TWI829003B

TWI829003B - 喹唑啉化合物之合成

Info

Publication number: TWI829003B
Application number: TW110129429A
Authority: TW
Inventors: 吉雅普奇林姆; 傑夫沈; 勞倫伊莉莎白西羅伊斯; 雅各Ｃ蒂默曼; 艾蒂安特拉赫賽爾; 尼可拉斯安德魯懷特; 許杰; 海明張; 史蒂芬貝奇曼; 拉斐爾比格勒; 凱里布萊德雷帕司庫歐克拉格; 安東尼奧喬瓦尼迪帕斯奎爾; 法蘭西斯葛賽琳; 羅蘭克里斯托夫米爾; 雨果強納森歐賽爾
Original assignee: 美商建南德克公司; 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
Priority date: 2020-08-12
Filing date: 2021-08-10
Publication date: 2024-01-11
Also published as: PE20230733A1; KR20230049679A; WO2022035790A1; CL2023000395A1; IL300309A; US20220081413A1; AU2024200220A1; JP2023537999A; AU2021325869C1; AR123200A1; CA3191001A1; AU2021325869A1; CR20230123A; CN116057052A; EP4196470A1; MX2023001682A; BR112023002591A2; TW202214596A; AU2021325869B2

Abstract

本文提供合成包含至少一個阻轉異構中心 (atropisomeric center) 之喹唑啉化合物的方法。

Description

喹唑啉化合物之合成

本文提供經由阻轉選擇性合成方法/技術合成喹唑啉基化合物的阻轉異構物(atropisomer)的方法。

聯芳軸的構型通常對生物活性化合物的藥理學性質扮演重要作用，而且是不對稱合成中有用試劑和催化劑的基本基礎。高阻轉選擇性交叉偶合，尤其是用於合成聯雜芳物的雜環高阻轉選擇性交叉偶合，仍然是一個具有挑戰性和未解決的問題。本揭示提供經由利用手性配體例如chiraphite或walphos的根岸(Negishi)偶合來阻轉選擇性合成胺基吡啶基-喹唑啉基化合物的改良方法。

本文提供上述問題及本領域中其他問題之解決手段。

本文揭示如本文所述之化合物及製造式(I)化合物的方法。

在一個方面，本文提供一種合成如本文所述之式(I)化合物的方法，該方法包括(a)使如本文所述之式(II)化合物與有機鎂化合物和鋅錯合物接觸，及(b)使步驟(a)之混合物與如本文所述之式(III)化合物、過渡金屬(例如Pd或Ni)催化劑前驅物和手性配體接觸，從而合成式(I)化合物。

在一個方面，本文提供如本文所述之式(I)化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽。在本文提供所一個方面，式(I)化合物具有如本文所述之式Ia、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic1、Ic2、Id、1a、1b、1c或1。

在另一方面，本文提供用於製備式(I)化合物的方法，包括：(a)使本文所述的式(II)化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽與有機鎂化合物和鋅錯合物接觸；(b)使步驟(a)之混合物與本文所述的式(III)化合物或其立體異構物或鹽、過渡金屬(例如Pd或Ni)催化劑前驅物和手性配體接觸，從而合成式(I)化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽。

本文進一步提供如本文所述之用於製備如本文所述之式(II)化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽的方法(P2)。

在另一方面，本文提供如本文所述之用於製備如本文所述之式(III)化合物或其鹽的方法(P3)。

在另一方面，本文提供如本文所述之用於製備如本文所述之式(III)化合物或其鹽的方法(P4)。

在另一方面，本文提供如本文所述之用於製備如本文所述之式(III)化合物或其鹽的方法(P5)。

在另一方面，本文提供如本文所述之用於製備如本文所述之式(G)化合物或其互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或醫藥上可接受之鹽的方法(P6)。

在另一方面，本文提供如本文所述之用於製備如本文所述之式(H)化合物或其互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或醫藥上可接受之鹽的方法(P7)。

在另一方面，本文提供如本文所述之用於製備如本文所述之式(F)化合物或其互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或醫藥上可接受之鹽的方法(P8)。

在另一方面，本文提供如本文所述之用於製備如本文所述之式(F)化合物或其醫藥上可接受之鹽的方法(P8)。

圖1顯示化合物1的環己烷結晶溶劑合物的單晶結構。

圖2顯示化合物1的甲基環己烷結晶溶劑合物的單晶結構。

圖3顯示化合物1的氯苯結晶溶劑合物的單晶結構。

圖4顯示化合物1的乙苯結晶溶劑合物的單晶結構。

圖5顯示化合物1的間二甲苯結晶溶劑合物的單晶結構。

圖6顯示化合物1的甲苯結晶溶劑合物的單晶結構。

相關申請之交叉引用

本案主張2020年8月12日申請之美國專例臨時申請號63/064,746的權益，該臨時申請案的整體及所有目的藉由引用併入本文中。

界定

術語「鹵素」和「鹵代」在本文中可互換使用，是指F、Cl、Br或I。

術語「烷基」是指飽和直鏈或支鏈單價烴基。在一個實例中，烷基為一至十八個碳原子(C_1-18)。在其他實例中，烷基為C_1-12、C_1-10、C_1-8、C_1-6、C_1-5、C_1-4或C_1-3。烷基的實例包括甲基(Me，-CH₃)、乙基(Et，-CH₂CH₃)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH₂CH₂CH₃)、2-丙基(i-Pr，異丙基，-CH(CH₃)₂)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，異丁基，-CH₂CH(CH₃)₂)、2-丁基(s-Bu，二級丁基，-CH(CH₃)CH₂CH₃)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，三級丁基，-C(CH₃)₃)、1-戊基(正戊基，-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)、3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、1-己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)、3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))、2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)、3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃、1-庚基及1-辛基。

術語「鹵烷基」是指其中一個或多個氫被鹵素取代的烷基鏈。鹵烷基之實例為三氟甲基、二氟甲基及氟甲基。「氟代烷基」是指其中一個或多個氫被F取代的烷基鏈。

術語「胺基」是指-NH₂。

術語「側氧」是指=O。

術語「羧基」是指-C(=O)OH。

術語「烷氧基」是指-O-烷基。

術語「氰基」和「腈」在本文中可互換使用並指-C≡N或-CN。

術語「氰基烷基」是指經一個氰基取代基取代的烷基。

術語「鹵烷氧基」是指-O-鹵烷基。

術語「羥基」是指-OH。

術語「羥烷基」是指經一個羥基取代基取代的烷基。

術語「芳基」是指碳環芳族基團，無論是否稠合至一個或多個基團，具有指定的碳原子數，或者如果未指定數量，則最多為14個碳原子。一個實例包括具有6至14個碳原子的芳基。另一實例包括具有6至10個碳原子的芳基。另一實例包括具有5至7個碳原子的芳基。芳基的實例包括苯基、萘基、聯苯基、菲基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、1H-茚基、2,3-二氫-1H-茚基等(參見，例如Lang’s Handbook of Chemistry(Dean,J.A.,ed.)13^th ed.Table 7-2[1985])。特定的芳基為苯基。

術語「環烷基」是指飽和烴環基團。環烷基包括單環、雙環、三環、螺環和橋聯的飽和環系統。在一個實例中，環烷基為3至12個碳原子(C_3-12)。在另一實例中，環烷基為C_3-7、C_3-8、C_3-10或C_5-10。在其他實例中，作為單環的環烷基為C_3-8、C_3-6或C_5-6。在另一實例中，作為雙環的環烷基為C₇-C₁₂。在另一實例中，作為螺環系統的環烷基為C_5-12。單環環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基和環十二烷基。具有7至12個環原子的雙環環烷基的例示性排列包括，但不限於[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]環系統.例示性的橋聯雙環環烷基包括，但不限於雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷及雙環[3.2.2]壬烷。螺環烷基的實例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷和螺[4.5]癸烷。

術語「雜環基團」、「雜環的」、「雜環」、「雜環基」或「雜環并」可互換使用，是指任何單-、雙-、三環、螺或橋聯、飽和、部分飽和或不飽和、非芳族環系，具有3至20個環原子，其中環原子為碳，且環或環系中的至少一個原子選自氮、硫或氧的雜原子。如果環系統的任何環原子為雜原子，則該系統為雜環，無論環狀系統與分子其餘部分的連接點如何。在一個實例中，雜環基包括3至11個環原子(「員」)並包括單環、雙環、三環、螺環和橋聯環系統，其中環原子為碳，其中環或環系統中的至少一個原子選自氮、硫或氧的雜原子。在其他實例中，雜環基包括4至10或5至10個環原子。在一個實例中，雜環基包括1至4個雜原子。在一個實例中，雜環基包括1至3個雜原子。在另一實例中，雜環基包括具有1至2、1至3或1至4個選自氮、硫或氧之雜原子的3-至7-員單環。在另一實例中，雜環基包括具有1至2、1至3或1至4個選自氮、硫或氧之雜原子的4-至6-員單環。在另一實例中，雜環基包括3-員單環。在另一實例中，雜環基包括4-員單環。在另一實例中，雜環基包括5至6員單環。在一些實施例中，雜環烷基包括至少一個氮。在一個實例中，雜環基包括0至3個雙鍵。任何氮或硫雜原子可視情況地被氧化(例如，NO、SO、SO₂)，且任何氮雜原子可視情況地被四級銨化(例如，[NR₄]⁺Cl^-、[NR₄]⁺OH^-)。例示之雜環為環氧乙烷基、氮丙啶基、環硫乙烷基、四氫吖唉基、氧呾基、硫呾基、1,2-二硫呾基、1,3-二硫呾基、吡咯啶基、二氫-1H-吡咯基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、咪唑啶基、哌啶基、哌嗪基、異喹啉基、四氫異喹啉基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、六氫硫代哌喃基、六氫嘧啶基、

嗪基、噻嗪基、噻

烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氧氮雜卓基、氧氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、1,4-二氮雜環庚烷基、二氮雜卓基、硫氮雜卓基、硫氮雜環庚烷基、四氫硫代哌喃基、

唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、1,1-二側氧基異噻唑啶酮基、1,1-二側氧基異噻唑基、

唑啶酮基、咪唑啶酮基、4,5,6,7-四氫[2H]吲唑基、四氫苯并咪唑基、4,5,6,7-四氫苯并[d]咪唑基、噻嗪基、

嗪基、噻二嗪基、

二嗪基、二噻嗪基、二

嗪基、

噻嗪基、噻三嗪基、

三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、噻哌喃基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二

烷基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、吡唑啶基、二噻烷基、二硫戊環基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、嘧啶-2,4-二酮基、哌嗪酮基、哌嗪二酮基、吡唑啶基咪唑啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚基、6-氮雜雙環[3.1.1]庚基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、氮雜雙環[2.2.2]己基、2-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛基、8-氮雜雙環[2.2.2]辛基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、氮雜螺[3.5]壬基、氮雜螺[2.5]辛基、氮雜螺[4.5]癸基、1-氮雜螺[4.5]癸-2-酮基、氮雜螺[5.5]十一基、四氫吲哚基、八氫吲哚基、四氫異吲哚基、四氫吲唑基、1,1-二側氧基六氫硫代哌喃基。

術語「雜芳基」式指含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子的任何單環、雙環或三環芳族環系統，且在一實例性實施例中，至少一個雜原子為氮。參見，例如Lang’s Handbook of Chemistry(Dean,J.A.,ed.)13^th ed.Table 7-2[1985]。定義中包括上文雜芳基環中任一者均稠合於芳基環的任意雙環基團，其中芳環或雜芳基環接合於分子之其餘部分。在一個實施例中，雜芳基包括一或多個環原子為氮、硫、或氧之5至6員單環芳族基團。實例性雜芳基包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、

唑基、異

唑基、三唑基、噻二唑基、

二唑基、四唑基、噻三唑基、

三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑并[1,5-b]嗒嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基及嘌呤基，以及苯并稠合衍生物，例如苯并

唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、吲唑基及吲哚基。

在特定實施例中，雜環基或雜芳基連接於雜環基或雜芳基之碳原子。舉例而言，碳鍵結之雜環基包括以下鍵結排列：在吡啶環之位置2、3、4、5或6；嗒嗪環之位置3、4、5或6；嘧啶環之位置2、4、5或6；吡嗪環之位置2、3、5或6；呋喃、四氫呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯環之位置2、3、4或5；

唑、咪唑或噻唑環之位置2、4或5；異

唑、吡唑、或異噻唑環之位置3、4或5；氮丙啶環之位置2或3；四氫吖唉環之位置2、3或4；喹啉環之位置2、3、4、5、6、7或8；或異喹啉環之位置1、3、4、5、6、7或8。

在某些實施例中，雜環基或雜芳基為N連接的。舉例而言，氮鍵結之雜環基或雜芳基包括以下鍵結排列：在氮丙啶、四氫吖唉、吡咯、吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑之位置1；異吲哚或異吲哚啉之位置2；嗎啉之位置4；及咔唑或β-咔啉之位置9。

「稠合」是指與本發明化合物中之現有環結構共有一或多個原子(例如碳或氮原子)的本文所述之任何環結構。

術語「醯基」是指含有由式-C(=O)-R表示之取代基的羰基，其中R為取代基諸如氫、烷基、環烷基、芳基、或雜環基，其中烷基、環烷基、芳基及雜環基如本文所定義。醯基包括烷醯基(例如，乙醯基)、芳醯基(例如，苯甲醯基)及雜芳醯基(例如，吡啶醯基)。

如本文所使用，「鹵化劑」是指將一種或多種鹵素加成至本文所述之化合物的任何試劑。如本文所使用，「氯化劑」是指將一個或多個氯(Cl)原子加成到本文所述之化合物中的任何試劑。如本文所使用，「溴化」或「碘化」劑是指分別將一個或多個溴(Br)或碘(I)原子加成至本文所述之化合物的任何試劑。

如本文所使用，「鹵烷基化劑」是指將一個或多個鹵烷基(例如CF₃)加成至本文所述之化合物的任何試劑。「氟烷基化劑」是指將一個或多個氟烷基加成至本文所述之化合物的試劑。

「有機鎂化合物」為其中之金屬為鎂的有機金屬化合物。

「LDA」是指二異丙基胺鋰。

「LiTMP」或「LTMP」是指四甲基哌啶鋰。

「NCS」是指N-氯琥珀醯亞胺。「NBS」是指N-溴琥珀醯亞胺。「NIS」是指N-碘琥珀醯亞胺。

如本文所使用，「手性配體」是指導致合成一種手性化合物(例如阻轉異構物)的一種或多種化合物及/或催化劑。

如本文所使用，與化學結構中的鍵相交的波浪線「

」表示化學結構中波狀鍵所連接的原子與分子的其餘部分或分子片段之其餘部分的連接點。

在某些實施例中，二價基團通常在沒有具體鍵結組態之情況下描述。除非另外指定，否則應理解一般描述意謂包括兩種鍵結組態。例如，除非另外指定，否則在基團R¹-R²-R³中，若基團R²描述為-CH₂C(O)-，則應理解此基團可呈R¹-CH₂C(O)-R³及呈R¹-C(O)CH₂-R³鍵結。

術語「醫藥上可接受之」是指當向動物諸如例如人類(適當時)投與時不產生不良、過敏性、或其他不良反應的分子實體及組成物。

本發明之化合物可呈鹽的形式，例如醫藥上可接受之鹽。「醫藥上可接受之鹽」包括酸及鹼加成鹽。「醫藥上可接受之酸加成鹽」是指與無機酸諸如鹽酸、溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸及其類似物形成之保留游離鹼之生物有效性及性質且非為生物學或其他方面非所要的鹽，且有機酸可選自脂肪族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類的有機酸諸如甲酸、乙酸、丙酸、甘醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、撲酸、苯基乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。

術語「醫藥上可接受之鹼加成鹽」包括衍生自無機鹼之鹼加成鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及其類似物。特定鹼加成鹽為銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自醫藥上可接受之有機非毒性鹼之鹽包括一級、二級及三級胺、取代的胺包括天然存在之取代的胺、環狀胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙胺基乙醇、緩血酸胺、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因、海卓胺、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲基還原葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺樹脂及其類似物。特定有機非毒性鹼包括異丙胺、二乙胺、乙醇胺、緩血酸胺、二環己胺、膽鹼及咖啡鹼。

在一些實施例中，鹽選自鹽酸鹽、溴酸鹽、三氟乙酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、丙酮酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、甲烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、重硫酸鹽、苯磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、丙二酸鹽、昔奈酸鹽(xinafoate)、抗壞血酸鹽、油酸鹽、菸鹼酸鹽、糖酸鹽、己二酸鹽、甲酸鹽、甘醇酸鹽、棕櫚酸鹽、L-乳酸鹽、D-乳酸鹽、天冬胺酸鹽、蘋果酸鹽、L-酒石酸鹽、D-酒石酸鹽、硬脂酸鹽、糠酸鹽(例如2-糠酸鹽或3-糠酸鹽)、萘二磺酸鹽(napadisylate)(萘-1,5-二磺酸鹽或萘-1-(磺酸)-5-磺酸鹽)、乙二磺酸鹽(乙烷-1,2-二磺酸鹽或乙烷-1-(磺酸)- 2-磺酸鹽)、羥基乙基磺酸鹽(isothionate)(2-羥基乙基磺酸鹽)、2-均三甲苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、2,5-二氯苯磺酸鹽、D-苦杏仁酸鹽、L-苦杏仁酸鹽、桂皮酸鹽、苯甲酸鹽、己二酸鹽、乙磺酸鹽(esylate)、丙二酸鹽、三甲苯磺酸鹽(mesitylate)(2-均三甲苯磺酸鹽)、萘磺酸鹽(napsylate)(2-萘磺酸鹽)、樟腦磺酸鹽(camsylate)(樟腦-10-磺酸鹽，例如(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽)、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、馬尿酸鹽(2-(苯甲醯基胺基)乙酸鹽)、乳清酸鹽(orotate)、二甲苯酸鹽(xylate)(對二甲苯-2-磺酸鹽)及撲酸鹽(2,2’-二羥基-1,1’-二萘基甲烷-3,3’二羧酸鹽)。

本發明之化合物可包含一個或多個手性碳原子。因此，該化合物可存在非鏡像異構物、鏡像異構物或其混合物存在。合成該等化合物可採用外消旋物、非鏡像異構物、或鏡像異構物作為起始物質或作為中間體。特定非鏡像異構化合物之混合物可藉由層析或結晶方法來分離或以一種或多種特定非鏡像異構物之形式增濃。類似地，鏡象異構混合物可使用相同技術或此項技術中已知之其他技術來分離或鏡像異構富集。各不對稱碳或氮原子可以R或S組態之形式且此兩種組態均在本發明之範疇內。

在本文所示之結構中，在未特定任一特定對手性原子之立體化學的情況下，所有立體異構物均作為本發明之化合物被涵蓋且包括在內。在藉由表示特定組態之實心楔形或虛線來指定立體化學之情況下，該立體異構物係以此方式來指定及定義。除非另外指定，否則使用實心楔形或虛線時意指相對立體化學。

術語「立體異構物」是指具有相同化學組成，但在原子或基團於空間中之排列方面不同之化合物。立體異構物包括非鏡像異構物、鏡像異構物、阻轉異構物、構形異構物等。

術語「手性」指代具有鏡像配偶體之不可重疊性的分子，而術語「非手性」指代可疊合在其鏡像配偶體上的分子。

術語「非鏡像異構物」是指具有兩個或兩個以上對掌性中心且分子彼此不為鏡像之立體異構物。非鏡像異構物具有不同物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質或生物活性。非鏡像異構物之混合物可在諸如電泳及層析法(諸如HPLC)之高解析度分析程序下分離。

術語「鏡像異構物」是指化合物之為彼此之不可重疊鏡像之兩個立體異構物。

「阻轉異構物」是由於圍繞單鍵或軸旋轉受阻而產生的立體異構物，其中由於立體應變或其他因素造成的能量差異對旋轉產生了足夠高的障礙，以允許分離個別的構形異構物。

本文所使用之立體化學定義及慣例通常遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；及Eliel,E.and Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994。多種有機化合物以光學活性形式存在，亦即，其具有使平面-偏振光之平面旋轉的能力。在描述光學活性化合物時，前綴D及L或者R及S用於表示分子圍繞其手性中心的絕對組態。前綴d及l或(+)及(-)用於指定平面-偏振光圍繞化合物之旋轉標誌，其中(-)或l意謂化合物為左旋的。帶有(+)或d前綴的化合物為右旋。對於給定的化學結構，此等立體異構物是相同者，但它們是彼此之鏡像。特定的立體異構物也可以稱為鏡像異構物，並且此等異構物之混合物通常稱為鏡像異構物混合物。鏡像異構物之50：50混合物稱為外消旋混合物或外消旋物，它們可能出現在化學反應或過程中沒有立體選擇或立體特異性的地方。術語「外消旋混合物」及「外消旋物」指代兩種鏡像體種類的等莫耳混合物，其不具旋光性。

術語「互變異構物」或「互變異構形式」是指可經由低能障壁互變之具有不同能量之結構異構物。例如，質子互變異構物(亦稱為質子異變的互變異構物)包括經由質子遷移發生之相互轉化，諸如酮基-烯醇及亞胺-烯胺異構化。價互變異構物包括藉由一些鍵結電子之重組實現之互變。

如本文所用，術語「胺基保護基團」是指通常用於阻斷或保護胺基之基團之衍生物，而在化合物之其他官能基上進行反應。此類保護基之實例包括胺甲酸酯、醯胺、烷基及芳基及亞胺以及許多N-雜原子衍生物，其可經移除以重新生成所需胺基。特定的胺基保護基為PMB(對甲氧基芐基)、Boc(三級丁氧基羰基)、Fmoc(9-茀基甲基氧基羰基)、Cbz(苄氧羰基)、Ac(乙醯基)、三氟乙醯基、鄰苯二酞醯亞胺、Bn(苯甲基)、Tr(三苯基甲基或三苯甲基)、苯亞甲基、對甲苯磺醯基或DMB(二甲氧基苯甲基)。在一些實施例中，胺基保護基團可為用於阻斷或保護胺基的基團，該胺基由連接到胺基的基團環化產生但隨後可去除或置換。此類實例包括1,3,5-二

嗪烷、2,4-二甲基-1,3,5-二

嗪烷、2,2,5,5-四甲基-1,2,5-氮雜二矽胺(2,2,5,5-tetramethyl-1,2,5-azadisilolidine)及異二氫吲哚啉-1,3-二酮。進一步例示之胺基保護基可見於T.W.Greene and P.G.M.Wuts,“Protecting Groups in Organic Synthesis,3^rd ed.,John Wiley & Sons,Inc.,1999。術語「受保護之胺基」是指經上述胺基保護基之一者取代之胺基。

術語「脫離基」是指化學反應中第一反應物之一部分，該部分係自該化學反應中該第一反應物置換。脫離基之實例包括但不限於鹵素原子、烷氧基及磺醯氧基。實例性磺醯氧基包括但不限於烷基磺醯氧基(例如甲基磺醯氧基(甲磺酸酯基)及三氟甲基磺醯氧基(三氟甲磺酸酯基))及芳基磺醯氧基(例如對甲苯磺醯氧基(甲苯磺酸酯基)及對硝基磺醯氧基(硝基苯磺酸酯基))。

術語「抑制」及「減少」或這些術語之任何變型包括達成所要結果之任何可測量減小或完全抑制。例如，活性相較於正常活性之減少可為減小約、至多約、或至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、或更多、或其中可導出之任何範圍。

術語「拮抗劑」與「抑制劑」可互換使用，且其是指具有抑制靶蛋白質之生物功能之能力的化合物，無論是藉由抑制該蛋白質例如K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C之活性抑或表現。因此，術語「拮抗劑」及「抑制劑」定義於靶蛋白質之生物作用之上下文中。雖然本文之較佳拮抗劑特異性地與靶標相互作用(例如，與靶標結合)，但藉由與訊息轉導途徑之其他成員相互作用來抑制靶蛋白質之生物活性的化合物亦明確包括於該定義內，該靶蛋白質為該訊息轉導途徑中之一員。藉由拮抗劑抑制的較佳生物活性與腫瘤之產生、生長或擴散相關。

如本文所用，術語「激動劑」是指具有引發或增強靶蛋白質之生物功能之能力的化合物，無論係藉由抑制該靶蛋白質之活性抑或表現。因此，術語「激動劑」定義於靶多肽之生物作用之上下文中。雖然本文之較佳激動劑特異性地與靶標相互作用(例如，與標靶結合)，但藉由與訊息轉導途徑之其他成員相互作用來引發或增強靶多肽之生物活性的化合物亦明確包括於該定義內，該靶多肽為該訊息轉導途徑中之一員。

術語「癌症」及「癌性」、「贅瘤」及「腫瘤」及相關術語是指或描述哺乳動物中之生理病況，其特徵通常在於不受調控之細胞生長。「腫瘤」包含一或多個癌細胞。癌症之實例包括上皮癌、胚細胞瘤、肉瘤、精細胞瘤、神經膠胚細胞瘤、黑色素瘤、白血病及髓樣或淋巴樣惡性腫瘤。此類癌症之更特定實例包括鱗狀細胞癌(例如，上皮鱗狀細胞癌)及肺癌，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、肺腺癌及肺鱗狀細胞癌。其他癌症包括皮膚癌、角質棘皮瘤、濾泡癌、毛樣細胞白血病、頰腔癌、咽(口)癌、唇癌、舌癌、嘴癌、唾液腺癌、食道癌、喉癌、肝細胞癌、胃癌、胃臟癌、胃腸癌、小腸癌、大腸癌、胰臟癌、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝腫瘤、乳癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、生殖泌尿癌、膽道癌、甲狀腺癌、乳突癌、肝癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎癌或腎臟癌、前列腺癌、睾丸癌、陰門癌、腹膜癌、肛門癌、陰莖癌、骨癌、多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、中樞神經系統癌、腦癌、頭頸癌、何傑金氏(Hodgkin)癌及相關轉移。贅瘤性病症之實例包括骨髓增生病症諸如真性多血症(polycythemia vera)、自發性血小板增多症、骨髓纖維化例如原發性骨髓纖維化及慢性骨髓性白血病(CML)。

「化療劑」為適用於治療給定病症例如癌症或炎性病症之藥劑。化療劑之實例為此項技術中熟知的且包括例如美國公開申請號2010/0048557中所揭露之實例，該案藉由引用之方式併入本文。另外，化療劑包括任意化療劑之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物以及其二或多種之組合。

除非另外指出，否則本文描繪之結構亦旨在包括區別僅在於存在一或多個同位素濃化原子之化合物。可併入至本發明化合物中之實例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，分別例如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I及¹²⁵I。經同位素標記之化合物(例如，用³H及¹⁴C標記之彼等化合物)可適用於化合物或受質組織分佈測定。氚化(亦即，³H)及碳-14(亦即，¹⁴C)同位素可由於其易於製備及可偵測性而適用。進一步，用例如氘(亦即，²H)之較重同位素進行的取代可提供由於較大代謝穩定性(例如，活體內半衰期增加或劑量需求減少)所致之某些治療性優勢。在一些實施例中，在本發明化合物中，一或多個碳原子經¹³C-或¹⁴C富集之碳置換。正電子發射同位素(例如¹⁵O、¹³N、¹¹C及¹⁸F)適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究以檢查受質受體佔有率。經同位素標記之化合物通常可藉由按照與本文之方案或實例中所揭露之程序類似的程序，藉由用經同位素標記之試劑取代非經同位素標記之試劑來製備。

特別涵蓋關於本發明之一個實施例討論之任何限制可應用於本發明之任何其他實施例。此外，本發明之任何化合物或組成物可用於本發明之任何方法中，且本發明之任何方法可用於產生或利用本發明之任何化合物或組成物。

在本申請通篇，術語「約」用於指示，值包括用於確定該值之裝置或方法之誤差之標準偏差。

化合物

本文提供式(I)化合物：

或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽其中，X⁰為氫、鹵素、OR^5A、SR^5B、R⁵-取代之或未經取代之C_1-6烷基、R⁵-取代之或未經取代之C_1-6鹵烷基、R⁵-取代之或未經取代之C_5-7芳基或R⁵-取代之或未經取代之C_5-7雜芳基；X¹為氫或鹵素； X³為氫、鹵素、R⁶-取代之或未經取代之C_1-3烷基、R⁶-取代之或未經取代之C_1-3鹵烷基、R⁶-取代之或未經取代之C_1-3烷氧基或R⁶-取代之或未經取代之環丙基；R¹為氫或PG¹；每個R²獨立地為鹵素、氰基、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6氰基烷基或未經取代之C_1-6鹵烷基；R³為氫、鹵素、R^3A-取代之或未經取代之C_1-3烷基、R^3A-取代之或未經取代之C_1-3鹵烷基或R^3A-取代之或未經取代之C_3-6環烷基；R^3A為鹵素、OH、CN、未經取代之C_1-3烷基或未經取代之C_1-3鹵烷基；R⁴為R^4A-取代之或未經取代之C_1-3鹵烷基；R^4A為未經取代之C_1-3烷基；R⁵為鹵素、氰基、OH、NO₂、R^5A-取代之或未經取代之C_1-6烷基、R^5A-取代之或未經取代之C_1-6鹵烷基、R^5A-取代之或未經取代之C_1-6氰基烷基、R^5A-取代之或未經取代之C_3-6環烷基、R^5A-取代之或未經取代之3-6員雜環、R^5A-取代之或未經取代之苯基或R^5A-取代之或未經取代之6員雜芳基；R^5A及R^5B各自獨立地為R^5C-取代之或未經取代之C_1-6烷基、R^5C-取代之或未經取代之C_1-6鹵烷基、R^5C-取代之或未經取代之C_3-7環烷基；R^5C-取代之或未經取代之3-7員雜環；R^5C-取代之或未經取代之C_5-7芳基或R^5C-取代之或未經取代之C_5-7雜芳基；R^5C獨立地為氫、鹵素、OH、CN、NO₂、R^5D-取代之或未經取代之C_1-6烷基、R^5D-取代之或未經取代之C_1-6鹵烷基、R^5D-取代之或未經取代之C_3- ₇環烷基；R^5D-取代之或未經取代之C_3-7雜環；R^5D-取代之或未經取代之C_5-7芳基或R^5D-取代之或未經取代之C_5-7雜芳基；R^5D獨立地為氫、鹵素、OH、CN、NO₂、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基、未經取代之C_3-7環烷基；未經取代之C_3-7雜環；未經取代之C_5-7芳基或未經取代之C_5-7雜芳基；R⁶為氫、鹵素、OH、CN、NO₂、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基或未經取代之C_3-7環烷基；n為1或2；每個PG獨立地為胺基保護基團，或其中兩個PG一起形成C_3-8氮雜環；且PG¹為胺基保護基團。

在本文所述的式(I)化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽的一個實施例中，X⁰為鹵素、OR^5A、SR^5B、R⁵-取代之或未經取代之C_1-6烷基、R⁵-取代之或未經取代之C_1-6鹵烷基、R⁵-取代之或未經取代之C_5-7芳基或R⁵-取代之或未經取代之C_5-7雜芳基。在本文所述之式(I)化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽的一個實施例中，X⁰為氫、鹵素或OR^5A。在本文所述的式(I)化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽的另一實施例中，X⁰為SR^5B、R⁵-取代之或未經取代之C_1-6烷基、R⁵-取代之或未經取代之C_1-6鹵烷基、R⁵-取代之或未經取代之C_5-7芳基或R⁵-取代之或未經取代之C_5-7雜芳基。在本文所述的式(I)化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽的另一實施例中，X⁰為氫、鹵素、CF₃、CHF₂或CH₂F。在一個較佳實施例中，X⁰為鹵素。在本文所述的式(I)化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽的一個此類實施例中，X⁰為F。

在本文所述的式(I)化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽的另一實施例中，X⁰為氫、鹵素、CF₃、CHF₂、CH₂F或具有以下結構之部分：

或其立體異構物。

在本文所述的式(I)化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽的一個實施例中，R⁵為鹵素、氰基、OH或NO₂。在本文所述的式(I)化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽的一個實施例中，R⁵為R^5A-取代之或未經取代之C_1-6烷基、R^5A-取代之或未經取代之C_1-6鹵烷基或R^5A-取代之或未經取代之C_1-6氰基烷基。在本文所述的式(I)化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽的一個實施例中，R⁵為R^5A-取代之或未經取代之C_3-6環烷基、R^5A-取代之或未經取代之3-6員雜環、R^5A-取代之或未經取代之苯基或R^5A-取代之或未經取代之6員雜芳基。

在一個實施例中，R^5A及R^5B各自獨立地為R^5C-取代之或未經取代之C_1-6烷基或R^5C-取代之或未經取代之C_1-6鹵烷基。在另一實施例中，R^5A及R^5B各自獨立地為R^5C-取代之或未經取代之C_3-7環烷基；R^5C-取代之或未經取代之3-7員雜環、R^5C-取代之或未經取代之C_5-7芳基或R^5C-取代之或未經取代之C_5-7雜芳基。在一個較佳實施例中，R^5A及R^5B各自獨立地為R^5C-取代之或未經取代之C_1-6烷基。

在一個實施例中，R^5C獨立地為鹵素、OH、CN或NO₂。在一個實施例中，R^5C獨立地為R^5D-取代之或未經取代之C_1-6烷基或R^5D-取代之或未經取代之C_1-6鹵烷基。在一個實施例中，R^5C獨立地為R^5D-取代之或未經取代之C_3-7環烷基或R^5D-取代之或未經取代之C_3-7雜環。在一個實施例中，R^5C獨立地為R^5D-取代之或未經取代之C_5-7芳基或R^5D-取代之或未經取代之C_5-7雜芳基。在另一實施例中，R^5C獨立地為R^5D-取代之或未經取代之C_3-7雜環或R^5D-取代之或未經取代之C_5-7雜芳基。在另一實施例中，R^5C為R^5D-取代之或未經取代之吡咯啶基。

在一個實施例中，R^5D獨立地為鹵素、OH或CN。在另一實施例中，R^5D為未經取代之C_1-6烷基。在另一實施例中，R^5D為未經取代之C_1-6鹵烷基。在又另一實施例中，R^5D為未經取代之C_3-7環烷基、未經取代之C_3-7雜環、未經取代之C_5-7芳基或未經取代之C_5-7雜芳基。在一個實施例中，R^5D為甲基、乙基或丙基。

在一個實施例中，R^5A和R^5B各自獨立地為

在一個實施例中，R^5A和R^5B各自獨立地為

在其他方面，本文所提供的是一種式(Ia)化合物：

或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物或鹽其中，X⁰為氫、鹵素或OR^5A；X¹及X³獨立地為鹵素或甲基；R¹為氫或PG¹；各R²獨立地為鹵素、氰基、甲基、乙基、丙基、-CH₂CN、(CH₂)₂CN、CF₃、CHF₂或CH₂F；R³為氫或甲基；R^5A為

n為0、1或2；每個PG獨立地為胺基保護基團，或其中兩個PG一起形成C_3-8氮雜環；且PG¹為胺基保護基團。

本文所進一步提供的是式(Ib)化合物：

或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽其中，X¹為氫或鹵素；X³為氫、鹵素、R⁶-取代之或未經取代之C_1-3烷基、R⁶-取代之或未經取代之C_1-3鹵烷基、R⁶-取代之或未經取代之C_1-3烷氧基或R⁶-取代之或未經取代之環丙基；R¹為氫或PG¹；每個R²獨立地為鹵素、氰基、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6氰基烷基或未經取代之C_1-6鹵烷基；R³為氫、鹵素、R^3A-取代之或未經取代之C_1-3烷基、R^3A-取代之或未經取代之C_1-3鹵烷基或R^3A-取代之或未經取代之C_3-6環烷基；R^3A為鹵素、OH、CN、未經取代之C_1-3烷基或未經取代之C_1-3鹵烷基；R⁴為R^4A-取代之或未經取代之C_1-3鹵烷基；R^4A為未經取代之C_1-3烷基；R⁶為氫、鹵素、OH、CN、NO₂、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基或未經取代之C_3-7環烷基；n為0、1或2；每個PG獨立地為胺基保護基團，或其中兩個PG一起形成C_3-8氮雜環；且PG¹為胺基保護基團。

在一個實施例中，X¹為氫。在一個實施例中，X¹為鹵素。在一個實施例中，X¹為F或Cl。在另一實施例中，當X¹為鹵素時，X³為鹵素。在另一實施例中，當X¹為F時，X³不為F。在另一實施例中，當X¹為F時，X³為Cl。

在一個實施例中，X³為氫、鹵素、R⁶-取代之或未經取代之C_1-3烷基或R⁶-取代之或未經取代之C_1-3鹵烷基。在另一實施例中，X³為R⁶-取代之或未經取代之C_1-3烷氧基或R⁶-取代之或未經取代之環丙基。在另一實施例中，X³為氫或鹵素。在另一實施例中，X³為鹵素、未經取代之C_1-4烷基或未經取代之C_1-3鹵烷基。在又另一實施例中，X³為鹵素或未經取代之C_1-3鹵烷基。在又另一實施例中，X³為未經取代之C_1-3烷氧基或未經取代之環丙基。在一個較佳實施例中，X³為鹵素。在一個此類實施例中，X³為Cl或F。在另一實施例中，X³為Cl、F、CF₃、CHF₂或CH₂F。在又另一實施例中，X³為CF₃、CHF₂或CH₂F。

在一個實施例中，R¹為氫。在較佳實施例中，R¹為PG¹。在一個此類實施例中，PG¹為Ac(乙醯基)、三氟乙醯基、Bn(苯甲基)、Tr(三苯基甲基或三苯甲基)、苯亞甲基、對甲苯磺醯基、PMB(對甲氧基苯甲基)、Boc(三級丁氧基羰基)、Fmoc(9-茀基甲基氧基羰基)或Cbz(苯甲氧羰基)。在另一實施例中，PG¹為Boc(三級丁氧基羰基)。在一較佳實施例中，R¹為Boc(三級丁氧羰基)。

在一個實施例中，各R²獨立地為鹵素或氰基。在一個實施例中，各R²獨立地為鹵素或未經取代之C_1-6氰基烷基。在另一實施例中，各R²獨立地為未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6氰基烷基或未經取代之C_1-6鹵烷基。在一個此類實施例中，n為1。在一個較佳實施例中，各R²獨立地為未經取代之C_1-6烷基或未經取代之C_1-6氰基烷基。在一個此類實施例中，各R²為甲基或乙基。在一個此類實施例中，n為1。在另一此類實施例中，R²為甲基且n為1。在另一此類實施例中，各R²為CF₃、CHF₂或CH₂F。在另一此類實施例中，R²為甲基、乙基、CN、CH₂CN、CF₃、CHF₂或CH₂F。在另一實施例中，R²為甲基、乙基、CN或CH₂CN。在此類實施例中，n為1。在另一此類實施例中，R²是CH₂CN且n為1。在另一實施例中，n為0。

於一個實施例中，R³為氫或鹵素。在一個實施例中，R³為氫。在另一實施例中，R³為氫、R^3A-取代之或未經取代之C_1-3烷基、R^3A-取代之或未經取代之C_1-3鹵烷基、環丙基。在另一實施例中，R³為R^3A-取代之或未經取代之C_1-3烷基或R^3A-取代之或未經取代之C_1-3鹵烷基。在另一實施例中，R³為氫或R^3A-取代之或未經取代之C_1-3烷基。在又另一實施例中，R³為R^3A-取代之或未經取代之C_1-3烷基。在一個此類實施例中，R³為氫或甲基。在另一此類實施例中，R³為甲基。

在一個實施例中，R³為R^3A-取代之或未經取代之C_1-3烷基、R^3A-取代之或未經取代之C_1-3鹵烷基，其中R^3A為鹵素、OH、CN或未經取代之C_1-3鹵烷基。在一個此類實施例中，為R^3A-取代之或未經取代之C_1-3烷基、R^3A-取代之或未經取代之C_1-3鹵烷基，其中R^3A為F、OH、CN、CF₃、CHF₂或CH₂F。

在一較佳實施例中，R⁴為未經取代之C_1-3鹵烷基。在一個此類實施例中，R⁴為CF₃、CHF₂或CH₂F。在一個此類實施例中，R⁴為CF₃。

在一個實施例中，R⁶為鹵素。在另一實施例中，R⁶為OH、CN、NO₂、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基或未經取代之C_3-7環烷基。

在一個實施例中，每個PG獨立地為胺基保護基團。在一個實施例中，每個PG是相同的。在一個此類實施例中，每個PG為Ac(乙醯基)、三氟乙醯基、Bn(苯甲基)、Tr(三苯基甲基或三苯甲基)、苯亞甲基、對甲苯磺醯基、DMB(二甲氧基苯甲基)、PMB(對甲氧基苯甲基)、Boc(三級丁氧基羰基)、Fmoc(9-茀基甲基氧基羰基)或Cbz(苯甲氧羰基)。在另一實施例中，每個PG為PMB、DMB或Boc。在一個較佳實施例中，各PG為PMB。

在又另一實施例中，兩個PG一起形成C_3-8氮雜環。在一個實施例中，兩個PG一起形成具有以下結構之部分：

在另一方面，本文提供的是一種式(Ib1)化合物：

或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽其中，X¹及X³獨立地為鹵素或甲基；R¹為氫或PG¹；各R²獨立地為鹵素、氰基、甲基、乙基、丙基、-CH₂CN、(CH₂)₂CN、CF₃、CHF₂或CH₂F；n為1或2；且PG¹為胺基保護基團。

在一個實施例中，本文所述之式(I)化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽包含式(Ib2)化合物：

或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽。

在一個實施例中，本文所述之式(I)化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽包含式(Ib3)化合物：

或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物或鹽。

在一個實施例中，本文所述之式(I)化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物或鹽包含下式化合物：

或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物或鹽。

或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物或鹽。

或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物或鹽。

或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物或鹽。

或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物或鹽。

在一個實施例中，本文所述之式(I)化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物或鹽為式1化合物：

或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物或鹽。

本文進一步提供的是式(I)化合物的結晶溶劑合物。在一個實施例中，式(I)化合物為環己烷、甲基環己烷、氯苯、乙苯、間二甲苯或甲苯溶劑合物。

在一個實施例中，式(I)化合物為式1化合物之結晶溶劑合物：

在一個實施例中，式(1)化合物為環己烷、甲基環己烷、氯苯、乙苯、間二甲苯或甲苯溶劑合物。在一個實施例中，式(1)化合物為結晶環己烷溶劑合物。在一個此類實施例中，式(1)化合物的結晶環己烷溶劑合物實質上如圖1所示。在另一實施例中，式(1)化合物為結晶甲基環己烷溶劑合物。在一個此類實施例中，式(1)化合物的結晶甲基環己烷溶劑合物實質上如圖2所示。在另一實施例中，式(1)化合物為結晶氯苯溶劑合物。在一個此類實施例中，式(1)化合物的結晶氯苯溶劑合物實質上如圖3所示。在另一實施例中，式(1)化合物為結晶乙苯溶劑合物。在一個此類實施例中，式(1)化合物的結晶乙苯溶劑合物實質上如圖4所示。在另一實施例中，式(1)化合物為結晶間二甲苯溶劑合物。在一個此類實施例中，式(1)化合物的結晶間二甲苯溶劑合物實質上如圖5所示。在另一實施例中，式(1)化合物為結晶甲苯溶劑合物。在一個此類實施例中，式(1)化合物的結晶甲苯溶劑合物實質上如圖6所示。

在另一方面，本文所提供的是化合物(1)的結晶溶劑合物固體形式。

在某些實施例中，結晶溶劑合物為化合物1的結晶環己烷溶劑合物。在一個實施例中，化合物1的環己烷結晶溶劑合物從使熱環己烷溶液冷卻至約室溫而獲得。在一個此類實施例中，使溶液冷卻約72小時。在一個實施例中，化合物1的環己烷結晶溶劑合物實質上如圖1所示。在另一實施例中，化合物1的環己烷結晶溶劑合物具有如表2所示的單位晶胞尺寸。

在某些實施例中，結晶溶劑合物是化合物1的結晶甲基環己烷溶劑合物。在一個實施例中，化合物1的甲基環己烷結晶溶劑合物從使熱甲基環己烷溶液冷卻至約室溫而獲得。在一個此類實施例中，使溶液冷卻約48小時。在一個實施例中，化合物1的甲基環己烷結晶溶劑合物實質上如圖2所示。在另一實施例中，化合物1的甲基環己烷結晶溶劑合物具有如表3所示之單位晶胞尺寸。

在某些實施例中，結晶溶劑合物是化合物1的結晶氯苯溶劑合物。在一個實施例中，化合物1的氯苯結晶溶劑合物是從飽和氯苯溶液隨後藉由庚烷的緩慢蒸氣擴散而獲得。在一個實施例中，化合物1的氯苯結晶溶劑合物實質上如圖3所示。在另一實施例中，化合物1的氯苯結晶溶劑合物具有如表4所示之單位晶胞尺寸。

在某些實施例中，結晶溶劑合物為化合物1的結晶乙苯溶劑合物。在一個實施例中，化合物1的乙苯結晶溶劑合物是從飽和乙苯溶液隨後藉由庚烷的緩慢蒸氣擴散而獲得。在一個實施例中，化合物1的乙苯結晶溶劑合物實質上如圖4所示。在另一實施例中，化合物1的乙苯結晶溶劑合物具有如表5所示之單位晶胞尺寸。

在某些實施例中，結晶溶劑合物是化合物1的結晶間二甲苯溶劑合物。在一個實施例中，化合物1的間二甲苯結晶溶劑合物從飽和間二甲苯溶液隨後藉由庚烷的緩慢蒸氣擴散而獲得。在一個實施例中，化合物1的間二甲苯結晶溶劑合物實質上如圖5所示。在另一實施例中，化合物1的間二甲苯結晶溶劑合物具有如表6中所列之單位晶胞尺寸。

在某些實施例中，結晶溶劑合物為化合物1的結晶甲苯溶劑合物。在一個實施例中，化合物1的甲苯結晶溶劑合物是從飽和甲苯溶液隨後藉由庚烷的緩慢蒸氣擴散而獲得。在一個實施例中，化合物1的甲苯結晶溶劑合物實質上如圖6所示。在另一實施例中，化合物1的甲苯結晶溶劑合物具有如表7中所列之單位晶胞尺寸。

在另一實施例中，本文所述的式(I)化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽是具有如表1所示之式的化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽。

在一個實施例中，式(I)化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽包含式103、104、105、106、107、110、113、120、121、122、125的化合物、126、127、128、129、131、137、144、145、143或148。在另一實施例中，式(I)化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽為式105、106、120、126、128、129、131、137、143或148化合物。在又另一實施例中，式(I)化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽為式105、126、128、129、131或143化合物。在一個較佳實施例中，化合物為表1之式105、105、126、128、129、131或143化合物，其中R¹為Boc。

在另一實施例中，式(I)化合物為式103、104、105、106、107、110、113、120、121、122、125、126、127、128、129、131、137、144、145、143或148化合物的結晶溶劑合物。在又另一實施例中，式(I)化合物為式105、126、128、129、131或143化合物的結晶溶劑合物。在此類實施例中，溶劑合物為式(I)化合物之環己烷、甲基環己烷、氯苯、乙苯、間二甲苯或甲苯溶劑合物。在一個實施例中，式(I)化合物是式105、126、128、129、131或143化合物的結晶溶劑合物，其中R¹為Boc。在一個實施例中，式(I)化合物為式105化合物的結晶溶劑合物，其中R¹為Boc。

製備方法

本文進一步所提供的是製備式(I)化合物的方法：

或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽，其中X⁰、X¹、X³、R¹、R²、R³、R⁴、n及PG如本文所述。在一個實施例中，根據本文所述之方法所合成的式(I)化合物為結晶溶劑合物。在一個實施例中，式(I)化合物為環己烷、甲基環己烷、氯苯、乙苯、間二甲苯或甲苯溶劑合物。

在一個方面，本文提供一種用於製備式(I)化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽的方法(P1)，該方法包含：(a)使式(II)化合物

或其互變異構物、立體異構物或鹽，其中X⁰、X¹、X³、R¹及R²如本文所述；且X²為鹵素或ZnY¹，其中Y¹為鹵素(例如，Cl、Br或I)、OAc、TFA、OTf或OPiv；與有機鎂化合物及鋅錯合物接觸；及(b)使步驟(a)之混合物與式(III)化合物，

或其立體異構物或鹽，其中X⁴為鹵素；過渡金屬(例如Pd或Ni)催化劑前驅物及手性配體接觸，從而合成式(I)化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽。

在本文所述之方法(P1)的一個較佳實施例中，X⁰為鹵素。在一個此類實施例中，X⁰為F。在另一實施例中，X⁰選自由以下所組成之群組的部分：

在本文所述之方法(P1)的一個實施例中，有機鎂化合物選自由以下所組成之群組：異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、異丙基碘化鎂、異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物、二級丁基氯化鎂、三正丁基鎂鋰、三異丙基鎂鋰及二正丁基(異丙基)鎂鋰。在一個此類實施例中，有機鎂化合物為異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂或異丙基碘化鎂。在另一實施例中，有機鎂化合物是異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物。在一個實施例中，與有機鎂化合物的反應在約-100℃至約-40℃的溫度下進行。在一個此類實施例中，溫度為約-80℃至約-60℃。在又另一實施例中，溫度約為-70±5℃。

在本文所述之方法(P1)的一個實施例中，鋅錯合物選自由以下所組成之群組：ZnCl₂、ZnBr₂、ZnI₂、Zn(OAc)₂、Zn(TFA)₂、Zn(OTf)₂及Zn(OPiv)₂。在另一實施例中，鋅錯合物為ZnCl₂、ZnBr₂或ZnI₂。在一個此類實施例中，鋅錯合物為ZnCl₂。在另一實施例中，鋅錯合物為Zn(OAc)₂、Zn(TFA)₂、Zn(OTf)₂或Zn(OPiv)₂。

在本文所述之方法(P1)的一個實施例中，該方法在極性非質子溶劑中進行。在一個此類實施例中，極性非質子溶劑是二氯甲烷(DCM)、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(MeTHF)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙腈(ACN或MeCN)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、丙酮或六甲基磷酸三醯胺(HMPA)或其等之組合。在另一實施例中，該方法在THF中進行。在另一實施例中，該方法在2-MeTHF中進行。在又另一實施例中，該方法在THF和MeTHF中進行。

在本文所述之方法(P1)的一個實施例中，過渡金屬催化劑前驅物為Pd或Ni催化劑前驅物。在本文所述之方法(P1)的一個實施例中，Pd或Ni催化劑前驅物選自由以下所組成之群組：Pd(OAc)₂、PdCl₂、PdCl₂(MeCN)₂、Pd(苯甲腈)₂Cl_2,Pd(dba)₂、Pd₂(dba)₃、Pd(PPh₃)₄、Pd(PCy₃)₂、Pd(PtBu₃)₂、Pd(TFA)₂、[Pd(烯丙基)Cl]₂、[Pd(肉桂醯基)Cl]₂、[PdCl(巴豆基)]₂、PdCl(η5-環戊二烯基)、[(η3-烯丙基)(η5-環戊二烯基)鈀(II)]、[Ni(η5-環戊二烯基)(烯丙基)]、[雙(1,5-環辛二烯)鎳(0)]、NiCl₂、NiBr₂、Ni(OAc)₂及乙醯丙酮鎳(II)。

在本文所述之方法(P1)的一個此類實施例中，Pd或Ni催化劑前驅物為Pd催化劑前驅物。在一個實施例中，Pd催化劑前驅物為Pd(OAc)₂、PdCl₂、PdCl₂(MeCN)₂、Pd(dba)₂、Pd₂(dba)₃、Pd(TFA)₂、[Pd(烯丙基)Cl]₂、[Pd(肉桂醯基)Cl]₂、[PdCl(巴豆基)]₂、PdCl(η5-環戊二烯基)或[(η3-烯丙基)(η5-環戊二烯基)鈀(II)]。在本文所述之方法(P1)的另一實施例中，Pd催化劑前驅物為Pd(OAc)₂或PdCl₂。在本文所述之方法(P1)的另一實施例中，Pd催化劑前驅物為[PdCl(巴豆基)]₂、PdCl(η5-環戊二烯基)、PdCl₂(MeCN)₂、Pd(dba)₂、Pd₂(dba)₃或Pd(TFA)₂。在本文所述之方法(P1)的另一實施例中，Pd催化劑前驅物為[Pd(烯丙基)Cl]₂、[Pd(肉桂醯基)Cl]₂或(η3-烯丙基)(η5-環戊二烯基)鈀(II)。在一個實施例中，Pd催化劑前驅物為[Pd(烯丙基)Cl]₂或[Pd(肉桂醯基)Cl]₂。在一個實施例中，Pd催化劑前驅物為[Pd(肉桂醯基)Cl]₂。

在本文所述之方法(P1)的另一實施例中，Pd或Ni催化劑前驅物為Ni催化劑前驅物。在一個實施例中，Ni催化劑前驅物為NiCp(烯丙基)、雙(1,5-環辛二烯)鎳(0)、NiCl₂、NiBr₂、Ni(OAc)₂或乙醯丙酮鎳(II)。在一個實施例中，Ni催化劑前驅物為NiCl₂、NiBr₂或Ni(OAc)₂。在另一實施例中，Ni催化劑前驅物為NiCp(烯丙基)、雙(1,5-環辛二烯)鎳(0)或乙醯丙酮鎳(II)。

在一個實施例中，P1方法的步驟1使用包含一個或多個連續攪拌反應器(CSTR)的連續流動模式進行。在一個實施例中，將本文所述之Pd前驅物與本文所述的手性配體接觸以原位形成Pd-配體錯合物。在另一實施例中，將本文所述之Pd前驅物以本文所述之手性配體處理以形成Pd-配體錯合物，該錯合物可在用於本文所述之方法之前分離。

在本文描述之方法(P1)的一個實施例中，手性配體為：

其中Y為O或NR⁷；Z為O或N；R⁷及R⁸各自獨立地為未經取代之C_1-6烷基或未經取代之苯基；或其中R⁷及R⁸一起形成未經取代之C_5-6環烷基或未經取代之C_6-10芳基；或其中R⁸與相鄰的亞甲基可一起形成R^8A-取代之或未經取代之C_5-8環烷基或包含至少一個O原子的R^8A-取代之或未經取代之5至8員雜環，其中R^8A為C_1-3未經取代之烷基；R⁹及R¹⁰獨立地為R^10A-取代之或未經取代之C_5-6環烷基或R^10A-取代之或未經取代之苯基；各R^10A獨立地為氫、C_1-6未經取代之烷基或C_1-6未經取代之鹵烷基；R¹¹為C_1-4未經取代之烷基；R¹²及R¹³各自獨立地為R¹⁴-取代之或未經取代之C_1-6烷基、R¹⁴-取代之或未經取代之C_3-7環烷基、R¹⁴-取代之或未經取代之芳基、或R¹⁴-取代之或未經取代之C_5-7雜芳基；及每個R¹⁴獨立地為未經取代之C_1-4烷基。

在本文所述之方法(P1)的一個實施例中，手性配體包含下式化合物：

其中Y、R⁷及R⁸如本文所述。

在一個此類實施例中，各個Y為O。在一個此類實施例中，各個Y為O且R⁷及R⁸獨立地為乙基或苯基。在一個此類實施例中，R⁷與R⁸是相同的。在一個此類實施例中，各個Y為NR⁷，其中各個R⁷獨立地為甲基、乙基或丙基。在另一實施例中，各個Y為NR⁷，其中各個R⁷為甲基。

在L1化合物之一個此類實施例中，R⁷與R⁸是相同的。在L1化合物的另一此類實施例中，R⁷與R⁸各自為甲基、乙基或丙基。在另一此類實施例中，R⁷與R⁸一起形成未經取代之環戊基、環己基或茚基部分。在另一此類實施例中，R⁸與相鄰的亞甲基一起形成四氫呋喃-二氧戊環(dioxolyl)部分。

在本文所述之方法(P1)的一個此類實施例中，手性配體為：

在本文所述之方法(P1)的一個此類實施例中，手性配體為：

在本文所述之方法(P1)的一個此類實施例中，手性配體為：

在本文所述之方法(P1)的另一實施例中，手性配體包含下式化合物：

其中，R¹²及R¹³如本文所述。

在L2化合物之一個此類實施例中，R¹²及R¹³各自獨立地為R¹⁴-取代之或未經取代之C_1-6烷基。在L2化合物之另一實施例中，R¹²及R¹³各自獨立地為R¹⁴-取代之或未經取代之C_3-7環烷基或R¹⁴-取代之或未經取代之芳基。在L2化合物之一個實施例中，R¹²及R¹³各自獨立地為苯基或未經取代之C_3-7環烷基。在L2化合物之另一實施例中，每個R¹²苯基，且各個R¹³為未經取代之C_3-7環烷基。在L2化合物之一個實施例中，R¹³為降冰片烷基。

在本文所述之方法(P1)的一個此類實施例中，手性配體為具有下列結構之L2：

或其立體異構物。

在本文所述之方法(P1)的一個實施例中，手性配體為具有下列結構之L2：

在本文所述之方法(P1)的另一實施例中，手性配體為具有下列結構之L2：

在本文描述之方法(P1)的一個實施例中，手性配體為：

在本文所述之方法(P1)的一個實施例中，與手性配體的反應在約30℃至約65℃；約35℃至約55℃；約40℃至約50℃；約35℃至約45℃；或約40℃至約55℃的溫度下進行。在另一實施例中，與手性配體的反應在約40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃或50℃的溫度下進行。在另一實施例中，與手性配體的反應在約40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃或50℃的溫度下進行。在另一實施例中，與手性配體的反應在約50℃、52℃、54℃、56℃、58℃、60℃、62℃或64℃的溫度下進行。

在本文所述之方法(P1)的一個實施例中，與手性配體的反應進行：約1至約15小時；約1至約10小時；約2至約10小時；約4至約10小時；約10至約30小時；約15至約30小時；約15至約25小時；約10至約20小時；約16至約24小時；或約16至約20小時。在本文所述之方法(P1)的一個實施例中，與手性配體的反應進行：約1、2、3、4、5、6、8、10、12、14或16小時。

在本文所述之方法(P1)的一個實施例中，式(II)化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽及式(III)化合物或其立體異構物或鹽以約等量的莫耳當量存在。在本文所述之方法(P1)的另一實施例中，式(II)化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽及式(III)化合物或其立體異構物或鹽以約1：1、1.1：1或1.2：1之當量存在。

在本文所述之方法(P1)的一個實施例中，該方法使用本文所述之Pd催化劑前驅物進行，該Pd催化劑前驅物與手性配體的莫耳%比為：約0.1至約1；約0.5至約1.1；約1：1至約1：5；約1：1至約1：4；約1：1至約1：3；或約1：1至約1：2。在一個實施例中，該方法使用本文所述的Pd催化劑前驅物進行，該Pd催化劑前驅物與手性配體的莫耳%比為約0.5：1。在另一實施例中，該方法使用本文所述的Pd催化劑前驅物進行，該Pd催化劑前驅物與手性配體的莫耳%比為約1：2。在另一實施例中，該方法使用本文所述的Pd催化劑前驅物進行，該Pd催化劑前驅物與手性配體的莫耳%比為約1：1.1。

在本文所述之方法(P1)的一個實施例中，該方法使用本文所述之Pd催化劑前驅物進行，其中該催化劑負載量(例如相對於反應的限制性試劑)為約：0.1mol%至10mol%、0.1mol%至5mol%、0.1mol%至2mol%、0.1mol%至1.5mol%、0.1mol%至1mol%、0.5mol%至10mol%、0.5mol%至5mol%、0.5mol%至2mol%、0.7mol%至10mol%、0.7mol%至5mol%、0.7mol%至2mol%或0.7mol%至1.5mol%。在一個此類實施例中，催化劑負載量為約0.1mol%至10mol%。在另一實施例中，催化劑負載量為約0.5mol%至2mol%。在另一實施例中，催化劑負載量為約0.7至1.5mol%。

在一個實施例中，方法(P1)進一步包含在步驟2期間添加鹽添加劑。在一個實施例中，該添加劑為NaTFA、NaOAc或NaOTf。

其中，R⁹、R¹⁰及R¹¹如本文所述。

在L3化合物之一個實施例中，R⁹與R¹⁰是相同的。在L3化合物之一個此類實施例中，R⁹及R¹⁰為R^10A-取代之或未經取代之C_5-6環烷基。在L3化合物之一個此類實施例中，R⁹與R¹⁰各為未經取代之環己基。在L3化合物的另一實施例中，R⁹及R¹⁰為R^10A-取代之或未經取代之苯基。在L3化合物的一個此類實施例中，R⁹及R¹⁰為未經取代之苯基。在L3化合物的另一此類實施例中，R⁹及R¹⁰為R^10A-取代之苯基，其中R^10A為甲基、乙基、三級丁基或CF₃。

在L3化合物之一個實施例中，Z為O且R¹¹為甲基、乙基或三級丁基。在L3化合物的另一實施例中，Z為N且R¹¹為二甲基、二乙基或二三級丁基。

在一個實施例中，手性配體為下式化合物：

在本文所述之方法(P1)的另一實施例中，手性配體為下式化合物：

在一個實施例中，式(II)化合物

或其互變異構物、立體異構物或鹽根據方法(P2)製備，該方法包含步驟： (a)使式(IVa)化合物

或其立體異構物或鹽與具有式

或

的鹵化劑接觸，其中X³為鹵素，以製造式(IVb)化合物

或其立體異構物或鹽； (c)使式(IVb)化合物環化為式(V)化合物

或其立體異構物或鹽； (d)使式(V)化合物與氯化劑接觸以製造式(Va)化合物

或其立體異構物或鹽；(e)使式(Va)化合物與具有式(VI)哌嗪基部分

接觸以製造式 (IIa)化合物

或其立體異構物或鹽；及(f)使式(IIa)化合物與X⁰的鹽接觸以形成式(II)化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽。

在一個實施例中，式(II)化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽包含下式化合物：

或其互變異構物、立體異構物或鹽。

或其互變異構物、立體異構物或鹽。

或其互變異構物、立體異構物或鹽。

或其互變異構物、立體異構物或鹽。

或其互變異構物、立體異構物或鹽。

或其互變異構物、立體異構物或鹽。

或其互變異構物、立體異構物或鹽。

或其互變異構物、立體異構物或鹽。

或其互變異構物、立體異構物或鹽。

或其互變異構物、立體異構物或鹽。

或其互變異構物、立體異構物或鹽。

或其互變異構物、立體異構物或鹽。

或其互變異構物、立體異構物或鹽。

或其互變異構物、立體異構物或鹽。

或其互變異構物、立體異構物或鹽。

或其互變異構物、立體異構物或鹽。

或其互變異構物、立體異構物或鹽。

或其鹽。

在一個實施例中，式(II)化合物如本文所述與有機鎂化合物及鋅錯合物接觸(方法P1)，從而形成式(IIz)化合物：

在一個實施例中，式(IIb)、(IIb1)、(IIb2)、(IIb3)、(IIc)、(IIc1)、(IIc2)、(IIc3)、(IId)、(IId1)、(IId2)、(IId3)、(IIa1)、(IIa2)或(IIa3)化合物如本文所述與鋅錯合物及有機鎂化合物接觸(方法P1)，從而形成下式化合物：

其中Y¹是鹵素(例如Cl、Br或I)、OAc、TFA、OTf或OPiv。

在一個實施例中，Y¹為Cl。在一個實施例中，在方法P1中如本文所述之步驟a之化合物被帶入如本文所述之步驟b的是式IIz1、IIz2、IIz3、IIz4、IIz5、IIz6、IIz7、IIz8、IIz9、IIz10、IIz11、IIz12、IIz13、IIz14、IIz15、2az、2bz、2cz或2z化合物。

在另一實施例中，式(2a)化合物如本文所述與鋅錯合物及有機鎂化合物接觸(方法P1)，從而形成下式化合物：

在另一實施例中，式(2b)化合物如本文所述與鋅錯合物及有機鎂化合物接觸(方法P1)，從而形成下式化合物：

在另一實施例中，式(2c)化合物如本文所述與鋅錯合物及有機鎂化合物接觸(方法P1)，從而形成下式化合物：

在另一實施例中，式(2)化合物如本文所述與鋅錯合物及有機鎂化合物接觸(方法P1)，從而形成下式化合物：

在此類實施例中，Y¹是鹵素(例如Cl、Br或I)、OAc、TFA、OTf或OPiv。在一個此類實施例中，Y¹為Cl。在一個此類實施例中，Y¹為OPiv。

在本文所述之方法(P2)的一個實施例中，該方法進一步包含： (a0)使式(IV)化合物

在CO₂氣體存在下與鹼接觸，並胺化該化合物以形成式(IVa)化合物

在本文所述之方法(P2)的一個實施例中，步驟(a0)的鹼為正丁基鋰、LDA或LiTMP。在另一實施例中，鹼為LDA。

在本文所述的方法(P2)的一個實施例中，步驟(b)的鹵化劑具有式

，其中X³為Cl、Br或I。在一個此類實施例中，X³為Cl。在另一實施例中，X³為Br。在又另一實施例中，X³為I。

在本文所述之方法(P2)的一個實施例中，步驟(b)的鹵化劑具有式

，其中X³是相同的，且為Cl、Br或I。在一個實施例中，各個X³為Cl。在另一實施例中，各個X³為Br。在又另一實施例中，各個X³為I。

在本文所述之方法(P2)的一個實施例中，步驟(b)的鹵化劑為NCS或1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲。在另一實施例中，鹵化劑為NCS。在另一實施例中，鹵化劑為1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲。

在本文所述之方法(P2)的一個實施例中，步驟(c)的將式(IVb)化合物環化為式(V)化合物是在鹼水溶液(例如NaOH或KOH)中使用KOCN進行，隨後與酸(例如HCl)接觸。

在本文所述之方法(P2)的一個實施例中，步驟(d)的氯化劑為POCl₃、PCl₃、PCl₅或SOCl₂。在另一實施例中，氯化劑為POCl₃。

在本文所述之方法(P2)的一個實施例中，式(II)化合物之X⁰為F，且步驟(f)包含使式(IIa)化合物與CsF接觸以製造式(IIa1)化合物：

或其互變異構物、立體異構物或鹽。

在本文所述之方法(P2)的一個實施例中，式(II)化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽之X⁰為F，且步驟(f)包含使式(IIa)化合物與CsF接觸以製造式(IIa2)化合物：

或其互變異構物、立體異構物或鹽。

在本文所述之方法(P2)的一個實施例中，式(II)化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽之X⁰為F，且步驟(f)包含使式(IIa)化合物與CsF接觸以製造式(IIa3)化合物：

或其互變異構物、立體異構物或鹽。

在本文所述之方法(P2)的一個實施例中，式(IV)化合物具有下式：

在本文所述之方法(P2)的一個實施例中，式(IVa)化合物具有下式：

或其鹽。

或其鹽。

在本文所述之方法(P2)的一個實施例中，式(IVb)化合物具有下式：

或其鹽。

或其鹽。

或其鹽。

在本文所述之方法(P2)的一個實施例中，式(V)化合物具有下式：

或其鹽。

或其鹽。

或其鹽。

在一個實施例中，式(III)化合物

本文所述之方法的或其鹽根據方法(P3)製備，該方法包含： (a)使式(VII)化合物

，其中X⁴為鹵素，與具有式NH₂(PG)之化合物接觸，從而製造式(VIIa)化合物

(b)使該式(VIIa)化合物與具有式X^aPG之化合物接觸，其中X^a為鹵素，以製造式(VIIb)化合物

(c)使該式(VIIb)化合物與具有式

或式

之鹵化劑接觸，其中X⁵為鹵素，以製造式(VIIc)化合物

(d)以鹵烷基化劑使該式(VIIc)化合物鹵烷基化以製造式(VIId)化合物

(e)溴化該式(VIId)化合物以製造式(VIIe)化合物

；及(f)使式(VIIe)化合物與X^aPG接觸以製造式(III)化合物或其鹽。

在本文所述之方法(P3)的一個實施例中，每個PG是相同的。在一個實施例中，每個PG是相同的，而且是PMB、DMB或Boc。在另一實施例中，每個PG為PMB(對甲氧基苯甲基)。在一個實施例中，X^a為Cl或Br。在另一實施例中，X^a為Cl。

在本文所述之方法(P3)的一個實施例中，步驟(c)的鹵化劑為

。在一個此類實施例中，X⁵為Cl、Br或I。在另一實施例中，X⁵為I。在另一實施例中，X⁵為Cl。在又另一實施例中，X⁵為Br。

在本文所述之方法(P3)的一個實施例中，步驟(c)的鹵化劑為

在本文所述之方法(P3)的另一實施例中，步驟(c)的鹵化劑為NIS或1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲。在一個此類實施例中，鹵化劑為NIS。在另一實施例中，鹵化劑為1,3-二碘-5,5-二甲基乙內醯脲。

在本文所述之方法(P3)的一個實施例中，步驟(d)的鹵烷基化劑為氟烷基化劑。在一個此類實施例中，鹵烷基化劑為2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯。

在本文所述方法(P3)的一個實施例中，溴化步驟(e)進一步包含使式(VIId)化合物與HBr接觸。

在本文所述之方法(P3)的一個此類實施例中，溴化步驟(e)進一步包含使式(VIId)化合物與AcBr接觸以製造式(VIIe)化合物。

在一個實施例中，式(VII)化合物之X⁴為Cl或I。在另一實施例中，式(VII)化合物之X⁴為Cl。

在一個實施例中，式(VII)化合物具有式：

在一個實施例中，式(VII)化合物具有式：

在一個實施例中，式(VIIa)化合物具有式：

或其鹽。

在一個實施例中，式(VIIa)化合物具有式：

或其鹽。

在一個實施例中，式(VIIa)化合物具有式：

或其鹽。

在一個實施例中，式(VIIb)化合物具有下式：

或其鹽。

在一個實施例中，式(VIIb)化合物具有下式：

或其鹽。

在一個實施例中，式(VIIb)化合物具有下式：

或其鹽。

在一個實施例中，式(VIIc)化合物具有式：

或其鹽。

在一個實施例中，式(VIIc)化合物具有式：

或其鹽。

在一個實施例中，式(VIIc)化合物具有式：

或其鹽。

在一個實施例中，式(VIIc)化合物具有式：

或其鹽。

在一個實施例中，式(VIId)化合物具有式：

或其鹽。

在一個實施例中，式(VIId)化合物具有式：

或其鹽。

在一個實施例中，式(VIId)化合物具有式：

或其鹽。

在一個實施例中，式(VIId)化合物具有式：

或其鹽。

在一個實施例中，式(VIIe)化合物具有式：

或其鹽。

在一個實施例中，式(VIIe)化合物具有式：

或其鹽。

在另一實施例中，式(III)化合物

本文所述之方法的或其鹽根據方法(P4)製備，該方法包含： (a)使式(VIII)化合物

與鹵化劑接觸，其中X⁶為Cl或I，以形成式(VIIIa)化合物

(b)溴化該式(VIIIa)化合物以形成式(VIIIb)化合物

；及(c)使式(VIII)化合物與具有式NH(PG)₂之化合物接觸，從而製造式(III)化合物或其鹽。

在本文所述之方法(P4)的一個實施例中，各個X⁶是相同的。在一個此類實施例中，各個X⁶為Cl。在另一實施例中，各個X⁶為I。

在又另一實施例中，式(III)化合物

本文所述之方法的或其鹽根據方法(P5)製備，該方法包含： (a)使式(VIIIc)化合物

與溴化劑接觸，以形成式(VIIId)化合物

(b)使該式(VIIId)化合物與鹵化劑接觸，以形成式(VIIIb)化合物

(c)使該式(VIIIb)化合物與具有式NH(PG)₂之化合物接觸，從而製備式(III)化合物。

在如本文所述之方法(P4)或(P5)的一個實施例中，鹵化劑為含SF₄之HF。

在一個此類實施例中，式(VIII)化合物具有式：

或其鹽。

在一個此類實施例中，式(VIII)化合物具有式：

或其鹽。

在一個此類實施例中，式(VIIIa)化合物具有式：

或其鹽。

在一個此類實施例中，式(VIIIa)化合物具有式：

或其鹽。

在一個此類實施例中，式(VIIIa)化合物具有式：

或其鹽。

在一個此類實施例中，式(VIIIb)化合物具有式：

或其鹽。

在一個此類實施例中，式(VIIIb)化合物具有式：

或其鹽。

在一個此類實施例中，式(VIIIc)化合物具有式：

或其鹽。

在一個此類實施例中，式(VIIId)化合物具有式：

或其鹽。

在一個此類實施例中，式(III)化合物具有式：

或其鹽。

在一個此類實施例中，式(III)化合物具有式：

或其鹽。

在一個此類實施例中，式(III)化合物具有式：

或其鹽。

在一個此類實施例中，式(III)化合物具有式：

或其鹽。

在本文所述之方法的一個實施例中，X¹為氫。在本文所述之方法的一個實施例中，X¹為鹵素。在一個實施例中，X¹為F或Cl。在本文所述之方法的另一實施例中，當X¹為鹵素時，X³為鹵素。在本文所述之方法的另一實施例中，當X¹為F時，X³不為F。在本文所述之方法的另一實施例中，當X¹為F時，X³為Cl。在本文所述之方法的另一實施例中，當X¹為H時，X³為Cl。

在本文所述之方法的一個實施例中，X²為Br。在本文所述之方法的一個實施例中，X²為ZnCl、ZnBr、ZnI、ZnOAc、ZnTFA、ZnOTf或ZnOPiv。在本文所述之方法的一個實施例中，X²為ZnCl。

在本文所述之方法的一個實施例中，X³為氫、鹵素、R⁶-取代之或未經取代之C_1-3烷基或R⁶-取代之或未經取代之C_1-3鹵烷基。在本文所述之方法的另一實施例中，X³為R⁶-取代之或未經取代之C_1-3烷氧基或R⁶-取代之或未經取代之環丙基。在本文所述之方法的另一實施例中，X³為氫或鹵素。在本文所述之方法的另一實施例中，X³為鹵素、未經取代之C_1-4烷基或未經取代之C_1-3鹵烷基。在本文所述之方法的另一實施例中，X³為鹵素或未經取代之C_1-3鹵烷基。在本文所述之方法的又一個實施例中，X³為未經取代之C_1-3烷氧基或未經取代之環丙基。在本文所述之方法的一個較佳實施例中，X³為鹵素。在本文所述之方法的一個此類實施例中，X³為Cl或F。在另一實施例中，X³為Cl、F、CF₃、CHF₂或CH₂F。在本文所述之方法的又另一實施例中，X³為CF₃、CHF₂或CH₂F。

在本文所述之方法的一個實施例中，R¹為氫。在本文所述之方法的較佳實施例中，R¹為PG¹。在本文所述之方法的一個此類實施例中，PG¹為Ac(乙醯基)、三氟乙醯基、Bn(苯甲基)、Tr(三苯基甲基或三苯甲基)、苯亞甲基、對甲苯磺醯基、PMB(對甲氧基苯甲基)、Boc(三級丁氧基羰基)、Fmoc(9-茀基甲基氧基羰基)或Cbz(苯甲氧羰基)。在本文所述之方法的另一實施例中，PG¹為(三級丁氧基羰基)。在本文所述之方法的較佳實施例中，R¹為Boc(三級丁氧基羰基)。

在本文所述之方法的一個實施例中，各個R²獨立地為鹵素或氰基。在本文所述之方法的另一實施例中，各個R²獨立地為未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6氰基烷基或未經取代之C_1-6鹵烷基。在本文所述之方法的另一實施例中，各個R²獨立地為未經取代之C_1-6烷基或未經取代之C_1-6氰基烷基。在本文所述之方法的另一個此類實施例中，n為1。在本文所述之方法的一個較佳實施例中，各個R²獨立地為未經取代之C_1-6烷基或未經取代之C_1-6氰基烷基。在本文所述之方法的一個此類實施例中，各個R²為甲基或乙基。在本文描述的過程的一個此類實施例中，n為1。在本文描述的方法的另一個此類實施例中，R²為甲基且n為1。在本文所述之方法的另一個此類實施例中，R²為CF₃、CHF₂或CH₂F。在本文所述之方法的另一個此類實施例中，R²為甲基、乙基、CN、CH₂CN、CF₃、CHF₂或CH₂F。在本文所述之方法的另一實施例中，R²為甲基、乙基、CN或CH₂CN。在本文所述之方法的此類實施例中，n為1。在本文描述的方法的另一個此類實施例中，R²為CH₂CN且n為1。在又另一個實施例中，n為0。

在本文所述之方法的一個實施例中，R³為氫或鹵素。在本文所述之方法的一個實施例中，R³為氫。在本文所述之方法的另一實施例中，R³為R^3A-取代之或未經取代之C_1-3烷基、R^3A-取代之或未經取代之C_1-3鹵烷基、環丙基。在本文所述之方法的另一實施例中，R³為R^3A-取代之或未經取代之C_1-3烷基或R^3A-取代之或未經取代之C_1-3鹵烷基。在本文所述之方法的又一個實施例中，R³為R^3A-取代之或未經取代之C_1-3烷基。在本文所述之方法的一個此類實施例中，R³為氫或甲基。在本文所述之方法的另一個此類實施例中，R³為甲基。

在本文所述之方法的一個實施例中，R³為R^3A-取代之或未經取代之C_1-3烷基、R^3A-取代之或未經取代之C_1-3鹵烷基，其中R^3A為鹵素、OH、CN或未經取代之C_1-3鹵烷基。在本文所述之方法的一個此類實施例中，為R^3A-取代之或未經取代之C_1-3烷基、R^3A-取代之或未經取代之C_1-3鹵烷基，其中R^3A為F、OH、CN、CF₃、CHF₂或CH₂F。

在本文所述之方法的本文所述之方法的較佳實施例中，R⁴為未經取代之C_1-3鹵烷基。在本文所述之方法的一個此類實施例中，R⁴為CF₃、CHF₂或CH₂F。

於一個實施例中，R⁵為鹵素、氰基或OH。在另一實施例中，R⁵為R^5A-取代之或未經取代之C_1-6烷基、R^5A-取代之或未經取代之C_1-6鹵烷基、或R^5A-取代或未取代的C_1-6氰基烷基。在另一實施例中，R⁵為R^5A-取代之或未經取代之C_3-6環烷基、R^5A-取代之或未經取代之3-6員雜環、R^5A-取代之或未經取代之苯基、或R^5A-取代之或未經取代之6員雜芳基。

在本文所述之方法的一個實施例中，R^5A及R^5B各自獨立地為R^5C-取代之或未經取代之C_1-6烷基或R^5C-取代之或未經取代之C_1-6鹵烷基。在本文所述之方法的另一實施例中，R^5A及R^5B各自獨立地為R^5C-取代之或未經取代之C_3-7環烷基；R^5C-取代之或未經取代之3-7員雜環、R^5C-取代之或未經取代之C_5-7芳基、或R^5C-取代之或未經取代之C_5-7雜芳基。在本文所述之方法的一個較佳實施例中，R^5A及R^5B各自獨立地為R^5C-取代之或未經取代之C_1-6烷基。

在本文所述之方法的一個實施例中，R^5C獨立地為鹵素、OH、CN或NO₂。在本文所述之方法的一個實施例中，R^5C獨立地為R^5D-取代之或未經取代之C_1-6烷基或R^5D-取代之或未經取代之C_1-6鹵烷基。在本文所述之方法的一個實施例中，R^5C獨立地為R^5D-取代之或未經取代之C_3-7環烷基或R^5D-取代之或未經取代之C_3-7雜環。在一個實施例中，R^5C獨立地為R^5D-取代之或未經取代之C_5-7芳基或R^5D-取代之或未經取代之C_5-7雜芳基。在本文所述之方法的另一實施例中，R^5C獨立地為R^5D-取代之或未經取代之C_3-7雜環或R^5D-取代之或未經取代之C_5-7雜芳基。在本文所述之方法的另一實施例中，R^5C為R^5D-取代之吡咯啶基。

在本文所述之方法的一個實施例中，R^5D獨立地為鹵素、OH或CN。在另一實施例中，R^5D為未經取代之C_1-6烷基。在本文所述之方法的另一實施例中，R^5D為未經取代之C_1-6鹵烷基。在本文所述之方法的又一個實施例中，R^5D為未經取代之C_3-7環烷基、未經取代之C_3-7雜環、未經取代之C_5-7芳基或未經取代之C_5-7雜芳基。在本文所述之方法的一個實施例中，R^5D為甲基、乙基或丙基。

在本文所述之方法的一個實施例中，R^5A及R^5B各自獨立地為：

在本文所述之方法的一個實施例中，R⁶為鹵素。在本文所述之方法的另一實施例中，R⁶為OH、CN、NO₂、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基或未經取代之C_3-7環烷基。

在本文所述之方法的一個實施例中，每個PG獨立地為胺基保護基團。在一個實施例中，每個PG是相同的。在本文所述之方法的一個此類實施例中，每個PG為Ac(乙醯基)、三氟乙醯基、Bn(苯甲基)、Tr(三苯基甲基或三苯甲基)、苯亞甲基、對甲苯磺醯基、DMB(二甲氧基苯甲基)、PMB(對甲氧基苯甲基)、Boc(三級丁氧基羰基)、Fmoc(9-茀基甲基氧基羰基)或Cbz(苯甲氧羰基)。在另一實施例中，每個PG為PMB、DMB或Boc。在本文所述方法的一較佳實施例中，每個PG為PMB。

在本文所述之方法的又另一個實施例中，兩個PG一起形成C_3-8氮雜環。在本文所述之方法的一個實施例中，兩個PG一起形成具有下列結構之部分：

在本文所述之方法的一個實施例中，X⁰為氫、鹵素或OR^5A。在本文所述之方法的另一實施例中，X⁰為SR^5B、R⁵-取代或未經取代之C_1-6烷基、R⁵-取代之或未經取代之C_1-6鹵烷基、R⁵-取代之或未經取代之C_5-7芳基或R⁵-取代之或未經取代之C_5-7雜芳基。在本文所述之方法的另一實施例中，X⁰為氫、鹵素、CF₃、CHF₂或CH₂F。在本文所述之方法的一個較佳實施例中，X⁰為鹵素。在本文所述之方法的一個此類實施例中，X⁰為F。在本文所述之方法的又一實施例中，X⁰為氫、鹵素、CF₃、CHF₂、CH₂F或具有下列結構之部分：

在本文所述之方法(P1)的一個實施例中，式(III)化合物具有如本文所述的式(III1)、(III2)、(III3)或(3)。

在本文描述的過程(P2)的一個實施例中，該方法包含：

其中X¹、X²、X³、R¹、R²及n如本文所述。在一個此類實施例中，R¹為PG¹且R²為甲基。

在本文描述的過程(P3)的一個實施例中，該方法包含：

其中X⁴、X⁵、R³及PG如本文所述。

在本文描述的過程(P4)的一個實施例中，該方法包含：

其中R⁶、R³、R⁴及PG如本文所述。

在本文描述的過程(P5)的一個實施例中，該方法包含：

其中R³、R⁴及PG如本文所述。

本文進一步提供一種用於合成式(G)化合物之方法(P6)，該方法包含：

或其互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或醫藥上可接受之鹽，其中X¹、X³、R²、R³、R⁴及n如本文所述；Ralk^Alk為選自由以下所組成之群組的部分：

及

；且 X^A選自由

或

所組成之群組；(a)使根據本文所述之方法所合成之式(II)化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽與根據本文所述之方法所合成之式(III)化合物或其鹽接觸，以製造如本文所述的式(I)化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽；(b)使式(I)化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽與包含X^A之部分接觸，從而合成式(G1)化合物；

或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽，其中PG及R¹如本文所述；(c)從式(G1)化合物中去除PG基團；及 (d)安裝R^Alk基團，從而合成式(G)化合物或其互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或醫藥上可接受之鹽。

在一個此類實施例中，步驟(b)的包含X^A之部分為：

在一個此類實施例中，方法(P6)之步驟(d)進一步包含鹼和活化劑。在一個實施例中，活化劑為1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺(EDCI)、氯甲酸異丁酯、氯甲酸乙酯或丙基膦酸酐。

在本文所述之方法(P6)的一個實施例中，R^Alk為

。在本文所述之方法(P6)的一個實施例中，R^Alk為

。在此類實施例中，該方法包括如本文所述之鹼和活化劑。

在本文所述之方法(P6)的一個實施例中，R²為C_1-3烷基或C_1-3氰基烷基且n為1。在本文所述之方法(P6)的一個實施例中，每個PG為PMB。在本文所述之方法(P6)的一個實施例中，X¹及X³獨立地為鹵素。

本文進一步提供用於合成式(H)化合物的方法(P7)：

或其互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或醫藥上可接受之鹽，其中X¹、X³、R²、R³、R⁴、PG及n如本文所述，該方法包括：(a)使根據本文所述之方法所合成之式(II)化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽與根據本文所述之方法所合成之式(III)化合物或其鹽接觸，以製造如本文所述的式(I)化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽；(b)在鹼存在下使式(I)化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽與式HO-X^A化合物接觸，其中該化合物選自下列所組成之群組：

及

，從而製造式(G1)化合物；

或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或醫藥上可接受之鹽，其中PG及R¹如本文所述；及(c)從式(G1)化合物中去除PG基團； (d)使步驟(c)的化合物與

或

在鹼及視情況地活化劑存在下接觸，從而製造式(H)化合物或其互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或醫藥上可接受之鹽。

在本文所述之方法(P7)的一個實施例中，其中R¹為PG¹，該方法進一步包含步驟(b1)：在進行步驟(d)之前，從G1化合物中除去PG¹。

在本文所述之方法(P7)的一個實施例中，步驟(d)的化合物為

在本文所述之方法(P7)的一個實施例中，步驟(d)的化合物為

且步驟(d)在本文所述之鹼和本文所述之活化劑存在下進行。在一個此類實施例中，活化劑為EDCI。

在本文所述之方法(P7)的一個實施例中，步驟(d)之化合物為

且步驟(d)在僅有本文所述之鹼存在下進行。

在本文所述之方法(P7)的一個實施例中，步驟(d)之化合物為

且步驟(d)在僅有本文所述之鹼存在下進行。

在本文所述之方法(P7)的一個實施例中，步驟(d)的化合物為

在本文所述之方法(P7)的一個實施例中，步驟(d)的鹼為N-乙基嗎啉(NEM)、三乙胺(TEA)、三(正丙基)胺(TPA)、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)或吡啶。在本文所述之方法(P7)的一個實施例中，步驟(d)的鹼為二異丙基乙胺(DIPEA)。在本文所述之方法(P7)的一個實施例中，R²為C_1-3烷基或C_1-3氰基烷基且n為1。在本文所述之方法(P7)的一個實施例中，每個PG為PMB。在一個實施例中，R¹為PG¹，其中PG¹為Boc。在本文所述之方法(P7)的一個實施例中，X¹及X³獨立地為鹵素。

在本文所述之方法(P7)的一個實施例中，活化劑為碳二亞胺(例如二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺(EDCI))。在本文所述之方法(P7)的一個實施例中，活化劑為苯并三唑六氟磷酸鹽化合物(例如(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽(PyAOP)、溴三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽(PyBrOP)或BOP-Cl。

在本文所述之方法(P7)的一個實施例中，活化劑是脲鎓化合物(例如2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲鎓-六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基胺鎓六氟磷酸鹽(HCTU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TATU)或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、O-[(乙氧基羰基)氰基亞甲基胺基]-N,N,N'N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TOTU)。在又另一個實施例中，活化劑為O-(N-琥珀醯亞胺基)-1,1,3,3-四甲基-脲鎓-四氟硼酸鹽(TSTU)、O-(5-降莰烯-2,3-二羧醯亞胺)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TNTU)及O-(1,2-二氫-2-側氧-1-吡啶基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TPTU)。在又另一個實施例中，偶合劑為3-(二乙基磷醯氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)。

在本文所述之方法(P7)的一個實施例中，活化劑為EDCI、氯甲酸異丁酯、氯甲酸乙酯或丙基膦酸酐。在一個此類實施例中，活化劑為EDCI。在另一此類實施例中，活化劑為氯甲酸異丁酯或氯甲酸乙酯。在另一此類實施例中，活化劑是丙基膦酸酐。

在本文所述之方法(P7)的一個實施例中，包含X^A之部分為

在本文所述之方法(P7)的一個實施例中，包含X^A之部分為

在本文所述之方法(P7)的一個實施例中，包含X^A之部分為

在本文所述之方法(P7)的一個實施例中，包含X^A之部分為

在本文所述之方法(P6)或(P7)的一個實施例中，式(G1)化合物或其溶劑合物、阻轉異構物、互變異構物、立體異構物或鹽為表1之化合物。在本文所述之方法(P6)或(P7)的一個實施例中，式(G1)化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽為表1之式5、33、35、37、40、44、46或69化合物。在本文所述之方法(P6)或(P7)的一個較佳實施例中，式(G1)化合物或其溶劑合物、阻轉異構物、互變異構物、立體異構物或鹽為表1之式5化合物。

在另一方面，本文提供用於合成式(F)化合物或其互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或醫藥上可接受之鹽的方法(P8)，

其中R²及n如本文所述，該方法包含； (a)使式

化合物或其鹽與式

(2a)化合物或其互變異構物、立體異構物或鹽接觸，從而合成式(1a)化合物

或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物或鹽，(b)使式(1a)化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物、阻轉異構物與式HO-X^A化合物接觸，其中X^A具有式

或

，從而合成式(F1)化合物；

或其溶劑合物、互變異構物立體異構物或鹽；(c)使式(F1)化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物或鹽與甲磺酸(MsOH)在酸中接觸，從而合成式(F2)化合物；

或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物或鹽；及(d)使式(F2)化合物或其溶劑合物、互變異構物、立體異構物或鹽與式

或

接觸，從而製備式(F)化合物或其互變異構物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽。

在本文所述之方法(P8)的一個實施例中，步驟(c)的酸為AcOH、三氟乙酸、氯磺酸、硫酸、HCl、HBr、對甲苯磺酸或三氟甲磺酸。在一個此類實施例中，步驟(c)的酸為AcOH、三氟乙酸或氯磺酸。在另一此類實施例中，步驟(c)的酸為AcOH。

在本文所述之方法(P8)的一個實施例中，X^A為

或

。在本文所述之方法的一個實施例中，X^A為

在方法(P8)的一個實施例中，步驟(d)進一步包含鹼及視情況地活化劑。在一個此類實施例中，方法(P8)的步驟(d)進一步包含僅有如本文所述之鹼。在另一此類實施例中，方法(P8)的步驟(d)進一步包含如本文所述之鹼及活化劑。

在本文所述之方法(P8)的一個實施例中，步驟(d)的化合物為

及鹼。

在本文所述之方法(P8)的一個實施例中，步驟(d)的化合物為

及鹼。

在本文所述之方法(P8)的一個實施例中，步驟(d)的化合物為

及本文所述的鹼及活化劑。

在本文所述之方法(P8)的一個實施例中，各個R²獨立地為鹵素或氰基。在本文所述之方法(P8)的一個實施例中，各個R²獨立地為鹵素或未經取代之C_1-6氰基烷基。在本文所述之方法(P8)的一個實施例中，各個R²獨立地為未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6氰基烷基或未取代的C_1-6鹵烷基。在本文所述之方法(P8)的一個實施例中，n為1。在本文所述之方法(P8)的一個實施例中，各個R²獨立地為未經取代之C_1-6烷基或未經取代之C_1-6氰基烷基。在本文所述之方法(P8)的一個實施例中，各個R²為甲基或乙基。在一個此類實施例中，n為1。在本文所述之方法(P8)的一實施例中，R²為甲基且n為1。在本文所述之方法(P8)的一個實施例中，R²為CF₃、CHF₂或CH₂F。在本文所述之方法(P8)的一個實施例中，R²為甲基、乙基、CN、CH₂CN、CF₃、CHF₂或CH₂F。在另一實施例中，R²為甲基、乙基、CN或CH₂CN。在本文所述之方法(P8)的一實施例中，n為1。在本文所述之方法 (P8)的一實施例中，R²為CH₂CN且n為1。在本文所述之方法(P8)的一實施例中，n為0。

在一實施例中，式(F)化合物具有式(F4)：

或其互變異構物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽。

在一實施例中，式(F)化合物具有式(F5)

或其互變異構物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽。

在本文所述之方法(P8)的一個實施例中，化合物(F1)或其互變異構物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽為表1之化合物。在本文所述之方法(P8)的一個實施例中，式(F1)化合物或其互變異構物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽為表1之式105、133、135、137、140、144、146或169化合物。在本文所述之方法(P8)的一個較佳實施例中，式(F1)化合物或其互變異構物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽為表1之式105化合物。

本文進一步提供用於製備式(A)化合物

或其醫藥上可接受之鹽之方法(P9)，該方法包含 (a)使式(2)化合物

或其鹽與i-PrMgCl．LiCl及ZnCl₂ 接觸，之後與NaTFA及式(3)化合物

接觸，(b)使步驟(a)的混合物或其鹽與本文所述的Pd或Ni催化劑前驅物及本文所述的手性配體接觸，從而合成式(1)化合物

或其溶劑合物或鹽；(c)使該式(1)化合物或其溶劑合物或鹽與式HO-X^A化合物及鹼接觸，其中X^A具有式

，從而合成式(1d)化合物

或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽；(d)使該式(1d)化合物與MsOH在酸中接觸，從而合成式(1e)化合物

或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽；及 (e)使式(1e)化合物或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽與

或

接觸，之後與各自如本文所述之鹼及視情況地活化劑接觸，從而製造式(A)化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一個實施例中，方法(P9)的步驟(b)進一步包含結晶。在一個此類實施例中，結晶在甲苯/正庚烷中進行。

在一個實施例中，方法(P9)的步驟(c)進一步包含以碳酸鉀洗滌並過濾(例如拋光過濾)。在一個此類實施例中，(P9)的方法的步驟(c)進一步包含溶劑交換為1-PrOH。在一個此類實施例中，在溶劑交換之後從1-PrOH/水進行結晶。在另一實施例中，從異丙醇/水、乙腈、乙腈/水或丙酮/水進行結晶。

在本文所述之方法的一個實施例中，步驟(c)的鹼選自LiOt-Am、NaOt-Am、KOt-Am、KDMO(3,7-二甲基-3-辛醇鉀)、LiOt-Bu、NaOt-Bu或KOt-Bu。在一個此類實施例中，鹼為下表中的鹼：

在一個此類實施例中，鹼為NaOt-Am或NaOt-Bu。在此類實施例中，鹼可以相對於化合物1的約1.1至約1.35當量的量存在。

在本文所述之方法(P9)的一個實施例中，步驟(d)的酸為AcOH、三氟乙酸、氯磺酸、硫酸、HCl、HBr、甲酸、對甲苯磺酸或三氟甲磺酸。在一個此類實施例中，步驟(d)的酸為AcOH、三氟乙酸或氯磺酸。在一個此類實施例中，步驟(d)的酸為AcOH、甲酸、三氟乙酸或氯磺酸。在另一此類實施例中，步驟(d)的酸為AcOH。

在本文所述之方法(P9)的一個實施例中，活化劑為EDCI、氯甲酸異丁酯、氯甲酸乙酯或丙基膦酸酐。在一個此類實施例中，活化劑為EDCI。在另一此類實施例中，活化劑為氯甲酸異丁酯或氯甲酸乙酯。在另一此類實施例中，活化劑是丙基膦酸酐。

在一個實施例中，方法(P9)的步驟(d)進一步包含以鹼(例如氫氧化物鹼，例如NaOH)淬滅並以相同的鹼(例如NaOH)洗滌。在另一此類實施例中，(P9)的方法的步驟(d)進一步包含拋光過濾(polishing filtration)。在又另一個實施例中，(P9)的方法的步驟(d)進一步包含結晶步驟(例如以甲苯/正庚烷)。

在本文所述之方法(P9)的一個實施例中，步驟(d)的MsOH可以相對於式(1d)化合物之約10-30當量、15-30當量、15-27當量、15-25當量、15-23當量或約20-30當量的量存在。在一個此類實施例中，相對於式(1d)化合物，MsOH以約15-27當量的量存在。在本文所述之方法(P9)的另一實施例中，AcOH以約1-4體積、1.5-3.5體積、1.6-3.4體積或1.8-3.3體積的量存在。在本文所述之方法(P9)的一個實施例中，步驟d進一步包含甲苯作為共溶劑。在一個此類實施例中，甲苯的體積為0-7體積。

在本文所述之方法(P9)的一個實施例中，步驟(e)包含使式(1e) 化合物或其溶劑合物或醫藥上可接受的鹽與

或

及如本文所述之鹼和視情況地活化劑接觸。

在本文所述之方法(P9)的一個實施例中，步驟(e)包含在鹼存在下使式(1e)化合物或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽與

接觸。

接觸。

在本文所述之方法(P9)的一個實施例中，步驟(e)包括在如本文所述的鹼及活化劑存在下，使式(1e)化合物或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽與

接觸。

接觸。在一個此類實施例中，反應在例如2-Me-THF或甲苯的溶劑中進行。在一個實施例中，活化劑為EDCI。在另一實施例中，活化劑包括氯化三甲基乙醯(PivCl)。

在本文所述之方法的一個實施例中，步驟(e)的鹼為NaOH、KOH、LiOH、三乙胺或吡啶。在一個此類實施例中，鹼為NaOH。

在本文所述之方法(P9)的一個實施例中，式(1)化合物為環己烷、甲基環己烷、氯苯、乙苯、間二甲苯或甲苯溶劑合物。在本文所述之方法(P9)的一個實施例中，式(1)化合物為結晶環己烷溶劑合物。在本文所述之方法(P9)的一個此類實施例中，式(1)化合物的結晶環己烷溶劑合物實質上如圖1所示。在本文所述之方法(P9)的另一實施例中，式(1)化合物為結晶甲基環己烷溶劑合物。在本文所述之方法(P9)的一個此類實施例中，式(1)化合物的結晶甲基環己烷溶劑合物實質上如圖2所示。在本文所述之方法(P9)的另一實施例中，式(1)化合物為結晶氯苯溶劑合物。在本文所述之方法(P9)的一個此類實施例中，式(1)化合物的結晶氯苯溶劑合物實質上如圖3所示。在本文所述之方法(P9)的另一實施例中，式(1)化合物為結晶乙苯溶劑合物。在本文所述之方法(P9)的一個此類實施例中，式(1)化合物的結晶乙苯溶劑合物實質上如圖4所示。在本文所述之方法(P9)的另一實施例中，式(1)化合物為結晶間二甲苯溶劑合物。在本文所述之方法(P9)的一個此類實施例中，式(1)化合物的結晶間二甲苯溶劑合物實質上如圖5所示。在本文所述之方法(P9)的另一實施例中，式(1)化合物為結晶甲苯溶劑合物。在本文所述之方法(P9)的一個此類實施例中，式(1)化合物的結晶甲苯溶劑合物實質上如圖6所示。

在本文所述之方法的一個實施例中，方法(P9)進一步包括步驟(f)：使式(A)化合物與己二酸在溶劑(例如甲乙酮(MEK)、2-Me-THF、2-丁醇或2-Me-THF/2-丁醇)接觸，以形成式(B)化合物。在一個實施例中，步驟(f)包含方案1。在另一實施例中，步驟(f)包含方案2。在另一實施例中，步驟(f)包含方案3。在一個實施例中，方案3進一步包含正庚烷。

方案3：

治療方法

本文所述的方法可用於製備可用於治療癌症的化合物。在一個實施例中，本文提供一種治療由KRas^G12C突變介導之癌症的方法，該方法藉由投予有效量之根據本文所述之任何方法所合成的化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，本文所提供的是藉由投予有效量之根據本文所述的任何方法所合成之化合物(B)來治療由KRas^G12C突變介導的癌症的方法。在本文所述之方法的一個較佳實施例中，化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽是根據本文所述之方法P9合成。在本文所述之方法的一個較佳實施例中，化合物(B)或其醫藥上可接受之鹽是根據本文所述之方法P9合成。

確定腫瘤或癌症是否包含KRas^G12C突變可藉由評估編碼K-Ras蛋白的核苷酸序列、藉由評估K-Ras蛋白的胺基酸序列或藉由評估推定的K-Ras突變體蛋白的特徵的方式進行。野生型人類K-Ras的序列(例如登錄號NP203524)是本領域已知的。

在某些特定實施例中，該方法包括治療肺癌。在一個實施例中，是一種在患有此類肺癌的病患中治療包含KRas^G12C突變的肺癌的方法，該方法包含投予治療有效量之根據本文所述之方法P9合成的化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽給該病患。在一個實施例中，是一種在患有此類肺癌的病患中治療包含KRas^G12C突變的肺癌的方法，該方法包含投予治療有效量之根據本文所述之方法P9合成的化合物(B)或其醫藥上可接受之鹽給該病患。

在某些實施例中，肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)，例如腺癌、鱗狀細胞肺癌或大細胞肺癌。在一些實施例中，該癌症為肺腺癌。在一些實施例中，肺癌為小細胞肺癌。NSCLC可為例如腺癌、鱗狀細胞肺癌或大細胞肺癌。在另一實施例中，肺癌為小細胞肺癌。在又另一實施例中，肺癌是腺瘤、類癌瘤或未分化癌。肺癌可為I期或II期肺癌。在一個實施例中，肺癌為III期或IV期肺癌。

在此類方法的一個實施例中，病患被診斷患有本文所述的癌症。在此類方法的另一實施例中，樣品是取自受試者的腫瘤樣品。在一個此類實施例中，在投予任何治療之前採集樣品。在另一此類實施例中，在投予本文所述之其醫藥上可接受之鹽的化合物之前及投予另一種化療劑之後採集樣品。在此類方法的另一實施例中，本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽按本文提供之方式投予(例如，口服)。

本文進一步提供在患有此類胰腺癌之病患中治療包含KRas^G12C突變的胰腺癌之方法，該方法包括投予治療有效量之根據本文所述之方法P9合成的化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽至該病患。本文進一步提供在患有此類胰腺癌之病患中治療包含KRas^G12C突變的胰腺癌之方法，該方法包括投予治療有效量之根據本文所述之方法P9合成的化合物(B)或其醫藥上可接受之鹽至該病患。

在一個實施例中，病患先前已經接受過放射治療和一種或多種化療藥物的治療。在一個實施例中，胰腺癌為0期、I期或II期。在另一實施例中，胰腺癌是III期或IV期。

本文又進一步提供在患有此類大腸癌之病患中治療包含KRas^G12C突變的大腸癌的方法，該方法包括投予治療有效量之根據本文所述之方法P9合成的化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽至該病患。本文又進一步提供在患有此類大腸癌之病患中治療包含KRas^G12C突變的大腸癌的方法，該方法包括投予治療有效量之根據本文所述之方法P9合成的化合物(B)或其醫藥上可接受之鹽至該病患。

在一個實施例中，大腸癌是I期或II期。在另一實施例中，大腸癌是III期或IV期。

本文進一步提供治療包含KRas^G12C突變的血液癌症或包含KRas^G12C突變的MYH相關息肉病癌症之方法，該方法包括投予治療有效量之根據本文所述之方法P9合成的化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽至患有此類疾病的病患。本文進一步提供治療包含KRas^G12C突變的血液癌症或包含KRas^G12C突變的MYH相關息肉病癌症之方法，該方法包括投予治療有效量之根據本文所述之方法P9合成的化合物(B)或其醫藥上可接受之鹽至患有此類疾病的病患。

本文進一步提供治療包含KRas^G12C突變的腫瘤不可知癌症的方法。在此類方法的一個實施例中，該方法包含：(a)從疑似確診癌症病患所採集之樣本中確定是否存在KRas^G12C突變；及(b)投予治療有效量的有效量之根據本文所述之方法P9合成的化合物(A)或其醫藥上可接受之鹽至患有此類疾病的病患。

本文進一步提供治療包含KRas^G12C突變的腫瘤不可知癌症的方法。在此類方法的一個實施例中，該方法包含： (a)從疑似確診癌症病患所採集之樣本中確定是否存在KRas^G12C突變；及(b)投予治療有效量的有效量之根據本文所述之方法P9合成的化合物(B)或其醫藥上可接受之鹽至患有此類疾病的病患。

本文所述的病患可為人類。在一些實施例中，在本文提供的方法中投予本文所述之化合物是經由口服途徑。在一些實施例中，給藥是經由注射給藥。本文提供的方法包括投予化合物作為1L療法。

實施例

以下是例示性實施例。

實施例1. 一種製備式(I)化合物之方法，其包含：

其中，X⁰為氫、鹵素、OR^5A、SR^5B、R⁵-取代之或未經取代之C_1-6烷基、R⁵-取代之或未經取代之C_1-6鹵烷基、R⁵-取代之或未經取代之C_5-7芳基或R⁵-取代之或未經取代之C_5-7雜芳基；X¹為氫或鹵素；X³為氫、鹵素、R⁶-取代之或未經取代之C_1-3烷基、R⁶-取代之或未經取代之C_1-3鹵烷基、R⁶-取代之或未經取代之C_1-3烷氧基或R⁶-取代之或未經取代之環丙基；R¹為氫或PG¹；每個R²獨立地為鹵素、氰基、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6氰基烷基或未經取代之C_1-6鹵烷基；R³為氫、鹵素、R^3A-取代之或未經取代之C_1-3烷基、R^3A-取代之或未經取代之C_1-3鹵烷基或R^3A-取代之或未經取代之C_3-6環烷基；R^3A為鹵素、OH、CN、未經取代之C_1-3烷基或未經取代之C_1-3鹵烷基；R⁴為R^4A-取代之或未經取代之C_1-3鹵烷基；R^4A為未經取代之C_1-3烷基；R⁵為鹵素、氰基、OH、NO₂、R^5A-取代之或未經取代之C_1-6烷基、R^5A-取代之或未經取代之C_1-6鹵烷基、R^5A-取代之或未經取代之C_1-6氰基烷基、R^5A-取代之或未經取代之C_3-6環烷基、R^5A-取代之或未經取代之3-6員雜環、R^5A-取代之或未經取代之苯基或R^5A-取代之或未經取代之6員雜芳基；R^5A及R^5B各自獨立地為R^5C-取代之或未經取代之C_1-6烷基、R^5C-取代之或未經取代之C_1-6鹵烷基、R^5C-取代之或未經取代之C_3-7環烷基；R^5C-取代之或未經取代之3-7員雜環；R^5C-取代之或未經取代之C_5-7芳基或R^5C-取代之或未經取代之C_5-7雜芳基；R^5C獨立地為鹵素、OH、CN、NO₂、R^5D-取代之或未經取代之C_1-6烷基、R^5D-取代之或未經取代之C_1-6鹵烷基、R^5D-取代之或未經取代之C_3-7環烷基；R^5D-取代之或未經取代之C_3-7雜環；R^5D-取代之或未經取代之C_5-7芳基或R^5D-取代之或未經取代之C_5-7雜芳基；R^5D獨立地為鹵素、OH、CN、NO₂、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基、未經取代之C_3-7環烷基；未經取代之C_3-7雜環；未經取代之C_5-7芳基或未經取代之C_5-7雜芳基； R⁶為鹵素、OH、CN、NO₂、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基或未經取代之C_3-7環烷基；n為0、1或2；每個PG獨立地為胺基保護基團，或其中兩個PG一起形成C_3-7氮雜環；且PG¹為胺基保護基團；(a)使式(II)化合物

其中X²為鹵素；與有機鎂化合物及鋅錯合物接觸；及(b)使步驟(a)之該混合物與式(III)化合物，

其中X⁴為鹵素；過渡金屬(例如Pd或Ni)催化劑前驅物及手性配體接觸，從而合成式(I)化合物。

實施例2. 實施例1之方法，其中該式(II)化合物根據以下方法製備： (a)使式(IVa)化合物

與具有式

或式

之鹵化劑接觸，其中X³為鹵素，以製造式(IVb)化合物

(b)環化該式(IVb)化合物成式(V)化合物

(c)使該式(V)化合物與氯化劑接觸以製造式(Va)化合物

(d)使該式(Va)化合物與具有式

之哌嗪基部分接觸，以製造式(IIa)化合物

；及(e)使該式(IIa)化合物與包含X⁰部分接觸用以形成式(II)化合物。

實施例3. 實施例2之方法，其進一步包含步驟： (a0)使式(IV)化合物

實施例4. 實施例1至3中任一者之方法，其中該式(III)化合物根據以下方法製備： (a)使式(VII)化合物

與具有式NH₂(PG)之化合物接觸，從而製造式(VIIa)化合物

(b)使該式(VIIa)化合物與具有式X^aPG之化合物接觸，其中X^a為鹵素，以製造式(VIIb)化合物

(c)使該式(VIIb)化合物與具有式

或式

之鹵化劑接觸，其中X⁵為鹵素，以製造式(VIIc)化合物

(d)以鹵烷基化劑使該式(VIIc)化合物鹵烷基化以製造式(VIId)化合物

(e)溴化該式(VIId)化合物以製造式(VIIe)化合物

(VIIe)；且 (f)使式(VIIe)化合物與X^aPG接觸以製造式(III)化合物。

實施例5. 實施例1之方法，其中該式(III)化合物根據以下方法製備：(a)使式(VIII)化合物

與鹵化劑接觸，其中X⁶為Cl或 I，以形成式(VIIIa)化合物

(b)溴化該式(VIIIa)化合物以形成式(VIIIb)化合物

；及(c)使該式(VIIIb)化合物與具有式NH(PG)₂之化合物接觸，從而製造式(III)化合物。

實施例6. 實施例1之方法，其中該式(III)化合物根據以下方法製備：(a)使式(VIIIc)化合物

與溴化劑接觸以形成式(VIIId) 化合物

(b)使該式(VIIId)化合物與鹵化劑接觸以形成式(VIIIb)化合物

(c)使該式(VIIIb)化合物與具有式NH(PG)₂之化合物接觸，從而製造式(III)化合物。

實施例7. 如實施例1至6中任一者之方法，其中其中X¹為鹵素。

實施例8. 實施例1至7中任一者之方法，其中X¹為F或Cl。

實施例9. 實施例1至6中任一者之方法，其中X¹為氫或鹵素。

實施例10. 實施例1至8中任一者之方法，其中X³為鹵素、未經取代之C_1-4烷基或未經取代之C_1-3鹵烷基。

實施例11. 實施例1至8中任一者之方法，其中X³為鹵素或未經取代之C_1-3鹵烷基。

實施例12. 實施例1至8中任一者之方法，其中X³為未經取代之C_1-3烷氧基或未經取代之環丙基。

實施例13. 如實施例1至8中任一者之方法，其中其中X³為鹵素。

實施例14. 實施例1至8中任一者之方法，其中X³為Cl或F。

實施例15. 實施例1至8中任一者之方法，其中X³為Cl、F、CF₃、CHF₂或CH₂F。

實施例16. 實施例1至8中任一者之方法，其中X³為CF₃、CHF₂或CH₂F。

實施例17. 實施例1至16中任一者之方法，其中R¹為PG¹。

實施例18. 實施例17之方法，其中PG¹為Ac(乙醯基)、三氟乙醯基、Bn(苯甲基)、Tr(三苯基甲基或三苯甲基)、苯亞甲基、對甲苯磺醯基、PMB(對甲氧基苯甲基)、Boc(三級丁氧基羰基)、Fmoc(9-茀基甲基氧基羰基)或Cbz(苯甲氧羰基)。

實施例19. 實施例1至16中任一者之方法，其中R¹為Boc(三級丁氧基羰基)。

實施例20. 實施例1至19中任一者之方法，其中R²為鹵素或氰基。

實施例21. 實施例1至19中任一者之方法，其中R²為未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6氰基烷基或未經取代之C_1-6鹵烷基。

實施例22. 實施例1至19中任一者之方法，其中R²為未經取代之C_1-6烷基或未經取代之C_1-6氰基烷基。

實施例23. 實施例1至19中任一者之方法，其中R²為未經取代之C_1-6烷基或未經取代之C_1-6鹵烷基。

實施例24. 實施例1至19中任一者之方法，其中R²為甲基或乙基。

實施例25. 實施例1至19中任一者之方法，其中R²為甲基。。

實施例26. 實施例1至19中任一者之方法，其中R²為CF₃、CHF₂或CH₂F。

實施例27. 實施例1至19中任一者之方法，其中R²為CH₂CN。

實施例28. 實施例1至27中任一者之方法，其中R³為氫或R^3A-取代之或未經取代之C_1-3烷基。

實施例29. 實施例1至27中任一者之方法，其中R³為R^3A-取代之或未經取代之C_1-3烷基、R^3A-取代之或未經取代之C_1-3鹵烷基或環丙基。

實施例30. 實施例1至27中任一者之方法，其中R³為R^3A-取代之或未經取代之C_1-3烷基或R^3A-取代之或未經取代之C_1-3鹵烷基。

實施例31. 實施例1至27中任一者之方法，其中R³為R^3A-取代之或未經取代之C_1-3烷基。

實施例32. 實施例1至27中任一者之方法，其中R³為甲基。。

實施例33. 實施例1至32中任一者之方法，其中R⁴為CF₃、CHF₂或CH₂F。

實施例34. 實施例1至33中任一者之方法，其中每個PG獨立地為選自由以下所組成之群組的保護基團：Ac(乙醯基)、三氟乙醯基、酞醯亞胺、Bn(苯甲基)、Tr(三苯基甲基或三苯甲基)、苯亞甲基、對甲苯磺醯基、DMB(二甲氧基苯甲基)、PMB(對甲氧基苯甲基)、Boc(三級丁氧基羰基)、Fmoc(9-茀基甲基氧基羰基)或Cbz(苯甲氧羰基)。

實施例35. 實施例1至34中任一者之方法，其中每個PG為對甲氧基苯甲基。

實施例36. 實施例1至34中任一者之方法，其中兩個PG一起形成具有下列結構之部分：

實施例37. 實施例1至36中任一者之方法，其中X²為Br。

實施例38. 實施例1至37中任一者之方法，其中該有機鎂化合物選自下列所組成之群組：異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、異丙基碘化鎂、異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物、二級丁基氯化鎂、三正丁基鎂鋰、三異丙基鎂鋰及(異丙基)(二正丁基)鎂鋰。

實施例39. 實施例1至38中任一者之方法，其中該鋅錯合物選自由ZnCl₂、ZnBr₂、ZnI₂、Zn(OAc)₂及Zn(OPiv)₂所組成之群組。

實施例40. 實施例1至39中任一者之方法，其中該過渡金屬催化劑前驅物為Pd或Ni催化劑前驅物，選自由以下所組成之群組：Pd(OAc)₂、PdCl₂、PdCl₂(MeCN)₂、Pd(苯甲腈)₂Cl₂、Pd(dba)₂、Pd₂(dba)₃、Pd(PPh₃)₄、Pd(PCy₃)₂、Pd(PtBu₃)₂、Pd(TFA)₂、[Pd(烯丙基)Cl]₂、[Pd(肉桂醯基)Cl]₂、[PdCl(巴豆基)]₂、PdCl(η5-環戊二烯基)、[(η3-烯丙基)(η5-環戊二烯基)鈀(II)]、[Ni(η5-環戊二烯基)(烯丙基)]、[雙(1,5-環辛二烯)鎳(0)]、NiCl₂、NiBr₂、Ni(OAc)₂及乙醯丙酮鎳(II)。

實施例41. 實施例1至40中任一者之方法，其中該手性配體為

其中 Y為O或NR⁷；Z為O或N；R⁷及R⁸獨立地為未經取代之C_1-6烷基；R⁹及R¹⁰獨立地為R¹¹-取代之或未經取代之C_5-6環烷基或R¹¹-取代之或未經取代之苯基；每個R¹¹獨立地為氫、C_1-6未經取代之烷基或C_1-6未經取代之鹵烷基；R¹²及R¹³各自獨立地為R¹⁴-取代之或未經取代之C1-6烷基、R¹⁴-取代之或未經取代之C_3-7環烷基、R¹⁴-取代之或未經取代之芳基或R¹⁴-取代之或未經取代之C_5-7雜芳基；每個R¹⁴獨立地為未經取代之C_1-4烷基。

實施例42. 實施例41之方法，其中R⁷與R⁸相同。

實施例43. 實施例42之方法，其中R⁷及R⁸各自為甲基、乙基或苯基。

實施例44. 實施例2之方法，其中該鹼為LDA或LiTMP。

實施例45. 實施例2之方法，其中該鹵化劑為NCS或1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲。

實施例46. 實施例2之方法，其中該氯化劑為POCl₃、PCl₃、PCl₅或SOCl₂。

實施例47. 實施例4之方法，其中該鹵化劑為NIS或1,3-二碘-5,5-二甲基乙內醯脲。

實施例48. 實施例4之方法，其中該鹵烷基化劑為氟烷基化劑。

實施例49. 實施例4之方法，其中該鹵烷基化劑為2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯。

實施例50. 實施例5或6之方法，其中該鹵化劑為含SF₄之HF。

實施例51. 實施例1之方法，其中該式(II)化合物具有式：

其中X³為鹵素。

實施例52. 實施例1之方法，其中該式(II)化合物具有式：

其中X³為鹵素。

實施例53. 實施例1之方法，其中該式(II)化合物具有式：

實施例54. 實施例1之方法，其中該式(III)化合物具有式：

實施例55. 實施例54之方法，其中R³為未經取代之C_1-3烷基。

實施例56. 實施例54或55之方法，其中R⁴為未經取代之C_1-3鹵烷基。

實施例57. 實施例1之方法，其中該式(III)化合物具有式：

實施例58. 實施例1之方法，其中該式(I)化合物具有式：

實施例59. 實施例1之方法，其中該式(I)化合物具有式：

實施例60. 實施例58或59之方法，其中R³為未經取代之C_1-3烷基。

實施例61. 實施例58至60中任一者之方法，其中R⁴為未經取代之C_1-3鹵烷基。

實施例62. 實施例1之方法，其中該式(I)化合物具有式：

實施例63. 實施例58至62中任一者之方法，其中R²為未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6氰基烷基或未經取代之C_1-6鹵烷基。

實施例64. 實施例63之方法，其中R²為甲基、乙基、CH₂CN、CF₃、CHF₂或CH₂F。

實施例65. 實施例63之方法，其中R²為甲基、乙基、CN或CH₂CN。

實施例66. 實施例1之方法，其中該式(I)化合物具有式：

其中X³為鹵素。

實施例67. 實施例1之方法，其中該式(I)化合物具有式：

實施例68. 實施例1之方法，其中X⁰為氫、鹵素、CF₃、CHF₂、CH₂F或具有以下結構之部分：

實施例69. 一種具有式(Id)之化合物：

其中X³為鹵素。

實施例70. 一種具有式(1)之化合物：

實施例71. 實施例2之方法，其中步驟(e)進一步包含：步驟(f)使該式(IIa)化合物氟化成式(IIa1)化合物

實施例72. 實施例2之方法，其中步驟(e)進一步包含：步驟(g)使該式(IIa)化合物烷氧基化成式(IIa2)化合物

實施例73. 實施例2之方法，其中步驟(e)進一步包含：步驟(h)使該式(IIa)化合物硫醇化成式(IIe)化合物：

實施例74. 實施例1至6中任一者之方法，其中該式(I)化合物為表1之化合物。

實施例75. 一種合成具有下式之化合物

或其醫藥上可接受之鹽之方法，該方法包含 (a)使式(2)化合物

或其鹽與ZnCl₂及i-PrMgCl．LiCl接觸，與式(3)化合物

接觸，(b)使該步驟(a)或其鹽之混合物與過渡金屬(例如Pd或Ni)催化劑前驅物及手性配體接觸，從而合成式(1)化合物

或其溶劑合物或鹽；(c)使該式(1)化合物或其溶劑合物或鹽與式HO-X^A化合物及鹼接觸，其中X^A具有式

，從而合成式(1d)化合物

或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽；(d)使該式(1d)化合物與MsOH在酸中接觸，從而合成式(1e)化合物

或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽；及(e)使該式(1e)化合物或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽在本文所述之鹼及視情況地活化劑存在下與

或

接觸，從而製造式(A)化合物或其醫藥上可接受之鹽。

實施例76. 實施例75之方法，其中該步驟(d)之酸為AcOH、三氟乙酸、氯磺酸、硫酸、HCl、HBr、對甲苯磺酸或三氟甲磺酸。

實施例77. 實施例75之方法，其中步驟(e)包含使該式(1e)化合物或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽與

或

接觸。

實施例78. 在本文所述之一個實施例之方法(P9)中，步驟(e)包含使該式(1e)化合物或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽與

或

接觸。

以下實例是通過說明而非限制性的方式呈現。

實例

實例1

2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸的合成。化合物4a

步驟1，途徑1：4-溴-2,3-二氟苯甲酸

對於含乾式二異丙胺(440g，4.352mol)之乾式THF(4L)之溶液，在-65℃至-50℃之間在N₂下，經1小時逐滴添加n-BuLi(1.6L，3.990mol，2.5M於己烷中)。於-65℃攪拌混合物1小時。經1小時逐滴添加含1-溴-2,3-二氟苯(700g，3.627mol)之乾式THF(1.2L)溶液，同時維持內部溫度介於-65℃至-50℃之間。於-65℃攪拌混合物1.5小時。將固體乾冰(2.8kg)添加至乾盆中，並將上述反應混合物經10分鐘緩慢倒入盆中並攪拌。將產生的混合物攪拌30分鐘後，以H₂O(2L)緩慢淬滅，然後以HCl水溶液(6M,1.6L)酸化至pH=3並以EA(3.5L×2)萃取。以鹽水(4L)洗滌合併的有機層，經Na₂SO₄(500g)乾燥，過濾並真空濃縮，提供呈灰白色固體之4-溴-2,3-二氟苯甲酸(790g，92%)。HPLC：90%,RT=4.507min.

步驟2：2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸

將含4-溴-2,3-二氟苯甲酸(500g，2.11mol)之NH₃．H₂O(1500mL，25% w/w)混合物在5L高壓釜加熱至150℃，並攪拌35小時。將反應混合物冷卻至0℃並在冰浴中以濃HCl酸化至pH=3。過濾收集固體，以水洗滌並在50℃空氣中乾燥，以提供粗產物。將粗製固體溶於75℃之EtOH(5體積)，然後逐滴添加水(5體積)。將混合物冷卻至室溫，並過濾沉澱物且在50℃空氣中乾燥隔夜。產生的固體在室溫以DCM(5體積)研製隔夜，過濾並在50℃空氣中乾燥隔夜，以提供呈灰白色固體之2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸(307g，61%)。HPLC：99%,RT=4.502min；¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 13.09(brs,1H),7.50(dd,J=8.8Hz,1.6Hz,1H),6.80(brs,1H),6.78(dd,J=8.8Hz,6.4Hz,1H).

實例2

(S)-4-(7-溴-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯化合物2：

步驟1：

將化合物4a(128.2mol)在N₂大氣下充填至500L反應器中。將EtOH在N₂大氣下充填至500L反應器中，並將混合物加熱至55~60℃。將NCS(154.3mol)在55-60℃經3小時在N₂大氣下以五份充填至500L反應器中，並將混合物於50-55℃攪拌0.5小時。

在單獨的1500L反應器中充填900kg水，並將水加熱至45~50℃。將反應混合物添加至熱水中並在55~60℃漿化1-2小時。過濾反應並獲得約50kg之濕性4b。將濕性濾餅以45-50℃之熱水漿化0.5-1.0小時並過濾及以熱水洗滌。將濾餅以DCM在15-30℃漿化1-2小時，過濾並以DCM洗滌。將濾餅在高真空下於30-40℃乾燥16小時。分離出呈淡棕色固體之25.8kg化合物4b(97.5A%)，80-81%產率。

步驟2：

在3000L反應器中充填164kg水、28.6kg化合物4b(106.5mol)及4.85kg NaOH(溶於32.5kg水)。將反應於室溫攪拌5分鐘。將KOCN(188.9mol)溶於392kg水並充填至該3000L反應器，之後於於室溫攪拌5分鐘。將混合物加熱至39~42℃並以濃鹽酸將pH調整至6.3-6.7。於39~42℃攪拌混合物3小時。將KOCN(94.4mol)溶於398kg水並充填至該3000L反應器中並於室溫攪拌5分鐘。將混合物加熱至39~42℃ 3小時，並以濃鹽酸將pH 調整至6.3-6.7。將KOCN(94.4mol)溶於398kg水中並充填至該3000L反應器中並於室溫攪拌5分鐘，之後加熱至39~42℃ 2.5小時，並以濃鹽酸將pH調整至6.3-6.7。然後將混合物在39~42℃攪拌1.0小時，並以濃鹽酸將pH調整至5.3-5.7。將NaOH(442mol)溶於35.4kg水中並充填至該3000L反應器中並於45-50℃攪拌1小時。

將混合物冷卻至10-15℃並於10-15℃攪拌0.5小時。將濾餅過濾並以水(5vol.)洗滌，之後離心。將丙酮及水充填至2000L反應器中並加熱至25-30℃，並添加濕性濾餅並於25-30℃攪拌1.5小時。以濃鹽酸將pH調整至1.0，並將混合物冷卻至5-10℃。將混合物於5-10℃攪拌0.5小時。過濾濾餅並以水(5vol.x 2)洗滌、離心並在55-60℃在真空乾燥器中乾燥48小時。分離出呈灰白色固體之24kg化合物5(98.4A%)，72%產率(經校正)。

步驟3：

將POCl₃(264.8mol)在N₂大氣下充填至100L反應器中，並添加化合物5(27.3mol)並於室溫攪拌5分鐘。藉由高位槽經5-10分鐘逐滴添加DIPEA(54.2mol)，並將混合物加熱至80~105℃並將混合物攪拌40分鐘。

將混合物冷卻至40-50℃，且在真空下濃縮至約10-15L。將混合物以ACN(14kg)稀釋並將稀釋部分經1-2小時添加至15-30℃之105kg水中。於25-30℃攪拌混合物0.5小時，過濾並將濾餅以水(2.5vol.x 3)洗滌。在真空乾燥器中，於45-50℃乾燥濕性濾餅12小時。分離出呈黃色固體之8.5kg化合物5a(98.1A%)，100%產率(經校正)。

步驟4：

在N₂大氣下將THF充填至500L反應器。添加DIPEA(141.6mol)之後添加化合物5a(5.7mol)，並將混合物於室溫攪拌5分鐘。將混合物冷卻至5-10℃。

將THF充填至在N₂大氣下的100L反應器中。添加(S)-3-甲基-1-哌嗪甲酸三級丁酯(83.4mol)至該反應器，並於室溫攪拌5分鐘，之後將100L反應器中的THF溶液轉移至100L反應器之高位槽。藉由高位槽經60分鐘將化合物5a之THF溶液逐滴添加至500L反應器中。然後將混合物於5~10℃攪拌30分鐘。

將約500kg水充填至1000L反應器中並冷卻至0-10℃。將含5a之反應添加至水中並於0-10℃攪拌1小時。過濾濾餅並以水(4vol.x 2)洗滌，然後溶於DCM(10vol.)並分離各相。有機相以水(5vol.)洗滌並將水溶液以DCM萃取。將合併的有機相添加至500L反應器並在45-50℃在真空下濃縮至約20-25L。將約53kg正庚烷充填至該反應器中，在45-50℃在真空下將內容物濃縮至約50-60L並分離。將另一53kg正庚烷於20-30℃經10分鐘緩慢逐滴添加至該500L反應器中。將混合物於20-30℃攪拌0.5小時。冷卻混合物至5-10℃並於5-10℃攪拌0.5小時。過濾濾餅並以正庚烷(5vol.)洗滌，之後在真空乾燥器中於45-50℃乾燥10小時。分離出呈灰白色固體之35.8kg化合物2d(98.0A%)，94%產率(經校正)。

步驟5：

在500L反應器中在N₂大氣下添加274kg DMF，並以N₂沖洗二次。添加化合物2d(70.8mol)之後添加CsF(184.3mol)，並將反應器以N₂沖洗三次以上，之後於室溫攪拌5分鐘。將混合物加熱至51.5-52.5℃並攪拌10小時。添加額外的CsF(23.7mol)並將混合物於51.5-52.5℃在N₂大氣下攪拌16小時。

將約870kg水充填至1500L反應器中，並冷卻至5-10℃。將反應混合物添加至低於15℃的該反應器中並於5-10℃攪拌0.5小時。過濾產物，之後添加至含有各320L之MeCN及水的1000L反應器中。於20-25℃攪拌混合物5小時。將濕性濾餅溶於DCM並分離各相。水層用DCM(100L,3vol.)萃取，合併有機層並在45-50℃真空濃縮至約80L。將約59kg正庚烷充填至500L反應器，添加合併濃縮的有機相。在45-50℃在真空下將混合物濃縮至約80L，並於20-30℃攪拌0.5小時。然後將混合物冷卻至10-15℃並攪拌0.5小時。過濾濾餅並以正庚烷(5vol.)洗滌，之後於45-50℃在真空乾燥器中乾燥10小時。分離出呈灰白色固體之28.2kg化合物2(97.2A%)，82%產率(經校正)。

實例3

化合物3(6-溴-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺)

步驟1：6-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基吡啶-2-胺(化合物7a)

將PMBNH₂(175.0L，183.75kg，5V)充填至反應器。將2,6-二氯-4-甲基吡啶(化合物7,35.0kg，1.0eq.)充填至該反應器並在低於30℃攪拌。加熱至120±10℃並在120±10℃攪拌32小時。冷卻反應以取樣用於LCMS，之後在85~130℃逐滴添加軟水/異丙醇=2/1(350.0L，10V)。冷卻反應至85~95℃並攪拌30~60分鐘。冷卻至5±5℃(每小時下降10±5℃)並於5±5℃攪拌至少1小時。離心並以水/異丙醇=2/1(3V)洗滌濾餅二次。收集濾餅並於45±5℃乾燥至少16小時。產率：52.0kg，91.6%

步驟2：6-氯-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基吡啶-2-胺(化合物7b)

在N₂下充填THF(208.0L，4.0V)至反應器中。在N₂下充填化合物7a(52.0kg，1.0eq.)、PMBCl(37.4kg，1.2eq.)至該反應器，並在0±5℃攪拌成懸浮液。在0±5℃逐滴添加含t-BuOK之THF(166.4kg，1.5eq,20wt%於THF中)溶液，並在0±5℃攪拌至少6.0小時。逐滴添加低於10℃之水(780.0L，15.0V)並於5±5℃攪拌至少2小時。離心並以水洗滌濾餅。收集濾餅並在25±5℃以水/異丙醇=2/1(208.0L，5.0V)漿化至少6小時。再次離心，並以水/異丙醇=2/1(2V)洗滌濾餅二次。收及濾餅並將固體於45±5℃乾燥至少16小時。產率：70.74kg，93.4%。

步驟3：6-氯-5-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基吡啶-2-胺

充填DMF(353.5L，5.0V)、化合物7b(70.70kg，1.0eq.)至反應器中並於25±5℃攪拌至澄清。以10批充填NIS(49.9kg，1.2eq.)固體至該反應器，至少每三小時充填一批。在25±5℃攪拌至少8小時。冷卻至0±5℃，之後在-5~25℃逐滴添加5wt% Na₂SO₃水溶液(353.5L，5.0V)。在5±5℃攪拌至少30分鐘。離心並以軟水洗滌濾餅二次，每次溶析體積為2V。收集有形的濾餅並於70±5℃以軟水/異丙醇=2/1(373.5L，5.0V)漿化至少30分鐘。冷卻至20±5℃，於20±5℃攪拌至少1小時。再次離心並以水/異丙醇=2/1洗滌濾餅二次，每次溶析體積為3V。收集固體並於45±5℃乾燥至少16小時。產率：86.56kg，92.1%。

步驟4：6-(1,3-雙(4-甲氧基苯基)丙-2-基)-2-氯-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(化合物7d)

充填DMF(432.5L，5.0V)及HMPA(152.3kg，5.0eq.)至反應器。在氮大氣下，充填化合物7c(86.5kg，1.0eq.)至反應器。充填CuI(80.9kg，2.5eq.)至反應器。在25±5℃將N₂鼓泡至少40分鐘。加熱至90±5°並逐滴充填2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(98.0kg，3.0eq.)至該反應器。在90±5℃攪拌至少2小時。冷卻並通過矽藻土過濾。以EtOAc(865.0L，10.0V)洗滌。真空蒸發至4~8V。冷卻至5±5℃，之後於0~25℃逐滴添加軟水(865.0L，10.0V)至反應器。於20±5℃攪拌至少30分鐘。離心並以水洗滌濾餅二次，每次之溶析體積為4V。收集濾餅並添加EtOAc(865.0L，10.0V)。於25±5℃攪拌至少30分鐘，通過矽藻土過濾，之後以EtOAc(865.0L，10.0V)洗滌。保持、分離、收集該有機相，並濃縮至2~4V。充填異丙醇(432.5L，5.0V)至反應器，並濃縮至2~4V。重複充填異丙醇(432.5L，5.0V)，並濃縮至2~4V直至藉由GC確定EtOAc

5.0%之面積%。加熱至60±5℃並逐滴添加水(4~6V)至管中並於60±5℃攪拌至少0.5小時。冷卻至20±5℃並於25±5℃攪拌至少1小時。離心並以水/異丙醇=2/1(3V)洗滌濾餅二次。收集並在50±5℃乾燥固體至少16小時。產率：70.45kg，91.9%。

步驟5：6-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

充填MeCN(176.0L，2.5V)、化合物7d(70.4kg，1.0eq.)至反應器中，並在15±5℃攪拌成懸浮液。於10~40℃逐滴添加HBr(176.0L，2.5 V,48%於水中)至該反應器。調整至80±5℃，攪辦至少2小時。冷卻，之後充填IPAC(211.2L，3.0V)。冷卻至0±5℃並在T

25℃以15wt.% NaOH水溶液中和至pH=7~8。以IPAC(211.2L，3.0V)萃取水層三次，並收集及在T

45℃濃縮有機層至2~4V。添加MeCN(352.0L，5.0V)至該反應器並在T

45℃濃縮至2~4V，以獲得含6-氯-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺之MeCN溶液。

步驟6：N-(6-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺

在-10~40℃充填AcBr(287.9kg，15.0eq.)至反應器，並調整至70±5℃，之後攪拌至少10小時。冷卻至0±5℃並在T

25℃藉由EtOH(176.0L，2.5V)淬滅。冷卻至0±5℃並在T

25℃以15wt% NaOH水溶液中和至pH=7~8。以EtOAc(281.6L，3.0V)萃取三次，並收集及在T

45℃濃縮有機層至2~4V。添加MeCN(352.0L，5.0V)至該反應器並在T

45℃濃縮至2~4V。於-10~40℃充填AcBr(287.9kg，15.0eq.)至該反應器，並調整至70±5℃，之後攪拌至少10小時。冷卻至0±5℃並在T

25℃以EtOH(176.0L，2.5V)淬滅。冷卻至0±5℃並在T

25℃以15wt% NaOH水溶液中和至pH=7~8。以EtOAc(281.6L，3V)萃取三次並收集並在T

45℃濃縮有機層至1~4V。冷卻至5~10℃並在5~10℃攪拌1~2小時。離心並以EtOAc(1V)洗滌濾餅二次，並收集濾餅用於下一步驟，不需進一步純化。產率：34.50kg粗產物

步驟7：6-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(化合物7e)

充填起始化合物、HBr(70.4L，1.0V,48wt%於水中)、EtOH(35.2L，0.5V)及MeCN(70.4L，1.0V)至反應器。調整至70±5℃並攪拌至少8小時。調整至70±5℃並攪拌至少4小時。冷卻至0±5℃並在T

25℃以15wt.% NaOH水溶液中和至pH=7~8。離心並以軟水洗滌濾餅。以MTBE萃取濾液四次，每次萃取液之體積為3.0V，並收集有機層。充填上述濾餅及上述有機層至該反應器。調整至45~50℃並攪拌1~2小時。冷卻至25~30℃之後通過矽藻土過濾並以MTBE(353.0L，5.0V)洗滌。收集並濃縮濾液至2~4V。添加異丙醇(353.0L，5.0V)並在真空下濃縮至2~4V。添加第二額外的異丙醇(353.0L，5.0V)，並在真空下濃縮至2~4V。調整至50±5℃並逐滴添加水(3~5V)至該反應器，之後在50±5℃攪拌至少30分鐘。冷卻至5±5℃並在5±5℃攪拌至少2小時。離心並以水/異丙醇=2/1(2V)洗滌濾餅二次。收集並在45±5℃將固體乾燥至少16小時。產率：25.50kg，64.0%。

步驟8：6-溴-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(化合物3)

在N₂下充填NMP(255.0L，10.0V)、PMBCl(47.0kg，3.0eq.)及化合物7e(25.5kg，1.0eq.)至反應器。冷卻至0±5℃。在0±5℃以5批充填固體CH₃ONa(16.2kg，3.0eq.)。至少每0.5小時添加一批。在0±5℃攪拌至少4小時。在-10~10℃逐滴添加水(20.0V)並在5±5℃攪拌至少30分鐘。過濾並以水(3V)洗滌濾餅二次。收集濾餅並以水/異丙醇=1/1(127.5L，5.0V)在60±5℃漿化至少2小時。冷卻至20±5℃(每小時下降10±5℃)並在20±5℃攪拌至少1小時。離心並以水/異丙醇=1/1(3V)洗滌濾餅二次。收集濾餅並與DCM(255.0L，10.0V)添加至反應器。調整至25±10℃並攪拌至少0.5小時。通過具有活性碳之過濾器過濾，並以DCM(51.0L，2.0V)洗滌。收集並在T

45℃濃縮濾液至2~4V。添加正庚烷(255.0L，10.0V)至該反應器並在T

45℃濃縮至2~4V。添加正庚烷(255.0L，10.0V)至該反應器並調整至70±5℃。在70±5℃攪拌至少10分鐘。冷卻至20±5℃(每小時下降10±5℃)，並在20±5℃攪拌至少1小時。離心並以正庚烷(3V)洗滌濾餅二次。離心並以正庚烷/EtOAc=10/1(51.0L，2V)洗滌濾餅。收集並在45±5℃將固體乾燥至少16小時。產率：31.20kg，63.0%。

將化合物7e(29kg，113mol，1eq)及PMBCl(40.5kg，258mol，2.4eq)溶於213kg THF(213kg，240L，8.2v)。將^tBuOK溶液(31.5kg，280mol.2.5eq於132kg THF中，148L，5.1v)在15-25℃在9小時中添加至溶液中，並將混合物於10-25℃攪拌18小時。

過濾混合物並以CUNO匣處理8小時。濃縮至120L低於40℃後，將EtOH(109kg，140L，4.8v)及水(250kg，250L，8.6v)於15-25℃添加至殘餘物中。將混合物冷卻至5-15℃並攪拌2-4小時。過濾固體並以水(120kg，120L，4.1v)洗滌二次。濕性濾餅以135kg EtOH(135kg，173 L，6.0v)在15-25℃再漿化6小時。過濾固體並以EtOH(15kg，19L，0.7v)洗滌二次。濕性濾餅再次以正庚烷(269kg，396L，13.7v)及THF(11kg，12L，0.4v)在15-25℃再漿化4小時。過濾固體並以正庚烷(30kg，44L，1.5v)洗滌二次。濕性濾餅在真空下於45-55℃乾燥44小時，以提供化合物3(39.4kg，96.9A%純度，101wt%測定，70%產率)。

實例4

步驟1：6-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基吡啶-2-胺(化合物7a)

將化合物7(103kg，0.51X，0.51當量)及4-甲氧基苯甲基胺(964kg，4.68X，5.64當量)添加至5000L-SS Lined反應器R1。將R1調整至20-30℃並將反應攪拌1小時。然後在3小時內將R1加熱至80-90℃。攪拌反應1小時。然後在5小時內將R1加熱至110-130℃並攪拌24小時。將R1 冷卻至35-45℃。將第二部分的化合物7(99kg，0.49X，0.49當量)及4-甲氧基苯甲基胺(43.0kg，0.21X，0.25當量)添加至R1中。將R1在6小時內加熱至110-130℃並攪拌24小時。將R1冷卻至85-95℃。將R1加熱至110-130℃並攪拌另10小時。冷卻R1至85-95℃。將28wt% IPA/水溶液(~2224kg)於85-95℃充填至R1中，於85-95℃攪拌混合物3小時。然後將R1在7小時內冷卻至0-10℃並攪拌3小時。過濾濕性濾餅，且對於各加載量(共6個加載量)以28wt% IPA/水溶液(~485kg)洗滌二次，以提供337.55kg之濕性濾餅(A濕性濾餅之純度：99.6%，規格：

95.0%)。將濕性濾餅分成二分乾燥。在40-50℃乾燥24小時後，分別獲得具有97.0wt%測定，99.3A%純度之158.55kg的化合物7a及獲得具有97.6wt%測定，99.3A%純度之149.40kg的化合物7a。

將化合物7a(13.8kg測定較正，0.99X，1.00當量)及t-BuOK(9.0kg，0.65X，1.53當量)及THF(~139kg)充填至R1，並將4-甲氧基苯甲基氯(10.1kg 0.73X，1.23當量)於15-25℃逐滴充填至R1中。於15-25℃攪拌溶液18小時。在真空下低於40℃將溶液濃縮至4-5X。將濃縮溶液冷卻至-5-5℃並緩慢添加水(~112kg)。在-5-5℃攪拌混合物4小時。在上澄液中殘餘B的IPC為0.0%。過濾濕性濾餅並以水(~54kg)洗滌以提供21.80kg濕性濾餅。將該濕性濾餅充填至28wt% i-PrOH水溶液(~82kg)中，然後將混合物於 20-30℃攪拌8小時。過濾濕性濾餅並以28wt% i-PrOH水溶液(~50kg)洗滌，以提供20.60kg濕性濾餅。在40-50℃乾燥21小時後，獲得17.90kg化合物7b，具有在88%校正產率下的98.4wt%測定，98.9A%純度。

步驟3：6-氯-5-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基吡啶-2-胺

對於含化合物7b(測定校正150kg，1.00X，1.00當量)之DMF(802kg 5.3X)溶液，添加NIS(108kg 0.72X，1.23當量)。將溶液於15-25℃攪拌24小時。將NIS(3kg，0.02X，0.03當量)添加至反應中。於15-25℃將溶液攪拌20小時。在15-25℃將溶液攪拌另外4.5小時。將反應冷卻至0-10℃並添加5wt% Na₂SO₃水溶液(~845kg)。將混合物於0-10℃攪拌2小時。過濾濕性濾餅並以水(~466kg)洗滌以提供224.85kg濕性濾餅。將濕性濾餅充填至EtOH(~768kg)中並在45-55℃攪拌2小時。將混合物冷卻至15-25℃ 3小時並攪拌3小時後，過濾濕性濾餅並以EtOH(~460kg)洗滌以提供208.25kg濕性濾餅。在45-55℃乾燥18.5小時後，獲得198.15kg化合物7c，具有在98%校正產率下的98.3wt%測定，99.4A%純度。

對於含化合物7c(測定校正103kg，1.00當量1.00X)之DMF(~364kg，3.5X)溶液，添加CuI(98kg，2.5eq，0.95X)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(113kg，2.9eq，1.1X)、HMPA(180kg，5.0當量，1.75X)及30kg DMF，每次原料充填後沖洗。在充填DMF(~352kg，3.48X)至反應後，將混合物經3小時加熱至75-85℃，並攪拌8小時。將R1冷卻至20-30℃。經3小時加熱混合物至75-85℃並攪拌4.5小時。將R1冷卻至20-30℃。過濾反應混合物。將25wt% NH₃水溶液(~411kg，4.0X)在30-40℃經2小時逐滴充填至濾液中。於30-40℃攪拌混合物5小時。然後在30-40℃經1小時添加水(~702kg，6.8X)。於30-40℃攪拌混合物6小時。將混合物加熱至IT=30-40℃並藉由添加NH₃水溶液(~142kg)將混合物之pH調整至11-12。於30-40℃攪拌混合物10小時。將混合物冷卻至10-25℃。母液中的Mel殘留量為168ppm。過濾固體並以水(總計：~1004kg)洗滌二次，以提供112.05kg濕性濾餅(92.4A%純度)。在45-55℃乾燥約45小時後，獲得100.00kg化合物7d，具有在92%校正產率下的83.7wt%測定，91.1A%純度。

步驟5A：6-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

將HOAc(~190kg)、化合物7d(97kg，1.00X)添加至R1中。將R1調整至20-30℃後，添加40wt% HBr水溶液(~180kg 1.86X)及水(~12kg)。將反應溶液在2小時內調整至45-55℃，然後在2小時內加熱至80-90℃。在80-90℃攪拌反應6.5小時。冷卻R1至60-70℃。將EtOAc(~370kg)添加至混合物中，然後冷卻至30-40℃。在低於45℃添加30wt% NaOH溶液 (~489kg)以調整pH至7-8。混合物以水(13kg)沖洗。將R1冷卻至20-30℃並分離水層，並以EtOAc(~388kg，384kg)萃取二次。將合併的有機層合併並以2.2wt% Na₂SO₄水溶液(水：~369kg+6kg用於沖洗，Na₂SO₄：~8.7kg)洗滌。由於乳化，將混合物加熱至30-40℃並維持8小時。分離有機層並與EtOAc共沸蒸餾二次(~470kg，~484kg)至3-4X以移除水(KF=0.4%)。將EtOAc(~366kg)及TsOH．H₂O(~68kg，0.70X)充填至混合物中。將R1調整至20-25℃並攪拌2小時。然後將混合物冷卻至0-5℃並攪拌約3小時。過濾濕性濾餅以獲得70.90kg濕性濾餅。將濕性濾餅在20-25℃以EtOAc(~472kg)漿化3小時。過濾濕性濾餅並以EtOAc(總計：~120kg)沖洗，以提供69.45kg濕性濾餅。將該濕性濾餅直接使用於下一步驟。

步驟5B及5C：N-(6-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醯胺

將EtOAc(~341kg)、化合物7e-TsOH濕性濾餅及水(~337kg)添加至R1中。將R1調整至15-25℃。然後在低於45℃藉由添加30wt% NaOH水溶液(~30kg)將水層之pH調整至7-8。將水(~10kg)沖洗到R1中。將R1調整至15-25℃並攪拌3小時。分離有機層並以水(~298kg)洗滌。在低於45℃在真空下將有機層濃縮至1-3X。添加EtOAc(~578kg)後，在低於45℃在真空下將有機層濃縮至1-3X。將R1調整至20-30℃，並將AcBr(~411kg)及EtOAc(~14kg)在低於40℃充填至R1中。將R1在2小時內加熱至IT=45-55℃，然後在2小時內加熱至65-75℃，並在65-75℃攪拌16小時。將R1冷卻至30-40℃。在R1加熱至65-75℃後，在低於75℃將混合物蒸餾成1.0-3.0X。將R1冷卻至20-30℃。將AcBr(~224kg)及EtOAc(~24 kg)在低於40℃充填至R1。將EtOAc(~42kg)沖洗至R1中。在2小時內加熱R1至45-55℃，然後在2小時內加熱至65-75℃。於65-75℃攪拌R1 9.5小時，然後冷卻至30-40℃。將R1加熱至65-75℃並在低於75℃將混合物蒸餾成1-3X。將R1調整至60-75℃。將AcBr(~108.4kg)及EtOAc(~10kg)在低於75℃充填至R1中。將EtOAc(~16kg)沖洗至R1中。在2小時內將R1加熱至70-75℃。在低於75℃將混合物蒸餾成1-3X，並在65-75℃攪拌3小時。將混合物冷卻至0-10℃。在低於45℃批式添加EtOH(~248kg)及水(~98kg)。將R1調整至40-45℃ 3小時並攪拌8小時。然後將R1冷卻至30-40℃。將R1調整至IT=40-55℃並攪拌8小時。冷卻R1至30-40℃。調整R1至40-55℃並攪拌10小時。將40wt% HBr水溶液(~46kg)在低於40℃充填至R1中。將EtOAc(~100kg)充填至R1中。調整R1至40-55℃並攪拌5小時。將R1冷卻至30-40℃並添加EtOH(~196kg)，並將混合物攪拌約2.5小時。調整R1至40-55℃。藉由矽藻土濾器將材料循環約8小時。在45℃將濾液蒸餾成1.0-2.0X。添加水(~572kg)。將R1冷卻至0-10℃後，在低於45℃添加30wt% NaOH水溶液(~238kg)以調整pH至7-8。將水(6kg)沖洗至R1中。冷卻R1至0-10℃並將混合物攪拌3小時。過濾濕性濾餅並以水(總計：~200kg)洗滌以提供40.80kg濕性濾餅(93.7A%)。將濕性濾餅添加至EtOAc(~320kg)中。調整混合物至20-30℃並攪拌30分鐘。在低於45℃將混合物濃縮至2.5-5X，然後添加EtOAc(~32kg)。冷卻R1至0-10℃後，將AcBr(~200kg)真空充填至R1中。將EtOAc(~28kg)充填至R1中。調整R1至45-55℃ 2小時，然後在1.5小時內加熱至65-75℃並攪拌11小時。冷卻R1至30-40℃，然後將R1加熱至65-75℃，在低於75℃將混合物蒸餾成2.5-5.0X。冷卻R1至0-10℃。在低於45℃批式添加EtOH(~276kg)及水(~104kg)。在3小時內調整R1至40-45℃並攪拌12小時。冷卻R1至30-40℃。冷卻R1至0-10℃並在低於45℃添加30% NaOH溶液(~213kg)以調整pH至7-8。在低於45℃將R1真空蒸餾直至無餾出物。添加水(~449kg)並將混合物冷卻至0-10℃並攪拌約2小時。過濾濕性濾餅並以水洗滌(總計：~80kg)，亦提供41.50kg濕性濾餅。在20-30℃將濕性濾餅乾燥4小時，然後在45-55℃乾燥44小時。獲得35.85kg化合物7e1，具有在53%校正產率的95.1wt%測定，97.4A%純度。

步驟6：6-溴-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(化合物3)

將THF(~292kg)、化合物7e(33.8kg，測定校正，0.97X)及4-甲氧基苯甲基氯(51.0kg，1.5X)充填至R1中，並將混合物在15-25℃攪拌1小時。經三批添加t-BuOK(36.0kg，1.03X)。然後在15-25℃攪拌反應溶液約21小時。添加水(~200kg)及Na₂SO₄(~6.8kg)。將溶液調整至20-25℃並攪拌2小時。通過矽藻土濾器過濾後，將濾液靜置分離。水相以THF萃取二次(總計：~193kg)洗滌。通過矽藻土濾器及筒式過濾器過濾合併的有機層。濾液經由CUNO(3M-R55SP)及筒式過濾器循環20小時。將29kg THF沖洗至R1中。調整溶液至30-40℃並在真空下低於40℃蒸餾成2-5vol。冷卻R1至15-25℃並將EtOH(~175kg)逐滴充填至R1中4.5小時。於15-25℃攪拌混合物3小時。添加水(~152kg)。冷卻R1至5-15℃並將混合物攪拌3小時。過濾後，將濕性濾餅以EtOH(~102kg)在15-25℃漿化8小時。過濾後，濕性濾餅之純度為95.6A%。將濕性濾餅、正庚烷(~82kg)及THF(~2kg)充填至R1 中。調整混合物至40-50℃並攪拌8小時。在3小時內冷卻R1至0-10℃，並攪拌混合物約1.5小時。過濾濕性濾餅並以正庚烷(~65kg)洗滌。在55-65℃乾燥26.5小時後，漿乾式濾餅過篩(20篩目)。獲得51.65kg化合物3，具有在76%校正產率的97.2w%測定，97.0A%純度。

實例5

2,6-二溴-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(化合物8b)

步驟1：在Hastelloy高壓釜反應器中，在20℃充填2,6-二氯-4-甲基菸鹼酸(化合物8，100g，2.06mol，100mol%)及含HBr之乙酸(33wt%，1.00L，10v)。將反應混合物逐漸加熱並攪拌32小時。將混合物以水(1.00L，10v)淬滅，並將有機層以甲基三級丁基醚(300mL，3v)萃取三次。然後合併有機層並在減壓下濃縮。然後將產生的殘餘物以庚烷(500mL，5v)漿化，隨後過濾並乾燥以提供呈灰色固體之2,6-二溴-4-甲基菸鹼酸(化合物8d，133g，92.9%產率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 14.16(s,1H),7.74(d,1H),2.31-2.51(m,3H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ 166.7,149.5,139.5,135.6,133.8,128.7,18.6.MS([M+H]⁺)calculated for C₇H₅Br₂NO₂ 293.8757,found 293.876.

步驟2：在Hastelloy高壓釜反應器中，於20℃充填化合物8d(130g，2.27mol，100mol%)。將反應混合物冷卻至-20℃並充填無水氟化氫(178g，8.90mol，392mol%)。將反應混合物進一步冷卻至-78℃，並充填四氟化硫(761g，7.04mol，310mol%)。攪拌反應混合物在環境條件下使其升溫至20℃，然後進一步加熱並攪拌24小時。然後將混合物冷卻至0℃，以二氯甲烷稀釋，並以碳酸鉀水溶液中和至pH 10-12。然後將產生的混合物通過矽藻土過濾，並將水層以二氯甲烷(390mL，3v)萃取三次。然後將有機層合併並在減壓下濃縮以提供呈黑色固體之化合物8b(135g，96.0%產率)。

實例6

步驟1：2,6-二氯-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(化合物8a)

將2,6-二氯-4-甲基菸鹼酸(化合物8，1.0當量)在環境溫度下(20-30℃)充填至高壓釜，之後依次在-20℃充填無水HF(1.37rel.wt)及在-78℃充填SF₄(2.5當量)。使反應混合物溫熱至環境溫度，然後於70-80℃加熱17-24小時。將反應冷卻至環境溫度(25-30℃)之後沖洗至KOH(鹼性洗滌劑)中。將溶劑變換為MTBE並冷卻反應至0-10℃，並添加DM水(1rel.vol.)及含K₂CO₃(4rel.重量)之DM水(8rel.vol.)。

反應溫度設定為約20-30℃，之後過濾並以2.5vol.MTBE洗滌。分離各層並以2.5vol.MTBE洗滌水層。分離各層及合併的有機層，之後以2.5vol.水在環境溫度下(20-30℃)洗滌二次。蒸餾有機層已獲得漿狀物，之後以甲醇(1rel.vol.)洗滌。蒸餾混合物並溶於甲醇(4rel.vol.)，之後添加至活性炭(Norit CG1 10% w/w)。攪拌混合物至少60分鐘，之後以矽藻土或纖維素墊過濾。將濾液添加至具有水(1.3rel.vol.)的新反應器中，並在20-25℃攪拌10-15分鐘。添加化合物8a晶種(1% w/w)並將內容物攪拌10-15分鐘，之後添加1.7vol.DM水。將內容物冷卻至0-5℃並攪拌至少60分鐘，之後過濾。濾液以1vol.水洗滌，在加壓下乾燥濕性濾餅以提供化合物8a(94.88kg，86.3%產率)。

2,6-二氯-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(化合物8a)

將菸鹼酸受質(化合物8,1.0當量)在環境溫度下充填至高壓釜，之後依序在-20℃充填無水HF(1.37rel.wt)及在-78℃充填SF₄(3.5當量)。使反應混合物溫熱至環境溫度，然後在90-100℃加熱24小時。藉由HPLC分析進行轉化檢查。完成後，將DCM充填至反應中，然後將混合物經由冰卸載，使用K₂CO₃中和，通過矽藻土過濾，並以DCM(3 x 3V)萃取。濃縮合併的有機層以提供黑色半固體。

炭處理：將粗產物混合物溶於MeOH(5V)，以炭(10% w/w)處理，並在50℃攪拌1小時。通過矽藻土床過濾產生的漿狀物，以MeOH(2V)洗滌並在減壓下濃縮以提供呈棕色固體之化合物8a(在炭處理後經HPLC為96.97A%，在500g規模為91.2%產率)。

6-溴-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(化合物3)

步驟1：化合物8b

在反應器中添加化合物8a(977g，1eq.)及33wt% HBr/AcOH(600g，0.5v)。將混合物溶液加熱至115℃。於115℃經24小時逐滴添加33 wt% HBr/AcOH(9700g)至混合物溶液。添加完成後，將反應溶液冷卻至40℃，然後以N₂鼓泡2小時。加熱混合物至115℃，並於115℃經2.5小時逐滴添加33wt% HBr/AcOH(1300g)至混合物溶液中。於115℃經2.5小時逐滴添加33wt% HBr/AcOH(1200g)至混合物溶液。於115℃經2.5小時逐滴添加33wt% HBr/AcOH(1246g)至混合物溶液中。將反應溶液完全冷卻至20℃，並在低於30℃添加水(8000mL，8v)。將混合物溶液以MTBE(8L/3L，8v/3v)萃取二次。合併有機相並在低於30℃以15wt% NaOH水溶液調整至pH 7~8。然後將有機相以水(2L，2v)洗滌並以無水Na₂SO₄(500g，0.5X)乾燥。過濾後，將濾液在減壓下(0.06~0.1MPa)於40~45℃濃縮至乾燥，獲得呈棕色油狀物之產物(HPLC純度：97.6%，測定：94.3%，產率：93.3%)。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 2.42-2.61(m,3H),7.31-7.48(s,1H).

步驟2：

在含化合物8b(877g，1eq.)及三乙基胺(TEA)(414g，1.5eq.)之N-丁基吡咯啶酮(NBP)(4650mL，5v)混合物溶液中，添加(PMB)₂NH(1080g，1.5eq.)。將混合物溶液加熱至70℃並於該溫度攪拌24小時。將完成的反應溶液冷卻至50℃，並在50℃經1小時逐滴添加20wt%檸檬酸水溶液(10L，10v)。然後經1小時冷卻混合物溶液至20℃。過濾懸浮液且隨後以水(2L，2v)及MeOH(2L，2v)洗滌。將濾餅在在減壓下於25℃乾燥20小時，獲得粗產物(1115g，測定：88.2%，殘餘MeOH：0.01%)。

再結晶：在反應器中添加粗產物(1115g)及THF(4.46L，4L)，並將混合物溶液攪拌至澄清，然後藉由活性碳(110g，10wt%)脫色。經脫色的溶液在減壓下低於40℃濃縮至1.2v，然後添加甲醇(2.23L，1.2v)。加熱混合物溶液至50℃並在此時攪拌0.5小時以獲得澄清溶液。將MeOH(4.65L，4.2v)充填至溶液中，然後添加晶種(1wt%)。在50℃攪拌混合物溶液1小時。於50℃添加MeOH(2.23L，1.2v)至懸浮液並於此溫度攪拌0.5小時。然後經1小時冷卻懸浮液至0℃並在該溫度攪拌16小時。過濾懸浮液並以MeOH(2.23L，1.2v)洗滌。在減壓下於45℃將濾餅乾燥20小時以獲得呈灰白色固體之產物(931.6g，HPLC純度：99.7A%，測定：102.3wt%，產率：68.4%)。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 2.24-2.45(m,3H),3.73-3.90(s,6H),4.57-4.85(s,4H),6.11-6.22(s,1H),6.80-6.93(m,4H),7.10-7.23(m,4H),7.24-7.34(s,1H)

實例7

化合物1：(S)-4-((R)-7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-2,8-二氟喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸三級丁酯

在乾燒瓶(1L)中添加化合物2(50.0g，104.7mmol，1.1當量)及THF(350mL，7v，100-200ppm H₂O)。在氬氣下於-78至-70℃經30分鐘逐滴添加i-PrMgCl˙LiCl(1.3M於THF中，93.0mL，1.265當量)。在-78℃攪拌反應混合物10分鐘。於-78至-70℃經20分鐘逐滴添加ZnCl₂(1.9M於Me-THF中，72mL，1.43當量，~230ppm H₂O)，然後經2小時逐步地溫熱至10℃。於10℃攪拌混合物~0.5小時。在添加ZnCl_2.後，於-70至-30℃攪拌反應混合物至少1小時。在另一乾燒瓶(1L)中添加化合物3(47.1g，95.2 mmol，1.0當量)及1,4-二

烷(8v)。在氬大氣下添加Zn試劑。將反應混合物以氬氣以0.3L/分鐘鼓泡2小時。在氬大氣下添加含[Pd桂醯基Cl]₂(0.5mol%)、(R,R)-chiraphite配體(1.0mol%)之1,4-二

烷(~14mL，~0.27v)溶液。於~48℃攪拌混合物21小時。

將反應混合物冷卻至10~20℃。在低於20℃將反應混合物逐滴添加至飽和NH₄Cl水溶液(~471mL，10v)，然後將產生的混合物攪拌30分鐘。以矽藻土(~1wt)過濾並將濾餅以甲苯(236mL，5v)洗滌。分離二相(濾液)，且水相以甲苯(236mL，5v)萃取。合併的有機相以鹽水(236mL，5v)洗滌。將甲苯在真空下於40~50℃濃縮至4vol.(~200mL)。添加甲苯(200mL，4v)，然後濃縮至約~200mL(4v)。添加甲苯(200ml，4v)，然後濃縮至約~200mL(279g，4v)。將溶液冷卻至15~20℃。在15~20℃經50分鐘逐滴添加正庚烷(6v，637mL)。於室溫攪拌(15~20℃)~1小時。過濾並將濾餅以甲苯/n庚烷(~2.5v x 2，n庚烷/甲苯=2/6)洗滌。乾燥固體。產率：60.7g粗產物=98.6/1.4，淡黃色固體，~69%校正產率。

實例8

對於含化合物2(42.0g，88mmoL，1.1當量)之THF(200mL)溶液，在-70±5℃添加i-PrMgCl．LiCl(1.14M於THF中，77.78g，92mmoL，1.15當量)，並將對應之混合物攪拌30分鐘。然後，於-70±5℃添加ZnCl₂(50.0g，94mmoL，1.18當量)溶液。在完成添加後，將反應混合物加熱至-10℃之後批式添加NaTFA(32.6g，240mmoL，3.0eq.)。然後將混合物加熱至 50℃，之後添加溴吡啶化合物3(39.6g，80mmoL，1.0當量)之THF(80mL)溶液。攪拌混合物約15分鐘，之後添加含鈀(π-桂醯基)氯化物二聚體(0.201g，0.4mmoL，0.005當量)及(R,R)-Chiraphite(0.77g，0.88mmoL，0.011當量)之THF(16mL)溶液，並將反應混合物攪拌直至達到完全轉換。將反應混合物冷卻至20℃並在添加檸檬酸三鈉(300g，20% w/w)水溶液及甲苯(200mL)時淬滅。反應器以THF(20mL)沖洗並將雙相混合物攪拌15分鐘。在相分離後添加檸檬酸三鈉(300g，20% w/w)水溶液並將雙相混合物攪拌15分鐘。在相分離後，添加水(100mL)並將雙相混合物攪拌15分鐘。在相分離後，在真空下將水、THF及2-Me-THF以等體基甲苯(200mL)代替。然後於50±2℃經炭濾器過濾溶液，將反應器及濾器以甲苯(42g)沖洗，反應體積在在真空下下降至約130-150mL。冷卻反應器至20℃，添加正庚烷(27.1g)及0.04g晶種，並將產生的薄的懸浮液熟成1小時。然後歷時2小時添加正庚烷(301g)，並將產生的懸浮液攪拌至少12小時。將結晶濾出並以100mL甲苯/正庚烷(1：1)洗滌三次以產生呈淡黃色晶體之粗製標題化合物。粗製標題化合物可自甲苯/正庚烷再結晶，之後上述結晶程序產生呈灰白色結晶之標題化合物，70-75%產率。

例示性手性配體轉換和選擇性

實例9

將化合物2(53g，111mmoL，1.10eq)溶於THF(223g，250mL，5v)，然後在N₂保護下冷卻至-78至-70℃。在-78至-70℃在N₂保護下，在1小時內將i-PrMgCl.LiCl(98g，122mmoL，1.21eq，97mL，1.9v，1.26M於THF中)滴入溶液中並攪拌1小時。在-78至-70℃在N₂保護下，在1小時內將ZnCl₂(70g，126mmoL，1.25eq，63mL，1.3v，2.0M於2-MeTHF中)滴入溶液中並攪拌1小時。在N₂保護下在2-3小時期間逐步地將溶液調整至0至10℃。在N₂保護下，將NaTFA(41g，301mmoL，3.0eq)添加入溶液中。於15-25℃攪拌懸浮液30分鐘，然後加熱至50至55℃。於50至55℃攪拌1小時後，將懸浮液直接用於根岸(Negishi)偶合(步驟-2)。將化合物3(50g，101mmoL，1.0eq)溶於THF(142g，160mL，3.2v)，然後在15-25℃將N₂噴入溶液中2小時。在N₂保護下，將(PdCinCl)₂(390mg，0.765mmoL，0.75mol%)及(R,R)-Chiraphite(1.4g，1.60mmoL，1.5mol%)添加至溶液中。將N₂噴入溶液中另1小時。在50至55℃在N₂保護下將該溶液滴入化合物2溶液。於50至55℃攪拌反應混合物11小時。

冷卻反應混合物至15-25℃並充填20wt% NH₄Cl水溶液(300mL，6v)且攪拌1小時。分離有機層並將水層以甲苯(250mL，5v)萃取。將5wt% Na₂SO₄(250mL，5v)改變成合併的有機相，並將混合物以矽藻土過濾並以THF(250mL，5v)洗滌。在15-25℃將粗製THF/甲苯溶液通過炭(CUNO)5小時(流速80mL/分鐘)，並將CUNO通道以THF 50mL(1v)洗滌。在15-25℃將THF/甲苯溶液再次通過連續的矽藻土墊及炭墊(CUNO)16小時(流速80mL/分鐘)。濃縮溶液至2v並添加甲苯(200mL，4v)。在15-25℃溶液再次通過連續的矽藻土墊及炭(CUNO)16小時(流速80mL/分鐘)。將CUNO通道以甲苯(50mL，1v)洗滌並在真空下於40-50℃濃縮至(4v)。將甲苯(200mL，4v)充填至殘餘物中並在真空下於40-50℃將溶液再次濃縮至4v。

將殘餘物冷卻至15-25℃，然後將正庚烷(50mL，1v)添加至粗製溶液。添加150mg晶種至混合物。於15-25℃攪拌混合物1小時，然後經2小時逐滴添加正庚烷(11v)至粗製溶液。過濾濕性濾餅並以甲苯/正庚烷2 x 125mL(2 x 2.5v，甲苯/正庚烷=1：3)。獲得90.8g濕粗製物1，具有85.4wt%測定。

將濕性濾餅充填至甲苯(131g，150mL，3v)中，然後將庚烷(408g，600mL，12v)滴入懸浮液。於15-25℃攪拌懸浮液19小時。過濾濕性濾餅並以正庚烷(34g，50mL，1v)沖洗。獲得81.8g濕性濾餅，並在真空中低於45℃乾燥16小時。最終，獲得65.2g產物甲苯溶劑合物，具有在68.9wt%測定產率的98.5A%純度。純度：98.5A%；測定：86.8wt%；甲苯：11.0wt%；手性純度：99.1A%。

實例10

在反應器中在氬大氣下添加極乾THF(53L，8.4v)及化合物2(8.5kg，17.79mol，1.4當量)。藉由3次真空/氬循環將混合物脫氣，並藉由液態N₂浴冷卻至-78℃。在氬氣下於-78至-70℃經15分鐘添加i-PrMgCl˙LiCl(1.3M於THF中，15.74L，20.46moL，1.61當量)溶液。將反應混合物於-78℃攪拌15分鐘。於-78至-70℃經15分鐘逐滴添加ZnCl₂(1.9M於Me-THF中，12.2L，23.18mmoL，1.82當量，~1300ppm)，然後經3.0小時逐步地溫熱至-10℃。在添加ZnCl_2.後，於-70至-30℃攪拌反應混合物至少1小時。

在另一反應器中在氬大氣下添加極乾THF(44.4L，7.0v)及化合物3(6.3kg，12.71mol，1.0當量)。在氬氣壓下將在第一反應器中的混合物添加至第二反應器中，並將產生的混合物以氬氣鼓泡2小時。在氬氣壓下經由PFA管添加含PdCinCl(65.9g，0.13mol，1.0mol% Pd)及Walphos配體(88.3g，0.13mol，1.0mol%)之脫氣THF(1.7L，0.27v)溶液，並將混合物以氬氣鼓泡2小時。在氬氣下加熱至40-45℃並攪拌3小時。

冷卻至20℃，然後在<20℃添加至飽和NH₄Cl(64L，10v)溶液。通過3.2kg矽藻土過濾並將二相(濾液)分離。水相以EtOAc(32L，5vol.) 萃取二次。合併的有機相以鹽水(32L，5v)洗滌，然後在40℃濃縮至~2v(~17L)，然後以EtOAc(~30L x 3)交換溶劑以提供EtOAc溶液(~17L)。在高真空中於~40℃濃縮上述溶液以移除大部分EtOAc，然後以DCM(~30L x 3)交換溶劑以提供DCM溶液(~17L，DCM/EtOAc=5-6/1)。

將約14kg二氧化矽(60-100M，~2.2x)添加至上述溶液，並將產生的混合物在~15℃攪拌~1小時。將產生的混合物添加至填滿~74kg二氧化矽(濕填料管柱，200-300M，~11x)的管柱，然後以~200L正庚烷溶析，之後以總量~2000L正庚烷/EtOAc=4/1溶析。在真空下於~40℃將所需的濾份濃縮至~2-3v(17-25L)。

添加約60L EtOAc並將產生的混合物溫熱至~40℃，在~1小時後變成溶液(EtOAc/正庚烷=~2/1)。然後將溶液自然冷卻至~15℃。添加約680g C941(8w%，相對於化合物之量)，並將產生的混合物在~15℃攪拌~1小時。過濾並將濾餅以EtOAc(2.5L x 2)洗滌，濾液及洗劑濃縮至2-3v(17-25L)，然後在旋轉蒸發器中於40℃進一步乾燥以提供最終化合物1。¹H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.97(s,1 H),7.15(d,J=8.7Hz,4 H),6.87(br d,J=8.2Hz,4 H),6.84(s,1 H),4.71-4.88(m,3 H),4.56(br d,J=15.7Hz,2 H),4.19-4.25(m,1 H),3.86-4.02(m,1 H),3.79-3.86(m,1 H),3.74(br d,J=5.8Hz,1 H),3.72(s,6 H),2.94-3.30(m,2 H),2.40(d,J=1.7Hz,3 H),1.43(s,8 H),1.33-1.36(m,3 H).HR-MS(ESI)：calc.for C₄₁H₄₂ClF₅N₆ m/z([M+H]⁺)813.2965；found 813.2963.

實例11

將含(3S)-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-氯-2,8-二氟-喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸三級丁酯(50.0g，53.7mmoL，1.00當量，87.3%測定)及[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲醇(7.44g，64.6mmoL，1.20當量)之2-Me-THF(320g)溶液在減壓下(235mbar)濃縮至250mL溶液。將溶液冷卻至-10℃。然後給予三級戊醇鈉之甲苯(27.5g，64.6mmoL，1.20當量，25% w/w)溶液10至20分鐘。將反應混合物於0℃攪拌直至達到完全轉化(通常為1小時)。然後，將反應混合物以2-Me-THF(214g)稀釋，溫熱至15-25℃並藉由添加碳酸鉀(200g，10% w/w溶液)水溶液淬滅。將雙相混合物攪拌1小時並分離各層。有機層進一步以碳酸鉀(200g，10% w/w)水溶液洗滌。將雙相混合物攪拌15分鐘並分離各層。在減壓下(235mbar)將有機層濃縮成250mL溶液，冷卻至20-25℃並拋光過濾。將濾液進一步在減壓下(235mbar)濃縮成175mL溶液。添加1-PrOH(100g)並在減壓下(150 to 60mbar)將2-Me-THF連續交換為1-PrOH。然後，在50℃添加水(100g)並將溶液在此溫度播晶。產生的混合物溫度進一步攪拌2小時，並在歷時至少2小時添加水(100g)。將結晶漿液冷卻至20℃至少經3小時並在此溫度進一步攪拌至少5小時。將結晶濾出，以1-PrOH/水溶液洗滌，並在減壓下乾燥直至達到了恆重。分離出呈灰白色結晶之標題化合物，96%產率(47.5g)。¹H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.82(s,1 H),7.16(d,J=8.7Hz,4 H),6.87(br d,J=8.3Hz,4 H),6.82(s,1 H),4.62-4.89(m,3 H),4.56(br d,J=15.6Hz,2 H),4.39(dd,J=10.7,4.7Hz,1 H),4.12-4.25(m,1 H),4.05(br d,J=13.4Hz,1 H),3.89-4.00(m,1 H),3.76-3.84(m,1 H),3.51-3.67(m,1 H),2.88-3.18(m,2 H),2.55-2.84(m,1 H),2.27-2.43(m,5 H),2.07-2.31(m,1 H),1.85-2.00(m,1 H),1.68(br dd,J=13.3,7.9Hz,3 H),1.42(s,9 H),1.28(br d,J=6.6Hz,3 H)ppm.HR-MS(ESI)：calc.for C47H54ClF4N7O5 907.3811；found：907.3808.

實例12

在乙酸(46.2g)、甲磺酸(52.9g)及甲苯(34.7g)混合物中，於40℃經至少15分鐘添加含(3S)-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-氯-8-氟-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸三級丁酯(20.0g，22.0mmol)之甲苯(86.7g)溶液。然後將反應混合物加熱至52℃直至達到完全轉化(通常為2小時)。然後，將反應混合物冷卻至25℃並分離各層。在40℃酸性層在氫氧化鈉水溶液(211.5g，28% w/w)、水(80.0g)及甲苯(121.4g)之混合物上緩慢淬滅(通常經1小時)。淬滅完成後，添加乙酸(10.0g)以沖洗管線。將雙相混合物溫熱至50℃並分離各層。有機層以氫氧化鈉水溶液(2x 90.0g，0.1N溶液)洗滌二次。然後，在恆定體積(90mbar；通常交換69g甲苯)的減壓下進行甲苯層的蒸餾。在拋光過濾後，在減壓下(90mbar)濃縮產生的甲苯溶液成94mL溶液，然後將其溫熱至60℃。然後，歷時至少30分鐘添加正庚烷(34.6g)，並將溶液在此溫度播晶。將產生的混合物在此溫度進一步攪拌至少1小時，並將結晶漿液經至少4小時冷卻至0℃，並在此溫度進一步攪拌至少1小時。濾出結晶，以甲苯/正庚烷(1：1 v/v)溶液洗滌，並在減壓下乾燥直至達到恆定重量。分離出呈灰白色結晶之標題化合物，89%產率(11.7g)。¹H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.74(d,J=0.9Hz,1 H),6.84(s,2 H),6.49(s,1 H),4.54-4.65(m,1 H),4.38(dd,J=10.8,4.6Hz,1 H),4.14(dd,J=10.7,6.5Hz,1 H),3.96(br d,J=13.1Hz,1 H),3.47-3.57(m,1 H),2.89-3.00(m,3 H),2.73-2.82(m,2 H),2.55-2.60(m,1 H), 2.32-2.40(m,7 H),2.12-2.20(m,1 H),1.94(dd,J=11.9,7.6Hz,1 H),1.67(br d,J=8.3Hz,3 H),1.40(d,J=6.9Hz,3 H)ppm.HR-MS(ESI)：calc.for C26H30ClF4N7O 567.2136；found：567.2141.

實例13

在配備懸掛式攪拌及氮氣線路的250mL圓底燒瓶中，充填化合物1e(8.00g，14.1mmoL，1.0當量)、3-(苯基磺醯基)丙酸(3.66g，16.9mmoL，1.20當量)及乙腈(48mL，6v)。將混合物攪拌5分鐘，之後添加N-(3-二甲基胺基propyl)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI˙HCl)(3.11g，16.2mmoL，1.15當量)，並以乙腈(16mL，2v)向前沖洗。反應於20℃攪拌至少三個小時。反應完成形成碸中間體時，添加水(32mL，4v)及氫氧化鈉顆粒(1.60g，39.9mmoL，2.85當量)以調整至pH 13.0-13.5。攪拌反應混合物至少二個小時以提供化合物A，藉由先加水(24mL，3v)並結晶(0.5wt%)而將其分離。然後藉由經2小時緩慢加入更多的水(24mL，3v)，在20℃下熟成2小時，之後經5小時緩慢加入水(64mL，8v)來完成沉澱。將產生的漿液維持於20℃ 2小時，過濾，以1：1乙腈/水(64mL，8v)洗滌，之後以水(64mL，8v)洗滌。乾燥後，獲得呈灰白色固體化合物A(7.42g)，89.6%產率(純度校正)。

實例14

在400mL反應器中添加化合物1e(10.0g，17.6mmoL，1.00當量)，之後添加2-MeTHF(50.0mL，5mL/g)，並將材料於室溫攪拌直至觀察到完全溶解。其次，添加10% Na₂CO₃水溶液(50.0mL，5mL/g)並將反應器冷卻至0℃(內部溫度控制)並將頂部攪拌器設置為350RPM。一旦反應器內部溫度達到0℃，將溶於MeTHF(50.0mL，5mL/g)之3-氯丙醯氯(4.47g，35.2mmoL，2.00當量)溶液經30分鐘逐滴添加至雙相溶液，同時維持內部溫度為0℃。然後將此混合物於0℃攪拌1小時(97.8%轉換)。

其次，添加10% NaOH水溶液(50.0mL/5mL/g)並將反應器設定為40℃(內部溫度控制)並攪拌16小時。然後，將反應器冷卻至25℃並將混合物轉移至500mL分液漏斗，並移除底層(水層)。將上層(有機層)轉移回400mL反應器，並添加10% NaOH水溶液(50.0mL/5mL/g)並將反應器設定為40℃(內部溫度控制)並攪拌4小時(350RPM)。然後，將反應器冷卻至25℃並將混合物轉移至500mL分液漏斗，並移除底層(水層)。之後，將有機層轉移至250mL圓底燒瓶並濃縮至~20mL，並重新充填60mL MeCN，此方法重複6次，並經由頂空氣相層析(headspace GC)(溶劑交換後0.03% MeTHF)檢查溶劑組成物。然後將在圓底燒瓶中的混合物置於5℃冰箱中兩天，過濾並用兩份20mL的MeCN(預冷至-10℃)洗滌。

然後將濕性濾餅在真空下於環境溫度下以氮氣吹掃乾燥24小時。分離出呈灰白色固體之化合物A，69%產率(7.52g，12.1mmol)。

實例15

在配備懸掛式攪拌及氮氣線路的250mL圓底燒瓶中，充填3-(苯基磺醯基)丙酸(3.66g，16.9mmoL，1.20當量)、乙腈(32mL，4v)、N-甲基嗎啉(2.33mL，21.1mmoL，1.50當量)及正向乙腈沖洗(8mL，1v)。將混合物冷卻至-10℃，之後經5分鐘添加氯化三甲基乙醯(1.90mL，15.5mmoL，1.10當量)，並以乙腈(8mL，1v)向前沖洗。將混合物於-10℃攪拌至少1小時，之後添加化合物1e(8.00g，14.1mmoL，1.0當量)，並以乙腈(8mL，1v)向前沖洗。將反應於-10℃攪拌至少30分鐘。反應完成形成碸中間體時，將混合物溫熱至20℃。添加水(32mL，4v)及氫氧化鈉顆粒(2.11g，52.8mmoL，3.75當量)以調整至pH 13.0-13.5。攪拌反應混合物至少2小時以提供化合物A，藉由先加水(24mL，3v)並結晶(0.5wt%)而將其分離。然後藉由經2小時緩慢加入更多的水(24mL，3v)，在20℃下熟成2小時，之後經4小時緩慢加入水(48mL，6v)來完成沉澱。將產生的漿液維持於20℃ 2小時，過濾，以1：1乙腈/水(64mL，8v)洗滌，之後以水(64mL，8v)洗滌。乾燥後，獲得呈灰白色固體化合物A(7.10g)，87.4%產率(純度校正)。

實例16

將含3-(苯基磺醯基)丙酸(24.1g，112mmoL，1.40當量)、N-甲基嗎啉(13.4g，133mmoL，1.65當量)之乙腈(180.7g)溶液冷卻至-10℃。在30分鐘內給予氯化三甲基乙醯(11.8g，97.9mmoL，1.22當量)。將反應混合物在此溫度進一步攪拌1小時溫度。然後，歷時1小時添加含6-[6-氯-8-氟-4-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]喹唑啉-7-基]-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(50.0g，80.4mmoL，1.00當量)之乙腈(176.9g)溶液於冷的反應混合物上，於-10℃進一步攪拌直至完全轉化成碸中間體(通常1小時)。將反應混合物溫熱至20℃並藉由加水(62.5g)及氫氧化鈉水溶液(51.7g，362mmoL，4.5當量，28% w/w溶液)淬滅。持續攪拌直到獲得完全轉化(通常為8小時)，並將混合物播晶，之後歷時至少2小時添加水(865g)。將結晶漿液在此溫度進一步攪拌至少4小時，並濾出結晶，以乙腈/水(3：7 v/v)溶液洗滌，以水洗滌，然後在減壓下乾燥直至達到恆定重量。分離出呈灰白色結晶之標題化合物，91%產率(45.6g)。¹H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 7.82(s,1 H),6.73-6.98(m,3 H),6.50(s,1 H),6.10-6.28(m,1 H),5.68-5.81(m,1 H),4.66 -4.85(m,1 H),4.32-4.46(m,1 H),4.25(br d,J=13.5Hz,1 H),4.06-4.21(m,2 H),3.98(br d,J=13.4Hz,1 H),3.38-3.76(m,2 H),2.91-3.27(m,2 H),2.53-2.68(m,1 H),2.37(br d,J=1.4Hz,6H),2.11-2.26(m,1 H),1.87-2.00(m,1 H),1.56-1.79(m,3 H),1.27(br dd,J=11.7,6.7Hz,3 H)ppm.HR-MS(ESI)：calc.for C29H32ClF4N7O2 621.2242；found：621.2257.

實例17

在含化合物1e(3.02kg，5.32mol，1.0當量)之DCM(於100L反應器中)溶液中，充填DIPEA(2.05kg，15.86mol，2.98當量)。將混合物冷卻至-25℃，並經140分鐘緩慢添加含丙烯酸酐(0.87kg，6.90moL，1.30當量)之DCM(28.30kg，7V)溶液，同時維持溫度低於-20℃。將反應混合物攪拌至少10分鐘，溫熱至5℃並以10wt%碳酸氫鉀水溶液(12.1kg，4V)淬滅。

有機層以20wt%氯化銨水溶液(12.2kg，4V)洗滌，之後以10wt%單鹽基磷酸二氫鉀水溶液洗滌，並以硫酸鎂(1.50kg，50wt%)乾燥。過濾漿液，並以DCM(8.05kg，2V)沖洗，之後通過含E-Pak Graver C-941(850g)的CUNO濾器外殼。然後將濾液濃縮至19L(6V)並以乙腈(9.60kg，4V)稀釋。通過管路連接的拋光濾器將溶液轉移至25L反應器。持續蒸餾以移除DCM，同時用乙酮(8.80kg，4V)置換以達到18L的最終體積，之後將濃漿液冷卻至0℃。在0℃下保持最少3小時後，將漿液過濾，以預冷的(溫度=0℃)乙腈(4.65kg，2V)沖洗並在20℃下乾燥以提供化合物A(2.32kg)， 69.7%產率。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.84(d,J=1.6Hz,1H),6.87(s,2H),6.83(m,1H),6.52(m,1H),6.20(dd,J=16.8,6.8Hz,1H),5.75(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),4.76(m,1H),4.41(dd,J=10.8,4.7Hz,1H),4.24(m,1H),4.18(dd,J=10.8,6.5Hz,1H),4.13(m,2H),3.67(m,1H),3.47(m,1H),3.25(m,1H),2.95(m,1H),2.58(m,1H),2.39(m,3H),2.37(s,3H),2.17(m,1H),1.94(m,1H),1.68(m,3H),1.29(t,J=6.6Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d ₆)：δ 165.4,164.8,164.7,162.2,161.3,154.4,151.8,148.7,148.7,147.6,143.0,142.8,131.1,130.9,129.6,128.4,128.4,128.3,128.2,128.1,126.9,125.2,125.2,124.2,121.5,120.9,120.9,114.6,114.6,112.5,112.2,111.9,111.7,110.5,69.8,63.8,57.4,52.4,52.3,49.3,45.8,45.1,44.8,44.2,42.0,41.6,40.6,40.4,40.2,40.0,39.8,39.6,39.4,29.0,23.1,20.3,20.2,15.8,15.2；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d ₆)：δ -53.7,-125.9.

實例18

在配備活性氮管線、懸掛式攪拌和溫度探頭的25L反應器中，合併化合物A(2.32kg，3.53mol)及拋光過濾的2-丁酮(17.42L，7.5L/kg)。在單獨的5L玻璃瓶中充填己二酸(0.46kg，3.17mol，0.9當量)及拋光過濾的2-丁酮(1.16L，0.5L/kg)。然後將反應器加熱至50℃±10℃，並在達到>45℃的所需內部溫度目標後，藉由抽真空將在2-丁酮中的己二酸漿液充填至反應器。將化合物B晶種(0.02kg，1wt%)充填至5L玻璃瓶中，然後裝入拋光過濾的丁酮(2.32L，1.0L/kg)。再次，藉由抽真空將漿液充填至反應器中。最終，以拋光過濾的2-丁酮(1.16L，0.5L/kg)沖洗5L玻璃瓶，然後藉由抽真空將其充填至反應器中。將反應器內容物至少熟成1小時，在經至少2小時冷卻至0℃，然後在0℃下熟成隔夜(15小時)。將內容物轉移至0℃的預冷過濾乾燥器中。同時，在0℃下將拋光過濾的2-丁酮(9.29L，4.0L/kg)充填至反應器中，然後攪拌30分鐘。然後將過濾乾燥器中的材料過濾並以冷卻的2-丁酮洗滌所產生的濾餅。以真空抽吸和氮氣吹掃乾燥最少8小時後，排出過濾器乾燥器內容物，提供呈灰白色固體之化合物B(2.137kg,77%)。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 7.77(s,1H),6.81(s,2H),6.76(dd,J=16.8,10.6Hz,1H),6.45(s,1H),6.18-6.10(m,1H),5.70(dd,J=10.4,2.3Hz,1H),4.75-4.66(m,1H),4.38-4.30(m,2H),4.25-3.89(m,4H),3.61(dq,J=21.3,12.4,10.9Hz,2H),3.20(dd,J=13.4,3.8Hz,1H),3.00(td,J=12.6,3.7Hz,1H),2.91(ddd,J=9.0,6.0,2.8Hz,1H),2.59-2.51(m,1H),2.32(d,J=6.2Hz,6H),2.15(td,J=8.6,7.7,4.7Hz,5H),1.94-1.85(m,1H),1.61(dddd,J=20.8,12.3,8.0,4.1Hz,3H),1.45(h,J=3.4Hz,4H),1.22(dd,J=12.4,6.6Hz,3H)；¹³C{¹H,¹⁹F}NMR(151MHz,DMSO-d ₆)δ 174.9,165.5,164.8,162.2,161.4,153.2,148.8,147.7,143.0,131.1,128.5,128.4,128.3,128.2,125.6,125.3,121.0,114.7,112.2,110.5,69.8,63.9,57.4,52.5,52.4,49.4,45.9,45.2,44.9,44.3,42.0,41.7,40.6,34.0,29.1,24.6,23.1,20.3,15.9,15.3；¹⁹F NMR(565MHz,DMSO-d ₆)δ -53.5,-125.9.

實例19

將化合物A(1莫耳當量)及己二酸(1莫耳當量)懸浮於2-丁醇及2-甲基四氫呋喃中，並在加熱至約70℃時溶解。將拋光過濾的溶液冷卻至約25℃。使用噴射研磨的化合物B材料進行播晶。播晶材料化合物B材料懸浮於2-丁醇/正庚烷中。此懸浮液用於在約25℃將溶液播晶。以正庚烷沖洗播晶設備，然後將其添加至種晶懸浮液中。在約25℃於15-30分鐘內添加正庚烷。在約25℃攪拌懸浮液約3小時。將懸浮液冷卻至約0℃並攪拌至少5小時。藉由固體/液體分離術分離固體，並以2-丁醇/正庚烷混合物沖洗，之後以正庚烷沖洗。在減壓下在約40℃乾燥固體以產生白色至灰白色粉末，88-95%產率。

在另一個程序中，將化合物A(1莫耳當量)及己二酸(1莫耳當量或過量)懸浮於2-丁醇及2-甲基四氫呋喃中，並在加熱至約70℃後溶解。將拋光過濾的溶液冷卻至播晶溫度(約25℃)。對於播晶化合物B，可不經預處理，也可在衝擊研磨、噴射研磨或濕磨後使用。將播晶材料化合物B懸浮於溶劑(正庚烷或2-丁醇/正庚烷混合物或2-丁醇)中。此懸浮液用於在播晶溫度下播晶。播晶設備以溶劑(分別為正庚烷或2-丁醇/正庚烷混合物或2-丁醇)沖洗，然後將其加入播晶懸浮液中。在播晶溫度或在更低的溫度(一般而言約在25℃)下添加正庚烷15-30分鐘。在添加正庚烷之溫度攪拌懸浮液至少3小時。將懸浮液冷卻至約0℃並攪拌至少5小時。藉由固體/液體分離術分離固體，並以2-丁醇/正庚烷混合物沖洗，之後以正庚烷沖洗。在減壓下在約40℃乾燥固體以產生白色至灰白色粉末，88-95%產率。

實例20：環己烷結晶溶劑合物化合物1

X射線品質的晶體從熱的環己烷溶液中生長，使該溶液緩慢冷卻至室溫並靜置72小時以沉積繞射晶體。將尺寸為0.110 x 0.090 x 0.050mm的無色棒安裝在帶有Paratone油的Cryoloop上。使用φ和ω掃描在90(2)K的氮氣流中收集資料。晶體到探測器的距離為40mm，曝光時間為每幀0.15秒，掃描寬度為0.5°。對於θ中67.000°完成100.0%的資料收集。共收集112434條反射，覆蓋指數，-11<=h<=11，-16<=k<=17，-40<=l<=41。發現8888次反射與對稱無關，具有0.0352的R_int。索引和晶胞精煉表明原始正交晶格。發現空間群為P 21 21 21(No.19)。使用CrysAlisPro 1.171.41.72a對資料進行積分和縮放。溶液通過疊代法(SHELXT-2014)產生一個完整的重原子定相模型。藉由全矩陣最小平方(full-matrix least-squares，SHELXL-2018)對所有非氫原子進行了各向異性精煉。所有氫原子皆使用騎行模式放置。在SHELXL-2018中使用適當的HFIX命令限制它們的位置相對於它們的母原子。絕對立體化學被明確地確定為在所有手性中心為S。

實例21：甲基環己烷結晶溶劑合物化合物1

X射線品質的晶體從熱的甲基環己烷溶液中生長，使該溶液緩慢冷卻至室溫並靜置48小時。將尺寸為0.206 x 0.097 x 0.068mm的無色稜鏡安裝在帶有Paratone油的Cryoloop上。使用φ和ω掃描在90(2)K的氮氣流中收集資料。晶體到探測器的距離為40mm，曝光時間為每幀0.1秒，掃描寬度為0.5°。對於θ中67.000°完成100.0%的資料收集。共收集128902條反射，覆蓋指數，-17<=h<=17，-11<=k<=12，-41<=l<=40。發現17535次反射與對稱無關，具有0.0912的R_int。索引和晶胞精煉表明原始單斜晶格。發現空間群為P 21(No.4)。使用CrysAlisPro 1.171.41.72a對資料進行積分和縮放。溶液通過疊代法(SHELXT-2014)產生一個完整的重原子定相模型。藉由全矩陣最小平方(full-matrix least-squares，SHELXL-2018)對所有非氫原子進行了各向異性精煉。所有氫原子皆使用騎行模式放置。在SHELXL-2018中使用適當的HFIX命令限制它們的位置相對於它們的母原子。絕對立體化學被明確地確定為在所有手性中心為S。

實例22：氯苯結晶溶劑合物化合物1

X射線品質的晶體是從飽和氯苯溶液中生長，之後是庚烷的緩慢蒸氣擴散以沉積繞射晶體。將尺寸為0.130 x 0.110 x 0.060mm的無色稜鏡安裝在帶有Paratone油的Cryoloop上。使用φ和ω掃描在90(2)K的氮氣流中收集資料。晶體到探測器的距離為40mm，曝光時間為每幀0.05秒，掃描寬度為0.5°。對於θ中67.000°完成100.0%的資料收集。共收集110828條反射，覆蓋指數，-12<=h<=12，-16<=k<=16，-41<=l<=41。發現8734次反射與對稱無關，具有0.0384的R_int。索引和晶胞精煉表明原始正交晶格。發現空間群為P 21 21 21(No.19)。使用CrysAlisPro 1.171.41.71a對資料進行積分和縮放。溶液通過疊代法(SHELXT-2014)產生一個完整的重原子定相模型。藉由全矩陣最小平方(full-matrix least-squares，SHELXL-2018)對所有非氫原子進行了各向異性精煉。所有氫原子皆使用騎行模式放置。在SHELXL-2018中使用適當的HFIX命令限制它們的位置相對於它們的母原子。絕對立體化學被明確地確定為在所有手性中心為S。

實例23：乙苯結晶溶劑合物化合物1

X射線品質的晶體是從飽和乙苯溶液中生長，之後是庚烷的緩慢蒸氣擴散以沉積繞射晶體。將尺寸為0.162 x 0.103 x 0.067mm的無色稜鏡安裝在帶有Paratone油的Cryoloop上。使用φ和ω掃描在90(2)K的氮氣流中收集資料。晶體到探測器的距離為40mm，曝光時間為每幀0.25秒，掃描寬度為0.5°。對於θ中67.000°完成100.0%的資料收集。共收集20385條反射，覆蓋指數，-16<=h<=16，-12<=k<=12，-42<=l<=42。發現20385次反射與對稱無關，具有0.1540的R_int。索引和晶胞精煉表明原始單斜晶格。發現空間群為P 21(No.4)。使用CrysAlisPro 1.171.41.71a對資料進行積分和縮放。溶液通過疊代法(SHELXT-2014)產生一個完整的重原子定相模型。藉由全矩陣最小平方(full-matrix least-squares，SHELXL-2018)對所有非氫原子進行了各向異性精煉。所有氫原子皆使用騎行模式放置。在SHELXL-2018中使用適當的HFIX命令限制它們的位置相對於它們的母原子。絕對立體化學被明確地確定為在所有手性中心為S。

實例24：間二甲苯結晶溶劑合物化合物1

X射線品質的晶體是從飽和間二甲苯溶液中生長，之後是庚烷的緩慢蒸氣擴散以沉積繞射晶體。將尺寸為0.190 x 0.170 x 0.130mm的無色稜鏡安裝在帶有Paratone油的Cryoloop上。使用φ和ω掃描在90(2)K的氮氣流中收集資料。晶體到探測器的距離為40mm，曝光時間為每幀0.1秒，掃描寬度為0.5°。對於θ中67.000°完成100.0%的資料收集。共收集115184條反射，覆蓋指數，-11<=h<=12，-16<=k<=16，-40<=l<=40。發現8996次反射與對稱無關，具有0.0373的R_int。索引和晶胞精煉表明原始正交晶格。發現空間群為P 21 21 21(No.19)。使用CrysAlisPro 1.171.41.71a對資料進行積分和縮放。溶液通過疊代法(SHELXT-2014)產生一個完整的重原子定相模型。藉由全矩陣最小平方(full-matrix least-squares，SHELXL-2018)對所有非氫原子進行了各向異性精煉。所有氫原子皆使用騎行模式放置。在SHELXL-2018中使用適當的HFIX命令限制它們的位置相對於它們的母原子。絕對立體化學被確定為在C12處為S。

實例25：甲苯結晶溶劑合物化合物1

X射線品質的晶體是從飽和甲苯溶液中生長，之後是庚烷的緩慢蒸氣擴散以沉積繞射晶體。將尺寸為0.150 x 0.130 x 0.110mm的無色稜鏡安裝在帶有Paratone油的Cryoloop上。使用φ和ω掃描在90(2)K的氮氣流中收集資料。晶體到探測器的距離為40mm，曝光時間為每幀0.1秒，掃描寬度為0.5°。對於θ中67.000°完成100.0%的資料收集。共收集329491條反射，覆蓋指數，-12<=h<=12，-41<=k<=41，-50<=l<=49。發現26769次反射與對稱無關，具有0.0335的R_int。索引和晶胞精煉表明原始正交晶格。發現空間群為P 21 21 21(No.19)。使用CrysAlisPro 1.171.41.70a對資料進行積分和縮放。溶液通過疊代法(SHELXT-2014)產生一個完整的重原子定相模型。藉由全矩陣最小平方(full-matrix least-squares，SHELXL-2018)對所有非氫原子進行了各向異性精煉。所有氫原子皆使用騎行模式放置。在SHELXL-2018中使用適當的HFIX命令限制它們的位置相對於它們的母原子。絕對立體化學被明確地確定為在所有手性中心為S。

本文所使用之所有技術和科學術語具有相同的含義。已盡力確保所用數字(例如數量、溫度等)的準確性，但應考量一些實驗誤差和偏差。

在整個說明書及請求項中，除非上下文另有要求，否則以非排他性的意義使用詞語「包含」。應當理解的是，本文所述之實施例包括「由...構成」及/或「實質上由...構成」的實施例。

基本上，在提供值的範圍的情況下，應理解為，除非上下文另有明確規定，否則在該範圍的上限及下限範圍內每個介入值與任何其他所述或介入的範圍均在本文涵蓋的範圍內，直至下限單位的十分之一。這些小範圍的上限和下限也可以獨立地包括在較小的範圍界定中，在此還涵蓋了所述範圍內任何明確排除的限制。在所述範圍包括一個或兩個限制的情況下，排除所包括的限制的一個或兩個的範圍也包括在本文中。

得益於前述說明書及相關圖示呈遞之教示，本發明所屬領域之技術人員將想到本文所述之本發明的眾多修飾及其他實施例。因此，應理解，本發明並不限於所揭露之具體實施例，並且修飾及其他實施例意在包含於所附申請專利範圍之範疇內。儘管本文中採用特定術語，但它們是僅作一般性及描述性意義之用而非用於限制之目的。

Claims

一種製備式(I)化合物、其互變異構物、立體異構物或醫藥上可接受之鹽之方法，其包含：
其中，X⁰為氫、鹵素、OR^5A、SR^5B、R⁵-取代之或未經取代之C_1-6烷基、R⁵-取代之或未經取代之C_1-6鹵烷基、R⁵-取代之或未經取代之C_5-7芳基或R⁵-取代之或未經取代之C_5-7雜芳基；X¹為氫或鹵素；X³為氫、鹵素、R⁶-取代之或未經取代之C_1-3烷基、R⁶-取代之或未經取代之C_1-3鹵烷基、R⁶-取代之或未經取代之C_1-3烷氧基或R⁶-取代之或未經取代之環丙基；R¹為氫或PG¹；每個R²獨立地為鹵素、氰基、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6氰基烷基或未經取代之C_1-6鹵烷基；R³為氫、鹵素、R^3A-取代之或未經取代之C_1-3烷基、R^3A-取代之或未經取代之C_1-3鹵烷基或R^3A-取代之或未經取代之C_3-6環烷基；R^3A為鹵素、OH、CN、未經取代之C_1-3烷基或未經取代之C_1-3鹵烷基；R⁴為R^4A-取代之或未經取代之C_1-3鹵烷基；R^4A為未經取代之C_1-3烷基；R⁵為鹵素、氰基、OH、NO₂、R^5A-取代之或未經取代之C_1-6烷基、R^5A-取代之或未經取代之C_1-6鹵烷基、R^5A-取代之或未經取代之C_1-6氰基烷基、R^5A-取代之或未經取代之C_3-6環烷基、R^5A-取代之或未經取代之3-6員雜環、R^5A-取代之或未經取代之苯基或R^5A-取代之或未經取代之6員雜芳基；R^5A及R^5B各自獨立地為R^5C-取代之或未經取代之C_1-6烷基、R^5C-取代之或未經取代之C_1-6鹵烷基、R^5C-取代之或未經取代之C_3-7環烷基、R^5C-取代之或未經取代之3-7員雜環、R^5C-取代之或未經取代之C_5-7芳基或R^5C-取代之或未經取代之C_5-7雜芳基；R^5C獨立地為鹵素、OH、CN、NO₂、R^5D-取代之或未經取代之C_1-6烷基、R^5D-取代之或未經取代之C_1-6鹵烷基、R^5D-取代之或未經取代之C_3-7環烷基、R^5D-取代之或未經取代之C_3-7雜環、R^5D-取代之或未經取代之C_5-7芳基或R^5D-取代之或未經取代之C_5-7雜芳基；R^5D獨立地為鹵素、OH、CN、NO₂、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基、未經取代之C_3-7環烷基、未經取代之C_3-7雜環、未經取代之C_5-7芳基或未經取代之C_5-7雜芳基；R⁶為鹵素、OH、CN、NO₂、未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6鹵烷基或未經取代之C_3-7環烷基；n為0、1或2；每個PG獨立地為胺基保護基團，或其中兩個PG一起形成C_3-7氮雜環；且 PG¹為胺基保護基團；(a)使式(II)化合物
其中X²為鹵素；與有機鎂化合物及鋅錯合物接觸；及(b)使步驟(a)之混合物與式(III)化合物，
其中X⁴為鹵素；過渡金屬催化劑前驅物及手性配體接觸，從而合成式(I)化合物。
如請求項1之方法，其中該式(II)化合物根據以下方法製備：(a)使式(IVa)化合物
與具有式
或
之鹵化劑接觸，其中X³為鹵素，以製備式(IVb)化合物
(b)使該式(IVb)化合物環化為式(V)化合物
(c)使該式(V)化合物與氯化劑接觸以製備式(Va)化合物
；及 (d)使該式(Va)化合物與具有式
之哌嗪基部分接觸，以製備式(IIa)化合物
；及(e)使該式(IIa)化合物與包含X⁰之部分接觸用以形成式(II)化合物。
如請求項2之方法，其進一步包含步驟： (a0)使式(IV)化合物
在CO₂氣體存在下與鹼接觸，並胺化該化合物以形成式(IVa)化合物
如請求項1之方法，其中該式(III)化合物根據以下方法製備： (a)使式(VII)化合物
與具有式NH₂(PG)之化合物接觸，從而製備式(VIIa)化合物
(b)使該式(VIIa)化合物與具有式X^aPG之化合物接觸，其中X^a 為鹵素，以製備式(VIIb)化合物
(c)使該式(VIIb)化合物與具有式
或
之鹵化劑接觸，其中X⁵為鹵素，以製備式(VIIc)化合物
(VIIc)；(d)以鹵烷基化劑使該式(VIIc)化合物鹵烷基化以製備式(VIId)化合物
(e)溴化該式(VIId)化合物以製備式(VIIe)化合物
(VIIe)；及(f)使式(VIIe)化合物與X^aPG接觸以製備式(III)化合物。
如請求項1之方法，其中該式(III)化合物根據以下方法製備：(a)使式(VIII)化合物
與鹵化劑接觸，其中X⁶為Cl或I，以形成式(VIIIa)化合物
(b)溴化該式(VIIIa)化合物以形成式(VIIIb)化合物
及(c)使該式(VIIIb)化合物與具有式NH(PG)₂之化合物接觸，從而製備式(III)化合物。
如請求項1之方法，其中該式(III)化合物根據以下方法製備：(a)使式(VIIIc)化合物
與溴化劑接觸以形成式 (VIIId)化合物
(b)使該式(VIIId)化合物與鹵化劑接觸以形成式(VIIIb)化合物
(c)使該式(VIIIb)化合物與具有式NH(PG)₂之化合物接觸，從而製備式(III)化合物。
如請求項1至6中任一項之方法，其中X¹為鹵素。
如請求項1至6中任一項之方法，其中X¹為F或Cl。
如請求項1至6中任一項之方法，其中X¹為氫。
如請求項1至6中任一項之方法，其中X³為鹵素、未經取代之C_1-3烷基或未經取代之C_1-3鹵烷基。
如請求項1至6中任一項之方法，其中X³為鹵素或未經取代之C_1-3鹵烷基。
如請求項1至6中任一項之方法，其中X³為未經取代之C_1-3烷氧基或未經取代之環丙基。
如請求項1至6中任一項之方法，其中X³為鹵素。
如請求項1至6中任一項之方法，其中X³為Cl或F。
如請求項1至6中任一項之方法，其中X³為Cl、F、CF₃、CHF₂或CH₂F。
如請求項1至6中任一項之方法，其中X³為CF₃、CHF₂或CH₂F。
如請求項1之方法，其中R¹為PG¹。
如請求項17之方法，其中PG¹為Ac(乙醯基)、三氟乙醯基、Bn(苯甲基)、Tr(三苯基甲基或三苯甲基)、苯亞甲基、對甲苯磺醯基、PMB(對甲氧基苯甲基)、Boc(三級丁氧基羰基)、Fmoc(9-茀基甲基氧基羰基)或Cbz(苯甲氧羰基)。
如請求項1至6中任一項之方法，其中R¹為Boc(三級丁氧基羰基)。
如請求項1至6中任一項之方法，其中R²為鹵素或氰基。
如請求項1至6中任一項之方法，其中R²為未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6氰基烷基或未經取代之C_1-6鹵烷基。
如請求項1至6中任一項之方法，其中R²為未經取代之C_1-6烷基或未經取代之C_1-6氰基烷基。
如請求項1至6中任一項之方法，其中R²為未經取代之C_1-6烷基或未經取代之C_1-6鹵烷基。
如請求項1至6中任一項之方法，其中R²為甲基或乙基。
如請求項1至6中任一項之方法，其中R²為甲基。
如請求項1至6中任一項之方法，其中R²為CF₃、CHF₂或CH₂F。
如請求項1至6中任一項之方法，其中R²為CH₂CN。
如請求項1至6中任一項之方法，其中R³為氫或R^3A-取代之或未經取代之C_1-3烷基。
如請求項1至6中任一項之方法，其中R³為R^3A-取代之或未經取代之C_1-3烷基、R^3A-取代之或未經取代之C_1-3鹵烷基或環丙基。
如請求項1至6中任一項之方法，其中R³為R^3A-取代之或未經取代之C_1-3烷基或R^3A-取代之或未經取代之C_1-3鹵烷基。
如請求項1至6中任一項之方法，其中R³為R^3A-取代之或未經取代之C_1-3烷基。
如請求項1至6中任一項之方法，其中R³為甲基。
如請求項1至6中任一項之方法，其中R⁴為CF₃、CHF₂或CH₂F。
如請求項1至6中任一項之方法，其中每個PG獨立地為選自由以下所組成之群組的保護基團：Ac(乙醯基)、三氟乙醯基、酞醯亞胺、Bn(苯甲基)、Tr(三苯基甲基或三苯甲基)、苯亞甲基、對甲苯磺醯基、DMB(二甲氧基苯甲基)、PMB(對甲氧基苯甲基)、Boc(三級丁氧基羰基)、Fmoc (9-茀基甲基氧基羰基)或Cbz(苯甲氧羰基)。
如請求項34之方法，其中每個PG為對甲氧基苯甲基。
如請求項1至6中任一項之方法，其中兩個PG一起形成具有下列結構之部分：
如請求項1至6中任一項之方法，其中X²為Br。
如請求項1至6中任一項之方法，其中該有機鎂化合物選自由以下所組成之群組：異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、異丙基碘化鎂、異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物、二級丁基氯化鎂、三正丁基鎂鋰、三異丙基鎂鋰及二正丁基(異丙基)鎂鋰。
如請求項1至6中任一項之方法，其中該鋅錯合物選自由ZnCl₂、ZnBr₂、ZnI₂、Zn(OAc)₂及Zn(OPiv)₂所組成之群組。
如請求項1至6中任一項之方法，其中該過渡金屬催化劑前驅物為Pd或Ni催化劑前驅物，選自由以下所組成之群組：Pd(OAc)₂、PdCl₂、PdCl₂(MeCN)₂、Pd(苯甲腈)₂Cl₂、Pd(dba)₂、Pd₂(dba)₃、Pd(PPh₃)₄、Pd(PCy₃)₂、Pd(PtBu₃)₂、Pd(TFA)₂、[Pd(烯丙基)Cl]₂、[Pd(桂醯基)Cl]₂、[PdCl(巴豆基)]₂、PdCl(η5-環戊二烯基)、[(η3-烯丙基)(η5-環戊二烯基)鈀 (II)]、[Ni(η5-環戊二烯基)(烯丙基)]、[雙(1,5-環辛二烯)鎳(0)]、NiCl₂、NiBr₂、Ni(OAc)₂及乙醯丙酮鎳(II)。
如請求項1至6中任一項之方法，其中該手性配體為
其中Y為O或NR⁷；Z為O或N；R⁷及R⁸獨立地為未經取代之C_1-6烷基或未經取代之苯基；R⁹及R¹⁰獨立地為R¹¹-取代之或未經取代之C_5-6環烷基或R¹¹-取代之或未經取代之苯基；每個R¹¹獨立地為氫、C_1-6未經取代之烷基或C_1-6未經取代之鹵烷基；R¹²及R¹³各自獨立地為R¹⁴-取代之或未經取代之C1-6烷基、R¹⁴-取代之或未經取代之C_3-7環烷基、R¹⁴-取代之或未經取代之芳基或R¹⁴-取代之或未經取代之C_5-7雜芳基；每個R¹⁴獨立地為未經取代之C_1-4烷基。
如請求項41之方法，其中R⁷與R⁸相同。
如請求項42之方法，其中R⁷及R⁸各自為甲基、乙基或苯基。
如請求項3之方法，其中該鹼為二異丙基胺鋰(LDA)或四甲基哌啶鋰(LiTMP)。
如請求項2之方法，其中該鹵化劑為N-氯琥珀醯亞胺(NCS)或1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲。
如請求項2之方法，其中該氯化劑為POCl₃、PCl₃、PCl₅或SOCl₂。
如請求項4之方法，其中該鹵化劑為N-碘琥珀醯亞胺(NIS)或1,3-二碘-5,5-二甲基乙內醯脲。
如請求項4之方法，其中該鹵烷基化劑為氟烷基化劑。
如請求項4之方法，其中該鹵烷基化劑為2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯。
如請求項5或6之方法，其中該鹵化劑為含於HF中之SF₄。
如請求項1之方法，其中該式(II)化合物具有式：
其中X³為鹵素。
如請求項1之方法，其中該式(II)化合物具有式：
其中X³為鹵素。
如請求項1之方法，其中該式(II)化合物具有式：
如請求項1之方法，其中該式(III)化合物具有式：
其中PMB為對甲氧基芐基。
如請求項54之方法，其中R³為未經取代之C_1-3烷基。
如請求項54或55之方法，其中R⁴為未經取代之C_1-3鹵烷基。
如請求項1之方法，其中該式(III)化合物具有式：
其中PMB為對甲氧基芐基。
如請求項1之方法，其中該式(I)化合物具有式：
其中PMB為對甲氧基芐基。
如請求項1之方法，其中該式(I)化合物具有式：
其中PMB為對甲氧基芐基。
如請求項58或59之方法，其中R³為未經取代之C_1-3烷基。
如請求項58或59之方法，其中R⁴為未經取代之C_1-3鹵烷基。
如請求項1之方法，其中該式(I)化合物具有式：
其中PMB為對甲氧基芐基。
如請求項62之方法，其中R²為未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_1-6氰基烷基或未經取代之C_1-6鹵烷基。
如請求項63之方法，其中R²為甲基、乙基、CH₂CN、CF₃、CHF₂或CH₂F。
如請求項63之方法，其中R²為甲基、乙基或CH₂CN。
如請求項1之方法，其中該式(I)化合物具有式：
其中X³為鹵素，且其中PMB為對甲氧基芐基。
如請求項1之方法，其中該式(I)化合物具有式：
其中PMB為對甲氧基芐基。
如請求項1之方法，其中X⁰為氫、鹵素、CF₃、CHF₂、CH₂F或具有以下結構之部分：
如請求項2之方法，其中步驟(e)進一步包含：步驟(f) 使該式(IIa)化合物氟化為式(IIa1)化合物
如請求項2之方法，其中步驟(e)進一步包含：步驟(g) 使該式(IIa)化合物烷氧基化為式(IId)化合物
如請求項2之方法，其中步驟(e)進一步包含：步驟(h) 使該式(IIa)化合物硫醇化為式(IIe)化合物：
如請求項1至6中任一項之方法，其中該式(I)化合物為具有下式之化合物：

其中PMB為對甲氧基芐基。
一種合成具有下式之化合物
或其醫藥上可接受之鹽之方法，該方法包含 (a)使式(2)化合物
或其鹽與i-PrMgCl．LiCl及 ZnCl₂接觸，之後與NaTFA及式(3)化合物
接觸，其中PMB為對甲氧基芐基，(b)使該步驟(a)之混合物或其鹽與Pd或Ni催化劑前驅物及手性配體接觸，從而合成式(1)化合物
或其溶劑合物或鹽；(c)使該式(1)化合物或其溶劑合物或鹽與式HO-X^A化合物及鹼接觸，其中X^A具有式
，從而合成式(1d)化合物
或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽；(d)使該式(1d)化合物與MsOH在酸中接觸，從而合成式(1e)化合物
或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽；及(e)使該式(1e)化合物或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽在鹼及視情況在活化劑存在下與
或
接觸，從而製備式(A) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項73之方法，其中該步驟(d)之酸為AcOH、三氟乙酸、氯磺酸、硫酸、HCl、HBr、對甲苯磺酸或三氟甲磺酸。
如請求項73之方法，其中步驟(e)包含使該式(1e)化合物或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽與
或
接觸。
如請求項73之方法，其中步驟(e)包含使該式(1e)化合物或其溶劑合物或醫藥上可接受之鹽與
或
接觸。
如請求項73之方法，其中步驟(e)包含在鹼及活化劑存在下的該式
之化合物。
如請求項73之方法，其中步驟(e)包含該式
或
之化合物及鹼。
如請求項73至78中任一項之方法，其進一步包含步驟：(f)根據以下方案1、方案2或方案3，使該式(A)化合物與己二酸在溶劑中接觸；