JP2023537999A - キナゾリン化合物の合成 - Google Patents

キナゾリン化合物の合成 Download PDF

Info

Publication number
JP2023537999A
JP2023537999A JP2023509849A JP2023509849A JP2023537999A JP 2023537999 A JP2023537999 A JP 2023537999A JP 2023509849 A JP2023509849 A JP 2023509849A JP 2023509849 A JP2023509849 A JP 2023509849A JP 2023537999 A JP2023537999 A JP 2023537999A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
unsubstituted
substituted
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023509849A
Other languages
English (en)
Inventor
ジアプ－キー リム，
ジェフ シェン，
ローレン エリザベス シノワ，
ジェイコブ シー． ティンマーマン，
エティエンヌ トラクセル，
ニコラス アンドリュー ホワイト，
ジエ シュイ，
ハイミン チャン，
シュテファン バッハマン，
ラファエル ビッグラー，
カイル ブラッドリー パスカル クラッグ，
アントニオ ジョヴァンニ ディパスクェル，
フランシス ゴスラン，
ローラント クリストフ マイアー，
ウーゴ ヨナタン オルセル，
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Genentech Inc
Original Assignee
Genentech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genentech Inc filed Critical Genentech Inc
Publication of JP2023537999A publication Critical patent/JP2023537999A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

ここでは、少なくとも１つのアトロプ異性体中心を含むキナゾリン化合物を合成する方法が本明細書で提供される。JPEG2023537999000372.jpg58170【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年８月１２日に出願された米国仮特許出願第６３／０６４，７４６号の利益を主張し、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
アトロプ選択的合成方法／技術を介してキナゾリニル化合物のアトロプ異性体を合成する方法が本明細書で提供される。
ビアリール軸の配置は、生物活性化合物の薬理学的特性に重要な役割を果たすことが多く、不斉合成における有用な試薬及び触媒の基本的な基礎である。高度にアトロプ選択的（ａｔｒｏｐｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ）なクロスカップリング、特にビヘテロアリールの合成のための複素環のクロスカップリングは、依然として困難で未解決の問題である。本開示は、カイラファイト又はバルホスなどのキラル配位子を利用する根岸カップリングによるアミノピリジニル－キナゾリニル化合物のアトロプ選択的合成のための改善された方法を提供する。
上記問題及び当技術分野における他の問題に対する解決策が、本明細書に提供される。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を生成するための化合物及び方法が本明細書に開示される。
一態様では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法であって、（ａ）本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物を有機マグネシウム化合物及び亜鉛錯体と接触させることと、（ｂ）工程（ａ）の混合物を本明細書に記載の式（ＩＩＩ）の化合物、遷移金属（例えばＰｄ又はＮｉ）触媒前駆体、及びキラル配位子と接触させ、それによって式（Ｉ）の化合物を合成することとを含む方法が本明細書において提供される。
一態様では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは塩が本明細書で提供される。本明細書で提供される一態様では、式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載の式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｂ１、Ｉｂ２、Ｉｂ３、Ｉｃ１、Ｉｃ２、Ｉｄ、１ａ、１ｂ、１ｃ、又は１を有する。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物の調製のための方法であって、以下：（ａ）本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体若しくは塩を有機マグネシウム化合物及び亜鉛錯体と接触させることと、（ｂ）工程（ａ）の混合物を本明細書に記載の式（ＩＩＩ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩、遷移金属（例えばＰｄ又はＮｉ）触媒前駆体、及びキラル配位子と接触させ、それによって式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは塩を合成することとを含む方法が本明細書において提供される。
本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体若しくは塩の調製のための本明細書に記載の方法（Ｐ２）が本明細書においてさらに提供する。
別の態様では、本明細書に記載の式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を調製するための本明細書に記載の方法（Ｐ３）が本明細書において提供される。
別の態様では、本明細書に記載の式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を調製するための本明細書に記載の方法（Ｐ４）が本明細書において提供される。
別の態様では、本明細書に記載の式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を調製するための本明細書に記載の方法（Ｐ５）が本明細書において提供される。
別の態様では、本明細書に記載の式（Ｇ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の調製のための本明細書に記載の方法（Ｐ６）が本明細書において提供される。
別の態様では、本明細書に記載の式（Ｈ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の調製のための本明細書に記載の方法（Ｐ７）が本明細書において提供される。
別の態様では、本明細書に記載の式（Ｆ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の調製のための本明細書に記載の方法（Ｐ８）が本明細書において提供される。
別の態様では、本明細書に記載の式（Ｆ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の調製のための本明細書に記載の方法（Ｐ８）が本明細書において提供される。
化合物１のシクロヘキサン結晶性溶媒和物の単結晶構造を示す。
化合物１のメチルシクロヘキサン結晶性溶媒和物の単結晶構造を示す。
化合物１のクロロベンゼン結晶性溶媒和物の単結晶構造を示す。
化合物１のエチルベンゼン結晶性溶媒和物の単結晶構造を示す。
化合物１のｍ－キシレン結晶性溶媒和物の単結晶構造を示す。
化合物１のトルエン結晶性溶媒和物の単結晶構造を示す。
定義
「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、本明細書では互換的に使用され、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを指す。
「アルキル」という用語は、飽和直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を指す。一例において、アルキル基は、１～１８個の炭素原子である（Ｃ１－１８）。他の例では、アルキル基は、Ｃ１－１２、Ｃ１－１０、Ｃ１－８、Ｃ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－４、又はＣ１－３である。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、－ＣＨ２ＣＨ３）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）３）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１－ヘキシル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１－へプチル及び１－オクチルなどが挙げられる。
用語「ハロアルキル」とは、１つ以上の水素がハロゲンにより置換されているアルキル鎖を意味する。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びフルオロメチルがある。「フルオロアルキル」は、１つ又は複数の水素がＦで置き換えられているアルキル鎖を指す。
用語「アミノ」とは、－ＮＨ２を意味する。
用語「オキソ」とは、＝Ｏを意味する。
用語「カルボキシ」とは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを意味する。
用語「アルコキシ」とは、－Ｏ－アルキルを意味する。
用語「シアノ」及び「ニトリル」とは、本明細書では互換的に使用され、－Ｃ≡Ｎ又は－ＣＮを意味する。
用語「シアノアルキル」とは、１つのシアノ置換基で置換されたアルキルを意味する。
用語「ハロアルコキシ」とは、－Ｏ－ハロアルキルを意味する。
用語「ヒドロキシ」とは、－ＯＨを意味する。
用語「ヒドロキシアルキル」とは、１つのヒドロキシ置換基で置換されたアルキルを意味する。
用語「アリール」とは、１つ以上の基に縮合しているかどうかに関係なく、指定の数の炭素原子、又は、数が指定されていない場合は、最大で１４個の炭素原子を有する炭素環式芳香族基を意味する。一例としては、６～１４個の炭素原子を有するアリール基が挙げられる。別の例としては、６～１０個の炭素原子を有するアリール基が挙げられる。別の例としては、５～７個の炭素原子を有するアリール基が挙げられる。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフサセニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ－インデニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニルなど（例えば、Ｌａｎｇ’ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙが挙げられる（Ｄｅａｎ，Ｊ．Ａ．，ｅｄ．）１３ｔｈ ｅｄ．Ｔａｂｌｅ ７－２［１９８５］）を参照のこと）。具体的なアリールはフェニルである。
用語「シクロアルキル」とは、飽和炭化水素環基を意味する。シクロアルキルには、単、二、三環式、スピロ、及び架橋型の飽和環系を包含する。一例では、シクロアルキル基は３～１２個の炭素原子（Ｃ３－１２）である。他の例では、シクロアルキルはＣ３－７、Ｃ３－８、Ｃ３－１０、又はＣ５－１０である。他の例では、単環としてのシクロアルキル基は、Ｃ３－８、Ｃ３－６、又はＣ５－６である。別の例において、二環としてのシクロアルキル基は７－Ｃ１２である。別の例において、スピロ系としてのシクロアルキル基はＣ５－１２である。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、及びシクロドデシルが挙げられる。７～１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示的な配置としては、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］、又は［６，６］環系が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な架橋二環式シクロアルキルとしては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、及びビシクロ［３．２．２］ノナンが挙げられるが、これらに限定されない。スピロシクロアルキルの例としては、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、及びスピロ［４．５］デカンが挙げられる。
用語「複素環基」、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「ヘテロシクロ」は同じ意味で用いられ、環原子は炭素であり、環又は環系の中の少なくとも１つの原子は、窒素、硫黄、又は酸素から選択されるへテロ原子である、３～２０個の環原子を有する、任意の単、二、三環式、スピロ又は架橋式の飽和、部分飽和、又は不飽和非芳香族環系を意味する。環系のいずれかの環原子がヘテロ原子である場合、その系は、分子の残部への環系の結合点に関係なく、複素環である。一例では、ヘテロシクリルは３～１１個の環原子（「員」）を含み、環原子が炭素であり、環又は環系の中の少なくとも１つの原子が、窒素、硫黄、又は酸素から選択されるへテロ原子である、単環、二環、三環式、スピロ、及び架橋式環系を含む。他の例において、ヘテロシクリルは４～１０、又は５～１０個の環原子を含む。一例において、ヘテロシクリルは１～４つのヘテロ原子を含む。一例において、ヘテロシクリルは１～３個のヘテロ原子を含む。別の例において、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される１～２、１～３、又は１～４個のヘテロ原子を有する３～７員の単環を含む。別の例において、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される１～２、１～３、又は１～４個のヘテロ原子を有する４～６員の単環を含む。別の例において、ヘテロシクリルは３員の単環を含む。別の例において、ヘテロシクリルは４員の単環を含む。別の例において、ヘテロシクリルは５～６員の単環を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは少なくとも１つの窒素を含む。一例において、ヘテロシクリル基は０～３個の二重結合を含む。任意の窒素又は硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく（例えばＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）、任意の窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい（例えば［ＮＲ４］＋Ｃｌ－、［ＮＲ４］＋ＯＨ－）。例示的な複素環は、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２－ジチエタニル、１，３－ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、チオモルフォリニル、１，１－ジオキソ－チオモルフォリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４－ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１－ジオキソイソチアゾリジノニル、１，１－ジオキソイソチアゾリル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７－テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１－ピロリニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン－２，４－ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１－アザスピロ［４．５］デカン－２－オニル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１－ジオキソヘキサヒドロチオピラニルである。
用語「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する任意の単、二、又は三環式芳香環系を意味し、例示的実施形態においては、少なくとも１つのへテロ原子は窒素である。例えば、Ｌａｎｇ’ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｄｅａｎ，Ｊ．Ａ．，ｅｄ．）１３ｔｈ ｅｄ．Ｔａｂｌｅ ７－２［１９８５］を参照のこと。この定義には、上記ヘテロアリール環のいずれかがアリール環に縮合しており、アリール環又はヘテロアリール環が分子の残部に結合している、任意の二環式基が含まれる。一実施形態では、ヘテロアリールは、１つ以上の環原子が窒素、硫黄、又は酸素である５～６員の単環式芳香族基を含む。例示的なヘテロアリール基としては、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジニル、イミダゾル［１，２－ａ］ピリミジニル及びプリニル、並びにベンゾ縮合誘導体、例えばベンズオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、及びインドリルが挙げられる。
特定の実施形態では、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基の炭素原子の位置にて結合されている。例えば、炭素結合ヘテロシクリル基としては、ピリジン環の２、３、４、５若しくは６位、ピリダジン環の３、４、５若しくは６位、ピリミジン環の２、４、５若しくは６位、ピラジン環の２、３、５若しくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、若しくはテトラヒドロピロール環の２、３、４若しくは５位、オキサゾール、イミダゾール、若しくはチアゾール環の２、４若しくは５位、イソオキサゾール、ピラゾール、若しくはイソチアゾール環の３、４若しくは５位、アジリジン環の２若しくは３位、アゼチジン環の２、３若しくは４位、キノリン環の２、３、４、５、６、７若しくは８位、又はイソキノリン環の１、３、４、５、６、７若しくは８位における結合配置が挙げられる。
特定の実施形態において、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基はＮ結合している。例えば、窒素結合型のヘテロシクリル又はヘテロアリール基としては、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２－ピロリン、３－ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２－イミダゾリン、３－イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２－ピラゾリン、３－ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ－インダゾールの１位での結合配置、イソインドール又はイソインドリの２位、モルフォリンの４位、及びカルバゾール又はβ－カルボリンの９位での結合配置である。
「縮合した」とは、１つ以上の原子（例えば、炭素又は窒素原子）を、本発明の化合物中に存在する環状構造と共有する、本明細書で記載される任意の環状構造を意味する。
用語「アシル」とは、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ（式中、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルなどの置換基であり、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは本明細書で定義されるとおりである）により表される置換基を含有するカルボニルを意味する。アシル基としては、アルカノイル（例えばアセチル）、アロイル（例えばベンゾイル）、及びヘテロアロイル（例えばピリジノイル）が挙げられる。
本明細書で使用される「ハロゲン化剤」は、１つ又は複数のハロゲンを本明細書に記載の化合物に付加する任意の試薬を指す。本明細書で使用される「塩素化剤」は、１つ又は複数の塩素（Ｃｌ）原子を本明細書に記載の化合物に付加する任意の試薬を指す。本明細書で使用される「臭素化」又は「ヨウ素化」剤は、それぞれ１つ又は複数の臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）原子を本明細書に記載の化合物に付加する任意の試薬を指す。
本明細書で使用される「ハロアルキル化剤」は、１つ又は複数のハロアルキル基（例えばＣＦ３）を本明細書に記載の化合物に付加する任意の試薬を指す。「フルオロアルキル化剤」は、１つ又は複数のフルオロア本明細書に記載の化合物にルキル基を付加する試薬を指す。
「有機マグネシウム化合物」は、金属がマグネシウムである有機金属化合物である。
「ＬＤＡ」は、リチウムジイソプロピルアミドを指す。
「ＬｉＴＭＰ」又は「ＬＴＭＰ」は、リチウムテトラメチルピペリジドを指す。
「ＮＣＳ」は、Ｎ－クロロスクシンイミドを指す。「ＮＢＳ」は、Ｎ－ブロモスクシンイミドを指す。「ＮＩＳ」は、Ｎ－ヨードスクシンイミドを指す。
本明細書で使用される「キラル配位子」は、アトロプ異性体などの一方のキラル化合物を他方よりも合成する１つ又は複数の化合物及び／又は触媒を指す。
本明細書で使用する場合、化学構造中の結合に交差する波線
は、化学構造中にて、波状の結合が分子の残部、又は分子の断片の残部に結合する、原子の結合点を示す。
特定の実施形態において、二価の基は総じて、具体的な結合構造なしで記載される。別段定めがない限り、総体的な記載は、両方の結合構造を含むように意味されると理解されている。例えば、基Ｒ１－Ｒ２－Ｒ３において、基Ｒ２が－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－として記載される場合、別段定めがない限り、この基は、Ｒ１－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－Ｒ３及びＲ１－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－Ｒ３の両方として結合可能であると理解される。
用語「薬学的に許容され得る」とは、動物、例えばヒトに適切に投与された場合に、副反応、アレルギー反応、又は他の副作用を生み出さない、分子要素及び組成物を意味する。
本発明の化合物は、薬学的に許容され得る塩などの塩の形態であることができる。「薬学的に許容され得る塩」には、酸付加塩と塩基付加塩の両方が含まれる。「薬学的に許容され得る酸付加塩」とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸と共に形成される、遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持し、かつ生物学的又は別様において望ましい塩を意味し、有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボニン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸の部類から選択することができる。
用語「薬学的に許容され得る塩基付加塩」としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などの無機塩基に由来する塩が挙げられる。具体的な塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩である。薬学的に許容され得る有機無毒性塩基に由来する塩としては、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミン、環式アミン、及び塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミン、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。具体的な有機無毒性塩基としては、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインが挙げられる。
いくつかの実施形態では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、パルミチン酸塩、Ｌ－乳酸塩、Ｄ－乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ－酒石酸塩、Ｄ－酒石酸塩、ステアリン酸塩、フロ酸塩（例えば、２－フロ酸塩又は３－フロ酸塩）、ナパジシル酸塩（ナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩、又はナフタレン－１（スルホン酸）－５－スルホン酸塩）、エジシル酸塩（エタン－１，２－ジスルホン酸塩、又はエタン－１－（スルホン酸）－２－スルホン酸塩）、イソチオン酸塩（２－ヒドロキシエチルスルホン酸塩）、２－メシチレンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、２，５－ジクロロベンゼンスルホン酸塩、Ｄ－マンデル酸塩、Ｌ－マンデル酸塩、ケイ皮酸塩、安息香酸塩、アジピン酸塩、エシル酸塩、マロン酸塩、メシチル酸塩（２－メシチレンスルホン酸塩）、ナプシル酸塩（２－ナフタレンスルホン酸塩）、カンシル酸塩（カンファー１０－スルホン酸塩、例えば（１Ｓ）－（＋）－１０－カンファー－スルホン酸塩）、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、馬尿酸（２－（ベンゾイルアミノ）酢酸塩）、オロチン酸塩、キシル酸塩（ｐ－キシレン－２－スルホン酸塩）、及びパモ酸塩（２，２’－ジヒドロキシ－１，１’－ジナフチルメタン－３，３’－ジカルボン酸塩）から選択される。
本発明の化合物は、１つ又は複数のキラル炭素原子を含有し得る。したがって、化合物はジアステレオマー、エナンチオマー、又はこれらの混合物として存在することができる。化合物の合成には、出発物質として、又は中間体として、ラセミ化合物、ジアステレオマー、又はエナンチオマーを用いることができる。特定のジアステレオマー化合物の混合物を、クロマトグラフ法又は結晶化法により、１つ以上の特定のジアステレオマーに分離、又は濃縮することができる。同様に、同じ技術、又は当該技術分野において公知の他の技術を使用して、エナンチオ混合物を分離、又は鏡像異性的に濃縮することができる。非対称性炭素又は窒素原子のそれぞれは、Ｒ又はＳ構成中に存在することができ、これらの構成の両方は本発明の範囲内である。
本明細書に示す構造において、任意の具体的なキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が本発明の化合物として想到され、含まれる。立体化学が、具体的な構成を表す実線の楔、又は破線により明記される場合、その立体異性体はそのように明記され、定義される。別途記載のない限り、実線の楔、又は破線が使用される場合、相対立体化学が意図される。
用語「立体異性体」とは、同一の化学構造を有しながら、空間での原子又は基の配置に関しては異なる化合物を意味する。立体異性体には、ジアステレオマー、エナンチオマー、アトロプ異性体、配座異性体などが含まれる。
「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ね合せできない特性を有する分子を指し、一方で「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合せできる分子を指す。
用語「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラル中心を有し、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは異なる物理的性質、例えば融点、沸点、分光特性、又は生物活性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動などの高解像度分析手順、及びＨＰＬＣなどのクロマトグラフィの下で分離することができる。
用語「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせできない鏡像である、ある化合物の２つの立体異性体を意味する。
「アトロプ異性体」とは、単結合又は軸の周りの立体障害を受ける回転により生じる立体異性体であり、立体ひずみ又は他の因子に依るエネルギー差が、個々の配座異性体の単離を可能にするのに十分高い、回転に対するバリアを生み出す。
本願明細書において用いられる立体化学的な定義及び慣例は、全般的に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に従い行う。多くの有機化合物が光学的に活性な形態で存在し、すなわち、それらは面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明する際、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心を中心とした分子の絶対配置を表すために使用される。接頭語ｄ及びｌ、又は（＋）及び（－）は、平面偏光の、化合物による回転の符号を表すために使用され、（－）又はｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。接頭語（＋）又はｄを有する化合物は、右旋性である。所与の化学構造において、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。また、特定の立体異性体はエナンチオマーと呼ばれることもあり、そのような異性体の混合物をしばしばエナンチオマー混合物と呼ぶこともある。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、化学反応又は方法において立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指し、光学活性がないものをいう。
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」とは、低エネルギーバリアにより相互転換可能な、異なるエネルギーを持つ構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化など、プロトンの転位による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
本明細書で使用する場合、用語「アミノ保護基」とは、アミノ基をブロック又は保護するために一般的に用いられる基の誘導体を意味する。一方で、反応は化合物の別の官能基にて行われる。このような保護基の例としては、カルバメート、アミド、アルキル及びアリール基、並びにイミン、並びに、取り除いて所望のアミン基を再生成できる多くのＮ－へテロ原子誘導体が挙げられる。特定のアミノ保護基は、ＰＭＢ（ｐ－メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９－フルオレニルメチルオキシカルボニル）、Ｃｂｚ（カルボベンジルオキシ）、Ａｃ（アセチル）、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ（ベンジル）、Ｔｒ（トリフェニルメチル又はトリチル）、ベンジリデニル、ｐ－トルエンスルホニル又はＤＭＢ（ジメトキシベンジル）である。いくつかの実施形態では、アミノ保護基は、アミノ基に結合した基の環化から生じるが、後に除去又は置換することができる、アミノ基をブロック又は保護するために使用される基であり得る。そのような例としては、１，３，５－ジオキサジナン、２，４－ジメチル－１，３，５－ジオキサジナン、２，２，５，５－テトラメチル－１，２，５－アザジシロリジン及びイソインドリン－１，３－ジオンが挙げられる。さらなる例示的なアミノ保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９．に見出される。用語「保護アミノ」とは、上記アミノ保護基の１つで置換されたアミノ基を意味する。
用語「脱離基」とは、化学反応において、第１の反応物質から置き換えられた、化学反応におけるその第１の反応物質の一部を意味する。脱離基の例としては、ハロゲン原子、アルコキシ、及びスルホニルオキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なスルホニルオキシ基としては、アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ（メシレート基）及びトリフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフレート基））、並びに、アリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ－トルエンスルホニルオキシ（トシレート基）及びｐ－ニトロスルホニルオキシ（ノシレート基））が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「阻害する」及び「低減する」、又はこれらの用語のあらゆる変形は、所望の結果を達成するための、測定可能なあらゆる低減又は完全な阻害を含む。例えば、約、最大で約、又は少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、又はそれ以上、又はこれらの任意の範囲変数の減少、通常と比較しての活性の低下が存在し得る。
用語「アンタゴニスト」及び「阻害剤」は同じ意味で用いられ、Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、又はＮ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃなどのタンパク質の活性又は発現を阻害するかどうかにより、標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物を意味する。したがって、「アンタゴニスト」及び「阻害剤」という用語は、標的タンパク質の生物学的役割の文脈で定義される。本明細書において好ましいアンタゴニストは特異的に標的と相互作用する（例えば、標的に結合する）一方、標的タンパク質がその要素であるシグナル伝達経路の他の要素と相互作用することにより、標的タンパク質の生物活性を阻害する化合物もまた、この定義内に具体的に含められる。アンタゴニストにより阻害される好ましい生物活性は、腫瘍の進展、増殖、又は拡大と関連している。
本明細書で使用する場合、用語「アゴニスト」とは、標的タンパク質の活性又は発現を阻害するかどうかにより、標的タンパク質の生物学的機能を開始する又は向上させる能力を有する化合物を意味する。したがって、用語「アゴニスト」は、標的ポリペプチドの生物学的役割の文脈で定義される。本明細書において好ましいアゴニストは特異的に標的と相互作用する（例えば、標的に結合する）一方、標的ポリペプチドがその要素であるシグナル伝達経路の他の要素と相互作用することにより、標的ポリペプチドの生物活性を開始する、又は向上させる化合物もまた、この定義内に具体的に含められる。
用語「癌」及び「癌性」、「新生物」、並びに「腫瘍」、並びに関連する用語は、典型的には細胞の無秩序な成長によって特徴付けられる、哺乳動物における生理学的症状を指すか、又はこの状態を説明するものである。「腫瘍」は、１つ以上の癌細胞を含む。癌の例としては、癌腫、芽腫、肉腫、セミノーマ、グリア芽腫、黒色腫、白血病、及び骨髄又はリンパ系悪性腫瘍が挙げられる。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮細胞癌（例えば上皮扁平上皮細胞癌）、並びに肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺腺癌、及び肺扁平上皮癌腫など）が挙げられる。他の癌としては、皮膚癌、ケラトアカントーマ、濾胞性癌腫、毛様細胞性白血病、口腔癌、咽頭（口頭）癌、唇癌、舌癌、口癌、唾液腺癌、食道癌、喉頭癌、肝細胞癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ）、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ）、胃腸癌、小腸癌、大腸癌、膵臓癌、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、泌尿生殖器癌、胆道癌、甲状腺癌、乳頭癌、肝癌、子宮体癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌又は腎癌、前立腺癌、精巣癌、外陰癌、腹膜癌、肛門癌、陰茎癌、骨癌、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、中枢神経系、脳癌、頭頸癌、ホジキン病、及び関連する転移が挙げられる。腫瘍性障害の例としては、真性赤血球増加症などの骨髄増殖性障害、本態性血小板増加症、原発性骨髄線維症などの骨髄線維症、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）が挙げられる。
「化学療法剤」とは、所与の障害、例えば癌又は炎症性障害の処置に有用な作用物質である。化学療法剤の例は当該技術分野において公知であり、参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願公開第２０１０／００４８５５７号に記載されているものなどの例が挙げられる。更に、化学療法剤としては、化学療法剤のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、又は誘導体、及び、これらの２つ以上の組み合わせが挙げられる。
他に別段の断りがない限り、本明細書中に示す構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子が存在するという点でのみ異なる化合物を含むことを意図する。本発明の化合物に組み込むことができる例示的なアイソトープとしてはそれぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素のアイソトープ、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが挙げられる。同位体標識した化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識した化合物）は、化合物又は基質組織分配アッセイにおいて有用であることができる。トリチウム標識（即ち、３Ｈ）及び炭素１４（即ち１４Ｃ）アイソトープは、調製及び検出可能性の容易さから、有用であることができる。更に、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、結果として特定の治療的利点が得られ得る（例えばインビボ半減期が長くなるかあるいは必要な投薬量が少なくなる）。いくつかの実施形態では、本発明の化合物中において、１個以上の炭素原子が１３Ｃまたは１４Ｃ濃縮炭素により置き換えられる。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆなどの陽電子放出アイソトープは、基質受容体占有率を調査するための陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）調査に有用である。同位体標識された化合物は概して、同位体標識していない試薬を、同位体標識した試薬で置き換えて、本明細書に記載のスキーム又は実施例に記載されている手順に類似した手順に従うことにより準備することができる。
本発明の一実施形態に関して論じられるあらゆる限定は、本発明の任意の他の実施形態に適用され得ることが具体的に想到される。更に、本発明の任意の化合物又は組成物を、本発明の任意の方法で使用することができ、本発明の任意の方法を使用して、本発明の任意の化合物又は組成物を生成又は利用することができる。
本出願を通して、用語「約」は、値が、その値を測定するために使用されるデバイス又は方法に関する誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。
化合物
本明細書に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物：
又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは塩であって、
式中、
Ｘ０は、水素、ハロゲン、ＯＲ５Ａ、ＳＲ５Ｂ、Ｒ５－置換若しくは非置換Ｃ１－６アルキル、Ｒ５－置換若しくは非置換Ｃ１－６ハロアルキル、Ｒ５－置換若しくは非置換Ｃ５－７アリール、又はＲ５－置換若しくは非置換Ｃ５－７ヘテロアリールであり；
Ｘ１は、水素又はハロゲンであり；
Ｘ３は、水素、ハロゲン、Ｒ６－置換若しくは非置換Ｃ１－３アルキル、Ｒ６－置換若しくは非置換Ｃ１－３ハロアルキル、Ｒ６－置換若しくは非置換Ｃ１－３アルコキシ、又はＲ６－置換若しくは非置換シクロプロピルであり；
Ｒ１は、水素又はＰＧ１であり；
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、シアノ、非置換Ｃ１－６アルキル、非置換Ｃ１－６シアノアルキル、又は非置換Ｃ１－６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｒ３Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－３アルキル、Ｒ３Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－３ハロアルキル、又はＲ３Ａ－置換若しくは非置換Ｃ３－６シクロアルキルであり；
Ｒ３Ａは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１－３アルキル又は非置換Ｃ１－３ハロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｒ４Ａ－置換又は非置換Ｃ１－３ハロアルキルであり；
Ｒ４Ａは、非置換Ｃ１－３アルキルであり；
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｒ５Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－６アルキル、Ｒ５Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－６ハロアルキル、Ｒ５Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－６シアノアルキル、Ｒ５Ａ－置換若しくは非置換Ｃ３－６シクロアルキル、Ｒ５Ａ－置換若しくは非置換３～６員複素環、Ｒ５Ａ－置換若しくは非置換フェニル、又はＲ５Ａ－置換若しくは非置換６員ヘテロアリールであり；
Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂは、それぞれ独立して、Ｒ５Ｃ－置換若しくは非置換Ｃ１－６アルキル、Ｒ５Ｃ－置換若しくは非置換Ｃ１－６ハロアルキル、Ｒ５Ｃ－置換若しくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル；Ｒ５Ｃ－置換若しくは非置換３～７員複素環；Ｒ５Ｃ－置換若しくは非置換Ｃ５－７アリール、又はＲ５Ｃ－置換若しくは非置換Ｃ５－７ヘテロアリールであり；
Ｒ５Ｃは独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ１－６アルキル、Ｒ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ１－６ハロアルキル、Ｒ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル；Ｒ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ３－７複素環；Ｒ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ５－７アリール、又はＲ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ５－７ヘテロアリールであり；
Ｒ５Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、非置換Ｃ１－６アルキル、非置換Ｃ１－６ハロアルキル、非置換Ｃ３－７シクロアルキル；非置換Ｃ３－７複素環；非置換Ｃ５－７アリール又は非置換Ｃ５－７ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、非置換Ｃ１－６アルキル、非置換Ｃ１－６ハロアルキル、又は非置換Ｃ３－７シクロアルキルであり；
ｎは、１又は２であり；
各ＰＧは独立してアミノ保護基であるか、又は２つのＰＧが一緒になってＣ３－８窒素複素環を形成し；及び
ＰＧ１は、アミノ保護基である。
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは塩の一実施形態では、Ｘ０は、ハロゲン、ＯＲ５Ａ、ＳＲ５Ｂ、Ｒ５－置換若しくは非置換Ｃ１－６アルキル、Ｒ５－置換若しくは非置換Ｃ１－６ハロアルキル、Ｒ５－置換若しくは非置換Ｃ５－７アリール、又はＲ５－置換若しくは非置換Ｃ５－７ヘテロアリールである。本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは塩の一実施形態では、Ｘ０は、水素、ハロゲン又はＯＲ５Ａである。本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは塩の別の実施形態では、Ｘ０は、ＳＲ５Ｂ、Ｒ５－置換若しくは非置換Ｃ１－６アルキル、Ｒ５－置換若しくは非置換Ｃ１－６ハロアルキル、Ｒ５－置換若しくは非置換Ｃ５－７アリール、又はＲ５－置換若しくは非置換Ｃ５－７ヘテロアリールである。本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは塩の別の実施形態では、Ｘ０は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、又はＣＨ２Ｆである。好ましい一実施形態では、Ｘ０はハロゲンである。本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは塩の１つのそのような実施形態では、Ｘ０は、Ｆである。
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは塩のさらに別の実施形態では、Ｘ０は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、又は以下の構造：
若しくは
を有する部分、又はその立体異性体である。
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは塩の一実施形態では、Ｒ５はハロゲン、シアノ、ＯＨ又はＮＯ２である。本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは塩の一実施形態では、Ｒ５は、Ｒ５Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－６アルキル、Ｒ５Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－６ハロアルキル、又はＲ５Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－６シアノアルキルである。本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは塩の一実施形態では、Ｒ５は、Ｒ５Ａ－置換若しくは非置換Ｃ３－６シクロアルキル、Ｒ５Ａ－置換若しくは非置換３～６員複素環、Ｒ５Ａ－置換若しくは非置換フェニル、又はＲ５Ａ－置換若しくは非置換６員ヘテロアリールである。
一実施形態では、Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂは、それぞれ独立して、Ｒ５Ｃ－置換若しくは非置換Ｃ１－６アルキル又はＲ５Ｃ－置換若しくは非置換Ｃ１－６ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂは、それぞれ独立して、Ｒ５Ｃ－置換若しくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル；Ｒ５Ｃ－置換若しくは非置換３～７員複素環、Ｒ５Ｃ－置換若しくは非置換Ｃ５－７アリール、又はＲ５Ｃ－置換若しくは非置換Ｃ５－７ヘテロアリールである。好ましい一実施形態では、Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂは、それぞれ独立して、Ｒ５Ｃ－置換又は非置換Ｃ１－６アルキルである。
一実施形態では、Ｒ５Ｃは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ又はＮＯ２である。一実施形態では、Ｒ５Ｃは、独立して、Ｒ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ１－６アルキル又はＲ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ１－６ハロアルキルである。一実施形態では、Ｒ５Ｃは、独立して、Ｒ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル又はＲ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ３－７複素環である。一実施形態では、Ｒ５Ｃは、独立して、Ｒ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ５－７アリール又はＲ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ５－７ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ５Ｃは、独立して、Ｒ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ３－７複素環又はＲ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ５－７ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ５Ｃは、Ｒ５Ｄ－置換ピロリジニルである。
一実施形態では、Ｒ５Ｄは、独立して、ハロゲン、ＯＨ又はＣＮである。別の実施形態では、Ｒ５Ｄは、非置換Ｃ１－６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ５Ｄは、非置換Ｃ１－６ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ５Ｄは、非置換Ｃ３－７シクロアルキル、非置換Ｃ３－７複素環、非置換Ｃ５－７アリール、又は非置換Ｃ５－７ヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ５Ｄは、メチル、エチル又はプロピルである。
一実施形態では、Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂは、それぞれ独立して、
である。
一実施形態では、Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂは、それぞれ独立して、
である。
別の態様では、式（Ｉａ）の化合物：
又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体若しくは塩が本明細書において提供され、
式中、
Ｘ０は、水素、ハロゲン又はＯＲ５Ａであり；
Ｘ１及びＸ３は、独立して、ハロゲン又はメチルであり；
Ｒ１は、水素又はＰＧ１であり；
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、プロピル、－ＣＨ２ＣＮ、（ＣＨ２）２ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり；
Ｒ３は、水素又はメチルであり；
Ｒ５Ａは、
であり；
ｎは、０、１又は２であり；
各ＰＧは独立してアミノ保護基であるか、又は２つのＰＧが一緒になってＣ３－８窒素複素環を形成し；及び
ＰＧ１は、アミノ保護基である。
本明細書においてさらに提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物：
又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは塩であって、
式中、
Ｘ１は、水素又はハロゲンであり；
Ｘ３は、水素、ハロゲン、Ｒ６－置換若しくは非置換Ｃ１－３アルキル、Ｒ６－置換若しくは非置換Ｃ１－３ハロアルキル、Ｒ６－置換若しくは非置換Ｃ１－３アルコキシ、又はＲ６－置換若しくは非置換シクロプロピルであり；
Ｒ１は、水素又はＰＧ１であり；
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、シアノ、非置換Ｃ１－６アルキル、非置換Ｃ１－６シアノアルキル、又は非置換Ｃ１－６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｒ３Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－３アルキル、Ｒ３Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－３ハロアルキル、又はＲ３Ａ－置換若しくは非置換Ｃ３－６シクロアルキルであり；
Ｒ３Ａは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１－３アルキル又は非置換Ｃ１－３ハロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｒ４Ａ－置換又は非置換Ｃ１－３ハロアルキルであり；
Ｒ４Ａは、非置換Ｃ１－３アルキルであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、非置換Ｃ１－６アルキル、非置換Ｃ１－６ハロアルキル、又は非置換Ｃ３－７シクロアルキルであり；
ｎは、０、１又は２であり；
各ＰＧは独立してアミノ保護基であるか、又は２つのＰＧが一緒になってＣ３－８窒素複素環を形成し；及び
ＰＧ１は、アミノ保護基である。
一実施形態では、Ｘ１は水素である。一実施形態では、Ｘ１はハロゲンである。一実施形態では、Ｘ１はＦ又はＣｌである。別の実施形態では、Ｘ１がハロゲンである場合、Ｘ３はハロゲンである。別の実施形態では、Ｘ１がＦである場合、Ｘ３はＦではない。別の実施形態では、Ｘ１がＦである場合、Ｘ３はＣｌである。
一実施形態では、Ｘ３は、水素、ハロゲン、Ｒ６－置換若しくは非置換Ｃ１－３アルキル、又はＲ６－置換若しくは非置換Ｃ１－３ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｘ３は、Ｒ６－置換若しくは非置換Ｃ１－３アルコキシ又はＲ６－置換若しくは非置換シクロプロピルである。別の実施形態では、Ｘ３は、水素又はハロゲンである。別の実施形態では、Ｘ３は、ハロゲン、非置換Ｃ１－４アルキル、又は非置換Ｃ１－３ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｘ３は、ハロゲン又は非置換Ｃ１－３ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｘ３は、非置換Ｃ１－３アルコキシ又は非置換シクロプロピルである。好ましい一実施形態では、Ｘ３はハロゲンである。そのような一実施形態では、Ｘ３はＣｌ又はＦである。別の実施形態では、Ｘ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆである。さらに別の実施形態では、Ｘ３は、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆである。
一実施形態では、Ｒ１は水素である。好ましい実施形態では、Ｒ１はＰＧ１である。そのような一実施形態では、ＰＧ１は、Ａｃ（アセチル）、トリフルオロアセチル、Ｂｎ（ベンジル）、Ｔｒ（トリフェニルメチル又はトリチル）、ベンジリデニル、ｐ－トルエンスルホニル、ＰＭＢ（ｐ－メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９－フルオレニルメチルオキシカルボニル）又はＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）である。別の実施形態では、ＰＧ１はＢｏｃ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）である。好ましい実施形態では、Ｒ１はＢｏｃ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）である。
一実施形態では、各Ｒ２は独立してハロゲン又はシアノである。一実施形態では、各Ｒ２は独立してハロゲン又は非置換Ｃ１－６シアノアルキルである。別の実施形態では、各Ｒ２は独立して、非置換Ｃ１－６アルキル、非置換Ｃ１－６シアノアルキル、又は非置換Ｃ１－６ハロアルキルである。１つのそのような実施形態において、ｎは１である。好ましい一実施形態では、各Ｒ２は独立して、非置換Ｃ１－６アルキル又は非置換Ｃ１－６シアノアルキルである。そのような一実施形態では、各Ｒ２はメチル又はエチルである。そのような一実施形態では、ｎは１である。別のそのような実施形態では、Ｒ２はメチルであり、ｎは１である。別のこのような実施形態では、各Ｒ２は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、又はＣＨ２Ｆである。別のそのような実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆである。別の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、ＣＮ又はＣＨ２ＣＮである。そのような実施形態では、ｎは１である。別のそのような実施形態では、Ｒ２はＣＨ２ＣＮであり、ｎは１である。別の実施形態では、ｎは０である。
一実施形態では、Ｒ３は水素又はハロゲンである。一実施形態では、Ｒ３は水素である。別の実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｒ３Ａ－置換又は非置換Ｃ１－３アルキル、Ｒ３Ａ－置換又は非置換Ｃ１－３ハロアルキル、シクロプロピルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ３Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－３アルキル又はＲ３Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－３ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、水素又はＲ３Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－３アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ３Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－３アルキルである。そのような一実施形態では、Ｒ３は水素又はメチルである。別のそのような実施形態では、Ｒ３はメチルである。
一実施形態では、Ｒ３は、Ｒ３Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－３アルキル、Ｒ３Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－３ハロアルキルであり、式中、Ｒ３Ａは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、又は非置換Ｃ１－３ハロアルキルである。１つのそのような実施形態では、Ｒ３Ａ－置換又は非置換Ｃ１－３アルキル、Ｒ３Ａ－置換又は非置換Ｃ１－３ハロアルキルであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆである。
好ましい実施形態では、Ｒ４は非置換Ｃ１－３ハロアルキルである。そのような一実施形態では、Ｒ４はＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆである。そのような一実施形態では、Ｒ４はＣＦ３である。
一実施形態では、Ｒ６はハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ６は、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、非置換Ｃ１－６アルキル、非置換Ｃ１－６ハロアルキル、又は非置換Ｃ３－７シクロアルキルである。
一実施形態では、各ＰＧは独立してアミノ保護基である。一実施形態では、各ＰＧは同じである。そのような一実施形態では、各ＰＧは、Ａｃ（アセチル）、トリフルオロアセチル、Ｂｎ（ベンジル）、Ｔｒ（トリフェニルメチル又はトリチル）、ベンジリデニル、ｐ－トルエンスルホニル、ＤＭＢ（ジメトキシベンジル）、ＰＭＢ（ｐ－メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９－フルオレニルメチルオキシカルボニル）又はＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）である。別の実施形態では、各ＰＧは、ＰＭＢ、ＤＭＢ、又はＢｏｃである。好ましい一実施形態では、各ＰＧはＰＭＢである。
さらに別の実施形態では、２つのＰＧが一緒になってＣ３－８窒素複素環を形成する。一実施形態では、２つのＰＧが一緒になって、以下の構造：
を有する部分を形成する。
別の態様では、式（Ｉｂ１）の化合物：
又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは塩であって、
式中、
Ｘ１及びＸ３は、独立して、ハロゲン又はメチルであり；
Ｒ１は、水素又はＰＧ１であり；
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、プロピル、－ＣＨ２ＣＮ、（ＣＨ２）２ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆであり；
ｎは１又は２であり；及び
ＰＧ１は、アミノ保護基である。
一実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは塩は、式（Ｉｂ２）の化合物：
又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは塩を含む。
一実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは塩は、式（Ｉｂ３）の化合物：
又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは塩を含む。
一実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは塩は、以下の式の化合物：
又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは塩を含む。
一実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは塩は、以下の式の化合物：
又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは塩を含む。
一実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは塩は、以下の式の化合物：
又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは塩を含む。
一実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは塩は、以下の式の化合物：
又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは塩を含む。
一実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは塩は、以下の式の化合物：
又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは塩を含む。
一実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは塩は、式１の化合物：
又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは塩である。
式（Ｉ）の化合物の結晶性溶媒和物が本明細書においてさらに提供される。１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、クロロベンゼン、エチルベンゼン、ｍ－キシレン又はトルエン溶媒和物である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式１の化合物：
の結晶性溶媒和物である。
１つの実施形態では、式（１）の化合物は、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、クロロベンゼン、エチルベンゼン、ｍ－キシレン又はトルエン溶媒和物である。一実施形態では、式（１）の化合物は、結晶性シクロヘキサン溶媒和物である。そのような一実施形態では、式（１）の化合物の結晶性シクロヘキサン溶媒和物は、実質的に図１に示される通りである。別の実施形態では、式（１）の化合物は、結晶性メチルシクロヘキサン溶媒和物である。そのような一実施形態では、式（１）の化合物の結晶性メチルシクロヘキサン溶媒和物は、実質的に図２に示される通りである。別の実施形態では、式（１）の化合物は、結晶性クロロベンゼン溶媒和物である。そのような一実施形態では、式（１）の化合物の結晶性クロロベンゼン溶媒和物は、実質的に図３に示される通りである。別の実施形態では、式（１）の化合物は、結晶性エチルベンゼン溶媒和物である。そのような一実施形態では、式（１）の化合物の結晶性エチルベンゼン溶媒和物は、実質的に図４に示される通りである。別の実施形態では、式（１）の化合物は、結晶性ｍ－キシレン溶媒和物である。そのような一実施形態では、式（１）の化合物の結晶性ｍ－キシレン溶媒和物は、実質的に図５に示される通りである。別の実施形態では、式（１）の化合物は、結晶性トルエン溶媒和物である。そのような一実施形態では、式（１）の化合物の結晶性トルエン溶媒和物は、実質的に図６に示される通りである。
別の態様では、化合物（１）の結晶性溶媒和物固体形態が本明細書において提供される。
ある特定の実施形態では、結晶性溶媒和物は、化合物１の結晶性シクロヘキサン溶媒和物である。一実施形態では、化合物１のシクロヘキサン結晶性溶媒和物は、ほぼ室温に冷却された高温シクロヘキサン溶液から得られる。そのような一実施形態では、溶液を約７２時間冷却する。一実施形態では、化合物１のシクロヘキサン結晶性溶媒和物は、実質的に図１に示される通りである。別の実施形態では、化合物１のシクロヘキサン結晶性溶媒和物は、表２に示される単位格子寸法を有する。
ある特定の実施形態では、結晶性溶媒和物は、化合物１の結晶性メチルシクロヘキサン溶媒和物である。一実施形態では、化合物１のメチルシクロヘキサン結晶性溶媒和物は、ほぼ室温に冷却された高温メチルシクロヘキサン溶液から得られる。そのような一実施形態では、溶液を約４８時間冷却する。一実施形態では、化合物１のメチルシクロヘキサン結晶性溶媒和物は、実質的に図２に示される通りである。別の実施形態では、化合物１のメチルシクロヘキサン結晶性溶媒和物は、表３に示される単位格子寸法を有する。
ある特定の実施形態では、結晶性溶媒和物は、化合物１の結晶性クロロベンゼン溶媒和物である。一実施形態では、化合物１のクロロベンゼン結晶性溶媒和物は、飽和クロロベンゼン溶液、続いてヘプタンのゆっくりとした蒸気拡散から得られる。一実施形態では、化合物１のクロロベンゼン結晶性溶媒和物は、実質的に図３に示される通りである。別の実施形態では、化合物１のクロロベンゼン結晶性溶媒和物は、表４に示される単位格子寸法を有する。
ある特定の実施形態では、結晶性溶媒和物は、化合物１の結晶性エチルベンゼン溶媒和物である。一実施形態では、化合物１のエチルベンゼン結晶性溶媒和物は、飽和エチルベンゼン溶液、続いてヘプタンのゆっくりとした蒸気拡散から得られる。一実施形態では、化合物１のエチルベンゼン結晶性溶媒和物は、実質的に図４に示される通りである。別の実施形態では、化合物１のエチルベンゼン結晶性溶媒和物は、表５に示される単位格子寸法を有する。
ある特定の実施形態では、結晶性溶媒和物は、化合物１の結晶性ｍ－キシレン溶媒和物である。一実施形態では、化合物１のｍ－キシレン結晶性溶媒和物は、飽和ｍ－キシレン溶液、続いてヘプタンのゆっくりとした蒸気拡散から得られる。一実施形態では、化合物１のｍ－キシレン結晶性溶媒和物は、実質的に図５に示される通りである。別の実施形態では、化合物１のｍ－キシレン結晶性溶媒和物は、表６に示される単位格子寸法を有する。
ある特定の実施形態では、結晶性溶媒和物は、化合物１の結晶性トルエン溶媒和物である。一実施形態では、化合物１のトルエン結晶性溶媒和物は、飽和トルエン溶液、続いてヘプタンのゆっくりとした蒸気拡散から得られる。一実施形態では、化合物１のトルエン結晶性溶媒和物は、実質的に図６に示される通りである。別の実施形態では、化合物１のトルエン結晶性溶媒和物は、表７に示される単位格子寸法を有する。
別の実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは塩は、表１に示される式を有する化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは塩である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは塩は、式１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１１０、１１３、１２０、１２１、１２２、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３１、１３７、１４４、１４５、１４３、又は１４８の化合物を含む。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは塩は、式１０５、１０６、１２０、１２６、１２８、１２９、１３１、１３７、１４３、又は１４８の化合物である。さらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは塩は、式１０５、１２６、１２８、１２９、１３１又は１４３の化合物である。好ましい一実施形態では、化合物は、表１の式１０５、１０５、１２６、１２８、１２９、１３１、又は１４３の化合物であり、式中Ｒ１はＢｏｃである。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１１０、１１３、１２０、１２１、１２２、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３１、１３７、１４４、１４５、１４３、又は１４８の化合物の結晶性溶媒和物である。さらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式１０５、１２６、１２８、１２９、１３１、又は１４３の化合物の結晶性溶媒和物である。そのような実施形態では、溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物のシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、クロロベンゼン、エチルベンゼン、ｍ－キシレン又はトルエン溶媒和物である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式１０５、１２６、１２８、１２９、１３１、又は１４３の化合物の結晶性溶媒和物であり、式中Ｒ１はＢｏｃである。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式１０５の化合物の結晶性溶媒和物であり、式中Ｒ１はＢｏｃである。
調製方法
さらに、以下の式（Ｉ）の化合物：
又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは塩の調整のための方法が本明細書においてさらに提供され、式中、Ｘ０、Ｘ１、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、及びＰＧは、本明細書中に記載の通りである。一実施形態では、本明細書に記載の方法に従って合成される式（Ｉ）の化合物は結晶性溶媒和物である。１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、クロロベンゼン、エチルベンゼン、ｍ－キシレン又はトルエン溶媒和物である。
一態様では、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは塩を調製するための方法（Ｐ１）であって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物
又はその互変異性体、立体異性体若しくは塩（式中、
Ｘ０、Ｘ１、Ｘ３、Ｒ１、及びＲ２は本明細書に記載の通りであり；及び
Ｘ２は、ハロゲン又はＺｎＹ１であり、式中、Ｙ１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＯＡｃ、ＴＦＡ、ＯＴｆ又はＯＰｉｖである）；を、
有機マグネシウム化合物及び亜鉛錯体と接触させること；及び
（ｂ）工程（ａ）の混合物を、式（ＩＩＩ）の化合物、
又はその立体異性体若しくは塩（式中、Ｘ４はハロゲンである）；
遷移金属（例えばＰｄ又はＮｉ）触媒前駆体、及びキラル配位子と接触させることを含み、それにより、式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは塩を合成する、方法が本明細書において提供される。
本明細書中に記載される方法（Ｐ１）の１つの好ましい実施形態において、Ｘ０はハロゲンである。そのような一実施形態では、Ｘ０はＦである。別の実施形態では、Ｘ０は以下からなる群から選択される部分である：
本明細書に記載の方法（Ｐ１）の一実施形態では、有機マグネシウム化合物が、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体、ｓｅｃ－ブチルマグネシウムクロリド、リチウムトリ－ｎ－ブチルマグネシエート、リチウムトリイソプロピルマグネシエート、及びリチウム（イソプロピル）（ジ－ｎ－ブチル）マグネシエート）からなる群から選択される。そのような一実施形態では、有機マグネシウム化合物は、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド又はイソプロピルマグネシウムヨージドである。別の実施形態では、有機マグネシウム化合物は、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体である。一実施形態では、有機マグネシウム化合物との反応は、約－１００～約－４０℃の温度で行われる。そのような一実施形態では、温度は約－８０～約６０℃である。さらに別の実施形態では、温度は約－７０±５℃である。
本明細書に記載の方法（Ｐ１）の一実施形態では、亜鉛錯体は、ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２、ＺｎＩ２、Ｚｎ（ＯＡｃ）２、Ｚｎ（ＴＦＡ）２、Ｚｎ（ＯＴｆ）２、及びＺｎ（ＯＰｉｖ）２からなる群から選択される。別の実施形態では、亜鉛錯体は、ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２又はＺｎＩ２である。そのような一実施形態では、亜鉛錯体はＺｎＣｌ２である。別の実施形態では、亜鉛錯体は、Ｚｎ（ＯＡｃ）２、Ｚｎ（ＴＦＡ）２、Ｚｎ（ＯＴｆ）２、又はＺｎ（ＯＰｉｖ）２である。
本明細書に記載の方法（Ｐ１）の一実施形態では、該方法は極性非プロトン性溶媒中で行われる。そのような一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、アセトニトリル（ＡＣＮ又はＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、若しくはヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、又はそれらの組み合わせである。別の実施形態では、方法はＴＨＦ中で行われる。別の実施形態では、方法は２－ＭｅＴＨＦ中で行われる。さらに別の実施形態では、方法はＴＨＦ及びＭｅＴＨＦ中で行われる。
本明細書に記載の方法（Ｐ１）の一実施形態では、遷移金属触媒前駆体はＰｄ又はＮｉ触媒前駆体である。本明細書に記載の方法（Ｐ１）の一実施形態では、Ｐｄ又はＮｉ触媒前駆体は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２、ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２、Ｐｄ（ベンゾニトリル）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、Ｐｄ（ＴＦＡ）２、［Ｐｄ（ａｌｌｙｌ）Ｃｌ］２、［Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ］２、［ＰｄＣｌ（クロチル）］２、ＰｄＣｌ（η５－シクロペンタジエニル）、［（η３－アリル）（η５－シクロペンタジエニル）パラジウム（ＩＩ）］、［Ｎｉ（η５－シクロペンタジエニル）（アリル）］、［ビス（１，５－シクロオクタジエン）ニッケル（０）］、ＮｉＣｌ２、ＮｉＢｒ２、Ｎｉ（ＯＡｃ）２、及びニッケル（ＩＩ）アセチルアセトネートからなる群から選択される。
本明細書に記載の方法（Ｐ１）の１つのそのような実施形態では、Ｐｄ又はＮｉ触媒前駆体はＰｄ触媒前駆体である。一実施形態では、Ｐｄ触媒前駆体は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２、ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＴＦＡ）２、［Ｐｄ（ａｌｌｙｌ）Ｃｌ］２、［Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ］２、［ＰｄＣｌ（クロチル）］２、ＰｄＣｌ（η５－シクロペンタジエニル）、又は［（η３－アリル）（η５－シクロペンタジエニル）パラジウム（ＩＩ）］である。本明細書に記載の方法（Ｐ１）の別の実施形態では、Ｐｄ触媒前駆体はＰｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄＣｌ２である。本明細書に記載の方法（Ｐ１）の別の実施形態では、Ｐｄ触媒前駆体は、［ＰｄＣｌ（クロチル）］２、ＰｄＣｌ（η５－シクロペンタジエニル）、ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、又はＰｄ（ＴＦＡ）２である。本明細書に記載の方法（Ｐ１）の別の実施形態では、Ｐｄ触媒前駆体は、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２、［Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ］２、又は（η３－アリル）（η５－シクロペンタジエニル）パラジウム（ＩＩ）である。一実施形態では、Ｐｄ触媒前駆体は、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２又は［Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ］２である。一実施形態では、Ｐｄ触媒前駆体は、［Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ］２である。
本明細書に記載の方法（Ｐ１）の別の実施形態では、Ｐｄ又はＮｉ触媒前駆体はＮｉ触媒前駆体である。一実施形態では、Ｎｉ触媒前駆体は、ＮｉＣｐ（アリル）、ビス（１，５－シクロオクタジエン）ニッケル（０）、ＮｉＣｌ２、ＮｉＢｒ２、Ｎｉ（ＯＡｃ）２、又はニッケル（ＩＩ）アセチルアセトネートである。一実施形態では、Ｎｉ触媒前駆体は、ＮｉＣｌ２、ＮｉＢｒ２、又はＮｉ（ＯＡｃ）２である。別の実施形態では、Ｎｉ触媒前駆体は、ＮｉＣｐ（アリル）、ビス（１，５－シクロオクタジエン）ニッケル（０）、又はニッケル（ＩＩ）アセチルアセトネートである。
一実施形態では、Ｐ１の方法の工程１は、１つ又は複数の連続撹拌反応器（ＣＳＴＲ）を含む連続流モードを使用して実行される。一実施形態では、本明細書に記載のＰｄ前駆体及び本明細書に記載のキラル配位子を接触させて、ｉｎ ｓｉｔｕでＰｄ配位子錯体を形成する。別の実施形態では、本明細書に記載のＰｄ前駆体を本明細書に記載のキラル配位子で処理してＰｄ配位子錯体を形成し、これを本明細書に記載の方法で使用する前に単離することができる。
本明細書中に記載される方法（Ｐ１）の一実施形態において、キラル配位子は、
であり、
式中、
ＹはＯ又はＮＲ７であり；
ＺはＯ又はＮであり；
各Ｒ７及びＲ８は、独立して、非置換Ｃ１－６アルキル又は非置換フェニルである；
又は、式中、Ｒ７及びＲ８は一緒になって、非置換Ｃ５－６シクロアルキル又は非置換Ｃ６－１０アリールを形成する；
又は、式中、Ｒ８は隣接するメチレンと一緒になって、Ｒ８Ａ－置換若しくは非置換Ｃ５－８シクロアルキル又は少なくとも１個のＯ原子を含むＲ８Ａ－置換若しくは非置換５－８員複素環を形成することができ、式中、Ｒ８ＡはＣ１－３非置換アルキルであり；
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、Ｒ１０Ａ－置換若しくは非置換Ｃ５－６シクロアルキル又はＲ１０Ａ－置換若しくは非置換フェニルであり；
各Ｒ１０Ａは、独立して、水素、Ｃ１－６非置換アルキル、又はＣ１－６非置換ハロアルキルであり；
Ｒ１１はＣ１－４非置換アルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｒ１４－置換若しくは非置換Ｃ１－６アルキル、Ｒ１４－置換若しくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、Ｒ１４－置換若しくは非置換アリール、又はＲ１４－置換若しくは非置換Ｃ５－７ヘテロアリールであり；及び
各Ｒ１４は、独立して、非置換Ｃ１－４アルキルである。
本明細書中に記載される方法（Ｐ１）の一実施形態では、キラル配位子は、以下の式の化合物を含む：
式中、Ｙ、Ｒ７及びＲ８は本明細書に記載の通りである。
そのような一実施形態では、各ＹはＯである。そのような一実施形態では、各ＹはＯであり、Ｒ７及びＲ８は独立してエチル又はフェニルである。そのような一実施形態では、Ｒ７及びＲ８は同じである。そのような一実施形態では、各ＹはＮＲ７であり、各Ｒ７は独立してメチル、エチル、又はプロピルである。別の実施形態では、各ＹはＮＲ７であり、各Ｒ７はメチルである。
Ｌ１の化合物の１つのそのような実施形態では、Ｒ７及びＲ８は同じである。Ｌ１の化合物の別のそのような実施形態では、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、メチル、エチル又はプロピルである。別のこのような実施形態では、Ｒ７及びＲ８は一緒になって、非置換シクロペンチル、シクロヘキシル又はインデニル部分を形成する。別のこのような実施形態では、Ｒ８は、隣接するメチレンと一緒になって、テトラヒドロフロジオキソリル部分を形成する。
本明細書中に記載される方法（Ｐ１）のそのような一実施形態において、キラル配位子は、
である。
本明細書中に記載される方法（Ｐ１）のそのような一実施形態において、キラル配位子は、
である。
本明細書中に記載される方法（Ｐ１）のそのような一実施形態において、キラル配位子は、
である。
本明細書中に記載される方法（Ｐ１）の別の実施形態では、キラル配位子は、以下の式の化合物を含む：
式中、Ｒ１２及びＲ１３は本明細書に記載の通りである。
Ｌ２の化合物の１つのそのような実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して、Ｒ１４－置換又は非置換Ｃ１－６アルキルである。Ｌ２の化合物の別の実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して、Ｒ１４－置換若しくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル又はＲ１４－置換若しくは非置換アリールである。Ｌ２の化合物の一実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して、フェニル又は非置換Ｃ３－７シクロアルキルである。Ｌ２の化合物の別の実施形態では、各Ｒ１２フェニル及び各Ｒ１３は非置換Ｃ３－７シクロアルキルである。Ｌ２の化合物の一実施形態では、Ｒ１３はノルボルナニルである。
本明細書中に記載される方法（Ｐ１）の１つのそのような実施形態では、キラル配位子は、以下の構造を有するＬ２である：
若しくは
又はその立体異性体。
本明細書中に記載される方法（Ｐ１）の一実施形態では、キラル配位子は、以下の構造を有するＬ２である：
本明細書中に記載される方法（Ｐ１）の別の実施形態では、キラル配位子は、以下の構造を有するＬ２である：
本明細書中に記載される方法（Ｐ１）の一実施形態において、キラル配位子は、
である。
本明細書に記載される方法（Ｐ１）の一実施形態では、キラル配位子との反応は、約３０℃～約６５℃；約３５℃～約５５℃；約４０℃～約５０℃；約３５℃～約４５℃；又は約４０℃～約５５℃の温度で行われる。別の実施形態では、キラル配位子との反応は、約４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９又は５０℃の温度で行われる。別の実施形態では、キラル配位子との反応は、約４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９又は５０℃の温度で行われる。別の実施形態では、キラル配位子との反応は、約５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、又は６４℃の温度で行われる。
本明細書中に記載される方法（Ｐ１）の一実施形態では、キラル配位子との反応は、約１～約１５時間；約１～約１０時間；約２～約１０時間；約４～約１０時間；約１０～約３０時間；約１５～約３０時間；約１５～約２５時間；約１０～約２０時間；約１６～約２４時間；又は約１６～約２０時間にわたって行われる。本明細書中に記載される方法（Ｐ１）の一実施形態では、キラル配位子との反応は約１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４、又は１６時間にわたって行われる。
本明細書に記載される方法（Ｐ１）の一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体若しくは塩、及び式（ＩＩＩ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩は、約等量のモル当量で存在する。本明細書に記載される方法（Ｐ１）の別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体若しくは塩、及び式（ＩＩＩ）の化合物又はその立体異性体若しくは塩は、約１：１、１．１：１、又は１．２：１当量で存在する。
本明細書に記載の方法（Ｐ１）の一実施形態では、該方法は、本明細書に記載のＰｄ触媒前駆体を、キラル配位子に対するモル％比：約０．１～約１；約０．５～約１．１；約１：１～約１：５；約１：１～約１：４；約１：１～約１：３；又は約１：１～約１：２で使用して実施される。一実施形態では、方法は、本明細書に記載のＰｄ触媒前駆体をキラル配位子に対して約０．５：１のモル％比で使用して実施される。別の実施形態では、方法は、本明細書に記載のＰｄ触媒前駆体をキラル配位子に対して約１：２のモル％比で使用して実施される。別の実施形態では、方法は、本明細書に記載のＰｄ触媒前駆体をキラル配位子に対して約１：１．１のモル％比で使用して実施される。
本明細書に記載の方法（Ｐ１）の一実施形態では、該方法は、本明細書に記載のＰｄ触媒前駆体を使用して実施され、触媒負荷（例えば、反応の制限試薬に関して）は、約：０．１ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％、０．１ｍｏｌ％～５ｍｏｌ％、０．１ｍｏｌ％～２ｍｏｌ％、０．１ｍｏｌ％～１．５ｍｏｌ％、０．１ｍｏｌ％～１ｍｏｌ％、０．５ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％、０．５ｍｏｌ％～５ｍｏｌ％、０．５ｍｏｌ％～２ｍｏｌ％、０．７ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％、０．７ｍｏｌ％～５ｍｏｌ％、０．７ｍｏｌ％～２ｍｏｌ％、又は０．７ｍｏｌ％～１．５ｍｏｌ％である。そのような一実施形態では、触媒負荷は約０．１ｍｏｌ％～１０ｍｏｌ％である。別の実施形態では、触媒負荷は、約０．５ｍｏｌ％～２ｍｏｌ％である。別の実施形態では、触媒負荷は、約０．７～１．５ｍｏｌ％である。
一実施形態では、方法（Ｐ１）は、工程２の間に塩添加剤を添加することをさらに含む。一実施形態では、添加剤は、ＮａＴＦＡ、ＮａＯＡｃ又はＮａＯＴｆである。
本明細書中に記載される方法（Ｐ１）の別の実施形態では、キラル配位子は、以下の式の化合物を含む：
式中、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、本明細書に記載の通りである。
Ｌ３の化合物の一実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は同じである。Ｌ３の化合物の１つのそのような実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は、Ｒ１０Ａ－置換又は非置換Ｃ５－６シクロアルキルである。Ｌ３の化合物の１つのそのような実施形態では、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ、非置換シクロヘキシルである。Ｌ３の化合物の別の実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は、Ｒ１０Ａ－置換又は非置換フェニルである。Ｌ３の化合物の１つのそのような実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は非置換フェニルである。Ｌ３の化合物の別のこのような実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は、Ｒ１０Ａ－置換フェニルであり、式中、Ｒ１０Ａは、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル又はＣＦ３である
Ｌ３の化合物の一実施形態では、ＺはＯであり、Ｒ１１はメチル、エチル、又はｔｅｒｔ－ブチルである。Ｌ３の化合物の別の実施形態では、ＺはＮであり、Ｒ１１はジメチル、ジエチル、又はジ－ｔｅｒｔブチルである。
一実施形態において、キラル配位子は、以下の式の化合物である：
本明細書中に記載される方法（Ｐ１）の別の実施形態では、キラル配位子は、以下の式の化合物である：
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物
又はその互変異性体、立体異性体若しくは塩は、以下の工程を含む方法（Ｐ２）に従って調製される：
（ａ）式（ＩＶａ）
の化合物又はその立体異性体若しくは塩を、式
（式中、Ｘ３はハロゲンである）を有するハロゲン化剤と接触させて、式（ＩＶｂ）
の化合物又はその立体異性体若しくは塩を生成すること；
（ｃ）式（ＩＶｂ）の化合物を式（Ｖ）
の化合物又はその立体異性体若しくは塩に環化させること；
（ｄ）式（Ｖ）の化合物を塩素化剤と接触させて、式（Ｖａ）
の化合物又はその立体異性体若しくは塩を生成すること；
（ｅ）式（Ｖａ）の化合物を式
を有するピペラジニル部分と接触させて、式（ＩＩａ）
の化合物又はその立体異性体若しくは塩を生成すること；及び
（ｆ）式（ＩＩａ）の化合物をＸ０の塩と接触させて、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体若しくは塩を形成すること。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩は、以下の式の化合物：
又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩を含む。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩は、以下の式の化合物：
又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩を含む。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩は、以下の式の化合物：
又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩を含む。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩は、以下の式の化合物：
又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩を含む。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩は、以下の式の化合物：
又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩を含む。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩は、以下の式の化合物：
又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩を含む。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩は、以下の式の化合物：
又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩を含む。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩は、以下の式の化合物：
又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩を含む。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩は、以下の式の化合物：
又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩を含む。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩は、以下の式の化合物：
又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩を含む。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩は、以下の式の化合物：
又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩を含む。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩は、以下の式の化合物：
又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩を含む。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩は、以下の式の化合物：
又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩を含む。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩は、以下の式の化合物：
又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩を含む。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩は、以下の式の化合物：
又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩を含む。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩は、以下の式の化合物：
又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩を含む。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩は、以下の式の化合物：
又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩を含む。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩は、以下の式の化合物：
又はその塩である。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物を、本明細書中に記載のように有機マグネシウム化合物及び亜鉛錯体と接触させ（方法Ｐ１）、それにより、式（ＩＩｚ）の化合物：
を形成する。
一実施形態では、式（ＩＩｂ）、（ＩＩｂ１）、（ＩＩｂ２）、（ＩＩｂ３）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｃ１）、（ＩＩｃ２）、（ＩＩｃ３）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｄ１）、（ＩＩｄ２）、（ＩＩｄ３）、（ＩＩａ１）、（ＩＩａ２）、又は（ＩＩａ３）の化合物を、本明細書中に記載されるように、亜鉛錯体及び有機マグネシウム化合物と接触させ（方法Ｐ１）、それにより、式の化合物が形成され：
式中、Ｙ１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＯＡｃ、ＴＦＡ、ＯＴｆ又はＯＰｉｖである。
一実施形態では、Ｙ１はＣｌである。一実施形態では、本明細書に記載の工程ｂに持ち越される方法Ｐ１における本明細書に記載の工程ａの化合物は、式ＩＩｚ１、ＩＩｚ２、ＩＩｚ３、ＩＩｚ４、ＩＩｚ５、ＩＩｚ６、ＩＩｚ７、ＩＩｚ８、ＩＩｚ９、ＩＩｚ１０、ＩＩｚ１１、ＩＩｚ１２、ＩＩｚ１３、ＩＩｚ１４、ＩＩｚ１５、２ａｚ、２ｂｚ、２ｃｚ、又は２ｚの化合物である。
別の実施形態では、式（２ａ）の化合物を、本明細書中に記載のように亜鉛錯体及び有機マグネシウム化合物と接触させ（方法Ｐ１）、それにより、式の化合物：
を形成する。
別の実施形態では、式（２ｂ）の化合物を、本明細書中に記載のように亜鉛錯体及び有機マグネシウム化合物と接触させ（方法Ｐ１）、それにより、式の化合物：
を形成する。
別の実施形態では、式（２ｃ）の化合物を、本明細書中に記載のように亜鉛錯体及び有機マグネシウム化合物と接触させ（方法Ｐ１）、それにより、式の化合物：
を形成する。
別の実施形態では、式（２）の化合物を、本明細書中に記載のように亜鉛錯体及び有機マグネシウム化合物と接触させ（方法Ｐ１）、それにより、式の化合物：
を形成する。
そのような実施形態では、Ｙ１は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＯＡｃ、ＴＦＡ、ＯＴｆ又はＯＰｉｖである。そのような一実施形態では、Ｙ１はＣｌである。そのような一実施形態では、Ｙ１はＯＰｉｖである。
本明細書に記載の方法（Ｐ２）の一実施形態では、該方法は、
（ａ０）ＣＯ２ガスの存在下で式（ＩＶ）
の化合物を塩基と接触させ、化合物をアミノ化して、式（ＩＶａ）
の化合物を形成することをさらに含む。
本明細書に記載される方法（Ｐ２）の一実施形態では、工程（ａ０）の塩基は、ｎ－ブチルリチウム、ＬＤＡ又はＬｉＴＭＰである。別の実施形態では、塩基はＬＤＡである。
本明細書に記載される方法（Ｐ２）の一実施形態では、工程（ｂ）のハロゲン化剤は式
を有し、式中、Ｘ３はＣｌ、Ｂｒ、又はＩである。そのような一実施形態では、Ｘ３はＣｌである。別の実施形態では、Ｘ３はＢｒである。さらに別の実施形態では、Ｘ３はＩである。
本明細書に記載される方法（Ｐ２）の一実施形態では、工程（ｂ）のハロゲン化剤は式
を有し、式中、各Ｘ３は同じであり、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。一実施形態では、各Ｘ３はＣｌである。別の実施形態では、各Ｘ３はＢｒである。さらに別の実施形態では、各Ｘ３はＩである。
本明細書に記載の方法（Ｐ２）の一実施形態では、工程（ｂ）のハロゲン化剤は、ＮＣＳ又は１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントインである。別の実施形態では、ハロゲン化剤は、ＮＣＳである。別の実施形態では、ハロゲン化剤は、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントインである。
本明細書に記載の方法（Ｐ２）の一実施形態では、工程（ｃ）の式（ＩＶｂ）の化合物の式（Ｖ）の化合物への環化は、塩基水溶液（例えば、ＮａＯＨ又はＫＯＨ）中のＫＯＣＮを使用し、続いて酸（例えばＨＣｌ）と接触させることによって実施される。
本明細書に記載の方法（Ｐ２）の一実施形態では、工程（ｄ）の塩素化剤は、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、又はＳＯＣｌ２である。別の実施形態では、塩素化剤はＰＯＣｌ３である。
本明細書に記載の方法（Ｐ２）の一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物のＸ０はＦであり、工程（ｆ）は、式（ＩＩａ）の化合物をＣｓＦと接触させて、式（ＩＩａ１）の化合物：
又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩を生成することを含む。
本明細書に記載の方法（Ｐ２）の一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体若しくは塩のＸ０はＦであり、工程（ｆ）は、式（ＩＩａ）の化合物をＣｓＦと接触させて、式（ＩＩａ２）の化合物：
又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩を生成することを含む。
本明細書に記載の方法（Ｐ２）の一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体若しくは塩のＸ０はＦであり、工程（ｆ）は、式（ＩＩａ）の化合物をＣｓＦと接触させて、式（ＩＩａ３）の化合物：
又はその互変異性体、立体異性体、若しくは塩を生成することを含む。
本明細書に記載の方法（Ｐ２）の一実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式を有する：
本明細書に記載の方法（Ｐ２）の一実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
本明細書に記載の方法（Ｐ２）の一実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
本明細書に記載の方法（Ｐ２）の一実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
本明細書に記載の方法（Ｐ２）の一実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
本明細書に記載の方法（Ｐ２）の一実施形態では、式（ＩＶｂ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
本明細書に記載の方法（Ｐ２）の一実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
本明細書に記載の方法（Ｐ２）の一実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
本明細書に記載の方法（Ｐ２）の一実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物
又は本明細書中に記載される方法のその塩は、方法（Ｐ３）に従って調製され、該方法は以下を含む：
（ａ）式（ＶＩＩ）
の化合物（式中、Ｘ４はハロゲンである）を、式ＮＨ２（ＰＧ）を有する化合物と接触させ、それによって式（ＶＩＩａ）
の化合物を生成すること；
（ｂ）式（ＶＩＩａ）の化合物を式ＸａＰＧ（式中、Ｘａはハロゲンである）を有する化合物と接触させて、式（ＶＩＩｂ）
の化合物を生成すること；
（ｃ）式（ＶＩＩｂ）の化合物を、式
（式中、Ｘ５はハロゲンである）を有するハロゲン化剤と接触させて、式（ＶＩＩｃ）
の化合物を生成すること；
（ｄ）式（ＶＩＩｃ）の化合物をハロアルキル化剤でハロアルキル化して、式（ＶＩＩｄ）
の化合物を生成すること
（ｅ）式（ＶＩＩｄ）の化合物を臭素化して、式（ＶＩＩｅ）
の化合物を生成すること；及び
（ｆ）式（ＶＩＩｅ）の化合物をＸａＰＧと接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を生成すること。
本明細書に記載の方法（Ｐ３）の一実施形態では、各ＰＧは同じである。一実施形態では、各ＰＧは同じであり、ＰＭＢ、ＤＭＢ、又はＢｏｃである。別の実施形態では、各ＰＧはＰＭＢ（ｐ－メトキシベンジル）である。一実施形態では、ＸａはＣｌ又はＢｒである。別の実施形態では、ＸａはＣｌである。
本明細書に記載の方法（Ｐ３）の一実施形態では、工程（ｃ）のハロゲン化剤は
である。１つのそのような実施形態では、Ｘ５は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。別の実施形態では、Ｘ５はＩである。別の実施形態では、Ｘ５はＣｌである。さらに別の実施形態では、Ｘ５はＢｒである。
本明細書に記載の方法（Ｐ３）の一実施形態では、工程（ｃ）のハロゲン化剤は
である。１つのそのような実施形態では、Ｘ５は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。別の実施形態では、Ｘ５はＩである。別の実施形態では、Ｘ５はＣｌである。さらに別の実施形態では、Ｘ５はＢｒである。
本明細書に記載の方法（Ｐ３）の別の実施形態では、工程（ｃ）のハロゲン化剤はＮＩＳ又は１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダントインである。そのような一実施形態では、ハロゲン化剤はＮＩＳである。別の実施形態では、ハロゲン化剤は、１，３－ジヨードモ－５，５－ジメチルヒダントインである。
本明細書に記載の方法（Ｐ３）の一実施形態では、工程（ｄ）のハロアルキル化剤はフルオロアルキル化剤である。そのような一実施形態では、ハロアルキル化剤は、メチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテートである。
本明細書に記載の方法（Ｐ３）の一実施形態では、臭素化工程（ｅ）は、式（ＶＩＩｄ）の化合物をＨＢｒと接触させることをさらに含む。
本明細書に記載の方法（Ｐ３）の１つのそのような実施形態では、臭素化工程（ｅ）は、式（ＶＩＩｄ）の化合物をＡｃＢｒと接触させて式（ＶＩＩｅ）の化合物を生成することをさらに含む。
一実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物のＸ４は、Ｃｌ又はＩである。別の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物のＸ４はＣｌである。
一実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の式を有する：
一実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の式を有する：
一実施形態では、式（ＶＩＩａ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
一実施形態では、式（ＶＩＩａ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
一実施形態では、式（ＶＩＩａ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
一実施形態では、式（ＶＩＩｂ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
一実施形態では、式（ＶＩＩｂ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
一実施形態では、式（ＶＩＩｂ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
一実施形態では、式（ＶＩＩｃ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
一実施形態では、式（ＶＩＩｃ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
一実施形態では、式（ＶＩＩｃ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
一実施形態では、式（ＶＩＩｃ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
一実施形態では、式（ＶＩＩｄ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
一実施形態では、式（ＶＩＩｄ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
一実施形態では、式（ＶＩＩｄ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
一実施形態では、式（ＶＩＩｄ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
一実施形態では、式（ＶＩＩｅ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
一実施形態では、式（ＶＩＩｅ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物
又は本明細書中に記載される方法のその塩は、方法（Ｐ４）に従って調製され、該方法は以下を含む：
（ａ）式（ＶＩＩＩ）
の化合物（式中、Ｘ６はＣｌ又はＩである）を、ハロゲン化剤と接触させて、式（ＶＩＩＩａ）
の化合物を形成すること；
（ｂ）式（ＶＩＩＩａ）の化合物を臭素化して式（ＶＩＩＩｂ）
の化合物を形成すること；及び
（ｃ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式ＮＨ（ＰＧ）２を有する化合物と接触させ、それによって式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩を生成すること。
本明細書に記載の方法（Ｐ４）の一実施形態では、各Ｘ６は同じである。そのような一実施形態では、各Ｘ６はＣｌである。別の実施形態では、各Ｘ６はＩである。
さらに別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物
又は本明細書中に記載される方法のその塩は、方法（Ｐ５）に従って調製され、該方法は以下を含む：
（ａ）式（ＶＩＩＩｃ）
の化合物を臭素化剤と接触させて式（ＶＩＩＩｄ）
の化合物を形成すること；
（ｂ）式（ＶＩＩＩｄ）の化合物を、ハロゲン化剤と接触させて、式（ＶＩＩＩｂ）
の化合物を形成すること；
（ｃ）式（ＶＩＩＩｂ）の化合物を、式ＮＨ（ＰＧ）２を有する化合物と接触させ、それによって式（ＩＩＩ）の化合物を生成すること。
本明細書に記載の方法（Ｐ４）又は（Ｐ５）の一実施形態では、ハロゲン化剤はＨＦ中のＳＦ４である。
１つのそのような実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
１つのそのような実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
１つのそのような実施形態では、式（ＶＩＩＩａ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
１つのそのような実施形態では、式（ＶＩＩＩａ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
１つのそのような実施形態では、式（ＶＩＩＩａ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
１つのそのような実施形態では、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
１つのそのような実施形態では、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
１つのそのような実施形態では、式（ＶＩＩＩｃ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
１つのそのような実施形態では、式（ＶＩＩＩｄ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
１つのそのような実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
１つのそのような実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
１つのそのような実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
１つのそのような実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式を有する：
又はその塩。
本明細書に記載の方法の一実施形態では、Ｘ１は水素である。本明細書に記載の方法の一実施形態では、Ｘ１はハロゲンである。一実施形態では、Ｘ１はＦ又はＣｌである。本明細書に記載の方法の別の実施形態では、Ｘ１がハロゲンである場合、Ｘ３はハロゲンである。本明細書に記載の方法の別の実施形態では、Ｘ１がＦである場合、Ｘ３はＦではない。本明細書に記載の方法の別の実施形態では、Ｘ１がＦである場合、Ｘ３はＣｌである。本明細書に記載の方法の別の実施形態では、Ｘ１がＨである場合、Ｘ３はＣｌである。
本明細書に記載の方法の一実施形態では、Ｘ２はＢｒである。本明細書に記載の方法の一実施形態では、Ｘ２は、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒ、ＺｎＩ、ＺｎＯＡｃ、ＺｎＴＦＡ、ＺｎＯＴｆ、又はＺｎＯＰｉｖである。本明細書に記載の方法の一実施形態では、Ｘ２はＺｎＣｌである。
本明細書に記載の方法の一実施形態では、Ｘ３は、水素、ハロゲン、Ｒ６－置換若しくは非置換Ｃ１－３アルキル、又はＲ６－置換若しくは非置換Ｃ１－３ハロアルキルである。本明細書に記載の方法の別の実施形態では、Ｘ３は、Ｒ６－置換若しくは非置換Ｃ１－３アルコキシ又はＲ６－置換若しくは非置換シクロプロピルである。本明細書に記載の方法の別の実施形態では、Ｘ３は、水素又はハロゲンである。本明細書に記載の方法の別の実施形態では、Ｘ３は、ハロゲン、非置換Ｃ１－４アルキル又は非置換Ｃ１－３ハロアルキルである。本明細書に記載の方法のさらに別の実施形態では、Ｘ３は、ハロゲン又は非置換Ｃ１－３ハロアルキルである。本明細書に記載の方法のさらに別の実施形態では、Ｘ３は、非置換Ｃ１－３アルコキシ又は非置換シクロプロピルである。本明細書に記載の方法の１つの好ましい実施形態では、Ｘ３はハロゲンである。本明細書に記載の方法の１つのそのような実施形態では、Ｘ３はＣｌ又はＦである。別の実施形態では、Ｘ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆである。本明細書に記載の方法のさらに別の実施形態では、Ｘ３は、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆである。
本明細書に記載の方法の一実施形態では、Ｒ１は水素である。本明細書に記載の方法の好ましい実施形態では、Ｒ１はＰＧ１である。本明細書に記載の方法のそのような一実施形態では、ＰＧ１は、Ａｃ（アセチル）、トリフルオロアセチル、Ｂｎ（ベンジル）、Ｔｒ（トリフェニルメチル又はトリチル）、ベンジリデニル、ｐ－トルエンスルホニル、ＰＭＢ（ｐ－メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９－フルオレニルメチルオキシカルボニル）又はＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）である。本明細書に記載の方法の別の実施形態では、ＰＧ１はＢｏｃ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）である。本明細書に記載される方法の好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）である。
本明細書に記載の方法の一実施形態では、各Ｒ２は独立してハロゲン又はシアノである。本明細書に記載の方法の別の実施形態では、各Ｒ２は、独立して、非置換Ｃ１－６アルキル、非置換Ｃ１－６シアノアルキル、又は非置換Ｃ１－６ハロアルキルである。本明細書に記載の方法の別の実施形態では、各Ｒ２は、独立して、非置換Ｃ１－６アルキル又は非置換Ｃ１－６シアノアルキルである。本明細書に記載の方法の１つのそのような実施形態ではｎは１である。本明細書に記載の方法の好ましい一実施形態では、各Ｒ２は、独立して非置換Ｃ１－６アルキル又は非置換Ｃ１－６シアノアルキルである。本明細書に記載の方法の１つのそのような実施形態では、各Ｒ２は、メチル又はエチルである。本明細書に記載の方法の１つのそのような実施形態では、ｎは１である。本明細書に記載の方法の別のそのような実施形態では、Ｒ２はメチルであり、ｎは１である。本明細書に記載の方法の別のそのような実施形態では、各Ｒ２は、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆである。本明細書に記載の方法の別のそのような実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、ＣＮ、ＣＨ２ ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆである。本明細書に記載の方法の別の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、ＣＮ又はＣＨ２ＣＮである。本明細書に記載の方法のそのような実施形態では、ｎは１である。本明細書に記載の方法の別のそのような実施形態では、Ｒ２はＣＨ２ＣＮであり、ｎは１である。さらに別の実施形態では、ｎは０である。
本明細書に記載の方法の１つの実施形態では、Ｒ３は、水素又はハロゲンである。本明細書に記載の方法の一実施形態では、Ｒ３は水素である。本明細書に記載の方法の別の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ３Ａ－置換又は非置換Ｃ１－３アルキル、Ｒ３Ａ－置換又は非置換Ｃ１－３ハロアルキル、シクロプロピルである。本明細書に記載の方法の別の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ３Ａ－置換又は非置換Ｃ１－３アルキル、又はＲ３Ａ－置換又は非置換Ｃ１－３ハロアルキルである。本明細書に記載の方法のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ３Ａ－置換又は非置換Ｃ１－３アルキルである。本明細書に記載の方法の１つのそのような実施形態では、Ｒ３は、水素又はメチルである。本明細書に記載の方法の別のそのような実施形態では、Ｒ３はメチルである。
本明細書に記載の方法の一実施形態では、Ｒ３は、Ｒ３Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－３アルキル、Ｒ３Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－３ハロアルキルであり、式中、Ｒ３Ａは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、又は非置換Ｃ１－３ハロアルキルである。本明細書に記載の方法の１つのそのような実施形態では、Ｒ３Ａ－置換又は非置換Ｃ１－３アルキル、Ｒ３Ａ－置換又は非置換Ｃ１－３ハロアルキルであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆである。
本明細書に記載の方法の本明細書に記載の方法の好ましい実施形態では、Ｒ４は非置換Ｃ１－３ハロアルキルである。本明細書に記載の方法の１つのそのような実施形態では、Ｒ４は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、又はＣＨ２Ｆである。
一実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、シアノ又はＯＨである。別の実施形態では、Ｒ５は、Ｒ５Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－６アルキル、Ｒ５Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－６ハロアルキル、又はＲ５Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－６シアノアルキルである。別の実施形態では、Ｒ５は、Ｒ５Ａ－置換若しくは非置換Ｃ３－６シクロアルキル、Ｒ５Ａ－置換若しくは非置換３～６員複素環、Ｒ５Ａ－置換若しくは非置換フェニル、又はＲ５Ａ－置換若しくは非置換６員ヘテロアリールである。
本明細書に記載の方法の一実施形態では、Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂは、それぞれ独立して、Ｒ５Ｃ－置換若しくは非置換Ｃ１－６アルキル又はＲ５Ｃ－置換若しくは非置換Ｃ１－６ハロアルキルである。本明細書に記載の方法の別の実施形態では、Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂは、それぞれ独立して、Ｒ５Ｃ－置換若しくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル；Ｒ５Ｃ－置換若しくは非置換３～７員複素環、Ｒ５Ｃ－置換若しくは非置換Ｃ５－７アリール、又はＲ５Ｃ－置換若しくは非置換Ｃ５－７ヘテロアリールである。本明細書に記載の方法の好ましい一実施形態では、Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂは、それぞれ独立して、Ｒ５Ｃ－置換又は非置換Ｃ１－６アルキルである。
本明細書に記載の方法の１つの実施形態では、Ｒ５Ｃは独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ又はＮＯ２である。本明細書に記載の方法の一実施形態では、Ｒ５Ｃは、独立して、Ｒ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ１－６アルキル又はＲ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ１－６ハロアルキルである。本明細書に記載の方法の一実施形態では、Ｒ５Ｃは、独立して、Ｒ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル又はＲ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ３－７複素環である。一実施形態では、Ｒ５Ｃは、独立して、Ｒ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ５－７アリール又はＲ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ５－７ヘテロアリールである。本明細書に記載の方法の別の実施形態では、Ｒ５Ｃは、独立して、Ｒ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ３－７複素環又はＲ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ５－７ヘテロアリールである。本明細書中に記載の方法の別の実施形態では、Ｒ５Ｃは、Ｒ５Ｄ－置換ピロリジニルである。
本明細書に記載の方法の１つの実施形態では、Ｒ５Ｄは独立して、ハロゲン、ＯＨ、又はＣＮである。別の実施形態では、Ｒ５Ｄは、非置換Ｃ１－６アルキルである。本明細書に記載の方法の別の実施形態では、Ｒ５Ｄは、非置換Ｃ１－６ハロアルキルである。本明細書に記載の方法のさらに別の実施形態では、Ｒ５Ｄは、非置換Ｃ３－７シクロアルキル、非置換Ｃ３－７複素環、非置換Ｃ５－７アリール、又は非置換Ｃ５－７ヘテロアリールである。本明細書に記載の方法の１つの実施形態では、Ｒ５Ｄは、メチル、エチル又はプロピルである。
本明細書に記載の方法の一実施形態では、Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂはそれぞれ独立して：
である。
本明細書に記載の方法の一実施形態では、Ｒ６はハロゲンである。本明細書に記載の方法の別の実施形態では、Ｒ６は、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、非置換Ｃ１－６アルキル、非置換Ｃ１－６ハロアルキル、又は非置換Ｃ３－７シクロアルキルである。
本明細書に記載の方法の一実施形態では、各ＰＧは独立してアミノ保護基である。一実施形態では、各ＰＧは同じである。本明細書に記載の方法の１つのそのような実施形態では、各ＰＧは、Ａｃ（アセチル）、トリフルオロアセチル、Ｂｎ（ベンジル）、Ｔｒ（トリフェニルメチル又はトリチル）、ベンジリデニル、ｐ－トルエンスルホニル、ＤＭＢ（ジメトキシベンジル）、ＰＭＢ（ｐ－メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９－フルオレニルメチルオキシカルボニル）又はＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）である。別の実施形態では、各ＰＧは、ＰＭＢ、ＤＭＢ、又はＢｏｃである。本明細書に記載の方法の１つの好ましい実施形態では、各ＰＧはＰＭＢである。
本明細書に記載の方法のさらに別の実施形態では、２つのＰＧが一緒になってＣ３－８窒素複素環を形成する。本明細書に記載の方法の一実施形態では、２つのＰＧが一緒になって、以下の構造：
を有する部分を形成する。
本明細書に記載の方法の１つの実施形態では、Ｘ０は、水素、ハロゲン又はＯＲ５Ａである。本明細書に記載の方法の別の実施形態では、Ｘ０は、ＳＲ５Ｂ、Ｒ５－置換若しくは非置換Ｃ１－６アルキル、Ｒ５－置換若しくは非置換Ｃ１－６ハロアルキル、Ｒ５－置換若しくは非置換Ｃ５－７アリール、又はＲ５－置換若しくは非置換Ｃ５－７ヘテロアリールである。本明細書に記載の方法の別の実施形態では、Ｘ０は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆである。本明細書に記載の方法の１つの好ましい実施形態では、Ｘ０はハロゲンである。本明細書に記載の方法の１つのそのような実施形態では、Ｘ０はＦである。本明細書に記載の方法のさらに別の実施形態では、Ｘ０は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、又は以下の構造：
を有する部分である。
本明細書に記載の方法（Ｐ１）の一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、本明細書に記載の式（ＩＩＩ１）、（ＩＩＩ２）、（ＩＩＩ３）又は（３）を有する。
本明細書に記載の方法（Ｐ２）の一実施形態では、該方法は以下を含み：
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、及びｎは本明細書に記載の通りである。そのような一実施形態では、Ｒ１はＰＧ１であり、Ｒ２はメチルである。
本明細書に記載の方法（Ｐ３）の一実施形態では、該方法は以下を含み：
式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ３及びＰＧは本明細書に記載の通りである。
本明細書に記載の方法（Ｐ４）の一実施形態では、該方法は以下を含み：
式中、Ｘ６、Ｒ３、Ｒ４及びＰＧは本明細書に記載の通りである。
本明細書に記載の方法（Ｐ５）の一実施形態では、該方法は以下を含み：
式中、Ｒ３、Ｒ４及びＰＧは本明細書に記載の通りである。
式（Ｇ）の化合物を合成するための方法（Ｐ６）が本明細書においてさらに提供され、該方法は以下を含む：
又はその互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは薬学的に許容され得る塩（式中、Ｘ１、Ｘ３、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは本明細書中に記載の通りであり；
ＲＡｌｋは、以下：
からなる群から選択される部分であり；及び
ＸＡは、
からなる群から選択される）；
（ａ）本明細書に記載の方法に従って合成された式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体若しくは塩を、本明細書に記載の方法に従って合成された式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩と接触させて、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは塩を生成すること；
（ｂ）式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは塩を、ＸＡを含む部分と接触させ、それによって式（Ｇ１）の化合物；
又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは塩を合成すること（式中、ＰＧ及びＲ１は本明細書に記載の通りである）；
（ｃ）式（Ｇ１）の化合物からＰＧ基を除去すること；及び
（ｄ）ＲＡｌｋ基を導入することによって、式（Ｇ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を合成すること。
１つのそのような実施形態では、工程（ｂ）のＸＡを含む部分は：
である。
そのような一実施形態では、方法（Ｐ６）の工程（ｄ）は、塩基及び活性化剤をさらに含む。一実施形態では、活性化剤は、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチル、又はプロピルホスホン酸無水物である。
本明細書に記載の方法（Ｐ６）の一実施形態では、ＲＡｌｋは
である。本明細書に記載の方法（Ｐ６）の一実施形態では、ＲＡｌｋは
である。そのような実施形態では、方法は、本明細書に記載の塩基及び活性化剤を含む。
本明細書に記載の方法（Ｐ６）の一実施形態では、Ｒ２はＣ１－３アルキル又はＣ１－３シアノアルキルであり、ｎは１である。本明細書に記載の方法（Ｐ６）の一実施形態では、各ＰＧはＰＭＢである。本明細書に記載の方法（Ｐ６）の一実施形態では、Ｘ１及びＸ３は独立してハロゲンである。
本明細書においてさらに提供されるのは方法（Ｐ７）であり、該方法は、式（Ｈ）の化合物：
又はその互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは薬学的に許容され得る塩（式中、Ｘ１、Ｘ３、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＰＧ、及びｎは本明細書中に記載の通りである）の合成のための方法であり、該方法は以下を含む：
（ａ）本明細書に記載の方法に従って合成された式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体若しくは塩を、本明細書に記載の方法に従って合成された式（ＩＩＩ）の化合物又はその塩と接触させて、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは塩を生成すること；
（ｂ）式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは塩を、塩基の存在下で式ＨＯ－ＸＡの化合物と接触させることであって、該化合物は以下：
からなる群から選択され、それにより、式（Ｇ１）の化合物；
又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは塩を合成すること、
（式中、ＰＧ及びＲ１は本明細書に記載の通りである）；及び
（ｃ）式（Ｇ１）の化合物からＰＧ基を除去すること；
（ｄ）工程（ｃ）の化合物を、塩基及び任意に活性化剤の存在下で、
と接触させ、それによって式（Ｈ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を生成すること。
本明細書に記載の方法（Ｐ７）の一実施形態では、Ｒ１がＰＧ１であり、該方法は、工程（ｂ１）：工程（ｄ）を行う前にＧ１の化合物からＰＧ１を除去することをさらに含む。
本明細書に記載の方法（Ｐ７）の一実施形態では、工程（ｄ）の化合物は、
である。
本明細書に記載の方法（Ｐ７）の一実施形態では、工程（ｄ）の化合物は
であり、工程（ｄ）は本明細書に記載の塩基及び本明細書に記載の活性化剤の存在下で行われる。そのような一実施形態では、活性化剤はＥＤＣＩである。
本明細書に記載の方法（Ｐ７）の一実施形態では、工程（ｄ）の化合物は
であり、工程（ｄ）は本明細書に記載の塩基のみの存在下で行われる。
本明細書に記載の方法（Ｐ７）の一実施形態では、工程（ｄ）の化合物は
であり、工程（ｄ）は本明細書に記載の塩基のみの存在下で行われる。
本明細書に記載の方法（Ｐ７）の一実施形態では、工程（ｄ）の化合物は
であり、工程（ｄ）は本明細書に記載の塩基及び本明細書に記載の活性化剤の存在下で行われる。そのような一実施形態では、活性化剤はＥＤＣＩである。
本明細書に記載の方法（Ｐ７）の一実施形態では、工程（ｄ）の塩基は、Ｎ－エチルモルホリン（ＮＥＭ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、トリ（ｎ－プロピル）アミン（ＴＰＡ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、又はピリジンである。本明細書に記載の方法（Ｐ７）の一実施形態では、工程（ｄ）の塩基は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）である。本明細書に記載の方法（Ｐ７）の一実施形態では、Ｒ２はＣ１－３アルキル又はＣ１－３シアノアルキルであり、ｎは１である。本明細書に記載の方法（Ｐ７）の一実施形態では、各ＰＧはＰＭＢである。一実施形態では、Ｒ１はＰＧ１であり、ＰＧ１はＢｏｃである。本明細書に記載の方法（Ｐ７）の一実施形態では、Ｘ１及びＸ３は独立してハロゲンである。
本明細書に記載の方法（Ｐ７）の一実施形態では、活性化剤は、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、又は１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ））である。本明細書に記載の方法（Ｐ７）の一実施形態では、活性化剤は、ベンゾ－トリアゾールヘキサフルオロホスフェート化合物（例えば、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）、又はＢＯＰ－Ｃｌである。
本明細書に記載の方法（Ｐ７）の一実施形態では、活性化剤は、ウロニウム化合物（例えば、２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム－ヘキサフルオロ－ホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－（６－クロロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、又はＯ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ－［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）である。さらに別の実施形態では、活性化剤は、Ｏ－（Ｎ－Ｓｕｃ－シンイミジル）－１，１，３，３－テトラメチル－ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）、Ｏ－（５－ノルボルネン－２，３－ジカルボキシイミド）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＮＴＵ）及びＯ－（１，２－ジヒドロ－２－オキソ－１－ピリジル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）である。さらに別の実施形態では、カップリング剤は、３－（ジエチルホスホリルオキシ）－１，２，３－ベンゾトリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＤＥＰＢＴ）である。
本明細書に記載の方法（Ｐ７）の１つの実施形態では、活性化剤は、ＥＤＣＩ、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチル、又はプロピルホスホン酸無水物である。そのような一実施形態では、活性化剤はＥＤＣＩである。別のこのような実施形態では、活性化剤は、クロロギ酸イソブチル又はクロロギ酸エチルである。別のそのような実施形態では、活性化剤は、プロピルホスホン酸無水物である。
本明細書に記載の方法（Ｐ７）の一実施形態では、ＸＡを含む部分は、
である。
本明細書に記載の方法（Ｐ７）の一実施形態では、ＸＡを含む部分は、
である。
本明細書に記載の方法（Ｐ７）の一実施形態では、ＸＡを含む部分は、
である。
本明細書に記載の方法（Ｐ７）の一実施形態では、ＸＡを含む部分は、
である。
本明細書に記載の方法（Ｐ６）又は（Ｐ７）の一実施形態では、式（Ｇ１）の化合物又はその溶媒和物、アトロプ異性体、互変異性体、立体異性体若しくは塩は、表１の化合物である。本明細書に記載の方法（Ｐ６）又は（Ｐ７）の一実施形態では、式（Ｇ１）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは塩は、表１の式５、３３、３５、３７、４０、４４、４６又は６９の化合物である。本明細書に記載の方法（Ｐ６）又は（Ｐ７）の好ましい一実施形態では、式（Ｇ１）の化合物又はその溶媒和物、アトロプ異性体、互変異性体、立体異性体若しくは塩は、表１の式５の化合物である。
別の態様では、式（Ｆ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体若しくは薬学的に許容され得る塩の合成のためのロセス（Ｐ８）が本明細書において提供され、
式中、Ｒ２及びｎは、本明細書に記載の通りであり、該方法は、以下を含む：
（ａ）式
の化合物又はその塩を式
の化合物又はその互変異性体、立体異性体若しくは塩と接触させ、それによって式（１ａ）の化合物
又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体、塩を合成すること、
（ｂ）式（１ａ）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体を、式ＨＯ－ＸＡ（式中、ＸＡは式
を有する）の化合物とを接触させ、それによって式（Ｆ１）の化合物；
又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは塩を合成すること；
（ｃ）式（Ｆ１）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは塩を、酸中でメタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）と接触させ、それにより式（Ｆ２）の化合物；
又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは塩を合成すること；及び
（ｄ）式（Ｆ２）の化合物又はその溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは塩を、式
の化合物と接触させ、それによって式（Ｆ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体若しくは薬学的に許容され得る塩を生成すること。
本明細書に記載の方法（Ｐ８）の一実施形態では、工程（ｃ）の酸は、ＡｃＯＨ、トリフルオロ酢酸、クロロスルホン酸、硫酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ｐ－トルエンスルホン酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸である。１つのそのような実施形態では、工程（ｃ）の酸は、ＡｃＯＨ、トリフルオロ酢酸又はクロロスルホン酸である。別のこのような実施形態では、工程（ｃ）の酸はＡｃＯＨである。
本明細書に記載の方法（Ｐ８）の一実施形態では、ＸＡは
である。本明細書に記載の方法の一実施形態では、ＸＡは
である。
方法（Ｐ８）の一実施形態では、工程（ｄ）は、塩基及び任意に活性化剤をさらに含む。そのような一実施形態では、方法（Ｐ８）の工程（ｄ）は、本明細書に記載の塩基のみをさらに含む。別のそのような実施形態では、方法（Ｐ８）の工程（ｄ）は、本明細書に記載の塩基及び活性化剤をさらに含む。
本明細書に記載の方法（Ｐ８）の一実施形態では、工程（ｄ）の化合物は、
及び塩基である。
本明細書に記載の方法（Ｐ８）の一実施形態では、工程（ｄ）の化合物は、
及び塩基である。
本明細書に記載の方法（Ｐ８）の一実施形態では、工程（ｄ）の化合物は、
及び本明細書に記載の塩基及び活性化剤である。
本明細書に記載の方法（Ｐ８）の一実施形態では、各Ｒ２は独立してハロゲン又はシアノである。本明細書に記載の方法（Ｐ８）の一実施形態では、各Ｒ２は、独立して、ハロゲン又は非置換Ｃ１－６シアノアルキルである。本明細書に記載の方法（Ｐ８）の一実施形態では、各Ｒ２は、独立して、非置換Ｃ１－６アルキル、非置換Ｃ１－６シアノアルキル、又は非置換Ｃ１－６ハロアルキルである。本明細書に記載の方法（Ｐ８）の一実施形態ではｎは１である。本明細書に記載の方法（Ｐ８）の一実施形態では、各Ｒ２は、独立して非置換Ｃ１－６アルキル又は非置換Ｃ１－６シアノアルキルである。本明細書に記載の方法（Ｐ８）の一実施形態では、各Ｒ２は、メチル又はエチルである。そのような一実施形態では、ｎは１である。本明細書に記載の方法（Ｐ８）の一実施形態では、Ｒ２はメチルであり、ｎは１である。本明細書に記載の方法（Ｐ８）の一実施形態では、各Ｒ２は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、又はＣＨ２Ｆである。本明細書に記載の方法（Ｐ８）の一実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆである。別の実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、ＣＮ又はＣＨ２ＣＮである。本明細書に記載の方法（Ｐ８）の一実施形態では、ｎは１である。本明細書に記載の方法（Ｐ８）の一実施形態では、Ｒ２はＣＨ２ＣＮであり、ｎは１である。本明細書に記載の方法（Ｐ８）の一実施形態では、ｎは０である。
一実施形態では、式（Ｆ）の化合物は、式（Ｆ４）を有する：
又はその互変異性体、立体異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩。
一実施形態では、式（Ｆ）の化合物は、式（Ｆ５）を有する
又はその互変異性体、立体異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩。
本明細書に記載の方法（Ｐ８）の一実施形態では、化合物（Ｆ１）又はその互変異性体、立体異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩は、表１の化合物である。本明細書に記載の方法（Ｐ８）の一実施形態では、式（Ｆ１）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩は、表１の式１０５、１３３、１３５、１３７、１４０、１４４、１４６、又は１６９の化合物である。本明細書に記載の方法（Ｐ８）の好ましい一実施形態では、式（Ｆ１）の化合物又はその互変異性体、立体異性体、若しくは薬学的に許容され得る塩は、表１の式１０５の化合物である。
本明細書においてさらに提供されるのは方法（Ｐ９）であり、該方法は、式（Ａ）の化合物：
又はその薬学的に許容され得る塩の調製のための方法であって、
（ａ）式（２）
の化合物又はその塩を、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ及びＺｎＣｌ２と接触させ、続いてＮａＴＦＡ及び式（３）
の化合物を接触させること、
（ｂ）工程（ａ）の混合物又はその塩を、本明細書に記載のＰｄ又はＮｉ触媒前駆体及び本明細書に記載のキラル配位子と接触させ、それによって式（１）の化合物
又はその溶媒和物若しくは塩を合成すること、
（ｃ）式（１）の化合物又はその溶媒和物若しくは塩を、式ＨＯ－ＸＡ（式中、ＸＡは式
を有する）の化合物及び塩基と接触させ、それによって式（１ｄ）の化合物；
又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩を合成すること；
（ｄ）酸中で式（１ｄ）の化合物をＭｓＯＨと接触させ、それによって式（１ｅ）の化合物；
又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩を合成すること；及び
（ｅ）式（１ｅ）の化合物又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩を、
と接触させ、本明細書にそれぞれ記載の塩基及び任意に活性化剤と接触させ、それによって式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を生成することを含む。
一実施形態では、方法（Ｐ９）の工程（ｂ）は、結晶化をさらに含む。そのような一実施形態では、結晶化はトルエン／ｎ－ヘプタン中で行われる。
一実施形態では、方法（Ｐ９）の工程（ｃ）は、炭酸カリウムによる洗浄及び濾過（例えば、研磨濾過）をさらに含む。そのような一実施形態では、（Ｐ９）の方法の工程（ｃ）は、１－ＰｒＯＨへの溶媒交換をさらに含む。そのような一実施形態では、結晶化は、溶媒交換後に１－ＰｒＯＨ／水から実施される。別の実施形態では、結晶化は、イソプロパノール／水、アセトニトリル、アセトニトリル／水又はアセトン／水から行われる。
本明細書に記載の方法の一実施形態では、工程（ｃ）の塩基は、ＬｉＯｔ－Ａｍ、ＮａＯｔ－Ａｍ、ＫＯｔ－Ａｍ、ＫＤＭＯ（カリウム３，７－ジメチル－３－オクタノキシド）、ＬｉＯｔ－Ｂｕ、ＮａＯｔ－Ｂｕ、又はＫＯｔ－Ｂｕからなる群から選択される。そのような一実施形態では、塩基は、以下の表の塩基である：
そのような一実施形態では、塩基はＮａＯｔ－Ａｍ又はＮａＯｔ－Ｂｕである。そのような実施形態では、塩基は、化合物１に対して約１．１～約１．３５当量の量で存在することができる。
本明細書に記載の方法（Ｐ９）の一実施形態では、工程（ｄ）の酸は、ＡｃＯＨ、トリフルオロ酢酸、クロロスルホン酸、硫酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ギ酸、ｐ－トルエンスルホン酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸である。１つのそのような実施形態では、工程（ｄ）の酸は、ＡｃＯＨ、トリフルオロ酢酸又はクロロスルホン酸である。１つのそのような実施形態では、工程（ｄ）の酸は、ＡｃＯＨ、ギ酸、トリフルオロ酢酸又はクロロスルホン酸である。別のこのような実施形態では、工程（ｄ）の酸はＡｃＯＨである。
本明細書に記載の方法（Ｐ９）の１つの実施形態では、活性化剤は、ＥＤＣＩ、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチル、又はプロピルホスホン酸無水物である。そのような一実施形態では、活性化剤はＥＤＣＩである。別のこのような実施形態では、活性化剤は、クロロギ酸イソブチル又はクロロギ酸エチルである。別のそのような実施形態では、活性化剤は、プロピルホスホン酸無水物である。
一実施形態では、方法（Ｐ９）の工程（ｄ）は、塩基（例えば、水酸化物塩基、例えばＮａＯＨ）でクエンチングすることと、同じ塩基（例えばＮａＯＨ）で洗浄することとをさらに含む。別のそのような実施形態では、（Ｐ９）の方法の工程（ｄ）は、研磨濾過をさらに含む。さらに別の実施形態では、（Ｐ９）の方法の工程（ｄ）は、結晶化工程（例えば、トルエン／ｎ－ヘプタンを用いる）をさらに含む。
本明細書に記載の方法（Ｐ９）の一実施形態では、工程（ｄ）のＭｓＯＨは、式（１ｄ）の化合物に対して約１０～３０当量、１５～３０当量、１５～２７当量、１５～２５当量、１５～２３当量、又は約２０～３０当量の量で存在することができる。そのような一実施形態では、ＭｓＯＨは、式（１ｄ）の化合物に対して約１５～２７当量の量で存在する。本明細書に記載の方法（Ｐ９）の別の実施形態では、ＡｃＯＨは、約１～４体積、１．５～３．５体積、１．６～３．４体積、又は１．８～３．３体積の量で存在する。本明細書に記載の方法（Ｐ９）の一実施形態では、工程ｄは、共溶媒としてトルエンをさらに含む。そのような一実施形態では、トルエンの体積は０～７体積である。
本明細書に記載の方法（Ｐ９）の一実施形態では、工程（ｅ）は、式（１ｅ）の化合物又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩を、
及び本明細書に記載の塩基及び任意に活性化剤と接触させることを含む。
本明細書に記載の方法（Ｐ９）の一実施形態では、工程（ｅ）は、式（１ｅ）の化合物又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩を、塩基の存在下で
と接触させることを含む。
本明細書に記載の方法（Ｐ９）の一実施形態では、工程（ｅ）は、式（１ｅ）の化合物又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩を、塩基の存在下で
と接触させることを含む。
本明細書に記載の方法（Ｐ９）の一実施形態では、工程（ｅ）は、式（１ｅ）の化合物又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩を、本明細書に記載の塩基及び活性化剤の存在下で
と接触させることを含む。
本明細書に記載の方法（Ｐ９）の一実施形態では、工程（ｅ）は、式（１ｅ）の化合物又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩を、本明細書に記載の塩基及び活性化剤の存在下で
と接触させることを含む。そのような一実施形態では、反応は、２－Ｍｅ－ＴＨＦ又はトルエンなどの溶媒中で行われる。一実施形態では、活性化剤はＥＤＣＩである。別の実施形態では、活性化剤は、塩化ピバロイル（ＰｉｖＣｌ）を含む。
本明細書に記載の方法の一実施形態では、工程（ｅ）の塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、トリエチルアミン又はピリジンである。そのような一実施形態では、塩基はＮａＯＨである。
本明細書に記載の方法（Ｐ９）の一実施形態では、式（１）の化合物は、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、クロロベンゼン、エチルベンゼン、ｍ－キシレン又はトルエン溶媒和物である。本明細書に記載の方法（Ｐ９）の一実施形態では、式（１）の化合物は、結晶性シクロヘキサン溶媒和物である。本明細書に記載の方法（Ｐ９）のそのような一実施形態では、式（１）の化合物の結晶性シクロヘキサン溶媒和物は、実質的に図１に示される通りである。本明細書に記載の方法（Ｐ９）の別の実施形態では、式（１）の化合物は、結晶性メチルシクロヘキサン溶媒和物である。本明細書に記載の方法（Ｐ９）のそのような一実施形態では、式（１）の化合物の結晶性メチルシクロヘキサン溶媒和物は、実質的に図２に示される通りである。本明細書に記載の方法（Ｐ９）の別の実施形態では、式（１）の化合物は、結晶性クロロベンゼン溶媒和物である。本明細書に記載の方法（Ｐ９）のそのような一実施形態では、式（１）の化合物の結晶性クロロベンゼン溶媒和物は、実質的に図３に示される通りである。本明細書に記載の方法（Ｐ９）の別の実施形態では、式（１）の化合物は、結晶性エチルベンゼン溶媒和物である。本明細書に記載の方法（Ｐ９）のそのような一実施形態では、式（１）の化合物の結晶性エチルベンゼン溶媒和物は、実質的に図４に示される通りである。本明細書に記載の方法（Ｐ９）の別の実施形態では、式（１）の化合物は、結晶性ｍ－キシレン溶媒和物である。本明細書に記載の方法（Ｐ９）のそのような一実施形態では、式（１）の化合物の結晶性ｍ－キシレン溶媒和物は、実質的に図５に示される通りである。本明細書に記載の方法（Ｐ９）の別の実施形態では、式（１）の化合物は、結晶性トルエン溶媒和物である。本明細書に記載の方法（Ｐ９）のそのような一実施形態では、式（１）の化合物の結晶性トルエン溶媒和物は、実質的に図６に示される通りである。
本明細書に記載の方法の一実施形態では、方法（Ｐ９）は、工程（ｆ）：溶媒（例えば、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、２－Ｍｅ－ＴＨＦ、２－ブタノール、又は２－Ｍｅ－ＴＨＦ／２－ブタノール）中で式（Ａ）の化合物をアジピン酸と接触させて式（Ｂ）の化合物を形成することをさらに含む。一実施形態では、工程（ｆ）はスキーム１を含む。別の実施形態では、工程（ｆ）はスキーム２を含む。別の実施形態では、工程（ｆ）はスキーム３を含む。一実施形態では、スキーム３は、ｎ－ヘプタンをさらに含む。
スキーム１：
スキーム２：
スキーム３：
処置方法
本明細書に記載の方法は、癌の処置に有用な化合物を調製するのに有用である。一実施形態では、本明細書中に記載される方法のいずれかに従って合成される有効量の化合物（Ａ）又はその薬学的に許容され得る塩を投与することによって、ＫＲａｓＧ１２Ｃ変異によって媒介される癌を処置する方法が本明細書中に提供される。一実施形態では、本明細書中に記載される方法のいずれかに従って合成される有効量の化合物（Ｂ）を投与することによって、ＫＲａｓＧ１２Ｃ変異によって媒介される癌を処置する方法が本明細書中に提供される。本明細書中に記載される方法の１つの好ましい実施形態では、化合物（Ａ）又はその薬学的に許容され得る塩は、本明細書に記載の方法Ｐ９に従って合成される。本明細書中に記載される方法の１つの好ましい実施形態では、化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容され得る塩は、本明細書に記載の方法Ｐ９に従って合成される。
腫瘍又は癌がＫＲａｓＧ１２Ｃ変異を含むか否かを測定することは、Ｋ－Ｒａｓタンパク質をコードするヌクレオチド配列を評価することにより、Ｋ－Ｒａｓタンパク質のアミノ酸配列を評価することにより、又は、推定されるＫ－Ｒａｓ変異タンパク質の特性を評価することにより、実施することができる。野生型ヒトＫ－Ｒａｓの配列（例えばアクセッション番号ＮＰ ２０３５２４）は当技術分野で公知である。
ある特定の実施形態では、本方法は、肺癌の処置を含む。一実施形態では、ＫＲａｓＧ１２Ｃ変異を含む肺癌を、そのような肺癌を有する患者において処置する方法であって、本明細書に記載の方法Ｐ９に従って合成される治療有効量の化合物（Ａ）又はその薬学的に許容され得る塩をその患者に投与することを含む方法である。一実施形態では、ＫＲａｓＧ１２Ｃ変異を含む肺癌を、そのような肺癌を有する患者において処置する方法であって、本明細書に記載の方法Ｐ９に従って合成される治療有効量の化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容され得る塩をその患者に投与することを含む方法である。
特定の実施形態において、肺癌は、非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）、例えば腺癌、扁平上皮細胞肺癌腫、又は大細胞肺癌腫である。いくつかの実施形態では、癌は肺腺癌である。他の実施形態において、肺癌は小細胞肺癌腫である。ＮＳＣＬＣは例えば、腺癌、扁平上皮細胞肺癌腫、又は大細胞肺癌腫であることができる。別の実施形態において、肺癌は小細胞肺癌腫である。更に別の実施形態において、肺癌は腺腫瘍、カルチノイド腫瘍、又は未分化癌腫である。肺癌はＩ期又はＩＩ期の肺癌であることができる。一実施形態において、肺癌はＩＩＩ期又はＩＶ期の肺癌であることができる。
このような方法の一実施形態において、患者は、本明細書で記載される癌を有すると診断される。このような方法の別の実施形態において、サンプルは、対象から採取した腫瘍サンプルである。このような一実施形態において、サンプルは、あらゆる治療法の投与前に採取される。このような別の実施形態において、サンプルは、本明細書で記載される薬学的に許容され得るその塩の化合物の投与前、及び、別の化学療法剤の投与後に採取される。このような方法の別の実施形態において、本明細書で記載される化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、本明細書において提供されるとおりに（例えば経口）投与される。
ＫＲａｓＧ１２Ｃ変異を含む膵臓癌を、そのような膵臓癌を有する患者において処置する方法であって、本明細書に記載の方法Ｐ９に従って合成される治療有効量の化合物（Ａ）又はその薬学的に許容され得る塩をその患者に投与することを含む方法が本明細書においてさらに提供されるＫＲａｓＧ１２Ｃ変異を含む膵臓癌を、そのような膵臓癌を有する患者において処置する方法であって、本明細書に記載の方法Ｐ９に従って合成される治療有効量の化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容され得る塩をその患者に投与することを含む方法が存在する。
一実施形態では、患者は以前に放射線、及び１つ又は複数の化学療法剤で処置を受けている。一実施形態では、膵癌は０期、Ｉ期、又はＩＩ期である。別の実施形態では、膵癌はＩＩＩ期又はＩＶ期である。
ＫＲａｓＧ１２Ｃ変異を含む結腸癌を、そのような結腸癌を有する患者において処置する方法であって、本明細書に記載の方法Ｐ９に従って合成される治療有効量の化合物（Ａ）又はその薬学的に許容され得る塩をその患者に投与することを含む方法が本明細書においてさらに提供されるＫＲａｓＧ１２Ｃ変異を含む結腸癌を、そのような結腸癌を有する患者において処置する方法であって、本明細書に記載の方法Ｐ９に従って合成される治療有効量の化合物（Ｂ）又はその薬学的に許容され得る塩をその患者に投与することを含む方法が本明細書においてさらに提供される
一実施形態では、大腸癌はＩ期又はＩＩ期である。別の実施形態では、大腸癌はＩＩＩ期又はＩＶ期である。
ＫＲａｓＧ１２Ｃ変異を含む血液癌又はＫＲａｓＧ１２Ｃ変異を含むＭＹＨ関連ポリポーシス癌を、本明細書に記載の方法Ｐ９に従って合成した治療有効量の化合物（Ａ）又はその薬学的に許容され得る塩を、かかる疾患を有する対象に投与することによって処置する方法を、本明細書中にさらに提供する。ＫＲａｓＧ１２Ｃ変異を含む血液癌又はＫＲａｓＧ１２Ｃ変異を含むＭＹＨ関連ポリポーシス癌を、本明細書に記載の方法Ｐ９に従って合成した治療有効量の化合物（Ｂを、かかる疾患を有する対象に投与することによって処置する方法を、本明細書中にさらに提供する。
ＫＲａｓＧ１２Ｃ変異を含む腫瘍非依存性癌を処置する方法を、本明細書中にさらに提供する。そのような方法の一実施形態では、該方法は以下を含む：
（ａ）癌の疑いがあると診断された患者から採取したサンプルにおける、ＫＲａｓＧ１２Ｃ変異の有無を測定すること；及び
（ｂ）本明細書中に記載されるような方法Ｐ９に従って合成される治療有効量の化合物（Ａ）又はその薬学的に許容され得る塩を、そのような疾患を有する対象に投与すること。
ＫＲａｓＧ１２Ｃ変異を含む腫瘍非依存性癌を処置する方法を、本明細書中にさらに提供する。そのような方法の一実施形態では、該方法は以下を含む：
（ａ）癌の疑いがあると診断された患者から採取したサンプルにおける、ＫＲａｓＧ１２Ｃ変異の有無を測定すること；及び
（ｂ）本明細書中に記載されるような方法Ｐ９に従って合成される治療有効量の化合物（Ｂ）を、そのような疾患を有する対象に投与すること。
本明細書に記載の患者はヒトであり得る。いくつかの実施形態では、本明細書中に提供される方法における本明細書中に記載される化合物の投与は、経口経路によるものである。いくつかの実施形態において、投与は注射によるものである。本明細書において提供する方法としては、１Ｌの治療法として化合物を投与することを挙げられる。
実施形態
以下は、例示的な実施形態である。
実施形態１．式（Ｉ）の化合物の調製のための方法であって、
式中、
Ｘ０は、水素、ハロゲン、ＯＲ５Ａ、ＳＲ５Ｂ、Ｒ５－置換若しくは非置換Ｃ１－６アルキル、Ｒ５－置換若しくは非置換Ｃ１－６ハロアルキル、Ｒ５－置換若しくは非置換Ｃ５－７アリール、又はＲ５－置換若しくは非置換Ｃ５－７ヘテロアリールであり；
Ｘ１は、水素又はハロゲンであり；
Ｘ３は、水素、ハロゲン、Ｒ６－置換若しくは非置換Ｃ１－３アルキル、Ｒ６－置換若しくは非置換Ｃ１－３ハロアルキル、Ｒ６－置換若しくは非置換Ｃ１－３アルコキシ、又はＲ６－置換若しくは非置換シクロプロピルであり；
Ｒ１は、水素又はＰＧ１であり；
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、シアノ、非置換Ｃ１－６アルキル、非置換Ｃ１－６シアノアルキル、又は非置換Ｃ１－６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｒ３Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－３アルキル、Ｒ３Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－３ハロアルキル、又はＲ３Ａ－置換若しくは非置換Ｃ３－６シクロアルキルであり；
Ｒ３Ａは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１－３アルキル又は非置換Ｃ１－３ハロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｒ４Ａ－置換又は非置換Ｃ１－３ハロアルキルであり；
Ｒ４Ａは、非置換Ｃ１－３アルキルであり；
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｒ５Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－６アルキル、Ｒ５Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－６ハロアルキル、Ｒ５Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－６シアノアルキル、Ｒ５Ａ－置換若しくは非置換Ｃ３－６シクロアルキル、Ｒ５Ａ－置換若しくは非置換３～６員複素環、Ｒ５Ａ－置換若しくは非置換フェニル、又はＲ５Ａ－置換若しくは非置換６員ヘテロアリールであり；
Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂは、それぞれ独立して、Ｒ５Ｃ－置換若しくは非置換Ｃ１－６アルキル、Ｒ５Ｃ－置換若しくは非置換Ｃ１－６ハロアルキル、Ｒ５Ｃ－置換若しくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル；Ｒ５Ｃ－置換若しくは非置換３～７員複素環；Ｒ５Ｃ－置換若しくは非置換Ｃ５－７アリール、又はＲ５Ｃ－置換若しくは非置換Ｃ５－７ヘテロアリールであり；
Ｒ５Ｃは独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ１－６アルキル、Ｒ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ１－６ハロアルキル、Ｒ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル；Ｒ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ３－７複素環；Ｒ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ５－７アリール、又はＲ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ５－７ヘテロアリールであり；
Ｒ５Ｄは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、非置換Ｃ１－６アルキル、非置換Ｃ１－６ハロアルキル、非置換Ｃ３－７シクロアルキル；非置換Ｃ３－７複素環；非置換Ｃ５－７アリール又は非置換Ｃ５－７ヘテロアリールであり；
Ｒ６は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、非置換Ｃ１－６アルキル、非置換Ｃ１－６ハロアルキル、又は非置換Ｃ３－７シクロアルキルであり；
ｎは、０、１又は２であり；
各ＰＧは独立してアミノ保護基であるか、又は２つのＰＧが一緒になってＣ３－７窒素複素環を形成し；及び
ＰＧ１は、アミノ保護基であり；
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を、
（式中、Ｘ２はハロゲンである）；
有機マグネシウム化合物及び亜鉛錯体と接触させること；及び
工程（ａ）の混合物を、式（ＩＩＩ）の化合物、
（式中、Ｘ４はハロゲンである）；
遷移金属（例えばＰｄ又はＮｉ）触媒前駆体、及びキラル配位子と接触させることを含み、それによって式（Ｉ）の化合物を合成する、方法。
実施形態２．実施形態１に記載の方法であって、式（ＩＩ）の化合物が、以下の方法：
（ａ）式（ＩＶａ）
の化合物を、式
（式中、Ｘ３はハロゲンである）を有するハロゲン化剤と接触させて、式（ＩＶｂ）
の化合物を生成すること；
（ｄ）式（ＩＶｂ）の化合物を式（Ｖ）
の化合物に環化させること；
（ｄ）式（Ｖ）の化合物を塩素化剤と接触させて、式（Ｖａ）
の化合物を生成すること；及び
（ｄ）式（Ｖａ）の化合物を式
を有するピペラジニル部分と接触させて、式（ＩＩａ）
の化合物を生成すること；及び
（ｆ）式（ＩＩａ）の化合物を、Ｘ０を含む部分と接触させて、式（ＩＩ）の化合物を形成すること、によって調製される、方法。
実施形態３．実施形態２に記載の方法であって、さらに以下の工程：
（ａ０）ＣＯ２ガスの存在下で式（ＩＶ）
の化合物を塩基と接触させ、化合物をアミノ化して、式（ＩＶａ）
の化合物を形成すること；を含む、方法。
実施形態４．実施形態１～３のいずれか一つに記載の方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物が、以下の方法：
（ａ）式（ＶＩＩ）
の化合物を、式ＮＨ２（ＰＧ）を有する化合物と接触させ、それによって式（ＶＩＩａ）
（ＶＩＩａ）の化合物を生成すること；
（ｂ）式（ＶＩＩａ）の化合物を式ＸａＰＧ（式中、Ｘａはハロゲンである）を有する化合物と接触させて、式（ＶＩＩｂ）
の化合物を生成すること；
（ｃ）式（ＶＩＩｂ）の化合物を、式
（式中、Ｘ５はハロゲンである）を有するハロゲン化剤と接触させて、式（ＶＩＩｃ）
の化合物を生成すること；
（ｄ）式（ＶＩＩｃ）の化合物をハロアルキル化剤でハロアルキル化して、式（ＶＩＩｄ）の化合物を生成すること
（ｅ）式（ＶＩＩｄ）の化合物を臭素化して、式（ＶＩＩｅ）
の化合物を生成すること；及び
（ｆ）式（ＶＩＩｅ）の化合物をＸａＰＧと接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成すること、によって調製される、方法。
実施形態５実施形態１に記載の方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物が、以下の方法：
（ａ）式（ＶＩＩＩ）
の化合物（式中、Ｘ６はＣｌ又はＩである）を、ハロゲン化剤と接触させて、式（ＶＩＩＩａ）
の化合物を形成すること；
（ｂ）式（ＶＩＩＩａ）の化合物を臭素化して式（ＶＩＩＩｂ）
の化合物を形成すること；及び
（ｃ）式（ＶＩＩＩｂ）の化合物を、式ＮＨ（ＰＧ）２を有する化合物と接触させ、それによって式（ＩＩＩ）の化合物を生成すること、によって調製される、方法。
実施形態６．実施形態１に記載の方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物が、以下の方法：
（ａ）式（ＶＩＩＩｃ）
の化合物を臭素化剤と接触させて式（ＶＩＩＩｄ）
の化合物を形成すること；
（ｂ）式（ＶＩＩＩｄ）の化合物を、ハロゲン化剤と接触させて、式（ＶＩＩＩｂ）
の化合物を形成すること；
（ｃ）式（ＶＩＩＩｂ）の化合物を、式ＮＨ（ＰＧ）２を有する化合物と接触させ、それによって式（ＩＩＩ）の化合物を生成すること、によって調製される、方法。
実施形態７．Ｘ１がハロゲンである、実施形態１～６のいずれか一つに記載の方法。
実施形態８．Ｘ１がＦ又はＣｌである、実施形態１～７のいずれか一つに記載の方法。
実施形態９．Ｘ１が水素又はハロゲンである、実施形態１～６のいずれか一つに記載の方法。
実施形態１０．Ｘ３が、ハロゲン、非置換Ｃ１－４アルキル、又は非置換Ｃ１－３ハロアルキルである、実施形態１～８のいずれか一つに記載の方法。
実施形態１１．Ｘ３がハロゲン又は非置換Ｃ１－３ハロアルキルである、実施形態１～８のいずれか一つに記載の方法。
実施形態１２．Ｘ３が非置換Ｃ１－３アルコキシ又は非置換シクロプロピルである、実施形態１～８のいずれか一つに記載の方法。
実施形態１３．Ｘ３がハロゲンである、実施形態１～８のいずれか一つに記載の方法。
実施形態１４．Ｘ３がＣｌ又はＦである、実施形態１～８のいずれか一つに記載の方法。
実施形態１５．Ｘ３がＣｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆである、実施形態１～８のいずれか一つに記載の方法。
実施形態１６．Ｘ３がＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆである、実施形態１～８のいずれか一つに記載の方法。
実施形態１７．Ｒ１がＰＧ１である、実施形態１～１６のいずれか一つに記載の方法。
実施形態１８．ＰＧ１が、Ａｃ（アセチル）、トリフルオロアセチル、Ｂｎ（ベンジル）、Ｔｒ（トリフェニルメチル又はトリチル）、ベンジリデニル、ｐ－トルエンスルホニル、ＰＭＢ（ｐ－メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９－フルオレニルメチルオキシカルボニル）又はＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）である、実施形態１７に記載の方法。
実施形態１９．Ｒ１がＢｏｃ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）である、実施形態１～１６のいずれか一つに記載の方法。
実施形態２０．Ｒ２がハロゲン又はシアノである、実施形態１～１９のいずれか一つに記載の方法。
実施形態２１．Ｒ２が、非置換Ｃ１－６アルキル、非置換Ｃ１－６シアノアルキル、又は非置換Ｃ１－６ハロアルキルである、実施形態１～１９のいずれか一つに記載の方法。
実施形態２２．Ｒ２が非置換Ｃ１－６アルキル又は非置換Ｃ１－６シアノアルキルである、実施形態１～１９のいずれか一つに記載の方法。
実施形態２３．Ｒ２が非置換Ｃ１－６アルキル又は非置換Ｃ１－６ハロアルキルである、実施形態１～１９のいずれか一つに記載の方法。
実施形態２４．Ｒ２がメチル又はエチルである、実施形態１～１９のいずれか一つに記載の方法。
実施形態２５．Ｒ２がメチルである、実施形態１～１９のいずれか一つに記載の方法。
実施形態２６．Ｒ２がＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆである、実施形態１～１９のいずれか一つに記載の方法。
実施形態２７．Ｒ２がＣＨ２である、実施形態１～１９のいずれか一つに記載の方法。
実施形態２８．Ｒ３が水素又はＲ３Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－３アルキルである、実施形態１～２７のいずれか一つに記載の方法。
実施形態２９．Ｒ３が、Ｒ３Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－３アルキル、Ｒ３Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－３ハロアルキル、又はシクロプロピルである、実施形態１～２７のいずれか一つに記載の方法。
実施形態３０．Ｒ３が、Ｒ３Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－３アルキル又はＲ３Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－３ハロアルキルである、実施形態１～２７のいずれか一つに記載の方法。
実施形態３１．Ｒ３がＲ３Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－３アルキルである、実施形態１～２７のいずれか一つに記載の方法。
実施形態３２．Ｒ３がメチルである、実施形態１～２７のいずれか一つに記載の方法。
実施形態３３．Ｒ４がＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆである、実施形態１～３２のいずれか一つに記載の方法。
実施形態３４．各ＰＧが、独立して、Ａｃ（アセチル）、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ（ベンジル）、Ｔｒ（トリフェニルメチル又はトリチル）、ベンジリデニル、ｐ－トルエンスルホニル、ＤＭＢ（ジメトキシベンジル）、ＰＭＢ（ｐ－メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９－フルオレニルメチルオキシカルボニル）又はＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）からなる群から選択される保護基である、実施形態１～３３のいずれか一つに記載の方法。
実施形態３５．各ＰＧがｐ－メトキシベンジルである、実施形態１～３４のいずれか一つに記載の方法。
実施形態３６．実施形態１～３４のいずれか一つに記載の方法であって、２つのＰＧが一緒になって、以下の構造：
を有する部分を形成する、方法。
実施形態３７．Ｘ２がＢｒである、実施形態１～３６のいずれか一つに記載の方法。
実施形態３８．有機マグネシウム化合物が、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体、ｓｅｃ－ブチルマグネシウムクロリド、リチウムトリ－ｎ－ブチルマグネシエート、リチウムトリイソプロピルマグネシエート、及びリチウム（イソプロピル）（ジ－ｎ－ブチル）マグネシエート）からなる群から選択される、実施形態１～３７のいずれか一つに記載の方法。
実施形態３９．亜鉛錯体が、ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２、ＺｎＩ２、Ｚｎ（ＯＡｃ）２、及びＺｎ（ＯＰｉｖ）２からなる群から選択される、実施形態１～３８のいずれか一つに記載の方法。
実施形態４０．遷移金属触媒前駆体がＰｄ又はＮｉ触媒前駆体であり、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２、ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２、Ｐｄ（ベンゾニトリル）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、Ｐｄ（ＴＦＡ）２、［Ｐｄ（ａｌｌｙｌ）Ｃｌ］２、［Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ］２、［ＰｄＣｌ（クロチル）］２、ＰｄＣｌ（η５－シクロペンタジエニル）、［（η３－アリル）（η５－シクロペンタジエニル）パラジウム（ＩＩ）］、［Ｎｉ（η５－シクロペンタジエニル）（アリル）］、［ビス（１，５－シクロオクタジエン）ニッケル（０）］、ＮｉＣｌ２、ＮｉＢｒ２、Ｎｉ（ＯＡｃ）２、及びニッケル（ＩＩ）アセチルアセトネートからなる群から選択される、実施形態１～３９のいずれか一つに記載の方法。
実施形態４１．実施形態１～４０のいずれか一つに記載の方法であって、キラル配位子が、
であり、
式中、
ＹはＯ又はＮＲ７であり；
ＺはＯ又はＮであり；
Ｒ７及びＲ８は、独立して、非置換Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、Ｒ１１－置換若しくは非置換Ｃ５－６シクロアルキル又はＲ１１－置換若しくは非置換フェニルであり；
各Ｒ１１は、独立して、水素、Ｃ１－６非置換アルキル、又はＣ１－６非置換ハロアルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｒ１４－置換若しくは非置換Ｃ１－６アルキル、Ｒ１４－置換若しくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、Ｒ１４－置換若しくは非置換アリール、又はＲ１４－置換若しくは非置換Ｃ５－７ヘテロアリールであり；
各Ｒ１４は、独立して、非置換Ｃ１－４アルキルである、方法。
実施形態４２．Ｒ７及びＲ８が同じである、実施形態４１に記載の方法。
実施形態４３．Ｒ７及びＲ８がそれぞれメチル、エチル又はフェニルである、実施形態４２に記載の方法。
実施形態４４．塩基がＬＤＡ又はＬｉＴＭＰである、実施形態２に記載の方法。
実施形態４５．ハロゲン化剤がＮＣＳ又は１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントインである、実施形態２に記載の方法。
実施形態４６．塩素化剤が、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、又はＳＯＣｌ２である、実施形態２に記載の方法。
実施形態４７．ハロゲン化剤がＮＩＳ又は１，３－ジヨードモ－５，５－ジメチルヒダントインである、実施形態４に記載の方法。
実施形態４８．ハロアルキル化剤がフルオロアルキル化剤である、実施形態４に記載の方法。
実施形態４９．ハロアルキル化剤がメチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテートである、実施形態４に記載の方法。
実施形態５０．ハロゲン化剤がＨＦ中のＳＦ４である、実施形態５又は６に記載の方法。
実施形態５１．実施形態１に記載の方法であって、式（ＩＩ）の化合物が、式：
を有する
（式中、Ｘ３はハロゲンである）、方法。
実施形態５２．実施形態１に記載の方法であって、式（ＩＩ）の化合物が、式：
を有する
（式中、Ｘ３はハロゲンである）、方法。
実施形態５３．実施形態１に記載の方法であって、式（ＩＩ）の化合物が、式：
を有する、方法。
実施形態５４．実施形態１に記載の方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物が、式：
を有する、方法。
実施形態５５．Ｒ３が非置換Ｃ１－３アルキルである、実施形態５４に記載の方法。
実施形態５６．Ｒ４が非置換Ｃ１－３ハロアルキルである、実施形態５４又は５５に記載の方法。
実施形態５７．実施形態１に記載の方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物が、式：
を有する、方法。
実施形態５８．実施形態１に記載の方法であって、式（Ｉ）の化合物が、式：
を有する、方法。
実施形態５９．実施形態１に記載の方法であって、式（Ｉ）の化合物が、式：
を有する、方法。
実施形態６０．Ｒ３が非置換Ｃ１－３アルキルである、実施形態５８又は５９に記載の方法。
実施形態６１．Ｒ４が非置換Ｃ１－３ハロアルキルである、実施形態５８～６０のいずれか一つに記載の方法。
実施形態６２．実施形態１に記載の方法であって、式（Ｉ）の化合物が、式：
を有する、方法。
実施形態６３．Ｒ２が、非置換Ｃ１－６アルキル、非置換Ｃ１－６シアノアルキル、又は非置換Ｃ１－６ハロアルキルである、実施形態５８～６２のいずれか一つに記載の方法。
実施形態６４．Ｒ２がメチル、エチル、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆである、実施形態６３に記載の方法。
実施形態６５．Ｒ２がメチル、エチル、ＣＮ又はＣＨ２ＣＮである、実施形態６３に記載の方法。
実施形態６６．実施形態１に記載の方法であって、式（Ｉ）の化合物が、式：
を有する
（式中、Ｘ３はハロゲンである）、方法。
実施形態６７．実施形態１に記載の方法であって、式（Ｉ）の化合物が、式：
を有する、方法。
実施形態６８．実施形態１に記載の方法であって、Ｘ０が、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、又は以下の構造を有する部分である、方法：
実施形態６９．式（Ｉｄ）を有する化合物であって；
式中、Ｘ３はハロゲンである、化合物。
実施形態７０．式（１）を有する化合物：
実施形態７１．実施形態２に記載の方法であって、工程（ｆ）が、
工程（ｇ）式（ＩＩａ）の化合物を式（ＩＩａ１）の化合物にフッ素化することをさらに含む、方法。
実施形態７２．実施形態２に記載の方法であって、工程（ｆ）が、
工程（ｈ）式（ＩＩａ）の化合物を式（ＩＩａ２）の化合物にアルコキシル化することをさらに含む、方法。
実施形態７３．実施形態２に記載の方法であって、工程（ｆ）が、
工程（ｊ）式（ＩＩａ）の化合物を式（ＩＩｅ）の化合物にチオール化することをさらに含む、方法。
実施形態７４．式（Ｉ）の化合物が表１の化合物である、実施形態１～６のいずれか一つに記載の方法。
実施形態７５．以下の式を有する化合物：
又はその薬学的に許容され得る塩の合成のための方法であって、
（ａ）式（２）
の化合物又はその塩を、ＺｎＣｌ２及びｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌと接触させ、式（３）
の化合物と接触させ、
（ｂ）工程（ａ）の混合物又はその塩を、遷移金属（例えばＰｄ又はＮｉ）触媒前駆体及びキラル配位子と接触させ、それによって式（１）の化合物
又はその溶媒和物若しくは塩を合成すること、
（ｃ）式（１）の化合物又はその溶媒和物若しくは塩を、式ＨＯ－ＸＡ（式中、ＸＡは式
を有する）の化合物及び塩基と接触させ、それによって式（１ｄ）の化合物；
又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩を合成すること；
（ｄ）酸中で式（１ｄ）の化合物をＭｓＯＨと接触させ、それによって式（１ｅ）の化合物；
又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩を合成すること；及び
（ｅ）式（１ｅ）の化合物又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩を、塩基及び任意に本明細書に記載の活性化剤の存在下で、
と接触させ、それによって式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を生成すること、を含む、方法。
実施形態７６．工程（ｄ）の酸が、ＡｃＯＨ、トリフルオロ酢酸、クロロスルホン酸、硫酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ｐ－トルエンスルホン酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸である、実施形態７５に記載の方法。
実施形態７７．工程（ｅ）が、式（１ｅ）の化合物又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩を、
と接触させることを含む、実施形態７５に記載の方法。
実施形態７８．本明細書に記載の方法（Ｐ９）の一実施形態では、工程（ｅ）は、式（１ｅ）の化合物又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩を、
と接触させることを含む。
次の実施例は、限定ではなく、例示として提示されている。
実施例１
２－アミノ－４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸の合成。化合物４ａ
工程１、経路１：４－ブロモ－２，３－ジフルオロ安息香酸
乾燥ジイソプロピルアミン（４４０ｇ、４．３５２モル）を含む乾燥ＴＨＦ（４Ｌ）の溶液に、Ｎ２下、－６５℃Ｃ～－５０℃で１時間にわたってｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｌ、３．９９０ｍｏｌ、２．５Ｍ）を滴下した。混合物を－６５℃で１時間撹拌した。１－ブロモ－２，３－ジフルオロベンゼン（７００ｇ、３．６２７モル）を含む乾燥ＴＨＦ（１．２Ｌ）の溶液を、内部温度を－６５℃～－５０℃に維持しながら１時間かけて滴下した。混合物を－６５℃で１．５時間撹拌した。固体ドライアイス（２．８ｋｇ）をドライベイスンに添加し、上記反応混合物を撹拌しながら１０分間にわたってゆっくりとベイスンに注いだ。その後、得られた混合物を３０分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２Ｌ）でゆっくりクエンチし、次いで、ＨＣｌ（６Ｍ、１．６Ｌ）水溶液でｐＨ＝３になるまで酸性化し、ＥＡで抽出した（３．５Ｌ×２）。合わせた有機層をブライン（４Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（５００ｇ）で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧中で濃縮して、４－ブロモ－２，３－ジフルオロ安息香酸（７９０ｇ、９２％）を灰白色固体として得た。ＨＰＬＣ：９０％、ＲＴ＝４．５０７分。
工程２：２－アミノ－４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸
ＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（１５００ｍＬ，２５％ｗ／ｗ）中の４－ブロモ－２，３－ジフルオロ安息香酸（５００ｇ、２．１１モル）の混合物を５Ｌのオートクレーブ中で１５０℃に加熱し、３５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ＝３になるまで氷浴中で酸性化した。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、空気中５０℃で乾燥させて粗生成物を得た。粗固体を７５℃でＥｔＯＨ（５体積）に溶解し、次いで、水（５体積）を滴下した。混合物を室温に冷却し、沈殿をフィルタにかけ、空気中５０℃で一晩乾燥させた。得られた固体をＤＣＭ（５体積）を用いて室温で一晩研和し、フィルタにかけ、空気中５０℃で一晩乾燥させて、２－アミノ－４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸（３０７ｇ、６１％）を灰白色固体として得た。ＨＰＬＣ：９９％，ＲＴ＝４．５０２分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（７－ブロモ－６－クロロ－２，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート化合物２：
ステップ１：
５００Ｌの反応器に、Ｎ２雰囲気下、化合物４ａ（１２８．２ｍｏｌ）を投入した。ＥｔＯＨをＮ２雰囲気下で５００Ｌ反応器に投入し、混合物を５５～６０℃に加熱した。ＮＣＳ（１５４．３ｍｏｌ）を５００Ｌ反応器に５回に分けて５５～６０℃で３時間かけてＮ２雰囲気下で装入し、混合物を５０～５５℃で０．５時間撹拌した。
別の１５００Ｌ反応器に水９００ｇを投入し、水を４５～５０℃に加熱した。反応混合物を熱水に添加し、５５～６０℃で１～２時間スラリー化した。反応物をフィルタにかけ、約５０ｋｇの湿った４ｂを得た。湿ケークを４５～５０℃の熱水で０．５～１．０時間スラリー化し、フィルタにかけ、熱水で洗浄した。ケークを１５～３０℃のＤＣＭで１～２時間スラリー化し、フィルタにかけ、ＤＣＭで洗浄した。ケーキを高真空下、３０～４０℃で１６時間乾燥させた。２５．８ｋｇの化合物４ｂ（９７．５Ａ％）を淡褐色固体として８０～８１％の収率で単離した。
ステップ２：
３０００Ｌの反応器に、１６４ｋｇの水、２８．６ｋｇの化合物４ｂ（１０６．５ｍｏｌ）及び４．８５ｋｇのＮａＯＨ（３２．５ｋｇの水に溶解）を投入した。反応物を室温で５分間攪拌した。ＫＯＣＮ（１８８．９ｍｏｌ）を３９２ｋｇの水に溶解し、３０００Ｌの反応器に投入した後、室温で５分間撹拌した。混合物を３９～４２℃に加熱し、濃塩酸でｐＨを６．３～６．７に調整した。混合物を３９～４２℃で３時間撹拌した。ＫＯＣＮ（９４．４ｍｏｌ）を３９８ｋｇの水に溶解し、３０００Ｌの反応器に投入し、ＲＴで５分間撹拌した。混合物を３９～４２℃に３時間加熱し、濃塩酸でｐＨを６．３～６．７に調整した。ＫＯＣＮ（９４．４ｍｏｌ）を３９８ｋｇの水に溶解し、３０００Ｌの反応器に投入し、室温で５分間撹拌した後、３９～４２℃に２．５時間加熱し、濃塩酸でｐＨを６．３～６．７に調整した。次いで、混合物を３９～４２℃で１．０時間撹拌し、濃塩酸でｐＨを５．３～５．７に調整した。ＮａＯＨ（４４２ｍｏｌ）を水３５．４ｋｇに溶解し、３０００Ｌ反応器に投入し、４５～５０℃で１時間撹拌した。
混合物を１０～１５℃に冷却し、１０～１５℃で０．５時間撹拌した。ケークをフィルタにかけ、水（５体積）で洗浄した後、遠心分離した。アセトン及び水を２０００Ｌ反応器に投入し、２５～３０℃に加熱し、湿ケークを添加し、２５～３０℃で１．５時間撹拌した。濃塩酸を用いてｐＨを１．０に調整し、混合物を５～１０℃に冷却した。混合物を５～１０℃で０．５時間撹拌した。ケークをフィルタにかけ、水（５体積ｘ２）で洗浄し、遠心分離し、真空乾燥機中５５～６０℃で４８時間乾燥させた。２４ｋｇの化合物５（９８．４ Ａ％）を灰白色固体として収率７２％（補正）で単離した。
工程３：
ＰＯＣｌ３（２６４．８ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で１００Ｌ反応器に投入し、化合物５（２７．３ｍｏｌ）を添加し、室温で５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（５４．２ｍｏｌ）を上昇タンクによって５～１０分間にわたって滴下し、混合物を８０～１０５℃に加熱し、混合物を４０分間撹拌した。
混合物を４０～５０℃に冷却し、真空下で約１０～１５Ｌに濃縮した。混合物をＡＣＮ（１４ｋｇ）で希釈し、希釈した部分を水１０５ｋｇに１５～３０℃で１～２時間にわたって添加した。混合物を２５～３０℃で０．５時間撹拌し、フィルタにかけ、ケークを水（２．５体積ｘ３）で洗浄した。湿ケークを真空乾燥機中４５～５０℃で１２時間乾燥させた。８．５ｋｇの化合物５ａ（９８．１Ａ％）を黄色固体として収率１００％（補正）で単離した。
工程４：
ＴＨＦをＮ２雰囲気下で５００Ｌ反応器に投入した。ＤＩＰＥＡ（１４１．６ｍｏｌ）を添加した後、化合物５ａ（５．７ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌した。混合物を５～１０℃に冷却した。
ＴＨＦをＮ２雰囲気下で１００Ｌ反応器に投入した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチル－１－ピペラジンカルボキシレート（８３．４ｍｏｌ）を反応器に添加し、ＲＴで５分間撹拌した後、１００Ｌ反応器中のＴＨＦ溶液を１００Ｌ反応器の上昇タンクに移した。化合物５ａのＴＨＦ溶液を、５００Ｌ反応器に、上昇タンクによって６０分間にわたって滴下した。次いで、混合物を５～１０℃で３０分間撹拌した。
約５００ｋｇの水を１０００Ｌの反応器に投入し、０～１０℃に冷却した。５ａを含有する反応物を水に添加し、０～１０℃で１時間撹拌した。ケークをフィルタにかけ、水（４体積ｘ２）で洗浄し、次いで、ＤＣＭ（１０体積）に溶解し、相を分離した。有機相を水（５体積）で洗浄し、水をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を５００Ｌ反応器に添加し、真空下、４５～５０℃で約２０～２５Ｌに濃縮した。約５３ｋｇのＮ－ヘプタンを反応器に投入し、内容物を真空下、４５～５０℃で約５０～６０Ｌに濃縮し、繰り返した。さらに５３ｋｇのＮ－ヘプタンを５００Ｌの反応器に２０～３０℃で１０分間にわたってゆっくり滴下した。混合物を２０～３０℃で０．５時間撹拌した。混合物を５～１０℃に冷却し、５～１０℃で０．５時間撹拌した。ケークをフィルタにかけ、ｎ－ヘプタン（５体積）で洗浄した後、真空乾燥機中４５～５０℃で１０時間乾燥させた。３５．８ｋｇの化合物２ｄ（９８．０Ａ％）を灰白色固体として収率９４％（補正）で単離した。
工程５：
５００Ｌの反応器に、Ｎ２雰囲気下で２７４ｋｇのＤＭＦを添加し、Ｎ２で２回パージした。化合物２ｄ（７０．８ｍｏｌ）を添加し、続いてＣｓＦ（１８４．３ｍｏｌ）を添加し、反応器をＮ２でさらに３回パージした後、室温で５分間撹拌した。混合物を５１．５～５２．５℃に加熱し、１０時間撹拌した。さらなるＣｓＦ（２３．７ｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下、５１．５～５２．５℃で１６時間撹拌した。
約８７０ｋｇの水を１５００Ｌの反応器に投入し、５～１０℃に冷却した。反応混合物を１５℃未満で反応器に添加し、５～１０℃で０．５時間撹拌した。生成物をフィルタにかけた後、ＭｅＣＮ及び水をそれぞれ３２０Ｌ含む１０００Ｌ反応器を添加した。混合物を２０～２５℃で５時間撹拌した。湿ケークをＤＣＭに溶解し、相を分離した。水層をＤＣＭ（１００Ｌ、３体積）で抽出し、有機層を合わせ、真空下、４５～５０℃で約８０Ｌに濃縮した。約５９ｋｇのｎ－ヘプタンを５００Ｌの反応器に投入し、合わせた濃縮有機相を添加した。混合物を真空下、４５～５０℃で約８０Ｌまで濃縮し、２０～３０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を１０～１５℃に冷却し、０．５時間撹拌した。ケークをフィルタにかけ、ｎ－ヘプタン（５体積）で洗浄した後、真空乾燥機中４５～５０℃で１０時間乾燥させた。２８．２ｋｇの化合物２（９７．２Ａ％）を灰白色固体として収率８２％（補正）で単離した。
実施例３
化合物３（６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン）
工程１：６－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－４－メチルピリジン－２－アミン（化合物７ａ）
ＰＭＢＮＨ２（１７５．０Ｌ、１８３．７５ｋｇ、５Ｖ）を反応器に投入した。２，６－ジクロロ－４－メチルピリジン（化合物７、３５．０ｋｇ、１．０当量）を反応器に投入し、３０℃未満で撹拌した。１２０±１０℃に加熱し、１２０±１０℃で３２時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳ用のサンプルに冷却した後、８５～１３０℃で軟水／イソプロパノール＝２／１（３５０．０Ｌ、１０Ｖ）を滴加した。反応物を８５～９５℃に冷却し、３０～６０分間攪拌した。５±５℃に冷却し（１時間毎に１０±５℃冷却する）、５±５℃で少なくとも１時間撹拌した。遠心分離し、ケークを水／イソプロパノール＝２／１（３Ｖ）で２回洗浄した。ケークを回収し、４５±５℃で少なくとも１６時間乾燥させた。収量：５２．０ｋｇ、９１．６％
工程２：６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－４－メチルピリジン－２－アミン（化合物７ｂ）
ＴＨＦ（２０８．０Ｌ、４．０Ｖ）をＮ２中の反応器に投入した。化合物７ａ（５２．０ｋｇ、１．０当量）、ＰＭＢＣｌ（３７．４ｋｇ、１．２当量）をＮ２中で反応器に投入、０±５℃で撹拌して懸濁させた。０±５℃でＴＨＦ（１６６．４ｋｇ、１．５当量、ＴＨＦ中２０重量％）中のｔ－ＢｕＯＫの溶液を滴下し、０±５℃で少なくとも６．０時間撹拌した。１０℃未満で水（７８０．０Ｌ、１５．０Ｖ）を滴下し、５±５℃で少なくとも２時間撹拌した。遠心分離し、ケークを水で洗浄した。ケークを収集し、２５±５℃で少なくとも６時間、水／イソプロパノール＝２／１（２０８．０Ｌ、５．０Ｖ）でスラリー化した。再び遠心分離し、ケークを水／イソプロパノール＝２／１（２Ｖ）で２回洗浄した。ケークを回収し、固体を４５±５℃で少なくとも１６時間乾燥させた。収量：７０．７４ｋｇ、９３．４％．
工程３：６－クロロ－５－ヨード－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－４－メチルピリジン－２－アミン
ＤＭＦ（３５３．５Ｌ、５．０Ｖ）、化合物７ｂ（７０．７０ｋｇ、１．０当量）を反応器に投入し、２５±５℃で撹拌して清澄化した。ＮＩＳ（４９．９ｋｇ、１．２当量）の固体を１０バッチで反応器に投入し、少なくとも３時間ごとに１バッチを投入した。２５±５℃で少なくとも８時間撹拌した。０±５℃に冷却した後、５重量％のＮａ２ＳＯ３水溶液（３５３．５Ｌ、５．０Ｖ）を－５～２５℃で滴下した。５±５℃で少なくとも３０分間撹拌した。遠心分離し、ケークを軟水で２回洗浄した。溶出の体積は毎回２Ｖである。図のケーク（ｆｉｇｕｒｅ ｃａｋｅ）を回収し、７０±５℃で少なくとも３０分間、軟水／イソプロパノール＝２／１（３７３．５Ｌ、５．０Ｖ）でスラリー化した。２０±５℃に冷却し、２０±５℃で少なくとも１時間撹拌する。再度遠心分離し、ケーキを水／イソプロパノール＝２／１で２回洗浄した。溶出の体積は毎回３Ｖである。固体を回収し、４５±５℃で少なくとも１６時間乾燥させた。収量：８６．５６ｋｇ、９２．１％．
工程４：６－（１，３－ビス（４－メトキシフェニル）プロパン－２－イル）－２－クロロ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（化合物７ｄ）
ＤＭＦ（４３２．５Ｌ、５．０Ｖ）及びＨＭＰＡ（１５２．３ｋｇ、５．０当量）を反応器に投入した。窒素雰囲気下、化合物７ｃ（８６．５ｋｇ、１．０当量）を反応器に投入した。反応器にＣｕＩ（８０．９ｋｇ、２．５当量）を投入した。Ｎ２を２５±５℃で少なくとも４０分間吹き込んだ。９０±５°に加熱し、メチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテート（９８．０ｋｇ、３．０当量）を反応器に滴下した。９０±５℃で少なくとも２時間撹拌した。冷却し、珪藻土でフィルタにかけた。ＥｔＯＡｃ（８６５．０Ｌ、１０．０Ｖ）で洗浄した。真空中で４～８Ｖまで蒸発させた。５±５℃に冷却した後、０～２５℃で反応器に軟水（８６５．０Ｌ、１０．０Ｖ）を滴下した。２０±５℃で少なくとも３０分間撹拌した。遠心分離し、ケークを水で２回洗浄した。溶出の体積は毎回４Ｖである。ケークを回収し、ＥｔＯＡｃ（８６５．０Ｌ、１０．０Ｖ）を添加した。２５±５℃で少なくとも３０分間撹拌し、珪藻土でフィルタにかけた後、ＥｔＯＡｃ（８６５．０Ｌ、１０．０Ｖ）で洗浄した。保持し、分離し、有機相を回収し、２～４Ｖに濃縮した。イソプロパノール（４３２．５Ｌ、５．０Ｖ）を反応器に投入し、２～４Ｖに濃縮した。イソプロパノール（４３２．５Ｌ、５．０Ｖ）を投入し、２～４ Ｖに濃縮することを、ＥｔＯＡｃの面積％がＧＣによって５．０％以下になるまで繰り返した。６０±５℃に加熱し、水（４～６Ｖ）を容器に滴下し、６０±５℃で少なくとも０．５時間撹拌した。２０±５℃に冷却し、２５±５℃で少なくとも１時間撹拌した。遠心分離し、ケークを水／イソプロパノール＝２／１（３Ｖ）で２回洗浄した。固体を回収し、５０±５℃で少なくとも１６時間乾燥させた。収量：７０．４５ｋｇ、９１．９％。
工程５：６－ブロモ－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
ＭｅＣＮ（１７６．０Ｌ、２．５Ｖ）、化合物７ｄ（７０．４ｋｇ、１．０当量）を反応器に投入し、１５±５℃で撹拌して懸濁させた。ＨＢｒ（１７６．０Ｌ、２．５Ｖ、水中４８％）を１０～４０℃で反応器に滴下した。８０±５℃に調整し、少なくとも２時間撹拌する。ＩＰＡＣを投入する前に冷却した（２１１．２Ｌ、３．０Ｖ）。０±５℃に冷却し、１５重量％のＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝７～８になるまでＴ≦２５℃で中和した。水層をＩＰＡＣ（２１１．２Ｌ、３．０Ｖ）で３回抽出し、有機層を回収し、Ｔ≦４５℃で２～４Ｖに濃縮した。ＭｅＣＮ（３５２．０Ｌ、５．０Ｖ）を反応器に添加し、Ｔ≦４５℃で２～４Ｖに濃縮して、ＭｅＣＮ中の６－クロロ－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの溶液を得た。
工程６：Ｎ－（６－ブロモ－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アセトアミド
－１０～４０℃で反応器にＡｃＢｒ（２８７．９ｋｇ、１５．０当量）を投入し、７０±５℃に調整した後、少なくとも１０時間撹拌した。０±５℃に冷却し、Ｔ≦２５℃でＥｔＯＨ（１７６．０Ｌ、２．５Ｖ）によってクエンチした。０±５℃に冷却し、１５重量％のＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝７～８になるまでＴ≦２５℃で中和した。ＥｔＯＡｃ（２８１．６Ｌ、３．０Ｖ）で３回抽出し、有機層を回収し、Ｔ≦４５℃で２～４Ｖに濃縮した。ＭｅＣＮ（３５２．０Ｌ、５．０Ｖ）を反応器に添加し、Ｔ≦４５℃で２～４Ｖに濃縮した。－１０～４０℃で反応器にＡｃＢｒ（２８７．９ｋｇ、１５．０当量）を投入し、７０±５℃に調整した後、少なくとも１０時間撹拌した。０±５℃に冷却し、Ｔ≦２５℃でＥｔＯＨ（１７６．０Ｌ、２．５Ｖ）によってクエンチした。０±５℃に冷却し、１５重量％のＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝７～８になるまでＴ≦２５℃で中和した。ＥｔＯＡｃ（２８１．６Ｌ、３Ｖ）で３回抽出し、有機層を回収し、Ｔ≦４５℃で１～４Ｖに濃縮した。５～１０℃に冷却し、５～１０℃で１～２時間撹拌した。遠心分離し、ケークをＥｔＯＡｃ（１Ｖ）で２回洗浄し、さらに精製することなく次の工程のためにケークを回収した。収量：粗生成物３４．５０ｋｇ
工程７：６－ブロモ－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（化合物７ｅ）
出発化合物、ＨＢｒ（７０．４Ｌ、１．０Ｖ、水中４８重量％）、ＥｔＯＨ（３５．２Ｌ、０．５Ｖ）及びＭｅＣＮ（７０．４Ｌ、１．０Ｖ）を反応器に投入した。７０±５℃に調整し、少なくとも８時間撹拌した。７０±５℃に調整し、少なくとも４時間撹拌した。０±５℃に冷却し、１５重量％のＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝７～８になるまでＴ≦２５℃で中和した。遠心分離し、ケークを軟水で洗浄した。濾液をＭＴＢＥで４回抽出した。抽出物の体積は毎回３．０Ｖであり、有機層を収集した。上記ケーク及び上記有機層を反応器に投入する。４５～５０℃に調整し、１～２時間撹拌した。２５～３０℃に冷却した後、珪藻土でフィルタにかけ、ＭＴＢＥ（３５３．０Ｌ、５．０Ｖ）で洗浄した。濾液を回収し、２～４Ｖに濃縮した。イソプロパノール（３５３．０Ｌ、５．０Ｖ）を添加し、真空下で２～４Ｖに濃縮した。イソプロパノール（３５３．０Ｌ、５．０Ｖ）の２回目の添加を加え、真空下で２～４Ｖに濃縮した。５０±５℃に調整し、水（３～５Ｖ）を反応器に滴下した後、５０±５℃で少なくとも３０分間撹拌した。５±５℃に冷却し、５±５℃で少なくとも２時間撹拌した。遠心分離し、ケークを水／イソプロパノール＝２／１（２Ｖ）で２回洗浄した。固体を回収し、４５±５℃で少なくとも１６時間乾燥させた。収量：２５．５０ｋｇ、６４．０％。
工程８：６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（化合物３）
ＮＭＰ（２５５．０Ｌ、１０．０Ｖ）、ＰＭＢＣｌ（４７．０ｋｇ、３．０当量）及び化合物７ｅ（２５．５ｋｇ、１．０当量）をＮ２中の反応器に投入した。０±５℃に冷却した。固体ＣＨ３ＯＮａ（１６．２ｋｇ、３．０当量）を０±５℃で５バッチで投入した。少なくとも０．５時間毎に１バッチを添加した。０±５℃で少なくとも４時間撹拌した。水（２０．０Ｖ）を－１０～１０℃で滴下し、５±５℃で少なくとも３０分間撹拌した。フィルタにかけ、濾過ケークを水（３Ｖ）で２回洗浄した。濾過ケークを回収し、６０±５℃で少なくとも２時間、水／イソプロパノール＝１／１（１２７．５Ｌ、５．０Ｖ）でスラリー化した。２０±５℃に冷却し（１時間毎に１０±５℃冷却する）、２０±５℃で少なくとも１時間撹拌した。遠心分離し、ケークを水／イソプロパノール＝１／１（３Ｖ）で２回洗浄した。ケークを回収し、ＤＣＭ（２５５．０Ｌ、１０．０Ｖ）を反応器に添加した。２５±１０℃に調整し、少なくとも０．５時間撹拌した。濾過器を通して活性炭でフィルタにかけ、ＤＣＭ（５１．０Ｌ、２．０Ｖ）で洗浄した。濾液を回収し、Ｔ≦４５℃で２～４Ｖに濃縮した。ｎ－ヘプタン（２５５．０Ｌ、１０．０Ｖ）を反応器に添加し、Ｔ≦４５℃で２～４Ｖに濃縮した。ｎ－ヘプタン（２５５．０Ｌ、１０．０Ｖ）を反応器に添加し、７０±５℃に調整した。７０±５℃で少なくとも１０分間撹拌した。２０±５℃に冷却し（１時間毎に１０±５℃冷却する）、２０±５℃で少なくとも１時間撹拌した。遠心分離し、ケークをｎ－ヘプタン（３Ｖ）で２回洗浄した。遠心分離し、ケークをｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１（５１．０Ｌ、２Ｖ）で洗浄した。固体を回収し、４５±５℃で少なくとも１６時間乾燥させた。収量：３１．２０ｋｇ、６３．０％。
工程８：６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（化合物３）
化合物７ｅ（２９ｋｇ、１１３ｍｏｌ、１当量）及びＰＭＢＣｌ（４０．５ｋｇ、２５８ｍｏｌ、２．４当量）２１３ｋｇをＴＨＦ（２１３ｋｇ、２４０Ｌ、８．２ｖ）に溶解した。ｔＢｕＯＫ溶液（１３２ｋｇ、１４８Ｌ、５．１ｖのＴＨＦ中、３１．５ｋｇ、２８０ｍｏｌ、２．５当量）を１５～２５℃で９時間かけて溶液に添加し、混合物を１０～２５℃で１８時間撹拌した。
混合物をフィルタにかけ、ＣＵＮＯカートリッジで８時間処理した。４０℃未満で１２０Ｌに濃縮した後、ＥｔＯＨ（１０９ｋｇ、１４０Ｌ、４．８ｖ）及び水（２５０ｋｇ、２５０Ｌ、８．６ｖ）を１５～２５℃で残渣に添加した。混合物を５～１５℃に冷却し、２～４時間撹拌した。固体をフィルタにかけ、水（１２０ｋｇ、１２０Ｌ、４．１ｖ）で２回洗浄した。湿ケークを１３５ｋｇのＥｔＯＨ（１３５ｋｇ、１７３Ｌ、６．０ｖ）で１５～２５℃にて６時間再スラリー化した。固体をフィルタにかけ、ＥｔＯＨ（１５ｋｇ、１９Ｌ、０．７ｖ）で２回洗浄した。湿ケークを、再びｎ－ヘプタン（２６９ｋｇ、３９６Ｌ、１３．７ｖ）及びＴＨＦ（１１ｋｇ、１２Ｌ、０．４ｖ）を用いて１５～２５℃で４時間再スラリー化した。固体をフィルタにかけ、ｎ－ヘプタン（３０ｋｇ、４４Ｌ、１．５ｖ）で２回洗浄した。湿ケークを真空下、４５～５５℃で４４時間乾燥させて、化合物３（３９．４ｋｇ、純度９６．９Ａ％、アッセイ１０１重量％、収率７０％）を得た。
実施例４
化合物３（６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン）
工程１：６－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－４－メチルピリジン－２－アミン（化合物７ａ）
化合物７（１０３ｋｇ、０．５１Ｘ、０．５１当量）及び４－メトキシベンジルアミン（９６４ｋｇ、４．６８Ｘ、５．６４当量）を５０００ Ｌ－ＳＳライニング反応器Ｒ１に添加した。Ｒ１を２０～３０℃に調整し、反応物を１時間撹拌した。次いで、Ｒ１を３時間で８０～９０℃に加熱した。反応物を１時間撹拌した。次いで、Ｒ１を５時間で１１０～１３０℃に加熱し、２４時間撹拌した。Ｒ１を３５～４５℃に冷却した。第２の部分の化合物７（９９ｋｇ、０．４９Ｘ、０．４９当量）及び４－メトキシベンジルアミン（４３．０ｋｇ、０．２１Ｘ、０．２５当量）をＲ１に添加した。Ｒ１を６時間で１１０～１３０℃に加熱し、２４時間撹拌した。Ｒ１を８５～９５℃に冷却した。Ｒ１を１１０～１３０℃に加熱し、さらに１０時間撹拌した。Ｒ１を８５～９５℃に冷却した。２８重量％のＩＰＡ／水溶液（約２２２４ｋｇ）を８５～９５℃でＲ１に投入し、混合物を８５～９５℃で３時間撹拌した。次いで、Ｒ１を７時間で０～１０℃に冷却し、３時間撹拌した。湿ケークをフィルタにかけ、各負荷（合計６負荷）について２８重量％ＩＰＡ／水溶液（約４８５ｋｇ）で２回洗浄して、３３７．５５ｋｇの湿ケーク（Ａ湿ケークの純度：９９．６％、ｓｐｅｃ：≧９５．０％）を得た。湿ケークを２回に分けて乾燥させた。４０～５０℃で２４時間乾燥させた後、１５８．５５ｋｇの化合物７ａが９７．０重量％のアッセイ、９９．３Ａ％の純度で得られ、１４９．４０ｋｇの化合物７ａが９７．６重量％のアッセイ、９９．３Ａ％の純度でそれぞれ得られた。
工程２：６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－４－メチルピリジン－２－アミン（化合物７ｂ）
化合物７ａ（１３．８ｋｇアッセイ補正、０．９９Ｘ、１．００当量）及びｔ－ＢｕＯＫ（９．０ｋｇ、０．６５Ｘ、１．５３当量）及びＴＨＦ（約１３９ｋｇ）をＲ１に投入し、４－メトキシベンジルクロリド（１０．１ｋｇ ０．７３Ｘ、１．２３当量）をＲ１に１５～２５℃で滴下した。溶液を１５～２５℃で１８時間撹拌した。溶液を真空下で４０℃未満で４～５倍に濃縮した。濃縮溶液を－５～５℃に冷却し、水（約１１２ｋｇ）をゆっくり添加した。混合物を－５～５℃で４時間撹拌した。上清中の残存ＢのＩＰＣは０．０％であった。湿ケークをフィルタにかけ、水（約５４ｋｇ）で洗浄して、２１．８０ ｋｇの湿ケークを得た。湿ケークを２８重量％ｉ－ＰｒＯＨ水溶液（約８２ｋｇ）に投入し、次いで、混合物を２０～３０℃で８時間撹拌した。湿ケークをフィルタにかけ、２８重量ｉ－ＰｒＯＨ水溶液（約５０ｋｇ）で洗浄し、２０．６０ｋｇの湿ケークを得た。４０～５０℃で２１時間乾燥させた後、１７．９０ｋｇの化合物７ｂを、９８．４重量％のアッセイ、８８％の補正収率で９８．９Ａ％の純度で得た。
工程３：６－クロロ－５－ヨード－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－４－メチルピリジン－２－アミン
ＤＭＦ（８０２ｋｇ、５．３×）中の化合物７ｂ（アッセイ補正１５０ｋｇ、１．００Ｘ、１．００当量）の溶液に、ＮＩＳ（１０８ｋｇ ０．７２Ｘ、１．２３当量）を添加した。溶液を１５～２５℃で２４時間撹拌した。ＮＩＳ（３ｋｇ、０．０２Ｘ、０．０３当量）を反応物に添加した。溶液を１５～２５℃で２０時間撹拌した。溶液を１５～２５℃でさらに４．５時間撹拌した。反応物を０～１０℃に冷却し、５重量％ａ２ＳＯ３水溶液（約８４５ｋｇ）を添加した。混合物を０～１０℃で２時間撹拌した。湿ケークをフィルタにかけ、水（約４６６ｋｇ）で洗浄して、２２４．８５ｋｇの湿ケークを得た。湿ケークをＥｔＯＨ（約７６８ｋｇ）に投入し、４５～５５℃で２時間攪拌した。混合物を１５～２５℃に３時間冷却し、３時間撹拌した後、湿ケークをフィルタにかけ、ＥｔＯＨ（約４６０ｋｇ）で洗浄して２０８．２５ｋｇの湿ケークを得た。４５～５５℃で１８．５時間乾燥させた後、１９８．１５ｋｇの化合物７ｃを、９８．３重量％のアッセイ、９８％の補正収率で９９．４Ａ％の純度で得た。
工程４：６－（１，３－ビス（４－メトキシフェニル）プロパン－２－イル）－２－クロロ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（化合物７ｄ）
化合物７ｃ（アッセイ補正１０３ｋｇ、１．００当量１．００Ｘ）のＤＭＦ（約３６４ｋｇ、３．５Ｘ）中の溶液に、ＣｕＩ（９８ｋｇ、２．５当量、０．９５×）、メチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテート（１１３ｋｇ、２．９ｅｑ、１．１×）、ＨＭＰＡ（１８０ｋｇ、５．０当量、１．７５Ｘ）を添加し、３０ｋｇのＤＭＦを各材料投入後にすすいだ。ＤＭＦ（約３５２ｋｇ、３．４８Ｘ）を反応物に投入した後、混合物を３時間にわたって７５～８５℃に加熱し、８時間撹拌した。Ｒ１を２０～３０℃に冷却した。混合物を３時間にわたって７５～８５℃に加熱し、４．５時間撹拌した。Ｒ１を２０～３０℃に冷却した。反応混合物をフィルタにかけた。２５重量％のＮＨ３水溶液（約４１１ｋｇ、４．０Ｘ）を３０～４０℃で２時間にわたって濾液に滴下した。混合物を３０～４０℃で５時間撹拌した。次いで、水（約７０２ｋｇ、６．８Ｘ）を３０～４０℃で１時間にわたって添加した。混合物を３０～４０℃で６時間撹拌した。混合物をＩＴ＝３０～４０℃に加熱し、ＮＨ３水溶液（約１４２ｋｇ）を添加することによって混合物のｐＨを１１～１２に調整した。混合物を３０～４０℃で１０時間撹拌した。混合物を１０～２５℃に冷却した。母液中のＭｅｌの残留は１６８ｐｐｍであった。固体をフィルタにかけ、水（合計：約１００４ｋｇ）で２回洗浄して、１１２．０５ｋｇの湿ケーク（純度９２．４Ａ％）を得た。４５～５５℃で約４５時間乾燥させた後、１００．００ｋｇの化合物７ｄを、８３．７重量％のアッセイ、９２％の補正収率で９１．１Ａ％の純度で得た。
工程５Ａ：６－ブロモ－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
ＨＯＡｃ（約１９０ｋｇ）、化合物７ｄ（９７ｋｇ、１．００Ｘ）をＲ１に添加した。Ｒ１を２０～３０℃に調整した後、４０重量％のＨＢｒ水溶液（約１８０ｋｇ、１．８６×）及び水（約１２ｋｇ）を添加した。反応溶液を２時間で４５～５５℃に調整し、次いで、２時間で８０～９０℃に加熱した。反応物を８０～９０℃で６．５時間撹拌した。Ｒ１を６０～７０℃に冷却した。ＥｔＯＡｃ（約３７０ｋｇ）を混合物に添加し、次いで、３０～４０℃に冷却した。３０重量％ＮａＯＨ溶液（約４８９ｋｇ）を４５℃未満で添加してｐＨを７～８に調整した。水（１３ｋｇ）を混合物にすすいだ。Ｒ１を２０～３０℃に冷却し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（約３８８ｋｇ、３８４ｋｇ）で２回抽出した。合わせた有機層を合わせ、２．２重量％のＮａ２ＳＯ４水溶液で洗浄した（水：約３６９ｋｇ＋すすぎ用６ｋｇ；Ｎａ２ＳＯ４：約８．７ｋｇ）。乳化のために、混合物を３０～４０℃に加熱し、８時間放置した。有機層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回、３～４Ｘまで共沸蒸留し（約４７０ｋｇ、約４８４ｋｇ）、水を除去した（ＫＦ＝０．４％）。ＥｔＯＡｃ（約３６６ｋｇ）及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（約６８ｋｇ、０．７０Ｘ）を混合物に投入した。Ｒ１を２０～２５℃に調整し、２時間撹拌した。次いで、混合物を０～５℃に冷却し、約３時間撹拌した。湿ケークをフィルタにかけ、７０．９０ｋｇの湿ケークを得た。湿ケークを、ＥｔＯＡｃ（約４７２ｋｇ）を用いて２０℃～２５℃で３時間スラリー化した。湿ケークをフィルタにかけ、ＥｔＯＡｃ（合計：約１２０ｋｇ）ですすいで、６９．４５ｋｇの湿ケークを得た。湿ケークを次の工程に直接使用した。
工程５Ｂ及び５Ｃ：Ｎ－（６－ブロモ－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アセトアミド
ＥｔＯＡｃ（約３４１ｋｇ）、化合物７ｅ－ＴｓＯＨ湿ケーク及び水（約３３７ｋｇ）をＲ１に添加した。Ｒ１を１５～２５℃に調整した。次いで、水層のｐＨを、４５℃未満の３０重量％のＮａＯＨ水溶液（約３０ｋｇ）を添加することによって７～８に調整した。水（約１０ｋｇ）をＲ１にすすいだ。Ｒ１を１５～２５℃に調整し、３時間撹拌した。有機層を分離し、水（約２９８ｋｇ）で洗浄した。有機層を真空下、４５℃未満で１～３倍に濃縮した。ＥｔＯＡｃ（約５７８ｋｇ）を添加した後、有機層を真空下、４５℃未満で１～３倍に濃縮した。Ｒ１を２０～３０℃に調整し、ＡｃＢｒ（約４１１ｋｇ）及びＥｔＯＡｃ（約１４ｋｇ）を４０℃未満でＲ１に投入した。Ｒ１を２時間でＩＴ＝４５～５５℃に加熱し、次いで、２時間で６５～７５℃に加熱し、６５～７５℃で１６時間撹拌した。Ｒ１を３０～４０℃に冷却した。Ｒ１を６５～７５℃に加熱した後、混合物を７５℃未満で１．０～３．０×まで蒸留した。Ｒ１を２０～３０℃に冷却した。ＡｃＢｒ（約２２４ｋｇ）及びＥｔＯＡｃ（約２４ｋｇ）を４０℃未満でＲ１に投入した。ＥｔＯＡｃ（約４２ｋｇ）をＲ１にすすいだ。Ｒ１を２時間で４５～５５℃に加熱し、次いで、２時間で６５～７５℃に加熱した。Ｒ１を６５～７５℃で９．５時間撹拌し、次いで、３０～４０℃に冷却した。Ｒ１を６５～７５℃に加熱し、混合物を７５℃未満で１～３倍に蒸留した。Ｒ１を６０～７５℃に調整した。ＡｃＢｒ（約１０８．４ｋｇ）及びＥｔＯＡｃ（約１０ｋｇ）を７５℃未満でＲ１に投入した。ＥｔＯＡｃ（約１６ｋｇ）をＲ１にすすいだ。Ｒ１を２時間で７０～７５℃に加熱した。混合物を７５℃未満で１～３倍に蒸留し、６５～７５℃で３時間撹拌した。混合物を０～１０℃に冷却した。ＥｔＯＨ（約２４８ｋｇ）及び水（約９８ｋｇ）を４５℃未満で少しずつ添加した。Ｒ１を４０～４５℃に３時間調整し、８時間撹拌した。次いで、Ｒ１を３０～４０℃に冷却した。Ｒ１をＩＴ＝４０～５５℃に調整し、８時間撹拌した。Ｒ１を３０～４０℃に冷却した。Ｒ１を４０～５５℃に調整し、１０時間撹拌した。４０重量％のＨＢｒ水溶液（約４６ｋｇ）を４０℃未満でＲ１に投入した。ＥｔＯＡｃ（約１００ｋｇ）をＲ１に投入した。Ｒ１を４０～５５℃に調整し、５時間撹拌した。Ｒ１を３０～４０℃に冷却し、ＥｔＯＨ（約１９６ｋｇ）を添加し、混合物を約２．５時間撹拌した。Ｒ１を４０～５５℃に調整した。材料を珪藻土フィルタによって約８時間循環させた。濾液を４５℃未満で１．０～２．０倍まで蒸留した。水（約５７２ｋｇ）を添加した。Ｒ１を０～１０℃に冷却した後、３０重量％のＮａＯＨ水溶液（約２３８ｋｇ）を４５℃未満で添加してｐＨを７～８に調整した。水（６ｋｇ）をＲ１にすすいだ。Ｒ１を０～１０℃に冷却し、混合物を３時間撹拌した。湿ケークをフィルタにかけ、水（合計：約２００ｋｇ）で洗浄して、４０．８０ｋｇの湿ケーク（９３．７Ａ％）を得た。湿ケークをＥｔＯＡｃ（約３２０ｋｇ）に添加した。混合物を２０～３０℃に調整し、３０分間撹拌した。混合物を４５℃未満で２．５～５倍に濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（約３２ｋｇ）を添加した。Ｒ１を０～１０℃に冷却した後、ＡｃＢｒ（約２００ｋｇ）を真空によってＲ１に投入した。ＥｔＯＡｃ（約２８ｋｇ）をＲ１に投入した。Ｒ１を２時間４５～５５℃に調整し、次いで、１．５時間で６５～７５℃に加熱し、１１時間撹拌した。Ｒ１を３０～４０℃に冷却し、次いで、Ｒ１を６５～７５℃に加熱し、混合物を７５℃未満で２．５～５．０×まで蒸留した。Ｒ１を０～１０℃に冷却した。ＥｔＯＨ（約２７６ｋｇ）及び水（約１０４ｋｇ）を４５℃未満で少しずつ添加した。Ｒ１を３時間で４０～４５℃に調整し、１２時間撹拌した。Ｒ１を３０～４０℃に冷却した。Ｒ１を０～１０℃に冷却し、３０％のＮａＯＨ溶液（約２１３ｋｇ）を４５℃未満で添加してｐＨを７～８に調整した。Ｒ１を、留出物がなくなるまで４５℃未満の真空下で蒸留した。水（約４４９ｋｇ）を添加し、混合物を０～１０℃に冷却し、約２時間撹拌した。湿ケークをフィルタにかけ、水（合計：約８０ｋｇ）で洗浄して、４１．５０ｋｇの湿ケークを得た。湿ケークを２０～３０℃で４時間乾燥させ、次いで４５～５５℃で４４時間乾燥させた。３５．８５ｋｇの化合物７ｅ１を、９５．１重量％のアッセイ、５３％の補正収率で９７．４Ａ％の純度で得た。
工程６：６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（化合物３）
ＴＨＦ（約２９２ｋｇ）、化合物７ｅ（３３．８ｋｇ、アッセイ補正、０．９７Ｘ）及び４－メトキシベンジルクロリド（５１．０ｋｇ、１．５Ｘ）をＲ１に投入し、混合物を１５～２５℃で１時間撹拌した。ｔ－ＢｕＯＫ（３６．０ｋｇ、１．０３Ｘ）を３回に分けて添加した。次いで、反応溶液を１５～２５℃で約２１時間攪拌した。水（約２００ｋｇ）及びＮａ２ＳＯ４（約６．８ｋｇ）を添加した。溶液を２０～２５℃に調整し、２時間撹拌した。珪藻土フィルタで濾過した後、濾液を静置し、分離した。水相をＴＨＦで２回抽出した（合計：約１９３ｋｇ）。合わせた有機層を珪藻土フィルタ及びカートリッジフィルタを通して濾過した。濾液を、ＣＵＮＯ（３Ｍ－Ｒ５５ＳＰ）及びカートリッジフィルタを介して２０時間循環させた。２９ｋｇのＴＨＦをＲ１にすすいだ。溶液を３０～４０℃に調整し、４０℃未満の真空下で２～５体積に蒸留した。Ｒ１を１５～２５℃に冷却し、ＥｔＯＨ（約１７５ｋｇ）をＲ１に４．５時間滴加した。混合物を１５～２５℃で３時間撹拌した。水（約１５２ｋｇ）を添加した。Ｒ１を５～１５℃に冷却し、混合物を３時間撹拌した。濾過後、湿ケークをＥｔＯＨ（約１０２ｋｇ）で１５～２５℃にて８時間スラリー化した。濾過後、湿ケークの純度は９５．６Ａ％であった。湿ケーク、ｎ－ヘプタン（約８２ｋｇ）及びＴＨＦ（約２ｋｇ）をＲ１に投入した。混合物を４０～５０℃に調整し、８時間撹拌した。Ｒ１を３時間で０～１０℃に冷却し、混合物を約１．５時間撹拌した。湿ケークをフィルタにかけ、ｎ－ヘプタン（約６５ｋｇ）で洗浄した。５５～６５℃で２６．５時間乾燥させた後、乾燥ケーキをふるい分けした（２０メッシュ）。５１．６５ｋｇの化合物３を、９７．２重量％のアッセイ、７６％の補正収率で９７．０ Ａ％の純度で得た。
実施例５
２，６－ジブロモ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（化合物８ｂ）
工程１：ハステロイオートクレーブ反応器に、２，６－ジクロロ－４－メチルニコチン酸（化合物８、１００ｇ、２．０６ｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）及びＨＢｒを含む酢酸（３３重量％、１．００Ｌ、１０ｖ）を２０℃で投入した。反応混合物を徐々に加熱し、３２時間攪拌した。混合物を水（１．００Ｌ、１０ｖ）でクエンチし、有機層をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍＬ、３ｖ）で３回抽出した。次いで、有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。次いで、得られた残渣をヘプタン（５００ｍＬ、５ｖ）でスラリー化し、続いてフィルタにかけ、乾燥させて、２，６－ジブロモ－４－メチルニコチン酸（化合物８ｄ、１３３ｇ、収率９２．９％）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．１６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），２．３１－２．５１（ｍ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６６．７，１４９．５，１３９．５，１３５．６，１３３．８，１２８．７，１８．６．ＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）計算値Ｃ７Ｈ５Ｂｒ２ＮＯ２２９３．８７５７，実測値２９３．８７６．
工程２：ハステロイ製オートクレーブ反応器に、化合物８ｄ（１３０ｇ、２．２７ｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を２０℃で投入した。反応混合物を－２０℃に冷却し、無水フッ化水素を投入した（１７８ｇ、８．９０ｍｏｌ、３９２ｍｏｌ％）。反応混合物をさらに－７８℃まで冷却し、四フッ化硫黄を投入した（７６１ｇ、７．０４ｍｏｌ、３１０ｍｏｌ％）。撹拌した反応混合物を周囲条件下で２０℃まで加温し、次いでさらに加熱し、２４時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、炭酸カリウム水溶液でｐＨ１０～１２に中和した。次いで、得られた混合物をセライトを通してフィルタにかけ、水層をジクロロメタン（３９０ｍＬ、３ｖ）で３回抽出した。次いで、有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、化合物８ｂ（１３５ｇ、収率９６．０％）を黒色固体として得た。
実施例６
工程１：２，６－ジクロロ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（化合物８ａ）
２，６－ジクロロ－４－メチルニコチン酸（化合物８、１．０当量）をオートクレーブに周囲温度（２０～３０℃）で投入し、続いて無水ＨＦ（１．３７ｒｅｌ．重量）－２０℃で投入し、ＳＦ４（２．５当量）を－７８℃で順次に投入した。反応混合物を周囲温度まで温め、次いで７０～８０℃で１７～２４時間加熱した。反応物を周囲温度（２５～３０℃）に冷却した後、ＫＯＨ（アルカリ性スクラバ）にパージした。溶媒をＭＴＢＥに交換し、反応物を０～１０℃に冷却し、ＤＭ水（１ｒｅｌ．体積）及びＤＭ水（８相対体積）中のＫ２ＣＯ３（４ｒｅｌ．重量）を添加した。
反応の温度を約２０～３０℃に設定した後、フィルタにかけ、２．５体積のＭＴＢＥで洗浄した。層を分離し、水層を２．５体積のＭＴＢＥで洗浄した。層を分離し、有機層を合わせた後、周囲温度（２０～３０℃）で２．５体積の水で２回洗浄した。有機層を蒸留してスラリーを得た後、メタノール（１ｒｅｌ．体積）で洗浄した。混合物を蒸留し、メタノール（４ｒｅｌ．体積）に溶解した後、活性炭（Ｎｏｒｉｔ ＣＧ１ １０％ｗ／ｗ）に添加した。混合物を少なくとも６０分間撹拌した後、セライト又はセルロースパッドでフィルタにかけた。濾液を水（１．３ｒｅｌ．体積）を含む新しい反応器に添加し、２０～２５℃で１０～１５分間撹拌した。化合物８ａ種晶（１％ｗ／ｗ）を添加し、内容物を１０～１５分間撹拌した後、１．７ｖｏｌ．ＤＭ水を添加した。内容物を０～５℃に冷却し、フィルタにかける前に少なくとも６０分間撹拌した。濾液を１体積の水で洗浄し、湿ケークを加圧下で乾燥させて、化合物８ａ（９４．８８ｋｇ、収率８６．３％）を得た。
２，６－ジクロロ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（化合物８ａ）
ニコチン酸基質（化合物８、１．０当量）をオートクレーブに周囲温度で投入し、続いて無水ＨＦ（１．３７ｒｅｌ．重量）－２０℃で投入し、ＳＦ４（３．５当量）を－７８℃で順次に投入した。反応混合物を周囲温度まで温め、次いで９０～１００℃で２４時間加熱した。ＨＰＬＣ分析によって変換の確認を行った。完了したら、ＤＣＭを反応物に投入し、次いで、混合物を氷でアンロードし、Ｋ２ＣＯ３を用いて中和し、セライトを通してフィルタにかけ、ＤＣＭ（３×３Ｖ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、黒色半固体を得た。
木炭処理：粗生成物混合物をＭｅＯＨ（５Ｖ）に溶解し、木炭（１０％ｗ／ｗ）で処理し、５０℃で１時間撹拌した。得られたスラリーをセライト床に通してフィルタにかけ、ＭｅＯＨ（２Ｖ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、化合物８ａを褐色固体として得た（木炭処理後のＨＰＬＣで９６．９７Ａ％；５００ｇスケールで収率９１．２％）。
６－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（化合物３）
工程１：化合物８ｂ
反応器に、化合物８ａ（９７７ｇ、１当量）及び３３重量％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（６００ｇ、０．５ｖ）を添加した。混合物溶液を１１５℃に加熱した。３３重量％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（９７００ｇ）を混合物溶液に１１５℃で２４時間にわたって滴下した。添加が完了した後、反応溶液を４０℃に冷却し、次いで、Ｎ２で２時間バブリングした。混合物を１１５℃に加熱し、３３重量％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１３００ｇ）を混合物溶液に１１５℃で２．５時間にわたって滴下した。３３重量％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１２００ｇ）を混合物溶液に１１５℃で２．５時間にわたって滴下した。３３重量％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１２４６ｇ）を混合物溶液に１１５℃で２．５時間にわたって滴下した。完全な反応溶液を２０℃に冷却し、水（８０００ｍＬ、８ｖ）を３０℃未満で添加した。混合物溶液をＭＴＢＥで２回抽出した（８Ｌ／３Ｌ、８ｖ／３ｖ）。有機相を合わせ、３０℃未満の１５重量％のＮａＯＨ水溶液でｐＨ７～８に調整した。次いで、有機相を水（２Ｌ、２ｖ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（５００ｇ、０．５Ｘ）で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下（０．０６～０．１ＭＰａ）４０～４５℃で濃縮乾固し、褐色油状物としての生成物を得た（ＨＰＬＣ純度：９７．６％、アッセイ：９４．３％、収率：９３．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ２．４２－２．６１（ｍ，３Ｈ），７．３１－７．４８（ｓ，１Ｈ）．
工程２：
化合物８ｂ（８７７ｇ、１当量）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）（４１４ｇ、１．５当量）Ｎ－ブチルピロリジノン（ＮＢＰ）（４６５０ｍＬ、５ｖ）（ＰＭＢ）２ＮＨ（１０８０ｇ、１．５当量）中の混合溶液に添加した。混合物溶液を７０℃に加熱し、その温度で２４時間撹拌した。完全な反応溶液を５０℃に冷却し、２０重量％クエン酸水溶液（１０Ｌ、１０ｖ）を５０℃で１時間にわたって滴加した。次いで、混合物溶液を１時間にわたって２０℃に冷却した。懸濁液をフィルタにかけ、続いて水（２Ｌ、２ｖ）及びＭｅＯＨ（２Ｌ、２ｖ）で洗浄した。濾過ケークを減圧下２５℃で２０時間乾燥させて粗生成物を得た（１１１５ｇ、アッセイ：８８．２％、残留ＭｅＯＨ：０．０１％）。
再結晶：反応器に粗生成物（１１１５ｇ）及びＴＨＦ（４．４６Ｌ、４Ｌ）を添加し、混合溶液を撹拌して透明にし、次いで、活性炭（１１０ｇ、１０重量％）によって脱色した。脱色した溶液を４０℃未満で１．２ｖまで減圧下で濃縮し、次いで、メタノール（２．２３Ｌ、１．２ｖ）を添加した。混合溶液を５０℃に加熱し、その時点で０．５時間撹拌して透明な溶液を得た。ＭｅＯＨ（４．６５Ｌ、４．２ｖ）を溶液に投入し、次いで、結晶種晶（１重量％）を添加した。混合物溶液を５０℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２．２３Ｌ、１．２ｖ）を５０℃で懸濁液に添加し、その温度で０．５時間撹拌した。次いで、懸濁液を１時間にわたって０℃に冷却し、その温度で１６時間撹拌した。懸濁液をフィルタにかけ、ＭｅＯＨ（２．２３Ｌ、１．２ｖ）で洗浄した。濾過ケークを減圧下４５℃で２０時間乾燥させて、生成物を灰白色固体として得た（９３１．６ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．７ Ａ％、アッセイ：１０２．３重量％、収率：６８．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ２．２４－２．４５（ｍ，３Ｈ），３．７３－３．９０（ｓ，６Ｈ），４．５７－４．８５（ｓ，４Ｈ），６．１１－６．２２（ｓ，１Ｈ），６．８０－６．９３（ｍ，４Ｈ），７．１０－７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２４－７．３４（ｓ，１Ｈ）
実施例７
化合物１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（Ｒ）－７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－クロロ－２，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
乾燥フラスコ（１Ｌ）に化合物２（５０．０ｇ、１０４．７ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＴＨＦ（３５０ｍＬ、７ｖ、１００～２００ｐｐｍのＨ２Ｏ）を添加した。ｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３Ｍ、９３．０ｍＬ、１．２６５当量）をアルゴン下、－７８から－７０℃で３０分間にわたって滴下した。反応混合物を－７８℃で１０分間撹拌した。ＺｎＣｌ２（Ｍｅ－ＴＨＦ中１．９Ｍ、７２ｍＬ、１．４３当量、約２３０ｐｐｍのＨ２Ｏ）を－７８から－７０℃で２０分間にわたって滴加し、次いで、２時間にわたって徐々に１０℃に加温した。混合物を１０℃で約０．５時間撹拌した。ＺｎＣｌ２の添加後、反応混合物を－７０から－３０℃で少なくとも１時間撹拌した。別の乾燥フラスコ（１Ｌ）に、化合物３（４７．１ｇ、９５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１，４－ジオキサン（８ｖ）を添加した。Ｚｎ試薬をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物にアルゴンを０．３Ｌ／分で２時間吹き込んだ。１，４－ジオキサン（約１４ｍＬ、約０．２７ｖ）中の［ＰｄＣｉｎｎａｍｙｌＣｌ］２（０．５ｍｏｌ％）、（Ｒ，Ｒ）－キラファイト配位子（１．０ｍｏｌ％）の溶液をアルゴン雰囲気下で添加した。混合物を約４８℃で２１時間撹拌した。
反応混合物を１０～２０℃に冷却した。反応混合物を飽和ＮＨ４水溶液に滴下した。Ｃｌ（約４７１ｍＬ、１０ｖ）を２０℃未満で添加し、次いで、得られた混合物を３０分間撹拌した。珪藻土（約１重量）でフィルタにかけ、ケークをトルエン（２３６ｍＬ、５ｖ）で洗浄した。二相（濾液）を分離し、水相をトルエン（２３６ｍＬ、５ｖ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２３６ｍＬ、５ｖ）で洗浄した。次いで、トルエンを真空下、４０～５０℃で４体積（約２００ｍＬ）に濃縮した。トルエン（２００ｍＬ、４ｖ）を添加し、次いで、約２００ｍＬ（４ｖ）に濃縮した。トルエン（２００ｍｌ、４ｖ）を添加し、次いで、約２００ｍＬ（２７９ｇ、４ｖ）に濃縮した。溶液を１５～２０℃に冷却した。Ｎ－ヘプタン（６ｖ、６３７ｍＬ）を１５～２０℃で５０分間にわたって滴加した。室温（１５～２０℃）で約１時間撹拌した。フィルタにかけ、ケークをトルエン／ｎ－ヘプタン（約２．５ｖ×２、ｎ－ヘプタン／トルエン＝２／６）で洗浄した。固体を乾燥させた。収量：６０．７ｇの粗生成物＝９８．６／１．４、淡黄色固体（約６９％の補正収率）。
実施例８
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物２（４２．０ｇ、８８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、－７０±５℃でｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．１４Ｍ、７７．７８ｇ、９２ｍｍｏｌ、１．１５当量）を加え、対応する混合物を３０分間撹拌した。その後、ＺｎＣｌ２溶液（５０．０ｇ、９４ｍｍｏｌ、１．１８当量）を－７０±５℃で加えた。添加が完了した後、反応混合物を－１０℃に加熱し、続いてＮａＴＦＡ（３２．６ｇ、２４０ｍｍｏｌ、３．０当量）を少しずつ添加した。次いで、混合物を５０℃に加熱した後、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のブロモピリジン化合物３（３９．６ｇ、８０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した。混合物を約１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（１６ｍＬ）中のパラジウム（π－シンナミル）塩化物二量体（０．２０１ｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．００５当量）及び（Ｒ，Ｒ）－キラファイト（０．７７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、０．０１１当量）の溶液を加え、反応混合物を完全な変換が達成されるまで撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、クエン酸三ナトリウム（３００ｇ、２０％ｗ／ｗ）及びトルエン（２００ｍＬ）の水溶液に添加してクエンチした。反応器をＴＨＦ（２０ｍＬ）ですすぎ、二相混合物を１５分間撹拌した。相分離後、クエン酸三ナトリウム水溶液（３００ｇ、２０％ｗ／ｗ）を添加し、二相混合物を１５分間撹拌した。相分離後、水（１００ｍＬ）を添加し、二相混合物を１５分間撹拌した。相分離後、水、ＴＨＦ及び２－Ｍｅ－ＴＨＦを、真空下、一定体積でトルエン（２００ｍＬ）に置き換えた。次いで、溶液を木炭フィルタで５０±２℃でフィルタにかけ、反応器及びフィルタをトルエン（４２ｇ）ですすぎ、反応体積を真空下で約１３０～１５０ｍＬに減少させた。反応器を２０℃に冷却し、ｎ－ヘプタン（２７．１ｇ）及び０．０４ｇの種晶を添加し、得られた薄い懸濁液を１時間熟成した。次いで、ｎ－ヘプタン（３０１ｇ）を２時間にわたって添加し、得られた懸濁液を少なくとも１２時間撹拌した。結晶を濾別し、１００ｍＬのトルエン／ｎ－ヘプタン（１：１）で３回洗浄して、粗表題化合物を黄色がかった結晶として得た。粗表題化合物を、上記の結晶化手順に従ってトルエン／ｎ－ヘプタンから再結晶して、表題化合物を灰白色結晶として７０～７５％の収率で得ることができる。
実施例９
化合物２（５３ｇ、１１１ｍｍｏｌ、１．１０当量）をＴＨＦ（２２３ｇ、２５０ｍＬ、５ｖ）に溶解し、次いで、Ｎ２保護下で－７８～－７０℃に冷却した。ｉ－ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（９８ｇ、１２２ｍｍｏｌ、１．２１当量、９７ｍＬ、１．９ｖ、１．２６Ｍ（ＴＨＦ中））をＮ２保護下、－７８～－７０℃で溶液に１時間滴下し、１時間撹拌した。ＺｎＣｌ２（７０ｇ、１２６ｍｍｏｌ、１．２５当量、６３ｍＬ、１．３ｖ、２．０Ｍ（２－ＭｅＴＨＦ中））をＮ２保護下、７８～－７０℃で溶液に１時間滴下し、１時間撹拌した。溶液をＮ２保護下で徐々に２～３時間かけて０～１０℃に調整した。ＮａＴＦＡ（４１ｇ、３０１ｍｍｏｌ、３．０当量）をＮ２保護下で溶液に添加した。懸濁液を１５～２５℃で３０分間撹拌し、次いで５０～５５℃～に加熱した。５０～５５℃で１時間撹拌した後、この懸濁液をそのまま根岸カップリングに使用した（工程－２）。化合物３（５０ｇ、１０１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１４２ｇ、１６０ｍＬ、３．２ｖ）に溶解し、次いで、溶液にＮ２を１５～２５℃で２時間注入した。（ＰｄＣｉｎＣｌ）２（３９０ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ、０．７５ｍｏｌ％）及び（Ｒ，Ｒ）－キラファイト（１．４ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．５ｍｏｌ％）をＮ２保護下で溶液に添加した。溶液にさらに１時間Ｎ２を注入した。その溶液を、Ｎ２保護下、５０～５５℃で化合物２の溶液に滴下した。反応混合物を５０～５５℃で１１時間攪拌した。
その反応混合物を１５～２５℃に冷却し、２０ｗｔ％のＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ、６ｖをその中に投入し、１時間撹拌した。有機層を分離し、水層をトルエン（２５０ｍＬ、５ｖ）で抽出した。５重量％のＮａ２ＳＯ４（２５０ｍＬ、５ｖ）を合わせた有機相に変更し（ｃｈａｎｇｅｄ ｉｎｔｏ）、混合物を珪藻土でフィルタにかけ、ＴＨＦ（２５０ｍＬ、５ｖ）で洗浄した。粗ＴＨＦ／トルエン溶液を木炭（ＣＵＮＯ）に１５～２５℃で５時間通し（流速８０ｍＬ／分）、ＣＵＮＯチャネルをＴＨＦ ５０ｍＬ（１ｖ）で洗浄した。ＴＨＦ／トルエン溶液を、再び連続した珪藻土パッド及び木炭パッド（ＣＵＮＯ）に１５～２５℃で１６時間通した（流速８０ｍＬ／分）。溶液を２ｖに濃縮し、トルエン（２００ｍＬ、４ｖ）を添加した。溶液を、再び連続した珪藻土パッド及び木炭（ＣＵＮＯ）に１５～２５℃で１６時間通した（流速８０ｍＬ／分）。ＣＵＮＯチャネルをトルエン（５０ｍＬ、１ｖ）で洗浄し、真空下、４０～５０℃で（４ｖ）まで濃縮した。トルエン（２００ｍＬ、４ｖ）を残渣に投入し、溶液を真空下、４０～５０℃で再び４ｖに濃縮した。
残渣を１５～２５℃に冷却し、次いで、ｎ－ヘプタン（５０ｍＬ、１ｖ）を粗溶液に添加した。１５０ｍｇの種晶を混合物に添加した。混合物を１５～２５℃で１時間撹拌し、次いで、ｎ－ヘプタン（１１ｖ）を粗溶液に２時間にわたって滴加した。湿ケークをフィルタにかけ、トルエン／ｎ－ヘプタン２×１２５ｍＬ（２×２．５ｖ、トルエン／ｎ－ヘプタン＝１：３）で洗浄した。８５．４重量％アッセイで９０．８ｇの粗湿潤物１を得た。
湿ケークをトルエン（１３１ｇ、１５０ｍＬ、３ｖ）に投入し、次いでヘプタン（４０８ｇ、６００ｍＬ、１２ｖ）を懸濁液に滴下した。懸濁液を１５～２５℃で１９時間撹拌した。湿ケークをフィルタにかけ、ｎ－ヘプタン（３４ｇ、５０ｍＬ、１ｖ）ですすいだ。８１．８ｇの湿ケークが得られ、４５℃未満の真空中で１６時間乾燥させた。最後に、６５．２ｇの生成物トルエン溶媒和物が６８．９重量％のアッセイ収率で９８．５Ａ％の純度で得られた。純度：９８．５Ａ％；アッセイ：８６．８重量％；トルエン：１１．０重量％；キラル純度：９９．１Ａ％。
実施例１０
化合物１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（Ｒ）－７－（６－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－６－クロロ－２，８－ジフルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
反応器に、超乾燥ＴＨＦ（５３Ｌ、８．４ｖ）及び化合物２（８．５ｋｇ、１７．７９ｍｏｌ、１．４当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。混合物を３サイクルの真空／アルゴンによって脱気し、液体Ｎ２浴によって－７８℃に冷却した。ｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ溶液（ＴＨＦ中１．３Ｍ、１５．７４Ｌ、２０．４６ｍｏｌ、１．６１当量）をアルゴン下、－７８～－７０℃で１５分間にわたって滴下した。反応混合物を－７８℃で１５分間撹拌した。ＺｎＣｌ２（Ｍｅ－ＴＨＦ中１．９Ｍ、１２．２Ｌ、２３．１８ｍｍｏｌ、１．８２当量、約１３００ｐｐｍ）を－７８から－７０℃で１５分間にわたって滴加し、次いで、３．０時間にわたって徐々に－１０℃に加温した。ＺｎＣｌ２の添加後、反応混合物を－７０から－３０℃で少なくとも１時間撹拌した。
別の反応器に、超乾燥ＴＨＦ（４４．４Ｌ、７．０ｖ）及び化合物３（６．３ｋｇ、１２．７１ｍｏｌ、１．０当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。第１の反応器中の混合物をアルゴン圧力下で第２の反応器に添加し、得られた混合物をアルゴンで２時間バブリングした。脱気したＴＨＦ（１．７Ｌ、０．２７ｖ）中のＰｄＣｉｎＣｌ（６５．９ｇ、０．１３ｍｏｌ、１．０ｍｏｌ％のＰｄ）及びＷａｌｐｈｏｓ配位子（８８．３ｇ、０．１３ｍｏｌ、１．０ｍｏｌ％）の溶液をアルゴン圧下でＰＦＡチューブを介して添加し、混合物をアルゴンで２時間バブリングした。４０～４５℃に加熱し、アルゴン下で３時間撹拌した。
２０℃に冷却し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（６４Ｌ、１０ｖ）溶液に＜２０℃で添加した。３．２ｋｇの珪藻土を通してフィルタにかけ、二相（濾液）を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３２Ｌ、５体積）で２回抽出した。合わせた有機相をブライン（３２Ｌ、５ｖ）で洗浄し、次いで、４０℃で約２ｖ（約１７Ｌ）に濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（約３０Ｌ×３）で溶媒交換して、ＥｔＯＡｃ溶液（約１７Ｌ）を得た。上記溶液を約４０℃の高真空下で濃縮してＥｔＯＡｃの大部分を除去し、次いでＤＣＭ（約３０Ｌ×３）と溶媒交換してＤＣＭ溶液（約１７Ｌ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝５－６／１）を得た。
約１４ｋｇのシリカ（６０～１００Ｍ、約２．２ｘ）を上記溶液に添加し、得られた混合物を約１５℃で約１時間撹拌した。得られた混合物を、約７４ｋｇのシリカ（湿式充填カラム、２００～３００Ｍ、約１１ｘ）を充填したカラムに添加し、次いで、約２００Ｌのｎ－ヘプタン、引き続いて総量約２０００Ｌのｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４／１で溶出した。所望の画分を真空下で約４０Ｃで約２～３ｖ（１７～２５Ｌ）に濃縮した。
約６０ＬのＥｔＯＡｃを添加し、得られた混合物を約４０℃に加温して、約１時間後に溶液（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン＝約２／１）にした。次いで、溶液を約１５℃まで自然冷却した。約６８０ｇのＣ９４１（化合物の量に対して８重量％）を添加し、得られた混合物を約１５℃で約１時間撹拌した。フィルタにかけ、ケークをＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ×２）で洗浄し、濾液及び洗液を２～３ｖ（１７～２５Ｌ）に濃縮し、次いで、４０℃のロータリーエバポレーターでさらに乾燥させて乾燥させ、最終化合物１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），６．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．８８（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１９－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８６－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），２．９４－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，８Ｈ），１．３３－１．３６（ｍ，３Ｈ）．ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ４１Ｈ４２ＣｌＦ５Ｎ６ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）８１３．２９６５；実測値８１３．２９６３．
実施例１１
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－［７－［６－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－６－クロロ－２，８－ジフルオロ－キナゾリン－４－イル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（５０．０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ、１．００当量、８７．３％アッセイ）及び［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メタノール（７．４４ｇ、６４．６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を含む２－Ｍｅ－ＴＨＦ（３２０ｇ）の溶液を、減圧下（２３５ｍｂａｒ）で２５０ｍＬの溶液に濃縮した。溶液を－１０℃まで冷却した。次いで、トルエン中の溶液としてのナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（２７．５ｇ、６４．６ｍｍｏｌ、１．２０当量、２５％ｗ／ｗ）を１０～２０分かけて投入した。完全な変換が達成されるまで（典型的には１時間）、反応混合物を０℃で撹拌した。次いで、反応混合物を２－Ｍｅ－ＴＨＦ（２１４ｇ）で希釈し、１５～２５℃まで加温し、炭酸カリウム水溶液（２００ｇ、１０％ｗ／ｗ溶液）の添加によってクエンチした。二相混合物を１時間撹拌し、層を分離した。有機層を炭酸カリウム水溶液（２００ｇ、１０％ｗ／ｗ）でさらに洗浄した。二相混合物を１５分間撹拌し、層を分離した。有機層を減圧下（２３５ｍｂａｒ）で２５０ｍＬの溶液に濃縮し、２０～２５℃に冷却し、研磨濾過した。濾液を減圧下（２３５ｍｂａｒ）で１７５ｍＬ溶液にさらに濃縮した。１－ＰｒＯＨ（１００ｇ）を加え、減圧下（１５０から６０ｍｂａｒ）で２－Ｍｅ－ＴＨＦの１－ＰｒＯＨへの連続交換を行った。次いで、水（１００ｇ）を５０℃で添加し、溶液をこの温度で播種した。得られた混合物をこの温度で２時間さらに撹拌し、水（１００ｇ）を少なくとも２時間にわたって添加した。結晶スラリーを少なくとも３時間にわたって２０℃に冷却し、この温度で少なくとも５時間さらに撹拌した。結晶を濾別し、１－ＰｒＯＨ／水の溶液で洗浄し、一定重量になるまで減圧下で乾燥させた。表題化合物を９６％収率（４７．５ｇ）で灰白色結晶として単離する。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），６．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．８９（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－４．００（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．８８－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．４３（ｍ，５Ｈ），２．０７－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．８５－２．００（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ４７Ｈ５４ＣｌＦ４Ｎ７Ｏ５ ９０７．３８１１；実測値：９０７．３８０８．
実施例１２
酢酸（４６．２ｇ）、メタンスルホン酸（５２．９ｇ）及びトルエン（３４．７ｇ）の混合物に、４０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－［７－［６－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－６－クロロ－８－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－４－イル］－３－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（２０．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（８６．７ｇ）中溶液を少なくとも１５分間にわたって添加した。次いで、完全な変換が達成されるまで（典型的には２時間）、反応混合物を５２℃に加熱した。次いで、反応混合物を２５℃まで冷却し、層を分離した。酸性層を、４０℃で水酸化ナトリウム水溶液（２１１．５ｇ、２８％ｗ／ｗ）、水（８０．０ｇ）及びトルエン（１２１．４ｇ）の混合物でゆっくりと（典型的には１時間にわたり）クエンチした。クエンチが完了したら、酢酸（１０．０ｇ）を添加してラインをすすいだ。二相混合物を５０℃まで加温し、層を分離した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液（２×９０．０ｇ、０．１Ｎ溶液）で２回洗浄した。その後、トルエン層を一定体積で減圧蒸留した（９０ｍｂａｒ；典型的には、６９ｇのトルエンが交換される）。研磨濾過後、得られたトルエン溶液を減圧下（９０ｍｂａｒ）で９４ｍＬ溶液に濃縮し、次いでこれを６０℃まで加温した。次いで、ｎ－ヘプタン（３４．６ｇ）を少なくとも３０分間にわたって添加し、溶液をこの温度で播種した。得られた混合物をこの温度で少なくとも１時間さらに撹拌し、結晶スラリーを少なくとも４時間にわたって０℃に冷却し、この温度で少なくとも１時間さらに撹拌した。結晶を濾別し、トルエン／ｎ－ヘプタン溶液（１：１ｖ／ｖ）で洗浄し、一定重量になるまで減圧下で乾燥させた。表題化合物を８９％収率（１１．７ｇ）で灰白色結晶として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．７４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．８９－３．００（ｍ，３Ｈ），２．７３－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．４０（ｍ，７Ｈ），２．１２－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＦ４Ｎ７Ｏ ５６７．２１３６；実測値：５６７．２１４１．
実施例１３
オーバーヘッド撹拌及び窒素ラインを装備した２５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物１ｅ（８．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－（フェニルスルホニル）プロパン酸（３．６６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びアセトニトリル（４８ｍＬ、６ｖ）を投入した。混合物を５分間撹拌した後、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ）（３．１１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１．１５当量）を添加し、アセトニトリル（１６ｍＬ、２ｖ）で順方向にすすいだ。反応物を２０℃で最低３時間撹拌した。反応が完了してスルホン中間体が形成されたら、水（３２ｍＬ、４ｖ）及び水酸化ナトリウムペレット（１．６０ｇ、３９．９ｍｍｏｌ、２．８５当量）を添加してｐＨ１３．０～１３．５に調整した。反応混合物を最低２時間撹拌して化合物Ａを得、これを最初に水（２４ｍＬ、３ｖ）及び種結晶（０．５重量％）を添加することによって単離した。次いで、さらなる水（２４ｍＬ、３ｖ）を２時間にわたってゆっくり投入し、２０℃で２時間熟成させ、続いて水（６４ｍＬ、８ｖ）を５時間にわたってゆっくり投入することによって、沈殿を完了させた。得られたスラリーを２０℃で２時間保持し、フィルタにかけ、１：１アセトニトリル／水（６４ｍＬ、８ｖ）、引き続いて水（６４ｍＬ、８ｖ）で洗浄した。乾燥すると、化合物Ａ（７．４２ｇ）が灰白色固体として収率８９．６％で得られた（純度について補正）。
実施例１４
４００ｍＬ反応器に、化合物１ｅ（１０．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、引き続いて２－ＭｅＴＨＦ（５０．０ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）を添加し、完全な溶解が観察されるまで材料を室温で撹拌した。次に、１０％のＮａ２ＣＯ３水溶液（５０．０ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）を添加し、反応器を０℃に冷却し（内部温度制御）、オーバーヘッド撹拌機を３５０ ＲＰＭに設定した。反応器の内部温度が０℃に達したら、ＭｅＴＨＦ（５０．０ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）に溶解した３－クロロプロピオニルクロリド（４．４７ｇ、３５．２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を、内部温度を０℃に維持しながら二相溶液に３０分間にわたって滴下した。次いで、この混合物を０℃で１時間撹拌した（９７．８％変換）。
次に、１０％のＮａＯＨ水溶液（５０．０ｍＬ／５ｍＬ／ｇ）を添加し、反応器を４０℃（内部温度制御）に設定し、１６時間撹拌した。次いで、反応器を２５℃に冷却し、混合物を５００ｍＬ分液漏斗に移し、下（水）層を除去した。上（有機）層を４００ｍＬ反応器に戻し、１０％のＮａＯＨ水溶液（５０．０ｍＬ／５ｍＬ／ｇ）を添加し、反応器を４０℃に設定し（内部温度制御）、４時間攪拌した（３５０ＲＰＭ）。次いで、反応器を２５℃に冷却し、混合物を５００ｍＬ分液漏斗に移し、下（水）層を除去した。次に、有機層を２５０ｍＬ丸底フラスコに移し、約２０ｍＬに濃縮し、６０ｍＬのＭｅＣＮを補充し、この方法を６回繰り返し、溶媒組成をヘッドスペースＧＣ（溶媒交換後に０．０３％ ＭｅＴＨＦ）で確認した。次いで、丸底フラスコ中の混合物を５℃の冷蔵庫に２日間入れ、フィルタにかけ、２０ｍＬずつのＭｅＣＮ（－１０℃に予備冷却）で２回洗浄した。
次いで、湿ケークを、周囲温度で２４時間、窒素掃引しながら真空下で乾燥させた。化合物Ａを６９％収率（７．５２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）で灰白色固体として単離した。
実施例１５
オーバーヘッド撹拌及び窒素ラインを装備した２５０ｍＬ丸底フラスコに、３－（フェニルスルホニル）プロパン酸（３．６６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、アセトニトリル（３２ｍＬ、４ｖ）、Ｎ－メチルモルホリン（２．３３ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ、１．５０当量）及び順方向アセトニトリルすすぎ液（８ｍＬ、１ｖ）を投入した。混合物を－１０℃に冷却した後、塩化ピバロイル（１．９０ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を５分間にわたって添加し、アセトニトリル（８ｍＬ、１ｖ）で順方向にすすいだ。混合物を－１０℃で最低１時間撹拌した後、化合物１ｅ（８．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、アセトニトリル（８ｍＬ、１ｖ）で順方向にすすいだ。反応物を－１０℃で最低３０分間撹拌した。反応が完了してスルホン中間体が形成されたら、混合物を２０℃に加温した。水（３２ｍＬ、４ｖ）及び水酸化ナトリウムペレット（２．１１ｇ、５２．８ｍｍｏｌ、３．７５当量）を添加してｐＨ１３．０～１３．５に調整した。反応混合物を最低２ｈ撹拌して化合物Ａを得、これを最初に水（２４ｍＬ、３ｖ）及び種結晶（０．５重量％）を添加することによって単離した。次いで、さらなる水（２４ｍＬ、３ｖ）を２時間にわたってゆっくり投入し、２０℃で２時間熟成させ、続いて水（４８ｍＬ、６ｖ）を４時間にわたってゆっくり投入することによって、沈殿を完了させた。得られたスラリーを２０℃で２時間保持し、フィルタにかけ、１：１アセトニトリル／水（６４ｍＬ、８ｖ）、引き続いて水（６４ｍＬ、８ｖ）で洗浄した。乾燥すると、化合物Ａ（７．１０ｇ）が灰白色固体として収率８７．４％で得られた（純度について補正）。
実施例１６
３－（フェニルスルホニル）プロピオン酸（２４．１ｇ、１１２ｍｍｏｌ、１．４０当量）、Ｎ－メチルモルホリン（１３．４ｇ、１３３ｍｍｏｌ、１．６５当量）のアセトニトリル（１８０．７ｇ）中溶液を－１０℃に冷却した。塩化ピバロイル（１１．８ｇ、９７．９ｍｍｏｌ、１．２２当量。）を３０分間にわたって投与した。反応混合物をこの温度で１時間さらに撹拌した。次いで、６－［６－クロロ－８－フルオロ－４－［（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル］－２－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］キナゾリン－７－イル］－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（５０．０ｇ、８０．４ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトニトリル（１７６．９ｇ）中溶液を冷反応混合物に１時間にわたって添加し、スルホン中間体への完全な変換が達成されるまで（典型的には１時間）、－１０℃でさらに撹拌した。反応混合物を２０℃まで加温し、水（６２．５ｇ）及び水酸化ナトリウム水溶液（５１．７ｇ、３６２ｍｍｏｌ、４．５当量、２８％ｗ／ｗ溶液）の添加によってクエンチした。完全な変換が得られるまで（典型的には８時間）撹拌を続け、混合物を播種し、続いて水（８６５ｇ）を少なくとも２時間にわたって添加した。結晶スラリーをこの温度で少なくとも４時間さらに撹拌し、結晶をフィルタにかけ、アセトニトリル／水（３：７ｖ／ｖ）の溶液で洗浄し、水で洗浄し、次いで一定重量になるまで減圧下で乾燥させた。表題化合物を９１％収率（４５．６ｇ）で灰白色結晶として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．７３－６．９８（ｍ，３Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．１０－６．２８（ｍ，１Ｈ），５．６８－５．８１（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．７６（ｍ，２Ｈ），２．９１－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，６Ｈ），２．１１－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．８７－２．００（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）：計算値Ｃ２９Ｈ３２ＣｌＦ４Ｎ７Ｏ２ ６２１．２２４２；実測値：６２１．２２５７．
実施例１７
ＤＣＭ（１００Ｌ反応器中）中の化合物１ｅ（３．０２ｋｇ、５．３２ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．０５ｋｇ、１５．８６ｍｏｌ、２．９８当量）を投入した。混合物を－２５℃に冷却し、アクリル酸無水物（０．８７ｋｇ、６．９０ｍｏｌ、１．３０当量）のＤＣＭ（２８．３０ｋｇ、７Ｖ）中の溶液を、温度を－２０℃未満に維持しながら１４０分間にわたってゆっくり添加した。反応混合物を最低１０分間撹拌し、５℃に加温し、１０重量％重炭酸カリウム水溶液（１２．１ｋｇ、４Ｖ）でクエンチした。
有機層を２０重量％塩化アンモニウム水溶液（１２．２ｋｇ、４Ｖ）で洗浄した後、１０重量％一塩基性リン酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム（１．５０ｋｇ、５０重量％）で乾燥した。スラリーをフィルタにかけ、ＤＣＭ（８．０５ｋｇ、２Ｖ）ですすいだ後、Ｅ－Ｐａｋ Ｇｒａｖｅｒ Ｃ－９４１（８５０ｇ）を含むＣＵＮＯフィルタ・ハウジングに通した。次いで、濾液を１９Ｌ（６Ｖ）に濃縮し、アセトニトリル（９．６０ｋｇ、４Ｖ）で希釈した。溶液をインライン研磨フィルタを通して２５Ｌ反応器に移した。蒸留を継続してＤＣＭを除去しながらアセトニトリル（８．８０ｋｇ、４Ｖ）と置換して最終体積１８Ｌに達した後、濃厚なスラリーを０℃に冷却した。０℃で最低３時間保持した後、スラリーをフィルタにかけ、予冷（温度＝０℃）アセトニトリル（４．６５ｋｇ、２Ｖ）ですすぎ、２０℃で乾燥させて、化合物Ａ（２．３２ｋｇ）を収率６９．７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １６５．４，１６４．８，１６４．７，１６２．２，１６１．３，１５４．４，１５１．８，１４８．７，１４８．７，１４７．６，１４３．０，１４２．８，１３１．１，１３０．９，１２９．６，１２８．４，１２８．４，１２８．３，１２８．２，１２８．１，１２６．９，１２５．２，１２５．２，１２４．２，１２１．５，１２０．９，１２０．９，１１４．６，１１４．６，１１２．５，１１２．２，１１１．９，１１１．７，１１０．５，６９．８，６３．８，５７．４，５２．４，５２．３，４９．３，４５．８，４５．１，４４．８，４４．２，４２．０，４１．６，４０．６，４０．４，４０．２，４０．０，３９．８，３９．６，３９．４，２９．０，２３．１，２０．３，２０．２，１５．８，１５．２；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－５３．７，－１２５．９．
実施例１８
活性窒素ライン、オーバーヘッド撹拌及び温度プローブを装備した２５ Ｌ反応器に、化合物Ａ（２．３２ｋｇ、３．５３ｍｏｌ）及び研磨濾過した２－ブタノン（１７．４２Ｌ、７．５Ｌ／ｋｇ）を合わせた。別の５Ｌガラス瓶にアジピン酸（０．４６ｋｇ、３．１７ｍｏｌ、０．９当量）及び研磨濾過した２－ブタノン（１．１６Ｌ、０．５Ｌ／ｋｇ）を投入した。次いで、反応器を５０℃±１０℃に加熱し、＞４５℃の所望の内部温度目標に達したら、２－ブタノン中のアジピン酸スラリーを真空引きによって反応器に投入した。化合物Ｂ種晶（０．０２ｋｇ、１重量％）を５ Ｌのガラス瓶に投入し、続いて研磨濾過したブタノン（２．３２Ｌ、１．０Ｌ／ｋｇ）を投入した。再び、スラリーを真空引きによって反応器に投入した。最後に、５Ｌガラス瓶を研磨濾過した２－ブタノン（１．１６Ｌ、０．５Ｌ／ｋｇ）ですすぎ、次いで、真空引きによって反応器に投入した。反応器の内容物を最低１時間熟成させ、最低２時間にわたって０℃まで冷却し、次いで、０℃で一晩（１５時間）熟成させた。内容物を０℃の予冷濾過乾燥機に移した。並行して、研磨濾過した２－ブタノン（９．２９Ｌ、４．０Ｌ／ｋｇ）を反応器に０℃で投入し、次いで３０分間撹拌した。次いで、濾過乾燥機内の材料をフィルタにかけ、得られたケークを冷却した２－ブタノンで洗浄した。真空引き及び窒素掃引を用いて最低８時間乾燥させた後、濾過乾燥機の内容物を排出して、化合物Ｂ（２．１３７ｋｇ，７７％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．１８－６．１０（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２５－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｄｑ，Ｊ＝２１．３，１２．４，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，６．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），２．１５（ｔｄ，Ｊ＝８．６，７．７，４．７Ｈｚ，５Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２０．８，１２．３，８．０，４．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，４Ｈ），１．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ｛１Ｈ，１９Ｆ｝ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７４．９，１６５．５，１６４．８，１６２．２，１６１．４，１５３．２，１４８．８，１４７．７，１４３．０，１３１．１，１２８．５，１２８．４，１２８．３，１２８．２，１２５．６，１２５．３，１２１．０，１１４．７，１１２．２，１１０．５，６９．８，６３．９，５７．４，５２．５，５２．４，４９．４，４５．９，４５．２，４４．９，４４．３，４２．０，４１．７，４０．６，３４．０，２９．１，２４．６，２３．１，２０．３，１５．９，１５．３；１９Ｆ ＮＭＲ（５６５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５３．５，－１２５．９．
実施例１９
化合物Ａ（１モル当量）及びアジピン酸（１モル当量）を２－ブタノール及び２－メチルテトラヒドロフランに懸濁し、約７０℃に加熱して溶解した。研磨濾過した溶液を約２５℃に冷却した。播種のために、ジェットミル粉砕された化合物Ｂの材料を使用した。播種材料化合物Ｂ材料を２－ブタノール／ｎ－ヘプタンに懸濁した。この懸濁液を、約２５℃で溶液を播種するために使用した。播種装置をｎ－ヘプタンですすぎ、次いで、これを播種懸濁液に添加した。Ｎ－ヘプタンを約２５℃で１５～３０分以内に添加した。懸濁液を約２５℃で約３時間撹拌した。懸濁液を約０℃に冷却し、少なくとも５時間撹拌した。固体を固体／液体分離によって単離し、２－ブタノール／ｎ－ヘプタン、続いてｎ－ヘプタンの混合物ですすいだ。固体を減圧下で約４０℃で乾燥させて、白色から灰白色の粉末を８８～９５％の収率で得た。
別の手順において、化合物Ａ（１モル当量又は過剰量）及びアジピン酸（１モル当量）を２－ブタノール及び２－メチルテトラヒドロフランに懸濁し、約７０℃に加熱して溶解した。研磨濾過した溶液を播種温度（約２５℃）まで冷却した。播種のために、化合物Ｂを前処理なしで、又はインパクトミル、ジェットミル若しくは湿式ミルの後に使用した。播種材料化合物Ｂを溶媒（ｎ－ヘプタン、又は２－ブタノール／ｎ－ヘプタン混合物、又は２－ブタノール）に懸濁した。この懸濁液を播種温度で播種するために使用した。播種装置を溶媒（ｎ－ヘプタン、又は２－ブタノール／ｎ－ヘプタン混合物、又は２－ブタノール）ですすぎ、次いで、これを播種懸濁液に添加した。Ｎ－ヘプタンを播種温度又はより低い温度（典型的には、約２５℃で）で約１５～３０分間添加した。懸濁液をｎ－ヘプタン添加の温度で少なくとも３時間撹拌した。懸濁液を約０℃に冷却し、少なくとも５時間撹拌した。固体を固体／液体分離によって単離し、２－ブタノール／ｎ－ヘプタン、続いてｎ－ヘプタンの混合物ですすいだ。固体を減圧下で約４０℃で乾燥させて、白色から灰白色の粉末を８８～９５％の収率で得た。
実施例２０：シクロヘキサン結晶性溶媒和物化合物１
高温のシクロヘキサン溶液からＸ線品質の結晶を成長させ、ゆっくりと室温まで冷却して７２時間静置して回折した結晶を堆積させた。０．１１０ｘ０．０９０ｘ０．０５０ｍｍのサイズの無色のロッドを、パラトン油を用いてＣｒｙｏｌｏｏｐ上に取り付けた。データを、ファイ及びオメガ走査を使用して、９０（２）Ｋで窒素ガス流内にて収集した。結晶から検出器までの距離は、４０ｍｍであり、曝露時間は、０．５°の走査幅を使用してフレームあたり０．１５秒間であった。データ収集は、６７．０００°（θ）まで１００．０％完了であった。－１１＜＝ｈ＜＝１１，－１６＜＝ｋ＜＝１７，－４０＜＝ｌ＜＝４１の指数を網羅する、合計１１２４３４の反射を収集した。８８８８の反射は、０．０３５２のＲｉｎｔを有して、対称性に独立であることが見出された。指数付け及び単位セル微細化は、単純斜方格子を示した。空間群はＰ ２１ ２１ ２１（Ｎｏ．１９）であることが分かった。ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ １．１７１．４１．７２ａを使用してデータを統合及びスケーリングした。反復法（ＳＨＥＬＸＴ－２０１４）による解は、完全な重原子フェージングモデルを生成した。全ての非水素原子を、完全行列最小二乗法によって異方的に微細化した（ＳＨＥＬＸＬ－２０１８）。全ての水素原子を、ライディングモデルを使用して定置した。それらの位置を、ＳＨＥＬＸＬ－２０１８にて適切なＨＦＩＸコマンドを使用して、それらの親原子に対して拘束した。絶対立体化学は、全てのキラル中心においてＳであると明確に決定された。
実施例２１：メチルシクロヘキサン結晶性溶媒和物化合物１
高温のメチルシクロヘキサン溶液からＸ線品質の結晶を成長させ、ゆっくりと室温まで冷却して４８時間静置した。０．２０６ｘ０．０９７ｘ０．０６８ｍｍのサイズの無色のプリズムを、パラトン油を用いてＣｒｙｏｌｏｏｐ上に取り付けた。データを、ファイ及びオメガ走査を使用して、９０（２）Ｋで窒素ガス流内にて収集した。結晶から検出器までの距離は、４０ｍｍであり、曝露時間は、０．５°の走査幅を使用してフレームあたり０．１秒間であった。データ収集は、６７．０００°（θ）まで１００．０％完了であった。－１７＜＝ｈ＜＝１７，－１１＜＝ｋ＜＝１２，－４１＜＝ｌ＜＝４０の指数を網羅する、合計１２８９０２の反射を収集した。１７５３５の反射は、０．０９１２のＲｉｎｔを有して、対称性に独立であることが見出された。指数付け及び単位セル微細化は、単純単斜格子を示した。空間群はＰ ２１（Ｎｏ．４）であることが分かった。ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ １．１７１．４１．７２ａを使用してデータを統合及びスケーリングした。反復法（ＳＨＥＬＸＴ－２０１４）による解は、完全な重原子フェージングモデルを生成した。全ての非水素原子を、完全行列最小二乗法によって異方的に微細化した（ＳＨＥＬＸＬ－２０１８）。全ての水素原子を、ライディングモデルを使用して定置した。それらの位置を、ＳＨＥＬＸＬ－２０１８にて適切なＨＦＩＸコマンドを使用して、それらの親原子に対して拘束した。絶対立体化学は、全てのキラル中心においてＳであると明確に決定された。
実施例２２：クロロベンゼン結晶性溶媒和物化合物１
Ｘ線品質の結晶を飽和クロロベンゼン溶液から成長させ、続いてヘプタンをゆっくりと蒸気拡散させて、回折した結晶を堆積させた。０．１３０ｘ０．１１０ｘ０．０６０ｍｍのサイズの無色のプリズムを、パラトン油を用いてＣｒｙｏｌｏｏｐ上に取り付けた。データを、ファイ及びオメガ走査を使用して、９０（２）Ｋで窒素ガス流内にて収集した。結晶から検出器までの距離は、４０ｍｍであり、曝露時間は、０．５°の走査幅を使用してフレームあたり０．０５秒間であった。データ収集は、６７．０００°（θ）まで１００．０％完了であった。－１２＜＝ｈ＜＝１２，－１６＜＝ｋ＜＝１６，－４１＜＝ｌ＜＝４１の指数を網羅する、合計１１０８２８の反射を収集した。８７３４の反射は、０．０３８４のＲｉｎｔを有して、対称性に独立であることが見出された。指数付け及び単位セル微細化は、単純斜方格子を示した。空間群はＰ ２１ ２１ ２１（Ｎｏ．１９）であることが分かった。ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ １．１７１．４１．７１ａを使用してデータを統合及びスケーリングした。反復法（ＳＨＥＬＸＴ－２０１４）による解は、完全な重原子フェージングモデルを生成した。全ての非水素原子を、完全行列最小二乗法によって異方的に微細化した（ＳＨＥＬＸＬ－２０１８）。全ての水素原子を、ライディングモデルを使用して定置した。それらの位置を、ＳＨＥＬＸＬ－２０１８にて適切なＨＦＩＸコマンドを使用して、それらの親原子に対して拘束した。絶対立体化学は、全てのキラル中心においてＳであると明確に決定された。
実施例２３：エチルベンゼン結晶性溶媒和物化合物１
Ｘ線品質の結晶を飽和エチルベンゼン溶液から成長させ、続いてヘプタンをゆっくりと蒸気拡散させて、回折した結晶を堆積させた。０．１６２ｘ０．１０３ｘ０．０６７ｍｍのサイズの無色のプリズムを、パラトン油を用いてＣｒｙｏｌｏｏｐ上に取り付けた。データを、ファイ及びオメガ走査を使用して、９０（２）Ｋで窒素ガス流内にて収集した。結晶から検出器までの距離は、４０ｍｍであり、曝露時間は、０．５°の走査幅を使用してフレームあたり０．２５秒間であった。データ収集は、６７．０００°（θ）まで１００．０％完了であった。－１６＜＝ｈ＜＝１６，－１２＜＝ｋ＜＝１２，－４２＜＝ｌ＜＝４２の指数を網羅する、合計２０３８５の反射を収集した。２０３８５の反射は、０．１５４０のＲｉｎｔを有して、対称性に独立であることが見出された。指数付け及び単位セル微細化は、単純単斜格子を示した。空間群はＰ ２１（Ｎｏ．４）であることが分かった。ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ １．１７１．４１．７１ａを使用してデータを統合及びスケーリングした。反復法（ＳＨＥＬＸＴ－２０１４）による解は、完全な重原子フェージングモデルを生成した。全ての非水素原子を、完全行列最小二乗法によって異方的に微細化した（ＳＨＥＬＸＬ－２０１８）。全ての水素原子を、ライディングモデルを使用して定置した。それらの位置を、ＳＨＥＬＸＬ－２０１８にて適切なＨＦＩＸコマンドを使用して、それらの親原子に対して拘束した。絶対立体化学は、全てのキラル中心においてＳであると明確に決定された。
実施例２４：ｍ－キシレン結晶性溶媒和物化合物１
Ｘ線品質の結晶を飽和ｍ－キシレン溶液から成長させ、続いてヘプタンをゆっくりと蒸気拡散させて、回折した結晶を堆積させた。０．１９０ｘ０．１７０ｘ０．１３０ｍｍのサイズの無色のプリズムを、パラトン油を用いてＣｒｙｏｌｏｏｐ上に取り付けた。データを、ファイ及びオメガ走査を使用して、９０（２）Ｋで窒素ガス流内にて収集した。結晶から検出器までの距離は、４０ｍｍであり、曝露時間は、０．５°の走査幅を使用してフレームあたり０．１秒間であった。データ収集は、６７．０００°（θ）まで１００．０％完了であった。－１１＜＝ｈ＜＝１２，－１６＜＝ｋ＜＝１６，－４０＜＝ｌ＜＝４０の指数を網羅する、合計１１５１８４の反射を収集した。８９９６の反射は、０．０３７３のＲｉｎｔを有して、対称性に独立であることが見出された。指数付け及び単位セル微細化は、単純斜方格子を示した。空間群はＰ ２１ ２１ ２１（Ｎｏ．１９）であることが分かった。ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ １．１７１．４１．７１ａを使用してデータを統合及びスケーリングした。反復法（ＳＨＥＬＸＴ－２０１４）による解は、完全な重原子フェージングモデルを生成した。全ての非水素原子を、完全行列最小二乗法によって異方的に微細化した（ＳＨＥＬＸＬ－２０１８）。全ての水素原子を、ライディングモデルを使用して定置した。それらの位置を、ＳＨＥＬＸＬ－２０１８にて適切なＨＦＩＸコマンドを使用して、それらの親原子に対して拘束した。絶対立体化学は、Ｃ１２でＳであると決定された。
実施例２５：トルエン結晶性溶媒和物化合物１
Ｘ線品質の結晶を飽和トルエン溶液から成長させ、続いてヘプタンをゆっくりと蒸気拡散させて、回折した結晶を堆積させた。０．１５０ｘ０．１３０ｘ０．１１０ｍｍのサイズの無色のプリズムを、パラトン油を用いてＣｒｙｏｌｏｏｐ上に取り付けた。データを、ファイ及びオメガ走査を使用して、９０（２）Ｋで窒素ガス流内にて収集した。結晶から検出器までの距離は、４０ｍｍであり、曝露時間は、０．５°の走査幅を使用してフレームあたり０．１秒間であった。データ収集は、６７．０００°（θ）まで１００．０％完了であった。－１２＜＝ｈ＜＝１２，－４１＜＝ｋ＜＝４１，－５０＜＝ｌ＜＝４９の指数を網羅する、合計３２９４９１の反射を収集した。２６７６９の反射は、０．０３３５のＲｉｎｔを有して、対称性に独立であることが見出された。指数付け及び単位セル微細化は、単純斜方格子を示した。空間群はＰ ２１ ２１ ２１（Ｎｏ．１９）であることが分かった。ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ １．１７１．４１．７０ａを使用してデータを統合及びスケーリングした。反復法（ＳＨＥＬＸＴ－２０１４）による解は、完全な重原子フェージングモデルを生成した。全ての非水素原子を、完全行列最小二乗法によって異方的に微細化した（ＳＨＥＬＸＬ－２０１８）。全ての水素原子を、ライディングモデルを使用して定置した。それらの位置を、ＳＨＥＬＸＬ－２０１８にて適切なＨＦＩＸコマンドを使用して、それらの親原子に対して拘束した。絶対立体化学は、全てのキラル中心においてＳであると明確に決定された。
本明細書で用いられる技術用語及び科学用語はすべて、同じ意味を有する。用いられる数値（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するために努力してきたが、幾らかの実験的な誤差及び偏差が考慮されるべきである。
本明細書及び特許請求の範囲全体を通じて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、及びｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語句は、文脈上別段の必要がある場合を除き、非排他的な意味で用いられる。本明細書に記載される実施形態は、「からなる」及び／又は「から本質的になる」実施形態を含むことが理解される。
値の範囲が提供される場合、文脈が明確に別のことを指示しない限り、範囲の上限及び下限と、その記載された範囲内の任意の他の記載された値又は介在する値との間の、下限の単位の１０分の１までの各介在値が、本明細書に包含されるものと理解されたい。より小さい範囲（ｒａｎｇｅｒｓ）に独立して含めることができるこれらの小さい範囲の上限及び下限もまた、記載された範囲における具体的に除かれる限界値を条件として、本明細書に包含される。記載された範囲に限界値の一方又は両方が含まれる場合、それらの含まれる限界値のいずれか又は両方を除く範囲もまた、本明細書に含まれる。
本明細書に記載された発明の多くの修正及び他の実施形態は、これらの発明が、前述の説明及び関連する図面に提示された教示の恩恵を受けて関連する当業者には思い浮かぶであろう。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されるべきではなく、変更及び他の実施形態は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることを理解されたい。本明細書では特定の用語が使用されているが、これらは、一般的で説明的な意味でのみ使用されており、限定を目的とするものではない。

Claims (81)

  1. 式（Ｉ）
    （式中、
    Ｘ０は、水素、ハロゲン、ＯＲ５Ａ、ＳＲ５Ｂ、Ｒ５－置換若しくは非置換Ｃ１－６アルキル、Ｒ５－置換若しくは非置換Ｃ１－６ハロアルキル、Ｒ５－置換若しくは非置換Ｃ５－７アリール、又はＲ５－置換若しくは非置換Ｃ５－７ヘテロアリールであり；
    Ｘ１は、水素又はハロゲンであり；
    Ｘ３は、水素、ハロゲン、Ｒ６－置換若しくは非置換Ｃ１－３アルキル、Ｒ６－置換若しくは非置換Ｃ１－３ハロアルキル、Ｒ６－置換若しくは非置換Ｃ１－３アルコキシ、又はＲ６－置換若しくは非置換シクロプロピルであり；
    Ｒ１は、水素又はＰＧ１であり；
    各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、シアノ、非置換Ｃ１－６アルキル、非置換Ｃ１－６シアノアルキル、又は非置換Ｃ１－６ハロアルキルであり；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｒ３Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－３アルキル、Ｒ３Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－３ハロアルキル、又はＲ３Ａ－置換若しくは非置換Ｃ３－６シクロアルキルであり；
    Ｒ３Ａは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１－３アルキル又は非置換Ｃ１－３ハロアルキルであり；
    Ｒ４は、Ｒ４Ａ－置換又は非置換Ｃ１－３ハロアルキルであり；
    Ｒ４Ａは、非置換Ｃ１－３アルキルであり；
    Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｒ５Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－６アルキル、Ｒ５Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－６ハロアルキル、Ｒ５Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－６シアノアルキル、Ｒ５Ａ－置換若しくは非置換Ｃ３－６シクロアルキル、Ｒ５Ａ－置換若しくは非置換３～６員複素環、Ｒ５Ａ－置換若しくは非置換フェニル、又はＲ５Ａ－置換若しくは非置換６員ヘテロアリールであり；
    Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂは、それぞれ独立して、Ｒ５Ｃ－置換若しくは非置換Ｃ１－６アルキル、Ｒ５Ｃ－置換若しくは非置換Ｃ１－６ハロアルキル、Ｒ５Ｃ－置換若しくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、Ｒ５Ｃ－置換若しくは非置換３～７員複素環、Ｒ５Ｃ－置換若しくは非置換Ｃ５－７アリール、又はＲ５Ｃ－置換若しくは非置換Ｃ５－７ヘテロアリールであり；
    Ｒ５Ｃは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ１－６アルキル、Ｒ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ１－６ハロアルキル、Ｒ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、Ｒ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ３－７複素環Ｒ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ５－７アリール、又はＲ５Ｄ－置換若しくは非置換Ｃ５－７ヘテロアリールであり；
    Ｒ５Ｄは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、非置換Ｃ１－６アルキル、非置換Ｃ１－６ハロアルキル、非置換Ｃ３－７シクロアルキル、非置換Ｃ３－７複素環、非置換Ｃ５－７アリール又は非置換Ｃ５－７ヘテロアリールであり；
    Ｒ６は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、非置換Ｃ１－６アルキル、非置換Ｃ１－６ハロアルキル、又は非置換Ｃ３－７シクロアルキルであり；
    ｎは、０、１又は２であり；
    各ＰＧは、独立して、アミノ保護基であるか、又は２つのＰＧが一緒になってＣ３－７窒素複素環を形成し；及び
    ＰＧ１は、アミノ保護基である）
    の化合物の調製のための方法であって、
    （ａ）式（ＩＩ）
    （式中、Ｘ２はハロゲンである）の化合物を、有機マグネシウム化合物及び亜鉛錯体と接触させること；並びに
    （ｂ）工程（ａ）の混合物を、式（ＩＩＩ）
    （式中、Ｘ４はハロゲンである）の化合物、遷移金属触媒前駆体、及びキラル配位子と接触させ、それによって式（Ｉ）の化合物を合成することを含む、方法。
  2. 式（ＩＩ）の前記化合物が、以下の方法：
    （ａ）式（ＩＶａ）
    の化合物を、式
    （式中、Ｘ３はハロゲンである）を有するハロゲン化剤と接触させて、式（ＩＶｂ）
    の化合物を生成すること；
    （ｄ）式（ＩＶｂ）の前記化合物を、式（Ｖ）
    の化合物に環化させること；
    （ｄ）式（Ｖ）の前記化合物を塩素化剤と接触させて、式（Ｖａ）
    の化合物を生成すること；及び
    （ｅ）式（Ｖａ）の前記化合物を、式
    を有するピペラジニル部分と接触させて、式（ＩＩａ）
    の化合物を生成すること；及び
    （ｆ）式（ＩＩａ）の前記化合物を、Ｘ０を含む部分と接触させて、式（ＩＩ）の化合物を形成すること、
    によって調製される、請求項１に記載の方法。
  3. 以下の工程：
    （ａ０）ＣＯ２ガスの存在下で式（ＩＶ）
    の化合物を塩基と接触させ、前記化合物をアミノ化して、式（ＩＶａ）
    の前記化合物を形成すること
    をさらに含む、請求項２に記載の方法。
  4. 式（ＩＩＩ）の前記化合物が、以下の方法：
    （ａ）式（ＶＩＩ）
    の化合物を、式ＮＨ２（ＰＧ）を有する化合物と接触させ、それによって式（ＶＩＩａ）
    の化合物を生成すること；
    （ｂ）式（ＶＩＩａ）の前記化合物を、式ＸａＰＧ（式中、Ｘａはハロゲンである）を有する化合物と接触させて、式（ＶＩＩｂ）
    の化合物を生成すること；
    （ｃ）式（ＶＩＩｂ）の前記化合物を、式
    （式中、Ｘ５はハロゲンである）を有するハロゲン化剤と接触させて、式（ＶＩＩｃ）
    の化合物を生成すること；
    （ｄ）式（ＶＩＩｃ）の前記化合物をハロアルキル化剤でハロアルキル化して、式（ＶＩＩｄ）の化合物を生成すること
    （ｅ）式（ＶＩＩｄ）の前記化合物を臭素化して、式（ＶＩＩｅ）
    の化合物を生成すること；及び
    （ｆ）式（ＶＩＩｅ）の前記化合物をＸａＰＧと接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成すること、
    によって調製される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 式（ＩＩＩ）の前記化合物が、以下の方法：
    （ａ）式（ＶＩＩＩ）
    の化合物（式中、Ｘ６は、Ｃｌ又はＩである）を、ハロゲン化剤と接触させて、式（ＶＩＩＩａ）
    の化合物を形成すること；
    （ｂ）式（ＶＩＩＩａ）の前記化合物を臭素化して式（ＶＩＩＩｂ）
    の化合物を形成すること；及び
    （ｃ）式（ＶＩＩＩｂ）の前記化合物を、式ＮＨ（ＰＧ）２を有する化合物と接触させ、それによって式（ＩＩＩ）の化合物を生成すること、
    によって調製される、請求項１に記載の方法。
  6. 式（ＩＩＩ）の前記化合物が、以下の方法：
    （ａ）式（ＶＩＩＩｃ）
    の化合物を臭素化剤と接触させて、式（ＶＩＩＩｄ）
    の化合物を形成すること；
    （ｂ）式（ＶＩＩＩｄ）の前記化合物を、ハロゲン化剤と接触させて、式（ＶＩＩＩｂ）
    の化合物を形成すること；
    （ｃ）式（ＶＩＩＩｂ）の前記化合物を、式ＮＨ（ＰＧ）２を有する化合物と接触させ、それによって式（ＩＩＩ）の化合物を生成すること、
    によって調製される、請求項１に記載の方法。
  7. Ｘ１がハロゲンである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. Ｘ１が、Ｆ又はＣｌである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. Ｘ１が、水素又はハロゲンである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  10. Ｘ３が、ハロゲン、非置換Ｃ１－４アルキル、又は非置換Ｃ１－３ハロアルキルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  11. Ｘ３が、ハロゲン又は非置換Ｃ１－３ハロアルキルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  12. Ｘ３が、非置換Ｃ１－３アルコキシ又は非置換シクロプロピルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  13. Ｘ３がハロゲンである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  14. Ｘ３が、Ｃｌ又はＦである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  15. Ｘ３が、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  16. Ｘ３が、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  17. Ｒ１がＰＧ１である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. ＰＧ１が、Ａｃ（アセチル）、トリフルオロアセチル、Ｂｎ（ベンジル）、Ｔｒ（トリフェニルメチル又はトリチル）、ベンジリデニル、ｐ－トルエンスルホニル、ＰＭＢ（ｐ－メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９－フルオレニルメチルオキシカルボニル）又はＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）である、請求項１７に記載の方法。
  19. Ｒ１がＢｏｃ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  20. Ｒ２が、ハロゲン又はシアノである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. Ｒ２が、非置換Ｃ１－６アルキル、非置換Ｃ１－６シアノアルキル、又は非置換Ｃ１－６ハロアルキルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  22. Ｒ２が、非置換Ｃ１－６アルキル又は非置換Ｃ１－６シアノアルキルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  23. Ｒ２が、非置換Ｃ１－６アルキル又は非置換Ｃ１－６ハロアルキルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  24. Ｒ２が、メチル又はエチルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  25. Ｒ２がメチルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  26. Ｒ２が、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  27. Ｒ２がＣＨ２ＣＮである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  28. Ｒ３が、水素又はＲ３Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－３アルキルである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. Ｒ３が、Ｒ３Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－３アルキル、Ｒ３Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－３ハロアルキル、又はシクロプロピルである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
  30. Ｒ３が、Ｒ３Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－３アルキル又はＲ３Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－３ハロアルキルである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
  31. Ｒ３が、Ｒ３Ａ－置換若しくは非置換Ｃ１－３アルキルである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
  32. Ｒ３がメチルである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
  33. Ｒ４が、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 各ＰＧが、独立して、Ａｃ（アセチル）、トリフルオロアセチル、フタルイミド、Ｂｎ（ベンジル）、Ｔｒ（トリフェニルメチル又はトリチル）、ベンジリデニル、ｐ－トルエンスルホニル、ＤＭＢ（ジメトキシベンジル）、ＰＭＢ（ｐ－メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９－フルオレニルメチルオキシカルボニル）又はＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）からなる群から選択される保護基である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 各ＰＧがｐ－メトキシベンジルである、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. ２つのＰＧが一緒になって、以下の構造：
    を有する部分を形成する、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
  37. Ｘ２がＢｒである、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記有機マグネシウム化合物が、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体、ｓｅｃ－ブチルマグネシウムクロリド、リチウムトリ－ｎ－ブチルマグネシエート、リチウムトリイソプロピルマグネシエート、及びリチウム（イソプロピル）（ジ－ｎ－ブチル）マグネシエート）からなる群から選択される、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記亜鉛錯体が、ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２、ＺｎＩ２、Ｚｎ（ＯＡｃ）２、及びＺｎ（ＯＰｉｖ）２からなる群から選択される、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記遷移金属触媒前駆体がＰｄ又はＮｉ触媒前駆体であり、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２、ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２、Ｐｄ（ベンゾニトリル）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、Ｐｄ（ＴＦＡ）２、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２、［Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ］２、［ＰｄＣｌ（クロチル）］２、ＰｄＣｌ（η５－シクロペンタジエニル）、［（η３－アリル）（η５－シクロペンタジエニル）パラジウム（ＩＩ）］、［Ｎｉ（η５－シクロペンタジエニル）（アリル）］、［ビス（１，５－シクロオクタジエン）ニッケル（０）］、ＮｉＣｌ２、ＮｉＢｒ２、Ｎｉ（ＯＡｃ）２、及びニッケル（ＩＩ）アセチルアセトネートからなる群から選択される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記キラル配位子が、
    であり、
    式中、
    Ｙは、Ｏ又はＮＲ７であり；
    Ｚは、Ｏ又はＮであり；
    Ｒ７及びＲ８は、独立して、非置換Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｒ９及びＲ１０は、独立して、Ｒ１１－置換若しくは非置換Ｃ５－６シクロアルキル又はＲ１１－置換若しくは非置換フェニルであり；
    各Ｒ１１は、独立して、水素、Ｃ１－６非置換アルキル、又はＣ１－６非置換ハロアルキルであり；
    Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｒ１４－置換若しくは非置換Ｃ１－６アルキル、Ｒ１４－置換若しくは非置換Ｃ３－７シクロアルキル、Ｒ１４－置換若しくは非置換アリール、又はＲ１４－置換若しくは非置換Ｃ５－７ヘテロアリールであり；
    各Ｒ１４は、独立して、非置換Ｃ１－４アルキルである、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. Ｒ７及びＲ８が同じである、請求項４１に記載の方法。
  43. Ｒ７及びＲ８が、それぞれメチル、エチル又はフェニルである、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記塩基が、ＬＤＡ又はＬｉＴＭＰである、請求項２に記載の方法。
  45. 前記ハロゲン化剤が、ＮＣＳ又は１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントインである、請求項２に記載の方法。
  46. 前記塩素化剤が、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、又はＳＯＣｌ２である、請求項２に記載の方法。
  47. 前記ハロゲン化剤が、ＮＩＳ又は１，３－ジヨードモ－５，５－ジメチルヒダントインである、請求項４に記載の方法。
  48. 前記ハロアルキル化剤がフルオロアルキル化剤である、請求項４に記載の方法。
  49. 前記ハロアルキル化剤がメチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテートである、請求項４に記載の方法。
  50. 前記ハロゲン化剤がＨＦ中のＳＦ４である、請求項５又は６に記載の方法。
  51. 式（ＩＩ）の前記化合物が、式：
    （式中、Ｘ３はハロゲンである）を有する、請求項１に記載の方法。
  52. 式（ＩＩ）の前記化合物が、式：
    （式中、Ｘ３はハロゲンである）を有する、請求項１に記載の方法。
  53. 式（ＩＩ）の前記化合物が、式：
    を有する、請求項１に記載の方法。
  54. 式（ＩＩＩ）の前記化合物が、式：
    を有する、請求項１に記載の方法。
  55. Ｒ３が非置換Ｃ１－３アルキルである、請求項５４に記載の方法。
  56. Ｒ４が非置換Ｃ１－３ハロアルキルである、請求項５４又は５５に記載の方法。
  57. 式（ＩＩＩ）の前記化合物が、式：
    を有する、請求項１に記載の方法。
  58. 式（Ｉ）の前記化合物が、式：
    を有する、請求項１に記載の方法。
  59. 式（Ｉ）の前記化合物が、式：
    を有する、請求項１に記載の方法。
  60. Ｒ３が非置換Ｃ１－３アルキルである、請求項５８又は５９に記載の方法。
  61. Ｒ４が非置換Ｃ１－３ハロアルキルである、請求項５８～６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. 式（Ｉ）の前記化合物が、式：
    を有する、請求項１に記載の方法。
  63. Ｒ２が、非置換Ｃ１－６アルキル、非置換Ｃ１－６シアノアルキル、又は非置換Ｃ１－６ハロアルキルである、請求項５８～６２のいずれか一項に記載の方法。
  64. Ｒ２が、メチル、エチル、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆである、請求項６３に記載の方法。
  65. Ｒ２が、メチル、エチル、ＣＮ又はＣＨ２ＣＮである、請求項６３に記載の方法。
  66. 式（Ｉ）の前記化合物が、式：
    （式中、Ｘ３はハロゲンである）を有する、請求項１に記載の方法。
  67. 式（Ｉ）の前記化合物が、式：
    を有する、請求項１に記載の方法。
  68. Ｘ０が、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、又は以下の構造：
    を有する部分である、請求項１に記載の方法。
  69. 式（Ｉｄ）：
    （式中、Ｘ３はハロゲンである）を有する、化合物。
  70. 式（１）：
    を有する、化合物。
  71. 工程（ｆ）が、
    工程（ｇ）式（ＩＩａ）の前記化合物を、式（ＩＩａ１）
    の化合物にフッ素化すること、をさらに含む、請求項２に記載の方法。
  72. 工程（ｆ）が、
    工程（ｈ）式（ＩＩａ）の前記化合物を、式（ＩＩｄ）
    の化合物にアルコキシル化すること、をさらに含む、請求項２に記載の方法。
  73. 工程（ｆ）が、
    工程（ｊ）式（ＩＩａ）の前記化合物を、式（ＩＩｅ）
    の化合物にチオール化すること、をさらに含む、請求項２に記載の方法。
  74. 式（Ｉ）の前記化合物が表１の化合物である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  75. 式：
    を有する化合物又はその薬学的に許容され得る塩の合成のための方法であって、
    （ａ）式（２）
    の化合物又はその塩を、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ?ＬｉＣｌ及びＺｎＣｌ２と接触させ、続いてＮａＴＦＡ及び式（３）
    の化合物と接触させること、
    （ｂ）工程（ａ）の前記混合物又はその塩を、Ｐｄ又はＮｉ触媒前駆体及びキラル配位子と接触させ、それによって式（１）
    の化合物又はその溶媒和物若しくは塩を合成すること、
    （ｃ）式（１）の前記化合物又はその溶媒和物若しくは塩を、式ＨＯ－ＸＡ（式中、ＸＡは式
    を有する）の化合物及び塩基と接触させ、それによって式（１ｄ）
    の化合物又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩を合成すること、
    （ｄ）酸中で式（１ｄ）の前記化合物をＭｓＯＨと接触させ、それによって式（１ｅ）
    の化合物又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩を合成すること；及び
    （ｅ）式（１ｅ）の前記化合物又はその溶媒和物若しくはその薬学的に許容され得る塩を、塩基及び任意に活性化剤の存在下で、
    と接触させ、それによって式（Ａ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を生成すること、を含む、方法。
  76. 工程（ｄ）の前記酸が、ＡｃＯＨ、トリフルオロ酢酸、クロロスルホン酸、硫酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ｐ－トルエンスルホン酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸である、請求項７５に記載の方法。
  77. 工程（ｅ）が、式（１ｅ）の前記化合物又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩を、
    と接触させることを含む、請求項７５に記載の方法。
  78. 工程（ｅ）が、式（１ｅ）の前記化合物又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩を、
    と接触させることを含む、請求項７５に記載の方法。
  79. 工程（ｅ）が、塩基及び活性化剤の存在下で式
    の化合物を含む、請求項７５に記載の方法。
  80. 工程（ｅ）が、式
    の化合物及び塩基を含む、請求項７５に記載の方法。
  81. 工程：
    （ｆ）ここに記載のスキーム１、スキーム２又はスキーム３に従って、溶媒中で式（Ａ）の前記化合物をアジピン酸と接触させること、をさらに含む、請求項７５～８０のいずれか一項に記載の方法。
JP2023509849A 2020-08-12 2021-08-10 キナゾリン化合物の合成 Pending JP2023537999A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063064746P 2020-08-12 2020-08-12
US63/064,746 2020-08-12
PCT/US2021/045297 WO2022035790A1 (en) 2020-08-12 2021-08-10 Synthesis of quinazoline compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023537999A true JP2023537999A (ja) 2023-09-06

Family

ID=77543703

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023509849A Pending JP2023537999A (ja) 2020-08-12 2021-08-10 キナゾリン化合物の合成

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20220081413A1 (ja)
EP (1) EP4196470A1 (ja)
JP (1) JP2023537999A (ja)
KR (1) KR20230049679A (ja)
CN (1) CN116057052A (ja)
AR (1) AR123200A1 (ja)
AU (2) AU2021325869B2 (ja)
BR (1) BR112023002591A2 (ja)
CA (1) CA3191001A1 (ja)
CL (1) CL2023000395A1 (ja)
CR (1) CR20230123A (ja)
IL (1) IL300309A (ja)
MX (1) MX2023001682A (ja)
PE (1) PE20230733A1 (ja)
TW (1) TWI829003B (ja)
WO (1) WO2022035790A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230265074A1 (en) * 2022-02-07 2023-08-24 Genentech, Inc. Solid forms of 1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-methyl-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-6-chloro-8-fluoro-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)quinazolin-4-yl)-3-methylpiperazin-1-yl)prop-2-en-1-one

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2727036C (en) 2008-06-20 2017-03-21 Genentech, Inc. Triazolopyridine jak inhibitor compounds and methods
US8735409B2 (en) * 2009-12-21 2014-05-27 Qiang Zhang Quinazoline derivatives
JP2013107855A (ja) * 2011-11-22 2013-06-06 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 医薬組成物
KR20160076519A (ko) * 2013-10-10 2016-06-30 아락세스 파마 엘엘씨 Kras g12c 억제제
WO2017100546A1 (en) * 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
IL311187A (en) * 2018-11-09 2024-04-01 Hoffmann La Roche Compressed ring compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR20230049679A (ko) 2023-04-13
CL2023000395A1 (es) 2023-07-28
BR112023002591A2 (pt) 2023-04-04
PE20230733A1 (es) 2023-05-03
WO2022035790A1 (en) 2022-02-17
IL300309A (en) 2023-04-01
US20220081413A1 (en) 2022-03-17
AR123200A1 (es) 2022-11-09
AU2021325869A1 (en) 2023-02-23
CN116057052A (zh) 2023-05-02
CA3191001A1 (en) 2022-02-17
EP4196470A1 (en) 2023-06-21
MX2023001682A (es) 2023-02-22
CR20230123A (es) 2023-04-19
AU2024200220A1 (en) 2024-02-01
TW202214596A (zh) 2022-04-16
AU2021325869B2 (en) 2024-02-15
TWI829003B (zh) 2024-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109422755B (zh) 一种含氮杂环化合物、制备方法、中间体、组合物和应用
JP6990657B2 (ja) Ｄｄｒ１阻害剤としてのスピロインドリノン
KR102049534B1 (ko) 선택적 NK-3 수용체 길항제로서의 신규한 키랄 N-아실-5,6,7,(8-치환된)-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 의약 조성물, NK-3 수용체 매개 질환에 사용하는 방법 및 그의 키랄 합성법
WO2019164847A1 (en) Indazole compounds and uses thereof
CA3157361A1 (en) Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2013501002A (ja) Ｓｙｋキナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
EA033613B1 (ru) Гетероарильные производные в качестве ингибиторов parp
KR20150060713A (ko) 이환형 유도체
CN113061132B (zh) 一类稠环内酰胺类化合物、制备方法和用途
JP2023513854A (ja) 大環状化合物およびその使用
WO2023061294A1 (zh) 含氮杂环类衍生物调节剂、其制备方法及应用
JP2021530453A (ja) 免疫調節化合物
WO2018234343A1 (en) BENZOFURANES AS MODULATORS OF IRAQ4
CA3029109A1 (en) Benzodioxane derivatives and their pharmaceutical use
TW202237604A (zh) Krasg12c突變蛋白抑制劑的製備及其應用
JP2020517690A (ja) インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤及び適用
AU2024200220A1 (en) Synthesis of quinazoline compounds
EP3642204A1 (en) PYRAZOLO[1,5a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS IRAK4 MODULATORS
JP2024020396A (ja) 縮環ラクタム誘導体
EP3317279B1 (en) Triaza-spirodecanones as ddr1 inhibitors
CN115028644A (zh) Sos1抑制剂杂环化合物
EP3870294A1 (en) 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists
TW202233180A (zh) Ret激酶抑制劑
JP2023501324A (ja) イミダゾリジノン類化合物、並びにその調製方法及び使用
WO2016171181A1 (ja) ２位置換縮合ピラゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230412

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20240314

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240409