)。MS(ESI,m/z):233.1/235.1[M+H]
+。
步骤5：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向80-4(3.0克，12.25毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃(30毫升)溶液中加入三氯乙酰异氰酸酯(2.31克，12.25毫摩尔，1.0当量)。反应液在该温度下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液浓缩得到粗产品。在25摄氏度搅拌下，向上述粗产品中加入氨甲醇溶液(7摩尔/升，50毫升)。混合液在25摄氏度条件下反应1小时。反应过程通过液质监控。反应结束后，向反应液中加入500毫升水稀释，并用乙酸乙酯(500毫升x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→20％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物80-5(白色固体，3克，产率95％)。MS(ESI,m/z):244.1/246.1[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ8.04(s,1H),2.56(s,3H)。
步骤6：
在零摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物80-5(3克，11.70毫摩尔，1.0当量)的三氯氧磷(300毫升)溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(7.5毫升)，滴加时间不低于10分钟。滴加完毕后，反应液加热至90摄氏度，并在此温度下反应16小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至25摄氏度，减压浓缩。加入二氯甲烷(300毫升)，浓缩除去残留的三氯氧磷，重复三次该操作得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→20％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物80-6(白色固体，3.1克，产率94％)。MS(ESI,m/z):280.0/282.0 [M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ8.30(s,1H),2.77(s,3H)。
步骤7：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物80-6(3.1克，11.05毫摩尔，1.0当量)的1,4-二氧六环(30毫升)溶液中加入三乙胺(3.35克，11.05毫摩尔，3.0当量)和(1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2.35克，11.05毫摩尔，1.0当量)。混合物在25摄氏度条件下反应16小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→20％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物80-7(白色固体，4.0克，产率78％)。MS(ESI,m/z):456.2/458.2[M+H]
+。
步骤8：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物80-7(2.0克，4.16毫摩尔，1.0当量)的N-甲基吡咯烷酮(20毫升)溶液中加入3-(二甲氨基)氮杂环丁烷双盐酸盐(660毫克，6.57毫摩尔，1.5当量)和N,N-二异丙基乙胺(2.27克，17.56毫摩尔，4.0当量)。混合物在60摄氏度条件下反应16小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至25摄氏度，反应液通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在50分钟内用5％→95％的乙腈/水(10毫摩尔/升的碳酸氢铵)流动相进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物80-8(白色固体，2.20克，产率98％)。MS(ESI,m/z):520.2/522.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ8.03(s,1H),4.26–4.15(m,4H),4.12–4.06(m,2H),3.88–3.83(m,2H),3.50–3.44(m,2H),3.16–3.08(m,1H),2.56(s,3H),2.12(s,6H),1.81–1.75(m,2H),1.71–1.65(m,2H),1.46(s,9H)。
步骤9：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物80-8(1.40克，2.56毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(15毫升)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(1.32克，7.66毫摩尔，3.0当量)。混合物在此温度下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。在零摄氏度氮气保护搅拌条件下，将上述粗产品溶解在四氢呋喃(10毫升)中并加入水(10毫升)和氢氧化钠(0.51克，12.84毫摩尔，5.2当量)。反应液在60摄氏度条件下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至25摄氏度。将反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在30分钟内用5％→95％的乙腈/水(10毫摩尔/升的碳酸氢铵)流动相进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物80-9(白色固体，1.10克，产率85％)。MS(ESI,m/z):506.2/508.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ13.43(s,1H),7.79(s,1H),4.78–4.74(m,1H),4.47–4.40(m,2H),4.17–4.12(m,2H),4.09–4.03(m,3H),3.94–3.86(m,1H),3.32–3.24(m,2H),3.02(s,6H),1.80–1.55(m,4H),1.45(s,9H)。
步骤10：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物80-9(1.10克，2.18毫摩尔，1.0当量)的乙醇(8毫升)溶液中加入铁粉(0.36克，6.54毫摩尔，3.0当量)，水(1.6毫升)和氯化铵(0.58克，10.90毫摩尔，5.0当量)。混合物在该温度下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液过滤浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→12％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物80-10(白色固体，700毫克，产率69％)。MS(ESI,m/z):490.3/492.3[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.09(s,1H),7.89(s,1H),4.16–4.03(m,6H),3.82–3.79(m,2H),3.41–3.36(m,2H),3.15–3.07(m,1H),2.11(s,6H),1.80–1.76(m,2H),1.70–1.66(m,2H),1.44(s,9H)。
步骤11：
在零摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物80-10(350毫克，0.71毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(4.00毫升)溶液中加入三氟甲磺酸酐(302.28毫克，1.07毫摩尔，1.5当量)和N,N-二异丙基乙胺(277毫克，2.14毫摩尔，3.0当量)。混合物在该温度下反应0.5小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物80-11(白色固体，170毫克，产率36％)。MS(ESI,m/z):622.1/624.1[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.53(s,1H),4.34–4.30(m,2H),4.19–4.11(m,4H),3.92–3.88(m,2H),3.56–3.52(m,2H),3.21–3.16(m,1H),2.16(s,6H),1.81–1.77(m,2H),1.68–1.65(m,2H),1.46(s,9H)。
步骤12：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物80-11(170毫克，0.26毫摩尔，1.0当量)的乙二醇二甲醚(1.50毫升)溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-2-酚(105毫克，0.39毫摩尔，1.5当量)，水(0.30毫升)，碳酸钠(55.03毫克，0.519毫摩尔，2.00当量)和四(三苯基膦)钯(30毫克，0.03毫摩尔，0.1当量)。混合物在氮气氛围85摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→12％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物80-12(黄色固体，40毫克，产率24％)。MS(ESI,m/z):616.3/618.3[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ8.04(s,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.40–7.33(m,3H),7.22–7.17(m,2H),4.46–4.05(m,8H),3.67–3.56(m,2H),3.30–3.21(m,1H),2.26(s,6H),2.00–1.93(m,2H),1.86–1.79(m,2H),1.55(s,9H)。
步骤13：
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物80-12(40毫克，0.06毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(3.00毫升)溶液中滴加三氟乙酸(1.00毫升)。反应液在该温度下反应0.5小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用5％→95％的乙腈/水(10毫摩尔/升的碳酸氢铵)流动相进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物80(黄色固体，10毫克，产率31％)。MS(ESI,m/z):516.2/518.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CD
3OD)δ8.39(s,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.51–7.45(m,2H),7.33–7.26(m,2H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),4.57–4.51(m,2H),4.36–4.29(m,2H),4.12–4.07(m,2H),3.71–3.66(m,4H),3.35–3.29(m,1H),2.33(s,6H),1.94–1.92(m,4H)。
实施例18
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氟-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶基[2,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚81
化合物81参照实施例17(合成方法XV)合成得到。化合物81(黄色固体)。MS(ESI,m/z):500.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.68–7.56(m,4H),7.38–7.33(m,1H),7.26–7.19(m,2H),4.27–4.17(m,4H),4.05–3.99(m,2H),3.67–3.64(m,2H),3.59–3.54(m,2H),3.20–3.12(m,1H),2.21(s,6H),1.82–1.81(m,4H)；
19F NMR(282MHz,CDCl
3)δ-127.79。
实施例19(合成方法XVI)
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(3-(二甲氨基)丙氧基)-8-氟吡啶[4,3- d]嘧啶-7-基)萘-2-酚82
合成路线如下所示：
步骤1：
在零摄氏度搅拌条件下，向3-二甲氨基-1-丙醇(193毫克，1.77毫摩尔，2.0当量)的四氢呋喃(8毫升)溶液中加入钠氢(60％矿物油混合物，106毫克，2.66毫摩尔，3.0当量)。混合物在该温度下反应30分钟。向混合物中加入78-6(400毫克，0.89毫摩尔，1.0当量)，继续反应1个小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液浓缩，加入50毫升冰水稀释，加入乙酸乙酯(40毫升x3)萃取，合并后有机相用100毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产物。粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用5％→95％的甲醇/水(0.1％氨水)流动相进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；浓缩得到化合物82-1。MS(ESI,m/z):495.2/497.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ8.75(s,1H),4.56–4.38(m,6H),3.70–3.64(m,2H),2.56(t,J＝7.4Hz,2H), 2.33(s,6H),2.12–1.96(m,4H),1.77–1.72(m,2H),1.54(s,9H)。
步骤2：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物82-1(150毫克，0.29毫摩尔，1.0当量)的1,4-二氧六环/水(5/1，4毫升)溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-2-酚(118毫克，0.43毫摩尔，1.5当量)，碳酸铯(197毫克，0.58毫摩尔，2.0当量)和四(三苯基膦)钯(35毫克，0.03毫摩尔，0.1当量)。混合物在氮气氛围100摄氏度条件下反应4小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至25摄氏度，减压浓缩得到粗产品。粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用40％→90％的甲醇/水(0.1％碳酸氢铵)流动相进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物82-2(黄色固体，150毫克,产率82％)。MS(ESI,m/z):603.4[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.96(s,1H),7.67–7.62(m,2H),7.39–7.35(m,1H),7.25–7.19(m,3H),4.54–4.46(m,4H),4.39–4.30(m,4H),3.66–3.57(m,2H),2.68–2.64(m,2H),2.37(s,6H),2.14–2.08(m,2H),1.93–1.89(m,2H),1.73–1.68(m,2H),1.52(s,9H)。
步骤3：
在零摄氏度搅拌条件下，向化合物82-2(97毫克，0.15毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(3毫升)溶液中滴加三氟乙酸(1毫升)。反应液在25摄氏度条件下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过高效液相色谱纯化，纯化条件：XBridge Prep C18OBD Column，19x 150毫米，5微米；流动相A：水(10毫摩尔/升碳酸氢铵)，流动相B：乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在2分钟内用5％B相洗脱，然后在2.5分钟内用5％→21％B相梯度洗脱，最后在8.5分钟内用21％→38％B相洗脱；检测波长：UV220纳米；保留时间：8.03分钟，得到化合物82(黄色固体，27毫克，产率35％)。MS(ESI,m/z):503.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.00(s,1H),9.17(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.46–7.42(m, 1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.27–7.22(m,2H),4.49–4.45(m,2H),4.39(t,J＝6.6Hz,2H),3.65–3.59(m,4H),2.41(t,J＝7.1Hz,2H),2.19(s,6H),1.93–1.86(m,2H),1.68–1.64(m,4H)；
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-139.75。
实施例20(合成方法XVII)
4-((S或R)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟喹啉-7-基)萘-2-酚83a；4-((R或S)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟喹啉-7-基)萘-2-酚83b
合成路线如下所示：
步骤1：
在25摄氏度搅拌条件下，向3-溴-2-氟苯胺(10.0克，50.00毫摩尔，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(100毫升)溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(7.03克，50.00毫摩尔，1.0当量)。混合物在该温度下反应16小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，加入200毫升水稀释，用乙酸乙酯(100毫升x 3)萃取，合并有机相，有机相用100毫升饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→20％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物83-1(红色固体，6.18克，产率52％)。MS(ESI,m/z):223.9/225.9[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.06–7.03(m,1H),6.69–6.65(m,1H)。
步骤2：
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物83-1(2克，8.47毫摩尔，1.0当量)的甲苯(20毫升)中加入丙二酸环(亚)异丙酯(2.57克，16.94毫摩尔，2.0当量)。混合物在90摄氏度条件下反应3小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至25摄氏度，加入30毫升甲苯稀释，过滤，滤饼用甲苯(10毫升x 3)洗涤，滤饼干燥得到化合物83-2(白色固体，2.1克，产率75％)。MS(ESI,m/z):309.9/312.0[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.72(s,1H),10.21(s,1H),8.04–8.00(m,1H),7.50–7.47(m,1H),3.48(s,2H)。
步骤3：
在25摄氏度搅拌条件下，向100毫升单口瓶中加入83-2(2.5克，7.65毫摩尔，1.0当量)和多聚磷酸(2.40克，20.66毫摩尔，2.7当量)。混合物在150摄氏度条件下反应6小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，混合物冷却至25摄氏度，加入100毫升水稀释，过滤，滤饼用水(50毫升x 3)洗涤，滤饼干燥得到化合物83-3粗产品(红色固体，2.4克，产率96％)。该粗产品直接用于下一步，不需要进一步的纯化。MS(ESI,m/z):291.9/293.9[M+H]
+。
步骤4：
在零摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物83-3(2.8克，9.09毫摩尔，1.0当量)的三氯氧磷(42.0毫升)溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(4.2毫升)，滴加时间不低于5分钟。滴加完毕后，反应液加热至90摄氏度，并在此温度下反应5小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至25摄氏度，减压浓缩。加入二氯甲烷(30毫升)，浓缩除去残留的三氯氧磷，重复三次该操作得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→30％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物83-4(黄色固体，1.3克，产率41％)。MS(ESI,m/z):327.9/329.9[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.15(d,J＝1.9Hz,1H),7.62(s,1H)。
步骤5：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物83-4(1克，2.88毫摩尔，1.0当量)的N-甲基吡咯烷酮(8毫升)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.18克，8.67毫摩尔，3.0当量)和(1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(709毫克，3.17毫摩尔，1.1当量)。混合物在25摄氏度条件下反应12小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在30分钟内用5％→95％的甲醇/水(0.1％氨水)流动相进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物83-5(白色固体，341.6毫克,产率22％)。MS(ESI,m/z):504.0/506.0[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.91(d,J＝2.0Hz,1H),6.90(s,1H),4.48–4.38(m,2H),3.37–3.32(m,2H),3.18–3.10(m,2H),2.13–2.12(m,4H),1.50(s,9H)。
步骤6：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物83-5(340毫克，0.64毫摩尔，1.0当量)的N-甲基吡咯烷酮(3毫升)溶液中加入3-二甲氨基氮杂环丁烷二盐酸盐(175毫克，0.96毫摩尔，1.5当量)和N,N-二异丙基乙胺(435毫克，3.20毫摩尔，5.0当量)。混合物在60摄氏度条件下反应12小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至25摄氏度，直接通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在30分钟内用5％→95％的甲醇/水(0.1％碳酸氢铵)进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物83-6粗产品，所得粗产品再通过制备级硅胶薄层层析法进行纯化(展开剂体系：二氯甲烷/甲醇＝19/1)，得到化合物83-6(白色固体，230毫克，产率60％)。MS(ESI,m/z):568.2/570.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.74(d,J＝1.9Hz,1H),6.03(s,1H),4.43–4.32(m,2H),4.24–4.19(m,2H),4.05–4.01(m,2H),3.33–3.26(m,2H),3.17–3.09(m,2H),2.92–2.86(m,1H),2.27(s,6H),2.18–2.07(s,4H),1.49(s,9H)。
步骤7：
在25摄氏度氮气保护条件下，向50毫升史莱克管中依次加入化合物83-6(247毫克，0.41毫摩尔，1.0当量)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-2-酚(176毫克，0.62毫摩尔，1.5当量)，1,4-二氧六环(5毫升)，水(1毫升)，碳酸钾(120.01毫克，0.825毫摩尔，2.00当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(35毫克，0.04毫摩尔，0.1当量)。混合物在氮气氛围下80摄氏度反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在30分钟内用5％→95％的甲醇/水(0.1％碳酸氢铵)流动相进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物83-7(二个立体异构体混合物，白色固体，130毫克，产率47％)。MS(ESI,m/z):632.2/634.3[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.83(d,J＝1.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.45–7.36(m,2H),7.28–7.27(m,1H),7.24–7.19(m,1H),7.10(d,J＝2.5Hz,1H),6.10(s,1H),4.48–4.38(m,2H),4.32–4.20(m,2H),4.07–4.02(m,2H),3.39–3.18(m,5H),2.24(s,6H),2.22–2.10(m,4H),1.53(s,9H)。
步骤8：
对步骤7中得到的化合物83-7(130毫克)进行手性拆分，拆分条件为：手性柱NB-Lux 5μm i-Cellulose-5,2.12x 25厘米,5微米；流动相A:正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.5％2摩尔/升的氨甲醇溶液),流动相B:乙醇；流速:20毫升/分钟；梯度:在40分钟内用8％B相洗脱；检测器:220纳米；得到两个产品。较短保留时间(16.81分钟)的化合物为83-7a，叔丁基(1R，5S)-3-((S或R)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(白色固体，50毫克，回收率39％)；较长保留时间(25.09分钟)的化合物为83-7b，叔丁基(1R，5S)-3-((R或S)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(白色固体，46毫克，回收率35％)。
步骤9：
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物83-7a(51毫克，0.08毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(3毫升)溶液中滴加三氟乙酸(1毫升)。反应液在该温度下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用5％→95％的甲醇/水(0.1％碳酸氢铵)流动相进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物83a(白色固体，13.6毫克，产率33％)。化合物83b(白色固体，15.6毫克，产率41％)可以通过相同方法得到。
化合物83a：MS(ESI,m/z):532.2/534.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.97(s,1H),7.80–7.78(m,2H),7.45–7.40(m,1H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.22–7.18(m,2H),7.04(d,J＝2.4Hz, 1H),6.22(s,1H),4.14–4.10(m,2H),3.89–3.84(m,2H),3.54–3.51(m,2H),3.26–3.22(m,2H),3.21–3.15(m,1H),2.99–2.94(m,2H),2.12(s,6H),2.03–1.99(m,2H),1.82–1.78(m,2H)；
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-122.02。化合物83a的手性分析条件为：CHIRALPAK IC-3，4.6x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：4.198分钟；ee>99％。
化合物83b：MS(ESI,m/z):532.3/534.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.97(s,1H),7.80–7.78(m,2H),7.45–7.40(m,1H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.22–7.18(m,2H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),6.22(s,1H),4.14–4.10(m,2H),3.89–3.84(m,2H),3.54–3.51(m,2H),3.26–3.22(m,2H),3.21–3.15(m,1H),2.99–2.94(m,2H),2.12(s,6H),2.03–1.99(m,2H),1.82–1.78(m,2H)；
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-122.02。化合物83b的手性分析条件为：CHIRALPAK IC-3，4.6x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：5.084分钟；ee>99％。
实施例21(合成方法XVIII)
(S或R)-N-(2-((6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)(甲基)氨基)乙基)乙酰胺84
步骤1：
在25摄氏度搅拌条件下，向50毫升单口瓶中加入醋酸(8毫克，0.14毫摩尔，1.2当量)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(53毫克，0.14毫摩尔，1.2当量)和N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)。混合物在该温度下反应0.5小时，然后向反应液中加入15a(60毫克，0.12毫摩尔，1.0当量)和N,N-二异丙基丙酰胺(45毫克，0.34毫摩尔，3.0当量)。反应液在25摄氏度条件下继 续反应2小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液通过反应色谱柱(C18)进行纯化，在20分钟内，用5％→95％的甲醇/水(0.1％氨水)流动相进行洗脱，检测器：UV 254/220纳米。得到化合物84(白色固体，7.6毫克，产率12％)。MS(ESI,m/z):537.2/539.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.97(s,1H),8.47–8.39(m,1H),8.15–8.14(m,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.45–7.41(m,1H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),7.24–7.17(m,2H),7.03–7.02(m,1H),4.11–4.06(m,2H),3.87–3.83(m,2H),3.73–3.61(m,2H),3.59–3.53(m,2H),3.14–3.07(m,1H),3.04(s,1.5H),2.89(s,1.5H),2.11(s,6H),1.99(d,J＝6.9Hz,3H)；
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-124.11。
实施例22(合成方法XIX)
(1R，5S)-3-((S或R)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲脒双甲酸盐85
步骤1：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向25毫升史莱克管中加入5a(50毫克，0.09毫摩尔，1.0当量),1,2,4-三唑-1-羧酰亚胺(104毫克，0.89毫摩尔，10.0当量)，N,N-二异丙基乙胺(175毫克，1.34毫摩尔，10.0当量)和N-甲基吡咯烷酮(2.0毫升)。混合物在氮气氛围70摄氏度条件下反应24小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液冷却至25摄氏度，反应液直接通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用20％→70％的乙腈/水(0.1％甲酸)流动相进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物85(白色固体，25毫克，产率39％)。MS(ESI,m/z):575.2/577.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ8.46–8.32(m,5H),7.81–7.77(m,2H),7.45–7.41(m,1H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.23–7.20(m,2H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),4.54–4.51(m,2H),4.33–4.28(m,2H),4.13–4.09(m,2H),3.89–3.85(m,2H),3.62–3.57(m,2H),3.16–3.10(m,1H),2.12(s,6H),1.95–1.89 (m,4H)；
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-123.46。
实施例23(合成方法XX)
4-((S或R)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-4-((1R，5S)-8-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚86
步骤1：
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物5a(30毫克，0.05毫摩尔，1.0当量)的甲醇(1.5毫升)溶液中依次加入醋酸(3毫克，0.06毫摩尔，1.0当量)，氰基硼氢化钠(5毫克，0.08毫摩尔，1.5当量)和甲醛水溶液(37％，5毫克，0.06毫摩尔，1.2当量)。混合物在25摄氏度条件下反应1.5小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用5％→95％(甲醇：乙腈＝1:1)/水(0.1％碳酸氢铵)的流动相进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物86(白色固体，15毫克，产率50％)。MS(ESI,m/z):547.2/549.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CD
3OD)δ7.79(d,J＝1.7Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.44–7.39(m,1H),7.28–7.17(m,3H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),4.43–4.37(m,2H),4.30–4.24(m,2H),4.06–4.01(m,2H),3.64–3.8(m,2H),3.35–3.34(m,2H),3.30–3.22(m,1H),2.40(s,3H),2.26(s,6H),2.12–2.05(m,2H),1.84–1.78(m,2H)；
19F NMR(282MHz,CD
3OD)δ-124.91。
实施例24(合成方法XXI)
4-((S或R)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-4-((1R，5S)-8-(1-亚氨基乙基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚三氟乙酸盐87
合成路线如下所示：
步骤1：
在25摄氏度搅拌条件下，向乙基乙酰亚胺盐酸盐(2克，15.38毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(25毫升)溶液中加入4-二甲胺基吡啶(188毫克，1.54毫摩尔，0.1当量)和吡啶(5.47克，69.19毫摩尔，4.5当量)。然后向反应液中缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(11.74克，53.81毫摩尔，3.5当量)的二氯甲烷(20毫升)溶液，滴加时间不低于20分钟。滴加结束后，反应液在25摄氏度下反应16小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液浓缩得到粗产品。粗产品用20毫升二氯甲烷溶解，过滤，浓缩得到化合物87-1粗产品(棕色油状，1.96克，产率45％)。MS(ESI,m/z):188.1[M+H]
+。
步骤2：
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物5a(48毫克，0.09毫摩尔，1.0当量)的甲醇(1.5毫升)溶液中加入87-1(169毫克，0.90毫摩尔，10.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(58毫克，0.45毫摩尔，5.0当量)。反应液在60摄氏度条件下反应16小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用5％→95％的(甲醇：乙腈＝1：1)/水(0.1％碳酸氢铵)流动相进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物87-2(白色固体，40毫克，产率65％)。MS(ESI,m/z):674.3/676.2[M+H]
+。
步骤3：
在零摄氏度搅拌条件下，向87-2(40毫克，0.06毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(3毫升)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(1毫升)。反应液在25摄氏度条件下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品用制备级高效液相色谱纯化。制备条件：XSelect CSH Prep C18 OBD Column,19x 250毫米,5微米；流动相A：水(0.1％甲酸)；流动相B:乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内用5％→24％流动相B梯度洗脱7分钟；检测器UV225纳米；得到产品87(白色固体，26毫克，产率67％)。MS(ESI,m/z):574.2/576.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CD
3OD)δ7.82(d,J＝1.7Hz,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.46–7.40(m,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.25–7.18(m,2H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),4.72–4.52(m,4H),4.40–4.33(m,2H),4.18–4.12(m,2H),3.80–3.68(m,2H),3.60–3.52(m,1H),2.48–2.44(m,9H),2.17–2.11(m,4H)；
19F NMR(282MHz,CD
3OD)δ-76.90,-124.43。
实施例25(合成方法XXII)
4,4'-((S或R)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-2,7-二基)双(萘-2-酚)盐酸盐88a；4,4'-((R或S)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-2,7-二基)双(萘-2-酚)88b
合成路线如下所示：
步骤1：
对实施例7中得到的化合物67-4(200毫克)进行手性拆分，拆分条件为：手性柱NB_Lux 5μm i-Cellulose-5,2.12x 25厘米,5微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.5％2摩尔/升氨甲醇溶液)，流动相B:乙醇；流速：20毫升/分钟；用10％流动相B洗脱12分钟；检测器UV225纳米；得到两个化合物。较短保留时间(6.86分钟)的化合物为67-4a，叔丁基(1R，5S)-3-((S或R)-6-氯-8-氟-2,7-双(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(黄色固体，80毫克，回收率40％)；较长保留时间(9.107分钟)的化合物为67-4b，叔丁基(1R，5S)-3-((R或S)-6-氯-8-氟-2,7-双(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(黄色固体，88毫克，回收率44％)。
步骤2：
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物67-4a(30毫克，0.04毫摩尔，1.0当量)的甲醇(1毫升)溶液中滴加盐酸的1,4-二氧六环溶液(4摩尔/升，1毫升)。反应液在室温下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用5％→40％的乙腈/水(0.1％盐酸)流动相进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物88a(黄色固体，10毫克，产率41％)。化合物88b(黄色固体，10毫克，产率41％)可以用以上相同的方法得到。
化合物88a：MS(ESI,m/z):577.2/579.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ10.21–9.83(m,2H),8.70(d,J＝8.6Hz,1H),8.27(s,1H),8.10(d,J＝1.7Hz,1H),7.85–7.76(m,3H),7.49–7.40(m,2H),7.33–7.22(m,5H),7.14(d,J＝2.4Hz,1H),4.55–4.42(m,2H),3.72–3.51(m,4H),1.78–1.68(m,4H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-120.77。化合物88a的手性分析条件为：CHIRALPAK ID-3，4.6x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在8.5分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：4.033分钟；ee>99％。
化合物88b：MS(ESI,m/z):577.2/579.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ10.06(s,1H),9.93(s,1H),8.70(d,J＝8.6Hz,1H),8.10(d,J＝1.6Hz,1H),7.85–7.76(m,3H),7.49–7.40(m,2H),7.33–7.22(m,5H),7.15(d,J＝2.3Hz,1H),4.56–4.43(m,2H),3.73–3.58(m,4H),1.80–1.67(m,4H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-120.76。化合物88b的手性分析条件为：CHIRALPAK ID-3，4.6x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝3/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在8.5分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：6.515分钟；ee>99％。
实施例26(合成方法XXIII)
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(3-(二甲氨基)丙氧基)-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-酚143
合成路线如下所示：
步骤1
在20摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物40-3(124毫克，0.19毫摩尔，1.0当量)的乙醇(10毫升)溶液中加入无水钯碳(10％钯含量，124毫克)。反应液在氢气氛围80摄氏度条件下反应2.5小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至20摄氏度，硅藻土过滤，滤饼用乙醇(10毫升x 3)洗涤，浓缩得到粗产品。所得粗产品通过制备级硅胶薄层层析法进行纯化(展开剂体系：二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到化合物143-1(黄色固体，68毫克，产率55％)。MS(ESI,m/z):602.4[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.44–7.39(m,1H),7.26–7.13(m,4H),4.53(d,J＝6.4Hz,2H),4.45–4.31(m,4H),3.61–3.51(m,2H),2.67(t,J＝7.8Hz,2H),2.37(s,6H),2.17–2.07(m,2H),1.98–1.80(m,4H),1.54(s,9H)。
步骤2
在20摄氏度搅拌条件下，向化合物143-1(18毫克，0.03毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(3毫升)溶液中滴加三氟乙酸(1毫升)。反应液在该温度下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱(C18柱)进行纯化，在30分钟内用5％→95％的乙腈/水(0.1％碳酸氢铵)流动相进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物143(白色固体，3.5毫克，产率22％)。MS(ESI,m/z):502.4[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.98(s,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.47–7.39(m,2H),7.28–7.21(m,3H),7.10(d,J＝2.4Hz,1H),4.39–4.26(m,4H),3.56–3.43(m,4H),2.38(t,J＝7.1Hz,2H),2.16(s,6H),1.93–1.84(m,2H),1.74–1.66(m,4H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-128.02。
实施例27
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚三三氟乙酸盐
化合物144参照实施例26(合成方法XXIII)合成得到。化合物144(黄色固体)：MS(ESI,m/z):514.3[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CD
3OD)δ7.97(d,J＝8.7Hz,1H),7.80–7.76(m,1H),7.49–7.42(m,3H),7.28(d,J＝2.5Hz,1H),7.27–7.21(m,1H),7.13(d,J＝2.5Hz,1H),4.98–4.91(m,1H),4.82–4.67(m,3H),4.29–4.27(m,2H),3.93–3.84(m,3H),3.78–3.71(m,1H),3.30–3.23(m,1H),3.12(s,3H),2.48–2.39(m,1H),2.26–2.08(m,7H)；
19F NMR(282MHz,CD
3OD)δ-77.21,-129.15。
实施例28
(R或S)-1-氨基甲咪唑基-3-(6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1- 基)喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺双三氟乙酸盐145
化合物145参照实施例22(合成方法XIX)合成得到。化合物145(黄色固体)：MS(ESI,m/z):563.2/565.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ10.96(s,1H),10.11(s,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.76(s,1H),7.59–7.54(m,4H),7.48–7.38(m,3H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.26–7.20(m,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),4.85–4.72(m,4H),4.52–4.43(m,4H),4.33–4.26(m,1H),2.86(s,6H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-73.87,-122.62。
实施例29
(S或R)-3-(6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-1-羧甲酰胺双三氟乙酸盐146
化合物146参照实施例22(合成方法XIX)合成得到。化合物146(黄色固体)：MS(ESI,m/z):520.2/522.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ10.82(s,1H),10.10(s,1H),8.03(d,J＝1.5Hz,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.52–7.50(m,4H),7.48–7.42(m,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.26–7.20(m,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),4.95–4.84(m,1H),4.66–4.59(m,2H),4.51–4.38(m,6H),4.31–4.22(m,1H),2.86(s,6H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-73.83,-123.48。
实施例30(合成方法XXIV)
(S或R)4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-2-((3-(二甲氨基)丙基)硫代)-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-酚双盐酸盐147
合成路线如下所示：
步骤1
在25摄氏搅拌条件下，向化合物67-3a(150毫克，0.23毫摩尔，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)溶液中依次加入3-(二甲氨基)丙烷-1-硫醇(33毫克，0.27毫摩尔，1.2当量)和碳酸钾(64毫克，0.46毫摩尔，2.0当量)。混合物在25摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，向反应液中加入20毫升水，用乙酸乙酯(20毫升x 3)萃取，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过制备级硅胶薄层层析法进行纯化(展开剂体系：二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到化合物147-1(白色固体，97毫克，产率56％)。MS(ESI,m/z):696.2/698.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(d,J＝1.7Hz,1H),7.57(d,J＝2.4Hz,1H),7.53–7.47(m,1H),7.37–7.29(m,2H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),5.37(s,2H),4.44–4.39(m,4H),3.67–3.55(m,5H),3.25(t,J＝7.1Hz,2H),2.91–2.85(m,2H),2.55(s,6H),2.28–2.22(m,2H),2.04–1.99(m,2H),1.90–1.83(m,2H),1.55(s,9H)。
步骤2
在0摄氏度搅拌条件下，向化合物147-1(80毫克，0.11毫摩尔，1.0当量)的甲醇(2毫升)溶液中滴加盐酸的1,4-二氧六环溶液(4摩尔每升，2毫升)。反应液在25摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用5％→95％的乙腈/水(0.1％盐酸)流动相进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物147(淡黄色固体，33毫克，产率45％)。MS(ESI,m/z):552.2/554.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.61(s,1H),10.22–9.98(m,2H),9.76(s,1H),7.97(d,J＝1.6Hz,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.47–7.43(m,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.25–7.20(m,2H),7.12(d,J＝2.4Hz,1H),4.53–4.45(m,2H),4.19–4.17(m,2H),3.94(t,J＝13.8Hz,2H),3.22(t,J＝7.3Hz,2H),3.18–3.11(m,2H),2.71(d,J＝4.8Hz,6H),2.18–2.10(m,2H),2.02–1.91(m,4H)；
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-121.69。
实施例31(合成方法XXV)
4-((3-((S或R)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-2-基)氧基)丙基)(甲基)氨基)丁烷-1,2-二醇双三氟乙酸盐148
合成路线如下所示：
步骤1
在25摄氏搅拌条件下，向化合物3-(甲胺基)丙醇(3克，31.97毫摩尔，1.0当量)的乙腈(40毫升)溶液中依次加入4-氯-1-丁烯(3.66克，38.37毫摩尔，1.2当量)和碳酸钾(9.3克，63.95毫摩尔，2.0当量)。混合物在80摄氏度条件下反应4小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至25摄氏度，然后用布氏漏斗过滤，滤饼用二氯甲烷(50毫升x 3)洗涤，滤液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物148-1(淡黄色油，1.2克，产率26％)。MS(ESI,m/z):144.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ5.86–5.72(m,1H),5.11–5.01(m,2H),3.82–3.78(m,2H),2.64–2.60(m,2H),2.50–2.44(m,2H),2.31–2.22(m,5H),1.74–1.67(m,2H)。
步骤2
在0摄氏度氮气保护搅拌条件下，向67-3a(240毫克，0.36毫摩尔，1.0当量)和148-1(84毫克，0.56毫摩尔，1.5当量)的无水四氢呋喃(5毫升)溶液中滴加叔丁醇钾(1摩尔每升的四氢呋喃溶液，0.56毫升，0.56毫摩尔，1.5当量)。滴加完毕后，反应液在0摄氏度氮气保护条件下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，向反应液中加入10毫升水，用乙酸乙酯(10毫升x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物148-2(类白色固体，220毫克，产率82％)。MS(ESI,m/z):720.4/722.4[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(d,J＝1.7Hz,1H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.52–7.46(m,1H),7.38–7.30(m,2H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),5.86–5.72(m,1H),5.37–5.36(m,2H),5.13–5.02(m,2H),4.53(t,J＝6.4Hz,2H),4.47–4.39(m,4H),3.68–3.56(m,5H),2.83–2.64(m,4H),2.48–2.35(m,5H),2.22–2.14(m,2H),2.05–1.87(m,4H),1.55(s,9H)。
步骤3
在0摄氏度搅拌条件下，向化合物148-2(210毫克，0.27毫摩尔，1.0当量)的甲醇(3毫升)溶液中滴加盐酸的1,4-二氧六环溶液(4摩尔每升，3毫升)。反应液在25摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用5％→95％的乙腈/水(0.1％盐酸)流动相进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物148-3(黄色固体，150毫克，产率83％)。MS(ESI,m/z):576.4/578.4[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ10.46(s,1H),9.91–9.86(m,1H),9.64(s,1H),7.99(d,J＝1.6Hz,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.50–7.41(m,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.27–7.18(m,2H),7.10(d,J＝2.4Hz,1H),5.85–5.71(m,1H),5.21–5.09(m,2H),4.56–4.43(m,4H),4.19–4.16(m,2H),3.99–3.87(m,4H),3.32–3.07(m,4H),2.78(d,J＝4.8Hz,3H),2.29–2.18(m,2H),2.01–1.93(m,4H)。
步骤4
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物148-3(150毫克，0.25毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(4毫升)溶液中依次加入三乙胺(110毫克，1.00毫摩尔，4.0当量)和二碳酸二叔丁酯(71毫克，0.30毫摩尔，1.2当量)。反应液在25摄氏度条件下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物148-4(类白色固体，100毫克，产率60％)。MS(ESI,m/z):676.3/678.3[M+H]
+。
步骤5
在0摄氏度搅拌条件下，向148-4(200毫克，0.28毫摩尔，1.0当量)的丙酮(4毫升)溶液中依次加入水(1毫升)，二水合锇酸钾(11毫克，0.03毫摩尔，0.1当量)和N-甲基吗啉氧化物(52毫克，0.42毫摩尔，1.5当量)。反应液在25摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过液质监控。反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱(C18柱)进行纯化，在15分钟内用50％→95％的甲醇/水(0.1％甲酸)流动相进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物148-5(类白色固体，140毫克，产率63％)。MS(ESI,m/z):710.3/712.3[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ10.02(s,1H),8.00(d,J＝1.7Hz,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.48–7.42(m,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.25–7.22(m,2H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),4.84(s,2H),4.47–4.34(m,4H),4.29–4.26(m,2H),3.59(t,J＝11.8Hz,2H),3.49–3.43(m,1H),3.31–3.18(m,3H),2.48–2.34(m,3H),2.16(s,3H),1.93–1.72(m,6H),1.64–1.55(m,1H),1.48(s,9H),1.42–1.31(m,1H)。
步骤6
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物148-5(20毫克，0.02毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(1.5毫升)溶液中滴加三氟乙酸(0.5毫升)。滴加完毕后反应液在25摄氏度条件下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过高效液相制备纯化，制备条件为：色谱柱：XSelect CSH Prep C18 OBD，19x 150毫米，5微米；流动相A：水(0.05％三氟乙酸)，流动相B：乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：用1％B洗脱2分钟，然后在2.5分钟内用1％B至6％B梯度洗脱，最后在9.5分钟内用6％B至32％B梯度洗脱；检测器UV 254/220纳米；保留时间：9.03分钟。将所得馏分减压浓缩得到化合物148(黄色固体，14.6毫克，产率53％)。MS(ESI,m/z):610.2/612.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ10.10(s,1H),9.43(d,J＝9.6Hz,2H),9.22(s,1H),7.97(d,J＝1.7Hz,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.48–7.42(m,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.27–7.16(m,2H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),4.55–4.48(m,2H),4.45–4.40(m,2H),4.18–4.16(m,2H),3.82–3.76(m,2H),3.55–3.47(m,1H),3.38–3.10(m,6H),2.79(d,J＝1.7Hz,3H),2.19–2.08(m,2H),2.01–1.93(m,4H),1.89–1.79(m,1H),1.69–1.58(m,1H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-74.01,122.03。
实施例32(合成方法XXVI)
4-((R或S)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(3-(二甲氨基)丙氧基)-8-氟-6-甲基喹唑啉-7-基)萘-2-酚盐酸盐149a；4-((S或R)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(3-(二甲氨基)丙氧基)-8-氟-6-甲基喹唑啉-7-基)萘-2-酚双盐酸盐149b
合成路线如下所示：
步骤1
在25摄氏度氮气保护条件下，向250毫升三口瓶中依次加入化合物39-3(240毫克，0.37毫摩尔，1.0当量)，碳酸钾(108毫克，0.75毫摩尔，2.0当量)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(18毫克，0.03毫摩尔，0.1当量)，甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(33毫克，0.03毫摩尔，0.1当量)，1-4二氧六环(5毫升)和三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧三硼硼烷(186毫克，0.75毫摩尔，2.0当量)。混合物在氮气氛围下100摄氏度条件下反应2小时。反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至25摄氏度浓缩得到粗产品。所得粗产品通过制备级硅胶薄层层析法进行纯化(展开剂体系：乙酸乙酯/氨甲醇溶液(7摩尔每升)＝15/1)，得到化合物149-1(黄色固体,180毫克，产率77％)。MS(ESI,m/z):616.4[M+H]
+。
步骤2
通过制备级手性高压液相色谱法对步骤1中得到的化合物149-1(180毫克)进行手性拆分，拆分条件为：手性柱NB-Lux 5μm i-Cellulose-5,2.12x 25厘米,5微米；流动相A：正己烷(10毫摩尔/升氨甲醇溶液)，流动相B：乙醇；流速：18毫升/分钟；用50％流动相B洗脱20分钟；检测器UV220纳米；得到两个产品。较短保留时间(7.86分钟)的化合物为149-1a，叔丁基(1R，5S)-3-((R或S)-2-(3-(二甲氨基)丙氧基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(白色固体，72毫克，回收率40％)；较长保留时间(14.037分钟)的化合物为149-1b，叔丁基(1R，5S)-3-((S或R)-2-(3-(二甲氨基)丙氧基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(白色固体，70毫克，回收率40％)。
步骤3
在25摄氏度下，向化合物149-1a(70毫克，0.11毫摩尔，1.0当量)的甲醇(3毫升)溶液中滴加盐酸的1,4-二氧六环溶液(4摩尔每升，3毫升)，滴加完毕后反应液在该温度下继续搅拌反应1小时，反应过程通过液质监控。反应完全后，反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品通过反相快速色谱(C18柱)进行纯化，在30分钟内用5％→95％的乙腈/水流动相(0.1％盐酸)进行洗脱；检测器,UV 254纳米；得到化合物149a(白色固体，40.4毫克,产率62％)。化合物149b(白色固体，38.5毫克,产率56％)可以用以上相同的方法得到。
化合物149a：MS(ESI,m/z):516.4[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ10.71(s,1H),10.14(s,1H),9.77(s,1H),7.83–7.80(m,2H),7.47–7.41(m,1H),7.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.24–7.18(m,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.07–7.04(m,1H),4.58–4.46(m,4H),4.19–4.16(m,2H),4.02–3.92(m,2H),3.26–3.18(m,2H),2.77(d,J＝4.9Hz,6H),2.25–2.17(m,2H),2.06(s,3H),2.03–1.96(m,4H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-126.80。化合物149a的手性分析条件为：CHIRALPAK IC-3，4.6x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用40％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：2.457分钟；ee>99％。
化合物149b：MS(ESI,m/z):516.3[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ10.55(s,1H),10.22–9.99(m,2H),9.69(s,1H),7.83–7.80(m,2H),7.47–7.41(m,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.24–7.18(m,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.06–7.04(m,1H),4.56–4.45(m,4H),4.18–4.16(m,2H),3.98–3.90(m,2H),3.26–3.18(m,2H),2.77(d,J＝4.8Hz,6H),2.24–2.15(m,2H),2.06(s,3H),2.03–1.96(m,4H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-126.80。化合物149b的手性分析条件为：CHIRALPAK IC-3，4.6x50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用40％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：3.982分钟；ee>99％。
实施例33(合成方法XXVII)
1-(3-((4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟-7-((S或R)-3-羟基萘-1-基)喹唑啉-2-基)氧基)丙基)胍双甲酸盐150
合成路线如下所示：
在0摄氏度搅拌条件下，向67-3a(220毫克，0.34毫摩尔，1.0当量)和3-(二烯丙基氨基)丙醇(72毫克，0.46毫摩尔，1.3当量)的无水四氢呋喃(2毫升)溶液中滴加叔丁醇钾(1摩尔每升的四氢呋喃溶液，0.46毫升，0.46毫摩尔，1.3当量)。滴加完毕后，反应液在0摄氏度条件下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，向反应液中加入10毫升水，用乙酸乙酯(10毫升x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，用0％→5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物150-1(淡黄色固体，45毫克，产率42％)。MS(ESI,m/z):732.4/734.4[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(d,J＝1.7Hz,1H),7.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.49–7.44(m,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.30–7.28(m,1H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),5.92–5.82(m,2H),5.35–5.34(m,2H),5.21–5.12(m,4H),4.48(t,J＝6.7Hz,2H),4.43–4.36(m,4H),3.66–3.54(m,5H),3.18–3.12(m,4H),2.70–2.65(m,2H),2.06–1.98(m,4H),1.90–1.86(m,2H),1.53(s,9H)。
步骤2
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物150-1(180毫克，0.24毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(5毫升)溶液中加入1,3-二甲基-1,3-二嗪-2,4,6-三酮(115毫克，0.73毫摩尔，3.0当量)和四(三苯基膦)钯(28毫克，0.02毫摩尔，0.1当量)。反应液在氮气氛围25摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液浓缩得到粗产品。粗产品通过反相快速色谱(C18柱)进行纯化，在25分钟内用10％→95％的乙腈/水流动相(0.1％甲酸)进行洗脱；检测器,UV 254纳米；得到化合物150-2(橙色固体，82毫克,产率53％)。MS(ESI,m/z):652.4/654.4[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.02(d,J＝1.6Hz,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(d,J＝2.5Hz,1H),7.55–7.51(m,1H),7.37–7.33(m,1H),7.31–7.26(m,2H),5.38(s,2H),4.45–4.38(m,4H),4.28–4.26(m,2H),3.65–3.53(m,2H),3.46(s,3H),2.84(t,J＝7.1Hz,2H),1.98–1.91(m,2H),1.85–1.81(m,2H),1.74–1.71(m,2H),1.47(s,9H)。
步骤3
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向25毫升史莱克管中加入化合物150-2(57毫克，0.08毫摩尔，1.0当量),1,2,4-三唑-1-羧酰亚胺(64毫克，0.43毫摩尔，5.0当量)，N,N-二异丙基乙胺(135毫克，1.04毫摩尔，12.0当量)和N-甲基吡咯烷酮(1.0毫升)。混合物在氮气氛围25摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液直接通过反相色谱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用30％→95％的(甲醇/乙腈＝9/1)/水(0.2％甲酸)流动相进行洗脱；检测器：UV254纳米；得到化合物150-3橙色固体，50毫克，产率86％)。MS(ESI,m/z):694.3/696.3[M+H]
+。
步骤4
在0摄氏度搅拌条件下，向化合物150-3(50毫克，0.07毫摩尔，1.0当量)的甲醇(2毫升)溶液中滴加盐酸的1,4-二氧六环溶液(4摩尔每升，2毫升)。反应液在25摄氏度条件下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过高效液相制备纯化，制备条件为：色谱柱：XSelect CSH Prep C18 OBD，19x 150毫米，5微米；流动相A：水(0.1％甲酸)，流动相B：乙腈；流速：25毫升/分钟；梯度：在7分钟内用5％B至26％B梯度洗脱；检测器UV254/220纳米；保留时间：5.85分钟。将所得馏分减压浓缩得到化合物150(白色固体，32毫克，产率72％)。MS(ESI,m/z):550.3/552.3[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ8.58(s,1H),8.35(s,2H),7.95(d,J＝1.7Hz,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.65–7.58(m,4H),7.47–7.41(m,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.23–7.21(m,2H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),4.40–4.32(m,4H),3.60–3.53(m,4H),3.28–3.21(m,2H),2.01–1.92(m,2H),1.69–1.67(m,4H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-122.39。
实施例34(合成方法XXVIII)
4-((S或R)-4-((1R，6S或1S，6R)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-6-基)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂丁烷-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-酚双三氟乙酸盐151a；4-((S或R)-4-((1S，6R或1R，6S)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-6-基)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂丁烷-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-酚151b；4-((R或S)-4-((1R，6S或1S，6R)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-6-基)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂丁烷-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-酚151c；4-((R或S)-4-((1S，6R或1R，6S)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-6-基)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂丁烷-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-酚151d
合成路线如下所示：
步骤1
在零下40摄氏度氮气保护条件下，向二乙基锌(16克，122.89毫摩尔，8.0当量)的二氯甲烷(250毫升)溶液中缓慢滴加二碘甲烷(69.3克，245.79毫摩尔，16.0当量)的二氯甲烷(20毫升)溶液。滴加时间不少于30分钟。滴加结束后，反应液在氮气氛围零下40摄氏度条件下反应1小时。保持温度不变向反应液中滴加三氟乙酸(14.8克，122.89毫摩尔，8.0当量)的二氯甲烷(20毫升)溶液，滴加时间不低于20分钟。滴加结束后，反应液升温至零下15摄氏度并在该温度下反应1小 时，保持温度不变，向反应液中滴加N-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频那醇酯(5克，15.36毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(20毫升)溶液。滴加结束后，反应液在氮气氛围25摄氏度条件下反应16小时。将反应液体积减压浓缩至原来的四分之一，加入四氢呋喃(70毫升)，三乙胺(16克，153.62毫摩尔，10.0当量)，4-二甲氨基吡啶(493毫克，3.84毫摩尔，0.3当量)和二碳酸二叔丁酯(17.6克，76.81毫摩尔，5.0当量)。混合物在25摄氏度条件下反应3小时，反应过程通过薄层层析监控。反应结束后，向反应液中加入100毫升水，用乙酸乙酯(200毫升x 3)萃取，合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠(100毫升)，水(100毫升)和饱和食盐水(100毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→40％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物151-1(黄色固体，2.1克，产率40％)。MS(ESI,m/z):268.1[M+H-
tBu]
+；
1H NMR(300 MHz,CDCl
3)δ3.86(dd,J＝13.6,2.3 Hz,1H),3.52–3.41(m,2H),2.92–2.82(m,1H),2.13–2.04(m,1H),1.63–1.57(m,1H),1.46(s,9H),1.22–1.16(m,13H),0.93–0.88(m,1H),0.45–0.41(m,1H)。
步骤2
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物151-1(1克，2.94毫摩尔，1.0当量)的甲醇(5毫升)溶液中加入二氟氢化钾(1.6克，20.57毫摩尔，7.0当量)。混合物在60摄氏度条件下反应20小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至25摄氏度减压浓缩得到粗产品。将粗产品用20毫升乙腈溶解，过滤，滤饼用乙腈(5毫升x 3)洗涤，滤液浓缩得到的固体用正己烷/丙酮＝10/1(20毫升)混合溶液打浆，过滤得到化合物151-2(白色固体，500毫克，56％)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d
6)δ3.48–3.41(m,2H),3.12–3.04(m,1H),2.91–2.85(m,1H),1.80–1.71(m,1H),1.38–1.26(m,10H),0.62–0.55(m,1H),0.23(dd,J＝7.5,2.8 Hz,1H),-0.28(s,1H)；
19F NMR(377 MHz,DMSO-d
6)δ-146.64；
11B NMR(128 MHz,DMSO-d
6)δ3.95。
步骤3
在25摄氏度下，向化合物23-2(1.2克，2.93毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃(15毫升)溶液中加入盐酸的水溶液(4摩尔每升，3毫升)。反应液在80摄氏度条件下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至25摄氏度减压浓缩得到粗产品。粗产品通过反相快速色谱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用30％→70％的乙腈/水流动相(0.1％碳酸氢铵)进行洗脱；检测器：UV 254/220纳米；得到化合物151-3(黄色固体，1克,产率85％)。MS(ESI,m/z):375.0/377.0/379.0[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ11.80(s,1H),7.82(d,J＝1.8Hz,1H),4.18–4.15(m,2H),3.94–3.89(m,2H),3.20–3.12(m,1H),2.12(s,6H)。
步骤4
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物151-3(1.0克，2.53毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃/水(5/1，20毫升)溶液中加入67-2(1.0克，3.03毫摩尔，1.2当量)，磷酸钾(1.1克，5.06毫摩尔，2.0当量)和氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(209毫克，0.25毫摩尔，0.1当量)。所得混合物在60摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液冷却至25摄氏度，浓缩得到粗产品。所得粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→8％甲醇/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物151-4(黄色固体，1克，产率77％)。MS(ESI,m/z):483.2/485.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ11.18(s,1H),8.04(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(d,J＝2.4Hz,1H),7.51–7.46(m,1H),7.43–7.28(m,2H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),5.36(s,2H),4.44–4.35(m,2H),4.30–4.25(m,2H),3.57(s,3H),3.44–3.32(m,1H),2.31(s,6H)。
步骤5
在100摄氏度氮气保护条件下，向化合物151-4(600毫克，1.18毫摩尔，1.0当量)和三苯基膦(977毫克，3.54毫摩尔，3.0当量)的甲苯(60毫升)溶液中滴加三氯乙腈(269毫克，1.77毫摩 尔，1.5当量)。滴加完毕后，反应液在该温度下反应20分钟，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至25摄氏度，减压浓缩得到粗产品。粗产品通过反相快速色谱(C18柱)进行纯化，在15分钟内用10％→50％的乙腈/水流动相(0.1％甲酸)进行洗脱；检测器,UV 254/220纳米；得到化合物151-5(黄色固体，600毫克,产率96％)。MS(ESI,m/z):501.1/503.1[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ8.03(d,J＝1.7Hz,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.63–7.57(m,2H),7.37–7.29(m,2H),7.20(d,J＝2.5Hz,1H),5.36(s,2H),4.46–4.29(m,2H),4.25–4.15(m,2H),3.57(s,3H),3.40–3.28(m,1H),2.30(s,6H)。
步骤6
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物151-5(600毫克，0.35毫摩尔，1.0当量)的甲苯/水(10/1，10.0毫升)溶液中加入化合物151-2(136毫克，0.42毫摩尔，1.2当量)，碳酸铯(244毫克，0.71毫摩尔，2.0当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(27毫克，0.04毫摩尔，0.1当量)。混合物在氮气氛围110摄氏度条件下反应3小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至25摄氏度，浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→8％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物151-6(四个立体异构体混合物，黄色固体，310毫克，产率39％)。MS(ESI,m/z):662.4/664.3[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.98(d,J＝1.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(d,J＝2.4Hz,1H),7.50–7.45(m,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.32–7.27(m,1H),7.22–7.20(m,1H),5.35(s,2H),4.35–4.29(m,2H),4.18–4.07(m,3H),3.82–3.67(m,2H),3.57(s,3H),3.33–3.19(m,2H),2.31–2.14(m,7H),1.82–1.73(m,1H),1.52(s,9H),1.36–1.27(m,2H),1.03–0.99(m,1H)。
步骤7
通过制备级手性高效液相色谱法对步骤6所得化合物151-6(300毫克)进行手性拆分，拆分条件为：手性柱CHIRAL ART Cellulose-SB,2x 25厘米,5微米；流动相A：正己烷(10毫摩尔/升的氨甲醇溶液)，流动相B:异丙醇；流速：20毫升/分钟；在11分钟内用50％的流动相B梯度洗脱；检测 器UV 225/254纳米，得到二个产品。较短保留时间(5.37分钟)的化合物为151-6a(二个立体异构体混合物，黄色固体，145毫克，回收率48％)；较长保留时间(8.33分钟)的化合物为151-6b(二个立体异构体混合物，黄色固体，95毫克，回收率31％)。
步骤8
通过制备级手性高效液相色谱法对步骤7得到的化合物151-6a(140毫克)进行手性拆分，拆分条件为：手性柱CHIRALCEL AY-H,2x 25厘米,5微米；流动相A：正己烷(0.5％2摩尔/升的氨甲醇溶液)，流动相B:异丙醇/乙腈＝2/1；流速：20毫升/分钟；梯度：在13分钟内用30％的流动相B梯度洗脱；检测器UV 226/254纳米；得到两个产品。较短保留时间(3.7分钟)的化合物为151-6aa，叔丁基(1R，6S或1S，6R)-6-((S或R)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸酯(黄色固体，65毫克，回收率46％)；较长保留时间(6.8分钟)的化合物为151-6ab，叔丁基(1S，6R或1R，6S)-6-((S或R)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸酯(黄色固体，45毫克，回收率32％)。
步骤9
通过制备级手性高效液相色谱法对步骤7得到的化合物151-6b(95毫克)进行手性拆分，拆分条件为：手性柱CHIRALPAK IE,2x 25厘米,5微米；流动相A：正己烷(10毫摩尔/升的氨甲醇溶液)，流动相B:异丙醇/乙腈＝2/1；流速：20毫升/分钟；在18分钟内用10％的流动相B梯度洗脱；检测器UV 226/254纳米；得到两个产品。较短保留时间(6分钟)的化合物为151-6ba，叔丁基(1R，6S或1S，6R)-6-((R或S)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸酯(黄色固体，43毫克，回收率45％)；较长保留时间(8.5分钟)的化合物为151-6bb，叔丁基(1S，6R或1R，6S)-6-((R或S)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸酯(黄色固体，30毫克，回收率31％)。
步骤10
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物151-6aa(60毫克，0.09毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(4.0毫升)溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)和三乙基硅氢(50毫克，0.43毫摩尔，5.0当量)。反应液在25摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱(C18柱)进行纯化，在15分钟内用10％→50％的乙腈/水(0.5％三氟乙酸)流动相进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物151a(黄色固体，22毫克，产率33％)。化合物151b(黄色固体，9.8毫克，产率27％)，151c(黄色固体，11.4毫克，产率29％)和151d(黄色固体，12.6毫克，产率38％)也可通过相同方法得到。
化合物151a：MS(ESI,m/z):518.2/520.1[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ10.72(s,1H),10.09(s,1H),8.96(s,1H),8.65(s,1H),8.17(d,J＝1.5Hz,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.48–7.43(m,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.26–7.15(m,2H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),4.48–4.33(m,4H),4.27–4.21(m,1H),3.78–3.70(m,1H),3.42–3.34(m,1H),3.11–3.06(m,2H),2.85(s,6H),2.49–2.42(m,1H),2.38–2.26(m,1H),1.99–1.91(m,1H),1.52–1.47(m,1H),1.35–1.29(m,1H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-74.20,-123.24。
化合物151b：MS(ESI,m/z):518.2/520.1[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ10.03(s,1H),8.22(d,J＝1.5Hz,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.47–7.42(m,1H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.23–7.21(m,2H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),4.22–4.15(m,2H),3.97–3.92(m,2H),3.27–3.15(m,2H),3.10–3.05(m,1H),2.76–2.70(m,1H),2.64–2.56(m,1H),2.13(s,6H),2.10–1.91(m,2H),1.53–1.46(m,1H),1.32–1.28(m,1H),1.16–1.12(m,1H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-123.70。
化合物151c：MS(ESI,m/z):518.2/520.1[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ10.02(s,1H),8.22(d,J＝1.5Hz,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.47–7.41(m,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.26–7.18(m,2H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),4.22–4.16(m,2H),3.97–3.91(m,2H),3.29–3.15(m,2H),3.10–3.05(m,1H),2.76–2.70(m,1H),2.64–2.56(m,1H),2.13(s,6H),2.12–2.01(m,1H),1.99–1.90(m,1H),1.55–1.49(m,1H),1.31–1.24(m,1H),1.17–1.12(m,1H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-123.67。
化合物151d：MS(ESI,m/z):518.2/520.1[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ10.04(s,1H),8.22(d,J＝1.5Hz,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.47–7.41(m,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.23–7.21(m,2H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),4.21–4.16(m,2H),3.97–3.92(m,2H),3.27–3.14(m,2H),3.10–3.05(m,1H),2.76–2.70(m,1H),2.64–2.55(m,1H),2.13(s,6H),2.11–2.05(m,1H),2.01–1.93(m,1H),1.53–1.46(m,1H),1.32–1.27(m,1H),1.16–1.12(m,1H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-123.69。
实施例35
4-((S或R)-6-氯-8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-((1R，2R，5S，6S)-9,10-二氮三环[4.2.1.1
2,5]癸-9-基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚双盐酸盐152a；4-((R或S)-6-氯-8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-((1R，2R，5S，6S)-9,10-二氮三环[4.2.1.1
2,5]癸-9-基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚双盐酸盐152b
合成路线如下所示：
步骤1
在0摄氏度搅拌条件下，向1,5-环辛二烯(50克，439.07毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(1升)溶液中分批加入3-氯过氧苯甲酸(89克，439.07毫摩尔，1.0当量)。加完在25摄氏度条件下反应16小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，加入500毫升水，用乙酸乙酯(500毫升x3)萃取，合并有机相，有机相依次用500毫升饱和碳酸钠溶液和500毫升饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用 0％→10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物152-1(白色固体，18.8克，产率32％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ5.61–5.53(m,2H),3.06–3.02(m,2H),2.48–2.41(m,2H),2.18–2.10(m,2H),2.08–1.99(m,4H)。
步骤2
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物152-1(21克，160.65毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃(210毫升)溶液中加入三氟甲磺酸镱(5.4克，8.45毫摩尔，5％)和苄胺(27克，253.65毫摩尔，1.5当量)。反应液在氮气氛围65摄氏度条件下反应24小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至25摄氏度，减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物152-2(白色固体，25克，产率63％)。MS(ESI,m/z):232.1[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.36–7.28(m,4H),7.28–7.22(m,1H),5.69–5.63(m,1H),5.56–5.49(m,1H),3.88(d,J＝12.7Hz,1H),3.72(d,J＝12.7Hz,1H),3.41–3.36(m,1H),2.63–2.57m,1H),2.44–2.33(m,1H),2.28–1.99(m,5H),1.46–1.33(m,2H)。
步骤3
在0摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物152-2(17克，69.81毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(340毫升)溶液中加入4-二甲氨基吡啶(900毫克，6.99毫摩尔，0.1当量)，甲基磺酰氯(11克，90.73毫摩尔，1.3当量)和三乙胺(22克，209.45毫摩尔，3.0当量)。加完所得混合物在25摄氏度条件下反应16小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，加入100毫升水，用乙酸乙酯(100毫升x 3)萃取，合并有机相，有机相用100毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→60％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物152-3(无色油，11.4克，产率72％)。MS(ESI,m/z):214.1[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.36–7.30(m,4H),7.25–7.22(m,1H),5.60–5.52(m,2H),3.54(s,2H),2.45–2.36(m,2H),2.15–2.07(m,2H),2.05–1.96(m,2H),1.94–1.86(m,2H),1.62–1.56(m,2H)。
步骤4
在25摄氏度氮气保护条件下，向化合物152-3(10.4克，46.32毫摩尔，1.0当量)的乙醇(150毫升)溶液中加入水(100毫升)，叠氮化钠(12.7克，185.26毫摩尔，4.0当量)和氯化铵(10.4克，185.26毫摩尔，4.0当量)。混合物在氮气氛围下80摄氏度反应6小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至25摄氏度浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0→60％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物152-4。(亮黄色油，12.4克,产率99％)。MS(ESI,m/z):257.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.39–7.32(m,4H),7.30–7.25(m,1H),5.70–5.56(m,2H),3.88(d,J＝12.9Hz,1H),3.74(d,J＝12.9Hz,1H),3.71–3.64(m,1H),2.89–2.82(m,1H),2.58–2.41(m,2H),2.25–2.07(m,4H),1.87–1.64(m,2H)。
步骤5
在零下78摄氏度氮气保护条件下，向化合物152-4(11.7克，43.36毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(100毫升)溶液中滴加液溴(7.3克，45.53毫摩尔，1.0当量)。滴加完毕后，反应液在该温度下反应2小时。然后分批加入碳酸氢钠(7.3克，86.72毫摩尔，2.0当量)缓慢升至室温继续反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，加入100毫升水，用二氯甲烷(100毫升x 3)萃取，合并有机相，有机相用100毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→40％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物152-5。(亮黄色油，4.3克，产率14％)。MS(ESI,m/z):335.1/337.1[M+H]
+。
步骤6
在0摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物152-5(4.3克，12.47毫摩尔，1.0当量)的无水四氢呋喃(50毫升)溶液中分批加入三苯基膦(4.1克，14.96毫摩尔，1.2当量)。反应液在氮气氛围65摄氏度条件下反应4小时后冷却至0摄氏度，向反应液中加入5毫升水。加完后所得混合物在65摄氏度条件下继续反应16小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至室温，浓缩得 到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→12％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物152-6。(白色固体，3.2克，产率56％)。MS(ESI,m/z):229.2[M+H]
+。
步骤7
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物152-6(3.2克，7.01毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(40毫升)溶液中依次加入三乙胺(1.5克，14.01毫摩尔，2.0当量)和二碳酸二叔丁酯(2.4克，10.51毫摩尔，1.5当量)。反应液在25摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→40％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物152-7(白色固体，1.6克，产率66％)。MS(ESI,m/z):329.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.39–7.37(m,2H),7.34–7.30(m,2H),7.27–7.23(m,1H),4.04–4.02(m,1H),3.94–3.91(m,1H),2.94–2.89(m,2H),2.04–2.01(m,2H),1.88–1.78(m,4H),1.61–1.55(m,4H),1.46(s,9H)。
步骤8
在25摄氏度氮气保护条件下，向化合物152-7(600毫克，1.74毫摩尔，1.0当量)的无水乙醇(12毫升)溶液中加入无水钯碳(185毫克，0.87毫摩尔，0.5当量)和醋酸(329毫克，5.20毫摩尔，3.0当量)。混合物在氢气(10个大气压)氛围60摄氏度条件下反应4小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，混合物用硅藻土过滤，硅藻土用二氯甲烷(20毫升x 3)洗，滤液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→12％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物152-8。(白色固体，300毫克，产率68％)。MS(ESI,m/z):239.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.08–3.95(m,2H),3.28–3.21(m,2H),2.15(s,1H),2.00–1.88(m,4H),1.75–1.72(m,2H),1.65–1.62(m,2H),1.46(s,9H)。
步骤9
在零摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物1-2(220毫克，1.74毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(3毫升)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(258毫克，1.90毫摩尔，3.0当量)和化合物152-8(159毫克，0.63毫摩尔，1.0当量)。混合物在25摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→40％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物152-9(黄色油，376毫克，产率99％)。MS(ESI,m/z):531.0/533.0/535.0[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.89(d,J＝2.0Hz,1H),4.98–4.95(m,2H),4.46–4.35(m,2H),2.02(m,8H),1.52(s,9H)。
步骤10
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物152-9(334毫克，0.56毫摩尔，1.0当量)的乙腈(6毫升)溶液中加入碳酸钾(327毫克，2.25毫摩尔，4.0当量)和N-甲基-L-脯氨醇(204毫克，1.69毫摩尔，3.0当量)。所得混合物在80摄氏度下继续搅拌反应16小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液冷却至25摄氏度，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→12％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物152-10(淡黄色固体，335毫克，产率88％)。MS(ESI,m/z):610.1/612.1/614.1[M+H]
+。
步骤11
在25摄氏度，氮气保护搅拌条件下，向化合物152-10(280毫克，0.41毫摩尔，1.0当量)的1,4-二氧六环/水(5/1，3毫升)溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-2-酚(176毫克，0.62毫摩尔，1.5当量)，碳酸钾(120毫克，0.82毫摩尔，2.0当量)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(35毫克，0.04毫摩尔，0.1当量)。反应液在80摄氏度条件下搅拌反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液冷却至25摄氏度，浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→12％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物152-11(二个立体异构体混合物，黄色固体，287毫克，产率96％)。MS(ESI,m/z):674.3/676.3[M+H]
+。
步骤12
通过制备级手性高压液相色谱法对步骤11得到的化合物152-11(287毫克)进行手性拆分，拆分条件为：手性柱CHIRAL ART Cellulose-SC,2.12 x 25厘米,5微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.5％2摩尔/升氨甲醇溶液)，流动相B：乙醇；流速：20毫升/分钟；在15分钟内用10％的B相进行洗脱，检测器UV 220/207纳米，得到两个产品。较短保留时间(4.23分钟)的产品为化合物152-11a，叔丁基(1R，2R，5S，6S)-10-((S或R)-6-氯-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-9,10-重氮三环[4.2.1.1
2,5]癸烷-9-羧酸酯(白色固体，64毫克，回收率22％)；较长保留时间(9.70分钟)的产品为化合物152-11b，叔丁基(1R，2R，5S，6S)-10-((S或R)-6-氯-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-9,10-重氮三环[4.2.1.1
2,5]癸烷-9-羧酸酯(白色固体，72毫克，回收率26％)。
步骤13
在0摄氏度搅拌条件下，向化合物152-11a(64毫克，0.09毫摩尔，1.0当量)的甲醇(2毫升)溶液中滴加盐酸的1,4-二氧六环溶液(4摩尔每升,2毫升)。反应液在25摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用5％→40％的乙腈/水(0.1％盐酸)流动相进行洗脱；检测器：UV 254/220纳米；得到化合物152a(黄色固体，21毫克，产率34％)。化合物152b(白色固体，50毫克,产率72％)可以用以上相同的方法得到。
化合物152a：MS(ESI,m/z):574.2/576.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.75(s,1H),10.13(s,1H),9.97–9.93(m,1H),8.76–8.72(m,1H),8.13(d,J＝1.5Hz,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.47–7.43(m,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.25–7.18(m,2H),7.10(d,J＝2.4Hz,1H),5.06–5.03(m,2H),4.77–4.64(m,2H),4.20–4.16(m,2H),3.90–3.86(m,1H),3.62–3.54(m,1H),3.15–3.06(m,1H),2.93(d,J＝4.8Hz,3H),2.33–2.19(m,5H),2.08–1.82(m,7H)；
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-122.37。化合物152a的手性分析条件为：CHIRALPAK IC-3，4.6x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：3.123分钟。ee>99％。
化合物152b：MS(ESI,m/z):574.2/576.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.96–10.81(m,1H),10.13–9.92(m,2H),8.82–8.75(m,1H),8.13(d,J＝1.6Hz,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.47–7.43(m,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.26–7.18(m,2H),7.11(q,J＝2.4Hz,1H),5.07–5.03(m,2H),4.79–4.64(m,2H),4.19–4.17(m,2H),3.87–3.78(m,1H),3.61–3.54(m,1H),3.14–3.05(m,1H),2.92(d,J＝4.8Hz,3H),2.34–2.13(m,5H),2.08–1.80(m,7H)；
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-122.37。化合物152b的手性分析条件为：CHIRALPAK IC-3，4.6x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用10％的B相进行洗 脱；检测器UV 220纳米；保留时间：5.171分钟。ee>99％。
实施例36
2-((S)-4-((S或R)-6-氯-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈153a；2-((S)-4-((R或S)-6-氯-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈153b
路线如下所示：
步骤1
在0摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物1-2(1克，2.87毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.2克，9.08毫摩尔，3当量)和(2S)-2-(氰甲基)-1-哌嗪羧酸叔丁酯(0.68毫克，3.02毫摩尔，1.1当量)。所得混合物在25摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→100％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物153-1(黄色油，1.5克，产率95％)。MS(ESI,m/z):518.1/520.1/522.1[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.81(d,J＝2.0Hz,1H),4.68–4.63(m,1H),4.38–4.33(m,1H),4.29–4.24(m,1H),4.17–4.09(m,1H),3.82–3.77(m,1H),3.65–3.58(m,1H),3.47–3.41(m,1H),2.89–2.82(m,1H),2.74–2.68(m,1H),1.51(s,9H)。
步骤2
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物153-1(1.5克，2.74毫摩尔，1.0当量)的乙腈(13毫升)溶液中加入碳酸钾(798毫克，5.49毫摩尔，2.0当量)和N-甲基-L-脯氨醇(499毫克，4.12毫摩尔，1.5当量)。所得混合物在85摄氏度下继续搅拌反应16小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液冷却至25摄氏度，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→15％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物153-2(淡黄色固体，1.43克，产率82％)。MS(ESI,m/z):597.1/599.1/601.1[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.72(d,J＝1.9Hz,1H),4.67–4.61(m,2H),4.42–4.36(m,1H),4.28–4.22(m,1H),4.19–4.09(m,2H),3.65–3.60(m,1H),3.43–3.38(m,2H),3.23–3.18(m,1H),2.88–2.71(m,3H),2.58(s,3H),2.40–2.34(m,1H),2.13–2.06(m,1H),1.93–1.79(m,3H),1.51(s,9H)。
步骤3
在25摄氏度，氮气保护搅拌条件下，向化合物153-2(1.3克，2.17毫摩尔，1当量)的1,4-二氧六环/水(5/1，12毫升)溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-2-酚(881毫克，3.26毫摩尔，1.5当量)，碳酸钾(600毫克，4.35毫摩尔，2.0当量)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(177毫克，0.21毫摩尔，0.1当量)。反应液在80摄氏度条件下搅拌反应10小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液冷却至25摄氏度浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→15％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物153-3(二个立体异构体混合物，黄色固体，653毫克，产率45％)。MS(ESI,m/z):661.4/663.4[M+H]
+。
步骤4
通过制备级手性高压液相色谱法对步骤3得到的化合物153-3(500毫克)进行手性拆分，拆分条件为：手性柱CHIRAL ART Cellulose-SC,2.12x 25厘米,5微米；流动相A：正己烷(10毫摩尔/升氨甲醇溶液)，流动相B：乙醇；流速：17毫升/分钟；在16分钟内用50％的B相进行洗脱，检测器UV 220/254纳米。得到两个产品。较短保留时间(5.03分钟)的产品为化合物153-3a，(S)-4-((S或R)-6-氯-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(淡黄色固体，196毫克，回收率38％)；较长保留时间(14.08分钟)的产品为化合物153-3b，(S)-4-((R或S)-6-氯-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(淡黄色固体，269毫克，回收率52％)。
化合物153-3a：MS(ESI,m/z):661.4/663.4[M+H]
+。
化合物153-3b：MS(ESI,m/z):661.4/663.3[M+H]
+。
步骤5
在25摄氏度下，向化合物153-3a(196毫克，0.29毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(3毫升)溶液中滴加三氟乙酸(1毫升)，滴加完毕后反应液在该温度下继续搅拌反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品通过反相快速色谱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用5％→95％的甲醇/水流动相(0.1％碳酸氢铵)进行洗脱；检测器：UV 254/220纳米；得到化合物153a(白色固体，90.0毫克,产率44％)。化合物153b(白色固体，90.0毫克,产率35％)可以用以上相同的方法得到。
化合物153a：MS(ESI,m/z):561.2/563.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.04(s,1H),7.96(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.46–7.42(m,1H),7.29(d,J＝2.5Hz,1H),7.24–7.20(m,2H),7.07(d,J＝2.5Hz,1H),4.43–4.38(m,1H),4.31–4.28(m,1H),4.20–4.16(m,2H),3.36–3.29(m,1H),3.14–3.03(m,3H),2.98–2.86(m,2H),2.77–2.74(m,2H),2.63–2.56(m,2H),2.36(s,3H),2.22–2.15(m,1H),2.00–1.90(m,1H),1.71–1.61(m,3H)；
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-122.34。化合物153a的手性分析条件为：CHIRALPAK ID-3，4.6x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：1.508分钟；ee>99％。
化合物153b：MS(ESI,m/z):561.2/563.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.02(s,1H),7.96(d,J＝1.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.47–7.42(m,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.26–7.19(m,2H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),4.41–4.37(m,1H),4.29–4.26(m,1H),4.21–4.16(m,2H),3.33–3.27(m,1H),3.16–3.03(m,3H),2.97–2.87(m,2H),2.77–2.74(m,3H),2.62–2.55(m,1H),2.35(s,3H),2.21 –2.13(m,1H),1.99–1.90(m,1H),1.72–1.61(m,3H)；
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-122.31。化合物153b的手性分析条件为：CHIRALPAK ID-3，4.6x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV254纳米；保留时间：2.593分钟；ee>98％。
实施例37(合成方法XXIX)
4-((S或R)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-2-(4-(二甲氨基)丁基)-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-酚双盐酸盐154a；4-((R或S)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-2-(4-(二甲氨基)丁基)-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-酚双盐酸盐154b
合成路线如下所示：
步骤1
在25摄氏度氮气保护条件下，向25毫升三口瓶中依次加入化合物67-3(850毫克，1.31毫摩尔，1.0当量)，三乙胺(10毫升)，3-丁炔-1-醇(120毫克，1.71毫摩尔，1.3当量)，双三苯基磷二氯化钯(74毫克，0.10毫摩尔，0.08当量)和碘化亚铜(15毫克，0.08毫摩尔，0.06当量)。混合物在氮气氛围下80摄氏度反应16小时。反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至25摄氏度浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→70％乙酸乙酯/石油醚梯度洗 脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物154-1(橙色固体，660毫克，产率73％)。MS(ESI,m/z):647.3/649.3[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.88–7.83(m,2H),7.57(d,J＝2.4Hz,1H),7.52–7.46(m,1H),7.33–7.30(m,2H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),5.36(s,2H),4.53–4.40(m,4H),3.91(t,J＝6.2Hz,2H),3.70–3.64(m,2H),3.58(s,3H),2.77(t,J＝6.2Hz,2H),2.04–1.99(m,2H),1.88–1.83(m,2H),1.55(s,9H)。
步骤2
在20摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物154-1(250毫克，0.37毫摩尔，1.0当量)的乙醇(3毫升)溶液中加入无水钯碳(10％钯含量，50毫克)。反应液在氢气氛围20摄氏度条件下下反应2.5小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至20摄氏度，通过硅藻土过滤，滤饼用乙醇(30毫升x 3)洗涤，滤液浓缩得到化合物154-2粗产品(橙色固体，300毫克)。该粗产品直接用于下一步合成，不需要进一步纯化。MS(ESI,m/z):651.3/653.3[M+H]
+。
步骤3
在20摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物154-2(300毫克)的二氯甲烷(3毫升)溶液中依次加入三乙胺(88毫克，0.83毫摩尔)和甲磺酰氯(80毫克，0.66毫摩尔)。反应液在氮气氛围20摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，加入20毫升水淬灭，用二氯甲烷(20毫升x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物154-3粗产品(橙色固体，334毫克)。该粗产品直接用于下一步合成，不需要进一步纯化。MS(ESI,m/z):729.4/731.4[M+H]
+。
步骤4
在20摄氏度搅拌条件下，向25毫升圆底烧瓶中加入化合物154-3(334毫克)和二甲胺的四氢呋喃溶液(2摩尔/升，10毫升)。反应液在该温度下反应48小时。反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→15％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物154-4(二个立体异构体混合物，淡黄色固体，252毫克)。MS(ESI,m/z):678.3/680.3[M+H]
+。
步骤5
通过制备级手性高压液相色谱法对步骤4中得到的化合物154-4(252毫克)进行手性拆分，拆分条件为：手性柱NB-Lux 5μm i-Cellulose-5,2.12x 25厘米,5微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.5％2摩尔/升氨甲醇溶液)，流动相B：乙醇；流速：20毫升/分钟；用3％流动相B洗脱44.4分钟；检测器UV220/254纳米；得到两个产品。较短保留时间(25.66分钟)的化合物为154-4a，叔丁基(1R，5S)-3-((S或R)-6-氯-2-(4-(二甲氨基)丁基)-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(淡黄色固体，93毫克，回收率37％)；较长保留时间(36.40分钟)的化合物为154-4b，叔丁基(1R，5S)-3-((R或S)-6-氯-2-(4-(二甲氨基)丁基)-8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(淡黄色固体，99毫克，回收率39％)。
化合物154-4a：MS(ESI,m/z):678.3/680.3[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.83(d,J＝1.7Hz,1H),7.57(d,J＝2.4Hz,1H),7.52–7.46(m,1H),7.38–7.29(m,2H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),5.36(s,2H),4.51–4.40(m,4H),3.69–3.63(m,2H),3.58(s,3H),2.97(t,J＝7.5Hz,2H),2.59–2.53(m,2H),2.40(s,6H),2.03–1.84(m,6H),1.76–1.70(m,2H),1.56(s,9H)。
化合物154-4b：MS(ESI,m/z):678.3/680.3[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.83(d,J＝1.7Hz,1H),7.57(d,J＝2.5Hz,1H),7.52–7.46(m,1H),7.38–7.30(m,2H),7.22(d,J＝2.5Hz,1H),5.36(s,2H),4.51–4.41(m,4H),3.66–3.62(m,2H),3.58(s,3H),2.97(t,J＝7.5Hz,2H),2.59–2.56(m,2H),2.41(s,6H),2.02–1.84(m,6H),1.77–1.72(m,2H),1.56(s,9H)。
步骤6
在0摄氏度搅拌条件下，向化合物154-4a(93毫克，0.13毫摩尔，1.0当量)的甲醇(2毫升)溶液中滴加盐酸的1,4-二氧六环溶液(4摩尔每升，2毫升)。反应液在25摄氏度条件下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用5％→30％的乙腈/水(0.1％盐酸)流动相进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物154a(黄色固体，24毫克，产率29％)。化合物154b(黄色固体，57毫克，产率65％)可以通过相同方法得到。
化合物154a：MS(ESI,m/z):534.2/536.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ10.69(s,1H),10.30–10.16(m,2H),9.90(s,1H),8.16(s,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.49–7.44(m,1H),7.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.28–7.20(m,2H),7.15(d,J＝2.4Hz,1H),4.80–4.68(m,2H),4.22–4.05(m,4H),3.13–3.06(m,2H),3.03–2.97(m,2H),2.72(d,J＝4.9Hz,6H),2.01–1.76(m,8H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-120.76。化合物154a的手性分析条件为：CHIRALPAK IC-3，4.6x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：2.156分钟；ee>99％。
化合物154b：MS(ESI,m/z):534.2/536.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ10.65(s,1H),10.24–9.83(m,2H),9.59(s,1H),8.17(d,J＝1.6Hz,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.50–7.44(m,1H),7.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.29–7.20(m,2H),7.12(d,J＝2.4Hz,1H),4.84–4.72(m,2H),4.24–4.22(m,2H),4.14–4.03(m,2H),3.13–3.07(m,2H),3.02–2.96(m,2H),2.74(s,6H),2.03–1.73(m,8H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-120.78。化合物154b的手性分析条件为：CHIRALPAK IC-3，4.6x 50毫 米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV220纳米；保留时间：4.420分钟；ee>99％。
实施例38(合成方法XXX)
2-((S)-4-((S或R)-6-氯-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1-甘氨酰哌嗪-2-基)乙腈双三氟乙酸盐155
合成路线如下所示：
步骤1
在25摄氏度搅拌条件下，向50毫升单口瓶中加入N-叔丁氧羰基-甘氨酸(16毫克，0.09毫摩尔，1.0当量)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(34毫克，0.09毫摩尔，1.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺(1毫升)。所得混合物在该温度下反应0.5小时，然后向反应液中加入153a(50毫克，0.09毫摩尔，1.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(34毫克，0.26毫摩尔，3.0当量)。反应液 在25摄氏度条件下继续反应2小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液通过反向色谱(C18)进行纯化，在30分钟内，用5％→95％的甲醇/水(0.1％碳酸氢铵)流动相进行洗脱，检测器：UV254/220纳米。得到化合物155-1(黄色固体，37毫克，产率60％)。MS(ESI,m/z):718.2/720.2[M+H]
+。
步骤2
在20摄氏度搅拌条件下，向化合物155-1(37毫克，0.05毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(3毫升)溶液中滴加三氟乙酸(1毫升)。反应液在该温度下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用5％→50％的乙腈/水(0.1％三氟乙酸)流动相进行洗脱；检测器：UV 254/220纳米；得到化合物155(淡黄色固体，25毫克，产率55％)。MS(ESI,m/z):618.2/620.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.36–9.97(m,2H),8.24–8.15(m,4H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.48–7.44(m,1H),7.31(d,J＝2.6Hz,1H),7.26–7.19(m,2H),7.08(d,J＝2.6Hz,1H),4.95–4.91(m,1H),4.77–4.71(m,1H),4.66–4.55(m,1H),4.45–4.20(m,2H),4.05–3.94(m,1H),3.86–3.74(m,3H),3.64–3.25(m,3H),3.18–3.06(m,3H),2.97(d,J＝4.4Hz,3H),2.68–2.58(m,1H),2.31–2.24(m,1H),2.10–2.04(m,1H),1.97–1.87(m,2H)；
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-74.12,-122.22。
实施例39
2-氨基-1-((1R，5S)-3-((S或R)-6-氯-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹氮-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮双盐酸盐156
化合物156参照实施例实施例38(合成方法XXX)合成得到。化合物156(黄色固体，44.9毫克，产率72％)：MS(ESI,m/z):605.2/607.2[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.70(s,1H),10.14(s,1H),8.27–8.24(m,3H),7.99(s,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.47–7.43(m,1H),7.31(d,J＝2.3Hz,1H),7.26–7.17(m,2H),7.10–7.09(m,1H),4.76–4.71(m,3H),4.65–4.59(m,1H),4.46–4.41(m,2H),3.99–3.95(m,2H),3.87–3.80(m,2H),3.62–3.55(m,2H),3.15–3.06(m,1H),2.93(d,J＝4.7Hz,3H),2.30–2.22(m,1H),2.07–1.78(m,7H)；
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-122.09。
实施例40
2-((S)-1-(3-氨基丙酰基)-4-((S或R)-6-氯-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈双三氟乙酸盐157
化合物157参照实施例实施例38(合成方法XXX)合成得到。化合物157(黄色固体，44.9毫克，产率72％)：MS(ESI,m/z):632.2/634.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ10.14–9.88(m,2H),8.17(d,J＝1.6Hz,1H),7.86–7.74(m,4H),7.49–7.43(m,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.27–7.19(m,2H),7.08(d,J＝2.4Hz,1H),4.94–4.88(m,1H),4.77–4.71(m,1H),4.66–4.58(m,1H),4.43–4.29(m,4H),3.91–3.81(m,2H),3.79–3.71(m,1H),3.66–3.51(m,1H),3.41–3.22(m,2H),3.16–3.02(m,3H),2.97(d,J＝4.4Hz,3H),2.84–2.72(m,2H),2.33–2.22(m,1H),2.11–2.04(m,1H),2.00–1.83(m,2H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-74.03,-122.22。
实施例41(合成方法XXXI)
4-(8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-((1R，2R，4S，5S)-7,9-二氮三环[3.3.1.0
2,4]壬-7-基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚双甲酸盐158
合成路线如下所示：
步骤1
在25摄氏度搅拌条件下，向2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(20克，112.27毫摩尔，1.0当量)的丙酮(120毫升)溶液中加入水(2毫升)，N-甲基吗啉氧化物(15.8克，134.73毫摩尔，1.2当量)和四氧化锇(300毫克，1.10毫摩尔，1％)。反应液在25摄氏度条件下反应16小时，反应过程通过薄层层析监控。反应结束后，加入300毫升水稀释，乙酸乙酯(300毫升x 3)萃取，合并有 机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析法进行纯化，流动相用0％→10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物158-1(黄色油，20克，产率83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.24–4.20(m,2H),3.57–3.51(m,4H),3.35–3.31(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤2
在0摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物158-1(19克，88.81毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(300毫升)溶液中加入二乙酰氧基碘苯(45克，140.23毫摩尔，1.5当量)，并在该温度下反应1小时。随后将反应液降温至零下78摄氏度，在该温度下滴加1摩尔的乙烯基溴化镁(560毫升)，滴加时间不低于3小时。滴加完毕后，反应液缓慢升温至25摄氏度，继续反应16小时，反应过程通过薄层层析监控。反应结束后，在0摄氏度条件下，反应液用1摩尔每升的盐酸水溶液淬灭。混合物用二氯甲烷(500毫升x 3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析法进行纯化，流动相用0％→50％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物158-2(黄色油，19.6克，产率81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ5.91–5.79(m,2H),5.37–5.30(m,2H),5.20–5.16(m,2H),4.56–4.37(m,2H),3.71–3.59(m,1H),3.42–3.35(m,2H),3.28–3.26(m,2H),2.99–2.90(m,1H),1.48–1.47(m,9H)。
步骤3
在0摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物158-2(19.6克，76.16毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(250毫升)溶液中加入三氯乙腈(66.0克，457.00毫摩尔，6.0当量)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(5.80克，38.08毫摩尔，0.5当量)。反应液在25摄氏度条件下反应16小时，反应过程通过薄层层析监控。反应结束后，将反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→50％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物158-3(黄色油，35克，产率84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.37(s,2H),5.90–5.76(m,2H),5.70–5.59(m,2H),5.46–5.38(m,2H),5.30–5.25(m,2H),3.85–3.77(m,1H),3.72–3.58(m,2H),3.50–3.39(m,1H),1.48–1.46(m,9H)。
步骤4
在25摄氏度氮气保护条件下，向250毫升三口瓶中依次加入化合物异苯丙基胺(3.0克，20.87毫摩尔，1.2当量)，1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(615毫克，0.87毫摩尔，5％)，1,2-二氯乙烷(60毫升)。将体系温度降低至0摄氏度，向上述混合物中滴加158-3(10.0克，17.39毫摩尔，1.0当量)，混合物在氮气氛围25摄氏度条件下反应16小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→25％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物158-4(黄色油，5.2克，产率80％)。MS(ESI,m/z):357.2[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.55–7.52(m,2H),7.31–7.27(m,2H),7.24–7.18(m,1H),6.02–5.93(m,2H),5.14–5.04(m,2H),5.00–4.96(m,2H),3.61–3.49(m,4H),3.36–3.28(m,2H),1.46–1.43(m,15H)。
步骤5
在25摄氏度氮气保护条件下，向500毫升三口瓶中依次加入化合物158-4(5.2克，13.85毫摩尔，1.0当量)，1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-(咪唑烷亚基)(二氯苯亚甲基)(三环己基膦)钌(620毫克，0.69毫摩尔，5％)，甲苯(160毫升)。混合物在氮气氛围下120摄氏度反应20小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→25％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物158-5(白色固体，3.5克，产率75％)。MS(ESI,m/z):329.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.59–7.57(m,2H),7.33–7.29(m,2H),7.23–7.19(m,1H),6.00–5.94(m,2H),3.64–3.58(m,2H),3.53–3.45(m,2H),3.13–3.05(m,2H),1.41(s,9H),1.25(s,3H),1.24(s,3H)。
步骤6
在零下20摄氏度搅拌条件下，向N-甲基-N-亚硝基脲(4克，37.01毫摩尔，12.8当量)的乙醚(100毫升)溶液中滴加氢氧化钾(15克，260毫摩尔，90.0当量)的水(60毫升)溶液。混合物在零下20摄氏度条件下反应0.5小时，随后静置分层，分出有机层。
在0摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物158-5(1克，2.89毫摩尔，1.0当量)的乙醚(10毫升)溶液中滴加上述有机层，滴加完毕后加入醋酸钯(68毫克，0.28毫摩尔，0.1当量)，在0摄氏度条件下继续反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液过滤，滤饼用乙醚(20毫升x 3)洗涤，滤液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析法进行纯化，流动相用0％→25％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物158-6(白色固体，900毫克，产率86％)。MS(ESI,m/z):343.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.41–7.38(m,2H),7.32–7.28(m,2H),7.23–7.18(m,1H),3.39–3.35(m,1H),3.28–3.22(m,2H),3.18–3.11(m,3H),1.54(s,6H),1.45(s,9H),1.07–1.03(m,1H),0.99–0.95(m,1H),0.70–0.66(m,1H),0.25–0.21(m,1H)。
步骤7
在0摄氏度搅拌条件下，向化合物158-6(400毫克，1.11毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(5毫升)溶液中加入盐酸的乙酸乙酯溶液(4摩尔每升，5毫升)。反应液在0摄氏度条件下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品158-7(白色固体，130毫克，产率75％)，该粗产品直接用于下一步合成，不需要进一步纯化。MS(ESI,m/z):125.1[M+H]
+。
步骤8
在0摄氏度搅拌条件下，向化合物78-5(49毫克，0.37毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(2毫升)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(204毫克，1.58毫摩尔，4.0当量)和158-7(100毫克，0.37毫摩尔，1.0当量)。反应液在0摄氏度条件下反应1小时后向反应体系中加入二碳酸二叔丁酯(345毫克，1.58毫摩尔，4.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(102毫克，0.79毫摩尔，2.0当量)。反应液在25摄氏度条件下反应16小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析法进行纯化，流动相用0％→35％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物158-8(白色固体，140毫克，产率80％)。MS m/z(ESI):440.1/442.1[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.88(s,1H),4.67–4.59(m,2H),4.33–4.32(m,1H),4.21–4.20(m,1H),3.81–3.66(m,2H),1.50(s,9H),1.27–1.24(m,2H),0.52–0.46(m,1H),0.22–0.18(m,1H)。
步骤9
在0摄氏度氮气保护条件下，向化合物158-8(140毫克，0.23毫摩尔，1.0当量)的无水四氢呋喃(2毫升)溶液中依次加入N-甲基-L-脯氨醇(34毫克，0.28毫摩尔，1.2当量)和叔丁醇钠的四氢呋喃溶液(2摩尔每升，0.15毫升，0.28毫摩尔，1.2当量)。反应液在0摄氏度条件下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液倒入水(10毫升)中，用乙酸乙酯(10毫升x 3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析法进行纯化，流动相用0％→10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物158-9(白色固体，100毫克，产率77％)。MS m/z(ESI):519.1/521.2[M+1]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.77(s,1H),4.84–4.80(m,1H),4.66–4.48(m,3H),4.30–4.29(m,1H),4.18–4.17(m,1H),3.75–3.71(m,1H),3.64–3.60(m,1H),3.48–3.43(m,1H),3.17–3.11(m,1H),2.76(s,3H),2.64–2.58(m,1H),2.25 –2.17(m,1H),2.09–1.93(m,3H),1.50(s,9H),1.30–1.21(m,2H),0.50–0.44(m,1H),0.19–0.15(m,1H)。
步骤10
在25摄氏度，氮气保护搅拌条件下，向化合物158-9(75毫克，0.14毫摩尔，1.0当量)的1,4-二氧六环/水(5/1，3毫升)溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-2-酚(58毫克，0.20毫摩尔，1.5当量)，碳酸铯(94毫克，0.27毫摩尔，2.0当量)和四(三苯基膦)钯(17毫克，0.01毫摩尔，5％)。反应液在100摄氏度条件下搅拌反应2小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液冷却至25摄氏度浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→10％氨甲醇溶液(7摩尔/升)/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物158-10(白色固体，80毫克，产率88％)。MS m/z(ESI):627.1[M+1]
+。
步骤11
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物158-10(80毫克，0.12毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(3毫升)溶液中滴加三氟乙酸(1毫升)。反应液在25摄氏度条件下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用5％→40％乙腈/水(0.1％甲酸)流动相进行洗脱；检测器：UV 254/220纳米；得到化合物158(白色固体，25毫克，产率37％)。MS m/z(ESI):527.2[M+1]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ9.24(s,1H),8.18(s,2H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.60–7.55(m,1H),7.47–7.42(m,1H),7.30–7.22(m,3H),4.57–4.22(m,2H),4.44(dd,J＝11.0,5.0Hz,1H),4.27(dd,J＝11.0,6.1Hz,1H),3.68–3.64(m,2H),3.26–3.25(m,2H),3.06–3.00(m,1H),2.78–2.70(m,1H),2.44(s,3H),2.34–2.24(m,1H),2.03–1.94(m,1H), 1.77–1.62(m,3H),1.22–1.19(m,2H),0.43–0.38(m,1H),0.27–0.20(m,1H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-139.75。
实施例42
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶基[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚双甲酸盐159
化合物159参照实施例41(合成方法XXXI)合成得到。化合物159(白色固体)。MS m/z(ESI):513.1[M+1]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.23(s,1H),8.18(s,2H),7.80(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.47–7.40(m,1H),7.29–7.21(m,3H),6.28–6.26(m,2H),4.45–4.38(m,3H),4.24(dd,J＝10.9,6.1Hz,1H),4.05–4.03(m,2H),3.82–3.78(m,2H),3.04–2.99(m,1H),2.72–2.66(m,1H),2.41(s,3H),2.31–2.24(m,1H),2.02–1.93(m,1H),1.75–1.62(m,3H)；
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-139.64。
实施例43
(R或S)4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6,8-二氟-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚双盐酸盐160a；(S或R)4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6,8-二氟-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚双盐酸盐160b；4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6,8-二氟-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-醇二盐酸盐160
步骤1
化合物160-1参照实施例15(合成方法XIII)合成得到。化合物160-1(棕色固体)。MS(ESI,m/z):632.3[M+H]
+。
步骤2
通过制备级手性高压液相色谱法对步骤1中得到的化合物160-1(280毫克)进行手性拆分，拆分条件为：手性柱CHIRAL ART Cellulose-SC,2x 25厘米,5微米；流动相A：正己烷(10毫摩尔/升氨甲醇溶液)，流动相B：乙醇；流速：25毫升/分钟；用25％流动相B洗脱13分钟；检测器UV 220纳米；得到两个产品。较短保留时间(5.08分钟)的化合物为160-1a，叔丁基(1R，5S)-3-(6,8-二氟-7-((R或S)-3-羟基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(黄色固体，98毫克，回收率35％)；较长保留时间(8.03分钟)的化合物为160-1b，叔丁基(1R，5S)-3-(6,8-二氟-7-((S或R)-3-羟基萘-1-基)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(淡黄色固体，115毫克，回收率41％)。
步骤3
在0摄氏度搅拌条件下，向化合物160-1a(80毫克，0.12毫摩尔，1.0当量)的甲醇(2毫升)溶液中滴加盐酸的1,4-二氧六环溶液(4摩尔每升，2毫升)。反应液在25摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱(C18柱)进行纯化，在30分钟内用5％→40％的乙腈/水(0.1％盐酸)流动相进行洗脱；检测器：UV 254/220纳米；得到化合物160a(黄色固体，48.5毫克，产率65％)。化合物160b(黄色固体，47.2毫克，产率63％)可以用相同方法得到。
化合物160a：MS m/z(ESI):532.2[M+1]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ10.90(s,1H),10.18–9.74(m,3H),7.85–7.80(m,2H),7.50–7.44(m,1H),7.35–7.32(m,2H),7.29–7.26(m,1H),7.24–7.20(m,1H),4.77–4.73(m,2H),4.56–4.44(m,2H),4.18–4.15(m,2H),3.97–3.82(m,2H),3.68–3.56(m,2H),3.18–3.05(m,1H),2.94(d,J＝4.8Hz,3H),2.32–2.21(m,1H),2.07–1.87(m,7H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-116.64,-123.39。化合物160a的手性分析条件为：CHIRALPAK IC-3，4.6x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV254纳米；保留时间：2.198分钟；ee＝74％。
化合物160b：MS m/z(ESI):532.2[M+1]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.80(s,1H),10.19–9.67(m,3H),7.86–7.80(m,2H),7.50–7.44(m,1H),7.35–7.24(m,3H),7.21–7.19(m,1H),4.76–4.72(m,2H),4.55–4.45(m,2H),4.18–4.16(m,2H),3.94–3.81(m,2H),3.62–3.50(m,2H),3.17–3.07(m,1H),2.94(d,J＝4.6Hz,3H),2.32–2.22(m,1H),2.07–1.87(m,7H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-116.65,-123.38。化合物160b的手性分析条件为：CHIRALPAK IC-3，4.6x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV254纳米；保留时间：3.411分钟；ee＝74％。
步骤4
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物160a(20毫克，0.03毫摩尔，1.0当量)的乙腈(1毫升)/水(1毫升)混合溶液中加入化合物160b(20毫克，0.03毫摩尔，1.0当量)。所得混合物在25摄氏度下搅拌5分钟。反应液通过减压浓缩得到化合物160(黄色固体，35.6毫克，产率93％)。MS(ESI,m/z):532.3[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ10.85–10.68(m,1H),10.34–9.58(m,3H),7.90–7.77(m,2H),7.52–7.43(m,1H),7.37–7.23(m,3H),7.20(d,J＝2.3Hz,1H),4.74(d,J＝5.5Hz,2H),4.62–4.46(m,2H),4.17(s,2H),3.97–3.85(m,3H),3.62–3.54(m,1H),3.20–3.05(m,1H),2.94(d,J＝4.8Hz,3H),2.35–2.20(m,1H),2.10–1.82(m,7H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-116.64,-116.65,-116.67,-123.38。
实施例44(合成方法XXXII)
4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(3-(二甲氨基)丙氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8(7H)-酮双盐酸盐161
合成路线如下所示：
步骤1
在零下78摄氏度氮气保护条件下，向化合物67-1(500毫克,1.78毫摩尔,1.0当量)的无水四氢呋喃(5毫升)溶液中滴加正丁基锂(2.5摩尔每升，0.78毫升,1.96毫摩尔,1.1当量)。滴加完毕后在该温度下反应15分钟，然后加入硼酸三异丙酯(422毫克,2.25毫摩尔,1.2当量,)，保持温度不变继续反应2小时。然后缓慢升至室温反应过夜,反应过程通过薄层层析监控。反应结束后，加入20毫升水淬灭，用乙酸乙酯(20毫升x 3)萃取，合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过重结晶进行纯化(溶剂体系：乙酸乙酯/正己烷1/1，10毫升)，过滤得到化合物161-1(白色固体，90毫克，产率20％)。
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ9.24–9.17(m,1H),8.42(d,J＝2.7Hz,1H),7.90–7.85(m,1H),7.69(d,J＝2.7Hz,1H),7.60–7.53(m,2H),5.43(s,2H),3.62(s,3H)。
步骤2
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物2,6-二氯-3-氨基异烟酸甲酯(9.0克，38.68毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃(80毫升)溶液中滴加三氯乙酰异氰酸酯(11.5克，58.02毫摩尔，1.5当量)。混合物在25摄氏度下反应1小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液浓缩得到化合物161-2(黄色固体，15克，产率89％)。该化合物不需进一步纯化，直接用于下一步合成。MS(ESI,m/z):407.8/409.8/411.8[M+H]
+。
步骤3
在25摄氏度搅拌下，向化合物161-2(15克，36.64毫摩尔，1.0当量)的甲醇(40毫升)溶液中滴加氨甲醇溶液(7摩尔每升，40毫升)。混合液在25摄氏度条件下反应10分钟，反应液中大量固体析出，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(50毫升x 3)洗涤，滤饼干燥得到化合物161-3(黄色固体，8克，产率94％)。MS(ESI,m/z):231.9/233.9[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ11.09(brs,2H),7.79(s,1H)。
步骤4
在0摄氏度氮气保护的条件下，向干燥的250毫升单口瓶中依次加入化合物161-3(8克，32.75毫摩尔，1.0当量)，三氯氧磷(100毫升)和N,N-二异丙基乙胺(10毫升)。混合物在零摄氏度条件下搅拌10分钟，然后转移到90摄氏度的油浴锅中回流反应20小时，反应过程通过薄层层析监控。反应结束后，反应液冷却至室温，减压浓缩。加入二氯甲烷(100毫升)，浓缩除去残留的三氯氧磷， 重复三次该操作得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→30％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物161-4产品(黄色固体，4.9克，产率52％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ8.04(s,1H)。
步骤5
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，将化合物161-4(4.9克，17.31毫摩尔，1.0当量)溶解在5毫升四氢呋喃中。向该溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(4.7克，34.62毫摩尔，2.0当量)和(1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(4.26克，19.04毫摩尔，1.1当量)。反应液在25摄氏度下反应3小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用二氯甲烷洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物161-5(黄色固体，5.2克，产率64％)。MS(ESI,m/z):444.0/446.0[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.59(s,1H),4.46–4.34(m,4H),3.74–3.61(m,2H),2.02–1.93(m,2H),1.71–1.65(m,2H),1.52(s,9H)。
步骤6
在25摄氏度条件下，向161-5(1.0克，2.14毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃(10毫升)溶液中加入N-甲基-L-脯氨醇(232毫克，2.14毫摩尔，1.0当量)和碳酸钾(1.5克，4.28毫摩尔，2.0当量)。混合物在50摄氏度条件下反应18小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，将反应液冷却至25摄氏度，浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化流动相用0％→10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物161-6(淡黄色固体，800毫克，产率69％)。MS(ESI,m/z):511.2/513.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.55(s,1H),4.55(t,J＝6.2Hz,2H),4.40–4.34(m,4H),3.68–3.57(m,2H),2.92–2.87(m,2H),2.57(s,6H),2.30–2.20(m,2H),2.01–1.94(m,2H),1.77–1.70(m,2H),1.52(s,9H)。
步骤7
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物161-6(650毫克,1.21毫摩尔，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液中加入醋酸钾(1.2克，12.07毫摩尔，10.0当量)。反应液在100摄氏度条件下反应10小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至室温，过滤，滤饼用甲醇(10毫升x 3)洗涤，滤液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用5％→50％的甲醇/水流动相(0.1％三氟乙酸)进行洗脱；检测器：UV 254/220纳米；得到化合物161-7(紫色固体，300毫克，产率47％)。MS(ESI,m/z):493.1/495.1[M+H]
+。
步骤8
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向25毫升史莱克管中依次加入161-7(80毫克，0.15毫摩尔，1.0当量)，N,N-二甲基甲酰胺(4毫升)，161-1(56毫克，0.23毫摩尔，1.5当量)，吡啶(1毫升)和三氟甲烷磺酸铜(Ⅱ)(117毫克，0.31毫摩尔，2.0当量)。混合物在氧气氛围40摄氏度条件下，反应16小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液直接通过反相色谱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用5％→100％的甲醇/水(0.1％三氟乙酸)流动相进行洗脱；检测器:UV 254/220纳米；得到化合物161-8(黄色油，80毫克，产率72％)。MS(ESI,m/z):679.4/681.3[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(s,1H),5.35(s,2H),4.39–4.32(m,4H),4.26–4.23(m,2H),3.57–3.53(m,2H),3.45(s,3H),2.34–2.30(m,2H),2.11(s,6H),1.90–1.79(m,4H),1.70–1.67(m,2H),1.46(s,9H)。
步骤9
在25摄氏度搅拌条件下，向25毫升史莱克管中加161-8(80毫克，0.11毫摩尔，1.0当量)，N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)，三乙基硅氢(137毫克，1.12毫摩尔，10.0当量)以及[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(8.5毫克，0.01毫摩尔，0.1当量)。反应液在氮气氛围100摄氏度条件下反应2个小时。反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至25摄氏度，直接通过反相色谱(C18柱)进行纯化，在30分钟内用5％→95％的甲醇/水流动相(0.1％碳酸氢铵)进行洗脱；检测器：UV 254/220纳米；得到化合物161-9(黄色固体，60毫克，产率79％)。MS(ESI,m/z):645.3[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.83–7.80(m,2H),7.68(d,J＝5.9Hz,1H),7.50(d,J＝5.9Hz,1H),7.47–7.44(m,1H),7.37(d,J＝2.4Hz,1H),7.30–7.26(m,1H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H),5.31(s,2H),4.55–4.51(m,2H),4.43(t,J＝6.3Hz,2H),4.39–4.36(m,2H),3.63–3.58(m,2H),3.50(s,3H),2.59(t,J＝7.7Hz,2H),2.32(s,6H),2.03–1.93(m,4H),1.86–1.82(m,2H),1.52(s,9H)。
步骤10
在0摄氏度搅拌条件下，向化合物161-8(60毫克，0.09毫摩尔，1.0当量)的甲醇(2毫升)溶液中滴加盐酸的1,4-二氧六环溶液(4摩尔每升,2毫升)。反应液在25摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用5％→50％的乙腈/水(0.1％盐酸)流动相进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物161(黄色固体，35毫克，产率68％)。MS(ESI,m/z):501.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.54(s,1H),9.97–9.93(m,1H),9.67(s,2H),7.79–7.75(m,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝5.9Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.09(s,1H),6.95(s,1H),4.48–4.45(m,4H),4.16–4.14(m,2H),3.89–3.86(m,2H),3.25–3.18(m,2H),2.76(d,J＝4.8Hz,6H),2.22–2.15(m,2H),2.00–1.91(m,4H)。
实施例45(合成方法XXXIII)
4-((S或R)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-酚双盐酸盐162a；4-((R或S)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-2-(3-(二甲氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-酚双盐酸盐162b
合成路线如下所示：
步骤1
在0摄氏度氮气保护搅拌条件下，向2-氨基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸(4.4克，15.75毫摩尔，2.5当量)的无水甲苯(50.00毫升)溶液中加入3-[(叔丁氧羰基)氨基]双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(1.6克，6.30毫摩尔，1当量)。保持温度不变向上述反应液中缓慢滴加双三甲基硅基胺基锂(1摩尔每升四氢呋喃溶液，34毫升，34毫摩尔，5.5当量)。滴加完毕后反应液在25摄氏度条件下反应3小时，反应通过液质监测反应。反应结束后，反应液减压浓缩，加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯(150毫升x 3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化流动相用0％→8％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物162-1(棕黄色固体，2克，产率68％)。MS(ESI,m/z):474.9/476.9/478.9[M-H]
-；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ12.50(s,1H),7.87(d,J＝1.8Hz,1H),7.66–7.59(m,1H),2.18(s,6H),1.40(s,9H)。
步骤2
在25摄氏度搅拌条件下，向100毫升单口瓶中加入化合物162-1(700毫克，1.35毫摩尔，1.0当量)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(812毫克，2.03毫摩尔，1.5当量)，N,N-二甲基甲酰胺(28毫升)和N,N-二异丙基乙胺(644毫克，4.73毫摩尔，3.5当量)。混合物在该温度下反应0.5小时，然后向反应液中加入氨气的四氢呋喃溶液(1.30摩尔每升，2.6毫升，2.5当量)。反应液在80摄氏度条件下继续反应8小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至25摄氏度，直接通过反相色谱(C18)进行纯化，在20分钟内，用40％→80％的乙腈/水(0.1％甲酸)流动相进行洗脱，检测器：UV 254/220纳米。得到化合物162-2(白色固体，430毫克，产率65％)。MS(ESI,m/z):458.1/460.1/462.1[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ12.64(s,1H),8.03(d,J＝1.8Hz,1H),7.66(s,1H),2.33(s,6H),1.40(s,9H)。
步骤3
在0摄氏度搅拌条件下，向化合物162-2(430毫克，0.89毫摩尔，1.0当量)的甲醇(10毫升)溶液中滴加盐酸的1,4-二氧六环溶液(4摩尔每升，10毫升)。反应液在25摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过薄层层析监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品162-3(黄色固体，300毫克)。该粗产品直接用于下一步合成，不需要进一步纯化。
步骤4
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物162-3(300毫克)的甲醇(48毫升)溶液中依次加入甲醛水溶液(37％，95毫克，3.01毫摩尔)，醋酸钠(260毫克，3.01毫摩尔)和氰基硼氢化钠(200毫克，3.01毫摩尔)。反应液在25摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过液质监测。反应结束后，反应液减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化流动相用0％→8％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物162-4(白色固体，300毫克)。(ESI,m/z):386.0/388.0/390.0[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ12.63(s,1H),8.04(s,1H),2.16(s,6H),2.13(s,6H)。
步骤5
在25摄氏度氮气保护条件下，向化合物162-4(280毫克，0.68毫摩尔，1.0当量)的N-甲基吡咯烷酮(6毫升)的溶液中加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(506毫克，1.03毫摩尔，1.5当量)和N,N-二异丙基乙胺(280毫克，2.06毫摩尔，3.0当量)。反应液在氮气氛围25摄氏度条件下反应30分钟后加入3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(230毫克，1.03毫摩尔，1.5当量)继续反应1小时，反应过程通过液质监测。反应结束后，反应液直接通过反向色谱(C18)进行纯化，在 20分钟内，用60％→95％的乙腈/水(0.1％碳酸氢铵)流动相进行洗脱，检测器：UV 254/220纳米。得到化合物162-5(黄色固体，145毫克，产率34％)。(ESI,m/z):580.1/582.1/584.1[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.71–7.70(m,1H),4.39–4.30(m,4H),3.66–3.49(m,2H),2.42(s,6H),2.27(s,6H),1.93–1.88(m,2H),1.72–1.67(m,2H),1.52(s,9H)。
步骤6
在25摄氏度氮气保护条件下，向25毫升史莱克管中依次加入化合物162-5(125毫克，0.21毫摩尔，1.0当量)，四氢呋喃(5毫升)，水(0.5毫升)，磷酸钾(91毫克，0.41毫摩尔，2.0当量)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼硼烷-2-基)萘-2-酚(87毫克，0.31毫摩尔，1.5当量)和氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(17毫克，0.02毫摩尔，0.1当量)。混合物在氮气氛围60摄氏度条件下反应1小时。反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液冷却至25摄氏度浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化流动相用0％→8％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物162-6(黄色固体，110毫克，产率79％)。(ESI,m/z):644.3/646.3[M+H]
+。
步骤7
通过制备级手性高压液相色谱法对步骤6中得到的化合物162-6(100毫克)进行手性拆分，拆分条件为：手性柱CHIRAL ART Cellulose-SC,2x 25厘米,5微米；流动相A：正己烷(10毫摩尔/升氨甲醇溶液)，流动相B：异丙醇；流速：25毫升/分钟；用40％流动相B洗脱15分钟；检测器：UV252/318纳米；得到两个产品。较短保留时间(4.15分钟)的化合物为162-6a，叔丁基(1R，5S)-3-((S或R)-6-氯-2-(3-(二甲基氨基)双环[1.1]戊-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(黄色固体，36毫克，回收率36％)；较长保留时间(6.42分钟)的化合物为162-6b，叔丁基(1R，5S)-3-((R或S)-6-氯-2-(3-(二甲基氨基)双环[1.1]戊-1-基)-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(黄色固体，33毫 克，回收率33％)。
步骤8
在0摄氏度搅拌条件下，向化合物162-6a(36毫克，0.05毫摩尔，1.0当量)的甲醇(2毫升)溶液中滴加盐酸的1,4-二氧六环溶液(2毫升,4摩尔每升)。所得混合物在25摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过液质监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用10％→50％的乙腈/水(0.1％盐酸)流动相进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物162a(黄色固体，12毫克，产率41％)。化合物162b(黄色固体，20毫克，产率65％)可以用相同方法得到。
化合物162a：(ESI,m/z):544.2/546.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ11.66(s,1H),10.09(s,1H),9.76(s,1H),9.53(s,1H),8.02(s,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.49–7.42(m,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.26–7.19(m,2H),7.10(d,J＝2.4Hz,1H),4.65–4.52(m,2H),4.20–4.16(m,2H),3.97–3.86(m,2H),2.77–2.74(m,6H),2.43(s,6H),1.99–1.90(s,4H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-120.21。化合物162a的手性分析条件为：CHIRALPAK IC-3，4.6x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器：UV 220纳米；保留时间：2.239分钟；ee>99％。
化合物162b：(ESI,m/z):544.2/546.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ11.79(s,1H),10.10(s,1H),9.85–9.80(m,1H),9.61(s,1H),8.02(d,J＝1.6Hz,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.48–7.43(m,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.26–7.19(m,2H),7.10(d,J＝2.4Hz,1H),4.65–4.51(m,2H),4.20–4.16(m,2H),3.98–3.87(m,2H),2.75(d,J＝4.0Hz,6H),2.43(s,6H),1.99–1.88(m,4H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-120.21。化合物162b的手性分析条件为：CHIRALPAK IC-3，4.6x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：3.881分钟；ee>99％。
实施例46
4-((7R或7S)-2-(3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙氧基)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-胺三三氟乙酸盐192a；4-((7S或7R)-2-(3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙氧基)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-胺三三氟乙酸盐192b
合成路线如下所示：
化合物192-3参照实施例6(合成方法V)合成得到。MS(ESI,m/z):640.2/642.2/644.2[M+H]
+。
步骤1
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物1-溴-3-羟基萘(2克，8.96毫摩尔，1.0当量)和2-溴丙酰胺(2.7克，17.93毫摩尔，2当量)的二甲基亚砜(30毫升)和N,N-二甲基丙烯基脲(10毫升)的混合溶液中分批加入氢氧化钾(2克，35.82毫摩尔，4当量)。混合物在氮气氛围160摄氏度条件下反应48小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，恢复至室温。向反应液中加入200毫升水稀释，用二氯甲烷(200毫升x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品。反应液通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在10分钟内用30％→50％的乙腈/水(0.1％的甲酸)进行洗脱；检测器：UV254/220纳米；得到化合物192-1(白色固体，1.4克，产率70％)。MS(ESI,m/z):222.0/224.0[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.43–7.35(m,1H),7.33–7.28(m,1H),7.27(s,1H),6.93(d,J＝2.1Hz,1H),3.82(s, 2H)。
步骤2
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物192-1(400毫克，1.71毫摩尔，1.0当量)和联硼酸频哪醇酯(571毫克，2.22毫摩尔，1.3当量)的1,4-二氧六环(4毫升)溶液中加入醋酸钾(509毫克，5.13毫摩尔，3.0当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(141毫克，0.17毫摩尔，0.1当量)。混合物在氮气氛围80摄氏度条件下反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→10％二氯甲烷/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物192-2(棕色固体，288毫克，产率59％)。MS(ESI,m/z):270.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ8.67–8.59(m,1H),7.65–7.56(m,2H),7.43–7.30(m,2H),7.12(d,J＝2.5Hz,1H),1.44(s,12H)。
步骤3
在25摄氏度，氮气保护搅拌条件下，向化合物192-3(600毫克，0.88毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃/水(5/1，6毫升)溶液中加入化合物192-2(302毫克，1.06毫摩尔，1.2当量)，碳酸钾(248毫克，1.78毫摩尔，2.0当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(73毫克，0.09毫摩尔，0.1当量)。混合物在80摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→10％甲醇/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物192-4(黄色固体，380毫克，产率57％)。MS(ESI,m/z):703.4/705.4[M+H]+。
步骤4
通过制备级手性高效液相色谱法对步骤3所得化合物192-4(300毫克)进行手性拆分：手性柱CHIRAL ART Cellulose-SB，2x 25厘米,5微米；流动相A：正己烷/甲基叔丁基醚(1/1)(0.5％2毫摩尔/升氨-甲醇)，流动相B：甲醇；流速：25毫升/分钟；在15分钟内用10％的B相进行洗脱，检测器UV 240/214纳米。得到两个产品，较短保留时间(10.3575分钟)的产品为化合物192-4a，叔丁基(1R，5S)-3-((7R或7S)-2-(3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙氧基)-7-(3-氨基萘-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(黄色固体，120毫克，回收率40％)，MS(ESI,m/z):703.4/705.4[M+H]
+；较长保留时间(12.8425分钟)的产品为化合物192-4b，叔丁基(1R，5S)-3-((7S或7R)-2-(3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙氧基)-7-(3-氨基萘-1-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(黄色固体，120毫克，回收率40％)，MS(ESI,m/z):703.4/705.4[M+H]
+。
步骤5
在零摄氏度搅拌条件下，向化合物192-4a(30毫克，0.04毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(0.8毫升)溶液中滴加三氟乙酸(0.2毫升)，加完后反应液在25摄氏度下搅拌反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品通过反相快速色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用20％→50％的乙腈/水流动相(10毫摩尔/升三氟乙酸)进行洗脱；检测器,UV254/220纳米；得到192a(黄色固体，10毫克，产率25％)。化合物192b(黄色固体，13毫克，产率33％)可以用以上相同的方法得到。
化合物192a：MS(ESI,m/z):603.3/605.3[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ7.96(d,J＝1.5Hz,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.51–7.43(m,1H),7.41(d,J＝2.2Hz,1H),7.30–7.22(m,1H),7.21– 7.14(m,1H),7.12–7.09(m,1H),4.56–4.38(m,4H),4.22–4.11(m,2H),4.01–3.94(m,2H),3.85–3.68(m,6H),3.20–3.06(m,2H),2.19–2.08(m,4H),2.07–1.88(m,6H)；
19F NMR(282 MHz,DMSO-d
6)δ-74.18,-122.16。化合物192a的手性分析条件为：CHIRAL Cellulose-SB，4.6 x 100毫米，3微米；流动相A：正己烷/甲基叔丁基醚＝1/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在8.5分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：5.962分钟。ee>99％。化合物192b：MS(ESI,m/z):603.3/605.3[M+H]
+；
1H NMR(300 MHz,DMSO-d
6)δ7.97(s,1H),7.81(d,J＝8.3 Hz,1H),7.52–7.41(m,1H),7.39(d,J＝2.2 Hz,1H),7.30–7.12(m,2H),7.10(d,J＝2.2 Hz,1H),4.64–4.32(m,4H),4.29–4.09(m,2H),4.07–3.94(m,2H),3.77–3.72(m,6H),3.17–3.04(m,2H),2.22–1.92(m,10H).
19F NMR(282 MHz,DMSO-d
6)δ-74.24,-122.16。化合物192b的手性分析条件为：CHIRAL Cellulose-SB，4.6 x 100毫米，3微米；流动相A：正己烷/甲基叔丁基醚＝1/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在8.5分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV220/254纳米；保留时间：7.373分钟。ee>98％。
实施例47
4-((R或S)-6-氯-4-((1R，5S)-1,5-二甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-醇二甲酸盐194a；4-((S或R)-6-氯-4-((1R，5S)-1,5-二甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-醇二甲酸盐194b。
合成路线如下所示：
步骤1
在25摄氏度，氮气保护搅拌条件下，向2,5-二溴己二酸二乙酯(200克，527.716毫摩尔，1当量)的甲苯(2升)溶液中缓慢加入4-甲氧基苄胺(228.61克，1583.148毫摩尔，3当量)。混合物在110摄氏度搅拌条件下反应16小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，过滤除去不溶物，滤饼用甲苯(50毫升x 3)清洗，滤液通过减压浓缩得到粗产品。粗产品通过硅胶柱层析法纯化，用0％→10％的乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物194-1(淡黄色油，150克，产率85％)。MS(ESI,m/z):336.2[M+H]
+。
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.34–7.19(m,2H),6.90–6.77(m,2H),4.07(q,J＝7.1Hz,4H),3.92(s,2H),3.80(s,3H),3.45(s,2H),2.13–2.04(m,4H),1.22(t,J＝7.1Hz,6H)。
步骤2
在-40摄氏度，氮气保护搅拌条件下，向化合物194-1(150克，424.866毫摩尔，1当量)的四氢呋喃(100毫升)溶液中缓慢加入二异丙基氨基锂(1摩尔/升，1062.2毫升，1062.2毫摩尔，2.5当量)。所得混合物在-40摄氏度条件下搅拌反应0.5小时后，在相同温度下向反应液中缓慢加入碘甲烷(158.70克，1.12摩尔，2.5当量)。混合物在25摄氏度搅拌条件下反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，在零摄氏度下向混合物中加入饱和氯化铵(500毫升)淬灭反应。混合物用乙酸乙酯(300毫升x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩得到粗产品。粗产品通过硅胶柱层析法纯化，用0％→10％的乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物194-2(无色油，96克，产率59％)。MS(ESI,m/z):364.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.33–7.16(m,2H),6.86–6.74(m,2H),4.20–3.93(m,5H),3.79(d,J＝4.6Hz,3H),2.43(m,1H),2.21–1.90(m,3H),1.81–1.71(m,1H),1.47(s,4H),1.31–1.25(m,4H),1.21(m,4H)。
步骤3
在零摄氏度，氮气保护搅拌条件下，向化合物194-2(62克，162.056毫摩尔，1当量)的四氢呋喃(650毫升)溶液中缓慢加入氢化铝锂的四氢呋喃溶液(2.5摩尔/升，194.47毫升，486.168毫摩尔，3当量)。所得混合物在25摄氏度条件下搅拌反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，在零摄氏度搅拌条件下，向反应液中依次逐滴加入水(18.5毫升)，15％的氢氧化钠溶液(18.5毫升)和水(55.5毫升)。然后过滤除去不溶物，滤饼用四氢呋喃(50毫升x 50)清洗。滤液通过减压浓缩得到粗产品。粗产品通过硅胶柱层析法纯化，用0％→10％的甲醇/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物194-3(淡黄色油，45克，产率94％)。MS(ESI,m/z):280.2[M+H]
+。
步骤4
通过制备级手性高效液相色谱对步骤3中得到的化合物194-3(45克)进行分离，分离条件为：手性柱CHIRAL ART Cellulose-SC，5x 25厘米，10微米；流动相A：超临界二氧化碳流体，流动相B：甲醇/二氯甲烷(1/1)；流速：150毫升/分钟；柱温：35摄氏度；用30％流动相B洗脱8分钟；检测器UV220纳米；保留时间为5.69分钟的化合物为194-4，((2R，5S)-1-(4-甲氧基苄基)-2,5-二甲基吡咯烷-2,5-二基)二甲醇(淡黄色油，11克，回收率24％)，MS(ESI,m/z):280.2[M+H]
+。
步骤5
在-78摄氏度，氮气保护搅拌条件下，向二甲基亚砜(7.44毫升，99.464毫摩尔，4.5当量)的二氯甲烷(80毫升)溶液中逐滴加入草酰氯(11.81毫升，88.412毫摩尔，4当量)。在-78摄氏度条件下搅拌反应0.5小时后，在相同温度下向反应液中逐滴加入化合物194-4(6.5克，22.103毫摩尔，1.0当量)。所得混合物在-78摄氏度，氮气保护搅拌条件下继续反应1小时。然后在在-78摄氏度条件下向上述反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(32.42毫升，176.82毫摩尔，8当量)。所得混合物在室温，氮气保护搅拌条件下继续反应1小时。反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，反应液浓缩得到粗产品。粗产品通过硅胶柱层析法纯化，用0％→10％的甲醇/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物194-5(淡黄色油，6克，产率69％)。MS(ESI,m/z):276.2[M+H]
+。
步骤6
在25摄氏度搅拌条件下，向苄胺(2.06克，18.30毫摩尔，1.2当量)，醋酸(1.16克，18.30毫摩尔，1.2当量)的甲醇(60毫升)溶液中加入氰基硼氢化钠(3.03克，45.76毫摩尔，3.0当量)和化合物194-5(6克，15.253毫摩尔，1.0当量)。反应液在25摄氏度条件下搅拌反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，反应液浓缩得到粗产品。粗产品通过硅胶柱层析法纯化，用0％→10％的甲醇/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物194-6(淡黄色油，2.2克，产率39％)。MS(ESI,m/z):351.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.40–7.27(m,7H),6.89–6.82(m,2H),3.82(s,3H),3.66(s,2H),3.52(s,2H),2.33–2.18(m,4H),2.02–1.90(m,2H),1.64–1.51(m,2H),0.97(s,6H)。
步骤7
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物194-6(1克，2.71毫摩尔，1.0当量)的乙醇(7毫升)溶液中加入氢氧化钯/碳(10％，300毫克)和醋酸(0.51克，8.13毫摩尔，3.0当量)。混合物在10个大气压的氢气氛围中于60摄氏度反应8小时。反应结束后，将反应液冷却至25摄氏度。泄压后，过滤除去不溶物，滤饼用乙醇(20毫升x 3)清洗。滤液浓缩得到粗产品。粗产品通过硅胶柱层析法纯化， 用0％→10％的甲醇/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物194-7(无色油，370毫克，产率49％)。MS(ESI,m/z):261.2[M+H]
+。
步骤8
在零摄氏度，氮气保护搅拌条件下，向化合物1-2(460毫克，1.32毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(7毫升)溶液中加入三乙胺(422.7克，3.969毫摩尔，3.0当量)和化合物194-7((362.6毫克，1.32毫摩尔，1.0当量)。反应液在25摄氏度条件下搅拌反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，反应液浓缩得到粗产品。粗产品通过硅胶柱层析法纯化，用0％→10％的乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物194-8(黄色固体，700毫克，产率90％)。MS(ESI,m/z):553.1/555.1/557.1[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.83(s,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),6.86(d,J＝8.2Hz,2H),4.01(d,J＝12.8Hz,2H),3.85–3.79(m,5H),3.51(d,J＝12.8Hz,2H),1.73–1.60(m,4H),1.08(s,6H)。
步骤9
在25摄氏度，氮气保护搅拌条件下，向化合物194-8(500毫克，0.857毫摩尔，1.0当量)的乙腈(5毫升)溶液中加入N-甲基-L-脯氨醇(208.0克，1.71毫摩尔，2.0当量)和碳酸钾(376.7毫克，2.57毫摩尔，3.0当量)。反应液在80摄氏度条件下搅拌反应24小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，将反应液冷却至25摄氏度。通过过滤除去不溶物，滤饼用二氯甲烷(10毫升x 3)清洗。滤液浓缩后通过硅胶柱层析法纯化，用0％→10％的甲醇/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物194-9(淡黄色固体，260毫克，产率45％)。MS(ESI,m/z):632.1/634.2/636.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),3.94(t,J＝12.5Hz,2H),3.85–3.79(m,5H),3.52–3.43(m,2H),2.97–2.75(m,2H),2.38–1.94(m,5H),1.76–1.63(m,6H),1.08(s,6H),0.92–0.79(m,3H)。
步骤10
在25摄氏度，氮气保护搅拌条件下，向化合物194-9(250毫克，0.375毫摩尔，1.0当量)的1,4-二氧六环/水(5/1，3.6毫升)溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-2-醇(160.0毫克，0.56毫摩尔，1.5当量)，碳酸钾(164.9毫克，1.1毫摩尔，3.0当量)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(28.9毫克，0.04毫摩尔，0.1当量)。反应液在80摄氏度条件下搅拌反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，将反应液冷却至室温。反应液浓缩后通过硅胶柱层析法纯化，用0％→10％的甲醇/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物194-10(二个立体异构体混合物，淡黄色固体，220毫克，产率80％)。MS(ESI,m/z):696.3/698.3[M+H]
+。
步骤11
在25摄氏度搅拌条件下，向10毫升反应瓶中依次加入化合物194-10(220毫克，0.3毫摩尔，1.0当量)，三氟乙酸(3毫升)和苯甲醚(3毫升)。所得混合物在100摄氏度下搅拌反应1小时。反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液冷却至室温，减压浓缩除去多余的试剂得到粗产品。粗产品然后用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8。混合物用二氯甲烷(20毫升x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩得到粗产品。粗产品通过制备薄层层析法纯化，用二氯甲烷/甲醇(10/1)为展开剂，得到化合物194-11(二个立体异构体混合物，淡黄色固体，104毫克，产率57％)。MS(ESI,m/z):576.2/578.4[M+H]
+。
步骤12
通过制备级手性高效液相色谱对步骤11得到的化合物194-11(104毫克)进行手性拆分，拆分条件为：手性柱CHIRAL ART Cellulose-SC,2x 25厘米,5微米；流动相A：正己烷(10毫摩尔/升氨甲醇溶液)，流动相B：乙醇；流速：20毫升/分钟；在14分钟内用20％的B相进行洗脱，检测器UV225/210纳米。得到两个产品。较短保留时间(6.4分钟)的产品为化合物194-11a，4-((R或S)-6-氯-4-((1R，5S)-1,5-二甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-醇(类白色固体，42毫克，回收率40％)，MS(ESI,m/z):576.2/578.4[M+H]
+；较长保留时间(10.2分钟)的产品为化合物194-11b，4-((S或R)-6-氯-4-((1R，5S)-1,5-二甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-醇(类白色固体，50毫克，回收率48％)，MS(ESI,m/z):576.2/578.4[M+H]
+。
步骤13
化合物194-11a(40毫克，0.066毫摩尔，1.00当量)通过反相色谱(C18柱)进行纯化，在15分钟内用10％→50％的甲醇/水(0.1％甲酸)流动相进行洗脱；检测器：UV254纳米；得到化合物194a(类白色固体，33毫克，产率74％)。MS(ESI,m/z):576.4/578.4[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ8.29(s,2H),8.03(d,J＝1.7Hz,1H),7.91–7.85(m,1H),7.54–7.49(m,1H),7.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.30(d,J＝3.7Hz,2H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),4.52–4.47(m,1H),4.41–4.33(m,2H),4.26–4.22(m,1H),3.42–3.36(m,2H),3.08–3.02(m,1H),2.76–2.67(m,1H),2.45(s,3H),2.34–2.25(m,1H),2.06–1.96(m,1H),1.92–1.67(m,5H),1.60–1.55(m,2H),1.33(s,6H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-122.36。化合物194a的手性分析条件为：CHIRALPAK IC-3，4.6x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在8分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：1.999分钟。ee>99％。
步骤13’
化合物194-11b(50毫克，0.082毫摩尔，1.00当量)通过反相色谱(C18柱)进行纯化，在15分钟内用10％→50％的甲醇/水(0.1％甲酸)流动相进行洗脱；检测器：UV254纳米；得到化合物194b(类白色固体，28.7毫克，产率52％)。MS(ESI,m/z):576.4/578.4[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ8.29(s,2H),8.03(d,J＝1.7Hz,1H),7.91–7.85(m,1H),7.54–7.49(m,1H),7.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.30(d,J＝3.7Hz,2H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),4.52–4.47(m,1H),4.41–4.33(m,2H),4.26–4.22(m,1H),3.42–3.36(m,2H),3.08–3.02(m,1H),2.76–2.67(m,1H),2.45(s,3H),2.34–2.25(m,1H),2.06–1.96(m,1H),1.92–1.67(m,5H),1.60–1.55(m,2H),1.33(s,6H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-122.37。化合物194b的手性分析条件为：CHIRALPAK IC-3，4.6x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在8分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：3.292分钟。ee>99％。
实施例48
(R或S)-4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-3-氟萘-2-醇二甲酸盐195a；(S或R)-4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-3-氟萘-2-醇甲酸盐195b。
合成路线如下所示：
步骤1
在25摄氏度搅拌条件下，向500毫升圆底烧瓶中依次加入3-氨基-2-萘酚(10.0克，59.7毫摩尔，1.0当量)，碳酸氢钠(19.0克，214.8毫摩尔，3.6当量)，水(100毫升)和乙醚(100毫升)。然后在0摄氏度下向反应液中滴加乙酰氯(12.82克，155.2毫摩尔，2.6当量)。混合物在0摄氏度下搅拌反应4小时。反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完成后，向反应液中加入800毫升水淬灭反应，用乙酸乙酯(800毫升x 3)萃取，合并有机相，有机相用800毫升饱和食盐水洗涤，洗涤后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂；滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→80％乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物195-1(棕色固体，8.4克，产率66％)。MS(ESI,m/z):202.1[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.42(s,1H),9.26(s,1H),8.50(s,1H),7.73–7.59(m,2H),7.36–7.17(m,3H),2.17(s,3H)。
步骤2
在25摄氏度，氮气保护搅拌条件下，向500毫升反应瓶中依次加入化合物195-1(8.3克，39.3毫摩 尔，1.0当量)，碳酸钾(8.53克，58.9毫摩尔，1.5当量)和乙腈(166毫升)，然后在25摄氏度下滴加碘甲烷(6.46克，43.21毫摩尔，1.1当量)。所得混合物在80摄氏度下搅拌反应2小时。反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液冷却至室温，减压浓缩除去多余的试剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→60％乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物195-2(棕色固体，7.3克，产率82％)。MS(ESI,m/z):216.1[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ8.84(s,1H),8.00(s,1H),7.79–7.77(m,1H),7.68–7.65(m,1H),7.39–7.32(m,2H),7.12(s,1H),4.00(s,3H),2.26(s,3H)。
步骤3
在25摄氏度，氮气保护搅拌条件下，向反应瓶中加入化合物195-2(7.3克，32.2毫摩尔，1.0当量)，水(73毫升)和盐酸(73毫升)。混合物在80摄氏度下反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液冷却至室温，减压浓缩除去多余的试剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→40％乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物195-3(白色固体，5.3克，产率90％)。MS(ESI,m/z):174.1[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.70–7.64(m,1H),7.60-7.58(m,1H),7.33–7.22(m,2H),7.08(s,1H),7.05(s,1H),4.01(s,3H)。
步骤4
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物195-3(5.3克，29.1毫摩尔，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(53.0毫升)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(6.0克，32.0毫摩尔，1.1当量)。所得混合物在25摄氏度下继续搅拌反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完成后，向所反应液中加入500毫升水，用乙酸乙酯(500毫升x 3)萃取。合并有机相，有机相用500毫升饱和食盐水洗涤，洗涤后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂；滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→20％乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物195-4(棕色固体，8.4克，产率66％)。MS(ESI,m/z):252.0/254.0[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.97–7.95(m,1H),7.623–7.61(m,1H),7.41–7.37(m,1H),7.29–7.26(m,1H),7.02(s,1H),4.63(s,2H),3.98(s,3H)。
步骤5
在零摄氏度搅拌条件下，向100毫升圆底烧瓶中加入化合物195-4(2.0克，7.5毫摩尔，1.0当量)，水(20毫升)和盐酸(20毫升)。然后在零摄氏度下加入亚硝酸钠(0.77克，10.55毫摩尔，1.4当量)。将混合物升温至25摄氏度，并在该温度下搅拌1小时。然后将混合物降温至0摄氏度，向反应液中加入氟硼酸钠(0.96克,8.3毫摩尔,1.1当量)，并在该温度下搅拌1小时。反应完成后，反应液恢复至室温，过滤，滤饼用饱和氟硼酸钠水溶液(50毫升x 3)洗涤，收集固体减压干燥后得到中间体(橘红色固体，2.3克)。将上述固体均分为23份并分别溶于氢氟酸吡啶(4毫升，75％)，每一溶液在20摄氏度下用500瓦高压汞灯光照搅拌反应2小时。所有反应完全后合并，然后向其中加入水(1000毫升)，所得混合物再用乙酸乙酯(1000毫升x 3)萃取。合并有机相，有机相用1000毫升饱和食盐水洗涤，洗涤后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→20％乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物195-5(棕色固体，800毫克，产率40％)。
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ8.16–8.07(m,1H),7.76–7.67(m,1H),7.54–7.43(m,2H),7.19(d,J＝8.1Hz,1H),4.01(s,3H)；
19F NMR(282MHz,CDCl
3)δ-122.12。
步骤6
在25摄氏度，氮气保护搅拌条件下，向反应瓶中依次加入化合物195-5(500毫克，1.96毫摩尔，1.0当量)，四丁基碘化铵(1.81克，4.66毫摩尔，2.4当量)和二氯甲烷(10毫升)，然后在-78摄氏度下向反应液中滴加三氯化硼(1摩尔/每升的正己烷溶液，4.7毫升，2.4当量)。混合物在25摄氏度下搅拌反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，减压浓缩除去多余的试剂得粗产物。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→50％乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物195-6(白色固体，460毫克，产率97％)。MS(ESI,m/z):239.0/241.0[M-H]
-；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.14–8.05(m,1H),7.74–7.66(m,1H),7.53–7.42(m,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,1H)；
19F NMR(377MHz,CDCl
3)δ-127.0。
步骤7
在25摄氏度，氮气保护搅拌条件下，向化合物195-6(326毫克，1.29毫摩尔，1.0当量)，联硼酸频哪醇酯(326毫克，1.29毫摩尔，1.0当量)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(98.95毫克，0.13毫摩尔，0.1当量)的1,4-二氧六环(5毫升)溶液中加入乙酸钾(531毫克，5.14毫摩尔，4.0当量)。混合物在100摄氏度下反应1.5小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，减压浓缩除去多余的试剂得粗产物。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→25％乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物195-7(白色固体，196毫克，产率50％)。MS(ESI,m/z):287.20[M-H]
-。
步骤8
在25摄氏度，氮气保护搅拌条件下，向化合物195-7(196毫克，0.65毫摩尔，1.0当量)，39-2(397.9毫克，0.65毫摩尔，1.0当量)，甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(53.08毫克，0.065毫摩尔，0.1当量)和2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(27.93毫克，0.065毫摩尔，0.1当量)的1,4-二氧六环(3毫升)和水(0.6毫升)的混合物溶液中加入磷酸钾(88.79毫克，1.29毫摩尔，2.0当量)。混合物在60摄氏度下反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完成后，向所反应液中加入50毫升水，用乙酸乙酯(50毫升x 3)萃取。合并有机相，有机相用50毫升饱和食盐水洗涤，洗涤后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂；滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→12％甲醇/二氯甲烷的流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物195-8(黄色固体，193毫克，产率43％)。MS(ESI,m/z):666.3/668.3[M+H]
+。
步骤9
通过超临界液相色谱对步骤8所得化合物195-8(193毫克)进行手性拆分：手性柱CHIRALPAK,3x 25厘米,5微米；流动相A：二氧化碳，流动相B：异丙醇/二氯甲烷(10/1,0.5％氨甲醇)；流速：60毫升/分钟；柱温：35摄氏度；用55％流动相B洗脱；检测器UV220纳米，得到两个产品。较短保留时间(7.8分钟)的产品为化合物195-8a，叔丁基(1R，5S)-3-(6-氯-8-氟-7-((R或S)-2-氟-3-羟基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(白色固体，67毫克，回收率35％)，MS(ESI,m/z):666.3/668.3[M+H]
+；较长保留时间(15.52分钟)的产品为化合物195-8b，叔丁基(1R，5S)-3-(6-氯-8-氟-7-((S或R)-2-氟-3-羟基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(白色固体，65毫克，回收率34％)，MS(ESI,m/z):666.3/668.3[M+H]
+。
步骤10
在25摄氏度，搅拌条件下，向化合物195-8a(67毫克，0.096毫摩尔，1.0当量)的甲醇(2.0毫升)溶液中加入盐酸二氧六环溶液(4摩尔/升，2.0毫升)。反应液在25摄氏度条件下搅拌反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，减压浓缩，所得混合物通过反相快速色谱柱(C18柱)进行纯化，在30分钟内用5％→95％的乙腈/水流动相(0.1％甲酸)进行洗脱；检测器,UV254纳米；得到化合物195a(白色固体，29.4毫克，产率46％)。MS(ESI,m/z):566.3/568.3[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.29(s,2H),8.01(s,1H),7.87–7.84(m,1H),7.55–7.52(m,1H),7.49–7.44(m,1H),7.37–7.25(m,1H),7.21–7.18(m,1H),4.48–4.37(m,3H),4.30–4.24(m,1H),3.82(s,2H),3.73–3.66(m,2H),3.06–3.00(m,1H),2.82–2.73(m,1H),2.43(s,3H),2.35–2.27(m,1H),2.03–1.94(m,1H),1.81–1.60m,7H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-121.41,-131.44。化合物195a的手性分析条件为：N--Lux 3μm Cellulose-4(H18-063498)，4.6x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳流体，流动相B：甲醇(0.1％二乙胺)；流速：3毫升/分钟；等梯度在10分钟内用40％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：3.734分钟。dr>40:1。
步骤10’
在25摄氏度，搅拌条件下，向化合物195-8b(65毫克，0.093毫摩尔，1.0当量)的甲醇(2.0毫升)溶液中加入盐酸二氧六环溶液(4摩尔/升，2.0毫升)。反应液在25摄氏度条件下搅拌反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，减压浓缩，所得混合物通过反相快速色谱柱(C18柱)进行纯化，在30分钟内用5％→95％的乙腈/水流动相(0.1％甲酸)进行洗脱；检测器,UV254纳米；得到化合物195b(白色固体，23.6毫克,产率40％)。MS(ESI,m/z):566.3/568.3[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.25(s,1H),8.01(s,1H),7.87–7.84(m,1H),7.53–7.43(m,2H),7.32–7.28(m,1H),7.20–7.17(m,1H),4.46–4.31(m,3H),4.21–4.35(m,1H),3.70–3.57(m,4H),3.02–2.93(m,1H),2.63(s,1H),2.38(s,3H),2.28–2.16(m,1H),2.01–1.87(m,1H),1.74–1.60(m,7H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-121.47,-131.29。化合物195b的手性分析条件为：N--Lux 3μm Cellulose-4(H18-063498)，4.6x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳流体，流动相B：甲醇(0.1％二乙胺)；流速：3毫升/分钟；等梯度在10分钟内用40％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：2.913分钟。dr>40:1。
实施例49
3-((7R或7S)-2-(3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙氧基)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-5-氯-4-环丙基苯酚甲酸盐197a；3-((7S或7R)-2-(3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙氧基)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-5-氯-4-环丙基苯酚甲酸盐197b。
合成路线如下所示：
步骤1
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(3克，25.18毫摩尔，1.0当量)的乙腈(50毫升)溶液中加入3-溴-1-丙醇(2.95克，20.14毫摩尔，0.8当量)和碳酸钾(14.7克，100.74毫摩尔，4当量)。混合物在50摄氏度条件下反应16小时，反应过程通过薄层层析来监控。反应结束后，反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，滤饼用二氯甲烷(50毫升x 5)清洗。滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→7％的氨-甲醇(7摩尔/升)/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物197-1(淡黄色油，1.4克，产率31％)。MS(ESI,m/z):172.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ3.92–3.84(m,2H),3.75–3.65(m,2H),3.61–3.51(m,2H),3.24–3.16(m,2H),2.66–2.56(m,2H),2.01–1.85(m,4H),1.78–1.64(m,2H)。
步骤2
在25摄氏度，氮气保护搅拌条件下，向1-溴-2-碘-3-氯苯(10克，29.98毫摩尔，1.0当量)的 1,4-二氧六环/水(3/1，24毫升)溶液中加入环丙基硼酸(3.5克，38.9毫摩尔，1.3当量)，磷酸钾(24克，107.7毫摩尔，3.6当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.3克，15毫摩尔，0.05当量)。混合物在100摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过薄层层析来监控。反应结束后，反应液冷却至室温，混合物用乙酸乙酯(40毫升x 3)萃取。合并有机相，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→5％乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物197-2(无色油，5.9克，产率85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.49–7.42(m,1H),7.34–7.27(m,1H),7.02–6.95(m,1H),1.81–1.72(m,1H),1.22–1.14(m,2H),0.82–0.73(m,2H)。
步骤3
在25摄氏度，氮气保护搅拌条件下，向联硼酸频哪醇酯(17.4克，65.24毫摩尔，3.0当量)和化合物197-2(5.3克，21.7毫摩尔，1.0当量)的正己烷(40毫升)溶液中加入甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体(758毫克，1.08毫摩尔，0.05当量)和4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶(368毫克，1.30毫摩尔，0.06当量)。混合物在60摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过薄层层析来监控。反应结束后，反应液通过减压浓缩得到化合物197-3(21.3克，粗产品)。粗产品未进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤4
在零摄氏度搅拌条件下，向化合物197-3(21.3克，20.85毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃/水(2/1，120毫升)的混合溶液中加入醋酸(86.3毫升，1491.6毫摩尔，71.5当量)和过氧化氢溶液(30％水溶液，43.2毫升，556.0毫摩尔，26.7当量)。混合物在零摄氏度条件下反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，混合物用乙酸乙酯(120毫升x 3)萃取。合并有机相，有机相用100毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品通过反相快速色谱柱(C18柱)进行纯化，在30分钟内用5％→95％的乙腈/水流动相(0.1％甲酸)进行洗脱；检测器UV254/220纳米；得到化合物197-4(白色固体，4.6克，两步产率82％)。MS(ESI,m/z):245.1/247.1/249.1[M-H]
-；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.03–6.96(m,1H),6.87–6.81(m,1H),1.70– 1.58(m,1H),1.15–1.10(m,2H),0.74–0.66(m,2H)。
步骤5
在零摄氏度搅拌条件下，向化合物197-4(2克，8.08毫摩尔，1.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(4.2毫升，24.24毫摩尔，3.0当量)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入氯甲基甲醚(1.1克，16.16毫摩尔，2当量)。混合物在20摄氏度条件下反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，混合物减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→12％乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物197-5(无色油，1.9克，产率81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.19(d,J＝2.6Hz,1H),7.03(d,J＝2.6Hz,1H),5.11(s,2H),3.46(s,3H),1.76–1.66(m,1H),1.19–1.11(m,2H),0.78–0.67(m,2H)。
步骤6
在25摄氏度，氮气保护搅拌条件下，向联硼酸频哪醇酯(1.7克，6.51毫摩尔，2.0当量)和化合物197-5(1克，3.25毫摩尔，1.0当量)的1,4-二氧六环(10毫升)溶液中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(279毫克，0.32毫摩尔，0.1当量)和醋酸钾(1克，9.8毫摩尔，3当量)。混合物在100摄氏度条件下反应4小时，反应过程通过薄层层析来监控。反应结束后，混合物通过过滤除去不溶物，滤饼用1,4-二氧六环(8毫升x 3)洗涤。滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→13％甲基叔丁基醚/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物197-6(无色油，846毫克，产率76％)。
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.13–7.10(m,2H),5.15(s,2H),3.47(s,3H),2.04–1.95(m,1H),1.39(s,12H),1.04–0.92(m,2H),0.60–0.47(m,2H)。
步骤7
在25摄氏度，氮气保护搅拌条件下，向化合物39-1(1克，1.97毫摩尔，1.0当量)和化合物197-6(735毫克，2.17毫摩尔，1.1当量)的甲苯/水(5/1，12毫升)混合溶液中加入4-(2,6-二甲氧基苯基)-3-叔丁基-2,3-二氢-1,3-苯并氧磷杂环(65毫克，0.20毫摩尔，0.1当量)，三(二亚苄基丙酮)二钯(180毫克，0.20毫摩尔，0.1当量)和磷酸钾(838毫克，3.95毫摩尔，2.0当量)。混合物在80摄氏度条件下反应5小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→20％的乙酸乙酯/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物197-7(白色固体，667毫克，产率52％)，MS(ESI,m/z):637.2/639.2/641.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.16–8.12(m,1H),7.60–7.56(m,1H),7.16–7.13(m,1H),5.53(s,2H),5.02–4.88(m,1H),4.84–4.67(m,3H),4.20–3.93(m,2H),3.85(s,3H),2.42–2.31(m,2H),2.23–2.08(m,3H),1.90(s,9H),1.07–0.86(m,2H),0.75–0.53(m,2H)。
步骤8
通过制备级手性高效液相色谱法对步骤7所得化合物197-7(667毫克)进行手性拆分：手性柱CHIRAL ART Cellulose-SC，2x 25厘米,5微米；流动相A：正己烷(10毫摩尔/升氨-甲醇)，流动相B：乙醇；流速：20毫升/分钟；在15分钟内用10％的B相进行洗脱，检测器UV 225/278纳米。得到两个产品，较短保留时间(10.8分钟)的产品为化合物197-7a，叔丁基(1R，5S)-3-((R或S)-2,6-二氯-7-(3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(白色固体，100毫克，回收率15％)，MS(ESI,m/z):637.2/639.2/641.2[M+H]
+；较长保留时间(12.8分钟)的产品为化合物197-7b，叔丁基(1R，5S)-3-((S或R)-2,6-二氯-7-(3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(白色固体，120毫克，回收率18％)，MS(ESI,m/z):637.2/639.2/641.2[M+H]
+。
步骤9
在0摄氏度，氮气保护搅拌条件下，向197-7a(60毫克，0.09毫摩尔，1.0当量)和197-1(19毫克，0.11毫摩尔，1.2当量)的无水四氢呋喃(2毫升)溶液中滴加叔丁醇钾(1摩尔/升的四氢呋喃溶液，0.116毫升，0.116毫摩尔，1.3当量)。滴加完毕后，反应液在0摄氏度氮气保护条件下反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，向反应液中加入10毫升水，用乙酸乙酯(10毫升x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得粗产品。所得粗产品通过制备薄层层析法纯化，以甲醇/二氯甲烷(1/12)为展开剂，得到化合物197-8a(白色固体，38毫克，产率52％)。MS(ESI,m/z):772.2/774.2/776.2[M+H]
+；化合物197-8b(白色固体，45毫克，产率61％)可以用以上相同的方法得到，MS(ESI,m/z):772.2/774.2/776.2[M+H]
+。
步骤10
在0摄氏度搅拌条件下，向化合物197-8a(38毫克，0.047毫摩尔，1.0当量)的甲醇(2毫升)溶液中滴加氯化氢的甲醇溶液(4摩尔/升，2毫升)。反应液在25摄氏度下搅拌反应2小时，反应过 程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品通过反相快速色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用5％→50％的乙腈/甲醇(1/1)/水流动相(0.1％甲酸)进行洗脱；检测器UV254/220纳米；得到化合物197a(白色固体，20毫克，产率63％)。化合物197b(白色固体，23毫克，产率61％)可以用以上相同的方法得到。
化合物197a：MS(ESI,m/z):628.3/630.3[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.27(s,1H),7.92–7.85(m,1H),6.96(d,J＝2.5Hz,1H),6.57(d,J＝2.6Hz,1H),4.44–4.34(m,3H),4.29–4.23(m,1H),3.73–3.59(m,4H),3.58–3.53(m,2H),3.43–3.38(m,2H),3.10–3.05(m,2H),2.42–2.35(m,2H),1.91–1.81(m,4H),1.76–1.62(m,7H),0.64–0.49(m,2H),0.22–0.09(m,2H)；
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-122.64。化合物197a的手性分析条件为：CHIRAL ART Cellulose-SB，4.6x 100毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在4.5分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：1.346分钟。ee>99％。
化合物197b：MS(ESI,m/z):628.3/630.3[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.27(s,1H),7.88(s,1H),6.96(d,J＝2.6Hz,1H),6.57(d,J＝2.6Hz,1H),4.46–4.32(m,3H),4.25(d,J＝12.0Hz,1H),3.74–3.58(m,4H),3.56–3.52(m,2H),3.43–3.37(m,2H),3.14–3.02(m,2H),2.44–2.33(m,2H),1.90–1.79(m,4H),1.79–1.61(m,7H),0.64–0.49(m,2H),0.14(d,J＝5.4Hz,2H)；
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-122.65。化合物197b的手性分析条件为：CHIRAL ART Cellulose-SB，4.6x 100毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在4.5分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：2.438分钟。ee>97％。
本申请其他类似化合物可通过上述实施例49所示的合成方法制备。如下表9中是参照上述合成方法制备的部分化合物及其表征数据。
表9
实施例50
N-(4-((7S或7R)-2-(3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙氧基)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-基)甲磺酰胺三三氟乙酸盐211
合成路线如下所示：
步骤1
在零摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物192-4b(40毫克，0.05毫摩尔，1.0当量)和吡啶(6毫克，0.08毫摩尔，1.5当量)的二氯甲烷(2毫升)溶液中加入甲基磺酰氯(8毫克，0.07毫摩尔，1.3当量)。所得混合物在零摄氏度条件下反应6小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→10％甲醇/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物211-1b(白色固体，40毫克，产率90％)。MS(ESI,m/z):781.4/783.3[M+H]
+。
步骤2
在零摄氏度搅拌条件下，向化合物211-1b(40毫克，0.05毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(2毫升)溶液中滴加三氟乙酸(0.5毫升)，加完后反应液在零摄氏度下搅拌反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品通过反相快速色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用20％→50％的乙腈/水流动相(5毫摩尔/升三氟乙酸)进行洗脱；检测器UV254/220纳米；得到化合物211(白色固体，25毫克，产率49％)。MS(ESI,m/z):681.3/683.3[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ8.14–7.98(m,2H),7.95–7.84(m,1H),7.71–7.59(m,1H),7.56–7.28(m,3H),4.78–4.40(m,4H),4.29–4.19(m,2H),4.10–4.02(m,2H),3.88–3.70(m,6H),3.24–3.10(m,5H),2.29–1.98(m,10H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-74.05,-121.95。
实施例51
8-(3-((S或R)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-2-基)氧基)丙基)-3-硫-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,3-二氧化物甲酸盐212
合成路线如下所示：
步骤1
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物2,5-二溴己二酸二乙酯(200克，527.716毫摩尔，1.0当量)的甲苯(2升)溶液中加入苄胺(178.57克，1583.148毫摩尔，3当量)。反应液在100摄氏度条件下搅拌反应16小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩得粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→20％的乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物212-1(黄色油，101.1克，产率59％)。MS(ESI,m/z):306.1[M+H]
+。
步骤2
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物212-1(60克，186.6毫摩尔，1.0当量)的甲醇(500.0毫升)溶液中加入氢氧化钯/碳(6克，10％)。通过置换气操作将氮气置换成氢气(1.5大气压)。混合物在50摄氏度氢气氛围下搅拌反应16小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，滤饼用甲醇(100毫升x 3)洗涤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→5％的甲醇/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物212-2(黄色油，36克，产率89％)。MS(ESI,m/z):216.0[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.21(q,J＝7.1Hz,4H),3.88–3.80(m,2H),2.22–2.12(m,2H),1.99–1.89(m,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,6H)。
步骤3
在零下20摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物212-2(36克，158.8毫摩尔，1.0当量)和三乙胺(33.85毫克，317.7毫摩尔，2当量)的二氯甲烷(400.0毫升)溶液中缓慢滴加氯甲酸苄酯(57.06克，317.772毫摩尔，2当量)。混合物在零下20摄氏度条件下搅拌反应3小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，向反应液中加入400毫升水淬灭反应，然后用二氯甲烷(400毫升x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(400毫升x 3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→80％的甲基叔丁基醚/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物212-3(白色油，46.7克，产率82％)。MS(ESI,m/z):350.0[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.37–7.29(m,5H),5.21–5.09(m,2H),4.50–4.45(m,1H),4.44–4.37(m,1H),4.26–4.19(m,2H),4.15–4.03(m,2H),2.29–2.10(m,4H),1.33–1.23(m,3H),1.23–1.12(m,3H)。
步骤4
在零摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物212-3(46克，125.078毫摩尔，1.00当量)的甲醇(300毫升)和乙醇(300毫升)的混合溶液中分批加入氯化钙(43.84克，375.234毫摩尔，3.00当量)和硼氢化钠(24.91克，625.39毫摩尔，5.00当量)。混合物在20摄氏度条件下搅拌反应4小时。反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，减压浓缩除去溶剂，加水(300毫升)稀释混合物，用乙酸乙酯(400毫升x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→40％的甲基叔丁基醚/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物212-4(无色油，33.3克，产率95％)。MS(ESI,m/z):266.0[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.41–7.32(m,5H),5.17(s,2H),4.11–3.78(m,4H),3.63–3.53(m,2H),3.12–3.06(m,2H),2.05–1.87(m,4H)。
步骤5
在零摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物212-4(23.3克，83.431毫摩尔，1.0当量)，三乙胺(19.55克，183.548毫摩尔，2.2当量)，4-二甲胺基吡啶(1.01克，8.3毫摩尔，0.1当量)的二氯甲烷(500毫升)溶液中加入甲基磺酰氯(33.49克，166.862毫摩尔，2当量)。混合物在20摄氏度条件下反应4小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完成后，向反应液中加入400毫升水淬灭反应，用二氯甲烷(400毫升x 3)萃取，合并有机相，有机相用300毫升饱和食盐水洗涤，洗涤后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂；滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→40％乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物212-5(无色油，46.5克，产率92％)。MS(ESI,m/z):574.1[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.79–7.70(m,4H),7.38–7.26(m,9H),5.10–4.88(m,2H),4.21–4.12(m,1H),4.07–3.95(m,4H),3.94–3.83(m,1H),2.44(s,6H),1.98–1.78(m,4H)。
步骤6
在20摄氏度，氮气保护搅拌条件下，向化合物212-5(34.1克，54.670毫摩尔，1.0当量)的乙醇(300毫升)和水(300毫升)的混合溶液中分批加入硫化钠9水合物(42.77克，169.16毫摩尔，3当量)。混合物在90摄氏度条件下反应16小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完成后，反应液冷却至室温，减压浓缩除去乙醇，水相用乙酸乙酯(200毫升x 3)萃取，合并有机相，有机相用150毫升饱和食盐水洗涤，洗涤后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂；滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→40％乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物212-6(无色油，9.5克，产率61％)。MS(ESI,m/z):264.0[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.38–7.30(m,5H),5.16(s,2H),4.58–4.43(m,2H),3.29–3.07(m,2H),2.19–2.10(m,2H),2.08–2.03(m,4H)。
步骤7
在零摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物212-6(9.5克，34.269毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(200毫升)溶液中分批加入间氯过氧苯甲酸(80％的含量，7.76克，35.982毫摩尔，1.05当量)。混合物在20摄氏度条件下反应3小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完成后，加200毫升水稀释反应液，水相用二氯甲烷(400毫升x 3)萃取，合并有机相，有机相用150毫升饱和食盐水洗涤，洗涤后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂；滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→8％甲醇/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物212-7(黄色油，10克，产率99％)。MS(ESI,m/z):280.0[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.43–7.35(m,5H),5.26–5.13(m,2H),4.73–4.52(m,2H),3.65–3.53(m,2H),3.09–2.66(m,2H),2.30–2.08(m,2H),1.91–1.75(m,2H)。
步骤8
在零摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物212-7(2克，6.80毫摩尔，1.0当量)的二氯乙烷(80毫升)溶液中分批加入间氯过氧苯甲酸(80％的含量，1.54克，7.142毫摩尔，1.05当量)。混合物在20摄氏度条件下反应16小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完成后，在20摄氏度条件下，加入80毫升10％亚硫酸水溶液淬灭反应，水相用二氯甲烷(100毫升x 3)萃取，合并有机相，有机相用80毫升饱和食盐水洗涤，洗涤后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂；滤液减压浓 缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→50％乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物212-8(白色油，2.04克，产率98％)。MS(ESI,m/z):318.0[M+Na]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.43–7.35(m,5H),5.25–5.17(m,2H),4.79–4.64(m,2H),3.67–3.34(m,2H),3.25–3.12(m,2H),2.57–2.42(m,2H),2.27–2.11(m,2H)。
步骤9
在20摄氏度搅拌条件下，向反应瓶中加入212-8(1.48克，4.760毫摩尔，1.0当量)和氢溴酸的醋酸溶液(33％，19.00毫升)。混合物在20摄氏度条件下反应16小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完成后，反应液减压浓缩得到粗产品，粗产品用乙酸乙酯(15毫升x 3)清洗，得到粗品化合物212-9(白色固体，1.05克，产率86％)。MS(ESI,m/z):162.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.49(s,2H),4.59–4.44(m,2H),3.80–3.56(m,4H),2.41–2.29(m,2H),2.14–2.01(m,2H)。
步骤10
在20摄氏度搅拌条件下，向化合物212-9(400毫克，1.569毫摩尔，1.0当量)和3-溴-1-丙醇(229.62毫克，1.569毫摩尔，1.0当量)的乙腈(5毫升)溶液中分批加入碳酸钾(913.26克，6.276毫摩尔，4当量)。混合物在60摄氏度条件下反应16小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完成后，反应液冷却至室温，减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→10％甲醇/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物212-10(无色油，128毫克，产率33％)。MS(ESI,m/z):220.1[M+H]
+。
步骤11
在零摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物67-3a(120毫克，0.185毫摩尔，1.0当量)和化合物212-10(51.48毫克，0.22毫摩尔，1.2当量)的四氢呋喃(2.5毫升)溶液中逐滴加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1摩尔/升，0.27毫升，0.27毫摩尔，1.5当量)。混合物在零摄氏度条件下反应1.5小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完成后，在零摄氏度条件下向反应液中加入20毫升水淬灭反应，水相用乙酸乙酯(20毫升x 3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂；滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→4％甲醇/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物212-11a(白色固体，90毫克，产率55％)。MS(ESI,m/z):796.3/798.3[M+H]
+。
步骤12
在零摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物212-11a(85毫克，0.101毫摩尔，1当量)的甲醇(2.0毫升)溶液中加入盐酸的二氧六环溶液(4摩尔/升，2.0毫升)。反应液在零摄氏度条件下搅拌反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，减压浓缩，所得混合物通过反相快速色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用10％→50％的(乙腈/甲醇，1/1)/水流动相(0.1％甲酸)进行洗脱；检测器UV254纳米；得到化合物212(白色固体，43.1毫克，产率58％)。MS(ESI,m/z):652.2/654.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ8.31–8.21(m,1H),7.97–7.93(m,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.48–7.40(m,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.26–7.18(m,2H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),4.47–4.31(m,4H),3.75–3.58(m,7H),3.36–3.26(m,2H),3.09–2.98(m,2H),2.72–2.63(m,2H),2.14–2.01(m,2H),2.02–1.89(m,4H),1.80–1.68(m,4H)；
19F NMR(282MHz,DMSO)δ-122.44。
实施例52
(1R，3S或3R，5S)-8-(3-((4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-2-基)氧基)丙基)-3-亚氨基-3λ
6-噻-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷3-氧化物甲酸盐213a；(1R，3R或3S，5S)-8-(3-((4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-2-基)氧基)丙基)-3-亚氨基-3λ
6-噻-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷3-氧化物甲酸盐
合成路线如下所示：
步骤1
在25摄氏度搅拌条件下，向250毫升单口瓶中加入化合物212-7(2.94克，9.99毫摩尔，1.00当 量)、氨基甲酸铵(2.05克，24.99毫摩尔，2.50当量)、醋酸碘苯(10.17克，29.99毫摩尔，3.00当量)和甲醇(30毫升)。混合物在20摄氏度下搅拌反应2小时。反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，混合物减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→5％的甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物213-1(油，2.4克，产率82％)。MS(ESI,m/z):295.1[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.41–7.35(m,5H),5.20(s,2H),4.81–4.60(m,2H),3.73–3.38(m,4H),2.57–2.47(m,2H),2.22–2.05(m,2H)。
步骤2
在零摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物213-1(2.4克，7.74毫摩尔，1.00当量)的四氢呋喃(20毫升)溶液中分批加入氢化钠(60％含量，929.3毫克，23.23毫摩尔，3.00当量)。混合物在零摄氏度条件下搅拌反应5分钟。然后向上述反应液中逐滴加入二碳酸二叔丁酯(5.34克，23.23毫摩尔，3.00当量)。滴加完毕后，混合物在20摄氏度条件下搅拌反应4小时。反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，在零摄氏度下向反应液中加入冰水(40毫升)淬灭反应，然后用二氯甲烷(40毫升x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用5％→90％的乙腈/水流动相(0.1％氨水)进行洗脱；检测器UV210/200纳米；得到化合物213-2(白色固体，6克，产率55％)。MS(ESI,m/z):295.1[M+H]
+。
步骤3
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物213-2(1.62克，3.90毫摩尔，1.00当量)的甲醇(30毫升)溶液中分批加入氢氧化钯/碳催化剂(10％，164.3毫克)。在通过置换气操作将氮气置换成氢气，混合物在50摄氏度条件下搅拌反应3小时。反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，用0％→90％(7％甲醇/二氯甲烷和2％氨甲醇)/二氯甲烷梯流动相度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物213-3(白色固体，578毫克，产率54％)。MS(ESI,m/z):261.1[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.19–4.09(m,2H),3.98–3.91(m,2H),3.37–3.29(m,2H),2.39–2.30(m,2H),1.95–1.87(m,2H),1.49(s,9H)。
步骤4
在25摄氏度氮气保护条件下，向反应瓶中依次加入化合物213-3(577毫克，2.10毫摩尔，1.00当量)，3-溴丙醇(308毫克，2.10毫摩尔，1.00当量)，碳酸钾(612.6毫克，4.21毫摩尔，2.00当量)和乙腈(8毫升)。混合物在氮气氛围下80摄氏度反应12小时。反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用5％→30％的乙腈/水流动相(0.05％碳酸氢铵)进行洗脱；检测器,UV200/220纳米，得到两个化合物。
化合物213-4a(白色固体，41毫克，产率5％)，MS(ESI,m/z):319.4[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ3.94–3.73(m,6H),3.58–3.46(m,2H),2.95–2.83(m,2H),2.54–2.39(m,2H),2.26–2.16(m,2H),1.89–1.76(m,2H),1.51(s,9H)。
化合物213-4b(白色固体，228毫克，产率30％)，MS(ESI,m/z):319.4[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ4.10–4.01(m,2H),3.89–3.82(m,2H),3.81–3.72(m,2H),3.50–3.37(m,2H),2.84(t,J＝6.1Hz,2H),2.36–2.26(m,2H),2.17–2.08(m,2H),1.85–1.72(m,2H),1.51(s,9H)。
步骤5
在零摄氏度氮气保护下，向化合物67-3a(65毫克，0.10毫摩尔，1.00当量)和化合物213-4a(40毫克，0.12毫摩尔，1.20当量)的四氢呋喃(2毫升)溶液中缓慢滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1摩尔/升，0.12毫升，0.12毫摩尔，1.20当量)。混合物在该温度下反应1小时。反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，在零摄氏度下，向反应液中加入冰水(5毫升)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(10毫升x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过制备级硅胶薄层层析法进行纯化(展开剂体系：二氯甲烷/甲醇＝16/1)，得到化合物213-5a(白色固体，56.2毫克，产率59％)。MS(ESI,m/z):895.2[M+H]
+。
步骤5’
在零摄氏度氮气保护下，向化合物67-3a(100毫克，0.15毫摩尔，1.00当量)和化合物213-4b(62毫克，0.18毫摩尔，1.20当量)的四氢呋喃(2毫升)溶液中缓慢滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1摩尔/升，0.19毫升，0.18毫摩尔，1.20当量)。混合物在该温度下反应1小时。反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，在零摄氏度下，向反应液中加入冰水(5毫升)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(10毫升x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过制备级硅胶薄层层析法进行纯化(展开剂体系：二氯甲烷/甲醇＝16/1)，得到化合物213-5b(白色固体，110毫克，产率75％)。MS(ESI,m/z):895.4[M+H]
+。
步骤6
在室温搅拌条件下，向化合物213-5a(56毫克，0.05毫摩尔，1.00当量)的甲醇(1毫升)溶液中滴加盐酸的1,4-二氧六环溶液(4摩尔/升，1毫升)，混合物在室温下反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用5％→60％的(乙腈/甲醇＝1/1)/水流动相(0.1％甲酸)进行洗脱；检测器UV254/220纳米；得到化合物213a(白色固体，24毫克，产率57％)。MS(ESI,m/z):651.1/653.1[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.03(s,1H),8.22–8.16(m,1H),7.97–7.91(m,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.49–7.40(m,1H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.26–7.20(m,2H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),4.46–4.26(m,4H),3.92–3.75(m,1H),3.65–3.51(m,6H),3.24–3.19(m,2H),2.94(d,J＝13.5Hz,2H),2.70–2.62(m,2H),2.17–2.09(m,2H),1.94–1.87(m,4H),1.77–1.63(m,4H)；
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-122.46。
步骤6’
在室温搅拌条件下，向化合物213-5b(95毫克，0.10毫摩尔，1.00当量)的甲醇(2毫升)溶液中滴加盐酸的1,4-二氧六环溶液(4摩尔/升，2毫升)。混合物在室温下反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用5％→60％的(乙腈/甲醇＝1/1)/水流动相(0.1％甲酸)进行洗脱；检测器UV254/220纳米；得到化合物213b(白色固体，50毫克，产率71％)。MS(ESI,m/z):651.1/653.1[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.27–8.21(m,1H),7.96–7.92(m,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.47–7.40(m,1H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.25–7.19(m,2H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),4.45–4.31(m,4H),3.69–3.55(m,6H),3.29–3.21(m,2H),3.11–3.03(m,2H),2.66(t,J＝7.0Hz,2H),2.23–2.14(m,2H),1.97–1.81(m,4H),1.76–1.65(m,4H)；
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-122.44。
实施例53
4-((S或R)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇二甲酸盐214a；4-((R或S)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-醇甲酸盐214b。
合成路线如下所示：
步骤1
化合物214-1参照专利(WO2021041671(A1))合成得到。
在25摄氏度搅拌条件下，将化合物214-1(500毫克，1.35毫摩尔，1.00当量)、化合物39-1(795.07毫克，1.49毫摩尔，1.10当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(130.75毫克，0.13毫摩尔，0.1当量)、3-(叔丁基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[d][1,3]氧,膦戊轭(47.17毫克，0.13毫摩尔，0.1当量)和磷酸钾(606.18毫克，2.71毫摩尔，2当量)溶于甲苯(10毫升)和水(2毫升)的混合溶剂中。氮气置换三次，混合物在80摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品，所得粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→25％的乙酸乙 酯/石油醚流相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物214-2(白色固体，600毫克，产率65％)。MS(ESI,m/z):649.0/651.0[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.79–7.75(m,1H),7.63–7.56(m,1H),7.56–7.52(m,1H),7.40–7.31(m,1H),7.21–7.14(m,1H),5.32(s,2H),4.60–4.33(m,4H),3.82–3.61(m,2H),3.55(s,3H),1.92–1.73(m,4H),1.52(s,9H)。
步骤2
通过超临界液相色谱对步骤1所得化合物214-2(600毫克)进行手性拆分：手性柱CHIRAL ART Amylose-SA,3x 25厘米,5微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：异丙醇；流速：50毫升/分钟；在12分钟内用25％的B相进行洗脱，检测器UV 220/235纳米，得到两个产品。较短保留时间(2.442分钟)的产品为化合物214-2a，叔丁基(1R，5S)-3-((S或R)-2,6-二氯-7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(白色固体，220.0毫克，回收率36％)，MS(ESI,m/z):649.0/651.0[M+H]
+；较长保留时间(2.627分钟)的产品为化合物214-2b，叔丁基(1R，5S)-3-((R或S)-2,6-二氯-7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(白色固体，240.0毫克，回收率40％)，MS(ESI,m/z):649.0/651.0[M+H]
+。
步骤3
在零摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物214-2a(80毫克，0.117毫摩尔，1.00当量)和[(2R,7aS)-2-氟-六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基]甲醇(23.53毫克，0.14毫摩尔，1.2当量)的四氢呋喃(1毫升)溶液中逐滴加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1摩尔/升，0.18毫升，0.18毫摩尔，1.5当量)。混合物在零摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完成后，在零摄氏度条件下向反应液中加入15毫升水淬灭反应，水相用乙酸乙酯(20毫升x 3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂；滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→10％ 甲醇/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物214-3a(白色固体，50毫克，产率52％)。MS(ESI,m/z):771.3/773.3[M+H]
+。
步骤4
在零摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物214-3a(50毫克，0.06毫摩尔，1.00当量)的甲醇(1毫升)溶液中加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(4摩尔/升，1毫升)。反应液在零摄氏度条件下搅拌反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，反应液减压浓缩，所得混合物通过反相快速色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用0％→30％的乙腈/水流动相(0.1％甲酸)进行洗脱；检测器,UV254纳米；得到化合物214a(白色固体，13.5毫克，产率30％)。MS(ESI,m/z):628.1/630.1[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.24(s,2H),7.92–7.87(m,1H),7.78–7.70(m,1H),7.64–7.52(m,1H),7.42–7.37(m,1H),7.11(d,J＝2.3Hz,1H),5.27(d,J＝53.9Hz,1H),4.37(d,J＝12.4Hz,1H),4.25(d,J＝12.2Hz,1H),4.09(d,J＝10.4Hz,1H),3.99(d,J＝10.3Hz,1H),3.66–3.57(m,3H),3.54–3.48(m,1H),3.13–3.00(m,3H),2.87–2.79(m,1H),2.16–1.99(m,3H),1.91–1.63(m,7H)；
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-123.63,-145.02,-145.07,-145.81,-145.86,-172.11。化合物214a的手性分析条件为：Column:CHIRALPAK IA-3，3.0x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 210纳米；保留时间：4.125分钟；dr>40:1。
步骤3’
在零摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物214-2b(80毫克，0.117毫摩尔，1.00当量)和[(2R,7aS)-2-氟-六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基]甲醇(23.53毫克，0.14毫摩尔，1.2当量)的四氢呋喃(1毫升)溶液 中逐滴加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1摩尔/升，0.18毫升，0.18毫摩尔，1.5当量)。混合物在零摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完成后，在零摄氏度条件下向反应液中加入15毫升水淬灭反应，水相用乙酸乙酯(20毫升x 3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂；滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→10％甲醇/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物214-3b(白色固体，50毫克，产率52％)。MS(ESI,m/z):771.3/773.3[M+H]
+。
步骤4’
在零摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物214-3b(50毫克，0.06毫摩尔，1.00当量)的甲醇(1毫升)溶液中加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(4摩尔/升，1毫升)。反应液在零摄氏度条件下搅拌反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，反应液减压浓缩，所得混合物通过反相快速色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用0％→30％的乙腈/水流动相(0.1％甲酸)进行洗脱；检测器,UV254纳米；得到化合物214b(白色固体，26毫克，产率61％)。MS(ESI,m/z):628.1/630.1[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.22(s,1H),7.92–7.87(m,1H),7.78–7.71(m,1H),7.62–7.52(m,1H),7.42–7.37(m,1H),7.10(d,J＝2.3Hz,1H),5.37–5.19(m,1H),4.37(d,J＝12.3Hz,1H),4.25(d,J＝11.9Hz,1H),4.09(d,J＝10.4Hz,1H),4.00(d,J＝10.4Hz,1H),3.66–3.57(m,3H),3.54–3.48(m,1H),3.16–3.05(m,2H),3.04–2.99(m,1H),2.87–2.78(m,1H),2.16–2.10(m,1H),2.07–1.97(m,2H),1.89–1.62(m,7H).
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-123.62,-144.99,-145.00,-145.05,-145.05,-145.77,-145.82,-172.13。化合物214b的手性分析条件为：Column:CHIRALPAK IA-3，3.0x50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 210纳米；保留时间：2.126分钟；dr>40:1。
本申请其他类似化合物可通过上述实施例53所示的合成方法制备。如下表10中是参照上述合成方法制备的部分化合物及其表征数据。
表10
实施例54
4-((7S或7R)-2-(3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙氧基)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6,8-二氟喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇二甲酸盐215a；4-((7R或7S)-2-(3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙氧基)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6,8-二氟喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇二甲酸盐215b
合成路线如下所示：
步骤1
化合物215-1参照实施例15(合成方法XIII)合成得到。化合物215-1(淡黄色固体)。MS(ESI,m/z):488.9/490.9[M+H]
+。
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物215-1(500毫克，0.970毫摩尔，1.00当量)，197-1(349.65毫克，1.94毫摩尔，2.00当量)和氟化铯(310.17毫克，1.940毫摩尔，2当量)的N-甲基吡咯烷酮(5毫升)溶液中逐滴加入N,N-二异丙基乙胺(395.84毫克，2.910毫摩尔，3当量)。混合物在120摄氏度条件下反应8小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液冷却至室温。然后将反应液倒入50毫升水中，然后用乙酸乙酯(20毫升x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20毫升x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→8％的甲醇/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物215-2(白色固体，310毫克，49％)。MS(ESI,m/z):624.2/626.2[M+H]
+。
步骤2
化合物215-3参照专利(WO2021041671(A1))合成得到。
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物215-2(310毫克，0.472毫摩尔，1当量)，化合物215-3(178.81毫克，0.472毫摩尔，1当量)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(23.66毫克，0.047毫摩尔，0.1当量)和甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(42.02毫克，0.047毫摩尔，0.1当量)的1,4-二氧六环/水(5毫升/1毫升)混合溶液中分批加入碳酸铯(323.46毫克，0.944毫摩尔，2当量)。混合物在80摄氏度条件下反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液冷却至室温，过滤除去不溶物，滤饼用1,4-二氧六环(5毫升x 2)洗涤，滤液浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→10％的甲醇/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物215-4(无色油，90毫克，23％)。 MS(ESI,m/z):778.1[M+H]
+。
步骤3
通过超临界液相色谱对步骤2所得化合物215-4(90毫克)进行手性拆分：手性柱NB_CHIRALPAK AD-H,3x 25厘米,5微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：异丙醇(0.5％，2摩尔/升氨甲醇)；流速：50毫升/分钟；柱温：25摄氏度；用40％流动相B洗脱；检测器UV223纳米，得到两个产品。较短保留时间(5.62分钟)的产品为化合物215-4a，叔丁基(1R，5S)-3-((7S或7R)-2-(3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6,8-二氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(无色油，41毫克，回收率45％)，MS(ESI,m/z):778.1[M+H]
+；较长保留时间(9.13分钟)的产品为化合物215-4b，叔丁基(1R，5S)-3-((7R或7S)-2-(3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6,8-二氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(无色油，41毫克，回收率45％)，MS(ESI,m/z):778.1[M+H]
+。
步骤4
在零摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物215-4a(41毫克，0.050毫摩尔，1当量)的甲醇(2.0毫升)溶液中加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(4摩尔/升，2.0毫升)。反应液在零摄氏度条件下搅拌反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，减压浓缩，所得混合物通过反相快速色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用10％→50％的乙腈/水流动相(0.1％甲酸)进行洗脱；检测器UV254纳米；得到化合物215a(白色固体，20毫克，产率52％)。MS(ESI,m/z):634.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.20(s,2H),7.83–7.75(m,1H),7.72–7.66(m,1H),7.41–7.33(m,2H),7.01(d,J＝2.6Hz,1H),4.46–4.37(m,2H),4.36–4.24(m,2H),3.68–3.63(m,2H),3.60–3.57(m,1H),3.54–3.47(m,3H),3.41–3.37(m,2H),3.08–3.03(m,2H),2.44–2.28(m,4H),1.91–1.79(m,4H),1.78–1.64(m,6H),0.74(t,J＝7.4Hz,3H)；
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-118.39,-119.21,-123.82；化合物215a的手性分析条件为：Column:XA-CHIRALPAK IG-3，4.6x 100毫米，3微米； 流动相A：超临界二氧化碳流体，流动相B：异丙醇(10毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；等梯度在6分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：4.214分钟；ee>95％。
步骤4’
在零摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物215-4b(41毫克，0.050毫摩尔，1当量)的甲醇(2.0毫升)溶液中加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(4摩尔/升，2.0毫升)。反应液在零摄氏度条件下搅拌反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，减压浓缩，所得混合物通过反相快速色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用10％→50％的乙腈/水流动相(0.1％甲酸)进行洗脱；检测器UV254纳米；得到化合物215b(白色固体，20毫克，产率52％)。MS(ESI,m/z):634.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.20(s,2H),7.82–7.76(m,1H),7.73–7.67(m,1H),7.42–7.34(m,2H),7.01(d,J＝2.6Hz,1H),4.46–4.38(m,2H),4.36–4.24(m,2H),3.68–3.63(m,2H),3.61–3.56(m,1H),3.54–3.46(m,3H),3.41–3.36(m,2H),3.08–3.04(m,2H),2.45–2.29(m,4H),1.93–1.78(m,4H),1.77–1.64(m,6H),0.74(t,J＝7.4Hz,3H)；
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-118.40,-119.21,-123.83。化合物215b的手性分析条件为：Column:XA-CHIRALPAK IG-3，4.6x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳流体，流动相B：异丙醇(10毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；等梯度在6分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：2.706分钟；ee>95％。
本申请其他类似化合物可通过上述实施例54所示的合成方法制备。如下表11中是参照上述合成方法制备的部分化合物及其表征数据。
表11
实施例55
4-((S或R)-2-((R)-3-((1R，3R，5R，7R)-2-氧杂-6-氮杂金刚烷-6-基)-2-甲基丙氧基)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-醇二甲酸盐，230
合成路线如下所示：
步骤1
在零摄氏度搅拌条件下，向3-氧代-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(8克，31.757毫摩尔，1.00当量)的甲醇(100毫升)溶液中加入硼氢化钠(1.52克，38.108毫摩尔，1.2当量)。所得混合物在25摄氏度下搅拌3小时。反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，在25摄氏度下向体系中加入饱和氯化铵溶液(80毫升)淬灭反应，然后减压浓缩除去甲醇。水相用二氯甲烷(200毫升x 3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品。粗产品通过硅胶柱色谱纯化，用0％→50％的乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物230-1(白色固体，7.8克，产率96％)；MS(ESI,m/z):242.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ4.57–4.30(m,2H),3.78–3.60(m,1H),2.41–2.26(m,2H),2.19–1.96(m,1H),1.69–1.54(m,4H),1.49–1.24(m,12H)。
步骤2：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向四醋酸铅(19.11克，40.940毫摩尔，2.60当量)的苯(100毫升)溶液中加入碳酸钙(9.62克，91.327毫摩尔，5.8当量)。混合物在8零摄氏度条件下反应15分钟后，向反应液中加入化合物230-1(4克，15.746毫摩尔，1.00当量)和碘(8.41克，31.492毫摩尔，2当量)。混合物在8零摄氏度条件下继续反应3小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，过滤除去不溶物，滤饼用乙酸乙酯(80毫升x 3)洗涤，滤液再用饱和 亚硫酸钠(200毫升x 2)溶液洗涤。有机相减压浓缩得到粗产品。粗产品通过反相快速色谱柱(C18柱)进行纯化，在35分钟内用10％→50％的乙腈/水流动相(0.05％三氟乙酸)进行洗脱；检测器,UV200/210纳米；得到粗产品。粗产品再用硅胶柱层析法纯化，用0％→40％的乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物230-2(白色固体，2.5克，63％)。MS(ESI,m/z):240.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ4.54–4.38(m,2H),4.22–4.14(m,2H),2.09–2.01(m,4H),1.89–1.69(m,4H),1.47(s,9H)。
步骤3：
在零摄氏度搅拌条件下，向化合物230-2(200毫克，0.794毫摩尔，1当量)的甲醇(2毫升)溶液中缓慢加入的盐酸的1,4-二氧六环溶液(4摩尔/升，2毫升)。所得混合物在25摄氏度条件下搅拌1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液减压浓缩得到粗产品化合物230-2(白色固体，145毫克，收率98％)。粗产品未进一步纯化，直接用于下一步反应。MS(ESI,m/z):140.1[M+H]
+。
步骤4
在25摄氏度搅拌条件下，，向化合物230-3(145毫克，0.784毫摩尔，1当量)和(2S)-3-溴-2-甲基-1-丙醇(138.94毫克，0.862毫摩尔，1.1当量)的乙腈(3毫升)溶液中分批加入碳酸钾(456.33毫克，3.136毫摩尔，4当量)。所得混合物在6零摄氏度下搅拌反应3小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完成后，过滤除去不溶物，滤饼用二氯甲烷(10毫升x 3)洗涤。滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→5％的甲醇(7摩尔/升的氨)/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物230-4(无色油，90毫克，51％)。MS(ESI,m/z):212.1[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ6.78(s,1H),4.17–3.93(m,2H),3.82–3.35(m,2H),3.27–2.97(m,3H),2.45–2.26(m,1H),2.01–1.75(m,9H),0.82–0.65(m,3H)。
步骤5
在零摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物67-3a(120毫克，0.185毫摩尔，1当量)和化合物230-4(45.46毫克，0.204毫摩尔，1.1当量)的四氢呋喃(3毫升)溶液中逐滴加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1摩尔/升，0.27毫升，0.27毫摩尔，1.5当量)。所得混合物在零摄氏度下搅拌反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，向体系中加入水(20毫升)淬灭反应。水相用乙酸乙酯(20毫升x 3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品。粗产品通过柱层析法纯化，用甲醇/二氯甲烷(1/15)流动相洗脱，得到化合物230-5(白色固体，80毫克，产率51％)。MS(ESI,m/z):788.2/790.2[M+H]
+。
步骤6
在零摄氏度搅拌条件下，向化合物230-5(70毫克，0.088毫摩尔，1当量)的甲醇(2毫升)溶液中缓慢加入的氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4摩尔/升，2毫升)。反应液在25摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液减压浓缩得到粗产品，所得粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在30分钟内用5％→95％的(乙腈/甲醇，1/1)/水流动相(0.1％甲酸)进行洗脱；检测器,UV254/220纳米；得到化合物230(白色固体，35.8毫克，产率53％)。MS(ESI,m/z):644.2/646.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ8.30–8.18(m,2H),7.94(d,J＝1.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.49–7.40(m,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(d,J＝4.0Hz,2H),7.06(d,J＝2.3Hz,1H),4.47–4.32(m,3H),4.21–4.11(m,1H),4.01–3.94(m,2H),3.78–3.55(m,4H),2.96–2.87(m,2H),2.61(d,J＝7.2Hz,2H),2.13–1.99(m,1H),1.87–1.66(m,12H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-122.39。
实施例56
4-(2-(3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙氧基)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1] 辛-3-基)-5-甲基-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇甲酸盐，231
合成路线如下所示：
步骤1
在25摄氏度搅拌条件下，向50毫升圆底烧瓶中依次加入2,4-二氯-5-甲基-5H-吡咯并并[3.2-d]嘧啶(1.0克，4.7毫摩尔，1.0当量)，N,N-二甲基甲酰胺(10.0毫升)和3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.1克，4.7毫摩尔，1.0当量)。然后在25摄氏度下，向反应液中滴加N,N-二异丙基乙胺(1.3克，9.4毫摩尔，2.0当量)。混合物在25摄氏度下搅拌16小时。反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，反应液直接通过反相快速色谱柱(C18柱)进行纯化，在25分钟内用0％→95％的甲醇/水流动相(0.1％碳酸氢铵)进行洗脱；检测器,UV254纳米；得到化合物231-1(黄色油，1.5克，产率85％)。MS(ESI,m/z):378.1/380.1[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ 7.21(d,J＝3.2Hz,1H),6.52(d,J＝3.2Hz,1H),4.33–4.31(m,2H),3.99–3.88(m,5H),3.51–3.42(m,2H),2.01–1.81(m,4H),1.50(s,9H)。
步骤2
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物231-1(350.0毫克，0.9毫摩尔，1.0当量)和3-(3-氧-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙基-1-醇(191.0毫克，1.1毫摩尔，1.2当量)的四氢呋喃(6.0毫升)溶液中缓慢加入叔丁醇钾(156.0毫克，1.3毫摩尔，1.5当量)。所得混合物在6零摄氏度下反应16小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，反应液直接通过反相快速色谱柱(C18柱)进行纯化，在25分钟内用0％→40％的乙腈/水流动相(0.1％三氟乙酸)进行洗脱；检测器,UV254纳米；得到化合物231-2(淡白色固体，400.0毫克，产率89％)。MS(ESI,m/z):513.3[M+H]
+。
步骤3
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物231-2(360.0毫克，0.7毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(10.0毫升)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(113.0毫克，0.6毫摩尔，0.9当量)。所得混合物在25摄氏度下继续搅拌反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，减压浓缩出去溶剂，残余物通过反相快速色谱柱(C18柱)进行纯化，在25分钟内用0％→50％的乙腈/水流动相(0.1％甲酸)进行洗脱；检测器,UV254纳米；得到化合物231-3(红色固体，220.0毫克，产率56％)。MS(ESI,m/z):591.2/593.2[M+H]
+。
步骤4
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物231-3(55.0毫克，0.09毫摩尔，1.0当量)的1,4-二氧六环/水(5/1，1.0毫升)混合溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-2-醇(37.7毫克，0.13毫摩尔，1.5当量)，碳酸钠(19.7毫克，0.18毫摩尔，2.0当量)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(7.6毫克，0.009毫摩尔，0.1当量)。混合物在80摄氏度条件下搅拌反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，将反应液冷却至25摄氏度。反应液浓缩后通过硅胶柱色谱纯化，用0％→10％甲醇/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物231-4(棕色固体，30.0毫克，产率52％)。MS(ESI,m/z):655.3[M+H]
+。
步骤5
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物231-4(30.0毫克，0.05毫摩尔，1当量)的二氯甲烷(3.0毫升)溶液中加入三氟乙酸(1.0毫升)。所得混合物在25摄氏度下继续搅拌反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，减压浓缩除去溶剂和三氟乙酸，残余物通过反相快速色谱柱(C18柱)进行纯化，在25分钟内用0％→40％的乙腈/水流动相(0.1％甲酸)进行洗脱；检测器,UV254纳米；得到化合物231(红色固体，5.5毫克，产率21％)。MS(ESI,m/z):555.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.73(s,1H),8.17(s,1H),7.88–7.79(m,2H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.42–7.34(m,1H),7.26–7.15(m,2H),7.11(d,J＝2.5Hz,1H),4.24–4.16(m,2H),4.07–3.99(m,5H),3.81(d,J＝12.8Hz,2H),3.48–3.45(m,2H),3.45–3.42(m,2H),3.36–3.33(m,2H),3.03–2.97(m,2H),2.34–2.27(m,2H),2.14–2.06(m,2H),1.98–1.90(m,2H),1.82–1.72(m,4H),1.70–1.61(m,2H)。
实施例57
((3S或3R，7aS或7aR)-7a-((4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯啉-3-基)二甲基氨基甲酸甲酯三三氟乙酸盐，232a；((3R或3S，7aR或7aS)-7a-((4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟-7-(3-羟基萘-1-基)喹唑啉-2-基)氧基)甲基)六氢-1H-吡咯啉-3-基)二甲基氨基甲酸甲酯三三氟乙酸盐，232b
合成路线如下所示：
步骤1
在零摄氏度氮气保护搅拌条件下，向N-苄氧羰基-L-脯氨酸(20克，76.22毫摩尔，1.0当量)的甲醇(200.0毫升)溶液中逐滴加入氯化亚砜(27.48克，228.67毫摩尔，3.0当量)。混合物在零摄氏度下搅拌反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→30％的乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物232-1(无色油，20克，产率94％)。MS(ESI,m/z):264.3[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.40–7.28(m,5H),5.22–5.00(m,2H),4.41–4.33(m,1H),3.80–3.41(m,5H),2.31–2.13(m,1H),2.09–1.73(m,3H)。
步骤2
在-78摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物232-1(20克，72.17毫摩尔，1.0当量)的无水四氢呋喃(200.0毫升)溶液中依次加入双三甲基硅基胺基锂(1摩尔/L,144毫升，2.0当量)和4-溴-1-丁烯(12.3克，80.604毫摩尔，1.2当量)。混合物在25摄氏度下搅拌反应16小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，向反应液中加入300.0毫升水淬灭反应，然后用乙酸乙酯(300毫升x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(80毫升x 3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→30％的乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物232-2(无色油，17克，产率69％)。MS(ESI,m/z):318.1[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.42–7.29(m,5H),5.90–5.67(m,1H),5.21–4.90(m,4H),3.88–3.67(m,3H),3.57–3.44(m,2H),2.53–2.19(m,1H),2.18–1.79(m,7H)。
步骤3
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物232-2(17克，50.884毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(200.0毫升)溶液中缓慢加入间氯过氧苯甲酸(80％含量，27.43克，127.21毫摩尔，2.5当量)。混合物在25摄氏度下搅拌反应5小时，反应过程通过薄层层析来监控(乙酸乙酯/石油醚＝1/4，R
f＝0.2)。反应完全后，向反应液中加入300毫升饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，然后用二氯甲烷(300毫升x 3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→50％的乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物232-3(棕黄色油，12克，产率66％)。MS(ESI,m/z):334.1[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.40–7.31(m,5H),5.20–5.06(m,2H),3.86–3.71(m,3H),3.55–3.44(m,2H),2.98–2.68(m,2H),2.56–2.23(m,2H),2.19–1.81(m,5H),1.72–1.35(m,2H)。
步骤4
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物232-3(12克，34.195毫摩尔，1.0当量)的甲醇(120.0毫升)溶液中加入钯/碳(10％钯含量，1.2克)。通过置换气操作将氮气置换成氢气(1.5大气压)。混合物在25摄氏度氢气氛围下搅拌反应5小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，过滤除去不溶物，滤饼用100毫升甲醇洗涤，滤液减压浓缩得到化合物212-4。(无色油，7克，产率97％)。MS(ESI,m/z):200.1[M+H]
+。
步骤5
在零摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物232-4(7克，33.375毫摩尔，1.0当量)和咪唑(9.09克，126.845毫摩尔，3.8当量)的N,N-二甲基甲酰胺(70.0毫升)溶液中缓慢加入叔丁基二苯基氯硅烷(19.31克，66.75毫摩尔，2.0当量)。混合物在25摄氏度下搅拌反应16小时，反应过程通过薄层层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/3，R
f＝0.5，0.2)来监控。反应完全后，向反应液中加入500毫升水淬灭反应，然后用乙酸乙酯(500毫升x 3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200毫升x 3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→40％的乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物232-5Q(无色油，6克，产率38％)和化合物232-5H(无色油，5.7克，产率37％)。化合物232-5H:MS(ESI,m/z):438.4[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.74–7.63(m,4H),7.51–7.35(m,6H),4.03–3.96(m,1H),3.88–3.81(m,1H),3.74(s,3H),3.46–3.35(m,1H),3.01–2.79(m,2H),2.55–2.45(m,1H),2.30–2.15(m,1H),2.04–1.75(m,5H),1.70–1.53(m,1H),1.07(s,9H)。
步骤6
在-2零摄氏度氮气保护搅拌条件下，向氢化铝锂(1.46克，36.468毫摩尔，3.0当量)的四氢呋喃(56毫升)溶液中缓慢加入化合物232-5H(5.6克，12.156毫摩尔，1.0当量)。混合物在-2零摄 氏度下搅拌反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，在零摄氏度搅拌条件下，依次向反应液中加入水(1.46毫升)，15％的氢氧化钠水溶液(1.46毫升)和水(5.38毫升)。过滤除去不溶物，滤饼用四氢呋喃(20毫升x 3)清洗，滤液减压浓缩得到化合物232-6(类白色固体，5.0克，产率95％)。MS(ESI,m/z):410.3[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.74–7.64(m,4H),7.49–7.33(m,6H),3.97–3.89(m,1H),3.79–3.72(m,1H),3.32–3.22(m,2H),3.22–3.13(m,1H),2.86–2.79(m,1H),2.74–2.65(m,1H),1.99–1.91(m,1H),1.82–1.57(m,6H),1.56–1.47(m,1H),1.06(s,9H)。
步骤7
通过制备级超临界手性液相色谱对步骤6所得化合物232-6(5克)进行手性拆分：手性柱(R,R)-WHELK-O1-Kromasil,3x 25厘米,5微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：异丙醇/二氯甲烷＝2/1(0.1％，2摩尔/升氨甲醇)；流速：70毫升/分钟；在6.5分钟内用55％的B相进行洗脱，检测器UV 204纳米；得到两个产品。较短保留时间(3.27分钟)的产品为化合物232-6a，((3R或3S，7aR或7aS)-3-((叔丁基二苯基硅氧基)甲基)四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(无色油，2.2克，回收率44％)，MS(ESI,m/z):410.3[M+H]
+；较长保留时间(5.87分钟)的产品为化合物232-6b，((3S或3R，7aS或7aR)-3-((叔丁基二苯基硅氧基)甲基)四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(无色油，1.9克，回收率38％)，MS(ESI,m/z):410.3[M+H]
+。
步骤8
在零摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物67-3a(1.36克，2.106毫摩尔，1.00当量)和化合物232-6a(1.00克,2.317毫摩尔,1.10当量)的四氢呋喃(10毫升)溶液中滴加叔丁醇钾的四氢呋喃 溶液(1.0摩尔/升，2.5毫升，2.527毫摩尔，1.20当量)。反应液在零摄氏度氮气保护下反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶色谱柱进行纯化，用0％→10％的甲醇/二氯甲烷流动相进行洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物232-7a(黄色固体，1.09克，产率49.83％)。MS(ESI,m/z):986.3/988.3[M+H]
+。化合物232-7b(淡黄色固体，1克，产率47％)可以用以上相同的方法制得，MS(ESI,m/z):986.3/988.3[M+H]
+。
步骤9
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物232-7a(1.00克，0.963毫摩尔，1.00当量)的四氢呋喃(8毫升)溶液中滴加四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1摩尔每升，5.8毫升，6.00当量)。所得混合物在25摄氏度下反应3小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶色谱柱进行纯化，用0％→10％的甲醇/二氯甲烷流动相进行洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物232-8a(白色固体，750毫克，产率98％)。MS(ESI,m/z):748.2/750.2[M+H]
+。化合物232-8b(白色固体，650毫克，产率85％)可以用以上相同的方法制得，MS(ESI,m/z):748.2/750.2[M+H]
+。
步骤10
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物232-8a(80毫克，0.102毫摩尔，1.00当量)和三乙胺(43.27毫克，0.408毫摩尔，4当量)的四氢呋喃(1毫升)溶液中缓慢加入对硝基苯基氯甲酸酯(43.10毫克，0.204毫摩尔，2.0当量)。混合物在25摄氏度下搅拌反应2小时后，再向上述溶液中滴加二甲胺(24.10毫克，0.510毫摩尔，5.0当量)。所得混合物在25摄氏度下继续搅拌1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，将反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→5％甲醇(7摩尔/升氨)/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物232-9a(白色固体，80毫克，产率91％)。MS(ESI,m/z):819.3/821.3[M+H]
+。化合物232-9b(白色固体，50毫克，产率57％)可以用以上相同的方法制得，MS(ESI,m/z):819.3/821.3[M+H]
+。
步骤11
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物232-9a(75毫克，0.087毫摩尔，1.00当量)的甲醇(2毫升)溶液中滴加盐酸的1,4-二氧六环溶液(4摩尔/升，2毫升)。混合物在25摄氏度下反应1小 时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用10％→50％的(乙腈/甲醇，1/1)/水流动相(0.1％三氟乙酸)进行洗脱；检测器,UV254/220纳米；得到化合物232a(黄色固体，48.9毫克，产率54％)。MS(ESI,m/z):675.2/677.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ8.02(d,J＝1.6Hz,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.50–7.43(m,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.29–7.13(m,2H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),4.64–4.51(m,4H),4.45–4.33(m,1H),4.30–4.13(m,3H),4.04–3.92(m,1H),3.89–3.74(m,2H),3.43–3.29(m,2H),2.94–2.78(m,6H),2.35–2.24(m,1H),2.18–1.89(m,11H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-74.07,-121.87。化合物232a的手性分析条件为：手性柱CHIRALPAK IA-3，4.6x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇(10毫摩尔/升氨)；流速：1毫升/分钟；等梯度在4分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：2.761分钟。dr>40:1。
化合物232b(黄绿色固体，34毫克，产率55％)可以用以上相同的方法制得，MS(ESI,m/z):675.2/677.2[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.02(d,J＝1.6Hz,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.49–7.43(m,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.29–7.21(m,1H),7.21–7.16(m,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),4.63–4.51(m,4H),4.44–4.35(m,1H),4.28–4.17(m,3H),4.03–3.92(m,1H),3.87–3.78(m,2H),3.49–3.42(m,1H),3.41–3.33(m,1H),2.91–2.77(m,6H),2.36–2.25(m,1H),2.18–1.91(m,11H)；
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-74.05,-121.91。化合物232b的手性分析条件为：手性柱CHIRALPAK IA-3，4.6x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇(10毫摩尔/升氨)；流速：1毫升/分钟；等梯度在4分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV220纳米；保留时间：1.705分钟。dr>40:1。
实施例58
4-((7S或7R)-2-((2R)-3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-甲基丙氧基)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇甲酸盐233a；4-((7R或7S)-2-((2R)-3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-甲基丙氧基)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇甲酸盐233b
合成路线如下所示：
步骤1
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(3.51克，31毫摩尔，1.00当量)和(S)-(+)-3-溴-2-甲基-1-丙醇(5克，31毫摩尔，1.00当量)的乙腈(50毫升)溶液中加入碳酸钾(9.03克，62毫摩尔，2.0当量)。所得混合物在60摄氏度条件下反应16小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液减压浓缩除去乙腈，再向体系中加入50毫升水稀释反应。水相用乙酸乙酯(50毫升x 3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→10％的甲醇/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物233-1(类白色固体，4克，产率66％)。MS(ESI,m/z):186.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ6.65(br,1H),3.75–3.48(m,6H),3.32–3.23(m,1H),3.07–3.01(m,1H),2.65–2.54(m,1H),2.25–2.13(m,1H),2.11–1.81(m,5H),0.75(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，将向反应瓶中依次加入化合物215-3(853.96毫克，2.25毫摩尔，1.20当量)、化合物215-1(1克，1.87毫摩尔，1.00当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(180.90毫克，0.188毫摩尔，0.1当量)、3-(叔丁基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[d][1,3]氧,膦戊轭(146.36毫克，0.375毫摩尔，0.2当量)和碳酸铯(1287.32毫克，3.75毫摩尔，2当量)，然后向其中加入30毫升甲苯和6毫升水，除氧，所得混合物在60摄氏度条件下反应72小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液减压浓缩得到粗产品，所得粗产品通过硅胶柱层析法纯化，用0％→25％的乙酸乙酯/石油醚流相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物233-2(白色固体，425毫克，产率33％)。MS(ESI,m/z):659.1/661.1[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.77(d,J＝1.5Hz,1H),7.73–7.66(m,1H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.27–7.24(m,1H),7.01(d,J＝2.6Hz,1H),5.32–5.26(m,2H),4.58–4.35(m,4H),3.79–3.58(m,2H),3.53(s,3H),2.71–2.58(m,1H),2.29–2.18(m,1H),2.06–1.93(m,2H),1.92–1.76(m,2H),1.53(s,9H),0.82(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤3
通过制备级手性高效液相色谱法对步骤2所得化合物233-2(420毫克)进行手性拆分：手性柱CHIRALPAK IH,3x 25厘米,5微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：甲醇；流速：60毫升/分钟；在12分钟内用30％的B相进行洗脱，检测器UV 224纳米，得到两个产品。较短保留时间(5.60分钟)的产品为化合物233-2a，叔丁基(1R，5S)-3-((S或R)-2,6-二氯-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(白色固体，160.0毫克，回收率38％)，MS(ESI,m/z):659.0/661.0[M+H]
+；较长保留时间(7.85分钟)的产品为化合物233-2b，叔丁基(1R，5S)-3-((R或S)-2,6-二氯-7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(白色固体，161.0毫克，回收率38％)，MS(ESI,m/z):659.0/661.0[M+H]
+。
步骤4
在零摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物233-2a(160毫克，0.23毫摩尔，1.00当量)和化合物233-1(49.44毫克，0.25毫摩尔，1.1当量)的四氢呋喃(1毫升)溶液中缓慢加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1摩尔/升，0.27毫升，0.27毫摩尔，1.2当量)。混合物在零摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，向反应液中加入10毫升水淬灭反应，然后用乙酸乙酯(10毫升x 3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗 产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→10％的甲醇/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物233-3a(白色固体，60毫克，产率31％)。MS(ESI,m/z):808.3/810.3[M+H]
+。化合物233-3b(白色固体，100毫克，产率52％)可以用以上相同的方法制得，MS(ESI,m/z):808.25/810.25[M+H]
+。
步骤5
在零摄氏度搅拌条件下，向化合物233-3a(60毫克，0.07毫摩尔，1.00当量)的甲醇(1毫升)溶液中缓慢加入的氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4摩尔/升，1毫升)。反应液在25摄氏度条件下反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液减压浓缩得到粗产品，所得粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用0％→30％的乙腈/水流动相(0.1％甲酸)进行洗脱；检测器,UV254/220纳米；得到化合物233a(白色固体，25毫克，产率50％)。MS(ESI,m/z):664.0/666.0[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.26(s,1H),7.91(d,J＝1.5Hz,1H),7.82–7.74(m,1H),7.41–7.33(m,2H),6.92(d,J＝2.6Hz,1H),4.57–4.51(m,1H),4.45–4.36(m,1H),4.36–4.28(m,1H),4.18–4.09(m,1H),3.79–3.72(m,2H),3.71–3.65(m,1H),3.61–3.56(m,1H),3.50–3.45(m,2H),3.39–3.33(m,2H),3.08–3.00(m,1H),2.99–2.91(m,1H),2.57–2.52(m,1H),2.29–2.13(m,3H),2.11–2.00(m,1H),1.87–1.62(m,8H),1.00(d,J＝6.6Hz,3H),0.77–0.67(m,3H)；
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-119.45,-121.45。化合物233a的手性分析条件为：手性柱CHIRALPAK IC-3，4.6x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在3.5分钟内用40％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：2.301分钟。dr>40:1。
化合物233b(白色固体，38毫克，产率55％)可以用以上相同的方法制得，MS(ESI,m/z):664.0/666.0[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ8.28(s,1H),7.91(d,J＝1.6Hz,1H),7.81–7.73(m,1H),7.39–7.30(m,2H),6.92(d,J＝2.6Hz,1H),4.53–4.44(m,1H),4.42–4.25(m,2H),4.24–4.14 (m,1H),3.83–3.59(m,5H),3.47–3.42(m,2H),3.39–3.30(m,2H),3.08–2.91(m,2H),2.30–2.00(m,4H),1.84–1.65(m,8H),0.99(d,J＝6.5Hz,3H),0.72(t,J＝7.3Hz,3H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-119.34,-121.42。化合物233b的手性分析条件为：手性柱CHIRALPAK IC-3，4.6x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在4.5分钟内用40％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：1.465分钟。dr>40:1。
本申请其他类似化合物可通过上述实施例58所示的合成方法制备。如下表12中是参照上述合成方法制备的部分化合物及其表征数据。
表12
实施例59
4-((7S或7R)-2-((2R)-3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-甲基丙氧基)-4-
((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-6-氟萘-2-醇二甲酸盐234a；4-((7R或7S)-2-((2R)-3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-甲基丙氧基)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-6-氟萘-2-醇甲酸盐234b。
合成路线如下所示：
步骤1
化合物234-1参照专利(WO2021041671)合成得到。
在零摄氏度，氮气保护搅拌条件下，向化合物234-1(28.5克,159.97摩尔，1.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(97.93克，719.85摩尔，4.5当量)的二氯甲烷(300毫升)溶液中加入氯甲基甲醚(11.20克，159.97毫摩尔，1.0当量)。所得混合物在25摄氏度下继续搅拌反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完成后，向反应液中加入500毫升水，用乙酸乙酯(500毫升x3)萃取。合并有机相，有机相用500毫升饱和食盐水洗涤，洗涤后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂；滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→10％乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物234-2(无色油，5克，产率14％)。MS(ESI,m/z):221.1[M-H]
-.
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.74–7.71(m,1H),7.65–7.62(m,1H),7.23–7.17(m,1H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H),6.64–6.63(m,1H),5.23(s,2H),3.50(s,3H)。该化合 物的结构通过NOESY确定。
步骤2
在零摄氏度搅拌条件下，向化合物234-2(5克,21.38摩尔，1.0当量)和三乙胺(4.55克，42.752摩尔，2.0当量)的二氯甲烷(300毫升)溶液中加入三氟甲磺酸酐(8.89克，29.93毫摩尔，1.4当量)。所得混合物在25摄氏度下继续搅拌反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完成后，向所反应液中加入200毫升水，用乙酸乙酯(200毫升x 3)萃取。合并有机相，有机相用200毫升饱和食盐水洗涤，洗涤后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂；滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→20％乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物234-3(无色油，4.0克，产率50％)。MS(ESI,m/z):353.0[M-H]
-；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.80–7.76(m,1H),7.60–7.57(m,1H),7.46(d,J＝2.3Hz,1H),7.35–7.30(m,2H),5.28(s,2H),3.53(s,3H)。
步骤3
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物234-3(4.0克，10.73毫摩尔，1.0当量)，双联频哪醇基二硼(4.30克，16.10毫摩尔，1.5当量)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.83克，1.07毫摩尔，0.1当量)的1,4-二氧六环(40毫升)溶液中加入醋酸钾(5.54克，53.630毫摩尔，5.0当量)。所得混合物在85摄氏度下反应8小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完成后，将反应液中倒入500毫升水，用二氯甲烷(500毫升x 3)萃取。合并有机相，有机相用500毫升饱和食盐水洗涤，洗涤后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂；滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→20％乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物234-4(无色油，3.5克，产率93％)。MS(ESI,m/z):331.2[M+H]
+，
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ8.37–8.36(m,1H),7.83(d,J＝2.6Hz,1H),7.72–7.68(m,1H),7.49(d,J＝2.7Hz,1H),7.24–7.19(m,1H),5.29(s,2H),3.51(s,3H),1.41(s,12H)。
步骤4
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向反应瓶中依次加入化合物39-1(3.0克，5.63毫摩尔，1.0当量),234-4(2.95克，8.45摩尔，1.5当量)，3-(叔丁基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[d][1,3]氧,膦戊轭(0.16克，0.45毫摩尔，0.08当量)，三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0.43克，0.45毫摩尔，0.08当量)和磷酸钾(2.52毫克，11.260毫摩尔，2.0当量)，然后再加入甲苯(25毫升)和水(5毫升)。加完后除氧，所得混合物在8零摄氏度下继续搅拌反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，将反应液中倒入200毫升水，用乙酸乙酯(200毫升x 3)萃取。合并有机相，有机相用200毫升饱和食盐水洗涤，洗涤后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂；滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→80％乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物234-5(白色固体，1.6克，产率43％)。MS(ESI,m/z):631.2/633.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.84–7.80(m,2H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.29–7.24(m,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),6.93-6.89(m,1H),5.34-5.31(m,2H),4.58–4.42(m,4H),3.73(s,2H),3.55(s,3H),2.03-1.98(m,2H),1.83–1.80(m,2H),1.54(s,9H)。
步骤5
通过制备级超临界液相色谱对化合物234-5(1.6克)进行手性拆分：手性柱NB_ASACHIRALPAK IG_2,5x 30厘米,10微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：甲醇/二氯甲烷(1/1,0.5％氨)；流速：180毫升/分钟；柱温：35摄氏度；用50％流动相B洗脱；检测器UV220纳米；得到两个产品。较短保留时间(3.91分钟)的产品为化合物234-5a，叔丁基(1R，5S)-3-((R或S)-2,6-二氯-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(白色固体，695毫克，43％)，MS(ESI,m/z):631.2/633.2[M+H]
+；较长保留时间(4.96分钟)的产品为化合物234-5b，叔丁基(1R，5S)-3-((S或R)-2,6-二氯-8-氟-7-(7- 氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(白色固体，698毫克,44％)，MS(ESI,m/z):631.2/633.2[M+H]
+。
步骤6
在零摄氏度，氮气保护搅拌条件下，向化合物234-5a(200毫克，0.301毫摩尔，1.0当量)和233-1(64.54毫克，0.331毫摩尔，1.2当量)的四氢呋喃(4毫升)溶液中加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1摩尔/升，0.331毫升，0.331毫摩尔，1.2当量)。混合物在零摄氏度下搅拌2小时。反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，将反应液倒入50毫升水，用乙酸乙酯(50毫升x3)萃取。合并有机相，有机相用50毫升饱和食盐水洗涤，洗涤后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂；滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→10％甲醇/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物234-6a(白色固体，75毫克，产率30％)。MS(ESI,m/z):780.5/782.5[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.87–7.81(m,2H),7.57(s,1H),7.32(s,1H),7.25(s,1H),7.00–6.93(m,1H),5.35(s,1H),4.84–4.61(m,2H),4.50–4.27(m,5H),4.13–4.05(m,1H),3.78–3.64(m,4H),3.58(s,3H),3.52–3.47(m,2H),3.07–2.98(m,2H),2.87(s,1H),2.34–2.15(m,3H),2.02(s,2H),1.92–1.82(m,4H),1.55(s,9H),1.28–1.10(m,3H)。
步骤7
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物234-6a(70毫克，0.085毫摩尔，1.0当量)的甲醇(2毫升)溶液中加入盐酸1,4-二氧六环溶液(4摩尔每升，1毫升)。混合物在25摄氏度下反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，减压浓缩除去多余的试剂得粗产物。所得粗产物通过反相快速色谱柱(C18柱)进行纯化，在30分钟内用5％→95％的乙腈/水流动相(0.1％甲酸)进行洗脱；检测器,UV254纳米；得到化合物234a(白色固体，30.3毫克,产率49％)。MS(ESI,m/z):636.1/638.1[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ8.27(s,2H),7.97– 7.87(m,2H),7.43–7.34(m,2H),7.14(d,J＝2.4Hz,1H),6.94–6.91(m,1H),4.52–4.48(m,1H),4.44–4.38(m,2H),4.20–4.16(m,1H),3.81(s,2H),3.69–3.63(m,2H),3.52–3.47(m,2H),3.40–3.36(m,2H),3.0–2.97(m,2H),2.29–2.17(m,2H),2.11–2.03(m,1H),1.84–1.79(m,6H),1.70–1.66(m,2H),1.00(d,J＝6.7Hz,3H)；
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-117.53,-122.49。化合物234a的手性分析条件为：N-Lux 3um Cellulose-4(H17-388767)，4.6x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳；流动相B：甲醇(0.1％二乙胺)；流速：3.5毫升/分钟；等梯度在6分钟内用48％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：2.41分钟。dr>40:1。
步骤6’
在零摄氏度，氮气保护搅拌条件下，向化合物234-5b(150毫克，0.226毫摩尔，1.0当量)和化合物233-1(48.41毫克，0.25毫摩尔，1.1当量)的四氢呋喃(3毫升)溶液中加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1摩尔/升，0.339毫升，0.339毫摩尔，1.5当量)。混合物在零摄氏度下搅拌2小时。反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完成后，将反应液倒入50毫升水，用乙酸乙酯(50毫升x 3)萃取。合并有机相，有机相用50毫升饱和食盐水洗涤，洗涤后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂；滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→10％甲醇/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物234-6b(白色固体，63毫克，产率34％)。MS(ESI,m/z):780.5/782.5[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.86–7.78(m,2H),7.57(d,J＝2.4Hz,1H),7.31–7.28(m,1H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),7.00–6.96(m,1H),5.37–5.33(s,2H),4.80–4.62(m,2H),4.50–4.26(m,5H),3.72–3.46(m,9H),3.07–2.98(m,2H),2.38–2.16(m,3H),2.07–1.98(m,2H),1.96–1.82(m,5H),1.55(s,9H),1.12–1.09(m,3H)。
步骤7’
在25摄氏度，氮气保护搅拌条件下，向化合物234-6b(70毫克，0.085毫摩尔，1.0当量)的甲醇(2毫升)溶液中加入盐酸1,4-二氧六环(4摩尔每升，1毫升)。混合物在25摄氏度下反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，减压浓缩除去多余的试剂得粗产物。所得粗产物通过反相快速色谱柱(C18柱)进行纯化，在30分钟内用5％→95％的乙腈/水流动相(0.1％甲酸)进行洗脱；检测器,UV254纳米；得到化合物234b(白色固体，35.5毫克,产率60％)。MS(ESI,m/z):636.1[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ8.27(s,1H),7.94–7.89(m,2H),7.41–7.35(m,2H),7.14(d,J＝2.4Hz,1H),6.96–6.92(m,1H),4.52–4.48(m,1H),4.42–4.34(m,2H),4.19–4.14(m,1H),3.70(s,2H),3.66–3.57(m,2H),3.52–3.50(m,2H),3.38–3.36(m,2H),3.05–2.96(m,2H),2.29–2.15(m,2H),2.11–2.02(m,1H),1.83–1.79(m,2H),1.75(s,4H),1.69–1.65(m,2H),1.00(d,J＝6.7Hz,3H)；
19F-NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-117.58,-122.55。化合物234b的手性分析条件为：N-Lux 3um Cellulose-4(H17-388767)，4.6x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳；流动相B：甲醇(0.1％二乙胺)；流速：3.5毫升/分钟；等梯度在6分钟内用48％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：3.66分钟。dr>40:1。
本申请其他类似化合物可通过上述实施例59所示的合成方法制备。如下表13中是参照上述合成方法制备的部分化合物及其表征数据。
表13
实施例60
4-(2-(3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙氧基)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,8-二氟喹唑啉-7-基)萘-2-醇甲酸盐253
合成路线如下所示：
步骤1：
在25摄氏度搅拌条件下，向3-溴-2,5-二氟硝基苯(89.0克，355.27毫摩尔，1.0当量)和铁粉(104.42克，1776.35毫摩尔，5当量)的乙醇(1200毫升)和水(240毫升)的混合溶液中加入氯化铵(100.02克，1776.35毫摩尔，5当量)。混合物在25摄氏度搅拌条件下反应16小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，过滤除去不溶物，滤饼用乙醇(500x 3毫升)清洗，滤液减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，用0％→10％乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物253-1(橙色油状物，44克，产率56％)。MS(ESI,m/z):208.1/210.1[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ6.66–6.60(m,1H),6.58–6.50(m,1H),5.80(s,2H)。
步骤2：
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物253-1(44克，200.95毫摩尔，1.0当量)和水合氯醛(38.48克，221.05毫摩尔，1.1当量)的硫酸(220毫升)和水(924毫升)的混合溶液中加入硫酸钠(390.6克，2612.42毫摩尔，13当量)和盐酸羟胺(44.1克，602.86毫摩尔，3当量)。混合物在70摄氏度搅拌条件下反应16小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，混合物冷却至室温。混合物过滤，滤饼用水(500x 3毫升)清洗，得到粗产品化合物253-2(橙色固体，54克)。粗产品直接用于下一步反应。MS(ESI,m/z):277.1/279.1[M-H]
-。
步骤3：
在25摄氏度条件下，将化合物253-2(54克，172.23毫摩尔，1.0当量)溶于硫酸(475毫升)中。混合物在90摄氏度搅拌条件下反应1小时，反应过程通过薄层层析来监控(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.5)。反应结束后，混合物冷却至室温。将混合物倒入冰水中淬灭。混合物过滤，滤饼用水(500x 3毫升)清洗，得到化合物253-3(棕色固体，38克)。粗产品未进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤4：
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物253-3(38克，137.78毫摩尔，1.0当量)的氢氧化钠水溶液(2摩尔/升，76毫升)中缓慢加入双氧水(30％，646毫升)。混合物在25摄氏度搅拌条件下反应16小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，用稀盐酸调节反应液的pH至7，过滤除去不溶物，滤饼用水(500x 3毫升)清洗；再用稀盐酸调节滤液的pH至1，析出固体，过滤，滤饼用水(500x 3毫升)清洗，滤饼干燥后得到粗产品化合物253-4(灰色固体，20.4克)。粗产品未进一步纯化，直接用于下一步反应。MS(ESI,m/z):250.1/252.1[M-H]
-。
步骤5：
在零摄氏度氮气保护条件下，向化合物253-4(4.5克，16.96毫摩尔，1.0当量)和碳酸铯(11.64克，33.92毫摩尔，2当量)的N,N-二甲基甲酰胺(45毫升)溶液中缓慢加入碘乙烷(3.34克，20.35毫摩尔，1.2当量)。混合物在25摄氏度搅拌条件下反应4小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，加入400毫升水稀释反应液，再用乙酸乙酯(500毫升x 3)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(500毫升x 3)清洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→50％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物253-5(橙色油状物，3.92克，产率78％)。MS(ESI,m/z):280.1/282.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ6.62–6.53(m,1H),4.49–4.34(m,2H),1.52–1.32(m,3H)。
步骤6：
在25摄氏度氮气保护条件下，向化合物253-5(3.92克，13.29毫摩尔，1.0当量)的四氢呋喃(40毫升)溶液中缓慢加入三氯乙酰异氰酸酯(3.96克，19.94毫摩尔，1.5当量)。混合物在25摄氏度搅拌条件下反应0.5小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品用500毫升甲基叔丁基醚打浆得到化合物253-6(白色固体，6.5克，产率99％)。MS(ESI,m/z):467.0/469.0[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ11.76(s,1H),9.88(s,1H),7.95–7.83(m,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤7：
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物253-6(6.5克，13.18毫摩尔，1.0当量)的甲醇(70毫升)溶液中缓慢加入氨的甲醇溶液(7摩尔/升，7毫升)。混合物在25摄氏度搅拌条件下反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品用200毫升甲基叔丁基醚打浆得到化合物253-7(白色固体，3.92克，产率99％)。MS(ESI,m/z):277.2/279.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ11.67–11.41(m,2H),7.47–7.36(m,1H)。
步骤8：
在零摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物253-7(250毫克，0.857毫摩尔，1.0当量)的三氯氧磷(4.75毫升)溶液中缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(0.5毫升，2.72毫摩尔，3.18当量)。混合物在90摄氏度搅拌条件下反应3小时，反应过程通过薄层层析来监控(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，Rf＝0.5)。反应结束后，反应液减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物253-8(白色固体，100毫克，产率35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.62–7.53(m,1H)。
步骤9：
在零摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物253-8(97毫克，0.294毫摩尔，1.0当量)和三乙胺(93.8毫克，0.882毫摩尔，3.0当量)的二氯甲烷(1.5毫升)溶液中缓慢加入3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(65.6毫克，0.294毫摩尔，1当量)。混合物在25摄氏度搅拌条件下反应0.5小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→20％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物253-9(白色固体，130毫克，产率85％)。MS(ESI,m/z):489.1/491.1[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.28–7.21(m,1H),4.42–4.06(m,4H),3.73–3.49(m,2H),2.02–1.84(m,2H),1.71–1.59(m,2H),1.53(s,9H)。
步骤10：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物253-9(130毫克，0.25毫摩尔，1.0当量)，化合物67-2(75.0毫克，0.227毫摩尔，0.9当量)和磷酸钾(112.69毫克，0.504毫摩尔，2.0当量)的甲苯(1.0毫升)和水(0.2毫升)的混合溶液中缓慢加入三(二亚苄基丙酮)二钯(24.3毫克，0.025毫摩尔，0.1当量)和3-(叔丁基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[d][1,3]氧,膦戊轭(17.5毫克，0.05毫摩尔，0.2当量)。所得混合物在75摄氏度搅拌条件下反应3小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→20％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物253-10(白色固体，130毫克，产率82％)。MS(ESI,m/z):597.2/599.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.63–7.48(m,3H),7.42–7.33(m,1H),7.28–7.26(m,1H),7.18–7.08(m,1H),5.36(s,2H),4.51–4.15(m,4H),3.72–3.53(m,5H),2.01–1.90(m,2H),1.84–1.72(m,2H),1.54(s,9H)。
步骤11：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物253-10(120毫克，0.191毫摩尔，1.0当量)和化合物197-1(120毫克，0.191毫摩尔，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5毫升)溶液中加入三乙烯二胺(4.5毫克，0.038毫摩尔，0.2当量)和碳酸铯(130.9毫克，0.38毫摩尔，2当量)。混合物在95摄氏度搅拌条件下反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在25分钟内用60％→95％的甲醇/水流动相(0.1％氨水)进行洗脱；检测器,UV254/220纳米；得到化合物253-11(白色固体，44毫克，产率29％)。MS(ESI,m/z):732.3[M+H]
+。
步骤12：
在0摄氏度搅拌条件下，向化合物253-11(44毫克，0.06毫摩尔，1.00当量)的甲醇(2毫升)溶液中滴加盐酸的1,4-二氧六环溶液(4摩尔/升，2毫升)。混合物在室温下反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产物通过反相快速色谱柱(C18柱)进行纯化，在30分钟内用5％→95％的乙腈/水流动相(0.1％甲酸)进行洗脱；检测器,UV254纳米；得到化合物253(白色固体，20.5毫克，产率52％)。MS(ESI,m/z):588.1[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CD
3OD)δ8.54(s,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H),7.55–7.40(m,2H),7.32–7.22(m,2H),7.16–7.05(m,2H),4.66–4.54(m,2H),4.45–4.23(m,2H),4.08–3.95(m,2H),3.92–3.79(m,2H),3.76–3.53(m,6H),3.00–2.88(m,2H),2.28–1.95(m,10H)；
19F NMR(282MHz,CD
3OD)δ-110.37,-110.44,-132.84,-132.91。
实施例61
4-(2-(3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙氧基)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)噻吩[3,2-d]嘧啶-6-基)萘-2-醇二甲酸盐254
合成路线如下所示：
步骤1：
在零摄氏度氮气保护搅拌条件下，向6-溴-2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(1克，3.346毫摩尔，1.0当量)和三乙胺(1.03毫克，10.038毫摩尔，3.0当量)的二氯甲烷(10毫升)溶液中缓慢加入3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.75克，3.346毫摩尔，1当量)。混合物在25摄氏度搅拌条件 下反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物254-1(白色固体，1.38克，产率85％)。MS(ESI,m/z):459.1/461.1[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.39(s,1H),4.53–4.31(m,4H),3.58–3.26(m,2H),2.12–1.97(m,2H),1.86–1.74(m,2H),1.52(s,9H)。
步骤2：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物254-1(500毫克，1.033毫摩尔，1.0当量)和化合物197-1(223.5毫克，1.240毫摩尔，1.2当量)的N,N-二甲基甲酰胺(7毫升)溶液中加入三乙烯二胺(24.4毫克，0.207毫摩尔，0.2当量)和碳酸铯(1.06毫克，3.099毫摩尔，3当量)。所得混合物在100摄氏度搅拌条件下反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在25分钟内用5％→95％的甲醇/水流动相进行洗脱；检测器,UV254/220纳米；得到化合物254-2(类白色固体，300毫克，产率46％)。MS(ESI,m/z):594.2/596.2[M+H]
+。
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.64(s,1H),4.64–4.36(m,6H),4.28–4.19(m,2H),3.93–3.86(m,2H),3.74(d,J＝12.5Hz,2H),3.66–3.42(m,2H),3.35–3.23(m,2H),2.46–2.23(m,6H),2.17–1.96(m,2H),1.85–1.71(m,2H),1.53(s,9H)。
步骤3：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物254-2(150毫克，0.24毫摩尔，1.0当量)，化合物67-2(118.9毫克，0.36毫摩尔，1.5当量)和磷酸钾(157.3毫克，0.72毫摩尔，3当量)的1,4-二氧六环(2毫升)和水(0.4毫升)的混合溶液中缓慢加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(20.5毫克，0.024毫摩尔，0.1当量)。混合物在95摄氏度搅拌条件下反应1.5小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→6％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物 254-3(棕色固体，96.4毫克，产率56％)。MS(ESI,m/z):702.3[M+H]
+。
步骤4：
在0摄氏度搅拌条件下，向化合物254-3(90毫克，0.127毫摩尔，1.00当量)的甲醇(2毫升)溶液中滴加盐酸的1,4-二氧六环溶液(4摩尔/升，2毫升)。混合物在室温下反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。粗产品溶于2毫升甲醇，再加入氨的甲醇溶液(7摩尔/升，2毫升)。混合物在室温下搅拌5分钟后，减压浓缩除去溶剂得到粗产品。粗产品再溶于2毫升甲醇，然后加入甲酸(0.2毫升)。混合物在室温下搅拌5分钟后，减压浓缩除去溶剂得到粗产品。所得粗产品通过反相快速色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用5％→95％的(乙腈/甲醇＝1/1)/水流动相(0.1％甲酸)进行洗脱；检测器,UV254纳米；得到化合物254(淡黄色固体，54.6毫克，产率65％)。MS(ESI,m/z):558.1[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ8.30–8.22(m,2H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,1H),7.60–7.52(m,2H),7.48–7.39(m,1H),7.38–7.33(m,2H),4.54–4.40(m,4H),4.04–3.87(m,2H),3.68–3.57(m,2H),3.58–3.44(m,4H),3.26–3.17(m,2H),2.54–2.44(m,2H),2.05–1.73(m,10H)。
实施例62
(4S或4R)-4-(2-(3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙氧基)-4-(1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇二甲酸盐255a；(4R或4S)-4-(2-(3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙氧基)-4-(1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇二甲酸盐255b。
合成路线如下所示：
步骤1：
在25摄氏度氮气保护条件下，向反应瓶中依次加入化合物39-1(2.0克，3.753毫摩尔，1.0当量)，化合物255-1(参照专利WO2021041671合成得到，2.63克，4.879毫摩尔，1.2当量)，碳酸铯(2.47克，7.506毫摩尔，2.0当量)，(S)-4-(9-蒽基)-3-(叔丁基)-2,3-二氢苯并[d][1,3]氧,膦戊轭(0.28克，0.751毫摩尔，0.1当量)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.35克，0.375毫摩尔，0.1当量)，甲苯(20.0毫升)和水(4.0毫升)。混合物在80摄氏度下搅拌36小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，降温至25摄氏度，反应液减压浓缩除去多余的试剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→10％的甲醇/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物255-2(白色固体，800毫克，产率24％)。MS(ESI,m/z):811.1/813.1[M+H]
+。
步骤2：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物255-2(400.0毫克，0.468毫摩尔，1.0当量)和化合物197-1(101.24毫克，0.562毫摩尔，1.2当量)的无水四氢呋喃(4.0毫升)溶液中缓慢加入1摩尔每升叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(0.56毫升，0.562毫摩尔，1.2当量)。所得混合物在0摄氏度下搅拌反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，减压浓缩除去多余的试剂得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→10％甲醇/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物255-3(白色固体，280毫克，产率61％)。MS(ESI,m/z):946.1/948.1[M+H]
+。
步骤3：
在25摄氏度，氮气保护搅拌条件下，向反应瓶中依次加入化合物255-3(250毫克，0.259毫摩尔，1.0当量)，氟化铯(198.55毫克，1.295毫摩尔，5.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺(3.0毫升)。所得混合物在25摄氏度下反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应完全后，反应液直接通过反相快速色谱柱(C18柱)进行纯化，在25分钟内用5％→95％的乙腈/水流动相(0.1％碳酸氢铵)进行洗脱；检测器,UV254纳米；得到化合物255-4(白色固体，200毫克，产率97％)。MS(ESI,m/z):790.0/792.0[M+H]
+。
步骤4：
通过制备级超临界液相色谱法对步骤3所得化合物255-4(200.0毫克)进行手性拆分：CHIRAL ART Cellulose-SC,3x 25厘米,5微米；流动相A：超临界二氧化碳流体，流动相B：乙醇(0.5％2摩 尔/升氨甲醇)；流速：70毫升/分钟；在14分钟内用50％的B相进行洗脱，检测器UV 225纳米，得到两个产品。较短保留时间(9.08分钟)的产品为化合物255-4a(白色固体，75.0毫克，回收率38％)，化合物255-4a，MS(ESI,m/z):790.0/792.0[M+H]
+；较长保留时间(11.95分钟)的产品为化合物255-4b(白色固体，75.0毫克，回收率38％)，化合物255-4b：MS(ESI,m/z):790.0/792.0[M+H]
+。
步骤5：
在0摄氏度搅拌条件下，向化合物255-4a(70.0毫克，0.088毫摩尔，1.0当量)的甲醇(1毫升)溶液中滴加盐酸的1,4-二氧六环溶液(4摩尔/升，1毫升)。混合物在室温下反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相快速色谱柱(C18柱)进行纯化，在25分钟内用5％→95％的甲醇/水流动相(0.1％甲酸)进行洗脱；检测器,UV254纳米；得到化合物255a(类白色固体，40毫克，产率63％)。MS(ESI,m/z):646.1/648.1[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ8.27–8.17(m,2H),8.02–7.95(m,1H),7.79(d,J＝1.6Hz,1H),7.53–7.43(m,1H),7.40(d,J＝2.6Hz,1H),7.06(d,J＝2.5Hz,1H),4.49–4.23(m,4H),3.92(d,J＝1.1Hz,1H),3.64–3.57(m,2H),3.55–3.47(m,3H),3.43–3.35(m,3H),3.12–3.04(m,2H),2.44–2.33(m,2H),1.93–1.63(m,10H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-110.35,-122.69。化合物255a的手性分析条件为：N-CHIRALPAK IG-3，3.0x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳流体；流动相B：异丙醇(10毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；等梯度在6分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：0.845分钟。dr>40:1。
步骤6：
以化合物255-4b为原料，参照步骤5的方法得到化合物255b(类白色固体)。MS(ESI,m/z):646.1/648.1[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ8.23(d,J＝1.6Hz,2H),8.03–7.93(m,1H),7.79(d,J＝1.7Hz,1H),7.53–7.42(m,1H),7.39(d,J＝2.6Hz,1H),7.06(d,J＝2.5Hz,1H),4.48–4.23(m,4H),3.92(d,J＝1.1Hz,1H),3.78–3.60(m,4H),3.57–3.47(m,3H),3.44–3.35(m,2H),3.12–3.02(m, 2H),2.43–2.34(m,2H),1.93–1.63(m,10H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-110.37,-122.66。化合物255b的手性分析条件为：N-CHIRALPAK IG-3，3.0x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳流体；流动相B：异丙醇(10毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；等梯度在6分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：1.905分钟。dr>40:1。
实施例63
(4-((7S或7R)-2-((2R)-3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-甲基丙氧基)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-基)硼酸二三氟乙酸盐256
合成路线如下所示：
步骤1：
在零摄氏度搅拌条件下，向化合物178a的二盐酸盐(172.8毫克，0.25毫摩尔，1.0当量)和N,N- 二异丙基乙胺(138.9毫克，1.0毫摩尔，4.0当量)的二氯甲烷(2毫升)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(64.5毫克，0.28毫摩尔，1.1当量)。混合物在25摄氏度搅拌条件下反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，用0％→10％甲醇/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物256-1(白色固体，180毫克，产率93％)。MS(ESI,m/z):718.1/720.1[M+H]
+。
步骤2：
在零下78摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物256-1(160.0毫克，0.2毫摩尔，1.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(86.3毫克，0.6毫摩尔，3.0当量)的无水二氯甲烷(2毫升)溶液中加入三氟甲磺酸酐(75.4毫克，0.25毫摩尔，1.2当量)。混合物在零下78摄氏度搅拌条件下反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液减压浓缩得到粗产品，所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，用0％→10％甲醇/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物256-2(白色固体，160毫克，产率84％)。MS(ESI,m/z):850.0/852.0[M+H]
+。
步骤3：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，将化合物256-2(60.0毫克，0.06毫摩尔，1.0当量)，四羟基乙硼烷(10.0毫克，0.1毫摩尔，1.5当量)，[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(5.7毫克，0.007毫摩尔，0.1当量)和乙酸钾(20.8毫克，0.2毫摩尔，3.0当量)溶于甲醇(2毫升)中。混合物在40摄氏度搅拌条件下反应8小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在25分钟内用5％→95％的乙腈/水流动相(0.1％三氟乙酸)进行洗脱；检测器,UV254/220纳米；得到化合物256-3(白色固体，30毫克，产率57％)。MS(ESI,m/z):746.1/748.1[M+H]
+。
步骤4：
在零摄氏度搅拌条件下，向化合物256-3(30.0毫克，0.038毫摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(3毫升)溶液中加入三氟乙酸(1毫升)。混合物在25摄氏度搅拌反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液减压浓缩得到粗产品，粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在25分钟内用5％→95％的乙腈/水流动相(0.1％三氟乙酸)进行洗脱；检测器,UV254/220纳米；得到化合物256(白色固体，18毫克，产率52％)。MS(ESI,m/z):646.1/648.1[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.55(s,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,1H),8.02(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(d,J＝1.1Hz,1H),7.64–7.58(m,1H),7.57–7.51(m,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),4.52(d,J＝13.5Hz,2H),4.42–4.31(m,2H),4.24–4.17(m,2H),4.14–4.09(m,1H),4.07–4.01(m,1H),3.99–3.94(m,2H),3.85–3.81(m,1H),3.80–3.76(m,1H),3.76–3.68(m,2H),3.15–2.98(m,2H),2.25–2.15(m,2H),2.15–2.09(m,1H),2.09–2.03(m,2H),2.02–1.92(m,4H),1.17–1.05(m,3H)；
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-73.97,-122.06。
实施例64
4-(2-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丁基)-3-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-7-氟-2H-吲唑-6-基)萘-2-酚二盐酸盐276
合成路线如下所示：
步骤1：
在25摄氏度搅拌条件下，向3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(3.56克，22.605毫摩尔，1当量)和N-(4-溴丁基)氨基甲酸叔丁酯(6克，22.605毫摩尔，1.00当量)的乙腈(60毫升)溶液中缓慢加入碳酸钾(9.87克，67.815毫摩尔，3当量)。所得混合物在60摄氏度搅拌条件下反应16小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液冷却至室温。过滤除去不溶物，滤饼用乙腈(40毫升x 3)洗涤，滤液减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，用0％→10％(甲醇/7摩尔每升的氨甲醇＝10/1)/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物276-1(黄色液体，4.2克，产率62％)。MS(ESI,m/z):285.3[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ5.50(s,1H),3.79(d,J＝10.6Hz,2H),3.54–3.46(m,2H),3.17–3.02(m,4H),2.38–2.28(m,2H),1.95–1.83(m,4H),1.60–1.49(m,4H),1.43(s,9H)。
步骤2
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物276-1(4.2克，14.0308毫摩尔，1当量)的甲醇(42毫升)溶液中缓慢滴加盐酸的1,4-二氧六环溶液(4摩尔/升，42毫升)。混合物在室温下反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液减压浓缩得到化合物276-2(白色固体，3.47克，粗产品)。MS(ESI,m/z):185.2[M+H]
+。
步骤3：
在0摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物2-氨基-4-溴-3-氟-5-氯苯甲酸(15克，53.079毫摩尔，1当量)的甲醇(200毫升)溶液中缓慢加入氯化亚砜(30毫升，392.872毫摩尔，7.40当量)。混合物在65摄氏度下反应24小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液冷却至室温。混合物减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，用4％→15％乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物276-3(白色固体，12.98克，产率82％)。MS(ESI,m/z):281.9/283.9[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.80(d,J＝2.1Hz,1H),5.89(s,2H),3.92(s,3H)。
步骤4：
在25摄氏度搅拌条件下，向双氧水(30％，49.49克，436.510毫摩尔，10当量)和三氟乙酸酐(112.91克，510.717毫摩尔，11.7当量)的二氯甲烷(85毫升)溶液中缓慢加入化合物276-3(12.98克，43.651毫摩尔，1当量)的二氯甲烷(85毫升)溶液。混合物在50摄氏度下反应4小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液冷却至室温。混合物减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，用0％→8％乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物276-4(蓝绿色固体，12.51克，产率87％)。
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.96(d,J＝2.0Hz,1H),3.94(s,3H)。
步骤5
在-78摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物276-4(12.34克，37.516毫摩尔，1当量)的二氯甲烷(120毫升)溶液中缓慢加入二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1.5摩尔/升，37.5毫升，56.3毫摩尔，1.5当量)。混合物在-78摄氏度下反应1.5小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，在0摄氏度，向反应瓶中加入饱和酒石酸钾钠溶液(120毫升)淬灭反应。水相用二氯甲烷(150毫升x 3)萃取萃取，合并有机相；有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，用0％→23％乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物276-5(淡黄色固体，2.3克，产率20％)和化合物276-5’(淡黄色固体，8.2克，产率72％)。
化合物276-5：
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ10.01–9.98(m,1H),7.92(d,J＝1.9Hz,1H)。
化合物276-5’：
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.67–7.64(m,1H),4.80(s,2H),2.07(s,1H)。
步骤5’
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物276-5’(8.19克，27.351毫摩尔，1.00当量)的二氯甲烷(80毫升)溶液中加入硅胶(15克)，然后向其中缓慢加入氯铬酸吡啶盐(12.41克，54.702毫摩尔，2当量)。所得混合物在25摄氏度下反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，用3％→15％乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物276-5(淡黄色固体，5.254克，产率64％)。
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ10.01–9.98(m,1H),7.92(d,J＝1.9Hz,1H)。
步骤6：
在25摄氏度搅拌条件下，向化合物276-2(3.13克，16.145毫摩尔，1.2当量)和醋酸钠(2.79克，32.290毫摩尔，2.4当量)的甲醇(40毫升)溶液中缓慢加入化合物276-5(4克，13.454毫摩尔，1当量)。混合物在60摄氏度下反应2小时。反应液冷却至0摄氏度后，向反应瓶中加入醋酸(0.82克，13.454毫摩尔，1当量)和氰基硼氢化钠(4.45克，67.270毫摩尔，5当量)。混合物在60摄氏度下反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液冷却至室温。混合物减压浓缩得到粗产品。粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用40％→95％的甲醇/水流动相(0.1％碳酸氢铵)进行洗脱；检测器,UV 254/220纳米；得到化合物276-6(棕色油状物，3.5克，产率62％)。MS(ESI,m/z):450.1/452.1[M+H]
+。
步骤7
在0摄氏度搅拌条件下，向化合物276-6(3.34克，7.44毫摩尔，1当量)的甲醇(35毫升)溶液中加入锌粉(2.58克，37.2毫摩尔，5当量)，然后向其中缓慢加入醋酸铵(0.573克，7.44毫摩尔，1当量)的甲醇(5毫升)溶液。混合物在25摄氏度下反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，过滤除去不溶物，滤饼用甲醇(50毫升x 3)洗涤，合并后滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在30分钟内用30％→55％的甲醇/水流动相(0.1％三氟乙酸)进行洗脱；检测器,UV254/220纳米；得到化合物276-7(黄色油状物，1克，产率33％)。MS(ESI,m/z):415.9/417.9[M+H]
+。
步骤8
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物276-7(1克，2.280毫摩尔，1当量)，化合物67-2(0.98克，2.964毫摩尔，1.3当量)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(0.23克，0.456毫摩尔，0.2当量)和碳酸铯(2.35克，6.840毫摩尔)的1,4-二氧六环(12.5毫升)/水(2.5毫升)的混合溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.22克，0.228毫摩尔，0.1当量)。所得混合物在80摄氏度搅拌条件下反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液冷却至室温，混合物减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析法进行纯化，用0％→6％甲醇/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物276-8(白色固体，500毫克，产率40％)。MS(ESI,m/z):524.1/526.1[M+H]
+。
步骤9
在-40摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物276-8(450.0毫克，0.773毫摩尔，1.0当量)的无水四氢呋喃(4毫升)溶液中缓慢加入正丁基锂(2.5摩尔/升，0.62毫升，1.546毫摩尔，2.0当量)。混合物在-40摄氏度搅拌条件下反应2小时。然后将反应液降至-78摄氏度，向反应液中缓慢加入溴化氰(172.34毫克，1.546毫摩尔，2.0当量)的无水四氢呋喃(2毫升)溶液。混合物在-78摄氏度搅拌条件下反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，将反应液倒入30毫升冰水中，水相用乙酸乙酯(30毫升x 3)萃取，合并有机相；有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析法纯化，用0％→6％甲醇/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到粗产品。所得粗产品再通过高效液相色谱进行纯化：色谱柱Sunfire prep C18 column,30x 150毫米,5微米；流动相A：水(0.1％甲酸)，流动相B：乙腈；流速：60毫升/分钟；在7分钟内用28％→45％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；得到化合物276-9(白色固体，392毫克，产率82％)。MS(ESI,m/z):602.1/604.1[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.57–7.50(m,2H),7.48–7.43(m,1H),7.40–7.36(m,1H),7.31–7.27(m,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),5.34(d,J＝1.0Hz,2H),4.59(t,J＝7.2Hz,2H),3.91–3.70(m,2H),3.56(s,3H),3.55–3.49(m,2H),3.17–3.02(m,2H),2.49–2.29(m,2H),2.18–2.06(m,2H),1.96–1.84(m,4H),1.66–1.58(m,2H)。
步骤10
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向反应瓶中依次加入化合物276-9(300毫克，0.473毫摩尔，1当量)，3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(211.26毫克，0.946毫摩尔，2当量)，1,1-联萘-2,2-双二苯膦61.97毫克，0.095毫摩尔，0.2当量)，三(二亚苄基丙酮)二钯(45.56毫克，0.047毫摩尔，0.1当量)，叔丁醇钠(95.64毫克，0.96毫摩尔，2当量)以及无水甲苯(5毫升)。混合物在80摄氏度搅拌条件下反应5小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液冷却至室温。混合物减压浓缩得到粗产品。所得粗产物通过硅胶柱层析法进行纯化，用0％→6％甲醇/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物276-10(黄色固体，30毫克，产率8％)。MS(ESI,m/z):734.3/736.3[M+H]
+。
步骤11
在0摄氏度搅拌条件下，向化合物276-10(28毫克，0.036毫摩尔，1当量)的甲醇(1毫升)溶液中滴加盐酸的1,4-二氧六环溶液(4摩尔/升，1毫升)。混合物在室温下反应1.5小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在25分钟内用5％→95％的乙腈/水流动相(0.1％盐酸)进行洗脱；检测器,UV254/220纳米；得到化合物276(白色固体，14.9毫克，产率62％)。MS(ESI,m/z):590.3/592.3[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ11.02–10.77(m,1H),10.13–9.88(m,2H),9.59–9.39(m,1H),8.33–8.20(m,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.51–7.36(m,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.23–7.17(m,2H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),4.55–4.40(m,2H),4.27–4.07(m,4H),4.06–3.88(m,4H),3.71–3.59(m,2H),3.18–3.04(m,2H),3.04–2.91(m,2H),2.34–1.91(m,10H),1.88–1.72(m,2H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-126.00。
实施例65
4-((7R或7S)-2-(3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙氧基)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-7-基)-1-甲基萘-2-酚甲酸盐277a；4-((7S或7R)-2-(3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙氧基)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6- 氯-8-氟喹唑啉-7-基)-1-甲基萘-2-酚甲酸盐277b。
合成路线如下所示：
步骤1
在0摄氏度搅拌条件下，向反应瓶中依次加入4-溴2-萘酚(6克，26.360毫摩尔,1当量)，N-碘代丁二酰亚胺(6.05克,26.360毫摩尔,1当量)和乙腈(60毫升)。所得混合物升至25摄氏度，并在25摄氏度下搅拌16小时，反应过程通过薄层层析来监控。反应结束后，反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→20％的乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物277-1(浅黄色固体，8克，产率87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.146–8.13(m,1H),7.97–7.95(m,1H),7.62(s,1H),7.60–7.56(m,1H),7.50–7.46(m,1H),5.80(s,1H)。
步骤2
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向反应瓶中依次加入277-1(8克，21.779毫摩尔，1当量)，二氯甲烷(80毫升)和二异丙基乙胺(8.62克，65.337毫摩尔，3当量)。随后将所得混合物降至0摄氏度。在0摄氏度搅拌条件下，向其中加入氯甲基甲醚(2.33克，28.313毫摩尔，1.3当量)。加完所得混合物升至25摄氏度并在25摄氏度条件下搅拌1小时。反应过程通过薄层层析来监控。反应结束后，加入80毫升水稀释反应液，再用二氯甲烷(80毫升x 2)萃取，合并有机相；有机相用饱和食盐水(80毫升x 3)清洗，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品用硅胶柱层析法纯化，用0％→5％的乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物277-2(橘黄色固体，7.1克，产率83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.22–8.20(m,1H),8.17–8.13(m,1H),7.73(s,1H),7.60–7.56(m,1H),7.53–7.49(m,1H),5.35(s,2H),3.58(s,3H)。
步骤3
在氮气保护搅拌条件下，向反应瓶中依次加入277-2(3克，7.252毫摩尔，1当量)，[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.60克，0.725毫摩尔，0.1当量)，碳酸铯(7.23克，21.756毫摩尔，3当量)，三甲基环三硼氧烷(50％的四氢呋喃溶液，3.11毫升，10.878毫摩尔，1.5当量)和1,4-二氧六环(30毫升)。所得混合物升温至60摄氏度，并在60摄氏度搅拌条件下反应4小时，反应过程通过薄层层析来监控。反应结束后，加入20毫升水稀释反应液，再用乙酸乙酯(20毫升x3)萃取，合并有机相；有机相用饱和食盐水(20毫升x 3)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→5％甲基叔丁基醚/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物277-3(浅黄色油状物，2克，产率80％)。
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ8.26–8.19(m,1H),8.03–7.96(m,1H),7.76(s,1H),7.61–7.46(m,2H),5.29(s,2H),3.57(s,3H),2.58(s,3H)。
步骤4
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向反应瓶中依次加入277-3(1.2克，3.500毫摩尔，1当量)，联硼酸频那醇酯(1.18克，4.550毫摩尔，1.3当量)，乙酸钾(1.40克，14.000毫摩尔，4当量)，[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.29克，0.350毫摩尔，0.1当量)和1,4-二氧六环(15毫升)。所得混合物在100摄氏度搅拌条件下反应2小时，反应过程通过薄层层析来监控。反应结束后，混合物过滤，收集滤液减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物277-4(浅黄色固体，600毫克，产率52.23％)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.79–8.73(m,1H),8.02–7.95(m,1H),7.90(s,1H),7.52–7.41(m,2H),5.33(s,2H),3.56(s,3H),2.63(s,3H),1.42(s,12H)。
步骤5
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向反应瓶中依次加入化合物277-4(518.72毫克，1.5毫摩尔，1当量)，化合物39-1(800毫克，1.5毫摩尔，1当量)，3-叔丁基-4-(2,6-二甲氧基苯基)-2H-1,3-苯并恶磷(50.61毫克，0.150毫摩尔，0.1当量),磷酸钾(650.39毫克，3.002毫摩尔，2当量)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(140.29毫克，0.150毫摩尔，0.1当量)，甲苯(6mL)和水(1.2毫升)。所得混合物在75摄氏度下反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→20％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物277-5(浅黄色固体，700毫克，产率73％)。MS(ESI,m/z):627.2/629.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.08–8.06(m,1H),7.82(d,J＝1.8Hz,1H),7.56–7.51(m,1H), 7.37(s,1H),7.36–7.28(m,2H),5.28(s,2H),4.52(d,J＝12.5Hz,2H),4.41(s,2H),3.71(s,2H),3.53(s,3H),2.67(s,3H),1.99(d,J＝6.0Hz,2H),1.80(d,J＝8.3Hz,2H),1.53(s,9H)。
步骤6
通过制备级超临界液相色谱法对步骤5所得化合物277-5(700毫克)进行手性拆分：手性柱CHIRAL ART Cellulose-SB，3x 25厘米，5微米；流动相A：超临界二氧化碳流体,流动相B：甲醇(2摩尔/升氨-甲醇溶液)；流速：60毫升/分钟；梯度：在12分钟内用35％的B相进行等梯度洗脱；检测器：UV226纳米；得到两个产品。较短保留时间(8.13分钟)的产品为化合物277-5a(浅黄色固体，300毫克，回收率43％)，MS(ESI,m/z):627.2/629.2[M+H]
+；较长保留时间(9.03分钟)的产品为化合物277-5b(浅黄色固体，280毫克，回收率40％)，MS(ESI,m/z):627.2/629.2[M+H]
+。
步骤7
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向反应瓶中依次加入277-5a(120毫克，0.182毫摩尔，1当量)，3-{3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基}丙烷-1-醇(39.29毫克；0.218毫摩尔；1.2当量)和无水四氢呋喃(1.5毫升)。随后将混合物降温至-15摄氏度。在-15摄氏度氮气保护搅拌条件下，向反应液中滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1摩尔/升，0.22毫升,0.218毫摩尔,1.2当量)。加完所得混合物在-15摄氏度下反应2小时，反应过程由液质和薄层层析来监控。反应结束后，向反应液中加入水(20毫升)，再用乙酸乙酯(20毫升x 3)萃取，合并有机相；有机相用饱和食盐水(20毫升x 3)清洗，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品通过高效液相色谱进行纯化：色谱柱Xselect CSH C18 OBD Column 30x 150毫米，5微米；流动相A：水(0.05％三氟乙酸)，流动相B：乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：在7分钟内用30％→60％的B相进行洗脱，检测器：UV254/220纳米；保留时间：6.78分钟；得到化合物277-6a(黄色固体，80毫克，产率58％)。MS(ESI,m/z):762.3/764.3[M+H]
+。
步骤8
在0摄氏度搅拌条件下，向反应瓶中依次加入化合物277-6a(80毫克，0.051毫摩尔，1当量)，甲醇(1.92毫升)，盐酸的1,4-二氧六环溶液(4摩尔/升，1.94毫升，7.76毫摩尔，152.2当量)。将所得混合物在0摄氏度下反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，流动相A：水(0.1％甲酸),流动相B：乙腈/甲醇(1/1)，在25分钟内用5％→95％的B相进行洗脱，检测器：UV220/254纳米，得到化合物277a(白色固体，20.3毫克,产率31％)。MS(EIS,m/z):618.4/620.4[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ8.31(s,1H),8.01–7.95(m,1H),7.93(d,J＝1.7Hz,1H),7.55–7.45(m,1H),7.28–7.18(m,2H),7.12(s,1H),4.48–4.28(m,4H),3.73–3.55(m,4H),3.48(s,2H),3.41–3.34(m,2H),3.06(d,J＝4.4Hz,2H),2.50(d,J＝1.7Hz,3H),2.37(t,J＝7.0Hz,2H),1.93–1.78(m,4H),1.77–1.61(m,6H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-122.36。化合物277a的手性分析条件为：N-CHIRALPAK IG-3，3.0x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳；流动相B：异丙醇(20毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；等梯度在4分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 230纳米；保留时间：2.601分钟。dr>40:1。
步骤9
参照步骤7，由化合物277-5b得到化合物277-6b(白色固体，90毫克)。MS(EIS,m/z):762.1/764.1[M+H]
+。
步骤10
参照步骤8，由化合物277-6b得到化合物277b(白色固体，40.8毫克)。MS(EIS,m/z):618.4/620.4[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ8.29(s,1H),7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.93(d,J＝1.7Hz,1H),7.56–7.47(m,1H),7.29–7.19(m,2H),7.13(s,1H),4.45–4.32(m,4H),3.73(s,2H),3.67–3.58(m,2H),3.49(s,2H),3.43–3.34(m,2H),3.12–3.02(m,2H),2.50(s,3H),2.38(t,J＝7.1Hz,2H),1.94–1.79(m,4H),1.76(s,4H),1.73–1.61(m,2H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-122.35。化合物277b的手性分析条件为：N-CHIRALPAK IG-3，3.0x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳；流动相B：异丙醇(20毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；等梯度在4分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 230纳米；保留时间：0.815分钟。dr>40:1。
实施例66
8-((7S或7R)-2-(3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙氧基)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6,8-二氟喹唑啉-7-基)-6-羟基-1-萘腈二甲酸盐278a；8-((7R或7S)-2-(3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙氧基)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6,8-二氟喹唑啉-7-基)-6-羟基-1-萘腈二甲酸盐278b
合成路线如下所示：
步骤1
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向5-溴-1-萘胺(50克，213.882毫摩尔，1当量)，亚铁氰化钾三水合物(38.04克，85.553毫摩尔，0.4当量)和1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(8.57克，53.471毫摩尔，0.25当量)的叔丁醇(200毫升)和水(200毫升)的混合溶液中加入四(三苯基膦)钯(5.20克，4.278毫摩尔，0.02当量)。混合物在85摄氏度搅拌反应36小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，混合物冷却至室温。过滤除去不溶物，滤饼依次用甲醇(150毫升x3)和二氯甲烷(150毫升x 3)洗涤，合并后滤液减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，用5％→70％乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物278-1(黄色固体，20.74克，产率54％)。MS(ESI,m/z):169.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ8.50–8.41(m,1H),8.08–7.99(m,1H),7.54–7.41(m,2H),7.36–7.22(m,1H),6.86–6.74(m,1H),6.16(s,2H)。
步骤2
在0摄氏度搅拌条件下，向化合物278-1(19.74克，111.493毫摩尔，1当量)的醋酸(250毫升)溶液中缓慢加入溴素(41.26克，245.285毫摩尔，2.2当量)。混合物在70摄氏度搅拌条件下反应1.5小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，混合物冷却至室温。过滤除去溶剂，滤饼用醋酸(60毫升x 3)洗涤。滤饼用10％的氢氧化钠水溶液调节pH至7，然后通过过滤收集沉淀。所得滤饼用水(150毫升x 3)洗涤。干燥滤饼得到化合物278-2(黄色固体，38克，产率98％)。MS(ESI,m/z):324.9/326.9[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ8.71–8.60(m,1H),8.27–8.18(m,1H),7.99(s,1H),7.71–7.59(m,1H),6.49(s,2H)。
步骤3
在5摄氏度搅拌条件下，向化合物278-2(12克，34.970毫摩尔，1当量)的醋酸(180毫升)/丙酸(30毫升)的混合溶液中缓慢加入亚硝酸钠(3.05克，41.964毫摩尔，1.2当量)。所得混合物在5摄氏度搅拌条件下反应0.5小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，将反应液倒入冰水中。然后过滤收集沉淀物，滤饼用水(200毫升x 3)洗涤，得到化合物278-3(灰色固体，11克，粗产品)。粗产品未进一步纯化，直接用于下一步反应。
步骤4
在0摄氏度搅拌条件下，向化合物278-3(11克，粗产品)的乙醇(100毫升)溶液中缓慢加入硼氢化钠(3.04克，76.256毫摩尔，2当量)。所得混合物在25摄氏度搅拌条件下反应4小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，过滤，滤饼用乙醇(50毫升x 3)洗涤，滤液减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，用0％→30％乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物278-4(黄色固体，5.24克，产率52％)。MS(ESI,m/z):246.1/248.1[M-H]
-；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ10.56(s,1H),8.25–8.11(m,1H),8.07–7.96 (m,1H),7.69–7.53(m,2H),7.42–7.33(m,1H)。
步骤5
在0摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物278-4(4.4克，16.849毫摩尔，1当量)和N,N-二异丙基乙胺(6.88克，50.547毫摩尔，3当量)的无水二氯甲烷(40毫升)溶液中缓慢加入氯甲基甲醚(1.53克，21.904毫摩尔，1.3当量)。所得混合物在25摄氏度搅拌条件下反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，将反应液倒入冰水中淬灭，水相用乙酸乙酯(150毫升x 3)萃取，合并有机相；有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到化合物278-5(黄色固体，5克，产率96％)。MS(ESI,m/z):291.9/293.9[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.30–8.23(m,1H),8.15–8.09(m,1H),7.86–7.80(m,1H),7.76–7.63(m,2H),5.38(d,J＝1.1Hz,2H),3.44(s,3H)。
步骤6
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向反应瓶中依次加入化合物278-5(3.8克，12.357毫摩尔，1当量)，双联频哪醇基二硼(4.95克，18.535毫摩尔，1.5当量)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.06克，1.236毫摩尔，0.1当量)，醋酸钾(3.83克，37.071毫摩尔，3当量)以及1,4-二氧六环(35毫升)。所得混合物在100摄氏度下反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液冷却至室温。过滤除去不溶物，滤饼用1,4-二氧六环(20毫升x 3)清洗，滤液减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，用0％→15％乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物278-6(淡红棕色固体，2.6克，产率58％)。MS(ESI,m/z):339.9[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.98–7.92(m,1H),7.85–7.81(m,1H),7.59(d,J＝2.6Hz,1H),7.49–7.42(m,2H),5.31(s,2H),3.51(s,3H),1.49(s,12H)。
步骤7
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向反应瓶中依次加入化合物215-2(350毫克，0.532毫摩尔，1当量)，化合物278-6(228.11毫克，0.638毫摩尔，1.2当量)，3-(叔丁基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[d][1,3]氧,膦戊轭(37.03毫克，0.106毫摩尔，0.2当量)，三(二亚苄基丙酮)二钯(51.32毫克，0.053毫摩尔，0.1当量)，磷酸钾(237.92毫克，1.064毫摩尔，2当量)，甲苯(3毫升)以及水(0.6毫升)。所得混合物在80摄氏度下反应4小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液冷却至室温。反应液减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过高效液相色谱进行纯化：色谱柱XBridge Prep C18 OBD Column,30x 50毫米,5微米；流动相A：水(10毫摩尔/升碳酸氢铵)，流动相B：乙腈；流速：60毫升/分钟；在9分钟内用40％→75％的B相进行洗脱，检测器UV 220纳米；得到化合物278-7(白色固体，180毫克，产率42％)。MS(ESI,m/z):757.1[M+H]
+。
步骤8
通过制备级超临界液相色谱法对步骤7所得化合物278-7(180毫克)进行手性拆分：手性柱CHIRAL ART Amylose-SA，3x 25厘米,5微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：乙醇(0.5％2摩尔/升氨甲醇)；流速：60毫升/分钟；在10分钟内用35％的B相进行洗脱；检测器UV 234纳米；得到两个产品。较短保留时间(6.32分钟)的产品为化合物278-7a(白色固体，75.9毫克，回收率42％)，MS(ESI,m/z):757.1[M+H]
+；较长保留时间(7.78分钟)的产品为化合物278-7b(白色固体，79.9毫克，回收率44％)，MS(ESI,m/z):757.1[M+H]
+。
步骤9
在0摄氏度搅拌条件下，向化合物278-7a(75.9毫克，0.095毫摩尔，1当量)的甲醇(2毫升)溶液中缓慢滴加盐酸的1,4-二氧六环溶液(4摩尔/升，1.5毫升)。混合物在室温下反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液浓缩得到粗产品。粗产品溶于2毫升甲醇，再加入氨的甲醇溶液(7摩尔/升，2毫升)中和。所得混合物在室温下搅拌5分钟后，减压浓缩除去溶剂得到游离碱。所得游离碱再溶于2毫升甲醇，然后加入0.2毫升甲酸，所得混合物在室温下搅拌5分钟后，减压浓缩除去溶剂得到粗产品。所得粗产品通过反相快速色谱柱(C18柱)进行纯化，在20分钟内用5％→95％的(乙腈/甲醇＝1/1)/水流动相(0.1％甲酸)进行洗脱；检测器UV254纳米；得到化合物278a(淡黄色固体，49毫克，产率72％)。MS(ESI,m/z):613.1[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.30–8.18(m,3H),7.90–7.86(m,1H),7.72–7.64(m,1H),7.63–7.57(m,1H),7.49(d,J＝2.6Hz,1H),7.32–7.28(m,1H),4.46–4.38(m,2H),4.38–4.23(m,2H),3.81–3.48(m,7H),3.43–3.34(m,2H),3.12–3.03(m,2H),2.42–2.35(m,2H),1.91–1.81(m,4H),1.79–1.64(m,6H)；
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-119.46,-124.36。化合物278a的手性分析条件为：N-CHIRALPAK IG-3，3.0x100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳；流动相B：异丙醇(20毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；等梯度在6.5分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 230纳米；保留时间：4.553分钟。ee>95％。
步骤10
按照步骤9的方法同样可以得到化合物278b(淡黄色固体)。MS(ESI,m/z):613.1[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.29–8.16(m,3H),7.91–7.84(m,1H),7.72–7.63(m,1H),7.64–7.56(m,1H),7.49(d,J＝2.5Hz,1H),7.29(d,J＝2.5Hz,1H),4.47–4.38(m,2H),4.36–4.24(m,2H),3.72–3.46(m,6H),3.42–3.36(m,3H),3.10–3.02(m,2H),2.42–2.34(m,2H),1.93–1.79(m,4H),1.79–1.64(m,6H)；
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-119.73,-124.47。化合物278b的手性分析条件为：N-CHIRALPAK IG-3，3.0x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳；流动相B：异丙醇(20毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；等梯度在6.5分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 230纳米；保留时间：4.074分钟。ee>95％。
实施例67
(S或R)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛基-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-6,8-二氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉甲酸盐279a；(R或S)-4- ((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛基-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-6,8-二氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉甲酸盐279b
合成路线如下所示：
步骤1：
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向25毫升反应瓶中依次加入化合物191-1(2.0克，3.88毫摩尔，1.0当量)，三乙烯二胺(89.92毫克，0.77毫摩尔，0.2当量)，无水碳酸铯(2.55克，7.76毫摩尔，2.0当量)，(2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲醇(748.65毫克，4.65毫摩尔，1.2当量) 和N,N-二甲基甲酰胺(20毫升)。所得混合物在100摄氏度搅拌条件下反应3小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，向反应液中加入200毫升水稀释，然后用乙酸乙酯(200毫升x 3)萃取，合并有机相；有机相用饱和食盐水(200毫升x 2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物279-1(黄色固体，1克，产率39％)。MS(ESI,m/z):612.2/614.3[M+H]
+。
步骤2
化合物279-2按照专利(WO2021041671)合成得到。
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向反应瓶中依次加入化合物279-1(600毫克，0.93毫摩尔，1.0当量)，化合物279-2(467.8毫克，1.02毫摩尔，1.1当量)，磷酸钾(399.0毫克，1.86毫摩尔，2.0当量)，3-(叔丁基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[D][1,3]氧,膦戊轭(31.0毫克，0.09毫摩尔，0.1当量)，三(二亚苄基丙酮)二钯(86.08毫克，0.09毫摩尔，0.1当量)，甲苯(5.0毫升)和水(1毫升)。所得混合物在80摄氏度搅拌条件下反应3小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，将反应液降至室温，然后加入50毫升水稀释，再用乙酸乙酯(50毫升x 3)萃取，合并有机相；有机相用饱和食盐水(50毫升x 1)洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物279-3(黄色固体，550毫克，产率65％)。MS(ESI,m/z):858.1[M+H]
+。
步骤3
在25摄氏度搅拌条件下，向反应瓶中依次加入化合物279-3(500毫克，0.55毫摩尔，1.0当量)，氟化铯(442.5毫克，2.77毫摩尔，5.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)。所得混合物在25摄氏度反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，粗产品直接通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在25分钟内用5％→95％的甲醇/水(0.1％碳酸氢铵)流动相进行洗脱；检测器UV254/220纳米；得到化合物279-4(白色固体，400毫克，产率97％)。MS(ESI,m/z):702.3[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.02–7.92(m,2H),7.62–7.54(m,1H),7.53–7.48(m,1H),7.37–7.31(m,1H),7.30–7.27(m,1H),5.29(d,J＝53.8Hz,1H),4.48–4.14(m,6H),3.67–3.45(m,2H),3.40–3.16(m,3H),3.05–2.95(m,1H),2.84–2.80(m,1H),2.35–2.14(m,3H),2.05–1.79(m,7H),1.52(s,9H)。
步骤4
通过制备级超临界液相色谱法对步骤3所得化合物279-4(150毫克)进行手性拆分：手性柱NB_CHIRALPAK AD-H,3x 25厘米,5微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：异丙醇(0.5％2摩尔/升氨甲醇)；流速：50毫升/分钟；在12分钟内用35％的B相进行洗脱；检测器UV 220/230纳米；得到两个产品。较短保留时间(4.67分钟)的产品为化合物279-4a(白色固体，60毫克，回收率40％)，MS(ESI,m/z):702.3[M+H]
+；较长保留时间(6.42分钟)的产品为化合物279-4b(白色固体，60毫克，回收率40％)，MS(ESI,m/z):702.3[M+H]
+。
步骤5
在0摄氏度搅拌条件下，向反应瓶中依次加入化合物279-4a(60毫克，0.55毫摩尔，1.0当量)，甲醇(1.0毫升)和盐酸的1,4-二氧六环溶液(4摩尔/毫升，1.0毫升)。所得混合物在0摄氏度搅拌条件下反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在25分钟内用5％→95％的乙腈/水流动相(0.1％甲酸) 进行洗脱；检测器UV254/220纳米；得到化合物279a(白色固体，30毫克，产率54％)。MS(ESI,m/z):602.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.27–8.17(m,3H),7.73–7.67(m,1H),7.67–7.54(m,3H),5.39–5.17(m,1H),4.34–4.21(m,2H),4.10–4.04(m,2H),4.01–3.96(m,1H),3.74–3.65(m,2H),3.64–3.47(m,3H),3.17–3.05(m,2H),3.03–2.96(m,1H),2.87–2.78(m,1H),2.19–1.98(m,3H),1.94–1.66(m,7H)；
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-105.15,-118.63,-124.57,-172.08。化合物279a的手性分析条件为：手性柱CHIRALPAK IC-3(Lot No.IC3SCK-VK002),3x 100毫米,3微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：甲醇(20毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；在4分钟内用50％的B相进行洗脱，检测器UV 230纳米，保留时间2.80分钟。dr>40:1。
步骤6
按照步骤5的方法同样可以得到化合物279b(白色固体)。MS(ESI,m/z):602.2[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.32–8.19(m,3H),7.77–7.68(m,1H),7.67–7.55(m,3H),5.39–5.18(m,1H),4.38–4.23(m,2H),4.13–3.96(m,3H),3.81–3.71(m,2H),3.68–3.60(m,2H),3.16–2.97(m,3H),2.89–2.77(m,1H),2.19–1.99(m,3H),1.91–1.69(m,7H)；
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-105.13,-118.51,-124.50,-172.16。化合物279b的手性分析条件为：手性柱CHIRALPAK IC-3(Lot No.IC3SCK-VK002),3x 100毫米,3微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：甲醇(20毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；在4分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 230纳米；保留时间2.318分钟。dr>40:1。
实施例68
4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-((S或R)-8-乙基-7-氟萘-1-基)-6,8-二氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉二盐酸盐280a；4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-((R或S)-8-乙基-7-氟萘-1-基)-6,8-二氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉二盐酸盐280b
合成路线如下所示：
步骤1
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向反应瓶中依次加入化合物279-4(270毫克，0.36毫摩尔，1.0当量)，乙醇(4.0毫升)和二氧化铂(53.66毫克，0.23毫摩尔，0.6当量)。通过置换气操作将氮气置换成氢气。所得混合物在25摄氏度氢气氛围(1.5大气压)搅拌条件下反应20小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙醇(10毫升x 3)洗涤，合并后滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品通过制备级超临界液相色谱纯化：色谱柱YMC-PACK CN,3x 25厘米,5微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：甲醇(0.5％2摩尔/升氨甲醇)；流速：60毫升/分钟；在10分钟内用15％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间7.80分钟；得到化合物280-1(白色固体，170毫克，产率63％)。MS(ESI,m/z):706.5[M+H]
+。
步骤2
通过制备级超临界液相色谱法对步骤1所得化合物280-1(170.0毫克)进行手性拆分：手性柱NB_CHIRALPAK IA,3x 25厘米,5微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：异丙醇(0.5％2摩尔/升氨甲醇)；流速：60毫升/分钟；在10分钟内用35％的B相进行洗脱；检测器UV 218纳米；得到两个产品。较短保留时间(5.72分钟)的产品为化合物280-1a(白色固体，60毫克，回收率36％)，MS(ESI,m/z):706.5[M+H]
+；较长保留时间(7.87分钟)的产品为化合物280-1b(白色固体，60毫克，回收率36％)，MS(ESI,m/z):706.5[M+H]
+。
步骤3
在0摄氏度搅拌条件下，向反应瓶中依次加入化合物280-1a(60毫克，0.08毫摩尔，1.0当量)，甲醇(1.0毫升)和盐酸的1,4-二氧六环溶液(4摩尔/毫升，1.0毫升)。所得混合物在0摄氏度搅拌条件下反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在25分钟内用5％→95％的乙腈/水(0.1％盐酸)流动相进行洗脱；检测器UV254/220纳米；得到化合物280a(黄色固体，50毫克，产率88％)。MS(ESI,m/z):606.0[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.65–11.44(m,1H),10.23–9.62(m,2H),8.21–8.15(m,1H),8.11–8.02(m,1H),7.87–7.79(m,1H),7.66–7.58(m,1H),7.56–7.44(m,2H),5.70–5.47(m,1H),4.72–4.55(m,2H),4.55–4.39(m,2H),4.22–4.16(m,2H),4.00–3.94(m,1H),3.93–3.86(m,1H),3.86–3.70(m,3H),3.35–3.21(m,1H),2.69–2.53(m,2H),2.48–2.27(m,3H),2.24–1.88(m,7H),0.78(t,J＝7.4Hz,3H)；
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-114.04,-116.19,-116.20,-122.99,-123.00,-172.62。化合物280a的手性分析条件为：手性柱Cellulose-SB,3x 100毫米,3微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：甲醇(20毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；在3分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间1.911分钟。dr>40:1。
步骤4
按照步骤3的方法同样可以得到化合物280b(黄色固体)。MS(ESI,m/z):606.0[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.94–10.87(m,1H),9.60–9.51(m,1H),9.31–9.19(m,1H),8.19–8.14(m,1H),8.10–8.03(m,1H),7.86–7.79(m,1H),7.65–7.59(m,1H),7.57–7.50(m,1H),7.49–7.43(m,1H),5.67–5.47(m,1H),4.65–4.38(m,4H),4.25–4.11(m,2H),3.99–3.66(m,6H),2.69–2.57(m,2H),2.46–2.27(m,3H),2.24–2.10(m,2H),2.09–1.93(m,5H),0.77(t,J＝7.3Hz,3H)；
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-114.01,-116.15,-123.03,-172.91。化合物280b的手性分析条件为：手性柱Cellulose-SB,3x 100毫米,3微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：甲醇(20毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；在3分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间2.171分钟。dr>40:1。
实施例69
(S或R)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛基-3-基)-7-(8-乙基萘-1-基)-6,8-二氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉二盐酸盐281a；(R或S)-4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛基-3-基)-7-(8-乙基萘-1-基)-6,8-二氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉二盐酸盐281b
合成路线如下所示：
步骤1
化合物281-1按照专利(WO 2021041671)合成得到。
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向反应瓶中依次加入化合物279-1(300毫克，0.46毫摩尔，1.0当量)，281-1(152.0毫克，0.51毫摩尔，1.1当量)，磷酸钾(207.9毫克，0.93毫摩尔，2.0当量)，3-(叔丁基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[D][1,3]氧,膦戊轭(32.3毫克，0.09毫摩尔，0.2当量)，三(二亚苄基丙酮)二钯(44.85毫克，0.04毫摩尔，0.1当量)，甲苯(3.0毫升)和水(0.6毫升)。所得混合物在80摄氏度搅拌条件下反应4小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，将反应液降至室温，然后加入50毫升水稀释，再用二氯甲烷(50毫升x 3)萃取，合并有机相；有机相用饱和食盐水(50毫升x 1)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物281-2(黄色固体，200毫克，产率57％)。MS(ESI,m/z):688.1[M+H]
+。
步骤2
通过制备级超临界液相色谱法对步骤1所得化合物281-2(200.0毫克)进行手性拆分：手性柱Cellulose-SB,3x 25厘米,5微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：甲醇(0.5％2摩尔/升氨甲醇)；流速：60毫升/分钟；在8分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 222纳米；得到两个产品。较短保留时间(5.23分钟)的产品为化合物281-2a(黄色固体，70毫克，回收率35％)，MS(ESI,m/z):688.1[M+H]
+；较长保留时间(6.45分钟)的产品为化合物281-2b(黄色固体，70毫克，回收率35％)，MS(ESI,m/z):688.1[M+H]
+。
步骤3
在0摄氏度搅拌条件下，向反应瓶中依次加入化合物281-2a(70毫克，0.08毫摩尔，1.0当量)，甲醇(1.0毫升)和盐酸的1,4-二氧六环溶液(4摩尔/毫升，1.0毫升)。所得混合物在0摄氏度搅拌条件下反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，将反应液减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过反相色谱柱(C18柱)进行纯化，在25分钟内用5％→95％的乙腈/水(0.1％盐酸)流动相进行洗脱；检测器,UV254/220纳米；得到化合物281a(白色固体，30毫克，产率53％)。MS(ESI,m/z):588.1[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.58–11.42(m,1H),10.09–9.98(m,1H),9.81–9.69(m,1H),8.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.79(d,J＝9.9Hz,1H),7.66–7.59(m,1H),7.57–7.50(m,1H),7.46–7.38(m,2H),5.71–5.46(m,1H),4.67–4.55(m,2H),4.54–4.39(m,2H),4.21–4.12(m,2H),3.99–3.91(m,1H),3.90–3.82(m,2H),3.77(d,J＝13.2Hz,3H),3.34–3.23(m,1H),2.65–2.55(m,1H),2.49–2.41(m,2H),2.37–2.29(m,1H),2.26–2.11(m,2H),2.09–1.93(m,5H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H)；
19F NMR(377MHz,DMSO-d
6)δ-116.32,-116.33,-123.37,-123.38,-172.65。化合物281a的手性分析条件为：手性柱CHIRAL ART Cellulose-SB,3x 100毫米,3微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：甲醇(20毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；在3分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间2.148分钟。dr>40:1。
步骤4
按照步骤3的方法同样可以得到化合物281b(白色固体)。MS(ESI,m/z):588.1[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.52–11.40(m,1H),10.07–9.95(m,1H),9.79–9.63(m,1H),8.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.78(d,J＝10.0Hz,1H),7.66–7.59(m,1H),7.58–7.51(m,1H),7.42(d,J＝7.2Hz,2H),5.70–5.45(m,1H),4.68–4.57(m,2H),4.53–4.47(m,1H),4.45–4.36(m,1H),4.21–4.11(m,2H),4.00–3.93(m,1H),3.91–3.70(m,5H),3.36–3.22(m,1H),2.71–2.57(m,1H),2.48–2.41(m,2H),2.37–2.28(m,1H),2.25–2.12(m,2H),2.10–1.93(m,5H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H)；
19F NMR(377MHz,DMSO)δ-116.33,-116.34,-123.34,-123.36,-172.69。化合物281b的手性分析条件为：手性柱CHIRAL ART Cellulose-SB,3x 100毫米,3微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：甲醇(20毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；在3分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间2.443分钟。dr>40:1。
实施例70
(S或R)-4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-6,8-二氟-2-(3-((R)-3-甲基吗啉基)丙氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基萘-2-酚二盐酸盐282a；(R或S)-4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-3-基)-6,8-二氟-2-(3-((R)-3-甲基吗啉基)丙氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙基萘-2-酚二盐酸盐282b
合成路线如下所示：
步骤1
在25摄氏度搅拌条件下，向3-溴丙醇(12.5克，88毫摩尔，1.0当量)和(R)-3-甲基吗啉(10克，97毫摩尔，1.1当量)的乙腈(100毫升)溶液中加入碳酸钾(24.86克，176毫摩尔，2.0当量)。混合物在80摄氏度搅拌条件下反应12小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，过滤除去不溶物，滤饼用二氯甲烷洗涤(20毫升x 3)，合并后滤液减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，用0％→10％甲醇(0.8％的7摩尔/升氨甲醇)/二氯甲烷流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物282-1(无色油状物，12克，产率86％)。MS(ESI,m/z):160.1[M+H]
+；
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ5.09(s,1H),3.84–3.74(m,3H),3.73–3.57(m,2H),3.27-3.22(m,1H),3.07–2.92(m,2H),2.49–2.34(m,2H),2.29-2.23(m,1H),1.95–1.81(m,1H),1.58-1.51(m,1H),1.04(d,J＝6.3Hz,3H)。
步骤2
化合物282-2参照专利(WO2021041671)合成得到。
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向反应瓶中依次加入化合物191-1(639毫克，1.24毫摩尔，1.0当量)，化合物282-2(401.88克，1.116毫摩尔，0.9当量)，3-(叔丁基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-2,3-二氢苯并[d][1,3]氧,膦戊轭(63.32毫克，0.186毫摩尔，0.15当量)，三(二亚苄基丙酮)二钯(83.64毫克，0.087毫摩尔，0.07当量)，磷酸钾(553.90毫克，2.480毫摩尔，2当量)，甲苯(10毫升)和水(2毫升)。所得混合物在80摄氏度下反应3小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液冷却至室温，反应液减压浓缩，然后加入40毫升水稀释。所得混合物用乙酸乙酯(50毫升x 2)和二氯甲烷(50毫升x 1)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，用0％→30％乙酸乙酯/石油醚流动相梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物282-3(白色固体，414毫克，产率52％)。MS(ESI,m/z):625.1/627.1[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,CDCl
3)δ7.77–7.69(m,1H),7.58(d,J＝2.7Hz,1H),7.47–7.38(m,2H),7.27–7.22(m,1H),7.10(d,J＝2.7Hz,1H),5.33(s,2H),4.58–4.48(m,1H),4.48–4.34(m,3H),3.81–3.57(m,2H),3.55(s,3H),2.52–2.40(m,2H),2.10–1.95(m,2H),1.94–1.75(m,2H),1.55(s,9H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤3
在25摄氏度氮气保护搅拌条件下，向化合物282-3(300毫克，0.470毫摩尔，1.0当量)，化合物282-1(102.48毫克，0.611毫摩尔，1.3当量)和三乙烯二胺(11.11毫克，0.094毫摩尔，0.2当量)的N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中加入无水碳酸铯(312.73毫克，0.94毫摩尔，2.0当量)。所得混合物在100摄氏度搅拌条件下反应2小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，反应液冷却至室温，然后减压浓缩得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱层析进行纯化，流动相用0％→ 10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂得到化合物282-4(淡黄色固体，218毫克，产率59％)。MS(ESI,m/z):748.1[M+H]
+。
步骤4
通过手性超临界液相色谱法对步骤4所得化合物282-4(218毫克)进行手性拆分：手性柱CHIRALPAK IA ID,3x 25厘米,5微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：异丙醇(0.5％2摩尔/升氨甲醇)；流速：60毫升/分钟；在10分钟内用40％的B相进行洗脱；检测器UV 224纳米；得到两个产品。较短保留时间(5.72分钟)的产品为化合物282-4a(黄色固体，100毫克，回收率46％)，MS(ESI,m/z):748.1[M+H]
+；较长保留时间(7.52分钟)的产品为化合物282-4b(黄色固体，106毫克，回收率49％)，MS(ESI,m/z):748.1[M+H]
+。
本申请中部分类似手性化合物的手性拆分方法，各自的保留时间及ee值见下表14
表14
步骤5
在0摄氏度搅拌条件下，向化合物282-4a(100毫克，0.127毫摩尔，1当量)的甲醇(2毫升)溶液中滴加盐酸的1,4-二氧六环溶液(4摩尔/升，2毫升)。所得混合物在室温下反应1小时，反应过程通过液质和薄层层析来监控。反应结束后，将反应液减压浓缩。所得粗产品通过反相色谱柱(C18 柱)进行纯化，在20分钟内用5％→95％的(乙腈/甲醇＝1/1)/水流动相(0.1％盐酸)进行洗脱；检测器UV254/220纳米；得到化合物282a(黄色固体，52.2毫克，产率57％)。MS(ESI,m/z):604.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ11.32(s,1H),10.21–9.51(m,3H),7.80–7.67(m,2H),7.44–7.31(m,2H),7.20–7.12(m,1H),6.99(d,J＝2.6Hz,1H),4.55–4.34(m,4H),4.22–4.12(m,2H),4.03–3.93(m,3H),3.79–3.69(m,2H),3.65–3.44(m,3H),3.44–3.32(m,1H),3.30–3.04(m,2H),2.46–2.31(m,2H),2.31–2.15(m,2H),2.09–1.88(m,4H),1.35–1.17(m,3H),0.91–0.80(m,3H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-116.90,-116.91,-123.69,-123.70。化合物282a的手性分析条件为：N-Lux 3um Cellulose-4(H17-388767)，4.6x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳；流动相B：乙醇(20毫摩尔/升氨)；流速：3.5毫升/分钟；等梯度在6.5分钟内用35％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：3.455分钟。dr>40:1。
步骤6
按照步骤5的方法同样可以得到化合物282b(黄色固体)。MS(ESI,m/z):604.2[M+H]
+；
1H NMR(300MHz,DMSO-d
6)δ11.69–11.04(m,1H),10.53–9.45(m,3H),7.81–7.64(m,2H),7.45–7.28(m,2H),7.20–7.09(m,1H),7.04–6.96(m,1H),4.52–4.38(m,4H),4.21–4.10(m,2H),4.04–3.70(m,6H),3.65–3.56(m,1H),3.55–3.31(m,2H),3.28–3.05(m,2H),2.44–2.33(m,2H),2.31–2.17(m,2H),2.10–1.89(m,4H),1.35–1.22(m,3H),0.93–0.79(m,3H)；
19F NMR(282MHz,DMSO-d
6)δ-116.90,-123.70。化合物282b的手性分析条件为：N--Lux 3um Cellulose-4(H17-388767)，4.6x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳；流动相B：乙醇(20毫摩尔/升氨)；流速：3.5毫升/分钟；等梯度在6.5分钟内用35％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：4.723分钟。dr>40:1。
本申请其他类似化合物可通过上述实施例70所示的合成方法制备。如下表中是参照上述合成方法制备的部分化合物及其表征数据。
本申请其他类似化合物可通过上述实施例70所示的合成方法制备。如下表15中是参照上述合成方法制备的部分化合物及其表征数据。
表15
对比实施例1BI-2852(阳性对照)的制备
参考文献(doi:10.1073/pnas.1904529116)的Supplementary Information制备获得。
对比实施例2对比例a和对比例b
对比例a和对比例b参考WO2017172979中的实施例4制备所得。
效果实施例A
1.实验目的
通过基于KRAS_G12D与SOS1结合的药物筛选体系来检测小分子化合物对于KRAS-G12D与SOS1结合活性的抑制能力。
2.实验材料及仪器设备
| 试剂 | 品牌 | 货号 |
| KRAS-G12D/SOS1 binding kits | Cisbio | 63ADK000CB21PEH |
| GTP | Sigma | V900868 |
| 耗材 | 品牌 | 货号 |
| Topseal A | PerkinElmer | E5341 |
| 384-Well Polypropylene microplate | labcyte | PP-0200 |
| 96 Well Plates | Nunc | 249944 |
| 384-well plates | Corning | CLS4514 |
| 仪器 | 品牌 | 货号 |
| Envision | Perkin Elmer | 2104 |
| Centrifuge | Eppendorf | 5810R |
| Multi-channel pipettes | Eppendorf/Sartorius | / |
| Echo | Labcyte | / |
3.实验方法
3.1实验步骤：
a)BI-2852作为阳性对照，其储存液为稀释的第一个点，3倍稀释，稀释10+0个点。同样待测化合物稀释的第一个点也为其储存液，3倍稀释，稀释11+0个点。用Echo转移0.2μL梯度稀释的化合物溶液到384孔板中，每个化合物做2个复孔，DMSO终浓度均为1％。1000rpm/min，离心1min。Reference终浓度为100，33.33，11.11，3.70，1.23，0.412，0.137，0.046，0.015，0.005，0μM。待测化合物终浓度200，66.67，22.22，7.41，2.47，0.27，0.091，0.03，0.0152，0.01，0μM。
b)将试剂盒中的KRAS_G12D与终浓度为10μM GTP在稀释液中共同配制，转移5μL到384反应板中，1000rpm/min，离心1min，
c)转移5μL SOS1混合液到384反应板中，1000rpm/min，离心1min，25℃孵育15min。
d)转移10μL检测混合液到384反应板中，1000rpm/min，离心1min，4℃孵育过夜。
e)使用Envision多功能读板机读取激发波长665nm和发射波长615nm。665/615Ratio信号强度用于表征酶的活性程度。
f)分析原始数据。
3.2实验数据处理方法：
通过Graphpad Prism 8非线性回归方程拟合化合物IC50：
阴性对照：DMSO
阳性对照：100μM BI-2852
利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC
50(半数抑制浓度)：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC
50-X)*HillSlope))
X:化合物浓度log值
Y:665/615Ratio
效果实施例B
1.实验目的
通过基于KRAS_G12D与cRAF结合的药物筛选体系来检测小分子化合物对于KRAS_G12D与cRAF结合活性的抑制能力。
2.实验材料及仪器设备
| 试剂 | 品牌 | 货号 |
| KRAS-G12D/cRAF binding kits | Cisbio | 63ADK000CB21PEG |
| GTP | Sigma | V900868 |
| 耗材 | 品牌 | 货号 |
| Topseal A | PerkinElmer | E5341 |
| 384-Well Polypropylene microplate | labcyte | PP-0200 |
| 96Well Plates | Nunc | 249944 |
| 384-well plates | Corning | CLS4514 |
| 仪器 | 品牌 | 货号 |
| Envision | Perkin Elmer | 2104 |
| Centrifuge | Eppendorf | 5810R |
| Multi-channel pipettes | Eppendorf/Sartorius | / |
| Echo | Labcyte | / |
3.实验方法
3.1实验步骤：
a)BI-2852作为阳性对照，其储存液为稀释的第一个点，3倍稀释，稀释10+0个点。同样待测化合物稀释的第一个点也为其储存液，3倍稀释，稀释11+0个点。用Echo转移0.2μL梯度稀释的化合物溶液到384孔板中，每个化合物做2个复孔，DMSO终浓度均为1％。1000rpm/min，离心1min。阳性对照的终浓度为100，33.33，11.11，3.70，1.23，0.412，0.137，0.046，0.015，0.005，0μM。待测化合物终浓度200，66.67，22.22，7.41，2.47，0.27，0.091，0.03，0.0152，0.01，0μM。
b)将试剂盒中的KRAS_G12D与终浓度为10μM GTP在稀释液中共同配制，转移5μL到384反应板中，1000rpm/min，离心1min，
c)转移5μL cRAF混合液到384反应板中，1000rpm/min，离心1min，25℃孵育15min。
d)转移10μL检测混合液到384反应板中，1000rpm/min，离心1min，4℃孵育过夜。
e)使用Envision多功能读板机读取激发波长665nm和发射波长615nm。665/615Ratio信号强度用于表征酶的活性程度。
f)分析原始数据。
3.2实验数据处理方法：
通过Graphpad Prism 8非线性回归方程拟合化合物IC
50：
阴性对照：DMSO
阳性对照：100μM BI-2852
利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC50(半数抑制浓度)：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X:化合物浓度log值
Y:665/615Ratio
效果实施例C
1实验目的
通过基于KRAS_WT与SOS1结合的药物筛选体系来检测小分子化合物对于KRAS_WT与SOS1结合活性的抑制能力。
2实验材料及仪器设备
| 试剂 | 品牌 | 货号 |
| KRAS-WT/SOS1 binding kits | Cisbio | 63ADK000CB15PEH |
| GTP | Sigma | V900868 |
| 耗材 | 品牌 | 货号 |
| Topseal A | PerkinElmer | E5341 |
| 384-Well Polypropylene microplate | labcyte | PP-0200 |
| 96Well Plates | Nunc | 249944 |
| 384-well plates | Corning | CLS4514 |
| 仪器 | 品牌 | 货号 |
| Envision | Perkin Elmer | 2104 |
| Centrifuge | Eppendorf | 5810R |
| Multi-channel pipettes | Eppendorf/Sartorius | / |
| Echo | Labcyte | / |
3实验方法
3.1实验步骤：
a)BI-2852作为阳性对照，其储存液为稀释的第一个点，3倍稀释，稀释10+0个点。同样待测化合物稀释的第一个点也为其储存液，3倍稀释，稀释11+0个点。用Echo转移0.2μL梯度稀释的化合物溶液到384孔板中，每个化合物做2个复孔，DMSO终浓度均为1％。1000rpm/min，离心1min。阳性对照终浓度为100，33.33，11.11，3.70，1.23，0.412，0.137，0.046，0.015，0.005，0μM。待测化合物终浓度200，66.67，22.22，7.41，2.47，0.27，0.091，0.03，0.0152，0.01，0μM。
b)将试剂盒中的KRAS_WT与终浓度为10μM GTP在稀释液中共同配制，转移5μL到384反应板中，1000rpm/min，离心1min，
c)转移5μL SOS1混合液到384反应板中，1000rpm/min，离心1min，25℃孵育15min。
d)转移10μL检测混合液到384反应板中，1000rpm/min，离心1min，4℃孵育过夜。
e)使用Envision多功能读板机读取激发波长665nm和发射波长615nm。665/615Ratio信号强度用于表征酶的活性程度。
f)分析原始数据。
3.2实验数据处理方法：
通过Graphpad Prism 8非线性回归方程拟合化合物IC
50：
阴性对照：DMSO
阳性对照：100μM BI-2852
利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC
50(半数抑制浓度)：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC
50-X)*HillSlope))
X:化合物浓度log值
Y:665/615Ratio
实验结果：以上效果实施例A、B、C试验结果如表16所示：
表16效果实施例A、B、C试验结果
+
“-”表示未测。
Claims (22)
- 一种如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物，
其中，环1和环2独立地为C 5-C 6的芳基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳基、C 4-C 8的环烷基或“杂原子选自N、O、S、B和P中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的4-8元杂环烷基；(环1和环2之间稠合连接)p1和p2独立地为1、2，3，4或5；R A为H、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 4-C 6烷基、C 4-C 6烷氧基；R a为被一个或多个羟基取代的C 6-C 10的芳基、被氨基取代的C 6-C 10的芳基、被取代的C 6-C 10的芳基、被一个或多个羟基取代的6-10元杂芳基、被一个或多个R a-3取代的6-10元杂芳基、C 6-C 10的芳基、被一个或多个R a-1取代且“取代基至少有一个为卤素、C 1-C 6烷基、氰基或C 2-C 6炔基”的C 6-C 10的芳基、被一个或多个R a-2取代的C 4-C 8环烷基并C 6-C 10的芳基或被一个或多个R a-4取代的C 6-C 10的芳基；所述的6-10元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个；
R B为H、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 4-C 6烷基、C 4-C 6烷氧基或Y 1；Y 1为被一个或多个取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-10元杂环烷基、被一个或多个R 11取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被R 12取代的“杂原子选自N、O，杂原子的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基、被一个或多个R 14取代的氨基、-OR 13、被一个羟基取代的C 6-C 10的芳基、被R 15取代的C 1-C 6烷基、被R 16取代的C 1-C 6硫基或被R 17取代的C 3-C 10环烷基；
R Y1和R Y2独立地为H、C 1-C 3烷基或C 4-C 6烷基；为
M 1为N、CH或P(＝O)；环B为未取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基、被R 10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基、未取代或R 7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的5-6元杂环烷基、未取代或被R 7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基、或未取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”的4-10元杂环烯基；所述的7-12元杂环烷基中的一个N原子与环2相连；
R 7为-(CH 2) m-CN、-C(＝O)(CH 2) nNH 2、-C(＝O)O-(C 1-C 4烷基)、C 1-C 6烷基、被CN取代的C 1-C 3烷基或被CN取代的C 4-C 6烷基；m为0、1或2；n为1、2或3；
R 10为氨基或
R 11独立地为卤素、氰基、未取代或被R 11-6取代的C 3-C 12环烷基、未取代或被一个或多个R 11-5取代的C 1-C 6的烷氧基、未取代或被一个或多个R 11-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 11-4取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”5-6元的杂芳基或“杂原子选自N和S，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R 11-5独立地为4-10元杂环烷基；所述的4-10元杂环烷基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个；R 11-1和R 11-2独立地为H、未取代或被一个或多个R 11-1-1取代的C 1-C 6烷基、
R 11-3为H、氰基、C 2-C 6的炔基、C 3-C 12环烷基、C 1-C 6的烷氧基、卤素、未取代或被C 1-C 6取代的4-10元的杂环烷基、C 1-C 6烷基、被R 11-3-1取代的C 1-C 6烷基、被R 11-3-2取代的C 1-C 6烷氧基或C 2-C 6的烯基；
R 11-4为C 1-C 6烷基；R 11-6为未取代或被R 11-6-1取代的C 1-C 6烷基；R 11-6-1为未取代或被R 11-6-1-1取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基或
R 11-6-2和R 11-6-3独立地为H或C 1-C 6烷基；R 11-6-1-1独立地为H或C 1-C 6烷基；R 11-1-1为-OH、被R L取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；R 11-3-1为C 3-C 12环烷基、或未取代或被R 11-3-1-1取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R 11-3-1-1独立地为H、或C 1-C 6烷基；R 11-3-1-2独立地为
R 11-3-1-2-1和R 11-3-1-2-2独立地为H或C 1-C 6烷基；R 11-3-2为C 1-C 12烯基；R L为H或
R a-1独立地为羟基、卤素、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 12环烷基、未取代或被一个或多个R a-1-1取代的C 2-C 6炔基、被一个或多个R a-1-2取代的C 1-C 6烷基；R a-2独立地为羟基或C 1-C 6烷基；R a-1-1独立地为卤素；R a-1-2独立地为卤素；R a-3为C 1-C 6烷基；R a-4为
R 12为C 1-C 6烷基；R 13为H、C 1-C 6烷基、或被R 13-1取代的C 3-C 6的环烷基；
R 13-1为或被R 13-1-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R 13-1-1和R 13-1-2独立地为H、C 1-C 6烷基；R 13-1-3独立地为H、C 1-C 6烷基；R 14为未取代或被取代的C 1-C 6烷基；
R 14-1-1和R 14-1-2独立地为H、C 1-C 6烷基；R 15为
R 15-1-1和R 15-1-2独立地为H、C 1-C 6烷基；R 16为
R 16-1和R 16-2独立地为H或C 1-C 6烷基；R 17为
R 17-1和R 17-2独立地为H或C 1-C 6烷基；环C为未取代或被R 9取代的“杂原子或杂原子团选自N和S(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基；且M 2为S(＝O)；R 9为
R 9-1和R 9-2独立地为H、C 1-C 3烷基、C 4-C 6烷基、被CN取代的C 1-C 3烷基或被CN取代的C 4-C 6烷基；R 1和R 4独立地为H、C 1-C 3烷基或C 4-C 6烷基；R 2、R 3和R 5独立地为-(CH 2) n-R 2a或6-10元杂环烷基；n为1、2、3或4；R 2a为H、-OH、-O-(C 1-C 3烷基)、-O-(C 4-C 6烷基)、
R 2a-1和R 2a-2独立地为H、-C(＝O)CH 3、C 1-C 3烷基或C 4-C 6烷基；当环1独立地为吡啶时，R B为
- 如权利要求1所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物，其特征在于，所述的如式I所述的喹唑啉类化合物为如式I-AI化合物，
其中，R b、R c和R d独立地为H或卤素；W为C；X和Z为N；G为C或N；中的
为单键或双键；
中的
为单键或双键。
- 如权利要求1所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物，其特征在于，所述的权利要求1所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物为以下任一方案，方案1：其中，为
环B为“杂原子选自N、S和O，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基；方案2：其中，为
环B为“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元的桥环杂环烷基；方案3：环B为“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元螺环杂环烷基；方案4：其中，为
方案5：其中，为
环B为未取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基；环C为未取代或被R 9取代的“杂原子或杂原子团选自N和S(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基；方案6：其中，为
方案7：所述的如式I所示的喹唑啉类化合物为如式I-B所示化合物，
其中，R a为
表示其为
或它们的混合；
R b为卤素；R c为H；R d为卤素；Y 1为
中的
为单键；
为
M 1为N或CH；环B为未取代的“杂原子为N，杂原子个数为1个”的4-10元杂环烷基或未取代的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元桥环杂环烷基、7-12元螺环杂环烷基或7-12元稠环杂环烷基；所述的7-12元桥环杂环烷基、7-12元螺环杂环烷基或7-12元稠环杂环烷基中的一个N原子与喹唑啉环相连；R 1为H、C 1-C 3烷基；R 2为-(CH 2) n-R 2a；n为1、2、3或4；R 2a为H、-OH或
R 2a-1和R 2a-2独立地为H或C 1-C 3烷基；方案8：所述的如式I所示的喹唑啉类化合物为如式I-B所示化合物，
其中，R a为
表示其为
或它们的混合；
R b为卤素；R c为H；R d为卤素；Y 1为
中的
为单键；
为
M 1为N或CH；环B为未取代的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元桥环杂环烷基、7-12元螺环杂环烷基或7-12元稠环杂环烷基；所述的7-12元桥环杂环烷基、7-12元螺环杂环烷基或7-12元稠环杂环烷基中的一个N原子与喹唑啉环相连；R 1为H或C 1-C 3烷基；R 2为-(CH 2) n-R 2a；n为1、2或3；R 2a为H、-OH或
R 2a-1和R 2a-2独立地为H或C 1-C 3烷基，且R 2a-1和R 2a-2不同时为C 1-C 3烷基；方案9：所述的如式I所示的喹唑啉类化合物为如式I-B所示化合物，
其中，R a为
表示其为
或它们的混合；
R b为卤素；R c为H；R d为卤素；Y 1为
中的
为单键；
为
M 1为N；环B为未取代的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元桥环杂环烷基或7-12元螺环杂环烷基；所述的7-12元桥环杂环烷基或7-12元螺环杂环烷基中的一个N原子与喹唑啉环相连；R 1为H或C 1-C 3烷基；R 2为-(CH 2) n-R 2a；n为1、2或3；R 2a为
R 2a-1和R 2a-2为H；方案10：所述的如式I所示的喹唑啉类化合物为如式I-B所示化合物，
其中，R a为
表示其为
或它们的混合；
R b为卤素；R c为H；R d为卤素；Y 1为
中的
为单键；
为
M 1为N；环B为未取代的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元桥环杂环烷基或7-12元螺环杂环烷基；所述的7-12元桥环杂环烷基或7-12元螺环杂环烷基中的一个N原子与喹唑啉环相连；所述的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元桥环杂环烷基为
所述的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元螺环杂环烷基，其中的一个环为“含一个N原子”的四元杂环烷基，所述的四元杂环烷基中的N原子与喹唑啉环相连；方案11所述的如式I所示的喹唑啉类化合物中，环1和环2独立地为C 5-C 6的芳基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳基、C 4-C 8的环烷基或“杂原子选自N、O、S、B和P中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的4-8元杂环烷基；p1和p2独立地为1、2，3，4或5；R A为H、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基；R a为被一个或多个羟基取代的C 6-C 10的芳基；R B为H、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或Y 1；Y 1为被一个或多个取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-10元杂环烷基；
R Y1和R Y2独立地为H或C 1-C 3烷基；为
M 1为N、CH或P(＝O)；环B为未取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基、未取代或被R 7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基、所述的7-12元杂环烷基中的一个N 原子与喹唑啉环相连；
R 7为-C(＝O)O-(C 1-C 4烷基)或被CN取代的C 1-C 3烷基；环C为未取代或被R 9取代的“杂原子或杂原子团选自N和S(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基；且M 2为S(＝O)；R 9为
R 9-1和R 9-2独立地为H、C 1-C 3烷基或被CN取代的C 1-C 3烷基；R 1和R 4独立地为H或C 1-C 3烷基；R 2、R 3和R 5独立地为-(CH 2) n-R 2a；n为1、2、3或4；R 2a为H、-OH、-O-(C 1-C 3烷基)或
R 2a-1和R 2a-2独立地为H或C 1-C 3烷基；方案12所述的如式I所示的喹唑啉类化合物为如式I-BI所示化合物，
其中，为
环B为未取代的“杂原子或杂原子团选自N，杂原子或杂原子团的个数为1个”的4-10元杂环烷基、被R 10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元单环杂环烷基、被R 10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元桥环杂环烷基或被R 7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元桥环杂环烷基；其中，所述的“杂原子或杂原子团选自N，杂原子或杂原子团的个数为1个”的4-10元杂环烷基为
所述的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个 N”的4-10元单环杂环烷基为
所述的“被R 10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元桥环杂环烷基为
所述的被R 7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元桥环杂环烷基为
R 2a-1和R 2a-2独立地为H、-C(＝O)CH 3、C 1-C 3烷基或C 4-C 6烷基，且R 2a-1和R 2a-2不同时为C 1-C 3烷基或C 4-C 6烷基；R 7为C 1-C 3烷基或C 4-C 6烷基；
方案13所述的如式I所示的喹唑啉类化合物为如式I-BI所示化合物，
其中，G为C或N；R a为被一个或多个羟基取代的C 6-C 10的芳基、被一个或多个羟基取代的6-10元杂芳基、C 6-C 10的芳基或被一个或多个R a-1取代“取代基至少有一个为卤素或C 1-C 6烷基”的C 6-C 10的芳基；R b为卤素；R c为H；R d为卤素；Y 1为被一个或多个取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-10元杂环烷基、被一个或多个R 11取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被R 12取代的“杂原子选自N、O，杂原子的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基、被一个或多个R 14取代的氨基、-OR 13、被一个羟基取代的C 6-C 10的芳基、被R 15取代的C 1-C 6烷基、被R 16取代的C 1-C 6硫基或被R 17取代的C 3-C 10环烷基；
中的
为单键；
为
M 1为N或CH；环B为未取代的“杂原子为N，杂原子个数为1个”的4-10元杂环烷基、未取代的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元桥环杂环烷基、7-12元螺环杂环烷基或7-12元稠环杂环烷基、被R 10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元的单环杂环烷基、被R 10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元的桥环杂环烷基或被R 7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元桥环杂环烷基；所述的7-12元杂环烷基中的一个N原子与环2相连；其中，所述的“杂原子或杂原子团选自N，杂原子或杂原子团的个数为1个”的4-10元杂环烷基可为
所述的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元的单环杂环烷基可为
所述的“被R 10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元桥环杂环烷基可为
所述的被R 7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元桥环杂环烷基可为
R 1为H、C 1-C 3烷基或C 4-C 6烷基；R 2为-(CH 2) n-R 2a；n为1或2；R 2a为
R 2a-1和R 2a-2独立地为H、-C(＝O)CH 3、C 1-C 3烷基或C 4-C 6烷基；R 10为氨基、
R 7为-C(＝O)O-(C 1-C 4烷基)、C 1-C 6烷基、被CN取代的C 1-C 3烷基或被CN取代的C 4-C 6烷基；
R 11任选地为卤素、未取代或被一个或多个R 11-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基或未取代或被一个或多个R 11-4取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”5-6元杂环芳基；
R 11-1和R 11-2独立地为H、未取代或被R 11-1-1取代的C 1-C 6烷基、
R 11-3为H、卤素、未取代或被C 1-C 6取代的4-10元杂环烷基或C 1-C 6烷基；杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个；
R 11-4为C 1-C 6烷基；R 11-1-1为被R L取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；R L为H或
R a-1任选地为羟基、卤素或C 1-C 6烷基；R 12为C 1-C 6烷基；R 13为H、C 1-C 6烷基、或被R 13-1取代的C 3-C 6的环烷基；
R 13-1为
R 13-1-1和R 13-1-2独立地为H、C 1-C 6烷基；R 14为未取代或被取代的C 1-C 6烷基；
R 14-1-1和R 14-1-2独立地为H、C 1-C 6烷基；R 15为
R 15-1-1和R 15-1-2独立地为H、C 1-C 6烷基；R 16为
R 16-1和R 16-2独立地为H或C 1-C 6烷基；R 17为
R 17-1和R 17-2独立地为H或C 1-C 6烷基；方案14所述的如式I所示的喹唑啉类化合物为如式I-BI所示化合物，
其中，G为C或N；R a为被一个或多个羟基取代的C 6-C 10的芳基、被一个或多个羟基的6-10元杂芳基、C 6-C 10的芳基或被一个或多个R a-1取代“取代基至少有一个为卤素或C 1-C 6烷基”的C 6-C 10的芳基；R b为卤素；R c为H；R d为卤素；Y 1为“杂原子为N，杂原子个数为1个”的3-10元杂环烷基、被R 11取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被R 12取代的“杂原子或杂原子团选自N、O，杂原子或杂原子团的个数为2个的4-10元杂环烷基、被一个或多个R 14取代的氨基、-OR 13或被一个羟基取代的C 6-C 10的芳基；中的
为单键；
为
M 1为N或CH；环B为未取代的“杂原子为N，杂原子个数为1个”的4-10元杂环烷基、未取代的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元桥环杂环烷基、7-12元螺环杂环烷基或7-12元稠环杂环烷基、被R 10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元单环杂环烷基、被R 10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元桥环杂环烷基或被R 7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元桥环杂环烷基；其中，所述的“杂原子或杂原子团选自N，杂原子或杂原子团的个数为1个”的4-10元杂环烷基可 为
所述的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元单环杂环烷基可为
所述的“被R 10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元桥环杂环烷基可为
所述的被R 7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元桥环杂环烷基可为
R 1为H、C 1-C 3烷基或C 4-C 6烷基；R 2为-(CH 2) n-R 2a；n为1或2；R 2a为
R 2a-1和R 2a-2独立地为H、-C(＝O)CH 3或C 1-C 6烷基；R 10为氨基、
R 10-1和R 10-2独立地为H、C 1-C 6烷基；R 7为或C 1-C 6烷基；
R 11为未取代或被R 11-3取代的“杂原子或杂原子团选自N和O，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R 11-1和R 11-2独立地为H、C 1-C 6烷基；R 11-3为C 1-C 6烷基；R 12为C 1-C 6烷基；R 13为被R 13-1取代的C 3-C 6的环烷基；R 13-1为
R 13-1-1和R 13-1-2独立地为H、C 1-C 6烷基；R 14为被取代的C 1-C 6烷基；
R 14-1-1和R 14-1-2独立地为H、C 1-C 6烷基；方案15所述的如式I所示的喹唑啉类化合物为如式I-BI所示化合物，
其中，G为C或N；R a为
R b为卤素；R c为H；R d为卤素；Y 1为
中的
为单键；
为
方案16所述的如式I所示的喹唑啉类化合物为如式I-BI所示化合物，
其中，G为C或N；R a为
R b为卤素；R c为H；R d为卤素；Y 1为“杂原子为N，杂原子个数为1个”的3-10元杂环烷基、被R 11取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被R 12取代的“杂原子或杂原子团选自N、O，杂原子或杂原子团的个数为2个的4-10元杂环烷基、被一个或多个R 14取代的氨基、-OR 13或被一个羟基取代的C 6-C 10的芳基；中的
为单键；
为
M 1为N或CH；环B为未取代的“杂原子或杂原子团选自N，杂原子或杂原子团的个数为1个”的4-10元杂环烷基、被R 10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元单环杂环烷基、被R 10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元桥环杂环烷基或被R 7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元的桥环杂环烷基；其中，所述的“杂原子或杂原子团选自N，杂原子或杂原子团的个数为1个”的4-10元杂环烷基可为
所述的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元单环杂环烷基可为
所述的“被R 10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元桥环杂环烷基可为
所述的被R 7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元桥环杂环烷基可为
R 1为H、C 1-C 3烷基或C 4-C 6烷基；R 2为-(CH 2) n-R 2a；n为1或2；R 2a为
R 2a-1和R 2a-2独立地为H、-NH-C(＝O)CH 3或C 1-C 6烷基；R 10为氨基、
R 7为或C 1-C 6烷基；
R 11为未取代或被R 11-3取代的“杂原子或杂原子团选自N和O，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R 11-1和R 11-2独立地为H、C 1-C 6烷基；R 11-3为C 1-C 6烷基；R 12为C 1-C 6烷基；R 13为被R 13-1取代的C 3-C 6的环烷基；R 13-1为
R 13-1-1和R 13-1-2独立地为H、C 1-C 6烷基；R 14为被取代的C 1-C 6烷基；
R 14-1-1和R 14-1-2独立地为H、C 1-C 6烷基；方案17所述的如式I所示的喹唑啉类化合物为如式I-BI所示化合物，
其中，G为C或N；R a为
R b为卤素；R c为H；R d为卤素；Y 1为
中的
为单键；
为
方案18所述式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物，
其中，环1和环2独立地为C 5-C 6的芳基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳基、C 4-C 8的环烷基或“杂原子选自N、O、S、B和P中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的4-8元杂环烷基；(环1和环2之间稠合连接)p1和p2独立地为1、2，3，4或5；R A为H、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 4-C 6烷基、C 4-C 6烷氧基；R a为被一个或多个羟基取代的C 6-C 10的芳基、被氨基取代的C 6-C 10的芳基、被取代的C 6-C 10的芳基、被一个或多个羟基取代的6-10元杂芳基、被一个或多个R a-3取代的6-10元杂芳基、 C 6-C 10的芳基、被一个或多个R a-1取代且“取代基至少有一个为卤素或C 1-C 6烷基”的C 6-C 10的芳基、被一个或多个R a-2取代的C 4-C 8环烷基并C 6-C 10的芳基或被一个或多个R a-4取代的C 6-C 10的芳基；所述的6-10元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个；
R B为H、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 4-C 6烷基、C 4-C 6烷氧基或Y 1；Y 1为被一个或多个取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-10元杂环烷基、被一个或多个R 11取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被R 12取代的“杂原子选自N、O，杂原子的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基、被一个或多个R 14取代的氨基、-OR 13、被一个羟基取代的C 6-C 10的芳基、被R 15取代的C 1-C 6烷基、被R 16取代的C 1-C 6硫基或被R 17取代的C 3-C 10环烷基；
R Y1和R Y2独立地为H、C 1-C 3烷基或C 4-C 6烷基；为
M 1为N、CH或P(＝O)；环B为未取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基、被R 10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基、未取代或R 7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的5-6元杂环烷基、未取代或被R 7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基、或未取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”的4-10元杂环烯基；所述的7-12元杂环烷基中的一个N原子与环2相连；
R 7为-(CH 2) m-CN、-C(＝O)(CH 2) nNH 2、-C(＝O)O-(C 1-C 4烷基)、C 1-C 6烷基、被CN取代的C 1-C 3烷基或被CN取代的C 4-C 6烷基；m为0、1或2；n为1、2或3；
R 10为氨基或
R 11独立地为卤素、氰基、未取代或被R 11-6取代的C 3-C 12环烷基、未取代或被一个或多个R 11-5取代的C 1-C 6的烷氧基、未取代或被一个或多个R 11-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 11-4取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”5-6元的杂芳基或“杂原子选自N和S，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R 11-5独立地为4-10元杂环烷基；所述的4-10元杂环烷基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个；R 11-1和R 11-2独立地为H、未取代或被一个或多个R 11-1-1取代的C 1-C 6烷基、
R 11-3为H、氰基、C 2-C 6的炔基、C 3-C 12环烷基、C 1-C 6的烷氧基、卤素、未取代或被C 1-C 6取代的4-10元的杂环烷基、C 1-C 6烷基、被R 11-3-1取代的C 1-C 6烷基或被R 11-3-2取代的C 1-C 6烷氧基；
R 11-4为C 1-C 6烷基；R 11-6为未取代或被R 11-6-1取代的C 1-C 6烷基；R 11-6-1为未取代或被R 11-6-1-1取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基或
R 11-6-2和R 11-6-3独立地为H或C 1-C 6烷基；R 11-6-1-1独立地为H或C 1-C 6烷基；R 11-1-1为-OH、被R L取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；R 11-3-1为C 3-C 12环烷基、或未取代或被R 11-3-1-1取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R 11-3-1-1独立地为H、或C 1-C 6烷基；R 11-3-1-2独立地为
R 11-3-1-2-1和R 11-3-1-2-2独立地为H或C 1-C 6烷基；R 11-3-2为C 1-C 12烯基；R L为H或
R a-1独立地为羟基、卤素、C 1-C 6烷基、C 3-C 12环烷基、未取代或被一个或多个R a-1-1取代的C 2-C 6炔基、C 3-C 12环烷基、被一个或多个R a-1-2取代的C 1-C 6烷基；R a-2独立地为羟基或C 1-C 6烷基；R a-1-1独立地为卤素；R a-1-2独立地为卤素；R a-3为C 1-C 6烷基；R a-4为
R 12为C 1-C 6烷基；R 13为H、C 1-C 6烷基、或被R 13-1取代的C 3-C 6的环烷基；
R 13-1为或被R 13-1-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R 13-1-1和R 13-1-2独立地为H、C 1-C 6烷基；R 13-1-3独立地为H、C 1-C 6烷基；R 14为未取代或被取代的C 1-C 6烷基；
R 14-1-1和R 14-1-2独立地为H、C 1-C 6烷基；R 15为
R 15-1-1和R 15-1-2独立地为H、C 1-C 6烷基；R 16为
R 16-1和R 16-2独立地为H或C 1-C 6烷基；R 17为
R 17-1和R 17-2独立地为H或C 1-C 6烷基；环C为未取代或被R 9取代的“杂原子或杂原子团选自N和S(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基；且M 2为S(＝O)；R 9为
R 9-1和R 9-2独立地为H、C 1-C 3烷基、C 4-C 6烷基、被CN取代的C 1-C 3烷基或被CN取代的C 4-C 6烷基；R 1和R 4独立地为H、C 1-C 3烷基或C 4-C 6烷基；R 2、R 3和R 5独立地为-(CH 2) n-R 2a或6-10元杂环烷基；n为1、2、3或4；R 2a为H、-OH、-O-(C 1-C 3烷基)、-O-(C 4-C 6烷基)或
R 2a-1和R 2a-2独立地为H、-C(＝O)CH 3、C 1-C 3烷基或C 4-C 6烷基；当环1独立地为吡啶时，R B为
方案19所述式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物，
其中，环1和环2独立地为C 5-C 6的芳基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳基、C 4-C 8的环烷基或“杂原子选自N、O、S、B和P中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的4-8元杂环烷基；(环1和环2之间稠合连接)p1和p2独立地为1、2，3，4或5；R A为H、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 4-C 6烷基、C 4-C 6烷氧基；R a为被一个或多个羟基取代的C 6-C 10的芳基、被氨基取代的C 6-C 10的芳基、被取代的C 6-C 10的芳基、被一个或多个羟基取代的6-10元杂芳基、被一个或多个R a-3取代的6-10元杂芳基、C 6-C 10的芳基、被一个或多个R a-1取代且“取代基至少有一个为卤素或C 1-C 6烷基”的C 6-C 10的芳基或被一个或多个R a-2取代的C 4-C 8环烷基并C 6-C 10的芳基；所述的6-10元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个；
R B为H、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 4-C 6烷基、C 4-C 6烷氧基或Y 1；Y 1为被一个或多个取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-10元杂环烷基、被一个或多个R 11取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被R 12取代的“杂原子选自N、O，杂原子的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基、被一个或多个R 14取代的氨基、-OR 13、被一个羟基取代的C 6-C 10的芳基、被R 15取代的C 1-C 6烷基、被R 16取代的C 1-C 6硫基或被R 17取代的C 3-C 10环烷基；
R Y1和R Y2独立地为H、C 1-C 3烷基或C 4-C 6烷基；为
M 1为N、CH或P(＝O)；环B为未取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基、被R 10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基、未取代或R 7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的5-6元杂环烷基、未取代或被R 7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基、或未取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”的4-10元杂环烯基；所述的7-12元杂环烷基中的一个N原子与环2相连；
R 7为-(CH 2) m-CN、-C(＝O)(CH 2) nNH 2、-C(＝O)O-(C 1-C 4烷基)、C 1-C 6烷基、被CN取代的C 1-C 3烷基或被CN取代的C 4-C 6烷基；m为0、1或2；n为1、2或3；
R 10为氨基或
R 11独立地为卤素、氰基、未取代或被R 11-6取代的C 3-C 12环烷基、未取代或被一个或多个R 11-5取代的C 1-C 6的烷氧基、未取代或被一个或多个R 11-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 11-4取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”5-6元的杂芳基或“杂原子选自N和S，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R 11-5独立地为4-10元杂环烷基；所述的4-10元杂环烷基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个；R 11-1和R 11-2独立地为H、未取代或被一个或多个R 11-1-1取代的C 1-C 6烷基、
R 11-3为H、氰基、C 2-C 6的炔基、C 3-C 12环烷基、C 1-C 6的烷氧基、卤素、未取代或被C 1-C 6取代的4-10元的杂环烷基、C 1-C 6烷基或被R 11-3-1取代的C 1-C 6烷基；
R 11-4为C 1-C 6烷基；R 11-6为未取代或被R 11-6-1取代的C 1-C 6烷基；R 11-6-1为未取代或被R 11-6-1-1取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基或
R 11-6-2和R 11-6-3独立地为H或C 1-C 6烷基；R 11-6-1-1独立地为H或C 1-C 6烷基；R 11-1-1为-OH、被R L取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；R 11-3-1为C 3-C 12环烷基、或未取代或被R 11-3-1-1取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R 11-3-1-1独立地为H、或C 1-C 6烷基；R 11-3-1-2独立地为
R 11-3-1-2-1和R 11-3-1-2-2独立地为H或C 1-C 6烷基；R L为H或
R a-1独立地为羟基、卤素、C 1-C 6烷基、C 3-C 12环烷基、未取代或被一个或多个R a-1-1取代的C 2-C 6炔基、C 3-C 12环烷基、被一个或多个R a-1-2取代的C 1-C 6烷基；R a-2独立地为羟基或C 1-C 6烷基；R a-1-1独立地为卤素；R a-1-2独立地为卤素；R a-3为C 1-C 6烷基；R 12为C 1-C 6烷基；R 13为H、C 1-C 6烷基、或被R 13-1取代的C 3-C 6的环烷基；
R 13-1为或被R 13-1-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R 13-1-1和R 13-1-2独立地为H、C 1-C 6烷基；R 13-1-3独立地为H、C 1-C 6烷基；R 14为未取代或被取代的C 1-C 6烷基；
R 14-1-1和R 14-1-2独立地为H、C 1-C 6烷基；R 15为
R 15-1-1和R 15-1-2独立地为H、C 1-C 6烷基；R 16为
R 16-1和R 16-2独立地为H或C 1-C 6烷基；R 17为
R 17-1和R 17-2独立地为H或C 1-C 6烷基；环C为未取代或被R 9取代的“杂原子或杂原子团选自N和S(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基；且M 2为S(＝O)；R 9为
R 9-1和R 9-2独立地为H、C 1-C 3烷基、C 4-C 6烷基、被CN取代的C 1-C 3烷基或被CN取代的C 4-C 6烷基；R 1和R 4独立地为H、C 1-C 3烷基或C 4-C 6烷基；R 2、R 3和R 5独立地为-(CH 2) n-R 2a或6-10元杂环烷基；n为1、2、3或4；R 2a为H、-OH、-O-(C 1-C 3烷基)、-O-(C 4-C 6烷基)或
R 2a-1和R 2a-2独立地为H、-C(＝O)CH 3、C 1-C 3烷基或C 4-C 6烷基；当环1独立地为吡啶时，R B为
方案20所述式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物，
其中，环1和环2独立地为C 5-C 6的芳基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳基、C 4-C 8的环烷基或“杂原子选自N、O、S、B和P中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的4-8元杂环烷基；(环1和环2之间稠合连接)p1和p2独立地为1、2，3，4或5；R A为H、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 4-C 6烷基、C 4-C 6烷氧基；R a为被一个或多个羟基取代的C 6-C 10的芳基、被氨基取代的C 6-C 10的芳基、被取代的C 6-C 10的芳基、被一个或多个羟基取代的6-10元杂芳基、被一个或多个R a-3取代的6-10元杂芳基、C 6-C 10的芳基、被一个或多个R a-1取代且“取代基至少有一个为卤素或C 1-C 6烷基”的C 6-C 10的芳基或被一个或多个R a-2取代的C 4-C 8环烷基并C 6-C 10的芳基；所述的6-10元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个；
R B为H、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 4-C 6烷基、C 4-C 6烷氧基或Y 1；Y 1为被一个或多个取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-10元杂环烷基、被一个或多个R 11取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被R 12取代的“杂原子选自N、O，杂原子的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基、被一个或多个R 14取代的氨基、-OR 13、被一个羟基取代的C 6-C 10的芳基、被R 15取代的C 1-C 6烷基、被R 16取代的C 1-C 6硫基或被R 17取代的C 3-C 10环烷基；
R Y1和R Y2独立地为H、C 1-C 3烷基或C 4-C 6烷基；为
M 1为N、CH或P(＝O)；环B为未取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基、被R 10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子 团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基、未取代或R 7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的5-6元杂环烷基、未取代或被R 7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基、或未取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”的4-10元杂环烯基；所述的7-12元杂环烷基中的一个N原子与环2相连；
R 7为-(CH 2) m-CN、-C(＝O)(CH 2) nNH 2、-C(＝O)O-(C 1-C 4烷基)、C 1-C 6烷基、被CN取代的C 1-C 3烷基或被CN取代的C 4-C 6烷基；m为0、1或2；n为1、2或3；
R 10为氨基或
R 11独立地为卤素、氰基、未取代或被R 11-6取代的C 3-C 12环烷基、未取代或被一个或多个R 11-5取代的C 1-C 6的烷氧基、未取代或被一个或多个R 11-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 11-4取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”5-6元的杂芳基或“杂原子选自N和S，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R 11-5独立地为4-10元杂环烷基；所述的4-10元杂环烷基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个；R 11-1和R 11-2独立地为H、未取代或被一个或多个R 11-1-1取代的C 1-C 6烷基、
R 11-3为H、氰基、C 2-C 6的炔基、C 3-C 12环烷基、C 1-C 6的烷氧基、卤素、未取代或被C 1-C 6取代的4-10元的杂环烷基、C 1-C 6烷基或被R 11-3-1取代的C 1-C 6烷基；
R 11-4为C 1-C 6烷基；R 11-6为未取代或被R 11-6-1取代的C 1-C 6烷基；R 11-6-1为未取代或被R 11-6-1-1取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基或
R 11-6-2和R 11-6-3独立地为H或C 1-C 6烷基；R 11-6-1-1独立地为H或C 1-C 6烷基；R 11-1-1为-OH、被R L取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；R 11-3-1为C 3-C 12环烷基、未取代或被R 11-3-1-1取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；R 11-3-1-1独立地为H或C 1-C 6烷基；R L为H或
R a-1独立地为羟基、卤素、C 1-C 6烷基、C 3-C 12环烷基、未取代或被一个或多个R a-1-1取代的C 2-C 6炔基、C 3-C 12环烷基、被一个或多个R a-1-2取代的C 1-C 6烷基；R a-2独立地为羟基或C 1-C 6烷基；R a-1-1独立地为卤素；R a-1-2独立地为卤素；R a-3为C 1-C 6烷基；R 12为C 1-C 6烷基；R 13为H、C 1-C 6烷基、或被R 13-1取代的C 3-C 6的环烷基；
R 13-1为或被R 13-1-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R 13-1-1和R 13-1-2独立地为H、C 1-C 6烷基；R 13-1-3独立地为H、C 1-C 6烷基；R 14为未取代或被取代的C 1-C 6烷基；
R 14-1-1和R 14-1-2独立地为H、C 1-C 6烷基；R 15为
R 15-1-1和R 15-1-2独立地为H、C 1-C 6烷基；R 16为
R 16-1和R 16-2独立地为H或C 1-C 6烷基；R 17为
R 17-1和R 17-2独立地为H或C 1-C 6烷基；环C为未取代或被R 9取代的“杂原子或杂原子团选自N和S(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基；且M 2为S(＝O)；R 9为
R 9-1和R 9-2独立地为H、C 1-C 3烷基、C 4-C 6烷基、被CN取代的C 1-C 3烷基或被CN取代的C 4-C 6烷基；R 1和R 4独立地为H、C 1-C 3烷基或C 4-C 6烷基；R 2、R 3和R 5独立地为-(CH 2) n-R 2a或6-10元杂环烷基；n为1、2、3或4；R 2a为H、-OH、-O-(C 1-C 3烷基)、-O-(C 4-C 6烷基)或
R 2a-1和R 2a-2独立地为H、-C(＝O)CH 3、C 1-C 3烷基或C 4-C 6烷基；当环1独立地为吡啶时，R B为
方案21所述的如式I所示的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物，
其中，环1和环2独立地为C 5-C 6的芳基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳基、C 4-C 8的环烷基或“杂原子选自N、O、S、B和P中的一种或多种，杂原子 个数为1-4个”的4-8元杂环烷基；(环1和环2之间稠合连接)p1和p2独立地为1、2，3，4或5；R A为H、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 4-C 6烷基、C 4-C 6烷氧基；R a为被一个或多个羟基取代的C 6-C 10的芳基、被氨基取代的C 6-C 10的芳基、被一个或多个羟基取代的6-10元杂芳基、被一个或多个R a-3取代的6-10元杂芳基、C 6-C 10的芳基、被一个或多个R a-1取代且“取代基至少有一个为卤素或C 1-C 6烷基”的C 6-C 10的芳基或被一个或多个R a-2取代的C 4-C 8环烷基并C 6-C 10的芳基；所述的6-10元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个；R B为H、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 4-C 6烷基、C 4-C 6烷氧基或Y 1；Y 1为被一个或多个取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-10元杂环烷基、被一个或多个R 11取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被R 12取代的“杂原子选自N、O，杂原子的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基、被一个或多个R 14取代的氨基、-OR 13、被一个羟基取代的C 6-C 10的芳基、被R 15取代的C 1-C 6烷基、被R 16取代的C 1-C 6硫基或被R 17取代的C 3-C 10环烷基；
R Y1和R Y2独立地为H、C 1-C 3烷基或C 4-C 6烷基；为
M 1为N、CH或P(＝O)；环B为未取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基、被R 10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基、未取代或R 7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的5-6元杂环烷基、未取代或被R 7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基、或未取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”的4-10元杂环烯基；所述的7-12元杂环烷基中的一个N原子与环2相连；
R 7为-(CH 2) m-CN、-C(＝O)(CH 2) nNH 2、-C(＝O)O-(C 1-C 4烷基)、C 1-C 6烷基、被CN取代的C 1-C 3烷基或被CN取代的C 4-C 6烷基；m为0、1或2；n为1、2或3；
R 10为氨基或
R 11独立地为卤素、氰基、被R 11-6取代的C 3-C 12环烷基、未取代或被一个或多个R 11-5取代的C 1-C 6的烷氧基、未取代或被一个或多个R 11-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 11-4取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”5-6元的杂芳基或“杂原子选自N和S，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R 11-5独立地为4-10元杂环烷基；所述的4-10元杂环烷基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个；R 11-1和R 11-2独立地为H、未取代或被一个或多个R 11-1-1取代的C 1-C 6烷基、
R 11-3为H、氰基、C 2-C 6的炔基、C 3-C 12环烷基、C 1-C 6的烷氧基、卤素、未取代或被C 1-C 6取代的4-10元的杂环烷基、C 1-C 6烷基或被R 11-3-1取代的C 1-C 6烷基；
R 11-4为C 1-C 6烷基；R 11-6为未取代或被R 11-6-1取代的C 1-C 6烷基；R 11-6-1为“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基或
R 11-6-2和R 11-6-3独立地为H或C 1-C 6烷基；R 11-1-1为-OH、被R L取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；R 11-3-1为C 3-C 12环烷基；R L为H或
R a-1独立地为羟基、卤素、C 1-C 6烷基、C 3-C 12环烷基、未取代或被一个或多个R a-1-1取代的C 2-C 6炔基、C 3-C 12环烷基、被一个或多个R a-1-2取代的C 1-C 6烷基；R a-2独立地为羟基或C 1-C 6烷基；R a-1-1独立地为卤素；R a-1-2独立地为卤素；R a-3为C 1-C 6烷基；R 12为C 1-C 6烷基；R 13为H、C 1-C 6烷基、或被R 13-1取代的C 3-C 6的环烷基；
R 13-1为或被R 13-1-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R 13-1-1和R 13-1-2独立地为H、C 1-C 6烷基；R 13-1-3独立地为H、C 1-C 6烷基；R 14为未取代或被取代的C 1-C 6烷基；
R 14-1-1和R 14-1-2独立地为H、C 1-C 6烷基；R 15为
R 15-1-1和R 15-1-2独立地为H、C 1-C 6烷基；R 16为
R 16-1和R 16-2独立地为H或C 1-C 6烷基；R 17为
R 17-1和R 17-2独立地为H或C 1-C 6烷基；环C为未取代或被R 9取代的“杂原子或杂原子团选自N和S(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基；且M 2为S(＝O)；R 9为
R 9-1和R 9-2独立地为H、C 1-C 3烷基、C 4-C 6烷基、被CN取代的C 1-C 3烷基或被CN取代的C 4-C 6烷基；R 1和R 4独立地为H、C 1-C 3烷基或C 4-C 6烷基；R 2、R 3和R 5独立地为-(CH 2) n-R 2a或6-10元杂环烷基；n为1、2、3或4；R 2a为H、-OH、-O-(C 1-C 3烷基)、-O-(C 4-C 6烷基)或
R 2a-1和R 2a-2独立地为H、-C(＝O)CH 3、C 1-C 3烷基或C 4-C 6烷基；当环1独立地为吡啶时，R B为
方案22所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物，
其中，环1和环2独立地为C 5-C 6的芳基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳基、C 4-C 8的环烷基或“杂原子选自N、O、S、B和P中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的4-8元杂环烷基；(环1和环2之间稠合连接)p1和p2独立地为1、2，3，4或5；R A为H、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 4-C 6烷基、C 4-C 6烷氧基；R a为被一个或多个羟基取代的C 6-C 10的芳基、被一个或多个羟基取代的6-10元杂芳基、被一个或多个R a-3取代的6-10元杂芳基、C 6-C 10的芳基或被一个或多个R a-1取代且“取代基至少有一个为卤素或C 1-C 6烷基”的C 6-C 10的芳基或被一个或多个R a-2取代的C 4-C 8环烷基并C 6-C 10的芳基；所述的6-10元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个；R B为H、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 4-C 6烷基、C 4-C 6烷氧基或Y 1；Y 1为被一个或多个取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-10元杂环烷基、被一个或多个R 11取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被R 12取代的“杂原子选自N、O，杂原子的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基、被一个或多个R 14取代的氨基、-OR 13、被一个羟基取代的C 6-C 10的芳基、被R 15取代的C 1-C 6烷基、被R 16取代的C 1-C 6硫基或被R 17取代的C 3-C 10环烷基；
R Y1和R Y2独立地为H、C 1-C 3烷基或C 4-C 6烷基；为
M 1为N、CH或P(＝O)；环B为未取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基、被R 10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基、未取代或R 7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的5-6元杂环烷基、未取代或被R 7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基、或未取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”的4-10元杂环烯基；所述的7-12元杂环烷基中的一个N原子与环2相连；
R 7为-(CH 2) m-CN、-C(＝O)(CH 2) nNH 2、-C(＝O)O-(C 1-C 4烷基)、C 1-C 6烷基、被CN取代的C 1-C 3烷基或被CN取代的C 4-C 6烷基；m为0、1或2；n为1、2或3；
R 10为氨基或
R 11独立地为卤素、氰基、未取代或被一个或多个R 11-5取代的C 1-C 6的烷氧基、未取代或被一个或多个R 11-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基、未取代或被一个或多个R 11-4取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”5-6元的杂芳基或“杂原子选自N和S，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R 11-5独立地为4-10元杂环烷基；所述的4-10元杂环烷基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个；R 11-1和R 11-2独立地为H、未取代或被一个或多个R 11-1-1取代的C 1-C 6烷基、
R 11-3为H、氰基、C 2-C 6的炔基、C 1-C 6的烷氧基、卤素、未取代或被C 1-C 6取代的4-10元的杂环烷基或C 1-C 6烷基；
R 11-4为C 1-C 6烷基；R 11-1-1为-OH、被R L取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；R L为H或
R a-1独立地为羟基、卤素、C 1-C 6烷基、未取代或被一个或多个R a-1-1取代的C 2-C 6炔基、C 3-C 12环烷基、被一个或多个R a-1-2取代的C 1-C 6烷基；R a-2独立地为羟基或C 1-C 6烷基；R a-1-1独立地为卤素；R a-1-2独立地为卤素；R a-3为C 1-C 6烷基；R 12为C 1-C 6烷基；R 13为H、C 1-C 6烷基、或被R 13-1取代的C 3-C 6的环烷基；
R 13-1为
R 13-1-1和R 13-1-2独立地为H、C 1-C 6烷基；R 14为未取代或被取代的C 1-C 6烷基；
R 14-1-1和R 14-1-2独立地为H、C 1-C 6烷基；R 15为
R 15-1-1和R 15-1-2独立地为H、C 1-C 6烷基；R 16为
R 16-1和R 16-2独立地为H或C 1-C 6烷基；R 17为
R 17-1和R 17-2独立地为H或C 1-C 6烷基；环C为未取代或被R 9取代的“杂原子或杂原子团选自N和S(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基；且M 2为S(＝O)；R 9为
R 9-1和R 9-2独立地为H、C 1-C 3烷基、C 4-C 6烷基、被CN取代的C 1-C 3烷基或被CN取代的C 4-C 6烷基；R 1和R 4独立地为H、C 1-C 3烷基或C 4-C 6烷基；R 2、R 3和R 5独立地为-(CH 2) n-R 2a或6-10元杂环烷基；n为1、2、3或4；R 2a为H、-OH、-O-(C 1-C 3烷基)、-O-(C 4-C 6烷基)或
R 2a-1和R 2a-2独立地为H、-C(＝O)CH 3、C 1-C 3烷基或C 4-C 6烷基；当环1独立地为吡啶时，R B为
方案23所述的如式I所述的喹唑啉类化合物为，
其中，环1和环2独立地为C 5-C 6的芳基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳基、C 4-C 8的环烷基或“杂原子选自N、O、S、B和P中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的4-8元杂环烷基；(环1和环2之间稠合连接)p1和p2独立地为1、2，3，4或5；R A为H、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 4-C 6烷基或C 4-C 6烷氧基；R a为被一个或多个羟基取代的C 6-C 10的芳基、被一个或多个羟基取代的6-10元杂芳基、C 6-C 10的芳基、被一个或多个R a-1取代且“取代基至少有一个为卤素或C 1-C 6烷基”的C 6-C 10的芳基；所述的6-10元杂芳基中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个；R B为H、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 4-C 6烷基、C 4-C 6烷氧基或Y 1；Y 1为被一个或多个取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-10元杂环烷基、被一个或多个R 11取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被R 12取代的“杂原子选自N、O，杂原子的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基、被一个或多个R 14取代的氨基、-OR 13、被一个羟基取代的C 6-C 10的芳基、被R 15取代的C 1-C 6烷基、被R 16取代的C 1-C 6硫基或被R 17取代的C 3-C 10环烷基；
R Y1和R Y2独立地为H、C 1-C 3烷基或C 4-C 6烷基；为
M 1为N、CH或P(＝O)；环B为未取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基、被R 10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基、未取代或被R 7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的5-6元杂环烷基、未取代或被R 7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基、所述的7-12元杂环烷基中的一个N原子与环2相连；
R 7为-C(＝O)O-(C 1-C 4烷基)、C 1-C 6烷基、被CN取代的C 1-C 3烷基或被CN取代的C 4-C 6烷基；
R 10为氨基或
R 11独立地为卤素、未取代或被一个或多个R 11-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基或未取代或被一个或多个R 11-4取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”5-6元的杂环芳基；
R 11-1和R 11-2独立地为H、未取代或被R 11-1-1取代的C 1-C 6烷基、
R 11-3为H、卤素、未取代或被C 1-C 6取代的4-10元的杂环烷基或C 1-C 6烷基；
R 11-4为C 1-C 6烷基；R 11-1-1为被R L取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；R L为H或
R a-1独立地为羟基、卤素或C 1-C 6烷基；R 12为C 1-C 6烷基；R 13为H、C 1-C 6烷基、或被R 13-1取代的C 3-C 6的环烷基；
R 13-1为
R 13-1-1和R 13-1-2独立地为H、C 1-C 6烷基；R 14为未取代或被取代的C 1-C 6烷基；
R 14-1-1和R 14-1-2独立地为H、C 1-C 6烷基；R 15为
R 15-1-1和R 15-1-2独立地为H、C 1-C 6烷基；R 16为
R 16-1和R 16-2独立地为H或C 1-C 6烷基；R 17为
R 17-1和R 17-2独立地为H或C 1-C 6烷基；环C为未取代或被R 9取代的“杂原子或杂原子团选自N和S(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基；且M 2为S(＝O)；R 9为
R 9-1和R 9-2独立地为H、C 1-C 3烷基、C 4-C 6烷基、被CN取代的C 1-C 3烷基或被CN取代的C 4-C 6烷基；R 1和R 4独立地为H、C 1-C 3烷基或C 4-C 6烷基；R 2、R 3和R 5独立地为-(CH 2) n-R 2a或6-10元杂环烷基；n为1、2、3或4；R 2a为H、-OH、-O-(C 1-C 3烷基)、-O-(C 4-C 6烷基)或
R 2a-1和R 2a-2独立地为H、-C(＝O)CH 3、C 1-C 3烷基或C 4-C 6烷基；方案24所述的如式I所述的喹唑啉类化合物为如式I-CI化合物，
其中，R b、R c和R d独立地为H或卤素；W为C；G为C或N；X和Z为N；中的
为双键；
中的
为双键；
Y 1为被一个或多个R 11取代的C 1-C 6烷氧基；R 11独立地为被一个或多个R 11-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；R 11-3为被R 11-3-1取代的C 1-C 6烷基；R 11-3-1为
R 11-3-1-2独立地为
R 11-3-1-2-1和R 11-3-1-2-2独立地为H或C 1-C 6烷基；方案25所述的如式I所示的喹唑啉类化合物为如式I-BI所示化合物，
其中，G为C或N；R a为
R b为卤素；R c为H；R d为卤素；Y 1为
中的
为单键；
为
方案26所述的如式I所示的喹唑啉类化合物为如式I-BI所示化合物，
其中，G为C或N；R a为
R b为卤素；R c为H；R d为卤素；Y 1为“杂原子为N，杂原子个数为1个”的3-10元杂环烷基、被R 11取代的C 1-C 6烷氧基、未取代或被R 12取代的“杂原子或杂原子团选自N、O，杂原子或杂原子团的个数为2个的4-10元杂环烷基、被一个或多个R 14取代的氨基、-OR 13或被一个羟基取代的C 6-C 10的芳基；中的
为单键；
为
M 1为N或CH；环B为未取代的“杂原子或杂原子团选自N，杂原子或杂原子团的个数为1个”的4-10元杂环烷基、被R 10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元单环杂环烷基、被R 10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元桥环杂环烷基或被R 7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元的桥环杂环烷基；其中，所述的“杂原子或杂原子团选自N，杂原子或杂原子团的个数为1个”的4-10元杂环烷基可为
所述的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元单环杂环烷基可为
所述的“被R 10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元桥环杂环烷基可为
所述的被R 7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元桥环杂环烷基可为
R 1为H、C 1-C 3烷基或C 4-C 6烷基；R 2为-(CH 2) n-R 2a；n为1或2；R 2a为
R 2a-1和R 2a-2独立地为H、-NH-C(＝O)CH 3或C 1-C 6烷基；R 10为氨基、
R 7为或C 1-C 6烷基；
R 11为未取代或被R 11-3取代的“杂原子或杂原子团选自N和O，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”4-10元杂环烷基；
R 11-1和R 11-2独立地为H、C 1-C 6烷基；R 11-3为C 1-C 6烷基；R 12为C 1-C 6烷基；R 13为被R 13-1取代的C 3-C 6的环烷基；R 13-1为
R 13-1-1和R 13-1-2独立地为H、C 1-C 6烷基；R 14为被取代的C 1-C 6烷基；
R 14-1-1和R 14-1-2独立地为H、C 1-C 6烷基。 - 如权利要求2所述的如式I-AI所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物，其特征在于，当R a为被一个或多个羟基取代的C 6-C 10的芳基时，所述的R a为表示其为
或它们的混合；
和/或，当R a为被一个或多个羟基的6-10元杂芳基时，所述的6-10元杂芳基为
例如R a为
表示其为
或它们的混合；
和/或，当R a为C 6-C 10的芳基时，所述的C 6-C 10的芳基为表示其为
或它们的混合；
和/或，当R a为被一个或多个R a-1取代且“取代基至少有一个为卤素或C 1-C 6烷基”的C 6-C 10的 芳基时，所述的C 6-C 10的芳基为表示其为
或它们的混合；
和/或，R a-1中，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选甲基或乙基；和/或，R a-1中，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选F或Cl；和/或，R a-1中，所述的C 2-C 6炔基可为乙炔基、丙炔基、1-丁炔基或2-丁炔基，优选乙炔基或丁炔基；和/或，R a-1中，所述的C 3-C 12环烷基可为C 3-C 12单环烷基、C 3-C 12桥环烷基或C 3-C 12螺环烷基，优选C 3-C 12单环烷基或C 3-C 12桥环烷基，优选环丙烷基或双环[1,1,1]戊烷基；被R a-1-2取代的C 1-C 6烷基中的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选甲基；和/或，R a-1-1中，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选F；和/或，R a-1-2中，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选F；和/或，R a-1为羟基、甲基、氟、氯、乙基、乙炔基、丁炔基、环丙烷基、双环[1,1,1]戊烷基、-CF 3或氟代乙炔基；和/或，R b、R c和R d中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，R b、R c和R d中，所述的C 1-C 3烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基；和/或，R b、R c和R d中，所述的C 1-C 3烷基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；和/或，R A中，所述卤素为F、Cl；和/或，R A中，所述C 1-C 3烷基为甲基；和/或，R 11-3-1-2-1和R 11-3-1-2-2独立地为H、甲基、乙基、丙基、正丁基或叔丁基；和/或，被R 11-3-2取代的C 1-C 6烷氧基中，C 1-C 6烷氧基为甲氧基、乙氧基或丙氧基，优选丙氧基；和/或，R 11-3-1-1中的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；和/或，R 11-3-1中的C 3-C 6烷基可为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷，例如环丙烷；和/或，R 11-3-2中，所述为C 2-C 6烯基乙烯、丙烯、正丁烯或异丁烯，优选乙烯；和/或，R Y1和R Y2中，所述的C 1-C 3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，被一个或多个取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-10元杂环烷基中的3-10元杂环烷基为
和/或，当Y 1为被一个羟基取代的C 6-C 10的芳基时，所述的C 6-C 10的芳基为
和/或，当Y 1为被R 11取代的C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己基、异己基、新己基、(优选
)或
例如甲氧基、正丙氧基、乙氧基、正丁氧基、异丁氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、
和/或，被R L取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基中，“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”4-10元杂环烷基为
和/或，R 13中，所述的C 3-C 6的环烷基可为优选
和/或，R 14中，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选正丙基；和/或，被R 15取代的C 1-C 6烷基中，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基；和/或，被R 16取代的C 1-C 6硫基中，所述的C 1-C 6硫基为甲硫基、乙硫基、正丙硫基或异丙硫基；和/或，被R 17取代的C 3-C 10环烷基中，所述的C 3-C 10环烷基为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；和/或，R 11-3中，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选甲基；和/或，R 11-3中，所述的C 3-C 12环烷基可为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷，例如环丙烷；和/或，R 11-4中，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，R 12中，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选甲基；和/或，未取代或被R 12取代的“杂原子选自N、O，杂原子的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基为未取代或被R 12取代的“杂原子为N，杂原子的个数为1或2个”的6-9元单环、稠环、桥环或螺环杂环烷基；所述的4-10元杂环烷基优选
和/或，R 13-1-1和R 13-1-2中，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基；和/或，R 14-1-1和R 14-1-2中，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选甲基；和/或，R 15-1-1和R 15-1-2中，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，R 16-1-1和R 16-1-2中，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，R 17-1-1和R 17-1-2中，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，R 7中，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，R 11-1和R 11-2中，未取代或被R 11-1-1取代的C 1-C 6烷基中，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基或正丁基；和/或，R 11中，所述的未取代或被R 11-3取代的“杂原子选自N和O，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”4-10元杂环烷基优选优选“杂原子或杂原子团选自N和O，杂原子或杂原子团的个数为1-2个”4-8元杂单环烷基(例如
)、“杂原子或杂原子团选自N和O，杂原子或杂原子团的个数为1-2个”4-8元杂桥环烷基(例如
)或“杂原子或杂原子团选自N和O，杂原子或杂原子团的个数为1-2个”4-8元杂螺环烷基(例如
)或“杂原子或杂原子团选自N和O，杂原子或杂原子团的个数为1-2个”9-10元杂环烷基(例如
)；更优选
- 如权利要求2所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物，其特征在于，R a为
和/或，为
和/或，被一个或多个取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-10元杂环烷基为
和/或，当Y 1为被一个羟基取代的C 6-C 10的芳基时，所述的Y 1为
和/或，未取代或被R 12取代的“杂原子或杂原子团选自N、O，杂原子或杂原子团的个数为1-3个的4-10元杂环烷基为
和/或，R 11中，所述的未取代或被一个或多个R 11-4取代的“杂原子选自N和O，杂原子的个数为1-3个”5-6元杂环芳基为
和/或，当R 11为4-10元杂环烷基时，所述的被R 11取代的C 1-C 6烷氧基为顺式、反式或它们的混合物；和/或，R 13为
和/或，被一个或多个R 14取代的氨基为
和/或，被R 7取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基为
和/或，环B中，所述的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个， 且只含有1个N”的4-10元杂环烷基为氮杂环丁烷基、四氢吡咯基或哌啶基；
和/或，环B中，所述的被R 10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基为“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元单环杂环烷基、“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元桥环杂环烷基、“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元螺环杂环烷基或“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元稠环杂环烷基，优选“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元单环杂环烷基、“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元桥环杂环烷基；其中，所述的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元单环杂环烷基为“杂原子为N，杂原子的个数为1个”的4-10元单环杂环烷基，优选
所述的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元的桥环杂环烷基为“杂原子为N，杂原子的个数为1”的7-10元桥环杂环烷基，优选
更优选
所述的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元螺环杂环烷基优选“杂原子为N，杂原子个数为1个”的7-10元螺环杂环烷基，优选
所述的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元稠环杂环烷基，优选“杂原子为N，杂原子个数为1个”的4-10元稠环杂环烷基；和/或，所述的被R 10取代的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1- 3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基为
和/或，环B中，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基为“杂原子为N，杂原子个数为2个”的C 7的单环杂环烷基、“杂原子选自N和O，杂原子个数为2-3个，且至少含有2个N”的7-12元桥环杂环烷基、“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元的螺环杂环烷基或“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元稠环杂环烷基，优选“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元桥环杂环烷基或“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元螺环杂环烷基；其中，所述的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7元单环杂环烷基可为
所述的“杂原子选自N和O，杂原子个数为2-3个，且至少含有2个N”的7-12元桥环杂环烷基优选7-9元桥环杂环烷基(例如
)，更优选“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-8元桥环杂环烷基(例如
)，进一步优选
进一步优选
所述的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-17元螺环杂环烷基优选“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-10元螺环杂环烷基(例如
优选
)，更优选“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-10元螺环杂环烷基，其中的一个环为“含一个N原子”的四元杂环烷基，例如
所述的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元稠环杂环烷基优选“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-10元稠环杂环烷基，更优选“杂原子为N，杂原子个数为2个”的三元并六元杂环烷基(例如)、四元并六元杂环烷基(例如
)、五元并六元杂环烷基(例如
)、六元并六元杂环烷基(例如
)或五元并五元杂环烷基(例如
)；
所述的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元螺环杂环烷基优选“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-10元螺环杂环烷基，更优选“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-10元螺环杂环烷基，其中的一个环为“含一个N原子”的四元杂环烷基，例如
所述的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-17元稠环杂环烷基优选“杂原子为N，杂原子个数 为2个”的7-10元稠环杂环烷基，更优选“杂原子为N，杂原子个数为2个”的三元并六元杂环烷基、四元并六元杂环烷基、五元并六元杂环烷基、六元并六元杂环烷基或五元并五元杂环烷基，进一步优选“杂原子为N，杂原子个数为2个”的五元并五元杂环烷基；和/或，R 7中，所述的-C(＝O)O-(C 1-C 4烷基)中的C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；和/或，R 7中，所述的被CN取代的C 1-C 3烷基中的C 1-C 3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，环C中，所述的“杂原子或杂原子团选自N和S(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基为”杂原子或杂原子团选自N和S(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1或2个”的6-7元杂环烷基，例如
和/或，R 9-1和R 9-2中，所述的C 1-C 3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，R 9-1和R 9-2中，所述的被CN取代的C 1-C 3烷基中的C 1-C 3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基；和/或，R 1和R 4中，所述的C 1-C 3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基；和/或，R 2a中，所述的-O-(C 1-C 3烷基)中的C 1-C 3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如叔丁基；和/或，R 2a-1和R 2a-2中，所述的C 1-C 3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。 - 如权利要求2所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物，其特征在于，被R 11取代的C 1-C 6烷氧基为
和/或，R 13为
和/或，被一个或多个R 14取代的氨基为
和/或，环B中，所述的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基为氮杂环丁烷基、四氢吡咯基或哌啶基。
- 如权利要求2所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物，其特征在于，Y 1为
和/或，中，
为
和/或，中，
为
和/或，中，
为
优选
- 如权利要求1所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物，其特征在于，所述的如式I所述的喹唑啉类化合物为如式I-A化合物，
其中，R a为
表示其为
或它们的混合；
R b、R c和R d独立地为H、卤素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷氧基；W为C；X和Z为N；Y 1为
中的
为单键或双键；
中的
为单键或双键。
- 如权利要求8所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物，其特征在于，R b、R c和R d中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，R b、R c和R d中，所述的C 1-C 3烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基；和/或，R b、R c和R d中，所述的C 1-C 3烷基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；和/或，环B中，所述的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基为氮杂环丁烷基、四氢吡咯基或哌啶基；
和/或，环B中，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基为“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7元单环杂环烷基、“杂原子选自N和O，杂原子个数为2-3个，且至少含有2个N”的7-12元桥环杂环烷基、“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元螺环杂环烷基或“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元稠环杂环烷基；和/或，R 7中，所述的-C(＝O)O-(C 1-C 4烷基)中的C 1-C 4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；和/或，R 7中，所述的被CN取代的C 1-C 3烷基中的C 1-C 3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，环C中，所述的“杂原子或杂原子团选自N和S(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基为”杂原子或杂原子团选自N和S(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1或2个”的6-7元杂环烷基；和/或，R 9-1和R 9-2中，所述的C 1-C 3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，R 9-1和R 9-2中，所述的被CN取代的C 1-C 3烷基中的C 1-C 3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，R 1和R 4中，所述的C 1-C 3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，R 2a中，所述的-O-(C 1-C 3烷基)中的C 1-C 3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，R 2a-1和R 2a-2中，所述的C 1-C 3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。 - 如权利要求9所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、 代谢产物或同位素化合物，其特征在于，所述的“杂原子或杂原子团选自N和P(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个，且只含有1个N”的4-10元杂环烷基为
和/或，环B中，当所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基为“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7元单环杂环烷基时，所述的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7元单环杂环烷基为
和/或，环B中，当所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基为“杂原子选自N和O，杂原子个数为2-3个，且至少含有2个N”的7-12元桥环杂环烷基时，所述的“杂原子选自N和O，杂原子个数为2-3个，且至少含有2个N”的7-12元桥环杂环烷基为7-9元的桥环杂环烷基；和/或，环B中，当所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基为“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元螺环杂环烷基时，所述的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元螺环杂环烷基为“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-10元的螺环杂环烷基；和/或，环B中，当所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基为“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元稠环杂环烷基时，所述的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元稠环杂环烷基为“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-10元的稠环杂环烷基；和/或，R 7中，所述的-C(＝O)O-(C 1-C 4烷基)中的C 1-C 4烷基为叔丁基；和/或，R 7中，所述的被CN取代的C 1-C 3烷基中的C 1-C 3烷基为甲基；和/或，环C中，所述的“杂原子或杂原子团选自N和S(＝O)，杂原子或杂原子团的个数为1-3个”的4-10元杂环烷基为
和/或，R 1和R 4中，所述的C 1-C 3烷基为甲基；和/或，R 2a-1和R 2a-2中，所述的C 1-C 3烷基为甲基。 - 如权利要求10所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物，其特征在于，环B中，当所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基为“杂原子选自N和O，杂原子个数为2-3个，且至少含有2个N”的7-12元桥环杂环烷基时， 所述的“杂原子选自N和O，杂原子个数为2-3个，且至少含有2个N”的7-12元桥环杂环烷基为“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-8元的桥环杂环烷基；和/或，环B中，当所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基为“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元螺环杂环烷基为“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-10元螺环杂环烷基，其中的一个环为“含一个N原子”的四元杂环烷基，所述的四元杂环烷基中的N原子与喹唑啉环相连；和/或，环B中，当所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基为“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元稠环杂环烷基时，所述的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元稠环杂环烷基为“杂原子为N，杂原子个数为2个”的三元并六元杂环烷基、四元并六元杂环烷基、五元并六元杂环烷基、六元并六元杂环烷基或五元并五元杂环烷基。
- 如权利要求9所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物，其特征在于，环B中，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基为“杂原子选自N和O，杂原子个数为2-3个，且至少含有2个N”的7-12元桥环杂环烷基时，所述的“杂原子选自N和O，杂原子个数为2-3个，且至少含有2个N”的7-12元桥环杂环烷基为
优选
更优选
进一步优选
和/或，环B中，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基为“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元螺环杂环烷基时，所述的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元螺环杂环烷基为
优选
更优选
和/或，环B中，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为2-3个”的7-12元杂环烷基为“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元稠环杂环烷基时，所述的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元稠环杂环烷基为
优选
- 如权利要求12所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物，其特征在于，中，
为
和/或，中，
为
和/或，中，
为
优选
和/或，中，
为
和/或，中，
为
- 如权利要求1所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物，其特征在于，所述的如式I所示的喹唑啉类化合物为如式I-B所示化合物，
和/或，R b为卤素；和/或，R c为H；和/或，R d为卤素；和/或，中的
为单键；
和/或，为
和/或，M 1为N或CH；和/或，环B为未取代的“杂原子为N，杂原子个数为1个”的4-10元杂环烷基或未取代的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元桥环杂环烷基、7-12元螺环杂环烷基或7-12元稠环杂环烷基；所述的7-12元桥环杂环烷基、7-12元螺环杂环烷基或7-12元稠环杂环烷基中的一个N原子与喹唑啉环相连；优选环B为未取代的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元桥环杂环烷基、7-12元螺环杂环烷基或7-12元稠环杂环烷基；所述的7-12元桥环杂环烷基、7-12元螺环杂环烷基或7-12元稠环杂环烷基中的一个N原子与喹唑啉环相连；和/或，R 1为H或C 1-C 3烷基；和/或，R 2为-(CH 2) n-R 2a；和/或，n为1或2；和/或，R 2a为
和/或，R 2a-1和R 2a-2独立地为H或C 1-C 3烷基，且R 2a-1和R 2a-2不同时为C 1-C 3烷基。 - 如权利要求13所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物，其特征在于，为
和/或，环B为未取代的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元桥环杂环烷基或7-12元螺环杂环烷基；所述的7-12元桥环杂环烷基或7-12元螺环杂环烷基中的一个N原子与喹唑啉环相连；优选所述的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元桥环杂环烷基为
所述的“杂原子为N，杂原子个数为2个”的7-12元螺环杂环烷基，其中的一个环为“含一个N原子”的四元杂环烷基，所述的四元杂环烷基中的N原子与喹唑啉环相连；
和/或，R 2a-1和R 2a-2为H。 - 如权利要求1-15中任一项所述的如式I所示的喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐为如下任一结构，
所述“*”表示该处为具有手性中心的碳原子；
表示其为
或它们的混合。
- 如权利要求1-15中任一项所述的如式I所示的喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐为如下任一结构，
- 如权利要求1-15中任一项所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物，其特征在于，所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物为以下任一结构所述，其中，标“*”的碳原子表示S构型或R构型的碳原子，其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：1.946分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：5.115分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：2.104分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：3.656分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺),流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在10分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：2.705分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺),流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在10分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：6.915分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在15分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：5.828分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在15分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：9.588分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：2.549分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：3.363分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IA-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在9分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：6.871分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IA-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在9分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：4.373分钟；
其HPLC条件为：手性柱：Lux 3um Cellulose-2，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在12分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：4.914分钟；
其HPLC条件为：手性柱：Lux 3um Cellulose-2，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在12分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：7.935分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：2.844分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：4.215分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在4.5分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：2.562分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在4.5分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：3.662分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：2.856分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：4.120分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在4.5分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：2.317分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在4.5分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：3.182分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在10分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：4.576分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在10分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：8.266分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：3.616分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：5.340分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在10分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：5.189分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在10分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：7.314分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在3.5分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：1.347分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在3.5分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：2.180分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：1.690分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：2.820分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IG-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝3/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在6分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：4.257分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IG-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝3/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在6分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：2.734分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在5.5分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：3.619分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在5.5分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：2.324分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：1.433分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度，在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：1.905分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 100毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在10分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：3.80分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 100毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：5.950分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK ID-3,4.6 x 100毫米,3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在8分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：3.40分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK ID-3,4.6 x 100毫米,3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在8分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV220/254纳米；保留时间：5.31分钟；
CHIRALPAK IG-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝3/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：1.203分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IG-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝3/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：2.391分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：2.960分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：4.715分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK ID-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝3/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在8分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：3.759分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK ID-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝3/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在8分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：5.749分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IE-3，3.0 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：3.306分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IE-3，3.0 x 50毫米，3 微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：4.803分钟
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：2.737分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：4.713分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IE-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B：甲醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：1.200分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IE-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B：甲醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分 钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：3.550分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷：甲基叔丁基醚1:1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在10分钟内用5％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：5.305分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷：甲基叔丁基醚1:1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在10分钟内用5％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：7.357分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝3/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：3.197分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝3/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：4.394分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝3/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在7分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：4.100分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝3/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在7分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：5.751分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在4分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：1.910分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在4分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：2.941分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝3/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在8分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：3.684分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝3/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在8分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：6.409分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝3/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在8分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：3.667分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝3/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在8分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：6.387分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在5分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：1.686分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在5分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：2.959分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：2.759分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：4.652分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在5分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：1.963分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在5分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：3.148分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在8分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：4.211分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在8分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：6.385分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝3/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：3.762分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝3/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在8分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：5.467分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK ID-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在5.5分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：2.173分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK ID-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在5.5分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：3.537分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK ID-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝3/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：2.045分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK ID-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝3/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：3.463分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK ID-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝3/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：5.080分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK ID-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝3/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：3.566分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在15分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：5.980分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在15分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：10.313分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK ID-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/甲基叔丁基醚＝1/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：2.202分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK ID-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/甲基叔丁基醚＝1/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：1.694分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK ID-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝3/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：3.894分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK ID-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝3/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：1.814分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK ID-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝3/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：2.813分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK ID-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝3/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：1.965分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在8分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：3.932分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在10分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：7.304分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 100毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在10分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：4.668分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 100毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在10分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：6.605分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝3/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在4分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：1.465分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝3/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在4分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：2.173分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝(5/1)(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：2.097分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝(5/1)(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：3.541分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：1.741分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：3.291分钟；
其HPLC条件为：手性柱：XA-CHIRALPAK AD-3,4.6 x 250毫米,3微米；流动相A:正己烷(0.5％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速:1毫升/分钟；等梯度在19分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：8.374分钟；
其HPLC条件为：手性柱：XA-CHIRALPAK AD-3,4.6 x 250毫米,3微米；流动相A:正己烷(0.5％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速:1毫升/分钟；等梯度在19分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：13.763分钟；
其由
制得，
的HPLC条件为：手性柱NB-Lux 5μm i-Cellulose-5,2.12 x 25厘米,5微米；流动相A:正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.5％2摩尔/升的氨甲醇溶液),流动相B:乙醇；流速:20毫升/分钟；梯度:在40分钟内用8％B相洗脱；检测器:220纳米；保留时间16.81分钟；
其由
制得，
的HPLC条件为：手性柱NB-Lux 5μm i-Cellulose-5,2.12 x 25厘米,5微米；流动相A:正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.5％2摩尔/升的氨甲醇溶液),流动相B:乙醇；流速:20毫升/分钟；梯度:在40分钟内用8％B相洗脱；检测器:220纳米；保留时间25.09分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK ID-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在8.5分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：4.033分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK ID-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝3/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在8.5分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：6.515分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：3.401分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：4.503分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3,3.0 x 50毫米,3微米；流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速:1毫升/分钟；等梯度在4分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：1.442分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3,3.0 x 50毫米,3微米；流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速:1毫升/分钟；等梯度在4分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：2.226分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRAL ART Amylose-C Neo,50 x 4.6毫米,3微米；流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇/乙腈＝2/1；流速:1毫升/分钟；等梯度在6.5分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 230纳米；保留时间：2.045分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRAL ART Amylose-C Neo,50 x 4.6毫米,3微米；流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇/乙腈＝2/1；流速:1毫升/分钟；等梯度在6.5分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 230纳米；保留时间：4.319分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK ID-3,4.6 x 50毫米,3微米；流动相A:正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速:1毫升/分钟；等梯度在12.5分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：7.498分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK ID-3,4.6 x 50毫米,3微米；流动相A:正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速:1毫升/分钟；等梯度在12.5分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：9.454分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米； 流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用40％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：2.457分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用40％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：3.982分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IA-3,4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：4.024分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IA-3,4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：5.203分钟；
其HPLC条件为：手性柱：XA-CHIRALPAK AS-3,4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙腈；流速：1.67毫升/分钟；等梯度在2分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：0.821分钟；
其HPLC条件为：手性柱：XA-CHIRALPAK AS-3,4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙腈；流速：1.67毫升/分钟；等梯度在2分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：1.215分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IA-3,4.6 x 100毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.2％正丁氨)，流动相B：异丙醇：乙腈(2：1)；流速：1毫升/分钟；等梯度在8分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：4.688分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IA-3,4.6 x 100毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.2％正丁氨)，流动相B：异丙醇：乙腈(2：1)；流速：1毫升/分钟；等梯度在8分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：6.033分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IA-3,4.6 x 100毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷(5：1)(0.1％二乙氨)流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在12.5分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：8.927分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IA-3,4.6 x 100毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷(5/1)(0.1％二乙氨)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在12.5分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：9.894分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK ID-3,3.0 x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：异丙醇(10毫摩尔氨)；流速：2毫升/分钟；在8分钟内用40％-50％的B相进行梯度洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：5.095分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK ID-3,3.0 x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：异丙醇(10毫摩尔氨)；流速：2毫升/分钟；在8分钟内用40％-50％的B相进行梯度洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：6.135分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IA-3,3.0 x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：异丙醇(10毫摩尔氨)；流速：2毫升/分钟；在4分钟内用50％的B相进行等梯度洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：1.742分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IA-3,3.0 x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：异丙醇(10毫摩尔氨)；流速：2毫升/分钟；在4分钟内用50％的B相进行等梯度洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：2.904分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IA-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：4.874分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IA-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：2.414分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IF-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；梯度：在12分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：6.743分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IF-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；梯度：在12分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：9.968分钟；
其由
制得；
的HPLC条件为：手性柱：CHIRAL ART Cellulose-SB,2 x 25厘米,5微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.5％2摩尔/升的氨甲醇溶液)，流动相B:乙醇；流速：20毫升/分钟；梯度：在10分钟内用30％的流动相B梯度洗脱；检测器UV250/220纳米；保留时间3.2分钟；
其由
制得，
的HPLC条件为：手性柱：CHIRAL ART Cellulose-SB,2 x 25厘米,5微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.5％2摩尔/升的氨甲醇溶液)，流动相B:乙醇；流速：20毫升/分钟；梯度：在10分钟内用30％的流动相B梯度洗脱；检测器UV250/220纳米；保留时间5.7分钟；
其由
制得，
的HPLC条件为：手性柱：CHIRAL ART Cellulose-SB,2 x 25厘米,5微米；流动相A：正己烷(10毫摩尔/升的氨甲醇溶液)，流动相B:乙醇；流速：20毫升/分钟；梯度：在23分钟内用30％的流动相B梯度洗脱；检测器UV250/220纳米；保留时间5.8分钟；
其由
制得，
HPLC条件为：手性柱：CHIRAL ART Cellulose-SB,2 x 25厘米,5微米；流动相A：正己烷(10毫摩尔/升的氨甲醇溶液)，流动相B:乙醇；流速：20毫升/分钟；梯度：在23分钟内用30％的流动相B梯度洗脱；检测器UV250/220纳米；较短保留时间15.8分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK ID-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV220/254纳米；保留时间：3.994分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK ID-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：4.737分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IA-3,4.6 x 50毫米,3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在17分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：11.543分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IA-3,4.6 x 50毫米,3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在17分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：6.706分钟；
其由
制得，
的HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IA，2 x 25厘米，5微米；流动相A：正己烷(10毫摩尔/升氨甲醇溶液)，流动相B：异丙醇；流速：20毫升/分钟；梯度：用30％的流动洗脱11.5分钟；检测器UV220/210纳米；保留时间4.342分钟；
其由
制得，
的HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IA，2 x 25厘米，5微米；流动相A：正己烷(10毫摩尔/升氨甲醇溶液)，流动相B：异丙醇；流速：20毫升/分钟；梯度：用30％的流动洗脱11.5分钟；检测器UV220/210纳米；保留时间7.54分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRAL ART Cellulose-SC，2 x 25厘米，5微米；流动相A：正己烷(0.5％2摩尔/升氨甲醇溶液)，流动相B：乙醇；流速：20毫升/分钟；梯度：在12分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：5.875分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRAL ART Cellulose-SC，2 x 25厘米，5微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.5％2摩尔/升氨甲醇溶液)，流动相B：乙醇；流速：20毫升/分钟；梯度：在12分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：8.193分钟；
其由
制得，
的HPLC条件为：手性柱：CHIRALCEL AY-H,2 x 25厘米,5微米；流动相A：正己烷(0.5％2摩尔/升的氨甲醇溶液)，流动相B:异丙醇/乙腈＝2/1；流速：20毫升/分钟；梯度：在13分钟内用30％的流动相B梯度洗脱；检测器UV 226/254纳米；保留时间：3.7分钟；
其由
制得，
的HPLC条件为：手性柱：CHIRALCEL AY-H,2 x 25厘米,5微米；流动相A：正己烷(0.5％2摩尔/升的氨甲醇溶液)，流动相B:异丙醇/乙腈＝2/1；流速：20毫升/分钟；梯度：在13分钟内用30％的流动相B梯度洗脱；检测器UV 226/254纳米；保留时间：6.8分钟；
其由
制得，
的HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IE,2 x 25厘米,5微米；流动相A：正己烷(10毫摩尔/升的氨甲醇溶液)，流动相B:异丙醇/乙腈＝2/1；流速：20毫升/分钟；在18分钟内用10％的流动相B梯度洗脱；检测器UV 226/254纳米；保留时间6分钟；
其由
制得，
的HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IE,2 x 25厘米,5微米；流动相A：正己烷(10毫摩尔/升的氨甲醇溶液)，流动相B:异丙醇/乙腈＝2/1；流速：20毫升/分钟；在18分钟内用10％的流动相B梯度洗脱；检测器UV 226/254纳米；保留时间8.5分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：3.123分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：5.171分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK ID-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：1.508分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK ID-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：2.593分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：2.156分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷/二氯甲烷＝5/1(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV220纳米；保留时间：4.420分钟；
其由
与
制得，
的HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV254纳米；保留时间：2.198分钟；
的HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV254纳米；保留时间：3.411分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微 米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器：UV 220纳米；保留时间：2.239分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：3.881分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRAL Cellulose-SB，4.6 x 100毫米，3微米；流动相A：正己烷/甲基叔丁基醚＝1/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在8.5分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：5.962分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRAL Cellulose-SB，4.6x 100毫米，3微米；流动相A：正己烷/甲基叔丁基醚＝1/1(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在8.5分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：7.373分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在8分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：1.999分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在8分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：3.292分钟；
其HPLC条件为：手性柱：N--Lux 3μm Cellulose-4(H18-063498)，4.6 x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳流体，流动相B：甲醇(0.1％二乙胺)；流速：3毫升/分钟；等梯度在10分钟内用40％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：3.734分钟；
其HPLC条件为：手性柱：N--Lux 3μm Cellulose-4(H18-063498)，4.6 x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳流体，流动相B：甲醇(0.1％二乙胺)；流速：3毫升/分钟；等梯度在10分钟内用40％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：2.913分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，4.6 x100毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在4.5分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：1.346分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，4.6 x100毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在4.5分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：2.438分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在3.5分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：1.198分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在4分钟内用20％的B相进行洗脱；检测器UV 220/254纳米；保留时间：1.880分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IA-3，3.0 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 210纳米；保留时间：4.125分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IA-3，3.0 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：异丙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在6分钟内用30％的B相进行洗脱；检测器UV 210纳米；保留时间：2.126分钟；
其HPLC条件为：手性柱：XA-CHIRALPAK IG-3，4.6 x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳流体，流动相B：异丙醇(10毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；等梯度在6分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：4.214分钟；
其HPLC条件为：手性柱：XA-CHIRALPAK IG-3，4.6 x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳流体，流动相B：异丙醇(10毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；等梯度在6分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：2.706分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IA-3,3.0 x 100毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙氨)，流动相B：乙醇；流速：2毫升/分钟；等梯度在4分钟内用30％的B相进行等梯度洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：1.083分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IA-3,3.0 x 100毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙氨)，流动相B：乙醇；流速：2毫升/分钟；等梯度在4分钟内用30％的B相进行等梯度洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：2.010分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IA-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇(10毫摩尔/升氨)；流速：1毫升/分钟；等梯度在4分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：2.761分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IA-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇(10毫摩尔/升氨)；流速：1毫升/分钟；等梯度在4分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：1.705分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在3.5分钟内用40％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：2.301分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；等梯度在4.5分钟内用40％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：1.465分钟；
其HPLC条件为：手性柱：N-Lux 3um Cellulose-4(H17-388767)，4.6 x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳；流动相B：甲醇(0.1％二乙胺)；流速：3.5毫升/分钟；等梯度在6分钟内用48％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：2.41分钟；
其HPLC条件为：手性柱：N-Lux 3um Cellulose-4(H17-388767)，4.6 x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳；流动相B：甲醇(0.1％二乙胺)；流速：3.5毫升/分钟；等梯度在6分钟内用48％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：3.66分钟；
其HPLC条件为：手性柱：N--CHIRALPAK IC-3(Lot No.IC3SCK- VK002)，3.0 x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳；流动相B：甲醇(20毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；等梯度在6分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：4.514分钟；
其HPLC条件为：手性柱：N--CHIRALPAK IC-3(Lot No.IC3SCK-VK002)，3.0 x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳；流动相B：甲醇(20毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；等梯度在6分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：4.948分钟；
其HPLC条件为：手性柱：N-CHIRALPAK IG-3，3.0 x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳流体；流动相B：异丙醇(10毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；等梯度在6分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：0.845分钟；
其HPLC条件为：手性柱：N-CHIRALPAK IG-3，3.0 x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳流体；流动相B：异丙醇(10毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；等梯度在6分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：1.905分钟；
其HPLC条件为：手性柱：N-CHIRALPAK IE-3(Lot No.IF3SCK-SD016),3 x 100毫米；3微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：甲醇(20毫摩尔/升氨)；流 速：2毫升/分钟：梯度：在8分钟内用50％的B相进行等梯度洗脱；检测器：UV 220纳米；保留时间：4.857分钟；
其HPLC条件为：手性柱：N-CHIRALPAK IE-3(Lot No.IF3SCK-SD016),3 x 100毫米；3微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：甲醇(20毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟：梯度：在8分钟内用50％的B相进行等梯度洗脱；检测器：UV 220纳米；保留时间：5.877分钟；
其HPLC条件为：手性柱：N-Lux 3u i-Cellulose-5,0.46 x 10厘米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：甲醇：二氯甲烷＝1：1(20毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；梯度：用50％的B相进行等梯度洗脱；检测器UV 230纳米；保留时间：4.976分钟；
其HPLC条件为：手性柱：N-Lux 3u i-Cellulose-5,0.46 x 10厘米，微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：甲醇：二氯甲烷＝1：1(20毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟：梯度：用50％的B相进行等梯度洗脱；检测器：UV 230纳米；保留时间：5.657分钟；
其HPLC条件为：手性柱：N-Lux 3μm Cellulose-2(H18-089501),4.6 x 100毫米，3.0微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：甲醇(0.1％二乙胺)；流速：4毫升/分钟；梯度：用35％的B相进行等梯度洗脱；检测器：UV 220纳米；保留时间：9.221分钟；
其HPLC条件为：手性柱：N-Lux 3μm Cellulose-2(H18-089501), 4.6 x 100毫米，3.0微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：甲醇(0.1％二乙胺)；流速：4毫升/分钟；梯度：用35％的B相进行等梯度洗脱；检测器：UV 220纳米；保留时间：7.830分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK ID-3(Lot No.ID3SCK-TB004),3.0 x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：异丙醇(20毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；在4分钟内用50％的B相进行等梯度洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：1.822分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK ID-3(Lot No.ID3SCK-TB004),3.0 x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：异丙醇(20毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；在4分钟内用50％的B相进行等梯度洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：1.296分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALART Cellulose-SB(Ser.No.105CA80166),4.6 x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：甲醇(20毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；在4分钟内用50％的B相进行等梯度洗脱；检测器UV 230纳米；保留时间：2.055分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALART Cellulose-SB(Ser.No.105CA80166),4.6 x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：甲醇(20毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；在4分钟内用50％的B相进行等梯度洗脱；检测器UV 230纳米；保留时 间：1.632分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK ID-3(Lot No.ID3SCK-TB004),3.0 x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：异丙醇(20毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；在4分钟内用50％的B相进行等梯度洗脱；检测器UV 230纳米；保留时间：1.878分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK ID-3(Lot No.ID3SCK-TB004),3.0 x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：异丙醇(20毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；在4分钟内用50％的B相进行等梯度洗脱；检测器UV 230纳米；保留时间：1.217分钟；
其HPLC条件为：手性柱：N-CHIRALPAK IG-3，3.0 x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳；流动相B：异丙醇(20毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；等梯度在4分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 230纳米；保留时间：2.601分钟；
其HPLC条件为：手性柱：N-CHIRALPAK IG-3，3.0 x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳；流动相B：异丙醇(20毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；等梯度在4分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 230纳米；保留时间：0.815分钟；
其HPLC条件为：手性柱：N-CHIRALPAK IG-3，3.0 x100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳；流动相B：异丙醇(20毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；等梯度在6.5分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 230纳米；保留时间：4.553分钟；
其HPLC条件为：手性柱：N-CHIRALPAK IG-3，3.0 x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳；流动相B：异丙醇(20毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；等梯度在6.5分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 230纳米；保留时间：4.074分钟；
其HPLC条件为：手性柱：手性柱CHIRALPAK IC-3(Lot No.IC3SCK-VK002),3 x 100毫米,3微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：甲醇(20毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；在4分钟内用50％的B相进行洗脱，检测器UV 230纳米，保留时间2.80分钟；
其HPLC条件为：手性柱：手性柱CHIRALPAK IC-3(Lot No.IC3SCK-VK002),3 x 100毫米,3微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：甲醇(20毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；在4分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 230纳米；保留时间 2.318分钟；
其HPLC条件为：手性柱：手性柱Cellulose-SB,3 x 100毫米,3微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：甲醇(20毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；在3分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间1.911分钟；
其HPLC条件为：手性柱：手性柱Cellulose-SB,3 x 100毫米,3微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：甲醇(20毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；在3分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间2.171分钟；
其HPLC条件为：手性柱：手性柱CHIRAL ART Cellulose-SB,3 x 100毫米,3微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：甲醇(20毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；在3分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间2.148分钟；
其HPLC条件为：手性柱：手性柱CHIRAL ART Cellulose-SB,3 x100毫米,3微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：甲醇(20毫摩尔/升氨)；流速：2毫升/分钟；在3分钟内用10％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间2.443分钟；
其HPLC条件为：手性柱：N-Lux 3um Cellulose-4(H17-388767)，4.6 x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳；流动相B：乙醇(20毫摩尔/升氨)；流速：3.5毫升/分钟；等梯度在6.5分钟内用35％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：3.455分钟；
其HPLC条件为：手性柱：N--Lux 3um Cellulose-4(H17-388767)，4.6 x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳；流动相B：乙醇(20毫摩尔/升氨)；流速：3.5毫升/分钟；等梯度在6.5分钟内用35％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：4.723分钟；
其HPLC条件为：手性柱：N-Lux 3μm Cellulose-2(H18-089501)，4.6 x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：甲醇(0.1％二乙胺)；流速：4毫升/分钟；梯度：在6分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：1.349分钟；
其HPLC条件为：手性柱：N-Lux 3μm Cellulose-2(H18-089501)，4.6 x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：甲醇(0.1％二乙胺)；流速：4毫升/分钟；梯度：在6分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：1.903分钟；
其HPLC条件为：手性柱：N-Lux 3μm Cellulose-2(H18-089501)，4.6 x 100毫米，3微米；超临界流动相A：二氧化碳，流动相B：甲醇(0.1％二乙胺)；流速：4毫升/分钟；梯度：在6分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：2.715分钟；
其HPLC条件为：手性柱：N-Lux 3μm Cellulose-2(H18-089501)，4.6 x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：甲醇(0.1％二乙胺)；流速：4毫升/分钟；梯度：在6分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：3.767分钟；
其HPLC条件为：手性柱：N-Lux 3μm Cellulose-2(H18-089501)，4.6 x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：甲醇(0.1％二乙胺)；流速：4毫升/分钟；梯度：在7分钟内用40％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：3.698分钟；
其HPLC条件为：手性柱：N-Lux 3μm Cellulose-2(H18-089501)，4.6 x 100毫米，3微米；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B：甲醇(0.1％二乙胺)；流速：4毫升/分钟；梯度：在7分钟内用40％的B相进行洗脱；检测器UV 220纳米；保留时间：5.109分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；梯度：在4分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：0.617分钟；
其HPLC条件为：手性柱：CHIRALPAK IC-3，4.6 x 50毫米，3微米；流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇；流速：1毫升/分钟；梯度：在4分钟内用50％的B相进行洗脱；检测器UV 254纳米；保留时间：1.334分钟。
- 一种药物组合物，其包括如权利要求1-18中任一项所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物、和一种或多种药用辅料。
- 一种如权利要求1-18中任一项所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物、或如权利要求19所述的药物组合物在制备KRAS突变蛋白抑制剂中的应用；所述的KRAS突变蛋白可为KRAS G12D突变蛋白。
- 一种如权利要求1-18中任一项所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物、或如权利要求19所述的药物组合物在制备药物中的应用；所述的药物优选用于预防和/或治疗与KRAS突变所介导的癌症，所述的KRAS突变蛋白可为KRAS G12D突变蛋白；所述的癌症可为血液癌症、胰腺癌、MYH相关性息肉病、结肠直肠癌或肺癌。
- 一种如权利要求1-18中任一项所述的如式I所示的喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药、代谢产物或同位素化合物、或如权利要求19所述的药物组合物在制备药物中的应用；所述的药物优选用于预防和/或治疗癌症的药物；所述的癌症例如血液癌症、胰腺癌、MYH相关性息肉病、结肠直肠癌或肺癌。
Applications Claiming Priority (17)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2020110658732 | 2020-09-30 | ||
| CN202011065873 | 2020-09-30 | ||
| CN2021101865969 | 2021-02-10 | ||
| CN202110186596 | 2021-02-10 | ||
| CN2021102831279 | 2021-03-16 | ||
| CN202110283127 | 2021-03-16 | ||
| CN2021104426662 | 2021-04-23 | ||
| CN202110442666 | 2021-04-23 | ||
| CN2021105740619 | 2021-05-25 | ||
| CN202110574061 | 2021-05-25 | ||
| CN202110694128 | 2021-06-22 | ||
| CN2021106941282 | 2021-06-22 | ||
| CN202110801673 | 2021-07-15 | ||
| CN2021108016737 | 2021-07-15 | ||
| CN202111032451X | 2021-09-03 | ||
| CN202111032451 | 2021-09-03 | ||
| PCT/CN2021/122076 WO2022068921A1 (zh) | 2020-09-30 | 2021-09-30 | 一种喹唑啉类化合物及其应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116323624A true CN116323624A (zh) | 2023-06-23 |
Family
ID=80951244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180067325.XA Pending CN116323624A (zh) | 2020-09-30 | 2021-09-30 | 一种喹唑啉类化合物及其应用 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230365563A1 (zh) |
| EP (1) | EP4223761A1 (zh) |
| CN (1) | CN116323624A (zh) |
| WO (1) | WO2022068921A1 (zh) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2022224511A1 (en) * | 2021-02-16 | 2023-08-10 | Lawrence Livermore National Security, Llc | Compositions and methods for inhibition of ras |
| WO2022194066A1 (zh) * | 2021-03-15 | 2022-09-22 | 贝达药业股份有限公司 | Kras g12d抑制剂及其在医药上的应用 |
| CN115109078A (zh) * | 2021-03-22 | 2022-09-27 | 苏州泽璟生物制药股份有限公司 | 嘧啶并吡啶类抑制剂及其制备方法和应用 |
| CN117715915A (zh) * | 2021-04-09 | 2024-03-15 | 杭州英创医药科技有限公司 | 作为kras g12d抑制剂的杂环化合物 |
| WO2022217042A1 (en) * | 2021-04-09 | 2022-10-13 | Ikena Oncology, Inc. | Naphthyl-substituted quinoline-4(1h)-ones and related compounds and their use in treating medical conditions |
| WO2022228568A1 (zh) * | 2021-04-30 | 2022-11-03 | 劲方医药科技(上海)有限公司 | 吡啶或嘧啶并环类化合物，其制法与医药上的用途 |
| WO2022236578A1 (en) * | 2021-05-10 | 2022-11-17 | Nikang Therapeutics, Inc. | Exocyclic amino quinazoline derivatives as kras inhibitors |
| WO2022247760A1 (zh) * | 2021-05-22 | 2022-12-01 | 上海科州药物研发有限公司 | 作为kras抑制剂的杂环化合物，及其制备和治疗用途 |
| EP4347589A2 (en) * | 2021-05-28 | 2024-04-10 | Redx Pharma Plc | Pyrido[4,3-d]pyrimidine compounds capable of inhibiting kras mutant proteins |
| KR20240021197A (ko) * | 2021-06-10 | 2024-02-16 | 레드엑스 파마 피엘씨 | Ras 억제제로서 유용한 퀴나졸린 유도체 |
| WO2022262686A1 (en) * | 2021-06-13 | 2022-12-22 | Jingrui Biopharma Co., Ltd. | Kras g12d inhibitors |
| CN117642407A (zh) * | 2021-06-30 | 2024-03-01 | 上海艾力斯医药科技股份有限公司 | 一种含氮杂环化合物、其制备方法、中间体及应用 |
| WO2023284881A1 (en) * | 2021-07-16 | 2023-01-19 | Silexon Ai Technology Co., Ltd. | Heterocyclic compounds useful as kras g12d inhibitors |
| WO2023284537A1 (en) * | 2021-07-16 | 2023-01-19 | Shanghai Zion Pharma Co. Limited | Kras g12d inhibitors and uses thereof |
| WO2023020521A1 (en) * | 2021-08-18 | 2023-02-23 | Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. | Pyridine fused pyrimidine derivatives and use thereof |
| WO2023039240A1 (en) * | 2021-09-13 | 2023-03-16 | Biomea Fusion, Inc. | IRREVERSIBLE INHIBITORS OF KRas |
| WO2023061294A1 (zh) * | 2021-10-13 | 2023-04-20 | 再鼎医药(上海)有限公司 | 含氮杂环类衍生物调节剂、其制备方法及应用 |
| WO2023125989A1 (zh) * | 2021-12-31 | 2023-07-06 | 上海医药集团股份有限公司 | 一种喹唑啉类化合物及其应用 |
| WO2023138662A1 (zh) * | 2022-01-21 | 2023-07-27 | 南京明德新药研发有限公司 | 苯并嘧啶类化合物及其应用 |
| WO2023138583A1 (zh) * | 2022-01-21 | 2023-07-27 | 上海湃隆生物科技有限公司 | 杂环类化合物、药物组合物及其应用 |
| CN116891488A (zh) * | 2022-04-11 | 2023-10-17 | 成都海博为药业有限公司 | 稠环化合物、包含其的药物组合物及应用 |
| CN114989195A (zh) * | 2022-05-25 | 2022-09-02 | 佛山市晨康生物科技有限公司 | 一种噻吩并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 |
| WO2024008068A1 (en) * | 2022-07-04 | 2024-01-11 | Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. | K-ras mutant protein inhibitors |
| WO2024012456A1 (zh) * | 2022-07-12 | 2024-01-18 | 南京明德新药研发有限公司 | 哌嗪桥取代的杂环并嘧啶类化合物 |
| WO2024045066A1 (en) * | 2022-08-31 | 2024-03-07 | Nikang Therapeutics, Inc. | Alkylidene carbamate as kras inhibitors |
| WO2024054926A1 (en) * | 2022-09-07 | 2024-03-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Kras g12d inhibitors |
| US20240116950A1 (en) * | 2022-09-09 | 2024-04-11 | Ranok Therapeutics (Hangzhou) Co. Ltd. | Inhibitors of kras(g12d) |
| WO2024051852A1 (zh) * | 2022-09-09 | 2024-03-14 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 含嘧啶多环类生物抑制剂、其制备方法和应用 |
| WO2024061353A1 (zh) * | 2022-09-23 | 2024-03-28 | 南京明德新药研发有限公司 | 喹唑啉类化合物的晶型及其制备方法 |
| CN117800975A (zh) * | 2022-09-30 | 2024-04-02 | 泰励生物科技（上海）有限公司 | 具有抗kras突变肿瘤活性的化合物 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL1010018C2 (nl) * | 1997-09-09 | 1999-03-10 | Duphar Int Res | Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking. |
| JO3805B1 (ar) * | 2013-10-10 | 2021-01-31 | Araxes Pharma Llc | مثبطات كراس جي12سي |
| BR112016008016B8 (pt) * | 2013-10-10 | 2023-09-26 | Araxes Pharma Llc | Compostos inibidores de kras g12c, composição farmacêutica compreendendo ditos compostos, métodos para regular a atividade e para preparar uma proteína mutante kras, hras ou nras g12c, método para inibir a proliferação de uma população de células e usos terapêuticos dos ditos compostos |
| EA201792214A1 (ru) * | 2015-04-10 | 2018-01-31 | Араксис Фарма Ллк | Соединения замещенного хиназолина |
| AU2016355433C1 (en) * | 2015-11-16 | 2021-12-16 | Araxes Pharma Llc | 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof |
| WO2017172979A1 (en) * | 2016-03-30 | 2017-10-05 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
| ES2863873T3 (es) * | 2016-05-18 | 2021-10-11 | Mirati Therapeutics Inc | Inhibidores de KRAS G12C |
| KR20230150408A (ko) * | 2016-12-22 | 2023-10-30 | 암젠 인크 | 폐암, 췌장암 또는 대장암을 치료하기 위한 kras g12c 억제제로서의 벤즈이소티아졸, 이소티아졸로[3,4-b]피리딘, 퀴나졸린, 프탈라진, 피리도[2,3-d]피리다진 및 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체 |
| JOP20190186A1 (ar) * | 2017-02-02 | 2019-08-01 | Astellas Pharma Inc | مركب كينازولين |
| US11639346B2 (en) * | 2017-05-25 | 2023-05-02 | Araxes Pharma Llc | Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS |
| TW201906832A (zh) * | 2017-05-25 | 2019-02-16 | 美商亞瑞克西斯製藥公司 | 用於癌症治療之化合物及其使用方法 |
| BR112019024674A2 (pt) * | 2017-05-25 | 2020-06-16 | Araxes Pharma Llc | Inibidores covalentes da kras |
| JP6941241B2 (ja) * | 2018-11-09 | 2021-09-29 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 縮合環化合物 |
| WO2020113071A1 (en) * | 2018-11-29 | 2020-06-04 | Araxes Pharma Llc | Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer |
| CN112110918B (zh) * | 2019-06-21 | 2023-08-22 | 劲方医药科技(上海)有限公司 | 螺环取代的嘧啶并环类化合物，其制法与医药上的用途 |
| US11453683B1 (en) * | 2019-08-29 | 2022-09-27 | Mirati Therapeutics, Inc. | KRas G12D inhibitors |
| WO2021106231A1 (en) * | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
-
2021
- 2021-09-30 WO PCT/CN2021/122076 patent/WO2022068921A1/zh unknown
- 2021-09-30 US US18/029,346 patent/US20230365563A1/en active Pending
- 2021-09-30 CN CN202180067325.XA patent/CN116323624A/zh active Pending
- 2021-09-30 EP EP21874575.0A patent/EP4223761A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4223761A1 (en) | 2023-08-09 |
| WO2022068921A1 (zh) | 2022-04-07 |
| US20230365563A1 (en) | 2023-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN116323624A (zh) | 一种喹唑啉类化合物及其应用 | |
| CN113563323B (zh) | 一类苯并噻唑基联芳基类化合物、制备方法和用途 | |
| EP3647311B1 (en) | Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising same, and preparation method and use thereof | |
| CN115956075A (zh) | 用于治疗与pi3k调节相关的疾病的磷酸肌醇3-激酶(pi3k)的变构色烯酮抑制剂 | |
| CN106749233B (zh) | 一类磺酰胺衍生物及其应用 | |
| TW201639831A (zh) | 作為抗癌藥物的取代的２－氫－吡唑衍生物 | |
| CN112142748B (zh) | 一种吡唑酮并嘧啶类化合物、其制备方法及应用 | |
| TW201620894A (zh) | 作為rho激酶抑制劑的異喹啉磺醯衍生物 | |
| WO2023061294A1 (zh) | 含氮杂环类衍生物调节剂、其制备方法及应用 | |
| WO2019118313A1 (en) | Imidazo [1,2-c] quinazolin-5-amine compounds with a2a antagonist properties | |
| CN112094269B (zh) | 一类饱和六元环并杂环类化合物、制备方法和用途 | |
| CN116670123A (zh) | 芳香杂环类化合物、药物组合物及其应用 | |
| WO2023173017A1 (en) | Kras inhibitors for treating disease | |
| WO2022194192A1 (zh) | 一类杂芳环化合物、其制备方法及用途 | |
| CN112142747B (zh) | 一种吡唑酮并嘧啶类化合物、其制备方法及应用 | |
| JP2023134749A (ja) | マクロライド誘導体、その製造方法および用途 | |
| CN115368382A (zh) | Kras g12d抑制剂及其在医药上的应用 | |
| CN116057059A (zh) | 用作kras g12d抑制剂的氘代化合物 | |
| TW202241896A (zh) | 喹唑啉類化合物及其應用 | |
| CN116057052A (zh) | 喹唑啉化合物之合成 | |
| CN115572294B (zh) | 一种氘代氮杂吲哚联吡唑类化合物、药物组合物和用途 | |
| CN116143806A (zh) | 一类含氮杂环类化合物、制备方法和用途 | |
| CN117430620A (zh) | 嘧啶环类化合物、其中间体、其药物组合物及其应用 | |
| CN116891488A (zh) | 稠环化合物、包含其的药物组合物及应用 | |
| CN117917416A (zh) | Kras g12d降解剂及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |