TWI454468B - 作為組織胺ｈ３受體拮抗劑之氮雜環丁烷及環丁烷 - Google Patents

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Description

作為組織胺H3受體拮抗劑之氮雜環丁烷及環丁烷
本發明係關於組織胺H3受體拮抗劑，其醫藥組成物、此化合物之製法以及該藥劑之生產及用途。
組織胺H3受體是一種偶合G蛋白質的受體(GPCR)且是組織胺受體族群中的四種受體之一。組織胺受體長久以來都是有吸引力的藥劑標靶，反映在抗組織胺藥劑的發展，其係針對組織胺H1受體用於治療過敏性反應或針對組織胺H2受體經由抑制胃酸分泌而用於改善胃潰瘍。H3受體經確認是可調節組織胺釋放之突觸前自身受體(Arrang et al.(1983)Nature：302；832-837)以及調節許多其他重要神經遞質(乙醯基膽鹼、去甲腎上腺素、多巴胺及血清素)釋放之雜受體。結構上不同的H3受體拮抗劑/反激動劑經發展並在小鼠及大鼠的多種認知測試(例如Esbenshade et al.(2006)Mol Interventions：6(2)；77-88)以及睡眠障礙與能量平衡之模式中證明具有活性。從這些研究得到的結論是這些拮抗劑具有治療多種影響認知的障礙(例如阿茲海默氏症、巴金森氏症、注意力缺乏及過動障礙、精神分裂症、胎兒酒精中毒徵候群、輕度認知功能損害、與年齡相關的記憶功能障礙、唐氏徵候群及其他)以及睡眠障礙(例如睡眠過多及嗜睡症)、及能量恆定(例如肥胖症)之功能(Witkin & Nelson(2004)JPET：103；1-20；Hancock & Brune(2005)Exp Opin Inves Drugs：14(3)，223-241)。
據此，組織胺H3受體拮抗劑在先前技藝中被描述為用於治療上述疾病及障礙。
在WO-A 2007/080140中揭示環己基六氫吡基甲酮，其是有價值的H3受體調節劑。
在WO-A 2006/136924中揭示環丁基衍生物作為組織胺-3受體拮抗劑。
US-A 4956359揭示具有類似化學結構之抗驚厥藥(anticonvulsants)及抗癲癇藥(antiepileptics)但是沒有提到H3受體拮抗作用。
但是對於可作為組織胺H3受體拮抗劑之新穎化合物有持續的需求。
據此，本發明之一個目的是提供作為組織胺H3受體拮抗劑之新穎化合物，其可以有效地治療H3受體相關的疾病並可顯現改良的藥學相關性質包括活性、ADMET性質及/或減少副作用。
據此，本發明提供式(I)之化合物 或其藥學上可接受的鹽、前藥或代謝物，其中 R1是C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或T0，其中C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基是隨意地經一或多個取代基取代，該取代基係相同或不同且選自包括鹵基、OH、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、CN及T0；T0是C3-5環烷基或4至5員飽和的雜環基，其中T0是隨意地經一或多個取代基取代，該取代基係相同或不同且選自包括鹵基、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、OH、O-C1-5烷基、O-C2-5烯基、O-C2-5炔基及CN，其中C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、O-C1-5烷基、O-C2-5烯基及O-C2-5炔基是隨意地經一或多個相同或不同的鹵基取代；n是1或2；X1是N或CH；X2是O、S、N-CN、N-OH或N-OC1-4烷基；X3是N、CH或CF；X4是H；F；或(CH2)n1X5(CH2)n2R2；R0是F；m是0、1、2、3、或4；R是H或F；隨意地，R、X4是連結而形成酮基(=O)；n1、n2是獨立地選自包括0、1及2；X5是C(O)、C(O)O、OC(O)、O、C(O)N(R1a)、N(R1a)C(O)、S(O)2N(R1a)、N(R1a)S(O)2、S(O)N(R1a)、N(R1a)S(O)、S(O)2、S(O)、N(R1a)S(O)2N(R1b)、S；N(R1a)、N(R1a)C(O)N(R1b)、N(R1a)C(O)O或OC(O)N(R1a)； R1a、R1b是獨立地選自包括H、C1-4烷基、C2-4烯基及C2-4炔基，其中C1-4烷基、C2-4烯基及C2-4炔基是隨意地經一或多個相同或不同的鹵基取代；R2是H、T、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基是隨意地經一或多個相同或不同的R3取代；R3是鹵基、CN、C(O)R4、C(O)OR4、OR4、C(O)N(R4R4a)、S(O)2N(R4R4a)、S(O)N(R4R4a)、S(O)2R4、S(O)R4、N(R4)S(O)2N(R4aR4b)、SR4、N(R4R4a)、NO2、OC(O)R4、N(R4)C(O)R4a、N(R4)SO2R4a、N(R4)S(O)R4a、N(R4)C(O)N(R4aR4b)、N(R4)C(O)OR4a、OC(O)N(R4R4a)或T；R4、R4a、R4b是獨立地選自包括H、T、C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基是隨意地經一或多個相同或不同的R5取代；R5是鹵基、CN、C(O)R6、C(O)OR6、OR6、C(O)N(R6R6a)、S(O)2N(R6R6a)、S(O)N(R6R6a)、S(O)2R6、S(O)R6、N(R6)S(O)2N(R6aR6b)、SR6；N(R6R6a)、NO2、OC(O)R6、N(R6)C(O)R6a、(R6)SO2R6a、N(R6)S(O)R6a、N(R6)C(O)N(R6aR6b)、N(R6)C(O)OR6a、OC(O)N(R6R6a)或T；R6、R6a、R6b是獨立地選自包括H、T、C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基是隨意地經一或多個相同或不同的鹵基取代；T是苯基、萘基、薁基、茚基、氫茚基、C3-7環烷基、3至7員雜環基或7至11員雜二環基，其中T是隨意地經一或 多個相同或不同的R7取代；R7是鹵基、CN、C(O)OR8、OR8、C(O)R8、C(O)N(R8R8a)、S(O)2N(R8R8a)、S(O)N(R8R8a)、S(O)2R8、S(O)R8、N(R8)S(O)2N(R8aR8b)、SR8、N(R8R8a)、NO2、OC(O)R8、N(R8)C(O)R8a、N(R8)S(O)2R8a、N(R8)S(O)R8a、N(R8)C(O)OR8a、N(R8)C(O)N(R8aR8b)、OC(O)N(R8R8a)、酮基(=O)，其中該環是至少部份飽和、T1、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基是隨意地經一或多個相同或不同的R9取代；R8、R8a、R8b是獨立地選自包括H、T1、C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基是隨意地經一或多個相同或不同的R10取代；R9、R10是獨立地選自包括鹵基、CN、C(O)R11、C(O)OR11、OR11、C(O)N(R11R11a)、S(O)2N(R11R11a)、S(O)N(R11R11a)、S(O)2R11、S(O)R11、N(R11)S(O)2N(R11aR11b)、SR11；N(R11R11a)、NO2、OC(O)R11、N(R11)C(O)R11a、N(R11)SO2R11a、N(R11)S(O)R11a、N(R11)C(O)N(R11aR11b)、N(R11)C(O)OR11a、OC(O)N(R11R11a)及T1；R11，R11a，R11b是獨立地選自包括H、T1、C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基是隨意地經一或多個相同或不同的鹵基取代；T1是苯基、C3-7環烷基或3至7員雜環基，其中T1是隨意地經一或多個相同或不同的R12取代；R12是鹵基、CN、C(O)OR13、OR13、C(O)R13、C(O)N(R13R13a)、 S(O)2N(R13R13a)、S(O)N(R13R13a)、S(O)2R13、S(O)R13、N(R13)S(O)2N(R13aR13b)、SR13、N(R13R13a)、NO2、OC(O)R13、N(R13)C(O)R13a、N(R13)S(O)2R13a、N(R13)S(O)R13a、N(R13)C(O)OR13a、N(R13)C(O)N(R13aR13b)、OC(O)N(R13R13a)、酮基(=O)，其中該環是至少部份飽和、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基是隨意地經一或多個相同或不同的鹵基取代；；R13、R13a、R13b是獨立地選自包括H、C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基是隨意地經一或多個相同或不同的鹵基取代，先決條件是不包括下面化合物鹽類：1-丙基-4-[3-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1-氮雜環丁烷基羰基]六氫吡富馬酸鹽[1：1]；1-甲基-4-[3-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1-氮雜環丁烷基羰基]六氫吡草酸鹽[1：1.5]；1-甲基-4-[3-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1-氮雜環丁烷基羰基]六氫吡富馬酸鹽[1：1]；1-[3-(4-溴苯氧基)-1-氮雜環丁烷基羰基]-4-甲基六氫吡富馬酸鹽[1：1]；1-[3-(3-溴苯氧基)-1-氮雜環丁烷基羰基]-4-甲基六氫吡富馬酸鹽[1：1]；1-[3-(4-氟苯氧基)-1-氮雜環丁烷基羰基]-4-甲基六氫吡富馬酸鹽[1：1]；1-[3-(3,4-二氯苯氧基)-1-氮雜環丁烷基羰基]-4-甲基六氫吡 富馬酸鹽[1：1]；1-[3-[(4-氯苯基)硫基]-1-氮雜環丁烷基羰基]-4-甲基六氫吡富馬酸鹽[1：1]；六氫-1-甲基-4-[3-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1-氮雜環丁烷基羰基]-1H-1,4-二吖庚因富馬酸鹽[1：1]。
從式(I)排除的個別鹽類是揭示在US-A 4956359。所述的化合物本身之外，較宜也排除其藥學鹽類。
對於本發明之化合物，較宜將下面4種化合物從根據式(I)的化合物排除。
在本發明治療或預防疾病或障礙的方法中，作為藥劑或在治療或預防疾病的方法中使用之醫藥組成物、化合物或其藥學上可接受的鹽，較宜不排除該4種化合物。
另外，對於本發明之化合物，也較宜將下面5種化合物從根據式(I)的化合物排除。
在本發明治療或預防疾病或障礙的方法中，作為藥劑 或在治療或預防疾病的方法中使用之醫藥組成物、化合物或其藥學上可接受的鹽，較宜不排除該5種化合物。
如果在根據上面定義的式(I)中，變數或取代基可以選自不同的變化且此變數或取代基出現一次以上時，各變數可以是相同或不同。
在本發明之定義中，各術語使用如下：「烷基」係指直鏈或支鏈的飽和烴鏈。烷基碳的各氫可以被進一步說明之取代基取代。
「烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈的烴鏈。烯基碳的各氫可以被進一步說明之取代基取代。
「炔基」係指含有至少一個碳-碳參鍵之直鏈或支鏈的烴鏈。炔基碳的各氫可以被進一步說明之取代基取代。
「C1-4烷基」係指含有1-4個碳原子之烷基鏈，如果存在於分子的末端時例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基，或當分子的兩個基團是經由烷基連結時例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-。C1-4烷基的各氫可以被進一步說明之取代基取代。
「C1-6烷基」係指含有1-6個碳原子之烷基鏈，如果存在於分子的末端時例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基，或當分子的兩個基團是經由烷基連結時例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-。C1-6烷基的各氫可以被進一步說明之取代基取 代。「C1-5烷基」一詞係據此定義。
「C2-6烯基」係指含有2至6個碳原子之烯基鏈，如果存在於分子的末端時例如：-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、-CH=CH-CH2-CH3、-CH=CH-CH=CH2。或當分子的兩個基團是經由烯基連結時例如-CH=CH-。C2-6烯基的各氫可以被進一步說明之取代基取代。「C2-4烯基」及「C2-5烯基」一詞係據此定義。
「C2-6炔基」係指含有2至6個碳原子之炔基鏈，如果存在於分子的末端時例如：-C≡CH、-CH2-C≡CH、CH2-CH2-C≡CH、CH2-C≡C-CH3，或當分子的兩個基團是經由炔基連結時例如-C≡C-。C2-6炔基的各氫可以被進一步說明之取代基取代。「C2-4炔基」及「C2-5炔基」一詞係據此定義。
「C3-7環烷基」或「C3-7環烷基環」係指含有3至7個碳原子之環狀烷基鏈，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基。環烷基碳的各氫可以被進一步說明之取代基取代。「C3-5環烷基」一詞係據此定義。
「鹵基」係指氟、氯、溴或碘。通常較佳的鹵基是氟或氯。
「3至7員雜環基」或「3至7員雜環」係指含有3、4、5、6或7個環原子其可含有至多達最大數量的雙鍵(芳族或非芳族環其係完全、部份或不飽和)其中至少一個環原子至多達4個環原子經選自包括硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧及氮(包括N-氧化物：=N(O)-)之雜原子取代且其中該環是經 由碳或氮原子連結至分子其他部份。3至7員雜環之實例是氮丙啶、雜氮環丁二烯、氧雜環丁烷、硫丁環、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、唑、唑啉、異唑、異唑啉、噻唑、噻唑啉、異噻唑、異噻唑啉、噻二唑、噻二唑啉、四氫呋喃、四氫噻吩、吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、唑啶、異唑啶、噻唑啶、異噻唑啶、噻二唑啶、環丁碸、吡喃、二氫吡喃、四氫吡喃、咪唑啉啶、吡啶、吡啶-N-氧化物、嗒、吡、嘧啶、六氫吡、六氫吡啶、嗎福啉、四唑、三唑、三啶唑、四唑啶、二氮雜環庚烷、吖庚因或高六氫吡。「4至5員雜環基」或「4至5員雜環」一詞係據此定義。「5至6員雜環基」或「5至6員雜環」一詞係據此定義。
「4至5員飽和的雜環基」或「4至5員飽和的雜環」係指在環中沒有雙鍵之「4至5員雜環基」或「4至5員雜環」。
「7至11員雜二環基」或「7至11員雜二環」係指含影7至11個環原子的兩個環之雜環系統，其中至少一個環原子是兩個環共有且其可含有至多達最大數量的雙鍵(芳族或非芳族環其係完全、部份或不飽和)其中至少一個環原子至多達6個環原子經選自包括硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧及氮(包括N-氧化物：=N(O)-)之雜原子取代且其中該環是經由碳或氮原子連結至分子其他部份。7至11員雜二環之實例是咪唑並[1,5-a]吡啶、咪唑並[2,1-b][1,3]唑、咪唑並[2,1-b][1,3]噻唑、5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶、吲哚、吲哚啉、 苯並呋喃、苯並噻吩、苯並唑、苯並異唑、苯並噻唑、苯並異噻唑、苯並咪唑、苯並咪唑啉、喹啉、喹唑啉、二氫喹唑啉、喹諾啉、二氫喹諾啉、四氫喹諾啉、十氫喹諾啉、異喹諾啉、十氫異喹諾啉、四氫異喹諾啉、二氫異喹諾啉、苯並吖庚因、嘌呤或喋啶。7至11員雜二環也包括兩環之螺結構例如1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷或橋接的雜環例如8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷。「8至11員雜二環基」或「8至11員雜二環」一詞係據此定義。
「5至6員芳族雜環基」或「5至6員芳族雜環」係指衍生自環戊二烯基或苯之雜環，其中至少一個碳原子經選自包括硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧及氮(包括N-氧化物：=N(O)-)之雜原子取代。此雜環之實例是呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、唑、異唑、噻唑、異噻唑、噻二唑、吡喃、吡啶、吡啶-N-氧化物、嗒、嘧啶、三唑、四唑。
較佳的式(I)化合物是彼等化合物其中一或多個其中所含的殘基具有下面所給的意義，較佳取代基定義之全部組合是本發明的主題之一。關於全部較佳的式(I)化合物，本發明也包括全部互變異構物及立體異構物形式及其全部比例之混合物，以及其藥學上可接受的鹽類及其同位素衍生物。
在本發明的一個較佳具體實施例中，式(I)的取代基R、R0、R1、m、n及X1至X4獨立地具有下面的意義。因此，一或多個取代基R、R0、R1、m、n及X1至X4可以具有下面提供的較佳或更佳的意義。
R1較宜是C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5環烷基、CH2-環丙基、CHF-環丙基、CF2-環丙基、CH2-環丁基、CHF-環丁基、CF2-環丁基或4至5員飽和的雜環基，其中C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基是隨意地經一或多個取代基取代，該取代基係相同或不同且選自包括鹵基、OH、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3及CN，且其中C3-5環烷基、CH2-環丙基、CHF-環丙基、CF2-環丙基、CH2-環丁基、CHF-環丁基、CF2-環丁基及4至5員飽和的雜環基是隨意地經一或多個取代基取代，該取代基係相同或不同且選自包括鹵基、OH、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、CN、CH3、CH2F、CHF2及CF3。
R1更宜是C1-5烷基、C3-5環烷基、CH2-環丙基、CHF-環丙基、CF2-環丙基、CH2-環丁基、CHF-環丁基、CF2-環丁基或4至5員飽和的雜環基，其中C1-5烷基、C3-5環烷基、CH2-環丙基、CHF-環丙基、CF2-環丙基、CH2-環丁基、CHF-環丁基、CF2-環丁基及4至5員飽和的雜環基是隨意地經一或多個取代基取代，該取代基係相同或不同且選自包括鹵基、OH、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、CN、CH3、CH2F、CHF2及CF3。
R1更宜是C3-5環烷基、CH2-環丙基、CHF-環丙基、CF2-環丙基、CH2-環丁基、CHF-環丁基、CF2-環丁基或4至5員飽和的雜環基，其中C3-5環烷基、CH2-環丙基、CHF-環丙基、CF2-環丙基、CH2-環丁基、CHF-環丁基、CF2-環丁基及4至5員飽和的雜環基是隨意地經一或多個取代基取 代，該取代基係相同或不同且選自包括鹵基、OH、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、CN、CH3、CH2F、CHF2及CF3。
在一個更佳的具體實施例中，R1是經取代或未經取代的C1-5烷基、經取代或未經取代的C3-5環烷基、經取代或未經取代的CH2-環丙基或經取代或未經取代的CH2-環丁基。
在另一個更佳的具體實施例中，R1是經取代或未經取代的C3-5烷基、經取代或未經取代的CH2-環丙基或經取代或未經取代的CH2-環丁基。
在又更佳的具體實施例中，R1是異丙基、環丁基、乙基、環戊基、環丙基、CH2-環丙基或CH2-環丁基。
在又再更佳的具體實施例中，R1是異丙基、環丁基、環戊基、環丙基、CH2-環丙基或CH2-環丁基。
在又再更佳的具體實施例中，R1是環丁基、乙基、異丙基、或環戊基。
在又再更佳的具體實施例中，R1是環丁基或環戊基。
n較宜是2。
X1較宜是N。在另一個較佳的具體實施例中，X1是CH。
X2較宜是S；或O。在一個更佳的具體實施例中，X2是O。
較宜至少一個X1、X3是N。較宜X3是CH。較宜X3是N。較宜X1、X3是N。
m較宜是0。
較宜n1、n2是獨立地選自包括0及1。在一個較佳的 具體實施例中，n1是0或1且n2是0。在一個更佳的具體實施例中，n1及n2是0。在一個更佳的具體實施例中，至少一個n1、n2不是0。
較宜X4是(CH2)n1X5(CH2)n2R2。
較宜X5是C(O)、O、C(O)N(R1a)、N(R1a)C(O)、S(O)2N(R1a)、N(R1a)S(O)2、N(R1a)或N(R1a)C(O)N(R1b)。也較宜X5是C(O)、C(O)N(R1a)、N(R1a)C(O)、S(O)2N(R1a)、N(R1a)S(O)2、N(R1a)或N(R1a)C(O)N(R1b)。在一個更佳的具體實施例中，X5是C(O)、O、C(O)N(R1a)、N(R1a)C(O)、N(R1a)S(O)2、N(R1a)或N(R1a)C(O)N(R1b)。在一個再更佳的具體實施例中，X5是C(O)、C(O)N(R1a)、N(R1a)C(O)、N(R1a)S(O)2、N(R1a)或N(R1a)C(O)N(R1b)。在一個又再更佳的具體實施例中，X5是C(O)、O、C(O)N(R1a)、N(R1a)C(O)、或N(R1a)。在一個又再更佳的具體實施例中，X5是C(O)、C(O)N(R1a)、N(R1a)C(O)或N(R1a)。
較宜R2是H或T。在一個更佳的具體實施例中，R2是T，尤其是當T是芳族。在一個再更佳的具體實施例中，T是6員雜環基，尤其是當T是芳族。在一個又再更佳的具體實施例中，T是苯基或吡啶。在一個又再更佳的具體實施例中，T是苯基。在一個又再更佳的具體實施例中，T是吡啶。T可以是未經取代或經取代。較宜T是未經取代或經一、二或三個(更宜經一或兩個)相同或不同的R7取代。
R7較宜是選自包括鹵基、CN、C(O)R8、N(R8R8a)、OR8、C(O)N(R8R8a)、S(O)2R8、隨意地經一或多個相同或不同的 R9(再更宜是經取代或未經取代的CH2-T1)取代之C1-6烷基或經取代或未經取代的T1。
其中部份或全部的上述基團具有較佳或更佳意義之式(I)化合物也是本發明之主題之一。
本發明之較佳個別化合物是選自包括：1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇；1-[(4-環丁基六氫吡-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇；6-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-3-醯胺；5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-羧醯胺；5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺；5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N,N-二甲基吡啶-2-羧醯胺；5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N,N-di乙基吡啶-2-羧醯胺；4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-甲基苄醯胺；4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N,N-二甲基苄醯胺；1-環丁基-4-({3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}氮雜環丁烷 -1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)苄腈；1-環丁基-4-{[3-(4-氟苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-{[3-(4-氯苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(3-苯氧基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(3-{[5-(1H-吡唑-1-基甲基)吡啶-2-基]氧基}氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-[4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)苯基]吡咯啶-2-酮；1-環丁基-4-({3-[4-(六氫吡啶-1-基甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(3-{4-[(4-甲基六氫吡-1-基)甲基]苯氧基}氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(3-{4-[(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)甲基]苯氧基}氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-({3-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[3-(3,4-二氯苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰 基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-({3-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；1-{[3-(4-氯-2-甲基苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[3-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[2-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；3-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)苄腈；2-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)苄腈；1-{[3-(3-氯苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；1-{[3-(2-氯苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N,3-二甲基苄醯胺；5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3- 基}氧基)-N-(環丙基甲基)吡啶-2-醯胺；1-環丁基-4-[(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；5-({1-[(4-環丁基六氫吡-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-醯胺；1-環丁基-4-[(3-苯氧基氮雜環丁烷-1-基)羰基]六氫吡；1-環丁基-4-({3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)六氫吡；4-({1-[(4-環丁基六氫吡-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)苄腈；1-環丁基-4-{[3-(4-氟苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}六氫吡；6-環丁基-2-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶；4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-3-氟-N-甲基苄醯胺；1-環丁基-4-{[3-(4-碘苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-({3-[(6-氯吡啶-3-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-2-氟-N-甲基苄醯胺； 1-({3-[(4-氯吡啶-3-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(3-氟吡啶-4-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-({3-[(4-氯-2-甲基吡啶-3-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)咪唑並[1,5-a]吡啶；1-環丁基-4-({3-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；2-[4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-基]丙-2-醇；1-環丁基-4-({3-[(2-乙基吡啶-4-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(3-{[2-(1-甲基乙基)吡啶-4-基]氧基}氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(2-甲氧基吡啶-4-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-胺；4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺；1-環丁基-4-({3-[(6-甲基嗒-3-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷； 2-[4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-2-氟苯基]丙-2-醇；1-環丁基-4-({3-[(3,5-二甲基吡-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(6-甲基吡-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(3,6-二甲基吡-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(2-甲基嘧啶-4-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(6-甲氧基吡-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-({3-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)喹啉；1-環丁基-4-({3-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；8-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)咪唑並[1,2-a]吡啶；7-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)咪唑並[1,2-a]吡啶； 4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-醯胺；5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-(環丙基甲基)吡啶-2-羧醯胺；1-環丁基-4-[(3-{[6-(六氫吡啶-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；3-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-甲基苄醯胺；1-({3-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；1-({3-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(3,5-二甲基吡-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-({3-[(3-氯吡啶-4-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；1-({3-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[3-(吡啶-4-氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(5-甲氧基吡啶-3-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；2-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-6-(環丙基羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶； 2-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-6-(環丙基乙醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶；4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-3-醯胺；1-環丁基-4-{[3-(4-甲氧基苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[4-(二氟甲氧基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-{[3-(4-氯-2-氟苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[3-(3-甲氧基苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[3-(2-甲氧基苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；6-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-2-甲基喹啉；1-環丁基-4-[(3-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(4-氟苄基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷； 1-環丁基-4-[(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-({3-[(4-氯苄基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；4-[({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)甲基]苄腈；1-環丁基-4-{[3-(丙-2-炔-1-氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]環丁酮；順-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]環丁醇；6-({順-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]環丁基}氧基)-N-甲基吡啶-3-醯胺；4-({順-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]環丁基}氧基)苄腈；1-環丁基-4-[(順-3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環丁基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；反-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]環丁醇；4-({反-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]環丁基}氧基)苄腈；1-環丁基-4-[(反-3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環丁基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氧雜環丁二烯-3-酮；1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氧雜環丁二烯-3- 胺；5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}胺基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺；5-[{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}(甲基)胺基]-N-甲基吡啶-2-羧醯胺；4-[({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}胺基)甲基]苄腈；5-({1-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺；5-({1-[(4-(1-甲基乙基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺；5-({1-[(4-環戊基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺；6-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮；6-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮；2-[5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-基]丙-2-醇；1-[5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-基]乙酮；1-環丁基-4-({3-[(5-甲氧基嘧啶-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基} 羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯；N-(4-氯苯基)-1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醯胺；1-環丁基-4-{[3-(六氫吡啶-1-基羰基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[3-(嗎福啉-4-基羰基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-{[3-(氮雜環丁烷-1-基羰基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[3-(吡咯啶-1-基羰基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-{[3-(氮雜環庚-1-基羰基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(4-氟六氫吡啶-1-基)羰基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)羰基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]-N-環己基氮雜環丁烷-3-羧醯胺；1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]-N-(6-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-羧醯胺；1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]-N-甲基氮雜環丁 烷-3-羧醯胺；{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}甲醇；1-({3-[(4-氯苯氧基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；6-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}甲氧基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮；6-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}甲氧基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮；5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}甲氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺；N-{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-6-甲基吡啶-3-羧醯胺；4-氯-N-{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}苄醯胺；N-{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}環己烷羧醯胺；4-氯-N-{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-N-甲基苄醯胺；N-{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-N,6-二甲基吡啶-3-羧醯胺；N-{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-N-甲基環己烷羧醯胺；1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]-N-甲基-N-(6-甲基 吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-羧醯胺；N-(4-氯苯基)-1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]-N-甲基氮雜環丁烷-3-羧醯胺；4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺；1-環丁基-4-{[3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[3-(萘-2-氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[3-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-1H-吲哚；5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-1-甲基-1H-吲哚；2-[5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-基]-2-甲基丙-1-醇；2-[5-({1-[(4-乙基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3- 基}氧基)吡啶-2-基]丙-2-醇；2-{5-[(1-{[4-(1-甲基乙基)-1,4-二氮雜環庚-1-基]羰基}氮雜環丁烷-3-基)氧基]吡啶-2-基}丙-2-醇；2-[5-({1-[(4-環戊基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-基]丙-2-醇；1-環丁基-4-({3-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(5-乙基嘧啶-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(6-甲基吡啶-3-基)甲氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；2-[5-({順-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]環丁基}氧基)吡啶-2-基]丙-2-醇；1-環丁基-4-({3-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-二氮雜環庚烷；1-[(4-乙基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇；1-{[4-(1-甲基乙基)-1,4-二氮雜環庚-1-基]羰基}氮雜環丁烷-3-醇；1-[(4-環戊基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇；5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3- 基}氧基)吡啶-2-羧酸乙酯；1-環丁基-4-{[3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；醋酸反-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]環丁酯；及2-[5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-基]-2-甲基丙酸甲酯。
本發明化合物之前藥也是在本發明之範圍內。
「前藥」係指一種衍生物其在活體內的生理條件下例如經由在催化下進行氧化、還原、水解等，與酵素、胃酸等反應而轉化成本發明之化合物。前藥之實例是化合物其中本發明化合物之胺基基團是經醯基化、烷基化或磷酸化而形成例如二十烷醯基胺基、丙胺醯基胺基、特戊醯基氧基甲基胺基或其中羥基經醯基化、烷基化、磷酸化或轉化成硼酸鹽例如乙醯基氧基、棕櫚醯基氧基、特戊醯基氧基、琥珀醯基氧基、富馬醯基氧基、丙胺醯基氧基或其中羧基經酯化或脒化。這些化合物可以根據熟知的方法從本發明化合物製備。
式(I)化合物之代謝物也包括在本發明之範圍內。
式(I)化合物之互變異構物，例如酮-烯醇互變異構物，可以出現為個別的形式例如酮及烯醇形式及在任何比例之混合物。同理適用於立體異構物，例如對掌異構物、順/反異構物、構形異構物等。
尤其是，當提供對掌異構物或非對掌異構物形式之式 (I)化合物時，式(I)包括各純的形式及至少兩種純的形式在任何比例之任何混合物且是本發明之主題之一。
同位素標示的式(I)化合物也在本發明之範圍內。同位素標示的方法是已知於此項技藝。較佳的同位素是H、C、N、O及S元素。
如果需要時，異構物可以經由此項技藝中熟知的方法分離，例如經由液體層析法。同理適用於對掌異構物，例如經由使用對掌性固相層。此外，分離對掌異構物可以經由將其轉化成非對掌異構物，也就是與對掌異構性純的輔助化合物結合，隨後將所得的非對掌異構物分離並將輔助的殘基解離。或者是，式(I)化合物之任何對掌異構物可以使用光學性純的起始物質、試劑及/或觸媒從立體選擇性的合成獲得。
如果根據式(I)之化合物含有一或多個酸性或鹼性基團，本發明也包括其對應的藥學或毒理學上可接受的鹽類，特別是其藥學上有價值的鹽類。據此，含有酸性基團之式(I)化合物可以根據本發明使用例如作為鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或作為銨鹽。這些鹽類之更確定實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或與氨或有機胺例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸之鹽類。含有一或多個鹼性基團也就是可以質子化的基團之式(I)化合物，可以存在且可以在其與無機或有機酸之加成鹽形式而根據本發明使用。合適的酸之實例包括氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、醋酸、酒石酸、乳酸、水 楊酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基醋酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、胺基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗壞血酸、異菸鹼酸、檸檬酸、己二酸及從事此項技藝者已知的其他酸。如果式(I)化合物在分子內同時含有酸性及鹼性基團，除了上述鹽形式之外，本發明也包括內鹽或甜菜鹼(兩性離子)。根據式(I)之各鹽可以經由從事此項技藝者已知的慣用方法獲得，例如經由在溶劑或分散液中使其與有機或無機酸或鹼接觸，或經由與其他鹽類之陰離子交換或陽離子交換。本發明也包括式(I)化合物之全部鹽類，其由於低生理相容性，不能直接合適用在藥學上，但其可以在例如作為化學反應或用於製備藥學上可接受的鹽類之中間物使用。
本發明提供通式(I)之化合物作為組織胺H3受體拮抗劑。
根據上述，組織胺H3受體是一種偶合G蛋白質的受體(GPCR)且是組織胺受體族群中的四種受體之一。組織胺受體長久以來都是有吸引力的藥劑標靶，反映在抗組織胺藥劑的發展，其係針對組織胺H1受體用於治療過敏性反應或針對組織胺H2受體經由抑制胃酸分泌而用於改善胃潰瘍。H3受體經確認是可調節組織胺釋放之突觸前自身受體(Arrang et al.(1983)Nature：302；832-837)以及調節許多其他重要神經遞質(乙醯基膽鹼、去甲腎上腺素、多巴胺及血清素)釋放之雜受體。結構上不同的H3受體拮抗劑/反激動劑經發展並在小鼠及大鼠的多種認知測試(例如Esbenshade et al.(2006)Mol Interventions：6(2)；77-88)以及睡眠障礙與能量平衡之模式中證明具有活性。從這些研究得到的結論是這些拮抗劑具有治療多種影響認知的障礙(例如阿茲海默氏症、巴金森氏症、注意力缺乏及過動障礙、精神分裂症、胎兒酒精中毒徵候群、輕度認知功能損害、與年齡相關的記憶功能障礙、唐氏徵候群及其他)以及睡眠障礙(例如睡眠過多及嗜睡症)、及能量恆定(例如肥胖症)之功能(Witkin & Nelson(2004)JPET：103；1-20；Hancock & Brune(2005)Exp Opin Inves Drugs：14(3)，223-241)。
H3受體之藥理似乎不只取決於其位置，顯示也被不同的差異性所調節。目前揭示超過20種的變化(異構體)，但是其功能尚未完全說明(Bongers et al.(2007)Biochem Pharm：73；1195-1204)。H3受體主要位於中樞神經系統(CNS)，在囓齒類中，最高表達在大腦皮質、海馬結構、紋狀體及下丘腦(Drutel et al.(2001)Mol Pharmacol：59；1-8)。同樣地在人體中，H3受體表達是主要在基底節、蒼白球、海馬結構及皮質(Martinez-Mir et al.(1990)Brain Res：526；322327)。值得注意的是，許多這些腦部區域對於認知(皮質及海馬結構)及睡眠與穩態調節(海馬結構)很重要。H3受體經證明也位於可能參與疼痛感覺或傳輸的區域且因此可能提供不同疼痛狀態之治療機會(Cannon et al.(2007)Pain：129；76-92)。
除了激動劑誘發的傳訊之外，H3受體是組成上具有活性且可以在試管及活體內獨立地傳訊激動劑(Morisset et al. (2000)Nature：408，860-864)。
全部這些考量，建議新穎的H3受體拮抗劑例如在此申請案中的系列，可以用於治療認知功能障礙以及睡眠與能量穩態障礙。「拮抗劑」一詞也包括反激動劑。
根據上述資訊及其他文獻例如WO-A 2007/080140及WO-A 2006/136924，較宜作用在下面的疾病及障礙。
神經障礙：主要情形包括
- 行為/認知徵候群(例如阿茲海默氏症、巴金森氏症、注意力缺乏及過動障礙、精神分裂症、胎兒酒精中毒徵候群、輕度認知功能損害、與年齡相關的記憶功能障礙、唐氏徵候群、癲癇、驚厥、憂鬱症、焦慮症)
- 癲癇病
- 神經退化性疾病(例如阿茲海默氏症、巴金森氏症、多發性硬化症)
- 睡眠障礙(例如睡眠過多及嗜睡症、日間嗜睡、日變化及季節變化之睡眠模式)
- 偏頭痛
- 中風
- 震顫。
「神經障礙」一詞在本發明之意義中也包括精神病障礙。「神經退化性疾病」一詞在本發明之意義中也包括神經-發炎障礙。
影響能量穩態的障礙以及與其相關的併發症例如肥胖 症、與過量食物攝取相關的飲食障礙、貪食症、暴飲暴食、與例如糖尿病相關的併發症。
疼痛，例如神經性疼痛，發炎性疼痛、傷害感受。「疼痛」一詞在本發明之意義中包括急性及慢性疼痛。
心血管疾病，例如急性心肌梗塞，及其他疾病例如胃腸障礙、前庭功能障礙(例如梅尼埃病(Morbus Meniere)、動暈症、藥物濫用)、鼻塞，過敏性鼻炎(花粉熱)、氣喘。
較宜排除痙攣及癲癇。
較宜的疾病是阿茲海默氏症、帕金森氏症、注意缺陷多動障礙、精神分裂症、胎兒酒精中毒徵候群、輕度認知功能障礙、年齡有關的記憶功能、與疾病相關的認知功能障礙、路易體癡呆、血管性癡呆症、唐氏徵候群、癲癇、抽搐、抑鬱、焦慮症、特發性睡眠過多、嗜睡症、輪班工作睡眠障礙、與疾病有關的疲勞、慢性疲勞綜合徵、偏頭痛、中風、震顫、肥胖、飲食失調、糖尿病、神經性疼痛、發炎性疼痛、急性心肌梗死、胃腸功能紊亂、前庭功能障礙(例如梅尼埃病)、動暈症、藥物濫用、鼻塞、過敏性鼻炎(花粉熱)、氣喘。
更宜的疾病是阿茲海默氏症、帕金森氏症、注意缺陷多動障礙、精神分裂症、輕度認知功能障礙、與疾病相關的認知功能障礙、路易體癡呆、血管性癡呆症、特發性睡眠過多、猝睡症、肥胖、糖尿病、神經性疼痛、鼻塞、過敏性鼻炎(花粉熱)、氣喘。
再更宜的疾病是阿茲海默氏症、帕金森氏症、注意缺 陷多動障礙、精神分裂症、特發性睡眠過多、猝睡症、肥胖、神經性疼痛。
據此，本發明的一個方面是本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽作為藥劑使用。
本發明的另一個方面是本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽在治療或預防與H3受體相關的疾病及障礙之方法中使用。
本發明的再另一個方面是本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽在治療或預防神經系統疾病例如行為/認知症狀(例如阿茲海默氏症、帕金森氏症、注意缺陷多動障礙、精神分裂症、胎兒酒精中毒徵候群、輕度認知功能障礙、年齡有關的記憶障礙、唐氏徵候群、癲癇、抽搐、抑鬱症、焦慮症)、癲癇、神經退行性疾病(例如阿茲海默氏症、帕金森氏症、多發性硬化症)、睡眠障礙(例如睡眠過多和嗜睡症、日間嗜睡、日變化和季節變化的睡眠模式)、偏頭痛、中風、震顫；疾病影響能量穩態以及與其相關的併發症，例如：肥胖、飲食失調與食物攝入量過多、貪食症、暴飲暴食，與其相關的併發症例如糖尿病；疼痛，例如神經性疼痛、發炎性疼痛、傷害感受；心血管疾病，例如：急性心肌梗塞；胃腸功能紊亂；前庭功能障礙(例如梅尼埃症、動暈症、藥物濫用)；鼻塞、過敏性鼻炎(花粉熱)；或氣喘。更宜的障礙是阿茲海默氏症、帕金森氏症、注意缺陷多動障礙、精神分裂症、胎兒酒精中毒徵候群、輕度認知功能障礙、年齡有關的記憶功能、與疾病相關的認知功能障礙、 路易體癡呆、血管性癡呆症、唐氏徵候群、癲癇、驚厥、抑鬱症、焦慮症、特發性睡眠過多、嗜睡症、輪班工作睡眠障礙、與疾病有關的疲勞、慢性疲勞徵候群、偏頭痛、中風、震顫、肥胖、飲食失調、糖尿病、神經性疼痛、發炎性疼痛、急性心肌梗塞、胃腸功能紊亂、前庭功能障礙(例如梅尼埃病)、動暈病、藥物濫用、鼻塞、過敏性鼻炎(花粉熱)、氣喘。再更宜的疾病是阿茲海默氏症、帕金森氏症、注意缺陷多動障礙、精神分裂症、輕度認知功能損害、與疾病相關的認知功能障礙、路易體癡呆、血管性癡呆症、特發性睡眠過多、嗜睡、肥胖、糖尿病、神經性疼痛、鼻塞、過敏性鼻炎(花粉熱)、氣喘。又再更宜的障礙是阿茲海默氏症、帕金森氏症、注意缺陷多動障礙、精神分裂症、特發性睡眠過多、嗜睡、肥胖、神經性疼痛之方法中使用。
本發明的再另一個方面是本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽製造藥劑用於治療或預防與H3受體相關的疾病及障礙之用途。
本發明的再另一個方面是本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽製造藥劑用於治療或預防神經系統疾病例如行為/認知症狀(例如阿茲海默氏症、帕金森氏症、注意缺陷多動障礙、精神分裂症、胎兒酒精中毒徵候群、輕度認知功能障礙、年齡有關的記憶障礙、唐氏徵候群、癲癇、抽搐、抑鬱症、焦慮症)、癲癇、神經退行性疾病(例如阿茲海默氏症、帕金森氏症、多發性硬化症)、睡眠障礙(例如睡眠過多和嗜睡症、日間嗜睡、日變化和季節變化的睡眠模式)、偏 頭痛、中風、震顫；疾病影響能量穩態以及與其相關的併發症，例如：肥胖、飲食失調與食物攝入量過多、貪食症、暴飲暴食，與其相關的併發症例如糖尿病；疼痛，例如神經性疼痛、發炎性疼痛、傷害感受；心血管疾病，例如：急性心肌梗塞；胃腸功能紊亂；前庭功能障礙(例如梅尼埃症、動暈症、藥物濫用)；鼻塞、過敏性鼻炎(花粉熱)；或氣喘。更宜的障礙是阿茲海默氏症、帕金森氏症、注意缺陷多動障礙、精神分裂症、胎兒酒精中毒徵候群、輕度認知功能障礙、年齡有關的記憶功能、與疾病相關的認知功能障礙、路易體癡呆、血管性癡呆症、唐氏徵候群、癲癇、驚厥、抑鬱症、焦慮症、特發性睡眠過多、嗜睡症、輪班工作睡眠障礙、與疾病有關的疲勞、慢性疲勞徵候群、偏頭痛、中風、震顫、肥胖、飲食失調、糖尿病、神經性疼痛、發炎性疼痛、急性心肌梗塞、胃腸功能紊亂、前庭功能障礙(例如梅尼埃病)、動暈病、藥物濫用、鼻塞、過敏性鼻炎(花粉熱)、氣喘之用途。更宜的障礙是阿茲海默氏症、帕金森氏症、注意缺陷多動障礙、精神分裂症、胎兒酒精中毒徵候群、輕度認知功能障礙、年齡有關的記憶功能、與疾病相關的認知功能障礙、路易體癡呆、血管性癡呆症、唐氏徵候群、癲癇、驚厥、抑鬱症、焦慮症、特發性睡眠過多、嗜睡症、輪班工作睡眠障礙、與疾病有關的疲勞、慢性疲勞徵候群、偏頭痛、中風、震顫、肥胖、飲食失調、糖尿病、神經性疼痛、發炎性疼痛、急性心肌梗塞、胃腸功能紊亂、前庭功能障礙(例如梅尼埃病)、動暈病、藥物濫 用、鼻塞、過敏性鼻炎(花粉熱)、氣喘。再更宜的疾病是阿茲海默氏症、帕金森氏症、注意缺陷多動障礙、精神分裂症、輕度認知功能損害、與疾病相關的認知功能障礙、路易體癡呆、血管性癡呆症、特發性睡眠過多、嗜睡、肥胖、糖尿病、神經性疼痛、鼻塞、過敏性鼻炎(花粉熱)、氣喘。又再更宜的障礙是阿茲海默氏症、帕金森氏症、注意缺陷多動障礙、精神分裂症、特發性睡眠過多、嗜睡、肥胖、神經性疼痛。
本發明的再另一個方面是在需要治療一或多個選自包括與H3受體相關的疾病或障礙的哺乳動物中用於治療、控制、延遲或預防的方法，其中該方法包括將醫療有效量的本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽投藥至該患者。
本發明的再另一個方面是在需要治療一或多個選自包括神經系統疾病例如行為/認知症狀(例如阿茲海默氏症、帕金森氏症、注意缺陷多動障礙、精神分裂症、胎兒酒精中毒徵候群、輕度認知功能障礙、年齡有關的記憶障礙、唐氏徵候群、癲癇、抽搐、抑鬱症、焦慮症)、癲癇、神經退行性疾病(例如阿茲海默氏症、帕金森氏症、多發性硬化症)、睡眠障礙(例如睡眠過多和嗜睡症、日間嗜睡、日變化和季節變化的睡眠模式)、偏頭痛、中風、震顫；疾病影響能量穩態以及與其相關的併發症，例如：肥胖、飲食失調與食物攝入量過多、貪食症、暴飲暴食，與其相關的併發症例如糖尿病；疼痛，例如神經性疼痛、發炎性疼痛、傷害感受；心血管疾病，例如：急性心肌梗塞；胃腸功能紊亂； 前庭功能障礙(例如梅尼埃症、動暈症、藥物濫用)；鼻塞、過敏性鼻炎(花粉熱)；或氣喘。更宜的障礙是阿茲海默氏症、帕金森氏症、注意缺陷多動障礙、精神分裂症、胎兒酒精中毒徵候群、輕度認知功能障礙、年齡有關的記憶功能、與疾病相關的認知功能障礙、路易體癡呆、血管性癡呆症、唐氏徵候群、癲癇、驚厥、抑鬱症、焦慮症、特發性睡眠過多、嗜睡症、輪班工作睡眠障礙、與疾病有關的疲勞、慢性疲勞徵候群、偏頭痛、中風、震顫、肥胖、飲食失調、糖尿病、神經性疼痛、發炎性疼痛、急性心肌梗塞、胃腸功能紊亂、前庭功能障礙(例如梅尼埃病)、動暈病、藥物濫用、鼻塞、過敏性鼻炎(花粉熱)、氣喘的疾病或障礙的哺乳動物中用於治療、控制、延遲或預防的方法。更宜的障礙是阿茲海默氏症、帕金森氏症、注意缺陷多動障礙、精神分裂症、胎兒酒精中毒徵候群、輕度認知功能障礙、年齡有關的記憶功能、與疾病相關的認知功能障礙、路易體癡呆、血管性癡呆症、唐氏徵候群、癲癇、驚厥、抑鬱症、焦慮症、特發性睡眠過多、嗜睡症、輪班工作睡眠障礙、與疾病有關的疲勞、慢性疲勞徵候群、偏頭痛、中風、震顫、肥胖、飲食失調、糖尿病、神經性疼痛、發炎性疼痛、急性心肌梗塞、胃腸功能紊亂、前庭功能障礙(例如梅尼埃病)、動暈病、藥物濫用、鼻塞、過敏性鼻炎(花粉熱)、氣喘。再更宜的疾病是阿茲海默氏症、帕金森氏症、注意缺陷多動障礙、精神分裂症、輕度認知功能損害、與疾病相關的認知功能障礙、路易體癡呆、血管性癡呆症、特發 性睡眠過多、嗜睡、肥胖、糖尿病、神經性疼痛、鼻塞、過敏性鼻炎(花粉熱)、氣喘。又再更宜的障礙是阿茲海默氏症、帕金森氏症、注意缺陷多動障礙、精神分裂症、特發性睡眠過多、嗜睡、肥胖、神經性疼痛。
較宜該哺乳動物患者是人類患者。
本發明的再另一個方面是一種醫藥組成物，其含有至少一種本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載劑，隨意地結合一或多種其他生物活性化合物或醫藥組成物。
較宜該一或多種生物活性化合物是脂肪酶抑制劑、厭食劑、選擇性羥色胺攝取抑制劑、神經遞質再攝取阻斷劑、促進體內脂肪代謝的藥劑、抗糖尿病藥物、降脂藥物、或組胺H1受體拮抗劑。較宜是一或多種本發明之組織胺H3受體拮抗劑和組織胺H1受體拮抗劑之組合，特別是用於治療過敏性鼻炎、過敏性充血或鼻塞。
「醫藥組成物」係指一或多種活性成份、及構成載劑之一或多種惰性成份，以及直接或間接從任何二或多種成份之組合、複合或聚集、或從一或多種成份之解離、或從一或多種成份之其他反應或相互作用形式所產生的任何產品。據此，本發明之醫藥組成物包括經由混合本發明之化合物及藥學上可接受的載劑之任何組成物。
本發明之醫藥組成物可以含有一或多種其他化合物作為活性成份，例如不是組成物中的第一種化合物之一或多種式(I)化合物或其他組織胺H3受體拮抗劑。
該活性成份可以包含在一或多種不同的醫藥組成物中(醫藥組成物之組合)。
「藥學上可接受的鹽類」一詞係指從藥學上可接受的無毒鹼或酸包括無機鹼或酸及有機鹼或酸製備之鹽類。
該組成物包括合適用於口服、直腸、局部、不經腸道(包括皮下、肌肉內及靜脈內)、眼睛(眼的)、肺(鼻或頰內吸入)、或鼻子投藥之組成物，雖然在任何給定情形下的最合適途徑將取決於被治療的病情之本質及嚴重度以及活性成份之本質。其可以方便地呈現為單位給藥形式並經由藥學技藝中熟知的任何方法製備。
實際使用時，可以根據傳統的藥學混合技術將作為活性成份之式(I)化合物與醫藥載劑密切混合。該載劑可以有許多不同的形式，取決於所要用於投藥的製劑之形式，例如口服或不經腸道(包括靜脈內)。在製備口服給藥形式之組成物時，可以使用任何常用的醫藥介質，在口服液體製劑例如懸浮液、酏劑及溶液之情形下例如水、甘醇類、油類、醇類、調味劑、防腐劑、染劑等；或在口服固體製劑例如粉劑、硬質及軟質膠囊劑及片劑之情形下例如澱粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏著劑、分解劑等，固體口服製劑優於液體製劑。
因為投藥方便，片劑及膠囊劑代表最有利的口服給藥單元形式，在此情形下明顯是使用固體醫藥載劑。如果需要時，可以經由標準水性或非水性技術將片劑包覆。此組成物及製劑必須含有至少0.1%的活性化合物。在這些組成 物中的活性化合物之百分比，當然可以改變且方便地介於約2%至約60%的單元重量之間。在此醫療上有價值的組成物中的活性化合物的量是使得可以得到有效的劑量。活性化合物也可以鼻內投藥，例如作為液體滴劑或噴霧劑。
片劑、丸劑、膠囊劑等也可以含有黏著劑例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑例如磷酸二鈣；分解劑例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸；潤滑劑例如硬脂酸鎂；及甜化劑例如蔗糖、乳糖或糖精。當給藥單元形式是膠囊劑時，除了上述種類之物質以外，其可以含有液體載劑例如脂肪油。
多種其他物質可以存在作為塗層或改良給藥單元之物理形式。例如片劑可以用蟲膠、糖或兩者塗覆。糖漿或酏劑除了上述活性成份之外，可以含有蔗糖作為甜化劑，對羥基苯甲酸甲酯及丙酯作為防腐劑，染料及調味劑例如櫻桃或柳橙味。
式(I)化合物也可以不經腸道投藥。這些活性化合物之溶液或懸浮液可以在水中製備並合適與表面活性劑例如羥丙基-纖維素混合。分散液也可以在甘油、液體聚乙二醇及其在油中的混合物中製備。在儲存及使用的一般情形下，這些製劑含有防腐劑以避免微生物之生長。
合適用於注射用途之醫藥形式包括無菌的水溶液或分散液及供臨時製備無菌注射溶液或分散液之無菌粉劑。在全部情形中，該形式必須是無菌且必須是容易用注射針抽取的流體程度。其在生產及儲存之情形下必須是安定且必 須防腐而防止微生物例如細菌及真菌之污染作用。載劑可以是溶劑或分散劑介質含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、及液體聚乙二醇)、其合適的混合物及植物油。
可以使用任何合適的投藥途徑以提供哺乳動物尤其是人類有效劑量的本發明化合物。例如可以使用口服、直腸、局部、不經腸道、眼、肺、鼻等投藥。給藥形式包括片劑、錠劑、分散液、懸浮液、容易、膠囊劑、乳劑、軟膏、氣溶膠等。式(I)化合物較宜口服投藥。
使用的活性成份之有效劑量可以改變，取決於使用的特定化合物、投藥模式、被治療的情形及被治療的情形之嚴重度。從事此項技藝者可以容易地決定此劑量。
用於本發明較佳具體實施例的合成之起始物質可以購自商業化供應源例如Array、Sigma Aldrich、Acros、Fisher、Fluka、ABCR或可以使用從事此項技藝者已知的方法合成。
通常，有數種方法可以製備本發明化合物。在部份情形中，不同的策略可以組合。可以使用序列或會聚性的途徑。
一種用於製備本發明化合物之方法，其中在式(I)中，X1及X3是N，X2是O，在X4定義中的n1及n2是0且R2是芳族環T，步驟包括(a)使式(II)化合物之胺基與合適的氯甲酸酯反應 其中n及R1具有上述之定義； (b)使從步驟(a)所得的胺基甲酸酯化合物與式(III)化合物反應 其中X4’是OH且R具有上述之定義；及(c)使所得的化合物與式Cl-T或F-T化合物反應而得到式(I)化合物，其中X1及X3是N，X2是O，在X4定義中的n1及n2是0且R2是芳族環T。
通常，式(I)化合物，其中X1及X3是N且X2是O，可以經由包括下面步驟之方法製備
(a)使式(IIa)化合物之胺基與合適的氯甲酸酯例如氯甲酸4-硝基苯酯反應 其中n具有上述之定義且R1’是上述指出之R1或是合適的N-原子保護基
(b)使從步驟(a)所得的胺基甲酸酯化合物與式(IIIa)化合物反應 其中X4’是H、OH或C(O)2(烷基)，R具有上述之定義，得到式(I)化合物當R1’是上述指出之R1且X4’具有上述之定義。
當X4’是OH時，該方法可以包括進一步的步驟。
(c1)用強鹼(例如NaH或tBuOK)將醇去除保護並使所得的醇鹽與合適的烷基鹵化物、苄基鹵化物、活化的醇(例如OMS或OTs)或(雜)芳族鹵化物在室溫或升溫(直到200℃)反應而得到式(I)化合物，其中X4是X5(CH2)n2R2。
當式(I)之R1’是合適的N-原子保護基(例如Boc或cbz)時，所得的式(Ii)代表之化合物需要下面額外的步驟以合成式(I)化合物；
(d1)在式(Ii)化合物之氮原子去除保護；及(e1)使從步驟(d1)所得的化合物與R1(=O)在還原劑例如STAB存在下反應而得到式(I)化合物；或者是，使從步驟(d1)所得的化合物與式R1-鹵化物之化合物(隨意地在鹼存在下)反應而得到式(I)化合物。
或者是，式(I)化合物其中X1及X3是N且X2是s，可以經由包括下面步驟之方法製備
(c)使式(III)化合物之胺基與硫基-CDI反應(通常在0℃及室溫之間)並使所得的中間物與式(II)化合物在升溫(直到100℃)反應，得到式(I)化合物當X2=S且X4’具有上述之定義。
或者是，式(I)化合物其中X1及X3是N且X2是N-CN，可以經由包括下面步驟之方法製備 (d)使氰胺與二硫化碳反應後將所得的中間物用硫酸二甲酯處理而形成式(IV)化合物 (e)使式(II)化合物之胺基與式(IV)化合物反應(通常在室溫及80℃之間)；(f)使從步驟(e)所得的化合物與式(III)化合物在升溫(直到100℃)反應，得到式(I)化合物當X2=N-CN及X4’具有上述之定義。
或者是，通式(I)化合物其中X2是N-OC1-4烷基且X4’是H或OH，可以經由包括下面步驟之方法從式(Ia)化合物製備 (g)與草醯氯反應後與式NH2-OC1-4烷基化合物反應，得到式(I)化合物，其中X2是N-OC1-4烷基且X4’是H或OH。
或者是，式(I)化合物其中X1是CH且n是1，可以經由包括下面步驟之方法從式(Ib)化合物製備 (i)使胺基與式R1=O化合物反應，其中酮基是連接至R1之碳原子，隨後還原所得的亞胺；(j)用鹼例如LiOH將酯基皂化；(k)用醯胺偶合試劑(例如HOBt及HBTU)活化所得的中間物並使所得的活化酯與式(III)化合物反應而得到式(I)化合物其中X4’具有上述之定義。
或者是，式(I)化合物其中X1是CH且n是2，可以經由包括下面步驟之方法從式(Ic)化合物製備 (l)使酮基與疊氮化鈉及MeSO3H在RT及80℃之間反應，隨後用LAH還原所得的內醯胺及酯(通常在RT及80℃之間)
(m)使胺基與式R1=O化合物反應，其中酮基是連接至R1之碳原子，隨後還原所得的亞胺
(n)用氧化劑(例如鉻酸/Jones氧化)將一級醇氧化成羧酸
(o)用醯胺偶合試劑(例如HOBt及HBTU)活化所得的羧酸並使所得的活化酯與式(III)化合物反應，得到式(I)化合物其中X4’具有上述之定義。
或者是，通式(I)化合物其中X1是CH且n是2，可以經由包括下面步驟之方法從式(Ih)化合物製備，其中PG是保護基(通常是碳酸酯保護基例如cbz) (pp)使酮基與二氮雜醋酸烷酯(例如二氮雜醋酸乙酯)在路易士酸(例如三氟化硼乙醚)反應，通常在-80℃及RT之間；(qq)經由酸催化的消除作用消除所得的醇而得到α，β-不飽和的酯(或者是將醇轉化成鹵化物(例如溴化物使用試劑例如PBr3)或磺酸酯(例如甲基磺酸酯經由與MsCl及TEA反應)並在鹼(例如DBU)存在下消除，通常在RT及100℃之間)；(rr)經由氫化將烯移除(通常在鈀源例如Pd/C存在下使用氫氣或甲酸銨)
(ss)使用水性鹼例如LiOH或酸例如HCl將酯水解而得到羧酸；(tt)用醯胺偶合試劑(例如HOBt 及 HBTU)活化所得的中間物並使所得的活化酯與式(III)化合物反應，得到式(I)化合物其中X4’具有上述之定義；(uu)移除保護基(使用H2/Pd/C於cbz保護基)並使胺基與式R1=O化合物反應，其中酮基是連接至R1之碳原子，隨後還原所得的亞胺。
通常，式(I)化合物，其中X1是N且X3是CH，可以經由包括下面步驟之方法製備；(p)使丙二酸酯(例如丙二酸二異丙酯)與強鹼(例如NaH)反應並使所得的二-陰離子與1,3-二鹵基-2,2-二烷氧基 丙烷(例如1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷)反應而形成式(Id)化合物 (q)使式(Id)化合物與強酸(例如5M HCl)在高溫(至高100℃)反應而形成式(Ie)代表之化合物 (r)使式(Ie)化合物與醯胺偶合試劑(例如CDI)反應並用式(II)化合物處理所得的中間物；(s)用還原劑(例如NaBH4)還原步驟(r)產物之酮基而得到主要(>95：5)是式(If)之順醇，其中X5是0
該方法可包含其他步驟將式(If)化合物，其中各定義如上述，進一步改良如下；
(t)在鹼(例如TEA)存在下，經由與適當的磺醯氯反應，將醇轉化成合適的釋離基(例如OMs或OTs)
(u)使所得的磺酸酯與醋酸鹽(例如醋酸鉀)在高溫(通常至高120℃)反應
(v)用鹼(例如LiOH)將醋酸酯基水解而得到主要(>9.5：1)是式(Ig)之反醇，其中X5是O
該方法可包含其他步驟
(w)用強鹼(例如NaH或tBuOK)將醇去除保護並使所得的醇鹽與合適的烷基鹵化物、苄基鹵化物、活化的醇(例如OMs或OTs)或(雜)芳族鹵化物在室溫或高溫(至高200℃)反應而得到式(I)化合物，其中X4是X5(CH2)n2R2。
類似地，經由用於製備本發明化合物之方法提供其他方法途徑，其中在式(I)中，X1是N且X3是CH；X2是O；m是0；R是H，步驟包括 (x)使丙二酸酯與強鹼反應並使所得的二-陰離子與1,3-二鹵基-2,2-二烷氧基丙烷反應而形成式(Id)化合物 (y)將式(Id)化合物用強酸在升溫下處理而形成式(Ie)代表之化合物 (z)使式(Ie)化合物與醯胺偶合試劑反應並用式(II)化合物處理所得的中間物；
(aa)用還原劑還原步驟(z)產物之酮基而得到主要(>95：5)是式(If)之順醇，其中X5是O且R1及n具有上述之定義 隨意地包含其他步驟(bb)在鹼或酸存在下，經由與適當的磺醯氯反應，將醇轉化成合適的釋離基；(cc)使所得的磺酸酯與醋酸鹽例如醋酸鉀在高溫反應；(dd)用鹼將醋酸酯基水解而得到主要(>9.5：1)是式(Ig)之反醇 隨意地包含其他步驟
●用強鹼將醇去除保護並使所得的醇鹽與合適的烷基鹵化物、苄基鹵化物、活化的醇(例如OMs或OTs)或(雜) 芳族鹵化物在室溫或升溫反應而得到式(I)化合物，其中X4是O(CH2)n2R2。
上述步驟也可以施行在式(V)之醇類 其中R1、R、n、X1、X2、X3具有上述之定義。
該醇可以用強鹼(例如NaH或tBuOK，隨意地在CsF存在下)去除保護並使所得的醇鹽與合適的烷基鹵化物、苄基鹵化物、活化的醇(例如OMs或OTs)或(雜)芳族鹵化物在室溫或升溫反應而得到式(I)化合物，其中X4是X5(CH2)n2R2。
或者是，式(I)化合物其中X5是O，可以在兩步驟方法中從式(V)化合物開始製備，其中此方法的步驟包括
- 在鹼(例如TEA)存在下，經由與適當的磺醯氯反應，將醇轉化成合適的釋離基(例如OMs或OTs)
- 使所得的磺酸酯與經由將式HO(CH2)n2R2化合物用合適的鹼例如NaH或K2CO3處理所形成的醇鹽反應，得到式(I)化合物其中X5是O。
或者是，式(I)化合物其中X5是O，可以在單一步驟的Ullmann反應從上述式(V)化合物開始製備，其中此方法的步驟包括
- 使醇與(雜)芳基鹵化物在菲羅啉(phenanthroline)衍 生物、銅鹽(通常是CuI或Cu2O)及鹼(例如Cs2CO3)存在下在升溫(通常約100℃)反應，得到式(I)化合物其中X5是O。
或者是，式(I)化合物其中X5是O，可以在單一步驟從上述式(V)化合物開始製備，其中此方法的步驟包括
- 用強鹼(例如NaH或tBuOK)將醇去除保護並使所得的醇鹽(通常在室溫及180℃之間)與經由(雜)芳族鹵化物或溴氣與KF及合適的氟化劑(例如Kryptofix-222)通常在室溫及180℃之間反應當場形成之合適的(雜)芳族鹵化物反應，得到式(I)化合物，其中X5是O。
當式(I)之X5是C(O)時，此化合物可以在兩步驟方法中從式(VI)化合物開始製備：
- 用鹼(例如水性LiOH)或酸將式(VI)之酯基皂化
- 隨後用醯胺偶合試劑(例如HOBt及HBTU)將所得的中間物活化並使所得的活化酯與一級或二級胺化合物反應，例如用於R2之定義，得到式(I)化合物，其中X4是X5(CH2)n2R2。
當式(I)之n1是1時，此化合物可以在兩步驟方法中從上述式(VI)化合物開始製備：
- 用硼氫化鈉將式(VI)之酯基還原
- 隨後用強鹼(例如NaH或tBuOK)將所得的醇去除保護並使所得的醇鹽與合適的烷基鹵化物、苄基鹵化物、活化的醇(例如OMs或OTs)或(雜)芳族鹵化物在室溫或升溫(直到200℃)反應而得到式(I)化合物，其中X4是(CH2)n1X5(CH2)n2R2。
當式(I)之X5是N(R1a)時，式(VII)代表之化合物可以在三步驟方法中從上述式(V)化合物開始製備：
- 用強鹼(例如NaH或tBuOK)將醇去除保護並使所得的醇鹽與MsCl反應
- 在高溫(通常至高100℃)下加熱，用疊氮化物(例如疊氮化鈉)取代甲磺酸酯
- 在室溫及水存在下，用PPh3將疊氮化物還原，得到式(I)化合物，其中X5是NH。
該方法可包含其他步驟，在式(VII)化合物，其中各意義如上所述，進一步修改如下：
(ee)使一級胺與合適的烷基鹵化物、苄基鹵化物、活化的醇(例如OMs或OTs)或(雜)芳族鹵化物在有機鹼(例如TEA)存在下在室溫或高溫(至高200℃)反應而得到式(I)化合物，其中X4是NH(CH2)n2R2
(ff)使從步驟(ee)所得的二級胺與合適的烷基鹵化物或活化的醇(例如OMs或OTs)在有機鹼(例如TEA)存在下在 室溫或高溫(至高200℃)反應而得到式(I)化合物，其中X4是N(R1a)(CH2)n2R2，或者是，式(I)化合物，其中X4是N(R1a)(CH2)n2R2，可以在下面的單一步驟方法中製備：
- 使從步驟(ee)所得的二級胺與合適的烷基醛在有機酸(例如AcOH)及還原劑(例如NaBH3CN)存在下在室溫或高溫(至高100℃)反應而得到式(I)化合物，其中X4是N(R1a)(CH2)n2R2。
或者是，上述步驟(ee)可以用下面步驟(gg)代替，得到式(I)化合物，其中X4是NHR2；
(gg)使式(VII)化合物之一級胺與(雜)芳族鹵化物在鈀催化的偶合試劑(例如Pd2(dba)3、BINAP及tBuOK)存在下在高溫(至高120℃)反應而得到式(I)化合物，其中X4是NHR2。
當式(I)之X5是NHC(O)時，式(VIII)代表之化合物可以經由下面方法製備，包括 (hh)使式(VII)化合物之胺基在有機鹼(例如TEA)存在下與式R2(CH2)n2COCl化合物反應，或在醯胺偶合試劑(例如DCC/DMAP)存在下與式R2(CH2)n2C(O)OH化合物反應，得到式(I)化合物，其中X4是NHC(O)(CH2)n2R2。
該方法可包含其他步驟，在式(VIII)化合物，其中各意 義如上所述，進一步修改如下：
(ii)使式(VIII)化合物之一級醯胺基與強鹼(例如NaH)反應後，在室溫或高溫(至高200℃)加入式R1a-鹵化物或活化的醇(例如R1a-OMs或R1a-OTs)之化合物，得到式(I)化合物，其中X4是N(R1a)C(O)(CH2)n2R2。
相同的反應形式可以施行在本發明之化合物，其中在式(I)中的m不是0。
當式(I)之X5是NHS(O)2時，式(IX)代表之化合物可以經由下面方法製備，包括： (jj)使式(VII)化合物之胺基與式R2(CH2)n2S(O)2Cl化合物在有機鹼(例如TEA或吡啶)存在下反應，得到式(I)化合物，其中X4是NHS(O)2(CH2)n2R2。
該方法可包含其他步驟，在式(I)化合物，其中各意義如上所述且R2含有潛在化學反應性的基團，進一步修改如下：(kk)使合適的醇或(雜)芳基醇與強鹼(例如NaH或tBuOK)反應並將所得的醇鹽或(雜)芳基醇鹽與R2之鹵化物或活化的醇(磺酸酯)取代基反應(通常在室溫及180℃之間)，得到式(I)化合物；或(ll)使R2之鹵化物或活化的醇(磺酸酯)取代基在Suzuki反應中使用膦化鈀觸媒(例如從Pd2(dba)3及三環己基膦形 成)及合適的硼酸酯或硼酸(通常在室溫至150℃)在鹼(例如K3PO4或K2CO3)存在下反應，得到式(I)化合物。
該方法可包含其他步驟，在式(X)代表之式(I)化合物，其中各意義如上所述，進一步修改如下：
(mm)使硝基與DMF.DMA及吡咯啶在升溫(通常>50℃)反應並將所得的中間物與Raney Nickel及肼反應(通常在室溫)，得到式(I)化合物。
該方法可包含其他步驟，在式(XI)代表之式(I)化合物，其中各意義如上所述，進一步修改如下：
(nn)使酯基與Grignard試劑(例如MeMgBr)，隨意地在氯化鋰存在下反應，通常在-78℃及150℃之間的溫度，得到式(I)化合物。
該方法可包含其他步驟，在式(XII)代表之式(I)化合物，其中各意義如上所述，進一步修改如下：
(oo)在從-50至100℃之溫度範圍內，將酯基還原(通常使用LiAlH4)，得到式(I)化合物。
相同的反應形式可以施行在本發明之化合物，其中在式(I)中的m不是0。
此項技藝中的執行者了解經由使用活化及保護/去除保護技術，可以結合並變化本文所提的製備途徑。
實例 生物評估： 在試管內用於鑑定本發明化合物之細胞株
表達人類H3受體之CHO-Klc購自Euroscreen(Gosselies,Belgium,Cat.no.：ES-392-C)。
根據Euroscreen提供的方案，將表達人類H3受體之細胞株在補充10% FBS[Sigma,Cat.no.F9665]、400微克/毫升G418[Sigma,Cat.no.N1876]及250微克/毫升Zeocin[Invitrogen,Cat.no.46-0509])的Ham’s F12[Sigma,Cat.no.N6658]中生長。
用於人類H3受體測試之cAMP定量方案
該測試法測定測試化合物抑制組織胺受體激動劑誘發的降低細胞內自由態cAMP(受體是偶合Gi)之能力。
具體地說，使用從DiscoveRx(cAMP XS+；Cat.no.90-0075)之cAMP定量測試系統。
對於cAMP測試法，使用1x胰蛋白酶-EDTA溶液 (Sigma)使匯流細胞自培養容器分離並在每槽10,000個細胞之密度下植入384-槽Costar平板(白色透明底，目錄編號3707)。在50微升體積不含抗生素的介質中植入細胞，並在37℃含5% CO2的潮溼大氣中培養過夜。
根據DiscoveRx提供的方案進行cAMP測試法。
取出細胞培養介質並將細胞用PBS(50微升每槽)清洗一次。經由倒置將平板排空並將7.5微升/槽在PBS(含1毫莫耳濃度IBMX及0.03% BSA)中的化合物在37℃培養30分鐘。
隨後加入7.5微升/槽特定激動劑溶液並將平板在37℃再培養30分鐘。
下面的激動劑溶液用於個別的細胞系：hH3：100毫微莫耳濃度組織胺，在PBS中的10微莫耳濃度佛司可林(forskolin)(含1毫莫耳濃度IBMX及0.03% BSA)
用激動劑培養後，加入5微升/槽的cAMP XS抗體溶液，隨後加入20微升/槽的Gal/EII/Lysis(1：5：19)+ED(1：1)。將平板在室溫培養1小時後加入20微升/槽的EA試劑。在室溫下約3小時使其發光並使用‘BMG Novostar’平板讀取機讀取平板。
化合物之測試
測試化合物在8個濃度下以三重複進行測試。在高於最終濃度之100-倍較高濃度下，在100% DMSO中進行系列10-倍稀釋且隨後用2步驟方案在測試緩衝液中稀釋使達 到所要的測試濃度及1% DMSO。
經由下面效力範圍(IC50值)將下面舉例的特定化合物分類：A：<100毫微莫耳濃度；B：>100毫微莫耳濃度至500毫微莫耳濃度；C：>500毫微莫耳濃度至5000毫微莫耳濃度。
Caco-2穿透性測試法
Caco-2穿透性測試法是使用一種已經建立的方法，經由測量化合物穿透Caco-2細胞系之速率，預測藥劑通過腸壁之活體內吸收。
Caco-2細胞株是得自人類結腸癌。這些細胞的特徵是類似於腸上皮細胞例如形成極化的單層(polarised monolayer)，在腸腔面及細胞連結處有明確的刷狀緣。
評估穿透細胞單層兩個方向(腸腔面至基底面(A-B)及基底面至腸腔面(B-A))的輸送，可以測定排流率(efflux ratio)，其提供化合物是否進行主動排流(active efflux)之指標。
研究化合物通過Caco-2細胞單層之穿透性廣被接受作為已經建立的試管內模式用於檢視口服吸收及評估輸送的機制。使用LC-MS/MS用於分析得自Caco-2細胞研究之樣品，可以快速且準確地測定通過Caco-2細胞單層之藥劑輸送(Wang Z,Hop C.E.,Leung K.H.and Pang J.(2000)J Mass Spectrom 35(1)；71-6)。
較佳的式(I)化合物之Caco-2排流率是3.0。
化合物之合成： 分析方法 使用的NMR光譜儀：
Bruker DRX 500MHz NMR
Bruker AVANCE 400MHz NMR
Bruker DPX 250MHz NMR
Bruker DPX 360MHz NMR
Bruker DRX 500MHz NMR之組態
高效能數位化NMR光譜儀，2-通道微彎(microbay)控制台及操作Topspin 1.3版之Windows XP主工作站。
配備：
●Oxford儀器磁鐵11.74 Tesla(500MHz質子共振頻率)
●B-VT 3000溫度控制器
●GRASP II梯度光譜儀配件供快速擷取2D脈衝序列
●氘閉鎖開關供梯度墊補(shimming)
●配備自動調協及配對的5毫米寬峰反轉幾何雙重共振探針(BBI ATMA)。經2H鎖住及遮蔽z-梯度線圈之15N及31P頻率範圍容許具有脈衝/去偶合化的核之1H觀察。
Bruker DPX 250MHz NMR之組態
高效能單灣Bruker 250MHz數位兩通道NMR光譜儀工作台及操作XwinNMR 3.5版之Windows XP工作站。
配備：
●Oxford儀器磁鐵5.87 Tesla(250MHz質子共振頻率)
●B-VT 3300可變溫度控制器單元
●四核心(QNP)可調式探針用於觀察用2H鎖住之1H、13C、19F及31P。
Bruker AVANCE 400MHz NMR之組態
高效能單灣Bruker AVANCE 400MHz數位兩通道NMR光譜儀工作台
配備：
●Bruker磁鐵9.40 Tesla(400MHz質子共振頻率)
●B-VT 3200可變溫度控制器單元
●GRASP II梯度光譜儀配件供產生單場梯度直到50 Gauss公分-1
●四核心(QNP)可調式探針用於觀察經2H鎖住及z-梯度線圈用於梯度光譜儀之1H、13C、19F及31P。
使用的LCMS方法
使用下面的儀器組合經由HPLC-MS分析實例化合物及其中間物：Shimadzu、Waters或Micromass ZMD，ZQ或LCT質譜儀配備Agilent、Waters或Polymer Labs UV及ELS偵測器。HPLC條件表列如下。使用Micromass MassLynxTM Operating Software及OpenLynxTM Browser進行數據擷取、處理及報告。
LCMS方法A(2分鐘方法)
LCMS方法B(3.5分鐘方法)
LCMS方法C(7分鐘方法)
LCMS方法D(10分鐘方法)
LCMS方法E(15分鐘方法)
使用的製備級HPLC方法：
在指出時，舉例的化合物及其中間物式經由其中一種或任何組合之下面方法純化。
製備方法1(低pH)
製備方法2
製備方法3(低pH)
製備方法4
製備方法5(中性)
化合物命名
全部化合物是使用符合IUPAC命名方案之ACD Labs 10.0命名軟體命名。部份化合物分離成TFA鹽，其未經化學命名表現。在本發明之定義內，化學名稱代表在中性形式之化合物以及其TFA鹽或任何其他鹽，尤其是如果可行的藥學上可接受的鹽。
縮寫表
AcOH 醋酸
Ag2CO3 碳酸銀
br s 寬單峰
Boc 第三丁氧羰基
BINAP 2,2’-雙(二苯膦基)-1,1’-聯萘
tBuOK 第三丁醇鉀
nBuLi 正丁基鋰
secBuLi 第二丁基鋰
cat 催化
cbz 苄氧羰基
CDI 1,1’-羰基二咪唑
chloroform-d 氘化氯仿
DCC 二環己基碳化二亞胺
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二異丙基乙基胺
DMAP N,N-4-二甲胺基吡啶
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽
eq 當量
Ether 乙醚
Et2O 乙醚
EtOAc 醋酸乙酯
EtOH 乙醇
FCC 快速管柱層析法
h 小時
hrs 小時
HCl 鹽酸
H2SO4 硫酸
HDA 二異丙胺
HOBt 1-羥基苯並三唑
HBTU o-苯並三唑-1-基-N,N,N`,N`-四甲基四氟硼酸鹽
IBX 1-羥基-1,2-苯碘醯-3(1h)-酮1-氧化物
IPA 異丙醇
Kryptofix-222 4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜二環 [8.8.8]-二十六烷
LAH 氫化鋁鋰
LiAlH4 氫化鋁鋰
LiTMP 2,2,6,6-四甲基六氫吡啶
LCMS 液體層析及質譜法
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MeOD 氘化甲醇
MsCl 甲磺醯氯
MeI 甲基碘
m 多裂峰
min(s) 分鐘(s)
mL 毫升
ml 毫升
mol/M 莫耳/莫耳濃度
MW 分子量
NMR 核磁共振
NaBH3CN 羥基硼氫化鈉
NaBH4 硼氫化鈉
NEt3 三乙胺
OMs 甲磺酸酯
Ots 對甲苯磺酸酯
Pd2(dba)3 雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)
PBr3 三溴膦
PMA 磷鉬酸
PPh3 三苯基膦
PS-DIPEA 聚合物支撐的N,N-二異丙基乙胺
Rt 滯留時間
RT 室溫
SOCl2 亞硫醯氯
STAB 三乙醯氧基硼氫化鈉
pTSA 對甲苯磺酸
thio-CDI 硫-羰基二咪唑
TBAF 對正丁基氟化銨
TBAI 對正丁基碘化銨
TBDMSCl 第三丁基二甲基矽烷基氯
TEA 三乙胺
TFA 2,2,2-三氟醋酸
TFAA 2,2,2-三氟醋酸酐
TFE 2,2,2-三氟乙醇
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析法
TMS 三甲矽烷基
W 瓦特(s)
路徑1
通用方法A： 製備4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯
在[1,4]二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯(5克，24.97毫莫耳)於DCE(70毫升)在20至25℃的攪拌溶液中加入環丁酮(1.75克，24.97毫莫耳)，隨後逐滴加入醋酸(1.5克，24.97毫莫耳)。將所得的混合物在20至25℃攪拌約2小時。分成9份加入三乙醯氧基硼氫化鈉(7.94克，37.46毫莫耳)，使溫度保持在20至25℃之範圍。將所得的懸浮液在20至25℃攪拌過夜。分成四份加入飽和的NaHCO3(80毫升)並將二相混合物在20至25℃攪拌約½小時。將有機層分離，用水(20毫升)清洗並將水層在pH 9用DCM(20毫升)逆萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮後得到標題化合物之黃色油(6.1克，96%)。
LCMS數據：理論值MH+(255)；實驗值100%[2(M-Boc)]H+ m/z(307)，Rt=1.4分鐘。
NMR數據：1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 3.38-3.52(4 H,m),2.86-2.98(1 H,m),2.40-2.54(4 H,m),2.02-2.12(2 H,m),1.77-1.92(4 H,m),1.61-1.75(2 H,m),1.46(9 H,s)。
下面的中間物是根據上面路徑1通用方法A之敘述製備。
製備4-(1-甲基乙基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯
在類似的方法(R1,GP A)，1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯(500毫克，2.45毫莫耳)及丙酮(198微升，2.69毫莫 耳)，得到標題化合物(560毫克，93%產量)之無色油。產物不再純化而用在下一個步驟。
製備4-環戊基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯
在類似的方法(R1,GP A)，環戊酮(1.36毫升，15毫莫耳)得到標題化合物(3.68克，91%產量)之透明乳黃色油。
LCMS數據：理論值MH+(269)；實驗值98%[(M-Boc)]H+ m/z(213),Rt=1.4分鐘。
NMR數據：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.24-1.35(2 H,m),1.37(9 H,s),1.42-1.49(2 H,m),1.53-1.66(4 H,m),1.97-2.08(2 H,m),1.69-1.84(4 H,m),2.55-2.67(4 H,m),2.73-2.85(1 H,m),3.33-3.47(4 H,m)。
製備4-環丁基六氫吡 -1-羧酸第三丁酯
在類似的方法(R1,GP A)，六氫吡-1-羧酸第三丁酯(13.0克，69.8毫莫耳)及環丁酮(1.36毫升，15毫莫耳)，得到標題化合物(12克，71.5%產量)之透明乳黃色油。此化合物經由TLC(uv 215毫微米)顯現單一點且不再純化而用於下一個步驟。
通用方法B： 製備1-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷
在4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯(6.1克，23.98毫莫耳)於DCM(70毫升)的攪拌溶液中在20至25℃逐滴加入在二烷中的4M HCl(30毫升，120毫莫耳)。將所得的混合物在20至25℃攪拌約2小時。加入MeOH(6毫升)並將所得的混合物在20至25℃攪拌1至2天。在真空將溶劑移除並將所得的膠狀殘留物在乙醚(100毫升)中攪拌0.5小時。將溶劑蒸發並將殘留物在乙醚/MeOH(10：1,66毫升)中稠漿化。經由過濾收集所得的白色固體，懸浮在DCM(150毫升)中並用2M NaOH處理。用DCM萃取水層直到達成將有機物完全轉移至有機層，根據TLC分析監測(洗提液：DCM/MeOH/濃NH3(90：10：1)；著色，PMA)。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮後得到標題化合物之橙色油(2.67克，73%)。
LCMS數據：理論值MH+(155)；實驗值100%(MH+)m/z 155,Rt=0.44分鐘。
NMR數據：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 2.85-2.97(5 H,m),2.43-2.53(4 H,m),1.97-2.08(2 H,m),1.52-1.91(7 H,m)。
下面的中間物是根據上面路徑1通用方法B之敘述製備。
製備1-(1-甲基乙基)-1,4-二氮雜環庚烷
在類似的方法(R1,GP B)，4-(1-甲基乙基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯(560毫克，2.31毫莫耳)，得到標題化合物(633毫克，133%產量-1H NMR分析顯示大量夾帶的二烷)之棕色油。
1H NMR(500MHz,CDCl3)3.41-3.85(9 H,m),2.27-2.46(2 H,m),1.42(6 H,d)。
製備1-環戊基-1,4-二氮雜環庚烷
在類似的方法(R1,GP B)，4-環戊基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯(3.68克，13.7毫莫耳)，得到標題化合物(1.96克，85%產量)之乳黃色半固體。
LCMS數據：理論值MH+(169)；實驗值100%(MH+)m/z 169,Rt=0.25分鐘。
NMR數據：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 2.73-2.84(5 H,m),2.53-2.62(4 H,m),1.56-1.76(4 H,m),1.16-1.56(6 H,m)。
製備1-環丁基六氫吡
在類似的方法(R1,GP B)，4-環丁基六氫吡-1-羧酸第三丁酯(12克，49.9毫莫耳)，得到標題化合物(5.23克，74.7%產量)之白色半結晶固體。
LC數據：Rt=2.74分鐘(高pH)。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)ppm 5.39(2 H,br.s.),3.03(2 H,t,J=4.8Hz),2.63-2.82(1 H,m),2.10-2.62(6 H,m),1.96(2 H,q,J=7.7Hz),1.73-1.92(2 H,m),1.53-1.72(2 H,m)。
路徑2
製備6-氯-N-甲基吡啶-3-羧醯胺
在6-氯吡啶-3-碳醯氯(1.5克，8.52毫莫耳)於DCM(10毫升)的攪拌溶液中在0℃加入甲基胺鹽酸鹽(1.73克，25.5毫莫耳)，隨後逐滴加入三乙胺(3.55毫升，25.5毫莫耳)歷經10分鐘。將反應混合物在RT攪拌2小時後經由加入鹽水(15毫升)及飽和的Na2CO3(5毫升)淬滅。收集有機層並將水層用DCM(2 x 20毫升)萃取。將合併的有機層用鹽水清洗(10毫升)，乾燥(Na2SO4)，過濾並蒸發至乾。從熱DCM(~10毫升)再結晶後得到標題化合物(0.995克，5.8毫莫耳，68%)之白色晶體。
LCMS數據：理論值MH+(171)；實驗值100%(MH+)m/z 171,Rt=2.30分鐘。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 8.74(1 H,d,J=2.4 Hz),8.09(1 H,dd,J=8.3,2.4Hz),7.42(1 H,d,J=8.1Hz),6.41(1 H,br.s.),3.03(3H,d,J=4.9Hz)。
路徑3
通用方法C： 製備5-氯-N-甲基吡啶-2-羧醯胺
在5-氯吡啶-2-羧酸(315毫克，2.0毫莫耳)於DCE(2.5毫升)的攪拌溶液中在20至25℃加入CDI(324毫克，2.0毫莫耳)並將混合物在RT攪拌過夜。將反應混合物加熱至約50℃並加入在THF中的甲胺溶液(2M，5.0毫莫耳)。將所得的混合物在50℃攪拌過夜後冷卻至室溫並用DCM(20毫升)稀釋。將反應混合物用飽和的NaHCO3(10毫升)清洗並將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空濃縮。經由矽膠管柱層析法純化(用DCM/MeOH 95：5洗提)後得到標題化合物之灰色固體(140毫克，41%)。
LCMS數據：理論值MH+(171)；實驗值100%(MH+)m/z 171,Rt=1.32分鐘。
NMR數據：1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.58(1 H,d,J=2.4Hz),8.02-8.08(1 H,m),7.94-8.00(1 H,m),2.95(3 H,s)。
下面的化合物是根據上面路徑3通用方法C之敘述製備。
製備5-氯-N,N-二甲基吡啶-2-羧醯胺
在類似的方法(路徑3,GP C)，5-氯吡啶-2-羧酸(315毫克，2.0毫莫耳)及在EtOH中的二甲胺溶液(5.6M，5.0毫莫耳)，得到標題化合物之灰色固體(190毫克，51%)。
LCMS數據：理論值MH+(185)；實驗值100%(MH+)m/z 185,Rt=1.16分鐘。
NMR數據：(400MHz,MeOD)δ ppm 8.60(1 H,d,J=2.2Hz),7.99(1 H,dd,J=8.3,2.4Hz),7.62(1 H,d,J=8.3Hz),3.13(3 H,s),3.04(3 H,s)。
製備5-氯-吡啶-2-羧醯胺
在類似的方法(路徑3,GP C)，5-氯吡啶-2-羧酸(126毫克，0.80毫莫耳)及氨在甲醇中的溶液(7M，2.38毫莫耳)，得到標題化合物之乳粉紅色固體(40毫克，32%)。
LCMS數據：理論值MH+(157)；實驗值99%(MH+)m/z 157,Rt=1.17分鐘。
NMR數據：(500MHz,DMSO)δ ppm 8.68(1 H,d),8.09-8.17(2 H,m),8.04(1 H,d),7.73(1 H,br.s.)。
製備5-氯-N,N-二甲基吡啶-2-羧醯胺
在類似的方法(路徑3,GP C)，5-氯吡啶-2-羧酸(126毫克，0.80毫莫耳)及二乙基氯化銨(259毫克，2.38毫莫耳)及DIPEA(0.55毫升，3.18毫莫耳)，得到標題化合物之粉紅色油(105毫克，62%)。
LCMS數據：理論值MH+(213)；實驗值100%(MH+)m/z 213,Rt=1.53分鐘。
NMR數據：(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.48(1 H,d,J=2.4Hz),7.71(1 H,dd,J=8.3,2.5Hz),7.54(1 H,d,J=8.4Hz),3.50(2 H,q,J=7.2Hz),3.34(2 H,q,J=7.0Hz),1.21(3 H,t,J=7.2Hz),1.12(3 H,t,J=7.1Hz)。
製備4-氟-N,3-二甲基苄醯胺
在類似的方法(路徑3,GP C)，4-氟-3-甲基苯甲酸(97毫克，0.63毫莫耳)及甲胺在MeOH中的溶液(2M，0.89毫莫耳)，得到標題化合物之灰色固體(73毫克，69%)。
LCMS數據：理論值MH+(168)；實驗值100%(MH+)m/z 168,Rt=1.03分鐘。
NMR數據：(250MHz,CDCl3)δ ppm 7.64(1 H,dd,J=7.1,1.9Hz),7.50-7.59(1 H,m),7.03(1 H,7,J=8.8Hz), 6.07(1 H,br s),3.0(3 H,d,J=4.9Hz),2.30(3 H,d,J=2.0Hz)。
路徑4
通用方法D： 製備4-氟-N-甲基苄醯胺
在4-氟苯甲酸(200毫克，1.43毫莫耳)於DCE(3毫升)在室溫的攪拌溶液中加入甲胺在THF中的溶液(2M，1.43毫莫耳)及NEt3(198微升，1.43毫莫耳)並攪拌約10分鐘。加入HOBt(221毫克，1.43毫莫耳)及DCC(295毫克，1.43毫莫耳)並將反應混合物在70℃加熱3小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用飽和的NaHCO3(5毫升)清洗並將水層用DCM逆萃取。將有機層合併，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法純化(用DCM/MeOH梯度100：0至80：20洗提)後得到標題化合物之灰色固體(137毫克，63%)。
LCMS數據：理論值MH+(154)；實驗值100%(MH+)m/z 154.2,Rt=1.11分鐘。
下面的化合物是根據上面路徑4通用方法D之敘述製 備。
製備4-氟-N,N-二甲基苄醯胺
在類似的方法(路徑4,GP D)，4-氟苯甲酸(200毫克，1.43毫莫耳)及二甲胺在EtOH中的溶液(5.6M，1.43毫莫耳)，得到標題化合物之灰色固體(172毫克，72%)。
LCMS數據：理論值MH+(168)；實驗值89%(MH+)m/z 168,Rt=1.03分鐘。
路徑5
通用方法E： 製備1-(4-氟苄基)-1H-吡唑
在吡唑(300毫克，4.4毫莫耳)於DMSO(2毫升)在RT的攪拌溶液中逐份加入NaH(176毫克，4.4毫莫耳，60%在礦物油中)。將混合物在RT攪拌1小時並逐滴加入4-氟苄基溴(1.0克，5.3毫莫耳)。將混合物在50℃攪拌0.5小時，冷卻至RT並用DCM(20毫升)稀釋。將所得的混合物過濾並將過濾液用鹽水(10毫升)清洗。然後將有機層然後將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠管 柱層析法純化(用DCM/MeOH 95：5洗提)後得到標題化合物之無色油(650毫克，84%)。
LCMS數據：理論值MH+(177)；實驗值100%(MH+)m/z 177,Rt=1.66分鐘。
NMR數據：1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.68(1 H,d,J=2.2Hz),7.51(1 H,d,J=1.7Hz),7.19-7.27(2 H,m),7.01-7.09(2 H,m),6.32(1 H,t,J=2.2Hz),5.32(2 H,s)。
下面的化合物是根據上面路徑5通用方法E之敘述製備。
製備2-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)吡啶
在類似的方法(路徑5,GP E)，2-氯-5-(氯甲基)吡啶(450毫克，2.5毫莫耳，90%純度)及吡唑(170毫克，2.5毫莫耳)，得到標題化合物之無色油(372毫克，77%)。
LCMS數據：理論值MH+(194)；實驗值89%(MH+)m/z 194,Rt=1.39分鐘。
NMR數據：1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.25(1 H,d,J=2.2Hz),7.77(1 H,d,J=2.2Hz),7.64(1 H,dd,J=8.2,2.3Hz),7.55(1 H,d,J=1.5Hz),7.42(1 H,d,J=8.3Hz),6.35(1 H,t,J=2.1Hz),5.40(2 H,s)。
路徑6
通用方法F： 製備1-(4-氟苄基)六氫吡啶
在4-氟苄醛(500毫克，4.0毫莫耳)於DCE(3毫升)在RT的攪拌溶液中加入六氫吡啶(309毫克，3.6毫莫耳)，隨後加入AcOH(242毫克，4.0毫莫耳)。將溶液在RT攪拌2小時，然後一次整份加入STAB(1.3克，6.05毫莫耳)。將所得的混合物在RT攪拌過夜後用飽和的NaHCO3(10毫升)淬滅。將有機層分離，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法純化(用DCM/MeOH/NH3 90：10：1洗提)後得到標題化合物之無色油(650毫克，95%)。
LCMS數據：理論值MH+(194)；實驗值100%(MH+)m/z 194,Rt=0.62分鐘。
NMR數據：1H NMR(360MHz，氯仿-d)δ ppm 7.23-7.32(2 H,m),6.99(2 H,t,J=8.6Hz),3.43(2 H,s),2.36(4 H,br.s.),1.57(4 H,quin,J=5.6Hz),1.44(2 H,d,J=5.4Hz)。
下面的化合物是根據上面路徑6通用方法F之敘述製備。
製備1-(4-氟苄基)-4-甲基六氫吡
在類似的方法(路徑6,GP F)，4-氟苄醛(500毫克，4.0毫莫耳)及N-甲基六氫吡(363.毫克，3.63毫莫耳)，得到標題化合物之無色油(657毫克，88%)。
LCMS數據：理論值MH+(209)；實驗值100%(MH+)m/z 209,Rt=0.48分鐘。
NMR數據：1H NMR(360MHz，氯仿-d)δ ppm 7.28(2 H,dd,J=8.6,5.4Hz),6.94-7.03(2 H,m),3.47(2 H,s),2.46(8 H,d,J=5.9Hz),2.29(3 H,s)。
製備4,4-二氟-1-(4-氟苄基)六氫吡啶
在類似的方法(路徑6,GP F)，4-氟苄醛(250毫克，2.0毫莫耳)及4,4-二氟六氫吡啶(285.毫克，1.8毫莫耳)，得到標題化合物之無色油(370毫克，90%)。
LCMS數據：理論值MH+(230)；實驗值100%(MH+)m/z 230,Rt=0.66分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz，氯仿-d)δ ppm 7.22-7.35(2 H,m),6.94-7.08(2 H,m),3.51(2 H,s),2.53(4 H,t,J=5.6Hz),1.89-2.09(4 H,m)。
路徑7
製備2-(4-氯吡啶-2-基)丙-2-醇
將4-氯吡啶-2-羧酸乙酯(200毫克，1.08毫莫耳)溶解在乙醚(10毫升)並冷卻至0℃。逐滴加入MeMgBr(1.08毫升在乙醚中的3M溶液，3.24毫莫耳)且反應溫熱至室溫並攪拌30分鐘。用飽和的NaHCO3(2毫升)淬滅及用乙醚(40毫升)稀釋後，將所得的混合物激烈攪拌30分鐘以分散所得的固體。將混合物用飽和的NaHCO3(20毫升)清洗兩次，乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮。將所得的殘留物溶解在乙醚(10毫升)並重複Grignard反應後得到標題化合物之無色油(157毫克，85%)。
LCMS數據：理論值MH+(186)；實驗值92%(MH+)m/z 186,Rt=1.57分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.43(1 H,d,J=5.3Hz),7.42(1 H,d,J=1.2Hz),7.22(1 H,dd,J=5.3,1.8Hz),4.56(1 H,s),1.55(6 H,s)。
路徑8
製備2-(2,4-二氟-苯基)-丙-2-醇
將MeMgBr(1.83毫升在乙醚中的3M溶液，5.5毫莫耳)逐滴添加至2,4-二氟乙醯苯(782毫克，5.0毫莫耳)在乙醚(20毫升)的0℃溶液中。使反應溫熱至室溫且1小時後淬滅並用水(2 x 20毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並在減壓下濃縮後得到標題化合物之無色油(800毫克，93%)。
LCMS數據：MH+(173)；實驗值75%(M-OH)+ m/z 155,Rt=1.75分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.49-7.61(1 H,m),6.83-6.89(1 H,m),6.75-6.83(1 H,m),2.02(1 H,s),1.63(6 H,s)。
路徑9
製備4-氯-2-甲氧基-吡啶
將4-氯-2-羥基-吡啶(247毫克，1.91毫莫耳)、Ag2CO3(1.58克，5.74毫莫耳)及MeI(0.13毫升，2.11毫莫耳)在密封試管內在50℃加熱16小時後經由矽藻土過濾並在減壓下濃縮。將殘留物經由FCC純化(戊烷/乙醚梯度，99：1至95：5)後得到標題化合物之無色油(160毫克，58%)。
LCMS數據：理論值MH+(144)；實驗值100%(MH+)m/z 144,Rt=1.71分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.07(1 H,d,J=5.5Hz),6.89(1 H,dd,J=5.5,1.5Hz),6.77(1 H,d,J=1.7Hz),3.94(3 H,s)。
路徑10
製備4-氯-N,N-二甲基吡啶-2-胺
將醋酸(0.6毫升，10.5毫莫耳)逐滴添加至2-胺基-4-氯吡啶(384毫克，3.0毫莫耳)、甲醛(2.4毫升之37%水溶液，29.6毫莫耳)及NaBH3CN(581毫克，9.0毫莫耳)在MeCN(10毫升)及水(2毫升)的0℃溶液中。經10分鐘後使反應溫熱至室溫並攪拌3天。使用1M NaOH水溶液將反應鹼化至pH4後用乙醚(3 x 30毫升)萃取，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物經由FCC純化(己烷/乙醚梯度，98：2至8：2)後得到標題化合物之無色油(260毫克，56%)。
LCMS數據：理論值MH+(157)；實驗值100%(MH+)m/z 157,Rt=0.63分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.05(1 H,d,J=5.3Hz),6.54(1 H,d,J=5.5Hz),6.49(1 H,d,J=1.5Hz),3.08(6 H,s)。
路徑11
製備4-氯-3-氟-2-甲基吡啶
將n-BuLi(8.5毫升在己烷中的1.2M溶液，10.2毫莫耳)逐滴添加至2,2,6,6-四甲基六氫吡啶(1.73毫升，10.2毫莫耳)在THF(30毫升)的0℃溶液中。然後將混合物冷卻至-78℃並逐滴加入4-氯-3-氟吡啶(1.0毫升，10.2毫莫耳)歷經15分鐘後攪拌25分鐘。在-78℃逐滴加入MeI(0.64毫升，10.2毫莫耳)並將所得的溶液放置並溫熱至室溫經數小時並用飽和的NaHCO3(5毫升)淬滅。在減壓下將反應濃縮，用二氯甲烷(50毫升)稀釋，用飽和的NaHCO3(25毫升)清洗兩次，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物經由FCC純化(戊烷/乙醚梯度，9：1至8：2)後得到標題化合物之無色油(833毫克，56%)。
LCMS數據：產物未離子化，觀察到96% UV在Rt=3.59分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.20(1 H,d,J=5.2Hz),7.17-7.25(1 H,m),2.56(3 H,d,J=3.2Hz)。
路徑12
製備2-乙基-4-氯吡啶
在二異丙胺(0.86毫升，6.1毫莫耳)於THF(15毫升)在-20℃的攪拌溶液中逐滴加入正丁基鋰在己烷中的溶液(1.2M，5.07毫升，6.1毫莫耳)。將反應混合物在-20℃攪拌20分鐘後冷卻至-70℃。逐滴加入2-甲基-4-氯吡啶(0.74克，5.8毫莫耳)在THF(10毫升)中的溶液歷經20分鐘並將反應混合物在-70℃攪拌1小時。然後逐滴加入甲基碘(0.38毫升，6.1毫莫耳)並使反應在攪拌下溫熱至室溫。在減壓下將溶劑蒸發並將所得的殘留物經由FCC純化。1H NMR指出~2.2：1混合物之2-乙基及2-(1-甲基乙基)化合物。經由矽膠FCC再純化[戊烷/乙醚洗提梯度9：1至1：1]後得到標題化合物(209毫克，24%)之無色油。
LCMS數據：產物未離子化，觀察到99% UV在Rt=4.34分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(250MHz,CDCl3)δ ppm 8.43(1 H,d,J=5.3Hz),7.19(1 H,d,J=2.0Hz),7.13(1 H,dd,J=5.3,2.0Hz),2.82(2 H,q,J=7.6Hz),1.31(3 H,t,J=7.6Hz)。
製備4-氯-2-(1-甲基乙基)吡啶
標題化合物(97毫克，10%)是得自路徑12之無色油。
LCMS數據：產物未離子化，觀察到91% UV在Rt=3.93分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(250MHz,CDCl3)δ ppm 8.44(1 H,d,J=5.3Hz),7.19(1 H,d,J=1.8Hz),7.13(1 H,dd,J=5.3,2.0Hz),2.97-3.12(1 H,sept,J=6.8Hz),1.30(6 H,d,J=6.8Hz)。
路徑13
製備2-氯-6-(環丙基羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶
在2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶鹽酸鹽(50毫克，0.24毫莫耳)於二氯甲烷(2毫升)的室溫攪拌懸浮液中在氮氣壓下加入DIPEA(0.12毫升，0.73毫莫耳)，隨後加入環丙基碳醯氯(24微升，0.27毫莫耳)。將所得的混合物攪拌16小時，用二氯甲烷(30毫升)及1M HCl水溶液(2毫升)稀釋。將有機層分離並用飽和的NaHCO3水溶液(15毫升)及鹽水(15毫升)清洗，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮後得到標題化合物(60毫克，95%)其不再純化而使用。
LCMS數據：理論值MH+(237)；實驗值100%(MH+)m/z 237,Rt=1.08分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz,CDCl3)δ ppm 7.41(1 H, d,J=7.5Hz),7.18(1 H,d,J=7.5Hz),4.68-4.92(2 H,m),3.83-4.10(2 H,m),2.90-3.19(2 H,m),1.86-1.92(1 H,m),0.97-1.08(2 H,m),0.77-0.88(2 H,m)。
路徑14
製備2-氯-6-(環丙基乙醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶
在環丙基醋酸(24毫克，0.24毫莫耳)於DMF(1毫升)的攪拌溶液中，在室溫下依序加入HBTU(185毫克，0.49毫莫耳)及HOBt(72毫克，0.53毫莫耳)並將所得的溶液攪拌15分鐘。然後加入在DMF(1毫升)中的2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶鹽酸鹽(50毫克，0.24毫莫耳)及DIPEA(89微升，0.53毫莫耳)並將所得的混合物在室溫攪拌16小時。將反應混合物蒸發至乾並將殘留物在矽膠上經由FCC純化(99：1：1 DCM/MeOH/NH3)後得到標題化合物(56毫克，95%)。
LCMS數據：理論值MH+(251)；實驗值89%(MH+)m/z 251,Rt=1.14分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz,CDCl3)δ ppm 7.44(1 H,d,J=7.5Hz),7.20(1 H,d,J=7.5Hz),4.76(2 H,s),3.78(2 H,t,J=7.5Hz),3.00-3.06(2 H,m),2.40(2 H,d,J=7.5Hz), 1.03-1.16(1 H,m),0.56-0.64(2 H,m),0.16-0.25(2 H,m)。
路徑15
製備3-氯吡啶-2-羧酸乙酯
將5-氯-2-吡啶羧酸(1.0克，6.35毫莫耳)及濃H2SO4(0.1毫升)之混合物在80℃的EtOH(10毫升)中加熱16小時。冷卻並在減壓下濃縮後，將殘留物溶解在EtOAc(50毫升)中，用飽和的NaHCO3(25毫升)及鹽水(25毫升)清洗，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下再度濃縮後得到標題化合物(990毫克，84%)。
LCMS數據：理論值MH+(186)；實驗值98%(MH+)m/z 186,Rt=1.13分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz,CDCl3)δ ppm 8.63-8.76(1 H,m),8.10(1 H,d,J=8.4Hz),7.82(1 H,dd,J=8.5,2.4Hz),4.49(2 H,q,J=7.2Hz),1.45(3 H,t,J=7.2Hz)。
路徑16
通用方法G： 製備5-溴-N-甲基吡啶-2-羧醯胺
將5-溴-吡啶-2-羧酸(2.59克，12.8毫莫耳)及亞硫醯氯(2.79毫升)在甲苯(25毫升)中在迴流下加熱16小時。在真空將過量的試劑移除並將殘留物在二氯甲烷(50毫升)中稀釋。將甲胺鹽酸鹽(2.60克，38.5毫莫耳)及DIPEA(6.7毫升，38.5毫莫耳)在二氯甲烷(10毫升)中的混合物逐滴添加至攪拌溶液中並將所得的混合物保持在室溫經5小時。將溶液用飽和的NaHCO3水溶液(25毫升)清洗，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空濃縮。將所得的棕色固體再結晶(庚烷/EtOAc)後得到標題化合物之灰色針狀物(1.74克，63%)。
LCMS數據：理論值MH+(215/217)；實驗值100%(MH+)m/z 215/217,Rt=1.36分鐘。
1H NMR數據：(250MHz,MeOD)δ ppm 8.70(1 H,d,J=2.3Hz),8.06-8.19(1 H,m),7.99(1 H,d,J=8.4Hz),2.95(3 H,s)。
下面的化合物是根據上面路徑16通用方法G之敘述製備。
製備5-氯-2-(六氫吡啶-1-基羰基)吡啶
在類似的方法(路徑16,GP G)，5-氯吡啶-2-羧酸(100毫克，0.64毫莫耳)及六氫吡啶(189微升，1.91毫莫耳)，經由SiO2栓塞純化(庚烷/EtOAc)後得到標題化合物之淡棕色油(122毫克，86%)。
LCMS數據：理論值MH+(225)；實驗值92%(MH+)m/z 225,Rt=1.17分鐘。
1H NMR數據：(250MHz，氯仿-d)δ ppm 8.54(1 H,dd,J=2.4,0.6Hz),7.77(1 H,dd,J=8.4,2.4Hz),7.58(1 H,dd,J=8.3,0.7Hz),3.73(2 H,br.s.),3.37-3.53(2 H,m),1.48-1.77(7 H,m)。
製備5-氯-N-(環丙基甲基)吡啶-2-羧醯胺
在類似的方法(路徑16,GP G)，5-氯吡啶-2-羧酸(100毫克，0.64毫莫耳)及環丙基甲基胺(166微升，1.91毫莫耳)，經由SiO2栓塞純化(庚烷/EtOAc)後得到標題化合物之淡棕色油(86毫克，64%)。
LCMS數據：理論值MH+(211)；實驗值94%(MH+)m/z 211,Rt=1.28分鐘。
1H NMR數據：(250MHz，氯仿-d)δ ppm 8.47-8.57(1 H,m),8.17(1 H,d,J=8.4Hz),7.90-8.09(1 H,m),7.83(1 H,dd,J=8.4,2.4Hz),3.34(2 H,dd,J=7.0,5.8Hz),1.08(1 H,s),0.52-0.66(2 H,m),0.21-0.35(2 H,m)。
製備2,4-二氟-N-甲基苄醯胺
在類似的方法(路徑16,GP G)，2,4-二氟苯甲酸(874毫克，5.5毫莫耳)及甲基胺鹽酸鹽(1.87克，27.6毫莫耳)，從庚烷/EtOAc再結晶後得到標題化合物之灰色固體(393毫克，42%)。
LCMS數據：理論值MH+(172)；實驗值100%(MH+)m/z 172,Rt=1.19分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.09-8.21(1 H,m),6.95-7.06(1 H,m),6.81-6.91(1 H,m),6.52-6.77(1 H,s(broad)),3.03(3 H,d,J=4.9Hz)。
製備4-氯吡啶-2-羧酸乙酯
在類似的方法(路徑16,GP G)，4-氯吡啶-2-羧酸(463毫克，2.94毫莫耳)及乙醇(2毫升)，經由矽膠FCC純化後得到標題化合物之無色油(310毫克，79%)。
LCMS數據：理論值MH+(186)；實驗值92%(MH+)m/z 186,Rt=1.57分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.59(1 H,d,J=5.2Hz),8.07(1 H,d,J=2.1Hz),7.42(1 H,dd,J=5.2,2.0Hz),4.42(2 H,q,J=7.2Hz),1.38(3 H,t,J=7.2Hz)。
製備4-氯-N-(環丙基甲基)吡啶-2-羧醯胺
在類似的方法(路徑16,GP G)，5-氯-2-吡啶羧酸(100毫克，0.63毫莫耳)及1-環丙基甲胺(166微升，1.91毫莫耳)，經由再結晶(庚烷/EtOAc)純化後得到標題化合物之白色固體(86毫克，65%)。
LCMS數據：理論值MH+(211)；實驗值100%(MH+)m/z 211,Rt=1.25分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz,CDCl3)δ ppm 8.52(1 H,d,J=2.3Hz),8.17(1 H,d,J=8.4Hz),8.00(1 H,br.s.),7.83(1 H,dd,J=8.4,2.4Hz),3.34(2 H,dd,J=7.0,5.8Hz),1.00-1.16(1 H,m),0.52-0.63(2 H,m),0.24-0.35(2 H,m)。
製備4-氯-2-(六氫吡啶-1-基羰基)吡啶
在類似的方法(路徑16,GP G)，5-氯-2-吡啶羧酸(100毫克，0.63毫莫耳)及六氫吡啶(189微升，1.91毫莫耳)，經由再結晶(庚烷/EtOAc)純化後得到標題化合物之白色固體(122毫克，84%)。
LCMS數據：理論值MH+(225)；實驗值100%(MH+)m/z 225,Rt=1.55分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz,CDCl3)δ ppm 8.54(1 H,dd,J=2.4,0.6Hz),7.77(1 H,dd,J=8.4,2.4Hz),7.58(1 H, dd,J=8.3,0.7Hz),3.65-3.81(2 H,m),3.37-3.53(2 H,m),1.48-1.77(6 H,m)。
製備3-氟-N-甲基-苄醯胺
在類似的方法(路徑16,GP G)，3-氟苯甲酸(300毫克，2.1毫莫耳)及甲基胺鹽酸鹽(430毫克，6.4毫莫耳)，處理後得到標題產物之白色固體(235毫克，72%)。
LCMS數據：理論值MH+(154)；實驗值90%(MH+)m/z 154,Rt=1.15分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz,MeOD)δ ppm 7.41-7.70(3 H,m),7.16-7.36(1 H,m),2.91(3 H,s)。
路徑17
通用方法X：製備5-氯咪唑並[1,2-a]吡啶
在pTSA(103毫克，0.65毫莫耳)於水(5毫升)及乙醇(20毫升)的溶液中在室溫下加入氯乙醛二甲基縮醛(2.0克，16.0毫莫耳)。將反應在65℃攪拌30分鐘後冷卻至室溫並逐滴加入飽和的NaHCO3溶液直到pH 7。然後加入在4：1乙醇：水(20毫升)中的2-胺基-6-氯吡啶(2.1克，16毫莫耳)並將反應在迴 流下加熱3小時，冷卻並在減壓下濃縮後，將殘留物經由FCC純化(98：2 DCM/MeOH)後得到標題化合物(850毫克，36%)之棕色油。
LCMS數據：理論值MH+(153/155)；實驗值97%(MH+)m/z 153/155,Rt=3.35分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.79(1 H,s),7.73(1 H,s),7.64(1 H,d,J=9.2Hz),7.19(1 H,dd,J=8.9,7.3Hz),6.92(1 H,d,J=7.3Hz)。
下面的化合物是根據上面路徑17通用方法X之敘述製備。
製備8-氯咪唑並[1,2-a]吡啶
在類似的方法(路徑17,GP X)，2-胺基-3-氯吡啶(2.05克，16.0毫莫耳)，從石油醚再結晶後得到標題化合物(500毫克，20%)之白色固體。
LCMS數據：理論值MH+(153/155)；實驗值100%(MH+)m/z 153/155,Rt=2.90分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(250MHz,CDCl3)δ ppm 8.08(1 H,dd,J=6.7,0.9Hz),7.66(2 H,dd,J=8.5,1.1Hz),7.18-7.31(1 H,m),6.73(1 H,t,J=7.1Hz)。
製備7-氯咪唑並[1,2-a]吡啶
在類似的方法(路徑17,GP X)，2-胺基-4-氯吡啶(2.0克，15.5毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物(1.0克，42%)之橙色油。
LCMS數據：理論值MH+(153/155)；實驗值100%(MH+)m/z 153/155,Rt=3.19分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(250MHz,CDCl3)δ ppm 8.05(1 H,dd,J=7.2,0.7Hz),7.62(2 H,s),7.56(1 H,s),6.78(1 H,dd,J=7.2,2.0Hz)。
路徑18
製備4-氯-2,6-二甲基吡啶
在濃HCl(10毫升)在10℃的溶液中加入2,6-二甲基吡啶N-氧化物(3.0克，24.3毫莫耳)並將所得的白色稠漿在室溫攪拌3小時。將產物過濾並用iPrOH(2 x 10毫升)清洗並在減壓下乾燥。將所得的固體溶解在POCl3(10毫升)並在迴流下加熱8小時後冷卻至0℃。將反應用飽和的K2CO3(40毫升)小心淬滅並用二氯甲烷(2 x 50毫升)萃取，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物溶解在乙醇(20毫升)及NEt3(5毫升)中並在迴流下加熱24小時後冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將水(5毫升)添加至殘留物中，將水性混合物用氯仿(2 x 10毫升)萃取。將有機層合併並用鹽水(10 毫升)清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮後得到標題化合物之白色固體(1.0克，33%)。
LCMS數據：產物未離子化，觀察到100% UV在Rt=3.99分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(250MHz,MeOD)δ ppm 7.88(2 H,s),2.76(6 H,s)。
路徑19a
製備4-氯吡啶-2-羧醯胺
將氫氧化銨(2毫升)添加至在密封試管內的在MeOH(4毫升)的4-氯吡啶-2-羧酸甲酯(100毫克，0.58毫莫耳)中並在50℃加熱4小時。使反應冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘留物溶解在二氯甲烷(20毫升)，用水(2 x 10毫升)清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮後得到標題化合物(66毫克，72%)。
LCMS數據：理論值MH+(157/159)；實驗值100%(MH+)m/z 157/159,Rt=3.68分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz,CDCl3)δ ppm 8.5(1 H,dd,J=5,0.6Hz),8.22(1 H,d,J=1.5Hz),7.48(1 H,dd,J=5,1.5Hz)。
製備4-氯吡啶-2-甲腈
在4-氯吡啶-2-羧醯胺(150毫克，0.96毫莫耳)於THF(5毫升)在-15℃的攪拌溶液中加入NEt3(331微升，2.40毫莫耳)，隨後加入TFAA(150微升，1.08毫莫耳)。在0℃攪拌2小時後將反應濃縮，然後用EtOAc(30毫升)稀釋並用水(2 x 15毫升)清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。經由FCC純化後得到標題化合物之白色固體(105毫克，79%)。
LCMS數據：產物未離子化，觀察到100% UV在Rt=3.47分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(250MHz,CDCl3)δ ppm 8.64(1 H,d,J=4.9Hz),7.72(1 H,dd,J=2.0,0.6Hz),7.56(1 H,dd,J=5.3,2.0Hz)。
路徑19b
製備2-胺基-3-氯吡啶
將2,3-二氯吡啶(5.0克，34毫莫耳)及氫氧化銨(125毫升)放入不鏽鋼瓶內並在190℃加熱48小時。冷卻至室溫後將反應用EtOAc(150毫升)稀釋，用水(3 x 50毫升)清洗，乾燥 (MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮。再結晶(EtOAc)後得到標題化合物(2.0克，45%)之乳黃色固體。
LCMS數據：理論值MH+(129/131)；實驗值100%(MH+)m/z 129/131,Rt=溶劑前峰。
NMR數據：1H NMR(250MHz,CDCl3)δ ppm 8.0(1 H,dd,J=2,0.6Hz),7.49(1 H,d,J=4.9,0.6Hz),6.6(1 H,dd,J=4.9,2Hz)。
路徑20
通用方法H： 實例1-製備1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇.效力範圍A
在4-硝基苯基氯甲酸酯(2.63克，13.05毫莫耳)於DCM(10毫升)的攪拌溶液中在室溫逐滴加入1-環丁基-1,4-二氮 雜環庚烷(1.83克，11.86毫莫耳)及吡啶(1.03克，13.05毫莫耳)在DCM(2毫升)中的溶液。將所得的混合物在室溫攪拌約3天。將溶劑在真空蒸發並將殘留物溶解在MeOH/IPA(1：3，40毫升)。加入氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(1.3克，11.86毫莫耳)及DIPEA(3.37克，26.1毫莫耳)並將所得的混合物加熱至迴流(~90℃)過夜。冷卻至室溫後，將溶劑蒸發並將殘留物分配在DCM(40毫升)及2M K2CO3水溶液(20毫升)之間。將有機層分離並將水層用DCM(20毫升)逆萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析法純化(用DCM/MeOH/NH3 90：10：1洗提)後得到標題化合物之黃色固體(1.16克，39%)。
LCMS數據：理論值MH+(254)；實驗值100%(MH+)m/z 254,Rt=3.00分鐘。
NMR數據：1H NMR(360MHz，氯仿-d)δ ppm 4.47-4.60(1 H,m),4.16(2 H,dd,J=9.5,6.8Hz),3.84(2 H,dd,J=9.5,4.5Hz),3.33-3.46(4 H,m),2.76-2.89(1 H,m),2.36-2.55(4 H,m),1.95-2.09(2 H,m),1.74-1.91(4 H,m),1.52-1.73(2 H,m)。
下面的化合物是根據上面路徑20通用方法H之敘述製備。
實例2-製備1-[(4-環丁基六氫吡 -1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇.效力範圍C
在類似的方法(路徑20,GP H)，1-環丁基六氫吡(200毫克，1.42毫莫耳)得到標題化合物之黃色油(198毫克，59%)。
LCMS數據：理論值MH+(240)；在溶劑波前操作。
NMR數據：1H NMR(360MHz,MeOH)ppm 4.38-4.57(1 H,m),4.15-4.24(2 H,m),3.69-3.84(2 H,m),3.34-3.38(3 H,m),2.71-2.83(2 H,m),2.27-2.37(4 H,m),1.99-2.11(2 H,m),1.85-1.93(2 H,m),1.70-1.78(2 H,m)。
實例2a-製備1-[(4-乙基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇
在類似的方法(路徑20,GP H)，1-乙基-1,4-二氮雜環庚烷(292毫克，2.23毫莫耳)得到標題化合物之黃色油(90毫克，16%)。
LCMS數據：理論值MH+(228)；實驗值(MH+)m/z 228。產物在溶劑波前洗提。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)ppm 4.52-4.61(1 H,m),4.14-4.21(2 H,m),3.80-3.87(2 H,m),3.43-3.49(2 H,m),3.36-3.43(2 H,m),2.64-2.72(2 H,m),2.57-2.64(2 H,m),2.53(2 H,q,J=7.1Hz),1.83-1.92(2 H,m),1.06(3 H,t,J=7.2Hz)。
實例2b-製備1-{[4-(1-甲基乙基)-1,4-二氮雜環庚-1-基]羰基}氮雜環丁烷-3-醇
在類似的方法(路徑20,GP H)，1-(1-甲基乙基)-1,4-二氮雜環庚烷(662毫克，3.07毫莫耳)得到標題化合物之黃色油(335毫克，45%)。
LCMS數據：理論值MH+(242)；實驗值100%(MH+)m/z 242,Rt=1.25分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)69 ppm 4.50-4.61(1 H,m),4.11-4.22(2 H,m),3.79-3.90(2 H,m),3.32-3.45(4 H,m),2.82-2.95(1 H,m),2.62-2.71(2 H,m),2.53-2.62(2 H,m),1.73-1.87(2 H,m),0.99(6 H,d,J=6.6Hz)。
實例2c-製備1-[(4-環戊基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇.
在類似的方法(路徑20,GP H)，1-環戊基-1,4-二氮雜環庚烷(387毫克，2.23毫莫耳)得到標題化合物之黃色油(350毫克，59%)。
LCMS數據：理論值MH+(268)；實驗值100%(MH+)m/z 286,Rt=1.36分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)4.47-4.61(1 H,m),4.08-4.21(2 H,m),3.76-3.90(2 H,m),3.32-3.52(4 H, m),2.76-2.87(1 H,m),2.69-2.76(2 H,m),2.59-2.68(2 H,m),1.74-1.92(4 H,m),1.59-1.73(2 H,m),1.45-1.59(2 H,m),1.30-1.43(2 H,m)。
通用方法I： 實例3-製備6-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-3-羧醯胺.效力範圍A
在1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(40毫克，0.158毫莫耳)於DMSO(2毫升)的攪拌溶液中在室溫下一次整份加入NaH(14毫克，0.316毫莫耳，60%在礦物油中)。將懸浮液在室溫下攪拌2小時後一次整份加入6-氯-N-甲基吡啶-3-醯胺(54毫克，0.316毫莫耳)。將混合物在密封試管內在80-100℃加熱過夜，冷卻至室溫後，使溶液分配在鹽水/水(1：1混合物，15毫升)及DCM(20ml)之間。將有機層分離，用鹽水(2 x 20毫升)清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之白色固體(83毫克，56%產量)。
LCMS數據：理論值MH+(388)；實驗值100%(MH+)m/z 388,Rt=2.31分鐘。
1H NMR(250MHz,MeOD)ppm 8.58(1 H,s),8.09(1 H,d),6.91(1 H,d),5.33-5.45(1 H,m),4.34-4.48(2 H,m),3.95-4.06(2 H,m),3.41-3.54(4 H,m),2.85-3.06(4 H,m), 2.44-2.65(4 H,m),2.03-2.18(2 H,m),1.87-1.94(4 H,m),1.65-1.78(2 H,m)。
下面的化合物是根據上面路徑20通用方法I之敘述製備。
實例4-製備5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-羧醯胺.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(54毫克，0.21毫莫耳)及5-氯吡啶-2-醯胺(40毫克，0.26毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之白色固體(20毫克，26%)。
LCMS數據：理論值MH+(374)；實驗值100%(MH+)m/z 374,Rt=2.24分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 8.25(1 H,d,J=2.8Hz),8.07(1 H,d,J=8.8Hz),7.35(1 H,dd,J=8.7,2.8Hz),5.08-5.19(1 H,m),4.46(2 H,dd,J=9.4,6.5Hz),4.05(2 H,dd,J=9.7,3.7Hz),3.39-3.52(4 H,m),2.85-2.98(1 H,m),2.52-2.61(2 H,m),2.42-2.52(2 H,m),2.01-2.13(2 H,m),1.79-1.95(4 H,m),1.57-1.76(2 H,m)。
實例5-製備5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.19毫莫耳)及5-氯-N-甲基吡啶-2-羧醯胺(44毫克，0.26毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(54毫克，54%)。
LCMS數據：理論值MH+(388)；實驗值100%(MH+)m/z 388,Rt=2.34分鐘。
NMR數據：1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.22(1 H,d,J=2.7Hz),8.03(1 H,d,J=8.6Hz),7.33(1 H,dd,J=8.8,2.7Hz),5.09-5.17(1 H,m),4.34-4.65(2 H,m),3.82-4.19(3 H,m),3.72(1 H,quin,J=8.4Hz),3.38-3.61(5 H,m),2.87-3.08(5 H,m),2.07-2.39(6 H,m),1.69-1.91(2 H,m)。
實例6-製備5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N,N-二甲基吡啶-2-羧醯胺.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.19毫莫耳)及5-氯-N,N-二甲基吡啶-2-羧醯胺(47毫克，0.26毫莫耳)，經 由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(49毫克，48%)。
LCMS數據：理論值MH+(402)；實驗值100%(MH+)m/z 402,Rt=2.27分鐘。
NMR數據：1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.21(1 H,br.s.),7.61(1 H,d,J=8.6Hz),7.38(1 H,dd,J=8.7,2.8Hz),5.10-5.19(1 H,m),4.34-4.64(2 H,m),3.83-4.21(3 H,m),3.72(1 H,quin,J=8.4Hz),3.38-3.62(5 H,m),2.89-3.16(8 H,m),2.05-2.40(6 H,m),1.71-1.91(2 H,m)。
實例7-製備5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N,N-二乙基吡啶-2-羧醯胺.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(104毫克，0.41毫莫耳)及5-氯-N,N-二乙基吡啶-2-羧醯胺(105毫克，0.49毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之無色油(56毫克，32%)。
LCMS數據：理論值MH+(430)；實驗值97%(MH+)m/z 430,Rt=2.63分鐘。
NMR數據：1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.20(1 H,d,J=2.7Hz),7.56(1 H,d,J=8.7Hz),7.36(1 H,dd,J=8.7,2.9Hz),5.04-5.19(1 H,m),4.45(2 H,dd,J=9.4,6.5Hz),4.04(2 H,dd,J=9.5,4.0Hz),3.33-3.63(8 H,m),2.80-3.00 (1 H,m),2.40-2.62(4 H,m),1.98-2.16(2 H,m),1.77-1.98(4 H,m),1.56-1.77(2 H,m),1.21(6 H,dt,J=19.9,7.0Hz)。
實例8-製備4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-甲基苄醯胺.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(40毫克，0.158毫莫耳)及4-氟-N-甲基苄醯胺(48毫克，0.316毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(11毫克，18%)。
LCMS數據：理論值MH+(388)；實驗值100%(MH+)m/z 388,Rt=2.32分鐘。
1H NMR(250MHz,MeOD)δ ppm 8.55(1 H,s),8.08(1 H,d),6.91(1 H,d),5.31-5.47(1 H,m),4.35-4.49(2 H,m),3.94-4.09(2 H,m),3.37-3.54(4 H,m),2.94-3.08(4 H,m),2.49-2.67(4 H,m),2.03-2.18(2 H,m),1.85-1.96(4 H,m),1.65-1.77(2 H,m)。
實例9-製備4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N,N-二甲基苄醯胺.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜 環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(40毫克，0.158毫莫耳)及4-氟-N,N-二甲基苄醯胺(52毫克，0.316毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(7毫克，11%)。
LCMS數據：理論值MH+(401)；實驗值100%(MH+)m/z 401,Rt=2.51分鐘。
1H NMR(360MHz,MeOH)δ ppm 7.41(2H,d,J=9.1 Hz),6.89(2 H,d,J=8.6Hz),5.01-5.09(1 H,m),4.54(1 H,t,J=7.5Hz),4.30-4.46(1 H,m),4.04-4.18(1 H,m),3.82-4.04(2 H,m),3.62-3.79(1 H,m),3.36-3.61(5 H,m),3.05(8 H,d,J=17.7Hz),2.04-2.41(6 H,m),1.69-1.93(2 H,m)。
實例10-製備1-環丁基-4-({3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.19毫莫耳)及1-氯-4-(三氟甲基)苯(26毫克，0.24毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(35毫克，34%)。
LCMS數據：理論值MH+(398)；實驗值100%(MH+)m/z 398,Rt=3.17分鐘。
NMR數據：1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.60(2 H,d,J=8.6Hz),6.97(2 H,d,J=8.6Hz),5.04-5.12(1 H,m),4.32-4.63(2 H,m),3.85-4.18(3 H,m),3.72,(1 H,quin, J=8.4Hz),3.38-3.61(5 H,m),2.88-3.08(2 H,m),2.03-2.40(6 H,m),1.71-1.92(2 H,m)。
實例11-製備1-環丁基-4-[(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(40毫克，0.158毫莫耳)及2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(57毫克，0.316毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(15毫克，24%)。
LCMS數據：理論值MH+(399)；實驗值98%(MH+)m/z 399,Rt=2.95分鐘。
1H NMR(400MHz,MeOD)ppm 8.45(1 H,s),7.99(1 H,d,J=8.8Hz),7.02(1 H,d,J=8.8Hz),5.36-5.48(1 H,m),4.43(2 H,dd),4.03(2 H,dd,J=9.5,4.2Hz),3.38-3.52(4 H,m),2.94(1 H,qt),2.55-2.65(2 H,m),2.47-2.54(2 H,m),2.04-2.13(2 H,m),1.84-1.95(4 H,m),1.62-1.75(2 H,m)。
實例12-製備4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)苄腈.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.19毫莫耳)及4-氟苄腈(48毫克，0.4毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(36毫克，39%)。
LCMS數據：理論值MH+(355)；實驗值100%(MH+)m/z 355,Rt=2.69分鐘。
NMR數據：1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.65-7.71(2 H,m),6.94-7.01(2 H,m),5.05-5.13(1 H,m),4.32-4.62(2 H,m),3.83-4.17(3 H,m),3.72(1 H,quin,J=8.4Hz),3.37-3.61(5 H,m),2.89-3.10(2 H,m),2.04-2.40(6 H,m),1.70-1.91(2 H,m)。
實例13-製備1-環丁基-4-{[3-(4-氟苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.19毫莫耳)及1,4-二氟苯(56毫克，0.49毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(19毫克，21%)。
LCMS數據：理論值MH+(348)；實驗值100%(MH+)m/z 348,Rt=2.86分鐘。
NMR數據：1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 6.98-7.07(2 H,m),6.76-6.85(2 H,m),4.92-4.99(1 H,m),4.28-4.57(2 H,m),3.84-4.15(3 H,m),3.72(1 H,quin,J=8.4 Hz),3.37-3.61(5 H,m),2.89-3.08(2 H,m),2.03-2.40(6 H,m),1.71-1.93(2 H,m)。
實例14-製備1-{[3-(4-氯苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(40毫克，0.158毫莫耳)及1-氯-4-氟苯(33.7微升，41毫克，0.316毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之無色油(矽膠，用庚烷/EtOAc20：80洗提)(47毫克，84%)。
LCMS數據：理論值MH+(364)；實驗值94%(MH+)m/z 364,Rt=2.98分鐘。
1H NMR(400MHz,MeOD)ppm 7.21-7.34(2 H,m),6.77-6.87(2 H,m),4.92-5.01(1 H,m),4.40(2 H,dd,J=9.3,6.4Hz),3.98(2 H,dd),3.37-3.53(4 H,m),2.80-2.96(1 H,m),2.52-2.62(2 H,m),2.42-2.50(2 H,m),2.01-2.13(2 H,m),1.79-1.93(4 H,m),1.61-1.74(2 H,m)。
實例15-製備1-環丁基-4-[(3-苯氧基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(40毫克，0.158毫莫耳)及氟苯(20微升，30毫克，0.316毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(13毫克，25%)。
LCMS數據：理論值MH+(330)；實驗值100%(MH+)m/z 330,Rt=2.83分鐘。
1H NMR(360MHz,MeOH)δ ppm 7.20-7.36(2 H,m),6.92-7.03(1 H,m),6.74-6.87(2 H,m),4.97-5.07(1 H,m),4.31-4.57(2 H,m),3.86-4.17(3 H,m),3.68-3.78(1 H,m),3.42-3.58(5 H,m),2.93-3.09(2 H,m),2.11-2.39(6 H,m),1.77-1.93(2 H,m)。
實例16-製備1-環丁基-4-({3-[4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.19毫莫耳)及1-(4-氟苄基)-1H-吡唑(35毫克，0.19毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(42毫克，40%)。
LCMS數據：理論值MH+(410)；實驗值100%(MH+)m/z 410,Rt=2.76分鐘。
NMR數據：1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.66(1 H,d,J=2.2Hz),7.51(1 H,d,J=1.7Hz),7.19(2 H,d,J=8.6Hz),6.78(2 H,d,J=8.6Hz),6.31(1 H,t,J=2.0Hz),5.27(2 H,s), 4.98(1 H,tt,J=6.4,3.9Hz),4.26-4.56(2 H,m),3.82-4.15(3 H,m),3.71(1 H,quin,J=8.4Hz),3.49(5 H,d,J=11.0Hz),2.97(2 H,d,J=9.8Hz),2.04-2.39(6 H,m),1.71-1.91(2 H,m)。
實例17-製備1-環丁基-4-[(3-{[5-(1H-吡唑-1-基甲基)吡啶-2-基]氧基}氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.19毫莫耳)及2-氯-5-(1H-吡唑-1-基甲基)吡啶(35毫克，0.19毫莫耳)，在矽膠上純化後得到標題化合物之無色油(50毫克，62%)。
LCMS數據：理論值MH+(411)；實驗值100%(MH+)m/z 411,Rt=2.57分鐘。
NMR數據：1H NMR(360MHz,MeOH)δ ppm 8.04(1 H,d,J=1.8Hz),7.71(1 H,d,J=1.8Hz),7.60(1 H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.51(1 H,s),6.81(1 H,d,J=8.6Hz),6.32(1 H,t,J=2.0Hz),5.24-5.35(3 H,m),4.38(2 H,dd,J=10.0,6.8Hz),3.97(2 H,dd,J=10.0,4.5Hz),3.36-3.47(4 H,m),2.82-2.95(1 H,m),2.50-2.57(2 H,m),2.41-2.48(2 H,m),1.99-2.11(2 H,m),1.77-1.93(4 H,m),1.57-1.75(2 H,m)。
實例18-製備1-[4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)苯基]吡咯啶-2-酮.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.19毫莫耳)及1-(4-氟苯基)吡咯啶-2-酮(35毫克，0.19毫莫耳)，在矽膠上純化後得到標題化合物之無色油(50毫克，62%)。
LCMS數據：理論值MH+(413)；實驗值100%(MH+)m/z 413,Rt=2.65分鐘。
NMR數據：1H NMR(360MHz,MeOH)δ ppm 8.04(1 H,d,J=1.8Hz),7.71(1 H,d,J=1.8Hz),7.60(1 H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.51(1 H,s),6.81(1 H,d,J=8.6Hz),6.32(1 H,t,J=2.0Hz),5.24-5.35(3 H,m),4.38(2 H,dd,J=10.0,6.8Hz),3.97(2 H,dd,J=10.0,4.5Hz),3.36-3.47(4 H,m),2.82-2.95(1 H,m),2.50-2.57(2 H,m),2.41-2.48(2 H,m),1.99-2.11(2 H,m),1.77-1.93(4 H,m),1.57-1.75(2 H,m)。
實例19-製備1-環丁基-4-({3-[4-(六氫吡啶-1-基甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(60毫克，0.24毫莫耳)及1-(4-氟苄基)六氫吡啶(55毫克，0.28毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(22毫克，17%)。
LCMS數據：理論值MH+(427)；實驗值100%(MH+)m/z 427,Rt=2.17分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz,MeOD)δ ppm 7.44(2 H,d,J=8.7Hz),6.92(2 H,d,J=8.8Hz),4.98-5.10(1 H,m),4.31-4.62(2 H,m),4.22(2 H,s),3.32-4.16(11 H,m),2.80-3.13(4 H,m),2.08-2.44(6 H,m),1.36-2.01(8 H,m)。
實例20-製備1-環丁基-4-[(3-{4-[(4-甲基六氫吡 -1-基)甲基]苯氧基}氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(60毫克，0.24毫莫耳)及1-(4-氟苄基)-4-甲基六氫吡(59毫克，0.28毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(33毫克，25%)。
LCMS數據：理論值MH+(442)；實驗值100%(MH+)m/z 442,Rt=1.91分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz,MeOD)δ ppm 7.29-7.38(2 H,m),6.78-6.88(2 H,m),4.94-5.05(1 H,m),4.28-4.61(2 H,m),3.36-4.17(12 H,m),2.67-3.23(10 H,m),2.04-2.42(6 H,m),1.67-1.96(2 H,m)。
實例21-製備1-環丁基-4-[(3-{4-[(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)甲基]苯氧基}氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷. 效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(60毫克，0.24毫莫耳)及4,4-二氟-1-(4-氟苄基)六氫吡啶(65毫克，0.28毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(25毫克，18%)。
LCMS數據：理論值MH+(463)；實驗值100%(MH+)m/z 463,Rt=2.17分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz,MeOD)ppm 7.41-7.50(2 H,m),6.88-6.98(2 H,m),4.98-5.10(1 H,m),4.26-4.63(4 H,m),3.33-4.18(12 H,m),2.77-3.27(3 H,m),2.02-2.50(10 H,m),1.65-1.96(2 H,m)。
實例22-製備1-({3-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(100毫克，0.395毫莫耳)及5-溴-2-氟吡啶(81微升，139毫克，0.79毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物(89毫克，54%)之灰色固體(矽膠，使用洗提液之梯度；EtOAc/MeOH/NH3 100：0：0至 80：20：1)。
LCMS數據：理論值MH+(410)；實驗值100%(MH+)m/z 410,Rt=2.83分鐘。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)ppm 8.14(1 H,d,J=2.6Hz),7.68(1 H,dd,J=8.7,2.6Hz),6.70(1 H,d,J=8.7Hz),5.22-5.33(1 H,m),4.34(2 H,dd,J=9.5,6.6Hz),3.99(2 H,dd,J=9.9,4.7Hz),2.85(1 H,t,J=7.6Hz),2.34-2.60(4 H,m),1.51-2.11(12 H,m)。
實例23-製備1-環丁基-4-{[3-(3,4-二氯苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(40毫克，0.158毫莫耳)及1,2-二氯-4-氟苯(37微升，52毫克，0.316毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(14毫克，23%)。
LCMS數據：理論值MH+(398)；實驗值100%(MH+)m/z 398,Rt=3.06分鐘。
1H NMR(250MHz,MeOD)ppm 7.43(1 H,d,J=8.8Hz),7.01(1 H,d,J=2.9Hz),6.79(1 H,dd,J=8.8,2.9Hz),4.95-5.06(1 H,m),4.24-4.60(2 H,m),3.81-4.17(3 H,m),3.71(1 H,t,J=8.3Hz),3.37-3.62(5 H,m),2.81-3.20(2 H,m),2.00-2.46(6 H,m),1.65-1.97(2 H,m)。
實例24-製備1-({3-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(100毫克，0.398毫莫耳)及2-溴-5-氟吡啶(139毫克，0.79毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之灰色固體(矽膠，使用洗提液之梯度；EtOAc/MeOH/NH3 100：0：0至80：20：1)，隨後用乙醚研製(106毫克，65%)。
LCMS數據：理論值MH+(410)；實驗值100%(MH+)m/z 410,Rt=2.67分鐘。
1H NMR(250MHz，氯仿-d)ppm 7.91(1 H,d,J=3.2Hz),7.40(1 H,d,J=8.7Hz),6.99(1 H,dd,J=8.7,3.2Hz),4.84-4.99(1 H,m),4.28-4.41(2 H,m),4.04(2 H,dd,J=9.7,4.1Hz),3.33-3.52(4 H,m),2.77-2.90(1 H,m),2.37-2.58(4 H,m),1.95-2.12(2 H,m),1.75-1.94(4 H,m),1.65-1.72(2 H,m)。
實例25-製備1-{[3-(4-氯-2-甲基苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.19毫莫耳)及4-氯-1-氟-2-甲基苯(43毫克，0.29毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(59毫克，60%)。
LCMS數據：理論值MH+(378)；實驗值100%(MH+)m/z 378,Rt=3.12分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz,MeOD)δ ppm 7.00-7.21(2 H,m),6.48-6.66(1 H,m),5.00-5.05(1 H,m),4.26-4.60(2 H,m),3.35-4.18(9 H,m),3.00(2 H,br.s.),2.03-2.42(9 H,m),1.82(2 H,m)。
實例26-製備1-環丁基-4-({3-[4-(1H-咪唑並1-1-基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.19毫莫耳)及1-(4-氟苯基)-1H-咪唑(48毫克，0.29毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(49毫克，49%)。
LCMS數據：理論值MH+(396)；實驗值100%(MH+)m/z 396,Rt=1.92分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz,MeOD)δ ppm 9.35(1 H,t,J=1.4Hz),7.98(1 H,t,J=1.8Hz),7.71-7.79(1 H,m),7.61-7.71(2 H,m),7.02-7.12(2 H,m),5.11(1 H,tt,J=6.4,4.0Hz),4.49(2 H,br.s.),3.33-4.33(9 H,m),2.80-3.28(2 H,m),2.09-2.42(6 H,m),1.70-1.95(2 H,m)。
實例27-製備1-環丁基-4-({3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.19毫莫耳)及4-氯-2-甲基吡啶(33毫克，0.26毫莫耳)，在矽膠上純化後得到標題化合物之無色油(27毫克，40%)。
LCMS數據：理論值MH+(345)；實驗值100%(MH+)m/z 345,Rt=0.65分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz,MeOD)δ ppm 8.23(1 H,d,J=5.9Hz),6.77(1 H,d,J=2.4Hz),6.72(1 H,dd,J=5.8,2.4Hz),5.08(1 H,tt,J=6.5,4.0Hz),4.37-4.50(2 H,m),3.95-4.06(2 H,m),3.37-3.51(4 H,m),2.82-2.97(1 H,m),2.51-2.60(2 H,m),2.41-2.51(5 H,m),1.98-2.15(2 H,m),1.77-1.96(4 H,m),1.57-1.76(2 H,m)。
實例28-製備1-環丁基-4-({3-[3-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(40毫克，0.158毫莫耳) 及1-氟-3-(三氟甲基)苯(52毫克，0.316毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(25毫克，31%)。
LCMS數據：理論值MH+(398)；實驗值100%(MH+)m/z 398,Rt=3.02分鐘。
1H NMR(360MHz,MeOH)δ ppm 7.45-7.55(1 H,m),7.29(1 H,d,J=7.7Hz),7.09(2 H,br.s.),5.06-5.12(1 H,m),4.51-4.59(1 H,m),4.36-4.43(1 H,m),4.09-4.16(1 H,m),3.88-4.02(2 H,m),3.68-3.76(1 H,m),3.40-3.57(5 H,m),2.93-3.07(2 H,m),2.06-2.36(6 H,m),1.75-1.92(2 H,m)。
實例29-製備1-環丁基-4-({3-[2-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(40毫克，0.158毫莫耳)及1-氟-2-(三氟甲基)苯(52毫克，0.316毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(27毫克，33%)。
LCMS數據：理論值MH+(398)；實驗值100%(MH+)m/z 398,Rt=2.99分鐘。
1H NMR(360MHz,MeOH)δ ppm 7.50-7.65(2 H,m),7.12(1 H,t,J=7.5Hz),6.90(1 H,d,J=8.6Hz),5.08-5.17(1 H,m),4.53-4.61(1 H,m),4.36-4.46(1 H,m),4.09-4.18(1 H,m),3.87-4.04(2 H,m),3.64-3.77(1 H,m),3.40- 3.60(5 H,m),2.88-3.09(2 H,m),2.08-2.37(6 H,m),1.73-1.91(2 H,m)。
實例30-製備3-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)苄腈.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(40毫克，0.158毫莫耳)及3-氟苄腈(38毫克，0.316毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(19毫克，26%)。
LCMS數據：理論值MH+(355)；實驗值100%(MH+)m/z 355,Rt=2.66分鐘。
1H NMR(360MHz,MeOH)δ ppm 7.42-7.54(1 H,m),7.36(1 H,d,J=7.3Hz),7.13-7.20(2 H,m),5.02-5.11(1 H,m),4.32-4.61(2 H,m),3.86-4.18(3 H,m),3.72(1 H,q),3.40-3.60(5 H,m),2.87-3.10(2 H,m),2.07-2.39(6 H,m),1.70-1.92(2 H,m)。
實例31-製備2-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)苄腈.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(40毫克，0.158毫莫耳) 及2-氟苄腈(38毫克，0.316毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(21毫克，26%)。
LCMS數據：理論值MH+(355)；實驗值100%(MH+)m/z 355,Rt=2.65分鐘。
1H NMR(360MHz,MeOH)δ ppm 7.56-7.72(1 H,m),7.06-7.18(1 H,m),6.92(1 H,d,J=8.2Hz),5.10-5.19(1 H,m),4.51-4.62(1 H,m),4.38-4.47(1 H,m),4.11-4.24(1 H,m),4.01-4.08(1 H,m),3.90-3.97(1 H,m),3.68-3.75(1 H,m),3.40-3.58(5 H,m),2.91-3.10(2 H,m),2.04-2.40(6 H,m),1.77-1.90(2 H,m)。
實例32-製備1-{[3-(3-氯苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(40毫克，0.158毫莫耳)及1-氯-3-氟苯(48毫克，0.316毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(33毫克，44%)。
LCMS數據：理論值MH+(364)；實驗值100%(MH+)m/z 364,Rt=2.95分鐘。
1H NMR(360MHz,MeOH)δ ppm 7.22-7.33(1 H,m),6.96-7.05(1 H,m),6.86(1 H,s),6.71-6.81(1 H,m),4.97-5.07(1 H,m),4.45-4.60(1 H,m),4.28-4.44(1 H,m),4.04-4.16(1 H,m),3.86-4.01(2 H,m),3.68-3.78(1 H,m), 3.43-3.61(5 H,m),2.95-3.06(2 H,m),2.10-2.39(6 H,m),1.72-1.91(2 H,m)。
實例33-製備1-{[3-(2-氯苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(40毫克，0.158毫莫耳)及1-氯-2-氟苯(48毫克，0.316毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(5毫克，7%)。
LCMS數據：理論值MH+(364)；實驗值100%(MH+)m/z 364,Rt=2.92分鐘。
1H NMR(360MHz,MeOH)δ ppm 7.40(1 H,d,J=7.7Hz),7.25(1 H,t,J=7.9Hz),6.97(1 H,t,J=7.7Hz),6.80(1 H,d,J=8.6Hz),5.02-5.11(1 H,m),4.50-4.59(1 H,m),4.35-4.44(1 H,m),4.11-4.19(1 H,m),3.98-4.06(1 H,m),3.88-3.96(1 H,m),3.73(1 H,q),3.40-3.58(5 H,m),2.93-3.07(2 H,m),2.16-2.40(6 H,m),1.74-1.92(2 H,m)。
實例34-製備4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N,3-二甲基苄醯胺.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜 環庚-1yl)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(40毫克，0.16毫莫耳)及4-氟-N,3-二甲基苄醯胺(54毫克，0.32毫莫耳)，在矽膠上純化後得到標題化合物之無色油(24毫克，38%)。
LCMS數據：理論值MH+(401)；實驗值100%(MH+)m/z 401,Rt=2.35分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz,CDCl3)δ ppm 7.52-7.60(2 H,m),6.43-6.49(1 H,d,J=10.8Hz),5.99-6.06(1H,m),4.88-4.98(1 H,m),4.35(2 H,dd,,J=9.4,6.6Hz),4.05(2 H,dd,J=9.5,4.3Hz),3.37-3.51(5H,m),3.00(3H,d,NCH3),2.76-2.92(1H,m),2.48-2.57(2H,m),2.39-2.47(2H,m),2.63(3H,s),1.96-2.10(2H,m),1.55-1.94(8H,m)。
實例35-製備5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-(環丙基甲基)吡啶-2-羧醯胺.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I；除了使用DMF代替DMSO作為溶劑)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.20毫莫耳)及5-氯-N-(環丙基甲基)吡啶-2-醯胺(84毫克，0.40毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(25毫克，0.48毫莫耳，0.047毫莫耳，23%)。
LCMS數據：理論值MH+(428)；實驗值100%(MH+) m/z 428,Rt=2.81分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 11.42-11.61(1 H,m),7.99(1 H,d,J=2.7Hz),7.87(1 H,t,J=5.3Hz),6.98(1 H,dd,J=8.7,2.7Hz),5.06(3 H,br.s.),4.86-4.92(1 H,m),4.37-4.47(2 H,m),4.13-4.22(1 H,m),4.04-4.12(1 H,m),3.84(2 H,br.s.),3.36-3.51(3 H,m),3.27-3.35(2 H,m),3.19(3 H,t,J=6.4Hz),2.74(1 H,br.s.),2.28-2.55(4 H,m),2.11(3 H,d,J=6.5Hz),1.77(1 H,q,J=10.2Hz),1.52-1.66(1 H,m),0.86-1.00(1 H,m),0.38-0.49(2 H,m),0.11-0.21(2 H,m)。
實例36-製備1-環丁基-4-[(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑7 GP H)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.20毫莫耳)及5-溴-2-三氟甲基吡啶(59毫克，0.26毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物(16毫克，0.031毫莫耳，16%)之無色油。
LCMS數據：理論值MH+(399)；實驗值100%(MH+)m/z 399,Rt=2.81分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD-d)δ ppm 8.32(1 H,d,J=2.7Hz),7.77(1 H,d,J=8.7Hz),7.42(1 H,dd,J=8.6,2.6Hz),5.14-5.21(1 H,m),4.54-4.61(1 H,m),4.38-4.47 (1 H,m),4.11-4.20(1 H,m),4.00-4.08(1 H,m),3.88-3.97(1 H,m),3.72(1 H,quin,J=8.4Hz),3.39-3.61(5 H,m),3.00(2 H,m,J=10.9Hz),2.30-2.40(2 H,m),2.18-2.30(3 H,m),2.05-2.18(1 H,m),1.73-1.93(2 H,m)。
實例37-製備5-({1-[(4-環丁基六氫吡 -1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-醯胺.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I；除了使用DMF代替DMSO作為溶劑)，1-[(4-環丁基六氫吡-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(150毫克，0.63毫莫耳)及5-氯-N-甲基吡啶-2-羧醯胺(214毫克，1.26毫莫耳)，經由FCC純化(SiO2用DCM/MeOH/NH3 98：2：0.5洗提)後得到標題化合物(156毫克，0.42毫莫耳，66%)之白色固體。
LCMS數據：理論值MH+(374)；實驗值100%(MH+)m/z 374,Rt=2.35分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 8.24(1 H,d,J=2.7Hz),8.04(1 H,d,J=8.7Hz),7.34(1 H,dd,J=8.7,2.8Hz),5.12-5.18(1 H,m),4.53-4.60(1 H,m),4.39-4.46(1 H,m),4.11-4.18(1 H,m),3.97-4.06(1 H,m),3.84-3.94(1 H,m),3.41-3.63(5 H,m),3.17-3.29(2 H,m),2.94(6 H,d,J=5.2Hz),1.98-2.30(2 H,m)。
實例38-製備1-環丁基-4-[(3-苯氧基氮雜環丁烷-1-基)羰基]六氫吡 .效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基六氫吡-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(40毫克，0.167毫莫耳)及4-氟苯(32毫克，0.334毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後，得到標題化合物(11.1毫克，15%)之無色油。
LCMS數據：理論值MH+(316)；實驗值100%(MH+)m/z 316,Rt=2.66分鐘。
1H NMR(360MHz,MeOD)δ ppm 7.29(2 H,t,J=7.9Hz),6.97(1 H,t,J=7.3Hz),6.80(2 H,d,J=8.2Hz),4.98-5.05(1 H,m),4.47(2 H,dd,J=9.5,6.4Hz),4.06(4 H,dd,J=9.3,3.9Hz),3.64-3.76(1 H,m),3.43-3.53(2 H,m),3.13-3.22(2 H,m),2.81-2.93(2 H,m),2.30-2.39(2 H,m),2.19-2.28(2 H,m),1.84-1.95(2 H,m)。
實例39-製備1-環丁基-4-({3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)六氫吡 .效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基六氫吡-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(40毫克，0.167毫莫耳)及1-氟-4-(三氟甲基)苯(55毫克，0.334毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後，得到標題化合物(14.5毫克，18%)之無色油。
LCMS數據：理論值MH+(384)；實驗值100%(MH+)m/z 384,Rt=3.12分鐘。
1H NMR(360MHz,MeOD)δ ppm 7.61(2 H,d,J=8.2Hz),6.97(2 H,d,J=8.6Hz),5.06-5.14(1 H,m),4.50(2 H,dd,J=9.5,6.4Hz),3.93-4.16(4 H,m),3.63-3.76(1 H,m),3.36-3.49(2 H,m),3.11-3.22(2 H,m),2.81-2.92(2 H,m),2.32-2.38(2 H,m),2.23-2.26(2 H,m),1.79-1.97(2 H,m)。
實例40-製備4-({1-[(4-環丁基六氫吡 -1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)苄腈.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基六氫吡-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(40毫克，0.167毫莫耳)及4-氟苄腈(40毫克，0.334毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後，得到標題化合物(14.8毫克，19%)之無色油。
LCMS數據：理論值MH+(341)；實驗值100%(MH+)m/z 341,Rt=2.56分鐘。
1H NMR(360MHz,MeOD)δ ppm 7.69(2 H,d,J=8.2Hz),6.98(2 H,d,J=8.6Hz),5.08-5.15(1 H,m),4.45-4.53(2 H,m),3.99-4.12(4 H,m),3.64-3.73(1 H,m),3.39-3.55(2 H,m),3.09-3.24(2 H,m),2.82-2.94(2 H,m),2.28-2.41(2 H,m),2.20-2.27(2 H,m),1.81-1.95(2 H,m)。
實例41-製備1-環丁基-4-{[3-(4-氟苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}六氫吡 .效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基六氫吡-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(40毫克，0.167毫莫耳)及1,4-二氟苯(38毫克，0.334毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後，得到標題化合物(12.9毫克，18%)之無色油。
LCMS數據：理論值MH+(334)；實驗值100%(MH+)m/z 334,Rt=2.70分鐘。
1H NMR(360MHz,MeOD)δ ppm 7.03(2 H,t,J=8.9Hz),6.80(2 H,dd,J=9.1,4.5Hz),4.95-5.01(1 H,m),4.46(2 H,dd,J=9.3,6.6Hz),4.04(4 H,dd,J=9.3,3.9Hz),3.64-3.75(1 H,m),3.37-3.54(2 H,m),3.10-3.25(2 H,m),2.80-2.98(2 H,m),2.18-2.38(4 H,m),1.80-1.96(2 H,m)。
實例42-製備6-環丁基-2-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮(40毫克，0.16毫莫耳)及2-氯-6-環丁基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(39毫克，0.17毫莫耳)，在矽膠上經由FCC純化後得到標題化合物之無色油(5.6毫克，8%)。
LCMS數據：理論值MH+(440)；實驗值100%(MH+)m/z 440,Rt=4.87分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.25(1H,d,J=8.3),6.54(1H,d,J=8.3),5.34-5.28(1H,m),4.34(2H,dd,J=9.5及6.9Hz),3.98(2H,dd,J=9.7及4.5Hz),3.51-3.38(5H,m),2.65(2H,t,J=6.1Hz),2.57-2.41(4H,m),2.19-1.58(13H,m)。
實例43-製備4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-3-氟-N-甲基苄醯胺.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(40毫克，0.16毫莫耳)及3,4-二氟-N-甲基苄醯胺(54毫克，0.32毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後，得到標題化合物之無色油(2.2毫克，3%)。
LCMS數據：理論值MH+(405)；實驗值100%(MH+)m/z 405,Rt=2.27分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz,CDCl3)δ ppm 7.37-7.53(2 H,m),6.58-6.67(1 H,m),6.01-6.12(1H,m),4.88-5.00(1 H,m),4.08-4.52(9 H,m),3.81-3.99(2 H,m),3.18-3.58(7H,m),2.92(3H,d),2.28-2.61(2H,m),1.78-2.26(1H,m)。
實例44-製備1-環丁基-4-{[3-(4-碘苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(300毫克，1.19毫莫耳)及1-氟-4-碘苯(184微升，1.78毫莫耳)，經由矽膠FCC純化後得到標題化合物之灰色固體(200毫克，37%)。
LCMS數據：理論值MH+(456)；實驗值94%(MH+)m/z 456,Rt=3.13分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.56(2 H,d,J=8.8Hz),6.53(2 H,d,J=8.8Hz),4.81-4.88(1 H,m),4.32(2 H,m),4.01(2 H,m),3.37-3.48(4 H,m),2.84(1 H,m),2.46-2.55(2 H,m),2.37-2.46(2 H,m),1.97-2.09(2 H,m),1.56-1.91(6 H,m)。
實例45-製備1-環丁基-4-({3-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(35毫克，0.14毫莫耳)及3,5-二氟吡啶(38微升，0.42毫莫耳)，製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油之TFA鹽(29毫克，44%)。
LCMS數據：理論值MH+(349)；實驗值100%(MH+)m/z 349,Rt=2.33分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 8.19(1 H,m),8.12(1 H,m),7.29(1 H,dt,J=10.3,2.3Hz),5.08-5.18(1 H,m),4.48-4.63(1 H,m),4.34-4.47(1 H,m),4.07-4.20(1 H,m),3.83-4.07(2 H,m),3.66-3.77(1 H,m),3.37-3.62(5 H,m),2.88-3.08(2 H,m),2.07-2.40(6 H,m),1.70-1.92(2 H,m)。
實例46-1-({3-[(6-氯吡啶-3-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇及2-氯-5-氟吡啶，得到標題化合物之TFA鹽(31毫克，48%)。
LCMS數據：理論值MH+(365)；實驗值100%(MH+)m/z 365,Rt=2.45分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 7.97(1 H,d,J=2.9Hz),7.36-7.41(1 H,m),7.30-7.36(1 H,m),5.04-5.11(1 H,m),4.46-4.59(1 H,m),4.32-4.46(1 H,m),4.06-4.17(1 H,m),3.84-4.05(2 H,m),3.67-3.77(1 H,m),3.37-3.61(5 H,m),2.98(2 H,d,J=12.5Hz),2.05-2.39(6 H,m),1.72-1.91(2 H,m)。
實例47-製備4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-2-氟-N-甲基苄醯胺.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(125毫克，0.20毫莫耳)及2,4-二氟-N-甲基苄醯胺(171毫克，0.22毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油之TFA鹽(46毫克，44%)。
LCMS數據：理論值MH+(405)；實驗值95%(MH+)m/z 405,Rt=2.33分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 7.84(1 H,dd,J=8.5,6.9Hz),6.76-6.87(1 H,m),6.61(1 H,dd,J=10.5,2.0Hz),5.08-5.15(1 H,m),4.48-4.62(1 H,m),4.34-4.47(1 H,m),4.13-4.25(1 H,m),4.01-4.12(1 H,m),3.86-4.00(1 H,m),3.65-3.77(1 H,m),3.38-3.61(5 H,m),2.86-3.07(5 H,m),2.08-2.39(6 H,m),1.70-1.90(2 H,m)。
實例48-製備1-({3-[(4-氯吡啶-3-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(44毫克，0.17毫莫耳)及4-氯-3-氟吡啶(21微升，0.20毫莫耳)，經由製備級HPLC及SCX純化後得到標題化合物之無色油(22毫克，37%)。
LCMS數據：理論值MH+(365)；實驗值95%(MH+)m/z 365,Rt=3.98分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 8.13-8.21(1 H,m),8.05-8.13(1 H,m),7.54(1 H,d,J=5.0Hz),5.16-5.25(1 H,m),4.49(2 H,dd,J=9.5,6.6Hz),4.11(2 H,dd,J=9.6,3.8Hz),3.42-3.65(4 H,m),3.30(1 H,m),2.70-3.02(4 H,m),2.13-2.27(2 H,m),1.94-2.12(4 H,m),1.67-1.85(2 H,m)。
實例49-製備1-環丁基-4-({3-[(3-氟吡啶-4-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(44毫克，0.17毫莫耳)及4-氯-3-氟吡啶(21微升，0.20毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油之自由態鹼(4毫克，7%)。
LCMS數據：理論值MH+(349)；實驗值99%(MH+)m/z 349,Rt=3.59分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 8.32-8.41(1 H,m),8.19-8.29(1 H,m),6.93-7.03(1 H,m),5.14-5.25(1 H,m),4.43-4.54(2 H,m),4.04-4.15(2 H,m),3.42-3.68(5 H,m),2.65-3.07(4 H,m),2.15-2.29(2 H,m),1.93-2.14(4 H,m),1.66-1.87(2 H,m)。
實例50-製備1-({3-[(4-氯-2-甲基吡啶-3-基)氧基]氮雜環丁 烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(45毫克，0.17毫莫耳)及4-氯-3-氟-2-甲基吡啶(31毫克，0.21毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(8毫克，13%)。
LCMS數據：理論值MH+(378)；實驗值100%(MH+)m/z 378,Rt=2.25分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 8.24-8.33(1 H,m),7.64-7.74(1 H,m),4.93-5.02(1 H,m),4.43-4.56(1 H,m),4.28-4.42(2 H,m),4.15-4.29(1 H,m),3.87-4.00(1 H,m),3.66-3.79(1 H,m),3.38-3.61(5 H,m),2.98(2 H,m),2.62(3 H,s),2.04-2.41(6 H,m),1.74-1.92(2 H,m)。
實例51-製備5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)咪唑並[1,5-a]吡啶.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(60毫克，0.24毫莫耳)及5-氯咪唑並[1,2-a]吡啶(43毫克，0.28毫莫耳)，經由矽膠FCC純化後得到標題化合物之無色油(45毫克，50%)。
LCMS數據：理論值MH+(370)；實驗值100%(MH+)m/z 370,Rt=3.53分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 7.68(1 H,s),7.61(1 H,s),7.26-7.35(1 H,m),7.14(1 H,dd,J=8.9,7.4Hz),5.76(1 H,d,J=7.5Hz),5.07-5.19(1 H,m),4.44(2 H,dd,J=9.8,6.6Hz),4.18(2 H,dd,J=9.8,4.1Hz),3.34-3.54(4 H,m),2.84(1 H,quin,J=7.9Hz),2.48-2.58(2 H,m),2.23-2.39(2 H,m),1.97-2.11(2 H,m),1.75-1.94(4 H,m),1.54-1.74(2 H,m)。
實例52-製備1-環丁基-4-({3-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(333毫克，1.31毫莫耳)及4-氯-2-甲氧基嘧啶(377毫克，2.63毫莫耳)在THF(10毫升)中，經由矽膠FCC純化後得到標題化合物之橙色油(309毫克，65%)。
LCMS數據：理論值MH+(362)；實驗值100%(MH+)m/z 362,Rt=3.69分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 8.23(1 H,d,J=5.6Hz),6.41(1 H,d,J=5.6Hz),5.34-5.43(1 H,m),4.36(2 H,dd,J=9.6,6.7Hz),4.02(2 H,dd,J=9.8,4.4Hz),3.96(3 H,s),3.35-3.50(4 H,m),2.77-2.89(1 H,m),2.46- 2.58(2 H,m),2.34-2.46(2 H,m),1.92-2.00(2 H,m),167-1.83(4 H,m),1.54-1.71(2 H,m)。
實例53-製備2-[4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-基]丙-2-醇.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(64毫克，0.25毫莫耳)及2-(4-氯吡啶-2-基)丙-2-醇(52毫克，0.30毫莫耳)，經由矽膠FCC純化後得到標題化合物之橙色油(35毫克，36%)。
LCMS數據：理論值MH+(389)；實驗值100%(MH+)m/z 389,Rt=3.57分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 8.34(1 H,d,J=5.8Hz),6.76(1 H,d,J=2.3Hz),6.53(1 H,dd,J=5.8,2.3Hz),4.95(1 H,m),4.82(1 H,br.s.),4.35(2 H,dd,J=9.4,6.6Hz),4.03(2 H,dd,J=9.6,4.1Hz),3.35-3.48(4 H,m),2.76-2.88(1 H,m),2.45-2.54(2 H,m),2.37-2.45(2 H,m),1.97-2.07(2 H,m),1.74-1.91(4 H,m),1.54-1.71(2 H,m),1.46-1.53(6 H,s)。
實例54-製備1-環丁基-4-({3-[(2-乙基吡啶-4-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(60毫克，0.24毫莫耳)及4-氯-2-乙基吡啶(40毫克，0.28毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之橙色油之自由態鹼(21毫克，24%)。
LCMS數據：理論值MH+(359)；實驗值100%(MH+)m/z 359,Rt=3.84分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 8.26(1 H,d,J=5.8Hz),6.77(1 H,d,J=2.1Hz),6.72(1 H,dd,J=5.8,2.3Hz),5.05-5.14(1 H,m),4.44(2 H,dd,J=9.3,6.6Hz),4.01(2 H,dd,J=9.5,3.9Hz),3.38-3.50(4 H,m),2.90(1 H,m),2.75(2 H,q,J=7.5Hz),2.51-2.62(2 H,m),2.40-2.51(2 H,m),1.99-2.12(2 H,m),1.78-1.93(4 H,m),1.59-1.74(2 H,m),1.27(3 H,t,J=7.6Hz)。
實例55-製備1-環丁基-4-[(3-{[2-(1-甲基乙基)吡啶-4-基]氧基}氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(60毫克，0.24毫莫耳)及4-氯-2-(1-甲基乙基)吡啶(44毫克，0.28毫莫耳)，經由矽膠FCC純化後得到標題化合物之無色油(70毫克，78%)。
LCMS數據：理論值MH+(373)；實驗值95%(MH+)m/z 373,Rt=4.06分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 8.35(1 H,d,J=5.6Hz),6.54(1 H,d,J=2.4Hz),6.44(1 H,dd,J=5.8,2.4Hz),4.86-4.97(1 H,m),4.33(2 H,dd,J=9.7,6.6Hz),4.01(2 H,dd,J=9.9,4.1Hz),3.33-3.49(4 H,m),2.89-3.04(1 H,m),2.75-2.88(1 H,m),2.30-2.54(4 H,m),1.94-2.08(2 H,m),1.72-1.91(4 H,m),1.53-1.72(2 H,m),1.26(6 H,d,J=6.9Hz)。
實例56-製備1-環丁基-4-({3-[(2-甲氧基吡啶-4-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(94毫克，0.37毫莫耳)及4-氯-2-甲氧基-吡啶(160毫克，1.11毫莫耳)，經由矽膠FCC純化後得到標題化合物之無色油(50毫克，36%)。
LCMS數據：理論值MH+(361)；實驗值100%(MH+)m/z 361,Rt=3.87分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.97(1 H,d,J=6.0Hz),6.38(1 H,dd,J=5.9,2.2Hz),5.95(1 H,d,J=2.1Hz),4.82-4.91(1 H,m),4.32(2 H,dd,J=9.5,6.5Hz),4.01(2 H,dd,J=9.5,4.2Hz),3.90(3 H,s),3.35-3.47(4 H,m),2.82(1 H,quin,J=7.9Hz),2.45-2.52(2 H,m),2.37-2.44(2 H,m),1.97-2.05(2 H,m),1.73-1.89(4 H,m),1.53-1.70(2 H,m)。
實例57-製備4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-胺.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(91毫克，0.36毫莫耳)及2-胺基-4-氯吡啶(55毫克，0.43毫莫耳)，經由矽膠FCC純化並再結晶(庚烷/EtOAc)後得到標題化合物之白色固體(4毫克，3%)。
LCMS數據：理論值MH+(346)；實驗值99%(MH+)m/z 346,Rt=3.37分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 7.73(1 H,d,J=6.0Hz),6.17(1 H,dd,J=6.1,2.3Hz),5.93(1 H,d,J=2.1Hz),4.93-5.02(1 H,m),4.40(2 H,dd,J=9.4,6.6Hz),3.99(2 H,dd,J=9.6,4.0Hz),3.38-3.52(4 H,m),2.91(1 H,m),2.51-2.61(2 H,m),2.40-2.49(2 H,m),2.03-2.12(2 H,m),1.78-1.93(4 H,m),1.60-1.76(2 H,m)。
實例58-製備4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(118毫克，0.47毫莫耳)及 4-氯-N,N-二甲基吡啶-2-胺(87毫克，0.56毫莫耳)，得到標題化合物之無色油(70毫克，39%)。
LCMS數據：理論值MH+(374)；實驗值100%(MH+)m/z 374,Rt=3.94分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.99(1 H,d,J=5.6Hz),5.98(1 H,dd,J=5.7,1.9Hz),5.79(1 H,d,J=1.8Hz),4.85-4.97(1 H,m),4.31(2 H,dd,J=9.2,6.8Hz),4.01(2 H,dd,J=9.5,4.0Hz),3.34-3.51(4 H,m),2.99-3.11(6 H,s),2.76-2.89(1 H,m),2.36-2.55(4 H,m),1.96-2.06(2 H,m),1.75-1.92(4 H,m),1.52-1.73(2 H,m)。
實例59-製備1-環丁基-4-({3-[(6-甲基嗒 -3-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(1.09克，4.3毫莫耳)及3-氯-6-甲基嗒(611毫克，4.7毫莫耳)在50℃的THF中，經由矽膠FCC純化後得到標題化合物之淡粉紅色油(975毫克，66%)。
LCMS數據：理論值MH+(345)；實驗值100%(MH+)m/z 345,Rt=3.51分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.23-7.30(1 H,d,J=9.0Hz),6.94(1 H,d,J=9.0Hz),5.42-5.55(1 H,m),4.42(2 H,dd,J=9.6,6.7Hz),4.05(2 H,dd,J=9.7,4.3 Hz),3.35-3.51(4 H,m),2.77-2.89(1 H,m),2.61(3 H,s),2.35-2.54(4 H,m),1.96-2.08(2 H,m),1.72-1.92(4 H,m),1.52-1.72(2 H,m)。
實例60-製備2-[4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-2-氟苯基]丙-2-醇.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(88毫克，0.35毫莫耳)及2-(2,4-二氟-苯基)-丙-2-醇(66毫克，0.38毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油之TFA鹽(24毫克，13%)。
LCMS數據：理論值MH+(406)；實驗值99%(MH+)m/z 406,Rt=4.17分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.60(1 H,dd,J=8.5,7.0Hz),6.63-6.75(1 H,m),6.47(1 H,dd,J=10.7,2.3Hz),4.95-5.09(1 H,m),4.46(2 H,dd,J=9.0,6.7Hz),4.04(2 H,dd,J=9.4,3.7Hz),3.47(5 H,t,J=6.0Hz),3.08-3.27(1 H,m),2.54-2.99(4 H,m),2.11-2.26(2 H,m),1.85-2.07(4 H,m),1.66-1.82(2 H,m),1.60(6 H,s)。
實例61-製備1-環丁基-4-({3-[(3,5-二甲基吡 -2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(333毫克，1.31毫莫耳)及2-氯-3,5-二甲基吡(207毫克，1.44毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之棕色油(297毫克，63%)。
LCMS數據：理論值MH+(360)；實驗值99%(MH+)m/z 360,Rt=3.92分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.71(1 H,s),5.25-5.35(1 H,m),4.36(2 H,dd,J=9.6,6.9Hz),4.02(2 H,dd,J=9.7,4.5Hz),3.36-3.52(4 H,m),2.84(1 H,m),2.49-2.54(2 H,m),2.47(3 H,s),2.40-2.45(5 H,m),1.99-2.07(2 H,m),1.72-1.91(4 H,m),1.57-1.71(2 H,m)。
實例62-製備1-環丁基-4-({3-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(333毫克，1.31毫莫耳)及4-氯-2-甲氧基嘧啶(377毫克，2.63毫莫耳)在50℃的THF中，得到標題化合物之淡橙色油(309毫克，65%)。
LCMS數據：理論值MH+(362)；實驗值97%(MH+)m/z 362,Rt=3.71分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.24(1 H,d,J=5.6Hz),6.42(1 H,d,J=5.6Hz),5.34-5.44(1 H,m), 4.36(2 H,dd,J=9.6,6.9Hz),4.03(2 H,dd,J=9.6,4.4Hz),3.96(3 H,s),3.35-3.51(4 H,m),2.83(1 H,m),2.46-2.56(2 H,m),2.35-2.46(2 H,m),1.97-2.08(2 H,m),1.74-1.93(4 H,m),1.50-1.72(2 H,m)。
實例63-製備1-環丁基-4-({3-[(6-甲基吡 -2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(120毫克，0.47毫莫耳)及2-氯-6-甲基吡(61微升，0.52毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之黃色油(114毫克，70%)。
LCMS數據：理論值MH+(346)；實驗值99%(MH+)m/z 346,Rt=3.81分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.01(1 H,s),7.99(1 H,s),5.27-5.34(1 H,m),4.32(2 H,dd,J=9.7,6.8Hz),3.98(2 H,dd,J=9.8,4.4Hz),3.35-3.47(4 H,m),2.74-2.85(1 H,m),2.43-2.52(2 H,m),2.32-2.42(5 H,m),1.93-2.03(2 H,m),1.71-1.87(4 H,m),1.50-1.68(2 H,m)。
實例64-製備1-環丁基-4-({3-[(3,6-二甲基吡 -2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(120毫克，0.47毫莫耳)及3-氯-2,5-二甲基吡(62微升，0.52毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之無色油(131毫克，77%)。
LCMS數據：理論值MH+(360)；實驗值99%(MH+)m/z 360,Rt=4.01分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.87(1 H,s),5.25-5.37(1 H,m),4.34(2 H,dd,J=9.5,6.7Hz),4.01(2 H,dd,J=9.5,4.7Hz),3.35-3.51(4 H,m),2.77-2.90(1 H,m),2.47-2.55(2 H,m),2.38-2.46(5 H,m),2.34(3 H,s),1.97-2.08(2 H,m),1.74-1.92(4 H,m),1.50-1.71(2 H,m)。
實例65-製備1-環丁基-4-({3-[(2-甲基嘧啶-4-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(354毫克，1.40毫莫耳)及4-氯-2-甲基嘧啶(197毫克，1.53毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之黃色油(270，56%)。
LCMS數據：理論值MH+(346)實驗值100%(MH+)m/z 346,Rt=3.59分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.35(1 H,d,J=5.8Hz),6.57(1 H,d,J=5.8Hz),5.34-5.48(1 H,m), 4.35(2 H,dd,J=9.9,6.9Hz),4.01(2 H,dd,J=9.9,4.4Hz),3.38-3.52(4 H,m),2.79-2.89(1 H,m),2.57(3 H,s),2.47-2.55(2 H,m),2.39-2.47(2 H,m),1.99-2.08(2 H,m),1.55-1.92(6 H,m)。
實例66-製備1-環丁基-4-({3-[(6-甲氧基吡 -2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(110毫克，0.43毫莫耳)及2-氯-6-甲氧基吡(70毫克，0.47毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之無色油(114毫克，73%)。
LCMS數據：理論值MH+(362)實驗值99%(MH+)m/z 362,Rt=3.92分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.81(1 H,s),7.79(1 H,s),5.25-5.33(1 H,m),4.34(2 H,dd,J=9.5,6.8Hz),4.04(2 H,dd,J=9.7,4.5Hz),3.88(3 H,s),3.34-3.50(4 H,m),2.82(1 H,m),2.45-2.53(2 H,m),2.37-2.44(2 H,m),1.97-2.06(2 H,m),1.73-1.90(4 H,m),1.51-1.70(2 H,m)。
實例67-製備1-({3-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.20毫莫耳)及3,4-二氯吡啶(35毫克，0.24毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之無色油(32毫克，45%)。
LCMS數據：理論值MH+(365)；實驗值100%(MH+)m/z 365,Rt=2.11分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.43(1 H,s),8.28(1 H,d,J=5.5Hz),6.44(1 H,d,J=5.5Hz),4.88-4.97(1 H,m),4.32(2 H,dd,J=9.6,6.6Hz),4.05(2 H,dd,J=9.7,4.2Hz),3.38-3.44(2 H,m),3.35(2 H,m),2.77(1 H,m),2.41-2.49(2 H,m),2.31-2.39(2 H,m),1.91-2.06(2 H,m),1.68-1.85(4 H,m),1.47-1.65(2 H,m)。
實例68-製備4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)喹啉.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.20毫莫耳)及4-氯喹啉(42毫克，0.26毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之無色油(35毫克，47%)。
LCMS數據：理論值MH+(381)；實驗值93%(MH+)m/z 381,Rt=1.96分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.73(1 H,d,J=5.0Hz),8.24(1 H,d,J=8.2Hz),8.06(1 H,d,J=8.4Hz), 7.69-7.78(1 H,m),7.55(1 H,m),6.42(1 H,d,J=5.2Hz),5.09-5.19(1 H,m),4.48(2 H,dd,J=9.5,6.6Hz),4.20(2 H,dd,J=9.5,4.2Hz),3.39-3.55(4 H,m),2.85(1 H,m),2.49-2.59(2 H,m),2.39-2.48(2 H,m),1.99-2.11(2 H,m),1.76-1.94(4 H,m),1.55-1.73(2 H,m)。
實例69-製備1-環丁基-4-({3-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.20毫莫耳)及4-氯-2,6-二甲基吡啶鹽酸鹽(42毫克，0.24毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之無色油(30毫克，42%)。
LCMS數據：理論值MH+(359)；實驗值99%(MH+)m/z 359,Rt=3.71分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 6.27(2 H,s),4.83(1 H,m),4.27(2 H,dd,J=9.3,6.6Hz),3.94(2 H,dd,J=9.5,4.1Hz),3.37-3.43(2 H,m),3.35(2 H,m),2.72-2.82(1 H,m),2.42-2.47(2 H,m),2.39(6 H,s),2.32-2.37(2 H,m),1.96(2 H,m),1.69-1.83(4 H,m),1.48-1.64(2 H,m)。
實例70-製備8-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)咪唑並[1,2-a]吡啶.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.20毫莫耳)及8-氯咪唑並[1,2-a]吡啶(36毫克，0.24毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之白色固體(16.7毫克，23%)。
LCMS數據：理論值MH+(370)；實驗值100%(MH+)m/z 370,Rt=3.49分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 8.10(1 H,d,J=6.9Hz),7.85(1 H,d,J=1.1Hz),7.54(1 H,d,J=1.1Hz),6.81(1 H,t,J=7.2Hz),6.47(1 H,d,J=7.6Hz),5.19(1 H,m),4.50(2 H,dd,J=9.5,6.6Hz),4.18(2 H,dd,J=9.5,4.0Hz),3.44-3.52(4 H,m),2.92(1 H,m),2.56-2.61(2 H,m),2.46-2.51(2 H,m),2.08(2 H,m),1.83-1.94(4 H,m),1.69(2 H,m)。
實例71-製備7-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)咪唑並[1,2-a]吡啶.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.20毫莫耳)及7-氯咪唑並[1,2-a]吡啶(36毫克，0.24毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(15毫克，21%)。
LCMS數據：理論值MH+(370)；實驗值100%(MH+)m/z 370,Rt=3.54分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 8.31(1 H,d,J=7.5Hz),7.66(1 H,d,J=1.2Hz),7.41(1 H,d,J=1.2Hz),6.61-6.67(2 H,m),5.07(1 H,m),4.47(2 H,dd,J=9.5,6.5Hz),4.05(2 H,dd,J=9.5,4.0Hz),3.41-3.49(4 H,m),2.80(1 H,m),2.54-2.58(2 H,m),2.44-2.48(2 H,m),2.02-2.10(2 H,m),1.81-1.91(4 H,m),1.67(2 H,m)。
實例72-製備4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-羧醯胺.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.20毫莫耳)與4-氯-吡啶-2-腈(32毫克，0.24毫莫耳)反應。經由製備級HPLC純化後，得到水解的產物之無色油之TFA鹽(40毫克，54%)。
LCMS數據：理論值MH+(374)；實驗值97%(MH+)m/z 374,Rt=2.04分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 8.51(1 H,d,J=5.8Hz),7.59-7.65(1 H,m),7.10-7.15(1 H,m),5.20-5.26(1 H,m),4.55-4.64(1 H,m),4.42-4.49(1 H,m),4.13-4.20(1 H,m),4.01-4.07(1 H,m),3.88-3.97(1 H,m),3.68-3.77(1 H,m),3.39-3.60(5 H,m),2.92-3.07(2 H,m),2.30-2.39(2 H,m),2.17-2.28(3 H,m),2.05-2.17(1 H,m), 1.74-1.92(2 H,m)。
實例73-製備5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-(環丙基甲基)吡啶-2-羧醯胺.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.20毫莫耳)及4-氯-N-(環丙基甲基)吡啶-2-醯胺(84毫克，0.40毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之TFA鹽(25毫克，23%)。
LCMS數據：理論值MH+(428)；實驗值100%(MH+)m/z 428,Rt=2.81分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.08-8.22(2 H,m),7.94-8.07(1 H,m),7.12(1 H,dd,J=8.7,2.7Hz),4.97-5.07(1 H,m),4.48-4.62(1 H,m),4.15-4.38(2 H,m),3.91-4.05(2 H,m),3.50-3.65(3 H,m),3.25-3.49(5 H,m),2.79-2.98(1 H,m),2.37-2.72(4 H,m),2.10-2.33(3 H,m),1.82-2.01(1 H,m),1.62-1.80(1 H,m),0.97-1.15(1 H,m),0.47-0.61(2 H,m),0.22-0.37(2 H,m)。
實例74-製備1-環丁基-4-[(3-{[6-(六氫吡啶-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.20毫莫耳)及4-氯-2-(六氫吡啶-1-基羰基)吡啶(90毫克，0.40毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(16毫克，18%)。
LCMS數據：理論值MH+(442)；實驗值100%(MH+)m/z 442,Rt=2.56分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 8.20(1 H,d,J=2.7Hz),7.55(1 H,d,J=8.5Hz),7.37(1 H,dd,J=8.7,2.8Hz),5.08-5.16(1 H,m),4.46(2 H,dd,J=9.3,6.5Hz),4.05(2 H,dd,J=9.5,3.8Hz),3.66-3.75(2 H,m),3.38-3.53(6 H,m),2.95-3.07(1 H,m),2.50-2.70(4 H,m),2.06-2.15(2 H,m),1.84-1.96(4 H,m),1.62-1.77(6 H,m),1.57(2 H,m)。
實例75-製備3-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-甲基苄醯胺.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.20毫莫耳)及3-氟-N-甲基-苄醯胺(46毫莫耳，0.30毫莫耳)，經由製備級 HPLC純化後得到標題化合物之無色油之TFA鹽(4毫克，3%)。
LCMS數據：理論值MH+(387)；實驗值100%(MH+)m/z 387,Rt=2.37分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 7.35-7.44(2 H,m),7.21-7.27(1 H,m),7.00(1 H,m),5.02-5.09(1 H,m),4.55(1 H,m),4.40(1 H,m),4.12(1 H,m),3.87-4.04(2 H,m),3.73(1 H,quin,J=8.4Hz),3.38-3.62(5 H,m),3.00(2 H,m),2.91(3 H,s),2.35(2 H,m),2.23(3 H,m),2.05-2.15(1 H,m),1.74-1.95(2 H,m)。
實例76-製備1-({3-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.20毫莫耳)及2,3-二氯吡啶(38毫克，0.26毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之黃色油(28毫克，39%)。
LCMS數據：理論值MH+(367)；實驗值97%(MH+)m/z 367,Rt=2.78分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.00(1 H,dd,J=4.9,1.6Hz),7.66(1 H,dd,J=7.7,1.7Hz),6.88(1 H,dd,J=7.7,5.0Hz),5.37(1 H,m),4.38(2 H,dd,J=9.7,6.8Hz),4.09(2 H,dd,J=9.9,4.6Hz),3.40-3.51(4 H,m),2.85 (1 H,quin,J=7.8Hz),2.49-2.56(2 H,m),2.40-2.47(2 H,m),2.00-2.08(2 H,m),1.77-1.91(4 H,m),1.63-1.72(2 H,m)。
實例77-製備1-({3-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.20毫莫耳)及2,5-二氯吡啶(38毫克，0.26毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之橙色油(38毫克，53%)。
LCMS數據：理論值MH+(367)；實驗值100%(MH+)m/z 367,Rt=2.79分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.05(1 H,d,J=2.4Hz),7.56(1 H,dd,J=8.8,2.8Hz),6.74(1 H,d,J=8.8Hz),5.25-5.32(1 H,m),4.34(2 H,dd,J=9.4,6.7Hz),4.00(2 H,dd,J=9.6,4.5Hz),3.44-3.49(2 H,m),3.42(2 H,m),2.84(1 H,quin,J=7.8Hz),2.49-2.55(2 H,m),2.40-2.45(2 H,m),1.99-2.08(2 H,m),1.77-1.90(4 H,m),1.62-1.72(2 H,m)。
實例78-製備1-環丁基-4-({3-[(3,5-二甲基吡 -2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(333毫克，1.31毫莫耳)及2-氯-3,5-二甲基吡(207毫克，1.44毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之棕色油(297毫克，63%)。
LCMS數據：理論值MH+(360)；實驗值97%(MH+)m/z 360,Rt=3.93分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.71(1 H,s),5.25-5.32(1 H,m),4.36(2 H,dd,J=9.8,6.8Hz),4.02(2 H,dd,J=9.8,4.5Hz),3.45-3.50(2 H,m),3.43(2 H,m),2.84(1 H,quin,J=7.9Hz),2.49-2.56(2 H,m),2.46-2.48(3 H,s),2.38-2.45(5 H,m),1.99-2.08(2 H,m),1.77-1.91(4 H,m),1.57-1.72(2 H,m)。
實例79-製備1-({3-[(3-氯吡啶-4-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.20毫莫耳)及3,4-二氯吡啶(35毫克，0.24)，經由FCC純化後得到標題化合物之無色油(32毫克，45%)。
LCMS數據：理論值MH+(365)；實驗值100%(MH+)m/z 365,Rt=2.11分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.43(1 H,s),8.28(1 H,d,J=5.5Hz),6.44(1 H,d,J=5.5Hz),4.88- 4.97(1 H,m),4.32(2 H,dd,J=9.6,6.6Hz),4.05(2 H,dd,J=9.7,4.2Hz),3.38-3.44(2 H,m),3.35(2 H,m),2.77(1 H,m),2.41-2.49(2 H,m),2.31-2.39(2 H,m),1.91-2.06(2 H,m),1.68-1.85(4 H,m),1.47-1.65(2 H,m)。
實例80-製備1-({3-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.20毫莫耳)及3,5-二氯吡啶(37毫克，0.26毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之棕色油(36毫克，52%產量)。
LCMS數據：理論值MH+(365)；實驗值100%(MH+)m/z 365,Rt=2.55分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.25(1 H,d,J=2.0Hz),8.08(1 H,d,J=2.4Hz),7.08(1 H,t,J=2.2Hz),4.94(1 H,m),4.37(2 H,dd,J=9.4,6.5Hz),4.06(2 H,dd J=9.7,3.9Hz),3.35-3.56(4 H,m),2.89(1 H,m),2.39-2.58(4 H,m),2.01-2.11(2 H,m),1.82-1.92(4 H,m),1.69(2 H,m)。
實例81-製備1-環丁基-4-{[3-(吡啶-4-氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(315毫克，1.24毫莫耳)及4-氯吡啶(240毫克，1.61毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之乳黃色油(200毫克，44%產量)。
LCMS數據：理論值MH+(330)；實驗值98%(MH+)m/z 330,Rt=3.47分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 8.39(2 H,dd,J=4.9,1.5Hz),6.93(2 H,dd,J=4.9,1.5Hz),5.09-5.16(1 H,m),4.47(2 H,dd,J=9.6,6.6Hz),4.04(2 H,dd,J=9.8,3.9Hz),3.42-3.51(4 H,m),2.88-2.98(1 H,m),2.53-2.61(2 H,m),2.45-2.54(2 H,m),2.05-2.13(2 H,m),1.82-1.94(4 H,m),1.62-1.76(2 H,m)。
實例82-製備1-環丁基-4-({3-[(5-甲氧基吡啶-3-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(260毫克，1.03毫莫耳)及3-氯-5-甲氧基吡啶(191毫克，1.34毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之深黃色油(54毫克，15%產量)。
LCMS數據：理論值MH+(360)；實驗值96%(MH+)m/z 360,Rt=3.68分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.00(1 H,d,J=2.3Hz),7.76(1 H,d,J=2.3Hz),6.62(1 H,t,J=2.4Hz),4.94(1 H,m),4.29-4.41(2 H,dd,J=9.5,6.5Hz),4.05(2 H,dd,J=9.4,3.9Hz),3.85(3 H,s),3.56(2 H,m),3.42(2 H,m),2.93-3.05(1 H,m),2.44-2.84(4 H,m),1.93-2.15(5 H,m),1.54-1.80(3 H,m)。
實例83-製備2-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-6-(環丙基羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(32毫克，0.13毫莫耳)及2-氯-6-(環丙基羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(60毫克，0.25毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之橙色油(7毫克，11%)。
LCMS數據：理論值MH+(454)；實驗值95%(MH+)m/z 454,Rt=2.72分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz,MeOD)δ ppm 7.42-7.58(1 H,m),6.63-6.75(1 H,m),5.23-5.40(1 H,m),4.55-4.69(1 H,m),4.38(2 H,dd,J=9.4,6.5Hz),3.92-4.10(3 H,m),3.79-3.91(1 H,m),3.38-3.51(4 H,m),2.72-2.98(3 H, m),2.60-2.70(1 H,m),2.39-2.61(4 H,m),1.97-2.14(3 H,m),1.76-1.93(4 H,m),1.58-1.74(2 H,m),0.76-0.97(4 H,m)。
實例84-製備2-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-6-(環丙基乙醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(28毫克，0.11毫莫耳)及2-氯-6-(環丙基乙醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(56毫克，0.22毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物(29毫克，56%)。
LCMS數據：理論值MH+(468)；實驗值(MH+)m/z 468。產物在溶劑波前洗提。
NMR數據：1H NMR(250MHz,MeOD)δ ppm 8.17-8.34(1 H,m),7.37(1 H,d,J=8.8Hz),5.44-5.62(1 H,m),4.60-5.04(4 H,m),3.90-4.15(3 H,m),3.65-3.84(3 H,m),3.41-3.63(5 H,m),2.81-3.22(4 H,m),2.02-2.51(8 H,m),1.71-1.98(2 H,m),0.94-1.17(1 H,m),0.44-0.68(2 H,m),0.10-0.32(2 H,m)。
實例85-製備4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-3-羧醯胺.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(25毫克，0.10毫莫耳)、4-氯-N-甲基吡啶-3-羧醯胺(25毫克，0.15毫莫耳)及KOtBu(13毫克，0.12毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物(23毫克，59%)。
LCMS數據：理論值MH+(388)；實驗值100%(MH+)m/z 388,Rt=3.17分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 8.76(1 H,s),8.48(1 H,d,J=6.0Hz),6.90(1 H,d,J=6.0Hz),5.16-5.26(1 H,m),4.48(2 H,dd,J=9.7,6.6Hz),4.13(2 H,dd,J=9.7,4.0Hz),3.40-3.51(4 H,m),2.96(3 H,s),2.91(1 H,quin,J=7.9Hz),2.52-2.62(2 H,m),2.40-2.50(2 H,m),1.99-2.12(2 H,m),1.78-1.96(4 H,m),1.57-1.75(2 H,m)。
實例85a-製備5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-羧酸乙酯
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(415毫克，1.64毫莫耳)及3-氯吡啶-2-羧酸乙酯(530毫克，2.87毫莫耳)，經由FCC 純化後得到標題化合物(124毫克，65%)。
LCMS數據：理論值MH+(403)；實驗值98%(MH+)m/z 403,Rt=0.9分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.30(1 H,d,J=2.7Hz),8.12(1 H,d,J=8.7Hz),7.11(1 H,dd,J=8.7,2.7Hz),4.94-5.06(1 H,m),4.41-4.51(2 H,q,J=7.2Hz),4.38(2 H,dd,J=9.5,6.4Hz),4.07(2 H,dd,J=9.6,4.1Hz),3.37-3.51(4 H,m),2.84(1 H,s),2.48-2.58(2 H,m),2.38-2.48(2 H,m),1.98-2.11(2 H,m),1.75-1.92(4 H,m),1.59-1.74(2 H,m),1.44(3 H,t,J=7.2Hz)。
實例85b-製備1-環丁基-4-{[3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷.
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(125毫克，0.49毫莫耳)及4-氟-2-甲基-1-硝基苯(115毫克，0.74毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之無色油(124毫克，65%)。
LCMS數據：理論值MH+(389)；實驗值(MH+)m/z 389,Rt=1.39分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.04-8.11(1 H,m),6.60-6.69(2 H,m),4.91-5.01(1 H,m),4.37(2 H,dd,J=9.5,6.6Hz),4.04(2 H,dd,J=9.5,4.1Hz),3.39-3.50(4 H,m),2.79-2.91(1 H,m),2.63(3 H,s),2.47-2.56 (2 H,m),2.37-2.47(2 H,m),1.98-2.10(2 H,m),1.76-1.94(4 H,m),1.54-1.74(2 H,m)。
路徑21
通用方法J： 實例86-製備1-環丁基-4-{[3-(4-甲氧基苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在4-環丁基-[1,4]二氮雜環庚-1-基)-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-甲酮(50毫克，0.197毫莫耳)於甲苯(2毫升)的攪拌溶液中加入4-碘甲氧苯(69毫克，0.296毫莫耳)、Cs2CO3(128毫克，0.394毫莫耳)、CuI(3.7毫克，0.0197毫莫耳)及1,10-啡啉(7.1毫克，0.04毫莫耳)。將所得的混合物在100℃加熱過夜，然後冷卻至RT並經由矽膠栓塞過濾，用EtOAc洗提。將過濾液在真空濃縮並將殘留物經由FCC純化[矽膠，用DCM/MeOH/NH3；90：10：1洗提)後得到標題化合物之無色油(27毫克，39%)。
LCMS數據：理論值MH+(360)；實驗值98%(MH+)m/z 360,Rt=2.71分鐘。
NMR數據：1H NMR(360MHz,MeOH)δ ppm 6.81- 6.87(2 H,m),6.70-6.77(2 H,m),4.85-4.92(1 H,m),4.36(2 H,dd,J=9.5,6.4Hz),3.96(2 H,dd,J=9.5,4.1Hz),3.73(3 H,s),3.39-3.50(4 H,m),2.90-3.02(1 H,m),2.47-2.65(4 H,m),2.03-2.14(2 H,m),1.82-1.96(4 H,m),1.58-1.76(2 H,m)。
下面的化合物是根據上面路徑21通用方法J之敘述製備。
實例87-製備1-環丁基-4-({3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑21,GP J)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.19毫莫耳)及1-(4-碘苯基)-1H-吡唑(69毫克，0.26毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(41毫克，41%)。
LCMS數據：理論值MH+(396)；實驗值100%(MH+)m/z 396,Rt=2.82分鐘。
NMR數據：1H NMR(360MHz,MeOH)δ ppm 8.10(1 H,d,J=2.7Hz),7.69(1 H,d,J=1.8Hz),7.61-7.67(2 H,m),6.90-6.97(2 H,m),6.50(1 H,t,J=2.3Hz),5.00-5.08(1 H,m),4.46(2 H,m),3.85-4.16(3 H,m),3.64-3.76(1 H,m),3.38-3.61(5 H,m),2.88-3.07(2 H,m),2.05-2.38(6 H,m),1.72-1.92(2 H,m)。
實例88-製備1-環丁基-4-({3-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]氮雜 環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑21,GP J)除了將啡啉用3,4,7,8-四甲基啡啉代替，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.19毫莫耳)及1-碘-4-(三氟甲氧基)苯(86毫克，0.3毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(44毫克，52%)。
LCMS數據：理論值MH+(414)；實驗值100%(MH+)m/z 414,Rt=3.15分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz,MeOD)δ ppm 7.14-7.29(2 H,m),6.81-6.97(2 H,m),4.98-5.09(1 H,m),4.28-4.62(2 H,m),3.81-4.20(3 H,m),3.63-3.82(1 H,m),3.34-3.62(5 H,m),2.82-3.15(2 H,m),1.99-2.45(6 H,m),1.65-1.99(2 H,m)。
實例89-製備1-環丁基-4-({3-[4-(二氟甲氧基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑21,GP J)除了將啡啉用3,4,7,8-四甲基菲羅啉代替，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.19毫莫耳)及1-(二氟甲氧基)-4- 碘苯(81毫克，0.3毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(47毫克，57%)。
LCMS數據：理論值MH+(396)；實驗值100%(MH+)m/z 396,Rt=2.92分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz,MeOD)δ ppm 7.04-7.14(2 H,m),6.78-6.88(2 H,m),6.69(1 H,t),4.97-5.03(1 H,m),4.28-4.60(2 H,m),3.82-4.16(3 H,m),3.63-3.81(1 H,m),3.35-3.62(5 H,m),2.83-3.13(2 H,m),2.03-2.42(6 H,m),1.67-1.95(2 H,m)。
實例90-製備1-{[3-(4-氯-2-氟苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑21,GP J)除了將啡啉用3,4,7,8-四甲基啡啉代替，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.19毫莫耳)及4-氯-2-氟-1-碘苯(77毫克，0.3毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(60毫克，61%)。
LCMS數據：理論值MH+(382)；實驗值100%(MH+)m/z 382,Rt=3.06分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz,MeOD)δ ppm 7.23(1 H,dd,J=11.0,2.4Hz),7.11(1 H,dt,J=8.8,1.9Hz),6.86(1 H,t,J=8.8Hz),4.97-5.14(1 H,m),4.26-4.63(2 H,m),3.83-4.25(3 H,m),3.62-3.82(1 H,m,J=8.3,8.3,8.3,8.3Hz), 3.52(5 H,br.s.),2.82-3.17(2 H,m),2.01-2.43(6 H,m),1.67-1.96(2 H,m)。
實例91-製備1-環丁基-4-{[3-(3-甲氧基苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑21,GP J)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.19毫莫耳)及1-碘-3-甲氧基苯(69毫克，0.3毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(6毫克，6%)。
LCMS數據：理論值MH+(360)；實驗值100%(MH+)m/z 360,Rt=2.76分鐘。
NMR數據：1H NMR(360MHz,MeOH)δ ppm 7.12-7.22(1 H,m),6.51-6.58(1 H,m),6.32-6.40(2 H,m),4.93-5.01(1 H,m),4.28-4.57(2 H,m),3.84-4.15(3 H,m),3.65-3.79(4 H,m),3.35-3.59(5 H,m),2.87-3.08(2 H,m),2.01-2.40(6 H,m),1.70-1.92(2 H,m)。
實例92-製備1-環丁基-4-{[3-(2-甲氧基苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑21,GP J)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.19毫莫耳)及 1-碘-2-甲氧基苯(69毫克，0.3毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(24毫克，26%)。
LCMS數據：理論值MH+(360)；實驗值100%(MH+)m/z 360,Rt=2.65分鐘。
NMR數據：1H NMR(360MHz,MeOH)δ ppm 6.93-7.03(2 H,m),6.82-6.91(1 H,m),6.72(1 H,d,J=7.7Hz),4.93-5.01(1 H,m),4.27-4.54(2 H,m),4.08-4.20(1 H,m),3.79-4.07(5 H,m),3.73(1 H,quin,J=8.3Hz),3.37-3.61(5 H,m),2.88-3.09(2 H,m),2.00-2.41(6 H,m),1.73-1.95(2 H,m)。
實例93-製備6-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-2-甲基喹啉.效力範圍A
在類似的方法(路徑21,GP J)除了將啡啉用3,4,7,8-四甲基啡啉代替，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(128毫克，0.51毫莫耳)及6-溴-2-甲基喹啉(224毫克，1.01毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之棕色油(52毫克，25%)。
LCMS數據：理論值MH+(395)；實驗值100%(MH+)m/z 395,Rt=4.02分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.88-7.98(2 H,m),7.28-7.33(1 H,m),7.26(1 H,d,J=8.4Hz),6.78(1 H,d,J=2.8Hz),4.98-5.05(1 H,m),4.42(2 H,dd, J=9.3,6.5Hz),4.11(2 H,dd,J=9.4,4.1Hz),3.37-3.56(4 H,m),2.86(1 H,t,J=7.6Hz),2.72(3 H,s),2.50-2.60(2 H,m),2.32-2.49(2 H,m),1.99-2.10(2 H,m),1.77-1.93(4 H,m),1.55-1.74(2 H,m)。
實例94-製備1-環丁基-4-[(3-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑21,GP J)除了將啡啉用3,4,7,8-四甲基啡啉代替，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.20毫莫耳)及5-溴-2-三氟甲基吡啶(59毫克，0.26毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之棕色油(15毫克，14%)。
LCMS數據：理論值MH+(399)；實驗值100%(MH+)m/z 399,Rt=2.81分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 8.32(1 H,d,J=2.7Hz),7.77(1 H,d,J=8.7Hz),7.42(1 H,dd,J=8.6,2.6Hz),5.14-5.21(1 H,m),4.54-4.61(1 H,m),4.38-4.47(1 H,m),4.11-4.20(1 H,m),4.00-4.08(1 H,m),3.88-3.97(1 H,m),3.72(1 H,quin,J=8.4Hz),3.39-3.61(5 H,m),3.00(2 H,m,J=10.9Hz),2.30-2.40(2 H,m),2.18-2.30(3 H,m),2.05-2.18(1 H,m),1.73-1.93(2 H,m)。
路徑22
通用方法K： 製備1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基甲磺酸酯.
在1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(100毫克，0.395毫莫耳)於DCM(5毫升)在0℃的攪拌溶液中加入TEA(120毫克，1.2毫莫耳)及甲磺醯氯(110毫克，0.94毫莫耳)。將混合物在室溫攪拌2小時，然後用DCM(15毫升)稀釋並用飽和的NaHCO3(10毫升)清洗。將有機層分離，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮後得到標題化合物之乳黃色固體(130毫克，92%)。
LCMS數據：理論值MH+(332)；實驗值100%(MH+)m/z 332,Rt=0.74分鐘。
NMR數據：1H NMR(360MHz，氯仿-d)δ ppm 5.18-5.26(1 H,m),4.29(2 H,dd,J=10.9,6.8Hz),4.12(2 H,dd, J=10.9,4.5Hz),3.35-3.47(4 H,m),3.07(3 H,s),2.83(1 H,quin,J=7.8Hz),2.47-2.54(2 H,m),2.36-2.45(2 H,m),1.98-2.09(2 H,m),1.74-1.91(4 H,m),1.55-1.73(2 H,m)。
通用方法L： 實例95-製備1-環丁基-4-({3-[(4-氟苄基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在(4-氟苯基)甲醇(27毫克，0.2毫莫耳)於DMSO(1.5毫升)的攪拌溶液中在室溫下加入NaH(8.5毫克，0.2毫莫耳，60%純度)。將混合物攪拌1小時並加入1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基甲磺酸酯(33毫克，0.1毫莫耳)於DMSO(0.5毫升)中的溶液。將所得的混合物在100℃攪拌過夜，冷卻至室溫並用EtOAc稀釋。將粗混合物用水/鹽水1/1溶液清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(8毫克，18%)。
LCMS數據：理論值MH+(362)；實驗值100%(MH+)m/z 362,Rt=2.79分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz,MeOD)δ ppm 7.29-7.44(2 H,m),7.00-7.15(2 H,m),4.47(2 H,s),4.32-4.43(1 H,m),4.02-4.31(2 H,m),3.63-4.01(4 H,m),3.34-3.62(5 H,m),2.86-3.09(2 H,m),1.96-2.43(6 H,m),1.68 -1.96(2 H,m)。
下面的化合物是根據上面路徑22通用方法L之敘述製備。
實例96-製備1-環丁基-4-[(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑22,GP L)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基甲磺酸酯(33毫克，0.1毫莫耳)及甲醇鈉(11毫克，0.2毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(8毫克，20%)。
LCMS數據：理論值MH+(268)；實驗值100%(MH+)m/z 268,Rt=3.43分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz,MeOD)δ ppm 4.04-4.35(2 H,m),3.67-3.99(4 H,m),3.34-3.67(6 H,m),3.29(3 H,br.s.),2.85-3.12(2 H,m),2.00-2.44(6 H,m),1.70-1.96(2 H,m)。
路徑23
通用方法M： 實例97-製備1-({3-[(4-氯苄基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(40毫克，0.158毫莫耳)於THF(3毫升)的攪拌溶液中加入NaH(13毫克，0.316毫莫耳，60%在礦物油中)。將懸浮液在室溫攪拌1小時後一次整份加入1-(溴甲基)-4-氯苯(65毫克，0.316毫莫耳)。將所得的混合物在80℃加熱1小時，冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗殘留物溶解在MeOH中並經由短矽膠柱過濾後經由製備級HPLC純化，得到標題化合物(31毫克，40%)之無色油。
LCMS數據：理論值MH+(378)；實驗值100%(MH+)m/z 378,Rt=2.66分鐘。
1H NMR(250MHz,MeOD)δ ppm 7.35(4 H,s),4.47(2 H,s),4.33-4.43(1 H,m),4.19-4.32(1 H,m),4.03-4.18(1 H,m),3.77-4.02(3 H,m),3.62-3.77(1 H,m),3.37-3.60(5 H,m),2.81-3.09(2 H,m),2.02-2.44(6 H,m),1.65-1.96(2 H,m)。
下面的化合物是根據上面路徑23通用方法M之敘述製備。
實例98-製備4-[({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)甲基]苄腈.效力範圍A
在類似的方法(路徑23,GP M)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(40毫克，0.158毫莫耳)及4-(溴甲基)苄腈(62毫克，0.158毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(17毫克，22%)。
LCMS數據：理論值MH+(369)；實驗值99%(MH+)m/z 369,Rt=2.66分鐘。
1H NMR(250MHz,MeOD)δ ppm 7.72(2 H,d),7.54(2 H,d,J=8.5Hz),4.58(2 H,s),4.36-4.48(1 H,m),4.06-4.35(2 H,m),3.80-4.06(3 H,m),3.62-3.80(1 H,m),3.35-3.62(5 H,m),2.83-3.12(2 H,m),2.03-2.43(6 H,m),1.69-1.96(2 H,m)。
實例99-製備1-環丁基-4-{[3-(丙-2-炔-1-氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑23,GP M)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(52毫克，0.20毫莫耳)及丙炔基溴(60微升在甲苯中的80重量%溶液，0.23毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之黃色油(10毫克，17%)。
LCMS數據：理論值MH+(292)；實驗值100%(MH+)m/z 292,Rt=3.67分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz,MeOD)δ ppm 4.37-4.52(1 H,m),4.11-4.25(4 H,m),3.90(2 H,dd,J=9.3,4.3Hz),3.36-3.50(4 H,m),2.81-2.99(2 H,m),2.40-2.61(4 H,m),1.98-2.15(2 H,m),1.76-1.96(4 H,m),1.55-1.76(2 H,m)。
路徑24
製備3,3-二甲氧基環丁烷-1,1-二羧酸雙(1-甲基乙酯)
在NaH(11.7克，293毫莫耳，60%純度)於DMF(100毫升)的攪拌懸浮液中逐滴加入丙二酸二異丙酯，使溫度保持低於40℃。將所得的混合物在室溫攪拌1小時後一次整份加入1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(34.8克，133毫莫耳)。將所得的混合物在140℃加熱24小時後冷卻至室溫。加入飽和的NH4Cl水溶液(400毫升)並將混合物用己烷(2 x 190毫升)萃取。將合併的有機層用H2O(2 x 250毫升)、飽和的NaHCO3 (2 x 250毫升)、H2O(2 x 250毫升)及鹽水(250毫升)清洗。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮後得到橙色油。經由真空蒸餾純化而移除過量的1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(b.p.60-62℃，0.1mmHg)及丙二酸二異丙酯(b.p 78-80℃，0.1mmHg)，在蒸餾燒瓶內得到標題化合物(20克，52%)之橙色油。
MS數據：理論值MH+(289)；實驗值100%(MH+)m/z 289。
NMR數據：1H NMR(360MHz，氯仿-d)δ ppm 5.07(2 H,spt,J=6.3Hz),3.16(6 H,s),2.70(4 H,s),1.24(12 H,d,J=6.4Hz)。
製備3,3-二羥基環丁羧酸
在20% HCl(7毫升)的攪拌溶液中在室溫下加入3,3-二甲氧基環丁基-1,1-二羧酸雙(1-甲基乙酯)(2.5克，8.7毫莫耳)。將所得的混合物在100℃加熱過夜後冷卻至室溫並用乙醚(3 x 20毫升)萃取。將有機層合併，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。將所得的淡棕色油在DCM(2毫升)中稠漿化並經由過濾收集所得的固體，用戊烷清洗並在減壓下乾燥 後得到乳棕色固體(530毫克，47%)。
LCMS數據：理論值MH+(133)；化合物低於150amu偵測極限。
NMR數據：1H NMR(250MHz，氯仿-d)δ ppm 3.07- 3.43(5 H,m)。
通用方法N： 實例100-製備3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]環丁酮.效力範圍A
在3,3-二羥基環丁基羧酸(80毫克，0.61毫莫耳)於4：1 DCM/DMF(2.5毫升)的攪拌溶液中在室溫下加入CDI(103毫克，0.64毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時後加入1-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(98毫克，0.64毫莫耳)。將所得的溶液在室溫下攪拌3小時，用DCM(20毫升)稀釋並用1：1 H2O/鹽水(20毫升)清洗。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠FCC純化(用DCM/MeOH/NH3 90：10：1洗提)後得到標題化合物之無色油(84毫克，56%)。
LCMS數據：理論值MH+(251)；實驗值100%(MH+)m/z 251,Rt=1.31分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz，氯仿-d)δ ppm 3.63-3.74(2 H,m),3.45-3.62(4 H,m),3.27-3.43(1 H,m),3.09-3.26(2 H,m),2.78-2.95(1 H,m),2.37-2.58(4 H,m),1.97-2.13(2 H,m),1.53-1.97(6 H,m)。
通用方法O： 實例101-製備順-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]環丁醇.效力範圍B
在3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]環丁酮(50毫克，0.2毫莫耳)於MeOH(2.5毫升)在0℃的攪拌溶液中加入NaBH4(3.7毫克，0.1毫莫耳)。經10分鐘後使反應混合物溫熱至室溫並再攪拌1小時。在真空將溶劑蒸發並將粗固體分配在DCM及0.5M NaOH之間。將有機層分離，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。將所得的黃色油經由矽膠FCC純化(洗提液DCM.MeOH/NH3 90：10：1)後得到標題化合物之灰色固體(35毫克，70%)。
LCMS數據：理論值MH+(253)；實驗值100%(MH+)m/z 253,Rt=3.10分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz，氯仿-d)δ ppm 4.06-4.24(1 H,m),3.00-3.66(5 H,m),2.66-2.91(2 H,m),2.34-2.62(6 H,m),2.15-2.32(2 H,m),1.94-2.10(2 H,m),1.50-1.92(6 H,m)。
下面的化合物是根據上面路徑20通用方法I之敘述製備。
實例102-製備6-({順-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]環丁基}氧基)-N-甲基吡啶-3-醯胺.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，順-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]環丁醇(40毫克，0.16毫莫耳)及6-氯-N-甲基吡啶-3-羧醯胺(35毫克，0.21毫莫耳)，經由矽膠FCC純化後得到標題化合物之無色油(12毫克，20%)。
LCMS數據：理論值MH+(387)；實驗值100%(MH+)m/z 387,Rt=2.26分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz，氯仿-d)δ ppm 8.54(1 H,d,J=2.4Hz),7.98(1 H,dd,J=8.7,2.4Hz),6.71(1 H,d,J=8.7Hz),6.29-6.46(1 H,m),5.07-5.24(1 H,m),3.54-3.68(2 H,m),3.39-3.53(2 H,m),2.99(3 H,d,J=4.9Hz),2.79-2.95(2 H,m),2.61-2.79(2 H,m),2.35-2.54(6 H,m),1.50-2.10(9 H,m)。
實例103-製備4-({順-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]環丁基}氧基)苄腈.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，順-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]環丁醇(30毫克，0.12毫莫耳)及4-氟苄腈(17毫克，0.14毫莫耳)，經由矽膠FCC純化後得到標題化合物之白色固體(8毫克，20%)。
LCMS數據：理論值MH+(354)；實驗值94%(MH+)m/z 354,Rt=2.83分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.56(2 H,d,J=8.8Hz),6.85(2 H,d,J=8.8Hz),4.65(1 H,m),3.57-3.70(2 H,m),3.42-3.54(2 H,m),2.77-3.00(2 H,m),2.64-2.76(2 H,m),2.44-2.62(4 H,m),2.34-2.44(2 H,m),1.99-2.09(2 H,m),1.74-1.94(4 H,m),1.54-1.74(2 H,m)。
實例104-製備1-環丁基-4-[(順-3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環丁基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，順-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]環丁醇(30毫克，0.12毫莫耳)及2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(26毫克，0.14毫莫耳)，經由矽膠FCC純化後得到標題化合物之無色油(15毫克，31%)。
LCMS數據：理論值MH+(398)；實驗值97%(MH+)m/z 398,Rt=3.04分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.39(1 H,s),7.75(1 H,dd,J=8.7,2.1Hz),6.78(1 H,d,J=8.8Hz),5.14-5.24(1 H,m),3.58-3.68(2 H,m),3.45-3.52(2 H,m),2.79-2.98(2 H,m),2.67-2.78(2 H,m),2.45-2.58(4 H,m),2.36-2.44(2 H,m),1.99-2.10(2 H,m),1.74-1.92(4 H,m),1.55-1.73(2 H,m)。
路徑25
通用方法P： 製備順-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]環丁基4-甲基苯磺酸酯.
在順-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]環丁醇(50毫克，0.19毫莫耳)於DCM(2毫升)在室溫的攪拌溶液中加入三乙胺(77毫克，0.7毫莫耳)及甲苯-4-磺醯氯(108毫克，0.57毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌1小時後在35℃攪拌2小時。冷卻至室溫並用DCM稀釋，將混合物用1：1 H2O/飽和的NaHCO3清洗。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。經由矽膠FCC純化(用DCM/MeOH/NH3 90：10：1洗提)後得到標題化合物之無色油(73毫克，91%)。
LCMS數據：理論值MH+(407)；實驗值100%(MH+)m/z 407,Rt=1.36分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz，氯仿-d)δ ppm 7.76(2 H,d,J=8.4Hz),7.32(2 H,d,J=7.9Hz),4.77(1 H,m,J=7.6,7.6,7.6,7.6,1.6Hz),3.50-3.60(2 H,m),3.30-3.41(2 H,m),2.62-2.88(2 H,m),2.29-2.52(11 H,m),1.92-2.07(2 H,m),1.49-1.87(6 H,m)。
通用方法Q： 實例104a-製備反-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]環丁基醋酸酯.
在順-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]環丁基4-甲基苯磺酸酯(73毫克，0.18毫莫耳)於DMF(3毫升)在室溫的攪拌溶液中加入醋酸鉀(108毫克，1.1毫莫耳)。將混合物在110℃加熱過夜後冷卻至室溫並用DCM稀釋。將所得的混合物用1：1 H2O/鹽水清洗並將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮後得到標題化合物(50毫克，94%)，其不再純化而使用。
LCMS數據：理論值MH+(295)；實驗值100%(MH+)m/z 295,Rt=0.9分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz，氯仿-d)δ ppm 4.95-5.08(1 H,m),3.50-3.61(2 H,m),3.18-3.37(3 H,m),2.58-2.85(3 H,m),2.12-2.46(6 H,m),1.89-2.04(5 H,m),1.45-1.87(6 H,m)。
通用方法R： 實例105-製備反-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]環丁醇.效力範圍A
在反-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]環丁基醋酸酯(50毫克，0.17毫莫耳)於5：1 THF/H2O(93毫升)在室溫的攪拌溶液中加入LiOH.H2O(8.5毫克，0.2毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌過夜，用H2O稀釋並用DCM萃取。然後將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮後得到標題化合物之乳黃色油(40毫克，93%)。
LCMS數據：理論值MH+(253)；實驗值100%(MH+)m/z 253,Rt=3.07分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz，氯仿-d)δ ppm 4.45-4.59(1 H,m),3.57-3.68(2 H,m),3.36-3.45(2 H,m),3.18-3.32(1 H,m),2.77-2.93(1 H,m),2.54-2.69(2 H,m),2.34-2.52(4 H,m),1.96-2.24(4 H,m),1.55-1.93(7 H,m)。
下面的化合物是根據上面路徑20通用方法I之敘述製備。
實例106-製備4-({反-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]環丁基}氧基)苄腈.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，反-3-[(4-環丁基-1,4-二氮 雜環庚-1-基)羰基]環丁醇(33毫克，0.13毫莫耳)及4-氟苄腈(19毫克，0.16毫莫耳)，經由矽膠FCC純化後得到標題化合物之黃色油(13毫克，28%)。
LCMS數據：理論值MH+(354)；實驗值94%(MH+)m/z 354,Rt=2.83分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.56(2 H,d,J=8.6Hz),6.84(2 H,d,J=8.6Hz),4.83-4.93(1 H,m),3.59-3.70(2 H,m),3.34-3.50(3 H,m),2.82(3 H,m),2.49(2 H,m),2.34-2.45(4 H,m),2.03(2 H,m),1.74-1.93(4 H,m),1.55-1.71(2 H,m)。
實例107-製備1-環丁基-4-[(反-3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}環丁基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，反-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]環丁醇(33毫克，0.13毫莫耳)及2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(29毫克，0.16毫莫耳)，經由矽膠FCC純化後得到標題化合物之無色油(12毫克，24%)。
LCMS數據：理論值MH+(398)；實驗值94%(MH+)m/z 398,Rt=3.08分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.41(1 H,s),7.76(1 H,dd,J=8.6,2.0Hz),6.79(1 H,d,J=8.8Hz),5.35(1 H,m),3.59-3.71(2 H,m),3.32-3.46(3 H,m),2.79-2.91(3 H,m),2.46-2.54(2 H,m),2.32-2.46(4 H,m),1.98 -2.08(2 H,m),1.74-1.94(4 H,m),1.54-1.72(2 H,m)。
路徑26
實例108-製備1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-酮.效力範圍A
在1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(27毫克，0.11毫莫耳)於二氯甲烷(2毫升)的攪拌溶液中在室溫下加入戴斯馬丁氧化劑(Dess Martin periodinane)(80毫克，0.19毫莫耳)。將混合物攪拌3小時後濃縮並經由FCC純化(用DCM/MeOH/NH3梯度95：5：1 to 90：10：1洗提)後得到標題化合物之無色油(17毫克，63%)。
LCMS數據：理論值MH+(252)；實驗值86%(MH+)m/z 252,Rt=3.26分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz,CDCl3)δ ppm 3.53-3.61(2 H,m),3.41-3.52(2 H,m),2.83-3.02(1 H,m),2.62-2.73(2 H,m),2.48-2.60(2 H,m),1.86-2.15(8 H,m),1.51-1.81(2 H,m)。
路徑27
製備1-[(3-疊氮氮雜環丁烷-1-基)羰基]-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷
將1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基甲磺酸酯(200毫克，0.61毫莫耳)溶解在DMSO(4毫升)並加入疊氮化鈉(157毫克，2.41毫莫耳)。將反應在80℃加熱48小時後用DCM(30毫升)稀釋並用水(10毫升)清洗，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮後得到黃色固體(140毫克，83%)，其直接用在下一個步驟。
LCMS數據：理論值MH+(279)；實驗值100%(MH+)m/z 279,Rt=0.65分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz,MeOD)δ ppm 4.19-4.40(3 H,m),3.88(2 H,dd,J=8.9,3.7Hz),3.36-3.49(4 H,m),2.91(1 H,m),2.51-2.60(2 H,m),2.41-2.51(2 H,m),2.06(2 H,m),1.76-2.00(4 H,m),1.56-1.76(2 H,m)。
實例109-製備1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-胺.效力範圍A
將1-[(3-疊氮氮雜環丁烷-1-基)羰基]-4-環丁基-1,4-二 氮雜環庚烷(140毫克，0.50毫莫耳)溶解在THF(5毫升)並加入水(0.28毫升，5毫莫耳)。然後加入PPh3固體並將反應攪拌16小時後得到透明的溶液。將反應在真空濃縮並經由FCC純化(DCM/MeOH/MH3梯度95：5：1至70：30：1)後得到標題化合物之乳黃色固體(51毫克，40%)。
LCMS數據：理論值MH+(253)；實驗值99%(MH+)m/z 253,Rt=2.94分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 4.11-4.21(2 H,m),3.66-3.75(3 H,m),3.38-3.48(4 H,m),2.88-2.98(1 H,m),2.53-2.60(2 H,m),2.42-2.52(2 H,m),2.02-2.12(2 H,m),1.81-1.93(4 H,m),1.61-1.76(2 H,m)。
路徑28
實例110-製備5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}胺基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺.效力範圍A
在1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-胺(22毫克，87微莫耳)於脫氣甲苯(2毫升)的溶液中加入5-溴-N-甲基吡啶-2-羧醯胺(19毫克，87微莫耳)、外消旋性BINAP(8毫克，13微莫耳)、tBuOK(12毫克，0.10毫莫耳)，隨後加入Pd2(dba)3(8毫克，9微莫耳)。將反應在100℃加熱16小時，濃縮並經由FCC純化(DCM/MeOH/NH3梯度98：2：1至95：5：1)後得到標題化合物之無色油(26毫克，78%)。
LCMS數據：理論值MH+(387)；實驗值96%(MH+)m/z 387,Rt=2.22分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 7.94(1 H,d,J=2.4Hz),7.84(1 H,d,J=8.6Hz),6.92(1 H,dd,J=8.6,2.6Hz),4.34-4.41(2 H,m),4.25-4.33(1 H,m),3.84(2 H,dd,J=8.3,5.0Hz),3.40-3.49(4 H,m),2.86-2.97(4 H,m),2.52-2.60(2 H,m),2.44-2.52(2 H,m),2.03-2.11(2 H,m),1.79-1.91(4H,m),1.59-1.75(2 H,m)。
實例111-製備5-[{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}(甲基)胺基]-N-甲基吡啶-2-羧醯胺.效力範圍A
將5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}胺基)-N-甲基吡啶-2-醯胺(34毫克，9微莫耳)溶解在1：1 MeCN/水(3毫升)中，加入甲醛(50微升之37重量%溶液，1.8毫莫耳)後加入NaBH3CN(34毫克，0.56毫莫耳)。經10分鐘後，加入醋酸(40微升，0.72毫莫耳)並將反應在室溫攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮並經由FCC純化(DCM/MeOH/NH3梯度98：2：1 to 90：10：1)後得到標題化合物之無色油(7毫克，19%)。
LCMS數據：理論值MH+(401)；實驗值96%(MH+)m/z 401,Rt=2.38分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.04(1 H,d,J=8.6Hz),7.97(1 H,d,J=2.9Hz),7.74(1 H,br.s.),7.02(1 H,dd,J=8.8,2.9Hz),4.45-4.55(1 H,m),4.25(2 H,t,J=8.2Hz),4.03(2 H,dd,J=8.8,5.9Hz),3.39-3.52(4 H,m),3.03-3.08(3 H,m),3.01(3 H,d,J=5.1Hz),2.78-2.92(1 H,m),2.49-2.60(2 H,m),2.36-2.48(2 H,m),2.00-2.09(2 H,m),1.54-1.96(6 H,m)。
路徑29
實例112-製備4-[({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}胺基)甲基]苄腈.效力範圍A
在1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-胺(20毫克，80微莫耳)於二氯乙烷(2毫升)的溶液中加入4-(溴甲基)苄腈(17毫克，87微莫耳)及DIPEA(15微升，87微莫耳)。將反應在100℃加熱16小時，在減壓下濃縮並經由FCC純化(DCM/MeOH/NH3梯度98：2：1至90：10：1)後得到標題化合物之無色油(10毫克，33%)。
LCMS數據：理論值MH+(368)；實驗值96%(MH+)m/z 368,Rt=3.93分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(250MHz,MeOD)δ ppm 7.71(2 H,d,J=8.4Hz),7.55(2 H,d,J=8.4Hz),4.02-4.15(2 H,m),3.80(2 H,s),3.72(2 H,dd,J=8.2,5.5Hz),3.53-3.67(1 H,m),3.35-3.51(4 H,m),2.98(1 H,s),2.57(4 H,dt,J=19.0,5.1Hz),2.01-2.18(2 H,m),1.79-2.01(4 H,m),1.57-1.79(2 H,m)。
路徑30
製備4-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯
在類似的方法(路徑20,GP H)，[1,4]二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯(877毫克，4.4毫莫耳)得到標題化合物之黃色油(1.10克，84%)。
LCMS數據：理論值MH+(300)；實驗值86% MH+ m/z(300),Rt=0.97分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz,MeOD)δ ppm 4.39-4.56(1 H,m),4.09-4.26(2 H,m),3.80(2 H,m),3.31-3.58(8 H,m),1.81(2 H,m),1.46(9 H,s)。
製備4-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯
在類似的方法(路徑20,GP I)，4-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯(1.22克，4.10毫莫耳)及5-氯-N-甲基吡啶-2-羧醯胺(835毫克，4.91毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之黃色固體(1.0克，56%)。
LCMS數據：理論值MH+(434)；實驗值100%(MH+)m/z 434,Rt=1.37分鐘。
NMR數據：1H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.23(1 H,d,J=2.7Hz),8.03(1 H,d,J=8.7Hz),7.34(1 H,d,J=8.5Hz),5.13(1 H,d,J=2.9Hz),4.46(2 H,dd,J=9.2,6.6Hz),4.01-4.08(2 H,m),3.35-3.57(8 H,m),2.94(3 H,s),1.81(2 H,br.s.),1.45(9 H,d,J=7.0Hz)。
製備5-{[1-(1,4-二氮雜環庚-1-基羰基)氮雜環丁烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-羧醯胺
在4-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯(651毫克，1.5毫莫耳)於DCM(6毫升)的攪拌溶液中在0℃加入TFA(1毫升)。使混合物溫熱至室溫並在此溫度攪拌過夜。將反應混合物在真空濃縮。將殘留物溶解在DCM中，加入AMBERSEP樹脂(500毫克)並將混合物搖 動過夜。將混合物過濾並將過濾液在真空濃縮後得到標題化合物之淡棕色油(262毫克，52%)。
1H NMR數據：(250MHz,CDCl3)δ ppm 8.24(1 H,d,J=2.7Hz),8.04(1 H,d,J=8.7Hz),7.28-7.41(1 H,m),5.13(1 H,tt,J=6.4,4.0Hz),4.40-4.55(2 H,m),3.99-4.13(2 H,m),3.42-3.52(4 H,m),2.79-3.03(7 H,m),1.79-1.93(2 H,m)。
下面的化合物是根據上面路徑1通用方法A之敘述製備。
實例113-製備5-({1-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺.效力範圍C
在類似的方法(路徑1,GP A；除了使用MeCN作為溶劑)，5-{[1-(1,4-二氮雜環庚-1-基羰基)氮雜環丁烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-羧醯胺(25毫克，0.075毫莫耳)及甲醛(6.1微升之37%水溶液，0.075毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(5.3毫克，20%)。
LCMS數據：理論值MH+(348)；實驗值99%(MH+)m/z 348,Rt=2.19分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 8.24(1 H,d,J=2.7Hz),8.04(1 H,d,J=8.7Hz),7.34(1 H,dd,J=8.7,2.8Hz),5.12-5.18(1 H,m),4.53-4.60(1 H,m),4.39-4.46(1 H,m),4.11-4.18(1 H,m),3.97-4.06(1 H,m),3.84- 3.94(1 H,m),3.41-3.63(6 H,m),3.17-3.29(2 H,m),2.94(7 H,d,J=5.2Hz),1.98-2.30(1 H,m)。
實例114-製備5-({1-[(4-(1-甲基乙基)-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺.效力範圍A
在類似的方法(路徑1,GP A；除了使用MeCN作為溶劑)，5-{[1-(1,4-二氮雜環庚-1-基羰基)氮雜環丁烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-羧醯胺(25毫克，0.075毫莫耳)及丙酮(5.5微升，0.075毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(4毫克，14%)。
LCMS數據：理論值MH+(376)；實驗值100%(MH+)m/z 376,Rt=2.31分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 8.24(1 H,d,J=2.7Hz),8.04(1 H,d,J=8.7Hz),7.34(1 H,dd,J=8.7,2.8Hz),5.12-5.19(1 H,m),4.58(1 H,dd,J=9.2,6.5Hz),4.43(1 H,dd,J=9.3,6.6Hz),4.16(1 H,dd,J=9.5,3.7Hz),4.03(1 H,dd,J=9.5,3.7Hz),3.88-3.96(1 H,m),3.62-3.70(1 H,m),3.56-3.62(1 H,m),3.38-3.56(4 H,m),3.15-3.29(2 H,m),2.93-2.96(3 H,s),2.19-2.28(1 H,m),2.05-2.17(1 H,m),1.35(6 H,s)。
實例115-製備5-({1-[(4-環戊基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺.效力範 圍A
在類似的方法(路徑1,GP A；除了使用TEA(46微升，0.33毫莫耳)作為鹼)，5-{[1-(1,4-二氮雜環庚-1-基羰基)氮雜環丁烷-3-基]氧基}-N-甲基吡啶-2-羧醯胺(50毫克，0.11毫莫耳)及環戊酮(9.7微升，0.11毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物(2毫克，5%)之無色油。
LCMS數據：理論值MH+(402)；實驗值98%(MH+)m/z 402,Rt=2.48分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 8.14(1 H,d,J=2.6Hz),7.94(1 H,d,J=8.8Hz),7.24(1 H,dd,J=8.6,2.8Hz),5.01-5.08(1 H,m),4.34-4.44(2 H,m),3.98(2 H,dd,J=9.6,3.2Hz),3.49-3.64(2 H,m),3.36-3.45(4 H,m),2.82-2.87(3 H,m),1.96-2.06(4 H,m),1.65-1.77(2 H,m),1.52-1.63(4 H,m),1.14-1.24(3 H,m)。
路徑31
製備6-氟-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
在5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(433毫克，2.9毫莫耳)於 二氯甲烷(2.5毫升)及甲磺酸(2.5毫升)的攪拌溶液中在室溫下逐滴加入疊氮化鈉(378毫克，5.8毫莫耳)。立即看到氣體釋出且經3小時後，經由TLC觀察到完全轉化。將反應混合物逐滴添加至快速攪拌的5M NaOH溶液(8毫升)並在冰中保持內部溫度低於15℃。完成添加後，將水層(pH 14)用二氯甲烷(3 x 25毫升)萃取。將有機層合併並用水(2 x 25毫升)清洗，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空濃縮。NMR顯示7：3混合物之配向異構物其經由FCC分離(使用梯度洗提液1：1己烷/EtOAc至EtOAc)後得到標題化合物之白色固體(267毫克，58%)。
LCMS數據：理論值MH+(166)；實驗值100%[MH+]m/z (166),Rt=1.27分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz,CDCl3)δ ppm 8.09(1 H,dd,J=8.6,5.9Hz),7.04(1 H,ddd,J=8.6,5.9,2.6Hz),6.92(1 H,dd,J=8.9,2.5Hz),6.20(1 H,br.s.),3.59(2 H,td,J=6.6,2.8Hz),3.01(2 H,t,J=6.5Hz)。
路徑32
製備6-氟-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮
在6-氟-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(102毫克，0.62毫莫耳)於THF(5毫升)的攪拌溶液中加入NaH(49毫克之60%在礦物油中的懸浮液，1.23毫莫耳)，得到濃白色沈澱物。經30分鐘後，加入甲基碘(76微升，1.23毫莫耳)並將反應在50℃加熱1小時。經由TLC觀察到完全轉化並將反應濃縮，用二氯甲烷(30毫升)稀釋，用飽和的NaHCO3(15毫升)清洗，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空濃縮。將殘留物經由FCC純化(使用梯度洗提液1：1己烷/EtOAc至EtOAc)後得到標題化合物之無色油(106毫克，96%)。
LCMS數據：理論值MH+(180)；實驗值100%[MH+]m/z(180),Rt=1.61分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz,CDCl3)δ ppm 8.09(1 H,dd,J=8.6,5.9Hz),7.00(1 H,ddd,J=8.6,5.9,2.4Hz),6.86(1 H,dd,J=8.8,2.4Hz),3.57(2 H,t,J=6.7Hz),3.00(2 H,t,J=6.7Hz)。
下面的化合物是根據上面路徑20通用方法I之敘述製備。
實例116-製備6-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(38毫克，0.15毫莫耳)及 6-氟-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(30毫克，0.18毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之白色固體(44毫克，73%)。
LCMS數據：理論值MH+(399)；實驗值100%(MH+)m/z 399,Rt=2.46分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 8.00(1 H,d,J=8.6Hz),6.67(1 H,dd,J=8.6,2.0Hz),6.56(1 H,s),6.38(1 H,br.s.),4.88-4.97(1 H,m),4.35(2 H,dd,J=9.0,7.0Hz),4.03(2 H,dd,J=9.4,4.1Hz),3.50-3.60(2 H,m),3.35-3.49(4 H,m),2.95(2 H,t,J=6.5Hz),2.83(1 H,quin),2.47-2.55(2 H,m),2.38-2.45(2 H,m),2.03(2 H,q,J=8.1Hz),1.75-1.90(4 H,m),1.54-1.72(2 H,m)。
實例117-製備6-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(32毫克，0.13毫莫耳)及6-氟-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(25毫克，0.14毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之白色固體(18毫克，34%)。
LCMS數據：理論值MH+(413)；實驗值100%(MH+)m/z 413,Rt=2.58分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 8.01(1 H, d,J=8.4Hz),6.65(1 H,dd,J=8.5,2.3Hz),6.51(1 H,d,J=1.8Hz),4.88-4.95(1 H,m),4.34(2 H,dd,J=9.3,6.7Hz),4.03(2 H,dd,J=9.4,4.1Hz),3.54(2 H,t,J=6.7Hz),3.44-3.50(2 H,m),3.41(2 H,t,J=6.1Hz),3.13(3 H,s),2.96(2 H,t,J=6.6Hz),2.79-2.89(1 H,m),2.48-2.56(2 H,m),2.38-2.47(2 H,m),1.99-2.07(2 H,m),1.77-1.92(4 H,m),1.55-1.72(2 H,m)。
路徑33
實例118-製備2-[5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-基]丙-2-醇.效力範圍A
將MeMgBr(0.96毫升在乙醚中的3M溶液，2.88毫莫耳)逐滴添加至5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-羧酸乙酯(386毫克，0.96毫莫耳)在乙醚(20毫升)的0℃溶液中。使反應溫熱至室溫且經1小時後用水(2 x 20毫升)淬滅並清洗，乾燥(MgSO4)並在減 壓下濃縮。將粗物質經由製備級HPLC純化後得到標題化合物(179毫克，37%)之無色油及1-[5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-基]乙酮(2.5毫克，1%)之無色油。
LCMS數據：理論值MH+(389)；實驗值100%(MH+)m/z 389,Rt=1.73分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.03(1 H,d,J=2.6Hz),7.32(1 H,d,J=8.6Hz),7.11(1 H,dd,J=8.6,2.8Hz),4.86-5.01(1 H,m),4.36(2 H,dd,J=9.3,6.7Hz),4.05(2 H,dd,J=9.4,4.1Hz),3.35-3.54(4 H,m),2.80-2.95(1 H,m),2.35-2.62(4 H,m),2.00-2.10(2 H,m),1.89(4 H,d,J=15.0Hz),1.57-1.75(2 H,m),1.53(6 H,s)。
實例119-製備1-[5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-基]乙酮.效力範圍A
標題化合物(2.5毫克，1%)是在路徑33說明的反應中形成。
LCMS數據：理論值MH+(373)；實驗值95%(MH+)m/z 373,Rt=2.36分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.21(1 H,d,J=2.6Hz),8.05(1 H,d,J=8.7Hz),7.11(1 H,dd,J=8.7,2.9Hz),4.97-5.07(1 H,m),4.39(2 H,dd,J=9.4,6.6Hz),4.08(2 H,dd,J=9.5,4.0Hz),3.36-3.52(4 H,m),2.79-2.91 (1 H,m),2.69(3 H,s),2.48-2.55(2 H,m),2.38-2.47(2 H,m),2.04(2 H,d,J=8.1Hz),1.75-1.95(4 H,m),1.61-1.73(2 H,m)。
路徑34
實例120-製備1-環丁基-4-({3-[(5-甲氧基嘧啶-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(50毫克，0.197毫莫耳)於DMSO(2毫升)的攪拌溶液中，在室溫下一次整份加入NaH(16毫克之60%在礦物油中的懸浮液，0.40毫莫耳)。將懸浮液在室溫下攪拌2小時後一次整份加入2-氯-5-氟-嘧啶(26毫克，0.20毫莫耳)。將混合物在密封試管內在60℃加熱16小時，冷卻至室溫後將溶液用MeOH(8微升，0.20毫莫耳)及NaH(16毫克，0.40毫莫耳，60在礦物油中)處理並在密封試管內在60℃加熱16小時。冷卻至室溫後將反應用二氯甲烷(30毫升)稀釋並用飽和的NaHCO3(15毫升)清洗兩次，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物經由FCC純化(DCM/MeOH/NH3梯度98：2：1至90：10：1)後得到標題化合物之無色油(20毫克，28%)。
LCMS數據：理論值MH+(362)；實驗值100%(MH+)m/z 362,Rt=2.17分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.09(2 H,s),4.85-4.91(1 H,m),4.32(2 H,dd,J=9.5,6.5Hz),4.05(2 H,dd,J=9.6,4.1Hz),3.97(3 H,s),3.44-3.49(2 H,m),3.42(2 H,m),2.80-2.89(1 H,m),2.48-2.55(2 H,m),2.40-2.46(2 H,m),1.99-2.09(2 H,m),1.87(4 H,m),1.56-1.73(2 H,m)。
路徑35
實例121-製備1-環丁基-4-({3-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
將3-羥基-6-甲基吡啶(24毫克，0.22毫莫耳)及K2CO3(33毫克，0.24毫莫耳)在DMF(1毫升)中攪拌30分鐘並加入1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基甲磺酸酯(66毫克，0.20)。將反應在90℃加熱3天後用二氯甲烷(30毫升)稀釋並用飽和的NaHCO3(3 x 15毫升)清洗，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物經由FCC純化(DCM/MeOH/NH3梯度98：2：1至90：10：1)後得到標題化合物之灰色固體(24毫克，35%)。
LCMS數據：理論值MH+(345)；實驗值99%(MH+)m/z 345,Rt=3.68分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 8.01(1 H,s),7.20-7.26(2 H,m),4.99-5.06(1 H,m),4.41(2 H,dd,J=9.2,6.5Hz),4.00(2 H,dd,J=9.4,4.0Hz),3.40-3.49(4 H,m),2.90(1 H,quin,J=8.0Hz),2.53-2.58(2 H,m),2.43-2.49(5 H,m),2.03-2.11(2 H,m),1.80-1.92(4 H,m),1.60-1.74(2 H,m)。
路徑36
製備氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽
將氮雜環丁烷-3-羧酸(2克，19.8毫莫耳)在MeOH(8毫升)中的攪拌懸浮液在冰-水浴中冷卻至5℃。逐滴加入亞硫醯氯(4.3毫升，59毫莫耳)其速率是使反應溫度低於30℃。小心加入另一份MeOH(8毫升)並將混合物在65℃加熱過 夜。將溶劑蒸發並在減壓下用MeOH(2 x 20毫升)共同蒸發後得到標題化合物之黏稠棕色油其放置後結晶化(3.17克，100%)。此物質不再純化而使用。
LCMS數據：理論值MH+(116)；實驗值100%(MH+)m/z 116,Rt=0.18分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz,DMSO)δ ppm 9.60-8.90(2H,br m),4.05(4H,br s),3.65(3H,s)
製備4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸4-硝基苯酯
在1-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷(4.81克，31毫莫耳)及DIPEA(5.4毫升，34毫莫耳)於DCM(85毫升)的攪拌溶液中在5℃逐滴加入4-硝基苯基氯甲酸酯(6.29克，31毫莫耳)在DCM(40毫升)中的溶液。添加時使用冰-水浴保持反應溫度低於10℃。當完成添加後，使反應溫熱至室溫過夜並攪拌。經由小心加入水(20毫升)將反應混合物淬滅。將有機份用水(2 x 30毫升)清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下蒸發。在矽膠上經由FCC純化後得到標題化合物之黃色油(3.79克，39%)。
LCMS數據：理論值MH+(320)；實驗值100%(MH+)m/z 320,Rt=0.85分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.27(2H,d,J=9Hz),7.32(2H,d,J=9Hz),3.73(2H,t,J=5.4Hz),3.68-3.63(2H,m),2.99-2.89(1H,m),2.63-2.56(2H,m), 2.56-2.49(2H,m),2.14-2.04(2H,m),2.00-1.60(6H,m)。
實例122-製備1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯.效力範圍A
在4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸4-硝基苯酯(2.4克，7.5毫莫耳)於異丙醇(6毫升)及甲醇(3毫升)的攪拌溶液中依序逐份加入DIPEA(3.80毫升，24毫莫耳)及氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(1.70克，11毫莫耳)歷經2分鐘。將所得的懸浮液在85℃加熱72小時。使混合物冷卻並在真空將溶劑移除。將殘留物溶解在DCM(100毫升)並用1M碳酸鈉溶液(3 x 30毫升)清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下蒸發。在矽膠上經由FCC純化後得到標題化合物之乳黃色油(0.95克，43%)。
LCMS數據：理論值MH+(296)；實驗值100%(MH+)m/z 296,Rt=3.53分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 4.17-4.10(5H,m),3.76(3H,s),3.50-3.36(5H,m),2.90-2.79(1H,m),2.57-2.38(4H,m),2.09-2.00(2H,m),1.96-1.78(4H,m),1.77-1.57(3H,m),1.31-1.24(2H,m)。
通用方法S： 實例123-製備N-(4-氯苯基)-1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醯胺.效力範圍A
在1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯(40毫克，0.14毫莫耳)於THF(0.3毫升)及MeOH(0.3毫升)的溶液中加入2M LiOH溶液(0.09毫升，0.18毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。在真空將溶劑移除並將殘留物與甲苯(2 x 10毫升)共同蒸發至乾。將殘留物懸浮在DMF(2毫升)中並加入HBTU(67毫克，0.18毫莫耳)及HOBt(26毫克，0.19毫莫耳)。將所得的溶液攪拌1小時，一次整份加入4-氯苯胺(26毫克，0.20毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌64小時。在真空將溶劑蒸發並將殘留物溶解在MeOH(1毫升)中，填在SCX管柱上並用在MeOH中的2M NH3洗提。將鹼性部份合併並在真空濃縮，將殘留物在矽膠上經由FCC純化後得到標題化合物之白色固體(12毫克，23%)。
LCMS數據：理論值MH+(391)；實驗值100%(MH+)m/z 391,Rt=2.85分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz,CDCl3)δ ppm 7.79(1H,br s,NH),7.44(2H,d,J=8.8Hz),7.24-7.20(2H,m),4.17-4.04(4H,m),3.41-3.27(5H,m),2.81-2.71(1H,m),2.49-2.31(4H,m),2.01-1.91(2H,m),1.85-1.47(6H,m)。
下面的化合物是根據上面路徑36通用方法S之敘述製備。
實例124-製備1-環丁基-4-{[3-(六氫吡啶-1-基羰基)氮雜 環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑21,GP S)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯(20毫克，0.07毫莫耳)及六氫吡啶(6.3毫克，0.07毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物(1.8毫克，8%，自由態鹼)之無色油。
LCMS數據：理論值MH+(349)；實驗值100%(MH+)m/z 349,Rt=2.48分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 4.24-4.20(1H,m),4.17-4.08(3H,m),3.77(1H,m),3.60-3.56(1H,m),3.49-3.36(5H,m),3.24-3.20(1H,m),2.90-2.81(1H,m),2.56-2.40(4H,m),2.09-2.01(2H,m),1.93-1.78(4H,m),1.75-1.51(9H,m)。
實例125-製備1-環丁基-4-{[3-(嗎福啉-4-基羰基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑36,GP S)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯(50毫克，0.18毫莫耳)及嗎福啉(22.1毫克，0.25毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之白色固體(7.4毫克，12%)。
LCMS數據：理論值MH+(351)；實驗值100%(MH+)m/z 351,Rt=3.27分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 4.02-4.27(4 H,m),3.55-3.79(8 H,m),3.36-3.52(3 H,m),3.22-3.33(2 H,m),2.98-3.14(1 H,m),2.00-2.97(10 H,m),1.74-1.89(1 H,m),1.58-1.72(1 H,m)。
實例126-製備1-{[3-(氮雜環丁烷-1-基羰基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑36,GP S)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯(40毫克，0.14毫莫耳)及氮雜環丁烷(35毫克，0.61毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之無色油(18毫克，40%)。
LCMS數據：理論值MH+(321)；實驗值100%(MH+)m/z 321,Rt=3.20分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 4.10-4.27(2 H,m),3.91-4.10(6 H,m),3.81-3.91(1 H,m),3.17-3.54(7 H,m),2.73-2.84(1 H,m),2.51-2.62(1 H,m),2.32-2.50(3 H,m),2.27(2 H,m),2.02-2.22(3 H,m),1.77-1.88(1 H,m),1.57-1.71(1 H,m)。
實例127-製備1-環丁基-4-{[3-(吡咯啶-1-基羰基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑36,GP S，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯(40毫克，0.14毫莫耳)及吡咯啶(43毫克，0.61毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之無色油(18.8毫克，41%)。
LCMS數據：理論值MH+(335)；實驗值100%(MH+)m/z 335,Rt=3.40分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 4.36(1 H,m),4.29(1 H,m),4.04-4.16(2 H,m),3.89-4.00(1 H,m),3.26-3.62(11 H,m),2.81-2.94(1 H,m),2.60-2.72(1 H,m),2.39-2.57(3 H,m),2.08-2.30(3 H,m),1.83-2.06(5 H,m),1.64-1.80(1 H,m)。
實例128-製備1-{[3-(氮雜環庚-1-基羰基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑36,GP S)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯(40毫克，0.14毫莫耳)及氮雜環庚烷(60毫克，0.61毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之無色油(16毫克，31%)。
LCMS數據：理論值MH+(363)；實驗值100%(MH+)m/z 363,Rt=3.84分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 4.30-4.39(1 H,m),4.22-4.30(1 H,m),4.08-4.15(1 H,m),4.00-4.08(1 H,m),3.90-3.99(1 H,),3.38-3.61(8 H,m),3.24-3.38(3 H,m),2.80-2.92(1 H,m),2.58-2.67(1 H,m),2.41-2.57(3 H,m),2.10-2.29(3 H,m),1.83-1.96(1 H,m),.64-1.79(5 H,m),1.58(4 H,m)。
實例129-製備1-環丁基-4-({3-[(4-氟六氫吡啶-1-基)羰基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑36,GP S)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯(40毫克，0.14毫莫耳)及4-氟六氫吡啶(85毫克，0.61毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之無色油(13毫克，25%)。
LCMS數據：理論值MH+(367)；實驗值100%(MH+)m/z 367,Rt=3.50分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 4.89-4.99(1 H,m),4.22-4.39(2 H,m),4.01-4.16(2 H,m),3.87-4.01(2 H,m),3.39-3.63(8 H,m),3.29-3.39(1 H,m),3.17-3.29(1 H,m),2.85(1 H,m),2.57-2.69(1 H,m),2.38-2.57(3 H,m),2.10-2.30(3 H,m),1.65-1.97(6 H,m)。
實例130-製備1-環丁基-4-({3-[(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)羰基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑36,GP S)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯(40毫克，0.14毫莫耳)及4,4-二氟六氫吡啶鹽酸鹽(96毫克，0.61毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之無色油(10毫克，19%)。
LCMS數據：理論值MH+(385)；實驗值100%(MH+)m/z 385,Rt=3.72分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 4.18-4.36(2 H,m),3.99-4.13(2 H,m),3.85-3.99(1 H,m),3.70-3.84(2 H,m),3.35-3.63(8 H,m),3.24-3.34(1 H,m),2.70-2.88(1 H,m),2.44-2.66(4 H,m),2.07-2.26(3 H,m),1.84-2.06(4 H,m),1.61-1.84(2 H,m)。
實例131-製備1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]-N-環己基氮雜環丁烷-3-羧醯胺.效力範圍A
在類似的方法(路徑36,GP S)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯(40毫克，0.14毫莫耳)及環己胺(60毫克，0.61毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之無色油(12毫克，24%)。
LCMS數據：理論值MH+(363)；實驗值100%(MH+)m/z 363,Rt=3.80分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 5.50(1 H,d,J=8.1Hz),4.21-4.32(2 H,m),4.00-4.10(2 H,m),3.89-3.99(1 H,m),3.74-3.84(1 H,m),3.29-3.60(6 H,m),3.14-3.24(1 H,m),2.82-2.93(1 H,m),2.58-2.70(1 H,m),2.40-2.57(3 H,m),2.09-2.31(3 H,m),1.86-1.98(3 H,m),1.68-1.79(3 H,m),1.61-1.68(1 H,m),1.32-1.43(2 H,m),1.08-1.24(3 H,m)。
實例132-製備1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]-N-(6-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-羧醯胺.效力範圍A
在類似的方法(路徑36,GP S)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯(102毫克，0.35毫莫耳)及3-胺基-6-甲基吡啶(83毫克，0.77毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物(51毫克，39%)。
LCMS數據：理論值MH+(371)；實驗值99%(MH+)m/z 371,Rt=3.37分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 8.62(1 H,d,J=2.1Hz),8.02(1 H,dd,J=8.4,2.6Hz),7.28(1 H,d,J=8.5Hz),4.89-5.00(1 H,m),4.14-4.27(4 H,m),3.39-3.64(4 H,m),2.79-3.02(1 H,m),2.40-2.64(7 H,m),2.01-2.18(2 H,m),1.80-1.98(4 H,m),1.58-1.78(2 H,m)。
路徑37
實例133-製備1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]-N-甲基氮雜環丁烷-3-羧醯胺.效力範圍B
將1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯(6.5毫克，0.02毫莫耳)於甲胺(2M在MeOH中，1毫升)中的溶液加熱至65℃經2.5小時。冷卻至室溫後在真空將溶劑移除並將殘留物在矽膠上經由FCC純化後得到標題化合物之無色油(4毫克，61%)。
LCMS數據：理論值MH+(295)；實驗值100%(MH+)m/z 295,Rt=3.11分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 5.56(1H,br s),4.07-4.00(4H,m),3.40-3.30(4H,m),3.16-3.08(1H,m),2.78(3H,d,J=4.8),2.77-2.72(1H,m),2.46-2.41(2H,m),2.37-2.33(2H,m),2.00-1.92(2H,m),1.82-1.49(6H,m)。
路徑38
實例134-製備{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}甲醇.效力範圍A
在{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}甲醇(72毫克，0.02毫莫耳)於乙醇(1毫升)的攪拌溶液中逐份加入硼氫化鈉(18毫克，0.05毫莫耳)歷經3分鐘。將混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下蒸發並在矽膠上經由FCC純化後得到標題化合物(18.1毫克，28%)之無色油。
LCMS數據：理論值MH+(268)；實驗值100%(MH+)m/z 268,Rt=3.10分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz,CDCl3)δ ppm 4.08-3.95(2H,m),3.82-3.67(4H,m),3.50-3.31(4H,m),2.91-2.62(2H,m),2.55-2.34(4H,m),2.32-1.50(9H,m)。
下面的化合物是根據上面路徑20通用方法I之敘述製備。
實例135-製備1-({3-[(4-氯苯氧基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}甲醇(20毫克，0.07毫莫耳)及4-氟-1-氯苯(19毫克，0.15毫莫耳)，經由製備級HPLC 純化後得到標題化合物之無色油(11.6毫克，32%)。
LCMS數據：理論值MH+(378)；實驗值100%(MH+)m/z 378,Rt=3.05分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.29-7.23(2 H,m),6.86-6.79(2 H,m),4.30(1H,t,J=8.5),4.11-3.93(5H,m),3.80(1 H,dd,J=8.4,5.5),3.63-3.32(6H,m),3.11-3.01(1H,m),2.97-2.87(1H,m),2.72-2.61(1H,m),2.57-2.41(3H,m),1.91(1H,q,J=10.2),1.79-1.67(1H,m)。
實例136-製備6-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}甲氧基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}甲醇(39毫克，0.15毫莫耳)及6-氟-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(31毫克，0.19毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(26.2毫克，34%)。
LCMS數據：理論值MH+(413)；實驗值100%(MH+)m/z 413,Rt=3.74分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.07(1 H,s),8.01(1 H,d,J=8.6Hz),6.88(1H,dd,J=8.7 and 2.5Hz), 6.76(1 H,d,J=2.2Hz),4.30(1H,t,J=8.5),4.18(2H,d,J=6.4Hz),4.12-3.92(3H,m),3.77(1H,dd,J=8.4 and 5.5Hz),3.66-3.49(8H,m),3.44(2H,dd,J=7.9 and 5.6Hz),3.39-3.29(1H,m),3.17-3.04(1H,m),3.00(2H,t,J=6.8),2.93-2.81(1H,m),2.68-2.45(4H,m),2.28-2.12(3H,m),1.96-1.87(1H,m),1.79-1.67(1H,m)。
實例137-製備6-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}甲氧基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}甲醇(39毫克，0.15毫莫耳)及6-氟-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(34毫克，0.19毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(15.3毫克，19%)。
LCMS數據：理論值MH+(427)；實驗值100%(MH+)m/z 427,Rt=4.02分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.03(1 H,d,J=8.6),6.85(1H,dd,J=8.7 and 2.3Hz),6.70(1 H,d,J=2.0Hz),4.35-4.26(1H,m),4.15(2H,d,J=6.4Hz),4.11-3.94(3H,m),3.84-3.73(1H,m),3.64-3.48(5H,m),3.48-3.41(2H,m),3.39-3.29(1H,m),3.19(3H,s),3.12-3.08(1H,m),3.00(2H, t,J=6.7),2.96-2.85(1H,m),2.73-2.46(4H,m),2.30-2.11(3H,m),1.96-1.88(1H,m),1.79-1.70(1H,m)。
實例138-製備5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}甲氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}甲醇(39毫克，0.15毫莫耳)及5-氯-N-甲基啶-2-羧醯胺(37毫克，0.22毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(11.2毫克，15%)。
LCMS數據：理論值MH+(402)；實驗值100%(MH+)m/z 402,Rt=3.75分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.24(1H,d,J=2.8Hz),8.19(1 H,d,J=8.6),8.10-8.05(1H,br m),7.36-7.31(1H,m),4.39-4.32(1H,m),4.23(2H,d,J=6.4),4.16-4.05(3H,m),4.03-3.95(1H,m),3.88-3.80(1H,m),3.64-3.34(6H,m),3.18-3.10(1H,m),3.07(3H,d,J=5.1),3.00-2.89(1H,m),2.73-2.63(1H,m),2.60-2.42(3H,m),2.33-2.15(3H,m),1.98-1.88(1H,m),1.81-1.70(1H,m)。
路徑39
實例139-製備N-{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-6-甲基吡啶-3-醯胺.效力範圍A
在6-甲基菸鹼酸(5.5毫克，40微莫耳)於1：1 DCM：DMF(1毫升)的攪拌溶液中在室溫下依序加入HOBt(12毫克，87微莫耳)及HBTU(30毫克，80微莫耳)。經15分鐘後加入1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-胺(10毫克，40微莫耳)並將反應攪拌16小時。在減壓下將反應濃縮並經由製備級HPLC純化後得到標題化合物(5毫克，34%)。
LCMS數據：理論值MH+(372)；實驗值99%(MH+)m/z 372,Rt=1.68分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 8.88(1 H,d,J=2.2Hz),8.15(1 H,dd,J=8.2,2.2Hz),7.41(1 H,d,J=8.2Hz),4.70-4.80(1 H,m),4.29-4.38(2 H,m),4.00(2 H,dd,J=8.7,5.8Hz),3.39-3.50(4 H,m),2.91(1 H,quin,J=8.0Hz),2.59(3 H,s),2.53-2.58(2 H,m),2.43-2.50(2 H,m),2.01-2.13(2 H,m),1.80-1.93(4 H,m),1.60-1.75(2 H,m)。
路徑40
通用方法T： 實例140-製備4-氯-N-{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}苄醯胺.效力範圍A
在1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-胺(46毫克，0.18毫莫耳)於二氯乙烷(3毫升)的溶液中加入4-氯苯甲醯氯(20微升，0.18毫莫耳)及DIPEA(38微升，0.22毫莫耳)。將反應在室溫攪拌3小時後用二氯甲烷(30毫升)稀釋並用飽和的NaHCO3(15毫升)清洗兩次，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物經由FCC純化(DCM/MeOH/NH3梯度98：2：1至90：10：1)後得到標題化合物之白色固體(26毫克，37%)。
LCMS數據：理論值MH+(391)；實驗值100%(MH+)m/z 391,Rt=2.77分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.89(1 H,d,J=6.6Hz),7.84(2 H,d,J=8.6Hz),7.38(2 H,d,J=8.6Hz),4.78-4.88(1 H,m),4.27(2H,dd,J=8.4,6.1Hz),3.97(2 H,dd,J=8.4,6.1Hz),3.30-3.40(4 H,m),2.73-2.82(1 H,m), 2.37(4 H,m),1.95-2.05(2 H,m),1.71-1.84(4 H,m),1.54-1.70(2 H,m)。
下面的化合物是根據上面路徑40通用方法T之敘述製備。
實例141-製備N-{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}環己烷羧醯胺.效力範圍A
在類似的方法(路徑40,GP T)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-胺(46毫克，0.18毫莫耳)及環己烷碳醯氯(25微升，0.18毫莫耳)，經由矽膠FCC純化後得到標題化合物之白色固體(40毫克，62%)。
LCMS數據：理論值MH+(363)；實驗值99%(MH+)m/z 363,Rt=2.59分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 6.61(1 H,d,J=7.0Hz),4.54-4.64(1 H,m),4.19(2 H,dd,J=8.5,6.0Hz),3.75(2 H,dd,J=8.5,6.0Hz),3.30-3.44(4 H,m),2.80(1 H,quin,J=7.8Hz),2.42-2.50(2 H,m),2.34-2.42(2 H,m),2.09(1 H,m),2.00(2 H,m),1.69-1.87(8 H,m),1.52-1.69(3 H,m),1.34-1.47(2 H,m),1.12-1.29(3 H,m)。
路徑41
通用方法U： 實例142-製備4-氯-N-{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-N-甲基苄醯胺.效力範圍A
在4-氯-N-{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}苄醯胺(15毫克，38微莫耳)於THF(2毫升)的溶液中加入NaH(3毫克在礦物油中的60%分散液，76微莫耳)。將反應在室溫攪拌30分鐘後加入MeI(2.6微升，46微莫耳)。將反應在密封試管內在50℃加熱3小時後在減壓下濃縮，用二氯甲烷(30毫升)稀釋，用飽和的NaHCO3(15毫升)清洗兩次，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物經由FCC純化(DCM/MeOH/NH3梯度95：5：1至90：10：1)後得到標題化合物之無色油(10毫克，66%)。
LCMS數據：理論值MH+(405)；實驗值91%(MH+)m/z 405,Rt=2.69分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.12-7.47(4 H,m),4.44-5.14(1 H,m),3.93-4.34(4 H,m),3.33-3.53(4 H,m),3.09(3 H,m),2.83(1 H,m),2.47-2.58(2 H,m),2.32-2.47(2 H,m),1.97-2.09(2 H,m),1.73-1.93(4 H,m),1.54-1.72(2 H,m)。
下面的化合物是根據上面路徑41通用方法U之敘述製備。
實例143-製備N-{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基] 氮雜環丁烷-3-基}-N,6-二甲基吡啶-3-羧醯胺.效力範圍A
在類似的方法(路徑41,GP U)，N-{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-6-甲基吡啶-3-羧醯胺(49毫克，0.13毫莫耳)，經由矽膠FCC純化後得到標題化合物(8毫克，16%)。
LCMS數據：理論值MH+(386)；實驗值94%(MH+)m/z 386,Rt=3.39分鐘。
NMR數據-觀察旋轉異構物之1：1混合物：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 8.33-8.62(1 H,m),7.65-7.91(1 H,m),7.40(1 H,d,J=8.1Hz),4.92-5.13(0.5 H,m),4.55-4.78(0.5 H,m),4.05-4.38(4 H,m),3.44(4 H,m),2.98-3.28(3 H,m),2.90(1 H,quin,J=8.0Hz),2.59(3 H,s),2.51-2.58(2 H,m),2.39-2.50(2 H,m),2.00-2.13(2 H,m),1.80-1.97(4 H,m),1.54-1.78(2 H,m)。
實例144-製備N-{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-N-甲基環己烷羧醯胺.效力範圍A
在類似的方法(路徑41,GP U)，N-{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}環己烷羧醯胺(14毫克，38微莫耳)，經由矽膠FCC純化後得到標題化合物之無 色油(9毫克，64%)。
LCMS數據：理論值MH+(377)；實驗值97%(MH+)m/z 377,Rt=2.67分鐘。
NMR數據-觀察旋轉異構物之7：3混合物：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 5.02-5.16(0.7 H,m),4.83(0.3 H,m),4.09-4.28(2 H,m),3.96-4.09(0.6 H,m),3.80-3.96(1.4 H,m),3.29-3.57(4 H,m),3.08(2.1 H,s),3.03(0.9 H,s),2.78-2.92(1 H,m),2.33-2.59(5 H,m),2.04(2 H,m),1.56-1.94(11 H,m),1.39-1.56(2 H,m),1.14-1.38(3 H,m)。
實例145-製備1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]-N-甲基-N-(6-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-羧醯胺.效力範圍A
在類似的方法(路徑41,GP U)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]-N-(6-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-羧醯胺(51毫克，0.14毫莫耳)，經由矽膠FCC純化後得到標題化合物(1.3毫克，3%)。
LCMS數據：理論值MH+(386)；實驗值93%(MH+)m/z 386,Rt=3.51分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 8.31-8.38(1 H,m),7.62-7.71(1 H,m),7.38-7.47(1 H,m),4.05-4.14(2 H,m),3.69-3.80(2 H,m),3.25-3.48(8 H,m),2.83-2.94(1 H,m),2.49-2.62(5 H,m),2.40-2.49(2 H,m), 2.01-2.13(2 H,m),1.77-1.92(4 H,m),1.56-1.74(2 H,m)。
實例146-製備N-(4-氯苯基)-1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]-N-甲基氮雜環丁烷-3-羧醯胺.效力範圍A
在類似的方法(路徑41,GP U)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]-N-(6-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-羧醯胺(51毫克，0.14毫莫耳)，經由矽膠FCC純化後得到標題化合物(2.3毫克，3%)。
LCMS數據：理論值MH+(405)；實驗值100%(MH+)m/z 405,Rt=2.96分鐘。
NMR數據：-觀察旋轉異構物之6：4混合物：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 7.54-7.63(0.6 H,d,J=8.5Hz),7.47-7.53(0.4 H,d,J=8.5Hz),7.30-7.37(0.6 H,d,J=8.5Hz),7.22-7.30(0.4 H,d,J=8.5Hz),4.00-4.39(2 H,m),3.64-3.98(2 H,m),3.21-3.63(12 H,m),2.85-3.13(1 H,m),2.31-2.41(2 H,m),1.99-2.29(4 H,m),1.73-1.93(2 H,m)。
實例147-製備4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺.效力範圍A
在類似的方法(路徑41,GP U)，4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-羧醯胺(15毫克，40微莫耳)在DMF(2毫升)中，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物(10毫克，50%)之無色油(TFA鹽)。
LCMS數據：理論值MH+(388)；實驗值100%(MH+)m/z 388,Rt=2.23分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 8.49(1 H,d,J=4.7Hz),7.52-7.57(1 H,m),7.03-7.08(1 H,m),5.18-5.24(1 H,m),4.58-4.65(1 H,m),4.43-4.49(1 H,m),4.14-4.21(1 H,m),4.01-4.07(1 H,m),3.91-3.98(1 H,m),3.70-3.79(1 H,m),3.41-3.61(5 H,m),2.98(5 H,m),2.33-2.42(2 H,m),2.05-2.31(4 H,m),1.76-1.94(2 H,m)。
實例148-製備1-環丁基-4-{[3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑41,GP U)，{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}甲醇(20毫克，74微莫耳)在DMSO(2毫升)中，經由FCC純化後得到標題化合物(6毫克，30%)。
LCMS數據：理論值MH+(282)；實驗值90%(MH+)m/z 282,Rt=3.60分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 4.04(2 H,t,J=8.3Hz),3.70(2 H,dd,J=8.2,5.6Hz),3.53(2 H,d,J=7.0Hz),3.43-3.47(2 H,m),3.35-3.41(5 H,m),2.73-2.88(2 H,m),2.47-2.55(2 H,m),2.38-2.46(2 H,m),1.98-2.08(2 H,m),1.77-1.93(4 H,m),1.56-1.75(2 H,m)。
路徑42
通用方法V： 實例149-製備1-環丁基-4-({3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
將1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(21毫克，101微莫耳)、三環己膦(3.1毫克，11微莫耳)及Pd2(dba)3(4.2毫克，5微莫耳)在氮氣壓下溶解在二烷(0.25毫升)中。依序加入固體1-環丁基-4-{[3-(4-碘苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷(42毫克，92微莫耳)及K3PO4(122微升之1.27M水溶液，156 微莫耳)。將反應在室溫下攪拌30分鐘後在110℃攪拌16小時。將反應用二氯甲烷(30毫升)稀釋，經由矽藻土過濾，用飽和的NaHCO3(15毫升)清洗兩次，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物經由FCC純化(DCM/MeOH/NH3梯度98：2：1至90：10：1)後再結晶(庚烷/EtOAc)，得到標題化合物之白色固體(16毫克，42%)。
LCMS數據：理論值MH+(410)；實驗值99%(MH+)m/z 410,Rt=2.63分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz,CDCl3)δ ppm 7.69(1 H,s),7.53(1 H,s),7.38(2 H,d,J=8.7Hz),6.75(2 H,d,J=8.7Hz),4.82-4.99(1 H,m),4.34(2 H,dd,J=9.3,6.5Hz),4.05(2 H,dd,J=9.4,4.1Hz),3.94(3 H,s),3.35-3.53(4 H,m),2.73-2.93(1 H,m),2.34-2.59(4 H,m),1.95-2.14(2 H,m),1.47-1.95(6 H,m)。
下面的化合物是根據上面路徑42通用方法V之敘述製備。
實例150-製備1-環丁基-4-({3-[4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑42,GP V)，1-環丁基-4-{[3-(4-碘苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷(42毫克，92 微莫耳)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(24毫克，101微莫耳)，經由矽膠FCC純化後得到標題化合物(15毫克，37%)之黃色固體。
LCMS數據：理論值MH+(438)；實驗值98%(MH+)m/z 438,Rt=2.70分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.15(2 H,d,J=8.7Hz),6.79(2 H,d,J=8.7Hz),4.88-4.95(1 H,m),4.35(2 H,dd,J=9.3,6.7Hz),4.07(2 H,dd,J=9.5,4.3Hz),3.77(3 H,s),3.39-3.52(4 H,m),2.78-2.90(1 H,m),2.48-2.57(2 H,m),2.38-2.47(2 H,m),2.22(6 H,d,J=3.1Hz),1.98-2.08(2 H,m),1.74-1.92(4 H,m),1.54-1.73(2 H,m)。
路徑43
通用方法W： 實例151-製備1-環丁基-4-({3-[(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
將KF(73毫克，1.25毫莫耳)在真空下乾燥2小時後在 密封試管內與Kryptofix-222(282毫克，0.75毫莫耳)及4-氯-3-氟-2-甲基吡啶(40毫克，0.28毫莫耳)在DMSO(3毫升)中在120℃攪拌16小時。冷卻至室溫後，加入NaH(100毫克在礦物油中的60%分散液，2.5毫莫耳)及1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(63毫克，0.25毫莫耳)並再攪拌8小時。將反應用EtOAc(30毫升)稀釋並用飽和的NaHCO3(3 x 15毫升)清洗，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物經由FCC純化(DCM/MeOH/NH3梯度98：2：1至90：10：1)後得到標題化合物(32毫克，35%)之黃色油。
LCMS數據：理論值MH+(363)；實驗值99%(MH+)m/z 363,Rt=3.76分鐘(高pH方法)。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.07(1 H,d,J=5.5Hz),6.37-6.47(1 H,m),4.88-4.98(1 H,m),4.32(2 H,dd,J=9.7,6.6Hz),4.05(2 H,dd,J=9.7,4.0Hz),3.32-3.46(4 H,m),2.75-2.85(1 H,m),2.41-2.49(5 H,m),2.33-2.41(2 H,m),1.92-2.05(2 H,m),1.70-1.89(4 H,m),1.58(2 H,m)。
下面的化合物是根據上面路徑43通用方法W之敘述製備。
實例152-製備1-環丁基-4-{[3-(萘-2-氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑43,GP W)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(30毫克，0.12毫莫耳)及2-氯萘(39毫克，0.24微莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物(7毫克，10%)。
LCMS數據：理論值MH+(380)；實驗值79%(MH+)m/z 380,Rt=3.17分鐘。約95%純度經NMR觀察。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.79(2 H,d,J=8.8Hz),7.71(1 H,d,J=8.3Hz),7.44-7.50(1 H,m),7.35-7.41(1 H,m),7.12(1 H,dd,J=9.0,2.6Hz),6.83(1 H,d,J=2.4Hz),5.01-5.11(1 H,m),4.59(1 H,dd,J=9.1,6.9Hz),4.29-4.40(1 H,m),4.25(1 H,dd,J=9.4,3.9Hz),3.93-4.06(2 H,m),3.40-3.64(5 H,m),3.28-3.39(1 H,m),2.84-2.95(1 H,m),2.41-2.71(4 H,m),2.10-2.29(3 H,m),1.84-1.96(1 H,m),1.64-1.79(1 H,m)。
路徑44
實例153-製備1-環丁基-4-{[3-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}甲醇(20毫克，74微莫耳)於DMSO(1毫升)的溶液中加入NaH(6毫克在礦物油中的60%分散液，0.15毫莫耳)。經30分鐘後加入CsF(12毫克，74微莫耳)及5-溴-2-三氟甲基吡啶(34毫克，0.15毫莫耳)並將混合物在85℃加熱2小時。使反應冷卻至室溫，用二氯甲烷(20毫升)稀釋，用水(20毫升)清洗，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化後得到標題化合物(14毫克，45%)。
LCMS數據：理論值MH+(413)；實驗值86%(MH+)m/z 413,Rt=2.87分鐘。95%純度經NMR觀察。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.42(1 H,d,J=2.6Hz),7.66(1 H,d,J=8.6Hz),7.33(1 H,dd,J=8.7,2.5Hz),4.32(1 H,m),4.23(2 H,d,J=6.4Hz),4.07-4.14(1 H,m),4.00-4.06(1 H,m),3.91-4.00(1 H,m),3.79(1 H,dd,J=8.4,5.5Hz),3.48-3.63(3 H,m),3.30-3.48(3 H,m),3.06-3.18(1 H,m),2.84-2.96(1 H,m),2.59-2.70(1 H,m),2.41-2.59(3 H,m),2.11-2.31(3 H,m),1.85-1.97(1 H,m),1.67-1.82(1 H,m)。
路徑45
實例154-製備5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-1H-吲哚.效力範圍A
在1-環丁基-4-{[3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷(40毫克，0.16毫莫耳)於DMF(2毫升)的攪拌溶液中在130℃一次整份加入DMF.DMA(100微升，0.75毫莫耳)及吡咯啶(100微升，0.75毫莫耳)。將懸浮液在130℃攪拌2小時後冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘留物溶解在1：1 THF/MeOH(4毫升)中並加入Raney Nickel(0.7毫升，50% w/v在H2O中)及肼(0.7毫升，在THF中的1M溶液)。將反應在室溫攪拌3小時後經由矽藻土過濾並在減壓下濃縮。將殘留物經由FCC純化(DCM/MeOH/NH3梯度98：2：1至95：5：1)後得到標題化合物(43毫克，37%)之淡棕色油。
LCMS數據：理論值MH+(369)；實驗值98%(MH+)m/z 369,Rt=4.12分鐘。
NMR數據：1H NMR(250MHz,CDCl3)δ 8.48(1 H,br.s.),7.16-7.28(1 H,m),7.12(1 H,m),6.64-6.83(2 H,m),6.38(1 H,m),4.84(1 H,m),4.27(2 H,dd,J=9.7,6.4Hz),4.00(2 H,dd,J=9.8,4.3Hz),3.27-3.47(4 H,m),2.66-2.84(1 H,m),2.27-2.52(4 H,m),1.86-2.07(2 H,m),1.44-1.86(6 H,m)。
實例155-製備5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-1-甲基-1H-吲哚.效力範圍A
在5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-1H-吲哚(30毫克，81微莫耳)於DMF(2毫升)的攪拌溶液中在室溫下一次整份加入NaH(4毫克在礦物油中的60%分散液，97微莫耳)。將懸浮液在室溫及氮氣壓下攪拌30分鐘後冷卻至0℃並加入MeI(6微升，97微莫耳)。使反應溫熱至室溫並攪拌16小時後用二氯甲烷(30毫升)稀釋並用飽和的NaHCO3(15毫升)清洗兩次，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物經由FCC純化(DCM/MeOH/NH3梯度98：2：1至90：10：1)後得到標題化合物(23毫克，74%)之淡棕色油。
LCMS數據：理論值MH+(383)；實驗值99%(MH+)m/z 383,Rt=2.89分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)7.15(1 H,d,J=8.7Hz),6.93-6.98(1 H,d,J=3.1Hz m),6.71-6.79(2 H,m),6.31(1 H,d,J=3.1Hz),4.81-4.90(1 H,m),4.27(2 H,dd,J=9.2,6.6Hz),4.00(2 H,dd,J=9.3,4.3Hz),3.69(3 H,s),3.37-3.43(2 H,m),3.35(2 H,m),2.77(1 H,m),2.41-2.49(2 H,m),2.32-2.39(2 H,m),1.96(2 H,m),1.70-1.83(4 H,m),1.48-1.64(2 H,m)。
路徑46
Cul,1,10-啡啉，
製備2-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯
將二異丙胺(0.45毫升，3.17毫莫耳)在氮氣壓下溶解在THF(10毫升)並冷卻至-10℃。逐滴加入n-BuLi(2.64毫升，3.17毫莫耳，在THF中的1.2M溶液)歷經5分鐘。將反應混合物在-10℃攪拌30分鐘後將反應混合物冷卻至-78℃。逐滴加入異丁酸甲酯(0.36毫升，3.17毫莫耳)歷經5分鐘。在-78℃持續攪拌45分鐘。加入在THF(10毫升)中的2,5-二溴吡啶(0.5克，2.11毫莫耳)並使混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。經由加入飽和的氯化銨水溶液將反應淬滅並萃取至DCM(3 x 20毫升)中，將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾並在真空濃縮。將殘留物在矽膠上經由FCC純化[19：1庚烷/EtOAc作為洗提液]後得到標題化合物之無色油(195毫克，36%)。
LCMS數據：理論值MH+(258/260)；實驗值97% m/z (258/260),Rt=1.92分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 8.60(1 H,s),7.77(1 H,dd,J=5 10Hz),7.21(1 H,d,J=10Hz),3.68(3 H,s),1.60(6 H,s)。
實例155a-製備2-[5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-基]-2-甲基丙酸甲酯
在類似的方法(路徑21,GP J)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(383毫克，1.51毫莫耳)、2-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(195毫克，0.755毫莫耳)、CuI(7.2毫克，0.038毫莫耳)、1,10-啡啉(13.6毫克，0.0755毫莫耳)及Cs2CO3(0.49克，1.51毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之黃色油(62% LCMS UV純度)(110毫克)，其不再純化而進行下一個步驟。
LCMS數據：理論值MH+(431)；實驗值62%(MH+)m/z 431,Rt=1.22分鐘。
實例156-製備2-[5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-基]-2-甲基丙-1-醇.效力範圍A
在LiAlH4(0.56毫升，0.562毫莫耳，1M在THF中)於THF(1毫升)在氮氣壓下的0℃溶液中加入在THF(1毫升)中的2-[5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮 雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-基]-2-甲基丙酸甲酯(110毫克，62% UV純度)。經30分鐘後，反應混合物之TLC分析指出起始物質完全消耗。將水(1毫升)、2M NaOH(1毫升)及水(1毫升)小心添加至反應混合物中。將混合物用EtOAc(20毫升)稀釋，經由MgSO4乾燥，過濾並在真空濃縮。將殘留物在矽膠上經由FCC純化[用在DCM中的5%甲醇系氨(7N)]後得到標題化合物之無色油(34.5毫克)。
LCMS數據：理論值MH+(403)；實驗值97% m/z(403),Rt=2.14分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 8.04(1 H,d,J=5Hz),7.28(1 H,d,J=10Hz),7.10(1 H,dd,J=5 10Hz),4.92-4.97(1 H,m),4.73(1 H,br s),4.37(2 H,dd,J=5 10Hz),4.07(2 H,dd,J=5 10Hz),3.74(2 H,s),3.42-3.51(4 H,m),2.84-2.90(1 H,m),2.44-2.50(4 H,m),2.04-2.09(2H,m),1.81-1.92(4 H,m),1.62-1.73(2 H,m)1.33(6 H,s)。
下面的化合物是根據上面路徑20通用方法I之敘述製備。
實例157-製備2-[5-({1-[(4-乙基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-基]丙-2-醇.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，使用1-[(4-乙基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(90毫克，0.40毫莫耳)及2-(5-氟吡啶-2-基)丙-2-醇(95毫克，0.44毫莫耳)而得到 標題化合物。粗物質(53毫克)經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(35.6毫克)。
LCMS數據：理論值MH+(363)；實驗值100%(MH+)m/z 363,Rt=3.48分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.04(1 H,d,J=2.7Hz),7.32(1 H,d,J=8.7Hz),7.08-7.14(1 H,m),4.91-4.98(1 H,m),4.62(1 H,br.s.),4.36(2 H,dd,J=9.5,6.6Hz),4.06(2 H,dd,J=9.5,4.1Hz),3.46-3.52(2 H,m),3.42(2 H,m),2.68-2.75(2 H,m),2.60-2.67(2 H,m),2.56(2 H,q),1.86-1.96(2 H,m),1.53(6 H,s),1.07(3 H,t,J=7.1Hz)。
實例158-製備2-{5-[(1-{[4-(1-甲基乙基)-1,4-二氮雜環庚-1-基]羰基}氮雜環丁烷-3-基)氧基]吡啶-2-基}丙-2-醇.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，使用1-{[4-(1-甲基乙基)-1,4-二氮雜環庚-1-基]羰基}氮雜環丁烷-3-醇(100毫克，0.41毫莫耳)及2-(5-氟吡啶-2-基)丙-2-醇(90毫克，0.41毫莫耳)而得到標題化合物。粗物質(50毫克)經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(17.7毫克)。
LCMS數據：理論值MH+(377)；實驗值100%(MH+)m/z 377,Rt=3.86分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.04(1 H,d,J=2.6Hz),7.32(1 H,d,J=8.7Hz),7.12(1 H,d,J=2.7Hz), 4.89-5.00(1 H,m),4.63(1 H,s),4.32-4.42(2 H,m),4.06(2 H,dd,J=9.4,4.0Hz),3.37-3.50(4 H,m),2.85-2.99(1 H,m),2.54-2.76(4 H,m),1.77-1.92(2 H,m),1.53(6 H,s),1.01(6 H,d,J=6.4Hz)。
實例159-製備2-[5-({1-[(4-環戊基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-基]丙-2-醇.效力範圍C
在類似的方法(路徑20,GP I)，使用1-[(4-環戊基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(100毫克，0.41毫莫耳)及2-(5-氟吡啶-2-基)丙-2-醇(90毫克，0.41毫莫耳)而得到標題化合物。粗物質(38毫克)經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(19.3毫克)。
LCMS數據：理論值MH+(403)；實驗值99%(MH+)m/z 403,Rt=4.08分鐘。
NMR數據：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.04(1 H,d,J=2.7Hz),7.32(1 H,d,J=8.7Hz),7.09-7.14(1 H,m),4.91-4.98(1 H,m),4.63(1 H,s),4.31-4.42(2 H,m),4.02-4.11(2 H,m),3.46-3.54(2 H,m),3.43(2 H,t),2.63-2.79(5 H,m),1.77-1.95(4 H,m),1.63-1.72(2 H,m),1.58(2 H,br.s.),1.53(6 H,s),1.33-1.45(2 H,m)。
實例160-製備1-環丁基-4-({3-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(1.49克，5.9毫莫耳)及2-氯-5-氟嘧啶(856毫克，6.48毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之橙色油(1.10克，54%)。
LCMS數據：理論值MH+(350)；實驗值100%(MH+)m/z 350,Rt=2.23分鐘。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ ppm 8.54(2 H,s),5.27-5.39(1 H,m),4.42(2 H,dd,J=9.8,6.7Hz),4.04(2 H,dd,J=9.8,4.2Hz),3.38-3.53(4 H,m),2.86-2.99(1 H,m),2.39-2.63(4 H,m),2.02-2.15(2 H,m),1.79-1.96(4 H,m),1.61-1.75(2 H,m)。
實例161-製備1-環丁基-4-({3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(100毫克，0.40毫莫耳)及2-溴-5-甲氧基吡啶(82毫克，0.43毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之乳黃色油(17毫克，12%)。
LCMS數據：理論值MH+(361)；實驗值83%(MH+)m/z 361,Rt=2.54分鐘。
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ ppm 7.73(1 H,d,J=2.6Hz),7.22(1 H,dd,J=8.9,3.1Hz),6.70(1 H,d,J=9.0Hz),5.17-5.34(1 H,m),4.23-4.43(2 H,m),3.98(2 H,m),3.80(3 H,s),3.33-3.51(4 H,m),2.73-2.93(1 H,m),2.34-2.59(4 H,m),1.94-2.12(2 H,m),1.70-1.94(4 H,m),1.52-1.70(2 H,m)。
實例162-製備1-環丁基-4-({3-[(5-乙基嘧啶-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍C
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(70毫克，0.28毫莫耳)及2-氯-5-乙基嘧啶(43毫克，0.30毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之無色油(54毫克，55%)。
LCMS數據：理論值MH+(360)；實驗值96%(MH+)m/z 360,Rt=3.40分鐘。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ 8.58(1 H,d,J=3.2Hz),8.06(1 H,d,J=3.1Hz),5.05(1 H,m),4.29(1 H,dd,J=13.7,2.9Hz),4.04(1 H,dd,J=13.9,8.9Hz),3.93(1 H,dd,J=12.4,9.0Hz),3.57(1 H,dd,J=12.4,5.6Hz),3.44-3.52(4 H,m),2.96(1 H,m),2.44-2.60(6 H,m),2.04-2.16(2 H,m),1.81-1.94(4 H,m),1.62-1.77(2 H,m),1.23(3 H,t,J=7.6Hz)。
實例163-製備1-環丁基-4-({3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(100毫克，0.40毫莫耳)及4-氟苯基甲碸(78毫克，0.43毫莫耳)，經由製備級HPLC純化後得到標題化合物之無色油(16毫克，10%)。
LCMS數據：理論值MH+(408)；實驗值100%(MH+)m/z 408,Rt=3.94分鐘。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ 8.12(2 H,d,J=8.9Hz),7.27(2 H,d,J=8.8Hz),5.27-5.39(1 H,m),4.68(2 H,dd,J=9.3,6.6Hz),4.25(2 H,dd,J=9.5,3.8Hz),3.63-3.78(4 H,m),3.24-3.35(4 H,m),2.72-3.04(4 H,m),2.29-2.41(2 H,m),2.07-2.22(4 H,m),1.82-2.03(2 H,m)。
路徑47
製備5-(氯甲基)-2-甲基吡啶
在(6-甲基-3-吡啶基)甲醇(166毫克，1.35毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)的攪拌溶液中加入亞硫醯氯(108微升，1.48毫莫耳)後得到無色溶液。經30分鐘後，將混合物濃縮後得到棕色固體(240毫克，定量產量)其不再純化而直接用在下一個步驟。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 18.79(1 H,br.s.),8.55(1 H,dd,J=8.3,1.6Hz),7.93(1 H,d,J=8.4Hz),4.89(2 H,s),2.77(3 H,s)。
實例164-製備1-環丁基-4-({3-[(6-甲基吡啶-3-基)甲氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇(317毫克，1.35毫莫耳)及5-(氯甲基)-2-甲基吡啶(240毫克，1.35毫莫耳)，經由FCC純化後得到標題化合物之無色油(22毫克，5%)。
LCMS數據：理論值MH+(359)；實驗值99%(MH+)m/z 359,Rt=3.79分鐘。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.44(1 H,d,J=1.4Hz),7.58(1 H,dd,J=7.9,2.0Hz),7.16(1 H,d,J=7.9Hz),4.44(2 H,s),4.27-4.36(1 H,m),4.03-4.16(2 H,m),3.83-3.96(2 H,m),3.32-3.48(4 H,m),2.75-2.89(1 H,m),2.56(3 H,s),2.36-2.52(4 H,m),1.97-2.09(2 H,m),1.75-1.89(4 H,m),1.55-1.75(2 H,m)。
路徑48
製備2-(5-氟吡啶-2-基)丙-2-醇
在2-溴-5-氟吡啶(1.0克，5.7毫莫耳)於乙醚(20毫升)在氮氣壓下在-78℃的攪拌溶液中加入sesBuLi(4.87毫升在庚烷中的1.4M溶液，6.8毫莫耳)。將所得的深橙色溶液在-78℃攪拌30分鐘後逐滴加入丙酮(0.84毫升，11.4毫莫耳)。再經1小時後反應溫度上升至室溫而得到透明黃色溶液。將其用水(2毫升)淬滅，用EtOAc(30毫升)稀釋並用水(2 x 20毫升)清洗，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。將殘留物經由矽膠FCC純化(使用梯度之洗提液，9：1至4：6己烷/乙醚)後得到標題產物之無色油(395毫克，45%)。
LCMS數據：理論值MH+(156)；實驗值78%(MH+)m/z 156,Rt=0.91分鐘。
1H NMR(500MHz,CDCl3)1 δ 8.37(1 H,d,J=2.0Hz),7.36-7.48(2 H,m),4.48(1 H,br.s.),1.55(6 H,s)。
下面的化合物是根據上面路徑20通用方法I之敘述製備。
實例165-製備2-[5-({順-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]環丁基}氧基)吡啶-2-基]丙-2-醇.效力範圍A
在類似的方法(路徑20,GP I)，順-3-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]環丁醇(50毫克，0.20毫莫耳)及2-(5-氟吡 啶-2-基)丙-2-醇(31毫克，0.20毫莫耳)，經由矽膠FCC純化後得到標題化合物之無色油(4毫克，5%)。
LCMS數據：理論值MH+(388)；實驗值100%(MH+)m/z 388,Rt=1.87分鐘。
1H NMR(500MHz,MeOD)1 δ 8.07(1 H,d,J=2.8Hz),7.57(1 H,d,J=8.8Hz),7.29(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),4.68-4.76(1 H,m),3.54-3.63(4 H,m),3.09-3.18(1 H,m),2.88-2.97(1 H,m),2.71-2.78(2 H,m),2.51-2.59(2 H,m),2.44-2.49(2 H,m),2.32-2.39(2 H,m),2.04-2.12(2 H,m),1.81-1.93(4 H,m),1.63-1.72(2 H,m),1.51(6 H,s)。
路徑49
製備5-酮基氮雜環庚-1,4-二羧酸1-苄基4-乙酯
在4-酮基-1-六氫吡羧酸苄酯(11.7克，50.3毫莫耳)於乙醚(100毫升)在-78℃的懸浮液中依序加入重氮醋酸乙酯(6.84毫升，65.3毫莫耳)及BF3.OEt2(6.30毫升，50.3毫莫耳)。經1小時後反應上升至室溫而得到透明黃色溶液。逐滴加入飽和的K2CO3水溶液直到沒有觀察到氣體釋出。將有機層分離並用飽和的K2CO3水溶液(2 x 50毫升)清洗，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮後得到標題產物之黃色油(16.5克，定量產量)。此產物不再純化而使用。
LCMS數據：理論值MH+(320)；實驗值85%(MH+)m/z 320,Rt=1.92分鐘。
1H NMR(500MHz,CDCl3)1 δ 7.27-7.40(5 H,m),5.05-5.19(2 H,m),4.13-4.30(2 H,m),3.84-3.98(1 H,m),3.67-3.84(2 H,m),3.34-3.57(2 H,m),2.62-2.93(2 H,m),1.98-2.14(2 H,m),1.18-1.34(3 H,m)。
製備5-羥基氮雜環庚-1,4-二羧酸1-苄酯4-乙酯
將NaBH4(1.96克，51.7毫莫耳)逐滴添加至5-酮基氮雜環庚-1,4-二羧酸1-苄酯4-乙酯(16.5克，51.7毫莫耳)於EtOH(150毫升)在0℃的攪拌溶液中。經10分鐘後反應上升至室溫並再攪拌30分鐘。經由逐滴加入酒石酸鉀鈉飽和水溶液(10毫升)將反應淬滅。將所得的固體分離並將過濾液濃縮。將 所得的殘留物用二氯甲烷(150毫升)稀釋並用酒石酸鉀鈉飽和水溶液(50毫升)、水(2 x 50毫升)清洗，乾燥(MgSO4)，過濾並在減壓下濃顯示非對掌異構物之3：1混合物。將殘留物經由矽膠FCC純化(使用梯度洗提液；4：1至1：1己烷/EtOAc)後得到主要標題化合物之順-非對掌異更物之無色油(5.3克，32%)。
LCMS數據：理論值MH+(322)；實驗值97%(MH+)m/z 322,Rt=1.83分鐘。
1H NMR(500MHz,MeOD)1 δ 7.27-7.40(5 H,m),5.05-5.19(2 H,m),4.13-4.30(2 H,m),3.84-3.98(1 H,m),3.67-3.84(2 H,m),3.34-3.57(2 H,m),2.62-2.93(2 H,m),1.98-2.14(2 H,m),1.18-1.34(3 H,m)。
製備2,3,6,7-四氫-1H-吖庚因-1,4-二羧酸1-苄酯4-乙酯
在5-羥基氮雜環庚-1,4-二羧酸1-苄酯4-乙酯(4.4克，13.7毫莫耳)於THF(100毫升)的攪拌溶液中分成三份加入MsCl(2.58毫升，33.6毫莫耳)及TEA(5.69毫升，40.5毫莫耳)歷經16小時。然後將混合物濃縮，用二氯甲烷(100毫升)稀釋，用飽和的NaHCO3水溶液(2 x 50毫升)清洗，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。將殘留物溶解在THF(100毫升)，加入DBU(3.1毫升，20.6毫莫耳)並將所得的混合物在80℃加熱1小時。然後將反應濃縮，用二氯甲烷(100毫升)稀釋，用飽和的NaHCO3水溶液(3 x 30毫升)清洗，乾燥(MgSO4)， 過濾並濃縮。將殘留物經由矽膠FCC純化(使用梯度洗提液；9：1至7：3己烷/EtOAc)後得到標題產物之無色油(2.1克，51%)。
LCMS數據：理論值MH+(304)；實驗值82%(M+Na+)m/z 326,Rt=2.14分鐘。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ 7.24-7.43(5 H,m),7.12(1 H,br.s.),5.14(2 H,s),4.16(2 H,q,J=7.0Hz),3.49-3.66(4 H,m),2.63-2.75(2 H,m),2.40-2.57(2 H,m),1.27(3 H,t,J=7.0Hz)。
製備氮雜環庚-1,4-二羧酸1-苄酯4-乙酯
將2,3,6,7-四氫-1H-氮雜環庚-1,4-二羧酸1-苄酯4-乙酯(890毫克，2.93毫莫耳)及5% Pd/C(90毫克)於THF(70毫升)中的溶液在氫氣壓下攪拌12小時。然後將混合物經由矽藻土過濾並濃縮後得到無色油。將其溶解在二氯甲烷(10毫升)，冷卻至0℃並依序加入DIPEA(1.02毫升，5.86毫莫耳)及氯甲酸苄酯(0.45毫升，3.22毫莫耳)。完成添加後反應上升至室溫並再攪拌1小時。然後將混合物用二氯甲烷(40毫升)稀釋並用水(2 x 20毫升)清洗，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。將殘留物經由矽膠FCC純化(使用梯度洗提液；99：1至90：10二氯甲烷/MeOH)後得到標題產物之無色油(521毫克，59%)。
LCMS數據：理論值MH+(306)；實驗值86%(M+Na+)m/z 328,Rt=2.09分鐘。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ 7.28-7.42(5 H,m),5.07-5.20(2 H,m),4.02-4.17(2 H,m),3.59-3.68(1 H,m),3.47-3.57(1 H,m),3.34-3.47(2 H,m),2.42-2.54(1 H,m),1.76-2.10(4 H,m),1.57-1.73(2 H,m),1.23(3 H,d,J=7.1Hz)。
1-[(苄氧基)羰基]氮雜環庚-4-羧酸
在氮雜環庚-1,4-二羧酸1-苄酯4-乙酯(500毫克，1.64毫莫耳)於THF(3毫升)的攪拌溶液中加入溶解在水(3毫升)中的LiOH(96毫莫耳，2.30毫莫耳)。經16小時後將混合物濃縮，用二氯甲烷(30毫升)稀釋，用1M HCl水溶液(15毫升)、水(15毫升)清洗，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮後得到標題產物之無色油(372毫克，82%)其不再純化而使用。
LCMS數據：理論值MH+(278)；實驗值86%(M+Na+)m/z 300,Rt=1.77分鐘。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ 7.25-7.43(5 H,m),5.06-5.18(2 H,m),3.49-3.68(2 H,m),3.35-3.48(2 H,m),2.38-2.51(1 H,m),1.74-2.12(4 H,m),1.55-1.72(2 H,m)。
製備4-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]氮雜環庚-1-羧酸苄酯
在1-[(苄氧基)羰基]氮雜環庚-4-羧酸(317毫克，1.14毫莫耳)於DMF(5毫升)的攪拌溶液中依序加入HOBt(154毫克，1.14毫莫耳)及EDCI(218毫克，1.14毫莫耳)。經5分鐘後，加入3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽(138毫克，1.26毫莫耳)及DIPEA(0.44毫升，2.51毫莫耳)於DMF(1毫升)中的溶液並將所得的溶液在室溫攪拌12小時。將混合物用EtOAc(30毫升)稀釋並用飽和的NaHCO3水溶液(3 x 15毫升)清洗，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。將殘留物經由矽膠FCC純化(使用梯度洗提液；99：1至92：8 DCM/MeOH)後得到標題產物無色油(265毫克，70%)。
LCMS數據：理論值MH+(333)；實驗值100%(M+Na+)m/z 355,Rt=1.56分鐘。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ 7.26-7.42(5 H,m),5.05-5.22(2 H,m),4.48-4.60(1 H,m),4.23-4.41(1 H,m),4.09-4.20(1 H,m),3.84-3.98(1 H,m),3.54-3.76(3 H,m),3.33-3.48(2 H,m),2.33(1 H,m),1.69-1.99(4 H,m),1.46-1.69(2 H,m)。
製備4-({3-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)氮雜環庚-1-羧酸苄酯
在4-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]氮雜環庚-1-羧酸苄酯(97毫克，0.29毫莫耳)及4-氯-2-甲基吡啶(52微升，0.46毫莫耳)於DMSO(2毫升)的溶液中加入NaH(37毫克在礦物油中的60%分散液，0.93毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌12小時後在50℃攪拌3小時並在室溫再攪拌12小時。然後將反應用EtOAc(20毫升)稀釋並用水(3 x 10毫升)清洗，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。將殘留物經由矽膠FCC純化(使用梯度洗提液；99：1：1至95：5：1 DCM/MeOH/在MeOH中的2M NH3)後得到標題產物之無色油(35毫克，29%)。
LCMS數據：理論值MH+(424)；實驗值96%(MH+)m/z 424,Rt=1.44分鐘。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ 8.21-8.29(1 H,m),7.16-7.42(5 H,m),6.69-6.82(2 H,m),5.04-5.21(3 H,m),4.51-4.68(1 H,m),4.32-4.44(1 H,m),4.05-4.23(1 H,m),3.86-3.99(1 H,m),3.53-3.71(2 H,m),3.33-3.50(2 H,m),2.49(3 H,s),2.30-2.41(1 H,m),1.69-2.00(4 H,m),1.48-1.69(2 H,m)。
實例166-製備1-環丁基-4-({3-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)氮雜環庚烷.效力範圍A
將4-({3-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)氮雜環庚-1-羧酸苄酯(37毫克，87微莫耳)、環丁酮(13微升，0.18毫莫耳)及5% Pd/C(5毫克)於EtOH(4毫升)中的 混合物在氫氣壓下攪拌12小時。然後將反應經由矽藻土過濾並濃縮。將殘留物溶解在EtOAc(30毫升)並用水(3 x 15毫升)清洗，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。將殘留物經由矽膠FCC純化(使用梯度洗提液；98：2：1至90：10：1 DCM/MeOH/在MeOH中的2M NH3)後得到標題產物之無色油(12毫克，40%)。
LCMS數據：理論值MH+(344)；實驗值87%(MH+)m/z 344,Rt=4.20分鐘。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ 8.24(1 H,d,J=5.8Hz),6.70-6.84(2 H,m),5.10-5.19(1 H,m),4.62-4.75(1 H,m),4.36-4.45(1 H,m),4.19-4.28(1 H,m),3.90-3.99(1 H,m),2.95-3.07(1 H,m),2.58-2.78(3 H,m),2.42-2.58(5 H,m),2.02-2.13(2 H,m),1.79-1.96(6 H,m),1.60-1.79(4 H,m)。

Claims (24)

  1. 一種式(I)化合物， 或其藥學上可接受的鹽，其中R1是C3-5環烷基、CH2-環丙基、CHF-環丙基、CF2-環丙基、CH2-環丁基、CHF-環丁基、CF2-環丁基；或4至5員飽和的雜環基，其中C3-5環烷基、CH2-環丙基、CHF-環丙基、CF2-環丙基、CH2-環丁基、CHF-環丁基、CF2-環丁基；以及4至5員飽和的雜環基是隨意地經一或多個取代基取代，該取代基係相同或不同且選自包括鹵基、OH、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、CNCH3、CH2F、CHF2以及CF3；n是1或2；X1是N或CH；X2是O、S、N-CN、N-OH或N-OC1-4烷基；X3是N；X4是H；F；或(CH2)n1X5(CH2)n2R2；R0是F；m是0、1、2、3、或4；R是H或F；隨意地，R、X4是連結而形成酮基(=O)； n1、n2是獨立地選自包括0、1及2；X5是C(O)、C(O)O、OC(O)、O、C(O)N(R1a)、N(R1a)C(O)、S(O)2N(R1a)、N(R1a)S(O)2、S(O)N(R1a)、N(R1a)S(O)、S(O)2、S(O)、N(R1a)S(O)2N(R1b)、S；N(R1a)、N(R1a)C(O)N(R1b)、N(R1a)C(O)O或OC(O)N(R1a)；R1a、R1b是獨立地選自包括H、C1-4烷基、C2-4烯基及C2-4炔基，其中C1-4烷基、C2-4烯基及C2-4炔基是隨意地經一或多個相同或不同的鹵基取代；R2是H、T、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基是隨意地經一或多個相同或不同的R3取代；R3是鹵基、CN、C(O)R4、C(O)OR4、OR4、C(O)N(R4R4a)、S(O)2N(R4R4a)、S(O)N(R4R4a)、S(O)2R4、S(O)R4、N(R4)S(O)2N(R4aR4b)、SR4、N(R4R4a)、NO2、OC(O)R4、N(R4)C(O)R4a、N(R4)SO2R4a、N(R4)S(O)R4a、N(R4)C(O)N(R4aR4b)、N(R4)C(O)OR4a、OC(O)N(R4R4a)或T；R4、R4a、R4b是獨立地選自包括H、T、C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基是隨意地經一或多個相同或不同的R5取代；R5是鹵基、CN、C(O)R6、C(O)OR6、OR6、C(O)N(R6R6a)、S(O)2N(R6R6a)、S(O)N(R6R6a)、S(O)2R6、S(O)R6、N(R6)S(O)2N(R6aR6b)、SR6；N(R6R6a)、NO2、OC(O)R6、 N(R6)C(O)R6a、(R6)SO2R6a、N(R6)S(O)R6a、N(R6)C(O)N(R6aR6b)、N(R6)C(O)OR6a、OC(O)N(R6R6a)或T；R6、R6a、R6b是獨立地選自包括H、T、C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基是隨意地經一或多個相同或不同的鹵基取代；T是苯基、萘基、薁基、茚基、氫茚基、C3-7環烷基、3至7員雜環基或7至11員雜二環基，其中T是隨意地經一或多個相同或不同的R7取代；R7是鹵基、CN、C(O)OR8、OR8、C(O)R8、C(O)N(R8R8a)、S(O)2N(R8R8a)、S(O)N(R8R8a)、S(O)2R8、S(O)R8、N(R8)S(O)2N(R8aR8b)、SR8、N(R8R8a)、NO2、OC(O)R8、N(R8)C(O)R8a、N(R8)S(O)2R8a、N(R8)S(O)R8a、N(R8)C(O)OR8a、N(R8)C(O)N(R8aR8b)、OC(O)N(R8R8a)、酮基(=O)，其中該環是至少部份飽和、T1、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基是隨意地經一或多個相同或不同的R9取代；R8、R8a、R8b是獨立地選自包括H、T1、C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基是隨意地經一或多個相同或不同的R10取代；R9、R10是獨立地選自包括鹵基、CN、C(O)R11、C(O)OR11、OR11、C(O)N(R11R11a)、S(O)2N(R11R11a)、S(O)N(R11R11a)、S(O)2R11、S(O)R11、 N(R11)S(O)2N(R11aR11b)、SR11；N(R11R11a)、NO2、OC(O)R11、N(R11)C(O)R11a、N(R11)SO2R11a、N(R11)S(O)R11a、N(R11)C(O)N(R11aR11b)、N(R11)C(O)OR11a、OC(O)N(R11R11a)及T1；R11，R11a，R11b是獨立地選自包括H、T1、C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基是隨意地經一或多個相同或不同的鹵基取代；T1是苯基、C3-7環烷基或3至7員雜環基，其中T1是隨意地經一或多個相同或不同的R12取代；R12是鹵基、CN、C(O)OR13、OR13、C(O)R13、C(O)N(R13R13a)、S(O)2N(R13R13a)、S(O)N(R13R13a)、S(O)2R13、S(O)R13、N(R13)S(O)2N(R13aR13b)、SR13、N(R13R13a)、NO2、OC(O)R13、N(R13)C(O)R13a、N(R13)S(O)2R13a、N(R13)S(O)R13a、N(R13)C(O)OR13a、N(R13)C(O)N(R13aR13b)、OC(O)N(R13R13a)、酮基(=O)，其中該環是至少部份飽和、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基是隨意地經一或多個相同或不同的鹵基取代；；R13、R13a、R13b是獨立地選自包括H、C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基是隨意地經一或多個相同或不同的鹵基取代，先決條件是排除化合物1-氮雜環丁烷-3-基-4(氮雜環丁烷-1基羰基)六氫吡啶。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1是經取代 或未經取代的C3-5環烷基；經取代或未經取代的CH2-環丙基；經取代或未經取代的CH2-環丁基。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1是環丁基或環戊基。
  4. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中n是2。
  5. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中X1是N。
  6. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中X2是O。
  7. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中m是0。
  8. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中n1、n2是獨立地選自包括0及1。
  9. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中X5是C(O)、O、C(O)N(R1a)、N(R1a)C(O)、S(O)2N(R1a)、N(R1a)S(O)2、N(R1a)或N(R1a)C(O)N(R1b)。
  10. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2是H或T。
  11. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇；1-[(4-環丁基六氫吡-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇；6-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-3-羧醯胺；5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-羧醯胺；5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁 烷-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺；5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N,N-二甲基吡啶-2-羧醯胺；5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N,N-二乙基吡啶-2-羧醯胺；4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-甲基苄醯胺；4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N,N-二甲基苄醯胺；1-環丁基-4-({3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)苄腈；1-環丁基-4-{[3-(4-氟苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-{[3-(4-氯苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(3-苯氧基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(3-{[5-(1H-吡唑-1-基甲基)吡啶-2-基]氧基} 氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-[4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)苯基]吡咯啶-2-酮；1-環丁基-4-({3-[4-(六氫吡啶-1-基甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(3-{4-[(4-甲基六氫吡-1-基)甲基]苯氧基}氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(3-{4-[(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)甲基]苯氧基}氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-({3-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[3-(3,4-二氯苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-({3-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；1-{[3-(4-氯-2-甲基苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[3-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[2-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基} 羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；3-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)苄腈；2-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)苄腈；1-{[3-(3-氯苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；1-{[3-(2-氯苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N,3-二甲基苄醯胺；5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-(環丙基甲基)吡啶-2-羧醯胺；1-環丁基-4-[(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；5-({1-[(4-環丁基六氫吡-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺；1-環丁基-4-[(3-苯氧基氮雜環丁烷-1-基)羰基]六氫吡；1-環丁基-4-({3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)六氫吡；4-({1-[(4-環丁基六氫吡-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)苄腈；1-環丁基-4-{[3-(4-氟苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基} 六氫吡；6-環丁基-2-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶；4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-3-氟-N-甲基苄醯胺；1-環丁基-4-{[3-(4-碘苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-({3-[(6-氯吡啶-3-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-2-氟-N-甲基苄醯胺；1-({3-[(4-氯吡啶-3-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(3-氟吡啶-4-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-({3-[(4-氯-2-甲基吡啶-3-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)咪唑並[1,5-a]吡啶；1-環丁基-4-({3-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；2-[4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環 丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-基]丙-2-醇；1-環丁基-4-({3-[(2-乙基吡啶-4-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(3-{[2-(1-甲基乙基)吡啶-4-基]氧基}氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(2-甲氧基吡啶-4-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-胺；4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺；1-環丁基-4-({3-[(6-甲基嗒-3-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；2-[4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-2-氟苯基]丙-2-醇；1-環丁基-4-({3-[(3,5-二甲基吡-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(6-甲基吡-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(3,6-二甲基吡-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(2-甲基嘧啶-4-基)氧基]氮雜環丁烷 -1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(6-甲氧基吡-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-({3-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)喹啉；1-環丁基-4-({3-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；8-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)咪唑並[1,2-a]吡啶；7-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)咪唑並[1,2-a]吡啶；4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-羧醯胺；5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-(環丙基甲基)吡啶-2-羧醯胺；1-環丁基-4-[(3-{[6-(六氫吡啶-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；3-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-甲基苄醯胺；1-({3-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；1-({3-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4- 環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(3,5-二甲基吡-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-({3-[(3-氯吡啶-4-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；1-({3-[(5-氯吡啶-3-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[3-(吡啶-4-基氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(5-甲氧基吡啶-3-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；2-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-6-(環丙基羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶；2-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-6-(環丙基乙醯基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶；4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-3-羧醯胺；1-環丁基-4-{[3-(4-甲氧基苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷； 1-環丁基-4-({3-[4-(二氟甲氧基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-{[3-(4-氯-2-氟苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[3-(3-甲氧基苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[3-(2-甲氧基苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；6-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-2-甲基喹啉；1-環丁基-4-[(3-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(4-氟苄基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-[(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1,4-二氮雜環庚烷；1-({3-[(4-氯苄基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；4-[({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)甲基]苄腈；1-環丁基-4-{[3-(丙-2-炔-1-氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-酮； 1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-胺；5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}胺基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺；5-[{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}(甲基)胺基]-N-甲基吡啶-2-羧醯胺；4-[({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}胺基)甲基]苄腈；5-({1-[(4-環戊基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-醯胺；6-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮；6-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮；2-[5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-基]丙-2-醇；1-[5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-基]乙酮；1-環丁基-4-({3-[(5-甲氧基嘧啶-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯； N-(4-氯苯基)-1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醯胺；1-環丁基-4-{[3-(六氫吡啶-1-基羰基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[3-(嗎福啉-4-基羰基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-{[3-(氮雜環丁烷-1-基羰基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[3-(吡咯啶-1-基羰基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-{[3-(氮雜環庚-1-基羰基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(4-氟六氫吡啶-1-基)羰基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)羰基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]-N-環己基氮雜環丁烷-3-羧醯胺；1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]-N-(6-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-羧醯胺；1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]-N-甲基氮雜環丁烷-3-羧醯胺；{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}甲醇； 1-({3-[(4-氯苯氧基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-4-環丁基-1,4-二氮雜環庚烷；6-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}甲氧基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮；6-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}甲氧基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮；5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}甲氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺；N-{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-6-甲基吡啶-3-羧醯胺；4-氯-N-{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}苄醯胺；N-{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}環己烷羧醯胺；4-氯-N-{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-N-甲基苄醯胺；N-{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-N,6-二甲基吡啶-3-羧醯胺；N-{1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}-N-甲基環己烷羧醯胺；1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]-N-甲基-N-(6-甲基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-3-羧醯胺；N-(4-氯苯基)-1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]-N-甲基氮雜環丁烷-3-羧醯胺； 4-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺；1-環丁基-4-{[3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[3-(萘-2-氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{[3-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-1H-吲哚；5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)-1-甲基-1H-吲哚；2-[5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-基]-2-甲基丙-1-醇；2-[5-({1-[(4-環戊基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-基]丙-2-醇；1-環丁基-4-({3-[(5-氟嘧啶-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷； 1-環丁基-4-({3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(5-乙基嘧啶-2-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(6-甲基吡啶-3-基)甲氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-1,4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-({3-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]氮雜環丁烷-1-基}羰基)-二氮雜環庚烷；1-[(4-環戊基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-醇；5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-羧酸乙酯；1-環丁基-4-{[3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1,4-二氮雜環庚烷；及2-[5-({1-[(4-環丁基-1,4-二氮雜環庚-1-基)羰基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)吡啶-2-基]-2-甲基丙酸甲酯。
  12. 一種醫藥組成物，其含有至少一種申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載劑，隨意地結合一或多種其他生物活性化合物或醫藥組成物。
  13. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，係在治療或預防阿茲海默氏症、帕金森 氏症、注意缺陷多動障礙、精神分裂症、胎兒酒精中毒徵候群、輕度認知功能障礙、年齡有關的記憶功能障礙、與疾病相關的認知功能障礙、路易體癡呆、血管性癡呆症、唐氏徵候群、癲癇、抽搐、抑鬱、焦慮症、特發性睡眠過多、嗜睡症、輪班工作睡眠障礙、與疾病有關的疲勞、慢性疲勞綜合徵、偏頭痛、中風、震顫、肥胖、飲食失調、糖尿病、神經性疼痛、發炎性疼痛、急性心肌梗死、胃腸功能紊亂、前庭功能障礙、動暈症、藥物濫用、鼻塞、過敏性鼻炎或氣喘的方法中使用。
  14. 根據申請專利範圍第13項之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中前庭功能障礙為梅尼埃病及過敏性鼻炎為花粉熱。
  15. 一種申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥學上可接受之鹽或化合物1-氮雜環丁烷-3-基-4(氮雜環丁烷-1基羰基)六氫吡啶的用途，係用於製備用於治療或預防與H3受體相關之疾病或障礙的藥物。
  16. 一種申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥學上可接受之鹽或化合物1-氮雜環丁烷-3-基-4(氮雜環丁烷-1基羰基)六氫吡啶的用途，係用於製備用於治療或預防神經障礙、影響能量穩態之障礙以及與其相關之併發症、疼痛、心血管障礙、胃腸障礙、前庭功能障礙、鼻充血、過敏性鼻炎或氣喘的藥物。
  17. 根據申請專利範圍第16項之用途，其中前庭功能障礙 為梅尼埃病及過敏性鼻炎為花粉熱。
  18. 一種醫療有效量之申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥學上可接受之鹽或化合物1-氮雜環丁烷-3-基-4(氮雜環丁烷-1基羰基)六氫吡啶的用途，係用於製備用於治療、控制、延遲或預防需要治療選自包括與H3受體相關疾病及障礙之一或多種情形的藥物。
  19. 一種醫療有效量之申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥學上可接受之鹽或化合物1-氮雜環丁烷-3-基-4(氮雜環丁烷-1基羰基)六氫吡啶的用途，係用於製備用於治療、控制、延遲或預防需要治療選自包括神經障礙、影響能量穩態之障礙以及與其相關之併發症、疼痛、心血管障礙、胃腸障礙、前庭功能障礙、鼻充血、過敏性鼻炎及氣喘之一或多種情形的藥物。
  20. 根據申請專利範圍第19項之用途，其中前庭功能障礙為梅尼埃病及過敏性鼻炎為花粉熱。
  21. 一種用於製備申請專利範圍第1或2項之化合物之方法，其中在式(I)的X1及X3是N，X2是O，在X4中的n1及n2是0且R2是芳族環T，步驟包括(a)使式(II)化合物之胺基與合適的氯甲酸酯反應 其中n及R1具有申請專利範圍第1項之定義；(b)使從步驟(a)所得的胺基甲酸酯化合物與式(III)化合物反應 其中X4’是OH且R具有申請專利範圍第1項之定義；及(c)使所得的化合物與式Cl-T或F-T化合物反應而得到式(I)化合物，其中X1及X3是N，X2是O，在X4定義中的n1及n2是0且R2是芳族環T。
  22. 一種用於製備申請專利範圍第1或2項之化合物之方法，其中在式(I)的X1及X3是N且X2是O，步驟包括(a)使式(IIa)化合物之胺基與合適的氯甲酸酯反應 其中n具有申請專利範圍第1項之定義且R1’是申請專利範圍第1項指出之R1或是合適的N-原子保護基而得到式(I)化合物，隨意地移除保護基後並使釋出的胺基與式R1=O化合物反應，隨後還原所得的亞胺；及(b)使從步驟(a)所得的胺基甲酸酯化合物與式(IIIa)化合物反應 其中X4’是H、OH或C(O)2(烷基)，R具有申請專利範圍第1項之定義，得到式(I)化合物當X4’具有申請專利範圍第1項之定義。
  23. 一種用於製備申請專利範圍第1或2項之化合物之方法，其中在式(I)的X5是C(O)，步驟包括(a)使式(VI)代表之化合物與酸或鹼反應 (b)使從步驟(a)所得的羧酸化合物與醯胺偶合試劑反應並將所得的活化酯與一級或二級胺化合物反應，根據用於R2之定義，得到式(I)化合物，其中X4是X5(CH2)n2R2。
  24. 一種用於製備申請專利範圍第1或2項之化合物之方法，還包括其他步驟，在式(XI)代表之式(I)化合物，其中各意義是根據申請專利範圍第1項所示，進一步修改如下： 使酯基與Grignard試劑，隨意地在氯化鋰存在下反應，通常在-78℃及150℃之間的溫度，得到式(I)化合物。
TW098115068A 2008-05-08 2009-05-07 作為組織胺ｈ３受體拮抗劑之氮雜環丁烷及環丁烷 TWI454468B (zh)

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