KR20230049679A

KR20230049679A - 퀴나졸린 화합물의 합성

Info

Publication number: KR20230049679A
Application number: KR1020237007998A
Authority: KR
Inventors: 엔지아프-키 림; 제프 쉔; 로렌 엘리자베스 시로이스; 제이콥 씨. 팀머맨; 에티엔네 트라첼; 니콜라스 앤드류 화이트; 지에 슈; 하이밍 장; 스테판 바흐만; 라파엘 비글러; 카일 브래들리 파스쿠알 크락; 안토니오 지오반니 디파스쿠알레; 프란시스 고쎌린; 롤란드 크리스토프 마이어; 우고 요나단 오르첼
Original assignee: 제넨테크, 인크.; 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2020-08-12
Filing date: 2021-08-10
Publication date: 2023-04-13
Also published as: PE20230733A1; CN116057052A; TWI829003B; CR20230123A; AR123200A1; IL300309A; JP2023537999A; AU2024200220A1; CL2023000395A1; AU2021325869B2; AU2021325869A1; BR112023002591A2; CA3191001A1; US20220081413A1; TW202214596A; AU2021325869C1; CN116057052B; EP4196470A1; WO2022035790A1; TW202423916A

Abstract

적어도 하나의 회전장애이성질체 중심을 포함하는 퀴나졸린 화합물을 합성하는 방법이 본원에 제공된다.

Description

퀴나졸린 화합물의 합성

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 그 전체가 모든 목적으로 참조에 의해 본원에 포함되는 2020년 8월 12일에 출원한 미국 가출원 특허 번호 63/064,746의 우선권의 이익을 주장한다.

발명의 분야

회전장애선택성 합성 공정/기술을 통해 퀴나졸리닐 화합물의 회전장애이성질체를 합성하는 공정이 본원에 제공된다.

배경

비아릴 축에서의 배치는 흔히 생리활성 화합물의 약리학적 특성에 중요한 역할을 하며 비대칭 합성에서 유용한 시약 및 촉매에 대한 근본 기반이다. 고도로 회전장애 선택성인 교차 커플링, 특히 비헤테로아릴의 합성을 위한 헤테로고리의 교차 커플링은 도전적이고 해결되지 않은 문제로 남아 있다. 본 개시내용은 키라파이트 또는 월포스와 같은 키랄 리간드를 이용하는 네기시 커플링을 통한 아미노피리디닐-퀴나졸리닐 화합물의 회전장애 선택성 합성을 위한 개선된 공정을 제공한다.

요약

본 기술 분야의 상기 문제 및 기타 문제에 대한 해결책이 본원에 제공된다.

본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 화합물 및 공정이 본원에 개시된다.

한 양태에서 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 합성 공정이 본원에 제공되고, 상기 공정은 (a) 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 유기마그네슘 화합물 및 아연 착물과 접촉시키는 단계 및 (b) 단계 (a)의 혼합물을 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물, 전이 금속(예를 들어 Pd 또는 Ni) 촉매 전구체 및 키랄 리간드와 접촉시켜 화학식 (I)의 화합물을 합성하는 단계를 포함한다.

한 양태에서 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 염이 본원에 제공된다. 본원에 제공된 한 양태에서 화학식 (I)의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 Ia, Ib, Ib1, Ib2, Ib3, Ic1, Ic2, Id, 1a, 1b, 1c 또는 1을 갖는다.

또 다른 양태에서 다음 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물 제조 공정에 본원에 제공된다: (a) 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 염을 유기마그네슘 화합물 및 아연 착물과 접촉시키는 단계; 및 (b) 단계 (a)의 혼합물을 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 염, 전이 금속(예를 들어 Pd 또는 Ni) 촉매 전구체 및 키랄 리간드와 접촉시켜 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 염을 합성하는 단계.

추가로 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 염의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 공정 (P2)가 본원에 제공된다.

또 다른 양태에서 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 공정 (P3)이 본원에 제공된다.

또 다른 양태에서 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 공정 (P4)가 본원에 제공된다.

또 다른 양태에서 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 공정 (P5)가 본원에 제공된다.

또 다른 양태에서 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (G)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 공정 (P6)이 본원에 제공된다.

또 다른 양태에서 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (H)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 공정 (P7)이 본원에 제공된다.

또 다른 양태에서 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (F)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 공정 (P8)이 본원에 제공된다.

또 다른 양태에서 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (F)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 공정 (P8)이 본원에 제공된다.

도 1은 화합물 1의 시클로헥산 결정질 용매화물의 단결정 구조를 나타낸다.
도 2는 화합물 1의 메틸시클로헥산 결정질 용매화물의 단결정 구조를 나타낸다.
도 3은 화합물 1의 클로로벤젠 결정질 용매화물의 단결정 구조를 나타낸다.
도 4는 화합물 1의 에틸벤젠 결정질 용매화물의 단결정 구조를 나타낸다.
도 5는 화합물 1의 m-자일렌 결정질 용매화물의 단결정 구조를 나타낸다.
도 6은 화합물 1의 톨루엔 결정질 용매화물의 단결정 구조를 나타낸다.

상세한 설명

정의

용어 "할로겐" 및 "할로"는 본원에서 상호 교환적으로 사용되고 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.

용어 "알킬"은 포화 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 기를 지칭한다. 한 예에서, 알킬 기는 1 내지 18 개의 탄소 원자(C_1-18)이다. 다른 예에서, 알킬 기는 C_1-12, C_1-10, C_1-8, C_1-6, C_1-5, C_1-4 또는 C_1-3이다. 알킬 기의 예는 메틸(Me, -CH₃), 에틸(Et, -CH₂CH₃), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH₂CH₂CH₃), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH₃)₂), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH₂CH(CH₃)₂), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH₃)CH₂CH₃), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH₃)₃), 1-펜틸(n-펜틸, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-펜틸(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-펜틸(-CH(CH₂CH₃)₂), 2-메틸-2-부틸(-C(CH₃)₂CH₂CH₃), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂), 3-메틸-1-부틸(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂), 2-메틸-1-부틸(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃), 1-헥실(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-헥실(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 3-헥실(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂), 2,3-디메틸-2-부틸(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂), 3,3-디메틸-2-부틸(-CH(CH₃)C(CH₃)₃, 1-헵틸 및 1-옥틸을 포함한다.

용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소가 할로겐으로 대체된 알킬 사슬을 지칭한다. 할로알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 플루오로메틸이다. "플루오로알킬"은 하나 이상의 수소가 F로 대체된 알킬 사슬을 지칭한다.

용어 "아미노"는 -NH₂를 지칭한다.

용어 "옥소"는 =O를 지칭한다.

용어 "카르복시"는 -C(=O)OH를 지칭한다.

용어 "알콕시"는 -O-알킬을 지칭한다.

용어 "시아노" 및 "니트릴"은 본원에서 상호 교환적으로 사용되고 -C≡N 또는 -CN을 지칭한다.

용어 "시아노알킬"은 하나의 시아노 치환기로 치환된 알킬을 지칭한다.

용어 "할로알콕시"는 -O-할로알킬을 지칭한다.

용어 "히드록시"는 -OH를 지칭한다.

용어 "히드록시알킬"은 하나의 히드록시 치환기로 치환된 알킬을 지칭한다.

용어 "아릴"은 하나 이상의 기에 접합되었는지 여부에 관계 없이, 지정된 탄소 원자의 수를 갖거나 수가 지정되지 않은 경우 최대 14 개의 탄소 원자를 갖는 탄소고리 방향족 기를 지칭한다. 한 예는 6-14 개의 탄소 원자를 갖는 아릴 기를 포함한다. 또 다른 예는 6-10 개의 탄소 원자를 갖는 아릴 기를 포함한다. 또 다른 예는 5-7 개의 탄소 원자를 갖는 아릴 기를 포함한다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 비페닐, 페난트레닐, 나프타세닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐, 1H-인데닐, 2,3-디히드로-1H-인데닐 등을 포함한다 (예를 들어, Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13^thed. 표 7-2 [1985] 참조). 특정 아릴은 페닐이다.

용어 "시클로알킬"은 포화 탄화수소 고리 기를 지칭한다. 시클로알킬은 모노-, 비-, 트리시클릭, 스피로 및 가교 포화 고리 시스템을 포함한다. 한 예에서, 시클로알킬 기는 3 내지 12 개의 탄소 원자(C_3-12)이다. 다른 예에서, 시클로알킬은 C_3-7, C_3-8, C_3-10 또는 C_5-10이다. 다른 예에서, 모노사이클로서의 시클로알킬 기는 C_3-8, C_3-6 또는 C_5-6이다. 또 다른 예에서, 비사이클로서의 시클로알킬 기는 C₇-C₁₂이다. 또 다른 예에서, 스피로 시스템으로서의 시클로알킬 기는 C_5-12이다. 모노시클릭 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실 및 시클로도데실을 포함한다. 7 내지 12 개의 고리 원자를 갖는 비시클릭 시클로알킬의 예시적인 배열은 [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 고리 시스템을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 가교된 비시클릭 시클로알킬은 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄 및 비시클로[3.2.2]노난을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 스피로시클로알킬의 예는 스피로[2.2]펜탄, 스피로[2.3]헥산, 스피로[2.4]헵탄, 스피로[2.5]옥탄 및 스피로[4.5]데칸을 포함한다.

용어 "헤테로시클릭 기", "헤테로시클릭", "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"는 상호 교환적으로 사용되며 3 내지 20 개의 고리 원자를 갖는, 임의의 모노-, 비-, 트리시클릭, 스피로 또는 가교, 포화, 부분적 포화 또는 불포화, 비방향족 고리 시스템을 지칭하고, 여기서 고리 원자는 탄소이고, 고리 또는 고리 시스템의 적어도 하나의 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 헤테로원자이다. 고리 시스템의 임의의 고리 원자가 헤테로원자인 경우, 해당 시스템은 분자의 나머지에 대한 고리 시스템의 부착 지점에 관계 없이 헤테로고리이다. 한 예에서, 헤테로시클릴은 3-11 개의 고리 원자("원(members)")를 포함하고 모노사이클, 비사이클, 트리사이클, 스피로 및 가교 고리 시스템을 포함하며, 여기서 고리 원자는 탄소이고, 여기서 고리 또는 고리 시스템의 적어도 하나의 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 헤테로원자이다. 다른 예에서, 헤테로시클릴은 4-10 또는 5-10 개의 고리 원자를 포함한다. 한 예에서, 헤테로시클릴은 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함한다. 한 예에서, 헤테로시클릴은 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로시클릴은 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 1-2, 1-3 또는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 모노사이클을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로시클릴은 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 1-2, 1-3 또는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 모노사이클을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로시클릴은 3-원 모노사이클을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로시클릴은 4-원 모노사이클을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로시클릴은 5-6원 모노사이클을 포함한다. 일부 구체예에서, 헤테로시클로알킬은 적어도 하나의 질소를 포함한다. 한 예에서, 헤테로시클릴 기는 0 내지 3 개의 이중 결합을 포함한다. 임의의 질소 또는 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고 (예를 들어, NO, SO, SO₂), 임의의 질소 헤테로원자는 선택적으로 사차화될 수 있다 (예를 들어, [NR₄]⁺Cl^-, [NR₄]⁺OH^-). 예시 헤테로고리는 옥시라닐, 아지리디닐, 티라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2-디티에타닐, 1,3-디티에타닐, 피롤리디닐, 디히드로-1H-피롤릴, 디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로티에닐, 테트라히드로티에닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 헥사히드로티오피라닐, 헥사히드로피리미디닐, 옥사지나닐, 티아지나닐, 티옥사닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 옥사제파닐, 디아제파닐, 1,4-디아제파닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 티아제파닐, 테트라히드로티오피라닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 1,1-디옥소이소티아졸리디노닐, 1,1-디옥소이소티아졸릴, 옥사졸리디노닐, 이미다졸리디노닐, 4,5,6,7-테트라히드로[2H]인다졸릴, 테트라히드로벤조이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]이미다졸릴, 티아지닐, 옥사지닐, 티아디아지닐, 옥사디아지닐, 디티아지닐, 디옥사지닐, 옥사티아지닐, 티아트리아지닐, 옥사트리아지닐, 디티아디아지닐, 이미다졸리닐, 디히드로피리미딜, 테트라히드로피리미딜, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 티아피라닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 디티아닐, 디티올라닐, 피리미디노닐, 피리미딘디오닐, 피리미딘-2,4-디오닐, 피페라지노닐, 피페라진디오닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 아자비시클로[2.2.2]헥사닐, 2-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 2-아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 8-아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄, 아자스피로[3.5]노나닐, 아자스피로[2.5]옥타닐, 아자스피로[4.5]데카닐, 1-아자스피로[4.5]데칸-2-오닐, 아자스피로[5.5]운데카닐, 테트라히드로인돌릴, 옥타히드로인돌릴, 테트라히드로이소인돌릴, 테트라히드로인다졸릴, 1,1-디옥소헥사히드로티오피라닐이다.

용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 임의의 모노-, 비- 또는 트리시클릭 방향족 고리 시스템을 지칭하고, 예시 구체예에서, 적어도 하나의 헤테로원자는 질소이다. 예를 들어 Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13^thed. 표 7-2 [1985]를 참조하라. 정의에는 상기 헤테로아릴 고리 중 어느 하나가 아릴 고리에 접합되고, 여기서 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리가 분자의 나머지에 부분에 연결되는 임의의 비시클릭 기가 포함된다. 한 구체예에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 고리 원자가 질소, 황 또는 산소인 5-6원 모노시클릭 방향족 기를 포함한다. 예시 헤테로아릴 기는 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐, 이미다졸[1,2-a]피리미디닐 및 푸리닐, 그뿐만 아니라 벤조-접합 유도체, 예를 들어 벤족사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴 및 인돌릴을 포함한다.

특정 구체예에서, 헤테로시클릴 기 또는 헤테로아릴 기는 헤테로시클릴 기 또는 헤테로아릴 기의 탄소 원자에서 부탁된다. 예로서, 탄소 결합된 헤테로시클릴 기는 피리딘 고리의 위치 2, 3, 4, 5 또는 6, 피리다진 고리의 위치 3, 4, 5 또는 6, 피리미딘 고리의 위치 2, 4, 5 또는 6, 피라진 고리의 위치 2, 3, 5 또는 6, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤 고리의 위치 2, 3, 4 또는 5, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸 고리의 위치 2, 4 또는 5, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸 고리의 위치 3, 4 또는 5, 아지리딘 고리의 위치 2 또는 3, 아제티딘 고리의 위치 2, 3 또는 4, 퀴놀린 고리의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 또는 이소퀴놀린 고리의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에서의 결합 배열을 포함한다.

특정 구체예에서, 헤테로시클릴 기 또는 헤테로아릴 기는 N-부착된다. 예로서, 질소 결합된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1, 이소인돌 또는 이소인돌린의 위치 2, 모르폴린의 위치 4 및 카르바졸 또는 β-카르볼린의 위치 9에서의 결합 배열을 포함한다.

"접합된"은 본 발명의 화합물에서 기존 고리 구조와 하나 이상의 원자(예를 들어, 탄소 또는 질소 원자)를 공유하는 본원에 기재된 임의의 고리 구조를 지칭한다.

용어 "아실"은 화학식 -C(=O)-R로 표시되는 카르보닐 포함 치환기를 지칭하고, 여기서 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴과 같은 치환기이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릴은 본원에 정의된 바와 같다. 아실 기는 알카노일(예를 들어, 아세틸), 아로일(예를 들어, 벤조일) 및 헤테로아로일(예를 들어, 피리디노일)을 포함한다.

본원에서 사용된 "할로겐화제"는 하나 이상의 할로겐을 본원에 기재된 화합물에 첨가하는 임의의 시약을 지칭한다. 본원에서 사용된 "염소화제"는 하나 이상의 염소(Cl) 원자를 본원에 기재된 화합물에 첨가하는 임의의 시약을 지칭한다. 본원에서 사용된 "브롬화제" 또는 "요오드화제"는 각각 하나 이상의 브롬(Br) 또는 요오드(I) 원자를 본원에 기재된 화합물에 첨가하는 임의의 시약을 지칭한다.

본원에서 사용된 "할로알킬화제"는 하나 이상의 할로알킬 기(예를 들어 CF₃)를 본원에 기재된 화합물에 첨가하는 임의의 시약을 지칭한다. "플루오로알킬화제"는 하나 이상의 플루오로알킬 기를 본원에 기재된 화합물에 첨가하는 시약을 지칭한다.

"유기마그네슘 화합물"은 금속이 마그네슘인 유기금속 화합물이다.

"LDA"는 리튬 디이소프로필아미드를 지칭한다.

"LiTMP" 또는 "LTMP"는 리튬 테트라메틸피페리디드를 지칭한다.

"NCS"는 N-클로로석신이미드를 지칭한다. "NBS"는 N-브로모석신이미드를 지칭한다. "NIS"는 N-이오도석신이미드를 지칭한다

본원에서 사용된 "키랄 리간드"는 다른 것보다 우선하여 회전장애이성질체와 같은 하나의 키랄 화합물의 합성을 야기하는 하나 이상의 화합물 및/또는 촉매를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이 화학 구조에서의 결합과 교차하는 물결선 "

"은 물결 결합이 화학 구조에서 분자의 나머지 또는 분자 단편의 나머지에 연결된 원자의 부착 지점을 나타낸다.

특정 구체예에서, 2가 기는 특정 결합 배치 없이 일반적으로 기재된다. 일반적인 기재는 달리 명시되지 않는 한 두 결합 배치를 모두 포함함을 의도하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 기 R¹-R²-R³에서, 기 R²가 -CH₂C(O)-로 기재되는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 이 기는 R¹-CH₂C(O)-R³ 및 R¹-C(O)CH₂-R³ 둘 모두로서 결합될 수 있는 것으로 이해된다.

용어 "약제학적으로 허용되는"은 예를 들어 인간과 같은 동물에게 적절하게 투여되는 경우에 부정적이거나 알러지이거나 기타 부적절한 반응을 일으키지 않는 분자 실체 및 조성물을 지칭한다.

본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염과 같은 염의 형태일 수 있다. "약제학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가 염을 모두 포함한다. "약제학적으로 허용되는 산 부가염"은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산 등과 같은 무기산 및 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 유기산의 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 헤테로고리, 카르복실 및 설폰 부류로부터 선택될 수 있는 유기산으로 형성된, 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하고 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 지칭한다.

용어 "약제학적으로 허용되는 염기 부가염"은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등과 같은 무기 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 특정 염기 부가염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 트로메타민, 디시클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함하는, 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민의 염을 포함한다. 특정 유기 무독성 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트로메타민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인을 포함한다.

일부 구체예에서, 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 트리플루오로아세테이트, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레이트, 타르트레이트, 락테이트, 시트레이트, 피루베이트, 석시네이트, 옥살레이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 비설페이트, 벤젠설포네이트, 에탄설포네이트, 말로네이트, 시나포에이트, 아스코르베이트, 올레이트, 니코티네이트, 사카리네이트, 아디페이트, 포르메이트, 글리콜레이트, 팔미테이트, L-락테이트, D-락테이트, 아스파르테이트, 말레이트, L-타르트레이트, D-타르트레이트, 스테아레이트, 푸로에이트(예를 들어, 2-푸로에이트 또는 3-푸로에이트), 나파디실레이트(나프탈렌-1,5-디설포네이트 또는 나프탈렌-1-(설폰산)-5-설포네이트), 에디실레이트(에탄-1,2-디설포네이트 또는 에탄-1-(설폰산)-2-설포네이트), 이소티오네이트(2-히드록시에틸설포네이트), 2-메시틸렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 2,5-디클로로벤젠설포네이트, D-만델레이트, L-만델레이트, 신나메이트, 벤조에이트, 아디페이트, 에실레이트, 말로네이트, 메시틸레이트(2-메시틸렌설포네이트), 나프실레이트(2-나프탈렌설포네이트), 캄실레이트(캄포르-10-설포네이트, 예를 들어 (1S)-(+)-10-캄포르설폰산 염), 글루타메이트, 글루타레이트, 히푸레이트 (2-(벤조일아미노)아세테이트) 오로테이트, 자일레이트 (p-자일렌-2-설포네이트) 및 파모익 (2,2'-디히드록시-1,1'-디나프틸메탄-3,3'-디카르복실레이트)로부터 선택된다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 화합물은 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 이의 혼합물로 존재할 수 있다. 화합물의 합성은 출발 물질 또는 중간체로서 라세미체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 사용할 수 있다. 특정 부분입체이성질체 화합물의 혼합물은 크로마토그래피 또는 결정화 방법에 의해 분리되거나 하나 이상의 특정 부분입체이성질체가 풍부할 수 있다. 유사하게, 거울상이성질체 혼합물은 동일한 기술 또는 당업계에 공지된 기타 기술을 사용하여 분리되거나 거울상이성질적으로 풍푸해질 수 있다. 비대칭 탄소 또는 질소 원자 각각은 R 또는 S 배치일 수 있고 이들 배치 모두 본 발명의 범위 내에 있다.

임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 명시되지 않은 본원에 나타난 구조에서, 모든 입체이성질체가 고려되고 본 발명의 화합물로서 포함된다. 특정 배치를 나타내는 실선 쐐기 또는 파선에 의해 입체화학이 특정되는 경우, 해당 입체이성질체가 그렇게 특정되고 정의된다. 달리 명시되지 않는 한, 실선 쐐기 또는 파선이 사용되는 경우, 상대적 입체화학이 의도된다.

용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간에서 원자 또는 기의 배열과 관련하여 상이한 화합물을 지칭한다. 입체이성질체는 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 회전장애이성질체, 공간배열이성질체(conformer) 등을 포함한다.

용어 "키랄"은 거울상 파트너의 비중첩성 특성을 갖는 분자를 지칭하는 한편, 용어 "아키랄"은 거울상 파트너에 중첩 가능한 분자를 지칭한다.

용어 "부분입체이성질체"는 둘 이상의 키랄성 중심을 갖고 분자가 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체는 녹는점, 끓는점, 스펙트럼 특성 또는 생물학적 활성과 같은 물리적 특성이 상이하다. 부분입체 이성질체의 혼합물은 HPLC와 같은 크로마토그래피 및 전기영동과 같은 고해상도 분석 절차 중에 분리될 수 있다.

용어 "거울상이성질체"는 서로 중첩 불가능한 거울상인 화합물의 두 입체이성질체를 지칭한다.

"회전장애이성질체"는 단일 결합 또는 축 주위의 회전 방해로 인해 발생하는 입체이성질체이고, 여기서 입체 스트레인 또는 다른 원인으로 인한 에너지 차이가 개별 공간배열이성질체의 단리를 허용하기에 충분히 높은 회전에 대한 장벽을 생성한다.

본원에 사용된 입체화학적 정의 및 관례는 일반적으로 S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994를 따른다. 많은 유기 화합물이 광학 활성 형태로 존재한다. 즉 평면 편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물 기재에서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 나타내기 위해 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면 편광의 회전 기호를 지정하는 데 사용되며, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d의 접두사를 갖는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에 대해, 이들 입체이성질체는 서로 거울상임을 제외하고 동일하다. 특정 입체이성질체는 거울상이성질체로도 지칭될 수 있으며, 그러한 이성질체의 혼합물은 흔히 거울상이성질체 혼합물로 불린다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되며, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는, 두 거울상이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.

용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호 변환 가능한 여러 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(양성자성 호변이성질체로도 알려짐)는 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질화와 같은 양성자의 이동을 통한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자의 일부의 재구성에 의한 상호 전환을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "아미노-보호기"는 반응이 화합물 상의 다른 작용기에서 수행되는 동안 아미노 기를 차단하거나 보호하기 위해 일반적으로 사용되는 기의 유도체를 지칭한다. 이러한 보호기의 예는 카르바메이트, 아미드, 알킬 및 아릴 기 및 이민뿐만 아니라 원하는 아민 기를 재생하기 위해 제거될 수 있는 많은 N-헤테로원자 유도체를 포함한다. 특정 아미노 보호기는 PMB(p-메톡시벤질), Boc(tert-부틸옥시카르보닐), Fmoc(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐), Cbz(카르보벤질옥시), Ac(아세틸), 트리플루오로아세틸, 프탈이미드, Bn(벤질), Tr(트리페닐메틸 또는 트리틸), 벤질리데닐, p-톨루엔설포닐 또는 DMB(디메톡시벤질)이다. 일부 구체예에서, 아미노 보호기는 아미노 기에 부착된 기의 고리화에서 기인하지만 나중에 제거되거나 대체될 수 있는, 아미노 기를 차단한거나 보호하기 위해 사용되는 기일 수 있다. 이러한 예는 1,3,5-디옥사지난, 2,4-디메틸-1,3,5-디옥사지난, 2,2,5,5-테트라메틸-1,2,5-아자디실로리딘 및 이소인돌린-1,3-디온을 포함한다. 추가의 예시적인 아미노-보호기는 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3^rded., John Wiley & Sons, Inc., 1999에서 확인된다. 용어 "보호된 아미노"는 상기 아미노-보호기 중 하나로 치환된 아미노 기를 지칭한다.

용어 "이탈기"는 화학 반응의 제1 반응물로부터 대체된 화학 반응의 제1 반응물의 일부를 지칭한다. 이탈기의 예는 할로겐 원자, 알콕시 및 설포닐옥시 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시 설포닐옥시 기는 알킬설포닐옥시 기(예를 들어 메틸 설포닐옥시(메실레이트 기) 및 트리플루오로메틸설포닐옥시(트리플레이트 기)) 및 아릴설포닐옥시 기(예를 들어 p-톨루엔설포닐옥시(토실레이트 기) 및 p-니트로설포닐옥시(노실레이트 기))를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

용어 "억제하는" 및 "감소시키는" 또는 이러한 용어의 임의의 변형은 원하는 결과를 달성하기 위한 임의의 측정 가능한 감소 또는 완전한 억제를 포함한다. 예를 들어, 정상과 비교하여 약, 최대 약 또는 최소 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상 또는 그 안에서 유도 가능한 임의의 범위의 하락, 활성 감소가 있을 수 있다.

용어 "길항제" 및 "억제제"는 상호 교환적으로 사용되며, 이들은 K-Ras, H-Ras 또는 N-Ras G12C와 같은 단백질의 활성 또는 발현을 억제함으로써 표적 단백질의 생물학적 기능을 억제하는 능력을 갖는 화합물을 지칭한다. 따라서, 용어 "길항제" 및 "억제제"는 표적 단백질의 생물학적 역할의 맥락에서 정의된다. 본원의 바람직한 길항제는 표적과 특이적으로 상호작용(예를 들어, 결합)하지만, 표적 단백질이 구성원인 신호 전달 경로의 다른 구성원과 상호작용함으로써 표적 단백질의 생물학적 활성을 억제하는 화합물이 또한 이 정의 내에 구체적으로 포함된다. 길항제에 의해 억제되는 바람직한 생물학적 활성은 종양의 발생, 성장 또는 확산과 관련된다.

본원에서 사용되는 용어 "작용제"는 표적 단백질의 활성 또는 발현을 억제함으로써 표적 단백질의 생물학적 기능을 개시하거나 향상시키는 능력을 갖는 화합물을 지칭한다. 따라서, 용어 "작용제"는 표적 폴리펩타이드의 생물학적 역할의 맥락에서 정의된다. 본원의 바람직한 작용제는 표적과 특이적으로 상호작용(예를 들어, 결합)하지만, 표적 폴리펩타이드가 구성원인 신호 전달 경로의 다른 구성원과 상호작용함으로써 표적 폴리펩타이드의 생물학적 활성을 개시하거나 향상시키는 화합물이 또한 이 정의 내에 구체적으로 포함된다.

용어 "암" 및 "암성", "신생물" 및 "종양" 및 관련 용어는 일반적으로, 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 조건을 지칭하거나 기술한다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예는 암종, 모세포종, 육종, 정상피종, 교모세포종, 흑색종, 백혈병 및 골수성 또는 림프성 악성종양을 포함한다. 이러한 암의 더욱 특정한 예는 편평 세포 암(예를 들어, 상피 편평 세포 암) 및 소세포 폐암, 비소세포 폐암("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐의 편평 암종을 포함하는 폐암을 포함한다. 기타 암은 피부, 각질극세포종, 소포 암종, 털세포 백혈병, 협강, 인두(구강), 입술, 혀, 입, 침샘, 식도, 후두, 간세포, 위(gastic), 위(stomach), 위장관, 소장, 대장, 췌장, 자궁경부, 난소, 간(liver), 방광, 간암, 유방, 결장, 직장, 결장직장, 비뇨생식기, 담도, 갑상선, 유두, 간(hepatic), 자궁내막, 자궁, 침샘, 콩팥 또는 신장, 전립선, 고환, 외음부, 복막, 항문, 음경, 뼈, 다발성 골수종, B 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 중추신경계, 뇌, 두경부, 호지킨 및 관련 전이를 포함한다. 신생물성 장애의 예는 진성 적혈구증가증과 같은 골수증식성 장애, 본태성 혈소판증가증, 원발성 골수섬유증과 같은 골수섬유증 및 만성 골수성 백혈병(CML)을 포함한다.

"화학요법제"는 주어진 장애, 예를 들어 암 또는 염증성 장애의 치료에 유용한 제제이다. 화학요법제의 예는 당업계에 공지되어 있고 본원에 참조로 포함된 미국 공개 출원 번호 2010/0048557에 개시된 것과 같은 예를 포함한다. 추가로, 화학요법제는 임의의 화학요법제의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체, 그뿐만 아니라 이들 중 둘 이상의 조합을 포함한다.

달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 농축 원자의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I 및 ¹²⁵I를 포함한다. 동위원소 표지된 화합물(예를 들어, ³H 및 ¹⁴C로 표지된 것)은 화합물 또는 기질 조직 분포 분석에 유용할 수 있다. 삼중수소(즉, ³H) 및 탄소-14(즉, ¹⁴C) 동위원소는 제조 및 검출 용이성으로 인해 유용할 수 있다. 또한, 중수소(즉 ²H)와 같은 더 무거운 동위원소를 사용한 치환은 더 큰 대사 안정성(예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)으로 인한 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물에서, 하나 이상의 탄소 원자는 ¹³C- 또는 ¹⁴C-풍부 탄소로 대체된다. ¹⁵O, ¹³N, ¹¹C 및 ¹⁸F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다. 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 동위원소 표지되지 않은 시약을 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써, 본원의 반응식 또는 실시예에 개시된 것과 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.

본 발명의 한 구체예와 관련하여 논의된 임의의 제한은 본 발명의 임의의 다른 구체예에 적용될 수 있음이 구체적으로 고려된다. 또한, 본 발명의 임의의 화합물 또는 조성물은 본 발명의 임의의 방법에서 사용될 수 있고, 본 발명의 임의의 방법은 본 발명의 임의의 화합물 또는 조성물을 생성하거나 이용하기 위해 사용될 수 있다.

본 출원 전체에서, 용어 "약"은 값이 해당 값을 결정하기 위해 사용되는 장치 또는 방법에 대한 오차의 표준 편차를 포함하는 것을 나타내기 위해 사용된다.

화합물

화학식 (I)의 화합물:

(I)

또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 염이 본원에 제공되고

여기서;

X⁰은 수소, 할로겐, OR^5A, SR^5B, R⁵-치환 또는 비치환 C_1-6 알킬, R⁵-치환 또는 비치환 C_1-6 할로알킬, R⁵-치환 또는 비치환 C_5-7 아릴 또는 R⁵-치환 또는 비치환 C_5-7헤테로아릴이고;

X¹은 수소 또는 할로겐이고;

X³은 수소, 할로겐, R⁶-치환 또는 비치환 C_1-3 알킬, R⁶-치환 또는 비치환 C_1-3 할로알킬, R⁶-치환 또는 비치환 C_1-3 알콕시 또는 R⁶-치환 또는 비치환 시클로프로필이고;

R¹ 수소 또는 PG¹이고;

각 R²는 독립적으로 할로겐, 시아노, 비치환 C_1-6 알킬, 비치환 C_1-6 시아노알킬 또는 비치환 C_1-6 할로알킬이고;

R³은 수소, 할로겐, R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 알킬, R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 할로알킬 또는 R^3A-치환, 또는 비치환 C_3-6시클로알킬이고;

R^3A는 할로겐, OH, CN, 비치환 C_1-3 알킬 또는 비치환 C_1-3 할로알킬이고;

R⁴는 R^4A-치환 또는 비치환 C_1-3 할로알킬이고;

R^4A는 비치환 C_1-3 알킬이고;

R⁵는 할로겐, 시아노, OH, NO₂, R^5A-치환 또는 비치환 C_1-6 알킬, R^5A-치환 또는 비치환 C_1-6 할로알킬, R^5A-치환 또는 비치환 C_1-6 시아노알킬, R^5A-치환 또는 비치환 C_3-6시클로알킬, R^5A-치환 또는 비치환 3-6원 헤테로고리, R^5A-치환 또는 비치환 페닐, 또는 R^5A-치환 또는 비치환 6원 헤테로아릴이고;

R^5A 및 R^5B는 각각 독립적으로 R^5C-치환 또는 비치환 C_1-6 알킬, R^5C-치환 또는 비치환 C_1-6 할로알킬, R^5C-치환 또는 비치환 C_3-7시클로알킬; R^5C-치환 또는 비치환 3-7원 헤테로고리; R^5C-치환 또는 비치환 C_5-7 아릴, 또는 R^5C-치환 또는 비치환 C_5-7 헤테로아릴이고;

R^5C는 독립적으로 수소, 할로겐, OH, CN, NO₂, R^5D-치환 또는 비치환 C_1-6 알킬, R^5D-치환 또는 비치환 C_1-6 할로알킬, R^5D-치환 또는 비치환 C_3-7시클로알킬; R^5D-치환 또는 비치환 C_3-7 헤테로고리; R^5D-치환 또는 비치환 C_5-7 아릴 또는 R^5D-치환 또는 비치환 C_5-7 헤테로아릴이고;

R^5D는 독립적으로 수소, 할로겐, OH, CN, NO₂, 비치환 C_1-6 알킬, 비치환 C_1-6 할로알킬, 비치환 C_3-7시클로알킬; 비치환 C_3-7 헤테로고리; 비치환 C_5-7 아릴 또는 비치환 C_5-7 헤테로아릴이고;

R⁶은 수소, 할로겐, OH, CN, NO₂, 비치환 C_1-6 알킬, 비치환 C_1-6 할로알킬 또는 비치환 C_3-7시클로알킬이고;

n은 1 또는 2이고;

각 PG는 독립적으로 아미노 보호기이거나, 두 PG가 함께 C_3-8 질소 헤테로사이클을 형성하고; 그리고

PG¹은 아미노 보호기이다.

본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 염의 한 구체예에서, X⁰은 할로겐, OR^5A, SR^5B, R⁵-치환 또는 비치환 C_1-6 알킬, R⁵-치환 또는 비치환 C_1-6 할로알킬, R⁵-치환 또는 비치환 C_5-7 아릴 또는 R⁵-치환 또는 비치환 C_5-7 헤테로아릴이다. 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 염의 한 구체예에서, X⁰은 수소, 할로겐 또는 OR^5A이다. 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 염의 또 다른 구체예에서, X⁰은 SR^5B, R⁵-치환 또는 비치환 C_1-6 알킬, R⁵-치환 또는 비치환 C_1-6 할로알킬, R⁵-치환 또는 비치환 C_5-7 아릴 또는 R⁵-치환 또는 비치환 C_5-7 헤테로아릴이다. 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 염의 또 다른 구체예에서, X⁰은 수소, 할로겐, CF₃, CHF₂ 또는 CH₂F이다. 한 바람직한 구체예에서, X⁰은 할로겐이다. 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 염의 이러한 한 구체예에서, X⁰은 F이다.

본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 염의 또 다른 구체예에서, X⁰은 수소, 할로겐, CF₃, CHF₂, CH₂F 또는 다음 구조를 갖는 모이어티이다:

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또는

또는 이의 입체이성질체.

본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 염의 한 구체예에서, R⁵는 할로겐, 시아노, OH 또는 NO₂이다. 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 염의 한 구체예에서, R⁵는 R^5A-치환 또는 비치환 C_1-6 알킬, R^5A-치환 또는 비치환 C_1-6 할로알킬 또는 R^5A-치환 또는 비치환 C_1-6 시아노알킬이다. 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 염의 한 구체예에서, R⁵는 R^5A-치환 또는 비치환 C_3-6시클로알킬, R^5A-치환 또는 비치환 3-6원 헤테로고리, R^5A-치환 또는 비치환 페닐 또는 R^5A-치환 또는 비치환 6원 헤테로아릴이다.

한 구체예에서, R^5A 및 R^5B는 각각 독립적으로 R^5C-치환 또는 비치환 C_1-6 알킬 또는 R^5C-치환 또는 비치환 C_1-6 할로알킬이다. 또 다른 구체예에서, R^5A 및 R^5B는 각각 독립적으로 R^5C-치환 또는 비치환 C_3-7시클로알킬; R^5C-치환 또는 비치환 3-7원 헤테로고리, R^5C-치환 또는 비치환 C_5-7 아릴 또는 R^5C-치환 또는 비치환 C_5-7 헤테로아릴이다. 한 바람직한 구체예에서, R^5A 및 R^5B는 각각 독립적으로 R^5C-치환 또는 비치환 C_1-6 알킬이다.

한 구체예에서, R^5C는 독립적으로 할로겐, OH, CN 또는 NO₂이다. 한 구체예에서, R^5C는 독립적으로 R^5D-치환 또는 비치환 C_1-6 알킬 또는 R^5D-치환 또는 비치환 C_1-6 할로알킬이다. 한 구체예에서, R^5C는 독립적으로 R^5D-치환 또는 비치환 C_3-7시클로알킬 또는 R^5D-치환 또는 비치환 C_3-7 헤테로고리이다. 한 구체예에서, R^5C는 독립적으로 R^5D-치환 또는 비치환 C_5-7 아릴 또는 R^5D-치환 또는 비치환 C_5-7 헤테로아릴이다. 또 다른 구체예에서, R^5C는 독립적으로 R^5D-치환 또는 비치환 C_3-7 헤테로고리 또는 R^5D-치환 또는 비치환 C_5-7 헤테로아릴이다. 또 다른 구체예에서, R^5C는 R^5D-치환 피롤리디닐이다.

한 구체예에서, R^5D는 독립적으로 할로겐, OH 또는 CN이다. 또 다른 구체예에서, R^5D는 비치환 C_1-6 알킬이다. 또 다른 구체예에서, R^5D는 비치환 C_1-6 할로알킬이다. 또 다른 구체예에서, R^5D는 비치환 C_3-7시클로알킬, 비치환 C_3-7 헤테로고리, 비치환 C_5-7 아릴 또는 비치환 C_5-7 헤테로아릴이다. 한 구체예에서, R^5D는 메틸, 에틸 또는 프로필이다.

한 구체예에서, R^5A 및 R^5B는 각각 독립적으로

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

.

,

또는

이다.

한 구체예에서, R^5A 및 R^5B는 각각 독립적으로

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

.

,

또는

이다.

또 다른 양태에서 화학식 (Ia)의 화합물:

(Ia)

또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 염이 본원에 제공되고

여기서;

X⁰은 수소, 할로겐 또는 OR^5A이고;

X¹ 및 X³은 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고;

R¹ 수소 또는 PG¹이고;

각 R²는 독립적으로 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, -CH₂CN, (CH₂)₂CN, CF₃, CHF₂ 또는 CH₂F이고;

R³은 수소 또는 메틸이고;

R^5A는

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

.

,

또는

이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

PG¹은 아미노 보호기이다.

화학식 (Ib)의 화합물:

(Ib)

또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 염이 본원에 추가로 제공되고

여기서;

X¹은 수소 또는 할로겐이고;

R¹ 수소 또는 PG¹이고;

R⁴는 R^4A-치환 또는 비치환 C_1-3 할로알킬이고;

R^4A는 비치환 C_1-3 알킬이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

PG¹은 아미노 보호기이다.

한 구체예에서, X¹은 수소이다. 한 구체예에서, X¹은 할로겐이다. 한 구체예에서, X¹은 F 또는 Cl이다. 또 다른 구체예에서, X¹이 할로겐인 경우 X³은 할로겐이다. 또 다른 구체예에서, X¹이 F인 경우, X³은 F가 아니다. 또 다른 구체예에서, X¹이 F인 경우, X³은 Cl이다.

한 구체예에서, X³은 수소, 할로겐, R⁶-치환 또는 비치환 C_1-3 알킬 또는 R⁶-치환 또는 비치환 C_1-3 할로알킬이다. 또 다른 구체예에서, X³은 R⁶-치환 또는 비치환 C_1-3 알콕시 또는 R⁶-치환 또는 비치환 시클로프로필이다. 또 다른 구체예에서, X³은 수소 또는 할로겐이다. 또 다른 구체예에서, X³은 할로겐, 비치환 C_1-4 알킬 또는 비치환 C_1-3 할로알킬이다. 또 다른 구체예에서, X³은 할로겐 또는 비치환 C_1-3 할로알킬이다. 또 다른 구체예에서, X³은 비치환 C_1-3 알콕시 또는 비치환 시클로프로필이다. 한 바람직한 구체예에서, X³은 할로겐이다. 이러한 한 구체예에서, X³은 Cl 또는 F이다. 또 다른 구체예에서, X³은 Cl, F, CF₃, CHF₂ 또는 CH₂F이다. 또 다른 구체예에서, X³은 CF₃, CHF₂ 또는 CH₂F이다.

한 구체예에서, R¹은 수소이다. 바람직한 구체예에서, R¹은 PG¹이다. 이러한 한 구체예에서, PG¹은 Ac(아세틸), 트리플루오로아세틸, Bn(벤질), Tr(트리페닐메틸 또는 트리틸), 벤질리데닐, p-톨루엔설포닐, PMB(p-메톡시벤질), Boc(tert-부틸옥시카르보닐), Fmoc(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐) 또는 Cbz(카르보벤질옥시)이다. 또 다른 구체예에서, PG¹은 Boc(tert-부틸옥시카르보닐)이다. 바람직한 구체예에서, R¹은 Boc(tert-부틸옥시카르보닐)이다.

한 구체예에서, 각 R²는 독립적으로 할로겐 또는 시아노이다. 한 구체예에서, 각 R²는 독립적으로 할로겐 또는 비치환 C_1-6 시아노알킬이다. 또 다른 구체예에서, 각 R²는 독립적으로 비치환 C_1-6 알킬, 비치환 C_1-6 시아노알킬 또는 비치환 C_1-6 할로알킬이다. 이러한 한 구체예에서 n은 1이다. 한 바람직한 구체예에서, 각 R²는 독립적으로 비치환 C_1-6 알킬 또는 비치환 C_1-6 시아노알킬이다. 이러한 한 구체예에서, 각 R²는 메틸 또는 에틸이다. 이러한 한 구체예에서, n은 1이다. 이러한 또 다른 구체예에서, R²는 메틸이고 n은 1이다. 이러한 또 다른 구체예에서, 각 R²는 CF₃, CHF₂ 또는 CH₂F이다. 이러한 또 다른 구체예에서, R²는 메틸, 에틸, CN, CH₂CN, CF₃, CHF₂ 또는 CH₂F이다. 또 다른 구체예에서, R²는 메틸, 에틸, CN 또는 CH₂CN이다. 이러한 구체예에서, n은 1이다. 이러한 또 다른 구체예에서, R²는 CH₂CN이고 n은 1이다. 또 다른 구체예에서, n은 0이다.

한 구체예에서, R³은 수소 또는 할로겐이다. 한 구체예에서, R³은 수소이다. 또 다른 구체예에서, R³은 수소, R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 알킬, R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 할로알킬, 시클로프로필이다. 또 다른 구체예에서, R³은 R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 알킬 또는 R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 할로알킬이다. 또 다른 구체예에서, R³은 수소 또는 R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 알킬이다. 또 다른 구체예에서, R³은 R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 알킬이다. 이러한 한 구체예에서, R³은 수소 또는 메틸이다. 이러한 또 다른 구체예에서, R³은 메틸이다.

한 구체예에서, R³은 R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 알킬, R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 할로알킬이고 여기서 R^3A는 할로겐, OH, CN 또는 비치환 C_1-3 할로알킬이다. 이러한 한 구체예에서, R³은 R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 알킬, R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 할로알킬이고 여기서 R^3A는 F, OH, CN, CF₃, CHF₂ 또는 CH₂F이다.

바람직한 구체예에서, R⁴는 비치환 C_1-3 할로알킬이다. 이러한 한 구체예에서, R⁴는 CF₃, CHF₂ 또는 CH₂F이다. 이러한 한 구체예에서, R⁴는 CF₃이다.

한 구체예에서, R⁶은 할로겐이다. 또 다른 구체예에서, R⁶은 OH, CN, NO₂, 비치환 C_1-6 알킬, 비치환 C_1-6 할로알킬 또는 비치환 C_3-7시클로알킬이다.

한 구체예에서, 각 PG는 독립적으로 아미노 보호기이다. 한 구체예에서, 각 PG는 동일하다. 이러한 한 구체예에서, 각 PG는 Ac(아세틸), 트리플루오로아세틸, Bn(벤질), Tr(트리페닐메틸 또는 트리틸), 벤질리데닐, p-톨루엔설포닐, DMB(디메톡시벤질), PMB(p-메톡시벤질), Boc(tert-부틸옥시카르보닐), Fmoc(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐) 또는 Cbz(카르보벤질옥시)이다. 또 다른 구체예에서, 각 PG는 PMB, DMB 또는 Boc이다. 한 바람직한 구체예에서, 각 PG는 PMB이다.

또 다른 구체예에서, 두 PG는 함께 C_3-8 질소 헤테로고리를 형성한다. 한 구체예에서, 두 PG는 함께 다음 구조를 갖는 모이어티를 형성한다:

,

,

또는

.

또 다른 양태에서 화학식 (Ib1)의 화합물:

(Ib1)

여기서;

X¹ 및 X³은 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고;

R¹ 수소 또는 PG¹이고;

n은 1 또는 2이고; 그리고

PG¹은 아미노 보호기이다.

한 구체예에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 염은 화학식 (Ib2)의 화합물:

(Ib2)

또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 염을 포함한다.

한 구체예에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 염은 화학식 (Ib3)의 화합물:

(Ib3)

또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 염을 포함한다.

한 구체예에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 염은 다음 화학식의 화합물:

(Ic1) 또는

(Ic2)

(Id)

(1a)

(1b)

(1c)

한 구체예에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 염은 화학식 1의 화합물:

(1)

또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 염이다.

화학식 (I)의 화합물의 결정질 용매화물이 본원에 추가로 제공된다. 한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 클로로벤젠, 에틸벤젠, m-자일렌 또는 톨루엔 용매화물이다.

한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 1의 화합물의 결정질 용매화물이다:

(1).

한 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물은 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 클로로벤젠, 에틸벤젠, m-자일렌 또는 톨루엔 용매화물이다. 한 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물은 결정질 시클로헥산 용매화물이다. 이러한 한 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물의 결정질 시클로헥산 용매화물은 실질적으로 도 1에 나타난 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물은 결정질 메틸시클로헥산 용매화물이다. 이러한 한 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물의 결정질 메틸시클로헥산 용매화물은 실질적으로 도 2에 나타난 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물은 결정질 클로로벤젠 용매화물이다. 이러한 한 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물의 결정질 클로로벤젠 용매화물은 실질적으로 도 3에 나타난 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물은 결정질 에틸벤젠 용매화물이다. 이러한 한 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물의 결정질 에틸벤젠 용매화물은 실질적으로 도 4에 나타난 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물은 결정질 m-자일렌 용매화물이다. 이러한 한 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물의 결정질 m-자일렌 용매화물은 실질적으로 도 5에 나타난 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물은 결정질 톨루엔 용매화물이다. 이러한 한 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물의 결정질 톨루엔 용매화물은 실질적으로 도 6에 나타난 바와 같다.

또 다른 양태에서 화합물(1)의 결정질 용매화물 고체 형태가 본원에 제공된다.

(1).

특정 구체예에서, 결정질 용매화물은 화합물 1의 결정질 시클로헥산 용매화물이다. 한 구체예에서, 화합물 1의 시클로헥산 결정질 용매화물은 대략 실온으로 냉각되도록 허용된 뜨거운 시클로헥산 용액으로부터 얻어진다. 이러한 한 구체예에서, 용액은 약 72 시간 동안 냉각된다. 한 구체예에서, 화합물 1의 시클로헥산 결정질 용매화물은 실질적으로 도 1에 나타난 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1의 시클로헥산 결정질 용매화물은 표 2에 제시된 바와 같은 단위 셀 치수를 갖는다.

특정 구체예에서, 결정질 용매화물은 화합물 1의 결정질 메틸시클로헥산 용매화물이다. 한 구체예에서, 화합물 1의 메틸시클로헥산 결정질 용매화물은 대략 실온으로 냉각되도록 허용된 뜨거운 메틸시클로헥산 용액으로부터 얻어진다. 이러한 한 구체예에서, 용액은 약 48 시간 동안 냉각된다. 한 구체예에서, 화합물 1의 메틸시클로헥산 결정질 용매화물은 실질적으로 도 2에 나타난 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1의 메틸시클로헥산 결정질 용매화물은 표 3에 제시된 바와 같은 단위 셀 치수를 갖는다.

특정 구체예에서, 결정질 용매화물은 화합물 1의 결정질 클로로벤젠 용매화물이다. 한 구체예에서, 화합물 1의 클로로벤젠 결정질 용매화물은 포화 클로로벤젠 용액으로부터 얻어지고 헵탄의 느린 증기 확산이 이어진다. 한 구체예에서, 화합물 1의 클로로벤젠 결정질 용매화물은 실질적으로 도 3에 나타난 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1의 클로로벤젠 결정질 용매화물은 표 4에 제시된 바와 같은 단위 셀 치수를 갖는다.

특정 구체예에서, 결정질 용매화물은 화합물 1의 결정질 에틸벤젠 용매화물이다. 한 구체예에서, 화합물 1의 에틸벤젠 결정질 용매화물은 포화 에틸벤젠 용액으로부터 얻어지고 헵탄의 느린 증기 확산이 이어진다. 한 구체예에서, 화합물 1의 에틸벤젠 결정질 용매화물은 실질적으로 도 4에 나타난 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1의 에틸벤젠 결정질 용매화물은 표 5에 제시된 바와 같은 단위 셀 치수를 갖는다.

특정 구체예에서, 결정질 용매화물은 화합물 1의 결정질 m-자일렌 용매화물이다. 한 구체예에서, 화합물 1의 m-자일렌 결정질 용매화물은 포화 m-자일렌 용액으로부터 얻어지고 헵탄의 느린 증기 확산이 이어진다. 한 구체예에서, 화합물 1의 m-자일렌 결정질 용매화물은 실질적으로 도 5에 나타난 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1의 m-자일렌 결정질 용매화물은 표 6에 제시된 바와 같은 단위 셀 치수를 갖는다.

특정 구체예에서, 결정질 용매화물은 화합물 1의 결정질 톨루엔 용매화물이다. 한 구체예에서, 화합물 1의 톨루엔 결정질 용매화물은 포화 톨루엔 용액으로부터 얻어지고 헵탄의 느린 증기 확산이 이어진다. 한 구체예에서, 화합물 1의 톨루엔 결정질 용매화물은 실질적으로 도 6에 나타난 바와 같다. 또 다른 구체예에서, 화합물 1의 톨루엔 결정질 용매화물은 표 7에 제시된 바와 같은 단위 셀 치수를 갖는다.

또 다른 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 염은 표 1에 제시된 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 염이다.

표 1:

한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 염은 화학식 103, 104, 105, 106, 107, 110, 113, 120, 121, 122, 125, 126, 127, 128, 129, 131, 137, 144, 145, 143 또는 148의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 염은 화학식 105, 106, 120, 126, 128, 129, 131, 137, 143 또는 148의 화합물이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 염은 화학식 105, 126, 128, 129, 131 또는 143의 화합물이다. 한 바람직한 구체예에서, 화합물은 표 1의 화학식 105, 105, 126, 128, 129, 131 또는 143의 화합물이고, 여기서 R¹은 Boc이다.

또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 103, 104, 105, 106, 107, 110, 113, 120, 121, 122, 125, 126, 127, 128, 129, 131, 137, 144, 145, 143 또는 148의 화합물의 결정질 용매화물이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 105, 126, 128, 129, 131 또는 143의 화합물의 결정질 용매화물이다. 이러한 구체예에서, 용매화물은 화학식 (I)의 화합물의 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 클로로벤젠, 에틸벤젠, m-자일렌 또는 톨루엔 용매화물이다. 한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 105, 126, 128, 129, 131 또는 143의 화합물의 결정질 용매화물이고 여기서 R¹은 Boc이다. 한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 105의 화합물의 결정질 용매화물이고 여기서R¹은 Boc이다.

제조 공정

화학식 (I)의 화합물:

(I)

또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 염의 제조 공정이 본원에 추가로 제공되고, 여기서 X⁰, X¹, X³, R¹, R², R³, R⁴, n 및 PG는 본원에 기재된 바와 같다. 한 구체예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 합성된 화학식 (I)의 화합물은 결정질 용매화물이다. 한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 클로로벤젠, 에틸벤젠, m-자일렌 또는 톨루엔 용매화물이다.

한 양태에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 염의 제조를 위한 공정 (P1)이 본원에 제공되고, 공정은 다음 단계를 포함한다:

(a) 화학식 (II)의 화합물

(II)

또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 염(여기서

X⁰, X¹, X³, R¹ 및 R²는 본원에 기재된 바와 같고; 그리고

X²는 할로겐 또는 ZnY¹이고, 여기서 Y¹은 할로겐(예를 들어 Cl, Br 또는 I), OAc, TFA, OTf 또는 OPiv임)을;

유기마그네슘 화합물 및 아연 착물과 접촉시키는 단계; 및

(b) 단계 (a)의 혼합물을 화학식 (III)의 화합물,

(III)

또는 이의 입체이성질체 또는 염(여기서 X⁴는 할로겐);

전이 금속(예를 들어 Pd 또는 Ni) 촉매 전구체 및 키랄 리간드와 접촉시켜, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 염을 합성하는 단계.

본원에 기재된 공정 (P1)의 한 바람직한 구체예에서, X⁰은 할로겐이다. 이러한 한 구체예에서, X⁰은 F이다. 또 다른 구체예에서, X⁰은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티이다:

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

및

.

본원에 기재된 공정 (P1)의 한 구체예에서, 유기마그네슘 화합물은 이소프로필마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 이소프로필마그네슘 아이오다이드, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, sec-부틸마그네슘 클로라이드, 리튬 트리-n-부틸마그네시에이트, 리튬 트리이소프로필마그네시에이트 및 리튬 (이소프로필)(디-n-부틸)마그네시에이트)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 한 구체예에서, 유기마그네슘 화합물은 이소프로필마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드 또는 이소프로필마그네슘 아이오다이드이다. 또 다른 구체예에서, 유기마그네슘 화합물은 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물이다. 한 구체예에서, 유기마그네슘 화합물과의 반응은 약 -100 내지 약 -40 ℃의 온도에서 수행된다. 이러한 한 구체예에서, 온도는 약 -80 내지 약 -60 ℃이다. 또 다른 구체예에서, 온도는 약 -70 ± 5 ℃이다.

본원에 기재된 공정 (P1)의 한 구체예에서, 아연 착물은 ZnCl₂, ZnBr₂, ZnI₂, Zn(OAc)₂, Zn(TFA)₂, Zn(OTf)₂ 및 Zn(OPiv)₂로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 아연 착물은 ZnCl₂, ZnBr₂ 또는 ZnI₂이다. 이러한 한 구체예에서, 아연 착물은 ZnCl₂이다. 또 다른 구체예에서, 아연 착물은 Zn(OAc)₂, Zn(TFA)₂, Zn(OTf)₂ 또는 Zn(OPiv)₂이다.

본원에 기재된 공정 (P1)의 한 구체예에서, 공정은 극성 비양성자성 용매에서 수행된다. 이러한 한 구체예에서, 극성 비양성자성 용매는 디클로로메탄(DCM), 테트라히드로푸란 (THF), 2-메틸테트라히드로푸란 (MeTHF), 에틸 아세테이트(EtOAc), 아세토니트릴(ACN 또는 MeCN), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 아세톤 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드(HMPA) 또는 이들의 조합이다. 또 다른 구체예에서, 공정은 THF에서 수행된다. 또 다른 구체예에서, 공정은 2-MeTHF에서 수행된다. 또 다른 구체예에서, 공정은 THF 및 MeTHF에서 수행된다.

본원에 기재된 공정 (P1)의 한 구체예에서, 전이 금속 촉매 전구체는 Pd 또는 Ni 촉매 전구체이다. 본원에 기재된 공정 (P1)의 한 구체예에서, Pd 또는 Ni 촉매 전구체는 Pd(OAc)₂, PdCl₂, PdCl₂(MeCN)₂, Pd(벤조니트릴)₂Cl_2,Pd(dba)₂, Pd₂(dba)₃, Pd(PPh₃)₄, Pd(PCy₃)₂, Pd(PtBu₃)₂, Pd(TFA)₂, [Pd(알릴)Cl]₂, [Pd(신나밀)Cl]₂, [PdCl(크로틸)]₂, PdCl(η5-시클로펜타디에닐), [(η3-알릴)(η5-시클로펜타디에닐)팔라듐(II)], [Ni(η5-시클로펜타디에닐)(알릴)], [비스(1,5-시클로옥타디엔)니켈(0)], NiCl₂, NiBr₂, Ni(OAc)₂ 및 니켈(II) 아세틸아세토네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본원에 기재된 공정 (P1)의 이러한 한 구체예에서, Pd 또는 Ni 촉매 전구체는 Pd 촉매 전구체이다. 한 구체예에서, Pd 촉매 전구체는 Pd(OAc)₂, PdCl₂, PdCl₂(MeCN)₂, Pd(dba)₂, Pd₂(dba)₃, Pd(TFA)₂, [Pd(알릴)Cl]₂, [Pd(신나밀)Cl]₂, [PdCl(크로틸)]₂, PdCl(η5-시클로펜타디에닐) 또는 [(η3-알릴)(η5-시클로펜타디에닐)팔라듐(II)]이다. 본원에 기재된 공정 (P1)의 또 다른 구체예에서, Pd 촉매 전구체는 Pd(OAc)₂ 또는 PdCl₂이다. 본원에 기재된 공정 (P1)의 또 다른 구체예에서, Pd 촉매 전구체는 [PdCl(크로틸)]₂, PdCl(η5-시클로펜타디에닐), PdCl₂(MeCN)₂, Pd(dba)₂, Pd₂(dba)₃ 또는 Pd(TFA)₂이다. 본원에 기재된 공정 (P1)의 또 다른 구체예에서, Pd 촉매 전구체는 [Pd(알릴)Cl]₂, [Pd(신나밀)Cl]₂ 또는 (η3-알릴)(η5-시클로펜타디에닐)팔라듐(II)이다. 한 구체예에서, Pd 촉매 전구체는 [Pd(알릴)Cl]₂ 또는 [Pd(신나밀)Cl]₂이다. 한 구체예에서, Pd 촉매 전구체는 [Pd(신나밀)Cl]₂이다.

본원에 기재된 공정 (P1)의 또 다른 구체예에서, Pd 또는 Ni 촉매 전구체는 Ni 촉매 전구체이다. 한 구체예에서, Ni 촉매 전구체는 NiCp(알릴), 비스(1,5-시클로옥타디엔)니켈(0), NiCl₂, NiBr₂, Ni(OAc)₂ 또는 니켈(II) 아세틸아세토네이트이다. 한 구체예에서, Ni 촉매 전구체는 NiCl₂, NiBr₂ 또는 Ni(OAc)₂이다. 또 다른 구체예에서, Ni 촉매 전구체는 NiCp(알릴), 비스(1,5-시클로옥타디엔)니켈(0) 또는 니켈(II) 아세틸아세토네이트이다.

한 구체예에서, P1의 공정의 단계 1은 하나 이상의 연속 교반 반응기(CSTR)를 포함하는 연속 흐름 모드를 사용하여 실행된다. 한 구체예에서, 본원에 기재된 Pd 전구체 및 본원에 기재된 키랄 리간드는 접촉하여 제자리에서 Pd-리간드 착물을 형성한다. 또 다른 구체예에서, 본원에 기재된 Pd 전구체를 본원에 기재된 키랄 리간드로 처리하여 Pd-리간드 착물을 형성하고 이는 본원에 기재된 공정에서 사용하기 전에 단리될 수 있다.

본원에 기재된 공정 (P1)의 한 구체예에서, 키랄 리간드는 다음이고:

(L1),

(L2) 또는

(L3)

여기서

Y는 O 또는 NR⁷이고;

Z는 O 또는 N이고;

각 R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 비치환 C_1-6 알킬 또는 비치환 페닐이고;

또는 여기서 R⁷ 및 R⁸은 함께 비치환 C_5-6시클로알킬 또는 비치환 C_6-10 아릴을 형성하고;

또는 여기서 R⁸은 인접한 메틸렌과 함께 R^8A-치환 또는 비치환 C_5-8시클로알킬 또는 적어도 하나의 O 원자를 포함하는 R^8A-치환 또는 비치환 5-8원 헤테로고리를 형성할 수 있고, 여기서 R^8A는 C_1-3 비치환 알킬이고;

R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 R^10A-치환 또는 비치환 C_5-6시클로알킬 또는 R^10A-치환 또는 비치환 페닐이고;

각 R^10A는 독립적으로 수소, C_1-6 비치환 알킬 또는 C_1-6 비치환 할로알킬이고;

R¹¹은 C_1-4 비치환 알킬이고;

R¹² 및 R¹³은 각각 독립적으로 R¹⁴-치환 또는 비치환 C_1-6 알킬, R¹⁴-치환 또는 비치환 C_3-7시클로알킬, R¹⁴-치환 또는 비치환 아릴 또는 R¹⁴-치환 또는 비치환 C_5-7 헤테로아릴이고; 그리고

각 R¹⁴는 독립적으로 비치환 C_1-4 알킬이다.

본원에 기재된 공정 (P1)의 한 구체예에서, 키랄 리간드는 다음 화학식의 화합물을 포함하고:

(L1)

여기서 Y, R⁷ 및 R⁸은 본원에 기재된 바와 같다.

이러한 한 구체예에서, 각 Y는 O이다. 이러한 한 구체예에서, 각 Y는 O이고 R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 에틸 또는 페닐이다. 이러한 한 구체예에서, R⁷ 및 R⁸은 동일하다. 이러한 한 구체예에서, 각 Y는 NR⁷이고 여기서 각 R⁷은 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 또 다른 구체예에서, 각 Y는 NR⁷이고 여기서 각 R⁷은 메틸이다.

L1의 화합물의 이러한 한 구체예에서, R⁷ 및 R⁸은 동일하다. L1의 화합물의 이러한 또 다른 구체예에서, R⁷ 및 R⁸은 각각 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 이러한 또 다른 구체예에서, R⁷ 및 R⁸은 함께 비치환 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 인데닐 모이어티를 형성한다. 이러한 또 다른 구체예에서, R⁸은 인접한 메틸렌과 함께 테트라히드로푸로-디옥솔릴 모이어티를 형성한다.

본원에 기재된 공정 (P1)의 이러한 한 구체예에서, 키랄 리간드는 다음과 같다:

,

,

,

,

,

,

,

,

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,

,

또는

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,

또는

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.

본원에 기재된 공정 (P1)의 또 다른 구체예에서, 키랄 리간드는 다음 화학식의 화합물을 포함하고:

(L2)

여기서 R¹² 및 R¹³은 본원에 기재된 바와 같다.

L2의 화합물의 이러한 한 구체예에서, R¹² 및 R¹³은 각각 독립적으로 R¹⁴-치환 또는 비치환 C_1-6 알킬이다. L2의 화합물의 또 다른 구체예에서, R¹² 및 R¹³은 각각 독립적으로 R¹⁴-치환 또는 비치환 C_3-7시클로알킬 또는 R¹⁴-치환 또는 비치환 아릴이다. L2의 화합물의 한 구체예에서, R¹² 및 R¹³은 각각 독립적으로 페닐 또는 비치환 C_3-7 시클로알킬이다. L2의 화합물의 또 다른 구체예에서, 각 R¹²는 페닐이고 각 R¹³은 비치환 C_3-7시클로알킬이다. L2의 화합물의 한 구체예에서, R¹³은 노르보르나닐이다.

본원에 기재된 공정 (P1)의 이러한 한 구체예에서, 키랄 리간드는 다음 구조를 갖는 L2이다:

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

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,

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,

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,

,

,

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,

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,

,

,

,

,

또는

,

또는 이의 입체이성질체.

본원에 기재된 공정 (P1)의 한 구체예에서, 키랄 리간드는 다음 구조를 갖는 L2이다:

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

또는

.

본원에 기재된 공정 (P1)의 또 다른 구체예에서, 키랄 리간드는 다음 구조를 갖는 L2이다:

,

또는

.

본원에 기재된 공정 (P1)의 한 구체예에서, 키랄 리간드는:

이다.

본원에 기재된 공정 (P1)의 한 구체예에서, 키랄 리간드와의 반응은 약 30 ℃ 내지 약 65 ℃; 약 35 ℃ 내지 약 55 ℃; 약 40 ℃ 내지 약 50 ℃; 약 35 ℃ 내지 약 45 ℃; 또는 약 40 ℃ 내지 약 55 ℃의 온도에서 수행된다. 또 다른 구체예에서, 키랄 리간드와의 반응은 약 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50 ℃의 온도에서 수행된다. 또 다른 구체예에서, 키랄 리간드와의 반응은 약 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50 ℃의 온도에서 수행된다. 또 다른 구체예에서, 키랄 리간드와의 반응은 약 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62 또는 64 ℃의 온도에서 수행된다.

본원에 기재된 공정 (P1)의 한 구체예에서, 키랄 리간드와의 반응은 약 1 내지 약15 시간; 약 1 내지 약10 시간; 약 2 내지 약10 시간; 약 4 내지 약10 시간; 약 10 내지 약30 시간; 약 15 내지 약30 시간; 약 15 내지 약25 시간; 약 10 내지 약20 시간; 약 16 내지 약24 시간; 또는 약 16 내지 약20 시간 동안 수행된다. 본원에 기재된 공정 (P1)의 한 구체예에서, 키랄 리간드와의 반응은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14 또는 16 시간 동안 수행된다.

본원에 기재된 공정 (P1)의 한 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 염 및 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 염은 대략 동등한 양의 몰당량으로 존재한다. 본원에 기재된 공정 (P1)의 또 다른 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 염 및 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 염은 약 1:1, 1.1:1 또는 1.2:1 당량으로 존재한다.

본원에 기재된 공정 (P1)의 한 구체예에서, 공정은 약 0.1 내지 약1; 약 0.5 내지 약 1.1; 약 1:1 내지 약 1:5; 약 1:1 내지 약 1:4; 약 1:1 내지 약 1:3; 또는 약 1:1 내지 약 1:2의 키랄 리간드에 대한 mol% 비율로 본원에 기재된 Pd 촉매 전구체를 사용하여 수행된다. 한 구체예에서, 공정은 약 0.5:1의 키랄 리간드에 대한 mol% 비율로 본원에 기재된 Pd 촉매 전구체를 사용하여 수행된다. 또 다른 구체예에서, 공정은 약 1:2의 키랄 리간드에 대한 mol% 비율로 본원에 기재된 Pd 촉매 전구체를 사용하여 수행된다. 또 다른 구체예에서, 공정은 약 1:1.1의 키랄 리간드에 대한 mol% 비율로 본원에 기재된 Pd 촉매 전구체를 사용하여 수행된다.

본원에 기재된 공정 (P1)의 한 구체예에서, 공정은 본원에 기재된 Pd 촉매 전구체를 사용하여 수행되고 여기서 촉매 로딩은 (예를 들어 반응의 제한 시약에 대해) 약 0.1 mol% 내지 10 mol%, 0.1 mol% 내지 5 mol%, 0.1 mol% 내지 2 mol%, 0.1 mol% 내지 1.5 mol%, 0.1 mol% 내지 1 mol%, 0.5 mol% 내지 10 mol%, 0.5 mol% 내지 5 mol%, 0.5 mol% 내지 2 mol%, 0.7 mol% 내지 10 mol%, 0.7 mol% 내지 5 mol%, 0.7 mol% 내지 2 mol% 또는 0.7 mol% 내지 1.5 mol%이다. 이러한 한 구체예에서, 촉매 로딩은 약 0.1 mol% 내지 10 mol%이다. 또 다른 구체예에서, 촉매 로딩은 약 0.5 mol% 내지 2 mol%이다. 또 다른 구체예에서, 촉매 로딩은 약 0.7-1.5 mol%이다.

한 구체예에서, 공정 (P1)은 단계 2 동안 염 첨가제의 첨가를 추가로 포함한다. 한 구체예에서, 첨가제는 NaTFA, NaOAc 또는 NaOTf이다.

(L3)

여기서 R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹은 본원에 기재된 바와 같다.

L3의 화합물의 한 구체예에서, R⁹ 및 R¹⁰은 동일하다. L3의 화합물의 이러한 한 구체예에서, R⁹ 및 R¹⁰은 R^10A-치환 또는 비치환 C_5-6 시클로알킬이다. L3의 화합물의 이러한 한 구체예에서, R⁹ 및 R¹⁰은 각각 비치환 시클로헥실이다. L3의 화합물의 또 다른 구체예에서, R⁹ 및 R¹⁰은 R^10A-치환 또는 비치환 페닐이다. L3의 화합물의 이러한 한 구체예에서, R⁹ 및 R¹⁰은 비치환 페닐이다. L3의 화합물의 이러한 또 다른 구체예에서, R⁹ 및 R¹⁰은 R^10A-치환 페닐이고 여기서 R^10A는 메틸, 에틸, tert-부틸 또는 CF₃이다.

L3의 화합물의 한 구체예에서, Z는 O이고 R¹¹은 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이다. L3의 화합물의 또 다른 구체예에서, Z는 N이고 R¹¹은 디메틸, 디에틸 또는 디-tert부틸이다.

한 구체예에서, 키랄 리간드는 다음 화학식의 화합물이다:

,

,

,

,

,

또는

.

본원에 기재된 공정 (P1)의 또 다른 구체예에서, 키랄 리간드는 다음 화학식의 화합물이다:

,

,

,

,

또는

.

한 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물

(II)

또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 염은 다음 단계를 포함하는 공정 (P2)에 따라 제조된다:

(a) 화학식 (IVa)의 화합물

또는 이의 입체이성질체 또는 염을 화학식

또는

을 갖는 할로겐화제(여기서 X³은 할로겐임)와 접촉시켜 화학식 (IVb)의 화합물

또는 이의 입체이성질체 또는 염을 제조하는 단계;

(c) 화학식 (IVb)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물

또는 이의 입체이성질체 또는 염으로 고리화하는 단계;

(d) 화학식 (V)의 화합물을 염소화제와 접촉시켜 화학식 (Va)의 화합물

또는 이의 입체이성질체 또는 염을 제조하는 단계;

(e) 화학식 (Va)의 화합물을 화학식 (VI)

을 갖는 피페라지닐 모이어티와 접촉시켜 화학식 (IIa)의 화합물

또는 이의 입체이성질체 또는 염을 제조하는 단계; 및

(f) 화학식 (IIa)의 화합물을 X⁰의 염과 접촉시켜 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 염을 형성하는 단계.

한 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 염은 다음 화학식의 화합물:

(IIa)

또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 염을 포함한다.

(IIb)

(IIb1)

(IIb2)

(IIb3)

(IIc)

(IIc1)

(IIc2)

(IIc3)

(IId)

(IId1)

(Iid2)

(IId3)

(IId1)

(2a)

(2b)

(2c)

(2)

또는 이의 염을 포함한다.

한 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 유기마그네슘 화합물 및 아연 착물과 접촉하여 (공정 P1), 화학식 (IIz)의 화합물을 형성한다:

(IIz).

한 구체예에서, 화학식 (IIb), (IIb1), (IIb2), (IIb3), (IIc), (IIc1), (IIc2), (IIc3), (IId), (IId1), (IId2), (IId3), (IIa1), (IIa2) 또는 (IIa3)의 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 아연 착물 및 유기마그네슘 화합물과 접촉하여 (공정 P1), 다음 화학식의 화합물을 형성한다:

여기서 Y¹은 할로겐(예를 들어 Cl, Br 또는 I), OAc, TFA, OTf 또는 OPiv이다.

한 구체예에서, Y¹은 Cl이다. 한 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 단계 b로 이월된 공정 P1의 본원에 기재된 바와 같은 단계 a의 화합물은 화학식 IIz1, IIz2, IIz3, IIz4, IIz5, IIz6, IIz7, IIz8, IIz9, IIz10, IIz11, IIz12, IIz13, IIz14, IIz15, 2az, 2bz, 2cz 또는 2z의 화합물이다.

또 다른 구체예에서, 화학식 (2a)의 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 아연 착물 및 유기마그네슘 화합물과 접촉하여 (공정 P1) 다음 화학식의 화합물을 형성한다:

(2az).

또 다른 구체예에서, 화학식 (2b)의 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 아연 착물 및 유기마그네슘 화합물과 접촉하여 (공정 P1) 다음 화학식의 화합물을 형성한다:

(2bz).

또 다른 구체예에서, 화학식 (2c)의 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 아연 착물 및 유기마그네슘 화합물과 접촉하여 (공정 P1) 다음 화학식의 화합물을 형성한다:

(2cz).

또 다른 구체예에서, 화학식 (2)의 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 아연 착물 및 유기마그네슘 화합물과 접촉하여 (공정 P1) 다음 화학식의 화합물을 형성한다:

(2z).

이러한 구체예에서, Y¹은 할로겐(예를 들어 Cl, Br 또는 I), OAc, TFA, OTf 또는 OPiv이다. 이러한 한 구체예에서, Y¹은 Cl이다. 이러한 한 구체예에서, Y¹은 OPiv이다.

본원에 기재된 공정 (P2)의 한 구체예에서, 공정은 다음 단계를 추가로 포함한다:

(a0) 화학식 (IV)의 화합물

을 CO₂ 기체 존재하에 염기와 접촉시키고 화합물을 아미노화하여 화학식 (IVa)의 화합물

을 형성하는 단계.

본원에 기재된 바와 같은 공정 (P2)의 한 구체예에서, 단계 (a0)의 염기는 n-부틸리튬, LDA 또는 LiTMP이다. 또 다른 구체예에서, 염기는 LDA이다.

본원에 기재된 바와 같은 공정 (P2)의 한 구체예에서, 단계 (b)의 할로겐화제는 화학식

를 갖고, 여기서 X³은 Cl, Br 또는 I이다. 이러한 한 구체예에서, X³은 Cl이다. 또 다른 구체예에서, X³은 Br이다. 또 다른 구체예에서, X³은 I이다.

을 갖고, 여기서 각 X³은 동일하고 Cl, Br 또는 I이다. 한 구체예에서, 각 X³은 Cl이다. 또 다른 구체예에서, 각 X³은 Br이다. 또 다른 구체예에서, 각 X³은 I이다.

본원에 기재된 공정 (P2)의 한 구체예에서, 단계 (b)의 할로겐화제는 NCS 또는 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인이다. 또 다른 구체예에서, 할로겐화제는 NCS이다. 또 다른 구체예에서, 할로겐화제는 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인이다.

본원에 기재된 바와 같은 공정 (P2)의 한 구체예에서, 단계 (c)의 화학식 (IVb)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물로 고리화하는 것은 수성 염기(예를 들어 NaOH 또는 KOH) 중에서 KOCN을 사용하고 이어서 산(예를 들어 HCl)과 접촉시켜 수행된다.

본원에 기재된 공정 (P2)의 한 구체예에서, 단계 (d)의 염소화제는 POCl₃, PCl₃, PCl₅ 또는 SOCl₂이다. 또 다른 구체예에서, 염소화제는 POCl₃이다.

본원에 기재된 공정 (P2)의 한 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물의 X⁰은 F이고 단계 (f)는 화학식 (IIa)의 화합물을 CsF와 접촉시켜 화학식 (IIa1)의 화합물:

(IIa1)

또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 염을 제조하는 것을 포함한다.

본원에 기재된 공정 (P2)의 한 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 염의 X⁰은 F이고 단계 (f)는 화학식 (IIa)의 화합물을 CsF와 접촉시켜 화학식 (IIa2)의 화합물:

(IIa2)

본원에 기재된 공정 (P2)의 한 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 염의 X⁰은 F이고 단계 (f)는 화학식 (IIa)의 화합물을 CsF와 접촉시켜 화학식 (IIa3)의 화합물:

(IIa3)

본원에 기재된 바와 같은 공정 (P2)의 한 구체예에서, 화학식 (IV)의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:

(4).

본원에 기재된 바와 같은 공정 (P2)의 한 구체예에서, 화학식 (IVa)의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:

(IVa1)

또는 이의 염.

(4a)

또는 이의 염.

본원에 기재된 바와 같은 공정 (P2)의 한 구체예에서, 화학식 (IVb)의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:

(IVb1)

또는 이의 염.

(IVb2)

또는 이의 염.

(4b)

또는 이의 염.

본원에 기재된 바와 같은 공정 (P2)의 한 구체예에서, 화학식 (V)의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:

(V1)

또는 이의 염.

(V2)

또는 이의 염.

(5)

또는 이의 염.

한 구체예에서, 본원에 기재된 공정의 화학식 (III)의 화합물

(III)

또는 이의 염은 다음 단계를 포함하는 공정 (P3)에 따라 제조된다:

(a) 화학식 (VII)의 화합물

(여기서 X⁴는 할로겐임)을 화학식 NH₂(PG)를 갖는 화합물과 접촉시켜 화학식 (VIIa)의 화합물

을 제조하는 단계;

(b) 화학식 (VIIa)의 화합물을 화학식 X^aPG를 갖는 화합물(여기서 X^a는 할로겐임)과 접촉시켜 화학식 (VIIb)의 화합물

을 제조하는 단계;

(c) 화학식 (VIIb)의 화합물을 화학식

또는

을 갖는 할로겐화제(여기서 X⁵는 할로겐임)와 접촉시켜 화학식 (VIIc)의 화합물

을 제조하는 단계;

(d) 화학식 (VIIc)의 화합물을 할로알킬화제로 할로알킬화하여 화학식 (VIId)의 화합물

을 제조하는 단계;

(e) 화학식 (VIId)의 화합물을 브롬화하여 화학식 (VIIe)의 화합물

을 제조하는 단계; 및

(f) 화학식 (VIIe)의 화합물을 X^aPG와 접촉시켜 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계.

본원에 기재된 공정 (P3)의 한 구체예에서, 각 PG는 동일하다. 한 구체예에서, 각 PG는 동일하고 PMB, DMB 또는 Boc이다. 또 다른 구체예에서, 각 PG는 PMB(p-메톡시벤질)이다. 한 구체예에서, X^a는 Cl 또는 Br이다. 또 다른 구체예에서, X^a는 Cl이다.

본원에 기재된 공정 (P3)의 한 구체예에서, 단계 (c)의 할로겐화제는

이다. 이러한 한 구체예에서, X⁵는 Cl, Br 또는 I이다. 또 다른 구체예에서, X⁵는 I이다. 또 다른 구체예에서, X⁵는 Cl이다. 또 다른 구체예에서, X⁵는 Br이다.

본원에 기재된 공정 (P3)의 또 다른 구체예에서, 단계 (c)의 할로겐화제는 NIS 또는 1,3-디아이오도-5,5-디메틸히단토인이다. 이러한 한 구체예에서, 할로겐화제는 NIS이다. 또 다른 구체예에서, 할로겐화제는 1,3-디아이오도모-5,5-디메틸히단토인이다.

본원에 기재된 공정 (P3)의 한 구체예에서, 단계 (d)의 할로알킬화제는 플루오로알킬화제이다. 이러한 한 구체예에서, 할로알킬화제는 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트이다.

본원에 기재된 공정 (P3)의 한 구체예에서, 브롬화 단계 (e)는 화학식 (VIId)의 화합물을 HBr과 접촉시키는 것을 추가로 포함한다.

본원에 기재된 공정 (P3)의 이러한 한 구체예에서, 브롬화 단계 (e)는 화학식 (VIId)의 화합물을 AcBr와 접촉시켜 화학식 (VIIe)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함한다.

한 구체예에서, 화학식 (VII)의 화합물의 X⁴는 Cl 또는 I이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (VII)의 화합물의 X⁴는 Cl이다.

한 구체예에서, 화학식 (VII)의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:

(VII1).

(7).

한 구체예에서, 화학식 (VIIa)의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:

(VIIa1)

또는 이의 염.

(VIIa2)

또는 이의 염.

(7a)

또는 이의 염.

한 구체예에서, 화학식 (VIIb)의 화합물은 다음 화학식을 갖는다;

(VIIb1)

또는 이의 염.

(VIIb2)

또는 이의 염.

(7b)

또는 이의 염.

한 구체예에서, 화학식 (VIIc)의 화합물은 다음 화학식을 갖는다;

(VIIc1)

또는 이의 염.

(VIIc2)

또는 이의 염.

(VIIc3)

또는 이의 염.

(7c)

또는 이의 염.

한 구체예에서, 화학식 (VIId)의 화합물은 다음 화학식을 갖는다;

(VIId1)

또는 이의 염.

(VIId2)

또는 이의 염.

(VIId3)

또는 이의 염.

(7d)

또는 이의 염.

한 구체예에서, 화학식 (VIIe)의 화합물은 다음 화학식을 갖는다;

(VIIe1)

또는 이의 염.

(7e)

또는 이의 염.

또 다른 구체예에서, 본원에 기재된 공정의 화학식 (III)의 화합물

(III)

또는 이의 염은 다음 단계를 포함하는 공정 (P4)에 따라 제조된다:

(a) 화학식 (VIII)의 화합물

(여기서 X⁶은 Cl 또는 I임)을 할로겐화제와 접촉시켜 화학식 (VIIIa)의 화합물

을 형성하는 단계;

(b) 화학식 (VIIIa)의 화합물을 브롬화하여 화학식 (VIIIb)의 화합물

을 형성하는 단계; 및

(c) 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 NH(PG)₂를 갖는 화합물과 접촉시켜 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계.

본원에 기재된 공정 (P4)의 한 구체예에서, 각 X⁶은 동일하다. 이러한 한 구체예에서, 각 X⁶은 Cl이다. 또 다른 구체예에서, 각 X⁶은 I이다.

(III)

또는 이의 염은 다음 단계를 포함하는 공정 (P5)에 따라 제조된다:

(a) 화학식 (VIIIc)의 화합물

을 브롬화제와 접촉시켜 화학식 (VIIId)의 화합물

을 형성하는 단계;

(b) 화학식 (VIIId)의 화합물을 할로겐화제와 접촉시켜 화학식 (VIIIb)의 화합물

을 형성하는 단계;

(c) 화학식 (VIIIb)의 화합물을 화학식 NH(PG)₂를 갖는 화합물과 접촉시켜 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 단계.

본원에 기재된 바와 같은 공정 (P4) 또는 (P5)의 한 구체예에서, 할로겐화제는 HF 중의 SF₄이다.

이러한 한 구체예에서, 화학식 (VIII)의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:

(VIII1)

또는 이의 염.

(8)

또는 이의 염.

이러한 한 구체예에서, 화학식 (VIIIa)의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:

(VIIIa1)

또는 이의 염.

(VIIIa2)

또는 이의 염.

(8a)

또는 이의 염.

이러한 한 구체예에서, 화학식 (VIIIb)의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:

(VIIIb1)

또는 이의 염.

(8b)

또는 이의 염.

이러한 한 구체예에서, 화학식 (VIIIc)의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:

(8c)

또는 이의 염.

이러한 한 구체예에서, 화학식 (VIIId)의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:

(8d)

또는 이의 염.

이러한 한 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물은 다음 화학식을 갖는다:

(III1)

또는 이의 염.

(III2)

또는 이의 염.

(III3)

또는 이의 염.

(3)

또는 이의 염.

본원에 기재된 공정의 한 구체예에서, X¹은 수소이다. 본원에 기재된 공정의 한 구체예에서, X¹은 할로겐이다. 한 구체예에서, X¹은 F 또는 Cl이다. 본원에 기재된 공정의 또 다른 구체예에서, X¹이 할로겐인 경우 X³은 할로겐이다. 본원에 기재된 공정의 또 다른 구체예에서, X¹이 F인 경우, X³은 F가 아니다. 본원에 기재된 공정의 또 다른 구체예에서, X¹이 F인 경우, X³은 Cl이다. 본원에 기재된 공정의 또 다른 구체예에서, X¹이 H인 경우, X³은 Cl이다.

본원에 기재된 공정의 한 구체예에서, X²는 Br이다. 본원에 기재된 공정의 한 구체예에서, X²는 ZnCl, ZnBr, ZnI, ZnOAc, ZnTFA, ZnOTf 또는 ZnOPiv이다. 본원에 기재된 공정의 한 구체예에서, X²는 ZnCl이다.

본원에 기재된 공정의 한 구체예에서, X³은 수소, 할로겐, R⁶-치환 또는 비치환 C_1-3 알킬 또는 R⁶-치환 또는 비치환 C_1-3 할로알킬이다. 본원에 기재된 공정의 또 다른 구체예에서, X³은 R⁶-치환 또는 비치환 C_1-3 알콕시 또는 R⁶-치환 또는 비치환 시클로프로필이다. 본원에 기재된 공정의 또 다른 구체예에서, X³은 수소 또는 할로겐이다. 본원에 기재된 공정의 또 다른 구체예에서, X³은 할로겐, 비치환 C_1-4 알킬 또는 비치환 C_1-3 할로알킬이다. 본원에 기재된 공정의 또 다른 구체예에서, X³은 할로겐 또는 비치환 C_1-3 할로알킬이다. 본원에 기재된 공정의 또 다른 구체예에서, X³은 비치환 C_1-3 알콕시 또는 비치환 시클로프로필이다. 본원에 기재된 공정의 한 바람직한 구체예에서, X³은 할로겐이다. 본원에 기재된 공정의 이러한 한 구체예에서, X³은 Cl 또는 F이다. 또 다른 구체예에서, X³은 Cl, F, CF₃, CHF₂ 또는 CH₂F이다. 본원에 기재된 공정의 또 다른 구체예에서, X³은 CF₃, CHF₂ 또는 CH₂F이다.

본원에 기재된 공정의 한 구체예에서, R¹은 수소이다. 본원에 기재된 공정의 바람직한 구체예에서, R¹은 PG¹이다. 본원에 기재된 공정의 이러한 한 구체예에서, PG¹은 Ac(아세틸), 트리플루오로아세틸, Bn(벤질), Tr(트리페닐메틸 또는 트리틸), 벤질리데닐, p-톨루엔설포닐, PMB(p-메톡시벤질), Boc(tert-부틸옥시카르보닐), Fmoc(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐) 또는 Cbz(카르보벤질옥시)이다. 본원에 기재된 공정의 또 다른 구체예에서, PG¹은 Boc(tert-부틸옥시카르보닐)이다. 본원에 기재된 공정의 바람직한 구체예에서, R¹은 Boc(tert-부틸옥시카르보닐)이다.

본원에 기재된 공정의 한 구체예에서, 각 R²는 독립적으로 할로겐 또는 시아노이다. 본원에 기재된 공정의 또 다른 구체예에서, 각 R²는 독립적으로 비치환 C_1-6 알킬, 비치환 C_1-6 시아노알킬 또는 비치환 C_1-6 할로알킬이다. 본원에 기재된 공정의 또 다른 구체예에서, 각 R²는 독립적으로 비치환 C_1-6 알킬 또는 비치환 C_1-6 시아노알킬이다. 본원에 기재된 공정의 이러한 한 구체예에서 n은 1이다. 본원에 기재된 공정의 한 바람직한 구체예에서, 각 R²는 독립적으로 비치환 C_1-6 알킬 또는 비치환 C_1-6 시아노알킬이다. 본원에 기재된 공정의 이러한 한 구체예에서, 각 R²는 메틸 또는 에틸이다. 본원에 기재된 공정의 이러한 한 구체예에서, n은 1이다. 본원에 기재된 공정의 이러한 또 다른 구체예에서, R²는 메틸이고 n은 1이다. 본원에 기재된 공정의 이러한 또 다른 구체예에서, 각 R²는 CF₃, CHF₂ 또는 CH₂F이다. 본원에 기재된 공정의 이러한 또 다른 구체예에서, R²는 메틸, 에틸, CN, CH₂CN, CF₃, CHF₂ 또는 CH₂F이다. 본원에 기재된 공정의 또 다른 구체예에서, R²는 메틸, 에틸, CN 또는 CH₂CN이다. 본원에 기재된 공정의 이러한 구체예에서, n은 1이다. 본원에 기재된 공정의 이러한 또 다른 구체예에서, R²는 CH₂CN이고 n은 1이다. 또 다른 구체예에서, n은 0이다.

본원에 기재된 공정의 한 구체예에서, R³은 수소 또는 할로겐이다. 본원에 기재된 공정의 한 구체예에서, R³은 수소이다. 본원에 기재된 공정의 또 다른 구체예에서, R³은 R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 알킬, R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 할로알킬, 시클로프로필이다. 본원에 기재된 공정의 또 다른 구체예에서, R³은 R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 알킬 또는 R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 할로알킬이다. 본원에 기재된 공정의 또 다른 구체예에서, R³은 R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 알킬이다. 본원에 기재된 공정의 이러한 한 구체예에서, R³은 수소 또는 메틸이다. 본원에 기재된 공정의 이러한 또 다른 구체예에서, R³은 메틸이다.

본원에 기재된 공정의 한 구체예에서, R³은 R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 알킬, R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 할로알킬이고 여기서 R^3A는 할로겐, OH, CN 또는 비치환 C_1-3 할로알킬이다. 본원에 기재된 공정의 이러한 한 구체예에서, R³은 R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 알킬, R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 할로알킬이고 여기서 R^3A는 F, OH, CN, CF₃, CHF₂ 또는 CH₂F이다.

본원에 기재된 공정의 본원에 기재된 공정의 바람직한 구체예에서, R⁴는 비치환 C_1-3 할로알킬이다. 본원에 기재된 공정의 이러한 한 구체예에서, R⁴는 CF₃, CHF₂ 또는 CH₂F이다.

한 구체예에서, R⁵는 할로겐, 시아노 또는 OH이다. 또 다른 구체예에서, R⁵는 R^5A-치환 또는 비치환 C_1-6 알킬, R^5A-치환 또는 비치환 C_1-6 할로알킬 또는 R^5A-치환 또는 비치환 C_1-6 시아노알킬이다. 또 다른 구체예에서, R⁵는 R^5A-치환 또는 비치환 C_3-6시클로알킬, R^5A-치환 또는 비치환 3-6원 헤테로고리, R^5A-치환 또는 비치환 페닐 또는 R^5A-치환 또는 비치환 6원 헤테로아릴이다.

본원에 기재된 공정의 한 구체예에서, R^5A 및 R^5B는 각각 독립적으로 R^5C-치환 또는 비치환 C_1-6 알킬 또는 R^5C-치환 또는 비치환 C_1-6 할로알킬이다. 본원에 기재된 공정의 또 다른 구체예에서, R^5A 및 R^5B는 각각 독립적으로 R^5C-치환 또는 비치환 C_3-7시클로알킬; R^5C-치환 또는 비치환 3-7원 헤테로고리, R^5C-치환 또는 비치환 C_5-7 아릴 또는 R^5C-치환 또는 비치환 C_5-7 헤테로아릴이다. 본원에 기재된 공정의 한 바람직한 구체예에서, R^5A 및 R^5B는 각각 독립적으로 R^5C-치환 또는 비치환 C_1-6 알킬이다.

본원에 기재된 공정의 한 구체예에서, R^5C는 독립적으로 할로겐, OH, CN 또는 NO₂이다. 본원에 기재된 공정의 한 구체예에서, R^5C는 독립적으로 R^5D-치환 또는 비치환 C_1-6 알킬 또는 R^5D-치환 또는 비치환 C_1-6 할로알킬이다. 본원에 기재된 공정의 한 구체예에서, R^5C는 독립적으로 R^5D-치환 또는 비치환 C_3-7시클로알킬 or R^5D-치환 또는 비치환 C_3-7 헤테로고리이다. 한 구체예에서, R^5C는 독립적으로 R^5D-치환 또는 비치환 C_5-7 아릴 또는 R^5D-치환 또는 비치환 C_5-7 헤테로아릴이다. 본원에 기재된 공정의 또 다른 구체예에서, R^5C는 독립적으로 R^5D-치환 또는 비치환 C_3-7 헤테로고리 또는 R^5D-치환 또는 비치환 C_5-7 헤테로아릴이다. 본원에 기재된 공정의 또 다른 구체예에서, R^5C는 R^5D-치환 피롤리디닐이다.

본원에 기재된 공정의 한 구체예에서, R^5D는 독립적으로 할로겐, OH 또는 CN이다. 또 다른 구체예에서, R^5D는 비치환 C_1-6 알킬이다. 본원에 기재된 공정의 또 다른 구체예에서, R^5D는 비치환 C_1-6 할로알킬이다. 본원에 기재된 공정의 또 다른 구체예에서, R^5D는 비치환 C_3-7시클로알킬, 비치환 C_3-7 헤테로고리, 비치환 C_5-7 아릴 또는 비치환 C_5-7 헤테로아릴이다. 본원에 기재된 공정의 한 구체예에서, R^5D는 메틸, 에틸 또는 프로필이다.

본원에 기재된 공정의 한 구체예에서, R^5A 및 R^5B는 각각 독립적으로 다음과 같다:

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

.

,

또는

.

본원에 기재된 공정의 한 구체예에서, R⁶은 할로겐이다. 본원에 기재된 공정의 또 다른 구체예에서, R⁶은 OH, CN, NO₂, 비치환 C_1-6 알킬, 비치환 C_1-6 할로알킬 또는 비치환 C_3-7 시클로알킬이다.

본원에 기재된 공정의 한 구체예에서, 각 PG는 독립적으로 아미노 보호기이다. 한 구체예에서, 각 PG는 동일하다. 본원에 기재된 공정의 이러한 한 구체예에서, 각 PG는 Ac(아세틸), 트리플루오로아세틸, Bn(벤질), Tr(트리페닐메틸 또는 트리틸), 벤질리데닐, p-톨루엔설포닐, DMB(디메톡시벤질), PMB(p-메톡시벤질), Boc(tert-부틸옥시카르보닐), Fmoc(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐) 또는 Cbz(카르보벤질옥시)이다. 또 다른 구체예에서, 각 PG는 PMB, DMB 또는 Boc이다. 본원에 기재된 공정의 한 바람직한 구체예에서, 각 PG는 PMB이다.

본원에 기재된 공정의 또 다른 구체예에서, 두 PG는 함께 C_3-8 질소 헤테로고리를 형성한다. 본원에 기재된 공정의 한 구체예에서, 두 PG는 함께 다음 구조를 갖는 모이어티를 형성한다:

,

,

또는

.

본원에 기재된 공정의 한 구체예에서, X⁰은 수소, 할로겐 또는 OR^5A이다. 본원에 기재된 공정의 또 다른 구체예에서, X⁰은 SR^5B, R⁵-치환 또는 비치환 C_1-6 알킬, R⁵-치환 또는 비치환 C_1-6 할로알킬, R⁵-치환 또는 비치환 C_5-7 아릴 또는 R⁵-치환 또는 비치환 C_5-7 헤테로아릴이다. 본원에 기재된 공정의 또 다른 구체예에서, X⁰은 수소, 할로겐, CF₃, CHF₂ 또는 CH₂F이다. 본원에 기재된 공정의 한 바람직한 구체예에서, X⁰은 할로겐이다. 본원에 기재된 공정의 이러한 한 구체예에서, X⁰은 F이다. 본원에 기재된 공정의 또 다른 구체예에서, X⁰은 수소, 할로겐, CF₃, CHF₂, CH₂F 또는 다음 구조를 갖는 모이어티이다:

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

또는

.

본원에 기재된 바와 같은 공정 (P1)의 한 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (III1), (III2), (III3) 또는 (3)을 갖는다.

본원에 기재된 공정 (P2)의 한 구체예에서, 공정은 다음을 포함하고:

여기서 X¹, X², X³, R¹, R² 및 n은 본원에 기재된 바와 같다. 이러한 한 구체예에서, R¹은 PG¹이고 R²는 메틸이다.

본원에 기재된 공정 (P3)의 한 구체예에서, 공정은 다음을 포함하고:

여기서 X⁴, X⁵, R³ 및 PG는 본원에 기재된 바와 같다.

본원에 기재된 공정 (P4)의 한 구체예에서, 공정은 다음을 포함하고:

여기서 X⁶, R³, R⁴ 및 PG는 본원에 기재된 바와 같다.

본원에 기재된 공정 (P5)의 한 구체예에서, 공정은 다음을 포함하고:

여기서 R³, R⁴ 및 PG는 본원에 기재된 바와 같다.

화학식 (G)의 화합물;

(G)

또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 합성을 위한 공정 (P6)이 본원에 추가로 제공되고, 공정은 다음 단계를 포함하고, 여기서 X¹, X³, R², R³, R⁴ 및 n는 본원에 기재된 바와 같고;

R^Alk는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티이고:

,

및

; 그리고

X^A는

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

또는

로 이루어진 군으로부터 선택된다;

(a) 본원에 기재된 바와 같은 공정에 따라 합성된 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 염을 본원에 기재된 바와 같은 공정에 따라 합성된 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염과 접촉시켜 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 염을 제조하는 단계;

(b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 염을 X^A를 포함하는 모이어티와 접촉시켜 화학식 (G1)의 화합물;

(G1)

또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 염을 합성하는 단계, 여기서 PG 및 R¹은 본원에 기재된 바와 같음;

(c) PG 기를 화학식 (G1)의 화합물로부터 제거하는 단계; 및

(d) R^Alk 기를 설치하여 화학식 (G)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 합성하는 단계.

이러한 한 구체예에서, 단계 (b)의 X^A를 포함하는 모이어티는 다음과 같다:

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

또는

.

이러한 한 구체예에서, 공정 (P6)의 단계 (d)는 염기 및 활성화제를 추가로 포함한다. 한 구체예에서, 활성화제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI), 이소부틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트 또는 프로필포스폰산 무수물이다.

본원에 기재된 공정 (P6)의 한 구체예에서, R^Alk는

이다. 본원에 기재된 공정 (P6)의 한 구체예에서, R^Alk는

이다. 이러한 구체예에서, 공정은 본원에 기재된 바와 같은 염기 및 활성화제를 포함한다.

본원에 기재된 공정 (P6)의 한 구체예에서, R²는 C_1-3 알킬 또는 C_1-3 시아노알킬이고 n은 1이다. 본원에 기재된 공정 (P6)의 한 구체예에서, 각 PG는 PMB이다. 본원에 기재된 공정 (P6)의 한 구체예에서, X¹ 및 X³은 독립적으로 할로겐이다.

화학식 (H)의 화합물:

(H)

또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 합성을 위한 공정 (P7)이 본원에 추가로 제공되고, 여기서 X¹, X³, R², R³, R⁴, PG 및 n은 본원에 기재된 바와 같고, 공정은 다음 단계를 포함한다:

(b) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 염을 염기의 존재하에 화학식 HO-X^A의 화합물과 접촉시켜 (여기서 상기 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택됨:

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

및

) 화학식 (G1)의 화합물;

(G1)

또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 염을 제조하는 단계

여기서 PG 및 R¹은 본원에 기재된 바와 같음; 및

(c) PG 기를 화학식 (G1)의 화합물로부터 제거하는 단계;

(d) 단계 (c)의 화합물을 염기 및 선택적으로 활성화제의 존재하에

,

또는

와 접촉시켜, 화학식 (H)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 단계.

본원에 기재된 공정 (P7)의 한 구체예에서 (여기서 R¹은 PG¹임), 공정은 단계 (b1): 단계 (d)를 수행하기 전에 G1의 화합물로부터 PG¹을 제거하는 단계를 추가로 포함한다.

본원에 기재된 공정 (P7)의 한 구체예에서, 단계 (d)의 화합물은

또는

이다.

본원에 기재된 바와 같은 공정 (P7)의 한 구체예에서, 단계 (d)의 화합물은

이고 단계 (d)는 본원에 기재된 염기 및 본원에 기재된 활성화제의 존재하에 수행된다. 이러한 한 구체예에서, 활성화제는 EDCI이다.

이고 단계 (d)는 본원에 기재된 염기만의 존재하에 수행된다.

본원에 기재된 바와 같은 공정 (P7)의 한 구체예에서, 단계 (d)의 염기는 N-에틸 모르폴린(NEM), 트리에틸아민(TEA), 트리(n-프로필)아민(TPA), N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 또는 피리딘이다. 본원에 기재된 바와 같은 공정 (P7)의 한 구체예에서, 단계 (d)의 염기는 디이소프로필에틸아민(DIPEA)이다. 본원에 기재된 공정 (P7)의 한 구체예에서, R²는 C_1-3 알킬 또는 C_1-3 시아노알킬이고 n은 1이다. 본원에 기재된 공정 (P7)의 한 구체예에서, 각 PG는 PMB이다. 한 구체예에서, R¹은 PG¹이고, 여기서 PG¹은 Boc이다. 본원에 기재된 공정 (P7)의 한 구체예에서, X¹ 및 X³은 독립적으로 할로겐이다.

본원에 기재된 공정 (P7)의 한 구체예에서, 활성화제는 카르보디이미드(예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIC) 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI))이다. 본원에 기재된 공정 (P7)의 한 구체예에서, 활성화제는 벤조-트리아졸 헥사플루오로포스페이트 화합물(예를 들어 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), (7-아자벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyAOP), 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP) 또는 BOP-Cl이다.

본원에 기재된 공정 (P7)의 한 구체예에서, 활성화제는 우로늄 화합물(예를 들어 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HBTU), 2-(6-클로로-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트(HCTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TATU) 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), O-[(에톡시카르보닐)시아노메틸렌아미노]-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU)이다. 또 다른 구체예에서, 활성화제는 O-(N-Suc-시니미딜)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TSTU), O-(5-노르보르넨-2,3-디카르복시미도)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TNTU) 및 O-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TPTU)이다. 또 다른 구체예에서, 커플링제는 3-(디에틸포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온(DEPBT)이다.

본원에 기재된 공정 (P7)의 한 구체예에서, 활성화제는 EDCI, 이소부틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트 또는 프로필포스폰산 무수물이다. 이러한 한 구체예에서, 활성화제는 EDCI이다. 이러한 또 다른 구체예에서, 활성화제는 이소부틸 클로로포르메이트 또는 에틸 클로로포르메이트이다. 이러한 또 다른 구체예에서, 활성화제는 프로필포스폰산 무수물이다.

본원에 기재된 공정 (P7)의 한 구체예에서 X^A를 포함하는 모이어티는

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

또는

이다.

,

또는

이다.

,

,

,

,

,

,

,

,

,

또는

이다.

,

또는

이다.

본원에 기재된 공정 (P6) 또는 (P7)의 한 구체예에서, 화학식 (G1)의 화합물 또는 이의 용매화물, 회전장애이성질체, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 염은 표 1의 화합물이다. 본원에 기재된 공정 (P6) 또는 (P7)의 한 구체예에서, 화학식 (G1)의 화합물 또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 염은 표 1의 화학식 5, 33, 35, 37, 40, 44, 46 또는 69의 화합물이다. 본원에 기재된 공정 (P6) 또는 (P7)의 한 바람직한 구체예에서, 화학식 (G1)의 화합물 또는 이의 용매화물, 회전장애이성질체, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 염은 표 1의 화학식 5의 화합물이다.

또 다른 양태에서 화학식 (F)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염의 합성을 위한 공정 (P8)이 본원에 제공되고,

(F)

여기서 R2 및 n은 본원에 기재된 바와 같고, 공정은 다음 단계를 포함한다;

(a) 화학식

(3)의 화합물 또는 이의 염을 화학식

(2a)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 염과 접촉시켜 화학식 (1a)의 화합물

(1a);

또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체, 염을 합성하는 단계,

(b) 화학식 (1a)의 화합물 또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전장애이성질체를 화학식 HO-X^A의 화합물(X^A는 화학식

,

또는

)과 접촉시켜 화학식 (F1)의 화합물;

(F1)

또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 염을 합성하는 단계;

(c) 화학식 (F1)의 화합물 또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 염을 산 중의 메탄설폰산(MsOH)과 접촉시켜 화학식 (F2)의 화합물;

(F2);

또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 염을 합성하는 단계; 및

(d) 화학식 (F2)의 화합물 또는 이의 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 염을 화학식

,

또는

의 화합물과 접촉시켜 화학식 (F)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 단계.

본원에 기재된 공정 (P8)의 한 구체예에서, 단계 (c)의 산은 AcOH, 트리플루오로아세트산, 클로로설폰산, 황산, HCl, HBr, p-톨루엔설폰산 또는 트리플루오로메탄설폰산이다. 이러한 한 구체예에서, 단계 (c)의 산은 AcOH, 트리플루오로아세트산 또는 클로로설폰산이다. 이러한 또 다른 구체예에서, 단계 (c)의 산은 AcOH이다.

본원에 기재된 공정 (P8)의 한 구체예에서, X^A는

또는

이다. 본원에 기재된 공정의 한 구체예에서, X^A는

이다.

공정 (P8)의 한 구체예에서, 단계 (d)는 염기 및 선택적으로 활성화제를 추가로 포함한다. 이러한 한 구체예에서, 공정 (P8)의 단계 (d)는 본원에 기재된 바와 같은 염기만을 추가로 포함한다. 이러한 또 다른 구체예에서, 공정 (P8)의 단계 (d)는 본원에 기재된 바와 같은 염기 및 활성화제를 추가로 포함한다.

본원에 기재된 바와 같은 공정 (P8)의 한 구체예에서, 단계 (d)의 화합물은

및 염기이다.

및 본원에 기재된 바와 같은 염기 및 활성화제이다.

본원에 기재된 공정 (P8)의 한 구체예에서, 각 R²는 독립적으로 할로겐 또는 시아노이다. 본원에 기재된 공정 (P8)의 한 구체예에서, 각 R²는 독립적으로 할로겐 또는 비치환 C_1-6 시아노알킬이다. 본원에 기재된 공정 (P8)의 한 구체예에서, 각 R²는 독립적으로 비치환 C_1-6 알킬, 비치환 C_1-6 시아노알킬 또는 비치환 C_1-6 할로알킬이다. 본원에 기재된 공정 (P8)의 한 구체예에서 n은 1이다. 본원에 기재된 공정 (P8)의 한 구체예에서, 각 R²는 독립적으로 비치환 C_1-6 알킬 또는 비치환 C_1-6 시아노알킬이다. 본원에 기재된 공정 (P8)의 한 구체예에서, 각 R²는 메틸 또는 에틸이다. 이러한 한 구체예에서, n은 1이다. 본원에 기재된 공정 (P8)의 한 구체예에서, R²는 메틸이고 n은 1이다. 본원에 기재된 공정 (P8)의 한 구체예에서, 각 R²는 CF₃, CHF₂ 또는 CH₂F이다. 본원에 기재된 공정 (P8)의 한 구체예에서, R²는 메틸, 에틸, CN, CH₂CN, CF₃, CHF₂ 또는 CH₂F이다. 또 다른 구체예에서, R²는 메틸, 에틸, CN 또는 CH₂CN이다. 본원에 기재된 공정 (P8)의 한 구체예에서, n은 1이다. 본원에 기재된 공정 (P8)의 한 구체예에서, R²는 CH₂CN이고 n은 1이다. 본원에 기재된 공정 (P8)의 한 구체예에서, n은 0이다.

한 구체예에서, 화학식 (F)의 화합물은 화학식 (F4):

(F4)

또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.

한 구체예에서, 화학식 (F)의 화합물은 화학식 (F5)

(F5)

본원에 기재된 공정 (P8)의 한 구체예에서, 화합물 (F1) 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염은 표 1의 화합물이다. 본원에 기재된 공정 (P8)의 한 구체예에서, 화학식 (F1)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염은 표 1의 화학식 105, 133, 135, 137, 140, 144, 146 또는 169의 화합물이다. 본원에 기재된 공정 (P8)의 한 바람직한 구체예에서, 화학식 (F1)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염은 표 1의 화학식 105의 화합물이다.

추가로 화학식 (A)의 화합물

(A)

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 공정 (P9)이 본원에 추가로 제공되고, 공정은 다음 단계를 포한다

(a) 화학식 (2)의 화합물

또는 이의 염을 i-PrMgCl·LiCl 및 ZnCl₂에 이어서, NaTFA 및 화학식 (3)

의 화합물과 접촉시키는 단계,

(b) 단계 (a)의 혼합물 또는 이의 염을 본원에 기재된 바와 같은 Pd 또는 Ni 촉매 전구체 및 본원에 기재된 바와 같은 키랄 리간드와 접촉시켜 화학식 (1)의 화합물

(1);

또는 이의 용매화물 또는 염을 합성하는 단계,

(c) 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 염을 화학식 HO-X^A의 화합물(여기서 X^A는 화학식

을 가짐) 및 염기와 접촉시켜, 화학식 (1d)의 화합물;

(1d);

또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 합성하는 단계;

(d) 화학식 (1d)의 화합물을 산 중의 MsOH와 접촉시켜 화학식 (1e)의 화합물;

(1e);

또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 합성하는 단계; 및

(e) 화학식 (1e)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을

,

또는

에 이어서, 각각 본원에 기재된 바와 같은 염기 및 선택적으로 활성화제와 접촉시켜 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 단계.

한 구체예에서, 공정 (P9)의 단계 (b)는 결정화를 추가로 포함한다. 이러한 한 구체예에서, 결정화는 톨루엔/n-헵탄에서 수행된다.

한 구체예에서, 공정 (P9)의 단계 (c)는 탄산칼륨을 사용한 세척 및 여과(예를 들어 폴리싱 여과)를 추가로 포함한다. 이러한 한 구체예에서, (P9)의 공정의 단계 (c)는 1-PrOH로의 용매 교환을 추가로 포함한다. 이러한 한 구체예에서, 결정화는 용매 교환 후 1-PrOH/물로부터 수행된다. 또 다른 구체예에서, 결정화는 이소프로판올/물, 아세토니트릴, 아세토니트릴/물 또는 아세톤/물로부터 수행된다.

본원에 기재된 바와 같은 공정의 한 구체예에서, 단계 (c)의 염기는 LiOt-Am, NaOt-Am, KOt-Am, KDMO(포타슘 3,7-디메틸-3-옥탄옥사이드), LiOt-Bu, NaOt-Bu 또는 KOt-Bu로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 한 구체예에서, 염기는 다음 표의 염기이다:

이러한 한 구체예에서, 염기는 NaOt-Am 또는 NaOt-Bu이다. 이러한 구체예에서, 염기는 화합물 1에 대해 약 1.1 내지 약1.35 당량의 양으로 존재할 수 있다.

본원에 기재된 공정 (P9)의 한 구체예에서, 단계 (d)의 산은 is AcOH, 트리플루오로아세트산, 클로로설폰산, 황산, HCl, HBr, 포름산, p-톨루엔설폰산 또는 트리플루오로메탄설폰산이다. 이러한 한 구체예에서, 단계 (d)의 산은 AcOH, 트리플루오로아세트산 또는 클로로설폰산이다. 이러한 한 구체예에서, 단계 (d)의 산은 AcOH, 포름산, 트리플루오로아세트산 또는 클로로설폰산이다. 이러한 또 다른 구체예에서, 단계 (d)의 산은 AcOH이다.

본원에 기재된 공정 (P9)의 한 구체예에서, 활성화제는 EDCI, 이소부틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트 또는 프로필포스폰산 무수물이다. 이러한 한 구체예에서, 활성화제는 EDCI이다. 이러한 또 다른 구체예에서, 활성화제는 이소부틸 클로로포르메이트 또는 에틸 클로로포르메이트이다. 이러한 또 다른 구체예에서, 활성화제는 프로필포스폰산 무수물이다.

한 구체예에서, 공정 (P9)의 단계 (d)는 염기(예를 들어 수산화물 염기, 예를 들어 NaOH)로 퀀칭하는 것 및 동일한 염기(예를 들어 NaOH)로 세척하는 것을 추가로 포함한다. 이러한 또 다른 구체예에서, (P9)의 공정의 단계 (d)는 폴리싱 여과를 추가로 포함한다. 또 다른 구체예에서, (P9)의 공정의 단계 (d)는 (예를 들어 톨루엔/n-헵탄을 사용한) 결정화 단계를 추가로 포함한다.

본원에 기재된 공정 (P9)의 한 구체예에서, 단계 (d)의 MsOH는 화학식 (1d)의 화합물에 대해 약 10-30 당량, 15-30 당량, 15-27 당량, 15-25 당량, 15-23 당량 또는 약 20-30 당량의 양으로 존재할 수 있다. 이러한 한 구체예에서, MsOH는 화학식 (1d)의 화합물에 대해 약 15-27 당량의 양으로 존재한다. 본원에 기재된 공정 (P9)의 또 다른 구체예에서, AcOH는 약 1-4 부피, 1.5-3.5 부피, 1.6-3.4 부피 또는 1.8-3.3 부피의 양으로 존재한다. 본원에 기재된 바와 같은 공정 (P9)의 한 구체예에서, 단계 d는 공용매로서 톨루엔을 추가로 포함한다. 이러한 한 구체예에서, 톨루엔의 부피는 0-7 부피이다.

본원에 기재된 바와 같은 공정 (P9)의 한 구체예에서, 단계 (e)는 화학식 (1e)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을

,

또는

및 본원에 기재된 바와 같은 염기 및 선택적으로 활성화제와 접촉시키는 것을 포함한다.

본원에 기재된 바와 같은 공정 (P9)의 한 구체예에서, 단계 (e)는 화학식 (1e)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 염기의 존재하에

와 접촉시키는 것을 포함한다.

본원에 기재된 바와 같은 공정 (P9)의 한 구체예에서, 단계 (e)는 화학식 (1e)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 본원에 기재된 바와 같은 염기 및 활성화제의 존재하에

와 접촉시키는 것을 포함한다.

와 접촉시키는 것을 포함한다. 이러한 한 구체예에서, 반응은 2-Me-THF 또는 톨루엔과 같은 용매에서 수행된다. 한 구체예에서, 활성화제는 EDCI이다. 또 다른 구체예에서, 활성화제는 피발로일 클로라이드(PivCl)를 포함한다.

본원에 기재된 바와 같은 공정의 한 구체예에서, 단계 (e)의 염기는 NaOH, KOH, LiOH, 트리에틸아민 또는 피리딘이다. 이러한 한 구체예에서, 염기는 NaOH이다.

본원에 기재된 공정 (P9)의 한 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물은 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 클로로벤젠, 에틸벤젠, m-자일렌 또는 톨루엔 용매화물이다. 본원에 기재된 공정 (P9)의 한 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물은 결정질 시클로헥산 용매화물이다. 본원에 기재된 공정 (P9)의 이러한 한 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물의 결정질 시클로헥산 용매화물은 실질적으로 도 1에 나타난 바와 같다. 본원에 기재된 공정 (P9)의 또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물은 결정질 메틸시클로헥산 용매화물이다. 본원에 기재된 공정 (P9)의 이러한 한 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물의 결정질 메틸시클로헥산 용매화물은 실질적으로 도 2에 나타난 바와 같다. 본원에 기재된 공정 (P9)의 또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물은 결정질 클로로벤젠 용매화물이다. 본원에 기재된 공정 (P9)의 이러한 한 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물의 결정질 클로로벤젠 용매화물은 실질적으로 도 3에 나타난 바와 같다. 본원에 기재된 공정 (P9)의 또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물은 결정질 에틸벤젠 용매화물이다. 본원에 기재된 공정 (P9)의 이러한 한 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물의 결정질 에틸벤젠 용매화물은 실질적으로 도 4에 나타난 바와 같다. 본원에 기재된 공정 (P9)의 또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물은 결정질 m-자일렌 용매화물이다. 본원에 기재된 공정 (P9)의 이러한 한 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물의 결정질 m-자일렌 용매화물은 실질적으로 도 5에 나타난 바와 같다. 본원에 기재된 공정 (P9)의 또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물은 결정질 톨루엔 용매화물이다. 본원에 기재된 공정 (P9)의 이러한 한 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물의 결정질 톨루엔 용매화물은 실질적으로 도 6에 나타난 바와 같다.

본원에 기재된 공정의 한 구체예에서, 공정 (P9)은 단계 (f): 화학식 (A)의 화합물을 용매(예를 들어 메틸에틸케톤(MEK), 2-Me-THF, 2-부탄올 또는 2-Me-THF/2-부탄올) 중에서 아디프산과 접촉시켜 화학식 (B)의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다. 한 구체예에서, 단계 (f)는 반응식 1을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 단계 (f)는 반응식 2를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 단계 (f)는 반응식 3을 포함한다. 한 구체예에서, 반응식 3은 n-헵탄을 추가로 포함한다.

반응식 1:

반응식 2:

반응식 3:

치료 방법

본원에 기재된 공정은 암의 치료에 유용한 화합물 제조에 유용하다. 한 구체예에서 본원에 기재된 임의의 공정에 따라 합성된 유효량의 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 KRas^G12C 돌연변이에 의해 매개되는 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 한 구체예에서 본원에 기재된 임의의 공정에 따라 합성된 유효량의 화합물 (B)를 투여함으로써 KRas^G12C 돌연변이에 의해 매개되는 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 본원에 기재된 공정의 한 바람직한 구체예에서, 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 기재된 바와 같은 공정 P9에 따라 합성된다. 본원에 기재된 공정의 한 바람직한 구체예에서, 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 기재된 바와 같은 공정 P9에 따라 합성된다.

종양 또는 암이 KRas^G12C 돌연변이를 포함하는지 여부 결정은 K-Ras 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 평가하거나, K-Ras 단백질의 아미노산 서열을 평가하거나, 추정상의 K-Ras 돌연변이 단백질의 특징을 평가하여 착수될 수 있다. 야생형 인간 K-Ras의 서열(예를 들어 수탁 번호 NP203524)가 당업계에 공지되어 있다.

특정 구체예에서, 방법은 폐암의 치료를 포함한다. 한 구체예에서, 이러한 폐암을 갖는 환자의 KRas^G12C 돌연변이를 포함하는 폐암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 공정 P9에 따라 합성된 치료적 유효량의 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 한 바람직한 구체예에서, 이러한 폐암을 갖는 환자의 KRas^G12C 돌연변이를 포함하는 폐암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 공정 P9에 따라 합성된 치료적 유효량의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

특정 구체예에서 폐암은 비소세포 폐 암종(NSCLC), 예를 들어 선암종, 편평 세포 폐 암종 또는 거대 세포 폐 암종이다. 일부 구체예에서, 암은 폐 선암종이다. 다른 구체예에서, 폐암은 소세포 폐 암종이다. NSCLC은 예를 들어 선암종, 편평세포 폐 암종 또는 거대세포 폐 암종일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 폐암은 소세포 폐 암종이다. 또 다른 구체예에서, 폐암은 선 종양, 카르시노이드 종양 또는 미분화 암종이다. 폐암은 1기 또는 2기 폐암일 수 있다. 한 구체예에서, 폐암은 3기 또는 4기 폐암이다.

이러한 방법의 한 구체예에서, 환자는 본원에 기재된 암으로 진단된다. 이러한 방법의 또 다른 구체예에서, 샘플은 대상으로부터 채취한 종양 샘플이다. 이러한 한 구체예에서, 샘플은 임의의 요법의 투여 전에 취해진다. 이러한 또 다른 구체예에서, 샘플은 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 전 및 또 다른 화학요법제의 투여 후에 취해진다. 이러한 방법의 또 다른 구체예에서, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 제공된 바와 같이 (예를 들어 경구로) 투여된다.

KRas^G12C 돌연변이를 포함하는 췌장암을 이러한 췌장암을 갖는 환자에서 치료하는 방법이 본원에 추가로 제공되고, 방법은 본원에 기재된 바와 같은 공정 P9에 따라 합성된 치료적 유효량의 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. KRas^G12C 돌연변이를 포함하는 췌장암을 이러한 췌장암을 갖는 환자에서 치료하는 방법이 본원에 추가로 제공되고, 이러한 방법은 본원에 기재된 바와 같은 공정 P9에 따라 합성된 치료적 유효량의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

한 구체예에서, 환자는 이전에 방사선 및 하나 이상의 화학요법제로 치료를 받은 적이 있다. 한 구체예에서, 췌장암은 0기, 1기 또는 2기이다. 또 다른 구체예에서, 췌장암은 3기 또는 4기이다.

KRas^G12C 돌연변이를 포함하는 결장암을 이러한 결장암을 갖는 환자에서 치료하는 방법이 본원에 추가로 제공되고, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 공정 P9에 따라 합성된 치료적 유효량의 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. KRas^G12C 돌연변이를 포함하는 결장암을 이러한 결장암을 갖는 환자에서 치료하는 방법이 본원에 추가로 제공되고, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 공정 P9에 따라 합성된 치료적 유효량의 화합물 (B) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

한 구체예에서, 결장암은 1기 또는 2기이다. 또 다른 구체예에서, 결장암은 3기 또는 4기이다.

KRas^G12C 돌연변이를 포함하는 혈액암 또는 KRas^G12C 돌연변이를 포함하는 MYH 관련 폴립증 암을, 본원에 기재된 바와 같은 공정 P9에 따라 합성된 치료적 유효량의 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이러한 질환을 갖는 대상에게 투여함으로써 치료하는 방법이 본원에 추가로 제공된다. KRas^G12C 돌연변이를 포함하는 혈액암 또는 KRas^G12C 돌연변이를 포함하는 MYH 관련 폴립증 암을, 본원에 기재된 바와 같은 공정 P9에 따라 합성된 치료적 유효량의 화합물 (B)를 이러한 질환을 갖는 대상에게 투여함으로써 치료하는 방법이 본원에 추가로 제공된다.

KRas^G12C 돌연변이를 포함하는 종양 불문 암의 치료 방법이 본원에 추가로 제공된다. 이러한 방법의 한 구체예에서, 방법은 다음 단계를 포함한다:

(a) 암으로 진단된 것으로 의심되는 환자로부터 채취한 샘플에서 KRas^G12C 돌연변이의 부재 또는 존재를 결정하는 단계; 및

(b) 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 공정 P9에 따라 합성된 치료적 유효량의 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이러한 질환을 갖는 대상에게 투여하는 단계.

(b) 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 공정 P9에 따라 합성된 치료적 유효량의 화합물(B)을 이러한 질환을 갖는 대상에게 투여하는 단계.

본원에 기재된 환자는 인간일 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 제공된 방법에서 본원에 기재된 화합물의 투여는 경구 경로를 통한 것이다. 일부 구체예에서, 투여는 주사를 통한 것이다. 본원에 제공된 방법은 1L 요법으로서 화합물의 투여를 포함한다.

구체예

다음은 예시적인 구체예이다.

구체예 번호 1. 화학식 (I)의 화합물의 제조 공정으로서;

(I)

여기서;

X¹은 수소 또는 할로겐이고;

R¹ 수소 또는 PG¹이고;

R⁴는 R^4A-치환 또는 비치환 C_1-3 할로알킬이고;

R^4A는 비치환 C_1-3 알킬이고;

R^5C는 독립적으로 할로겐, OH, CN, NO₂, R^5D-치환 또는 비치환 C_1-6 알킬, R^5D-치환 또는 비치환 C_1-6 할로알킬, R^5D-치환 또는 비치환 C_3-7시클로알킬; R^5D-치환 또는 비치환 C_3-7 헤테로고리; R^5D-치환 또는 비치환 C_5-7 아릴, 또는 R^5D-치환 또는 비치환 C_5-7 헤테로아릴이고;

R^5D는 독립적으로 할로겐, OH, CN, NO₂, 비치환 C_1-6 알킬, 비치환 C_1-6 할로알킬, 비치환 C_3-7시클로알킬; 비치환 C_3-7 헤테로고리; 비치환 C_5-7 아릴 또는 비치환 C_5-7 헤테로아릴이고;

R⁶은 할로겐, OH, CN, NO₂, 비치환 C_1-6 알킬, 비치환 C_1-6 할로알킬 또는 비치환 C_3-7시클로알킬이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

각 PG는 독립적으로 아미노 보호기이거나, 두 PG가 함께 C_3-7 질소 헤테로고리를 형성하고; 그리고

PG¹은 아미노 보호기임;

(a) 화학식 (II)의 화합물을

(II)

(여기서 X²는 할로겐임);

유기마그네슘 화합물 및 아연 착물과 접촉시키는 단계; 및

(b) 단계 (a)의 혼합물을 화학식 (III)의 화합물,

(III)

(여기서 X⁴는 할로겐임);

전이 금속(예를 들어 Pd 또는 Ni) 촉매 전구체 및 키랄 리간드와 접촉시켜 화학식 (I)의 화합물을 합성하는 단계.

구체예 번호 2. 구체예 1에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 다음 방법에 따라 제조되는 공정:

(a) 화학식 (IVa)의 화합물

(IVa)을 화학식

또는

을 제조하는 단계;

(d) 화학식 (IVb)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물

(V)로 고리화하는 단계;

(d) 화학식 (V)의 화합물을 염소화제와 접촉시켜 화학식 (Va)의 화합물

(Va)을 제조하는 단계; 및

(e) 화학식 (Va)의 화합물을 화학식

(VI)을 갖는 피페라지닐 모이어티와 접촉시켜 화학식 (IIa)의 화합물

(IIa)을 제조하는 단계; 및

(f) 화학식 (IIa)의 화합물을 X⁰을 포함하는 모이어티와 접촉시켜 화학식 (II)의 화합물을 형성하는 단계.

구체예 번호 3. 구체예 2에 있어서, 다음 단계를 추가로 포함하는 공정:

(a0) 화학식 (IV)의 화합물

을 형성하는 단계.

구체예 번호 4. 구체예 1-3 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 다음 공정에 따라 제조되는 공정:

(a) 화학식 (VII)의 화합물

(VII)을 화학식 NH₂(PG)를 갖는 화합물과 접촉시켜 화학식 (VIIa)의 화합물

(VIIa)을 제조하는 단계;

(b) 화학식 (VIIa)의 화합물을 화학식 X^aPG를 갖는 화합물(여기서 X^a는 할로겐임)과 접촉시켜 화학식 (VIIb)의 화합물

(VIIb)을 제조하는 단계;

(c) 화학식 (VIIb)의 화합물을 화학식

또는

(VIIc)을 제조하는 단계;

(d) 화학식 (VIIc)의 화합물을 할로알킬화제로 할로알킬화하여 화학식 (VIId)의 화합물을 제조하는 단계

(VIId)

(e) 화학식 (VIId)의 화합물을 브롬화하여 화학식 (VIIe)의 화합물

(VIIe)을 제조하는 단계; 및

(f) 화학식 (VIIe)의 화합물을 X^aPG와 접촉시켜 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 단계.

구체예 번호 5. 구체예 1에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 다음 방법에 따라 제조되는 공정:

(a) 화학식 (VIII)의 화합물

을 형성하는 단계;

(b) 화학식 (VIIIa)의 화합물을 브롬화하여 화학식 (VIIIb)의 화합물

을 형성하는 단계; 및

(c) 화학식 (VIIIb)의 화합물을 화학식 NH(PG)₂를 갖는 화합물과 접촉시켜 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 단계.

구체예 번호 6. 구체예 1에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 다음 방법에 따라 제조되는 공정:

(a) 화학식 (VIIIc)의 화합물

을 브롬화제와 접촉시켜 화학식 (VIIId)의 화합물

을 형성하는 단계;

(b) 화학식 (VIIId)의 화합물을 할로겐화제와 접촉시켜 화학식 (VIIIb)의 화합물

을 형성하는 단계;

구체예 번호 7. 구체예 1-6 중 어느 하나에 있어서, X¹은 할로겐인 공정.

구체예 번호 8. 구체예 1-7 중 어느 하나에 있어서, X¹은F 또는 Cl인 공정.

구체예 번호 9. 구체예 1-6 중 어느 하나에 있어서, X¹은수소 또는 할로겐인 공정.

구체예 번호 10. 구체예 1-8 중 어느 하나에 있어서, X³은할로겐, 비치환 C_1-4 알킬 또는 비치환 C_1-3 할로알킬인 공정.

구체예 번호 11. 구체예 1-8 중 어느 하나에 있어서, X³은할로겐 또는 비치환 C_1-3 할로알킬인 공정.

구체예 번호 12. 구체예 1-8 중 어느 하나에 있어서, X³은비치환 C_1-3 알콕시 또는 비치환 시클로프로필인 공정.

구체예 번호 13. 구체예 1-8 중 어느 하나에 있어서, X³은할로겐인 공정.

구체예 번호 14. 구체예 1-8 중 어느 하나에 있어서, X³은Cl 또는 F인 공정.

구체예 번호 15. 구체예 1-8 중 어느 하나에 있어서, X³은Cl, F, CF₃, CHF₂ 또는 CH₂F인 공정.

구체예 번호 16. 구체예 1-8 중 어느 하나에 있어서, X³은CF₃, CHF₂ 또는 CH₂F인 공정.

구체예 번호 17. 구체예 1-16 중 어느 하나에 있어서, R¹은 PG¹인 공정.

구체예 번호 18. 구체예 17에 있어서, PG¹은 Ac(아세틸), 트리플루오로아세틸, Bn(벤질), Tr(트리페닐메틸 또는 트리틸), 벤질리데닐, p-톨루엔설포닐, PMB(p-메톡시벤질), Boc(tert-부틸옥시카르보닐), Fmoc(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐) 또는 Cbz(카르보벤질옥시)인 공정.

구체예 번호 19. 구체예 1-16 중 어느 하나에 있어서, R¹은 Boc(tert-부틸옥시카르보닐)인 공정.

구체예 번호 20. 구체예 1-19 중 어느 하나에 있어서, R²는 할로겐 또는 시아노인 공정.

구체예 번호 21. 구체예 1-19 중 어느 하나에 있어서, R²는 비치환 C_1-6 알킬, 비치환 C_1-6 시아노알킬 또는 비치환 C_1-6 할로알킬인 공정.

구체예 번호 22. 구체예 1-19 중 어느 하나에 있어서, R²는 비치환 C_1-6 알킬 또는 비치환 C_1-6 시아노알킬인 공정.

구체예 번호 23. 구체예 1-19 중 어느 하나에 있어서, R²는 비치환 C_1-6 알킬 또는 비치환 C_1-6 할로알킬인 공정.

구체예 번호 24. 구체예 1-19 중 어느 하나에 있어서, R²는 메틸 또는 에틸인 공정.

구체예 번호 25. 구체예 1-19 중 어느 하나에 있어서, R²는 메틸인 공정.

구체예 번호 26. 구체예 1-19 중 어느 하나에 있어서, R²는 CF₃, CHF₂ 또는 CH₂F인 공정.

구체예 번호 27. 구체예 1-19 중 어느 하나에 있어서, R²는 CH₂CN인 공정.

구체예 번호 28. 구체예 1-27 중 어느 하나에 있어서, R³은 수소 또는 R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 알킬인 공정.

구체예 번호 29. 구체예 1-27 중 어느 하나에 있어서, R³은 R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 알킬, R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 할로알킬 또는 시클로프로필인 공정.

구체예 번호 30. 구체예 1-27 중 어느 하나에 있어서, R³은 R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 알킬 또는 R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 할로알킬인 공정.

구체예 번호 31. 구체예 1-27 중 어느 하나에 있어서, R³은 R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 알킬인 공정.

구체예 번호 32. 구체예 1-27 중 어느 하나에 있어서, R³은 메틸인 공정.

구체예 번호 33. 구체예 1-32 중 어느 하나에 있어서, R⁴는 CF₃, CHF₂ 또는 CH₂F인 공정.

구체예 번호 34. 구체예 1-33 중 어느 하나에 있어서, 각 PG는 독립적으로 Ac(아세틸), 트리플루오로아세틸, 프탈이미드, Bn(벤질), Tr(트리페닐메틸 또는 트리틸), 벤질리데닐, p-톨루엔설포닐, DMB(디메톡시벤질), PMB(p-메톡시벤질), Boc(tert-부틸옥시카르보닐), Fmoc(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐) 또는 Cbz(카르보벤질옥시)로부터 이루어진 군으로부터 선택된 보호기인 공정.

구체예 번호 35. 구체예 1-34 중 어느 하나에 있어서, 각 PG는 p-메톡시벤질인 공정.

구체예 번호 36. 구체예 1-34 중 어느 하나에 있어서, 두 PG는 함께 다음 구조를 갖는 모이어티를 형성하는 공정:

,

,

또는

.

구체예 번호 37. 구체예 1-36 중 어느 하나에 있어서, X²는 Br인 공정.

구체예 번호 38. 구체예 1-37 중 어느 하나에 있어서, 유기마그네슘 화합물은 이소프로필마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 이소프로필마그네슘 아이오다이드, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, sec-부틸마그네슘 클로라이드, 리튬 트리-n-부틸마그네시에이트, 리튬 트리이소프로필마그네시에이트 및 리튬 (이소프로필)(디-n-부틸)마그네시에이트)로 이루어진 군으로부터 선택되는 공정.

구체예 번호 39. 구체예 1-38 중 어느 하나에 있어서, 아연 착물은 ZnCl₂, ZnBr₂, ZnI₂, Zn(OAc)₂ 및 Zn(OPiv)₂로 이루어진 군으로부터 선택되는 공정.

구체예 번호 40. 구체예 1-39 중 어느 하나에 있어서, 전이 금속 촉매 전구체는 Pd 또는 Ni 촉매 전구체이고 Pd(OAc)₂, PdCl₂, PdCl₂(MeCN)₂, Pd(벤조니트릴)₂Cl_2,Pd(dba)₂, Pd₂(dba)₃, Pd(PPh₃)₄, Pd(PCy₃)₂, Pd(PtBu₃)₂, Pd(TFA)₂, [Pd(알릴)Cl]₂, [Pd(신나밀)Cl]₂, [PdCl(크로틸)]₂, PdCl(η5-사이클로펜타디에닐), [(η3-알릴)(η5-사이클로펜타디에닐)팔라듐(II)], [Ni(η5-사이클로펜타디에닐)(알릴)], [비스(1,5-사이클로옥타디엔)니켈(0)], NiCl₂, NiBr₂, Ni(OAc)₂ 및 니켈(II) 아세틸아세토네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 공정.

구체예 번호 41. 구체예 1-40 중 어느 하나에 있어서, 키랄 리간드는

(L1),

(L2) 또는

(L3)

여기서

Y는 O 또는 NR⁷이고;

Z는 O 또는 N이고;

R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 비치환 C_1-6 알킬이고;

R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 R¹¹-치환 또는 비치환 C_5-6시클로알킬 또는 R¹¹-치환 또는 비치환 페닐이고;

각 R¹¹은 독립적으로 수소, C_1-6 비치환 알킬 또는 C_1-6 비치환 할로알킬이고;

R¹² 및 R¹³은 각각 독립적으로 R¹⁴-치환 또는 비치환 C1-6 알킬, R¹⁴-치환 또는 비치환 C_3-7시클로알킬, R¹⁴-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R¹⁴-치환 또는 비치환 C_5-7 헤테로아릴이고;

각 R¹⁴는 독립적으로 비치환 C_1-4 알킬인, 공정.

구체예 번호 42. 구체예 41에 있어서, R⁷ 및 R⁸은 동일한 공정.

구체예 번호 43. 구체예 42에 있어서, R⁷ 및 R⁸은 각각 메틸, 에틸 또는 페닐인 공정.

구체예 번호 44. 구체예 2에 있어서, 염기는 LDA 또는 LiTMP인 공정.

구체예 번호 45. 구체예 2에 있어서, 할로겐화제는 NCS 또는 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인인 공정.

구체예 번호 46. 구체예 2에 있어서, 염소화제는 POCl₃, PCl₃, PCl₅ 또는 SOCl₂인 공정.

구체예 번호 47. 구체예 4에 있어서, 할로겐화제는 NIS 또는 1,3-디아이오도모-5,5-디메틸히단토인인 공정.

구체예 번호 48. 구체예 4에 있어서, 할로알킬화제는 플루오로알킬화제인 공정.

구체예 번호 49. 구체예 4에 있어서, 할로알킬화제는 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트인 공정.

구체예 번호 50. 구체예 5 또는 6에 있어서, 할로겐화제는 HF 중의 SF₄인 공정.

구체예 번호 51. 구체예 1에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 다음 화학식을 갖는 공정:

(IIe),

여기서 X³은 할로겐임.

구체예 번호 52. 구체예 1에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 다음 화학식을 갖는 공정:

(IIe1) 또는

(IIe2)

여기서 X³은 할로겐임.

구체예 번호 53. 구체예 1에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 다음 화학식을 갖는 공정:

(2).

구체예 번호 54. 구체예 1에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 다음 화학식을 갖는 공정:

(III2).

구체예 번호 55. 구체예 54에 있어서, R³은 비치환 C_1-3 알킬인 공정.

구체예 번호 56. 구체예 54 또는 55에 있어서, R⁴는 비치환 C_1-3 할로알킬인 공정.

구체예 번호 57. 구체예 1에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 다음 화학식을 갖는 공정:

(3).

구체예 번호 58. 구체예 1에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 다음 화학식을 갖는 공정:

(Ib2).

구체예 번호 59. 구체예 1에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 다음 화학식을 갖는 공정:

(Ib3).

구체예 번호 60. 구체예 58 또는 59에 있어서, R³은 비치환 C_1-3 알킬인 공정.

구체예 번호 61. 구체예 58-60 중 어느 하나에 있어서, R⁴는 비치환 C_1-3 할로알킬인 공정.

구체예 번호 62. 구체예 1에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 다음 화학식을 갖는 공정:

(Ic1) 또는

(Ic2).

구체예 번호 63. 구체예 58-62 중 어느 하나에 있어서, R²는 비치환 C_1-6 알킬, 비치환 C_1-6 시아노알킬 또는 비치환 C_1-6 할로알킬인 공정.

구체예 번호 64. 구체예 63에 있어서, R²는 메틸, 에틸, CN, CH₂CN, CF₃, CHF₂ 또는 CH₂F인 공정.

구체예 번호 65. 구체예 63에 있어서, R²는 메틸, 에틸, CN 또는 CH₂CN인 공정.

구체예 번호 66. 구체예 1에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 다음 화학식을 갖는 공정:

(Id).

여기서 X³은 할로겐임.

구체예 번호 67. 구체예 1에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 다음 화학식을 갖는 공정:

(1).

구체예 번호 68. 구체예 1에 있어서, X⁰은 수소, 할로겐, CF₃, CHF₂, CH₂F 또는 다음 구조를 갖는 모이어티인 공정:

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

또는

.

구체예 번호 69. 화학식 (Id)을 갖는 화합물;

(Id).

여기서 X³은 할로겐임.

구체예 번호 70. 화학식 (1)을 갖는 화합물:

(1).

구체예 번호 71. 구체예 2에 있어서, 단계 (f)는 다음 단계를 추가로 포함하는 공정:

화학식 (IIa)의 화합물을 화학식 (IIa1)의 화합물로 플루오르화하는 단계 (g)

(IIa1).

구체예 번호 72. 구체예 2에 있어서, 단계 (f)는 다음 단계를 추가로 포함하는 공정:

화학식 (IIa)의 화합물을 화학식 (IIa2)의 화합물로 알콕시화하는 단계 (h)

(IIa2).

구체예 번호 73. 구체예 2에 있어서, 단계 (f)는 다음 단계를 추가로 포함하는 공정:

화학식 (IIa)의 화합물을 화학식 (IIe)의 화합물로 티올화하는 단계 (j):

(IIa3).

구체예 번호 74. 구체예 1-6 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 표 1의 화합물인 공정.

구체예 번호 75. 다음 화학식을 갖는 화합물

(A)

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 합성 공정으로서, 상기 공정은 다음 단계를 포함하는 공정

(a) 화학식 (2)

의 화합물 또는 이의 염을 ZnCl2 및 i-PrMgCl·LiCl, 화학식 (3)

의 화합물과 접촉시키는 단계,

(b) 단계 (a)의 혼합물 또는 이의 염을 전이 금속(예를 들어 Pd 또는 Ni) 촉매 전구체 및 키랄 리간드와 접촉시켜 화학식 (1)의 화합물

(1);

또는 이의 용매화물 또는 염을 합성하는 단계,

(c) 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 염을 화학식 HO-X^A의 화합물(여기서 X^A는 화학식

을 가짐) 및 염기와 접촉시켜, 화학식 (1d)의 화합물;

(1d);

(d) 화학식 (1d)의 화합물을 산 중의 MsOH와 접촉시켜 화학식 (1e)의 화합물;

(1e);

(e) 화학식 (1e)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 본원에 기재된 염기 및 선택적으로 활성화제의 존재하에

,

또는

와 접촉시켜, 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 단계.

구체예 번호 76. 구체예 75에 있어서, 단계 (d)의 산은 AcOH, 트리플루오로아세트산, 클로로설폰산, 황산, HCl, HBr, p-톨루엔설폰산 또는 트리플루오로메탄설폰산인 공정.

구체예 번호 77. 구체예 75에 있어서, 단계 (e)는 화학식 (1e)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을

,

또는

와 접촉시키는 단계를 포함하는 공정.

구체예 번호 78. 본원에 기재된 공정 (P9)의 한 구체예에서, 단계 (e)는 화학식 (1e)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을

또는

와 접촉시키는 것을 포함한다.

하기 실시예는 제한이 아니라 예시로서 제시된다.

실시예

실시예 1

2-아미노-4-브로모-3-플루오로벤조산의 합성. 화합물 4a

단계 1, 경로 1: 4-브로모-2,3-디플루오로벤조산

건조 THF(4 L) 중의 건조 디이소프로필아민(440 g, 4.352 mol)의 용액에 -65 ℃ 내지 -50 ℃에서 1 시간에 걸쳐 N₂하에 n-BuLi(1.6 L, 3.990 mol, 헥산 중의 2.5 M)를 적가했다. 혼합물을 1 시간 동안 -65 ℃에서 교반했다. 내부 온도를 -65 ℃ 내지 -50 ℃로 유지하면서 건조 THF(1.2 L) 중의 1-브로모-2,3-디플루오로벤젠(700 g, 3.627 mol)의 용액을 1 시간에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 1.5 시간 동안 -65 ℃에서 교반했다. 고체 드라이 아이스(2.8 kg)를 건조 대야에 첨가하고 상기 반응 혼합물을 교반하며 10 분에 걸쳐 천천히 대야에 부었다. 그 후 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하고, H₂O(2 L)로 천천히 퀀칭한 다음, 수성 HCl(6 M, 1.6 L)로 pH=3까지 산성화하고 EA(3.5 L × 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(4 L)로 세척하고, Na₂SO₄(500 g)로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 4-브로모-2,3-디플루오로벤조산(790 g, 92%)을 회백색 고체로 얻었다. HPLC: 90%, RT=4.507 분.

단계 2: 2-아미노-4-브로모-3-플루오로벤조산

NH₃ ^.H₂O(1500 mL, 25% w/w) 중의 4-브로모-2,3-디플루오로벤조산(500 g, 2.11 mol)의 혼합물을 5 L 오토클레이브에서 150 ℃로 가열하고 35 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 진한 HCl로 pH = 3까지 빙조에서 산성화했다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 50 ℃에서 공기 중에서 건조하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 고체를 75 ℃에서 EtOH(5 부피)에 용해시킨 다음 물(5 부피)을 적가했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 침전물을 여과하고 50 ℃에서 공기 중에서 밤새 건조했다. 생성된 고체를 DCM(5 부피)으로 밤새 실온에서 트리터레이션(trituration)하고, 여과하고 50 ℃에서 공기 중에서 밤새 건조하여 2-아미노-4-브로모-3-플루오로벤조산(307 g, 61%)을 회백색 고체로 얻었다. HPLC: 99%, RT=4.502 분; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 13.09 (brs, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.80 (brs, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8 Hz, 6.4 Hz, 1H).

실시예 2

tert-부틸(S)-4-(7-브로모-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 화합물 2:

단계 1:

500 L 반응기에 화합물 4a(128.2 mol)를 N₂ 분위기하에 투입했다. EtOH를 N₂ 분위기하에 500 L 반응기에 투입하고 혼합물을 55~60 ℃로 가열했다. NCS(154.3 mol)를 55-60 ℃에서 3 시간에 걸쳐 N₂ 분위기하에 다섯 부분으로 500 L 반응기에 투입하고 혼합물을 50 -55 ℃에서 0.5 시간 동안 교반했다.

별도의 1500 L 반응기에 900 kg 물을 투입하고 물을 45~50 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 뜨거운 물에 첨가하고 55~60 ℃에서 1-2 시간 동안 슬러리화했다. 반응물을 여과하고 약 50 kg의 습윤 4b를 얻었다. 습윤 케이크를 뜨거운 물로 45-50 ℃에서 0.5-1.0 시간 동안 슬러리화하고 여과하고 뜨거운 물로 세척했다. 케이크를 DCM으로 15-30 ℃에서 1-2 시간 동안 슬러리화하고 여과하고 DCM으로 세척했다. 케이크를 고진공하에 30-40 ℃에서 16 시간 동안 건조했다. 25.8 kg의 화합물 4b(97.5 A%)를 밝은 갈색 고체로 80-81% 수율로 단리했다.

단계 2:

3000 L 반응기에 164 kg 물, 28.6 kg 화합물 4b(106.5 mol) 및 4.85 kg NaOH(32.5 kg 물에 용해됨)를 투입했다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반했다. KOCN(188.9 mol)을 392 kg 물에 용해시키고 3000 L 반응기에 투입한 후 실온에서 5 분 동안 교반했다. 혼합물을 39~42 ℃로 가열하고 진한 염산으로 pH를 6.3-6.7로 조정했다. 혼합물을 39~42 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. KOCN(94.4 mol)을 398 kg 물에 용해시키고 3000 L 반응기에 투입하고 실온에서 5 분 동안 교반했다. 혼합물을 3 시간 동안 39~42 ℃로 가열하고 진한 염산으로 pH를 6.3-6.7로 조정했다. KOCN(94.4 mol)을 398 kg 물에 용해시키고 3000 L 반응기에 투입하고 실온에서 5 분 동안 교반한 후 39~42 ℃로 2.5 시간 동안 가열하고 진한 염산으로 pH를 6.3-6.7로 조정했다. 이후 혼합물을 39~42 ℃에서 1.0 시간 동안 교반하고 진한 염산으로 pH를 5.3-5.7로 조정했다. NaOH(442 mol)를 35.4 kg 물에 용해시키고 3000 L 반응기에 투입하고 45-50 ℃에서 1 시간 동안 교반했다.

혼합물을 10-15 ℃로 냉각하고 10-15 ℃에서 0.5 시간 동안 교반했다. 케이크를 여과하고 물(5 부피)로 세척한 후 원심분리했다. 아세톤 및 물을 2000 L 반응기에 투입하고 25-30 ℃로 가열하고 습윤 케이크를 첨가하고 25-30 ℃에서 1.5 시간 동안 교반했다. pH를 진한 염산으로 1.0으로 조정하고 혼합물을 5-10 ℃로 냉각했다. 혼합물을 5-10 ℃에서 0.5 시간 동안 교반했다. 케이크를 여과하고 물(5 부피 x 2)로 세척하고, 원심분리하고, 55-60 ℃에서 진공 건조기에서 48 시간 동안 건조했다. 24 kg의 화합물 5(98.4 A%)를 회백색 고체로 72% 수율(보정됨)로 단리했다.

단계 3:

POCl₃(264.8 mol)을 N₂ 분위기하에 100 L 반응기에 투입하고 화합물 5(27.3 mol)를 첨가하고 실온에서 5 분 동안 교반했다. DIPEA(54.2 mol)를 5-10 분에 걸쳐 상승 탱크에 의해 적가하고 혼합물을 80~105 ℃로 가열하고 혼합물을 40 분 동안 교반했다.

혼합물을 40-50 ℃로 냉각하고 진공하에 약 10-15 L까지 농축했다. 혼합물을 ACN(14 kg)으로 희석하고 희석된 부분을 15-30 ℃에서 1-2 시간에 걸쳐 105 kg 물에 첨가했다. 혼합물을 25-30 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 여과하고 케이크를 물(2.5 부피 x 3)로 세척했다. 습윤 케이크를 45-50 ℃에서 진공 건조기에서 12 시간 동안 건조했다. 8.5 kg의 화합물 5a(98.1 A%)는 황색 고체로 100% 수율(보정됨)로 단리했다.

단계 4:

THF를 N₂ 분위기하에 500 L 반응기에 투입했다. DIPEA(141.6 mol)를 첨가하고 이어서 화합물 5a(5.7 mol) 및 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반했다. 혼합물을 5-10 ℃로 냉각했다.

THF를 N₂ 분위기하에 100 L 반응기에 투입했다. tert-부틸 (S)-3-메틸-1-피페라진카르복실레이트(83.4 mol)를 반응기에 첨가하고 실온에서 5 분 동안 교반한 후 100 L 반응기 안의 THF 용액을 100 L 반응기의 상승 탱크로 옮겼다. 화합물 5a의 THF 용액을 60 분에 걸쳐 상승 탱크에 의해 500 L 반응기에 적가했다. 이후 혼합물을 5~10 ℃에서 30 분 동안 교반했다.

약 500 kg 물을 1000 L 반응기에 투입하고 0-10 ℃로 냉각했다. 5a를 포함하는 반응물을 물에 첨가하고 0-10 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 케이크를 여과하고 물(4 부피 x 2)로 세척한 다음 DCM (10 부피)에 용해시키고 상이 분리되었다. 유기상을 물(5 부피)로 세척하고 수성상을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기상을 500 L 반응기에 첨가하고 45-50 ℃에서 진공하에 약 20-25 L까지 농축했다. 약 53 kg의 N-헵탄을 반응기에 투입하고 내용물을 45-50 ℃에서 진공하에 약 50-60 L로 농축하고 반복했다. 추가 53 kg의 N-헵탄을 20-30 ℃에서 10 분에 걸쳐 천천히 500 L 반응기에 적가했다. 혼합물을 20-30 ℃에서 0.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 5-10 ℃로 냉각하고 5-10 ℃에서 0.5 시간 동안 교반했다. 케이크를 여과하고 n-헵탄(5 부피)로 세척한 후 45-50 ℃에서 진공 건조기에서 10 시간 동안 건조했다. 35.8 kg의 화합물 2d(98.0 A%)를 회백색 고체로 94% 수율(보정됨)로 단리했다.

단계 5:

500 L 반응기에 274 kg의 DMF를 N₂ 분위기하에 첨가하고 N₂로 2 회 퍼징했다. 화합물 2d(70.8 mol)에 이어서 CsF(184.3 mol)를 첨가하고 반응기를 N₂로 3 회 더 퍼징한 후 실온에서 5 분 동안 교반했다. 혼합물을 51.5-52.5 ℃로 가열하고 10 시간 동안 교반했다. 추가 CsF(23.7 mol)를 첨가하고 혼합물을 51.5-52.5 ℃에서 N₂ 분위기하에 16 시간 동안 교반했다.

약 870 kg의 물을 1500 L 반응기에 투입하고 5-10 ℃로 냉각했다. 반응 혼합물을 15 ℃ 미만에서 반응기에 첨가하고 5-10 ℃에서 0.5 시간 동안 교반했다. 생성물을 여과한 후 MeCN 및 물 각각 320 L이 들어 있는 1000 L 반응기에 첨가했다. 혼합물을 20-25 ℃에서 5 시간 동안 교반했다. 습윤 케이크를 DCM에 용해시켰고 상이 분리되었다. 수성층을 DCM(100 L, 3 부피)으로 추출하고 유기층을 조합하고 45-50 ℃에서 진공하에 약 80 L로 농축했다. 약 59 kg의 n-헵탄을 500 L 반응기에 투입하고 조합되고 농축된 유기상을 첨가했다. 혼합물을 45-50 ℃에서 진공하에 약 80 L까지 농축하고 20-30 ℃에서 0.5 시간 동안 교반했다. 이후 혼합물을 10-15 ℃로 냉각하고 0.5 시간 동안 교반했다. 케이크를 여과하고 n-헵탄(5 부피)로 세척한 후 45-50 ℃에서 진공 건조기에서 10 시간 동안 건조했다. 28.2 kg의 화합물 2(97.2 A%)를 회백색 고체로서 82% 수율(보정됨)로 단리했다.

실시예 3

화합물 3 (6-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-아민)

단계 1: 6-클로로-N-(4-메톡시벤질)-4-메틸피리딘-2-아민 (화합물 7a)

PMBNH₂(175.0 L, 183.75 kg, 5 V)를 반응기에 투입했다. 2,6-디클로로-4-메틸피리딘(화합물 7, 35.0 kg, 1.0 당량)을 반응기에 투입하고 30℃ 미만에서 교반했다. 120±10℃로 가열하고 32 시간 동안 120±10℃에서 교반했다. 반응물을 LCMS를 위한 샘플로 냉각한 후 연수/이소프로판올 = 2/1(350.0 L, 10 V)을 85~130℃에서 적가했다. 반응물을 85~95℃로 냉각하고 30~60 분 동안 교반했다. 5±5℃로 냉각(시간마다 10±5℃씩 냉각)하고 적어도 1 시간 동안 5±5℃에서 교반했다. 케이크를 원심분리하고 물/이소프로판올 = 2/1(3V)로 2 회 세척했다. 케이크를 수집하고 적어도 16 시간 45±5℃에서 건조했다. 수율: 52.0 kg, 91.6%

단계 2: 6-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸피리딘-2-아민 (화합물 7b)

THF(208.0 L, 4.0 V)를 N₂ 중에서 반응기에 투입했다. 화합물 7a(52.0 kg, 1.0 당량), PMBCl(37.4 kg, 1.2 당량)를 N₂ 중에서 반응기에 투입하고 0±5℃에서 현탁액이 될 때까지 교반했다. THF(166.4 kg, 1.5 당량, THF 중의 20 wt%) 중의 t-BuOK의 용액을 0±5℃에서 적가하고 적어도 6.0 시간 동안 0±5℃에서 교반했다. 물(780.0 L, 15.0 V)을 10℃ 미만에서 적가하고 적어도 2 시간 동안 5±5℃에서 교반했다. 케이크를 원심분리하고 물로 세척했다. 케이크를 수집하고 물/이소프로판올 = 2/1(208.0 L, 5.0 V)로 적어도 6 시간 동안 25±5℃에서 슬러리화했다. 케이크를 다시 원심분리하고 물/이소프로판올 = 2/1(2V)로 2 회 세척했다. 케이크를 수집하고 고체를 적어도 16 시간 동안 45±5℃에서 건조했다. 수율: 70.74 kg, 93.4%.

단계 3: 6-클로로-5-이오도-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸피리딘-2-아민

DMF(353.5 L, 5.0 V), 화합물 7b(70.70 kg, 1.0 당량)를 반응기에 투입하고 25±5℃에서 교반하여 정화시켰다. NIS의 고체(49.9 kg, 1.2 당량)를 10 회분으로 반응기에 투입하고, 적어도 3 시간마다 1 회분을 투입했다. 적어도 8 시간 동안 25±5℃에서 교반했다. 0±5℃로 냉각한 후 5 wt% 수성 Na₂SO₃(353.5 L, 5.0 V)을 -5~25℃에서 적가했다. 적어도 30 분 동안 5±5℃에서 교반했다. 원심분리하고 케이크를 연수로 2 회 세척했고, 용리 부피는 매번 2 V이다. 필터 케이크를 수집하고 연수/이소프로판올 = 2/1(373.5 L, 5.0 V)로 적어도 30 분 동안 70±5℃에서 슬러리화했다. 20±5℃로 냉각하고, 적어도 1 시간 동안 20±5℃에서 교반했다. 다시 원심분리하고 케이크를 물/이소프로판올 = 2/1로 2 회 세척했고, 용리 부피는 매번 3 V이다. 고체를 수집하고 적어도 16 시간 동안 45±5℃에서 건조했다. 수율: 86.56 kg, 92.1%.

단계 4: 6-(1,3-비스(4-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-클로로-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (화합물 7d)

DMF(432.5 L, 5.0 V) 및 HMPA(152.3 kg, 5.0 당량)를 반응기에 투입했다. 질소 분위기하에, 화합물 7c(86.5kg, 1.0 당량)를 반응기에 투입했다. CuI(80.9 kg, 2.5 당량)을 반응기에 투입했다. 적어도 40 분 동안 25±5℃에서 N₂ 버블링했다. 90±5℃로 가열하고 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트(98.0 kg, 3.0 당량)를 반응기에 적하 투입했다. 적어도 2 시간 동안 90±5℃에서 교반했다. 냉각하고 규조토를 통해 여과했다. EtOAc(865.0 L, 10.0 V)로 세척했다. 진공에서 4~8 V까지 증발시켰다. 5±5℃로 냉각한 후 연수(865.0 L, 10.0 V)를 0~25℃에서 반응기에 적가했다. 적어도 30 분 동안 20±5℃에서 교반했다. 원심분리하고 케이크를 물로 2 회 세척했고, 용리 부피는 매번 4 V이다. 케이크를 수집하고 EtOAc(865.0 L, 10.0 V)를 첨가했다. 적어도 30 분 동안 25±5℃에서 교반하고 규조토를 통해 여과한 후 EtOAc(865.0 L, 10.0 V)로 세척했다. 유기상을 유지, 분리, 수집하고 2~4 V로 농축했다. 이소프로판올(432.5 L, 5.0 V)을 반응기에 투입하고 2~4 V로 농축했다. 이소프로판올(432.5 L, 5.0 V) 투입을 반복하고, EtOAc의 면적% ≤ 5.0%까지 2~4 V로 농축하고 GC로 결정했다. 60±5℃로 가열하고 물(4~6 V)을 용기에 적가하고 적어도 0.5 시간 동안 60±5℃에서 교반했다. 20±5℃로 냉각하고 적어도 1 시간 동안 25±5℃에서 교반했다. 케이크를 원심분리하고 물/이소프로판올 = 2/1(3V)로 2 회 세척했다. 고체를 수집하고 적어도 16 시간 동안 50±5℃에서 건조했다. 수율: 70.45 kg, 91.9%.

단계 5: 6-브로모-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민

MeCN(176.0 L, 2.5 V), 화합물 7d(70.4 kg, 1.0 당량)를 반응기에 투입하고 15±5℃에서 현탁액이 될 때까지 교반했다. HBr(176.0 L, 2.5 V, 물 중의 48%)을 10~40℃에서 반응기에 적가했다. 80±5℃로 조정하고, 적어도 2 시간 동안 교반했다. 냉각한 후 IPAC(211.2 L, 3.0 V)를 투입했다. 0±5℃로 냉각하고 T ≤ 25℃에서 15 wt.% 수성 NaOH로 pH = 7~8까지 중화했다. 수성층을 IPAC(211.2 L, 3.0 V)로 3 회 추출하고 유기층을 수집하고 T ≤ 45℃에서 2~4 V까지 농축했다. MeCN(352.0 L, 5.0 V)을 반응기에 첨가하고 T ≤ 45℃에서 2~4 V로 농축하여 MeCN 중의 6-클로로-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민의 용액을 얻었다.

단계 6: N-(6-브로모-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세트아미드

AcBr(287.9 kg, 15.0 당량)을 -10~40℃에서 반응기에 투입하고 70±5℃로 조정한 후 적어도 10 시간 동안 교반했다. 0±5℃로 냉각하고 T ≤ 25℃에서 EtOH(176.0 L, 2.5 V)에 의해 퀀칭했다. 0±5℃로 냉각하고 T ≤ 25℃에서 15 wt% 수성 NaOH로 pH = 7~8까지 중화했다. EtOAc(281.6 L, 3.0 V)로 3 회 추출하고 유기층을 수집하고 T ≤ 45℃에서 2~4 V로 농축했다. MeCN(352.0 L, 5.0 V)을 반응기에 첨가하고 T ≤ 45℃에서 2~4 V로 농축했다. AcBr(287.9 kg, 15.0 당량)을 -10~40℃에서 반응기에 투입하고 70±5℃로 조정한 후 적어도 10 시간 동안 교반했다. 0±5℃로 냉각하고 T ≤ 25℃에서 EtOH(176.0 L, 2.5 V)에 의해 퀀칭했다. 0±5℃로 냉각하고 T ≤ 25℃에서 15 wt% 수성 NaOH로 pH = 7~8까지 중화했다. EtOAc(281.6 L, 3 V)로 3 회 추출하고 유기층을 수집하고 T ≤ 45℃에서 1~4 V로 농축했다. 5~10℃로 냉각하고 1~2 시간 동안 5~10℃에서 교반했다. 원심분리하고 케이크를 EtOAc(1V)로 2 회 세척하고, 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 케이크를 수집했다. 수율: 34.50 kg 미정제 생성물

단계 7: 6-브로모-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (화합물 7e)

출발 화합물, HBr(70.4 L, 1.0 V, 물 중의 48 wt%), EtOH(35.2 L, 0.5 V) 및 MeCN(70.4 L, 1.0 V)을 반응기에 투입했다. 70±5℃로 조정하고 적어도 8 시간 동안 교반했다. 70±5℃로 조정하고 적어도 4 시간 동안 교반했다. 0±5℃로 냉각하고 T ≤ 25℃에서 15 wt.% 수성 NaOH로 pH = 7~8까지 중화했다. 원심분리하고 케이크를 연수로 세척했다. 여과액을 MTBE로 4 회 추출하고, 추출물의 부피는 매번 3.0 V이고 유기층을 수집했다. 상기 케이크 및 상기 유기층을 반응기에 투입한다. 45~50℃로 조정하고 1~2 시간 동안 교반했다. 25~30℃로 냉각한 후 규조토를 통해 여과하고 MTBE(353.0 L, 5.0 V)로 세척했다. 여과액을 수집하고 2~4 V로 농축했다. 이소프로판올(353.0 L, 5.0 V)을 첨가하고 진공하에 2~4 V로 농축했다. 이소프로판올(353.0 L, 5.0 V)의 두 번째 부분을 첨가하고 진공하에 2~4 V로 농축했다. 50±5℃로 조정하고 물(3~5 V)을 반응기에 적가한 후 적어도 30 분 동안 50±5℃에서 교반했다. 5±5℃로 냉각하고 적어도 2 시간 동안 5±5℃에서 교반했다. 원심분리하고 케이크를 물/이소프로판올 = 2/1(2V)로 2 회 세척했다. 고체를 수집하고 적어도 16 시간 동안 45±5℃에서 건조했다. 수율: 25.50 kg, 64.0%.

단계 8: 6-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (화합물 3)

NMP(255.0 L, 10.0 V), PMBCl(47.0 kg, 3.0 당량) 및 화합물 7e(25.5 kg, 1.0 당량)를 N₂ 중에서 반응기에 투입했다. 0±5℃로 냉각했다. 고체 CH₃ONa(16.2 kg, 3.0 당량)를 0±5℃에서 5 회분으로 투입했다. 적어도 0.5 시간마다 1회분을 첨가했다. 적어도 4 시간 동안 0±5℃에서 교반했다. 물(20.0 V)을 -10~10℃에서 적가하고 적어도 30 분 동안 5±5℃에서 교반했다. 여과하고 필터 케이크를 물(3V)로 2 회 세척했다. 필터 케이크를 수집하고 물/이소프로판올 = 1/1(127.5 L, 5.0 V)로 적어도 2 시간 동안 60±5℃에서 슬러리화했다. 20±5℃로 냉각(시간마다 10±5℃씩 냉각)하고 적어도 1 시간 동안 20±5℃에서 교반했다. 원심분리하고 케이크를 물/이소프로판올 = 1/1(3V)로 2 회 세척했다. 케이크를 수집하고 DCM(255.0 L, 10.0 V)을 반응기에 첨가했다. 25±10℃로 조정하고 적어도 0.5 시간 동안 교반했다. 활성탄으로 스트레이너를 통해 여과하고 DCM(51.0 L, 2.0 V)으로 세척했다. 여과액을 수집하고 T ≤ 45℃에서 2~4 V로 농축했다. n-헵탄(255.0 L, 10.0 V)을 반응기에 첨가하고 T ≤ 45℃에서 2~4 V로 농축했다. n-헵탄(255.0 L, 10.0 V)을 반응기에 첨가하고 70±5℃로 조정했다. 적어도 10 분 동안 70±5℃에서 교반했다. 20±5℃로 냉각(시간마다 10±5℃씩 냉각)하고 적어도 1 시간 동안 20±5℃에서 교반했다. 원심분리하고 케이크를 n-헵탄(3V)으로 2 회 세척했다. 원심분리하고 케이크를 n-헵탄/EtOAc = 10/1(51.0 L, 2 V)로 세척했다. 고체를 수집하고 적어도 16 시간 동안 45±5℃에서 건조했다. 수율: 31.20 kg, 63.0%.

화합물 7e(29 kg, 113 mol, 1 당량) 및 PMBCl(40.5 kg, 258 mol, 2.4 당량)을 213 kg THF(213 kg, 240 L, 8.2 v)에 용해했다. ^t BuOK 용액(31.5 kg, 280 mol. 132 kg THF 중의 2.5 당량, 148 L, 5.1 v)을 9 시간 만에 15 - 25 ℃에서 용액에 첨가하고 혼합물을 10 - 25 ℃에서 18 시간 동안 교반했다.

혼합물을 여과하고 CUNO 카트리지로 8 시간 동안 처리했다. 40 ℃ 미만에서 120 L로 농축한 후, EtOH(109 kg, 140 L, 4.8 v) 및 물(250 kg, 250 L, 8.6 v)을 15 - 25 ℃에서 잔류물에 첨가했다. 혼합물을 5 - 15 ℃로 냉각하고 2 - 4 시간 동안 교반했다. 고체를 여과하고 물(120 kg, 120 L, 4.1 v)로 2 회 세척했다. 습윤 케이크를 135 kg EtOH(135 kg, 173 L, 6.0 v)로 15-25 ℃에서 6 시간 동안 재슬러리화했다. 고체를 여과하고 EtOH(15 kg, 19 L, 0.7 v)로 2 회 세척했다. 습윤 케이크를 n-헵탄(269 kg, 396 L, 13.7 v) 및 THF(11 kg, 12 L, 0.4 v)로 15 - 25 ℃에서 4 시간 동안 다시 재슬러리화했다. 고체를 여과하고 n-헵탄(30 kg, 44 L, 1.5 v)으로 2 회 세척했다. 습윤 케이크를 진공하에 45 - 55 ℃에서 44 시간 동안 건조하여 화합물 3(39.4 kg, 96.9 A% 순도, 101 wt% 분석, 70% 수율)을 얻었다.

실시예 4

화합물 7(103 kg, 0.51 X, 0.51 당량) 및 4-메톡시벤질아민(964 kg, 4.68 X, 5.64 당량)을 5000 L-SS 라이닝된 반응기 R1에 첨가했다. R1을 20-30 ℃로 조정하고 반응물을 1 시간 동안 교반했다. 이후 R1을 3 시간 만에 80-90 ℃로 가열했다. 반응물을 1 시간 동안 교반했다. 이후 R1을 5 시간 만에 110-130 ℃로 가열하고 24 시간 동안 교반했다. R1을 35-45 ℃로 냉각했다. 두 번째 부분 화합물 7(99 kg, 0.49 X, 0.49 당량) 및 4-메톡시벤질아민(43.0 kg, 0.21 X, 0.25 당량)을 R1에 첨가했다. R1을 6 시간 만에 110-130 ℃로 가열하고 24 시간 동안 교반했다. R1을 85-95 ℃로 냉각했다. R1을 110-130℃로 가열하고 추가 10 시간 동안 교반했다. R1을 85-95 ℃로 냉각했다. 28 wt% IPA/물 용액(~2224 kg)을 85-95 ℃에서 R1에 투입하고, 혼합물을 85-95 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 이후 R1을 7 시간 만에 0-10 ℃로 냉각하고 3 시간 동안 교반했다. 습윤 케이크를 여과하고 28 wt% IPA/물 용액(~485 kg)으로 각 로드(총 6 로드)에 대해 2 회 세척하여 337.55 kg의 습윤 케이크(습윤 케이크의 순도: 99.6%, 사양: ≥95.0%)를 얻었다. 습윤 케이크를 두 부분으로 분할하여 건조했다. 40-50 ℃에서 24 시간 동안 건조한 후, 각각 158.55 kg의 화합물 7a를 97.0 wt% 분석, 99.3 A% 순도로 얻고 149.40 kg의 화합물 7a를 97.6 wt% 분석, 99.3 A% 순도로 얻었다.

화합물 7a(13.8 kg 보정된 분석, 0.99 X, 1.00 당량) 및 t-BuOK(9.0 kg, 0.65 X, 1.53 당량) 및 THF(~139 kg)를 R1에 투입하고 4-메톡시벤질 클로라이드(10.1 kg 0.73 X, 1.23 당량)를 15-25 ℃에서 R1에 적하 투입했다. 용액을 15-25 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 용액을 진공하에 40 ℃ 미만에서 4-5 X까지 농축했다. 농축된 용액을 -5-5 ℃로 냉각하고 물(~112 kg)을 천천히 첨가했다. 혼합물을 -5-5 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 상청액 중의 잔류 B의 IPC는 0.0%였다. 습윤 케이크를 여과하고 물(~54 kg)로 세척하여 21.80 kg의 습윤 케이크를 얻었다. 습윤 케이크를 28 wt% i-PrOH 수용액(~82 kg)에 투입한 다음 혼합물을 20-30 ℃에서 8 시간 동안 교반했다. 습윤 케이크를 여과하고 28 wt% i-PrOH 수용액(~50 kg)으로 세척하여 20.60 kg의 습윤 케이크를 얻었다. 40-50 ℃에서 21 시간 동안 건조한 후, 17.90 kg의 화합물 7b를 98.4 wt% 분석, 98.9 A% 순도로 88% 보정 수율로 얻었다.

DMF(802 kg 5.3 X) 중의 화합물 7b(보정된 분석 150 kg, 1.00 X, 1.00 당량)의 용액에 NIS(108 kg 0.72 X, 1.23 당량)를 첨가했다. 용액을 15-25 ℃에서 24 시간 동안 교반했다. NIS(3 kg, 0.02 X, 0.03 당량)를 반응물에 첨가했다. 용액을 15-25 ℃에서 20 시간 동안 교반했다. 용액을 15-25℃에서 추가 4.5 시간 동안 교반했다. 반응물을 0-10 ℃로 냉각하고 5 wt% Na₂SO₃ 수용액(~845 kg)을 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 0-10 ℃에서 교반했다. 습윤 케이크를 여과하고 물(~466 kg)로 세척하여 224.85 kg의 습윤 케이크를 얻었다. 습윤 케이크를 EtOH(~768 kg)에 투입하고 45-55 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 15-25℃로 3 시간 동안 냉각하고 3 시간 동안 교반한 후, 습윤 케이크를 여과하고 EtOH(~460 kg)로 세척하여 208.25 kg의 습윤 케이크를 얻었다. 45-55 ℃에서 18.5 시간 동안 건조한 후, 198.15 kg의 화합물 7c를 98.3 wt% 분석, 99.4 A% 순도로 98% 보정 수율로 얻었다.

DMF(~364 kg, 3.5 X) 중의 화합물 7c(보정된 분석 103 kg, 1.00 당량 1.00 X)의 용액에 CuI(98 kg, 2.5 당량, 0.95 X), 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트(113kg, 2.9 당량, 1.1 X), HMPA(180 kg, 5.0 당량, 1.75 X)를 첨가하고 각 물질을 투입한 후 30 kg의 DMF로 헹구었다. DMF(~352 kg, 3.48 X)를 반응물에 투입한 후, 혼합물을 3 시간에 걸쳐 75-85 ℃로 가열하고 8 시간 동안 교반했다. R1을 20-30 ℃로 냉각했다. 혼합물을 75-85 ℃로 가열하고 3 시간에 걸쳐 4.5 시간 동안 교반했다. R1을 20-30 ℃로 냉각했다. 반응 혼합물을 여과했다. 25 wt% 수성 NH₃ 용액(~411 kg, 4.0 X)을 2 시간에 걸쳐 30-40 ℃에서 여과액에 적하 투입했다. 혼합물을 30-40 ℃에서 5 시간 동안 교반했다. 이후 물(~702 kg, 6.8 X)을 1 시간에 걸쳐 30-40 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 30-40 ℃에서 6 시간 동안 교반했다. 혼합물을 IT=30-40 ℃로 가열하고 NH₃ 수용액(~142 kg)을 첨가하여 혼합물의 pH를 11-12로 조정했다. 혼합물을 30-40 ℃에서 10 시간 동안 교반했다. 혼합물을 10-25 ℃로 냉각했다. 모액 중의 Mel의 잔류물은 168 ppm이었다. 고체를 여과하고 물(총: ~1004 kg)로 2 회 세척하여 112.05 kg의 습윤 케이크 (92.4 A% 순도)를 얻었다. 약 45 시간 동안 45-55 ℃에서 건조한 후, 100.00 kg의 화합물 7d를 83.7 wt% 분석, 91.1 A% 순도로 92% 보정 수율로 얻었다.

단계 5A: 6-브로모-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민

HOAc(~190 kg), 화합물 7d(97 kg, 1.00 X)를 R1에 첨가했다. R1을 20-30 ℃로 조정한 후, 40 wt% 수성 HBr 용액(~180 kg 1.86 X) 및 물(~12 kg)을 첨가했다. 반응 용액을 2 시간 만에 45-55 ℃로 조정한 다음 2 시간 만에 80-90 ℃로 가열했다. 반응물을 80-90 ℃에서 6.5 시간 동안 교반했다. R1을 60-70 ℃로 냉각했다. EtOAc(~370 kg)를 혼합물에 첨가한 다음 30-40 ℃로 냉각했다. 30 wt% NaOH 용액(~489 kg)을 45 ℃ 미만에서 첨가하여 pH를 7-8로 조정했다. 물(13 kg)로 혼합물을 헹구었다. R1을 20-30 ℃로 냉각하고 수성층을 분리하고 EtOAc(~388 kg, 384 kg)로 2 회 추출했다. 조합된 유기층을 조합하고 2.2 wt% Na₂SO₄ 수용액(물: ~369 kg + 헹굼을 위한 6 kg; Na₂SO₄: ~8.7 kg)으로 세척했다. 유화로 인해, 혼합물을 30-40℃로 가열하고 8 시간 동안 방치했다. 유기층을 분리하고 EtOAc로 2 회(~470 kg, ~484 kg) 3-4 X로 공비증류하여 물을 제거했다 (KF=0.4%). EtOAc(~366 kg) 및 TsOH·H₂O(~68 kg, 0.70 X)를 혼합물에 투입했다. R1을 20-25 ℃로 조정하고 2 시간 동안 교반했다. 이후 혼합물을 0-5 ℃로 냉각하고 약 3 시간 동안 교반했다. 습윤 케이크를 여과하여 70.90 kg 습윤 케이크를 얻었다. 습윤 케이크를 EtOAc(~472 kg)로 3 시간 동안 20-25 ℃에서 슬러리화했다. 습윤 케이크를 여과하고 EtOAc(총: ~120 kg)로 헹구어 69.45 kg의 습윤 케이크를 얻었다. 습윤 케이크를 다음 단계에 직접 사용했다.

단계 5B 및 5C: N-(6-브로모-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아세트아미드

EtOAc(~341 kg), 화합물 7e-TsOH 습윤 케이크 및 물(~337 kg)을 R1에 첨가했다. R1을 15-25 ℃로 조정했다. 이후 30 wt% 수성 NaOH 용액(~30 kg)을 45 ℃ 미만에서 첨가하여 수성층의 pH를 7-8로 조정했다. 물(~10 kg)로 R1을 헹구었다. R1을 15-25 ℃로 조정하고 3 시간 동안 교반했다. 유기층을 분리하고 물(~298 kg)을 세척했다. 유기층을 45℃ 미만에서 진공하에 1-3 X까지 농축했다. EtOAc(~578 kg)를 첨가한 후, 유기층을 45℃ 미만에서 진공하에 1-3 X로 농축했다. R1을 20-30 ℃로 조정하고 AcBr(~411 kg) 및 EtOAc(~14 kg)를 40 ℃ 미만에서 R1에 투입했다. R1을 2 시간 만에 IT=45-55 ℃로 가열한 다음 2 시간 만에 65-75 ℃로 가열하고 16 시간 동안 65-75 ℃에서 교반했다. R1을 30-40 ℃로 냉각했다. R1을 65-75 ℃로 가열한 후, 혼합물을 75 ℃ 미만에서 1.0-3.0 X로 증류했다. R1을 20-30 ℃로 냉각했다. AcBr(~224 kg) 및 EtOAc(~24 kg)를 40 ℃ 미만에서 R1에 투입했다. EtOAc(~42 kg)로 R1을 헹구었다. R1을 2 시간 만에 45-55 ℃로 가열한 다음 2 시간 만에 65-75 ℃로 가열했다. R1을 9.5 시간 동안 65-75 ℃에서 교반한 다음 30-40 ℃로 냉각했다. R1을 65-75 ℃로 가열하고 혼합물을 75 ℃로 미만에서 1-3 X까지 증류했다. R1을 60-75 ℃로 조정했다. AcBr(~108.4 kg) 및 EtOAc(~10 kg)를 75 ℃ 미만에서 R1에 투입했다. EtOAc(~16 kg)로 R1을 헹구었다. R1을 2 시간 만에 70-75 ℃로 가열했다. 혼합물을 75 ℃ 미만에서 1-3 X까지 증류하고 3 시간 동안 65-75 ℃에서 교반했다. 혼합물을 0-10℃로 냉각했다. EtOH(~248 kg) 및 물(~98 kg)을 45℃ 미만에서 조금씩 첨가했다. R1을 3 시간 동안 40-45 ℃로 조정하고 8 시간 동안 교반했다. 이후 R1을 30-40 ℃로 냉각했다. R1을 IT=40-55 ℃로 조정하고 8 시간 동안 교반했다. R1을 30-40 ℃로 냉각했다. R1을 40-55 ℃로 조정하고 10 시간 동안 교반했다. 40 wt% HBr 수용액(~46 kg)을 40 ℃ 미만에서 R1에 투입했다. EtOAc(~100 kg)를 R1에 투입했다. R1을 40-55 ℃로 조정하고 5 시간 동안 교반했다. R1을 30-40℃로 냉각하고 EtOH(~196 kg)를 첨가하고 혼합물을 약 2.5 시간 동안 교반했다. R1을 40-55 ℃로 조정했다. 물질을 약 8 시간 동안 규조토 필터에 의해 순환시켰다. 여과액을 45 ℃ 미만에서 1.0-2.0 X까지 증류했다. 물(~572 kg)을 첨가했다. R1을 0-10 ℃로 냉각한 후, 30 wt% NaOH 수용액(~238 kg)을 45 ℃ 미만에서 첨가하여 pH를 7-8로 조정했다. 물(6 kg)로 R1을 헹구었다. R1을 0-10 ℃로 냉각하고 혼합물을 3 시간 동안 교반했다. 습윤 케이크를 여과하고 물(총: ~200 kg)로 세척하여 40.80 kg의 습윤 케이크(93.7 A%)를 얻었다. 습윤 케이크를 EtOAc(~320 kg)에 첨가했다. 혼합물을 20-30 ℃로 조정하고 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 45℃ 미만에서 2.5-5 X까지 농축한 다음 EtOAc(~32 kg)를 첨가했다. R1을 0-10 ℃로 냉각한 후, AcBr(~200 kg)을 진공에 의해 R1에 투입했다. EtOAc(~28 kg)를 R1에 투입했다. R1을 2 시간 동안 45-55 ℃로 조정한 다음 1.5 시간 만에 65-75 ℃로 가열하고 11 시간 동안 교반했다. R1을 30-40 ℃로 냉각한 다음 R1을 65-75 ℃로 가열하고, 혼합물을 75 ℃ 미만에서 2.5-5.0 X로 증류했다. R1을 0-10 ℃로 냉각했다. EtOH(~276 kg) 및 물(~104 kg)을 45℃ 미만에서 조금씩 첨가했다. R1을 3 시간 만에 40-45 ℃로 조정하고 12 시간 동안 교반했다. R1을 30-40 ℃로 냉각했다. R1을 0-10 ℃로 냉각하고 30% NaOH 용액(~213 kg)을 45 ℃ 미만에서 첨가하여 pH를 7-8로 조정했다. 증류되지 않을 때까지 R1을 진공하에 45 ℃ 미만에서 증류했다. 물(~449 kg)을 첨가하고 혼합물을 0-10 ℃로 냉각하고 약 2 시간 동안 교반했다. 습윤 케이크를 여과하고 물(총: ~80 kg)로 세척하여 41.50 kg 습윤 케이크를 얻었다. 습윤 케이크를 20-30 ℃에서 4 시간 동안 건조한 다음 45-55 ℃에서 44 시간 동안 건조했다. 35.85 kg의 화합물 7e1을 95.1 wt% 분석, 97.4 A% 순도로 53% 보정 수율로 얻었다.

단계 6: 6-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (화합물 3)

THF(~292 kg), 화합물 7e(33.8 kg, 보정된 분석, 0.97 X) 및 4-메톡시벤질 클로라이드(51.0 kg, 1.5 X)를 R1에 투입하고 혼합물을 1 시간 동안 15-25 ℃에서 교반했다. t-BuOK(36.0 kg, 1.03 X)를 3 회에 걸쳐 첨가했다. 이후 반응 용액을 15-25 ℃에서 약 21 시간 동안 교반했다. 물(~200 kg) 및 Na₂SO₄(~6.8 kg)를 첨가했다. 용액을 20-25 ℃로 조정하고 2 시간 동안 교반했다. 규조토 필터를 통해 여과한 후, 여과액이 정치되고 분리되었다. 수성상을 THF로 2 회 추출했다 (총: ~193 kg). 조합된 유기층을 규조토 필터 및 카트리지 필터를 통해 여과했다. 여과액을 20 시간 동안 CUNO(3M-R55SP) 및 카트리지 필터를 통해 순환시켰다. 29 kg의 THF로 R1을 헹구었다. 용액을 30-40 ℃로 조정하고 진공하에 40℃ 미만에서 2-5 부피로 증류했다. R1을 15-25 ℃로 냉각하고 EtOH(~175 kg)를 4.5 시간 동안 R1에 적하 투입했다. 혼합물을 15-25 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 물(~152 kg)을 첨가했다. R1을 5-15 ℃로 냉각하고 혼합물을 3 시간 동안 교반했다. 여과 후, 습윤 케이크를 EtOH(~102 kg)로 15-25 ℃에서 8 시간 동안 슬러리화했다. 여과 후, 습윤 케이크의 순도는 95.6 A%였다. 습윤 케이크, n-헵탄(~82 kg) 및 THF(~2 kg)를 R1에 투입했다. 혼합물을 40-50 ℃로 조정하고 8 시간 동안 교반했다. R1을 3 시간 만에 0-10 ℃로 냉각했고 혼합물을 약 1.5 시간 동안 교반했다. 습윤 케이크를 여과하고 n-헵탄(~65 kg)으로 세척했다. 55-65 ℃에서 26.5 시간 동안 건조한 후, 건조 케이크를 체질했다 (20 메시). 51.65 kg의 화합물 3을 97.2 w% 분석, 97.0 A% 순도로 76% 보정 수율로 얻었다.

실시예 5

2,6-디브로모-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (화합물 8b)

단계 1: Hastelloy 오토클레이브 반응기에 2,6-디클로로-4-메틸니코틴산(화합물 8, 100 g, 2.06 mol, 100 mol %) 및 아세트산 중의 HBr(33 wt %, 1.00 L, 10 v)을 20 ℃에서 투입했다. 반응 혼합물을 점진적으로 가열하고 32 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(1.00 L, 10 v)로 퀀칭하고 유기층을 메틸 tert-부틸 에테르(300 mL, 3 v)로 3 회 추출했다. 이후 유기층을 조합하고 감압하에 농축했다. 이후 생성된 잔류물을 헵탄(500 mL, 5 v)으로 슬러리화하고 후속하여 여과하고 건조하여 2,6-디브로모-4-메틸니코틴산(화합물 8d, 133 g, 92.9% 수율)을 회색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.16 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 2.31 - 2.51 (m, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 166.7, 149.5, 139.5, 135.6, 133.8, 128.7, 18.6. MS ([M+H]⁺) C₇H₅Br₂NO₂에 대한 계산 293.8757, 실측 293.876.

단계 2: Hastelloy 오토클레이브 반응기에 20 ℃에서 화합물 8d(130 g, 2.27 mol, 100 mol %)를 투입했다. 반응 혼합물을 -20 ℃로 냉각하고 무수 불화수소를 투입했다 (178 g, 8.90 mol, 392 mol %). 반응 혼합물을 -78 ℃로 추가로 냉각하고 사불화황을 투입했다 (761 g, 7.04 mol, 310 mol %). 교반되는 반응 혼합물을 주위 조건하에 20 ℃로 가온한 다음 추가로 가열하고 24 시간 동안 교반했다. 이후 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물 중의 탄산칼륨 용액으로 pH 10-12로 중화했다. 이후 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 수성층을 디클로로메탄(390 mL, 3 v)으로 3 회 추출했다. 이후 유기층을 조합하고 감압하에 농축하여 화합물 8b(135 g, 96.0% 수율)를 흑색 고체로 얻었다.

실시예 6

단계 1: 2,6-디클로로-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (화합물 8a)

2,6-디클로로-4-메틸니코틴산(화합물 8, 1.0 당량)을 주위 온도(20-30 ℃)에서 오토클레이브에 투입하고, 이어서 순차적으로 -20 ℃에서 무수 HF3(1.37 상대 중량) 및 -78 ℃에서 SF₄(2.5 당량) 를 투입했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온한 다음 70-80 ℃에서 17-24 시간 동안 가열했다. 반응물을 주위 온도(25-30 ℃)로 냉각한 후 KOH(알칼리성 스크러버)로 퍼징했다. 용매를 MTBE로 교환하고 반응물을 0-10 ℃로 냉각하고 탈염수(1 상대 부피) 및 탈염수(8 상대 부피) 중의 K₂CO₃(4 상대 중량)를 첨가했다.

반응물의 온도를 약 20-30 ℃로 설정한 후 여과하고 2.5 부피 MTBE로 세척했다. 층을 분리하고 수성층을 2.5 부피 MTBE로 세척했다. 층을 분리하고 유기층을 조합한 후 2.5 부피 물로 주위 온도(20-30 ℃)에서 2 회 세척했다. 유기층을 증류하여 슬러리를 얻은 후 메탄올(1 상대 부피)로 세척했다. 혼합물을 증류하고 메탄올(4 상대 부피)에 용해시킨 후 활성탄(Norit CG1 10% w/w)에 첨가했다. 혼합물을 적어도 60 분 동안 교반한 후 셀라이트 또는 셀룰로스 패드로 여과했다. 여과액을 물(1.3 상대 부피)과 함께 새로운 반응기에 첨가하고 10-15 분 동안 20-25 ℃에서 교반했다. 화합물 8a 시드(1% w/w)를 첨가하고 내용물을 10-15 분 동안 교반한 후 1.7 부피 탈염수를 첨가했다. 내용물을 0-5 ℃로 냉각하고 적어도 60 분 동안 교반한 후 여과했다. 여과액을 1 부피 물로 세척하고 습윤 케이크를 압력하에 건조하여 화합물 8a(94.88 kg, 86.3% 수율)를 얻었다.

2,6-디클로로-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (화합물 8a)

니코틴산 기질(화합물 8, 1.0 당량)을 주위 온도에서 오토클레이브에 투입하고, 이어서 순차적으로 -20 ℃에서 무수 HF(1.37 상대 중량) 및 -78 ℃에서 SF₄(3.5 당량)를 투입했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온한 다음 90-100 ℃에서 24 시간 동안 가열했다. HPLC 분석에 의해 전환 확인을 수행했다. 완료되면, DCM을 반응물에 투입한 다음, 혼합물을 얼음 위에 언로딩하고, K₂CO₃을 사용하여 중화하고, 셀라이트를 통해 여과하고, DCM(3 x 3 V)으로 추출했다. 조합된 유기층을 농축하여 흑색 반고체를 얻었다.

목탄 처리: 미정제 생성물 혼합물을 MeOH(5 V)에 용해시키고, 목탄(10% w/w)으로 처리하고, 50 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 생성된 슬러리를 셀라이트 베드를 통해 여과하고, MeOH(2 V)로 세척하고 감압하에 농축하여 화합물 8a를 갈색 고체(목탄 처리 후 HPLC에 의해 96.97 A%; 500 g 규모에서 91.2% 수율)로 얻었다.

6-브로모-N,N-비스(4-메톡시벤질)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (화합물 3)

단계 1: 화합물 8b

반응기에 화합물 8a(977 g, 1 당량) 및 33 wt% HBr/AcOH(600 g, 0.5 v)를 첨가했다. 혼합물 용액을 115 ℃로 가열했다. 33 wt% HBr/AcOH(9700 g)를 혼합물 용액에 115 ℃에서 24 시간에 걸쳐 적가했다. 첨가를 완료한 후, 반응 용액을 40 ℃로 냉각한 다음, N₂로 2 시간 동안 버블링했다. 혼합물을 115 ℃로 가열하고, 33 wt% HBr/AcOH(1300 g)를 혼합물 용액에 115 ℃에서 2.5 시간에 걸쳐 적가했다. 33 wt% HBr/AcOH(1200 g)를 혼합물 용액에 115 ℃에서 2.5 시간에 걸쳐 적가했다. 33 wt% HBr/AcOH(1246 g)를 혼합물 용액에 115 ℃에서 over 2.5 시간에 걸쳐 적가했다. 완전한 반응 용액을 20 ℃로 냉각하고, 물(8000 mL, 8 v)을 30 ℃ 미만에서 첨가했다. 혼합물 용액을 MTBE로 2 회 추출했다 (8 L / 3 L, 8 v / 3 v). 유기상을 조합하고 15 wt% 수성 NaOH로 30 ℃ 미만에서 pH 7~8로 조정했다. 이후 유기상을 물(2 L, 2 v)로 세척하고 무수 Na₂SO₄(500 g, 0.5 X)로 건조했다. 여과 후, 여과액을 감압(0.06~0.1 MPa)하에 40~45 ℃에서 농축 건조하고, 갈색 오일로서 생성물을 얻었다 (HPLC 순도: 97.6%, 분석:94.3%, 수율:93.3%). ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.42-2.61 (m, 3H), 7.31-7.48 (s, 1H).

단계 2:

N-부틸피롤리디논(NBP)(4650 mL, 5 v) 중의 화합물 8b(877 g, 1 당량) 및 트리에틸아민(TEA) (414 g, 1.5 당량)의 혼합물 용액에 (PMB)₂NH(1080 g, 1.5 당량)를 첨가했다. 혼합물 용액을 70 ℃로 가열하고 그 온도에서 24 시간 동안 교반했다. 완전한 반응 용액을 50 ℃로 냉각하고, 20 wt% 수성 시트르산(10 L, 10 v)을 50 ℃에서 1 시간에 걸쳐 적가했다. 이후 혼합물 용액을 20 ℃로 1 시간에 걸쳐 냉각했다. 현탁액을 여과하고 후속하여 물(2 L, 2 v) 및 MeOH(2 L, 2 v)로 세척했다. 필터 케이크를 감압하에 25 ℃에서 20 시간 동안 건조하여 미정제 생성물(1115 g, 분석: 88.2%, 잔류 MeOH: 0.01%)을 얻었다.

재결정화: 반응기에 미정제 생성물(1115 g) 및 THF(4.46 L, 4 L)를 첨가하고, 혼합물 용액을 맑아지도록 교반한 다음 활성탄(110 g, 10 wt%)으로 탈색시켰다. 탈색된 용액을 감압하에 40 ℃ 미만에서 1.2 v로 농축한 다음, 메탄올(2.23 L, 1.2 v)을 첨가했다. 혼합물 용액을 50 ℃로 가열하고 이때 0.5 시간 동안 교반하여 투명한 용액을 얻었다. MeOH(4.65 L, 4.2 v)를 용액에 투입한 다음, 결정 시드(1 wt%)를 첨가했다. 혼합물 용액을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. MeOH(2.23 L, 1.2 v)를 50 ℃에서 현탁액에 첨가하고 그 온도에서 0.5 시간 동안 교반했다. 이후 현탁액을 0 ℃로 1 시간에 걸쳐 냉각하고 그 온도에서 16 시간 동안 교반했다. 현탁액을 여과하고 MeOH(2.23 L, 1.2 v)로 세척했다. 필터 케이크를 감압하에 45 ℃에서 20 시간 동안 건조하여 생성물을 회백색 고체(931.6 g, HPLC 순도: 99.7 A%, 분석: 102.3 wt%, 수율: 68.4%)로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.24-2.45 (m, 3H), 3.73-3.90 (s, 6H), 4.57-4.85 (s, 4H), 6.11-6.22 (s, 1H), 6.80-6.93 (m, 4H), 7.10-7.23 (m, 4H), 7.24-7.34 (s, 1H)

실시예 7

화합물 1: tert-부틸(S)-4-((R)-7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트

건조 플라스크(1 L)에 화합물 2(50.0 g, 104.7 mmol, 1.1 당량) 및 THF(350 mL, 7 v, 100-200 ppm의 H₂O)를 첨가했다. i-PrMgCl??LiCl(THF 중의 1.3 M, 93.0 mL, 1.265 당량)을 아르곤하에 -78 내지 -70 ℃에서 30 분에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 10 분 동안 교반했다. ZnCl₂(Me-THF 중의 1.9 M, 72 mL, 1.43 당량, ~230 ppm H₂O)를 -78 내지 -70 ℃에서 20 분에 걸쳐 적가한 다음 2 시간에 점진적으로 점차 10 ℃로 가온했다. 혼합물을 10 ℃에서 ~0.5 시간 동안 교반했다. ZnCl₂의 첨가 후 반응 혼합물을 -70 내지 -30 ℃에서 적어도 1 시간 동안 교반했다.또 다른 건조 플라스크(1 L)에 화합물 3(47.1 g, 95.2 mmol, 1.0 당량) 및 1, 4-디옥산(8 v)을 첨가했다. Zn 시약을 아르곤 분위기하에 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 2 시간 동안 0.3 L/분으로 버블링했다. 1,4-디옥산(~14 mL, ~0.27 v) 중의 [PdCinnamylCl]₂(0.5 mol%), (R,R)-키라파이트 리간드(1.0 mol%)의 용액을 아르곤 분위기하에 첨가했다. 혼합물을 ~48 ℃에서 21 시간 동안 교반했다.

반응 혼합물을 10~20 ℃로 냉각했다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl(~471 mL, 10 v)에 20 ℃ 미만에서 적가한 다음, 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 규조토(~1 wt)로 여과하고 케이크를 톨루엔(236 mL, 5 v)으로 세척했다. 두 상(여과액)을 분리하고, 수성상을 톨루엔(236 mL, 5 v)으로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(236 mL, 5 v)로 세척했다. 이후 톨루엔을 진공하에 40~50 ℃에서 4 부피(~200 mL)까지 농축했다. 톨루엔(200 mL, 4 v)을 첨가한 다음 약 ~200 mL(4v)로 농축했다. 톨루엔(200 ml, 4 v)을 첨가한 다음 약 ~200 mL(279 g, 4v)로 농축했다. 용액을 15~20 ℃로 냉각했다. N-헵탄(6 v, 637 mL)을 15~20 ℃에서 50 분에 걸쳐 적가했다. 실온(15~20 ℃)에서 ~1 시간 동안 교반했다. 여과하고 케이크를 톨루엔/n-헵탄(~2.5 v x 2, n-헵탄/톨루엔=2/6)으로 세척했다. 고체를 건조했다. 수율: 60.7 g의 미정제 생성물 =98.6/1.4, ~69% 보정 수율로 연한 황색 고체.

실시예 8

THF(200 mL) 중의 화합물 2 (42.0 g, 88 mmol, 1.1 당량)의 용액에 -70±5℃에서 i-PrMgCl·LiCl(THF 중의 1.14 M, 77.78 g, 92 mmol, 1.15 당량)을 첨가하고 해당 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 이후, ZnCl₂ 용액(50.0 g, 94 mmol, 1.18 당량)을 -70±5℃에서 첨가했다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 -10℃로 가열하고 이어서 NaTFA(32.6 g, 240 mmol, 3.0 당량)를 조금씩 첨가했다. 이후 혼합물을 50℃로 가열하고 이어서 THF(80 mL) 중의 브로모피리딘 화합물 3 (39.6 g, 80 mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 약 15 분 동안 교반하고 이어서 THF(16 mL) 중의 팔라듐(π-신나밀) 클로라이드 이합체(0.201 g, 0.4 mmol, 0.005 당량) 및 (R,R)-키라파이트 (0.77 g, 0.88 mmol, 0.011 당량)의 용액을 첨가하고 완전한 전환이 달성될 때까지 반응 혼합물을 교반했다. 반응 혼합물은 20℃로 냉각되고 트리소듐 시트레이트(300 g, 20 % w/w) 및 톨루엔(200 mL)의 수용액을 첨가하면 퀀칭된다. 반응기를 THF(20 mL)로 헹구고 2상 혼합물을 15 분 동안 교반했다. 상 분리 후 트리소듐 시트레이트의 수용액(300 g, 20 % w/w)을 첨가하고 2상 혼합물을 15 분 동안 교반했다. 상 분리 후, 물(100 mL)을 첨가하고 2상 혼합물을 15 분 동안 교반했다. 상 분리 후, 물, THF 및 2-Me-THF를 진공하에 일정 부피에서 톨루엔(200 mL)으로 대체했다. 이후 용액을 50±2℃에서 목탄 필터에서 여과하고, 반응기 및 필터를 톨루엔(42 g)으로 헹구고 반응 부피를 진공하에 내지 약130-150 mL로 감소시켰다. 반응기를 20℃로 냉각하고, n-헵탄(27.1 g) 및 0.04 g의 시드를 첨가하고 생성된 묽은 현탁액을 1 시간 동안 숙성시켰다. 이후 n-헵탄(301 g)을 2 시간에 걸쳐 첨가하고 생성된 현탁액을 적어도 12 시간 동안 교반했다. 결정을 여과하고 100 mL 톨루엔/n-헵탄(1:1)으로 3 회 세척하여 미정제 표제 화합물을 황색을 띠는 결정으로 얻었다. 미정제 표제 화합물을 상기 기재된 결정화 절차에 따라 톨루엔/n-헵탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 회백색 결정으로 70-75% 수율로 얻을 수 있다.

예시적인 키랄 리간드 전환율 및 선택도

실시예 9

화합물 2(53 g, 111 mmol, 1.10 당량)를 THF(223 g, 250 mL, 5 v)에 용해시킨 다음 N₂ 보호하에 -78 내지 -70 ℃로 냉각했다. i-PrMgCl.LiCl(98 g, 122 mmol, 1.21 당량, 97 mL, 1.9 v, THF 중의 1.26 M)을 -78 내지 -70 ℃에서 N₂ 보호하에 1 시간 만에 용액에 적하하고 1 시간 동안 교반했다. ZnCl₂(70 g, 126 mmol, 1.25 당량, 63 mL, 1.3 v, 2-MeTHF 중의 2.0 M)를 1 시간 만에 -78 내지 -70 ℃에서 N₂ 보호하에 용액에 적하하고 1 시간 동안 교반했다. 용액을 N₂ 보호하에 2-3 시간 동안 점진적으로 0 내지 10 ℃로 조정했다. NaTFA(41 g, 301 mmol, 3.0 당량)를 N₂ 보호하에 용액에 첨가했다. 현탁액을 15 - 25 ℃에서 30 분 동안 교반한 다음 50 내지 55 ℃로 가열했다. 50 내지 55 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 현탁액을 네기시 커플링(단계-2)에 직접 사용했다. 화합물 3(50 g, 101 mmol, 1.0 당량)을 THF(142 g, 160 mL, 3.2 v)에 용해시킨 다음 용액을 N₂로 2 시간 동안 15-25 ℃에서 스파징했다. (PdCinCl)₂(390 mg, 0.765 mmol, 0.75 mol%) 및 (R,R)-키라파이트(1.4 g, 1.60 mmol, 1.5 mol%)를 N₂ 보호하에 용액에 첨가했다. 용액을 N₂로 추가 1 시간 동안 스파징했다. 그 용액을 50 내지 55 ℃에서 N₂ 보호하에 화합물 2의 용액에 적하했다. 반응 혼합물을 50 내지 55 ℃에서 11 시간 동안 교반했다.

반응 혼합물을 15-25 ℃로 냉각하고 20 wt% 수성 NH₄Cl(300 mL, 6 v)을 투입하고 1 시간 동안 교반했다. 유기층을 분리하고 수성층을 톨루엔(250 mL, 5 v)으로 추출했다. 5 wt% Na₂SO₄(250 mL, 5 v)를 조합된 유기상으로 변경하고 혼합물을 규조토로 여과하고 THF(250 mL, 5 v)로 세척했다. 미정제 THF/톨루엔 용액을 15-25 ℃에서 5 시간 동안 목탄(CUNO)에 통과시키고 (유량 80 mL/분) CUNO 채널을 THF 50 mL(1 v)로 세척했다. THF/톨루엔 용액을 15-25 ℃에서 16 시간 동안 (유량 80 mL/분) 연이은 규조토 패드 및 목탄 패드(CUNO)에 다시 통과시켰다. 용액을 2 v로 농축하고 톨루엔(200 mL, 4 v)을 첨가했다. 용액을 15-25 ℃에서 16 시간 동안 (유량 80 mL/분) 연이은 규조토 패드 및 목탄(CUNO)에 다시 통과시켰다. CUNO 채널을 톨루엔(50 mL, 1 v)으로 세척하고 진공하에 40-50 ℃에서 (4 v)로 농축했다. 톨루엔(200 mL, 4 v)을 잔류물에 투입하고 용액을 진공하에 40-50 ℃에서 다시 4 v로 농축했다.

잔류물을 15-25 ℃로 냉각한 다음 n-헵탄(50 mL, 1 v)을 미정제 용액에 첨가했다. 150 mg 시드를 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 15-25 ℃에서 교반한 다음 n-헵탄(11 v)을 미정제 용액에 2 시간에 걸쳐 적가했다. 습윤 케이크를 여과하고 톨루엔/n-헵탄 2 x 125 mL(2 x 2.5 v, 톨루엔/n-헵탄 = 1 : 3)로 세척했다. 90.8 g 미정제 습윤 1을 85.4 wt% 분석으로 얻었다.

습윤 케이크를 톨루엔(131 g, 150 mL, 3 v)에 투입한 다음 헵탄(408 g, 600 mL, 12 v)을 현탁액에 적하했다. 현탁액을 19 시간 동안 15 - 25 ℃에서 교반했다. 습윤 케이크를 여과하고 n-헵탄(34 g, 50 mL, 1 v)으로 헹구었다. 81.8 g 습윤 케이크를 얻고 진공에서 45 ℃ 미만에서 16 시간 동안 건조했다. 마지막으로, 65.2 g 생성물 톨루엔 용매화물을 98.5 A% 순도로 68.9 wt% 분석 수율로 얻었다. 순도: 98.5 A%; 분석: 86.8 wt%; 톨루엔:11.0 wt%; 키랄 순도: 99.1 A%.

실시예 10

화합물 1: tert-부틸(S)-4-((R)-7-(6-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-6-클로로-2,8-디플루오로퀴나졸린-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트

반응기에 아르곤 분위기하에 초건조 THF(53 L, 8.4 v) 및 화합물 2(8.5 kg, 17.79 mol, 1.4 당량)를 첨가했다. 혼합물을 진공/아르곤의 진공/아르곤의 3 사이클로 탈기시키고 액체 N₂ 조에 의해 -78 ℃로 냉각했다. i-PrMgCl·LiCl의 용액(THF 중의 1.3 M, 15.74 L, 20.46 mol, 1.61 당량)을 아르곤하에 -78 내지 -70 ℃에서 15 분에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 15 분 동안 교반했다. ZnCl₂(Me-THF 중의 1.9 M, 12.2 L, 23.18 mmol, 1.82 당량, ~1300 ppm)를 -78 내지 -70 ℃에서 15 분에 걸쳐 적가한 다음 3.0 시간에 걸쳐 점진적으로 -10 ℃로 가온했다. ZnCl₂의 첨가 후 반응 혼합물을 -70 내지 -30 ℃에서 적어도 1 시간 동안 교반했다.

또 다른 반응기에 아르곤 분위기하에 초건조 THF(44.4 L, 7.0 v) 및 화합물 3(6.3 kg, 12.71 mol, 1.0 당량)을 첨가했다. 제1 반응기 안의 혼합물을 아르곤 압력하에 제2 반응기에 첨가하고 생성된 혼합물을 아르곤으로 2 시간 동안 버블링했다. 탈기된 THF(1.7 L, 0.27 v) 중의 PdCinCl(65.9 g, 0.13 mol, 1.0 mol%의 Pd) 및 월포스 리간드(88.3 g, 0.13 mol, 1.0 mol%)의 용액을 아르곤 압력하에 PFA 튜브를 통해 첨가하고 혼합물을 아르곤으로 2 시간 동안 버블링했다. 40-45 ℃로 가열하고 3 시간 동안 아르곤하에 교반했다.

20 ℃로 냉각한 다음 포화 NH₄Cl(64 L, 10 v) 용액을 <20 ℃에서 첨가했다. 3.2 kg의 규조토를 통해 여과하고 두 상(여과액)을 분리했다. 수성을 EtOAc(32 L, 5 부피)로 2 회 추출했다. 조합된 유기상을 염수(32 L, 5 v)로 세척한 다음 40 ℃에서 ~2 v(~17 L)로 농축한 다음 EtOAc(~30 L x 3)로 용매 교환하여 EtOAc 용액(~17 L)을 얻었다. 상기 용액을 고진공하에 ~40 ℃에서 농축하여 대부분의 EtOAc를 제거한 다음 DCM(~30 L x 3)으로 용매 교환하여 DCM 용액(~17 L, DCM/EtOAc=5-6/1)을 얻었다.

약 14 kg의 실리카(60-100 M, ~2.2 x)를 상기 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 ~15 ℃에서 ~1 시간 동안 교반했다. 생성된 혼합물을 ~74 kg의 실리카(습식 패킹 컬럼, 200-300 M, ~11 x)로 채워진 컬럼에 첨가한 다음 ~200 L의 n-헵탄에 이어서 ~2000 L의 총량의 n-헵탄/EtOAc=4/1로 용리했다. 원하는 분획을 진공하에 ~40 C에서 ~2-3 v(17-25 L)로 농축했다.

약 60 L의 EtOAc를 첨가하고 생성된 혼합물을 ~40 ℃로 가온하여 ~1 시간 후에 용액(EtOAc/n-헵탄=~2/1)이 되었다. 이후, 용액을 자연적으로 ~15 ℃로 냉각했다. 약 680 g의 C941(8 w%, 화합물의 양과 관련됨)을 첨가하고 생성된 혼합물을 ~15 ℃에서 ~1 시간 동안 교반했다. 여과하고 케이크를 EtOAc(2.5 L x 2)로 세척하고, 여과액 및 세척액을 2-3 v(17-25 L)로 농축한 다음 회전 증발기에서 40 ℃에서 추가로 건조하여 최종 화합물 1을 얻었다. ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (s, 1 H), 7.15 (d, J=8.7 Hz, 4 H), 6.87 (br d, J=8.2 Hz, 4 H), 6.84 (s, 1 H), 4.71 - 4.88 (m, 3 H), 4.56 (br d, J=15.7 Hz, 2 H), 4.19 - 4.25 (m, 1 H), 3.86 - 4.02 (m, 1 H), 3.79 - 3.86 (m, 1 H), 3.74 (br d, J=5.8 Hz, 1 H), 3.72 (s, 6 H), 2.94 - 3.30 (m, 2 H), 2.40 (d, J=1.7 Hz, 3 H), 1.43 (s, 8 H), 1.33 - 1.36 (m, 3 H). HR-MS (ESI): C₄₁H₄₂ClF₅N₆m/z ([M+H]⁺)에 대한 계산 813.2965; 실측 813.2963.

실시예 11

2-Me-THF(320 g) 중의 tert-부틸(3S)-4-[7-[6-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-6-클로로-2,8-디플루오로-퀴나졸린-4-일]-3-메틸-피페라진-1-카르복실레이트(50.0 g, 53.7 mmol, 1.00 당량, 87.3 % 분석) 및 [(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄올(7.44 g, 64.6 mmol, 1.20 당량)의 용액을 감압(235 mbar)하에 250 mL 용액으로 농축했다. 용액을 -10 ℃로 냉각했다. 이후 나트륨 tert-펜톡사이드를 톨루엔 중의 용액(27.5 g, 64.6 mmol, 1.20 당량, 25 % w/w)으로서 10 내지 20 분에 걸쳐 주입했다. 완전한 전환이 달성될 때까지 (전형적으로 1 시간) 반응 혼합물을 0 ℃에서 교반했다. 이후, 반응 혼합물을 2-Me-THF(214 g)로 희석하고, 15-25 ℃로 가온하고 수성 탄산칼륨(200 g, 10 % w/w 용액)을 첨가하여 퀀칭했다. 2상 혼합물을 1 시간 동안 교반했고 층이 분리되었다. 유기층을 수성 탄산칼륨(200 g, 10 % w/w)으로 추가로 세척했다. 2상 혼합물을 15 분 동안 교반했고 층이 분리되었다. 유기층을 감압(235 mbar)하에 250 mL 용액으로 농축하고, 20-25 ℃로 냉각하고 폴리시 여과했다. 여과액을 175 mL 용액까지 감압(235 mbar)하에 추가로 농축했다. 1-PrOH(100 g)를 첨가하고 2-Me-THF의 1-PrOH로의 연속 교환을 감압(150 내지 60 mbar)하에 수행했다. 이후, 물(100 g)을 50 ℃에서 첨가하고 용액을 이 온도에서 시딩했다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 2 시간 동안 추가로 교반하고 물(100 g)을 적어도 2 시간에 걸쳐 첨가했다. 결정 슬러리를 적어도 3 시간에 걸쳐 20 ℃로 냉각하고 이 온도에서 적어도 5 시간 동안 추가로 교반했다. 결정을 여과하고, 1-PrOH/물의 용액으로 세척하고 일정 중량에 도달할 때까지 감압하에 건조했다. 표제 화합물을 96 % 수율(47.5 g)로 회백색 결정으로 단리한다. ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.82 (s, 1 H), 7.16 (d, J=8.7 Hz, 4 H), 6.87 (br d, J=8.3 Hz, 4 H), 6.82 (s, 1 H), 4.62 - 4.89 (m, 3 H), 4.56 (br d, J=15.6 Hz, 2 H), 4.39 (dd, J=10.7, 4.7 Hz, 1 H), 4.12 - 4.25 (m, 1 H), 4.05 (br d, J=13.4 Hz, 1 H), 3.89 - 4.00 (m, 1 H), 3.76 - 3.84 (m, 1 H), 3.51 - 3.67 (m, 1 H), 2.88 - 3.18 (m, 2 H), 2.55 - 2.84 (m, 1 H), 2.27 - 2.43 (m, 5 H), 2.07 - 2.31 (m, 1 H), 1.85 - 2.00 (m, 1 H), 1.68 (br dd, J=13.3, 7.9 Hz, 3 H), 1.42 (s, 9 H), 1.28 (br d, J=6.6 Hz, 3 H) ppm. HR-MS (ESI): C47H54ClF4N7O5에 대한 계산 907.3811; 실측: 907.3808.

실시예 12

아세트산(46.2 g), 메탄설폰산(52.9 g) 및 톨루엔(34.7 g)의 혼합물에 40 ℃에서 톨루엔(86.7 g) 중의 tert-부틸(3S)-4-[7-[6-[비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-6-클로로-8-플루오로-2-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시]퀴나졸린-4-일]-3-메틸-피페라진-1-카르복실레이트(20.0 g, 22.0 mmol)의 용액을 적어도 15 분에 걸쳐 첨가했다. 이후 완전한 전환이 달성될 때까지(전형적으로 2 시간) 반응 혼합물을 52 ℃로 가열했다. 이후, 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각했고 층이 분리되었다. 산성 층을 (전형적으로 1 시간에 걸쳐) 수성 수산화나트륨(211.5 g, 28 % w/w), 물(80.0 g) 및 톨루엔(121.4 g)의 혼합물로 40 ℃에서 천천히 퀀칭했다. 퀀칭이 완료되면, 아세트산(10.0 g)을 첨가하여 라인을 헹군다. 2상 혼합물을 50 ℃로 가온했고 층이 분리되었다. 유기층을 수성 수산화나트륨(2x 90.0 g, 0.1N 용액)으로 2 회 세척했다. 이후, 톨루엔 층의 일정한 부피에서 감압하의 (90 mbar; 전형적으로 69 g의 톨루엔이 교환됨) 증류를 수행했다. 폴리시 여과 후, 생성된 톨루엔 용액을 감압(90 mbar)하에 94 mL 용액으로 농축하고, 이후 이를 60 ℃까지 가온했다. 이후, n-헵탄(34.6 g)을 적어도 30 분에 걸쳐 첨가하고 용액을 이 온도에서 시딩했다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 적어도 1 시간 동안 추가로 교반하고 결정 슬러리를 적어도 4 시간에 걸쳐 0 ℃로 냉각하고 이 온도에서 적어도 1 시간 동안 추가로 교반했다. 결정을 여과하고, 톨루엔/n-헵탄(1:1 v/v) 용액으로 세척하고 일정 중량에 도달할 때까지 감압하에 건조했다. 표제 화합물을 89 % 수율(11.7 g)로 회백색 결정으로 단리했다. ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.74 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 6.84 (s, 2 H), 6.49 (s, 1 H), 4.54 - 4.65 (m, 1 H), 4.38 (dd, J=10.8, 4.6 Hz, 1 H), 4.14 (dd, J=10.7, 6.5 Hz, 1 H), 3.96 (br d, J=13.1 Hz, 1 H), 3.47 - 3.57 (m, 1 H), 2.89 - 3.00 (m, 3 H), 2.73 - 2.82 (m, 2 H), 2.55 - 2.60 (m, 1 H), 2.32 - 2.40 (m, 7 H), 2.12 - 2.20 (m, 1 H), 1.94 (dd, J=11.9, 7.6 Hz, 1 H), 1.67 (br d, J=8.3 Hz, 3 H), 1.40 (d, J=6.9 Hz, 3 H) ppm. HR-MS (ESI): C26H30ClF4N7O에 대한 계산 567.2136; 실측: 567.2141.

실시예 13

오버헤드 교반 및 질소 라인이 구비된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 화합물 1e (8.00 g, 14.1 mmol, 1.0 당량), 3-(페닐설포닐)프로판산(3.66 g, 16.9 mmol, 1.20 당량) 및 아세토니트릴(48 mL, 6 v)을 투입했다. 혼합물을 5 분 동안 교반한 후 N-(3-디메틸아미노프로필)-N′-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDCI·HCl) (3.11 g, 16.2 mmol, 1.15 당량)를 첨가하고, 아세토니트릴(16 mL, 2 v)로 전방으로(forward) 헹구었다. 반응물을 20 ℃에서 최소 3 시간 동안 교반했다. 설폰 중간체를 형성하는 반응이 완료되면, 물(32 mL, 4 v) 및 수산화나트륨 펠렛(1.60 g, 39.9 mmol, 2.85 당량)을 첨가하여 pH 13.0-13.5로 조정했다. 반응 혼합물을 최소 2 시간 동안 교반하여 화합물 A를 얻고, 이를 먼저 물(24 mL, 3 v) 및 시드 결정(0.5 wt%)을 첨가하여 단리했다. 이후 추가의 물(24 mL, 3 v)을 2 시간에 걸쳐 천천히 주입하고, 20 ℃에서 2 시간 동안 숙성시키고 이어서 물(64 mL, 8 v)을 5 시간에 걸쳐 천천히 주입하여 침전이 완료되었다. 생성된 슬러리를 20 ℃에서 2 시간 동안 유지하고, 여과하고, 1:1 아세토니트릴 / 물(64 mL, 8 v)에 이어서 물(64 mL, 8 v)로 세척했다. 건조되면, 화합물 A(7.42 g)를 회백색 고체로 89.6% 수율(순도에 대해 보정됨)로 얻었다.

실시예 14

400 mL 반응기에 화합물 1e(10.0 g, 17.6 mmol, 1.00 당량)에 이어서 2-MeTHF(50.0 mL, 5 mL/g)를 첨가하고 완전한 용해가 관찰될 때까지 물질을 실온에서 교반했다. 다음으로, 10% 수성 Na₂CO₃(50.0 mL, 5 mL/g)을 첨가하고 반응기를 0 ℃로 냉각하고(내부 온도 제어) 오버헤드 교반기를 350 RPM으로 설정했다. 반응기의 내부 온도가 0 ℃에 도달하면, 0 ℃의 내부 온도를 유지하면서 MeTHF(50.0 mL, 5 mL/g)에 용해된 3-클로로프로피오닐 클로라이드(4.47g, 35.2 mmol, 2.00 당량)의 용액을 30 분에 걸쳐 2상 용액에 적가했다. 이후 이 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반되도록 했다 (97.8% 전환율).

다음으로, 10% 수성 NaOH 용액(50.0 mL/ 5 mL/g)을 첨가하고 반응기를 40 ℃로 설정하고(내부 온도 제어) 16 시간 동안 교반했다. 이후, 반응기를 25 ℃로 냉각하고 혼합물을 500 mL 분별 깔때기로 옮기고 하부(수성) 층을 제거했다. 상부(유기) 층을 다시 400 mL 반응기로 옮기고 10% 수성 NaOH 용액(50.0 mL/ 5 mL/g)을 첨가하고 반응기를 40 ℃로 설정하고(내부 온도 제어) 4 시간 동안 교반했다(350 RPM). 이후, 반응기를 25 ℃로 냉각하고 혼합물을 500 mL 분별 깔때기로 옮기고 하부(수성) 층을 제거했다. 다음으로, 유기층을 250 mL 둥근 바닥 플라스크로 옮기고 ~20 mL로 농축하고 60 mL MeCN으로 다시 채우고, 이 과정을 6 회 반복하고 헤드스페이스 GC(용매 교환 후 0.03% MeTHF)를 통해 용매 조성을 확인했다. 이후 둥근 바닥 플라스크 안의 혼합물을 5 ℃ 냉장고에 2 일 동안 두고, 여과하고 둘의 20 mL 부분의 MeCN(-10 ℃로 사전 냉각됨)로 세척했다.

이후 습윤 케이크를 진공하에 질소 스위프로 주위 온도에서 24 시간 동안 건조했다. 화합물 A를 69% 수율(7.52 g, 12.1 mmol)로 회백색 고체로서 단리했다.

실시예 15

오버헤드 교반 및 질소 라인이 구비된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 3-(페닐설포닐)프로판산(3.66 g, 16.9 mmol, 1.20 당량), 아세토니트릴(32 mL, 4 v), N-메틸 모르폴린(2.33 mL, 21.1 mmol, 1.50 당량) 및 전방 아세토니트릴 헹굼액(8 mL, 1 v)을 투입했다. 혼합물을 -10 ℃로 냉각한 후 피발로일 클로라이드(1.90 mL, 15.5 mmol, 1.10 당량)를 5 분에 걸쳐 첨가하고, 아세토니트릴(8 mL, 1 v)로 전방으로 헹구었다. 혼합물을 -10 C에서 최소 1 시간 동안 교반한 후 화합물 1e(8.00 g, 14.1 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 아세토니트릴(8 mL, 1 v)로 전방으로 헹구었다. 반응물을 -10 ℃에서 최소 30 분 동안 교반했다. 설폰 중간체를 형성하기 위한 반응이 완료되면, 혼합물을 20 ℃로 가온했다. 물(32 mL, 4 v) 및 수산화나트륨 펠릿(2.11 g, 52.8 mmol, 3.75 당량)을 첨가하여 pH 13.0-13.5로 조정했다. 반응 혼합물을 최소 2 시간 동안 교반하여 화합물 A를 얻고, 이를 먼저 물(24 mL, 3 v) 및 시드 결정(0.5 wt%)을 첨가하여 단리했다. 이후 추가의 물(24 mL, 3 v)을 2 시간에 걸쳐 천천히 주입하고, 20 ℃에서 2 시간 동안 숙성시키고 이어서 물(48 mL, 6 v)을 4 시간에 걸쳐 천천히 주입하여 침전이 완료되었다. 생성된 슬러리를 20 ℃에서 2 시간 동안 유지하고, 여과하고, 1:1 아세토니트릴 / 물(64 mL, 8 v)에 이어서 물(64 mL, 8 v)로 세척했다. 건조되면, 화합물 A(7.10 g)를 회백색 고체로 87.4% 수율(순도에 대해 보정됨)로 얻었다.

실시예 16

아세토니트릴(180.7 g) 중의 3-(페닐설포닐)프로피온산(24.1 g, 112 mmol, 1.40 당량), N-메틸모르폴린(13.4 g, 133 mmol, 1.65 당량)의 용액을 -10 ℃로 냉각했다. 피발로일 클로라이드(11.8 g, 97.9 mmol, 1.22 당량)를 30 분에 걸쳐 주입했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 이 온도에서 추가로 교반했다. 이후, 아세토니트릴(176.9 g) 중의 6-[6-클로로-8-플루오로-4-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]-2-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시]퀴나졸린-7-일]-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(50.0 g, 80.4 mmol, 1.00 당량)의 용액을 차가운 반응 혼합물에 1 시간에 걸처 첨가하고 설폰 중간체로의 완전한 전환이 달성될 때까지(전형적으로 1 시간) -10 ℃에서 추가로 교반했다. 반응 혼합물을 20 ℃까지 가온하고 물(62.5 g) 및 수성 수산화나트륨(51.7 g, 362 mmol, 4.5 당량, 28 % w/w 용액)을 첨가하여 퀀칭했다. 완전한 전환이 달성될 때까지(전형적으로 8 시간) 교반을 계속하고 혼합물을 시딩하고 이어서 물(865 g)을 적어도 2 시간에 걸쳐 첨가했다. 결정 슬러리를 이 온도에서 적어도 4 시간 동안 추가로 교반하고 결정을 여과하고, 아세토니트릴/물(3:7 v/v)의 용액으로 세척하고, 물로 세척한 다음 일정 중량에 도달할 때까지 감압하에 건조했다. 표제 화합물을 91 % 수율(45.6 g)로 회백색 결정으로 단리했다. ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 1 H), 6.73 - 6.98 (m, 3 H), 6.50 (s, 1 H), 6.10 - 6.28 (m, 1 H), 5.68 - 5.81 (m, 1 H), 4.66 - 4.85 (m, 1 H), 4.32 - 4.46 (m, 1 H), 4.25 (br d, J=13.5 Hz, 1 H), 4.06 - 4.21 (m, 2 H), 3.98 (br d, J=13.4 Hz, 1 H), 3.38 - 3.76 (m, 2 H), 2.91 - 3.27 (m, 2 H), 2.53 - 2.68 (m, 1 H), 2.37 (br d, J=1.4 Hz, 6 H), 2.11 - 2.26 (m, 1 H), 1.87 - 2.00 (m, 1 H), 1.56 - 1.79 (m, 3 H), 1.27 (br dd, J=11.7, 6.7 Hz, 3 H) ppm. HR-MS (ESI): C29H32ClF4N7O2에 대한 계산 621.2242; 실측: 621.2257.

실시예 17

DCM(100 L 반응기 내) 중의 화합물 1e(3.02 kg, 5.32 mol, 1.0 당량)의 용액에 DIPEA(2.05 kg, 15.86 mol, 2.98 당량)를 투입했다. 혼합물을 -25 ℃로 냉각하고, 온도를 -20 ℃ 미만으로 유지하면서 DCM(28.30 kg, 7V) 중의 아크릴산 무수물(0.87 kg, 6.90 mol, 1.30 당량)의 용액을 140 분에 걸쳐 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 최소 10 분 동안 교반하고, 5 ℃로 가온하고 10 wt% 중탄산칼륨 수용액(12.1 kg, 4V)으로 퀀칭했다.

유기층을 20 wt% 암모늄 클로라이드 수용액(12.2 kg, 4V), 이어서 일염기 포타슘 포스포스페이트의 10 wt% 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트(1.50 kg, 50 wt%)로 건조했다. 슬러리를 여과하고 DCM(8.05 kg, 2V)으로 헹군 후 E-Pak Graver C-941(850 g)이 들어 있는 CUNO 필터 하우징에 통과시켰다. 이후 여과액을 19 L(6V)로 농축하고 아세토니트릴(9.60 kg, 4V)로 희석했다. 용액을 인라인 폴리시 필터를 통해 25 L 반응기로 옮겼다. 18 L의 최종 부피에 도달하도록 아세토니트릴(8.80 kg, 4V)로 대체하면서 DCM을 제거하기 위해 증류를 계속한 후 진한 슬러리를 0 ℃로 냉각했다. 0 ℃에서 최소 3 시간 동안 유지한 후, 슬러리를 여과하고, 사전 냉각된(온도 = 0 ℃) 아세토니트릴(4.65 kg, 2V)로 헹구고 20 ℃에서 건조하여 화합물 A(2.32 kg)를 69.7% 수율로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.20 (dd, J = 16.8, 6.8 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 10.8, 4.7 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 10.8, 6.5 Hz, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.39 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.68 (m, 3H), 1.29 (t, J = 6.6 Hz, 3H); ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 165.4, 164.8, 164.7, 162.2, 161.3, 154.4, 151.8, 148.7, 148.7, 147.6, 143.0, 142.8, 131.1, 130.9, 129.6, 128.4, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1, 126.9, 125.2, 125.2, 124.2, 121.5, 120.9, 120.9, 114.6, 114.6, 112.5, 112.2, 111.9, 111.7, 110.5, 69.8, 63.8, 57.4, 52.4, 52.3, 49.3, 45.8, 45.1, 44.8, 44.2, 42.0, 41.6, 40.6, 40.4, 40.2, 40.0, 39.8, 39.6, 39.4, 29.0, 23.1, 20.3, 20.2, 15.8, 15.2; ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d ₆ ): δ -53.7, -125.9.

실시예 18

활성 질소 라인, 오버헤드 교반 및 온도 탐침이 구비된 25 L 반응기에 화합물 A(2.32 kg, 3.53 mol) 및 폴리시 여과된 2-부탄온(17.42 L, 7.5 L/kg)을 조합했다. 별도의 5 L 유리병에서 아디프산(0.46 kg, 3.17 mol, 0.9 당량) 및 폴리시 여과된 2-부탄온(1.16 L, 0.5 L/kg)을 투입했다. 이후 반응기를 50 ℃ ± 10 ℃로 가열하고 >45 ℃의 원하는 내부 온도 목표에 도달하면, 2-부탄온 중의 아디프산 슬러리를 진공 풀에 의해 반응기에 투입했다. 화합물 B 시드(0.02 kg, 1 wt%)를 5 L 유리 병에 투입하고 이어서 폴리시 여과된 부탄온(2.32 L, 1.0 L/kg)을 투입했다. 다시, 슬러리를 진공 풀에 의해 반응기에 투입했다. 마지막으로, 5 L 유리 병을 폴리시 여과된 2-부탄온(1.16 L, 0.5 L/kg)으로 헹군 다음 진공 풀을 통해 반응기에 투입했다. 반응기 내용물을 최소 1 시간 동안 숙성시키고, 최소 2 시간에 걸쳐 0 ℃로 냉각한 다음, 0 ℃에서 밤새(15 시간) 숙성시켰다. 내용물을 0 ℃에서 사전 냉각된 필터 건조기로 옮겼다. 동시에, 폴리시 여과된 2-부탄온(9.29 L, 4.0 L/kg)을 0 ℃에서 반응기에 투입한 다음 30 분 동안 교반했다. 이후 필터 건조기 안의 물질을 여과하고 생성된 케이크를 냉각된 2-부탄온으로 세척했다. 진공 풀 및 질소 스위프로 최소 8 시간 동안 건조한 후, 필터 건조기 내용물을 배출시켜 화합물 B(2.137 kg, 77%)를 회백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.77 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 6.76 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.18 - 6.10 (m, 1H), 5.70 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 2H), 4.25 - 3.89 (m, 4H), 3.61 (dq, J = 21.3, 12.4, 10.9 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 13.4, 3.8 Hz, 1H), 3.00 (td, J = 12.6, 3.7 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 9.0, 6.0, 2.8 Hz, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.32 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 2.15 (td, J = 8.6, 7.7, 4.7 Hz, 5H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.61 (dddd, J = 20.8, 12.3, 8.0, 4.1 Hz, 3H), 1.45 (h, J = 3.4 Hz, 4H), 1.22 (dd, J = 12.4, 6.6 Hz, 3H); ¹³C{¹H,¹⁹F} NMR (151 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 174.9, 165.5, 164.8, 162.2, 161.4, 153.2, 148.8, 147.7, 143.0, 131.1, 128.5, 128.4, 128.3, 128.2, 125.6, 125.3, 121.0, 114.7, 112.2, 110.5, 69.8, 63.9, 57.4, 52.5, 52.4, 49.4, 45.9, 45.2, 44.9, 44.3, 42.0, 41.7, 40.6, 34.0, 29.1, 24.6, 23.1, 20.3, 15.9, 15.3; ¹⁹F NMR (565 MHz, DMSO-d ₆ ) δ -53.5, -125.9.

실시예 19

화합물 A(1 mol-당량) 및 아디프산(1 mol-당량)이 2-부탄올 및 2-메틸테트라히드로푸란에 현탁되었고 약 70℃로 가열되면 용해되었다. 폴리시 여과된 용액을 약 25℃로 냉각했다. 시딩을 위해 제트 밀링된 화합물 B 물질을 사용했다. 시딩 물질 화합물 B 물질을 2-부탄올/n-헵탄에 현탁시켰다. 이 현탁액을 약 25℃에서 시딩 용액에 사용했다. 시딩 장비를 n-헵탄으로 헹군 다음 이를 시딩된 현탁액에 첨가했다. N-헵탄을 약 25℃에서 15-30 분 내에 첨가했다. 현탁액을 약 25℃에서 약 3 시간 동안 교반했다. 현탁액을 약 0℃로 냉각하고 적어도 5 시간 동안 교반했다. 고체를 고체/액체 분리에 의해 단리하고 2-부탄올/n-헵탄의 혼합물에 이어서 n-헵탄으로 헹구었다. 고체를 약 40℃에서 감압하에 건조하여 백색 내지 회백색 분말을 88-95% 수율로 얻었다.

또 다른 절차에서 화합물 A(1 mol-당량) 및 아디프산(1 mol-당량 또는 과량)이 2-부탄올 및 2-메틸테트라히드로푸란에 현탁되었고 약 70℃로 가열되면 용해되었다. 폴리시 여과된 용액을 시딩 온도(약 25℃)로 냉각했다. 시딩을 위해 화합물 B를 전처리 없이 또는 임팩트 밀링, 제트 밀링 또는 습식 밀링 후 사용했다. 시딩 물질 화합물 B를 용매(n-헵탄 또는 2-부탄올/n-헵탄 혼합물 또는 2-부탄올)에 현탁시켰다. 이 현탁액을 시딩 온도에서 시딩에 사용했다. 시딩 장비를 용매(각각 n-헵탄 또는 2-부탄올/n-헵탄 혼합물 또는 2-부탄올)로 헹군 다음 이를 시딩된 현탁액에 첨가했다. N-헵탄을 시딩 온도 또는 더 낮은 온도에서(전형적으로 약 25℃에서) 약 15-30 분 동안 첨가했다. 현탁액을 n-헵탄 첨가 온도에서 적어도 3 시간 동안 교반했다. 현탁액을 약 0℃로 냉각하고 적어도 5 시간 동안 교반했다. 고체를 고체/액체 분리에 의해 단리하고 2-부탄올/n-헵탄의 혼합물에 이어서 n-헵탄으로 헹구었다. 고체를 약 40℃에서 감압하에 건조하여 백색 내지 회백색 분말을 88-95% 수율로 얻었다.

실시예 20: 시클로헥산 결정질 용매화물 화합물 1

X-선 품질 결정은 천천히 실온으로 냉각되도록 허용된 뜨거운 시클로헥산 용액으로부터 성장되었고 회절된 결정을 침전시키기 위해 72 시간 동안 방치되었다. 0.110 x 0.090 x 0.050 mm 크기의 무색 막대를 Paratone 오일을 사용하여 Cryoloop에 장착했다. 파이 및 오메가 스캔을 사용하여 90(2) K에서 질소 가스 스트림에서 데이터를 수집했다. 결정에서 검출기까지의 거리는 40 mm이었고 노출 시간은 0.5°의 스캔 폭을 사용하여 프레임당 0.15 초였다. 데이터 수집은 θ로 67.000°까지 100.0% 완료였다. 지수, -11<=h<=11, -16<=k<=17, -40<=l<=41을 포함하는 총 112434 개의 반사가 수집되었다. 8888 개의 반사가 R_int가 0.0352인 대칭 독립성인 것으로 밝혀졌다. 인덱싱 및 단위 셀 정밀화는 원시, 사방정 격자를 나타낸다. 공간군은 P 21 21 21(번호 19)로 밝혀졌다. 데이터는 CrysAlisPro 1.171.41.72a를 사용하여 통합되고 스케일링되었다. 반복 방법(SHELXT-2014)에 의한 해결책은 완전한 중원자 페이징 모델을 생성했다. 모든 비수소 원자는 전행렬 최소 제곱(SHELXL-2018)에 의해 비등방성으로 정밀화되었다. 모든 수소 원자는 라이딩 모델을 사용하여 배치되었다. 이들의 위치는 SHELXL-2018에서 적절한 HFIX 명령을 사용하여 모 원자를 기준으로 제한되었다. 절대 입체화학은 모든 키랄 중심에서 S로 명확하게 결정되었다.

표 2: 시클로헥산 용매화물에 대한 결정 데이터 및 구조 정밀화.

실시예 21: 메틸시클로헥산 결정질 용매화물 화합물 1

X-선 품질 결정은 천천히 실온으로 냉각되도록 허용된 뜨거운 메틸시클로헥산 용액으로부터 성장되었고 48 시간 동안 방치되었다. 0.206 x 0.097 x 0.068 mm 크기의 무색 프리즘을 Paratone 오일을 사용하여 Cryoloop에 장착했다. 파이 및 오메가 스캔을 사용하여 90(2) K에서 질소 가스 스트림에서 데이터를 수집했다. 결정에서 검출기까지의 거리는 40 mm이었고 노출 시간은 0.5°의 스캔 폭을 사용하여 프레임당 0.1 초였다. 데이터 수집은 θ로 67.000°까지 100.0% 완료였다. 지수, -17<=h<=17, -11<=k<=12, -41<=l<=40을 포함하는 총 128902 개의 반사가 수집되었다. 17535 개의 반사가 R_int가 0.0912인 대칭 독립성인 것으로 밝혀졌다. 인덱싱 및 단위 셀 정밀화는 원시, 단사정 격자를 나타낸다. 공간군은 P 21(번호 4)로 밝혀졌다. 데이터는 CrysAlisPro 1.171.41.72a를 사용하여 통합되고 스케일링되었다. 반복 방법(SHELXT-2014)에 의한 해결책은 완전한 중원자 페이징 모델을 생성했다. 모든 비수소 원자는 전행렬 최소 제곱(SHELXL-2018)에 의해 비등방성으로 정밀화되었다. 모든 수소 원자는 라이딩 모델을 사용하여 배치되었다. 이들의 위치는 SHELXL-2018에서 적절한 HFIX 명령을 사용하여 모 원자를 기준으로 제한되었다. 절대 입체화학은 모든 키랄 중심에서 S로 명확하게 결정되었다.

표 3: 메틸시클로헥산 용매화물에 대한 결정 데이터 및 구조 정밀화.

실시예 22: 클로로벤젠 결정질 용매화물 화합물 1

X-선 품질 결정은 포화 클로로벤젠 용액으로부터 성장되었고 회절된 결정을 침전시키기 위해 헵탄의 느린 증기 확산이 이어졌다. 0.130 x 0.110 x 0.060 mm 크기의 무색 프리즘을 Paratone 오일을 사용하여 Cryoloop에 장착했다. 파이 및 오메가 스캔을 사용하여 90(2) K에서 질소 가스 스트림에서 데이터를 수집했다. 결정에서 검출기까지의 거리는 40 mm이었고 노출 시간은 0.5°의 스캔 폭을 사용하여 프레임당 0.05 초였다. 데이터 수집은 θ로 67.000°까지 100.0% 완료였다. 지수, -12<=h<=12, -16<=k<=16, -41<=l<=41을 포함하는 총 110828 개의 반사가 수집되었다. 8734 개의 반사가 R_int가 0.0384인 대칭 독립성인 것으로 밝혀졌다. 인덱싱 및 단위 셀 정밀화는 원시, 사방정 격자를 나타낸다. 공간군은 P 21 21 21(번호 19)로 밝혀졌다. 데이터는 CrysAlisPro 1.171.41.71a를 사용하여 통합되고 스케일링되었다. 반복 방법(SHELXT-2014)에 의한 해결책은 완전한 중원자 페이징 모델을 생성했다. 모든 비수소 원자는 전행렬 최소 제곱(SHELXL-2018)에 의해 비등방성으로 정밀화되었다. 모든 수소 원자는 라이딩 모델을 사용하여 배치되었다. 이들의 위치는 SHELXL-2018에서 적절한 HFIX 명령을 사용하여 모 원자를 기준으로 제한되었다. 절대 입체화학은 모든 키랄 중심에서 S로 명확하게 결정되었다.

표 4: 클로로벤젠 용매화물에 대한 결정 데이터 및 구조 정밀화

실시예 23: 에틸벤젠 결정질 용매화물 화합물 1

X-선 품질 결정은 포화 에틸벤젠 용액으로부터 성장되었고 회절된 결정을 침전시키기 위해 헵탄의 느린 증기 확산이 이어졌다. 0.162 x 0.103 x 0.067 mm 크기의 무색 프리즘을 Paratone 오일을 사용하여 Cryoloop에 장착했다. 파이 및 오메가 스캔을 사용하여 90(2) K에서 질소 가스 스트림에서 데이터를 수집했다. 결정에서 검출기까지의 거리는 40 mm이었고 노출 시간은 0.5°의 스캔 폭을 사용하여 프레임당 0.25 초였다. 데이터 수집은 θ로 67.000°까지 100.0% 완료였다. 지수, -16<=h<=16, -12<=k<=12, -42<=l<=42를 포함하는 총 20385 개의 반사가 수집되었다. 20385 개의 반사가 R_int가 0.1540인 대칭 독립성인 것으로 밝혀졌다. 인덱싱 및 단위 셀 정밀화는 원시, 단사정 격자를 나타낸다. 공간군은 P 21(번호 4)로 밝혀졌다. 데이터는 CrysAlisPro 1.171.41.71a를 사용하여 통합되고 스케일링되었다. 반복 방법(SHELXT-2014)에 의한 해결책은 완전한 중원자 페이징 모델을 생성했다. 모든 비수소 원자는 전행렬 최소 제곱(SHELXL-2018)에 의해 비등방성으로 정밀화되었다. 모든 수소 원자는 라이딩 모델을 사용하여 배치되었다. 이들의 위치는 SHELXL-2018에서 적절한 HFIX 명령을 사용하여 모 원자를 기준으로 제한되었다. 절대 입체화학은 모든 키랄 중심에서 S로 명확하게 결정되었다.

표 5: 에틸벤젠 용매화물에 대한 결정 데이터 및 구조 정밀화

실시예 24: m-자일렌 결정질 용매화물 화합물 1

X-선 품질 결정은 포화 m-자일렌 용액으로부터 성장되었고 회절된 결정을 침전시키기 위해 헵탄의 느린 증기 확산이 이어졌다. 0.190 x 0.170 x 0.130 mm 크기의 무색 프리즘을 Paratone 오일을 사용하여 Cryoloop에 장착했다. 파이 및 오메가 스캔을 사용하여 90(2) K에서 질소 가스 스트림에서 데이터를 수집했다. 결정에서 검출기까지의 거리는 40 mm이었고 노출 시간은 0.5°의 스캔 폭을 사용하여 프레임당 0.1 초였다. 데이터 수집은 θ로 67.000°까지 100.0% 완료였다. 지수, -11<=h<=12, -16<=k<=16, -40<=l<=40을 포함하는 총 115184 개의 반사가 수집되었다. 8996 개의 반사가 R_int가 0.0373인 대칭 독립성인 것으로 밝혀졌다. 인덱싱 및 단위 셀 정밀화는 원시, 사방정 격자를 나타낸다. 공간군은 P 21 21 21(번호 19)로 밝혀졌다. 데이터는 CrysAlisPro 1.171.41.71a를 사용하여 통합되고 스케일링되었다. 반복 방법(SHELXT-2014)에 의한 해결책은 완전한 중원자 페이징 모델을 생성했다. 모든 비수소 원자는 전행렬 최소 제곱(SHELXL-2018)에 의해 비등방성으로 정밀화되었다. 모든 수소 원자는 라이딩 모델을 사용하여 배치되었다. 이들의 위치는 SHELXL-2018에서 적절한 HFIX 명령을 사용하여 모 원자를 기준으로 제한되었다. 절대 입체화학은 C12에서 S로 결정되었다.

표 6: m-자일렌 용매화물에 대한 결정 데이터 및 구조 정밀화

실시예 25: 톨루엔 결정질 용매화물 화합물 1

X-선 품질 결정은 포화 톨루엔 용액으로부터 성장되었고 회절된 결정을 침전시키기 위해 헵탄의 느린 증기 확산이 이어졌다. 0.150 x 0.130 x 0.110 mm 크기의 무색 프리즘을 Paratone 오일을 사용하여 Cryoloop에 장착했다. 파이 및 오메가 스캔을 사용하여 90(2) K에서 질소 가스 스트림에서 데이터를 수집했다. 결정에서 검출기까지의 거리는 40 mm이었고 노출 시간은 0.5°의 스캔 폭을 사용하여 프레임당 0.1 초였다. 데이터 수집은 θ로 67.000°까지 100.0% 완료였다. 지수, -12<=h<=12, -41<=k<=41, -50<=l<=49를 포함하는 총 329491 개의 반사가 수집되었다. 26769 개의 반사가 R_int가 0.0335인 대칭 독립성인 것으로 밝혀졌다. 인덱싱 및 단위 셀 정밀화는 원시, 사방정 격자를 나타낸다. 공간군은 P 21 21 21(번호 19)로 밝혀졌다. 데이터는 CrysAlisPro 1.171.41.70a를 사용하여 통합되고 스케일링되었다. 반복 방법(SHELXT-2014)에 의한 해결책은 완전한 중원자 페이징 모델을 생성했다. 모든 비수소 원자는 전행렬 최소 제곱(SHELXL-2018)에 의해 비등방성으로 정밀화되었다. 모든 수소 원자는 라이딩 모델을 사용하여 배치되었다. 이들의 위치는 SHELXL-2018에서 적절한 HFIX 명령을 사용하여 모 원자를 기준으로 제한되었다. 절대 입체화학은 모든 키랄 중심에서 S로 명확하게 결정되었다.

표 7: 톨루엔 용매화물에 대한 결정 데이터 및 구조 정밀화

본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 동일한 의미를 갖는다. 사용된 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했지만 일부 실험적 오차 및 편차가 고려되어야 한다.

본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다(comprise)", 포함하다"(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"은 문맥에서 달리 요구하는 경우를 제외하고는 비배타적인 의미로 사용된다. 본원에 기재된 구체예는 구체예로 "구성되는" 및/또는 "본질적으로 구성되는"을 포함하는 것으로 이해된다.

값의 범위가 제공되는 경우, 문맥이 달리 명시하지 않는 한 하한 단위의 10분의 1까지, 범위의 상한 및 하한 사이의 각각의 중간 값 및 언급된 범위 안의 임의의 다른 언급된 또는 중간 값이 본원에 포함된다. 더 작은 범위에 독립적으로 포함될 수 있는 이러한 작은 범위의 상한 또는 하한은 또한 언급된 범위에서 구체적으로 배제된 한계에 따라 본원에 포함된다. 언급된 범위가 한계 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우에, 포함된 한계 중 하나 또는 둘 모두를 제외하는 범위도 본원에 포함된다.

전술한 설명 및 관련 도면에 제시된 개시내용의 이점을 갖는 본원에 제시된 발명들의 많은 변형 및 기타 구체예들은 이들 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 자명할 것이다. 따라서, 본 발명은 개시된 특정 구체예들에 제한되지 않으며 수정 및 기타 구체예들은 첨부된 청구범위 내에 포함되는 것으로 의도됨을 이해해야 한다. 비록 본원에 특정 용어가 사용되지만, 이들은 제한을 목적으로 하는 것이 아니라 일반적이고 설명적인 의미로만 사용된다.

Claims

화학식 (I)의 화합물의 제조 공정으로서,

(I)
여기서,
X0은 수소, 할로겐, OR^5A, SR^5B, R⁵-치환 또는 비치환 C1-6 알킬, R⁵-치환 또는 비치환 C_1-6 할로알킬, R⁵-치환 또는 비치환 C_5-7 아릴 또는 R⁵-치환 또는 비치환 C_5-7헤테로아릴이고,
X¹은 수소 또는 할로겐이고,
X³은 수소, 할로겐, R⁶-치환 또는 비치환 C_1-3 알킬, R⁶-치환 또는 비치환 C_1-3 할로알킬, R⁶-치환 또는 비치환 C_1-3 알콕시 또는 R⁶-치환 또는 비치환 시클로프로필이고,
R¹ 수소 또는 PG¹이고,
각 R²는 독립적으로 할로겐, 시아노, 비치환 C_1-6 알킬, 비치환 C_1-6 시아노알킬 또는 비치환 C_1-6 할로알킬이고,
R³은 수소, 할로겐, R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 알킬, R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 할로알킬 또는 R^3A-치환, 또는 비치환 C_3-6시클로알킬이고,
R^3A는 할로겐, OH, CN, 비치환 C_1-3 알킬 또는 비치환 C_1-3 할로알킬이고,
R⁴는 R^4A-치환 또는 비치환 C_1-3 할로알킬이고,
R^4A는 비치환 C_1-3 알킬이고,
R⁵는 할로겐, 시아노, OH, NO₂, R^5A-치환 또는 비치환 C_1-6 알킬, R^5A-치환 또는 비치환 C_1-6 할로알킬, R^5A-치환 또는 비치환 C_1-6 시아노알킬, R^5A-치환 또는 비치환 C_3-6시클로알킬, R^5A-치환 또는 비치환 3-6원 헤테로고리, R^5A-치환 또는 비치환 페닐, 또는 R^5A-치환 또는 비치환 6원 헤테로아릴이고,
R^5A 및 R^5B는 각각 독립적으로 R^5C-치환 또는 비치환 C_1-6 알킬, R^5C-치환 또는 비치환 C_1-6 할로알킬, R^5C-치환 또는 비치환 C_3-7시클로알킬, R^5C-치환 또는 비치환 3-7원 헤테로고리, R^5C-치환 또는 비치환 C_5-7 아릴, 또는 R^5C-치환 또는 비치환 C_5-7 헤테로아릴이고,
R^5C는 독립적으로 할로겐, OH, CN, NO₂, R^5D-치환 또는 비치환 C_1-6 알킬, R^5D-치환 또는 비치환 C_1-6 할로알킬, R^5D-치환 또는 비치환 C_3-7시클로알킬, R^5D-치환 또는 비치환 C_3-7 헤테로고리, R^5D-치환 또는 비치환 C_5-7 아릴, 또는 R^5D-치환 또는 비치환 C_5-7 헤테로아릴이고,
R^5D는 독립적으로 할로겐, OH, CN, NO₂, 비치환 C_1-6 알킬, 비치환 C_1-6 할로알킬, 비치환 C_3-7시클로알킬, 비치환 C_3-7 헤테로고리, 비치환 C_5-7 아릴 또는 비치환 C_5-7 헤테로아릴이고,
R⁶은 할로겐, OH, CN, NO₂, 비치환 C_1-6 알킬, 비치환 C_1-6 할로알킬 또는 비치환 C_3-7시클로알킬이고,
n은 0, 1, 또는 2이고,
각 PG는 독립적으로 아미노 보호기이거나, 두 PG가 함께 C_3-7 질소 헤테로고리를 형성하고,
PG¹은 아미노 보호기이며,
(a) 화학식 (II)의 화합물
(II) (여기서 X²는 할로겐임)을 유기마그네슘 화합물 및 아연 착물과 접촉시키는 단계, 및
(b) 단계 (a)의 혼합물을 화학식 (III)의 화합물
(III) (여기서 X⁴는 할로겐임), 전이 금속 촉매 전구체 및 키랄 리간드와 접촉시켜, 화학식 (I)의 화합물을 합성하는 단계
를 포함하는 공정.
제1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 다음 방법에 따라 제조되는 것인 공정:
(a) 화학식 (IVa)의 화합물
(IVa)을 화학식
또는
을 갖는 할로겐화제 (여기서 X³은 할로겐임)와 접촉시켜 화학식 (IVb)의 화합물
을 제조하는 단계,
(d) 화학식 (IVb)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물
(V)로 고리화하는 단계,
(d) 화학식 (V)의 화합물을 염소화제와 접촉시켜 화학식 (Va)의 화합물
(Va)을 제조하는 단계, 및
(e) 화학식 (Va)의 화합물을 화학식
(VI)을 갖는 피페라지닐 모이어티와 접촉시켜 화학식 (IIa)의 화합물
(IIa)을 제조하는 단계, 및
(f) 화학식 (IIa)의 화합물을 X⁰을 포함하는 모이어티와 접촉시켜 화학식 (II)의 화합물을 형성하는 단계.
제2항에 있어서, 다음 단계를 추가로 포함하는 공정:
(a0) 화학식 (IV)의 화합물
을 CO₂ 기체 존재하에 염기와 접촉시키고 화합물을 아미노화하여 화학식 (IVa)의 화합물
(IVa)을 형성하는 단계.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 다음 방법에 따라 제조되는 것인 공정:
(a) 화학식 (VII)의 화합물
(VII)을 화학식 NH₂(PG)를 갖는 화합물과 접촉시켜 화학식 (VIIa)의 화합물
(VIIa)을 제조하는 단계,
(b) 화학식 (VIIa)의 화합물을 화학식 X^aPG를 갖는 화합물 (여기서 X^a는 할로겐임)과 접촉시켜 화학식 (VIIb)의 화합물
(VIIb)을 제조하는 단계,
(c) 화학식 (VIIb)의 화합물을 화학식
또는
을 갖는 할로겐화제 (여기서 X⁵는 할로겐임)와 접촉시켜 화학식 (VIIc)의 화합물
(VIIc)을 제조하는 단계,
(d) 화학식 (VIIc)의 화합물을 할로알킬화제로 할로알킬화하여 화학식 (VIId)의 화합물
(VIId)을 제조하는 단계,
(e) 화학식 (VIId)의 화합물을 브롬화하여 화학식 (VIIe)의 화합물
(VIIe)을 제조하는 단계, 및
(f) 화학식 (VIIe)의 화합물을 X^aPG와 접촉시켜 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 단계.
제1항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 다음 방법에 따라 제조되는 것인 공정:
(a) 화학식 (VIII)의 화합물
(여기서 X⁶은 Cl 또는 I임)을 할로겐화제와 접촉시켜 화학식 (VIIIa)의 화합물
을 형성하는 단계,
(b) 화학식 (VIIIa)의 화합물을 브롬화하여 화학식 (VIIIb)의 화합물
을 형성하는 단계, 및
(c) 화학식 (VIIIb)의 화합물을 화학식 NH(PG)₂를 갖는 화합물과 접촉시켜 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 단계.
제1항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 다음 방법에 따라 제조되는 것인 공정:
(a) 화학식 (VIIIc)의 화합물
을 브롬화제와 접촉시켜 화학식 (VIIId)의 화합물
을 형성하는 단계,
(b) 화학식 (VIIId)의 화합물을 할로겐화제와 접촉시켜 화학식 (VIIIb)의 화합물
을 형성하는 단계,
(c) 화학식 (VIIIb)의 화합물을 화학식 NH(PG)₂를 갖는 화합물과 접촉시켜 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 단계.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X¹은 할로겐인 공정.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X¹은 F 또는 Cl인 공정.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X¹은 수소 또는 할로겐인 공정.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X³은 할로겐, 비치환 C_1-4 알킬 또는 비치환 C_1-3 할로알킬인 공정.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X³은 할로겐 또는 비치환 C_1-3 할로알킬인 공정.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X³은 비치환 C_1-3 알콕시 또는 비치환 시클로프로필인 공정.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X³은 할로겐인 공정.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X³은 Cl 또는 F인 공정.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X³은 Cl, F, CF₃, CHF₂ 또는 CH₂F인 공정.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X³은 CF₃, CHF₂ 또는 CH₂F인 공정.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 PG¹인 공정.
제17항에 있어서, PG¹은 Ac(아세틸), 트리플루오로아세틸, Bn(벤질), Tr(트리페닐메틸 또는 트리틸), 벤질리데닐, p-톨루엔설포닐, PMB(p-메톡시벤질), Boc(tert-부틸옥시카르보닐), Fmoc(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐) 또는 Cbz(카르보벤질옥시)인 공정.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 Boc(tert-부틸옥시카르보닐)인 공정.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 할로겐 또는 시아노인 공정.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 비치환 C_1-6 알킬, 비치환 C_1-6 시아노알킬 또는 비치환 C_1-6 할로알킬인 공정.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 비치환 C_1-6 알킬 또는 비치환 C_1-6 시아노알킬인 공정.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 비치환 C_1-6 알킬 또는 비치환 C_1-6 할로알킬인 공정.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 메틸 또는 에틸인 공정.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 메틸인 공정.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 CF₃, CHF₂ 또는 CH₂F인 공정.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 CH₂CN인 공정.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 수소 또는 R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 알킬인 공정.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 알킬, R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 할로알킬, 또는 시클로프로필인 공정.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 알킬, 또는 R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 할로알킬인 공정.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 R^3A-치환 또는 비치환 C_1-3 알킬인 공정.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 메틸인 공정.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 CF₃, CHF₂ 또는 CH₂F인 공정.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각 PG는 독립적으로 Ac(아세틸), 트리플루오로아세틸, 프탈이미드, Bn(벤질), Tr(트리페닐메틸 또는 트리틸), 벤질리데닐, p-톨루엔설포닐, DMB(디메톡시벤질), PMB(p-메톡시벤질), Boc(tert-부틸옥시카르보닐), Fmoc(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐) 또는 Cbz(카르보벤질옥시)로부터 이루어진 군으로부터 선택된 보호기인 공정.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 각 PG는 p-메톡시벤질인 공정.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 두 PG는 함께 다음 구조를 갖는 모이어티를 형성하는 것인 공정:

,
,
,
,
또는
.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, X²는 Br인 공정.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 유기마그네슘 화합물은 이소프로필마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드, 이소프로필마그네슘 아이오다이드, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물, sec-부틸마그네슘 클로라이드, 리튬 트리-n-부틸마그네시에이트, 리튬 트리이소프로필마그네시에이트 및 리튬 (이소프로필)(디-n-부틸)마그네시에이트)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 공정.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 아연 착물은 ZnCl₂, ZnBr₂, ZnI₂, Zn(OAc)₂ 및 Zn(OPiv)₂로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 공정.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 전이 금속 촉매 전구체는 Pd 또는 Ni 촉매 전구체이고 Pd(OAc)₂, PdCl₂, PdCl₂(MeCN)₂, Pd(벤조니트릴)₂Cl_2,Pd(dba)₂, Pd₂(dba)₃, Pd(PPh₃)₄, Pd(PCy₃)₂, Pd(PtBu₃)₂, Pd(TFA)₂, [Pd(알릴)Cl]₂, [Pd(신나밀)Cl]₂, [PdCl(크로틸)]₂, PdCl(η5-시클로펜타디에닐), [(η3-알릴)(η5-시클로펜타디에닐)팔라듐(II)], [Ni(η5-시클로펜타디에닐)(알릴)], [비스(1,5-시클로옥타디엔)니켈(0)], NiCl₂, NiBr₂, Ni(OAc)₂ 및 니켈(II) 아세틸아세토네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 공정.
제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 리간드는

(L1),

(L2), 또는
(L3)이고,
여기서
Y는 O 또는 NR⁷이고,
Z는 O 또는 N이고,
R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 비치환 C_1-6 알킬이고,
R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 R¹¹-치환 또는 비치환 C_5-6시클로알킬 또는 R¹¹-치환 또는 비치환 페닐이고,
각 R¹¹은 독립적으로 수소, C_1-6 비치환 알킬 또는 C_1-6 비치환 할로알킬이고,
R¹² 및 R¹³은 각각 독립적으로 R¹⁴-치환 또는 비치환 C_1-6 알킬, R¹⁴-치환 또는 비치환 C_3-7시클로알킬, R¹⁴-치환 또는 비치환 아릴, 또는 R¹⁴-치환 또는 비치환 C_5-7 헤테로아릴이고,
각 R¹⁴는 독립적으로 비치환 C_1-4 알킬인 공정.
제41항에 있어서, R⁷ 및 R⁸은 동일한 것인 공정.
제42항에 있어서, R⁷ 및 R⁸은 각각 메틸, 에틸 또는 페닐인 공정.
제2항에 있어서, 염기는 LDA 또는 LiTMP인 공정.
제2항에 있어서, 할로겐화제는 NCS 또는 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인인 공정.
제2항에 있어서, 염소화제는 POCl₃, PCl₃, PCl₅ 또는 SOCl₂인 공정.
제4항에 있어서, 할로겐화제는 NIS 또는 1,3-디아이오도모-5,5-디메틸히단토인인 공정.
제4항에 있어서, 할로알킬화제는 플루오로알킬화제인 공정.
제4항에 있어서, 할로알킬화제는 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트인 공정.
제5항 또는 제6항에 있어서, 할로겐화제는 HF 중의 SF₄인 공정.
제1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 다음 화학식을 갖는 것인 공정:

(IIe)
(여기서 X³은 할로겐임).
제1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 다음 화학식을 갖는 것인 공정:

(IIe1) 또는
(IIe2)
(여기서 X³은 할로겐임).
제1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 다음 화학식을 갖는 것인 공정:

(2).
제1항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 다음 화학식을 갖는 것인 공정:

(III2).
제54항에 있어서, R³은 비치환 C_1-3 알킬인 공정.
제54항 또는 제55항에 있어서, R⁴는 비치환 C_1-3 할로알킬인 공정.
제1항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 다음 화학식을 갖는 것인 공정:

(3).
제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 다음 화학식을 갖는 것인 공정:

(Ib2).
제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 다음 화학식을 갖는 것인 공정:

(Ib3).
제58항 또는 제59항에 있어서, R³은 비치환 C_1-3 알킬인 공정.
제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 비치환 C_1-3 할로알킬인 공정.
제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 다음 화학식을 갖는 것인 공정:

(Ic1) 또는
(Ic2).
제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 비치환 C_1-6 알킬, 비치환 C_1-6 시아노알킬 또는 비치환 C_1-6 할로알킬인 공정.
제63항에 있어서, R²는 메틸, 에틸, CN, CH₂CN, CF₃, CHF₂ 또는 CH₂F인 공정.
제63항에 있어서, R²는 메틸, 에틸, CN 또는 CH₂CN인 공정.
제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 다음 화학식을 갖는 것인 공정:

(Id)
(여기서 X³은 할로겐임).
제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 다음 화학식을 갖는 것인 공정:

(1).
제1항에 있어서, X⁰은 수소, 할로겐, CF₃, CHF₂, CH₂F 또는 다음 구조를 갖는 모이어티인 공정:
화학식 (Id)을 갖는 화합물:

(Id)
(여기서 X³은 할로겐임).
화학식 (1)을 갖는 화합물:

(1).
제2항에 있어서, 단계 (f)는 다음을 추가로 포함하는 것인 공정:
화학식 (IIa)의 화합물을 화학식 (IIa1)의 화합물로 플루오르화하는 단계 (g)

(IIa1).
제2항에 있어서, 단계 (f)는 다음을 추가로 포함하는 것인 공정:
화학식 (IIa)의 화합물을 화학식 (IId)의 화합물로 알콕시화하는 단계 (h)

(IIa2).
제2항에 있어서, 단계 (f)는 다음을 추가로 포함하는 것인 공정:
화학식 (IIa)의 화합물을 화학식 (IIe)의 화합물로 티올화하는 단계 (j)

(IIa3).
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 표 1의 화합물인 공정.
다음 화학식을 갖는 화합물

(A)
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 합성 공정으로서,
다음 단계를 포함하는 공정:
(a) 화학식 (2)의 화합물
또는 이의 염을 i-PrMgCl·LiCl 및 ZnCl₂에 이어서, NaTFA 및 화학식 (3)
의 화합물과 접촉시키는 단계,
(b) 단계 (a)의 혼합물 또는 이의 염을 Pd 또는 Ni 촉매 전구체 및 키랄 리간드와 접촉시켜 화학식 (1)의 화합물
(1) 또는 이의 용매화물 또는 염을 합성하는 단계,
(c) 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 염을 화학식 HO-X^A의 화합물 (여기서 X^A는 화학식
을 가짐) 및 염기와 접촉시켜, 화학식 (1d)의 화합물
(1d) 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 합성하는 단계,
(d) 화학식 (1d)의 화합물을 산 중의 MsOH와 접촉시켜 화학식 (1e)의 화합물
(1e) 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 합성하는 단계, 및
(e) 화학식 (1e)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 염기 및 선택적으로 활성화제 존재하에
,
,
또는
와 접촉시켜, 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 단계.
제75항에 있어서, 단계 (d)의 산은 AcOH, 트리플루오로아세트산, 클로로설폰산, 황산, HCl, HBr, p-톨루엔설폰산 또는 트리플루오로메탄설폰산인 공정.
제75항에 있어서, 단계 (e)는 화학식 (1e)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을
,
또는
와 접촉시키는 것을 포함하는 것인 공정.
제75항에 있어서, 단계 (e)는 화학식 (1e)의 화합물 또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염을
또는
와 접촉시키는 것을 포함하는 것인 공정.
제75항에 있어서, 단계 (e)는 염기 및 활성화제 존재하에 화학식
의 화합물을 포함하는 것인 공정.
제75항에 있어서, 단계 (e)는 화학식
또는
의 화합물 및 염기를 포함하는 것인 공정.
제75항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 단계를 추가로 포함하는 공정:
(f) 본원에 기재된 바와 같은 반응식 1, 반응식 2 또는 반응식 3에 따라 화학식 (A)의 화합물을 용매 내 아디프산과 접촉시키는 단계.