TW202214596A - 喹唑啉化合物之合成 - Google Patents

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Abstract

本文提供合成包含至少一個阻轉異構中心 (atropisomeric center) 之喹唑啉化合物的方法。

Description

喹唑啉化合物之合成
本文提供經由阻轉選擇性合成方法/技術合成喹唑啉基化合物的阻轉異構物 (atropisomer) 的方法。
聯芳軸的構型通常對生物活性化合物的藥理學性質扮演重要作用，而且是不對稱合成中有用試劑和催化劑的基本基礎。高阻轉選擇性交叉偶合，尤其是用於合成聯雜芳物的雜環高阻轉選擇性交叉偶合，仍然是一個具有挑戰性和未解決的問題。本揭示提供經由利用手性配體例如 chiraphite 或 walphos 的根岸 (Negishi) 偶合來阻轉選擇性合成胺基吡啶基-喹唑啉基化合物的改良方法。
本文提供上述問題及本領域中其他問題之解決手段。
本文揭示如本文所述之化合物及製造式 (I) 化合物的方法。
在一個方面，本文提供一種合成如本文所述之式 (I) 化合物的方法，該方法包括 (a) 使如本文所述之式 (II) 化合物與有機鎂化合物和鋅錯合物接觸，及 (b) 使步驟 (a) 之混合物與如本文所述之式 (III) 化合物、過渡金屬 (例如 Pd 或 Ni) 催化劑前驅物和手性配體接觸，從而合成式 (I) 化合物。
在一個方面，本文提供如本文所述之式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽。在本文提供所一個方面，式 (I) 化合物具有如本文所述之式 Ia、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic1、Ic2、Id、1a、1b、1c 或 1。
在另一方面，本文提供用於製備式 (I) 化合物的方法，包括：(a) 使本文所述的式 (II) 化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽與有機鎂化合物和鋅錯合物接觸；(b) 使步驟 (a) 之混合物與本文所述的式 (III) 化合物或其立體異構物或鹽、過渡金屬 (例如 Pd 或 Ni) 催化劑前驅物和手性配體接觸，從而合成式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽。
本文進一步提供如本文所述之用於製備如本文所述之式 (II) 化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽的方法 (P2)。
在另一方面，本文提供如本文所述之用於製備如本文所述之式 (III) 化合物或其鹽的方法 (P3)。
在另一方面，本文提供如本文所述之用於製備如本文所述之式 (III) 化合物或其鹽的方法 (P4)。
在另一方面，本文提供如本文所述之用於製備如本文所述之式 (III) 化合物或其鹽的方法 (P5)。
在另一方面，本文提供如本文所述之用於製備如本文所述之式 (G) 化合物或其互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或醫藥上可接受之鹽的方法 (P6)。
在另一方面，本文提供如本文所述之用於製備如本文所述之式 (H) 化合物或其互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或醫藥上可接受之鹽的方法 (P7)。
在另一方面，本文提供如本文所述之用於製備如本文所述之式 (F) 化合物或其互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或醫藥上可接受之鹽的方法 (P8)。
在另一方面，本文提供如本文所述之用於製備如本文所述之式 (F) 化合物或其醫藥上可接受之鹽的方法 (P8)。
相關申請之交叉引用
本案主張 2020 年 8 月 12 日申請之美國專例臨時申請號 63/064,746 的權益，該臨時申請案的整體及所有目的藉由引用併入本文中。 界定
術語「鹵素」和「鹵代」在本文中可互換使用，是指 F、Cl、Br 或 I。
術語「烷基」是指飽和直鏈或支鏈單價烴基。在一個實例中，烷基為一至十八個碳原子(C 1-18)。在其他實例中，烷基為 C 1-12、C 1-10、C 1-8、C 1-6、C 1-5、C 1-4或 C 1-3。烷基的實例包括甲基 (Me，–CH 3)、乙基 (Et，–CH 2CH 3)、1-丙基 (n-Pr，正丙基，–CH 2CH 2CH 3)、2-丙基 (i-Pr，異丙基，–CH(CH 3) 2)、1-丁基 (n-Bu，正丁基，–CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-甲基-1-丙基 (i-Bu，異丁基，–CH 2CH(CH 3) 2)、2-丁基 (s-Bu，二級丁基，–CH(CH 3)CH 2CH 3)、2-甲基-2-丙基 (t-Bu，三級丁基，–C(CH 3) 3)、1-戊基 (正戊基，–CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-戊基 (–CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3)、3-戊基 (–CH(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-2-丁基 (-C(CH 3) 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-丁基 (–CH(CH 3)CH(CH 3) 2)、3-甲基-1-丁基 (–CH 2CH 2CH(CH 3) 2)、2-甲基-1-丁基 (–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、1-己基 (–CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-己基 (–CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3)、3-己基 (–CH(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3))、2-甲基-2-戊基 (–C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-戊基 (–CH(CH 3)CH(CH 3)CH 2CH 3)、4-甲基-2-戊基 (–CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2)、3-甲基-3-戊基 (–C(CH 3)(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-3-戊基 (–CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2)、2,3-二甲基-2-丁基 (–C(CH 3) 2CH(CH 3) 2)、3,3-二甲基-2-丁基 (–CH(CH 3)C(CH 3) 3、1-庚基及 1-辛基。
術語「鹵烷基」是指其中一個或多個氫被鹵素取代的烷基鏈。鹵烷基之實例為三氟甲基、二氟甲基及氟甲基。「氟代烷基」是指其中一個或多個氫被 F 取代的烷基鏈。
術語「胺基」是指 –NH 2。
術語「側氧」是指 =O。
術語「羧基」是指 -C(=O)OH。
術語「烷氧基」是指 -O-烷基。
術語「氰基」和「腈」在本文中可互換使用並指 -C≡N 或 -CN。
術語「氰基烷基」是指經一個氰基取代基取代的烷基。
術語「鹵烷氧基」是指 -O-鹵烷基。
術語「羥基」是指–OH。
術語「羥烷基」是指經一個羥基取代基取代的烷基。
術語「芳基」是指碳環芳族基團，無論是否稠合至一個或多個基團，具有指定的碳原子數，或者如果未指定數量，則最多為 14 個碳原子。一個實例包括具有 6 至 14 個碳原子的芳基。另一實例包括具有 6 至 10 個碳原子的芳基。另一實例包括具有 5 至 7 個碳原子的芳基。芳基的實例包括苯基、萘基、聯苯基、菲基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、1H-茚基、2,3-二氫-1H-茚基等（參見，例如 Lang’s Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13 thed. Table 7-2 [1985]）。特定的芳基為苯基。
術語「環烷基」是指飽和烴環基團。環烷基包括 單環、雙環、三環、螺環和橋聯的飽和環系統。在一個實例中，環烷基為 3 至 12 個碳原子(C 3-12)。在另一實例中，環烷基為 C 3-7、C 3-8、C 3-10或 C 5-10。在其他實例中，作為單環的環烷基為 C 3-8、C 3-6或 C 5-6。在另一實例中，作為雙環的環烷基為 C 7-C 12。在另一實例中，作為螺環系統的環烷基為 C 5-12。單環環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基和環十二烷基。具有 7 至 12 個環原子的雙環環烷基的例示性排列包括，但不限於 [4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6] 或 [6,6] 環系統.例示性的橋聯雙環環烷基包括，但不限於雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷及雙環[3.2.2]壬烷。螺環烷基的實例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷和螺[4.5]癸烷。
術語「雜環基團」、「雜環的」、「雜環」、「雜環基」或「雜環并」可互換使用，是指任何單-、雙-、三環、螺或橋聯、飽和、部分飽和或不飽和、非芳族環系，具有 3 至 20 個環原子，其中環原子為碳，且環或環系中的至少一個原子選自氮、硫或氧的雜原子。如果環系統的任何環原子為雜原子，則該系統為雜環，無論環狀系統與分子其餘部分的連接點如何。在一個實例中，雜環基包括 3 至 11 個環原子 (「員」) 並包括單環、雙環、三環、螺環和橋聯環系統，其中環原子為碳，其中環或環系統中的至少一個原子選自氮、硫或氧的雜原子。在其他實例中，雜環基包括 4 至 10 或 5 至 10 個環原子。在一個實例中，雜環基包括 1 至 4 個雜原子。在一個實例中，雜環基包括 1 至 3 個雜原子。在另一實例中，雜環基包括具有 1 至 2、1 至 3 或 1 至 4 個選自氮、硫或氧之雜原子的 3- 至 7- 員單環。在另一實例中，雜環基包括具有 1 至 2、1 至 3 或 1 至 4 個選自氮、硫或氧之雜原子的 4- 至 6- 員單環。在另一實例中，雜環基包括3-員單環。在另一實例中，雜環基包括4-員單環。在另一實例中，雜環基包括 5 至 6 員單環。在一些實施例中，雜環烷基包括至少一個氮。在一個實例中，雜環基包括 0 至 3 個雙鍵。任何氮或硫雜原子可視情況地被氧化 (例如，NO、SO、SO 2)，且任何氮雜原子可視情況地被四級銨化 (例如，[NR 4] +Cl -、[NR 4] +OH -)。例示之雜環為環氧乙烷基、氮丙啶基、環硫乙烷基、四氫吖唉基、氧呾基、硫呾基、1,2-二硫呾基、1,3-二硫呾基、吡咯啶基、二氫-1 H-吡咯基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、咪唑啶基、哌啶基、哌嗪基、異喹啉基、四氫異喹啉基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、六氫硫代哌喃基、六氫嘧啶基、㗁嗪基、噻嗪基、噻㗁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氧氮雜卓基、氧氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、1,4-二氮雜環庚烷基、二氮雜卓基、硫氮雜卓基、硫氮雜環庚烷基、四氫硫代哌喃基、㗁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、1,1-二側氧基異噻唑啶酮基、1,1-二側氧基異噻唑基、㗁唑啶酮基、咪唑啶酮基、4,5,6,7-四氫[2 H]吲唑基、四氫苯并咪唑基、4,5,6,7-四氫苯并[d]咪唑基、噻嗪基、㗁嗪基、噻二嗪基、㗁二嗪基、二噻嗪基、二㗁嗪基、㗁噻嗪基、噻三嗪基、㗁三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、噻哌喃基、2 H-哌喃基、4 H-哌喃基、二㗁烷基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、吡唑啶基、二噻烷基、二硫戊環基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、嘧啶-2,4-二酮基、哌嗪酮基、哌嗪二酮基、吡唑啶基咪唑啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚基、6-氮雜雙環[3.1.1]庚基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、氮雜雙環[2.2.2]己基、2-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛基、8-氮雜雙環[2.2.2]辛基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、氮雜螺[3.5]壬基、氮雜螺[2.5]辛基、氮雜螺[4.5]癸基、1-氮雜螺[4.5]癸-2-酮基、氮雜螺[5.5]十一基、四氫吲哚基、八氫吲哚基、四氫異吲哚基、四氫吲唑基、1,1-二側氧基六氫硫代哌喃基。
術語「雜芳基」式指含有 1 至 4 個選自氮、氧及硫之雜原子的任何單環、雙環或三環芳族環系統，且在一實例性實施例中，至少一個雜原子為氮。參見，例如 Lang’s Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13 thed. Table 7-2 [1985]。定義中包括上文雜芳基環中任一者均稠合於芳基環的任意雙環基團，其中芳環或雜芳基環接合於分子之其餘部分。在一個實施例中，雜芳基包括一或多個環原子為氮、硫、或氧之 5 至 6 員單環芳族基團。實例性雜芳基包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基、三唑基、噻二唑基、㗁二唑基、四唑基、噻三唑基、㗁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑并[1,5- b]嗒嗪基、咪唑并[1,2- a]嘧啶基及嘌呤基，以及苯并稠合衍生物，例如苯并㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、吲唑基及吲哚基。
在特定實施例中，雜環基或雜芳基連接於雜環基或雜芳基之碳原子。舉例而言，碳鍵結之雜環基包括以下鍵結排列：在吡啶環之位置 2、3、4、5 或 6；嗒嗪環之位置 3、4、5 或 6；嘧啶環之位置 2、4、5 或 6；吡嗪環之位置 2、3、5 或 6；呋喃、四氫呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯環之位置 2、3、4 或 5；㗁唑、咪唑或噻唑環之位置 2、4 或 5；異㗁唑、吡唑、或異噻唑環之位置 3、4 或 5；氮丙啶環之位置 2 或 3；四氫吖唉環之位置 2、3 或 4；喹啉環之位置 2、3、4、5、6、7 或 8；或異喹啉環之位置 1、3、4、5、6、7 或 8。
在某些實施例中，雜環基或雜芳基為 N 連接的。舉例而言，氮鍵結之雜環基或雜芳基包括以下鍵結排列：在氮丙啶、四氫吖唉、吡咯、吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1 H-吲唑之位置 1；異吲哚或異吲哚啉之位置 2；嗎啉之位置 4；及咔唑或β-咔啉之位置 9。
「稠合」是指與本發明化合物中之現有環結構共有一或多個原子 (例如碳或氮原子) 的本文所述之任何環結構。
術語「醯基」是指含有由式-C(=O)-R 表示之取代基的羰基，其中R為取代基諸如氫、烷基、環烷基、芳基、或雜環基，其中烷基、環烷基、芳基及雜環基如本文所定義。醯基包括烷醯基 (例如，乙醯基)、芳醯基 (例如，苯甲醯基) 及雜芳醯基 (例如，吡啶醯基)。
如本文所使用，「鹵化劑」是指將一種或多種鹵素加成至本文所述之化合物的任何試劑。如本文所使用，「氯化劑」是指將一個或多個氯 (Cl) 原子加成到本文所述之化合物中的任何試劑。如本文所使用，「溴化」或「碘化」劑是指分別將一個或多個溴 (Br) 或碘 (I) 原子加成至本文所述之化合物的任何試劑。
如本文所使用，「鹵烷基化劑」是指將一個或多個鹵烷基 (例如 CF 3) 加成至本文所述之化合物的任何試劑。「氟烷基化劑」是指將一個或多個氟烷基加成至本文所述之化合物的試劑。
「有機鎂化合物」為其中之金屬為鎂的有機金屬化合物。
「LDA」是指二異丙基胺鋰。
「LiTMP」或「LTMP」是指四甲基哌啶鋰。
「NCS」是指 N-氯琥珀醯亞胺。「NBS」是指 N-溴琥珀醯亞胺。「NIS」是指 N-碘琥珀醯亞胺。
如本文所使用，「手性配體」是指導致合成一種手性化合物 (例如阻轉異構物) 的一種或多種化合物及/或催化劑。
如本文所使用，與化學結構中的鍵相交的波浪線「
Figure 02_image003
」表示化學結構中波狀鍵所連接的原子與分子的其餘部分或分子片段之其餘部分的連接點。
在某些實施例中，二價基團通常在沒有具體鍵結組態之情況下描述。除非另外指定，否則應理解一般描述意謂包括兩種鍵結組態。例如，除非另外指定，否則在基團 R 1–R 2–R 3中，若基團 R 2描述為 -CH 2C(O)-，則應理解此基團可呈 R 1–CH 2C(O)–R 3及呈 R 1–C(O)CH 2–R 3鍵結。
術語「醫藥上可接受之」是指當向動物諸如例如人類 (適當時) 投與時不產生不良、過敏性、或其他不良反應的分子實體及組成物。
本發明之化合物可呈鹽的形式，例如醫藥上可接受之鹽。「醫藥上可接受之鹽」包括酸及鹼加成鹽。「醫藥上可接受之酸加成鹽」是指與無機酸諸如鹽酸、溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸及其類似物形成之保留游離鹼之生物有效性及性質且非為生物學或其他方面非所要的鹽，且有機酸可選自脂肪族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類的有機酸諸如甲酸、乙酸、丙酸、甘醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、撲酸、苯基乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。
術語「醫藥上可接受之鹼加成鹽」包括衍生自無機鹼之鹼加成鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及其類似物。特定鹼加成鹽為銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自醫藥上可接受之有機非毒性鹼之鹽包括一級、二級及三級胺、取代的胺包括天然存在之取代的胺、環狀胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙胺基乙醇、緩血酸胺、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因、海卓胺、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲基還原葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、 N-乙基哌啶、多胺樹脂及其類似物。特定有機非毒性鹼包括異丙胺、二乙胺、乙醇胺、緩血酸胺、二環己胺、膽鹼及咖啡鹼。
在一些實施例中，鹽選自鹽酸鹽、溴酸鹽、三氟乙酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、丙酮酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、甲烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、重硫酸鹽、苯磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、丙二酸鹽、昔奈酸鹽 (xinafoate)、抗壞血酸鹽、油酸鹽、菸鹼酸鹽、糖酸鹽、己二酸鹽、甲酸鹽、甘醇酸鹽、棕櫚酸鹽、L-乳酸鹽、D-乳酸鹽、天冬胺酸鹽、蘋果酸鹽、L-酒石酸鹽、D-酒石酸鹽、硬脂酸鹽、糠酸鹽(例如2-糠酸鹽或3-糠酸鹽)、萘二磺酸鹽 (napadisylate) (萘-1,5-二磺酸鹽或萘-1-(磺酸)-5-磺酸鹽)、乙二磺酸鹽(乙烷-1,2-二磺酸鹽或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸鹽)、羥基乙基磺酸鹽 (isothionate) (2-羥基乙基磺酸鹽)、2-均三甲苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、2,5-二氯苯磺酸鹽、D-苦杏仁酸鹽、L-苦杏仁酸鹽、桂皮酸鹽、苯甲酸鹽、己二酸鹽、乙磺酸鹽 (esylate)、丙二酸鹽、三甲苯磺酸鹽 (mesitylate) (2-均三甲苯磺酸鹽)、萘磺酸鹽 (napsylate) (2-萘磺酸鹽)、樟腦磺酸鹽 (camsylate) (樟腦-10-磺酸鹽，例如(1 S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽)、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、馬尿酸鹽 (2-(苯甲醯基胺基)乙酸鹽)、乳清酸鹽 (orotate)、二甲苯酸鹽 (xylate) (對二甲苯-2-磺酸鹽) 及撲酸鹽 (2,2’-二羥基-1,1’-二萘基甲烷-3,3’二羧酸鹽)。
本發明之化合物可包含一個或多個手性碳原子。因此，該化合物可存在非鏡像異構物、鏡像異構物或其混合物存在。合成該等化合物可採用外消旋物、非鏡像異構物、或鏡像異構物作為起始物質或作為中間體。特定非鏡像異構化合物之混合物可藉由層析或結晶方法來分離或以一種或多種特定非鏡像異構物之形式增濃。類似地，鏡象異構混合物可使用相同技術或此項技術中已知之其他技術來分離或鏡像異構富集。各不對稱碳或氮原子可以 R或 S組態之形式且此兩種組態均在本發明之範疇內。
在本文所示之結構中，在未特定任一特定對手性原子之立體化學的情況下，所有立體異構物均作為本發明之化合物被涵蓋且包括在內。在藉由表示特定組態之實心楔形或虛線來指定立體化學之情況下，該立體異構物係以此方式來指定及定義。除非另外指定，否則使用實心楔形或虛線時意指相對立體化學。
術語「立體異構物」是指具有相同化學組成，但在原子或基團於空間中之排列方面不同之化合物。立體異構物包括非鏡像異構物、鏡像異構物、阻轉異構物、構形異構物等。
術語「手性」指代具有鏡像配偶體之不可重疊性的分子，而術語「非手性」指代可疊合在其鏡像配偶體上的分子。
術語「非鏡像異構物」是指具有兩個或兩個以上對掌性中心且分子彼此不為鏡像之立體異構物。非鏡像異構物具有不同物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質或生物活性。非鏡像異構物之混合物可在諸如電泳及層析法 (諸如 HPLC) 之高解析度分析程序下分離。
術語「鏡像異構物」是指化合物之為彼此之不可重疊鏡像之兩個立體異構物。
「阻轉異構物」是由於圍繞單鍵或軸旋轉受阻而產生的立體異構物，其中由於立體應變或其他因素造成的能量差異對旋轉產生了足夠高的障礙，以允許分離個別的構形異構物。
本文所使用之立體化學定義及慣例通常遵循 S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及 Eliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994。多種有機化合物以光學活性形式存在，亦即，其具有使平面-偏振光之平面旋轉的能力。在描述光學活性化合物時，前綴 D 及 L 或者 R及 S用於表示分子圍繞其手性中心的絕對組態。前綴 d 及 l 或 (+) 及 (-) 用於指定平面-偏振光圍繞化合物之旋轉標誌，其中 (-) 或 l 意謂化合物為左旋的。帶有 (+) 或 d 前綴的化合物為右旋。對於給定的化學結構，此等立體異構物是相同者，但它們是彼此之鏡像。特定的立體異構物也可以稱為鏡像異構物，並且此等異構物之混合物通常稱為鏡像異構物混合物。鏡像異構物之 50:50 混合物稱為外消旋混合物或外消旋物，它們可能出現在化學反應或過程中沒有立體選擇或立體特異性的地方。術語「外消旋混合物」及「外消旋物」指代兩種鏡像體種類的等莫耳混合物，其不具旋光性。
術語「互變異構物」或「互變異構形式」是指可經由低能障壁互變之具有不同能量之結構異構物。例如，質子互變異構物(亦稱為質子異變的互變異構物)包括經由質子遷移發生之相互轉化，諸如酮基-烯醇及亞胺-烯胺異構化。價互變異構物包括藉由一些鍵結電子之重組實現之互變。
如本文所用，術語「胺基保護基團」是指通常用於阻斷或保護胺基之基團之衍生物，而在化合物之其他官能基上進行反應。此類保護基之實例包括胺甲酸酯、醯胺、烷基及芳基及亞胺以及許多 N-雜原子衍生物，其可經移除以重新生成所需胺基。特定的胺基保護基為 PMB ( 對甲氧基芐基)、Boc ( 三級丁氧基羰基)、Fmoc (9-茀基甲基氧基羰基)、Cbz (苄氧羰基)、Ac (乙醯基)、三氟乙醯基、鄰苯二酞醯亞胺、Bn (苯甲基)、Tr (三苯基甲基或三苯甲基)、苯亞甲基、對甲苯磺醯基或 DMB (二甲氧基苯甲基)。在一些實施例中，胺基保護基團可為用於阻斷或保護胺基的基團，該胺基由連接到胺基的基團環化產生但隨後可去除或置換。此類實例包括 1,3,5-二㗁嗪烷、2,4-二甲基-1,3,5-二㗁嗪烷、2,2,5,5-四甲基-1,2,5-氮雜二矽胺 (2,2,5,5-tetramethyl-1,2,5-azadisilolidine) 及異二氫吲哚啉-1,3-二酮。進一步例示之胺基保護基可見於 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protecting Groups in Organic Synthesis, 3 rded., John Wiley & Sons, Inc., 1999。術語「受保護之胺基」是指經上述胺基保護基之一者取代之胺基。
術語「脫離基」是指化學反應中第一反應物之一部分，該部分係自該化學反應中該第一反應物置換。脫離基之實例包括但不限於鹵素原子、烷氧基及磺醯氧基。實例性磺醯氧基包括但不限於烷基磺醯氧基(例如甲基磺醯氧基(甲磺酸酯基)及三氟甲基磺醯氧基(三氟甲磺酸酯基))及芳基磺醯氧基(例如 對甲苯磺醯氧基(甲苯磺酸酯基)及 對硝基磺醯氧基(硝基苯磺酸酯基))。
術語「抑制」及「減少」或這些術語之任何變型包括達成所要結果之任何可測量減小或完全抑制。例如，活性相較於正常活性之減少可為減小約、至多約、或至少約 5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、或更多、或其中可導出之任何範圍。
術語「拮抗劑」與「抑制劑」可互換使用，且其是指具有抑制靶蛋白質之生物功能之能力的化合物，無論是藉由抑制該蛋白質例如 K-Ras、H-Ras 或 N-Ras G12C 之活性抑或表現。因此，術語「拮抗劑」及「抑制劑」定義於靶蛋白質之生物作用之上下文中。雖然本文之較佳拮抗劑特異性地與靶標相互作用 (例如，與靶標結合)，但藉由與訊息轉導途徑之其他成員相互作用來抑制靶蛋白質之生物活性的化合物亦明確包括於該定義內，該靶蛋白質為該訊息轉導途徑中之一員。藉由拮抗劑抑制的較佳生物活性與腫瘤之產生、生長或擴散相關。
如本文所用，術語「激動劑」是指具有引發或增強靶蛋白質之生物功能之能力的化合物，無論係藉由抑制該靶蛋白質之活性抑或表現。因此，術語「激動劑」定義於靶多肽之生物作用之上下文中。雖然本文之較佳激動劑特異性地與靶標相互作用 (例如，與標靶結合)，但藉由與訊息轉導途徑之其他成員相互作用來引發或增強靶多肽之生物活性的化合物亦明確包括於該定義內，該靶多肽為該訊息轉導途徑中之一員。
術語「癌症」及「癌性」、「贅瘤」及「腫瘤」及相關術語是指或描述哺乳動物中之生理病況，其特徵通常在於不受調控之細胞生長。「腫瘤」包含一或多個癌細胞。癌症之實例包括上皮癌、胚細胞瘤、肉瘤、精細胞瘤、神經膠胚細胞瘤、黑色素瘤、白血病及髓樣或淋巴樣惡性腫瘤。此類癌症之更特定實例包括鱗狀細胞癌 (例如，上皮鱗狀細胞癌) 及肺癌，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌 (「NSCLC」)、肺腺癌及肺鱗狀細胞癌。其他癌症包括皮膚癌、角質棘皮瘤、濾泡癌、毛樣細胞白血病、頰腔癌、咽 (口) 癌、唇癌、舌癌、嘴癌、唾液腺癌、食道癌、喉癌、肝細胞癌、胃癌、胃臟癌、胃腸癌、小腸癌、大腸癌、胰臟癌、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝腫瘤、乳癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、生殖泌尿癌、膽道癌、甲狀腺癌、乳突癌、肝癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎癌或腎臟癌、前列腺癌、睾丸癌、陰門癌、腹膜癌、肛門癌、陰莖癌、骨癌、多發性骨髓瘤、B 細胞淋巴瘤、彌漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)、中樞神經系統癌、腦癌、頭頸癌、何傑金氏 (Hodgkin) 癌及相關轉移。贅瘤性病症之實例包括骨髓增生病症諸如真性多血症 (polycythemia vera)、自發性血小板增多症、骨髓纖維化例如原發性骨髓纖維化及慢性骨髓性白血病 (CML)。
「化療劑」為適用於治療給定病症例如癌症或炎性病症之藥劑。化療劑之實例為此項技術中熟知的且包括例如美國公開申請號 2010/0048557 中所揭露之實例，該案藉由引用之方式併入本文。另外，化療劑包括任意化療劑之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物以及其二或多種之組合。
除非另外指出，否則本文描繪之結構亦旨在包括區別僅在於存在一或多個同位素濃化原子之化合物。可併入至本發明化合物中之實例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，分別例如 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 32P、 33P、 35S、 18F、 36Cl、 123I 及 125I。經同位素標記之化合物(例如，用 3H 及 14C 標記之彼等化合物)可適用於化合物或受質組織分佈測定。氚化 (亦即， 3H) 及碳-14 (亦即， 14C) 同位素可由於其易於製備及可偵測性而適用。進一步，用例如氘 (亦即， 2H) 之較重同位素進行的取代可提供由於較大代謝穩定性 (例如，活體內半衰期增加或劑量需求減少) 所致之某些治療性優勢。在一些實施例中，在本發明化合物中，一或多個碳原子經 13C- 或 14C 富集之碳置換。正電子發射同位素 (例如 15O、 13N、 11C 及 18F) 適用於正電子發射斷層攝影術 (PET) 研究以檢查受質受體佔有率。經同位素標記之化合物通常可藉由按照與本文之方案或實例中所揭露之程序類似的程序，藉由用經同位素標記之試劑取代非經同位素標記之試劑來製備。
特別涵蓋關於本發明之一個實施例討論之任何限制可應用於本發明之任何其他實施例。此外，本發明之任何化合物或組成物可用於本發明之任何方法中，且本發明之任何方法可用於產生或利用本發明之任何化合物或組成物。
在本申請通篇，術語「約」用於指示，值包括用於確定該值之裝置或方法之誤差之標準偏差。 化合物
本文提供式 (I) 化合物：
Figure 02_image005
(I) 或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽 其中， X 0為氫、鹵素、OR 5A、SR 5B、R 5-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 5-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 5-取代之或未經取代之 C 5-7芳基或 R 5-取代之或未經取代之 C 5-7雜芳基； X 1為氫或鹵素； X 3為氫、鹵素、R 6-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 6-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、R 6-取代之或未經取代之 C 1-3烷氧基或 R 6-取代之或未經取代之環丙基； R 1為氫或 PG 1； 每個 R 2獨立地為鹵素、氰基、未經取代之 C 1-6烷基、未經取代之 C 1-6氰基烷基或未經取代之 C 1-6鹵烷基； R 3為氫、鹵素、R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基或 R 3A-取代之或未經取代之 C 3-6環烷基； R 3A為鹵素、OH、CN、未經取代之 C 1-3烷基或未經取代之 C 1-3鹵烷基； R 4為 R 4A-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基； R 4A為未經取代之 C 1-3烷基； R 5為鹵素、氰基、OH、NO 2、R 5A-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 5A-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 5A-取代之或未經取代之 C 1-6氰基烷基、R 5A-取代之或未經取代之 C 3-6環烷基、R 5A-取代之或未經取代之 3-6 員雜環、R 5A-取代之或未經取代之苯基或 R 5A-取代之或未經取代之 6 員雜芳基； R 5A及 R 5B各自獨立地為 R 5C-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 5C-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 5C-取代之或未經取代之 C 3-7環烷基；R 5C-取代之或未經取代之 3-7 員雜環；R 5C-取代之或未經取代之 C 5-7芳基或 R 5C-取代之或未經取代之 C 5-7雜芳基； R 5C獨立地為氫、鹵素、OH、CN、NO 2、R 5D-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 5D-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 5D-取代之或未經取代之 C 3-7環烷基；R 5D-取代之或未經取代之 C 3-7雜環；R 5D-取代之或未經取代之 C 5-7芳基或 R 5D-取代之或未經取代之 C 5-7雜芳基； R 5D獨立地為氫、鹵素、OH、CN、NO 2、未經取代之 C 1-6烷基、未經取代之 C 1-6鹵烷基、未經取代之 C 3-7環烷基；未經取代之 C 3-7雜環；未經取代之 C 5-7芳基或未經取代之 C 5-7雜芳基； R 6為氫、鹵素、OH、CN、NO 2、未經取代之 C 1-6烷基、未經取代之 C 1-6鹵烷基或未經取代之 C 3-7環烷基； n 為 1 或 2； 每個 PG 獨立地為胺基保護基團，或其中兩個 PG 一起形成 C 3-8氮雜環；且 PG 1為胺基保護基團。
在本文所述的式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽的一個實施例中，X 0為鹵素、OR 5A、SR 5B、R 5-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 5-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 5-取代之或未經取代之 C 5-7芳基或 R 5-取代之或未經取代之 C 5-7雜芳基。在本文所述之式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽的一個實施例中，X 0為氫、鹵素或OR 5A。在本文所述的式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽的另一實施例中，X 0為 SR 5B、R 5-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 5-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 5-取代之或未經取代之 C 5-7芳基或 R 5-取代之或未經取代之 C 5-7雜芳基。在本文所述的式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽的另一實施例中，X 0為氫、鹵素、CF 3、CHF 2或 CH 2F。在一個較佳實施例中，X 0為鹵素。在本文所述的式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽的一個此類實施例中，X 0為 F。
在本文所述的式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽的另一實施例中，X 0為氫、鹵素、CF 3、CHF 2、CH 2F 或具有以下結構之部分：
Figure 02_image007
Figure 02_image009
Figure 02_image011
或
Figure 02_image013
或其立體異構物。
在本文所述的式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽的一個實施例中，R 5為鹵素、氰基、OH 或 NO 2。在本文所述的式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽的一個實施例中，R 5為 R 5A-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 5A-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基或 R 5A-取代之或未經取代之 C 1-6氰基烷基。在本文所述的式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽的一個實施例中，R 5為 R 5A-取代之或未經取代之 C 3-6環烷基、R 5A-取代之或未經取代之 3-6 員雜環、R 5A-取代之或未經取代之苯基或 R 5A-取代之或未經取代之 6 員雜芳基。
在一個實施例中，R 5A及 R 5B各自獨立地為 R 5C-取代之或未經取代之 C 1-6烷基或 R 5C-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基。在另一實施例中，R 5A及 R 5B各自獨立地為 R 5C-取代之或未經取代之 C 3-7環烷基；R 5C-取代之或未經取代之 3-7 員雜環、R 5C-取代之或未經取代之 C 5-7芳基或 R 5C-取代之或未經取代之 C 5-7雜芳基。在一個較佳實施例中，R 5A及 R 5B各自獨立地為 R 5C-取代之或未經取代之 C 1-6烷基。
在一個實施例中，R 5C獨立地為鹵素、OH、CN 或 NO 2。在一個實施例中，R 5C獨立地為 R 5D-取代之或未經取代之 C 1-6烷基或 R 5D-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基。在一個實施例中，R 5C獨立地為 R 5D-取代之或未經取代之 C 3-7環烷基或 R 5D-取代之或未經取代之 C 3-7雜環。在一個實施例中，R 5C獨立地為 R 5D-取代之或未經取代之 C 5-7芳基或 R 5D-取代之或未經取代之 C 5-7雜芳基。在另一實施例中，R 5C獨立地為 R 5D-取代之或未經取代之 C 3-7雜環或R 5D-取代之或未經取代之 C 5-7雜芳基。在另一實施例中，R 5C為R 5D-取代之或未經取代之吡咯啶基。
在一個實施例中，R 5D獨立地為鹵素、OH 或 CN。在另一實施例中，R 5D為未經取代之C 1-6烷基。在另一實施例中，R 5D為未經取代之 C 1-6鹵烷基。在又另一實施例中，R 5D為未經取代之 C 3-7環烷基、未經取代之 C 3-7雜環、未經取代之 C 5-7芳基或未經取代之 C 5-7雜芳基。在一個實施例中，R 5D為甲基、乙基或丙基。
在一個實施例中，R 5A和 R 5B各自獨立地為
Figure 02_image015
Figure 02_image017
在一個實施例中，R 5A和 R 5B各自獨立地為
Figure 02_image019
Figure 02_image021
在其他方面，本文所提供的是一種式 (Ia) 化合物：
Figure 02_image023
(Ia) 或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物或鹽 其中， X 0為氫、鹵素或 OR 5A； X 1及 X 3獨立地為鹵素或甲基； R 1為氫或 PG 1； 各 R 2獨立地為鹵素、氰基、甲基、乙基、丙基、-CH 2CN、(CH 2) 2CN、CF 3、CHF 2或 CH 2F； R 3為氫或甲基； R 5A為
Figure 02_image025
Figure 02_image027
n 為 0、1 或 2； 每個 PG 獨立地為胺基保護基團，或其中兩個 PG 一起形成 C 3-8氮雜環；且 PG 1為胺基保護基團。
本文所進一步提供的是式 (Ib) 化合物：
Figure 02_image029
(Ib) 或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽 其中， X 1為氫或鹵素； X 3為氫、鹵素、R 6-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 6-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、R 6-取代之或未經取代之 C 1-3烷氧基或 R 6-取代之或未經取代之環丙基； R 1為氫或 PG 1； 每個 R 2獨立地為鹵素、氰基、未經取代之 C 1-6烷基、未經取代之 C 1-6氰基烷基或未經取代之 C 1-6鹵烷基； R 3為氫、鹵素、R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基或 R 3A-取代之或未經取代之 C 3-6環烷基； R 3A為鹵素、OH、CN、未經取代之 C 1-3烷基或未經取代之 C 1-3鹵烷基； R 4為 R 4A-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基； R 4A為未經取代之 C 1-3烷基； R 6為氫、鹵素、OH、CN、NO 2、未經取代之 C 1-6烷基、未經取代之 C 1-6鹵烷基或未經取代之 C 3-7環烷基； n 為 0、1 或 2； 每個 PG 獨立地為胺基保護基團，或其中兩個 PG 一起形成 C 3-8氮雜環；且 PG 1為胺基保護基團。
在一個實施例中，X 1為氫。在一個實施例中，X 1為鹵素。在一個實施例中，X 1為 F 或 Cl。在另一實施例中，當 X 1為鹵素時，X 3為鹵素。在另一實施例中，當 X 1為 F 時，X 3不為 F。在另一實施例中，當X 1為 F 時，X 3為 Cl。
在一個實施例中，X 3為氫、鹵素、R 6-取代之或未經取代之 C 1-3烷基或 R 6-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基。在另一實施例中，X 3為 R 6-取代之或未經取代之 C 1-3烷氧基或 R 6-取代之或未經取代之環丙基。在另一實施例中，X 3為氫或鹵素。在另一實施例中，X 3為鹵素、未經取代之 C 1-4烷基或未經取代之 C 1-3鹵烷基。在又另一實施例中，X 3為鹵素或未經取代之 C 1-3鹵烷基。在又另一實施例中，X 3為未經取代之 C 1-3烷氧基或未經取代之環丙基。在一個較佳實施例中，X 3為鹵素。在一個此類實施例中，X 3為 Cl 或 F。在另一實施例中，X 3為 Cl、F、CF 3、CHF 2或 CH 2F。在又另一實施例中，X 3為 CF 3、CHF 2或 CH 2F。
在一個實施例中，R 1為氫。在較佳實施例中，R 1為 PG 1。在一個此類實施例中，PG 1為 Ac (乙醯基)、三氟乙醯基、Bn (苯甲基)、Tr (三苯基甲基或三苯甲基)、苯亞甲基、 對甲苯磺醯基、PMB ( 對甲氧基苯甲基)、Boc ( 三級丁氧基羰基)、Fmoc (9-茀基甲基氧基羰基) 或 Cbz (苯甲氧羰基)。在另一實施例中，PG 1為 Boc ( 三級丁氧基羰基)。在一較佳實施例中，R 1為 Boc ( 三級丁氧羰基)。
在一個實施例中，各 R 2獨立地為鹵素或氰基。在一個實施例中，各 R 2獨立地為鹵素或未經取代之 C 1-6氰基烷基。在另一實施例中，各 R 2獨立地為未經取代之 C 1-6烷基、未經取代之 C 1-6氰基烷基或未經取代之 C 1-6鹵烷基。在一個此類實施例中，n 為 1。在一個較佳實施例中，各 R 2獨立地為未經取代之 C 1-6烷基或未經取代之 C 1-6氰基烷基。在一個此類實施例中，各 R 2為甲基或乙基。在一個此類實施例中，n 為 1。在另一此類實施例中，R 2為甲基且 n 為 1。在另一此類實施例中，各 R 2為 CF 3、CHF 2或 CH 2F。在另一此類實施例中，R 2為甲基、乙基、CN、CH 2CN、CF 3、CHF 2或 CH 2F。在另一實施例中，R 2為甲基、乙基、CN 或 CH 2CN。在此類實施例中，n 為 1。在另一此類實施例中，R 2是 CH 2CN 且 n 為 1。在另一實施例中，n 為 0。
於一個實施例中，R 3為氫或鹵素。在一個實施例中，R 3為氫。在另一實施例中，R 3為氫、R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、環丙基。在另一實施例中，R 3為 R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基或R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基。在另一實施例中，R 3為氫或 R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基。在又另一實施例中，R 3為 R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基。在一個此類實施例中，R 3為氫或甲基。在另一此類實施例中，R 3為甲基。
在一個實施例中，R 3為 R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基，其中R 3A為鹵素、OH、CN 或未經取代之 C 1-3鹵烷基。在一個此類實施例中，為 R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基，其中 R 3A為 F、OH、CN、CF 3、CHF 2或 CH 2F。
在一較佳實施例中，R 4為未經取代之 C 1-3鹵烷基。在一個此類實施例中，R 4為 CF 3、CHF 2或 CH 2F。在一個此類實施例中，R 4為 CF 3。
在一個實施例中，R 6為鹵素。在另一實施例中，R 6為 OH、CN、NO 2、未經取代之 C 1-6烷基、未經取代之 C 1-6鹵烷基或未經取代之 C 3-7環烷基。
在一個實施例中，每個 PG 獨立地為胺基保護基團。在一個實施例中，每個 PG 是相同的。在一個此類實施例中，每個 PG 為 Ac (乙醯基)、三氟乙醯基、Bn (苯甲基)、Tr (三苯基甲基或三苯甲基)、苯亞甲基、 對甲苯磺醯基、 DMB (二甲氧基苯甲基)、PMB ( 對甲氧基苯甲基)、Boc ( 三級丁氧基羰基)、Fmoc (9-茀基甲基氧基羰基) 或 Cbz (苯甲氧羰基)。在另一實施例中，每個 PG 為 PMB、DMB 或 Boc。在一個較佳實施例中，各 PG 為 PMB。
在又另一實施例中，兩個 PG 一起形成 C 3-8氮雜環。在一個實施例中，兩個 PG 一起形成具有以下結構之部分：
Figure 02_image031
。
在另一方面，本文提供的是一種式 (Ib1) 化合物：
Figure 02_image033
(Ib1) 或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽 其中， X 1及 X 3獨立地為鹵素或甲基； R 1為氫或 PG 1； 各 R 2獨立地為鹵素、氰基、甲基、乙基、丙基、-CH 2CN、(CH 2) 2CN、CF 3、CHF 2或 CH 2F； n 為 1 或 2；且 PG 1為胺基保護基團。
在一個實施例中，本文所述之式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽包含式 (Ib2) 化合物：
Figure 02_image035
(Ib2) 或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽。
在一個實施例中，本文所述之式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽包含式 (Ib3) 化合物：
Figure 02_image037
(Ib3) 或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物或鹽。
在一個實施例中，本文所述之式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物或鹽包含下式化合物：
Figure 02_image039
或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物或鹽。
在一個實施例中，本文所述之式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物或鹽包含下式化合物：
Figure 02_image041
(Id) 或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物或鹽。
在一個實施例中，本文所述之式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物或鹽包含下式化合物：
Figure 02_image043
(1a) 或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物或鹽。
在一個實施例中，本文所述之式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物或鹽包含下式化合物：
Figure 02_image045
(1b) 或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物或鹽。
在一個實施例中，本文所述之式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物或鹽包含下式化合物：
Figure 02_image047
(1c) 或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物或鹽。
在一個實施例中，本文所述之式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物或鹽為式 1 化合物：
Figure 02_image049
(1) 或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物或鹽。
本文進一步提供的是式 (I) 化合物的結晶溶劑合物。在一個實施例中，式 (I) 化合物為環己烷、甲基環己烷、氯苯、乙苯、 間二甲苯或甲苯溶劑合物。
在一個實施例中，式 (I) 化合物為式 1 化合物之結晶溶劑合物：
Figure 02_image051
(1)。
在一個實施例中，式 (1) 化合物為環己烷、甲基環己烷、氯苯、乙苯、 間二甲苯或甲苯溶劑合物。在一個實施例中，式 (1) 化合物為結晶環己烷溶劑合物。在一個此類實施例中，式 (1) 化合物的結晶環己烷溶劑合物實質上如圖 1 所示。在另一實施例中，式 (1) 化合物為結晶甲基環己烷溶劑合物。在一個此類實施例中，式 (1) 化合物的結晶甲基環己烷溶劑合物實質上如圖 2 所示。在另一實施例中，式 (1) 化合物為結晶氯苯溶劑合物。在一個此類實施例中，式 (1) 化合物的結晶氯苯溶劑合物實質上如圖 3 所示。在另一實施例中，式 (1) 化合物為結晶乙苯溶劑合物。在一個此類實施例中，式 (1) 化合物的結晶乙苯溶劑合物實質上如圖 4 所示。在另一實施例中，式 (1) 化合物為結晶間二甲苯溶劑合物。在一個此類實施例中，式 (1) 化合物的結晶間二甲苯溶劑合物實質上如圖 5 所示。在另一實施例中，式 (1) 化合物為結晶甲苯溶劑合物。在一個此類實施例中，式 (1) 化合物的結晶甲苯溶劑合物實質上如圖 6 所示。
在另一方面，本文所提供的是化合物 (1) 的結晶溶劑合物固體形式。
Figure 02_image053
(1)。
在某些實施例中，結晶溶劑合物為化合物 1 的結晶環己烷溶劑合物。在一個實施例中，化合物 1 的環己烷結晶溶劑合物從使熱環己烷溶液冷卻至約室溫而獲得。在一個此類實施例中，使溶液冷卻約 72 小時。在一個實施例中，化合物 1 的環己烷結晶溶劑合物實質上如圖 1 所示。在另一實施例中，化合物 1 的環己烷結晶溶劑合物具有如表 2 所示的單位晶胞尺寸。
在某些實施例中，結晶溶劑合物是化合物 1 的結晶甲基環己烷溶劑合物。在一個實施例中，化合物 1 的甲基環己烷結晶溶劑合物從使熱甲基環己烷溶液冷卻至約室溫而獲得。在一個此類實施例中，使溶液冷卻約 48 小時。在一個實施例中，化合物 1 的甲基環己烷結晶溶劑合物實質上如圖 2 所示。在另一實施例中，化合物 1 的甲基環己烷結晶溶劑合物具有如表 3 所示之單位晶胞尺寸。
在某些實施例中，結晶溶劑合物是化合物 1 的結晶氯苯溶劑合物。在一個實施例中，化合物 1 的氯苯結晶溶劑合物是從飽和氯苯溶液隨後藉由庚烷的緩慢蒸氣擴散而獲得。在一個實施例中，化合物 1 的氯苯結晶溶劑合物實質上如圖 3 所示。在另一實施例中，化合物 1 的氯苯結晶溶劑合物具有如表 4 所示之單位晶胞尺寸。
在某些實施例中，結晶溶劑合物為化合物 1 的結晶乙苯溶劑合物。在一個實施例中，化合物 1 的乙苯結晶溶劑合物是從飽和乙苯溶液隨後藉由庚烷的緩慢蒸氣擴散而獲得。在一個實施例中，化合物 1 的乙苯結晶溶劑合物實質上如圖 4 所示。在另一實施例中，化合物 1 的乙苯結晶溶劑合物具有如表 5 所示之單位晶胞尺寸。
在某些實施例中，結晶溶劑合物是化合物 1 的結晶間二甲苯溶劑合物。在一個實施例中，化合物 1 的 間二甲苯結晶溶劑合物從飽和 間二甲苯溶液隨後藉由庚烷的緩慢蒸氣擴散而獲得。在一個實施例中，化合物 1 的 間二甲苯結晶溶劑合物實質上如圖 5 所示。在另一實施例中，化合物 1 的 間二甲苯結晶溶劑合物具有如表 6 中所列之單位晶胞尺寸。
在某些實施例中，結晶溶劑合物為化合物 1 的結晶甲苯溶劑合物。在一個實施例中，化合物 1 的甲苯結晶溶劑合物是從飽和甲苯溶液隨後藉由庚烷的緩慢蒸氣擴散而獲得。在一個實施例中，化合物 1 的甲苯結晶溶劑合物實質上如圖 6 所示。在另一實施例中，化合物 1 的甲苯結晶溶劑合物具有如表 7 中所列之單位晶胞尺寸。
在另一實施例中，本文所述的式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽是具有如表 1 所示之式的化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽。
表 1：
Cmpd 否 結構 Cmpd 否 結構
101
Figure 02_image055
 102
Figure 02_image057
103
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 156
Figure 02_image165
在一個實施例中，式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽包含式103、104、105、106、107、110、113、120、121、122、125的化合物、126、127、128、129、131、137、144、145、143 或 148。在另一實施例中，式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽為式 105、106、120、126、128、129、131、137、143 或 148 化合物。在又另一實施例中，式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽為式 105、126、128、129、131 或 143 化合物。在一個較佳實施例中，化合物為表 1 之式 105、105、126、128、129、131 或 143 化合物，其中R 1為 Boc。
在另一實施例中，式 (I) 化合物為式 103、104、105、106、107、110、113、120、121、122、125、126、127、128、129、131、137、144、145、143 或 148 化合物的結晶溶劑合物。在又另一實施例中，式 (I) 化合物為式 105、126、128、129、131 或 143 化合物的結晶溶劑合物。在此類實施例中，溶劑合物為式 (I) 化合物之環己烷、甲基環己烷、氯苯、乙苯、 間二甲苯或甲苯溶劑合物。在一個實施例中，式 (I) 化合物是式 105、126、128、129、131 或 143 化合物的結晶溶劑合物，其中 R 1為 Boc。在一個實施例中，式 (I) 化合物為式 105 化合物的結晶溶劑合物，其中 R 1為 Boc。 製備方法
本文進一步所提供的是製備式 (I) 化合物的方法：
Figure 02_image167
(I) 或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽，其中 X 0、X 1、X 3、R 1、R 2、R 3、R 4、n 及 PG 如本文所述。在一個實施例中，根據本文所述之方法所合成的式 (I) 化合物為結晶溶劑合物。在一個實施例中，式 (I) 化合物為環己烷、甲基環己烷、氯苯、乙苯、 間二甲苯或甲苯溶劑合物。
在一個方面，本文提供一種用於製備式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽的方法 (P1)，該方法包含： (a)使式 (II) 化合物
Figure 02_image169
(II) 或其互變異構物、立體異構物或鹽，其中 X 0、X 1、X 3、R 1及 R 2如本文所述；且 X 2為鹵素或 ZnY 1，其中 Y 1為鹵素 (例如，Cl、Br 或 I)、OAc、TFA、OTf 或 OPiv； 與有機鎂化合物及鋅錯合物接觸；及 (b)使步驟 (a) 之混合物與式 (III) 化合物，
Figure 02_image171
(III) 或其立體異構物或鹽，其中 X 4為鹵素； 過渡金屬 (例如 Pd 或 Ni) 催化劑前驅物及手性配體接觸，從而合成式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽。
在本文所述之方法 (P1) 的一個較佳實施例中，X 0為鹵素。在一個此類實施例中，X 0為 F。在另一實施例中，X 0選自由以下所組成之群組的部分：
Figure 02_image173
Figure 02_image175
Figure 02_image177
在本文所述之方法 (P1) 的一個實施例中，有機鎂化合物選自由以下所組成之群組：異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、異丙基碘化鎂、異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物、 二級丁基氯化鎂、三 正丁基鎂鋰、三異丙基鎂鋰及 (異丙基)(二 正丁基)鎂鋰。在一個此類實施例中，有機鎂化合物為異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂或異丙基碘化鎂。在另一實施例中，有機鎂化合物是異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物。在一個實施例中，與有機鎂化合物的反應在約 -100℃ 至約 -40℃ 的溫度下進行。在一個此類實施例中，溫度為約 -80℃ 至約 -60℃。在又另一實施例中，溫度約為 -70±5℃。
在本文所述之方法 (P1) 的一個實施例中，鋅錯合物選自由以下所組成之群組：ZnCl 2、ZnBr 2、ZnI 2、Zn(OAc) 2、Zn(TFA) 2、Zn(OTf) 2及 Zn(OPiv) 2。在另一實施例中，鋅錯合物為 ZnCl 2、ZnBr 2或 ZnI 2。在一個此類實施例中，鋅錯合物為 ZnCl 2。在另一實施例中，鋅錯合物為 Zn(OAc) 2、Zn(TFA) 2、Zn(OTf) 2或 Zn(OPiv) 2。
在本文所述之方法 (P1) 的一個實施例中，該方法在極性非質子溶劑中進行。在一個此類實施例中，極性非質子溶劑是二氯甲烷 (DCM)、四氫呋喃 (THF)、2-甲基四氫呋喃 (MeTHF)、乙酸乙酯 (EtOAc)、乙腈 (ACN 或 MeCN)、 N,N-二甲基甲醯胺 (DMF)、二甲基亞碸 (DMSO)、丙酮或六甲基磷酸三醯胺 (HMPA) 或其等之組合。在另一實施例中，該方法在 THF 中進行。在另一實施例中，該方法在 2-MeTHF 中進行。在又另一實施例中，該方法在 THF 和 MeTHF 中進行。
在本文所述之方法 (P1) 的一個實施例中，過渡金屬催化劑前驅物為 Pd 或 Ni 催化劑前驅物。在本文所述之方法 (P1) 的一個實施例中，Pd 或 Ni 催化劑前驅物選自由以下所組成之群組：Pd(OAc) 2、PdCl 2、PdCl 2(MeCN) 2、Pd(苯甲腈) 2Cl 2,Pd(dba) 2、Pd 2(dba) 3、Pd(PPh 3) 4、Pd(PCy 3) 2、Pd(PtBu 3) 2、Pd(TFA) 2、[Pd(烯丙基)Cl] 2、[Pd(肉桂醯基)Cl] 2、[PdCl(巴豆基)] 2、PdCl(η5-環戊二烯基)、[(η3-烯丙基)(η5-環戊二烯基)鈀(II)]、[Ni(η5-環戊二烯基)(烯丙基)]、[雙(1,5-環辛二烯)鎳(0)]、NiCl 2、NiBr 2、Ni(OAc) 2及乙醯丙酮鎳(II)。
在本文所述之方法 (P1) 的一個此類實施例中，Pd 或 Ni 催化劑前驅物為 Pd 催化劑前驅物。在一個實施例中，Pd 催化劑前驅物為 Pd(OAc) 2、PdCl 2、PdCl 2(MeCN) 2、Pd(dba) 2、Pd 2(dba) 3、Pd(TFA) 2、[Pd(烯丙基)Cl] 2、[Pd(肉桂醯基)Cl] 2、[PdCl(巴豆基)] 2、PdCl(η5-環戊二烯基) 或 [(η3-烯丙基)(η5-環戊二烯基)鈀(II)]。在本文所述之方法 (P1) 的另一實施例中，Pd 催化劑前驅物為 Pd(OAc) 2或 PdCl 2。在本文所述之方法 (P1) 的另一實施例中，Pd 催化劑前驅物為 [PdCl(巴豆基)] 2、PdCl(η5-環戊二烯基)、PdCl 2(MeCN) 2、Pd(dba) 2、Pd 2(dba) 3或 Pd(TFA) 2。在本文所述之方法 (P1) 的另一實施例中，Pd 催化劑前驅物為 [Pd(烯丙基)Cl] 2、[Pd(肉桂醯基)Cl] 2或 (η3-烯丙基)(η5-環戊二烯基)鈀 (II)。在一個實施例中，Pd 催化劑前驅物為 [Pd(烯丙基)Cl] 2或 [Pd(肉桂醯基)Cl] 2。在一個實施例中，Pd 催化劑前驅物為 [Pd(肉桂醯基)Cl] 2。
在本文所述之方法 (P1) 的另一實施例中，Pd 或 Ni 催化劑前驅物為 Ni 催化劑前驅物。在一個實施例中，Ni 催化劑前驅物為 NiCp(烯丙基)、雙(1,5-環辛二烯)鎳(0)、NiCl 2、NiBr 2、Ni(OAc) 2或乙醯丙酮鎳(II)。在一個實施例中，Ni 催化劑前驅物為 NiCl 2、NiBr 2或 Ni(OAc) 2。在另一實施例中，Ni 催化劑前驅物為 NiCp(烯丙基)、雙(1,5-環辛二烯)鎳 (0) 或乙醯丙酮鎳(II)。
在一個實施例中，P1 方法的步驟 1 使用包含一個或多個連續攪拌反應器 (CSTR) 的連續流動模式進行。在一個實施例中，將本文所述之 Pd 前驅物與本文所述的手性配體接觸以原位形成 Pd-配體錯合物。在另一實施例中，將本文所述之 Pd 前驅物以本文所述之手性配體處理以形成 Pd-配體錯合物，該錯合物可在用於本文所述之方法之前分離。
在本文描述之方法 (P1) 的一個實施例中，手性配體為：
Figure 02_image179
其中 Y 為 O 或 NR 7； Z 為 O 或 N； R 7及 R 8各自獨立地為未經取代之 C 1-6烷基或未經取代之苯基； 或其中 R 7及 R 8一起形成未經取代之 C 5-6環烷基或未經取代之 C 6-10芳基； 或其中 R 8與相鄰的亞甲基可一起形成 R 8A-取代之或未經取代之 C 5-8環烷基或 包含至少一個 O 原子的 R 8A-取代之或未經取代之 5 至 8 員雜環，其中 R 8A為 C 1-3未經取代之烷基； R 9及 R 10獨立地為 R 10A-取代之或未經取代之 C 5-6環烷基或 R 10A-取代之或未經取代之苯基； 各R 10A獨立地為氫、C 1-6未經取代之烷基或 C 1-6未經取代之鹵烷基； R 11為 C 1-4未經取代之烷基； R 12及 R 13各自獨立地為 R 14-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 14-取代之或未經取代之 C 3-7環烷基、R 14-取代之或未經取代之芳基、或 R 14-取代之或未經取代之 C 5-7雜芳基；及 每個 R 14獨立地為未經取代之 C 1-4烷基。
在本文所述之方法 (P1) 的一個實施例中，手性配體包含下式化合物：
Figure 02_image181
(L1) 其中 Y、R 7及 R 8如本文所述。
在一個此類實施例中，各個 Y 為 O。在一個此類實施例中，各個 Y 為 O 且 R 7及 R 8獨立地為乙基或苯基。在一個此類實施例中，R 7與 R 8是相同的。在一個此類實施例中，各個 Y 為 NR 7，其中各個 R 7獨立地為甲基、乙基或丙基。在另一實施例中，各個 Y 為 NR 7，其中各個 R 7為甲基。
在 L1 化合物之一個此類實施例中，R 7與 R 8是相同的。在 L1 化合物的另一此類實施例中，R 7與 R 8各自為甲基、乙基或丙基。在另一此類實施例中，R 7與 R 8一起形成未經取代之環戊基、環己基或茚基部分。在另一此類實施例中，R 8與相鄰的亞甲基一起形成四氫呋喃-二氧戊環 (dioxolyl) 部分。
在本文所述之方法 (P1) 的一個此類實施例中，手性配體為：
Figure 02_image183
Figure 02_image185
Figure 02_image187
在本文所述之方法 (P1) 的一個此類實施例中，手性配體為：
Figure 02_image189
在本文所述之方法 (P1) 的一個此類實施例中，手性配體為：
Figure 02_image191
。
在本文所述之方法 (P1) 的另一實施例中，手性配體包含下式化合物：
Figure 02_image193
(L2) 其中，R 12及 R 13如本文所述。
在 L2 化合物之一個此類實施例中，R 12及 R 13各自獨立地為 R 14-取代之或未經取代之 C 1-6烷基。在 L2 化合物之另一實施例中，R 12及 R 13各自獨立地為 R 14-取代之或未經取代之 C 3-7環烷基或 R 14-取代之或未經取代之芳基。在 L2 化合物之一個實施例中，R 12及 R 13各自獨立地為苯基或未經取代之 C 3-7環烷基。在 L2 化合物之另一實施例中，每個 R 12苯基，且各個 R 13為未經取代之 C 3-7環烷基。在 L2 化合物之一個實施例中，R 13為降冰片烷基。
在本文所述之方法 (P1) 的一個此類實施例中，手性配體為具有下列結構之 L2：
Figure 02_image195
Figure 02_image197
Figure 02_image199
Figure 02_image201
Figure 02_image203
Figure 02_image205
或其立體異構物。
在本文所述之方法 (P1) 的一個實施例中，手性配體為具有下列結構之 L2：
Figure 02_image207
Figure 02_image209
在本文所述之方法 (P1) 的另一實施例中，手性配體為具有下列結構之 L2：
Figure 02_image211
在本文描述之方法 (P1) 的一個實施例中，手性配體為：
Figure 02_image213
。
在本文所述之方法 (P1) 的一個實施例中，與手性配體的反應在約 30 ℃ 至約 65 ℃；約 35 ℃ 至約 55 ℃；約 40 ℃ 至約 50 ℃；約 35 ℃ 至約 45 ℃；或約 40 ℃ 至約 55 ℃ 的溫度下進行。在另一實施例中，與手性配體的反應在約 40 ℃、41 ℃、42 ℃、43 ℃、44 ℃、45 ℃、46 ℃、47 ℃、48 ℃、49 ℃ 或 50 ℃ 的溫度下進行。在另一實施例中，與手性配體的反應在約 40 ℃、41 ℃、42 ℃、43 ℃、44 ℃、45 ℃、46 ℃、47 ℃、48 ℃、49 ℃ 或 50 ℃ 的溫度下進行。在另一實施例中，與手性配體的反應在約 50 ℃、52 ℃、54 ℃、56 ℃、58 ℃、60 ℃、62 ℃ 或 64℃ 的溫度下進行。
在本文所述之方法 (P1) 的一個實施例中，與手性配體的反應進行：約 1 至約 15 小時；約 1 至約 10 小時；約 2 至約 10 小時；約 4 至約 10 小時；約 10 至約 30 小時；約 15 至約 30 小時；約 15 至約 25 小時；約 10 至約 20 小時；約 16 至約 24 小時；或約 16 至約 20 小時。在本文所述之方法 (P1) 的一個實施例中，與手性配體的反應進行：約 1、2、3、4、5、6、8、10、12、14 或 16 小時。
在本文所述之方法 (P1) 的一個實施例中，式 (II) 化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽及式 (III) 化合物或其立體異構物或鹽以約等量的莫耳當量存在。在本文所述之方法 (P1) 的另一實施例中，式 (II) 化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽及式 (III) 化合物或其立體異構物或鹽以約 1:1、1.1:1 或 1.2:1 之當量存在。
在本文所述之方法 (P1) 的一個實施例中，該方法使用本文所述之 Pd 催化劑前驅物進行，該 Pd 催化劑前驅物與手性配體的莫耳％ 比為：約 0.1 至約 1；約 0.5 至約 1.1；約 1:1 至約 1:5；約 1:1 至約 1:4；約 1:1 至約 1:3；或約 1:1 至約 1:2。在一個實施例中，該方法使用本文所述的 Pd 催化劑前驅物進行，該 Pd 催化劑前驅物與手性配體的莫耳％比為約 0.5:1。在另一實施例中，該方法使用本文所述的 Pd 催化劑前驅物進行，該 Pd 催化劑前驅物與手性配體的莫耳％比為約 1:2。在另一實施例中，該方法使用本文所述的 Pd 催化劑前驅物進行，該 Pd 催化劑前驅物與手性配體的莫耳％比為約 1:1.1。
在本文所述之方法 (P1) 的一個實施例中，該方法使用本文所述之 Pd 催化劑前驅物進行，其中該催化劑負載量 (例如相對於反應的限制性試劑) 為約：0.1 mol% 至 10 mol%、0.1 mol% 至 5 mol%、0.1 mol% 至 2 mol%、0.1 mol% 至 1.5 mol%、0.1 mol% 至 1 mol%、0.5 mol% 至 10 mol%、0.5 mol % 至 5 mol%、0.5 mol% 至 2 mol%、0.7 mol% 至 10 mol%、0.7 mol% 至 5 mol%、0.7 mol% 至 2 mol% 或 0.7 mol% 至 1.5 mol%。在一個此類實施例中，催化劑負載量為約 0.1 mol％ 至 10 mol％。在另一實施例中，催化劑負載量為約 0.5 mol% 至 2 mol%。在另一實施例中，催化劑負載量為約 0.7 至 1.5 mol％。
在一個實施例中，方法 (P1) 進一步包含在步驟 2 期間添加鹽添加劑。在一個實施例中，該添加劑為 NaTFA、NaOAc 或 NaOTf。
在本文所述之方法 (P1) 的另一實施例中，手性配體包含下式化合物：
Figure 02_image215
(L3) 其中，R 9、R 10及 R 11如本文所述。
在 L3 化合物之一個實施例中，R 9與 R 10是相同的。在 L3 化合物之一個此類實施例中，R 9及 R 10為 R 10A-取代之或未經取代之 C 5-6環烷基。在 L3 化合物之一個此類實施例中，R 9與 R 10各為未經取代之環己基。在 L3 化合物的另一實施例中，R 9及 R 10為 R 10A-取代之或未經取代之苯基。在L3化合物的一個此類實施例中，R 9及 R 10為未經取代之苯基。在 L3 化合物的另一此類實施例中，R 9及 R 10為 R 10A-取代之苯基，其中 R 10A為甲基、乙基、三級丁基或 CF 3。
在 L3 化合物之一個實施例中，Z 為 O 且 R 11為甲基、乙基或三級丁基。在 L3 化合物的另一實施例中，Z 為 N 且 R 11為二甲基、二乙基或二三級丁基。
在一個實施例中，手性配體為下式化合物：
Figure 02_image217
在本文所述之方法 (P1) 的另一實施例中，手性配體為下式化合物：
Figure 02_image219
在一個實施例中，式 (II) 化合物
Figure 02_image221
(II) 或其互變異構物、立體異構物或鹽根據方法 (P2) 製備，該方法包含步驟： (a)使式 (IVa) 化合物
Figure 02_image223
或其立體異構物或鹽與具有式
Figure 02_image225
的鹵化劑接觸，其中 X 3為鹵素，以製造式 (IVb) 化合物
Figure 02_image227
或其立體異構物或鹽； (c)使式 (IVb) 化合物環化為式 (V) 化合物
Figure 02_image229
或其立體異構物或鹽； (d)使式 (V) 化合物與氯化劑接觸以製造式 (Va) 化合物
Figure 02_image231
或其立體異構物或鹽； (e)使式 (Va) 化合物與具有式 (VI) 哌嗪基部分
Figure 02_image233
接觸以製造式 (IIa) 化合物
Figure 02_image235
或其立體異構物或鹽；及 (f)使式 (IIa) 化合物與 X 0的鹽接觸以形成式 (II) 化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽。
在一個實施例中，式 (II) 化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽包含下式化合物：
Figure 02_image237
(IIa) 或其互變異構物、立體異構物或鹽。
在一個實施例中，式 (II) 化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽包含下式化合物：
Figure 02_image239
(IIb) 或其互變異構物、立體異構物或鹽。
在一個實施例中，式 (II) 化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽包含下式化合物：
Figure 02_image241
(IIb1) 或其互變異構物、立體異構物或鹽。
在一個實施例中，式 (II) 化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽包含下式化合物：
Figure 02_image243
(IIb2) 或其互變異構物、立體異構物或鹽。
在一個實施例中，式 (II) 化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽包含下式化合物：
Figure 02_image245
(IIb3) 或其互變異構物、立體異構物或鹽。
在一個實施例中，式 (II) 化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽包含下式化合物：
Figure 02_image247
(IIc) 或其互變異構物、立體異構物或鹽。
在一個實施例中，式 (II) 化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽包含下式化合物：
Figure 02_image249
(IIc1) 或其互變異構物、立體異構物或鹽。
在一個實施例中，式 (II) 化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽包含下式化合物：
Figure 02_image251
(IIc2) 或其互變異構物、立體異構物或鹽。
在一個實施例中，式 (II) 化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽包含下式化合物：
Figure 02_image253
(IIc3) 或其互變異構物、立體異構物或鹽。
在一個實施例中，式 (II) 化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽包含下式化合物：
Figure 02_image255
(IId) 或其互變異構物、立體異構物或鹽。
在一個實施例中，式 (II) 化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽包含下式化合物：
Figure 02_image257
(IId1) 或其互變異構物、立體異構物或鹽。
在一個實施例中，式 (II) 化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽包含下式化合物：
Figure 02_image259
(Iid2) 或其互變異構物、立體異構物或鹽。
在一個實施例中，式 (II) 化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽包含下式化合物：
Figure 02_image261
(IId3) 或其互變異構物、立體異構物或鹽。
在一個實施例中，式 (II) 化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽包含下式化合物：
Figure 02_image263
(IId1)。 或其互變異構物、立體異構物或鹽。
在一個實施例中，式 (II) 化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽包含下式化合物：
Figure 02_image265
(2a) 或其互變異構物、立體異構物或鹽。
在一個實施例中，式 (II) 化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽包含下式化合物：
Figure 02_image267
(2b) 或其互變異構物、立體異構物或鹽。
在一個實施例中，式 (II) 化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽包含下式化合物：
Figure 02_image269
(2c) 或其互變異構物、立體異構物或鹽。
在一個實施例中，式 (II) 化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽包含下式化合物：
Figure 02_image271
(2) 或其鹽。
在一個實施例中，式 (II) 化合物如本文所述與有機鎂化合物及鋅錯合物接觸 (方法 P1)，從而形成式 (IIz) 化合物：
Figure 02_image273
(IIz)。
在一個實施例中，式 (IIb)、(IIb1)、(IIb2)、(IIb3)、(IIc)、(IIc1)、(IIc2)、(IIc3)、(IId)、(IId1)、(IId2)、(IId3)、(IIa1)、(IIa2) 或 (IIa3) 化合物如本文所述與鋅錯合物及有機鎂化合物接觸 (方法 P1)，從而形成下式化合物：
Figure 02_image275
其中 Y 1是鹵素 (例如 Cl、Br 或 I)、OAc、TFA、OTf 或 OPiv。
在一個實施例中，Y 1為 Cl。在一個實施例中，在方法 P1 中如本文所述之步驟 a 之化合物被帶入如本文所述之步驟 b 的是式 IIz1、IIz2、IIz3、IIz4、IIz5、IIz6、IIz7、IIz8、IIz9、IIz10、IIz11、IIz12、IIz13、IIz14、IIz15、2az、2bz、2cz 或 2z 化合物。
在另一實施例中，式 (2a) 化合物如本文所述與鋅錯合物及有機鎂化合物接觸 (方法 P1)，從而形成下式化合物：
Figure 02_image277
(2az)。
在另一實施例中，式 (2b) 化合物如本文所述與鋅錯合物及有機鎂化合物接觸 (方法 P1)，從而形成下式化合物：
Figure 02_image279
(2bz)。
在另一實施例中，式 (2c) 化合物如本文所述與鋅錯合物及有機鎂化合物接觸 (方法 P1)，從而形成下式化合物：
Figure 02_image281
(2cz)。
在另一實施例中，式 (2) 化合物如本文所述與鋅錯合物及有機鎂化合物接觸 (方法 P1)，從而形成下式化合物：
Figure 02_image283
(2z)。
在此類實施例中，Y 1是鹵素 (例如 Cl、Br 或 I)、OAc、TFA、OTf 或 OPiv。在一個此類實施例中，Y 1為 Cl。在一個此類實施例中，Y 1為 OPiv。
在本文所述之方法 (P2) 的一個實施例中，該方法進一步包含： (a0)使式 (IV) 化合物
Figure 02_image285
在 CO 2氣體存在下與鹼接觸，並胺化該化合物以形成式 (IVa) 化合物
Figure 02_image287
。
在本文所述之方法 (P2) 的一個實施例中，步驟 (a0) 的鹼為正丁基鋰、LDA 或 LiTMP。在另一實施例中，鹼為 LDA。
在本文所述的方法 (P2) 的一個實施例中，步驟 (b) 的鹵化劑具有式
Figure 02_image289
，其中 X 3為 Cl、Br 或 I。在一個此類實施例中，X 3為 Cl。在另一實施例中，X 3為 Br。在又另一實施例中，X 3為 I。
在本文所述之方法 (P2) 的一個實施例中，步驟 (b) 的鹵化劑具有式
Figure 02_image291
，其中 X 3是相同的，且為 Cl、Br 或 I。在一個實施例中，各個 X 3為 Cl。在另一實施例中，各個 X 3為 Br。在又另一實施例中，各個 X 3為 I。
在本文所述之方法 (P2) 的一個實施例中，步驟 (b) 的鹵化劑為 NCS 或 1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲。在另一實施例中，鹵化劑為 NCS。在另一實施例中，鹵化劑為 1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲。
在本文所述之方法 (P2) 的一個實施例中，步驟 (c) 的將式 (IVb) 化合物環化為式 (V) 化合物是在鹼水溶液 (例如 NaOH 或 KOH) 中使用 KOCN 進行，隨後與酸 (例如 HCl) 接觸。
在本文所述之方法 (P2) 的一個實施例中，步驟 (d) 的氯化劑為 POCl 3、PCl 3、PCl 5或 SOCl 2。在另一實施例中，氯化劑為 POCl 3。
在本文所述之方法 (P2) 的一個實施例中，式 (II) 化合物之 X 0為 F，且步驟 (f) 包含使式 (IIa) 化合物與 CsF 接觸以製造式 (IIa1) 化合物：
Figure 02_image293
(IIa1) 或其互變異構物、立體異構物或鹽。
在本文所述之方法 (P2) 的一個實施例中，式 (II) 化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽之 X 0為 F，且步驟 (f) 包含使式 (IIa) 化合物與 CsF 接觸以製造式 (IIa2) 化合物：
Figure 02_image295
(IIa2) 或其互變異構物、立體異構物或鹽。
在本文所述之方法 (P2) 的一個實施例中，式 (II) 化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽之 X 0為 F，且步驟 (f) 包含使式 (IIa) 化合物與 CsF 接觸以製造式 (IIa3) 化合物：
Figure 02_image297
(IIa3) 或其互變異構物、立體異構物或鹽。
在本文所述之方法 (P2) 的一個實施例中，式 (IV) 化合物具有下式：
Figure 02_image299
(4)。
在本文所述之方法 (P2) 的一個實施例中，式 (IVa) 化合物具有下式：
Figure 02_image301
(IVa1) 或其鹽。
在本文所述之方法 (P2) 的一個實施例中，式 (IVa) 化合物具有下式：
Figure 02_image303
(4a) 或其鹽。
在本文所述之方法(P2) 的一個實施例中，式 (IVb) 化合物具有下式：
Figure 02_image305
(IVb1) 或其鹽。
在本文所述之方法(P2) 的一個實施例中，式 (IVb) 化合物具有下式：
Figure 02_image307
(IVb2) 或其鹽。
在本文所述之方法(P2) 的一個實施例中，式 (IVb) 化合物具有下式：
Figure 02_image309
(4b) 或其鹽。
在本文所述之方法 (P2) 的一個實施例中，式 (V) 化合物具有下式：
Figure 02_image311
(V1) 或其鹽。
在本文所述之方法 (P2) 的一個實施例中，式 (V) 化合物具有下式：
Figure 02_image313
(V2) 或其鹽。
在本文所述之方法 (P2) 的一個實施例中，式 (V) 化合物具有下式：
Figure 02_image315
(5) 或其鹽。
在一個實施例中，式 (III) 化合物
Figure 02_image317
(III) 本文所述之方法的或其鹽根據方法 (P3) 製備，該方法包含： (a)使式 (VII) 化合物
Figure 02_image319
，其中 X 4為鹵素，與具有式 NH 2(PG) 之化合物接觸，從而製造式 (VIIa) 化合物
Figure 02_image321
； (b)使該式 (VIIa) 化合物與具有式 X aPG 之化合物接觸，其中 X a為鹵素，以製造式 (VIIb) 化合物
Figure 02_image323
； (c)使該式 (VIIb) 化合物與具有式
Figure 02_image325
或式
Figure 02_image327
之鹵化劑接觸，其中 X 5為鹵素，以製造式 (VIIc) 化合物
Figure 02_image329
； (d)以鹵烷基化劑使該式 (VIIc) 化合物鹵烷基化以製造式 (VIId) 化合物
Figure 02_image331
; (e)溴化該式 (VIId) 化合物以製造式 (VIIe) 化合物
Figure 02_image333
；及 (f)使式 (VIIe) 化合物與 X aPG 接觸以製造式 (III) 化合物或其鹽。
在本文所述之方法 (P3) 的一個實施例中，每個 PG 是相同的。在一個實施例中，每個 PG 是相同的，而且是 PMB、DMB 或 Boc。在另一實施例中，每個 PG 為 PMB (對甲氧基苯甲基)。在一個實施例中，X a為 Cl 或 Br。在另一實施例中，X a為 Cl。
在本文所述之方法 (P3) 的一個實施例中，步驟 (c) 的鹵化劑為
Figure 02_image335
。在一個此類實施例中，X 5為 Cl、Br 或 I。在另一實施例中，X 5為 I。在另一實施例中，X 5為 Cl。在又另一實施例中，X 5為 Br。
在本文所述之方法 (P3) 的一個實施例中，步驟 (c) 的鹵化劑為
Figure 02_image337
。在一個此類實施例中，X 5為 Cl、Br 或 I。在另一實施例中，X 5為 I。在另一實施例中，X 5為 Cl。在又另一實施例中，X 5為 Br。
在本文所述之方法 (P3) 的另一實施例中，步驟 (c) 的鹵化劑為 NIS 或 1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲。在一個此類實施例中，鹵化劑為 NIS。在另一實施例中，鹵化劑為 1,3-二碘-5,5-二甲基乙內醯脲。
在本文所述之方法 (P3) 的一個實施例中，步驟 (d) 的 鹵烷基化劑為氟烷基化劑。在一個此類實施例中，鹵烷基化劑為 2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯。
在本文所述方法 (P3) 的一個實施例中，溴化步驟 (e) 進一步包含使式 (VIId) 化合物與 HBr 接觸。
在本文所述之方法 (P3) 的一個此類實施例中，溴化步驟 (e) 進一步包含使式 (VIId) 化合物與 AcBr 接觸以製造式 (VIIe) 化合物。
在一個實施例中，式 (VII) 化合物之 X 4為 Cl 或 I。在另一實施例中，式 (VII) 化合物之 X 4為 Cl。
在一個實施例中，式 (VII) 化合物具有式：
Figure 02_image339
(VII1)。
在一個實施例中，式 (VII) 化合物具有式：
Figure 02_image341
(7)。
在一個實施例中，式 (VIIa) 化合物具有式：
Figure 02_image343
(VIIa1) 或其鹽。
在一個實施例中，式 (VIIa) 化合物具有式：
Figure 02_image345
(VIIa2) 或其鹽。
在一個實施例中，式 (VIIa) 化合物具有式：
Figure 02_image347
(7a) 或其鹽。
在一個實施例中，式 (VIIb) 化合物具有下式：
Figure 02_image349
(VIIb1) 或其鹽。
在一個實施例中，式 (VIIb) 化合物具有下式：
Figure 02_image351
(VIIb2) 或其鹽。
在一個實施例中，式 (VIIb) 化合物具有下式：
Figure 02_image353
(7b) 或其鹽。
在一個實施例中，式 (VIIc) 化合物具有式：
Figure 02_image355
(VIIc1) 或其鹽。
在一個實施例中，式 (VIIc) 化合物具有式：
Figure 02_image357
(VIIc2) 或其鹽。
在一個實施例中，式 (VIIc) 化合物具有式：
Figure 02_image359
(VIIc3) 或其鹽。
在一個實施例中，式 (VIIc) 化合物具有式：
Figure 02_image361
(7c) 或其鹽。
在一個實施例中，式 (VIId) 化合物具有式：
Figure 02_image363
(VIId1) 或其鹽。
在一個實施例中，式 (VIId) 化合物具有式：
Figure 02_image365
(VIId2) 或其鹽。
在一個實施例中，式 (VIId) 化合物具有式：
Figure 02_image367
(VIId3) 或其鹽。
在一個實施例中，式 (VIId) 化合物具有式：
Figure 02_image369
(7d) 或其鹽。
在一個實施例中，式 (VIIe) 化合物具有式：
Figure 02_image371
(VIIe1) 或其鹽。
在一個實施例中，式 (VIIe) 化合物具有式：
Figure 02_image373
(7e) 或其鹽。
在另一實施例中，式 (III) 化合物
Figure 02_image375
(III) 本文所述之方法的或其鹽根據方法 (P4) 製備，該方法包含： (a)使式 (VIII) 化合物
Figure 02_image377
與鹵化劑接觸，其中 X 6為 Cl 或 I，以形成式 (VIIIa) 化合物
Figure 02_image379
； (b)溴化該式 (VIIIa) 化合物以形成式 (VIIIb) 化合物
Figure 02_image381
；及 (c)使式 (VIII) 化合物與具有式 NH(PG) 2之化合物接觸，從而製造式 (III) 化合物或其鹽。
在本文所述之方法 (P4) 的一個實施例中，各個 X 6是相同的。在一個此類實施例中，各個 X 6為 Cl。在另一實施例中，各個 X 6為 I。
在又另一實施例中，式 (III) 化合物
Figure 02_image383
(III) 本文所述之方法的或其鹽根據方法 (P5) 製備，該方法包含： (a)使式 (VIIIc) 化合物
Figure 02_image385
與溴化劑接觸，以形成式 (VIIId) 化合物
Figure 02_image387
； (b)使該式 (VIIId) 化合物與鹵化劑接觸，以形成式 (VIIIb) 化合物
Figure 02_image389
； (c)使該式 (VIIIb) 化合物與具有式 NH(PG) 2之化合物接觸，從而製備式 (III) 化合物。
在如本文所述之方法 (P4) 或 (P5) 的一個實施例中，鹵化劑為含 SF 4之 HF。
在一個此類實施例中，式 (VIII) 化合物具有式：
Figure 02_image391
(VIII1) 或其鹽。
在一個此類實施例中，式 (VIII) 化合物具有式：
Figure 02_image393
(8) 或其鹽。
在一個此類實施例中，式 (VIIIa) 化合物具有式：
Figure 02_image395
(VIIIa1) 或其鹽。
在一個此類實施例中，式 (VIIIa) 化合物具有式：
Figure 02_image397
(VIIIa2) 或其鹽。
在一個此類實施例中，式 (VIIIa) 化合物具有式：
Figure 02_image399
(8a) 或其鹽。
在一個此類實施例中，式 (VIIIb) 化合物具有式：
Figure 02_image401
(VIIIb1) 或其鹽。
在一個此類實施例中，式 (VIIIb) 化合物具有式：
Figure 02_image403
(8b) 或其鹽。
在一個此類實施例中，式 (VIIIc) 化合物具有式：
Figure 02_image405
(8c) 或其鹽。
在一個此類實施例中，式 (VIIId) 化合物具有式：
Figure 02_image407
(8d) 或其鹽。
在一個此類實施例中，式 (III) 化合物具有式：
Figure 02_image409
(III1) 或其鹽。
在一個此類實施例中，式 (III) 化合物具有式：
Figure 02_image411
(III2) 或其鹽。
在一個此類實施例中，式 (III) 化合物具有式：
Figure 02_image413
(III3) 或其鹽。
在一個此類實施例中，式 (III) 化合物具有式：
Figure 02_image415
(3) 或其鹽。
在本文所述之方法的一個實施例中，X 1為氫。在本文所述之方法的一個實施例中，X 1為鹵素。在一個實施例中，X 1為 F 或 Cl。在本文所述之方法的另一實施例中，當 X 1為鹵素時，X 3為鹵素。在本文所述之方法的另一實施例中，當 X 1為 F 時，X 3不為 F。在本文所述之方法的另一實施例中，當 X 1為 F 時，X 3為 Cl。在本文所述之方法的另一實施例中，當 X 1為 H 時，X 3為 Cl。
在本文所述之方法的一個實施例中，X 2為 Br。在本文所述之方法的一個實施例中，X 2為 ZnCl、ZnBr、ZnI、ZnOAc、ZnTFA、ZnOTf 或 ZnOPiv。在本文所述之方法的一個實施例中，X 2為 ZnCl。
在本文所述之方法的一個實施例中，X 3為氫、鹵素、R 6-取代之或未經取代之 C 1-3烷基或 R 6-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基。在本文所述之方法的另一實施例中，X 3為 R 6-取代之或未經取代之C 1-3烷氧基或 R 6-取代之或未經取代之環丙基。在本文所述之方法的另一實施例中，X 3為氫或鹵素。在本文所述之方法的另一實施例中，X 3為鹵素、未經取代之 C 1-4烷基或未經取代之 C 1-3鹵烷基。在本文所述之方法的另一實施例中，X 3為鹵素或未經取代之 C 1-3鹵烷基。在本文所述之方法的又一個實施例中，X 3為未經取代之 C 1-3烷氧基或未經取代之環丙基。在本文所述之方法的一個較佳實施例中，X 3為鹵素。在本文所述之方法的一個此類實施例中，X 3為 Cl 或 F。在另一實施例中，X 3為 Cl、F、CF 3、CHF 2或 CH 2F。在本文所述之方法的又另一實施例中，X 3為 CF 3、CHF 2或 CH 2F。
在本文所述之方法的一個實施例中，R 1為氫。在本文所述之方法的較佳實施例中，R 1為 PG 1。在本文所述之方法的一個此類實施例中，PG 1為 Ac (乙醯基)、三氟乙醯基、Bn (苯甲基)、Tr (三苯基甲基或三苯甲基)、苯亞甲基、 對甲苯磺醯基、PMB ( 對甲氧基苯甲基)、Boc ( 三級丁氧基羰基)、Fmoc (9-茀基甲基氧基羰基) 或 Cbz (苯甲氧羰基)。在本文所述之方法的另一實施例中，PG 1為 ( 三級丁氧基羰基)。在本文所述之方法的較佳實施例中，R 1為 Boc ( 三級丁氧基羰基)。
在本文所述之方法的一個實施例中，各個 R 2獨立地為鹵素或氰基。在本文所述之方法的另一實施例中，各個 R 2獨立地為未經取代之 C 1-6烷基、未經取代之 C 1-6氰基烷基或未經取代之 C 1-6鹵烷基。在本文所述之方法的另一實施例中，各個 R 2獨立地為未經取代之 C 1-6烷基或未經取代之 C 1-6氰基烷基。在本文所述之方法的另一個此類實施例中，n 為 1。在本文所述之方法的一個較佳實施例中，各個 R 2獨立地為未經取代之 C 1-6烷基或未經取代之 C 1-6氰基烷基。在本文所述之方法的一個此類實施例中，各個 R 2為甲基或乙基。在本文描述的過程的一個此類實施例中，n 為 1。在本文描述的方法的另一個此類實施例中，R 2為甲基且 n 為 1。在本文所述之方法的另一個此類實施例中，R 2為 CF 3、CHF 2或 CH 2F。在本文所述之方法的另一個此類實施例中，R 2為甲基、乙基、CN、CH 2CN、CF 3、CHF 2或 CH 2F。在本文所述之方法的另一實施例中，R 2為甲基、乙基、CN 或 CH 2CN。在本文所述之方法的此類實施例中，n 為 1。在本文描述的方法的另一個此類實施例中，R 2為 CH 2CN 且 n 為 1。在又另一個實施例中，n 為 0。
在本文所述之方法的一個實施例中，R 3為氫或鹵素。在本文所述之方法的一個實施例中，R 3為氫。在本文所述之方法的另一實施例中，R 3為 R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、環丙基。在本文所述之方法的另一實施例中，R 3為 R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基或 R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基。在本文所述之方法的又一個實施例中，R 3為 R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基。在本文所述之方法的一個此類實施例中，R 3為氫或甲基。在本文所述之方法的另一個此類實施例中，R 3為甲基。
在本文所述之方法的一個實施例中，R 3為 R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基，其中 R 3A為鹵素、OH、CN 或未經取代之 C 1-3鹵烷基。在本文所述之方法的一個此類實施例中，為 R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基，其中 R 3A為 F、OH、CN、CF 3、CHF 2或 CH 2F。
在本文所述之方法的本文所述之方法的較佳實施例中，R 4為未經取代之 C 1-3鹵烷基。在本文所述之方法的一個此類實施例中，R 4為 CF 3、CHF 2或 CH 2F。
於一個實施例中，R 5為鹵素、氰基或 OH。在另一實施例中，R 5為 R 5A-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 5A-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、或 R 5A-取代或未取代的 C 1-6氰基烷基。在另一實施例中，R 5為 R 5A-取代之或未經取代之 C 3-6環烷基、R 5A-取代之或未經取代之 3-6 員雜環、R 5A-取代之或未經取代之苯基、或 R 5A-取代之或未經取代之 6 員雜芳基。
在本文所述之方法的一個實施例中，R 5A及 R 5B各自獨立地為 R 5C-取代之或未經取代之 C 1-6烷基或 R 5C-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基。在本文所述之方法的另一實施例中，R 5A及 R 5B各自獨立地為 R 5C-取代之或未經取代之 C 3-7環烷基；R 5C-取代之或未經取代之 3-7 員雜環、R 5C-取代之或未經取代之 C 5-7芳基、或 R 5C-取代之或未經取代之 C 5-7雜芳基。在本文所述之方法的一個較佳實施例中，R 5A及 R 5B各自獨立地為 R 5C-取代之或未經取代之 C 1-6烷基。
在本文所述之方法的一個實施例中，R 5C獨立地為鹵素、OH、CN 或 NO 2。在本文所述之方法的一個實施例中，R 5C獨立地為 R 5D-取代之或未經取代之 C 1-6烷基或 R 5D-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基。在本文所述之方法的一個實施例中，R 5C獨立地為 R 5D-取代之或未經取代之 C 3-7環烷基或 R 5D-取代之或未經取代之 C 3-7雜環。在一個實施例中，R 5C獨立地為 R 5D-取代之或未經取代之 C 5-7芳基或 R 5D-取代之或未經取代之 C 5-7雜芳基。在本文所述之方法的另一實施例中，R 5C獨立地為 R 5D-取代之或未經取代之 C 3-7雜環或 R 5D-取代之或未經取代之 C 5-7雜芳基。在本文所述之方法的另一實施例中，R 5C為 R 5D-取代之吡咯啶基。
在本文所述之方法的一個實施例中，R 5D獨立地為鹵素、OH 或 CN。在另一實施例中，R 5D為未經取代之C 1-6烷基。在本文所述之方法的另一實施例中，R 5D為未經取代之 C 1-6鹵烷基。在本文所述之方法的又一個實施例中，R 5D為未經取代之 C 3-7環烷基、未經取代之 C 3-7雜環、未經取代之 C 5-7芳基或未經取代之 C 5-7雜芳基。在本文所述之方法的一個實施例中，R 5D為甲基、乙基或丙基。
在本文所述之方法的一個實施例中，R 5A及 R 5B各自獨立地為：
Figure 02_image417
Figure 02_image419
在本文所述之方法的一個實施例中，R 6為鹵素。在本文所述之方法的另一實施例中，R 6為 OH、CN、NO 2、未經取代之 C 1-6烷基、未經取代之 C 1-6鹵烷基或未經取代之 C 3-7環烷基。
在本文所述之方法的一個實施例中，每個 PG 獨立地為胺基保護基團。在一個實施例中，每個 PG 是相同的。在本文所述之方法的一個此類實施例中，每個 PG 為 Ac (乙醯基)、三氟乙醯基、Bn (苯甲基)、Tr (三苯基甲基或三苯甲基)、苯亞甲基、 對甲苯磺醯基、DMB (二甲氧基苯甲基)、PMB ( 對甲氧基苯甲基)、Boc ( 三級丁氧基羰基)、Fmoc (9-茀基甲基氧基羰基) 或 Cbz (苯甲氧羰基)。在另一實施例中，每個 PG 為 PMB、DMB 或 Boc。在本文所述方法的一較佳實施例中，每個 PG 為 PMB。
在本文所述之方法的又另一個實施例中，兩個 PG 一起形成 C 3-8氮雜環。在本文所述之方法的一個實施例中，兩個 PG 一起形成具有下列結構之部分：
Figure 02_image421
在本文所述之方法的一個實施例中，X 0為氫、鹵素或 OR 5A。在本文所述之方法的另一實施例中，X 0為 SR 5B、R 5-取代或未經取代之 C 1-6烷基、R 5-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 5-取代之或未經取代之 C 5-7芳基或 R 5-取代之或未經取代之 C 5-7雜芳基。在本文所述之方法的另一實施例中，X 0為氫、鹵素、CF 3、CHF 2或 CH 2F。在本文所述之方法的一個較佳實施例中，X 0為鹵素。在本文所述之方法的一個此類實施例中，X 0為 F。在本文所述之方法的又一實施例中，X 0為氫、鹵素、CF 3、CHF 2、CH 2F 或具有下列結構之部分：
Figure 02_image423
Figure 02_image425
在本文所述之方法 (P1) 的一個實施例中，式 (III) 化合物具有如本文所述的式 (III1)、(III2)、(III3) 或 (3)。
在本文描述的過程 (P2) 的一個實施例中，該方法包含：
Figure 02_image427
其中 X 1、X 2、X 3、R 1、R 2及 n 如本文所述。在一個此類實施例中，R 1為 PG 1且 R 2為甲基。
在本文描述的過程 (P3) 的一個實施例中，該方法包含：
Figure 02_image429
其中 X 4、X 5、R 3及 PG 如本文所述。
在本文描述的過程 (P4) 的一個實施例中，該方法包含：
Figure 02_image431
其中 R 6、R 3、R 4及 PG 如本文所述。
在本文描述的過程 (P5) 的一個實施例中，該方法包含：
Figure 02_image433
其中 R 3、R 4及 PG 如本文所述。
本文進一步提供一種用於合成式 (G) 化合物之方法 (P6)，該方法包含：
Figure 02_image435
(G) 或其互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 X 1、X 3、R 2、R 3、R 4及 n 如本文所述； Ralk Alk為選自由以下所組成之群組的部分：
Figure 02_image437
及
Figure 02_image439
；且 X A選自由
Figure 02_image441
Figure 02_image443
Figure 02_image445
Figure 02_image447
所組成之群組； (a)使根據本文所述之方法所合成之式 (II) 化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽與根據本文所述之方法所合成之式 (III) 化合物或其鹽接觸，以製造如本文所述的式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽； (b)使式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽與包含 X A之部分接觸，從而合成式 (G1) 化合物；
Figure 02_image449
(G1) 或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽，其中 PG 及 R 1如本文所述； (c)從式 (G1) 化合物中去除 PG 基團；及 (d)安裝 R Alk基團，從而合成式 (G) 化合物或其互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或醫藥上可接受之鹽。
在一個此類實施例中，步驟 (b) 的包含 X A之部分為：
Figure 02_image451
Figure 02_image453
在一個此類實施例中，方法 (P6) 之步驟 (d) 進一步包含鹼和活化劑。在一個實施例中，活化劑為 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺 (EDCI)、氯甲酸異丁酯、氯甲酸乙酯或丙基膦酸酐。
在本文所述之方法 (P6) 的一個實施例中，R Alk為
Figure 02_image455
。在本文所述之方法 (P6) 的一個實施例中，R Alk為
Figure 02_image457
。在此類實施例中，該方法包括如本文所述之鹼和活化劑。
在本文所述之方法 (P6) 的一個實施例中，R 2為 C 1-3烷基或 C 1-3氰基烷基且 n 為 1。在本文所述之方法 (P6) 的一個實施例中，每個 PG 為 PMB。在本文所述之方法 (P6) 的一個實施例中，X 1及 X 3獨立地為鹵素。
本文進一步提供用於合成式 (H) 化合物的方法 (P7)：
Figure 02_image459
(H) 或其互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 X 1、X 3、R 2、R 3、R 4、PG 及 n 如本文所述，該方法包括： (a)使根據本文所述之方法所合成之式 (II) 化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽與根據本文所述之方法所合成之式 (III) 化合物或其鹽接觸，以製造如本文所述的式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽； (b)在鹼存在下使式 (I) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽與式 HO-X A化合物接觸，其中該化合物選自下列所組成之群組：
Figure 02_image461
Figure 02_image463
Figure 02_image465
，從而製造式 (G1) 化合物；
Figure 02_image467
(G1) 或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或醫藥上可接受之鹽， 其中 PG 及 R 1如本文所述；及 (c)從式 (G1) 化合物中去除 PG 基團； (d)使步驟 (c) 的化合物與
Figure 02_image469
或
Figure 02_image471
在鹼及視情況地活化劑存在下接觸，從而製造式 (H) 化合物或其互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或醫藥上可接受之鹽。
在本文所述之方法 (P7) 的一個實施例中，其中 R 1為 PG 1，該方法進一步包含步驟 (b1)：在進行步驟 (d) 之前，從 G1 化合物中除去 PG 1。
在本文所述之方法 (P7) 的一個實施例中，步驟 (d) 的化合物為
Figure 02_image473
。
在本文所述之方法 (P7) 的一個實施例中，步驟 (d) 的化合物為
Figure 02_image475
且步驟 (d) 在本文所述之鹼和本文所述之活化劑存在下進行。在一個此類實施例中，活化劑為 EDCI。
在本文所述之方法 (P7) 的一個實施例中，步驟 (d) 之化合物為
Figure 02_image477
且步驟 (d) 在僅有本文所述之鹼存在下進行。
在本文所述之方法 (P7) 的一個實施例中，步驟 (d) 之化合物為
Figure 02_image479
且步驟 (d) 在僅有本文所述之鹼存在下進行。
在本文所述之方法 (P7) 的一個實施例中，步驟 (d) 的化合物為
Figure 02_image481
且步驟 (d) 在本文所述之鹼和本文所述之活化劑存在下進行。在一個此類實施例中，活化劑為 EDCI。
在本文所述之方法 (P7) 的一個實施例中，步驟 (d) 的鹼為 N-乙基嗎啉 (NEM)、三乙胺 (TEA)、三 ( 正丙基)胺 (TPA)、 N,N-二異丙基乙胺 (DIPEA) 或吡啶。在本文所述之方法 (P7) 的一個實施例中，步驟 (d) 的鹼為二異丙基乙胺 (DIPEA)。在本文所述之方法 (P7) 的一個實施例中，R 2為 C 1-3烷基或 C 1-3氰基烷基且 n 為 1。在本文所述之方法 (P7) 的一個實施例中，每個 PG 為 PMB。在一個實施例中，R 1為 PG 1，其中 PG 1為 Boc。在本文所述之方法 (P7) 的一個實施例中，X 1及 X 3獨立地為鹵素。
在本文所述之方法 (P7) 的一個實施例中，活化劑為碳二亞胺 (例如二環己基碳二亞胺 (DCC)、二異丙基碳二亞胺 (DIC) 或 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺 (EDCI))。在本文所述之方法 (P7) 的一個實施例中，活化劑為苯并三唑六氟磷酸鹽化合物 (例如 (苯并三唑-1-基氧基)三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽 (BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽 (PyBOP)、(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽 (PyAOP)、溴三吡咯啶鏻 六氟磷酸鹽 (PyBrOP) 或 BOP-Cl。
在本文所述之方法 (P7) 的一個實施例中，活化劑是脲鎓化合物 (例如 2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 (HATU)、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲鎓-六氟磷酸鹽 (HBTU)、2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基胺鎓六氟磷酸鹽 (HCTU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽 (TATU) 或 O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽 (TBTU)、O-[(乙氧基羰基)氰基亞甲基胺基]-N,N,N'N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽 (TOTU)。在又另一個實施例中，活化劑為 O-(N-琥珀醯亞胺基)-1,1,3,3-四甲基-脲鎓-四氟硼酸鹽 (TSTU)、O-(5-降莰烯-2,3-二羧醯亞胺)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽 (TNTU) 及 O-(1,2-二氫-2-側氧-1-吡啶基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽 (TPTU)。在又另一個實施例中，偶合劑為 3-(二乙基磷醯氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮 (DEPBT)。
在本文所述之方法 (P7) 的一個實施例中，活化劑為 EDCI、氯甲酸異丁酯、氯甲酸乙酯或丙基膦酸酐。在一個此類實施例中，活化劑為 EDCI。在另一此類實施例中，活化劑為氯甲酸異丁酯或氯甲酸乙酯。在另一此類實施例中，活化劑是丙基膦酸酐。
在本文所述之方法 (P7) 的一個實施例中，包含 X A之部分為
Figure 02_image483
Figure 02_image485
在本文所述之方法 (P7) 的一個實施例中，包含 X A之部分為
Figure 02_image487
。
在本文所述之方法 (P7) 的一個實施例中，包含 X A之部分為
Figure 02_image489
在本文所述之方法 (P7) 的一個實施例中，包含 X A之部分為
Figure 02_image491
在本文所述之方法 (P6) 或 (P7) 的一個實施例中，式 (G1) 化合物或其溶劑合物、阻轉異構物、互變異構物、立體異構物或鹽為表 1 之化合物。在本文所述之方法 (P6) 或 (P7) 的一個實施例中，式 (G1) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽為表 1 之式 5、33、35、37、40、44、46 或 69 化合物。在本文所述之方法 (P6) 或 (P7) 的一個較佳實施例中，式 (G1) 化合物或其溶劑合物、阻轉異構物、互變異構物、立體異構物或鹽為表 1 之式 5 化合物。
在另一方面，本文提供用於合成式 (F) 化合物或其互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或醫藥上可接受之鹽的方法 (P8)，
Figure 02_image493
(F) 其中 R 2及 n 如本文所述，該方法包含； (a)使式
Figure 02_image495
(3) 化合物或其鹽與式
Figure 02_image497
(2a) 化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽接觸，從而合成式 (1a) 化合物
Figure 02_image499
(1a)； 或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽， (b)使式 (1a) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物與式 HO-X A化合物接觸，其中 X A具有式
Figure 02_image501
或
Figure 02_image503
，從而合成式 (F1) 化合物；
Figure 02_image505
(F1) 或其溶劑合物、互變異構物立體異構物或鹽； (c)使式 (F1) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物或鹽與甲磺酸 (MsOH) 在酸中接觸，從而合成式 (F2) 化合物；
Figure 02_image507
(F2)； 或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物或鹽；及 (d)使式 (F2) 化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物或鹽與式
Figure 02_image509
接觸，從而製備式 (F) 化合物或其互變異構物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽。
在本文所述之方法 (P8) 的一個實施例中，步驟 (c) 的酸為 AcOH、三氟乙酸、氯磺酸、硫酸、HCl、HBr、 對甲苯磺酸或三氟甲磺酸。在一個此類實施例中，步驟 (c) 的酸為 AcOH、三氟乙酸或氯磺酸。在另一此類實施例中，步驟 (c) 的酸為 AcOH。
在本文所述之方法 (P8) 的一個實施例中，X A為
Figure 02_image511
或
Figure 02_image513
。在本文所述之方法的一個實施例中，X A為
Figure 02_image515
。
在方法 (P8) 的一個實施例中，步驟 (d) 進一步包含鹼及視情況地活化劑。在一個此類實施例中，方法 (P8) 的步驟 (d) 進一步包含僅有如本文所述之鹼。在另一此類實施例中，方法 (P8) 的步驟 (d) 進一步包含如本文所述之鹼及活化劑。
在本文所述之方法 (P8) 的一個實施例中，步驟 (d) 的化合物為
Figure 02_image517
及鹼。
在本文所述之方法 (P8) 的一個實施例中，步驟 (d) 的化合物為
Figure 02_image519
及鹼。
在本文所述之方法 (P8) 的一個實施例中，步驟 (d) 的化合物為
Figure 02_image471
及本文所述的鹼及活化劑。
在本文所述之方法 (P8) 的一個實施例中，各個 R 2獨立地為鹵素或氰基。在本文所述之方法 (P8) 的一個實施例中，各個 R 2獨立地為鹵素或未經取代之 C 1-6氰基烷基。在本文所述之方法 (P8) 的一個實施例中，各個 R 2獨立地為未經取代之C 1-6烷基、未經取代之 C 1-6氰基烷基或未取代的 C 1-6鹵烷基。在本文所述之方法 (P8) 的一個實施例中，n 為 1。在本文所述之方法 (P8) 的一個實施例中，各個 R 2獨立地為未經取代之 C 1-6烷基或未經取代之 C 1-6氰基烷基。在本文所述之方法 (P8) 的一個實施例中，各個 R 2為甲基或乙基。在一個此類實施例中，n 為 1。在本文所述之方法 (P8) 的一實施例中，R 2為甲基且 n 為 1。在本文所述之方法 (P8) 的一個實施例中，R 2為 CF 3、CHF 2或 CH 2F。在本文所述之方法 (P8) 的一個實施例中，R 2為甲基、乙基、CN、CH 2CN、CF 3、CHF 2或 CH 2F。在另一實施例中，R 2為甲基、乙基、CN 或 CH 2CN。在本文所述之方法 (P8) 的一實施例中，n 為 1。在本文所述之方法 (P8) 的一實施例中，R 2為 CH 2CN 且 n 為 1。在本文所述之方法 (P8) 的一實施例中，n 為 0。
在一實施例中，式 (F) 化合物具有式 (F4)：
Figure 02_image522
(F4) 或其互變異構物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽。
在一實施例中，式 (F) 化合物具有式 (F5)
Figure 02_image524
(F5) 或其互變異構物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽。
在本文所述之方法 (P8) 的一個實施例中，化合物 (F1) 或其互變異構物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽為表 1 之化合物。在本文所述之方法 (P8) 的一個實施例中，式 (F1) 化合物或其互變異構物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽為表 1 之式 105、133、135、137、140、144、146 或 169 化合物。在本文所述之方法 (P8) 的一個較佳實施例中，式 (F1) 化合物或其互變異構物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽為表 1 之式 105 化合物。
本文進一步提供用於製備式 (A) 化合物
Figure 02_image526
(A) 或其醫藥上可接受之鹽之方法 (P9)，該方法包含 (a)使式 (2) 化合物
Figure 02_image528
或其鹽與 i-PrMgCl·LiCl 及 ZnCl 2接觸，之後與 NaTFA 及式 (3) 化合物
Figure 02_image530
接觸， (b)使步驟 (a) 的混合物或其鹽與本文所述的 Pd 或 Ni 催化劑前驅物及本文所述的手性配體接觸，從而合成式 (1) 化合物
Figure 02_image532
(1) 或其溶劑合物或鹽； (c)使該式 (1) 化合物或其溶劑合物或鹽與式 HO-X A化合物及鹼接觸，其中 X A具有式
Figure 02_image534
，從而合成式 (1d) 化合物
Figure 02_image536
(1d) 或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽； (d)使該式 (1d) 化合物與 MsOH 在酸中接觸，從而合成式 (1e) 化合物
Figure 02_image538
(1e) 或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽；及 (e)使式 (1e) 化合物或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽與
Figure 02_image540
、
Figure 02_image542
接觸，之後與各自如本文所述之鹼及視情況地活化劑接觸，從而製造式 (A) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，方法 (P9) 的步驟 (b) 進一步包含結晶。在一個此類實施例中，結晶在甲苯/正庚烷中進行。
在一個實施例中，方法 (P9) 的步驟 (c) 進一步包含以碳酸鉀洗滌並過濾 (例如拋光過濾)。在一個此類實施例中，(P9) 的方法的步驟 (c) 進一步包含溶劑交換為 1-PrOH。在一個此類實施例中，在溶劑交換之後從 1-PrOH/水進行結晶。在另一實施例中，從異丙醇/水、乙腈、乙腈/水或丙酮/水進行結晶。
在本文所述之方法的一個實施例中，步驟 (c) 的鹼選自 LiO t-Am、NaO t-Am、KO t-Am、KDMO (3,7-二甲基-3-辛醇鉀)、LiO t-Bu、NaO t-Bu 或 KO t-Bu。在一個此類實施例中，鹼為下表中的鹼：
項目 鹼基 時間 (h) 轉化率 (%) c 產物 (A%) 副產物 (A%)
1 LiHMDS 4 67 55 7.8
2 NaHMDS 4 85 63 12
3 KHMDS 4 92 61 24
4 LiO t-Am 20 92 73 10
5 NaO t-Am 1 99 94 1.6
6 KO t-Am 1 99 93 1.8
7 KDMO 1 99 92 1.5
8 LiO t-Bu 4 85 74 7.0
9 NaO t-Bu 1 99 92 1.4
10 KO t-Bu 1 99 73 23
副產物為 C2 位置處的 -OH
在一個此類實施例中，鹼為NaO t-Am 或 NaO t-Bu。在此類實施例中，鹼可以相對於化合物 1 的約 1.1 至約 1.35 當量的量存在。
在本文所述之方法 (P9) 的一個實施例中，步驟 (d) 的酸為 AcOH、三氟乙酸、氯磺酸、硫酸、HCl、HBr、甲酸、 對甲苯磺酸或三氟甲磺酸。在一個此類實施例中，步驟 (d) 的酸為 AcOH、三氟乙酸或氯磺酸。在一個此類實施例中，步驟 (d) 的酸為 AcOH、甲酸、三氟乙酸或氯磺酸。在另一此類實施例中，步驟 (d) 的酸為 AcOH。
在本文所述之方法 (P9) 的一個實施例中，活化劑為 EDCI、氯甲酸異丁酯、氯甲酸乙酯或丙基膦酸酐。在一個此類實施例中，活化劑為 EDCI。在另一此類實施例中，活化劑為氯甲酸異丁酯或氯甲酸乙酯。在另一此類實施例中，活化劑是丙基膦酸酐。
在一個實施例中，方法 (P9) 的步驟 (d) 進一步包含以鹼 (例如氫氧化物鹼，例如 NaOH) 淬滅並以相同的鹼 (例如 NaOH) 洗滌。在另一此類實施例中，(P9) 的方法的步驟 (d) 進一步包含拋光過濾 (polishing filtration)。在又另一個實施例中，(P9) 的方法的步驟 (d) 進一步包含結晶步驟 (例如以甲苯/正庚烷)。
在本文所述之方法 (P9) 的一個實施例中，步驟 (d) 的 MsOH 可以相對於式 (1d) 化合物之約 10-30 當量、15-30 當量、15-27 當量、15-25 當量、15-23 當量或約 20-30 當量的量存在。在一個此類實施例中，相對於式 (1d) 化合物，MsOH 以約 15-27 當量的量存在。在本文所述之方法 (P9) 的另一實施例中，AcOH 以約 1-4 體積、1.5-3.5 體積、1.6-3.4 體積或 1.8-3.3 體積的量存在。在本文所述之方法 (P9) 的一個實施例中，步驟 d 進一步包含甲苯作為共溶劑。在一個此類實施例中，甲苯的體積為 0-7 體積。
在本文所述之方法 (P9) 的一個實施例中，步驟 (e) 包含使式 (1e) 化合物或其溶劑合物或醫藥上可接受的鹽 與
Figure 02_image544
或
Figure 02_image546
及如本文所述之鹼和視情況地活化劑接觸。
在本文所述之方法 (P9) 的一個實施例中，步驟 (e) 包含在鹼存在下使式 (1e) 化合物或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽 與
Figure 02_image548
接觸。
在本文所述之方法 (P9) 的一個實施例中，步驟 (e) 包含在鹼存在下使式 (1e) 化合物或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽 與
Figure 02_image550
接觸。
在本文所述之方法 (P9) 的一個實施例中，步驟 (e) 包括在如本文所述的鹼及活化劑存在下，使式 (1e) 化合物或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽 與
Figure 02_image552
接觸。
在本文所述之方法 (P9) 的一個實施例中，步驟 (e) 包括在如本文所述的鹼及活化劑存在下，使式 (1e) 化合物或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽 與
Figure 02_image554
接觸。在一個此類實施例中，反應在例如 2-Me-THF 或甲苯的溶劑中進行。在一個實施例中，活化劑為 EDCI。在另一實施例中，活化劑包括氯化三甲基乙醯 (PivCl)。
在本文所述之方法的一個實施例中，步驟 (e) 的鹼為 NaOH、KOH、LiOH、三乙胺或吡啶。在一個此類實施例中，鹼為 NaOH。
在本文所述之方法 (P9) 的一個實施例中，式 (1) 化合物為環己烷、甲基環己烷、氯苯、乙苯、 間二甲苯或甲苯溶劑合物。在本文所述之方法 (P9) 的一個實施例中，式 (1) 化合物為結晶環己烷溶劑合物。在本文所述之方法 (P9) 的一個此類實施例中，式 (1) 化合物的結晶環己烷溶劑合物實質上如圖 1 所示。在本文所述之方法 (P9) 的另一實施例中，式 (1) 化合物為結晶甲基環己烷溶劑合物。在本文所述之方法 (P9) 的一個此類實施例中，式 (1) 化合物的結晶甲基環己烷溶劑合物實質上如圖 2 所示。在本文所述之方法 (P9) 的另一實施例中，式 (1) 化合物為結晶氯苯溶劑合物。在本文所述之方法 (P9) 的一個此類實施例中，式 (1) 化合物的結晶氯苯溶劑合物實質上如圖 3 所示。在本文所述之方法 (P9) 的另一實施例中，式 (1) 化合物為結晶乙苯溶劑合物。在本文所述之方法 (P9) 的一個此類實施例中，式 (1) 化合物的結晶乙苯溶劑合物實質上如圖 4 所示。在本文所述之方法 (P9) 的另一實施例中，式 (1) 化合物為結晶 間二甲苯溶劑合物。在本文所述之方法 (P9) 的一個此類實施例中，式 (1) 化合物的結晶 間二甲苯溶劑合物實質上如圖 5 所示。在本文所述之方法 (P9) 的另一實施例中，式 (1) 化合物為結晶甲苯溶劑合物。在本文所述之方法 (P9) 的一個此類實施例中，式 (1) 化合物的結晶甲苯溶劑合物實質上如圖 6 所示。
在本文所述之方法的一個實施例中，方法 (P9) 進一步包括步驟 (f)：使式 (A) 化合物與己二酸在溶劑 (例如甲乙酮 (MEK)、2-Me-THF、2-丁醇 或 2-Me-THF/2-丁醇) 接觸，以形成式 (B) 化合物。在一個實施例中，步驟 (f) 包含方案 1。在另一實施例中，步驟 (f) 包含方案 2。在另一實施例中，步驟 (f) 包含方案 3。在一個實施例中，方案 3 進一步包含 正庚烷。 方案 1：
Figure 02_image556
方案 2：
Figure 02_image557
方案 3：
Figure 02_image558
治療方法
本文所述的方法可用於製備可用於治療癌症的化合物。在一個實施例中，本文提供一種治療由 KRas G12C突變介導之癌症的方法，該方法藉由投予有效量之根據本文所述之任何方法所合成的化合物 (A) 或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，本文所提供的是藉由投予有效量之根據本文所述的任何方法所合成之化合物 (B) 來治療由 KRas G12C突變介導的癌症的方法。在本文所述之方法的一個較佳實施例中，化合物 (A) 或其醫藥上可接受之鹽是根據本文所述之方法 P9 合成。在本文所述之方法的一個較佳實施例中，化合物 (B) 或其醫藥上可接受之鹽是根據本文所述之方法 P9 合成。
確定腫瘤或癌症是否包含 KRas G12C突變可藉由評估編碼 K-Ras 蛋白的核苷酸序列、藉由評估 K-Ras 蛋白的胺基酸序列或藉由評估推定的 K-Ras 突變體蛋白的特徵的方式進行。野生型人類 K-Ras 的序列 (例如登錄號 NP203524) 是本領域已知的。
在某些特定實施例中，該方法包括治療肺癌。在一個實施例中，是一種在患有此類肺癌的病患中治療包含 KRas G12C突變的肺癌的方法，該方法包含投予治療有效量之根據本文所述之方法 P9 合成的化合物 (A) 或其醫藥上可接受之鹽給該病患。在一個實施例中，是一種在患有此類肺癌的病患中治療包含 KRas G12C突變的肺癌的方法，該方法包含投予治療有效量之根據本文所述之方法 P9 合成的化合物 (B) 或其醫藥上可接受之鹽給該病患。
在某些實施例中，肺癌為非小細胞肺癌 (NSCLC)，例如腺癌、鱗狀細胞肺癌或大細胞肺癌。在一些實施例中，該癌症為肺腺癌。在一些實施例中，肺癌為小細胞肺癌。NSCLC 可為例如腺癌、鱗狀細胞肺癌或大細胞肺癌。在另一實施例中，肺癌為小細胞肺癌。在又另一實施例中，肺癌是腺瘤、類癌瘤或未分化癌。肺癌可為 I 期或 II 期肺癌。在一個實施例中，肺癌為 III 期或 IV 期肺癌。
在此類方法的一個實施例中，病患被診斷患有本文所述的癌症。在此類方法的另一實施例中，樣品是取自受試者的腫瘤樣品。在一個此類實施例中，在投予任何治療之前採集樣品。在另一此類實施例中，在投予本文所述之其醫藥上可接受之鹽的化合物之前及投予另一種化療劑之後採集樣品。在此類方法的另一實施例中，本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽按本文提供之方式投予 (例如，口服)。
本文進一步提供在患有此類胰腺癌之病患中治療包含 KRas G12C突變的胰腺癌之方法，該方法包括投予治療有效量之根據本文所述之方法 P9 合成的化合物 (A) 或其醫藥上可接受之鹽至該病患。本文進一步提供在患有此類胰腺癌之病患中治療包含 KRas G12C突變的胰腺癌之方法，該方法包括投予治療有效量之根據本文所述之方法 P9 合成的化合物 (B) 或其醫藥上可接受之鹽至該病患。
在一個實施例中，病患先前已經接受過放射治療和一種或多種化療藥物的治療。在一個實施例中，胰腺癌為 0 期、I 期或 II 期。在另一實施例中，胰腺癌是 III 期或 IV 期。
本文又進一步提供在患有此類大腸癌之病患中治療包含 KRas G12C突變的大腸癌的方法，該方法包括投予治療有效量之根據本文所述之方法 P9 合成的化合物 (A) 或其醫藥上可接受之鹽至該病患。本文又進一步提供在患有此類大腸癌之病患中治療包含 KRas G12C突變的大腸癌的方法，該方法包括投予治療有效量之根據本文所述之方法 P9 合成的化合物 (B) 或其醫藥上可接受之鹽至該病患。
在一個實施例中，大腸癌是 I 期或 II 期。在另一實施例中，大腸癌是 III 期或 IV 期。
本文進一步提供治療包含 KRas G12C突變的血液癌症或包含 KRas G12C突變的 MYH 相關息肉病癌症之方法，該方法包括投予治療有效量之根據本文所述之方法 P9 合成的化合物 (A) 或其醫藥上可接受之鹽至患有此類疾病的病患。本文進一步提供治療包含 KRas G12C突變的血液癌症或包含 KRas G12C突變的 MYH 相關息肉病癌症之方法，該方法包括投予治療有效量之根據本文所述之方法 P9 合成的化合物 (B) 或其醫藥上可接受之鹽至患有此類疾病的病患。
本文進一步提供治療包含 KRas G12C突變的腫瘤不可知癌症的方法。在此類方法的一個實施例中，該方法包含： (a) 從疑似確診癌症病患所採集之樣本中確定是否存在 KRas G12C突變；及 (b) 投予治療有效量的有效量之根據本文所述之方法 P9 合成的化合物 (A) 或其醫藥上可接受之鹽至患有此類疾病的病患。
本文進一步提供治療包含 KRas G12C突變的腫瘤不可知癌症的方法。在此類方法的一個實施例中，該方法包含： (a) 從疑似確診癌症病患所採集之樣本中確定是否存在 KRas G12C突變；及 (b) 投予治療有效量的有效量之根據本文所述之方法 P9 合成的化合物 (B) 或其醫藥上可接受之鹽至患有此類疾病的病患。
本文所述的病患可為人類。在一些實施例中，在本文提供的方法中投予本文所述之化合物是經由口服途徑。在一些實施例中，給藥是經由注射給藥。本文提供的方法包括投予化合物作為 1L 療法。 實施例
以下是例示性實施例。
實施例 1.  一種製備式 (I) 化合物之方法，其包含：
Figure 02_image559
(I) 其中， X 0為氫、鹵素、OR 5A、SR 5B、R 5-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 5-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 5-取代之或未經取代之 C 5-7芳基或 R 5-取代之或未經取代之 C 5-7雜芳基； X 1為氫或鹵素； X 3為氫、鹵素、R 6-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 6-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、R 6-取代之或未經取代之 C 1-3烷氧基或 R 6-取代之或未經取代之環丙基； R 1為氫或 PG 1； 每個 R 2獨立地為鹵素、氰基、未經取代之 C 1-6烷基、未經取代之 C 1-6氰基烷基或未經取代之 C 1-6鹵烷基； R 3為氫、鹵素、R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基或 R 3A-取代之或未經取代之 C 3-6環烷基； R 3A為鹵素、OH、CN、未經取代之 C 1-3烷基或未經取代之 C 1-3鹵烷基； R 4為 R 4A-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基； R 4A為未經取代之 C 1-3烷基； R 5為鹵素、氰基、OH、NO 2、R 5A-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 5A-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 5A-取代之或未經取代之 C 1-6氰基烷基、R 5A-取代之或未經取代之 C 3-6環烷基、R 5A-取代之或未經取代之 3-6 員雜環、R 5A-取代之或未經取代之苯基或 R 5A-取代之或未經取代之 6 員雜芳基； R 5A及 R 5B各自獨立地為 R 5C-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 5C-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 5C-取代之或未經取代之 C 3-7環烷基；R 5C-取代之或未經取代之 3-7 員雜環；R 5C-取代之或未經取代之 C 5-7芳基或 R 5C-取代之或未經取代之 C 5-7雜芳基； R 5C獨立地為鹵素、OH、CN、NO 2、R 5D-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 5D-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 5D-取代之或未經取代之 C 3-7環烷基；R 5D-取代之或未經取代之 C 3-7雜環；R 5D-取代之或未經取代之 C 5-7芳基或 R 5D-取代之或未經取代之 C 5-7雜芳基； R 5D獨立地為鹵素、OH、CN、NO 2、未經取代之 C 1-6烷基、未經取代之 C 1-6鹵烷基、未經取代之 C 3-7環烷基；未經取代之 C 3-7雜環；未經取代之 C 5-7芳基或未經取代之 C 5-7雜芳基； R 6為鹵素、OH、CN、NO 2、未經取代之 C 1-6烷基、未經取代之 C 1-6鹵烷基或未經取代之 C 3-7環烷基； n 為 0、1 或 2； 每個 PG 獨立地為胺基保護基團，或其中兩個 PG 一起形成 C 3-7氮雜環；且 PG 1為胺基保護基團； (a) 使式 (II) 化合物
Figure 02_image561
(II) 其中 X 2為鹵素； 與有機鎂化合物及鋅錯合物接觸；及 (b) 使步驟 (a) 之該混合物與式 (III) 化合物，
Figure 02_image563
(III) 其中 X 4為鹵素； 過渡金屬 (例如 Pd 或 Ni) 催化劑前驅物及手性配體接觸，從而合成式 (I) 化合物。
實施例 2.  實施例 1 之方法，其中該式 (II) 化合物根據以下方法製備： (a) 使式 (IVa) 化合物
Figure 02_image565
(IVa) 與具有式
Figure 02_image567
或式
Figure 02_image569
之鹵化劑接觸，其中 X 3為鹵素，以製造式 (IVb) 化合物
Figure 02_image571
； (d) 環化該式 (IVb) 化合物成式 (V) 化合物
Figure 02_image573
(V)； (d) 使該式 (V) 化合物與氯化劑接觸以製造式 (Va) 化合物
Figure 02_image575
(Va)； (e) 使該式 (Va) 化合物與具有式
Figure 02_image577
(VI) 之哌嗪基部分接觸，以製造式 (IIa) 化合物
Figure 02_image579
(IIa)；及 (f) 使該式 (IIa) 化合物與包含 X 0部分接觸用以形成式 (II) 化合物。
實施例 3.  實施例 2 之方法，其進一步包含步驟： (a0) 使式 (IV) 化合物
Figure 02_image581
在 CO 2氣體存在下與鹼接觸，並胺化該化合物以形成式 (IVa) 化合物
Figure 02_image583
。
實施例 4.  實施例 1 至 3 中任一者之方法，其中該式 (III) 化合物根據以下方法製備： (a) 使式 (VII) 化合物
Figure 02_image585
(VII) 與具有式 NH 2(PG) 之化合物接觸，從而製造式 (VIIa) 化合物
Figure 02_image587
(VIIa)； (b) 使該式 (VIIa) 化合物與具有式 X aPG 之化合物接觸，其中 X a為鹵素，以製造式 (VIIb) 化合物
Figure 02_image589
(VIIb)； (c) 使該式 (VIIb) 化合物與具有式
Figure 02_image591
或式
Figure 02_image593
之鹵化劑接觸，其中 X 5為鹵素，以製造式 (VIIc) 化合物
Figure 02_image595
(VIIc)； (d) 以鹵烷基化劑使該式 (VIIc) 化合物鹵烷基化以製造式 (VIId) 化合物
Figure 02_image597
(VIId) (e) 溴化該式 (VIId) 化合物以製造式 (VIIe) 化合物
Figure 02_image599
(VIIe)；且 (f) 使式 (VIIe) 化合物與 X aPG 接觸以製造式 (III) 化合物。
實施例 5.  實施例 1 之方法，其中該式 (III) 化合物根據以下方法製備： (a) 使式 (VIII) 化合物
Figure 02_image601
與鹵化劑接觸，其中 X 6為 Cl 或 I，以形成式 (VIIIa) 化合物
Figure 02_image603
； (b) 溴化該式 (VIIIa) 化合物以形成式 (VIIIb) 化合物
Figure 02_image605
；及 (c) 使該式 (VIIIb) 化合物與具有式 NH(PG) 2之化合物接觸，從而製造式 (III) 化合物。
實施例 6.  實施例 1 之方法，其中該式 (III) 化合物根據以下方法製備： (a) 使式 (VIIIc) 化合物
Figure 02_image607
與溴化劑接觸以形成式 (VIIId) 化合物
Figure 02_image609
； (b) 使該式 (VIIId) 化合物與鹵化劑接觸以形成式 (VIIIb) 化合物
Figure 02_image611
； (c) 使該式 (VIIIb) 化合物與具有式 NH(PG) 2之化合物接觸，從而製造式 (III) 化合物。
實施例 7.  如實施例 1 至 6 中任一者之方法，其中其中 X 1為鹵素。
實施例 8.  實施例 1 至 7 中任一者之方法，其中 X 1為 F 或 Cl。
實施例 9.  實施例 1 至 6 中任一者之方法，其中X 1為氫或鹵素。
實施例 10.  實施例 1 至 8 中任一者之方法，其中 X 3為鹵素、未經取代之 C 1-4烷基或未經取代之 C 1-3鹵烷基。
實施例 11.  實施例 1 至 8 中任一者之方法，其中 X 3為鹵素或未經取代之 C 1-3鹵烷基。
實施例 12.  實施例 1 至 8 中任一者之方法，其中 X 3為未經取代之 C 1-3烷氧基或未經取代之環丙基。
實施例 13.  如實施例 1 至 8 中任一者之方法，其中其中 X 3為鹵素。
實施例 14.  實施例 1 至 8 中任一者之方法，其中 X 3為 Cl 或 F。
實施例 15.  實施例 1 至 8 中任一者之方法，其中 X 3為 Cl、F、CF 3、CHF 2或 CH 2F。
實施例 16.  實施例 1 至 8 中任一者之方法，其中 X 3為 CF 3、CHF 2或 CH 2F。
實施例 17.  實施例 1 至 16 中任一者之方法，其中 R 1為 PG 1。
實施例 18.  實施例 17 之方法，其中 PG 1為 Ac (乙醯基)、三氟乙醯基、Bn (苯甲基)、Tr (三苯基甲基或三苯甲基)、苯亞甲基、 對甲苯磺醯基、PMB ( 對甲氧基苯甲基)、Boc ( 三級丁氧基羰基)、Fmoc (9-茀基甲基氧基羰基) 或 Cbz (苯甲氧羰基)。
實施例 19.  實施例 1 至 16 中任一者之方法，其中 R 1為 Boc ( 三級丁氧基羰基)。
實施例 20.  實施例 1 至 19 中任一者之方法，其中 R 2為鹵素或氰基。
實施例 21.  實施例 1 至 19 中任一者之方法，其中 R 2為未經取代之 C 1-6烷基、未經取代之 C 1-6氰基烷基或未經取代之 C 1-6鹵烷基。
實施例 22.  實施例 1 至 19 中任一者之方法，其中 R 2為未經取代之 C 1-6烷基或未經取代之C 1-6氰基烷基。
實施例 23.  實施例 1 至 19 中任一者之方法，其中 R 2為未經取代之C 1-6烷基或未經取代之 C 1-6鹵烷基。
實施例 24.  實施例 1 至 19 中任一者之方法，其中 R 2為甲基或乙基。
實施例 25.  實施例 1 至 19 中任一者之方法，其中 R 2為甲基。。
實施例 26.  實施例 1 至 19 中任一者之方法，其中 R 2為 CF 3、CHF 2或 CH 2F。
實施例 27.  實施例 1 至 19 中任一者之方法，其中 R 2為 CH 2CN。
實施例 28.  實施例 1 至 27 中任一者之方法，其中 R 3為氫或 R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基。
實施例 29.  實施例 1 至 27 中任一者之方法，其中 R 3為 R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基或環丙基。
實施例 30.  實施例 1 至 27 中任一者之方法，其中 R 3為 R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基或 R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基。
實施例 31.  實施例 1 至 27 中任一者之方法，其中 R 3為 R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基。
實施例 32.  實施例 1 至 27 中任一者之方法，其中 R 3為甲基。。
實施例 33.  實施例 1 至 32 中任一者之方法，其中 R 4為 CF 3、CHF 2或 CH 2F。
實施例 34.  實施例 1 至 33 中任一者之方法，其中每個 PG 獨立地為選自由以下所組成之群組的保護基團：Ac (乙醯基)、三氟乙醯基、酞醯亞胺、Bn (苯甲基)、Tr (三苯基甲基或三苯甲基)、苯亞甲基、 對甲苯磺醯基、DMB (二甲氧基苯甲基)、PMB ( 對甲氧基苯甲基)、Boc ( 三級丁氧基羰基)、Fmoc (9-茀基甲基氧基羰基) 或 Cbz (苯甲氧羰基)。
實施例 35.  實施例 1 至 34 中任一者之方法，其中每個 PG 為 對甲氧基苯甲基。
實施例 36.  實施例 1 至 34 中任一者之方法，其中兩個 PG 一起形成具有下列結構之部分：
Figure 02_image613
。
實施例 37.  實施例 1 至 36 中任一者之方法，其中 X 2為 Br。
實施例 38.  實施例 1 至 37 中任一者之方法，其中該有機鎂化合物選自下列所組成之群組：異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、異丙基碘化鎂、異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物、 二級丁基氯化鎂、三 正丁基鎂鋰、三異丙基鎂鋰及 (異丙基)(二 正丁基)鎂鋰。
實施例 39.  實施例 1 至 38 中任一者之方法，其中該鋅錯合物選自由 ZnCl 2、ZnBr 2、ZnI 2、Zn(OAc) 2及 Zn(OPiv) 2所組成之群組。
實施例 40.  實施例 1 至 39 中任一者之方法，其中該過渡金屬催化劑前驅物為 Pd 或 Ni 催化劑前驅物，選自由以下所組成之群組：Pd(OAc) 2、PdCl 2、PdCl 2(MeCN) 2、Pd(苯甲腈) 2Cl 2、Pd(dba) 2、Pd 2(dba) 3、Pd(PPh 3) 4、Pd(PCy 3) 2、Pd(PtBu 3) 2、Pd(TFA) 2、[Pd(烯丙基)Cl] 2、[Pd(肉桂醯基)Cl] 2、[PdCl(巴豆基)] 2、PdCl(η5-環戊二烯基)、[(η3-烯丙基)(η5-環戊二烯基)鈀(II)]、[Ni(η5-環戊二烯基)(烯丙基)]、[雙(1,5-環辛二烯)鎳(0)]、NiCl 2、NiBr 2、Ni(OAc) 2及乙醯丙酮鎳(II)。
實施例 41.  實施例 1 至 40 中任一者之方法，其中該手性配體為
Figure 02_image615
其中 Y 為 O 或 NR 7； Z 為 O 或 N； R 7及 R 8獨立地為未經取代之 C 1-6烷基； R 9及 R 10獨立地為 R 11-取代之或未經取代之 C 5-6環烷基或 R 11-取代之或未經取代之苯基； 每個 R 11獨立地為氫、C 1-6未經取代之烷基或 C 1-6未經取代之鹵烷基； R 12及 R 13各自獨立地為 R 14-取代之或未經取代之 C1-6 烷基、R 14-取代之或未經取代之 C 3-7環烷基、R 14-取代之或未經取代之芳基或 R 14-取代之或未經取代之 C 5-7雜芳基； 每個 R 14獨立地為未經取代之 C 1-4烷基。
實施例 42.  實施例 41 之方法，其中 R 7與 R 8相同。
實施例 43.  實施例 42 之方法，其中 R 7及 R 8各自為甲基、乙基或苯基。
實施例 44.  實施例 2 之方法，其中該鹼為 LDA 或 LiTMP。
實施例 45.  實施例 2 之方法，其中該鹵化劑為 NCS 或 1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲。
實施例 46.  實施例 2 之方法，其中該氯化劑為 POCl 3、PCl 3、PCl 5或 SOCl 2。
實施例 47.  實施例 4 之方法，其中該鹵化劑為 NIS 或 1,3-二碘-5,5-二甲基乙內醯脲。
實施例 48.  實施例 4 之方法，其中該 鹵烷基化劑為氟烷基化劑。
實施例 49.  實施例 4 之方法，其中該鹵烷基化劑為 2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯。
實施例 50.  實施例 5 或 6 之方法，其中該鹵化劑為含 SF 4之 HF。
實施例 51.  實施例 1 之方法，其中該式 (II) 化合物具有式：
Figure 02_image617
(IIe)， 其中 X 3為鹵素。
實施例 52.  實施例 1 之方法，其中該式 (II) 化合物具有式：
Figure 02_image619
其中 X 3為鹵素。
實施例 53.  實施例 1 之方法，其中該式 (II) 化合物具有式：
Figure 02_image621
(2)。
實施例 54.  實施例 1 之方法，其中該式 (III) 化合物具有式：
Figure 02_image623
(III2)。
實施例 55.  實施例 54 之方法，其中 R 3為未經取代之 C 1-3烷基。
實施例 56.  實施例 54 或 55 之方法，其中 R 4為未經取代之 C 1-3鹵烷基。
實施例 57.  實施例 1 之方法，其中該式 (III) 化合物具有式：
Figure 02_image625
(3)。
實施例 58.  實施例 1 之方法，其中該式 (I) 化合物具有式：
Figure 02_image627
(Ib2)。
實施例 59.  實施例 1 之方法，其中該式 (I) 化合物具有式：
Figure 02_image629
(Ib3)。
實施例 60.  實施例 58 或 59 之方法，其中 R 3為未經取代之 C 1-3烷基。
實施例 61.  實施例 58 至 60 中任一者之方法，其中 R 4為未經取代之 C 1-3鹵烷基。
實施例 62.  實施例 1 之方法，其中該式 (I) 化合物具有式：
Figure 02_image631
。
實施例 63.  實施例 58 至 62 中任一者之方法，其中 R 2為未經取代之 C 1-6烷基、未經取代之 C 1-6氰基烷基或未經取代之 C 1-6鹵烷基。
實施例 64.  實施例 63 之方法，其中 R 2為甲基、乙基、CH 2CN、CF 3、CHF 2或 CH 2F。
實施例 65.  實施例 63 之方法，其中 R 2為甲基、乙基、CN 或 CH 2CN。
實施例 66.  實施例 1 之方法，其中該式 (I) 化合物具有式：
Figure 02_image633
(Id) 其中 X 3為鹵素。
實施例 67.  實施例 1 之方法，其中該式 (I) 化合物具有式：
Figure 02_image635
(1)。
實施例 68.  實施例 1 之方法，其中 X 0為氫、鹵素、CF 3、CHF 2、CH 2F 或具有以下結構之部分：
Figure 02_image637
Figure 02_image639
實施例 69.  一種具有式 (Id) 之化合物：
Figure 02_image641
(Id) 其中 X 3為鹵素。
實施例 70.  一種具有式 (1) 之化合物：
Figure 02_image643
(1)。
實施例 71.  實施例 2 之方法，其中步驟 (f) 進一步包含： 步驟 (g) 使該式 (IIa) 化合物氟化成式 (IIa1) 化合物
Figure 02_image645
(IIa1)。
實施例 72.  實施例 2 之方法，其中步驟 (f) 進一步包含： 步驟 (h) 使該式 (IIa) 化合物烷氧基化成式 (IIa2) 化合物
Figure 02_image647
(IIa2)。
實施例 73.  實施例 2 之方法，其中步驟 (f) 進一步包含： 步驟 (j) 使該式 (IIa) 化合物硫醇化成式 (IIe) 化合物：
Figure 02_image649
(IIa3)。
實施例 74.  實施例 1 至 6 中任一者之方法，其中該式 (I) 化合物為表 1 之化合物。
實施例 75.  一種合成具有下式之化合物
Figure 02_image651
(A) 或其醫藥上可接受之鹽之方法，該方法包含 (a) 使式 (2) 化合物
Figure 02_image653
或其鹽與 ZnCl 2及 i-PrMgCl·LiCl 接觸，與 式 (3) 化合物
Figure 02_image655
接觸， (b) 使該步驟 (a) 或其鹽之混合物與過渡金屬 (例如 Pd 或 Ni) 催化劑前驅物及手性配體接觸，從而合成式 (1) 化合物
Figure 02_image657
(1) 或其溶劑合物或鹽； (c) 使該式 (1) 化合物或其溶劑合物或鹽與式 HO-X A化合物及鹼接觸，其中 X A具有式
Figure 02_image659
，從而合成式 (1d) 化合物
Figure 02_image661
(1d) 或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽； (d) 使該式 (1d) 化合物與 MsOH 在酸中接觸，從而合成式 (1e) 化合物
Figure 02_image663
(1e) 或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽；及 (e) 使該式 (1e) 化合物或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽在本文所述之鹼及視情況地活化劑存在下與
Figure 02_image665
或
Figure 02_image667
接觸，從而製造式 (A) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。
實施例 76.  實施例 75 之方法，其中該步驟 (d) 之酸為 AcOH、三氟乙酸、氯磺酸、硫酸、HCl、HBr、對甲苯磺酸或三氟甲磺酸。
實施例 77.  實施例 75 之方法，其中步驟 (e) 包含使該式 (1e) 化合物或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽與
Figure 02_image669
或
Figure 02_image671
接觸。
實施例 78.  在本文所述之一個實施例之方法 (P9) 中，步驟 (e) 包含使該式 (1e) 化合物或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽與
Figure 02_image673
或
Figure 02_image675
接觸。
以下實例是通過說明而非限制性的方式呈現。 實例
實例 1
2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸的合成。化合物 4a
Figure 02_image677
步驟 1，途徑 1：4-溴-2,3-二氟苯甲酸
對於含乾式二異丙胺 (440 g，4.352 mol) 之乾式 THF (4 L) 之溶液，在 -65 oC 至 -50 oC 之間在 N 2下，經 1 小時逐滴添加 n-BuLi (1.6 L，3.990 mol，2.5 M 於己烷中)。於 -65 oC 攪拌混合物 1 小時。經1 小時逐滴添加含1-溴-2,3-二氟苯 (700 g，3.627 mol) 之乾式THF (1.2 L) 溶液，同時維持內部溫度介於 -65 oC 至 -50 oC 之間。於 -65 oC 攪拌混合物 1.5 小時。將固體乾冰 (2.8 kg) 添加至乾盆中，並將上述反應混合物經 10 分鐘緩慢倒入盆中並攪拌。將產生的混合物攪拌30 分鐘後，以 H 2O (2 L) 緩慢淬滅，然後以 HCl 水溶液 (6 M, 1.6 L) 酸化至 pH=3 並以 EA (3.5 L × 2) 萃取。以鹽水 (4 L) 洗滌合併的有機層，經 Na 2SO 4(500 g) 乾燥，過濾並真空濃縮，提供呈灰白色固體之 4-溴-2,3-二氟苯甲酸 (790 g，92%)。HPLC: 90%, RT=4.507 min.
步驟 2：2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸
將含 4-溴-2,3-二氟苯甲酸 (500 g，2.11 mol) 之 NH 3 .H 2O (1500 mL，25% w/w) 混合物在 5 L 高壓釜加熱至 150 oC，並攪拌 35 小時。將反應混合物冷卻至 0 oC 並在冰浴中以濃 HCl 酸化至 pH = 3。過濾收集固體，以水洗滌並在 50 oC 空氣中乾燥，以提供粗產物。將粗製固體溶於 75 oC 之 EtOH (5 體積)，然後逐滴添加水 (5體積)。將混合物冷卻至室溫，並過濾沉澱物且在 50 oC 空氣中乾燥隔夜。產生的固體在室溫以 DCM (5 體積) 研製隔夜，過濾並在 50 oC 空氣中乾燥隔夜，以提供呈灰白色固體之 2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸 (307 g，61%)。HPLC: 99%, RT=4.502 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.09 (brs, 1H), 7.50 (dd, J= 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.80 (brs, 1H), 6.78 (dd, J= 8.8 Hz, 6.4 Hz, 1H).
實例 2
( S)-4-(7-溴-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 化合物 2：
Figure 02_image679
步驟 1：
Figure 02_image680
將化合物 4a (128.2 mol) 在 N 2大氣下充填至 500 L 反應器中。將 EtOH 在 N 2大氣下充填至 500 L 反應器中，並將混合物加熱至 55~60 oC。將 NCS (154.3 mol) 在 55-60 oC 經 3 小時在 N 2大氣下以五份充填至 500 L 反應器中，並將混合物於 50 -55 oC攪拌 0.5 小時。
在單獨的 1500 L 反應器中充填 900 kg 水，並將水加熱至 45~50 oC。將反應混合物添加至熱水中並在 55~60 oC 漿化 1-2 小時。過濾反應並獲得約 50 kg 之濕性 4b。將濕性濾餅以 45-50 oC 之熱水漿化 0.5-1.0 小時並過濾及以熱水洗滌。將濾餅以 DCM 在 15-30 oC 漿化 1-2 小時，過濾並以 DCM 洗滌。將濾餅在高真空下於 30-40 oC 乾燥 16 小時。分離出呈淡棕色固體之 25.8 kg 化合物 4b (97.5 A%)，80-81% 產率。
步驟 2：
Figure 02_image681
在 3000 L 反應器中充填 164 kg 水、28.6 kg 化合物 4b (106.5 mol) 及 4.85 kg NaOH (溶於 32.5 kg 水)。將反應於室溫攪拌 5 分鐘。將 KOCN (188.9 mol) 溶於 392 kg 水並充填至該 3000 L 反應器，之後於於室溫攪拌 5 分鐘。將混合物加熱至 39~42 ºC 並以濃鹽酸將 pH 調整至 6.3-6.7。於 39~42 ºC 攪拌混合物 3 小時。將 KOCN (94.4 mol) 溶於 398 kg 水並充填至該 3000 L 反應器中並於室溫攪拌 5 分鐘。將混合物加熱至 39~42 ºC 3 小時，並以濃鹽酸將 pH 調整至 6.3-6.7。將 KOCN (94.4 mol) 溶於 398 kg 水中並充填至該 3000 L 反應器中並於室溫攪拌 5 分鐘，之後加熱至 39~42 ºC 2.5 小時，並以濃鹽酸將 pH 調整至 6.3-6.7。然後將混合物在 39~42 ºC 攪拌 1.0 小時，並以濃鹽酸將 pH 調整至 5.3-5.7。將 NaOH (442 mol) 溶於 35.4 kg 水中並充填至該 3000 L 反應器中並於 45-50 ºC攪拌 1 小時。
將混合物冷卻至 10-15 ºC 並於 10-15 ºC 攪拌 0.5 小時。將濾餅過濾並以水 (5 vol.) 洗滌，之後離心。將丙酮及水充填至 2000 L 反應器中並加熱至 25-30 ºC，並添加濕性濾餅並於25-30 ºC 攪拌1.5 小時。以濃鹽酸將 pH 調整至 1.0 ，並將混合物冷卻至 5-10 ºC。將混合物於 5-10 ºC 攪拌 0.5 小時。過濾濾餅並以水 (5 vol. x 2) 洗滌、離心並在 55-60 ºC 在真空乾燥器中乾燥 48 小時。分離出呈灰白色固體之 24 kg 化合物 5 (98.4 A%)，72% 產率 (經校正)。
步驟 3：
Figure 02_image682
將 POCl 3(264.8 mol) 在 N 2大氣下充填至 100 L 反應器中，並添加化合物 5 (27.3 mol) 並於室溫攪拌 5 分鐘。藉由高位槽經 5-10 分鐘逐滴添加 DIPEA (54.2 mol)，並將混合物加熱至 80~105 ºC 並將混合物攪拌 40 分鐘。
將混合物冷卻至 40-50 ºC，且在真空下濃縮至約 10-15 L。將混合物以 ACN (14 kg) 稀釋並將稀釋部分經 1-2 小時添加至 15-30 ºC 之 105 kg 水中。於 25-30 ºC攪拌混合物 0.5 小時，過濾並將濾餅以水 (2.5 vol. x 3) 洗滌。在真空乾燥器中，於 45-50 ºC乾燥濕性濾餅 12 小時。分離出呈黃色固體之 8.5 kg 化合物 5a (98.1 A%)，100% 產率 (經校正)。
步驟 4：
Figure 02_image683
在 N 2大氣下將 THF 充填至 500 L 反應器。添加 DIPEA (141.6 mol) 之後添加化合物 5a (5.7 mol)，並將混合物於室溫攪拌 5 分鐘。將混合物冷卻至 5-10 ºC。
將 THF 充填至在 N 2大氣下的 100 L 反應器中。添加 ( S)-3-甲基-1-哌嗪甲酸 三級丁酯 (83.4 mol) 至該反應器，並於室溫攪拌 5 分鐘，之後將 100 L 反應器中的 THF 溶液轉移至 100 L 反應器之高位槽。藉由高位槽經 60 分鐘將化合物 5a 之 THF 溶液逐滴添加至 500 L 反應器中。然後將混合物於 5~10 ºC 攪拌 30 分鐘。
將約 500 kg 水充填至 1000 L 反應器中並冷卻至 0-10 ºC。將含 5a 之反應添加至水中並於 0-10 ºC 攪拌 1 小時。過濾濾餅並以水 (4 vol. x 2) 洗滌，然後溶於 DCM (10 vol.) 並分離各相。有機相以水 (5 vol.) 洗滌並將水溶液以 DCM 萃取。將合併的有機相添加至 500 L 反應器並在 45-50 ºC 在真空下濃縮至約 20-25 L。將約 53 kg 正庚烷充填至該反應器中，在45-50 ºC 在真空下將內容物濃縮至約 50-60 L並分離。將另一 53 kg 正庚烷於20-30 ºC 經 10 分鐘緩慢逐滴添加至該 500 L 反應器中。將混合物於 20-30 ºC 攪拌 0.5 小時。冷卻混合物至5-10 ºC 並於 5-10 ºC攪拌 0.5 小時。過濾濾餅並以 正庚烷 (5 vol.) 洗滌，之後在真空乾燥器中於 45-50 ºC 乾燥 10 小時。分離出呈灰白色固體之 35.8 kg 化合物 2d (98.0 A%)，94% 產率 (經校正)。
步驟 5：
Figure 02_image684
在 500 L 反應器中在 N 2大氣下添加 274 kg DMF，並以 N 2沖洗二次。添加化合物 2d (70.8 mol) 之後添加 CsF (184.3 mol)，並將反應器以 N 2沖洗三次以上，之後於室溫攪拌 5 分鐘。將混合物加熱至 51.5-52.5 ºC 並攪拌 10 小時。添加額外的 CsF (23.7 mol) 並將混合物於 51.5-52.5 ºC 在 N 2大氣下攪拌 16 小時。
將約 870 kg 水充填至 1500 L 反應器中，並冷卻至5-10 ºC。將反應混合物添加至低於15 ºC的該反應器中並於 5-10 ºC 攪拌 0.5 小時。過濾產物，之後添加至含有各320 L 之 MeCN 及水的 1000 L 反應器中。於20-25 ℃ 攪拌混合物 5 小時。將濕性濾餅溶於 DCM 並分離各相。水層用 DCM (100 L, 3 vol.)萃取，合併有機層並在 45-50 ºC 真空濃縮至約 80 L。將約 59 kg 正庚烷充填至 500 L 反應器，添加合併濃縮的有機相。在 45-50 ºC 在真空下將混合物濃縮至約 80 L，並於20-30 ºC攪拌 0.5 小時。然後將混合物冷卻至 10-15 ºC 並攪拌 0.5 小時。過濾濾餅並以 正庚烷 (5 vol.) 洗滌，之後於 45-50 ºC 在真空乾燥器中乾燥 10 小時。分離出呈灰白色固體之 28.2 kg 化合物 2 (97.2 A%)，82% 產率 (經校正)。
實例 3
化合物 3 (6-溴- N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺)
Figure 02_image685
步驟 1：6-氯- N-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基吡啶-2-胺 (化合物 7a)
Figure 02_image687
將 PMBNH 2(175.0 L，183.75 kg，5 V) 充填至反應器。將 2,6-二氯-4-甲基吡啶 (化合物 7, 35.0 kg，1.0 eq.) 充填至該反應器並在低於 30°C 攪拌。加熱至 120±10°C 並在 120±10°C 攪拌 32 小時。冷卻反應以取樣用於 LCMS ，之後在 85~130°C 逐滴添加軟水/異丙醇 = 2/1 (350.0 L，10 V)。冷卻反應至 85~95°C 並攪拌 30~60 分鐘。冷卻至 5±5°C (每小時下降 10±5°C) 並於 5±5°C 攪拌至少 1 小時。離心並以水/異丙醇 = 2/1 (3V) 洗滌濾餅二次。收集濾餅並於 45±5°C 乾燥至少 16 小時。產率：52.0 kg，91.6%
步驟 2：6-氯- N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基吡啶-2-胺 (化合物 7b)
Figure 02_image689
在 N 2下充填 THF (208.0 L，4.0 V) 至反應器中。在 N 2下充填化合物 7a (52.0 kg，1.0 eq.)、PMBCl (37.4 kg，1.2 eq.) 至該反應器，並在 0±5°C 攪拌成懸浮液。在 0±5°C 逐滴添加含 t-BuOK 之 THF (166.4 kg，1.5 eq, 20 wt% 於 THF 中) 溶液，並在 0±5°C 攪拌至少 6.0 小時。逐滴添加低於 10°C 之水 (780.0 L，15.0 V) 並於 5±5°C 攪拌至少 2 小時。離心並以水洗滌濾餅。收集濾餅並在 25±5°C 以水/異丙醇 = 2/1 (208.0 L，5.0 V) 漿化至少 6 小時。再次離心，並以水/異丙醇 = 2/1 (2V) 洗滌濾餅二次。收及濾餅並將固體於 45±5°C 乾燥至少 16 小時。產率：70.74 kg，93.4%。
步驟 3：6-氯-5-碘- N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基吡啶-2-胺
Figure 02_image691
充填 DMF (353.5 L，5.0 V)、化合物 7b (70.70 kg，1.0 eq.) 至反應器中並於 25±5°C 攪拌至澄清。以 10 批充填 NIS (49.9 kg，1.2 eq.) 固體至該反應器，至少每三小時充填一批。在 25±5°C 攪拌至少 8 小時。冷卻至 0±5°C，之後在 -5~25°C 逐滴添加 5 wt% Na 2SO 3水溶液 (353.5 L，5.0 V)。在 5±5°C 攪拌至少 30 分鐘。離心並以軟水洗滌濾餅二次，每次溶析體積為 2 V。收集有形的濾餅並於 70±5°C 以軟水/異丙醇 = 2/1 (373.5 L，5.0 V) 漿化至少30 分鐘。冷卻至 20±5°C，於 20±5°C 攪拌至少 1 小時。再次離心並以水/異丙醇 = 2/1 洗滌濾餅二次，每次溶析體積為 3 V。收集固體並於 45±5°C 乾燥至少 16 小時。產率：86.56 kg，92.1%。
步驟 4：6-(1,3-雙(4-甲氧基苯基)丙-2-基)-2-氯-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶 (化合物 7d)
Figure 02_image693
充填 DMF (432.5 L，5.0 V) 及 HMPA (152.3 kg，5.0 eq.) 至反應器。在氮大氣下，充填化合物 7c (86.5kg，1.0 eq.) 至反應器。充填 CuI (80.9 kg，2.5 eq.) 至反應器。在 25±5°C 將 N 2鼓泡至少 40 分鐘。加熱至 90±5° 並逐滴充填 2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯 (98.0 kg，3.0 eq.) 至該反應器。在 90±5°C 攪拌至少 2 小時。冷卻並通過矽藻土過濾。以 EtOAc (865.0 L，10.0 V) 洗滌。真空蒸發至 4~8 V。冷卻至 5±5°C，之後於 0~25°C 逐滴添加軟水 (865.0 L，10.0 V) 至反應器。於 20±5°C 攪拌至少 30 分鐘。離心並以水洗滌濾餅二次，每次之溶析體積為 4 V。收集濾餅並添加 EtOAc (865.0 L，10.0 V)。於 25±5°C 攪拌至少 30 分鐘，通過矽藻土過濾，之後以 EtOAc (865.0 L，10.0 V) 洗滌。保持、分離、收集該有機相，並濃縮至 2~4 V。充填異丙醇 (432.5 L，5.0 V) 至反應器，並濃縮至 2~4 V。重複充填異丙醇 (432.5 L，5.0 V)，並濃縮至 2~4 V 直至藉由 GC 確定EtOAc ≤ 5.0% 之面積%。加熱至 60±5°C 並逐滴添加水 (4~6 V) 至管中並於 60±5°C 攪拌至少 0.5 小時。冷卻至 20±5°C 並於 25±5°C 攪拌至少 1 小時。離心並以水/異丙醇 = 2/1 (3V) 洗滌濾餅二次。收集並在 50±5°C 乾燥固體至少 16 小時。產率：70.45 kg，91.9%。
步驟 5：6-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
Figure 02_image695
充填 MeCN (176.0 L，2.5 V)、化合物 7d (70.4 kg，1.0 eq.) 至反應器中，並在 15±5°C 攪拌成懸浮液。於 10~40°C 逐滴添加 HBr (176.0 L，2.5 V, 48% 於水中) 至該反應器。調整至 80±5°C，攪辦至少 2 小時。冷卻，之後充填 IPAC (211.2 L，3.0 V)。冷卻至 0±5°C 並在 T ≤ 25°C 以15 wt.% NaOH 水溶液中和至 pH = 7~8。以 IPAC (211.2 L，3.0 V) 萃取水層三次，並收集及在 T ≤ 45°C濃縮有機層至 2~4 V。添加 MeCN (352.0 L，5.0 V) 至該反應器並在 T ≤ 45°C 濃縮至 2~4 V，以獲得含 6-氯-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺之 MeCN 溶液。
步驟 6： N-(6-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image697
在 -10~40°C 充填 AcBr (287.9 kg，15.0 eq.) 至反應器，並調整至 70±5°C，之後攪拌至少 10 小時。冷卻至 0±5°C 並在 T ≤ 25°C 藉由 EtOH (176.0 L，2.5 V) 淬滅。冷卻至 0±5°C 並在 T ≤ 25°C 以 15 wt% NaOH 水溶液中和至 pH = 7~8。以 EtOAc (281.6 L，3.0 V) 萃取三次，並收集及在 T ≤ 45°C 濃縮有機層至 2~4 V。添加 MeCN (352.0 L，5.0 V) 至該反應器並在 T ≤ 45°C 濃縮至 2~4 V。於 -10~40°C 充填 AcBr (287.9 kg，15.0 eq.) 至該反應器，並調整至 70±5°C，之後攪拌至少 10 小時。冷卻至 0±5°C並在 T ≤ 25°C 以 EtOH (176.0 L，2.5 V) 淬滅。冷卻至 0±5°C 並在 T ≤ 25°C 以 15 wt% NaOH 水溶液中和至 pH = 7~8。以 EtOAc (281.6 L，3 V) 萃取三次並收集並在 T ≤ 45°C 濃縮有機層至 1~4 V。冷卻至 5~10°C 並在 5~10°C 攪拌 1~2 小時。離心並以 EtOAc (1V) 洗滌濾餅二次，並收集濾餅用於下一步驟，不需進一步純化。產率：34.50 kg 粗產物
步驟 7：6-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (化合物 7e)
Figure 02_image699
充填起始化合物、HBr (70.4 L，1.0 V, 48 wt% 於水中)、EtOH (35.2 L，0.5 V) 及 MeCN (70.4 L，1.0 V) 至反應器。調整至 70±5°C 並攪拌至少 8 小時。調整至 70±5°C 並攪拌至少 4 小時。冷卻至 0±5°C 並在 T ≤ 25°C 以 15 wt.% NaOH 水溶液中和至 pH = 7~8。離心並以軟水洗滌濾餅。以MTBE萃取濾液四次，每次萃取液之體積為 3.0 V，並收集有機層。充填上述濾餅及上述有機層至該反應器。調整至 45~50°C 並攪拌 1~2 小時。冷卻至 25~30°C 之後通過矽藻土過濾並以 MTBE (353.0 L，5.0 V) 洗滌。收集並濃縮濾液至 2~4 V。添加異丙醇 (353.0 L，5.0 V) 並在真空下濃縮至 2~4 V。添加第二額外的異丙醇 (353.0 L，5.0 V)，並在真空下濃縮至 2~4 V。調整至 50±5°C 並逐滴添加水 (3~5 V) 至該反應器，之後在 50±5°C 攪拌至少 30 分鐘。冷卻至 5±5°C 並在 5±5°C 攪拌至少 2 小時。離心並以水/異丙醇 = 2/1 (2V) 洗滌濾餅二次。收集並在 45±5°C 將固體乾燥至少 16 小時。產率：25.50 kg，64.0%。
步驟 8：6-溴- N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (化合物 3)
Figure 02_image701
在 N 2下充填 NMP (255.0 L，10.0 V)、PMBCl (47.0 kg，3.0 eq.) 及化合物 7e (25.5 kg，1.0 eq.) 至反應器。冷卻至 0±5°C。在 0±5°C 以 5 批充填固體 CH 3ONa (16.2 kg，3.0 eq.)。至少每 0.5 小時添加一批。在 0±5°C 攪拌至少4 小時。在 -10~10°C 逐滴添加水 (20.0 V) 並在 5±5°C 攪拌至少 30 分鐘。過濾並以水 (3V) 洗滌濾餅二次。收集濾餅並以水/異丙醇 = 1/1 (127.5 L，5.0 V) 在 60±5°C 漿化至少 2 小時。冷卻至 20±5°C (每小時下降 10±5°C) 並在 20±5°C 攪拌至少 1 小時。離心並以水/異丙醇 = 1/1 (3V) 洗滌濾餅二次。收集濾餅並與 DCM (255.0 L，10.0 V) 添加至反應器。調整至 25±10°C 並攪拌至少 0.5 小時。通過具有活性碳之過濾器過濾，並以 DCM (51.0 L，2.0 V) 洗滌。收集並在 T ≤ 45°C 濃縮濾液至 2~4 V。添加 正庚烷 (255.0 L，10.0 V) 至該反應器並在 T ≤ 45°C 濃縮至 2~4 V。添加 正庚烷 (255.0 L，10.0 V) 至該反應器並調整至 70±5°C。在 70±5°C 攪拌至少 10 分鐘。冷卻至 20±5°C (每小時下降 10±5°C)，並在 20±5°C 攪拌至少 1 小時。離心並以 正庚烷 (3V) 洗滌濾餅二次。離心並以 正庚烷/EtOAc = 10/1 (51.0 L，2 V) 洗滌濾餅。收集並在 45±5°C 將固體乾燥至少 16 小時。產率：31.20 kg，63.0%。
步驟 8：6-溴- N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (化合物 3)
Figure 02_image703
將化合物 7e (29 kg，113 mol，1 eq) 及 PMBCl (40.5 kg，258 mol，2.4 eq) 溶於 213 kg THF (213 kg，240 L，8.2 v)。將 t BuOK 溶液 (31.5 kg，280 mol.2.5 eq 於 132 kg THF 中，148 L，5.1 v) 在 15 - 25 oC 在 9 小時中添加至溶液中，並將混合物於 10 - 25 °C 攪拌 18 小時。
過濾混合物並以 CUNO 匣處理 8 小時。濃縮至 120 L 低於 40 oC 後，將 EtOH (109 kg，140 L，4.8 v) 及水 (250 kg，250 L，8.6 v) 於 15 - 25 °C 添加至殘餘物中。將混合物冷卻至 5 - 15 °C 並攪拌 2 - 4 小時。過濾固體並以水 (120 kg，120 L，4.1 v) 洗滌二次。濕性濾餅以 135 kg EtOH (135 kg，173 L，6.0 v) 在 15-25 oC 再漿化 6 小時。過濾固體並以 EtOH (15 kg，19 L，0.7 v) 洗滌二次。濕性濾餅再次以 正庚烷 (269 kg，396 L，13.7 v) 及 THF (11 kg，12 L，0.4 v) 在 15 - 25 oC 再漿化 4 小時。過濾固體並以 正庚烷 (30 kg，44 L，1.5 v) 洗滌二次。濕性濾餅在真空下於 45 - 55 oC 乾燥 44 小時，以提供化合物 3 (39.4 kg，96.9 A% 純度，101 wt% 測定，70% 產率)。
實例 4
化合物 3 (6-溴- N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺)
Figure 02_image705
步驟 1：6-氯- N-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基吡啶-2-胺 (化合物 7a)
Figure 02_image707
將化合物 7 (103 kg，0.51 X，0.51 當量) 及 4-甲氧基苯甲基胺 (964 kg，4.68 X，5.64 當量) 添加至 5000 L-SS Lined 反應器 R1。將 R1 調整至 20-30 °C 並將反應攪拌 1 小時。然後在3 小時內將 R1 加熱至 80-90 °C。攪拌反應 1 小時。然後在 5 小時內將 R1 加熱至 110-130 °C 並攪拌24 小時。將 R1 冷卻至 35-45 °C。將第二部分的化合物 7 (99 kg，0.49 X，0.49 當量) 及 4-甲氧基苯甲基胺 (43.0 kg，0.21 X，0.25 當量) 添加至 R1 中。將 R1 在 6 小時內加熱至 110-130 °C 並攪拌 24 小時。將 R1 冷卻至 85-95 °C。將 R1 加熱至 110-130°C 並攪拌另 10 小時。冷卻 R1 至 85-95 °C。將 28 wt% IPA/水溶液 (~2224 kg) 於 85-95 °C 充填至 R1 中，於 85-95 °C 攪拌混合物 3 小時。然後將 R1 在 7 小時內冷卻至 0-10 °C 並攪拌 3 小時。過濾濕性濾餅，且對於各加載量 (共 6 個加載量) 以 28 wt% IPA/水溶液 (~485 kg) 洗滌二次，以提供 337.55 kg 之濕性濾餅 (A 濕性濾餅之純度：99.6%，規格：≥95.0%)。將濕性濾餅分成二分乾燥。在 40-50 °C 乾燥 24 小時後，分別獲得具有 97.0 wt% 測定，99.3 A% 純度之 158.55 kg 的化合物 7a及獲得具有 97.6 wt% 測定，99.3 A% 純度之 149.40 kg 的化合物 7a。
步驟 2：6-氯- N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基吡啶-2-胺 (化合物 7b)
Figure 02_image709
將化合物 7a (13.8 kg 測定較正，0.99 X，1.00 當量) 及 t-BuOK (9.0 kg，0.65 X，1.53 當量) 及 THF (~139 kg) 充填至 R1，並將 4-甲氧基苯甲基氯 (10.1 kg 0.73 X，1.23 當量) 於 15-25 °C 逐滴充填至 R1 中。於 15-25 °C攪拌溶液 18 小時。在真空下低於 40 °C將溶液濃縮至 4-5 X。將濃縮溶液冷卻至–5-5 °C 並緩慢添加水 (~112 kg)。在–5-5 °C 攪拌混合物 4 小時。在上澄液中殘餘 B 的 IPC 為 0.0%。過濾濕性濾餅並以水 (~54 kg) 洗滌以提供 21.80 kg 濕性濾餅。將該濕性濾餅充填至 28 wt% i-PrOH 水溶液 (~82 kg) 中，然後將混合物於 20-30 °C 攪拌 8 小時。過濾濕性濾餅並以 28 wt% i-PrOH 水溶液 (~50 kg) 洗滌，以提供 20.60 kg 濕性濾餅。在 40-50 °C 乾燥 21 小時後，獲得 17.90 kg 化合物 7b，具有在 88% 校正產率下的 98.4 wt% 測定，98.9 A% 純度。
步驟 3：6-氯-5-碘- N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基吡啶-2-胺
Figure 02_image711
對於含化合物 7b (測定校正 150 kg，1.00 X，1.00 當量) 之 DMF (802 kg 5.3 X) 溶液，添加 NIS (108 kg 0.72 X，1.23 當量)。將溶液於 15-25 °C 攪拌 24 小時。將 NIS (3 kg，0.02 X，0.03 當量) 添加至反應中。於 15-25 °C 將溶液攪拌 20 小時。在 15-25°C 將溶液攪拌另外 4.5 小時。將反應冷卻至 0-10 °C 並添加 5 wt% Na 2SO 3水溶液 (~845 kg)。將混合物於 0-10 °C 攪拌 2 小時。過濾濕性濾餅並以水 (~466 kg) 洗滌以提供 224.85 kg 濕性濾餅。將濕性濾餅充填至 EtOH (~768 kg) 中並在 45-55 °C 攪拌 2 小時。將混合物冷卻至 15-25°C 3 小時並攪拌 3 小時後，過濾濕性濾餅並以 EtOH (~460 kg) 洗滌以提供 208.25 kg 濕性濾餅。在 45-55 °C 乾燥 18.5 小時後，獲得 198.15 kg 化合物 7c，具有在 98% 校正產率下的 98.3 wt% 測定，99.4 A% 純度。
步驟 4：6-(1,3-雙(4-甲氧基苯基)丙-2-基)-2-氯-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶 (化合物 7d)
Figure 02_image713
對於含化合物 7c (測定校正 103 kg，1.00 當量 1.00 X) 之 DMF (~364 kg，3.5 X) 溶液，添加 CuI (98 kg，2.5 eq，0.95 X)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯 (113kg，2.9 eq，1.1 X)、HMPA (180 kg，5.0 當量，1.75 X) 及 30 kg DMF，每次原料充填後沖洗。在充填 DMF (~352 kg，3.48 X) 至反應後，將混合物經3小時加熱至 75-85 °C，並攪拌 8 小時。將 R1 冷卻至 20-30 °C。經 3 小時加熱混合物至 75-85 °C並攪拌 4.5 小時。將 R1 冷卻至 20-30 °C。過濾反應混合物。將 25 wt% NH 3水溶液 (~411 kg，4.0 X) 在 30-40 °C經 2 小時逐滴充填至濾液中。於 30-40 °C攪拌混合物 5 小時。然後在 30-40 °C 經 1 小時添加水 (~702 kg，6.8 X)。於 30-40 °C攪拌混合物 6 小時。將混合物加熱至 IT=30-40 °C 並藉由添加 NH 3水溶液 (~142 kg) 將混合物之 pH 調整至 11-12。於 30-40 °C攪拌混合物 10 小時。將混合物冷卻至 10-25 °C。母液中的 Mel 殘留量為 168 ppm。過濾固體並以水 (總計：~1004 kg) 洗滌二次，以提供 112.05 kg 濕性濾餅 (92.4 A% 純度)。在 45-55 °C 乾燥約 45 小時後，獲得 100.00 kg 化合物 7d，具有在 92% 校正產率下的 83.7 wt% 測定，91.1 A% 純度。
步驟 5A：6-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
Figure 02_image715
將 HOAc (~190 kg)、化合物 7d (97 kg，1.00 X) 添加至 R1 中。將 R1 調整至 20-30 °C後，添加 40 wt% HBr 水溶液 (~180 kg 1.86 X) 及水 (~12 kg)。將反應溶液在 2 小時內調整至 45-55 °C，然後在 2 小時內加熱至 80-90 °C。在 80-90 °C 攪拌反應 6.5 小時。冷卻 R1 至 60-70 °C。將 EtOAc (~370 kg) 添加至混合物中，然後冷卻至 30-40 °C。在低於 45 °C 添加 30 wt% NaOH 溶液 (~489 kg) 以調整 pH 至 7-8。混合物以水 (13 kg) 沖洗。將 R1 冷卻至 20-30 °C 並分離水層，並以 EtOAc (~388 kg，384 kg) 萃取二次。將合併的有機層合併並以 2.2 wt% Na 2SO 4水溶液 (水：~369 kg + 6 kg 用於沖洗，Na 2SO 4：~8.7 kg) 洗滌。由於乳化，將混合物加熱至 30-40°C 並維持 8 小時。分離有機層並與 EtOAc 共沸蒸餾二次 (~470 kg，~484 kg) 至 3-4 X 以移除水 (KF=0.4%)。將 EtOAc (~366 kg) 及 TsOH·H 2O (~68 kg，0.70 X) 充填至混合物中。將 R1 調整至 20-25 °C並攪拌 2 小時。然後將混合物冷卻至 0-5 °C並攪拌約 3 小時。過濾濕性濾餅以獲得 70.90 kg 濕性濾餅。將濕性濾餅在 20—25 °C 以 EtOAc (~472 kg) 漿化 3 小時。過濾濕性濾餅並以 EtOAc (總計：~120 kg) 沖洗，以提供 69.45 kg 濕性濾餅。將該濕性濾餅直接使用於下一步驟。
步驟 5B 及 5C： N-(6-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺
Figure 02_image717
將 EtOAc (~341 kg)、化合物 7e-TsOH 濕性濾餅及水 (~337 kg) 添加至 R1 中。將 R1 調整至 15-25 °C。然後在低於 45 °C 藉由添加 30 wt% NaOH 水溶液 (~30 kg) 將水層之 pH 調整至 7-8。將水 (~10 kg) 沖洗到 R1 中。將 R1 調整至 15-25 °C 並攪拌 3 小時。分離有機層並以水 (~298 kg) 洗滌。在低於 45°C 在真空下將有機層濃縮至 1-3 X。添加 EtOAc (~578 kg) 後，在低於 45°C 在真空下將有機層濃縮至 1-3 X。將R1 調整至 20-30 °C，並將 AcBr (~411 kg) 及 EtOAc (~14 kg) 在低於 40 °C充填至 R1 中。將 R1 在 2 小時內加熱至 IT=45—55 °C，然後在 2 小時內加熱至 65—75 °C，並在 65-75 °C 攪拌 16 小時。將 R1 冷卻至 30—40 °C。在 R1 加熱至 65-75 °C後，在低於 75 °C將混合物蒸餾成 1.0-3.0 X。將 R1 冷卻至 20-30 °C。將 AcBr (~224 kg) 及 EtOAc (~24 kg) 在低於 40 °C 充填至 R1。將 EtOAc (~42 kg) 沖洗至 R1 中。在 2 小時內加熱 R1 至 45-55 °C，然後在 2 小時內加熱至 65-75 °C。於 65-75 °C 攪拌 R1 9.5 小時，然後冷卻至 30-40 °C。將 R1 加熱至 65—75 °C 並在低於 75 °C 將混合物蒸餾成 1-3 X。將 R1 調整至 60-75 °C。將 AcBr (~108.4 kg) 及 EtOAc (~10 kg) 在低於 75 °C充填至 R1 中。將 EtOAc (~16 kg) 沖洗至 R1 中。在 2 小時內將 R1 加熱至 70—75 °C。在低於 75 °C 將混合物蒸餾成 1-3 X，並在 65-75 °C 攪拌 3 小時。將混合物冷卻至 0-10°C。在低於 45°C 批式添加 EtOH (~248 kg) 及 水 (~98 kg)。將 R1 調整至 40-45 °C 3 小時並攪拌 8 小時。然後將 R1 冷卻至 30-40 °C。將 R1 調整至 IT=40—55 °C 並攪拌 8 小時。冷卻 R1 至 30-40 °C。調整 R1 至 40-55 °C 並攪拌 10 小時。將 40 wt% HBr 水溶液 (~46 kg) 在低於 40 °C 充填至 R1 中。將 EtOAc (~100 kg) 充填至 R1 中。調整 R1 至 40-55 °C 並攪拌 5 小時。將 R1 冷卻至 30-40°C 並添加 EtOH (~196 kg)，並將混合物攪拌約 2.5 小時。調整 R1 至 40-55 °C。藉由矽藻土濾器將材料循環約 8 小時。在 45 °C 將濾液蒸餾成 1.0-2.0 X。添加水 (~572 kg)。將 R1 冷卻至 0-10 °C後，在低於 45 °C添加 30 wt% NaOH 水溶液 (~238 kg) 以調整 pH 至 7-8。將水 (6 kg) 沖洗至 R1 中。冷卻 R1 至 0-10 °C 並將混合物攪拌 3 小時。過濾濕性濾餅並以水 (總計：~200 kg) 洗滌以提供 40.80 kg 濕性濾餅 (93.7 A%)。將濕性濾餅添加至 EtOAc (~320 kg) 中。調整混合物至 20-30 °C 並攪拌 30 分鐘。在低於 45°C 將混合物濃縮至 2.5-5 X，然後添加 EtOAc (~32 kg)。冷卻 R1 至 0-10 °C 後，將 AcBr (~200 kg) 真空充填至 R1 中。將 EtOAc (~28 kg) 充填至 R1 中。調整 R1 至 45-55 °C 2 小時，然後在 1.5 小時內加熱至 65-75 °C 並攪拌 11 小時。冷卻 R1 至30-40 °C，然後將 R1 加熱至 65-75 °C，在低於 75 °C將混合物蒸餾成 2.5-5.0 X。冷卻 R1 至 0-10 °C。在低於 45°C 批式添加 EtOH (~276 kg) 及 水 (~104 kg)。在 3 小時內調整 R1 至 40-45 °C並攪拌 12 小時。冷卻 R1 至 30-40 °C。冷卻 R1 至 0-10 °C 並在低於 45 °C 添加 30% NaOH 溶液 (~213 kg) 以調整 pH 至 7-8。在低於 45 °C 將 R1 真空蒸餾直至無餾出物。添加水 (~449 kg) 並將混合物冷卻至 0—10 °C 並攪拌約 2 小時。過濾濕性濾餅並以水洗滌 (總計：~80 kg)，亦提供 41.50 kg 濕性濾餅。在 20-30 °C將濕性濾餅乾燥 4 小時，然後在 45-55 °C 乾燥 44 小時。獲得 35.85 kg 化合物 7e1，具有在 53% 校正產率的 95.1 wt% 測定，97.4 A% 純度。
步驟 6：6-溴- N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (化合物 3)
Figure 02_image719
將 THF (~292 kg)、化合物 7e (33.8 kg，測定校正，0.97 X) 及 4-甲氧基苯甲基氯 (51.0 kg，1.5 X) 充填至 R1 中，並將混合物在15-25 °C攪拌1 小時。經三批添加 t-BuOK (36.0 kg，1.03 X)。然後在 15-25 °C 攪拌反應溶液約 21 小時。添加水 (~200 kg) 及 Na 2SO 4(~6.8 kg)。將溶液調整至 20-25 °C 並攪拌 2 小時。通過矽藻土濾器過濾後，將濾液靜置分離。水相以 THF 萃取二次 (總計：~193 kg) 洗滌。通過矽藻土濾器及筒式過濾器過濾合併的有機層。濾液經由 CUNO (3M-R55SP) 及筒式過濾器循環 20 小時。將 29 kg THF 沖洗至 R1 中。調整溶液至 30-40 °C 並在真空下低於 40°C 蒸餾成 2-5 vol。冷卻 R1 至 15-25 °C 並將 EtOH (~175 kg) 逐滴充填至 R1 中 4.5 小時。於 15-25 °C攪拌混合物 3 小時。添加水 (~152 kg)。冷卻 R1 至 5-15 °C 並將混合物攪拌 3 小時。過濾後，將濕性濾餅以 EtOH (~102 kg) 在 15-25 °C 漿化 8 小時。過濾後，濕性濾餅之純度為 95.6 A%。將濕性濾餅、 正庚烷 (~82 kg) 及 THF (~2 kg) 充填至 R1 中。調整混合物至 40-50 °C 並攪拌8 小時。在 3 小時內冷卻 R1 至 0-10 °C，並攪拌混合物約 1.5 小時。過濾濕性濾餅並以 正庚烷 (~65 kg) 洗滌。在 55-65 °C 乾燥 26.5 小時後，漿乾式濾餅過篩 (20 篩目)。獲得 51.65 kg 化合物 3，具有在 76% 校正產率的 97.2 w% 測定，97.0 A% 純度。
實例 5
2,6-二溴-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶 (化合物 8b)
Figure 02_image721
步驟 1：在 Hastelloy 高壓釜反應器中，在 20 °C充填 2,6-二氯-4-甲基菸鹼酸 (化合物 8，100 g，2.06 mol，100 mol %) 及含 HBr 之乙酸 (33 wt %，1.00 L，10 v)。將反應混合物逐漸加熱並攪拌 32 小時。將混合物以水 (1.00 L，10 v) 淬滅，並將有機層以甲基 三級丁基醚 (300 mL，3 v) 萃取三次。然後合併有機層並在減壓下濃縮。然後將產生的殘餘物以庚烷 (500 mL，5 v) 漿化，隨後過濾並乾燥以提供呈灰色固體之 2,6-二溴-4-甲基菸鹼酸 (化合物 8d，133 g，92.9% 產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 14.16 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 2.31 – 2.51 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 166.7, 149.5, 139.5, 135.6, 133.8, 128.7, 18.6.MS ([M+H] +) calculated for C 7H 5Br 2NO 2293.8757, found 293.876.
步驟 2：在 Hastelloy 高壓釜反應器中，於 20 °C 充填化合物 8d (130 g，2.27 mol，100 mol %)。將反應混合物冷卻至 -20 °C 並充填無水氟化氫 (178 g，8.90 mol，392 mol %)。將反應混合物進一步冷卻至 -78 °C，並充填四氟化硫 (761 g，7.04 mol，310 mol %)。攪拌反應混合物在環境條件下使其升溫至 20 °C，然後進一步加熱並攪拌 24 小時。然後將混合物冷卻至 0 °C，以二氯甲烷稀釋，並以碳酸鉀水溶液中和至 pH 10-12。然後將產生的混合物通過矽藻土過濾，並將水層以二氯甲烷 (390 mL，3 v) 萃取三次。然後將有機層合併並在減壓下濃縮以提供呈黑色固體之化合物 8b (135 g，96.0% 產率)。
實例 6
步驟 1：2,6-二氯-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶 (化合物 8a)
Figure 02_image723
將 2,6-二氯-4-甲基菸鹼酸 (化合物 8，1.0 當量) 在環境溫度下 (20-30 ºC) 充填至高壓釜，之後依次在 -20 oC 充填無水 HF (1.37 rel. wt) 及在 -78 oC 充填 SF 4(2.5 當量)。使反應混合物溫熱至環境溫度，然後於 70-80 oC 加熱 17-24 小時。將反應冷卻至環境溫度 (25-30 ºC) 之後沖洗至 KOH (鹼性洗滌劑) 中。將溶劑變換為 MTBE 並冷卻反應至 0-10 ºC，並添加DM 水 (1 rel. vol.) 及含 K 2CO 3(4 rel. 重量) 之 DM 水 (8 rel. vol.)。
反應溫度設定為約 20-30 ºC，之後過濾並以 2.5 vol. MTBE 洗滌。分離各層並以 2.5 vol. MTBE 洗滌水層。分離各層及合併的有機層，之後以 2.5 vol. 水 在環境溫度下 (20-30 ºC) 洗滌二次。蒸餾有機層已獲得漿狀物，之後以甲醇 (1 rel. vol.) 洗滌。蒸餾混合物並溶於甲醇 (4 rel. vol.)，之後添加至活性炭 (Norit CG1 10% w/w)。攪拌 混合物至少 60 分鐘，之後以矽藻土或纖維素墊過濾。將濾液添加至具有水 (1.3 rel. vol.) 的新反應器中，並在 20-25 ºC 攪拌 10-15 分鐘。添加化合物 8a 晶種 (1% w/w) 並將內容物攪拌 10-15 分鐘，之後添加 1.7 vol. DM 水。將內容物冷卻至 0-5 ºC 並攪拌至少 60 分鐘，之後過濾。濾液以 1 vol. 水洗滌，在加壓下乾燥濕性濾餅以提供化合物 8a (94.88 kg，86.3% 產率)。
2,6-二氯-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶 (化合物 8a)
Figure 02_image725
將菸鹼酸受質 (化合物 8, 1.0 當量) 在環境溫度下充填至高壓釜，之後依序在 -20 oC 充填無水 HF (1.37 rel. wt) 及在 -78 oC 充填 SF 4(3.5 當量)。使反應混合物溫熱至環境溫度，然後在 90-100 oC 加熱 24 小時。藉由 HPLC 分析進行轉化檢查。完成後，將 DCM 充填至反應中，然後將混合物經由冰卸載，使用 K 2CO 3中和，通過矽藻土過濾，並以 DCM (3 x 3 V) 萃取。濃縮合併的有機層以提供黑色半固體。
炭處理：將粗產物混合物溶於 MeOH (5 V)，以炭 (10% w/w) 處理，並在 50 oC 攪拌 1 小時。通過矽藻土床過濾產生的漿狀物，以 MeOH (2 V) 洗滌並在減壓下濃縮以提供呈棕色固體之化合物 8a (在炭處理後經 HPLC 為 96.97 A%，在 500 g 規模為 91.2% 產率)。
6-溴- N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (化合物 3)
Figure 02_image727
步驟 1：化合物 8b
Figure 02_image728
在反應器中添加化合物 8a (977 g，1 eq.) 及 33 wt% HBr/AcOH (600 g，0.5 v)。將混合物溶液加熱至 115 °C。於 115 °C 經 24 小時逐滴添加 33 wt% HBr/AcOH (9700 g) 至混合物溶液。添加完成後，將反應溶液冷卻至 40 °C，然後以 N 2鼓泡 2 小時。加熱混合物至 115 °C，並於 115 °C 經 2.5 小時逐滴添加 33 wt% HBr/AcOH (1300 g) 至混合物溶液中。於 115 °C 經 2.5 小時逐滴添加 33 wt% HBr/AcOH (1200 g) 至混合物溶液。於 115 °C 經 2.5 小時逐滴添加 33 wt% HBr/AcOH (1246 g) 至混合物溶液中。將反應溶液完全冷卻至 20 °C，並在低於 30 °C添加水 (8000 mL，8 v)。將混合物溶液以 MTBE (8 L / 3 L，8 v / 3 v) 萃取二次。合併有機相並在低於 30 °C 以 15 wt% NaOH 水溶液調整至 pH 7~8。然後將有機相以水 (2 L，2 v) 洗滌並以無水 Na 2SO 4(500 g，0.5 X) 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下 (0.06~0.1 MPa) 於 40~45 °C 濃縮至乾燥，獲得呈棕色油狀物之產物 (HPLC 純度：97.6%，測定:94.3%，產率：93.3%)。 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 2.42-2.61 (m, 3H), 7.31-7.48 (s, 1H).
步驟 2：
Figure 02_image729
在含化合物 8b (877 g，1 eq.) 及三乙基胺 (TEA) (414 g，1.5 eq.) 之 N-丁基吡咯啶酮 (NBP) (4650 mL，5 v) 混合物溶液中，添加 (PMB) 2NH (1080 g，1.5 eq.)。將混合物溶液加熱至 70 °C 並於該溫度攪拌 24 小時。將完成的反應溶液冷卻至 50 °C，並在 50 °C 經 1 小時逐滴添加 20 wt% 檸檬酸水溶液 (10 L，10 v)。然後經 1 小時冷卻混合物溶液至 20 °C。過濾懸浮液且隨後以水 (2 L，2 v) 及 MeOH (2 L，2 v) 洗滌。將濾餅在在減壓下於 25 °C 乾燥 20 小時，獲得粗產物 (1115 g，測定：88.2%，殘餘 MeOH：0.01%)。
再結晶：在反應器中添加粗產物 (1115 g) 及 THF (4.46 L，4 L)，並將混合物溶液攪拌至澄清，然後藉由活性碳 (110 g，10 wt%) 脫色。經脫色的溶液在減壓下低於 40 °C濃縮至 1.2 v，然後添加甲醇 (2.23 L，1.2 v)。加熱混合物溶液至 50 °C 並在此時攪拌 0.5 小時以獲得澄清溶液。將 MeOH (4.65 L，4.2 v) 充填至溶液中，然後添加晶種 (1 wt%)。在 50 °C 攪拌混合物溶液 1 小時。於 50 °C 添加 MeOH (2.23 L，1.2 v) 至懸浮液並於此溫度攪拌 0.5 小時。然後經 1 小時冷卻懸浮液至 0 °C 並在該溫度攪拌 16 小時。過濾懸浮液並以 MeOH (2.23 L，1.2 v) 洗滌。在減壓下於 45 °C將濾餅乾燥 20 小時以獲得呈灰白色固體之產物 (931.6 g，HPLC 純度：99.7 A%，測定：102.3 wt%，產率：68.4%)。 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 2.24-2.45 (m, 3H), 3.73-3.90 (s, 6H), 4.57-4.85 (s, 4H), 6.11-6.22 (s, 1H), 6.80-6.93 (m, 4H), 7.10-7.23 (m, 4H), 7.24-7.34 (s, 1H)
實例 7
化合物 1：( S)-4-(( R)-7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image731
在乾燒瓶 (1 L) 中添加化合物 2 (50.0 g，104.7 mmol，1.1 當量) 及 THF (350 mL，7 v，100-200 ppm H 2O)。在氬氣下於 -78 至 -70 oC 經 30 分鐘逐滴添加 i-PrMgCl•LiCl (1.3 M 於 THF 中，93.0 mL，1.265 當量)。在-78 oC 攪拌反應混合物 10 分鐘。於 -78 至 -70 oC 經 20 分鐘逐滴添加 ZnCl 2(1.9 M 於 Me-THF 中，72 mL，1.43 當量，~230 ppm H 2O)，然後經 2 小時逐步地溫熱至 10 oC。於 10 oC 攪拌混合物 ~0.5 小時。在添加 ZnCl 2.後，於-70 至 -30 oC 攪拌反應混合物至少1 小時。在另一乾燒瓶 (1 L) 中添加化合物 3 (47.1 g，95.2 mmol，1.0 當量) 及 1, 4-二㗁烷 (8 v)。在氬大氣下添加 Zn 試劑。將反應混合物以氬氣以 0.3 L/分鐘鼓泡 2 小時。在氬大氣下添加含 [Pd桂醯基Cl] 2(0.5 mol%)、( R,R)-chiraphite 配體 (1.0 mol%) 之 1,4-二㗁烷 (~14 mL，~0.27 v) 溶液。於~48 oC 攪拌混合物 21 小時。
將反應混合物冷卻至 10~20 oC。在低於 20 oC 將反應混合物逐滴添加至飽和 NH 4Cl 水溶液 (~471 mL，10 v)，然後將產生的混合物攪拌 30 分鐘。以矽藻土 (~1 wt)過濾並將濾餅以甲苯 (236 mL，5 v) 洗滌。分離二相 (濾液)，且水相以甲苯 (236 mL，5 v) 萃取。合併的有機相以鹽水 (236 mL，5 v) 洗滌。將甲苯在真空下於 40~50 oC 濃縮至 4 vol. (~200 mL)。添加甲苯 (200 mL，4 v)，然後濃縮至約 ~200 mL (4v)。添加甲苯 (200 ml，4 v)，然後濃縮至約 ~200 mL (279 g，4v)。將溶液冷卻至15~20 oC。在 15~20 oC 經 50 分鐘逐滴添加 正庚烷 (6 v，637 mL)。於室溫攪拌 (15~20 oC) ~1 小時。過濾並將濾餅以甲苯/ n庚烷 (~2.5 v x 2， n庚烷/甲苯=2/6) 洗滌。乾燥固體。產率：60.7 g 粗產物 =98.6/1.4，淡黃色固體，~69% 校正產率。
實例 8
Figure 02_image733
對於含化合物 2 (42.0 g，88 mmoL，1.1 當量) 之 THF (200 mL) 溶液，在 -70±5°C 添加 i-PrMgCl·LiCl (1.14 M 於 THF 中，77.78 g，92 mmoL，1.15 當量)，並將對應之混合物攪拌 30 分鐘。然後，於 -70±5°C 添加 ZnCl 2(50.0 g，94 mmoL，1.18 當量) 溶液。在完成添加後，將反應混合物加熱至 -10°C 之後批式添加 NaTFA (32.6 g，240 mmoL，3.0 eq.)。然後將混合物加熱至 50°C，之後添加溴吡啶化合物 3 (39.6 g，80 mmoL，1.0 當量) 之 THF (80 mL) 溶液。攪拌混合物約 15 分鐘，之後添加含鈀(π-桂醯基) 氯化物二聚體 (0.201 g，0.4 mmoL，0.005 當量) 及 ( R, R)-Chiraphite (0.77 g，0.88 mmoL，0.011 當量) 之 THF (16 mL) 溶液，並將反應混合物攪拌直至達到完全轉換。將反應混合物冷卻至 20°C 並在添加檸檬酸三鈉 (300 g，20 % w/w) 水溶液及 甲苯 (200 mL) 時淬滅。反應器以 THF (20 mL) 沖洗並將雙相混合物攪拌 15 分鐘。在相分離後添加檸檬酸三鈉 (300 g，20 % w/w) 水溶液並將雙相混合物攪拌 15 分鐘。在相分離後，添加水 (100 mL) 並將雙相混合物攪拌 15 分鐘。在相分離後，在真空下將水、THF 及 2-Me-THF 以等體基甲苯 (200 mL) 代替。然後於 50±2°C 經炭濾器過濾溶液，將反應器及濾器以甲苯 (42 g) 沖洗，反應體積在在真空下下降至約 130-150 mL。冷卻反應器至 20°C，添加 正庚烷 (27.1 g) 及 0.04 g 晶種，並將產生的薄的懸浮液熟成 1 小時。然後歷時2小時添加 正庚烷 (301 g)，並將產生的懸浮液攪拌至少 12 小時。將結晶濾出並以 100 mL 甲苯/ 正庚烷 (1:1) 洗滌三次以產生呈淡黃色晶體之粗製標題化合物。粗製標題化合物可自甲苯/ 正庚烷再結晶，之後上述結晶程序產生呈灰白色結晶之標題化合物，70-75% 產率。
例示性手性配體轉換和選擇性
配體 轉換 選擇性 (dr)
Figure 02_image735
 97% 97:3
Figure 02_image737
 97% 95:5
Figure 02_image739
 100% 88:12
Figure 02_image741
 100% 95:5
Figure 02_image743
 100% 61:39
Figure 02_image745
 100% 78:22
Figure 02_image747
 100% 82:18
Figure 02_image749
 99% 72:28
Figure 02_image751
 46% 85:15
實例 9
Figure 02_image753
將化合物 2 (53 g，111 mmoL，1.10 eq) 溶於 THF (223 g，250 mL，5 v)，然後在 N 2保護下冷卻至 -78 至 -70 oC。在 -78 至 -70 oC 在 N 2保護下，在 1 小時內將 i-PrMgCl.LiCl (98 g，122 mmoL，1.21 eq，97 mL，1.9 v，1.26 M 於 THF 中) 滴入溶液中並攪拌 1 小時。在 -78 至 -70 oC 在 N 2保護下，在 1 小時內將 ZnCl 2(70 g，126 mmoL，1.25 eq，63 mL，1.3 v，2.0 M 於 2-MeTHF 中) 滴入溶液中並攪拌 1 小時。在 N 2保護下在 2-3 小時期間逐步地將溶液調整至 0 至 10 °C。在 N 2保護下，將 NaTFA (41 g，301 mmoL，3.0 eq) 添加入溶液中。於15 - 25 oC攪拌懸浮液 30 分鐘，然後加熱至 50 至 55 oC。於 50 至 55 oC 攪拌 1 小時後，將懸浮液直接用於根岸 (Negishi) 偶合 (步驟-2)。將化合物 3 (50 g，101 mmoL，1.0 eq) 溶於 THF (142 g，160 mL，3.2 v)，然後在15-25 oC 將 N 2噴入溶液中 2 小時。在 N 2保護下，將 (PdCinCl) 2(390 mg，0.765 mmoL，0.75 mol%) 及 ( R, R)-Chiraphite (1.4 g，1.60 mmoL，1.5 mol%) 添加至溶液中。將 N 2噴入溶液中另 1 小時。在 50 至 55 °C 在 N 2保護下將該溶液滴入化合物 2 溶液。於 50 至 55 °C 攪拌反應混合物 11 小時。
冷卻反應混合物至15-25 ℃ 並充填 20 wt% NH 4Cl 水溶液 (300 mL，6 v) 且攪拌 1 小時。分離有機層並將水層以甲苯 (250 mL，5 v) 萃取。將 5 wt% Na 2SO 4(250 mL，5 v) 改變成合併的有機相，並將混合物以矽藻土過濾並以 THF (250 mL，5 v) 洗滌。在 15-25 °C 將粗製 THF/甲苯溶液通過炭 (CUNO) 5 小時 (流速 80 mL/分鐘)，並將 CUNO 通道以 THF 50 mL (1 v) 洗滌。在 15-25 °C 將 THF/甲苯溶液再次通過連續的矽藻土墊及炭墊 (CUNO) 16 小時 (流速 80 mL/分鐘)。濃縮溶液至 2 v 並添加甲苯 (200 mL，4 v)。在 15-25 °C 溶液再次通過連續的矽藻土墊及炭 (CUNO) 16 小時 (流速 80 mL/分鐘)。將 CUNO 通道以甲苯 (50 mL，1 v) 洗滌並在真空下於40-50 oC濃縮至 (4 v)。將甲苯 (200 mL，4 v) 充填至殘餘物中並在真空下於 40-50 oC將溶液再次濃縮至 4 v。
將殘餘物冷卻至 15-25 oC，然後將正庚烷 (50 mL，1 v) 添加至粗製溶液。添加 150 mg 晶種至混合物。於 15-25 oC 攪拌混合物 1 小時，然後經 2 小時逐滴添加正庚烷 (11 v) 至粗製溶液。過濾濕性濾餅並以甲苯/正庚烷 2 x 125 mL (2 x 2.5 v，甲苯/正庚烷 = 1 ：3)。獲得 90.8 g 濕粗製物 1，具有 85.4 wt% 測定。
將濕性濾餅充填至甲苯 (131 g，150 mL，3 v) 中，然後將庚烷 (408 g，600 mL，12 v) 滴入懸浮液。於15 - 25 oC 攪拌懸浮液 19 小時。過濾濕性濾餅並以正庚烷 (34 g，50 mL，1 v) 沖洗。獲得 81.8 g 濕性濾餅，並在真空中低於 45 °C 乾燥 16 小時。最終，獲得 65.2 g 產物甲苯溶劑合物，具有在 68.9 wt% 測定產率的 98.5 A% 純度。純度：98.5 A%；測定：86.8 wt%；甲苯：11.0 wt%；手性純度：99.1 A%。
實例 10
化合物 1：( S)-4-(( R)-7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸 三級丁酯
Figure 02_image754
在反應器中在氬大氣下添加極乾 THF (53 L，8.4 v) 及化合物 2 (8.5 kg，17.79 mol，1.4 當量)。藉由3 次真空/氬循環將混合物脫氣，並藉由液態 N 2浴冷卻至 -78 oC。在氬氣下於 -78 至 -70 oC 經 15 分鐘添加 i-PrMgCl•LiCl (1.3 M 於 THF中，15.74 L，20.46 moL，1.61 當量) 溶液。將反應混合物於 -78 oC 攪拌 15 分鐘。於 -78 至 -70 oC 經 15 分鐘逐滴添加 ZnCl 2(1.9 M 於 Me-THF 中，12.2 L，23.18 mmoL，1.82 當量，~1300 ppm)，然後經 3.0 小時逐步地溫熱至 -10 oC。在添加 ZnCl 2.後，於 -70 至 -30 oC 攪拌反應混合物至少 1 小時。
在另一反應器中在氬大氣下添加極乾 THF (44.4 L，7.0 v) 及化合物 3 (6.3 kg，12.71 mol，1.0 當量)。在氬氣壓下將在第一反應器中的混合物添加至第二反應器中，並將產生的混合物以氬氣鼓泡 2 小時。在氬氣壓下經由 PFA 管添加含 PdCinCl (65.9 g，0.13 mol，1.0 mol% Pd) 及 Walphos 配體 (88.3 g，0.13 mol，1.0 mol%) 之脫氣 THF (1.7 L，0.27 v) 溶液，並將混合物以氬氣鼓泡 2 小時。在氬氣下加熱至 40-45 oC 並攪拌 3 小時。
冷卻至 20 oC ，然後在 ＜20 oC 添加至飽和 NH 4Cl (64 L，10 v) 溶液。通過 3.2 kg 矽藻土過濾並將二相 (濾液) 分離。水相以 EtOAc (32 L，5 vol.) 萃取二次。合併的有機相以鹽水 (32 L，5 v) 洗滌，然後在 40 oC 濃縮至 ~2 v (~17 L)，然後以 EtOAc (~30 L x 3) 交換溶劑以提供 EtOAc 溶液 (~17 L)。在高真空中於 ~40 oC 濃縮上述溶液以移除大部分 EtOAc，然後以 DCM (~30 L x 3) 交換溶劑以提供 DCM 溶液 (~17 L，DCM/EtOAc=5-6/1)。
將約 14 kg 二氧化矽 (60-100 M，~2.2 x) 添加至上述溶液，並將產生的混合物在 ~15 oC 攪拌 ~1 小時。將產生的混合物添加至填滿 ~74 kg 二氧化矽 (濕填料管柱，200-300 M，~11 x) 的管柱，然後以 ~200 L 正庚烷溶析，之後以總量 ~2000 L 正庚烷/EtOAc=4/1 溶析。在真空下於 ~40°C 將所需的濾份濃縮至 ~2-3 v (17-25 L)。
添加約 60 L EtOAc 並將產生的混合物溫熱至 ~40 oC，在 ~1 小時後變成溶液 (EtOAc/正庚烷=~2/1)。然後將溶液自然冷卻至 ~15 oC。添加約 680 g C941 (8 w%，相對於化合物之量)，並將產生的混合物在 ~15 oC 攪拌 ~1 小時。過濾並將濾餅以 EtOAc (2.5 L x 2) 洗滌，濾液及洗劑濃縮至 2-3 v (17-25 L)，然後在旋轉蒸發器中於 40 oC 進一步乾燥以提供最終化合物 1。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7.97 (s, 1 H), 7.15 (d, J=8.7 Hz, 4 H), 6.87 (br d, J=8.2 Hz, 4 H), 6.84 (s, 1 H), 4.71 - 4.88 (m, 3 H), 4.56 (br d, J=15.7 Hz, 2 H), 4.19 - 4.25 (m, 1 H), 3.86 - 4.02 (m, 1 H), 3.79 - 3.86 (m, 1 H), 3.74 (br d, J=5.8 Hz, 1 H), 3.72 (s, 6 H), 2.94 - 3.30 (m, 2 H), 2.40 (d, J=1.7 Hz, 3 H), 1.43 (s, 8 H), 1.33 - 1.36 (m, 3 H).HR-MS (ESI): calc. for C 41H 42ClF 5N 6m/z ([M+H] +) 813.2965; found 813.2963.
實例 11
Figure 02_image755
將含 (3 S)-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-氯-2,8-二氟-喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (50.0 g，53.7 mmoL，1.00 當量，87.3 % 測定) 及 [(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲醇 (7.44 g，64.6 mmoL，1.20 當量) 之 2-Me-THF (320 g) 溶液在減壓下 (235 mbar) 濃縮至 250 mL 溶液。將溶液冷卻至 -10 °C。然後給予三級戊醇鈉之甲苯 (27.5 g，64.6 mmoL，1.20 當量，25 % w/w) 溶液 10 至 20 分鐘。將反應混合物於 0 °C 攪拌直至達到完全轉化 (通常為 1 小時)。然後，將反應混合物以 2-Me-THF (214 g) 稀釋，溫熱至 15-25 °C 並藉由添加碳酸鉀 (200 g，10 % w/w 溶液) 水溶液淬滅。將雙相混合物攪拌 1 小時並分離各層。有機層進一步以碳酸鉀 (200 g，10 % w/w) 水溶液洗滌。將雙相混合物攪拌 15 分鐘並分離各層。在減壓下 (235 mbar) 將有機層濃縮成 250 mL 溶液，冷卻至 20-25 °C 並拋光過濾。將濾液進一步在減壓下 (235 mbar) 濃縮成 175 mL 溶液。添加 1-PrOH (100 g) 並在減壓下 (150 to 60 mbar) 將 2-Me-THF 連續交換為 1-PrOH。然後，在50 °C 添加水 (100 g) 並將溶液在此溫度播晶。產生的混合物溫度進一步攪拌 2 小時，並在歷時至少 2 小時添加水 (100 g)。將結晶漿液冷卻至 20 °C 至少經3 小時並在此溫度進一步攪拌至少 5 小時。將結晶濾出，以 1-PrOH/水溶液洗滌，並在減壓下乾燥直至達到了恆重。分離出呈灰白色結晶之標題化合物，96 % 產率 (47.5 g)。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7.82 (s, 1 H), 7.16 (d, J=8.7 Hz, 4 H), 6.87 (br d, J=8.3 Hz, 4 H), 6.82 (s, 1 H), 4.62 - 4.89 (m, 3 H), 4.56 (br d, J=15.6 Hz, 2 H), 4.39 (dd, J=10.7, 4.7 Hz, 1 H), 4.12 - 4.25 (m, 1 H), 4.05 (br d, J=13.4 Hz, 1 H), 3.89 - 4.00 (m, 1 H), 3.76 - 3.84 (m, 1 H), 3.51 - 3.67 (m, 1 H), 2.88 - 3.18 (m, 2 H), 2.55 - 2.84 (m, 1 H), 2.27 - 2.43 (m, 5 H), 2.07 - 2.31 (m, 1 H), 1.85 - 2.00 (m, 1 H), 1.68 (br dd, J=13.3, 7.9 Hz, 3 H), 1.42 (s, 9 H), 1.28 (br d, J=6.6 Hz, 3 H) ppm.HR-MS (ESI): calc. for C47H54ClF4N7O5 907.3811; found: 907.3808.
實例 12
Figure 02_image757
在乙酸 (46.2 g)、甲磺酸 (52.9 g) 及甲苯 (34.7 g) 混合物中，於 40 °C 經至少15 分鐘添加含 (3S)-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-氯-8-氟-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸 三級丁酯 (20.0 g，22.0 mmol) 之甲苯 (86.7 g) 溶液。然後將反應混合物加熱至 52 °C 直至達到完全轉化 (通常為 2 小時)。然後，將反應混合物冷卻至 25 °C 並分離各層。在 40 °C 酸性層在氫氧化鈉水溶液 (211.5 g，28 % w/w)、水 (80.0 g) 及甲苯 (121.4 g) 之混合物上緩慢淬滅 (通常經 1 小時)。淬滅完成後，添加乙酸 (10.0 g) 以沖洗管線。將雙相混合物溫熱至 50 °C 並分離各層。有機層以氫氧化鈉水溶液 (2x 90.0 g，0.1N 溶液) 洗滌二次。然後，在恆定體積 (90 mbar；通常交換 69 g 甲苯) 的減壓下進行甲苯層的蒸餾。在拋光過濾後，在減壓下(90 mbar) 濃縮產生的甲苯溶液成 94 mL 溶液，然後將其溫熱至 60 °C。然後，歷時至少 30 分鐘添加 正庚烷 (34.6 g)，並將溶液在此溫度播晶。將產生的混合物在此溫度進一步攪拌至少 1 小時，並將結晶漿液經至少 4 小時冷卻至 0 °C，並在此溫度進一步攪拌至少 1 小時。濾出結晶，以甲苯/ 正庚烷 (1:1 v/v) 溶液洗滌，並在減壓下乾燥直至達到恆定重量。分離出呈灰白色結晶之標題化合物，89 % 產率 (11.7 g)。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7.74 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 6.84 (s, 2 H), 6.49 (s, 1 H), 4.54 - 4.65 (m, 1  H), 4.38 (dd, J=10.8, 4.6 Hz, 1 H), 4.14 (dd, J=10.7, 6.5 Hz, 1 H), 3.96 (br d, J=13.1 Hz, 1 H), 3.47 - 3.57 (m, 1 H), 2.89 - 3.00 (m, 3 H), 2.73 - 2.82 (m, 2 H), 2.55 - 2.60 (m, 1 H), 2.32 - 2.40 (m, 7 H), 2.12 - 2.20 (m, 1 H), 1.94 (dd, J=11.9, 7.6 Hz, 1 H), 1.67 (br d, J=8.3 Hz, 3 H), 1.40 (d, J=6.9 Hz, 3 H) ppm.HR-MS (ESI): calc. for C26H30ClF4N7O 567.2136; found: 567.2141.
實例 13
Figure 02_image758
在配備懸掛式攪拌及氮氣線路的 250 mL 圓底燒瓶中，充填化合物 1e (8.00 g，14.1 mmoL，1.0 當量)、3-(苯基磺醯基)丙酸 (3.66 g，16.9 mmoL，1.20 當量) 及乙腈 (48 mL，6 v)。將混合物攪拌 5 分鐘，之後添加 N-(3-二甲基胺基propyl)- N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (EDCI•HCl) (3.11 g，16.2 mmoL，1.15 當量)，並以乙腈 (16 mL，2 v) 向前沖洗。反應於 20 °C 攪拌至少三個小時。反應完成形成碸中間體時，添加水 (32 mL，4 v) 及氫氧化鈉顆粒 (1.60 g，39.9 mmoL，2.85 當量) 以調整至 pH 13.0-13.5。攪拌反應混合物至少二個小時以提供化合物 A，藉由先加水 (24 mL，3 v) 並結晶 (0.5 wt%) 而將其分離。然後藉由經 2 小時緩慢加入更多的水 (24 mL，3 v)，在 20 °C 下熟成 2 小時，之後經 5 小時緩慢加入水 (64 mL，8 v) 來完成沉澱。將產生的漿液維持於 20 °C 2 小時，過濾，以 1:1 乙腈/水 (64 mL，8 v) 洗滌，之後以水 (64 mL，8 v) 洗滌。乾燥後，獲得呈灰白色固體化合物 A (7.42 g)，89.6% 產率 (純度校正)。
實例 14
Figure 02_image759
在 400 mL 反應器中添加化合物 1e (10.0 g，17.6 mmoL，1.00 當量)，之後添加 2-MeTHF (50.0 mL，5 mL/g)，並將材料於室溫攪拌直至觀察到完全溶解。其次，添加 10% Na 2CO 3水溶液 (50.0 mL，5 mL/g) 並將反應器冷卻至 0 °C (內部溫度控制) 並將頂部攪拌器設置為 350 RPM。一旦反應器內部溫度達到 0 °C，將溶於 MeTHF (50.0 mL，5 mL/g) 之 3-氯丙醯氯 (4.47g，35.2 mmoL，2.00 當量) 溶液經 30 分鐘逐滴添加至雙相溶液，同時維持內部溫度為 0 °C。然後將此混合物於 0 °C 攪拌 1 小時 (97.8% 轉換)。
其次，添加 10% NaOH 水溶液 (50.0 mL/ 5 mL/g) 並將反應器設定為 40 °C (內部溫度控制) 並攪拌 16 小時。然後，將反應器冷卻至 25 °C並將混合物轉移至 500 mL 分液漏斗，並移除底層 (水層)。將上層 (有機層) 轉移回 400 mL 反應器，並添加 10% NaOH 水溶液 (50.0 mL/ 5 mL/g) 並將反應器設定為 40 °C (內部溫度控制) 並攪拌 4 小時 (350 RPM)。然後，將反應器冷卻至 25 °C並將混合物轉移至 500 mL 分液漏斗，並移除底層 (水層)。之後，將有機層轉移至 250 mL 圓底燒瓶並濃縮至 ~20 mL，並重新充填 60 mL MeCN，此方法重複 6 次，並經由頂空氣相層析 (headspace GC) (溶劑交換後 0.03% MeTHF) 檢查溶劑組成物。然後將在圓底燒瓶中的混合物置於 5 °C 冰箱中兩天，過濾並用兩份 20 mL 的 MeCN (預冷至 -10 °C) 洗滌。
然後將濕性濾餅在真空下於環境溫度下以氮氣吹掃乾燥 24 小時。分離出呈灰白色固體之化合物 A，69% 產率 (7.52 g，12.1 mmol)。
實例 15
Figure 02_image760
在配備懸掛式攪拌及氮氣線路的250 mL 圓底燒瓶中，充填 3-(苯基磺醯基)丙酸 (3.66 g，16.9 mmoL，1.20 當量)、乙腈 (32 mL，4 v)、 N-甲基嗎啉 (2.33 mL，21.1 mmoL，1.50 當量) 及正向乙腈沖洗 (8 mL，1 v)。將混合物冷卻至 -10 °C，之後經 5 分鐘添加氯化三甲基乙醯 (1.90 mL，15.5 mmoL，1.10 當量)，並以乙腈 (8 mL，1 v) 向前沖洗。將混合物於 -10 °C 攪拌至少 1 小時，之後添加化合物 1e (8.00 g，14.1 mmoL，1.0 當量)，並以乙腈 (8 mL，1 v) 向前沖洗。將反應於 -10 °C 攪拌至少 30 分鐘。反應完成形成碸中間體時，將混合物溫熱至 20 °C。添加水 (32 mL，4 v) 及氫氧化鈉顆粒 (2.11 g，52.8 mmoL，3.75 當量) 以調整至 pH 13.0-13.5。攪拌反應混合物至少 2 小時以提供化合物 A，藉由先加水 (24 mL，3 v) 並結晶 (0.5 wt%) 而將其分離。然後藉由經 2 小時緩慢加入更多的水 (24 mL，3 v)，在 20 °C 下熟成 2 小時，之後經 4 小時緩慢加入水 (48 mL，6 v) 來完成沉澱。將產生的漿液維持於 20 °C 2 小時，過濾，以 1:1 乙腈/水 (64 mL，8 v) 洗滌，之後以水 (64 mL，8 v) 洗滌。乾燥後，獲得呈灰白色固體化合物 A (7.10 g)，87.4% 產率 (純度校正)。
實例 16
Figure 02_image762
將含 3-(苯基磺醯基)丙酸 (24.1 g，112 mmoL，1.40 當量)、 N-甲基嗎啉 (13.4 g，133 mmoL，1.65 當量) 之乙腈 (180.7 g) 溶液冷卻至 -10 °C。在 30 分鐘內給予氯化三甲基乙醯 (11.8 g，97.9 mmoL，1.22 當量)。將反應混合物在此溫度進一步攪拌 1 小時溫度。然後，歷時 1 小時添加含 6-[6-氯-8-氟-4-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]喹唑啉-7-基]-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (50.0 g，80.4 mmoL，1.00 當量) 之乙腈 (176.9 g) 溶液於冷的反應混合物上，於 -10 °C進一步攪拌直至完全轉化成碸中間體 (通常 1 小時)。將反應混合物溫熱至 20 °C 並藉由加水 (62.5 g) 及氫氧化鈉水溶液 (51.7 g，362 mmoL，4.5 當量，28 % w/w 溶液) 淬滅。持續攪拌直到獲得完全轉化 (通常為 8 小時)，並將混合物播晶，之後歷時至少 2 小時添加水 (865 g)。將結晶漿液在此溫度進一步攪拌至少4 小時，並濾出結晶，以乙腈/水 (3:7 v/v) 溶液洗滌，以水洗滌，然後在減壓下乾燥直至達到恆定重量。分離出呈灰白色結晶之標題化合物，91 % 產率 (45.6 g)。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d6) δ 7.82 (s, 1 H), 6.73 - 6.98 (m, 3 H), 6.50 (s, 1 H), 6.10 - 6.28 (m, 1 H), 5.68 - 5.81 (m, 1 H), 4.66 - 4.85 (m, 1 H), 4.32 - 4.46 (m, 1 H), 4.25 (br d, J=13.5 Hz, 1 H), 4.06 - 4.21 (m, 2 H), 3.98 (br d, J=13.4 Hz, 1 H), 3.38 - 3.76 (m, 2 H), 2.91 - 3.27 (m, 2 H), 2.53 - 2.68 (m, 1 H), 2.37 (br d, J=1.4 Hz, 6 H), 2.11 - 2.26 (m, 1 H), 1.87 - 2.00 (m, 1 H), 1.56 - 1.79 (m, 3 H), 1.27 (br dd, J=11.7, 6.7 Hz, 3 H) ppm.HR-MS (ESI): calc. for C29H32ClF4N7O2 621.2242; found: 621.2257.
實例 17
Figure 02_image764
在含化合物 1e (3.02 kg，5.32 mol，1.0 當量) 之 DCM (於 100 L 反應器中) 溶液中，充填 DIPEA (2.05 kg，15.86 mol，2.98 當量)。將混合物 冷卻至 -25 °C，並經 140 分鐘緩慢添加含丙烯酸酐 (0.87 kg，6.90 moL，1.30 當量) 之 DCM (28.30 kg，7V) 溶液，同時維持溫度低於 -20 °C。將反應混合物攪拌至少 10 分鐘，溫熱至 5 °C 並以 10 wt% 碳酸氫鉀水溶液 (12.1 kg，4V) 淬滅。
有機層以 20 wt% 氯化銨水溶液 (12.2 kg，4V) 洗滌，之後以 10 wt% 單鹽基磷酸二氫鉀水溶液洗滌，並以硫酸鎂 (1.50 kg，50 wt%) 乾燥。過濾漿液，並以 DCM (8.05 kg，2V) 沖洗，之後通過含 E-Pak Graver C-941 (850 g) 的 CUNO 濾器外殼。然後將濾液濃縮至 19 L (6V) 並以乙腈 (9.60 kg，4V) 稀釋。通過管路連接的拋光濾器將溶液轉移至 25 L 反應器。持續蒸餾以移除 DCM，同時用乙醚 (8.80 kg，4V) 置換以達到 18 L 的最終體積，之後將濃漿液冷卻至 0°C。在 0 °C 下保持最少 3 小時後，將漿液過濾，以預冷的 (溫度 = 0 °C) 乙腈 (4.65 kg，2V) 沖洗並在 20 °C 下乾燥以提供化合物 A (2.32 kg)， 69.7%產率。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.84 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.20 (dd, J= 16.8, 6.8 Hz, 1H), 5.75 (dd, J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.41 (dd, J= 10.8, 4.7 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.18 (dd, J= 10.8, 6.5 Hz, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.39 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.68 (m, 3H), 1.29 (t, J= 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO- d 6 ): δ 165.4, 164.8, 164.7, 162.2, 161.3, 154.4, 151.8, 148.7, 148.7, 147.6, 143.0, 142.8, 131.1, 130.9, 129.6, 128.4, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1, 126.9, 125.2, 125.2, 124.2, 121.5, 120.9, 120.9, 114.6, 114.6, 112.5, 112.2, 111.9, 111.7, 110.5, 69.8, 63.8, 57.4, 52.4, 52.3, 49.3, 45.8, 45.1, 44.8, 44.2, 42.0, 41.6, 40.6, 40.4, 40.2, 40.0, 39.8, 39.6, 39.4, 29.0, 23.1, 20.3, 20.2, 15.8, 15.2; 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ): δ -53.7, -125.9.
實例 18
Figure 02_image766
在配備活性氮管線、懸掛式攪拌和溫度探頭的 25 L 反應器中，合併化合物 A (2.32 kg，3.53 mol) 及拋光過濾的 2-丁酮 (17.42 L，7.5 L/kg)。在單獨的 5 L 玻璃瓶中充填己二酸 (0.46 kg，3.17 mol，0.9 當量) 及拋光過濾的 2-丁酮 (1.16 L，0.5 L/kg)。然後將反應器加熱至 50 °C ± 10 °C，並在達到 ＞45 °C 的所需內部溫度目標後，藉由抽真空將在 2-丁酮中的己二酸漿液充填至反應器。將化合物 B 晶種 (0.02 kg，1 wt%) 充填至 5 L 玻璃瓶中，然後裝入拋光過濾的丁酮 (2.32 L，1.0 L/kg)。再次，藉由抽真空將漿液充填至反應器中。最終，以拋光過濾的 2-丁酮 (1.16 L，0.5 L/kg) 沖洗 5 L 玻璃瓶，然後藉由抽真空將其充填至反應器中。將反應器內容物至少熟成 1 小時，在經至少 2 小時冷卻至 0 °C，然後在 0 °C 下熟成隔夜 (15 小時)。將內容物轉移至 0 °C 的預冷過濾乾燥器中。同時，在 0 °C 下將拋光過濾的 2-丁酮 (9.29 L，4.0 L/kg) 充填至反應器中，然後攪拌 30 分鐘。然後將過濾乾燥器中的材料過濾並以冷卻的 2-丁酮洗滌所產生的濾餅。以真空抽吸和氮氣吹掃乾燥最少 8 小時後，排出過濾器乾燥器內容物，提供呈灰白色固體之化合物 B (2.137 kg, 77%)。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.77 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 6.76 (dd, J= 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.18 – 6.10 (m, 1H), 5.70 (dd, J= 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.75 – 4.66 (m, 1H), 4.38 – 4.30 (m, 2H), 4.25 – 3.89 (m, 4H), 3.61 (dq, J= 21.3, 12.4, 10.9 Hz, 2H), 3.20 (dd, J= 13.4, 3.8 Hz, 1H), 3.00 (td, J= 12.6, 3.7 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J= 9.0, 6.0, 2.8 Hz, 1H), 2.59 – 2.51 (m, 1H), 2.32 (d, J= 6.2 Hz, 6H), 2.15 (td, J= 8.6, 7.7, 4.7 Hz, 5H), 1.94 – 1.85 (m, 1H), 1.61 (dddd, J= 20.8, 12.3, 8.0, 4.1 Hz, 3H), 1.45 (h, J= 3.4 Hz, 4H), 1.22 (dd, J= 12.4, 6.6 Hz, 3H); 13C{ 1H, 19F} NMR (151 MHz, DMSO- d 6 ) δ 174.9, 165.5, 164.8, 162.2, 161.4, 153.2, 148.8, 147.7, 143.0, 131.1, 128.5, 128.4, 128.3, 128.2, 125.6, 125.3, 121.0, 114.7, 112.2, 110.5, 69.8, 63.9, 57.4, 52.5, 52.4, 49.4, 45.9, 45.2, 44.9, 44.3, 42.0, 41.7, 40.6, 34.0, 29.1, 24.6, 23.1, 20.3, 15.9, 15.3; 19F NMR (565 MHz, DMSO- d 6 ) δ -53.5, -125.9.
實例 19
Figure 02_image767
將化合物 A (1 莫耳當量) 及己二酸 (1莫耳當量) 懸浮於 2-丁醇及 2-甲基四氫呋喃中，並在加熱至約 70°C 時溶解。將拋光過濾的溶液冷卻至約 25°C。使用噴射研磨的化合物 B 材料進行播晶。播晶材料化合物 B 材料懸浮於 2-丁醇/ 正庚烷中。此懸浮液用於在約25°C 將溶液播晶。以 正庚烷沖洗播晶設備，然後將其添加至種晶懸浮液中。在約 25°C 於 15-30 分鐘內添加 正庚烷 。在約 25°C 攪拌懸浮液約 3 小時。將懸浮液冷卻至約 0°C 並攪拌至少 5 小時。藉由固體/液體分離術分離固體，並以 2-丁醇/ 正庚烷混合物沖洗，之後以 正庚烷沖洗。在減壓下在約 40°C 乾燥固體以產生白色至灰白色粉末，88-95% 產率。
在另一個程序中，將化合物 A (1莫耳當量) 及己二酸 (1莫耳當量或過量) 懸浮於 2-丁醇及 2-甲基四氫呋喃中，並在加熱至約70°C 後溶解。將拋光過濾的溶液冷卻至播晶溫度 (約 25°C)。對於播晶化合物 B，可不經預處理，也可在衝擊研磨、噴射研磨或濕磨後使用。將播晶材料化合物 B 懸浮於溶劑 ( 正庚烷或 2-丁醇/ 正庚烷混合物或 2-丁醇) 中。此懸浮液用於在播晶溫度下播晶。播晶設備以溶劑 (分別為 正庚烷或 2-丁醇/ 正庚烷混合物或 2-丁醇) 沖洗，然後將其加入播晶懸浮液中。在播晶溫度或在更低的溫度 (一般而言約在 25°C) 下添加 正庚烷 15-30 分鐘。在添加 正庚烷之溫度攪拌懸浮液至少3 小時。將懸浮液冷卻至約 0°C 並攪拌至少 5 小時。藉由固體/液體分離術分離固體，並以 2-丁醇/ 正庚烷混合物沖洗，之後以 正庚烷沖洗。在減壓下在約 40°C 乾燥固體以產生白色至灰白色粉末，88-95% 產率。
實例 20：環己烷結晶溶劑合物化合物 1
X 射線品質的晶體從熱的環己烷溶液中生長，使該溶液緩慢冷卻至室溫並靜置 72 小時以沉積繞射晶體。將尺寸為 0.110 x 0.090 x 0.050 mm 的無色棒安裝在帶有 Paratone 油的 Cryoloop 上。使用φ 和ω 掃描在 90(2) K 的氮氣流中收集資料。晶體到探測器的距離為 40 mm，曝光時間為每幀 0.15 秒，掃描寬度為 0.5°。對於 θ 中 67.000° 完成 100.0% 的資料收集。共收集 112434 條反射，覆蓋指數，-11＜= h＜=11，-16＜= k＜=17，-40＜= l＜=41。發現 8888 次反射與對稱無關，具有 0.0352 的 R int。索引和晶胞精煉表明原始正交晶格。發現空間群為 P 21 21 21 (No. 19)。使用 CrysAlisPro 1.171.41.72a 對資料進行積分和縮放。溶液通過疊代法 (SHELXT-2014) 產生一個完整的重原子定相模型。藉由全矩陣最小平方 (full-matrix least-squares，SHELXL-2018) 對所有非氫原子進行了各向異性精煉。所有氫原子皆使用騎行模式放置。在 SHELXL-2018 中使用適當的 HFIX 命令限制它們的位置相對於它們的母原子。絕對立體化學被明確地確定為在所有手性中心為 S。
表 2：環己烷溶劑合物之晶體資料及結構精煉。
識別碼 環己烷溶劑合物
經驗公式 C47 H54 Cl F5 N6 O4
試量 897.41
溫度 90(2) K
波長 1.54184 Å
晶體系統 斜方晶體
空間群 P 21 21 21
單位晶胞尺寸 a = 9.83870(10) Å  α= 90°.
   b = 13.66880(10) Å  β= 90°.
   c = 33.36080(10) Å  γ = 90°.
體積 4486.47(6) Å3
Z 4
密度 (計算) 1.329 Mg/m3
吸收係數 1.359 mm-1
F(000) 1888
晶體尺寸 0.110 x 0.090 x 0.050 mm3
資料收集的 θ 範圍 2.649 至 75.169°。
指數範圍 -11＜=h＜=11, -16＜=k＜=17, -40＜=l＜=41
收集的反射 112434
獨立反射 8888 [R(int) = 0.0352]
對 θ 的完整性= 67.000° 100.0%
吸收校正 高斯
最大及最小透射 1.000 及 0.880
精煉方法 F2 上的全矩陣最小平方
資料/限制/參數 8888 / 0 / 575
F2 上的擬合適合度 1.062
最終 R 指數 [I＞2sigma(I)] R1 = 0.0248，wR2 = 0.0632
R 指數 (所有資料) R1 = 0.0253，wR2 = 0.0635
絕對結構參數 0.003(2)
消光係數 n/a
最大的差異峰和洞 0.188 and -0.155 e.Å-3
實例 21：甲基環己烷結晶溶劑合物化合物 1
X 射線品質的晶體從熱的甲基環己烷溶液中生長，使該溶液緩慢冷卻至室溫並靜置 48 小時。將尺寸為 0.206 x 0.097 x 0.068 mm 的無色稜鏡安裝在帶有 Paratone 油的 Cryoloop 上。使用φ 和ω 掃描在 90(2) K 的氮氣流中收集資料。晶體到探測器的距離為 40 mm，曝光時間為每幀 0.1 秒，掃描寬度為 0.5°。對於 θ 中 67.000° 完成 100.0% 的資料收集。共收集 128902 條反射，覆蓋指數，-17＜= h＜=17，-11＜= k＜=12，-41＜= l＜=40。發現 17535 次反射與對稱無關，具有 0.0912 的 R int。索引和晶胞精煉表明原始單斜晶格。發現空間群為 P 21 (No. 4)。使用 CrysAlisPro 1.171.41.72a 對資料進行積分和縮放。溶液通過疊代法 (SHELXT-2014) 產生一個完整的重原子定相模型。藉由全矩陣最小平方 (full-matrix least-squares，SHELXL-2018) 對所有非氫原子進行了各向異性精煉。所有氫原子皆使用騎行模式放置。在 SHELXL-2018 中使用適當的 HFIX 命令限制它們的位置相對於它們的母原子。絕對立體化學被明確地確定為在所有手性中心為 S。
表 3：甲基環己烷溶劑合物之晶體資料及結構精煉。
識別碼 甲基環己烷溶劑合物
經驗公式 C48 H56 Cl F5 N6 O4
試量 911.43
溫度 90(2) K
波長 1.54184 Å
晶體系統 單斜
空間群 P 21
單位晶胞尺寸 a = 13.7661(2) Å  α= 90°.
   b = 9.8704(2) Å  β= 90.473(2)°.
   c = 33.4547(6) Å  γ = 90°.
體積 4545.57(14) Å3
Z 4
密度 (計算) 1.332 Mg/m3
吸收係數 1.350 mm-1
F(000) 1920
晶體尺寸 0.206 x 0.097 x 0.068 mm3
資料收集的 θ 範圍 2.642 至 75.168°。
指數範圍 -17＜=h＜=17, -11＜=k＜=12, -41＜=l＜=40
收集的反射 128902
獨立反射 17535 [R(int) = 0.0912]
對 θ 的完整性= 67.000° 100.0%
吸收校正 高斯
最大及最小透射 1.000 及 0.708
精煉方法 F2 上的全矩陣最小平方
資料/限制/參數 17535 / 12 / 1128
F2 上的擬合適合度 1.067
最終 R 指數 [I＞2sigma(I)] R1 = 0.0666，wR2 = 0.1773
R 指數 (所有資料) R1 = 0.0684，wR2 = 0.1810
絕對結構參數 -0.010(9)
消光係數 n/a
最大的差異峰和洞 0.704 and -0.636 e.Å-3
實例 22：氯苯結晶溶劑合物化合物 1
X 射線品質的晶體是從飽和氯苯溶液中生長，之後是庚烷的緩慢 蒸氣擴散以沉積繞射晶體。將尺寸為 0.130 x 0.110 x 0.060 mm 的無色稜鏡安裝在帶有 Paratone 油的 Cryoloop 上。使用φ 和ω 掃描在 90(2) K 的氮氣流中收集資料。晶體到探測器的距離為 40 mm，曝光時間為每幀 0.05 秒，掃描寬度為 0.5°。對於 θ 中 67.000° 完成 100.0% 的資料收集。共收集 110828 條反射，覆蓋指數，-12＜= h＜=12，-16＜= k＜=16，-41＜= l＜=41。發現 8734 次反射與對稱無關，具有 0.0384 的 R int。索引和晶胞精煉表明原始正交晶格。發現空間群為 P 21 21 21 (No. 19)。使用 CrysAlisPro 1.171.41.71a 對資料進行積分和縮放。溶液通過疊代法 (SHELXT-2014) 產生一個完整的重原子定相模型。藉由全矩陣最小平方 (full-matrix least-squares，SHELXL-2018) 對所有非氫原子進行了各向異性精煉。所有氫原子皆使用騎行模式放置。在 SHELXL-2018 中使用適當的 HFIX 命令限制它們的位置相對於它們的母原子。絕對立體化學被明確地確定為在所有手性中心為 S。
表 4：氯苯溶劑合物之晶體資料及結構精煉
識別碼 氯苯溶劑合物
經驗公式 C47 H47 Cl2 F5 N6 O4
試量 925.80
溫度 90(2) K
波長 1.54184 Å
晶體系統 斜方晶體
空間群 P 21 21 21
單位晶胞尺寸 a = 9.93180(10) Å  α= 90°.
   b = 13.17100(10) Å  β= 90°.
   c = 33.7092(2) Å  γ = 90°.
體積 4409.56(6) Å3
Z 4
密度 (計算) 1.395 Mg/m3
吸收係數 1.949 mm-1
F(000) 1928
晶體尺寸 0.130 x 0.110 x 0.060 mm3
資料收集的 θ 範圍 2.622 至 75.118°。
指數範圍 -12＜=h＜=12, -16＜=k＜=16, -41＜=l＜=41
收集的反射 110828
獨立反射 8734 [R(int) = 0.0384]
對 θ 的完整性= 67.000° 100.0%
吸收校正 高斯
最大及最小透射 1.000 及 0.792
精煉方法 F2 上的全矩陣最小平方
資料/限制/參數 8734 / 0 / 626
F2 上的擬合適合度 1.028
最終 R 指數 [I＞2sigma(I)] R1 = 0.0381，wR2 = 0.0936
R 指數 (所有資料) R1 = 0.0389，wR2 = 0.0943
絕對結構參數 0.003(3)
消光係數 n/a
最大的差異峰和洞 0.488 and -0.479 e.Å-3
實例 23：乙苯結晶溶劑合物化合物 1
X 射線品質的晶體是從飽和乙苯溶液中生長，之後是庚烷的緩慢 蒸氣擴散以沉積繞射晶體。將尺寸為 0.162 x 0.103 x 0.067 mm 的無色稜鏡安裝在帶有 Paratone 油的 Cryoloop 上。使用φ 和ω 掃描在 90(2) K 的氮氣流中收集資料。晶體到探測器的距離為 40 mm，曝光時間為每幀 0.25 秒，掃描寬度為 0.5°。對於 θ 中 67.000° 完成 100.0% 的資料收集。共收集 20385 條反射，覆蓋指數，-16＜= h＜=16，-12＜= k＜=12，-42＜= l＜=42。發現 20385 次反射與對稱無關，具有 0.1540 的 R int。索引和晶胞精煉表明原始單斜晶格。發現空間群為 P 21 (No. 4)。使用 CrysAlisPro 1.171.41.71a 對資料進行積分和縮放。溶液通過疊代法 (SHELXT-2014) 產生一個完整的重原子定相模型。藉由全矩陣最小平方 (full-matrix least-squares，SHELXL-2018) 對所有非氫原子進行了各向異性精煉。所有氫原子皆使用騎行模式放置。在 SHELXL-2018 中使用適當的 HFIX 命令限制它們的位置相對於它們的母原子。絕對立體化學被明確地確定為在所有手性中心為 S。
表 5：乙苯溶劑合物之晶體資料及結構精煉
識別碼 乙苯
經驗公式 C49 H52 Cl F5 N6 O4
試量 919.41
溫度 90(2) K
波長 1.54184 Å
晶體系統 單斜
空間群 P 21
單位晶胞尺寸 a = 13.4759(2) Å  α= 90°.
   b = 9.93500(10) Å  β= 91.7320(10)°.
   c = 33.8955(4) Å  γ = 90°.
體積 4535.96(10) Å3
Z 4
密度 (計算) 1.346 Mg/m3
吸收係數 1.360 mm-1
F(000) 1928
晶體尺寸 0.162 x 0.103 x 0.067 mm3
資料收集的 θ 範圍 2.608 至 75.040°。
指數範圍 -16＜=h＜=16, -12＜=k＜=12, -42＜=l＜=42
收集的反射 20385
獨立反射 20385 [R(int) = 0.1540]
對 θ 的完整性= 67.000° 100.0%
吸收校正 高斯
最大及最小透射 1.000 及 0.760
精煉方法 F2 上的全矩陣最小平方
資料/限制/參數 20385 / 1 / 1188
F2 上的擬合適合度 1.047
最終 R 指數 [I＞2sigma(I)] R1 = 0.0538，wR2 = 0.1519
R 指數 (所有資料) R1 = 0.0544，wR2 = 0.1531
絕對結構參數 0.000(13)
消光係數 n/a
最大的差異峰和洞 0.725 and -0.362 e.Å-3
實例 24：間二甲苯結晶溶劑合物化合物 1
X 射線品質的晶體是從飽和間二甲苯溶液中生長，之後是庚烷的緩慢 蒸氣擴散以沉積繞射晶體。將尺寸為 0.190 x 0.170 x 0.130 mm 的無色稜鏡安裝在帶有 Paratone 油的 Cryoloop 上。使用φ 和ω 掃描在 90(2) K 的氮氣流中收集資料。晶體到探測器的距離為 40 mm，曝光時間為每幀 0.1 秒，掃描寬度為 0.5°。對於 θ 中 67.000° 完成 100.0% 的資料收集。共收集 115184 條反射，覆蓋指數，-11＜= h＜=12，-16＜= k＜=16，-40＜= l＜=40。發現 8996 次反射與對稱無關，具有 0.0373 的 R int。索引和晶胞精煉表明原始正交晶格。發現空間群為 P 21 21 21 (No. 19)。使用 CrysAlisPro 1.171.41.71a 對資料進行積分和縮放。溶液通過疊代法 (SHELXT-2014) 產生一個完整的重原子定相模型。藉由全矩陣最小平方 (full-matrix least-squares，SHELXL-2018) 對所有非氫原子進行了各向異性精煉。所有氫原子皆使用騎行模式放置。在 SHELXL-2018 中使用適當的 HFIX 命令限制它們的位置相對於它們的母原子。絕對立體化學被確定為在 C12 處為 S。
表 6：間二甲苯溶劑合物之晶體資料及結構精煉
識別碼 間二甲苯溶劑合物
經驗公式 C49 H52 Cl F5 N6 O4
試量 919.41
溫度 90(2) K
波長 1.54184 Å
晶體系統 斜方晶體
空間群 P 21 21 21
單位晶胞尺寸 a = 9.97450(10) Å  α= 90°.
   b = 13.72000(10) Å  β= 90°.
   c = 33.30730(10) Å  γ = 90°.
體積 4558.11(4) Å3
Z 4
密度 (計算) 1.340 Mg/m3
吸收係數 1.353 mm-1
F(000) 1928
晶體尺寸 0.190 x 0.170 x 0.130 mm3
資料收集的 θ 範圍 2.653 至 75.116°。
指數範圍 -11＜=h＜=12, -16＜=k＜=16, -40＜=l＜=40
收集的反射 115184
獨立反射 8996 [R(int) = 0.0373]
對 θ 的完整性= 67.000° 100.0%
吸收校正 高斯
最大及最小透射 1.000 及 0.620
精煉方法 F2 上的全矩陣最小平方
資料/限制/參數 8996 / 0 / 595
F2 上的擬合適合度 1.020
最終 R 指數 [I＞2sigma(I)] R1 = 0.0252，wR2 = 0.0672
R 指數 (所有資料) R1 = 0.0256，wR2 = 0.0675
絕對結構參數 0.003(2)
消光係數 n/a
最大的差異峰和洞 0.239 and -0.200 e.Å-3
實例 25：甲苯結晶溶劑合物化合物 1
X 射線品質的晶體是從飽和甲苯溶液中生長，之後是庚烷的緩慢 蒸氣擴散以沉積繞射晶體。將尺寸為 0.150 x 0.130 x 0.110 mm 的無色稜鏡安裝在帶有 Paratone 油的 Cryoloop 上。使用φ 和ω 掃描在 90(2) K 的氮氣流中收集資料。晶體到探測器的距離為 40 mm，曝光時間為每幀 0.1 秒，掃描寬度為 0.5°。對於 θ 中 67.000° 完成 100.0% 的資料收集。共收集 329491 條反射，覆蓋指數，-12＜= h＜=12，-41＜= k＜=41，-50＜= l＜=49。發現 26769 次反射與對稱無關，具有 0.0335 的 R int。索引和晶胞精煉表明原始正交晶格。發現空間群為 P 21 21 21 (No. 19)。使用 CrysAlisPro 1.171.41.70a 對資料進行積分和縮放。溶液通過疊代法 (SHELXT-2014) 產生一個完整的重原子定相模型。藉由全矩陣最小平方 (full-matrix least-squares，SHELXL-2018) 對所有非氫原子進行了各向異性精煉。所有氫原子皆使用騎行模式放置。在 SHELXL-2018 中使用適當的 HFIX 命令限制它們的位置相對於它們的母原子。絕對立體化學被明確地確定為在所有手性中心為 S。
表 7：甲苯溶劑合物之晶體資料及結構精煉
識別碼 甲苯
經驗公式 C48 H50 Cl F5 N6 O4
試量 905.39
溫度 90(2) K
波長 1.54184 Å
晶體系統 斜方晶體
空間群 P 21 21 21
單位晶胞尺寸 a = 9.90500(1) Å  α= 90°.
   b = 33.55390(10) Å  β= 90°.
   c = 40.28230(10) Å  γ = 90°.
體積 13387.88(5) Å3
Z 12
密度 (計算) 1.348 Mg/m3
吸收係數 1.374 mm-1
F(000) 5688
晶體尺寸 0.150 x 0.130 x 0.110 mm3
資料收集的 θ 範圍 2.194 至 75.133°。
指數範圍 -12＜=h＜=12, -41＜=k＜=41, -50＜=l＜=49
收集的反射 329491
獨立反射 26769 [R(int) = 0.0335]
對 θ 的完整性= 67.000° 100.0%
吸收校正 高斯
最大及最小透射 1.000 及 0.839
精煉方法 F2 上的全矩陣最小平方
資料/限制/參數 26769 / 0 / 1753
F2 上的擬合適合度 1.024
最終 R 指數 [I＞2sigma(I)] R1 = 0.0321，wR2 = 0.0950
R 指數 (所有資料) R1 = 0.0330，wR2 = 0.0968
絕對結構參數 0.0022(16)
消光係數 n/a
最大的差異峰和洞 0.525 and -0.265 e.Å-3
本文所使用之所有技術和科學術語具有相同的含義。已盡力確保所用數字 (例如數量、溫度等) 的準確性，但應考量一些實驗誤差和偏差。
在整個說明書及請求項中，除非上下文另有要求，否則以非排他性的意義使用詞語「包含」。應當理解的是，本文所述之實施例包括「由...構成」及/或「實質上由...構成」的實施例。
基本上，在提供值的範圍的情況下，應理解為，除非上下文另有明確規定，否則在該範圍的上限及下限範圍內每個介入值與任何其他所述或介入的範圍均在本文涵蓋的範圍內，直至下限單位的十分之一。這些小範圍的上限和下限也可以獨立地包括在較小的範圍界定中，在此還涵蓋了所述範圍內任何明確排除的限制。在所述範圍包括一個或兩個限制的情況下，排除所包括的限制的一個或兩個的範圍也包括在本文中。
得益於前述說明書及相關圖示呈遞之教示，本發明所屬領域之技術人員將想到本文所述之本發明的眾多修飾及其他實施例。因此，應理解，本發明並不限於所揭露之具體實施例，並且修飾及其他實施例意在包含於所附申請專利範圍之範疇內。儘管本文中採用特定術語，但它們是僅作一般性及描述性意義之用而非用於限制之目的。
圖 1 顯示化合物 1 的環己烷結晶溶劑合物的單晶結構。 圖 2 顯示化合物 1 的甲基環己烷結晶溶劑合物的單晶結構。 圖 3 顯示化合物 1 的氯苯結晶溶劑合物的單晶結構。 圖 4 顯示化合物 1 的乙苯結晶溶劑合物的單晶結構。 圖 5 顯示化合物 1 的 間二甲苯結晶溶劑合物的單晶結構。 圖 6 顯示化合物 1 的甲苯結晶溶劑合物的單晶結構。
Figure 110129429-A0101-11-0001-1

Claims (81)

  1. 一種製備式 (I) 化合物之方法，其包含：
    Figure 03_image769
    (I) 其中， X 0為氫、鹵素、OR 5A、SR 5B、R 5-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 5-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 5-取代之或未經取代之 C 5-7芳基或 R 5-取代之或未經取代之 C 5-7雜芳基； X 1為氫或鹵素； X 3為氫、鹵素、R 6-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 6-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、R 6-取代之或未經取代之 C 1-3烷氧基或 R 6-取代之或未經取代之環丙基； R 1為氫或 PG 1； 每個 R 2獨立地為鹵素、氰基、未經取代之 C 1-6烷基、未經取代之 C 1-6氰基烷基或未經取代之 C 1-6鹵烷基； R 3為氫、鹵素、R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基或 R 3A-取代之或未經取代之 C 3-6環烷基； R 3A為鹵素、OH、CN、未經取代之 C 1-3烷基或未經取代之 C 1-3鹵烷基； R 4為 R 4A-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基； R 4A為未經取代之 C 1-3烷基； R 5為鹵素、氰基、OH、NO 2、R 5A-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 5A-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 5A-取代之或未經取代之 C 1-6氰基烷基、R 5A-取代之或未經取代之 C 3-6環烷基、R 5A-取代之或未經取代之 3-6 員雜環、R 5A-取代之或未經取代之苯基或 R 5A-取代之或未經取代之 6 員雜芳基； R 5A及 R 5B各自獨立地為 R 5C-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 5C-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 5C-取代之或未經取代之 C 3-7環烷基；R 5C-取代之或未經取代之 3-7 員雜環；R 5C-取代之或未經取代之 C 5-7芳基或 R 5C-取代之或未經取代之 C 5-7雜芳基； R 5C獨立地為鹵素、OH、CN、NO 2、R 5D-取代之或未經取代之 C 1- 6烷基、R 5D-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 5D-取代之或未經取代之 C 3-7環烷基；R 5D-取代之或未經取代之 C 3-7雜環；R 5D-取代之或未經取代之 C 5-7芳基或 R 5D-取代之或未經取代之 C 5-7雜芳基； R 5D獨立地為鹵素、OH、CN、NO 2、未經取代之 C 1-6烷基、未經取代之 C 1-6鹵烷基、未經取代之 C 3-7環烷基；未經取代之 C 3-7雜環；未經取代之 C 5-7芳基或未經取代之 C 5-7雜芳基； R 6為鹵素、OH、CN、NO 2、未經取代之 C 1-6烷基、未經取代之 C 1-6鹵烷基或未經取代之 C 3-7環烷基； n 為 0、1 或 2； 每個 PG 獨立地為胺基保護基團，或其中兩個 PG 一起形成 C 3-7氮雜環；且 PG 1為胺基保護基團； (a)   使式 (II) 化合物
    Figure 03_image771
    (II) 其中 X 2為鹵素； 與有機鎂化合物及鋅錯合物接觸；及 (b)   使步驟 (a) 之混合物與式 (III) 化合物，
    Figure 03_image773
    (III) 其中 X 4為鹵素； 過渡金屬催化劑前驅物及手性配體接觸，從而合成式 (I) 化合物。
  2. 如請求項 1 之方法，其中該式 (II) 化合物根據以下方法製備： (a)   使式 (IVa) 化合物
    Figure 03_image775
    (IVa) 與具有式
    Figure 03_image777
    或
    Figure 03_image779
    之鹵化劑接觸，其中 X 3為鹵素，以製備式 (IVb) 化合物
    Figure 03_image781
    ； (d)   使該式 (IVb) 化合物環化為式 (V) 化合物
    Figure 03_image783
    (V)； (d)   使該式 (V) 化合物與氯化劑接觸以製備式 (Va) 化合物
    Figure 03_image785
    (Va)；及 (e)   使該式 (Va) 化合物與具有式
    Figure 03_image787
    (VI) 之哌嗪基部分接觸，以製備式 (IIa) 化合物
    Figure 03_image789
    (IIa)；及 (f)   使該式 (IIa) 化合物與包含 X 0之部分接觸用以形成式 (II) 化合物。
  3. 如請求項 2 之方法，其進一步包含步驟： (a0) 使式 (IV) 化合物
    Figure 03_image791
    在 CO 2氣體存在下與鹼接觸，並胺化該化合物以形成式 (IVa) 化合物
    Figure 03_image793
    (IVa)。
  4. 如請求項 1 至 3 中任一項之方法，其中該式 (III) 化合物根據以下方法製備： (a)   使式 (VII) 化合物
    Figure 03_image795
    (VII) 與具有式 NH 2(PG) 之化合物接觸，從而製備式 (VIIa) 化合物
    Figure 03_image797
    (VIIa)； (b)   使該式 (VIIa) 化合物與具有式 X aPG 之化合物接觸，其中 X a為鹵素，以製備式 (VIIb) 化合物
    Figure 03_image799
    (VIIb)； (c)   使該式 (VIIb) 化合物與具有式
    Figure 03_image801
    或
    Figure 03_image803
    之鹵化劑接觸，其中 X 5為鹵素，以製備式 (VIIc) 化合物
    Figure 03_image805
    (VIIc)； (d)   以鹵烷基化劑使該式 (VIIc) 化合物鹵烷基化以製備式 (VIId) 化合物
    Figure 03_image807
    (VIId) (e)   溴化該式 (VIId) 化合物以製備式 (VIIe) 化合物
    Figure 03_image809
    (VIIe)；及 (f)   使式 (VIIe) 化合物與 X aPG 接觸以製備式 (III) 化合物。
  5. 如請求項 1 之方法，其中該式 (III) 化合物根據以下方法製備： (a)   使式 (VIII) 化合物
    Figure 03_image811
    與鹵化劑接觸，其中 X 6為 Cl 或 I，以形成式 (VIIIa) 化合物
    Figure 03_image813
    ； (b)   溴化該式 (VIIIa) 化合物以形成式 (VIIIb) 化合物
    Figure 03_image815
    ；及 (c)   使該式 (VIIIb) 化合物與具有式 NH(PG) 2之化合物接觸，從而製備式 (III) 化合物。
  6. 如請求項 1 之方法，其中該式 (III) 化合物根據以下方法製備： (a)   使式 (VIIIc) 化合物
    Figure 03_image817
    與溴化劑接觸以形成式 (VIIId) 化合物
    Figure 03_image819
    ； (b)   使該式 (VIIId) 化合物與鹵化劑接觸以形成式 (VIIIb) 化合物
    Figure 03_image821
    ； (c)   使該式 (VIIIb) 化合物與具有式 NH(PG) 2之化合物接觸，從而製備式 (III) 化合物。
  7. 如請求項 1 至 6 中任一項之方法，其中 X 1為鹵素。
  8. 如請求項 1 至 7 中任一項之方法，其中 X 1為 F 或 Cl。
  9. 如請求項 1 至 6 中任一項之方法，其中 X 1為氫或鹵素。
  10. 如請求項 1 至 8 中任一項之方法，其中 X 3為鹵素、未經取代之 C 1-4烷基或未經取代之 C 1-3鹵烷基。
  11. 如請求項 1 至 8 中任一項之方法，其中 X 3為鹵素或未經取代之 C 1-3鹵烷基。
  12. 如請求項 1 至 8 中任一項之方法，其中 X 3為未經取代之 C 1-3烷氧基或未經取代之環丙基。
  13. 如請求項 1 至 8 中任一項之方法，其中 X 3為鹵素。
  14. 如請求項 1 至 8 中任一項之方法，其中 X 3為 Cl 或 F。
  15. 如請求項 1 至 8 中任一項之方法，其中 X 3為 Cl、F、CF 3、CHF 2或 CH 2F。
  16. 如請求項 1 至 8 中任一項之方法，其中 X 3為 CF 3、CHF 2或 CH 2F。
  17. 如請求項 1 至 16 中任一項之方法，其中 R 1為 PG 1。
  18. 如請求項 17 之方法，其中 PG 1為 Ac (乙醯基)、三氟乙醯基、Bn (苯甲基)、Tr (三苯基甲基或三苯甲基)、苯亞甲基、對甲苯磺醯基、PMB (對甲氧基苯甲基)、Boc (三級丁氧基羰基)、Fmoc (9-茀基甲基氧基羰基) 或 Cbz (苯甲氧羰基)。
  19. 如請求項 1 至 16 中任一項之方法，其中 R 1為 Boc (三級丁氧基羰基)。
  20. 如請求項 1 至 19 中任一項之方法，其中 R 2為鹵素或氰基。
  21. 如請求項 1 至 19 中任一項之方法，其中 R 2為未經取代之 C 1-6烷基、未經取代之 C 1-6氰基烷基或未經取代之 C 1-6鹵烷基。
  22. 如請求項 1 至 19 中任一項之方法，其中 R 2為未經取代之 C 1-6烷基或未經取代之 C 1-6氰基烷基。
  23. 如請求項 1 至 19 中任一項之方法，其中 R 2為未經取代之 C 1-6烷基或未經取代之 C 1-6鹵烷基。
  24. 如請求項 1 至 19 中任一項之方法，其中 R 2為甲基或乙基。
  25. 如請求項 1 至 19 中任一項之方法，其中 R 2為甲基。
  26. 如請求項 1 至 19 中任一項之方法，其中 R 2為 CF 3、CHF 2或 CH 2F。
  27. 如請求項 1 至 19 中任一項之方法，其中 R 2為 CH 2CN。
  28. 如請求項 1 至 27 中任一項之方法，其中 R 3為氫或 R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基。
  29. 如請求項 1 至 27 中任一項之方法，其中 R 3為 R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基或環丙基。
  30. 如請求項 1 至 27 中任一項之方法，其中 R 3為 R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基或 R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基。
  31. 如請求項 1 至 27 中任一項之方法，其中 R 3為 R 3A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基。
  32. 如請求項 1 至 27 中任一項之方法，其中 R 3為甲基。
  33. 如請求項 1 至 32 中任一項之方法，其中 R 4為 CF 3、CHF 2或 CH 2F。
  34. 如請求項 1 至 33 中任一項之方法，其中每個 PG 獨立地為選自由以下所組成之群組的保護基團：Ac (乙醯基)、三氟乙醯基、酞醯亞胺、Bn (苯甲基)、Tr (三苯基甲基或三苯甲基)、苯亞甲基、對甲苯磺醯基、DMB (二甲氧基苯甲基)、PMB (對甲氧基苯甲基)、Boc (三級丁氧基羰基)、Fmoc (9-茀基甲基氧基羰基) 或 Cbz (苯甲氧羰基)。
  35. 如請求項 1 至 34 中任一項之方法，其中每個 PG 為對甲氧基苯甲基。
  36. 如請求項 1 至 34 中任一項之方法，其中兩個 PG 一起形成具有下列結構之部分：
    Figure 03_image823
  37. 如請求項 1 至 36 中任一項之方法，其中 X 2為 Br。
  38. 如請求項 1 至 37 中任一項之方法，其中該有機鎂化合物選自由以下所組成之群組：異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、異丙基碘化鎂、異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物、二級丁基氯化鎂、三正丁基鎂鋰、三異丙基鎂鋰及 (異丙基)(二正丁基)鎂鋰)。
  39. 如請求項 1 至 38 中任一項之方法，其中該鋅錯合物選自由 ZnCl 2、ZnBr 2、ZnI 2、Zn(OAc) 2及 Zn(OPiv) 2所組成之群組。
  40. 如請求項 1 至 39 中任一項之方法，其中該過渡金屬催化劑前驅物為 Pd 或 Ni 催化劑前驅物，選自由以下所組成之群組：Pd(OAc) 2、PdCl 2、PdCl 2(MeCN) 2、Pd(苯甲腈) 2Cl 2、Pd(dba) 2、Pd 2(dba) 3、Pd(PPh 3) 4、Pd(PCy 3) 2、Pd(PtBu 3) 2、Pd(TFA) 2、[Pd(烯丙基)Cl] 2、[Pd(桂醯基)Cl] 2、[PdCl(巴豆基)] 2、PdCl(η5-環戊二烯基)、[(η3-烯丙基)(η5-環戊二烯基)鈀(II)]、[Ni(η5-環戊二烯基)(烯丙基)]、[雙(1,5-環辛二烯)鎳(0)]、NiCl 2、NiBr 2、Ni(OAc) 2及乙醯丙酮鎳(II)。
  41. 如請求項 1 至 40 中任一項之方法，其中該手性配體為
    Figure 03_image825
    (L1)、
    Figure 03_image827
    (L3) 其中 Y 為 O 或 NR 7； Z 為 O 或 N； R 7及 R 8獨立地為未經取代之 C 1-6烷基； R 9及 R 10獨立地為 R 11-取代之或未經取代之 C 5-6環烷基或 R 11-取代之或未經取代之苯基； 每個 R 11獨立地為氫、C 1-6未經取代之烷基或 C 1-6未經取代之鹵烷基； R 12及 R 13各自獨立地為 R 14-取代之或未經取代之 C1-6 烷基、R 14-取代之或未經取代之 C 3-7環烷基、R 14-取代之或未經取代之芳基或 R 14-取代之或未經取代之 C 5-7雜芳基； 每個 R 14獨立地為未經取代之 C 1-4烷基。
  42. 如請求項 41 之方法，其中 R 7與 R 8相同。
  43. 如請求項 42 之方法，其中 R 7及 R 8各自為甲基、乙基或苯基。
  44. 如請求項 2 之方法，其中該鹼為 LDA 或 LiTMP。
  45. 如請求項 2 之方法，其中該鹵化劑為 NCS 或 1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲。
  46. 如請求項 2 之方法，其中該氯化劑為 POCl 3、PCl 3、PCl 5或 SOCl 2。
  47. 如請求項 4 之方法，其中該鹵化劑為 NIS 或 1,3-二碘-5,5-二甲基乙內醯脲。
  48. 如請求項 4 之方法，其中該鹵烷基化劑為氟烷基化劑。
  49. 如請求項 4 之方法，其中該鹵烷基化劑為 2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯。
  50. 如請求項 5 或 6 之方法，其中該鹵化劑為含於 HF 中之 SF 4。
  51. 如請求項 1 之方法，其中該式 (II) 化合物具有式：
    Figure 03_image829
    (IIe)， 其中 X 3為鹵素。
  52. 如請求項 1 之方法，其中該式 (II) 化合物具有式：
    Figure 03_image831
    (IIe2) 其中 X 3為鹵素。
  53. 如請求項 1 之方法，其中該式 (II) 化合物具有式：
    Figure 03_image833
    (2)。
  54. 如請求項 1 之方法，其中該式 (III) 化合物具有式：
    Figure 03_image835
    (III2)。
  55. 如請求項 54 之方法，其中 R 3為未經取代之 C 1-3烷基。
  56. 如請求項 54 或 55 之方法，其中 R 4為未經取代之 C 1-3鹵烷基。
  57. 如請求項 1 之方法，其中該式 (III) 化合物具有式：
    Figure 03_image837
    (3)。
  58. 如請求項 1 之方法，其中該式 (I) 化合物具有式：
    Figure 03_image839
    (Ib2)。
  59. 如請求項 1 之方法，其中該式 (I) 化合物具有式：
    Figure 03_image841
    (Ib3)。
  60. 如請求項 58 或 59 之方法，其中 R 3為未經取代之 C 1-3烷基。
  61. 如請求項 58 至 60 中任一項之方法，其中 R 4為未經取代之 C 1-3鹵烷基。
  62. 如請求項 1 之方法，其中該式 (I) 化合物具有式：
    Figure 03_image843
  63. 如請求項 58 至 62 中任一項之方法，其中 R 2為未經取代之 C 1-6烷基、未經取代之 C 1-6氰基烷基或未經取代之 C 1-6鹵烷基。
  64. 如請求項 63 之方法，其中 R 2為甲基、乙基、CN、CH 2CN、CF 3、CHF 2或 CH 2F。
  65. 如請求項 63 之方法，其中 R 2為甲基、乙基、CN 或 CH 2CN。
  66. 如請求項 1 之方法，其中該式 (I) 化合物具有式：
    Figure 03_image845
    (Id) 其中 X 3為鹵素。
  67. 如請求項 1 之方法，其中該式 (I) 化合物具有式：
    Figure 03_image847
    (1)。
  68. 如請求項 1 之方法，其中 X 0為氫、鹵素、CF 3、CHF 2、CH 2F 或具有以下結構之部分：
    Figure 03_image849
    Figure 03_image851
  69. 一種具有式(Id) 之化合物：
    Figure 03_image853
    (Id) 其中 X 3為鹵素。
  70. 一種具有式 (1) 之化合物：
    Figure 03_image855
    (1)。
  71. 如請求項 2 之方法，其中步驟 (f) 進一步包含： 步驟 (g)   使該式 (IIa) 化合物氟化為式 (IIa1) 化合物
    Figure 03_image857
    (IIa1)。
  72. 如請求項 2 之方法，其中步驟 (f) 進一步包含： 步驟 (h)   使該式 (IIa) 化合物烷氧基化為式 (IId) 化合物
    Figure 03_image859
    (IIa2)。
  73. 如請求項 2 之方法，其中步驟 (f) 進一步包含： 步驟 (j)    使該式 (IIa) 化合物硫醇化為式 (IIe) 化合物：
    Figure 03_image861
    (IIa3)。
  74. 如請求項 1 至 6 中任一項之方法，其中該式 (I) 化合物為表 1 之化合物。
  75. 一種合成具有下式之化合物
    Figure 03_image863
    (A) 或其醫藥上可接受之鹽之方法，該方法包含 (a)   使式 (2) 化合物
    Figure 03_image865
    或其鹽與 i-PrMgCl·LiCl 及 ZnCl 2接觸，之後與 NaTFA 及式 (3) 化合物
    Figure 03_image867
    接觸， (b)   使該步驟 (a) 之混合物或其鹽與 Pd 或 Ni 催化劑前驅物及手性配體接觸，從而合成式 (1) 化合物
    Figure 03_image869
    (1) 或其溶劑合物或鹽； (c)   使該式 (1) 化合物或其溶劑合物或鹽與式 HO-X A化合物及鹼接觸，其中 X A具有式
    Figure 03_image871
    ，從而合成式 (1d) 化合物
    Figure 03_image873
    (1d) 或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽； (d)   使該式 (1d) 化合物與 MsOH 在酸中接觸，從而合成式 (1e) 化合物
    Figure 03_image875
    (1e) 或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽；及 (e)   使該式 (1e) 化合物或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽在鹼及視情況在活化劑存在下與
    Figure 03_image877
    接觸，從而製備式 (A) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  76. 如請求項 75 之方法，其中該步驟 (d) 之酸為 AcOH、三氟乙酸、氯磺酸、硫酸、HCl、HBr、對甲苯磺酸或三氟甲磺酸。
  77. 如請求項 75 之方法，其中步驟 (e) 包含使該式 (1e) 化合物或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽與
    Figure 03_image879
    接觸。
  78. 如請求項 75 之方法，其中步驟 (e) 包含使該式 (1e) 化合物或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽與
    Figure 03_image881
    接觸。
  79. 如請求項 75 之方法，其中步驟 (e) 包含在鹼及活化劑存在下的該式
    Figure 03_image883
    之化合物。
  80. 如請求項 75 之方法，其中步驟 (e) 包含該式
    Figure 03_image885
    或
    Figure 03_image887
    之化合物及鹼。
  81. 如請求項 75 至 80 中任一項之方法，其進一步包含步驟： (f)   根據本文所述之方案 1、方案 2 或方案 3，使該式 (A) 化合物與己二酸在溶劑中接觸。
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