CN116057052A

CN116057052A - 喹唑啉化合物之合成

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Publication number: CN116057052A
Application number: CN202180056371.XA
Authority: CN
Inventors: N-K·利姆; J·沈; L·E·西罗斯; J·C·蒂默曼; E·特拉赫塞尔; N·A·怀特; 许杰; 张海明; S·巴赫曼; R·比格勒; K·B·P·克莱格; A·G·迪帕斯夸尔; F·戈斯林; R·C·梅耶尔; U·J·奥塞尔
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG; Genentech Inc
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG; Genentech Inc
Priority date: 2020-08-12
Filing date: 2021-08-10
Publication date: 2023-05-02
Anticipated expiration: 2041-08-10
Also published as: IL300309A; TWI829003B; CL2023000395A1; CA3191001A1; MX2023001682A; PE20230733A1; AR123200A1; BR112023002591A2; TW202214596A; CN116057052B; JP2023537999A; AU2021325869B2; KR20230049679A; US20220081413A1; AU2021325869C1; TW202423916A; CR20230123A; WO2022035790A1; AU2021325869A1; EP4196470A1

Abstract

本文提供了合成包含至少一个阻转异构中心的喹唑啉化合物的方法。

Description

喹唑啉化合物之合成

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年8月12日申请的美国临时专利申请号63/064,746的权益，该临时申请案的整体和所有目的通过引用并入本文中。

技术领域

本文提供经由阻转选择性合成方法/技术合成喹唑啉基化合物的阻转异构体(atropisomer)的方法。

背景技术

联芳轴处的构型通常对生物活性化合物的药理学性质起重要作用，并且是不对称合成中针对有用试剂和催化剂的基本基础。高阻转选择性交叉偶联，尤其是用于合成联杂芳物的杂环高阻转选择性交叉偶联，仍然是一个具有挑战性且尚未解决的问题。本公开提供经由利用手性配体例如chiraphite或walphos的Negishi偶联来阻转选择性合成氨基吡啶基-喹唑啉基化合物的改进方法。

发明内容

本文提供上述问题及本领域中其他问题的解决方案。

本文公开如本文所述的化合物和制备式(I)化合物的方法。

在一个方面，本文提供一种合成如本文所述的式(I)化合物的方法，该方法包括(a)使如本文所述的式(II)化合物与有机镁化合物和锌络合物接触，以及(b)使步骤(a)的混合物与如本文所述的式(III)化合物、过渡金属(例如Pd或Ni)催化剂前体和手性配体接触，从而合成式(I)化合物。

在一个方面，本文提供如本文所述的式(I)化合物或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体或盐。在本文提供所一个方面，式(I)化合物具有如本文所述的式Ia、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic1、Ic2、Id、1a、1b、1c或1。

在另一方面，本文提供用于制备式(I)化合物的方法，包括：(a)使本文所述的式(II)化合物或其互变异构体、立体异构体或盐与有机镁化合物和锌络合物接触；(b)使步骤(a)的混合物与本文所述的式(III)化合物或其立体异构体或盐、过渡金属(例如Pd或Ni)催化剂前体和手性配体接触，从而合成式(I)化合物或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体或盐。

本文进一步提供如本文所述的用于制备如本文所述的式(II)化合物或其互变异构体、立体异构体或盐的方法(P2)。

在另一方面，本文提供如本文所述的用于制备如本文所述的式(III)化合物或其盐的方法(P3)。

在另一方面，本文提供如本文所述的用于制备如本文所述的式(III)化合物或其盐的方法(P4)。

在另一方面，本文提供如本文所述的用于制备如本文所述的式(III)化合物或其盐的方法(P5)。

在另一方面，本文提供如本文所述的用于制备如本文所述的式(G)化合物或其互变异构体、立体异构体、阻转异构体或药用盐的方法(P6)。

在另一方面，本文提供如本文所述的用于制备如本文所述的式(H)化合物或其互变异构体、立体异构体、阻转异构体或药用盐的方法(P7)。

在另一方面，本文提供如本文所述的用于制备如本文所述的式(F)化合物或其互变异构体、立体异构体、阻转异构体或药用盐的方法(P8)。

在另一方面，本文提供如本文所述的用于制备如本文所述的式(F)化合物或其药用盐的方法(P8)。

附图说明

图1示出化合物1的环己烷结晶溶剂化物的单晶结构。

图2示出化合物1的甲基环己烷结晶溶剂化物的单晶结构。

图3示出化合物1的氯苯结晶溶剂化物的单晶结构。

图4示出化合物1的乙苯结晶溶剂化物的单晶结构。

图5示出化合物1的间甲苯结晶溶剂化物的单晶结构。

图6示出化合物1的甲苯结晶溶剂化物的单晶结构。

具体实施方式

定义

术语“卤素”和“卤代”在本文中可互换使用，是指F、Cl、Br或I。

术语“烷基”是指饱和直链或支链单价烃基。在一个示例中，烷基基团为一至十八个碳原子(C_1-18)。在其他示例中，烷基基团为C_1-12、C_1-10、C_1-8、C_1-6、C_1-5、C_1-4或C_1-3。烷基基团的示例包括甲基(Me，–CH₃)、乙基(Et，–CH₂CH₃)、1-丙基(n-Pr，正丙基，–CH₂CH₂CH₃)、2-丙基(i-Pr，异丙基，–CH(CH₃)₂)、1-丁基(n-Bu，正丁基，–CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，–CH₂CH(CH₃)₂)、2-丁基(s-Bu，仲丁基，–CH(CH₃)CH₂CH₃)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，–C(CH₃)₃)、1-戊基(正戊基，–CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-戊基(–CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-戊基(–CH(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-丁基(–CH(CH₃)CH(CH₃)₂)、3-甲基-1-丁基(–CH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-甲基-1-丁基(–CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、1-己基(–CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-己基(–CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)、3-己基(–CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))、2-甲基-2-戊基(–C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-戊基(–CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)、4-甲基-2-戊基(–CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)、3-甲基-3-戊基(–C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-3-戊基(–CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)、2,3-二甲基-2-丁基(–C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)、3,3-二甲基-2-丁基(–CH(CH₃)C(CH₃)₃、1-庚基和1-辛基。

术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被卤素取代的烷基链。卤代烷基的示例为三氟甲基、二氟甲基和氟甲基。“氟代烷基”是指其中一个或多个氢被F取代的烷基链。

术语“羟基”是指–NH₂。

术语“氧代”是指＝O。

术语“羧基”是指-C(＝O)OH。

术语“烷氧基”是指-O-烷基。

术语“氰基”和“腈”在本文中可互换使用并指-C≡N或-CN。

术语“氰基烷基”是指经一个氰基取代基取代的烷基。

术语“卤烷氧基”是指-O-卤代烷基。

术语“羟基”是指–OH。

术语“羟烷基”是指经一个羟基取代基取代的烷基。

术语“芳基”是指碳环芳族基团，无论是否稠合至一个或多个基团，具有指定的碳原子数，或者如果未指定数量，则最多为14个碳原子。一个示例包括具有6至14个碳原子的芳基。另一示例包括具有6至10个碳原子的芳基。另一示例包括具有5至7个碳原子的芳基。芳基的示例包括苯基、萘基、联苯基、菲基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、1H-茚基、2,3-二氢-1H-茚基等(参见，例如Lang’s Handbook of Chemistry(Dean,J.A.,ed.)13^th ed.Table 7-2[1985])。特定的芳基为苯基。

术语“环烷基”是指饱和烃环基团。环烷基包括单环、双环、三环、螺环和桥联的饱和环系统。在一个示例中，环烷基为3至12个碳原子(C_3-12)。在另一示例中，作为双环的环烷基为C_3-7、C_3-8、C_3-10或C_5-10。在其他示例中，作为单环的环烷基为C_3-8、C_3-6或C_5-6。在另一示例中，作为双环的环烷基为C₇-C₁₂。在另一示例中，作为螺环系统的环烷基为C_5-12。单环环烷基的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。具有7至12个环原子的双环环烷基的示例性排列包括，但不限于[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]环系统。示例性的桥联双环环烷基包括，但不限于双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷。螺环烷基的示例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷和螺[4.5]癸烷。

术语“杂环基团”、“杂环的”、“杂环”、“杂环基”或“杂环并”可互换使用，是指任何单-、双-、三环、螺或桥联、饱和、部分饱和或不饱和、非芳族环系，具有3至20个环原子，其中环原子为碳，且环或环系中的至少一个原子为选自氮、硫或氧的杂原子。如果环系统的任何环原子为杂原子，则该系统为杂环，无论环状系统与分子其余部分的连接点如何。在一个示例中，杂环基包括3至11个环原子(“元”)并包括单环、双环、三环、螺环和桥联环系统，其中环原子为碳，其中环或环系统中的至少一个原子为选自氮、硫或氧的杂原子。在其他示例中，杂环基包括4至10或5至10个环原子。在一个示例中，杂环基包括1至4个杂原子。在一个示例中，杂环基包括1至3个杂原子。在另一示例中，杂环基包括具有1至2、1至3或1至4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-元单环。在另一示例中，杂环基包括具有1至2、1至3或1至4个选自氮、硫或氧的杂原子的4-至6-元单环。在另一示例中，杂环基包括3-元单环。在另一示例中，杂环基包括4-元单环。在另一示例中，杂环基包括5至6元单环。在一些实施例中，杂环烷基包括至少一个氮。在一个示例中，杂环基包括0至3个双键。任何氮或硫杂原子可任选地地被氧化(例如，NO、SO、SO₂)，且任何氮杂原子可任选地地被季铵化(例如，[NR₄]⁺Cl^-、[NR₄]⁺OH^-)。杂环实例为环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、噻喃基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、二氢-1H-吡咯基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、六氢硫代吡喃基、六氢嘧啶基、噁嗪基、噻嗪基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂

基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、二氮杂

基、硫氮杂

基、硫氮杂环庚烷基、四氢硫吡喃基、噁唑烷基、噻唑啉基、异噻唑烷基、1,1-异噻唑烷酮基、1,1-二氧杂异噻唑基、噁唑烷酮基、咪唑啉酮基、4,5,6,7-四氢[2H]吲唑基、四氢苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢苯并[d]咪唑基、噻嗪基、噁嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、噁硫嗪基、噻三嗪基、氧杂三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、噻喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻吩基、二硫杂环戊基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、嘧啶-2,4-二酰基、哌嗪酮基、哌嗪二酰基、吡唑啉基咪唑啉基、3-氮杂双[3.1.0]己基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚基、6-氮杂双环[3.1.1]庚基、3-氮杂双环[3.1.1]庚基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、2-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氮杂双[2.2.2]辛基、8-氮杂双环[2.2.2]辛基、7-氧杂双环[2.2.1]庚基、氮杂螺[3.5]壬基、氮杂螺[2.5]辛基、氮杂螺[4.5]癸基、1-氮杂螺[4.5]癸-2-基、氮杂螺并[5.5]十一碳烷基、四氢吲哚基、八氢吲哚基、四氢异吲哚基、四氢吲哚基、1,1-二氧六氢硫代吡喃基。

术语“杂芳基”式指含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的任何单环、双环或三环芳族环系统，且在一示例性实施例中，至少一个杂原子为氮。参见，例如Lang’s Handbookof Chemistry(Dean,J.A.,ed.)13^th ed.Table 7-2[1985]。定义中包括上文杂芳基环中任一者均稠合于芳基环的任意双环基团，其中芳环或杂芳基环接合于分子的其余部分。在一个实施例中，杂芳基包括一或多个环原子为氮、硫、或氧的5至6元单环芳族基团。示例性杂芳基包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑并[1,5-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基和嘌呤基，以及苯并稠合衍生物，例如苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、吲唑基和吲哚基。

在特定实施例中，杂环基或杂芳基连接于杂环基或杂芳基的碳原子。举例来说，碳键合的杂环基包括以下键合排列：在吡啶环的位置2、3、4、5或6；哒嗪环的位置3、4、5或6；嘧啶环的位置2、4、5或6；吡嗪环的位置2、3、5或6；呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯环的位置2、3、4或5；噁唑、咪唑或噻唑环的位置2、4或5；异噁唑、吡唑、或异噻唑环的位置3、4或5；氮杂环丙烷环的位置2或3；氮杂环丁烷环的位置2、3或4；喹啉环的位置2、3、4、5、6、7或8；或异喹啉环的位置1、3、4、5、6、7或8。

在某些实施例中，杂环基或杂芳基为N连接的。举例来说，氮键合的杂环基或杂芳基包括以下键合排列：在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑的位置1；异吲哚或异吲哚啉的位置2；吗啉的位置4；以及咔唑或β-咔啉的位置9。

“稠合”是指与本发明化合物中的现有环结构共有一或多个原子(例如碳或氮原子)的本文所述的任何环结构。

术语“酰基”是指含有由式-C(＝O)-R表示的取代基的羰基，其中R为取代基诸如氢、烷基、环烷基、芳基、或杂环基，其中烷基、环烷基、芳基和杂环基如本文所定义。酰基包括烷酰基(例如，乙酰基)、芳酰基(例如，苯甲酰基)和杂芳酰基(例如，吡啶酰基)。

如本文所使用，“卤化剂”是指将一种或多种卤素加成至本文所述的化合物的任何试剂。如本文所使用，“氯化剂”是指将一个或多个氯(Cl)原子加成到本文所述的化合物中的任何试剂。如本文所使用，“溴化”或“碘化”剂是指分别将一个或多个溴(Br)或碘(I)原子加成至本文所述的化合物的任何试剂。

如本文所使用，“卤代烷基化剂”是指将一个或多个卤代烷基(例如CF₃)加成至本文所述的化合物的任何试剂。“氟烷基化剂”是指将一个或多个氟烷基加成至本文所述的化合物的试剂。

“有机镁化合物”为其中的金属为镁的有机金属化合物。

“LDA”是指二异丙基氨基锂。

“LiTMP”或“LTMP”是指四甲基哌啶锂。

“NCS”是指N-氯琥珀酰亚胺。“NBS”是指N-溴琥珀酰亚胺。“NIS”是指N-碘琥珀酰亚胺。

如本文所使用，“手性配体”是指导致合成一种手性化合物(例如阻转异构体)的一种或多种化合物和/或催化剂。

如本文所使用，与化学结构中的键相交的波浪线

表示化学结构中波状键所连接的原子与分子的其余部分或分子片段的其余部分的连接点。

在某些实施例中，二价基团通常在没有具体键合构型的情况下描述。除非另外指定，否则应理解一般描述意味着包括两种键合构型。例如，除非另外指定，否则在基团R¹–R²–R³中，若基团R²描述为-CH₂C(O)-，则应理解此基团可呈R¹–CH₂C(O)–R³及呈R¹–C(O)CH₂–R³键合。

术语“药用”是指当向动物诸如例如人类(适当时)施用时不产生不良、过敏性、或其他不良反应的分子实体和组合物。

本发明的化合物可呈盐的形式，例如药用盐。“药用盐”包括酸和碱加成盐。“药用酸加成盐”是指那些保留游离碱的生物有效性和特性并且在生物学上或其他方面可取的盐，与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等以及有机酸形成，所述有机酸可选自脂肪族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、栓子酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。

术语“药用碱加成盐”包括衍生自无机碱的碱加成盐，例如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐及其类似物。特定碱加成盐为铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。衍生自药用有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)环胺和碱性离子交换树脂诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、氨丁三醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等的盐。特定有机非毒性碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、氨丁三醇、二环己胺、胆碱和咖啡因。

在一些实施例中，盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双硫酸盐、苯磺酸盐、乙烷磺酸盐、丙二酸盐、羟萘甲酸盐(xinafoate)、抗坏血酸盐、油酸盐、烟酸盐、糖精酸盐、己二酸盐、甲酸盐、乙醇酸盐、棕榈酸盐、L-乳酸盐、D-乳酸盐、天冬氨酸盐、苹果酸盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、硬脂酸盐、糠酸盐(例如，2-糠酸盐或3-糠酸盐)、萘二磺酸盐(萘-1,5-二磺酸盐或萘-1-(磺酸)-5-磺酸盐)、乙二磺酸盐(乙-1,2-二磺酸盐或乙-1-(磺酸)-2-磺酸盐)、羟乙基磺酸盐(2-羟乙基磺酸盐)、2-均三甲苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、2,5-二氯苯磺酸盐、D-扁桃酸盐、L-扁桃酸盐、肉桂酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、三甲基苯磺酸盐(2-均三甲苯磺酸盐)、萘甲酸盐(2-萘磺酸盐)、樟脑酸盐(樟脑-10-磺酸盐，例如(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐)、谷氨酸盐、戊二酸盐、马尿酸盐(2-(苯甲酰氨基)乙酸盐)、乳清酸盐、二甲苯酸盐(对二甲苯-2-磺酸盐)和帕莫酸盐(2,2'-二羟基-1,1'-二萘甲烷-3,3'-二羧酸盐)。

本发明的化合物可包含一个或多个手性碳原子。因此，该化合物可存在非对映异构体、对映异构体或其混合物存在。合成这些化合物可采用外消旋物、非对映异构体、或对映异构体作为起始物质或作为中间体。特定非对映异构化合物的混合物可通过色谱或结晶方法来分离或以一种或多种特定非对映异构体的形式富集。类似地，对映异构体混合物可使用相同技术或此项技术中已知的其他技术来分离或对映异构富集。各不对称碳或氮原子可以R或S构型的形式并且这两种构型均在本发明的范围内。

在本文所示的结构中，在未特定任一特定对手性原子的立体化学的情况下，所有立体异构体均作为本发明的化合物被涵盖且包括在内。在通过表示特定构型的实心楔形或虚线来指定立体化学的情况下，该立体异构体以此方式来指定和定义。除非另外指定，否则使用实心楔形或虚线时意指相对立体化学。

术语“立体异构体”是指具有相同化学组成，但在原子或基团于空间中的排列方面不同的化合物。立体异构体包括非对映异构体、对映异构体、阻转异构体、构象异构体等。

术语“手性”指代具有镜像配偶体的不可重叠性的分子，而术语“非手性”指代可叠合在其镜像配偶体上的分子。

术语“非对映异构体”是指具有两个或两个以上手性中心且分子彼此不为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质或生物活性。非对映异构体的混合物可在诸如电泳和色谱法(诸如HPLC)的高分辨率分析程序下分离。

术语“对映异构体”是指化合物的为彼此的不可重叠镜像的两个立体异构体。

“阻转异构体”是由于围绕单键或轴旋转受阻而产生的立体异构体，其中由于立体应变或其他因素造成的能量差异对旋转产生了足够高的障碍，以允许分离单个的构象异构体。

本文所使用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；和Eliel,E.and Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。多种有机化合物以光学活性形式存在，即，其具有使平面-偏振光的平面旋转的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或者R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)及(-)用于指定平面-偏振光围绕化合物的旋转标志，其中(-)或l表示化合物为左旋的。带有(+)或d前缀的化合物为右旋。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同者，但它们是彼此的镜像。特定的立体异构体也可以称为对映异构体，并且这些异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物是指外消旋混合物或外消旋物，它们可能出现在化学反应或过程中没有立体选择或立体特异性的地方。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”指代两种对映体种类的等摩尔混合物，其不具旋光性。

术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可经由低能障壁互变的具有不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子异变的互变异构体)包括经由质子迁移发生的相互转化，诸如酮基-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体包括通过一些键合电子的重组实现的互变。

如本文所用，术语“氨基保护基团”是指通常用于阻断或保护氨基的基团的衍生物，而在化合物的其他官能基上进行反应。此类保护基的示例包括氨甲酸酯、酰胺、烷基和芳基及亚胺以及许多N-杂原子衍生物，其可经移除以重新生成所需氨基。特定的氨基保护基团为PMB(对甲氧基苄基)、Boc(叔丁基氧羰基)、Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)、Cbz(苄氧羰基)、Ac(乙酰基)、三氟乙酰基、邻苯二邻苯二甲酰亚胺、Bn(苄基)、Tr(三苯基甲基或三苯甲基)、亚苄基、对甲苯磺酰基或DMB(二甲氧基苄基)。在一些实施例中，氨基保护基团可为用于阻断或保护氨基的基团，该氨基由连接到氨基的基团环化产生但随后可去除或置换。此类示例包括1,3,5-二噁嗪烷、2,4-二甲基-1,3,5-二噁嗪烷、2,2,5,5-四甲基-1,2,5-氮杂二硅胺和异二氢吲哚啉-1,3-二酮。进一步示例性的氨基保护基可见于T.W.Greene andP.G.M.Wuts,“Protecting Groups in Organic Synthesis,3^rd ed.,John Wiley&Sons,Inc.,1999。术语“受保护的氨基”是指经上述氨基保护基的一者取代的氨基。

术语“离去基团”是指化学反应中第一反应物的一部分，该部分移离化学反应中的第一反应物。脱离基的示例包括但不限于卤素原子、烷氧基和磺酰氧基。示例性磺酰氧基包括但不限于烷基磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基(甲磺酸酯基)和三氟甲基磺酰氧基(三氟甲磺酸酯基))和芳基磺酰氧基(例如对甲苯磺酰氧基(甲苯磺酸酯基)和对硝基磺酰氧基(硝基苯磺酸酯基))。

术语“抑制”和“减少”或这些术语的任何变型包括达成所要结果的任何可测量减小或完全抑制。例如，活性相较于正常活性的减少可为减小约、至多约、或至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％、或更多、或其中可导出的任何范围。

术语“拮抗剂”与“抑制剂”可互换使用，且其是指具有抑制靶蛋白的生物功能的能力的化合物，无论是通过抑制该蛋白质例如K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C的活性抑或表达。因此，术语“拮抗剂”和“抑制剂”定义于靶蛋白的生物作用的上下文中。虽然本文的优选拮抗剂特异性地与靶标相互作用(例如，与靶标结合)，但通过与信号转导途径的其他成员相互作用来抑制靶蛋白的生物活性的化合物也明确包括于该定义内，该靶蛋白为该信号转导途径中的一员。通过拮抗剂抑制的优选生物活性与肿瘤的产生、生长或扩散相关。

如本文所用，术语“激动剂”是指具有引发或增强靶蛋白的生物功能的能力的化合物，无论是通过抑制该靶蛋白的活性抑或表达。因此，术语“激动剂”定义于靶多肽的生物作用的上下文中。虽然本文的优选激动剂特异性地与靶标相互作用(例如，与标靶结合)，但通过与信号转导途径的其他成元相互作用来引发或增强靶多肽的生物活性的化合物也明确包括于该定义内，该靶多肽为该信号转导途径中的一员。

术语“癌症”和“癌性”、“赘瘤”和“肿瘤”及相关术语是指或描述哺乳动物中的生理病况，其特征通常在于不受调控的细胞生长。“肿瘤”包含一或多个癌细胞。癌症的示例包括恶性肿瘤、胚细胞瘤、肉瘤、精原细胞瘤、胶质母细胞瘤、黑素瘤、白血病和骨髓或淋巴恶性肿瘤。此类癌症的更特定示例包括鳞状细胞癌(例如，上皮鳞状细胞癌)和肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺鳞状细胞癌。其他癌症包括皮肤癌、角膜棘皮瘤、滤泡癌、毛细胞白血病、口腔癌、咽(口)癌、唇癌、舌癌、口癌、唾液腺癌、食道癌、喉癌、肝细胞癌、胃癌、胃肿瘤、胃肠道癌、小肠癌、大肠癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、泌尿系统肿瘤、胆道癌、甲状腺癌、乳突癌、肝脏肿瘤、子宫内膜癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、睾丸癌、外阴癌、腹膜癌、肛门癌、阴茎癌、骨癌、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、中枢神经系统肿瘤、脑癌、头颈癌、霍奇金氏病及相关转移瘤。肿瘤性疾患的示例包括骨髓增生性疾病，诸如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化(诸如原发性骨髓纤维化)和慢性粒细胞性白血病(CML)。

“化疗剂”为适用于治疗给定病症例如癌症或炎性病症的药剂。化疗剂的示例为此项技术中熟知的且包括例如美国公开申请号2010/0048557中所公开的实例，该案通过引用的方式并入本文。另外，化疗剂包括任意化疗剂的药用盐、酸或衍生物以及其二或多种的组合。

除非另外指出，否则本文所述的结构也旨在包括区别仅在于存在一或多个同位素富集原子的化合物。可并入至本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，分別例如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I。经同位素标记的化合物(例如，用³H和¹⁴C标记的那些化合物)可适用于化合物或底物组织分布测定。氚化(即，³H)及碳-14(即，¹⁴C)同位素可由于其易于制备和可检测性而适用。进一步，用例如氘(即，²H)的较重同位素进行的取代可提供由于较大代谢稳定性(例如，活体内半衰期增加或剂量需求减少)所致的某些治疗性优势。在一些实施例中，在本发明化合物中，一或多个碳原子经¹³C-或¹⁴C富集的碳置换。正电子发射同位素(例如¹⁵O、¹³N、¹¹C和¹⁸)适用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占有率。经同位素标记的化合物通常可通过按照与本文的方案或示例中所公开的程序类似的程序，通过用经同位素标记的试剂取代非经同位素标记的试剂来制备。

特别涵盖关于本发明的一个实施例讨论的任何限制可应用于本发明的任何其他实施例。此外，本发明的任何化合物或组合物可用于本发明的任何方法中，且本发明的任何方法可用于产生或利用本发明的任何化合物或组合物。

在本申请通篇，术语“约”用于指示，值包括用于确定该值的装置或方法的误差的标准偏差。

化合物

本文提供式(I)化合物：

或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体或盐

其中，

X⁰为氢、卤素、OR^5A、SR^5B、R⁵-取代的或未经取代的C_1-6烷基、R⁵-取代的或未经取代的C_1-6卤烷基、R⁵-取代的或未经取代的C_5-7芳基

或R⁵-取代的或未经取代的C_5-7杂芳基；

X¹为氢或卤素；

X³为氢、卤素、R⁶-取代的或未经取代的C_1-3烷基、R⁶-取代的或未经取代的C_1-3卤烷基、R⁶-取代的或未经取代的C_1-3烷氧基或R⁶-取

代的或未经取代的环丙基；

R¹为氢或PG¹；

每个R²独立地为卤素、氰基、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_1-6氰基烷基或未经取代的C_1-6卤代烷基；

R³为氢、卤素、R^3A-取代的或未经取代的C_1-3烷基、R^3A-取代的或未经取代的C_1-3卤代烷基或R^3A-取代的或未经取代的C_3-6环烷基；

R^3A为卤素、OH、CN、未经取代的C_1-3烷基或未经取代的C_1-3卤代烷基；

R⁴为R^4A-取代的或未经取代的C_1-3卤代烷基；

R^4A为未经取代的C_1-3烷基；

R⁵为卤素、氰基、OH、NO₂、R^5A-取代的或未经取代的C_1-6烷基、R^5A-取代的或未经取代的C_1-6卤烷基、R^5A-取代的或未经取代的C_1-6氰基烷基、R^5A-取代的或未经取代的C_3-6环烷基、R^5A-取代的或未经取代的3-6元杂环、R^5A-取代的或未经取代的苯基或R^5A-取代的或未经取代的6元杂芳基；

R^5A和R^5B各自独立地为R^5C-取代的或未经取代的C_1-6烷基、R^5C-取代的或未经取代的C_1-6卤烷基、R^5C-取代的或未经取代的C_3-7环烷基；R^5C-取代的或未经取代的3-7元杂环；R^5C-取代的或未经取代的C_5-7芳基或R^5C-取代的或未经取代的C_5-7杂芳基；

R^5C独立地为氢、卤素、OH、CN、NO₂、R^5D-取代的或未经取代的C_1-6烷基、R^5D-取代的或未经取代的C_1-6卤烷基、R^5D-取代的或未经取代的C_3-7环烷基；R^5D-取代的或未经取代的C_3-7杂环；R^5D-取代的或未经取代的C_5-7芳基或R^5D-取代的或未经取代的C_5-7杂芳基；

R^5D独立地为氢、卤素、OH、CN、NO₂、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_1-6卤烷基、未经取代的C_3-7环烷基；未经取代的C_3-7杂环；未经取代的C_5-7芳基或未经取代的C_5-7杂芳基；

R⁶为氢、卤素、OH、CN、NO₂、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_1-6卤烷基或未经取代的C_3-7环烷基；

n为1或2；

每个PG独立地为氨基保护基团，或其中两个PG一起形成C_3-8氮杂环；且

PG¹为氨基保护基团。

在本文所述的式(I)化合物或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体或盐的一个实施例中，X⁰为卤素、OR^5A、SR^5B、R⁵-取代的或未经取代的C_1-6烷基、R⁵-取代的或未经取代的C_1-6卤烷基、R⁵-取代的或未经取代的C_5-7芳基或R⁵-取代的或未经取代的C_5-7杂芳基。在本文所述的式(I)化合物或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体或盐的一个实施例中，X⁰为氢、卤素或OR^5A。在本文所述的式(I)化合物或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体或盐的另一实施例中，X⁰为SR^5B、R⁵-取代的或未经取代的C_1-6烷基、R⁵-取代的或未经取代的C_1-6卤烷基、R⁵-取代的或未经取代的C_5-7芳基或R⁵-取代的或未经取代的C_5-7杂芳基。在本文所述的式(I)化合物或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体或盐的另一实施例中，X⁰为氢、卤素、CF₃、CHF₂或CH₂F。在一个优选实施例中，X⁰为卤素。在本文所述的式(I)化合物或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体或盐的一个此类实施例中，X⁰为F。

在本文所述的式(I)化合物或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体或盐的另一实施例中，X⁰为氢、卤素、CF₃、CHF₂、CH₂F或具有以下结构的部分：

或其立体异构体。

在本文所述的式(I)化合物或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体或盐的一个实施例中，R⁵为卤素、氰基、OH或NO₂。在本文所述的式(I)化合物或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体或盐的一个实施例中，R⁵为R^5A-取代的或未经取代的C_1-6烷基、R^5A-取代的或未经取代的C_1-6卤烷基或R^5A-取代的或未经取代的C_1-6氰基烷基。在本文所述的式(I)化合物或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体或盐的一个实施例中，R⁵为R^5A-取代的或未经取代的C_3-6环烷基、R^5A-取代的或未经取代的3-6元杂环、R^5A-取代的或未经取代的苯基或R^5A-取代的或未经取代的6元杂芳基。

在一个实施例中，R^5A和R^5B各自独立地为R^5C-取代的或未经取代的C_1-6烷基或R^5C-取代的或未经取代的C_1-6卤代烷基。在另一实施例中，R^5A和R^5B各自独立地为R^5C-取代的或未经取代的C_3-7环烷基；R^5C-取代的或未经取代的3-7元杂环、R^5C-取代的或未经取代的C_5-7芳基或R^5C-取代的或未经取代的C_5-7杂芳基。在一个优选实施例中，R^5A和R^5B各自独立地为R^5C-取代的或未经取代的C_1-6烷基。

在一个实施例中，R^5C独立地为卤素、OH、CN或NO₂。在一个实施例中，R^5C独立地为R^5D-取代的或未经取代的C_1-6烷基或R^5D-取代的或未经取代的C_1-6卤代烷基。在一个实施例中，R^5C独立地为R^5D-取代的或未经取代的C_3-7环烷基或R^5D-取代的或未经取代的C_3-7杂环。在一个实施例中，R^5C独立地为R^5D-取代的或未经取代的C_5-7芳基或R^5D-取代的或未经取代的C_5-7杂芳基。在另一实施例中，R^5C独立地为R^5D-取代的或未经取代的C_3-7杂环或R^5D-取代的或未经取代的C_5-7杂芳基。在另一实施例中，R^5C为R^5D-取代的或未经取代的吡咯烷基。

在一个实施例中，R^5D独立地为卤素、OH或CN。在另一实施例中，R^5D为未经取代的C_1-6烷基。在另一实施例中，R^5D为未经取代的C_1-6卤代烷基。在又一实施例中，R^5D为未经取代的C_3-7环烷基、未经取代的C_3-7杂环、未经取代的C_5-7芳基或未经取代的C_5-7杂芳基。在一个实施例中，R^5D为甲基、乙基或丙基。

在一个实施例中，R^5A和R^5B各自独立地为

在一个实施例中，R^5A和R^5B各自独立地为

在其他方面，本文所提供的是一种式(Ia)化合物：

或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体或盐

其中，

X⁰为氢、卤素或OR^5A；

X¹和X³独立地为卤素或甲基；

R¹为氢或PG¹；

各R²独立地为卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、-CH₂CN、(CH₂)₂CN、CF₃、CHF₂或CH₂F；

R³为氢或甲基；

R^5A为

n为0、1或2；

PG¹为氨基保护基团。

本文所进一步提供的是式(Ib)化合物：

或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体或盐

其中，

X¹为氢或卤素；

X³为氢、卤素、R⁶-取代的或未经取代的C_1-3烷基、R⁶-取代的或未经取代的C_1-3卤烷基、R⁶-取代的或未经取代的C_1-3烷氧基或R⁶-取代的或未经取代的环丙基；

R¹为氢或PG¹；

R⁴为R^4A-取代的或未经取代的C_1-3卤代烷基；

R^4A为未经取代的C_1-3烷基；

n为0、1或2；

PG¹为氨基保护基团。

在一个实施例中，X¹为氢。在一个实施例中，X¹为卤素。在一个实施例中，X¹为F或Cl。在另一实施例中，当X¹为卤素时，X³为卤素。在另一实施例中，当X¹为F时，X³不为F。在另一实施例中，当X¹为F时，X³为Cl。

在一个实施例中，X³为氢、卤素、R⁶-取代的或未经取代的C_1-3烷基或R⁶-取代的或未经取代的C_1-3卤代烷基。在另一实施例中，X³为R⁶-取代的或未经取代的C_1-3烷氧基或R⁶-取代的或未经取代的环丙基。在另一实施例中，X³为氢或卤素。在另一实施例中，X³为卤素、未经取代的C_1-4烷基或未经取代的C_1-3卤代烷基。在又一实施例中，X³为卤素或未经取代的C_1-3卤代烷基。在又一实施例中，X³为未经取代的C_1-3烷氧基或未经取代的环丙基。在一个优选实施例中，X³为卤素。在一个此类实施例中，X³为Cl或F。在另一实施例中，X³为Cl、F、CF₃、CHF₂或CH₂F。在又一实施例中，X³为CF₃、CHF₂或CH₂F。

在一个实施例中，R¹为氢。在优选实施例中，R¹为PG¹。在一个此类实施例中，PG¹为Ac(乙酰基)、三氟乙酰基、Bn(苄基)、Tr(三苯基甲基或三苯甲基)、亚苄基、对甲苯磺酰基、PMB(对对甲氧基苄基)、Boc(叔丁氧基羰基)、Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)或Cbz(苄氧羰基)。在另一实施例中，PG¹为Boc(叔丁氧基羰基)。在一优选实施例中，R¹为Boc(叔丁氧基羰基)。

在一个实施例中，各R²独立地为卤素或氰基。在一个实施例中，各R²独立地为卤素或未经取代的C_1-6氰基烷基。在另一实施例中，各R²独立地为未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_1-6氰基烷基或未经取代的C_1-6卤代烷基。在一个此类实施例中，n为1。在一个优选实施例中，各R²独立地为未经取代的C_1-6烷基或未经取代的C_1-6氰基烷基。在一个此类实施例中，各R²为甲基或乙基。在一个此类实施例中，n为1。在另一此类实施例中，R²为甲基且n为1。在另一此类实施例中，R²为CF₃、CHF₂或CH₂F。在另一此类实施例中，R²为甲基、乙基、CN、CH₂CN、CF₃、CHF₂或CH₂F。在另一实施例中，R²为甲基、乙基、CN或CH₂CN。在此类实施例中，n为1。在另一此类实施例中，R²是CH₂CN且n为1。在另一实施例中，n为0。

于一个实施例中，R³为氢或卤素。在一个实施例中，R³为氢。在另一实施例中，R³为氢、R^3A-取代的或未经取代的C_1-3烷基、R^3A-取代的或未经取代的C_1-3卤代烷基、环丙基。在另一实施例中，R³为R^3A-取代的或未经取代的C_1-3烷基或R^3A-取代的或未经取代的C_1-3卤代烷基。在另一实施例中，R³为氢或R^3A-取代的或未经取代的C_1-3烷基。在又一实施例中，R³为R^3A-取代的或未经取代的C_1-3烷基。在一个此类实施例中，R³为氢或甲基。在另一此类实施例中，R³为甲基。

在一个实施例中，R³为R^3A-取代的或未经取代的C_1-3烷基、R^3A-取代的或未经取代的C_1-3卤代烷基，其中R^3A为卤素、OH、CN或未经取代的C_1-3卤代烷基。在一个此类实施例中，为R^3A-取代的或未经取代的C_1-3烷基、R^3A-取代的或未经取代的C_1-3卤代烷基，其中R^3A为F、OH、CN、CF₃、CHF₂或CH₂F。

在一优选实施例中，R⁴为未经取代的C_1-3卤代烷基。在一个此类实施例中，R⁴为CF₃、CHF₂或CH₂F。在一个此类实施例中，R⁴为CF₃。

在一个实施例中，R⁶为卤素。在另一实施例中，R⁶为OH、CN、NO₂、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_1-6卤代烷基或未经取代的C_3-7环烷基。

在一个实施例中，每个PG独立地为氨基保护基团。在一个实施例中，每个PG是相同的。在一个此类实施例中，每个PG为Ac(乙酰基)、三氟乙酰基、Bn(苄基)、Tr(三苯基甲基或三苯甲基)、亚苄基、对甲苯磺酰基、DMB(二甲氧基苄基)、PMB(对对甲氧基苄基)、Boc(叔丁氧基羰基)、Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)或Cbz(苄氧羰基)。在另一实施例中，每个PG为PMB、DMB或Boc。在一个优选实施例中，各PG为PMB。

在又一实施例中，两个PG一起形成C_3-8氮杂环。在一个实施例中，两个PG一起形成具有以下结构的部分：

在另一方面，本文提供的是一种式(Ib1)化合物：

或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体或盐

其中，

X¹和X³独立地为卤素或甲基；

R¹为氢或PG¹；

n为1或2；且

PG¹为氨基保护基团。

在一个实施例中，本文所述的式(I)化合物或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体或盐包含式(Ib2)化合物：

或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体或盐。

在一个实施例中，本文所述的式(I)化合物或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体或盐包含式(Ib3)化合物：

或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体或盐。

在一个实施例中，本文所述的式(I)化合物或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体或盐包含下式化合物：

或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体或盐。

或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体或盐。

或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体或盐。

或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体或盐。

或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体或盐。

在一个实施例中，本文所述的式(I)化合物或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体或盐为式1化合物：

或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体或盐。

本文进一步提供的是式(I)化合物的结晶溶剂化物。在一个实施例中，式(I)化合物为环己烷、甲基环己烷、氯苯、乙苯、间二甲苯或甲苯溶剂化物。

在一个实施例中，式(I)化合物为式1化合物的结晶溶剂化物：

在一个实施例中，式(1)化合物为环己烷、甲基环己烷、氯苯、乙苯、间二甲苯或甲苯溶剂化物。在一个实施例中，式(1)化合物为结晶环己烷溶剂化物。在一个此类实施例中，式(1)化合物的结晶环己烷溶剂化物基本上如图1所示。在另一实施例中，式(1)化合物为结晶甲基环己烷溶剂化物。在一个此类实施例中，式(1)化合物的结晶甲基环己烷溶剂化物基本上如图2所示。在另一实施例中，式(1)化合物为结晶氯苯溶剂化物。在一个此类实施例中，式(1)化合物的结晶氯苯溶剂化物基本上如图3所示。在另一实施例中，式(1)化合物为结晶乙苯溶剂化物。在一个此类实施例中，式(1)化合物的结晶乙苯溶剂化物基本上如图4所示。在另一实施例中，式(1)化合物为结晶间二甲苯溶剂化物。在一个此类实施例中，式(1)化合物的结晶间二甲苯溶剂化物基本上如图5所示。在另一实施例中，式(1)化合物为结晶甲苯溶剂化物。在一个此类实施例中，式(1)化合物的结晶甲苯溶剂化物基本上如图6所示。

在另一方面，本文所提供的是化合物(1)的结晶溶剂化物固体形式。

在某些实施例中，结晶溶剂化物为化合物1的结晶环己烷溶剂化物。在一个实施例中，化合物1的环己烷结晶溶剂化物从使热环己烷溶液冷却至约室温而获得。在一个此类实施例中，使溶液冷却约72小时。在一个实施例中，化合物1的环己烷结晶溶剂化物基本上如图1所示。在另一实施例中，化合物1的环己烷结晶溶剂化物具有如表2所示的晶胞大小。

在某些实施例中，结晶溶剂化物是化合物1的结晶甲基环己烷溶剂化物。在一个实施例中，化合物1的甲基环己烷结晶溶剂化物从使热甲基环己烷溶液冷却至约室温而获得。在一个此类实施例中，使溶液冷却约48小时。在一个实施例中，化合物1的甲基环己烷结晶溶剂化物基本上如图2所示。在另一实施例中，化合物1的甲基环己烷结晶溶剂化物具有如表3所示的晶胞大小。

在某些实施例中，结晶溶剂化物是化合物1的结晶氯苯溶剂化物。在一个实施例中，化合物1的氯苯结晶溶剂化物是从饱和氯苯溶液随后通过庚烷的缓慢蒸气扩散而获得。在一个实施例中，化合物1的氯苯结晶溶剂化物基本上如图3所示。在另一实施例中，化合物1的氯苯结晶溶剂化物具有如表4所示的晶胞大小。

在某些实施例中，结晶溶剂化物为化合物1的结晶乙苯溶剂化物。在一个实施例中，化合物1的乙苯结晶溶剂化物是从饱和乙苯溶液随后通过庚烷的缓慢蒸气扩散而获得。在一个实施例中，化合物1的乙苯结晶溶剂化物基本上如图4所示。在另一实施例中，化合物1的乙苯结晶溶剂化物具有如表5所示的晶胞大小。

在某些实施例中，结晶溶剂化物是化合物1的结晶间二甲苯溶剂化物。在一个实施例中，化合物1的间甲苯结晶溶剂化物是从饱和间甲苯溶液随后通过庚烷的缓慢蒸气扩散而获得。在一个实施例中，化合物1的间甲苯结晶溶剂化物基本上如图5所示。在另一实施例中，化合物1的间甲苯结晶溶剂化物具有如表6中所列的晶胞大小。

在某些实施例中，结晶溶剂化物为化合物1的结晶甲苯溶剂化物。在一个实施例中，化合物1的甲苯结晶溶剂化物是从饱和甲苯溶液随后通过庚烷的缓慢蒸气扩散而获得。在一个实施例中，化合物1的甲苯结晶溶剂化物基本上如图6所示。在另一实施例中，化合物1的甲苯结晶溶剂化物具有如表7中所列的晶胞大小。

在另一实施例中，本文所述的式(I)化合物或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体或盐是具有如表1所示的式的化合物或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体或盐。

表1：

在一个实施例中，式(I)化合物或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体或盐包含式103、104、105、106、107、110、113、120、121、122、125的化合物、126、127、128、129、131、137、144、145、143或148。在另一实施例中，式(I)化合物或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体或盐为式105、106、120、126、128、129、131、137、143或148化合物。在又一实施例中，式(I)化合物或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体或盐为式105、126、128、129、131或143化合物。在一个优选实施例中，化合物为表1的式105、105、126、128、129、131或143化合物，其中R¹为Boc。

在另一实施例中，式(I)化合物为式103、104、105、106、107、110、113、120、121、122、125、126、127、128、129、131、137、144、145、143或148化合物的结晶溶剂化物。在又一实施例中，式(I)化合物为式105、126、128、129、131或143化合物的结晶溶剂化物。在此类实施例中，溶剂化物为式(I)化合物的环己烷、甲基环己烷、氯苯、乙苯、间二甲苯或甲苯溶剂化物。在一个实施例中，式(I)化合物是式105、126、128、129、131或143化合物的结晶溶剂化物，其中R¹为Boc。在一个实施例中，式(I)化合物为式105化合物的结晶溶剂化物，其中R¹为Boc。

制备方法

本文进一步所提供的是制备式(I)化合物的方法：

或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体或盐，其中X⁰、X¹、X³、R¹、R²、R³、R⁴、n和PG如本文所述；在一个实施例中，根据本文所述的方法所合成的式(I)化合物为结晶溶剂化物。在一个实施例中，式(I)化合物为环己烷、甲基环己烷、氯苯、乙苯、间二甲苯或甲苯溶剂化物。

在一个方面，本文提供一种用于制备式(I)化合物或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体或盐的方法(P1)，该方法包括：

(a)使式(II)化合物

或其互变异构体、立体异构体或盐，其中

X⁰、X¹、X³、R¹和R²如本文所述；并且

X²为卤素或ZnY¹，其中Y¹为卤素(例如，Cl、Br或I)、OAc、TFA、OTf或OPiv；

与有机镁化合物和锌络合物接触；以及

(b)使步骤(a)的混合物与式(III)化合物，

或其立体异构体或盐，其中X⁴为卤素；

过渡金属(例如Pd或Ni)催化剂前体和手性配体接触，从而合成式(I)化合物或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体或盐。

在本文所述的方法(P1)的一个优选实施例中，X⁰为卤素。在一个此类实施例中，X⁰为F。在另一实施例中，X⁰选自由以下项组成的组的部分：

在本文所述的方法(P1)的一个实施例中，有机镁化合物选自由以下项组成的组：异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基碘化镁、异丙基氯化镁氯化锂络合物、仲丁基氯化镁、三正丁基镁酸锂、三异丙基镁酸锂和(异丙基)(二正丁基丁基)镁锂。在一个此类实施例中，有机镁化合物为异丙基氯化镁、异丙基溴化镁或异丙基碘化镁。在另一实施例中，有机镁化合物是异丙基氯化镁氯化锂络合物。在一个实施例中，与有机镁化合物的反应在约-100℃至约-40℃的温度下进行。在一个此类实施例中，温度为约-80℃至约-60℃。在又一实施例中，温度约为-70±5℃。

在本文所述的方法(P1)的一个实施例中，锌络合物选自由以下项组成的组：ZnCl₂、ZnBr₂、ZnI₂、Zn(OAc)₂、Zn(TFA)₂、Zn(OTf)₂和Zn(OPiv)₂。在另一实施例中，锌络合物为ZnCl₂、ZnBr₂或ZnI₂。在一个此类实施例中，锌络合物为ZnCl₂。在另一实施例中，锌络合物为Zn(OAc)₂、Zn(TFA)₂、Zn(OTf)₂或Zn(OPiv)₂。

在本文所述的方法(P1)的一个实施例中，该方法在极性非质子溶剂中进行。在一个此类实施例中，极性非质子溶剂是二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(MeTHF)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙腈(ACN或MeCN)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、丙酮或六甲基磷酸三酰胺(HMPA)或其组合。在另一实施例中，该方法在THF中进行。在另一实施例中，该方法在2-MeTHF中进行。在又一实施例中，该方法在THF和MeTHF中进行。

在本文所述的方法(P1)的一个实施例中，过渡金属催化剂前体为Pd或Ni催化剂前体。在本文所述的方法(P1)的一个实施例中，Pd或Ni催化剂前体选自由以下项组成的组：Pd(OAc)₂、PdCl₂、PdCl₂(MeCN)₂、Pd(苯甲腈)₂Cl_2,Pd(dba)₂、Pd₂(dba)₃、Pd(PPh₃)₄、Pd(PCy₃)₂、Pd(PtBu₃)₂、Pd(TFA)₂、[Pd(烯丙基)Cl]₂、[Pd(桂酰基)Cl]₂、[PdCl(巴豆基)]₂、PdCl(η5-环戊二烯基)、[(η3-烯丙基)(η5-环戊二烯基)钯(II)]、[Ni(η5-环戊二烯基)(烯丙基)]、[双(1,5-环辛二烯)镍(0)]、NiCl₂、NiBr₂、Ni(OAc)₂和乙酰丙酮镍(II)。

在本文所述的方法(P1)的一个此类实施例中，Pd或Ni催化剂前体为Pd催化剂前体。在一个实施例中，Pd催化剂前体为Pd(OAc)₂、PdCl₂、PdCl₂(MeCN)₂、Pd(dba)₂、Pd₂(dba)₃、Pd(TFA)₂、[Pd(烯丙基)Cl]₂、[Pd(桂酰基)Cl]₂、[PdCl(巴豆基)]₂、PdCl(η5-环戊二烯基)或[(η3-烯丙基)(η5-环戊二烯基)钯(II)]。在本文所述的方法(P1)的另一实施例中，Pd催化剂前体为Pd(OAc)₂或PdCl₂。在本文所述的方法(P1)的另一实施例中，Pd催化剂前体为[PdCl(巴豆基)]₂、PdCl(η5-环戊二烯基)、PdCl₂(MeCN)₂、Pd(dba)₂、Pd₂(dba)₃或Pd(TFA)₂。在本文所述的方法(P1)的另一实施例中，Pd催化剂前体为[Pd(烯丙基)Cl]₂、[Pd(桂酰基)Cl]₂或(η3-烯丙基)(η5-环戊二烯基)钯(II)。在一个实施例中，Pd催化剂前体为[Pd(烯丙基)Cl]₂或[Pd(桂酰基)Cl]₂。在一个实施例中，Pd催化剂前体为[Pd(桂酰基)Cl]₂。

在本文所述的方法(P1)的另一实施例中，Pd或Ni催化剂前体为Ni催化剂前体。在一个实施例中，Ni催化剂前体为NiCp(烯丙基)、双(1,5-环辛二烯)镍(0)、NiCl₂、NiBr₂、Ni(OAc)₂或乙酰丙酮镍(II)。在一个实施例中，Ni催化剂前体为NiCl₂、NiBr₂或Ni(OAc)₂。在另一实施例中，Ni催化剂前体为NiCp(烯丙基)、双(1,5-环辛二烯)镍(0)或乙酰丙酮镍(II)。

在一个实施例中，P1方法的步骤1使用包括一个或多个连续搅拌反应器(CSTR)的连续流动模式进行。在一个实施例中，将本文所述的Pd前体与本文所述的手性配体接触以原位形成Pd-配体络合物。在另一实施例中，将本文所述的Pd前体以本文所述的手性配体处理以形成Pd-配体络合物，该络合物可在用于本文所述的方法之前分离。

在本文描述的方法(P1)的一个实施例中，手性配体为：

其中

Y为O或NR⁷；

Z为O或N；

R⁷和R⁸各自独立地为未经取代的C_1-6烷基或未经取代的苯基；

或其中R⁷和R⁸一起形成未经取代的C_5-6环烷基或未经取代的C_6-10芳基；

或其中R⁸与相邻的亚甲基可一起形成R^8A-取代的或未经取代的C_5-8环烷基或包含至少一个O原子的R^8A-取代的或未经取代的5至8元杂环，其中R^8A为C_1-3未经取代的烷基；

R⁹和R¹⁰独立地为R^10A-取代的或未经取代的C_5-6环烷基或R^10A-取代的或未经取代的苯基；

各R^10A独立地为氢、C_1-6未经取代的烷基或C_1-6未经取代的卤代烷基；

R¹¹为C_1-4未经取代的烷基；

R¹²和R¹³各自独立地为R¹⁴-取代的或未经取代的C_1-6烷基、R¹⁴-取代的或未经取代的C_3-7环烷基、R¹⁴-取代的或未经取代的芳基、或R¹⁴-取代的或未经取代的C_5-7杂芳基；以及

每个R¹⁴独立地为未经取代的C_1-4烷基。

在本文所述的方法(P1)的一个实施例中，手性配体包含下式化合物：

其中Y、R⁷和R⁸如本文所述。

在一个此类实施例中，各个Y为O。在一个此类实施例中，各个Y为O且R⁷和R⁸独立地为乙基或苯基。在一个此类实施例中，R⁷和R⁸是相同的。在一个此类实施例中，各个Y为NR ⁷，其中各个R⁷独立地为甲基、乙基或丙基。在另一实施例中，各个Y为NR⁷，其中各个R⁷为甲基。

在L1化合物的一个此类实施例中，R⁷和R⁸是相同的。在L1化合物的另一此类实施例中，R⁷和R⁸各自为甲基、乙基或丙基。在另一此类实施例中，R⁷和R⁸一起形成未经取代的环戊基、环己基或茚基部分。在另一此类实施例中，R⁸与相邻的亚甲基一起形成四氢呋喃-二氧戊环(dioxolyl)部分。

在本文所述的方法(P1)的一个此类实施例中，手性配体为：

在本文所述的方法(P1)的一个此类实施例中，手性配体为：

在本文所述的方法(P1)的一个此类实施例中，手性配体为：

在本文所述的方法(P1)的另一实施例中，手性配体包含下式化合物：

其中R¹²和R¹³如本文所述。

在L2化合物的一个此类实施例中，R¹²和R¹³各自独立地为R¹⁴-取代的或未经取代的C_1-6烷基。在L2化合物的另一实施例中，R¹²和R¹³各自独立地为R¹⁴-取代的或未经取代的C_3-7环烷基或R¹⁴-取代的或未经取代的芳基。在L2化合物的一个实施例中，R¹²和R¹³各自独立地为苯基或未经取代的C_3-7环烷基。在L2化合物的另一实施例中，每个R¹²苯基，且各个R¹³为未经取代的C_3-7环烷基。在L2化合物的一个实施例中，R¹³为降冰片烷基。

在本文所述的方法(P1)的一个此类实施例中，手性配体为具有下列结构的L2：

或其立体异构体。

在本文所述的方法(P1)的一个实施例中，手性配体为具有下列结构的L2：

在本文所述的方法(P1)的另一实施例中，手性配体为具有下列结构的L2：

在本文描述的方法(P1)的一个实施例中，手性配体为：

在本文所述的方法(P1)的一个实施例中，与手性配体的反应在约30℃至约65℃；约35℃至约55℃；约40℃至约50℃；约35℃至约45℃；或约40℃至约55℃的温度下进行。在另一实施例中，与手性配体的反应在约40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃或50℃的温度下进行。在另一实施例中，与手性配体的反应在约40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃或50℃的温度下进行。在另一实施例中，与手性配体的反应在约50℃、52℃、54℃、56℃、58℃、60℃、62℃或64℃的温度下进行。

在本文所述的方法(P1)的一个实施例中，与手性配体的反应进行：约1至约15小时；约1至约10小时；约2至约10小时；约4至约10小时；约10至约30小时；约15至约30小时；约15至约25小时；约10至约20小时；约16至约24小时；或约16至约20小时。在本文所述的方法(P1)的一个实施例中，与手性配体的反应进行：约1、2、3、4、5、6、8、10、12、14或16小时。

在本文所述的方法(P1)的一个实施例中，式(II)化合物或其互变异构体、立体异构体或盐及式(III)化合物或其立体异构体或盐以约等量的摩尔当量存在。在本文所述的方法(P1)的另一实施例中，式(II)化合物或其互变异构体、立体异构体或盐及式(III)化合物或其立体异构体或盐以约1:1、1.1:1或1.2:1的当量存在。

在本文所述的方法(P1)的一个实施例中，该方法使用本文所述的Pd催化剂前体进行，该Pd催化剂前体与手性配体的摩尔％比为：约0.1至约1；约0.5至约1.1；约1:1至约1:5；约1:1至约1:4；约1:1至约1:3；或约1:1至约1:2。在一个实施例中，该方法使用本文所述的Pd催化剂前体进行，该Pd催化剂前体与手性配体的摩尔％比为约0.5:1。在另一实施例中，该方法使用本文所述的Pd催化剂前体进行，该Pd催化剂前体与手性配体的摩尔％比为约1:2。在另一实施例中，该方法使用本文所述的Pd催化剂前体进行，该Pd催化剂前体与手性配体的摩尔％比为约1:1.1。

在本文所述的方法(P1)的一个实施例中，该方法使用本文所述的Pd催化剂前体进行，其中该催化剂负载量(例如相对于反应的限制性试剂)为约：0.1mol％至10mol％、0.1mol％至5mol％、0.1mol％至2mol％、0.1mol％至1.5mol％、0.1mol％至1mol％、0.5mol％至10mol％、0.5mol％至5mol％、0.5mol％至2mol％、0.7mol％至10mol％、0.7mol％至5mol％、0.7mol％至2mol％或0.7mol％至1.5mol％。在一个此类实施例中，催化剂负载量为约0.1mol％至10mol％。在另一实施例中，催化剂负载量为约0.5mol％至2mol％。在另一实施例中，催化剂负载量为约0.7至1.5mol％。

在一个实施例中，方法(P1)进一步包括在步骤2期间添加盐添加剂。在一个实施例中，该添加剂为NaTFA、NaOAc或NaOTf。

其中，R⁹、R¹⁰和R¹¹如本文所述。

在L3化合物之一个此类实施例中，R⁹和R¹⁰是相同的。在L3化合物的一个此类实施例中，R⁹及R¹⁰为R^10A-取代的或未经取代的C_5-6环烷基。在L3化合物的一个此类实施例中，R⁹和R¹⁰各为未经取代的环己基。在L3化合物的另一实施例中，R⁹和R¹⁰为R^10A-取代的或未经取代的苯基。在L3化合物的一个此类实施例中，R⁹和R¹⁰为未经取代的苯基。在L3化合物的另一此类实施例中，R⁹和R¹⁰为R^10A-取代的苯基，其中R^10A为甲基、乙基、叔丁基或CF₃。

在L3化合物的一个实施例中，Z为O且R¹¹为甲基、乙基或叔丁基。在L3化合物的另一实施例中，Z为N且R¹¹为二甲基、二乙基或二叔丁基。

在一个实施例中，手性配体为下式化合物：

在本文所述的方法(P1)的另一实施例中，手性配体为下式化合物：

在一个实施例中，式(II)化合物

或其互变异构体、立体异构体或盐根据方法(P2)制备，该方法包括步骤：

(a)使式(IVa)化合物

或其立体异构体或盐与具有式

的卤化剂接触，其中X³为卤素，以制备式(IVb)化合物

或其立体异构体或盐；

(c)使式(IVb)化合物环化为式(V)化合物

或其立体异构体或盐；

(d)使式(V)化合物与氯化剂接触以制备式(Va)化合物

或其立体异构体或盐；

(e)使式(Va)化合物与具有式(VI)哌嗪基部分

接触以制备式(IIa)化合物

或其立体异构体或盐；以及

(f)使式(IIa)化合物与X⁰的盐接触以形成式(II)化合物或其互变异构体、立体异构体或盐。

在一个实施例中，式(II)化合物或其互变异构体、立体异构体或盐包含下式化合物：

或其互变异构体、立体异构体或盐。

或其互变异构体、立体异构体或盐。

或其互变异构体、立体异构体或盐。

或其互变异构体、立体异构体或盐。

或其互变异构体、立体异构体或盐。

或其互变异构体、立体异构体或盐。

或其互变异构体、立体异构体或盐。

或其互变异构体、立体异构体或盐。

或其互变异构体、立体异构体或盐。

或其互变异构体、立体异构体或盐。

或其互变异构体、立体异构体或盐。

或其互变异构体、立体异构体或盐。

或其互变异构体、立体异构体或盐。

或其互变异构体、立体异构体或盐。

或其互变异构体、立体异构体或盐。

或其互变异构体、立体异构体或盐。

或其互变异构体、立体异构体或盐。

或其盐。

在一个实施例中，式(II)化合物如本文所述与有机镁化合物及锌络合物接触(方法P1)，从而形成式(IIz)化合物：

在一个实施例中，式(IIb)、(IIb1)、(IIb2)、(IIb3)、(IIc)、(IIc1)、(IIc2)、(IIc3)、(IId)、(IId1)、(IId2)、(IId3)、(IIa1)、(IIa2)或(IIa3)化合物如本文所述与锌络合物和有机镁化合物接触(方法P1)，从而形成下式化合物：

其中Y¹是卤素(例如Cl、Br或I)、OAc、TFA、OTf或OPiv。

在一个实施例中，Y¹为Cl。在一个实施例中，在方法P1中如本文所述的步骤a的化合物被带入如本文所述的步骤b的是式IIz1、IIz2、IIz3、IIz4、IIz5、IIz6、IIz7、IIz8、IIz9、IIz10、IIz11、IIz12、IIz13、IIz14、IIz15、2az、2bz、2cz或2z化合物。

在另一实施例中，式(2a)化合物如本文所述与锌络合物和有机镁化合物接触(方法P1)，从而形成下式化合物：

在另一实施例中，式(2b)化合物如本文所述与锌络合物和有机镁化合物接触(方法P1)，从而形成下式化合物：

在另一实施例中，式(2c)化合物如本文所述与锌络合物和有机镁化合物接触(方法P1)，从而形成下式化合物：

在另一实施例中，式(2)化合物如本文所述与锌络合物和有机镁化合物接触(方法P1)，从而形成下式化合物：

在此类实施例中，Y¹是卤素(例如Cl、Br或I)、OAc、TFA、OTf或OPiv。在一个此类实施例中，Y¹为Cl。在一个此类实施例中，Y¹为OPiv。

在本文所述的方法(P2)的一个实施例中，该方法进一步包括：

(a0)使式(IV)化合物

在CO₂气体存在下与碱接触，并胺化该化合物以形成式(IVa)化合物

在本文所述的方法(P2)的一个实施例中，步骤(a0)的碱为正丁基锂、LDA或LiTMP。在另一实施例中，碱为LDA。

在本文所述的方法(P2)的一个实施例中，步骤(b)的卤化剂具有式

其中X³为Cl、Br或I。在一个此类实施例中，X³为Cl。在另一实施例中，X³为Br。在又一实施例中，X³为I。

其中X³是相同的，且为Cl、Br或I。在一个实施例中，各个X³为Cl。在另一实施例中，各个X³为Br。在又一实施例中，各个X³为I。

在本文所述的方法(P2)的一个实施例中，步骤(b)的卤化剂为NCS或1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲。在另一实施例中，卤化剂为NCS。在另一实施例中，卤化剂为1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲。

在本文所述的方法(P2)的一个实施例中，步骤(c)的将式(IVb)化合物环化为式(V)化合物是在碱水溶液(例如NaOH或KOH)中使用KOCN进行，随后与酸(例如HCl)接触。

在本文所述的方法(P2)的一个实施例中，步骤(d)的氯化剂为POCl₃、PCl₃、PCl₅或SOCl₂。在另一实施例中，氯化剂为POCl₃。

在本文所述的方法(P2)的一个实施例中，式(II)化合物的X⁰为F，且步骤(f)包括使式(IIa)化合物与CsF接触以制备式(IIa1)化合物：

或其互变异构体、立体异构体或盐。

在本文所述的方法(P2)的一个实施例中，式(II)化合物或其互变异构体、立体异构体或盐的X⁰为F，且步骤(f)包括使式(IIa)化合物与CsF接触以制备式(IIa2)化合物：

或其互变异构体、立体异构体或盐。

在本文所述的方法(P2)的一个实施例中，式(II)化合物或其互变异构体、立体异构体或盐的X⁰为F，且步骤(f)包括使式(IIa)化合物与CsF接触以制备式(IIa3)化合物：

或其互变异构体、立体异构体或盐。

在本文所述的方法(P2)的一个实施例中，式(IV)化合物具有下式：

在本文所述的方法(P2)的一个实施例中，式(IVa)化合物具有下式：

或其盐。

或其盐。

在本文所述的方法(P2)的一个实施例中，式(IVb)化合物具有下式：

或其盐。

或其盐。

或其盐。

在本文所述的方法(P2)的一个实施例中，式(V)化合物具有下式：

或其盐。

或其盐。

或其盐。

在一个实施例中，式(III)化合物

本文所述的方法的或其盐根据方法(P3)制备，该方法包括：

(a)使式(VII)化合物

其中X⁴为卤素，与具有式NH₂(PG)的化合物接触，从而制备式(VIIa)化合物

(b)使该式(VIIa)化合物与具有式X^aPG的化合物接触，其中X^a为卤素，以制备式(VIIb)化合物

(c)使該式(VIIb)化合物与具有式

或式

的卤化剂接触，其中X⁵为卤素，以製造式(VIIc)化合物

(d)以卤代烷基化剂使该式(VIIc)化合物卤代烷基化以制备式(VIId)化合物

(e)溴化该式(VIId)化合物以制备式(VIIe)化合物

以及

(f)使式(VIIe)化合物与X^aPG接触以制备式(III)化合物。

在本文所述的方法(P3)的一个实施例中，每个PG是相同的。在一个实施例中，每个PG是相同的，而且是PMB、DMB或Boc。在另一实施例中，每个PG为PMB(对甲氧基苄基)。在一个实施例中，X^a为Cl或Br。在另一实施例中，X^a为Cl。

在本文所述的方法(P3)的一个实施例中，步驟(c)的卤化剂为

在一个此类实施例中，X⁵为Cl、Br或I。在又一实施例中，X⁵为I。在另一实施例中，X⁵为Cl。在又一实施例中，X⁵为Br。

在本文所述的方法(P3)的一个实施例中，步驟(c)的卤化剂为

在本文所述的方法(P3)的另一实施例中，步骤(c)的卤化剂为NIS或1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲。在一个此类实施例中，卤化剂为NIS。在另一实施例中，卤化剂为1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲。

在本文所述的方法(P3)的一个实施例中，步骤(d)的卤代烷基化剂为氟烷基化剂。在一个此类实施例中，卤代烷基化剂为2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯。

在本文所述方法(P3)的一个实施例中，溴化步骤(e)进一步包括使式(VIId)化合物与HBr接触。

在本文所述的方法(P3)的一个此类实施例中，溴化步骤(e)进一步包括使式(VIId)化合物与AcBr接触以制备式(VIIe)化合物。

在一个实施例中，式(VII)化合物的X⁴为Cl或I。在另一实施例中，式(VII)化合物的X⁴为Cl。

在一个实施例中，式(VII)化合物具有式：

在一个实施例中，式(VII)化合物具有式：

在一个实施例中，式(VIIa)化合物具有式：

或其盐。

在一个实施例中，式(VIIa)化合物具有式：

或其盐。

在一个实施例中，式(VIIa)化合物具有式：

或其盐。

在一个实施例中，式(VIIb)化合物具有下式：

或其盐。

在一个实施例中，式(VIIb)化合物具有下式：

或其盐。

在一个实施例中，式(VIIb)化合物具有下式：

或其盐。

在一个实施例中，式(VIIc)化合物具有式：

或其盐。

在一个实施例中，式(VIIc)化合物具有式：

或其盐。

在一个实施例中，式(VIIc)化合物具有式：

或其盐。

在一个实施例中，式(VIIc)化合物具有式：

或其盐。

在一个实施例中，式(VIId)化合物具有式：

或其盐。

在一个实施例中，式(VIId)化合物具有式：

或其盐。

在一个实施例中，式(VIId)化合物具有式：

或其盐。

在一个实施例中，式(VIId)化合物具有式：

或其盐。

在一个实施例中，式(VIIe)化合物具有式：

或其盐。

在一个实施例中，式(VIIe)化合物具有式：

或其盐。

在另一实施例中，式(III)化合物

本文所述的方法的或其盐根据方法(P4)制备，该方法包括：

(a)使式(VIII)化合物

与卤化剂接触，其中X⁶为Cl或I，以形成式(VIIIa)化合物

(b)溴化该式(VIIIa)化合物以形成式(VIIIb)化合物

以及

(c)使式(VIII)化合物与具有式NH(PG)₂的化合物接触，从而制备式(III)化合物或其盐。

在本文所述的方法(P4)的一个实施例中，各个X⁶是相同的。在一个此类实施例中，各个X⁶为Cl。在另一实施例中，各个X⁶为I。

在又一实施例中，式(III)化合物

本文所述的方法的或其盐根据方法(P5)制备，该方法包括：

(a)使式(VIIIc)化合物

与溴化剂接触以形成式(VIIId)化合物

(b)使该式(VIIId)化合物与卤化剂接触以形成式(VIIIb)化合物

(c)使该式(VIIIb)化合物与具有式NH(PG)₂的化合物接触，从而制备式(III)化合物。

在如本文所述的方法(P4)或(P5)的一个实施例中，卤化剂为HF中的SF₄。

在一个此类实施例中，式(VIII)化合物具有式：

或其盐。

在一个此类实施例中，式(VIII)化合物具有式：

或其盐。

在一个此类实施例中，式(VIIIa)化合物具有式：

或其盐。

在一个此类实施例中，式(VIIIa)化合物具有式：

或其盐。

在一个此类实施例中，式(VIIIa)化合物具有式：

或其盐。

在一个此类实施例中，式(VIIIb)化合物具有式：

或其盐。

在一个此类实施例中，式(VIIIb)化合物具有式：

或其盐。

在一个此类实施例中，式(VIIIc)化合物具有式：

或其盐。

在一个此类实施例中，式(VIIId)化合物具有式：

或其盐。

在一个此类实施例中，式(III)化合物具有式：

或其盐。

在一个此类实施例中，式(III)化合物具有式：

或其盐。

在一个此类实施例中，式(III)化合物具有式：

或其盐。

在一个此类实施例中，式(III)化合物具有式：

或其盐。

在本文所述的方法的一个实施例中，X ¹为氢。在本文所述的方法的一个实施例中，X ¹为卤素。在一个实施例中，X¹为F或Cl。在本文所述的方法的另一实施例中，当X¹为卤素时，X³为卤素。在本文所述的方法的另一实施例中，当X¹为F时，X³不为F。在本文所述的方法的另一实施例中，当X¹为F时，X³为Cl。在本文所述的方法的另一实施例中，当X¹为H时，X³为Cl。

在本文所述的方法的一个实施例中，X²为Br。在本文所述的方法的一个实施例中，X²为ZnCl、ZnBr、ZnI、ZnOAc、ZnTFA、ZnOTf或ZnOPiv。在本文所述的方法的一个实施例中，X²为ZnCl。

在本文所述的方法的一个实施例中，X³为氢、卤素、R⁶-取代的或未经取代的C_1-3烷基或R⁶-取代的或未经取代的C_1-3卤代烷基。在本文所述的方法的另一实施例中，X³为R⁶-取代的或未经取代的C_1-3烷氧基或R⁶-取代的或未经取代的环丙基。在本文所述的方法的另一实施例中，X ³为氢或卤素。在本文所述的方法的另一实施例中，X ³为卤素、未经取代的C_1-4烷基或未经取代的C_1-3卤代烷基。在本文所述的方法的另一实施例中，X³为卤素或未经取代的C_1-3卤代烷基。在本文所述的方法的又一个实施例中，X³为未经取代的C_1-3烷氧基或未经取代的环丙基。在本文所述的方法的一个优选实施例中，X³为卤素。在本文所述的方法的一个此类实施例中，X³为Cl或F。在另一实施例中，X³为Cl、F、CF₃、CHF₂或CH₂F。在本文所述的方法的又一实施例中，X³为CF₃、CHF₂或CH₂F。

在本文所述的方法的一个实施例中，R¹为氢。在本文所述方法的一优选实施例中，R¹為PG¹。在本文所述的方法的一个此类实施例中，PG¹为Ac(乙酰基)、三氟乙酰基、Bn(苄基)、Tr(三苯基甲基或三苯甲基)、亚苄基、对甲苯磺酰基、PMB(对对甲氧基苄基)、Boc(叔丁氧基羰基)、Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)或Cbz(苄氧羰基)。在本文所述的方法的另一实施例中，PG¹为(叔丁氧基羰基)。在本文所述的方法的优选实施例中，R¹为Boc(叔丁氧基羰基)。

在本文所述的方法的一个实施例中，各个R²独立地为卤素或氰基。在本文所述的方法的另一实施例中，各个R²独立地为未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_1-6氰基烷基或未经取代的C_1-6卤代烷基。在本文所述的方法的另一实施例中，各个R²独立地为未经取代的C_1-6烷基或未经取代的C_1-6氰基烷基。在本文所述的方法的另一个此类实施例中，n为1。在本文所述的方法的一个优选实施例中，各个R²独立地为未经取代的C_1-6烷基或未经取代的C_1-6氰基烷基。在本文所述的方法的一个此类实施例中，各个R²为甲基或乙基。在本文描述的过程的一个此类实施例中，n为1。在本文描述的方法的另一个此类实施例中，R²为甲基且n为1。在本文所述的方法的另一个此类实施例中，R²为CF₃、CHF₂或CH₂F。在本文所述的方法的另一个此类实施例中，R²为甲基、乙基、CN、CH₂CN、CF₃、CHF₂或CH₂F。在本文所述的方法的另一实施例中，R²为甲基、乙基、CN或CH₂CN。在本文所述的方法的此类实施例中，n为1。在本文描述的方法的另一个此类实施例中，R²为CH₂CN且n为1。在又另一个实施例中，n为0。

在本文所述的方法的一个实施例中，R³为氢或卤素。在本文所述的方法的一个实施例中，R³为氢。在本文所述的方法的另一实施例中，R³为R^3A-取代的或未经取代的C_1-3烷基、R^3A-取代的或未经取代的C_1-3卤代烷基、环丙基。在本文所述的方法的另一实施例中，R³为R^3A-取代的或未经取代的C_1-3烷基或R^3A-取代的或未经取代的C_1-3卤代烷基。在本文所述的方法的又一个实施例中，R³为R^3A-取代的或未经取代的C_1-3烷基。在本文所述的方法的一个此类实施例中，R³为氢或甲基。在本文所述的方法的另一个此类实施例中，R³为甲基。

在本文所述的方法的一个实施例中，R³为R^3A-取代的或未经取代的C_1-3烷基、R^3A-取代的或未经取代的C_1-3卤代烷基，其中R^3A为卤素、OH、CN或未经取代的C_1-3卤代烷基。在本文所述的方法的一个此类实施例中，为R^3A-取代的或未经取代的C_1-3烷基、R^3A-取代的或未经取代的C_1-3卤代烷基，其中R^3A为F、OH、CN、CF₃、CHF₂或CH₂F。

在本文所述的方法的本文所述的方法的优选实施例中，R⁴为未经取代的C_1-3卤代烷基。在本文所述的方法的一个此类实施例中，R⁴为CF₃、CHF₂或CH₂F。

在一个实施例中，R⁵为卤素、氰基或OH。在另一实施例中，R⁵为R^5A-取代的或未经取代的C_1-6烷基、R^5A-取代的或未经取代的C_1-6卤烷基、或R^5A-取代的或未经取代的C_1-6氰基烷基。在另一实施例中，R⁵为R^5A-取代的或未经取代的C_3-6环烷基、R^5A-取代的或未经取代的3-6元杂环、R^5A-取代的或未经取代的苯基、或R^5A-取代的或未经取代的6元杂芳基。

在本文所述的方法的一个实施例中，R^5A和R^5B各自独立地为R^5C-取代的或未经取代的C_1-6烷基或R^5C-取代的或未经取代的C_1-6卤代烷基。在本文所述的方法的另一实施例中，R^5A和R^5B各自独立地为R^5C-取代的或未经取代的C_3-7环烷基；R^5C-取代的或未经取代的3-7元杂环、R^5C-取代的或未经取代的C_5-7芳基、或R^5C-取代的或未经取代的C_5-7杂芳基。在本文所述的方法的一个优选实施例中，R^5A和R^5B各自独立地为R^5C-取代的或未经取代的C_1-6烷基。

在本文所述的方法的一个实施例中，R^5C独立地为卤素、OH、CN或NO₂。在本文所述的方法的一个实施例中，R^5C独立地为R^5D-取代的或未经取代的C_1-6烷基或R^5D-取代的或未经取代的C_1-6卤代烷基。在本文所述的方法的一个实施例中，R^5C独立地为R^5D-取代的或未经取代的C_3-7环烷基或R^5D-取代的或未经取代的C_3-7杂环。在一个实施例中，R^5C独立地为R^5D-取代的或未经取代的C_5-7芳基或R^5D-取代的或未经取代的C_5-7杂芳基。在本文所述的方法的另一实施例中，R^5C独立地为R^5D-取代的或未经取代的C_3-7杂环或R^5D-取代的或未经取代的C_5-7杂芳基。在本文所述的方法的另一实施例中，R^5C为R^5D-取代的吡咯烷基。

在本文所述的方法的一个实施例中，R^5D独立地为卤素、OH或CN。在另一实施例中，R^5D为未经取代的C_1-6烷基。在本文所述的方法的另一实施例中，R^5D为未经取代的C_1-6卤代烷基。在本文所述的方法的又一个实施例中，R^5D为未经取代的C_3-7环烷基、未经取代的C_3-7杂环、未经取代的C_5-7芳基或未经取代的C_5-7杂芳基。在本文所述的方法的一个实施例中，R^5D为甲基、乙基或丙基。

在本文所述的方法的一个实施例中，R^5A和R^5B各自独立地为：

在本文所述的方法的一个实施例中，R⁶为卤素。在本文所述的方法的另一实施例中，R⁶为OH、CN、NO₂、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_1-6卤代烷基或未经取代的C_3-7环烷基。

在本文所述的方法的一个实施例中，每个PG独立地为氨基保护基团。在一个实施例中，每个PG是相同的。在本文所述的方法的一个此类实施例中，每个PG为Ac(乙酰基)、三氟乙酰基、Bn(苄基)、Tr(三苯基甲基或三苯甲基)、亚苄基、对甲苯磺酰基、DMB(二甲氧基苄基)、PMB(对对甲氧基苄基)、Boc(叔丁氧基羰基)、Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)或Cbz(苄氧羰基)。在另一实施例中，每个PG为PMB、DMB或Boc。在本文所述方法的一优选实施例中，每个PG为PMB。

在本文所述的方法的又另一个实施例中，两个PG一起形成C_3-8氮杂环。在本文所述的方法的一个实施例中，两个PG一起形成具有下列结构的部分：

在本文所述的方法的一个实施例中，X⁰为氢、卤素或OR^5A。在本文所述的方法的另一实施例中，X⁰为SR^5B、R⁵-取代或未经取代的C_1-6烷基、R⁵-取代的或未经取代的C_1-6卤烷基、R⁵-取代的或未经取代的C_5-7芳基或R⁵-取代的或未经取代的C_5-7杂芳基。在本文所述的方法的另一实施例中，X ⁰为氢、卤素、CF₃、CHF₂或CH₂。在本文所述的方法的一个优选实施例中，X⁰为卤素。在本文所述的方法的一个此类实施例中，X⁰为F。在本文所述的方法的又一实施例中，X⁰为氢、卤素、CF₃、CHF₂、CH₂F或具有下列结构的部分：

在本文所述的方法(P1)的一个实施例中，式(III)化合物具有如本文所述的式(III1)、(III2)、(III3)或(3)。

在本文描述的过程(P2)的一个实施例中，该方法包括：

其中X¹、X²、X³、R¹、R²和n如本文所述。在一个此类实施例中，R¹为PG¹且R²为甲基。

在本文描述的过程(P3)的一个实施例中，该方法包括：

其中X⁴、X⁵、R³和PG如本文所述。

在本文描述的过程(P4)的一个实施例中，该方法包括：

其中R⁶、R³、R⁴和PG如本文所述。

在本文描述的过程(P5)的一个实施例中，该方法包括：

其中R³、R⁴和PG如本文所述。

本文进一步提供一种用于合成式(G)化合物的方法(P6)，该方法包括：

或其互变异构体、立体异构体、阻转异构体或药用盐，其中X¹、X³、R²、R³、R⁴和n如本文所述；

Ralk^Alk为选自由以下项组成的组的部分：

及

并且

X^A选自由

(a)使根据本文所述的方法所合成的式(II)化合物或其互变异构体、立体异构体或盐与根据本文所述的方法所合成的式(III)化合物或其盐接触，以制造如本文所述的式(I)化合物或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体或盐；

(b)使式(I)化合物或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体或盐与包含X^A的部分接触，从而合成式(G1)化合物；

或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体或盐，其中PG和R¹如本文所述；

(c)从式(G1)化合物中去除PG基团；以及

(d)安装R^Alk基团，从而合成式(G)化合物或其互变异构体、立体异构体、阻转异构体或药用盐。

在一个此类实施例中，步骤(b)的包含X^A的部分为：

在一个此类实施例中，方法(P6)的步骤(d)进一步包含碱和活化剂。在一个实施例中，活化剂为1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、氯甲酸异丁酯、氯甲酸乙酯或丙基膦酸酐。

在本文所述的方法(P6)的一个实施例中，R^Alk为

在本文所述的方法(P6)的一个实施例中，R^Alk为

在此类实施例中，该方法包括如本文所述的碱和活化剂。

在本文所述的方法(P6)的一个实施例中，R²为C_1-3烷基或C_1-3氰基烷基且n为1。在本文所述的方法(P6)的一个实施例中，每个PG为PMB。在本文所述的方法(P6)的一个实施例中，X¹和X³独立地为卤素。

本文进一步提供用于合成式(H)化合物的方法(P7)：

或其互变异构体、立体异构体、阻转异构体或药用盐，其中X¹、X³、R²、R³、R⁴、PG和n如本文所述，该方法包括：

(a)使根据本文所述的方法所合成的式(II)化合物或其互变异构体、立体异构体或盐与根据本文所述的方法所合成的式(III)化合物或其盐接触，以制造如本文所述的式(I)化合物或其溶剂化物、互变异构

体、立体异构体、阻转异构体或盐；

(b)在碱存在下使式(I)化合物或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体或盐与式HO-X^A化合物接触，其中该化合物选自

由以下项组成的组：

从而制备式(G1)化合物；

或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体或药用盐，

其中PG和R¹如本文所述；以及

(c)从式(G1)化合物中去除PG基团；

(d)使步骤(c)的化合物与

或

在碱和任选地活化剂存在下接触，从而制备式(H)化合物或其互变异构体、立体异构体、阻转异构体或药用盐。

在本文所述的方法(P7)的一个实施例中，其中R¹为PG¹，该方法进一步包括步骤(b1)：在进行步骤(d)之前，从G1化合物中除去PG¹。

在本文所述的方法(P7)的一个实施例中，步骤(d)的化合物为

在本文所述的方法(P7)的一个实施例中，步骤(d)的化合物为

并且步骤(d)在本文所述的碱和本文所述的活化剂存在下进行。在一个此类实施例中，活化剂为EDCI。

在本文所述的方法(P7)的一个实施例中，步骤(d)的化合物为

且步骤(d)在仅有本文所述的碱存在下进行。

在本文所述的方法(P7)的一个实施例中，步骤(d)的化合物为

且步骤(d)在仅有本文所述的碱存在下进行。

在本文所述的方法(P7)的一个实施例中，步骤(d)的化合物为

在本文所述的方法(P7)的一个实施例中，步骤(d)的碱为N-乙基吗啉(NEM)、三乙胺(TEA)、三(正丙基)胺(TPA)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或吡啶。在本文所述的方法(P7)的一个实施例中，步骤(d)的碱为二异丙基乙胺(DIPEA)。在本文所述的方法(P7)的一个实施例中，R²为C_1-3烷基或C_1-3氰基烷基且n为1。在本文所述的方法(P7)的一个实施例中，每个PG为PMB。在一个实施例中，R¹为PG¹，其中PG¹为Boc。在本文所述的方法(P7)的一个实施例中，X¹和X³独立地为卤素。

在本文所述的方法(P7)的一个实施例中，活化剂为碳二亚胺(例如二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI))。在本文所述的方法(P7)的一个实施例中，活化剂为苯并三唑六氟磷酸盐化合物(例如(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷六氟磷酸盐(PyBOP)、(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷六氟磷酸盐(PyAOP)、溴三吡咯烷六氟磷酸盐(PyBrOP)或BOP-Cl。

在本文所述的方法(P7)的一个实施例中，活化剂为脲化合物(例如2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲-六氟磷酸盐(HBTU)、2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵六氟磷酸盐(HCTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TATU)或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲氨基]-N,N,N'N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)。在又另一个实施例中，活化剂为O-(N-琥珀酰亚氨基)-1,1,3,3-四甲基-脲-四氟硼酸盐(TSTU)、O-(5-降莰烯-2,3-二羧酰亚胺)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TNTU)和O-(1,2-二氢-2-氧代-1-吡啶基-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)。在又另一个实施例中，偶合剂为3-(二乙基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)。

在本文所述的方法(P7)的一个实施例中，活化剂为EDCI、氯甲酸异丁酯、氯甲酸乙酯或丙基膦酸酐。在一个此类实施例中，活化剂为EDCI。在另一此类实施例中，活化剂为氯甲酸异丁酯或氯甲酸乙酯。在另一此类实施例中，活化剂为丙基膦酸酐。

在本文所述的方法(P7)的一个实施例中，包含X^A的部分为

在本文所述的方法(P7)的一个实施例中，包含X^A的部分为

在本文所述的方法(P7)的一个实施例中，包含X^A的部分为

在本文所述的方法(P7)的一个实施例中，包含X^A的部分为

在本文所述的方法(P6)或(P7)的一个实施例中，式(G1)化合物或其溶剂化物、阻转异构体、互变异构体、立体异构体或盐为表1的化合物。在本文所述的方法(P6)或(P7)的一个实施例中，式(G1)化合物或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体或盐为表1的式5、33、35、37、40、44、46或69化合物。在本文所述的方法(P6)或(P7)的一个优选实施例中，式(G1)化合物或其溶剂化物、阻转异构体、互变异构体、立体异构体或盐为表1的式5化合物。

在另一方面，本文提供用于合成式(F)化合物或其互变异构体、立体异构体、阻转异构体或药用盐的方法(P8)，

其中R²和n如本文所述，该方法包括；

(a)使式

化合物或其盐与式

化合物或其互变异构体、立体异构体或盐接触，从而合成式(1a)化合物

或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体或盐，

(b)使式(1a)化合物或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体、阻转异构体与式HO-X^A化合物接触，其中X^A具有式

从而合成式(F1)化合物；

或其溶剂化物、互变异构体立体异构体或盐；

(c)使式(F1)化合物或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体或盐

与甲磺酸(MsOH)在酸中接触，从而合成式(F2)化合物；

或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体或盐；以及

(d)使式(F2)化合物或其溶剂化物、互变异构体、立体异构体或盐与式

接触，从而制备式(F)化合物或其互变异构体、立体异构体或药用盐。

在本文所述的方法(P8)的一个实施例中，步骤(c)的酸为AcOH、三氟乙酸、氯磺酸、硫酸、HCl、HBr、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸。在一个此类实施例中，步骤(c)的酸为AcOH、三氟乙酸或氯磺酸。在另一此类实施例中，步骤(c)的酸为AcOH。

在本文所述的方法(P8)的一个实施例中，X^A为

或

在本文所述的方法的一个实施例中，X^A为

在方法(P8)的一个实施例中，步骤(d)进一步包含碱及任选地活化剂。在一个此类实施例中，方法(P8)的步骤(d)进一步包含仅有如本文所述的碱。在另一此类实施例中，方法(P8)的步骤(d)进一步包含如本文所述的碱和活化剂。

在本文所述的方法(P8)的一个实施例中，步骤(d)的化合物为

和碱。

在本文所述的方法(P8)的一个实施例中，步骤(d)的化合物为

和碱。

在本文所述的方法(P8)的一个实施例中，步骤(d)的化合物为

以及本文所述的碱和活化剂。

在本文所述的方法(P8)的一个实施例中，各个R²独立地为卤素或氰基。在本文所述的方法(P8)的一个实施例中，各个R²独立地为卤素或未经取代的C_1-6氰基烷基。在本文所述的方法(P8)的一个实施例中，各个R²独立地为未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_1-6氰基烷基或未经取代的C_1-6卤代烷基。在本文所述的方法(P8)的一个实施例中，n为1。在本文所述的方法(P8)的一个实施例中，各个R²独立地为未经取代的C_1-6烷基或未经取代的C_1-6氰基烷基。在本文所述的方法(P8)的一个实施例中，各个R²为甲基或乙基。在一个此类实施例中，n为1。在本文所述的方法(P8)的一实施例中，R²为甲基且n为1。在本文所述的方法(P8)的一个实施例中，R²为CF₃、CHF₂或CH₂F。在本文所述的方法(P8)的一个实施例中，R²为甲基、乙基、CN、CH₂CN、CF₃、CHF₂或CH₂F。在另一实施例中，R²为甲基、乙基、CN或CH₂CN。在本文所述的方法(P8)的一实施例中，n为1。在本文所述的方法(P8)的一实施例中，R²为CH₂CN且n为1。在本文所述的方法(P8)的一实施例中，n为0。

在一实施例中，式(F)化合物具有式(F4)：

或其互变异构体、立体异构体或药用盐。

在一实施例中，式(F)化合物具有式(F5)

或其互变异构体、立体异构体或药用盐。

在本文所述的方法(P8)的一个实施例中，化合物(F1)或其互变异构体、立体异构体或药用盐为表1的化合物。在本文所述的方法(P8)的一个实施例中，式(F1)化合物或其互变异构体、立体异构体或药用盐为表1的式105、133、135、137、140、144、146或169化合物。在本文所述的方法(P8)的一个优选实施例中，式(F1)化合物或其互变异构体、立体异构体或药用盐为表1的式105化合物。

本文进一步提供用于制备式(A)化合物

或其药用盐的方法(P9)，该方法包括

(a)使式(2)化合物

或其盐与i-PrMgCl·LiCl和ZnCl₂接触，之后与NaTFA和式(3)化合物

接触，

(b)使步骤(a)的混合物或其盐与本文所述的Pd或Ni催化剂前体和本文所述的手性配体接触，从而合成式(1)化合物

或其溶剂化物或盐；

(c)使该式(1)化合物或其溶剂合物或盐与式HO-X^A化合物和碱接触，其中X^A具有式

从而合成式(1d)化合物

或其溶剂化物或药用盐；

(d)使式(1d)化合物与MsOH在酸中接触，从而合成式(1e)化合

物

或其溶剂化物或药用盐；以及

(e)使式(1e)化合物或其溶剂化物或药用盐与

接触，之后与各自如本文所述的碱和任选地活化剂接触，从而制备式(A)化合物或其药用盐。

在一个实施例中，方法(P9)的步骤(b)进一步包含结晶。在一个此类实施例中，结晶在甲苯/正庚烷中进行。

在一个实施例中，方法(P9)的步骤(c)进一步包含以碳酸钾洗涤并过滤(例如抛光过滤)。在一个此类实施例中，(P9)的方法的步骤(c)进一步包含溶剂交换为1-PrOH。在一个此类实施例中，在溶剂交换之后从1-PrOH/水进行结晶。在另一实施例中，从异丙醇/水、乙腈、乙腈/水或丙酮/水进行结晶。

在本文所述的方法的一个实施例中，步骤(c)的碱选自LiOt-Am、NaOt-Am、KOt-Am、KDMO(3,7-二甲基-3-辛醇钾)、LiOt-Bu、NaOt-Bu或KOt。在一个此类实施例中，碱为下表中的碱：

在一个此类实施例中，碱为NaOt-Am或NaOt-Bu。在此类实施例中，碱可以相对于化合物1的约1.1至约1.35当量的量存在。

在本文所述的方法(P9)的一个实施例中，步骤(d)的酸为AcOH、三氟乙酸、氯磺酸、硫酸、HCl、HBr、甲酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸。在一个此类实施例中，步骤(d)的酸为AcOH、三氟乙酸或氯磺酸。在一个此类实施例中，步骤(d)的酸为AcOH、甲酸、三氟乙酸或氯磺酸。在另一此类实施例中，步骤(d)的酸为AcOH。

在本文所述的方法(P9)的一个实施例中，活化剂为EDCI、氯甲酸异丁酯、氯甲酸乙酯或丙基膦酸酐。在一个此类实施例中，活化剂为EDCI。在另一此类实施例中，活化剂为氯甲酸异丁酯或氯甲酸乙酯。在另一此类实施例中，活化剂为丙基膦酸酐。

在一个实施例中，方法(P9)的步骤(d)进一步包括用碱(例如，氢氧化物碱，诸如NaOH)淬灭并且用相同的碱(例如，NaOH)洗涤。在另一此类实施例中，(P9)的方法的步骤(d)进一步包括精处理过滤(polishing filtration)。在又另一个实施例中，(P9)的方法的步骤(d)进一步包括结晶步骤(例如，用甲苯/正庚烷)。

在本文所述的方法(P9)的一个实施例中，步骤(d)的MsOH可相对于式(1d)化合物以约10至30当量、15至30当量、15至27当量、15至25当量、15至23当量或约20至30当量的量存在。在一个此类实施例中，MsOH相对于式(1d)化合物以约15至27当量的量存在。在本文所述的方法(P9)的另一实施例中，AcOH以约1至4体积、1.5至3.5体积、1.6至3.4体积或1.8至3.3体积的量存在。在本文所述的方法(P9)的一个实施例中，步骤d进一步包括以甲苯作为共溶剂。在一个此类实施例中，甲苯的体积为0至7体积。

在本文所述的方法(P9)的一个实施例中，步骤(e)包括使式(1e)化合物或其溶剂化物或药用盐与

以及如本文所述的碱和任选地活化剂接触。

在本文所述的方法(P9)的一个实施例中，步骤(e)包括在碱存在下使式(1e)化合物或其溶剂化物或药用盐与

接触。

接触。

在本文所述的方法(P9)的一个实施例中，步骤(e)包括在如本文所述的碱及活化剂存在下，使式(1e)化合物或其溶剂化物或药用盐与

接触。

接触。在一个此类实施例中，反应在溶剂诸如2-Me-THF或甲苯中进行。在一个实施例中，活化剂为EDCI。在另一实施例中，活化剂包括特戊酰氯(PivCl)。

在本文所述的方法的一个实施例中，步骤(e)的碱为NaOH、KOH、LiOH、三乙胺或吡啶。在一个此类实施例中，碱为NaOH。

在本文所述的方法(P9)的一个实施例中，式(1)化合物为环己烷、甲基环己烷、氯苯、乙苯、间二甲苯或甲苯溶剂化物。在本文所述的方法(P9)的一个实施例中，式(1)化合物为结晶环己烷溶剂化物。在本文所述的方法(P9)的一个此类实施例中，式(1)化合物的结晶环己烷溶剂化物实质上如图1所示。在本文所述的方法(P9)的另一实施例中，式(1)化合物为结晶甲基环己烷溶剂化物。在本文所述的方法(P9)的一个此类实施例中，式(1)化合物的结晶甲基环己烷溶剂化物实质上如图2所示。在本文所述的方法(P9)的另一实施例中，式(1)化合物为结晶氯苯溶剂化物。在本文所述的方法(P9)的一个此类实施例中，式(1)化合物的结晶氯苯溶剂化物实质上如图3所示。在本文所述的方法(P9)的另一实施例中，式(1)化合物为结晶乙苯溶剂化物。在本文所述的方法(P9)的一个此类实施例中，式(1)化合物的结晶乙苯溶剂化物实质上如图4所示。在本文所述的方法(P9)的另一实施例中，式(1)化合物为结晶间二甲苯溶剂化物。在本文所述的方法(P9)的一个此类实施例中，式(1)化合物的结晶间二甲苯溶剂化物实质上如图5所示。在本文所述的方法(P9)的另一实施例中，式(1)化合物为结晶甲苯溶剂化物。在本文所述的方法(P9)的一个此类实施例中，式(1)化合物的结晶甲苯溶剂化物实质上如图6所示。

在本文所述的方法的一个实施例中，方法(P9)进一步包括步骤(f)：使式(A)化合物与己二酸在溶剂(例如，甲乙酮(MEK)、2-Me-THF、2-丁醇或2-Me-THF/2-丁醇)接触，以形成式(B)化合物。在一个实施例中，步骤(f)包括方案1。在另一实施例中，步骤(f)包括方案2。在另一实施例中，步骤(f)包括方案3。在一个实施例中，方案3进一步包括正庚烷。

方案1：

方案2：

方案3：

治疗方法

本文所述的方法可用于制备可用于治疗癌症的化合物。在一个实施例中，本文提供了一种通过施用有效量的根据本文所述的任何方法所合成的化合物(A)或其药用盐来治疗由KRas^G12C突变介导的癌症的方法。在一个实施例中，本文提供了一种通过施用有效量的根据本文所述的任何方法所合成的化合物(B)来治疗由KRas^G12C突变介导的癌症的方法。在本文所述的方法的一个优选实施例中，化合物(A)或其药用盐根据本文所述的方法P9合成。在本文所述的方法的一个优选实施例中，化合物(B)或其药用盐根据本文所述的方法P9合成。

确定肿瘤或癌症是否包含KRas^G12C突变可通过评估编码K-Ras蛋白的核苷酸序列、通过评估K-Ras蛋白的氨基酸序列或通过评估推定的K-Ras突变体蛋白的特征的方式进行。野生型人类K-Ras的序列(例如，登录号NP203524)是本领域已知的。

在某些特定实施例中，该方法包括治疗肺癌。在一个实施例中，提供了一种治疗患有包含KRas^G12C突变的肺癌的患者的此类肺癌的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的根据本文所述的方法P9合成的化合物(A)或其药用盐。在一个实施例中，提供了一种治疗患有包含KRas^G12C突变的肺癌的患者的此类肺癌的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的根据本文所述的方法P9合成的化合物(B)或其药用盐。

在某些实施例中，肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)，例如腺癌、鳞状细胞肺癌或大细胞肺癌。在一些实施例中，癌症为肺腺癌。在一些实施例中，肺癌为小细胞肺癌。NSCLC可为例如腺癌、鳞状细胞肺癌或大细胞肺癌。在另一实施例中，肺癌为小细胞肺癌。在又一实施例中，肺癌为腺瘤、类癌瘤或未分化癌。肺癌可为I期或II期肺癌。在一个实施例中，肺癌为III期或IV期肺癌。

在此类方法的一个实施例中，患者被诊断出患有本文所述的癌症。在此类方法的另一实施例中，样品为从受试者中采集的肿瘤样品。在一个此类实施例中，在施用任何治疗之前采集样品。在另一此类实施例中，在施用本文所述的化合物或其药用盐之前及施用另一种化疗剂之后采集样品。在此类方法的另一实施例中，本文所述的化合物或其药用盐按本文所提供的方式施用(例如，口服)。

本文进一步提供了治疗患有包含KRas^G12C突变的胰腺癌的患者的此类胰腺癌的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的根据本文所述的方法P9合成的化合物(A)或其药用盐。本文进一步提供了治疗患有包含KRas^G12C突变的胰腺癌的患者的此类胰腺癌的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的根据本文所述的方法P9合成的化合物(B)或其药用盐。

在一个实施例中，患者先前已经接受过放射治疗和一种或多种化疗药物的治疗。在一个实施例中，胰腺癌为0期、I期或II期。在另一实施例中，胰腺癌为III期或IV期。

本文又进一步提供了治疗患有包含KRas^G12C突变的结肠癌的患者的此类结肠癌的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的根据本文所述的方法P9合成的化合物(A)或其药用盐。本文又进一步提供了治疗患有包含KRas^G12C突变的结肠癌的患者的此类结肠癌的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的根据本文所述的方法P9合成的化合物(B)或其药用盐。

在一个实施例中，结肠癌为I期或II期。在另一实施例中，结肠癌为III期或IV期。

本文进一步提供了治疗包含KRas^G12C突变的血液癌症或包含KRas^G12C突变的MYH相关息肉病癌症的方法，该方法包括向患有此类疾病的患者施用治疗有效量的根据本文所述的方法P9合成的化合物(A)或其药用盐。本文进一步提供了治疗包含KRas^G12C突变的血液癌症或包含KRas^G12C突变的MYH相关息肉病癌症的方法，该方法包括向患有此类疾病的患者施用治疗有效量的根据本文所述的方法P9合成的化合物(B)或其药用盐。

本文进一步提供了治疗包含KRas^G12C突变的肿瘤不可知癌症的方法。在此类方法的一个实施例中，该方法包括：

(a)确定从疑似确诊癌症患者采集的样本中是否存在KRas^G12C突变；以及

(b)向患有此类疾病的患者中施用治疗有效量的有效量的根据本文所述的方法P9合成的化合物(A)或其药用盐。

(b)向患有此类疾病的患者中施用治疗有效量的有效量的根据本文所述的方法P9合成的化合物(B)或其药用盐。

本文所述的患者可为人类。在一些实施例中，在本文提供的方法中经由口服途径施用本文所述的化合物。在一些实施例中，经由注射施用。本文所提供的方法包括施用化合物作为1L疗法。

实施例

以下为示例性实施例。

实施例1.一种制备式(I)化合物的方法，其包括：

其中，

或R⁵-取代的或未经取代的C_5-7杂芳基；

X¹为氢或卤素；

代的或未经取代的环丙基；

R¹为氢或PG¹；

R^3A为卤素、OH、CN、未经取代的C_1-3烷基或未经取代的C_1-3卤

代烷基；

R⁴为R^4A-取代的或未经取代的C_1-3卤代烷基；

R^4A为未经取代的C_1-3烷基；

R^5C独立地为卤素、OH、CN、NO₂、R^5D-取代或未经取代的C_1-6烷基、R^5D-取代或未经取代的C_1-6卤代烷基、R^5D-取代或未经取代的C_3-7环烷基；R^5D-取代或未经取代的C_3-7杂环；R^5D-取代或未经取代的C_5-7芳基，或R^5D-取代或未经取代的C_5-7杂芳基；

R^5D独立地为卤素、OH、CN、NO₂、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_1-6卤代烷基、未经取代的C_3-7环烷基；未经取代的C_3-7杂环；未经取代的C_5-7芳基或未经取代的C_5-7杂芳基；

R⁶为卤素、OH、CN、NO₂、未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_1-6卤代烷基或未经取代的C_3-7环烷基；

n为0、1或2；

每个PG独立地为氨基保护基团，或其中两个PG一起形成C_3-7氮杂环；且

PG¹为氨基保护基团；

(a)使式(II)化合物

其中X²为卤素；

与有机镁化合物和锌络合物接触；以及

(b)使步骤(a)的混合物与式(III)化合物，

其中X⁴为卤素；

过渡金属(例如，Pd或Ni)催化剂前体及手性配体接触，从而合成式(I)化合物。

实施例2.根据实施例1所述的方法，其中式(II)化合物根据以下方法制备：

(a)使式(Iva)化合物

与具有式

或式

的卤化剂接触其中X³为卤素，以制备式(IVb)化合物

(d)使式(IVb)化合物环化为式(V)化合物

(d)使式(V)化合物与氯化剂接触以制备式(Va)化合物

(e)使式(Va)化合物与具有式

的哌嗪基部分接触，以制备式(IIa)化合物

以及

(f)使式(IIa)化合物与包含X⁰的部分接触，以形成式(II)化合物。

实施例3.根据实施例2所述的方法，其进一步包括步骤：

(a0)使式(IV)化合物

在CO₂气体存在下与碱接触，并且胺化该化合物以形成式(IVa)化合物

实施例4.根据实施例1至3中任一项所述的方法，其中式(III)化合物根据以下方法制备：

(a)使式(VII)化合物

与具有式NH₂(PG)的化合物接触，从而制备式(VIIa)化合物

(b)使式(VIIa)化合物与具有式X^aPG的化合物接触，其中X^a为卤素，以制备式(VIIb)化合物

(c)使式(VIIb)化合物与具有式

的卤化剂接触，其中X⁵为卤素，以制备式(VIIc)化合物

(d)以卤代烷基化剂使该式(VIIc)化合物卤代烷基化以制备式(VIId)化

合物

(e)溴化式(VIId)化合物以制备式(VIIe)化合物

以及

(f)使式(VIIe)化合物与X^aPG接触以制备式(III)化合物。

实施例5.根据实施例1所述的方法，其中式(III)化合物根据以下方法制备：

(a)使式(VIII)化合物

与卤化剂接触，其中X⁶为Cl或I，以形成式(VIIIa)化合物

(b)溴化式(VIIIa)化合物以形成式(VIIIb)化合物

以及

(c)使式(VIIIb)化合物与具有式NH(PG)₂的化合物接触，从而制备式(III)化合物。

实施例6.根据实施例1所述的方法，其中式(III)化合物根据以下方法制备：

(a)使式(VIIIc)化合物

与溴化剂接触以形成式(VIIId)化

合物

(b)使式(VIIId)化合物与卤化剂接触以形成式(VIIIb)化合物

实施例7.根据实施例1至6中任一项所述的方法，其中X¹为卤素。

实施例8.根据实施例1至7中任一项所述的方法，其中X¹为F或Cl。

实施例9.根据实施例1至6中任一项所述的方法，其中X¹为氢或卤素。

实施例10.根据实施例1至8中任一项所述的方法，其中X³为卤素、未经取代的C_1-4烷基或未经取代的C_1-3卤代烷基。

实施例11.根据实施例1至8中任一项所述的方法，其中X³为卤素或未经取代的C_1-3卤代烷基。

实施例12.根据实施例1至8中任一项所述的方法，其中X³为未经取代的C_1-3烷氧基或未经取代的环丙基。

实施例13.根据实施例1至8中任一项所述的方法，其中X³为卤素。

实施例14.根据实施例1至8中任一项所述的方法，其中X³为Cl或F。

实施例15.根据实施例1至8中任一项所述的方法，其中X³为Cl、F、CF₃、CHF₂或CH₂F。

实施例16.根据实施例1至8中任一项所述的方法，其中X³为CF₃、CHF₂或CH₂F。

实施例17.根据实施例1至16中任一项所述的方法，其中X¹为PG¹。

实施例18.根据实施例17所述的方法，其中PG¹为Ac(乙酰基)、三氟乙酰基、Bn(苄基)、Tr(三苯基甲基或三苯甲基)、亚苄基、对甲苯磺酰基、PMB(对甲氧基苄基)、Boc(叔丁氧基羰基)、Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)或Cbz(苄氧羰基)。

实施例19.根据实施例1至16中任一项所述的方法，其中R¹为Boc(叔丁氧基羰基)。

实施例20.根据实施例1至19中任一项所述的方法，其中R²为卤素或氰基。

实施例21.根据实施例1至19中任一项所述的方法，其中R²为未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_1-6氰基烷基或未经取代的C_1-6卤代烷基。

实施例22.根据实施例1至19中任一项所述的方法，其中R²为未经取代的C_1-6烷基或未经取代的C_1-6氰基烷基。

实施例23.根据实施例1至19中任一项所述的方法，其中R²为未经取代的C_1-6烷基或未经取代的C_1-6卤代烷基。

实施例24.根据实施例1至19中任一项所述的方法，其中R²为甲基或乙基。

实施例25.根据实施例1至19中任一项所述的方法，其中R²为甲基。

实施例26.根据实施例1至19中任一项所述的方法，其中R²为CF₃、CHF₂或CH₂F。

实施例27.根据实施例1至19中任一项所述的方法，其中R²为CH₂CN。

实施例28.根据实施例1至27中任一项所述的方法，其中R³为氢或R^3A-取代的或未经取代的C_1-3烷基。

实施例29.根据实施例1至27中任一项所述的方法，其中R³为R^3A-取代的或未经取代的C_1-3烷基、R^3A-取代的或未经取代的C_1-3卤代烷基或环丙基。

实施例30.根据实施例1至27中任一项所述的方法，其中R³为R^3A-取代的或未经取代的C_1-3烷基或R^3A-取代的或未经取代的C_1-3卤代烷基。

实施例31.根据实施例1至27中任一项所述的方法，其中R³为R^3A-取代的或未经取代的C_1-3烷基。

实施例32.根据实施例1至27中任一项所述的方法，其中R³为甲基。

实施例33.根据实施例1至32中任一项所述的方法，其中R⁴为CF₃、CHF₂或CH₂F。

实施例34.根据实施例1至33中任一项所述的方法，其中每个PG独立地为选自由以下项组成的组的保护基团：Ac(乙酰基)、三氟乙酰基、酞酰亚胺、Bn(苯甲基)、Tr(三苯基甲基或三苯甲基)、苯亚甲基、对甲苯磺酰基、DMB(二甲氧基苄基)、PMB(对甲氧基苄基)、Boc(叔丁氧基羰基)、Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)或Cbz(羰基苄氧基)。

实施例35.根据实施例1至34中任一项所述的方法，其中每个PG为对甲氧基苄基。

实施例36.根据实施例1至34中任一项所述的方法，其中两个PG一起形成具有下列结构的部分：

实施例37.根据实施例1至36中任一项所述的方法，其中X²为Br。

实施例38.根据实施例1至37中任一项所述的方法，其中有机镁化合物选自由以下项组成的组：异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基碘化镁、异丙基氯化镁氯化锂络合物、仲丁基氯化镁、三正丁基镁锂、三异丙基镁锂和(异丙基)(二正丁基)镁锂。

实施例39.根据实施例1至38中任一项所述的方法，其中锌络合物选自由以下项组成的组：ZnCl₂、ZnBr₂、ZnI₂、Zn(OAc)₂和Zn(OPiv)₂。

实施例40.根据实施例1至39中任一项所述的方法，其中过渡金属催化剂前体为Pd或Ni催化剂前体，选自由以下项组成的组：Pd(OAc)₂、PdCl₂、PdCl₂(MeCN)₂、Pd(苯甲腈)₂Cl₂、Pd(dba)₂、Pd₂(dba)₃、Pd(PPh₃)₄、Pd(PCy₃)₂、Pd(PtBu₃)₂、Pd(TFA)₂、[Pd(烯丙基)Cl]₂、[Pd(肉桂酰基)Cl]₂、[PdCl(巴豆基)]₂、PdCl(η5-环戊二烯基)、[(η3-烯丙基)(η5-环戊二烯基)钯(II)]、[Ni(η5-环戊二烯基)(烯丙基)]、[双(1,5-环辛二烯)镍(0)]、NiCl₂、NiBr₂、Ni(OAc)₂和乙酰丙酮镍(II)。

实施例41.根据实施例1至40中任一项所述的方法，其中手性配体为

其中

Y为O或NR⁷；

Z为O或N；

R⁷和R⁸独立地为未经取代的C_1-6烷基；

R⁹和R¹⁰独立地为R¹¹-取代的或未经取代的C_5-6环烷基或R¹¹-取代的或未经取代的苯基；

每个R¹¹独立地为氢、C_1-6未经取代的烷基或C_1-6未经取代的卤代

烷基；

R¹²和R¹³各自独立地为R¹⁴-取代的或未经取代的C1-6烷基、R¹⁴-取代的或未经取代的C_3-7环烷基、R¹⁴-取代的或未经取代的芳基或R¹⁴-取代的或未经取代的C_5-7杂芳基；

每个R¹⁴独立地为未经取代的C_1-4烷基。

实施例42.根据实施例41所述的方法，其中R⁷与R⁸相同。

实施例43.根据实施例42所述的方法，其中R⁷和R⁸各自为甲基、乙基或苯基。

实施例44.根据实施例2所述的方法，其中碱为LDA或LiTMP。

实施例45.根据实施例2所述的方法，其中卤化剂为NCS或1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲。

实施例46.根据实施例2所述的方法，其中氯化剂为POCl₃、PCl₃、PCl₅或SOCl₂。

实施例47.根据实施例4所述的方法，其中卤化剂为NIS或1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲。

实施例48.根据实施例4所述的方法，其中卤代烷基化剂为氟烷基化剂。

实施例49.根据实施例4所述的方法，其中卤代烷基化剂为2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯。

实施例50.根据实施例5或6所述的方法，其中卤化剂为HF中的SF₄。

实施例51.根据实施例1所述的方法，其中式(II)化合物具有式：

其中X³为卤素。

实施例52.根据实施例1所述的方法，其中式(II)化合物具有式：

其中X³为卤素。

实施例53.根据实施例1所述的方法，其中式(II)化合物具有式：

实施例54.根据实施例1所述的方法，其中式(III)化合物具有式：

实施例55.根据实施例54所述的方法，其中R³为未经取代的C_1-3烷基。

实施例56.根据实施例54或55所述的方法，其中R⁴为未经取代的C_1-3卤代烷基。

实施例57.根据实施例1所述的方法，其中式(III)化合物具有式：

实施例58.根据实施例1所述的方法，其中式(I)化合物具有式：

实施例59.根据实施例1所述的方法，其中式(I)化合物具有式：

实施例60.根据实施例58或59所述的方法，其中R³为未经取代的C_1-3烷基。

实施例61.根据实施例58至60中任一项所述的方法，其中R⁴为未经取代的C_1-3卤代烷基。

实施例62.根据实施例1所述的方法，其中式(I)化合物具有式：

实施例63.根据实施例58至62中任一项所述的方法，其中R²为未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_1-6氰基烷基或未经取代的C_1-6卤代烷基。

实施例64.根据实施例63所述的方法，其中R²为甲基、乙基、CH₂CN、CF₃、CHF₂或CH₂F。

实施例65.根据实施例63所述的方法，其中R²为甲基、乙基、CN或CH₂CN。

实施例66.根据实施例1所述的方法，其中式(I)化合物具有式：

其中X³为卤素。

实施例67.根据实施例1所述的方法，其中式(I)化合物具有式：

实施例68.根据实施例1所述的方法，其中X⁰为氢、卤素、CF₃、CHF₂、CH₂F或具有以下结构的部分：

实施例69.一种具有式(Id)的化合物：

其中X³为卤素。

实施例70.一种具有式(1)的化合物：

实施例71.根据实施例2所述的方法，其中步骤(f)进一步包括：

步骤(g)使式(IIa)化合物氟化为式(IIa1)化合物

实施例72.根据实施例2所述的方法，其中步骤(f)进一步包括：

步骤(h)使式(IIa)化合物烷氧基化为式(IIa2)化合物

实施例73.根据实施例2所述的方法，其中步骤(f)进一步包括：

步骤(j)使式(IIa)化合物硫醇化为式(IIe)化合物：

实施例74.根据实施例1至6中任一项所述的方法，其中式(I)化合物为表1的化合物。

实施例75.一种用于合成具有下式的化合物

或其药用盐的方法，该方法包括

(a)使式(2)化合物

或其盐与ZnCl₂和i-PrMgCl·LiCl接触，与式(3)化合物

接触，

(b)使步骤(a)或其盐的混合物与过渡金属(例如，Pd或Ni)催化剂前体和手性配体接触，从而合成式(1)化合物

或其溶剂化物或盐；

(c)使式(1)化合物或其溶剂合物或盐与式HO-X^A化合物和碱接触，其中X^A具有式

从而合成式(1d)化合物

或其溶剂化物或药用盐；

(d)使式(1d)化合物与MsOH在酸中接触，从而合成式(1e)化合物

或其溶剂化物或药用盐；以及

(e)使所述式(1e)化合物或其溶剂化物或药用盐在本文所述的碱和任选地活化剂存在下与

或

接触，从而制备式(A)化合物或其药用盐。

实施例76.根据实施例75所述的方法，其中步骤(d)的酸为AcOH、三氟乙酸、氯磺酸、硫酸、HCl、HBr、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸。

实施例77.根据实施例75所述的方法，其中步骤(e)包括使式(1e)化合物或其溶剂化物或药用盐与

或

接触。

实施例78.在本文所述的一个实施例的方法(P9)中，步骤(e)包括使式(1e)化合物或其溶剂化物或药用盐与

接触。

以下示例是通过说明而非限制性的方式呈现。

实例

实例1

2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸的合成。化合物4a

步骤1，途径1：4-溴-2,3-二氟苯甲酸

在N₂下，在-65℃至-50℃之间，在1小时内向无水二异丙胺(440g,4.352mol)在无水THF(4L)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(1.6L，3.990mol，2.5M，在己烷中)。将混合物在-65℃搅拌1小时。在1小时内逐滴加入1-溴-2,3-二氟苯(700g,3.627mol)在无水THF(1.2L)中的溶液，同时维持内部温度在-65℃至-50℃之间。将混合物在-65℃搅拌1.5小时。将固体干冰(2.8kg)加入干盆中，并且在10分钟内将上述反应混合物缓慢倒入该盆中并且搅拌。将所得混合物搅拌30分钟后，用H₂O(2L)缓慢淬灭，然后用HCl水溶液(6M,1.6L)酸化至pH＝3并且用EA(3.5L×2)萃取。将合并的有机层用盐水(4L)洗涤，经Na₂SO₄(500g)干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到4-溴-2,3-二氟苯甲酸(790g,92％)，其为灰白色固体。HPLC：90％，RT＝4.507min。

步骤2：2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸

将4-溴-2,3-二氟苯甲酸(500g,2.11mol)在NH₃·H₂(1500mL,25％w/w)中的混合物在5L高压釜中加热至150℃，并且搅拌35小时。将反应混合物冷却至0℃并且在冰浴中用浓HCl酸化至pH＝3。将固体通过过滤收集，用水洗涤并且在50℃空气中干燥，以得到粗产物。将粗制固体溶于75℃的EtOH(5体积)中，然后逐滴加入水(5体积)中。将混合物冷却至室温，将沉淀物过滤并且在50℃空气中干燥过夜。将所得固体在室温下与DCM(5体积)一起研磨过夜，过滤并且在50℃空气中干燥过夜，以得到2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸(307g,61％)，其为灰白色固体。HPLC：99％,RT＝4.502min；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.09(brs,1H),7.50(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),6.80(brs,1H),6.78(dd,J＝8.8Hz,6.4Hz,1H)。

实例2

(S)-4-(7-溴-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯化合物2：

步骤1：

在N₂气氛下，向500L反应器中加入化合物4a(128.2mol)。在N₂气氛下，将EtOH加入500L反应器中，并且将混合物加热至55℃至60℃。在N₂气氛下，在55℃至60℃将NCS(154.3mol)在3小时内分五份加入500L反应器中，并且将混合物在50℃至55℃搅拌0.5小时。

向单独的1500L反应器中加入900kg水，并且将水加热至45℃至50℃。将反应混合物加入热水中并且在55℃至60℃浆化1至2小时。将反应过滤并且获得约50kg的湿4b。将湿滤饼用45℃至50℃的热水浆化0.5至1.0小时并且过滤，并且用热水洗涤。将滤饼在15℃至30℃用DCM浆化1至2小时，过滤并且用DCM洗涤。将滤饼在30℃至40℃在高真空下干燥16小时。分离出呈淡棕色固体的25.8kg化合物4b(97.5A％)，产率为80％至81％。

步骤2：

向3000L反应器中加入164kg水、28.6kg化合物4b(106.5mol)和4.85kg NaOH(溶于32.5kg水中)。将反应在室温搅拌5分钟。将KOCN(188.9mol)溶于392kg水中并且加入该3000L反应器中，然后在室温搅拌5分钟。将混合物加热至39℃至42℃，并且将pH用浓盐酸调节至6.3至6.7。将混合物在39℃至42℃搅拌3小时。将KOCN(94.4mol)溶于398kg水中并且加入该3000L反应器中，并且在室温搅拌5分钟。将混合物加热至39℃至42℃持续3小时，并且将pH用浓盐酸调节至6.3至6.7。将KOCN(94.4mol)溶于398kg水中并且加入该3000L反应器中，并且在室温搅拌5分钟，然后加热至39至42℃持续2.5小时，并且将pH用浓盐酸调节至6.3至6.7。然后将混合物在39℃至42℃搅拌1.0小时，并且将pH用浓盐酸调节至5.3至5.7。将NaOH(442mol)溶于35.4kg水中并且加入该3000L反应器中，并且在45℃至50℃搅拌1小时。

将混合物冷却至10℃至15℃并且在10℃至15℃搅拌0.5小时。将滤饼过滤并且用水(5体积)洗涤，然后离心。将丙酮和水加入2000L反应器中并且加热至25℃至30℃，并且加入湿滤饼并且在25℃至30℃搅拌1.5小时。将pH用浓盐酸调节至1.0，并且将混合物冷却至5℃至10℃。将混合物在5℃至10℃搅拌0.5小时。将滤饼过滤并且用水(5体积×2)洗涤、离心，并且在真空干燥器中在55℃至60℃干燥48小时。分离出呈灰白色固体的24kg化合物5(98.4A％)，产率为72％(校正后)。

步骤3：

在N₂气氛下，将POCl₃(264.8mol)加入100L反应器中，并且加入化合物5(27.3mol)并且在室温搅拌5分钟。在5分钟至10分钟内通过高位槽逐滴加入DIPEA(54.2mol)，并且将混合物加热至80℃至105℃，并且将该混合物搅拌40分钟。

将该混合物冷却至40℃至50℃，并且在真空下浓缩至约10L至15L。将该混合物用ACN(14kg)稀释并且将稀释部分在1小时至2小时内加入15℃至30℃的105kg水中。将混合物在25℃至30℃搅拌0.5小时，过滤并且将滤饼用水(2.5体积×3)洗涤。将湿滤饼在真空干燥器中在45℃至50℃干燥12小时。分离出呈黄色固体的8.5kg化合物5a(98.1A％)，产率为100％(校正后)。

步骤4：

在N₂气氛下，将THF加入500L反应器中。加入DIPEA(141.6mol)，然后加入化合物5a(5.7mol)，并且将混合物在室温搅拌5分钟。将混合物冷却至5℃至10℃。

在N₂下，将THF加入100L反应器中。向该反应器中加入(S)-3-甲基-1-哌嗪甲酸叔丁酯(83.4mol)，并且在室温搅拌5分钟，然后将100L反应器中的THF溶液转移至100L反应器的高位槽。在60分钟内通过高位槽将化合物5a的THF溶液逐滴加入500L反应器中。然后将混合物在5℃至10℃搅拌30分钟。

将约500kg水加入1000L反应器中并且冷却至0℃至10℃。将含有5a的反应加入水中并且在0℃至10℃搅拌1小时。将滤饼过滤并且用水(4体积×2)洗涤，然后溶于DCM(10体积)中并且分离各相。将有机相用水(5体积)洗涤并且将水溶液用DCM萃取。将合并的有机相加入500L反应器中，并且在45℃至50℃在真空下浓缩至约20L至25L。将约53kg正庚烷加入该反应器中，将内容物在45℃至50℃在真空下浓缩至约50L至60L并且分离。在20℃至30℃，在10分钟内将另一份53kg正庚烷缓慢逐滴加入至该500L反应器中。将混合物在20℃至30℃搅拌0.5小时。将该混合物到5℃至10℃并且在5℃至10℃搅拌0.5小时。将滤饼过滤并且用正庚烷(5体积)洗涤，然后在真空干燥器中在45℃至50℃干燥10小时。分离出呈灰白色固体的35.8kg化合物2d(98.0A％)，产率为94％(校正后)。

步骤5：

在N₂下，向500L反应器中加入274kg DMF，并且用N₂吹扫两次。加入化合物2d(70.8mol)，然后加入CsF(184.3mol)，并且将反应器用N₂再吹扫三次，然后在室温搅拌5分钟。将混合物加热至51.5℃至52.5℃并且搅拌10小时。加入额外的CsF(23.7mol)，并且将混合物在N₂气氛下在51.5℃至52.5℃搅拌16小时。

将约870kg水加入1500L反应器中，并且冷却至5℃至10℃。将反应混合物加入低于15℃的该反应器中，并且在5℃至10℃搅拌0.5小时。将产率过滤，然后加入1000L含有MeCN和水各320L的反应器中。将混合物在20℃至25℃搅拌5小时。将湿滤饼溶于DCM中并且分离各相。将水层用DCM(100L，3体积)萃取，将有机层合并并且在45℃至50℃在真空中浓缩至约80L。将约59kg正庚烷加入500L反应器，加入合并的浓缩有机相。将混合物在45℃至50℃在真空下浓缩至约80L，并且在20℃至30℃搅拌0.5小时。然后将混合物冷却至10℃至15℃并且搅拌0.5小时。将滤饼过滤并且用正庚烷(5体积)洗涤，然后在真空干燥器中在45℃至50℃干燥10小时。分离出呈灰白色固体的28.2kg化合物2(97.2A％)，产率为82％(校正后)。

实例3

化合物3(6-溴-N,N-双(4-对甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺)

步骤1：6-氯-N-(4-对甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(化合物7a)

将PMBNH₂(175.0L,183.75kg,5V)加入反应器中。将2,6-二氯-4-甲基吡啶(化合物7，35.0kg，1.0eq.)加入该反应器中并且在低于30℃搅拌。加热至120℃±10℃并且在120℃±10℃搅拌32小时。将反应冷却以取样进行LCMS分析，然后在85℃至130℃逐滴加入软水/异丙醇＝2/1(350.0L,10V)。将反应冷却至85℃至95℃并且搅拌30分钟至60分钟。冷却至5℃±5℃(每小时下降10℃±5℃)，并且在5℃±5℃搅拌至少1小时。离心并且将滤饼用水/异丙醇＝2/1(3V)洗涤两次。收集滤饼并且在45℃±5℃干燥至少16小时。产率：52.0kg，91.6％

步骤2：6-氯-N,N-双(4-对甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(化合物7b)

在N₂下，将THF(208.0L,4.0V)加入反应器中。在N₂下，将化合物7a(52.0kg,1.0eq.)、PMBCl(37.4kg,1.2eq.)加入该反应器中，并且在0℃±5℃搅拌成悬浮液。在0℃±5℃逐滴加入t-BuOK在THF中的溶液(166.4kg，1.5eq，20重量％，在THF中)，并且在0℃±5℃搅拌至少6.0小时。逐滴加入低于10℃的水(780.0L,15.0V)，并且在5℃±5℃搅拌至少2小时。离心并且将滤饼用水洗涤。收集滤饼并且在25℃±5℃用水/异丙醇＝2/1(208.0L,5.0V)浆化至少6小时。再次离心，并且将滤饼用水/异丙醇＝2/1(2V)洗涤两次。收集滤饼并且将固体在45℃±5℃干燥至少16小时。产率：70.74kg，93.4％。

步骤3：6-氯-5-碘-N,N-双(4-对甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺

将DMF(353.5L,5.0V)、化合物7b(70.70kg,1.0eq.)加入反应器中，并且在25℃±5℃搅拌至澄清。将NIS(49.9kg,1.2eq.)固体分10批加入反应器中，至少每三小时加入一批。在25℃±5℃搅拌至少8小时。冷却至0℃±5℃，然后在-5℃至25℃逐滴加入5重量％Na₂SO₃水溶液(353.5L,5.0V)。在5℃±5℃搅拌至少30分钟。离心并且将滤饼用软水洗涤两次，每次洗脱体积为2V。收集有形滤饼并且在70℃±5℃用软水/异丙醇＝2/1(373.5L,5.0V)浆化至少30分钟。冷却至20℃±5℃，在20℃±5℃搅拌至少1小时。再次离心并且将滤饼用水/异丙醇＝2/1洗涤两次，每次洗脱体积为3V。收集固体并且在45℃±5℃干燥至少16小时。产率：86.56kg，92.1％。

步骤4：6-(1,3-双(4-甲氧基苯基)丙-2-基)-2-氯-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(化合物7d)

将DMF(432.5L,5.0V)和HMPA(152.3kg,5.0eq.)加入反应器中。在氮气氛下，将化合物7c(86.5kg，1.0eq.)加入反应器中。将CuI(80.9kg,2.5eq.)加入反应器中。在25℃±5℃用N₂鼓泡至少40分钟。加热至90℃±5℃，并且将2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(98.0kg,3.0eq.)逐滴加入反应器中。在90℃±5℃搅拌至少2小时。冷却并且通过硅藻土过滤。用EtOAc(865.0L,10.0V)洗涤。在真空中蒸发为4V至8V。冷却至5℃±5℃，然后在0℃至25℃将软水(865.0L,10.0V)逐滴加入反应器中。在20℃±5℃搅拌至少30分钟。离心并且将滤饼用水洗涤两次，每次洗脱体积为4V。收集滤饼并且加入EtOAc(865.0L,10.0V)中。在25℃±5℃搅拌至少30分钟，通过硅藻土过滤，然后用EtOAc(865.0L,10.0V)洗涤。保持、分离、收集有机相，并且将其浓缩至2至4V。将异丙醇(432.5L,5.0V)加入反应器中，并且浓缩至2至4V。重复加入异丙醇(432.5L,5.0V)，并且浓缩至2至4V，直至通过GC确定EtOAc的峰面积％≤5.0％。加热至60℃±5℃并且将水(4至6V)逐滴加入管中，并且在60℃±5℃搅拌至少0.5小时。冷却至20℃±5℃，并且在25℃±5℃搅拌至少1小时。离心并且将滤饼用水/异丙醇＝2/1(3V)洗涤两次。收集固体，并且在50℃±5℃干燥至少16小时。产率：70.45kg，91.9％。

步骤5：6-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

将MeCN(176.0L,2.5V)、化合物7d(70.4kg,1.0eq.)加入反应器中，并且在15℃±5℃搅拌成悬浮液。在10℃至40℃将HBr(176.0L，2.5V，48％，在水中)逐滴加入反应器。调节至80℃±5℃，搅拌至少2小时。冷却，然后加入IPAC(211.2L,3.0V)。冷却至0℃±5℃，并且用T≤25℃的15重量％NaOH水溶液中和至pH＝7至8。将水层用IPAC(211.2L,3.0V)萃取三次，收集有机层并且在T≤45℃下浓缩至2至4V。将MeCN(352.0L,5.0V)加入反应器中，并且在T≤45℃下浓缩至2至4V，以获得6-氯-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺在MeCN中的溶液。

步骤6：N-(6-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺

在-10℃至40℃将AcBr(287.9kg,15.0eq.)加入反应器中，并且调节至70℃±5℃，然后搅拌至少10小时。冷却至0℃±5℃，并且通过T≤25℃的EtOH(176.0L,2.5V)淬灭。冷却至0℃±5℃，并且用T≤25℃的15重量％NaOH水溶液中和至pH＝7至8。用EtOAc(281.6L,3.0V)萃取三次，收集有机层并且在T≤45℃下浓缩至2至4V。将MeCN(352.0L,5.0V)加入反应器中，并且在T≤45℃下浓缩至2至4V。在-10℃至40℃将AcBr(287.9kg,15.0eq.)加入反应器中，并且调节至70℃±5℃，然后搅拌至少10小时。冷却至0℃±5℃，并且通过T≤25℃的EtOH(176.0L,2.5V)淬灭。冷却至0℃±5℃，并且用T≤25℃的15重量％NaOH水溶液中和至pH＝7至8。用EtOAc(281.6L,3V)萃取三次，收集有机层并且在T≤45℃下浓缩至1至4V。冷却至5℃至10℃，并且在5℃至10℃搅拌1小时至2小时。离心并且将滤饼用EtOAc(1V)洗涤两次，并且收集滤饼，不经进一步纯化即用于下一步。产率：34.50kg粗产物

步骤7：6-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(化合物7e)

将起始化合物、HBr(70.4L，1.0V，48重量％，在水中)、EtOH(35.2L,0.5V)和MeCN(70.4L,1.0V)加入反应器中。调节至70℃±5℃并且搅拌至少8小时。调节至70℃±5℃并且搅拌至少4小时。冷却至0℃±5℃，并且用T≤25℃的15重量％NaOH水溶液中和至pH＝7至8。离心并且将滤饼用软水洗涤。将滤液用MTBE萃取四次，每次萃取液体积为3.0V，并且收集有机层。将上述滤饼和上述有机层加入反应器中。调节至45℃至50℃并且搅拌1小时至2小时。冷却至25℃至30℃，然后通过硅藻土过滤，并且用MTBE(353.0L,5.0V)洗涤。收集滤液并且浓缩至2至4V。加入异丙醇(353.0L,5.0V)并且在真空下浓缩至2至4V。加入第二份异丙醇(353.0L,5.0V)，并且在真空下浓缩至2至4V。调节至50℃±5℃并且将水(3至5V)逐滴加入反应器中，然后在50℃±5℃搅拌至少30分钟。冷却至5℃±5℃并且在5℃±5℃搅拌至少2小时。离心并且将滤饼用水/异丙醇＝2/1(2V)洗涤两次。收集固体并且在45℃±5℃干燥至少16小时。产率：25.50kg，64.0％。

步骤8：6-溴-N,N-双(4-对甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(化合物3)

在N₂下，将NMP(255.0L,10.0V)、PMBCl(47.0kg,3.0eq.)和化合物7e(25.5kg,1.0eq.)加入反应器中。冷却至0℃±5℃。在0℃±5℃分5批加入固体CH₃ONa(16.2kg,3.0eq.)。至少每0.5小时加入一批。在0℃±5℃搅拌至少4小时。在-10℃至10℃逐滴加入水(20.0V)并且在5℃±5℃搅拌至少30分钟。过滤并且将滤饼用水(3V)洗涤两次。收集滤饼并且用水/异丙醇＝1/1(127.5L,5.0V)在60℃±5℃浆化至少2小时。冷却至20℃±5℃(每小时下降10℃±5℃)并且在20℃±5℃搅拌至少1小时。离心并且将滤饼用水/异丙醇＝1/1(3V)洗涤两次。收集滤饼并且与DCM(255.0L,10.0V)加入反应器中。调节至25℃±10℃并且搅拌至少0.5小时。通过具有活性碳的过滤器过滤，并且用DCM(51.0L,2.0V)洗涤。收集滤液并且在T≤45℃下浓缩至2至4V。将正庚烷(255.0L,10.0V)加入反应器中，并且在T≤45℃下浓缩至2至4V。将正庚烷(255.0L,10.0V)加入反应器中，并且调节至70℃±5℃。在70℃±5℃搅拌至少10分钟。冷却至20℃±5℃(每小时下降10℃±5℃)，并且在20℃±5℃搅拌至少1小时。离心并且将滤饼用正庚烷(3V)洗涤两次。离心并且将滤饼用正庚烷/EtOAc＝10/1(51.0L,2V)洗涤。收集固体并且在45℃±5℃干燥至少16小时。产率：31.20kg，63.0％。

将化合物7e(29kg,113mol，1eq)和PMBCl(40.5kg,258mol，2.4eq)溶于213kg THF(213kg,240L,8.2v)中。将^tBuOK溶液(31.5kg，280mol，2.5eq，在132kg THF(148L,5.1v)中)在15℃至25℃在9小时内加入溶液中，并且将混合物在10℃至25℃搅拌18小时。

将该混合物过滤并且用CUNO小柱处理8小时。在低于40℃下浓缩至120L后，在15℃至25℃将EtOH(109kg,140L,4.8v)和水(250kg,250L,8.6v)加入残余物中。将混合物冷却至5℃至15℃并且搅拌2小时至4小时。将固体过滤并且用水(120kg,120L,4.1v)洗涤两次。将湿滤饼在15℃至25℃用135kg EtOH(135kg,173L,6.0v)再浆化6小时。将固体过滤并且用EtOH(15kg,19L,0.7v)洗涤两次。将湿滤饼在15℃至25℃再次用正庚烷(269kg,396L,13.7v)和THF(11kg,12L,0.4v)再浆化4小时。将固体过滤并且用正庚烷(30kg,44L,1.5v)洗涤两次。将湿滤饼在45℃至55℃在真空下干燥44小时，以得到化合物3(39.4kg，纯度96.9A％，含量101重量％，产率70％)。

实例4

步骤1：6-氯-N-(4-对甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(化合物7a)

将化合物7(103kg，0.51X，0.51当量)和4-对甲氧基苄基胺(964kg，4.68X，5.64当量)加入5000L带SS内衬的反应器R1中。将R1调节至20℃至30℃并且将反应搅拌1小时。然后将R1在3小时内加热至80℃至90℃。搅拌反应1小时。然后将R1在5小时内加热至110℃至130℃并且搅拌24小时。将R1冷却至35℃至45℃。将第二部分化合物7(99kg，0.49X，0.49当量)和4-对甲氧基苄基胺(43.0kg，0.21X，0.25当量)加入R1中。将R1在6小时内加热至110℃至130℃并且搅拌24小时。将R1冷却至85℃至95℃。将R1加热至110℃至130℃并且再搅拌10小时。将R1冷却至85℃至95℃。在85-95℃将28重量％IPA/水溶液(约2224kg)加入R1中，将混合物在85℃至95℃搅拌3小时。然后将R1在7小时内冷却至0℃至10℃，并且搅拌3小时。将湿滤饼过滤，并且对于每次加载(总共加载6次)，用28重量％IPA/水溶液(约485kg)洗涤两次，以得到337.55kg湿滤饼(A湿滤饼的纯度：99.6％，规格：≥95.0％)。将湿滤饼分两份干燥。在40℃至50℃干燥24小时后，分别获得158.55kg含量为97.0重量％并且纯度为99.3A％的化合物7a，并且获得149.40kg含量为97.6重量％并且纯度为99.3A％的化合物7a。

步骤2：6-氯-N,N-双(4-对甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(化合物7b)

将化合物7a(13.8kg(含量经校正)，0.99X，1.00当量)和t-BuOK(9.0kg，0.65X，1.53当量)和THF(约139kg)加入R1中，并且在15℃至25℃将4-对甲氧基苄基氯(10.1kg，0.73X，1.23当量)逐滴加入R1中。将溶液在15℃至25℃搅拌18小时。将溶液在低于40℃下在真空下浓缩至4至5X。将浓缩溶液冷却至-5℃至5℃，并且缓慢加入水(约112kg)中。将混合物在-5℃至5℃搅拌4小时。上清液中残余B的IPC为0.0％。将湿滤饼过滤并且用水(约54kg)洗涤，以得到21.80kg湿滤饼。将该湿滤饼加入28重量％i-PrOH水溶液(约82kg)中，然后将混合物在20℃至30℃搅拌8小时。将湿滤饼过滤并且用28重量％i-PrOH水溶液(约50kg)洗涤，以得到20.60kg湿滤饼。在40℃至50℃干燥21小时后，获得17.90kg化合物7b，其含量为98.4重量％，纯度为98.9A％，校正后产率为88％。

步骤3：6-氯-5-碘-N,N-双(4-对甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺

向化合物7b(150kg(含量经校正)，1.00X，1.00当量)的DMF(802kg 5.3X)溶液中加入NIS(108kg，0.72X，1.23当量)。将溶液在15℃至25℃搅拌24小时。将NIS(3kg，0.02X，0.03当量)加入反应中。将溶液在15℃至25℃搅拌20小时。将溶液15℃至25℃再搅拌4.5小时。将反应冷却至0℃至10℃，并且加入5重量％Na₂SO₃水溶液(约845kg)。将混合物在0℃至10℃搅拌2小时。将湿滤饼过滤并且用水(约466kg)洗涤，以得到224.85kg湿滤饼。将湿滤饼加入EtOH(约768kg)中，并且在45℃至55℃搅拌2小时。将混合物冷却至15℃至25℃持续3小时并且搅拌3小时后，将湿滤饼过滤并且用EtOH(约460kg)洗涤以得到208.25kg湿滤饼。在45℃至55℃干燥18.5小时后，获得198.15kg化合物7c，其含量为98.3重量％，纯度为99.4A％，校正后产率为98％。

向化合物7c(103kg(含量经校正)，1.00当量，1.00X)在DMF(约364kg，3.5X)中的溶液中加入CuI(98kg,2.5eq,0.95X)、2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(113kg，2.9eq,1.1X)、HMPA(180kg,5.0当量，1.75X)和30kg DMF，在每次加入物料加入后进行吹扫。将加入DMF(约352kg，3.48X)加入反应后，将混合物在3小时内加热至75℃至85℃，并且搅拌8小时。将R1冷却至20℃至30℃。将混合物在3小时内加热至75℃至85℃并且搅拌4.5小时。将R1冷却至20℃至30℃。过滤反应混合物。在30℃至40℃，在2小时内将25重量％NH₃水溶液(约411kg，4.0X)逐滴加入滤液中。将混合物在30℃至40℃搅拌5小时。然后在30℃至40℃在1小时内加入水(约702kg，6.8X)。将混合物在30℃至40℃搅拌6小时。将混合物加热至IT＝30℃至40℃，并且通过加入NH₃水溶液(约142kg)将混合物的pH调节至11至12。将混合物在30℃至40℃搅拌10小时。将该混合物冷却至10℃至25℃。母液中的MeI残留量为168ppm。将固体过滤并且用水(总计：约1004kg)洗涤两次，以得到112.05kg湿滤饼(纯度92.4A％)。在45℃至55℃干燥约45小时后，获得100.00kg化合物7d，其含量为83.7重量％，纯度为91.1A％，校正后产率为92％。

步骤5A：6-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

将HOAc(约190kg)、化合物7d(97kg,1.00X)加入R1中。将R1调节至20℃至30℃后，加入40重量％HBr水溶液(约180kg，1.86X)和水(约12kg)。将反应溶液在2小时内调节至45℃至55℃，然后在2小时内加热至80℃至90℃。在80℃至90℃搅拌反应6.5小时。将R1冷却至60℃至70℃。将EtOAc(约370kg)加入混合物中，然后冷却至30℃至40℃。在低于45℃加入30重量％NaOH溶液(约489kg)，以将pH调节至7至8。将混合物用水(13kg)冲洗。将R1冷却至20℃至30℃，并且将水层分离并且用EtOAc(约388kg，384kg)萃取两次。将合并的有机层合并并且用2.2重量％Na₂SO₄水溶液(水：约369kg+6kg用于冲洗，Na₂SO₄：约8.7kg)洗涤。由于乳化，将混合物加热至30℃至40℃并且静置8小时。将有机层分离并且与EtOAc共沸蒸馏两次(约470kg，约484kg)至3至4X以去除水(KF＝0.4％)。将EtOAc(约366kg)和TsOH·H₂O(约68kg，0.70X)加入混合物中。将R1调节至20℃至25℃并且搅拌2小时。然后将混合物冷却至0℃至5℃并且搅拌约3小时。将湿滤饼过滤以获得70.90kg湿滤饼。将湿滤饼在20℃至25℃用EtOAc(约472kg)浆化3小时。将湿滤饼过滤并且用EtOAc(总计：约120kg)冲洗，以得到69.45kg湿滤饼。将该湿滤饼直接用于下一步。

步骤5B和5C：N-(6-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺

将EtOAc(约341kg)、化合物7e-TsOH湿滤饼和水(约337kg)加入R1中。将R1调节至15℃至25℃。然后通过在低于45℃加入30重量％NaOH水溶液(约30kg)，将水层的pH调节至7至8。将水(约10kg)冲洗到R1中。将R1调节至15℃至25℃并且搅拌3小时。将有机层分离并且用水(约298kg)洗涤。将有机层在低于45℃在真空下浓缩至1至3X。加入EtOAc(约578kg)后，将有机层在低于45℃在真空下浓缩至1至3X。将R1调节至20℃至30℃，并且在低于40℃将AcBr(约411kg)和EtOAc(约14kg)加入R1中。将R1在2小时内加热至IT＝45℃至55℃，然后在2小时内加热至65℃至75℃，并且在65℃至75℃搅拌16小时。将R1冷却至30℃至40℃。在R1加热至65℃至75℃后，将混合物在低于75℃蒸馏至1.0至3.0X。将R1冷却至20℃至30℃。在低于40℃将AcBr(约224kg)和EtOAc(约24kg)加入R1中。将EtOAc(约42kg)冲洗到R1中。将R1在2小时内加热至45℃至55℃，然后在2小时内加热至65℃至75℃。将R1在65℃至75℃搅拌9.5小时，然后冷却至30℃至40℃。将R1加热至65℃至75℃，并且将混合物在低于75℃蒸馏至1至3X。将R1调节至60℃至75℃。在低于75℃将AcBr(约108.4kg)和EtOAc(约10kg)加入R1中。将EtOAc(约16kg)冲洗到R1中。将R1在2小时内加热至70℃至75℃。将混合物在低于75℃蒸馏至1至3X，并且在65℃至75℃搅拌3小时。将混合物冷却至0℃至10℃。在低于45℃分批加入EtOH(约248kg)和水(约98kg)。将R1调节至40℃至45℃持续3小时并且搅拌8小时。然后将R1冷却至30℃至40℃。将R1调节至IT＝40℃至55℃并且搅拌8小时。将R1冷却至30℃至40℃。将R1调节至40℃至55℃并且搅拌10小时。在低于40℃将40重量％HBr水溶液(约46kg)加入R1中。将EtOAc(约100kg)加入R1中。将R1调节至40℃至55℃并且搅拌5小时。将R1冷却至30℃至40℃并且加入EtOH(约196kg)，并且将混合物搅拌约2.5小时。将R1调节至40℃至55℃。将物料通过硅藻土过滤器循环约8小时。在45℃将滤液蒸馏至1.0至2.0X。加入水(约572kg)。将R1冷却至0℃至10℃后，在低于45℃加入30重量％NaOH水溶液(约238kg)以将pH调节至7至8。将水(6kg)冲洗到R1中。将R1冷却至0℃至10℃，并且将混合物搅拌3小时。将湿滤饼过滤并且用水(总计：约200kg)洗涤，以得到40.80kg湿滤饼(93.7A％)。将湿滤饼加入EtOAc(约320kg)中。将混合物调节至20℃至30℃并且搅拌30分钟。在低于45℃将混合物浓缩至2.5至5X，然后加入EtOAc(约32kg)。将R1冷却至0℃至10℃后，将AcBr(约200kg)通过真空加入R1中。将EtOAc(约28kg)加入R1中。将R1调节至45℃至55℃持续2小时，然后在1.5小时内加热至65℃至75℃并且搅拌11小时。将R1冷却至30℃至40℃，然后将R1加热至65℃至75℃，在低于75℃将混合物蒸馏至2.5至5.0X。将R1冷却至0℃至10℃。在低于45℃分批加入EtOH(约276kg)和水(约104kg)。将R1在3小时内调节至40℃至45℃，并且搅拌12小时。将R1冷却至30℃至40℃。将R1冷却至0℃至10℃，并且在低于45℃加入30％ NaOH溶液(约213kg)以将pH调节至7至8。将R1在低于45℃在真空下蒸馏，直至无馏出物。加入水(约449kg)，并且将混合物冷却至0℃至10℃并且搅拌约2小时。将湿滤饼过滤并且用水(总计：约80kg)洗涤，以得到41.50kg湿滤饼。将湿滤饼在20℃至30℃干燥4小时，然后在45℃至55℃干燥44小时。获得35.85kg化合物7e1，其含量为95.1重量％，纯度为97.4A％，校正后产率为53％。

步骤6：6-溴-N,N-双(4-对甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(化合物3)

将THF(约292kg)、化合物7e(33.8kg(含量经校正)，0.97X)和4-对甲氧基苄基氯(51.0kg,1.5X)加入R1中，并且将混合物在15℃至25℃搅拌1小时。分三批加入t-BuOK(36.0kg,1.03X)。然后将反应溶液在15℃至25℃搅拌约21小时。加入水(约200kg)和Na₂SO₄(约6.8kg)。将溶液调节至20℃至25℃并且搅拌2小时。通过硅藻土过滤器过滤后，将滤液静置分离。将水相用THF(总计：约193kg)萃取两次。将合并的有机层通过硅藻土过滤器和筒式过滤器过滤。将滤液通过CUNO(3M-R55SP)和筒式过滤器循环20小时。将29kg THF冲洗到R1中。将溶液调节至30℃至40℃，并且在真空下低于40℃蒸馏至2体积至5体积。将R1冷却至15℃至25℃，并且在4.5小时内将EtOH(约175kg)逐滴加入R1中。将混合物在15℃至25℃搅拌3小时。加入水(约152kg)。将R1冷却至5℃至15℃，并且将混合物搅拌3小时。过滤后，将湿滤饼在15℃至25℃用EtOH(约102kg)浆化8小时。过滤后，湿滤饼的纯度为95.6A％。将湿滤饼、正庚烷(约82kg)和THF(约2kg)加入R1中。将混合物调节至40℃至50℃并且搅拌8小时。将R1在3小时内冷却至0℃至10℃，并且将混合物搅拌约1.5小时。将湿滤饼过滤并且用正庚烷(约65kg)洗涤。在55℃至65℃干燥26.5小时后，将干滤饼过筛(20目)。获得51.65kg化合物3，其含量为97.2重量％，纯度为97.0A％，校正后产率为76％。

实例5

2,6-二溴-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(化合物8b)

步骤1：在20℃向哈氏合金高压釜反应器中加入2,6-二氯-4-甲基烟碱酸(化合物8，100g，2.06mol，100摩尔％)和含有HBr的乙酸(33重量％，1.00L，10v)。将反应混合物逐渐加热并且搅拌32小时。将该混合物用水(1.00L,10v)淬灭，并且将有机层用甲基叔丁基醚(300mL,3v)萃取三次。然后将有机层合并并且在减压下浓缩。然后将所得残余物用庚烷(500mL,5v)浆化，随后过滤并且干燥，以得到呈灰色固体的2,6-二溴-4-甲基烟碱酸(化合物8d，133g，产率92.9％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ14.16(s,1H),7.74(d,1H),2.31–2.51(m,3H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ166.7,149.5,139.5,135.6,133.8,128.7,18.6。MS([M+H]⁺)：C₇H₅Br₂NO₂计算值为293.8757，实测值为293.876。

步骤2：在20℃向哈氏合金高压釜反应器中加入化合物8d(130g，2.27mol，100摩尔％)。将反应混合物冷却至-20℃并且加入无水氟化氢(178g，8.90mol，392摩尔％)。将反应混合物进一步冷却至-78℃，并且加入四氟化硫(761g，7.04mol，310摩尔％)。将反应混合物在环境条件下搅拌，使其升温至20℃，然后进一步加热并且搅拌24小时。然后将该混合物冷却至0℃，用二氯甲烷稀释，并且用碳酸钾水溶液中和至pH10至12。然后将所得混合物通过硅藻土过滤，并且将水层用二氯甲烷(390mL,3v)萃取三次。然后将有机层合并并且在减压下浓缩，以得到呈黑色固体的化合物8b(135g，产率96.0％)。

实例6

步骤1：2,6-二氯-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(化合物8a)

在环境温度下(20℃至30℃)，将2,6-二氯-4-甲基烟碱酸(化合物8，1.0当量)加入高压釜中，然后依次在-20℃加入无水HF(1.37相对重量)并且在-78℃加入SF₄(2.5当量)。将反应混合物温热至环境温度，然后在70℃至80℃加热17小时至24小时。将反应冷却至环境温度(25℃至30℃)，然后冲洗到KOH(碱性洗涤剂)中。将溶剂交换为MTBE并且将反应冷却至0℃至10℃，并且加入DM水(1相对体积)和含有K₂CO₃(4相对重量)的DM水(8相对体积)。

将反应温度设定为约20℃至30℃，然后过滤并且用2.5体积的MTBE洗涤。分离各层并且将水层用2.5体积的MTBE洗涤。分离各层，并且合并有机层，然后在环境温度(20℃至30℃)下用2.5体积的水洗涤两次。将有机层蒸馏以获得浆液，然后用甲醇(1相对体积)洗涤。将混合物蒸馏并且溶于甲醇(4相对体积)中，然后加入活性炭(Norit CG110％w/w)。将混合物搅拌至少60分钟，然后用硅藻土或纤维素垫过滤。将滤液加入包含水(1.3相对体积)的新反应器中，并且在20℃至25℃搅拌10分钟至15分钟。加入化合物8a晶种(1％w/w)，并且将内容物搅拌10分钟至15分钟，然后加入1.7体积的DM水。将内容物冷却至0℃至5℃并且搅拌至少60分钟，然后过滤。将滤液用1体积的水洗涤，将湿滤饼在加压下干燥以得到化合物8a(94.88kg，产率86.3％)。

2,6-二氯-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(化合物8a)

在环境温度下将烟碱酸底物(化合物8，1.0当量)加入高压釜中，然后依次在-20℃加入无水HF(1.37相对重量)并且在-78℃加入SF₄(3.5当量)。将反应混合物温热至环境温度，然后在90℃至100℃加热24小时。通过HPLC分析进行转化率检查。完成后，将DCM加入反应中，然后将混合物卸到冰上，使用K₂CO₃中和，通过硅藻土过滤，并且用DCM(3×3V)萃取。浓缩合并的有机层，以得到黑色半固体。

炭处理：将粗产物混合物溶于MeOH(5V)中，用炭(10％w/w)处理，并且在50℃搅拌1小时。将所得浆液通过硅藻土床过滤，用MeOH(2V)洗涤并且在减压下浓缩，以得到呈棕色固体的化合物8a(在炭处理后通过HPLC测得纯度为96.97A％，在500g规模下的产率为91.2％)。

6-溴-N,N-双(4-对甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(化合物3)

步骤1：化合物8b

向反应器中加入化合物8a(977g,1eq.)和33重量％HBr/AcOH(600g,0.5v)。将混合物溶液加热至115℃。在115℃，在24小时内将33重量％HBr/AcOH(9700g)逐滴加入该混合物溶液中。加入完成后，将反应溶液冷却至40℃，然后用N₂鼓泡2小时。将混合物加热至115℃，并且在115℃在2.5小时内将33重量％HBr/AcOH(1300g)逐滴加入该混合物溶液中。在115℃，在2.5小时内将33重量％HBr/AcOH(1200g)逐滴加入该混合物溶液中。在115℃，在2.5小时内将33重量％HBr/AcOH(1246g)逐滴加入该混合物溶液中。将反应溶液完全冷却至20℃，并且在低于30℃加入水(8000mL,8v)。将混合物溶液用MTBE(8L/3L,8v/3v)萃取两次。将有机相合并，并且在低于30℃下用15重量％NaOH水溶液调节至pH 7至8。然后将有机相用水(2L,2v)洗涤并且用无水Na₂SO₄(500g,0.5X)干燥。过滤后，将滤液在40℃至45℃在减压下(0.06至0.1MPa)浓缩至干，获得呈棕色油状物的产物(HPLC纯度：97.6％，含量：94.3％，产率：93.3％)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ2.42-2.61(m,3H),7.31-7.48(s,1H)。

步骤2：

向化合物8b(877g,1eq.)和三乙基胺(TEA)(414g,1.5eq.)在N-丁基吡咯烷酮(NBP)(4650mL,5v)中的混合物溶液中加入(PMB)₂NH(1080g,1.5eq.)。将混合物溶液加热至70℃并且在该温度搅拌24小时。将完成的反应溶液冷却至50℃，并且在50℃在1小时内逐滴加入20重量％柠檬酸水溶液(10L,10v)。然后将混合物溶液在1小时内冷却至20℃。将悬浮液过滤，并且随后用水(2L,2v)和MeOH(2L,2v)洗涤。将滤饼在25℃在减压下干燥20小时，获得粗产物(1115g，含量：88.2％，残余MeOH：0.01％)。

再结晶：向反应器中加入粗产物(1115g)和THF(4.46L,4L)，并且将混合物溶液搅拌至澄清，然后通过活性碳(110g，10重量％)脱色。将脱色后的溶液在低于40℃下在减压下浓缩至1.2v，然后加入甲醇(2.23L,1.2v)。将混合物溶液加热至50℃，并且在此时搅拌0.5小时以获得澄清溶液。将MeOH(4.65L,4.2v)加入溶液中，然后加入晶种(1重量％)。将混合物溶液在50℃搅拌1小时。在50℃将MeOH(2.23L,1.2v)加入悬浮液中，并且在该温度搅拌0.5小时。然后将悬浮液在1小时内冷却至0℃并且在该温度搅拌16小时。将该悬浮液过滤并且用MeOH(2.23L,1.2v)洗涤。将滤饼在45℃在减压下干燥20小时，以获得灰白色固体产物(931.6g，HPLC纯度：99.7A％，含量：102.3重量％，产率：68.4％)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ2.24-2.45(m,3H),3.73-3.90(s,6H),4.57-4.85(s,4H),6.11-6.22(s,1H),6.80-6.93(m,4H),7.10-7.23(m,4H),7.24-7.34(s,1H)

实例7

化合物1：(S)-4-((R)-7-(6-(双(4-对甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向干燥烧瓶(1L)中加入化合物2(50.0g，104.7mmol，1.1当量)和THF(350mL，7v，100ppm至200ppm H₂O)。在氩气下，在-78℃至-70℃在30分钟内逐滴加入i-PrMgCl●LiCl(1.3M，在THF中，93.0mL，1.265当量)。将反应混合物在-78℃搅拌10分钟。在-78℃至-70℃在20分钟内逐滴加入ZnCl₂(1.9M，在Me-THF中，72mL，1.43当量，约230ppm H₂O)，然后在2小时内逐渐温热至10℃。将混合物在10℃搅拌约0.5小时。加入ZnCl₂后，将反应混合物在-70℃至-30℃搅拌至少1小时。向另一干燥烧瓶(1L)中加入化合物3(47.1g，95.2mmol，1.0当量)和1,4-二噁烷(8v)。在氩气气氛下加入Zn试剂。将反应混合物用氩气以0.3L/min鼓泡2小时。在氩气气氛下，加入[PdCinnamylCl]₂(0.5摩尔％)、(R,R)-chiraphite配体(1.0摩尔％)在1,4-二噁烷(约14mL，约0.27v)中的溶液。将混合物在约48℃搅拌21小时。

将反应混合物冷却至10℃至20℃。在低于20℃将反应混合物逐滴加入饱和NH₄Cl水溶液(约471mL，10v)，然后将所得混合物搅拌30分钟。通过硅藻土(约1重量)过滤，并且将滤饼用甲苯(236mL,5v)洗涤。分离两相(滤液)，并且将水相用甲苯(236mL,5v)萃取。将合并的有机相用盐水(236mL,5v)洗涤。将甲苯在40℃至50℃在真空下浓缩至4体积(约200mL)。加入甲苯(200mL,4v)，然后浓缩至约200mL(4v)。加入甲苯(200ml，4v)，然后浓缩至约200mL(279g,4v)。将溶液冷却至15℃至20℃。在15℃至20℃，在50分钟内逐滴加入正庚烷(6v,637mL)。在室温搅拌(15℃至20℃)约1小时。过滤，并且将滤饼用甲苯/正庚烷(约2.5v×2，正庚烷/甲苯＝2/6)洗涤。干燥固体。产率：60.7g粗产物＝98.6/1.4，淡黄色固体，校正后产率为约69％。

实例8

在-70℃±5℃向化合物2(42.0g，88mmoL，1.1当量)在THF(200mL)中的溶液中加入i-PrMgCl·LiCl(1.14M，在THF中，77.78g，92mmoL，1.15当量)，并且将对应的混合物搅拌30分钟。然后，在-70℃±5℃加入ZnCl₂(50.0g，94mmoL，1.18当量)溶液。完成加入后，将反应混合物加热至-10℃，然后分批加入NaTFA(32.6g,240mmoL,3.0eq.)。然后将混合物加热至50℃，然后加入溴吡啶化合物3(39.6g，80mmoL，1.0当量)在THF(80mL)中的溶液。将混合物搅拌约15分钟，然后加入钯(π-肉桂酰基)氯化物二聚体(0.201g，0.4mmoL，0.005当量)和(R,R)-Chiraphite(0.77g，0.88mmoL，0.011当量)在THF(16mL)中的溶液，并且搅拌反应混合物直至达到完全转化。将该反应混合物冷却至20℃，并且在加入柠檬酸三钠(300g,20％w/w)水溶液及甲苯(200mL)后淬灭。将反应器用THF(20mL)冲洗并且将双相混合物搅拌15分钟。在相分离后加入柠檬酸三钠(300g,20％w/w)水溶液，并且将双相混合物搅拌15分钟。在相分离后，加入水(100mL)并且将双相混合物搅拌15分钟。在相分离后，在真空下将水、THF和2-Me-THF用等体积甲苯(200mL)代替。然后将溶液在50±2℃用炭过滤器过滤，将反应器和过滤器用甲苯(42g)冲洗，使反应体积在真空下减小至130mL至150mL。将反应器冷却至20℃，加入正庚烷(27.1g)和0.04g晶种，并且将所得薄悬浮液老化1小时。然后在2小时内加入正庚烷(301g)，并且将所得悬浮液搅拌至少12小时。将结晶滤出并且用100mL甲苯/正庚烷(1:1)洗涤三次，以得到呈淡黄色晶体的粗制标题化合物。粗制标题化合物可从甲苯/正庚烷中再结晶，然后经过上述结晶程序，得到呈灰白色结晶的标题化合物(产率70％至75％)。

示例性手性配体转化率和选择性

实例9

将化合物2(53g,111mmoL,1.10eq)溶于THF(223g,250mL,5v)中，然后在N₂保护下冷却至-78℃至-70℃。在N₂保护下，在-78℃至-70℃在1小时内将i-PrMgCl.LiCl(98g，122mmoL，1.21eq，97mL，1.9v，1.26M，在THF中)逐滴加入溶液中并且搅拌1小时。在N₂保护下，在-78℃至-70℃在1小时内将ZnCl₂(70g，126mmoL，1.25eq，63mL，1.3v，2.0M，在2-MeTHF中)逐滴加入溶液中并且搅拌1小时。在N₂保护下，将溶液在2小时至3小时内逐渐调节至0℃至10℃。在N₂保护下，将NaTFA(41g,301mmoL,3.0eq)加入溶液中。将悬浮液在15℃至25℃搅拌30分钟，然后加热至50℃至55℃。在50℃至55℃搅拌1小时后，将悬浮液直接用于根岸(Negishi)偶联(步骤-2)。将化合物3(50g,101mmoL,1.0eq)溶于THF(142g,160mL,3.2v)中，然后在15℃至25℃将N₂喷入溶液中持续2小时。在N₂保护下，将(PdCinCl)₂(390mg，0.765mmoL，0.75摩尔％)和(R,R)-Chiraphite(1.4g，1.60mmoL，1.5摩尔％)加入溶液中。将N₂喷入溶液中再持续1小时。在N₂保护下，在50℃至55℃将该溶液逐滴加入化合物2溶液中。将反应混合物在50℃至55℃搅拌11小时。

将该反应混合物冷却至15℃至25℃，并且加入20重量％NH₄Cl水溶液(300mL,6v)，并且搅拌1小时。分离有机层，并且将水层用甲苯(250mL,5v)萃取。将5重量％Na₂SO₄(250mL,5v)改变为合并的有机相，并且将混合物用硅藻土过滤并且用THF(250mL,5v)洗涤。在15℃至25℃将粗制THF/甲苯溶液通过炭(CUNO)持续5小时(流速80mL/min)，并且将CUNO通道用THF 50mL(1v)洗涤。在15℃至25℃将THF/甲苯溶液再次通过连续的硅藻土垫和炭垫(CUNO)持续16小时(流速80mL/min)。将溶液浓缩至2v并且加入甲苯(200mL,4v)。在15℃至25℃将溶液再次通过连续硅藻土垫和炭(CUNO)持续16小时(流速80mL/min)。将CUNO通道用甲苯(50mL,1v)洗涤并且在40℃至50℃在真空下浓缩至4v。将甲苯(200mL,4v)加入残余物中，并且将溶液在40℃至50℃在真空下再次浓缩至4v。

将残余物冷却至15℃至25℃，然后将正庚烷(50mL,1v)加入粗制溶液中。将150mg晶种加入混合物中。将该混合物在15℃至25℃搅拌1小时，然后在2小时内将正庚烷(11v)逐滴加入粗制溶液中。将湿滤饼过滤并且用甲苯/正庚烷2×125mL(2×2.5v，甲苯/正庚烷＝1:3)洗涤。获得90.8g湿粗产物1，其含量为85.4重量％。

将湿滤饼加入甲苯(131g,150mL,3v)中，然后将庚烷(408g,600mL,12v)逐滴加入悬浮液中。将悬浮液在15℃至25℃搅拌19小时。将湿滤饼过滤并且用正庚烷(34g,50mL,1v)冲洗。获得81.8g湿滤饼，并且在低于45℃在真空中干燥16小时。最终，获得65.2g产物甲苯溶剂化物，其纯度为98.5A％，含量为68.9重量％。纯度：98.5A％；含量：86.8重量％；甲苯：11.0重量％；手性纯度：99.1A％。

实例10

在氩气气氛下，向反应器中加入超干THF(53L,8.4v)和化合物2(8.5kg，17.79mol，1.4当量)。将混合物通过3次真空/氩循环脱气，并且通过液态N₂浴冷却至-78℃。在氩气下，在-78℃至-70℃在15分钟内加入i-PrMgCl●LiCl(1.3M，在THF中，15.74L，20.46moL，1.61当量)溶液。将反应混合物在-78℃搅拌15分钟。在-78℃至-70℃，在15分钟内逐滴加入ZnCl₂(1.9M，在Me-THF中，12.2L，23.18mmoL，1.82当量，约1300ppm)，然后在3.0小时内逐渐温热至-10℃。在加入ZnCl₂后，将反应混合物在-70℃至-30℃搅拌至少1小时。

在氩气气氛下，向另一个反应器中加入超干THF(44.4L,7.0v)和化合物3(6.3kg，12.71mol，1.0当量)。在氩气压下，将第一反应器中的混合物加入第二反应器中，并且将所得混合物用氩气鼓泡2小时。在氩气压下，经由PFA管加入PdCinCl(65.9g，0.13mol，1.0摩尔％Pd)和Walphos配体(88.3g，0.13mol，1.0摩尔％)在脱气后THF(1.7L,0.27v)中的溶液，并且将混合物用氩气鼓泡2小时。在氩气下加热至40℃至45℃并且搅拌3小时。

冷却至20℃，然后在<20℃加入饱和NH₄Cl(64L,10v)溶液。通过3.2kg硅藻土过滤并且将两相(滤液)分离。将水相用EtOAc(32L，5体积)萃取两次。将合并的有机相用盐水(32L,5v)洗涤，然后在40℃浓缩至约2v(约17L)，然后用EtOAc(约30L×3)交换溶剂，以得到EtOAc溶液(约17L)。将上述溶液在约40℃在高真空中浓缩以去除大部分EtOAc，然后用DCM(约30L×3)交换溶剂，以得到DCM溶液(约17L，DCM/EtOAc＝5-6/1)。

将约14kg二氧化硅(60M至100M，约2.2x)加入上述溶液中，并且将所得混合物在约15℃搅拌约1小时。将所得混合物加入充满约74kg二氧化硅(湿填充柱，200M至300M，约11x)的柱中，然后用约200L正庚烷洗脱，然后用总量约2000L的正庚烷/EtOAc＝4/1洗脱。将所需级分在约40℃在真空下浓缩至约2至3v(17L至25L)。

加入约60L EtOAc，并且将所得混合物温热至约40℃，在约1小时后变成溶液(EtOAc/正庚烷为约2/1)。然后将溶液自然冷却至约15℃。加入约680g C941(8w％，相对于化合物的量)，并且将所得混合物在约15℃搅拌约1小时。过滤，并且将滤饼用EtOAc(2.5L×2)洗涤，将滤液和洗涤液浓缩至2至3v(17L至25L)，然后在旋转蒸发器中在40℃进一步干燥，以得到最终化合物1。¹H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm7.97(s,1H),7.15(d,J＝8.7Hz,4H),6.87(br d,J＝8.2Hz,4H),6.84(s,1H),4.71-4.88(m,3H),4.56(br d,J＝15.7Hz,2H),4.19-4.25(m,1H),3.86-4.02(m,1H),3.79-3.86(m,1H),3.74(br d,J＝5.8Hz,1H),3.72(s,6H),2.94-3.30(m,2H),2.40(d,J＝1.7Hz,3H),1.43(s,8H),1.33-1.36(m,3H)。HR-MS(ESI)：C₄₁H₄₂ClF₅N₆ m/z([M+H]⁺)计算值为813.2965；实测值为813.2963。

实例11

将(3S)-4-[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-氯-2,8-二氟-喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50.0g，53.7mmoL，1.00当量，含量87.3％)和[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲醇(7.44g，64.6mmoL，1.20当量)在2-Me-THF(320g)中的溶液在减压下(235mbar)浓缩为250mL溶液。将该溶液冷却至-10℃。然后在10分钟至20分钟内加入叔戊醇钠在甲苯(27.5g，64.6mmoL，1.20当量，25％w/w)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌，直至达到完全转化(通常为1小时)。然后，将反应混合物用2-Me-THF(214g)稀释，温热至15℃至25℃，并通过加入碳酸钾(200g，10％w/w溶液)水溶液淬灭。将双相混合物搅拌1小时并且分离各层。将有机层进一步用碳酸钾(200g,10％w/w)水溶液洗涤。将双相混合物搅拌15分钟并且分离各层。将有机层在减压下(235mbar)浓缩为250mL溶液，冷却至20℃至25℃并且精处理过滤。将滤液进一步在减压下(235mbar)浓缩为175mL溶液。加入1-PrOH(100g)并且在减压下(150至60mbar)将2-Me-THF连续交换为1-PrOH。然后，在50℃加入水(100g)并且将溶液在该温度播晶。将所得混合物温度进一步搅拌2小时，并且在至少2小时内加入水(100g)。将结晶浆液在至少3小时内冷却至20℃，并且在该温度进一步搅拌至少5小时。将结晶滤出，用1-PrOH/水溶液洗涤，并且在减压下干燥，直至达到恒重。分离出呈灰白色结晶的标题化合物，产率为96％(47.5g)。¹H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 7.82(s,1H),7.16(d,J＝8.7Hz,4H),6.87(br d,J＝8.3Hz,4H),6.82(s,1H),4.62-4.89(m,3H),4.56(br d,J＝15.6Hz,2H),4.39(dd,J＝10.7,4.7Hz,1H),4.12-4.25(m,1H),4.05(br d,J＝13.4Hz,1H),3.89-4.00(m,1H),3.76-3.84(m,1H),3.51-3.67(m,1H),2.88-3.18(m,2H),2.55-2.84(m,1H),2.27-2.43(m,5H),2.07-2.31(m,1H),1.85-2.00(m,1H),1.68(br dd,J＝13.3,7.9Hz,3H),1.42(s,9H),1.28(br d,J＝6.6Hz,3H)ppm。HR-MS(ESI)：C47H54ClF4N7O5计算值为907.3811；实测值：907.3808。

实例12

在至少15分钟内，向40℃的乙酸(46.2g)、甲磺酸(52.9g)和甲苯(34.7g)混合物中加入(3S)-4-[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-氯-8-氟-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20.0g,22.0mmol)在甲苯(86.7g)中的溶液。然后将反应混合物加热至52℃直至达到完全转化(通常为2小时)。然后，将反应混合物冷却至25℃并且分离各层。在40℃将酸性层用氢氧化钠水溶液(211.5g,28％w/w)、水(80.0g)和甲苯(121.4g)的混合物缓慢淬灭(通常经1小时)。淬灭完成后，加入乙酸(10.0g)以冲洗管线。将双相混合物温热至50℃并且分离各层。将有机层用氢氧化钠水溶液(2×90.0g，0.1N溶液)洗涤两次。然后，在减压下(90mbar；通常交换69g甲苯)对恒定体积的甲苯层进行蒸馏。在精处理过滤后，将所得甲苯溶液在减压下(90mbar)浓缩为94mL溶液，然后将其温热至60℃。然后，在至少30分钟内加入正庚烷(34.6g)，并且将溶液在该温度播晶。将所得混合物在该温度进一步搅拌至少1小时，并且将结晶浆液在至少4小时内冷却至0℃，并且在该温度进一步搅拌至少1小时。滤出结晶，用甲苯/正庚烷(1:1v/v)溶液洗涤，并且在减压下干燥，直至达到恒重。分离出呈灰白色结晶的标题化合物，产率为89％(11.7g)。¹H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 7.74(d,J＝0.9Hz,1H),6.84(s,2H),6.49(s,1H),4.54-4.65(m,1H),4.38(dd,J＝10.8,4.6Hz,1H),4.14(dd,J＝10.7,6.5Hz,1H),3.96(br d,J＝13.1Hz,1H),3.47-3.57(m,1H),2.89-3.00(m,3H),2.73-2.82(m,2H),2.55-2.60(m,1H),2.32-2.40(m,7H),2.12-2.20(m,1H),1.94(dd,J＝11.9,7.6Hz,1H),1.67(br d,J＝8.3Hz,3H),1.40(d,J＝6.9Hz,3H)ppm。HR-MS(ESI)：C26H30ClF4N7O计算值为567.2136；实测值：567.2141。

实例13

向配备悬挂式搅拌及氮气管线的250mL圆底烧瓶中加入化合物1e(8.00g，14.1mmoL，1.0当量)、3-(苯基磺酰基)丙酸(3.66g，16.9mmoL，1.20当量)和乙腈(48mL,6v)。将混合物搅拌5分钟，然后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI●HCl)(3.11g，16.2mmoL，1.15当量)，并且用乙腈(16mL,2v)正向冲洗。将反应在20℃搅拌至少三小时。反应完成以形成砜中间体后，加入水(32mL,4v)和氢氧化钠颗粒(1.60g，39.9mmoL，2.85当量)，以将pH调节至13.0至13.5。将反应混合物搅拌至少两小时，以得到化合物A，通过首先加入水(24mL,3v)并且结晶(0.5重量％)以将其分离。然后通过在2小时内缓慢加入更多的水(24mL,3v)，在20℃下老化2小时，然后在5小时内缓慢加入水(64mL,8v)以完成沉淀。将所得浆液在20℃保持2小时，过滤，用1:1乙腈/水(64mL,8v)洗涤，然后用水(64mL,8v)洗涤。干燥后，获得呈灰白色固体的化合物A(7.42g)，产率为89.6％产率(纯度经校正)。

实例14

向400mL反应器中加入化合物1e(10.0g，17.6mmoL，1.00当量)，然后加入2-MeTHF(50.0mL,5mL/g)，并且将物料在室温搅拌，直至观察到完全溶解。接下来，加入10％ Na₂CO₃水溶液(50.0mL,5mL/g)，并且将反应器冷却至0℃(内部温度控制)，并且将顶部搅拌器设置为350RPM。一旦反应器内部温度达到0℃后，将溶于MeTHF(50.0mL,5mL/g)的3-氯丙酰氯(4.47g，35.2mmoL，2.00当量)溶液在30分钟内逐滴加入至双相溶液中，同时保持内部温度为0℃。然后将该混合物在0℃搅拌1小时(转化率为97.8％)。

接下来，加入10％ NaOH水溶液(50.0mL/5mL/g)，并且将反应器设定为40℃(内部温度控制)，并且搅拌16小时。然后，将反应器冷却至25℃，并且将混合物转移至500mL分液漏斗，并且去除底层(水层)。将上层(有机层)转移回400mL反应器，并且加入10％ NaOH水溶液(50.0mL/5mL/g)，并且将反应器设定为40℃(内部温度控制)并且搅拌4小时(350RPM)。然后，将反应器冷却至25℃，并且将混合物转移至500mL分液漏斗，并且去除底层(水层)。接下来，将有机层转移至250mL圆底烧瓶中并且浓缩至约20mL，并且重新加入60mL MeCN，该方法重复6次，并且通过顶空气相色谱(headspace GC)(溶剂交换后的0.03％MeTHF)检查溶剂组合物。然后将圆底烧瓶中的混合物在5℃冰箱中放置两天，过滤并且用两份20mL的MeCN(预冷却至-10℃)洗涤。

然后将湿滤饼在环境温度下在真空下用氮气吹扫干燥24小时。分离出呈灰白色固体的化合物A，产率为69％(7.52g,12.1mmol)。

实例15

向配备悬挂式搅拌及氮气管线的250mL圆底烧瓶中加入3-(苯基磺酰基)丙酸(3.66g，16.9mmoL，1.20当量)、乙腈(32mL,4v)、N-甲基吗啉(2.33mL，21.1mmoL，1.50当量)，并且用乙腈(8mL,1v)冲洗。将混合物冷却至-10℃，然后在5分钟内加入特戊酰氯(1.90mL，15.5mmoL，1.10当量)，并且用乙腈(8mL,1v)正向冲洗。将混合物在-10℃搅拌至少1小时，然后加入化合物1e(8.00g，14.1mmoL，1.0当量)，并且用乙腈(8mL,1v)正向冲洗。将反应在-10℃搅拌至少30分钟。反应完成以形成砜中间体后，将混合物温热至20℃。加入水(32mL,4v)和氢氧化钠颗粒(2.11g，52.8mmoL，3.75当量)，以将pH调节至13.0至13.5。将反应混合物搅拌至少2小时，以得到化合物A，通过首先加入水(24mL,3v)并且结晶(0.5重量％)以将其分离。然后通过在2小时内缓慢加入更多的水(24mL,3v)，在20℃下老化2小时，然后在4小时内缓慢加入水(48mL,6v)以完成沉淀。将所得浆液在20℃保持2小时，过滤，用1:1乙腈/水(64mL,8v)洗涤，然后用水(64mL,8v)洗涤。干燥后，获得呈灰白色固体的化合物A(7.10g)，产率为87.4％产率(纯度经校正)。

实例16

将3-(苯基磺酰基)丙酸(24.1g，112mmoL，1.40当量)、N-甲基吗啉(13.4g，133mmoL，1.65当量)在乙腈(180.7g)中的溶液冷却至-10℃。在30分钟内加入特戊酰氯(11.8g，97.9mmoL，1.22当量)。将反应混合物在该温度进一步搅拌1小时。然后，在1小时内将6-[6-氯-8-氟-4-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]喹唑啉-7-基]-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(50.0g，80.4mmoL，1.00当量)在乙腈(176.9g)中的溶液添加至冷的反应混合物上，在-10℃进一步搅拌，直至完全转化成砜中间体(通常为1小时)。将反应混合物温热至20℃，并且通过加入水(62.5g)和氢氧化钠水溶液(51.7g，362mmoL，4.5当量，28％w/w溶液)淬灭。持续搅拌，直到获得完全转化(通常为8小时)，并且将混合物播晶，然后在至少2小时内加入水(865g)。将结晶浆液在该温度进一步搅拌至少4小时，并且滤出结晶，用乙腈/水(3:7v/v)溶液洗涤，用水洗涤，然后在减压下干燥，直至达到恒重。分离出呈灰白色结晶的标题化合物，产率为91％(45.6g)。¹H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.82(s,1H),6.73-6.98(m,3H),6.50(s,1H),6.10-6.28(m,1H),5.68-5.81(m,1H),4.66-4.85(m,1H),4.32-4.46(m,1H),4.25(br d,J＝13.5Hz,1H),4.06-4.21(m,2H),3.98(br d,J＝13.4Hz,1H),3.38-3.76(m,2H),2.91-3.27(m,2H),2.53-2.68(m,1H),2.37(br d,J＝1.4Hz,6H),2.11-2.26(m,1H),1.87-2.00(m,1H),1.56-1.79(m,3H),1.27(brdd,J＝11.7,6.7Hz,3H)ppm。HR-MS(ESI)：C29H32ClF4N7O2计算值为621.2242；实测值：621.2257。

实例17

向化合物1e(3.02kg，5.32mol，1.0当量)在DCM中的溶液中(在100L反应器中)加入DIPEA(2.05kg，15.86mol，2.98当量)。将混合物冷却至-25℃，并且在140分钟内缓慢加入丙烯酸酐(0.87kg，6.90moL，1.30当量)在DCM(28.30kg,7V)中的溶液，同时维持温度低于-20℃。将反应混合物搅拌至少10分钟，温热至5℃，并且用10重量％碳酸氢钾水溶液(12.1kg,4V)淬灭。

将有机层用20重量％氯化铵水溶液(12.2kg,4V)洗涤，然后用10重量％单盐基磷酸二氢钾水溶液洗涤，并且用硫酸镁(1.50kg，50重量％)干燥。将浆液过滤，并且用DCM(8.05kg,2V)冲洗，然后通过含有E-Pak Graver C-941(850g)的CUNO滤器外壳。然后将滤液浓缩至19L(6V)，并且用乙腈(9.60kg,4V)稀释。将溶液通过在线精处理过滤器转移至25L反应器。持续蒸馏以去除DCM，同时用乙醚(8.80kg,4V)替换以达到18L的最终体积，然后将浓浆液冷却至0℃。在0℃保持至少3小时后，将浆液过滤，用预冷却的(温度＝0℃)乙腈(4.65kg,2V)冲洗并且在20℃干燥，以得到化合物A(2.32kg)，产率为69.7％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.84(d,J＝1.6Hz,1H),6.87(s,2H),6.83(m,1H),6.52(m,1H),6.20(dd,J＝16.8,6.8Hz,1H),5.75(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),4.76(m,1H),4.41(dd,J＝10.8,4.7Hz,1H),4.24(m,1H),4.18(dd,J＝10.8,6.5Hz,1H),4.13(m,2H),3.67(m,1H),3.47(m,1H),3.25(m,1H),2.95(m,1H),2.58(m,1H),2.39(m,3H),2.37(s,3H),2.17(m,1H),1.94(m,1H),1.68(m,3H),1.29(t,J＝6.6Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆):δ165.4,164.8,164.7,162.2,161.3,154.4,151.8,148.7,148.7,147.6,143.0,142.8,131.1,130.9,129.6,128.4,128.4,128.3,128.2,128.1,126.9,125.2,125.2,124.2,121.5,120.9,120.9,114.6,114.6,112.5,112.2,111.9,111.7,110.5,69.8,63.8,57.4,52.4,52.3,49.3,45.8,45.1,44.8,44.2,42.0,41.6,40.6,40.4,40.2,40.0,39.8,39.6,39.4,29.0,23.1,20.3,20.2,15.8,15.2；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆):δ-53.7,-125.9。

实例18

在配备活性氮管线、悬挂式搅拌和温度探头的25L反应器中，将化合物A(2.32kg,3.53mol)和精处理过滤后的2-丁酮(17.42L,7.5L/kg)合并。在单独的5L玻璃瓶中，加入己二酸(0.46kg，3.17mol，0.9当量)和精处理过滤后的2-丁酮(1.16L,0.5L/kg)。然后将反应器加热至50℃±10℃，并且在达到>45℃的所需内部温度目标后，通过抽真空将在2-丁酮中的己二酸浆液加入反应器。将化合物B晶种(0.02kg，1重量％)加入5L玻璃瓶中，然后加入精处理过滤后的丁酮(2.32L,1.0L/kg)。再次通过抽真空将浆液加入反应器中。最终，将5L玻璃瓶用精处理过滤后的2-丁酮(1.16L,0.5L/kg)冲洗，然后通过抽真空将其加入反应器中。将反应器内容物至少老化1小时，在至少2小时内冷却至0℃，然后在0℃下老化过夜(15小时)。将内容物转移至0℃的预冷却的过滤干燥器中。同时，在0℃下将精处理过滤后的2-丁酮(9.29L,4.0L/kg)加入反应器中，然后搅拌30分钟。然后将过滤干燥器中的物料过滤，并且将所得滤饼用冷却后的2-丁酮洗涤。用真空抽吸和氮气吹扫干燥至少8小时后，排出过滤器干燥器内容物，以得到呈灰白色固体的化合物B(2.137kg,77％)。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ7.77(s,1H),6.81(s,2H),6.76(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.45(s,1H),6.18–6.10(m,1H),5.70(dd,J＝10.4,2.3Hz,1H),4.75–4.66(m,1H),4.38–4.30(m,2H),4.25–3.89(m,4H),3.61(dq,J＝21.3,12.4,10.9Hz,2H),3.20(dd,J＝13.4,3.8Hz,1H),3.00(td,J＝12.6,3.7Hz,1H),2.91(ddd,J＝9.0,6.0,2.8Hz,1H),2.59–2.51(m,1H),2.32(d,J＝6.2Hz,6H),2.15(td,J＝8.6,7.7,4.7Hz,5H),1.94–1.85(m,1H),1.61(dddd,J＝20.8,12.3,8.0,4.1Hz,3H),1.45(h,J＝3.4Hz,4H),1.22(dd,J＝12.4,6.6Hz,3H)；¹³C{¹H,¹⁹F}NMR(151MHz,DMSO-d₆)δ174.9,165.5,164.8,162.2,161.4,153.2,148.8,147.7,143.0,131.1,128.5,128.4,128.3,128.2,125.6,125.3,121.0,114.7,112.2,110.5,69.8,63.9,57.4,52.5,52.4,49.4,45.9,45.2,44.9,44.3,42.0,41.7,40.6,34.0,29.1,24.6,23.1,20.3,15.9,15.3；¹⁹F NMR(565MHz,DMSO-d₆)δ-53.5,-125.9。

实例19

将化合物A(1摩尔当量)和己二酸(1摩尔当量)悬浮于2-丁醇和2-甲基四氢呋喃中，并且在加热至约70℃后溶解。将精处理过滤后的溶液冷却至约25℃。使用喷射研磨的化合物B物料进行播晶。将播晶物料化合物B物料悬浮于2-丁醇/正庚烷中。该悬浮液用于在约25℃对溶液进行播晶。将播晶设备用正庚烷冲洗，然后将其加入播晶后的悬浮液中。在约25℃，在15分钟至30分钟内加入正庚烷。将悬浮液在约25℃搅拌约3小时。将悬浮液冷却至约0℃并且搅拌至少5小时。将固体通过固体/液体分离法分离，并且依次用2-丁醇/正庚烷和正庚烷冲洗。将固体在约40℃在减压下干燥，以得到白色至灰白色粉末，产率为88％至95％。

在另一个程序中，将化合物A(1摩尔当量)和己二酸(1摩尔当量或过量)悬浮于2-丁醇和2-甲基四氢呋喃中，并且在加热至约70℃后溶解。将精处理过滤后的溶液冷却至播晶温度(约25℃)。对于播晶化合物B，可不经预处理使用，也可在冲击研磨、喷射研磨或湿磨后使用。将播晶物料化合物B悬浮于溶剂(正庚烷、或2-丁醇/正庚烷混合物、或2-丁醇)中。该悬浮液用于在播晶温度下进行播晶。将播晶设备用溶剂(分别为正庚烷、或2-丁醇/正庚烷混合物、或2-丁醇)冲洗，然后将其加入播晶悬浮液中。在播晶温度或在更低温度(一般而言约在25℃)下加入正庚烷持续15分钟至30分钟。将悬浮液在加入正庚烷的温度下搅拌至少3小时。将悬浮液冷却至约0℃并且搅拌至少5小时。将固体通过固体/液体分离法分离，并且依次用2-丁醇/正庚烷和正庚烷冲洗。将固体在约40℃在减压下干燥，以得到白色至灰白色粉末，产率为88％至95％。

实例20：环己烷结晶溶剂化物化合物1

X射线质量的晶体从热的环己烷溶液中生长，使该溶液缓慢冷却至室温并且静置72小时，以沉积衍射晶体。将尺寸为0.110×0.090×0.050mm的无色棱镜安装在包含Paratone油的Cryoloop上。使用φ和ω扫描在90(2)K的氮气流中采集数据。晶体到检测器的距离为40mm，曝光时间为每帧0.15秒，扫描宽度为0.5°。100％完成θ至67.000°的数据采集。总共采集112434次反射，覆盖指数为-11<＝h<＝11、-16<＝k<＝17、-40<＝l<＝41。发现8888次反射与对称无关，具有0.0352的R_int。索引和晶胞精修指示原始正交晶格。发现空间群为P 21 21 21(No.19)。使用CrysAlisPro 1.171.41.72a对数据进行积分和缩放。迭代法求解(SHELXT-2014)产生完整的重原子定相模型。通过全矩阵最小二乘法(full-matrixleast-squares,SHELXL-2018)对所有非氢原子进行各向异性精修。所有氢原子均使用riding模型进行放置。在SHELXL-2018中使用适当的HFIX命令限制它们相对于其母原子的位置。将绝对立体化学明确地确定为在所有手性中心均为S。

表2：环己烷溶剂化物的晶体数据和结构精修。

实例21：甲基环己烷结晶溶剂化物化合物1

X射线质量的晶体从热环己烷溶液中生长，将该溶液缓慢冷却至室温并且静置48小时。将尺寸为0.206×0.097×0.068mm的无色棱镜安装在包含Paratone油的Cryoloop上。使用φ和ω扫描在90(2)K的氮气流中采集数据。晶体到检测器的距离为40mm，曝光时间为每帧0.1秒，扫描宽度为0.5°。100％完成θ至67.000°的数据采集。总共采集128902次反射，覆盖指数为-17<＝h<＝17、-11<＝k<＝12、-41<＝l<＝40。发现17535次反射与对称无关，具有0.0912的R_int。索引和晶胞精修指示原始单斜晶格。发现空间群为P 21(No.4)。使用CrysAlisPro 1.171.41.72a对数据进行积分和缩放。迭代法求解(SHELXT-2014)产生完整的重原子定相模型。通过全矩阵最小二乘法(full-matrix least-squares,SHELXL-2018)对所有非氢原子进行各向异性精修。所有氢原子均使用riding模型进行放置。在SHELXL-2018中使用适当的HFIX命令限制它们相对于其母原子的位置。将绝对立体化学明确地确定为在所有手性中心均为S。

表3：甲基环己烷溶剂化物的晶体数据和结构精修。

实例22：氯苯结晶溶剂化物化合物1

X射线质量的晶体从饱和氯苯溶液中生长，然后用庚烷进行缓慢蒸气扩散，以沉积衍射晶体。将尺寸为0.130×0.110×0.060mm的无色棱镜安装在包含Paratone油的Cryoloop上。使用φ和ω扫描在90(2)K的氮气流中采集数据。晶体到检测器的距离为40mm，曝光时间为每帧0.05秒，扫描宽度为0.5°。100％完成θ至67.000°的数据采集。总共采集110828次反射，覆盖指数为-12<＝h<＝12、-16<＝k<＝16、-41<＝l<＝41。发现8734次反射与对称无关，具有0.0384的R_int。索引和晶胞精修指示原始正交晶格。发现空间群为P 21 2121(No.19)。使用CrysAlisPro 1.171.41.71a对数据进行积分和缩放。迭代法求解(SHELXT-2014)产生完整的重原子定相模型。通过全矩阵最小二乘法(full-matrix least-squares,SHELXL-2018)对所有非氢原子进行各向异性精修。所有氢原子均使用riding模型进行放置。在SHELXL-2018中使用适当的HFIX命令限制它们相对于其母原子的位置。将绝对立体化学明确地确定为在所有手性中心均为S。

表4：氯苯溶剂化物的晶体数据和结构精修

实例23：乙苯结晶溶剂化物化合物1

X射线质量的晶体从饱和乙苯溶液中生长，然后用庚烷进行缓慢蒸气扩散，以沉积衍射晶体。将尺寸为0.162×0.103×0.067mm的无色棱镜安装在包含Paratone油的Cryoloop上。使用φ和ω扫描在90(2)K的氮气流中采集数据。晶体到检测器的距离为40mm，曝光时间为每帧0.25秒，扫描宽度为0.5°。100％完成θ至67.000°的数据采集。总共采集20385次反射，覆盖指数为-16<＝h<＝16、-12<＝k<＝12、-42<＝l<＝42。发现20385次反射与对称无关，具有0.1540的R_int。索引和晶胞精修指示原始单斜晶格。发现空间群为P 21(No.4)。使用CrysAlisPro 1.171.41.71a对数据进行积分和缩放。迭代法求解(SHELXT-2014)产生完整的重原子定相模型。通过全矩阵最小二乘法(full-matrix least-squares,SHELXL-2018)对所有非氢原子进行各向异性精修。所有氢原子均使用riding模型进行放置。在SHELXL-2018中使用适当的HFIX命令限制它们相对于其母原子的位置。将绝对立体化学明确地确定为在所有手性中心均为S。

表5：乙苯溶剂化物的晶体数据和结构精修

实例24：间二甲苯结晶溶剂化物化合物1

X射线质量的晶体从饱和间二甲苯溶液中生长，然后用庚烷进行缓慢蒸气扩散，以沉积衍射晶体。将尺寸为0.190×0.170×0.130mm的无色棱镜安装在包含Paratone油的Cryoloop上。使用φ和ω扫描在90(2)K的氮气流中采集数据。晶体到检测器的距离为40mm，曝光时间为每帧0.1秒，扫描宽度为0.5°。100％完成θ至67.000°的数据采集。总共采集115184次反射，覆盖指数为-11<＝h<＝12、-16<＝k<＝16、-40<＝l<＝40。发现8996次反射与对称无关，具有0.0373的R_int。索引和晶胞精修指示原始正交晶格。发现空间群为P 21 2121(No.19)。使用CrysAlisPro1.171.41.71a对数据进行积分和缩放。迭代法求解(SHELXT-2014)产生完整的重原子定相模型。通过全矩阵最小二乘法(full-matrix least-squares,SHELXL-2018)对所有非氢原子进行各向异性精修。所有氢原子均使用riding模型进行放置。在SHELXL-2018中使用适当的HFIX命令限制它们相对于其母原子的位置。将绝对立体化学确定为在C12处为S。

表6：间二甲苯溶剂化物的晶体数据和结构精修

实例25：甲苯结晶溶剂化物化合物1

X射线质量的晶体从饱和甲苯溶液中生长，然后用庚烷进行缓慢蒸气扩散，以沉积衍射晶体。将尺寸为0.150×0.130×0.110mm的无色棱镜安装在包含Paratone油的Cryoloop上。使用φ和ω扫描在90(2)K的氮气流中采集数据。晶体到检测器的距离为40mm，曝光时间为每帧0.1秒，扫描宽度为0.5°。100％完成θ至67.000°的数据采集。总共采集329491次反射，覆盖指数为-12<＝h<＝12、-41<＝k<＝41、-50<＝l<＝49。发现26769次反射与对称无关，具有0.0335的R_int。索引和晶胞精修指示原始正交晶格。发现空间群为P 21 2121(No.19)。使用CrysAlisPro1.171.41.70a对数据进行积分和缩放。迭代法求解(SHELXT-2014)产生完整的重原子定相模型。通过全矩阵最小二乘法(full-matrix least-squares,SHELXL-2018)对所有非氢原子进行各向异性精修。所有氢原子均使用riding模型进行放置。在SHELXL-2018中使用适当的HFIX命令限制它们相对于其母原子的位置。将绝对立体化学明确地确定为在所有手性中心均为S。

表7：甲苯溶剂化物的晶体数据和结构精修

本文使用的所有技术和科学术语具有相同的含义。已尽力确保所用数字(例如，数量、温度等)的准确性，但是应考虑到一些实验误差和偏差。

在整个说明书和权利要求书中，除非上下文另有要求，否则词语“包含”和“包括”)在非排他性意义上使用。应当理解，本文所述的实施例包括“由……组成”和/或“基本上由……组成”的实施例。

在提供值的范围的情况下，应当理解为，除非上下文另有明确规定，否则在该范围的上限及下限范围内直至下限单位十分之一的每个中间值与任何其他所述或中间的范围均涵盖于本文中。这些小范围的上限和下限可独立地包括在更小的范围中，其也涵盖于本文中，但遵守所述范围内的任何明确排除的限制。在所述范围包括一个或两个限值的情况下，排除所包括的限值的一者或两者的范围也包括在本文中。

得益于前述说明书及相关附图所提供的教导，本发明所属领域的技术人员将想到本文所述的本发明的许多修改和其他实施例。因此，应当理解，本发明并不限于所公开的具体实施例，并且修改和其他实施例旨在包括在随附权利要求书的范围内。尽管本文中采用特定术语，但它们仅在通用及描述性意义上使用而非用于限制的目的。

Claims

1.一种制备式(I)化合物的方法，其包括：

其中，

X⁰为氢、卤素、OR^5A、SR^5B、R⁵-取代的或未经取代的C_1-6烷基、R⁵-取代的或未经取代的C_1-6卤代烷基、R⁵-取代的或未经取代的C_5-7芳基或R⁵-取代的或未经取代的C_5-7杂芳基；

X¹为氢或卤素；

X³为氢、卤素、R⁶-取代的或未经取代的C_1-3烷基、R⁶-取代的或未经取代的C_1-3卤代烷基、R⁶-取代的或未经取代的C_1-3烷氧基或R⁶-取代的或未经取代的环丙基；

R¹为氢或PG¹；

R⁴为R^4A-取代的或未经取代的C_1-3卤代烷基；

R^4A为未经取代的C_1-3烷基；

R⁵为卤素、氰基、OH、NO₂、R^5A-取代的或未经取代的C_1-6烷基、R^5A-取代的或未经取代的C_1-6卤代烷基、R^5A-取代的或未经取代的C_1-6氰基烷基、R^5A-取代的或未经取代的C_3-6环烷基、R^5A-取代的或未经取代的3-6元杂环、R^5A-取代的或未经取代的苯基或R^5A-取代的或未经取代的6元杂芳基；

R^5A和R^5B各自独立地为R^5C-取代的或未经取代的C_1-6烷基、R^5C-取代的或未经取代的C_1-6卤代烷基、R^5C-取代的或未经取代的C_3-7环烷基；R^5C-取代的或未经取代的3-7元杂环；R^5C-取代的或未经取代的C_5-7芳基或R^5C-取代的或未经取代的C_5-7杂芳基；

R^5C独立地为卤素、OH、CN、NO₂、R^5D-取代或未经取代的C_1-6烷基、R^5D-取代或未经取代的C_1-6卤代烷基、R^5D-取代或未经取代的C_3-7环烷基；R^5D-取代或未经取代的C_3-7杂环；R^5D-取代或未经取代的C_5-7芳基或R^5D-取代或未经取代的C_5-7杂芳基；

n为0、1或2；

每个PG独立地为氨基保护基团，或其中两个PG一起形成C_3-7氮杂环；并且

PG¹为氨基保护基团；

(a)使式(II)化合物

其中X²为卤素；

与有机镁化合物和锌络合物接触；以及

(b)使步骤(a)的混合物与式(III)化合物，

其中X⁴为卤素；

过渡金属催化剂前体和手性配体接触，从而合成式(I)化合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(II)化合物根据以下方法制备：

(a)使式(IVa)化合物

与具有式

的卤化剂接触，其中X³是卤素，以制备式(IVb)

化合物；

(d)使所述式(IVb)化合物环化为式(V)化合物

(d)使所述式(V)化合物与氯化剂接触以制备式(Va)化合物

以及

(e)使所述式(Va)化合物与具有式

的哌嗪基部分接触，以制备式(IIa)化合物

以及

(f)使所述式(IIa)化合物与包含X⁰的部分接触，以形成式(II)化合物。

3.根据权利要求2所述的方法，其进一步包括步骤：

(a0)使式(IV)

化合物在CO₂气体存在下与碱接触，并胺化所述化合物以形成式(IVa)化合物

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述式(III)化合物根据以下方法制备：

(a)使式(VII)化合物

与具有式NH₂(PG)的化合物接触，从而制备式(VIIa)化合物

(b)使所述式(VIIa)化合物与具有式X^aPG的化合物接触，其中X^a为卤素，以制备式(VIIb)化合物

(c)使所述式(VIIb)化合物与具有式

的卤化剂接触，其中X⁵为卤素，以制备式(VIIc)化合物

(d)用卤代烷基化剂使所述式(VIIc)化合物卤代烷基化，以制备式(VIId)化合物

(e)溴化所述式(VIId)化合物，以制备式(VIIe)化合物

以及

(f)使式(VIIe)化合物与X^aPG接触，以制备式(III)化合物。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(III)化合物根据以下方法制备：

(a)使式(VIII)化合物

与卤化剂接触，其中X⁶为Cl或I，以形成式(VIIIa)

化合物；

(b)溴化所述式(VIIIa)化合物，以形成式(VIIIb)

化合物；以及

(c)使所述式(VIIIb)化合物与具有式NH(PG)₂的化合物接触，从而制备式(III)化合物。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(III)化合物根据以下方法制备：

(a)使式(VIIIc)

化合物与溴化剂接触，以形成式(VIIId)

化合物；

(b)使所述式(VIIId)化合物与卤化剂接触，以形成式(VIIIb)

化合物；

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中X¹为卤素。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中X¹为F或Cl。

9.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中X¹为氢或卤素。

10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中X³为卤素、未经取代的C_1-4烷基或未经取代的C_1-3卤代烷基。

11.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中X³为卤素或未经取代的C_1-3卤代烷基。

12.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中X³为未经取代的C_1-3烷氧基或未经取代的环丙基。

13.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中X³为卤素。

14.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中X³为Cl或F。

15.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中X³为Cl、F、CF₃、CHF₂或CH₂F。

16.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中X³为CF₃、CHF₂或CH₂F。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中R¹为PG¹。

18.根据权利要求17所述的方法，其中PG¹为Ac(乙酰基)、三氟乙酰基、Bn(苄基)、Tr(三苯基甲基或三苯甲基)、亚苄基、对甲苯磺酰基、PMB(对甲氧基苄基)、Boc(叔丁氧基羰基)、Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)或Cbz(苄氧羰基)。

19.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中R¹为Boc(叔丁氧基羰基)。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中R²为卤素或氰基。

21.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中R²为未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_1-6氰基烷基或未经取代的C_1-6卤代烷基。

22.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中R²为未经取代的C_1-6烷基或未经取代的C_1-6氰基烷基。

23.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中R²为未经取代的C_1-6烷基或未经取代的C_1-6卤代烷基。

24.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中R²为甲基或乙基。

25.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中R²为甲基。

26.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中R²为CF₃、CHF₂或CH₂F。

27.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中R²为CH₂CN。

28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中R³为氢或R^3A-取代的或未经取代的C_1-3烷基。

29.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中R³为R^3A-取代的或未经取代的C_1-3烷基、R^3A-取代的或未经取代的C_1-3卤代烷基或环丙基。

30.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中R³为R^3A-取代的或未经取代的C_1-3烷基或R^3A-取代的或未经取代的C_1-3卤代烷基。

31.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中R³为R^3A-取代的或未经取代的C_1-3烷基。

32.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中R³为甲基。

33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其中R⁴为CF₃、CHF₂或CH₂F。

34.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中每个PG独立地为选自由以下项组成的组的保护基团：Ac(乙酰基)、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、Bn(苄基)、Tr(三苯基甲基或三苯甲基)、亚苄基、对甲苯磺酰基、DMB(二甲氧基苄基)、PMB(对甲氧基苄基)、Boc(叔丁氧基羰基)、Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)或Cbz(苄氧羰基)。

35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中每个PG为对甲氧基苄基。

36.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中两个PG一起形成具有下列结构的部分：

37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中X²为Br。

38.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述有机镁化合物选自由以下项组成的组：异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基碘化镁、异丙基氯化镁氯化锂络合物、仲丁基氯化镁、三正丁基镁锂、三异丙基镁锂和(异丙基)(二正丁基)镁锂。

39.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述锌络合物选自由ZnCl₂、ZnBr₂、ZnI₂、Zn(OAc)₂和Zn(OPiv)₂组成的组。

40.根据权利要求1至39中任一项所述的方法，其中所述过渡金属催化剂前体为Pd或Ni催化剂前体，选自由以下项组成的组：Pd(OAc)₂、PdCl₂、PdCl₂(MeCN)₂、Pd(苯甲腈)₂Cl₂、Pd(dba)₂、Pd₂(dba)₃、Pd(PPh₃)₄、Pd(PCy₃)₂、Pd(PtBu₃)₂、Pd(TFA)₂、[Pd(烯丙基)Cl]₂、[Pd(桂酰基)Cl]₂、[PdCl(巴豆基)]₂、PdCl(η5-环戊二烯基)、[(η3-烯丙基)(η5-环戊二烯基)钯(II)]、[Ni(η5-环戊二烯基)(烯丙基)]、[双(1,5-环辛二烯)镍(0)]、NiCl₂、NiBr₂、Ni(OAc)₂和乙酰丙酮镍(II)。

41.根据权利要求1至40中任一项所述的方法，其中所述手性配体为

其中

Y为O或NR⁷；

Z为O或N；

R⁷和R⁸独立地为未经取代的C_1-6烷基；

每个R¹¹独立地为氢、C_1-6未经取代的烷基或C_1-6未经取代的卤代烷基；

每个R¹⁴独立地为未经取代的C_1-4烷基。

42.根据权利要求41所述的方法，其中R⁷与R⁸相同。

43.根据权利要求42所述的方法，其中R⁷和R⁸各自为甲基、乙基或苯基。

44.根据权利要求2所述的方法，其中所述碱为LDA或LiTMP。

45.根据权利要求2所述的方法，其中所述卤化剂为NCS或1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲。

46.根据权利要求2所述的方法，其中所述氯化剂为POCl₃、PCl₃、PCl₅或SOCl₂。

47.根据权利要求4所述的方法，其中所述卤化剂为NIS或1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲。

48.根据权利要求4所述的方法，其中所述卤代烷基化剂为氟烷基化剂。

49.根据权利要求4所述的方法，其中所述卤代烷基化剂为2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯。

50.根据权利要求5或6所述的方法，其中所述卤化剂为HF中的SF₄。

51.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(II)化合物具有式：

其中X³为卤素。

52.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(II)化合物具有式：

其中X³为卤素。

53.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(II)化合物具有式：

54.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(III)化合物具有式：

55.根据权利要求54所述的方法，其中R³为未经取代的C_1-3烷基。

56.根据权利要求54或55所述的方法，其中R⁴为未经取代的C_1-3卤代烷基。

57.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(III)化合物具有式：

58.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)化合物具有式：

59.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)化合物具有式：

60.根据权利要求58或59所述的方法，其中R³为未经取代的C_1-3烷基。

61.根据权利要求58至60中任一项所述的方法，其中R⁴为未经取代的C_1-3卤代烷基。

62.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)化合物具有式：

63.根据权利要求58至62中任一项所述的方法，其中R²为未经取代的C_1-6烷基、未经取代的C_1-6氰基烷基或未经取代的C_1-6卤代烷基。

64.根据权利要求63所述的方法，其中R²为甲基、乙基、CN、CH₂CN、CF₃、CHF₂或CH₂F。

65.根据权利要求63所述的方法，其中R²为甲基、乙基、CN或CH₂CN。

66.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)化合物具有式：

其中X³为卤素。

67.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)化合物具有式：

68.根据权利要求1所述的方法，其中X⁰为氢、卤素、CF₃、CHF₂、CH₂F或具有以下结构的部分：

69.一种具有式(Id)的化合物：

其中X³为卤素。

70.一种具有式(1)的化合物：

71.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(f)进一步包括：

步骤(g)使所述式(IIa)化合物氟化为式(IIa1)化合物

72.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(f)进一步包括：

步骤(h)使所述式(IIa)化合物烷氧基化为式(IId)化合物

73.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(f)进一步包括：

步骤(j)使所述式(IIa)化合物硫醇化为式(IIe)化合物：

74.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物为表1的化合物。

75.一种用于合成具有下式的化合物

或其药用盐的方法，所述方法包括

(a)使式(2)

化合物或其盐与i-PrMgCl·LiCl和ZnCl₂接触，之后与NaTFA和式(3)

化合物接触；

(b)使步骤(a)的混合物或其盐与Pd或Ni催化剂前体和手性配体接触，从而合成式(1)化合物

或其溶剂化物或盐；

(c)使所述式(1)化合物或其溶剂化物或盐与式HO-X^A化合物和碱接触，其中X^A具有式

从而合成式(1d)化合物

或其溶剂化物或药用盐；

(d)使所述式(1d)化合物与MsOH在酸中接触，从而合成式(1e)化合物

或其溶剂化物或药用盐；以及

(e)使所述式(1e)化合物或其溶剂化物或药用盐在碱和任选地在活化剂存在下与

接触，从而制备式(A)化合物或其药用盐。

76.根据权利要求75所述的方法，其中步骤(d)的所述酸为AcOH、三氟乙酸、氯磺酸、硫酸、HCl、HBr、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸。

77.根据权利要求75所述的方法，其中步骤(e)包括使所述式(1e)化合物或其溶剂化物或药用盐与

接触。

78.根据权利要求75所述的方法，其中步骤(e)包括使所述式(1e)化合物或其溶剂化物或药用盐与

接触。

79.根据权利要求75所述的方法，其中步骤(e)包括在碱和活化剂存在下的所述的式

的化合物。

80.根据权利要求75所述的方法，其中步骤(e)包括所述式

的化合物和碱。

81.根据权利要求75至80中任一项所述的方法，其进一步包括步骤：

(f)根据本文所述的方案1、方案2或方案3，使所述式(A)化合物与己二酸在溶剂中接触。