KR20200101423A - Nlrp3 인플라마좀 조절제로서의 설포닐 우레아 유도체 - Google Patents

Nlrp3 인플라마좀 조절제로서의 설포닐 우레아 유도체 Download PDF

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KR20200101423A
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데이비드 헤리슨
앨런 폴 와트
마크 지 보크
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노드테라 리미티드
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Abstract

본 개시는 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학 조성물, 사용 방법 및 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00381

본원에 개시된 화합물은 인플라마좀(inflammasome)을 억제함으로써 IL-1 패밀리의 사이토카인의 성숙을 억제하는 데 유용하고 인플라마좀 활성이 연루되어 있는 장애, 예컨대, 염증성 질환, 자가염증성 질환, 자가면역 질환 및 암의 치료에 사용될 수 있다.

Description

NLRP3 인플라마좀 조절제로서의 설포닐 우레아 유도체
[관련 출원]
본원은, 전체 내용이 본원에 참고로 포함된, 2017년 12월 18일자로 출원된 영국 특허 출원 제1721185.5호의 우선권을 주장한다.
[발명의 분야]
본 개시는, 인플라마좀(inflammasome) 억제 활성을 가질 수 있음으로써 인체 또는 동물체의 치료 방법에 유용한 설포닐 우레아 유도체, 이의 프로드러그 및 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 또한, 본 개시는 이 화합물의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 인플라마좀 활성이 연루되어 있는 장애, 예컨대, 염증성 질환, 자가염증성 질환, 자가면역 질환 및 종양학적 질환의 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
자가면역 질환은 향염증성 인자의 과다생성과 관련된다. 이 인자들 중 하나는 활성화된 대식세포, 단핵구, 섬유모세포, 및 수지상 세포와 같은 선천성 면역 시스템의 다른 성분에 의해 생성된 인터류킨-1(IL-1)이다. IL-1은 세포 증식, 분화 및 아폽토시스를 포함하는 다양한 세포 활성들에 관여한다(Seth L. al. Rev. Immunol. 2009. 27:621-68).
인간에서, 22개의 NLR 단백질들은 그들의 N-말단 도메인에 따라 4개의 NLR 서브패밀리들로 나뉜다. NLRA는 CARD-AT 도메인을 함유하고, NLRB(NAIP)는 BIR 도메인을 함유하고, NLRC(NOD1 및 NOD2를 포함함)는 CARD 도메인을 함유하고, NLRP는 피린(pyrin) 도메인을 함유한다. 다수의 NLR 패밀리 구성원들은 인플라마좀 형성과 관련된다.
인플라마좀 활성화가 병원체에 대한 숙주 면역의 중요한 성분으로서 진화한 것으로 보일지라도, NLRP3 인플라마좀은 그의 능력이 내생성 무균 위험 신호에 반응하여 활성화된다는 점에서 독특하다. 많은 이러한 무균 신호들이 밝혀져 있고, 이들의 형성은 특정 질환 상태와 관련된다. 예를 들면, 통풍 환자에서 발견되는 요산 결정은 NLRP3 활성화의 효과적 유발자이다. 유사하게, 죽상동맥경화증 환자에서 발견되는 콜레스테롤 결정 또한 NLRP3 활성화를 촉진할 수 있다. NLRP3 활성화제로서 무균 위험 신호의 역할의 인식은 IL-1 및 IL-18이 대사적 장애, 생리학적 장애, 염증성 장애, 혈액학적 장애 및 면역학적 장애를 포함하는 다양한 병리생리학적 적응증들에 연루되어 있다는 인식으로 이어졌다.
본 개시는 NLRP3 의존적 세포 과정의 특정 조절을 위한 추가 화합물을 제공할 필요성으로부터 비롯된다. 구체적으로, 기존 화합물에 비해 개선된 생리화학적 특성, 약리학적 특성 및 약학적 특성을 갖는 화합물이 바람직하다.
일부 양태에서, 본 개시는 특히 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 C3-C16 사이클로알킬 또는 C5-C10 아릴이고, 여기서 C3-C8 단환형 사이클로알킬, 다환형 사이클로알킬 또는 C5-C6 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의적으로 치환되고, 여기서 R1S는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시 또는 할로이고;
R2는 -(CX2X2)n-R2S이고, 여기서 n은 0, 1 또는 2이고, X2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -O(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 또는 옥소로 임의적으로 치환되고;
R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 할로, -CN, -OH, -O(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고;
R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 7원 내지 12원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 R3S는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 할로 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬은 -O(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 할로 또는 -CN으로 임의적으로 치환된다.
일부 양태에서, 본 개시는 본원에 기재된 화합물을 제조하는 방법(예를 들면, 반응식 1 및 2에 기재된 하나 이상의 단계를 포함하는 방법)에 의해 수득될 수 있거나 수득된 화합물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 본원에 기재된 화합물을 제조하는 방법에서 사용되기에 적합한, 본원에 기재된 중간체(예를 들면, 중간체는 실시예 1 내지 166에 기재된 중간체들로부터 선택됨)를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 (예를 들면, 시험관내에서 또는 생체내에서) 인플라마좀(예를 들면, NLRP3 인플라마좀) 활성을 억제하는 방법으로서, 세포를 유효량의 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 본원에 개시된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 치료 유효량의 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 개시의 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 (예를 들면, 시험관내에서 또는 생체내에서) 인플라마좀(예를 들면, NLRP3 인플라마좀) 활성을 억제하는 데 사용하기 위한 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 본원에 개시된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 (예를 들면, 시험관내에서 또는 생체내에서) 인플라마좀(예를 들면, NLRP3 인플라마좀) 활성을 억제하기 위한 의약의 제조 있어서 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시는 본원에 개시된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서의 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 본 개시의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 본원에 기재된 하나 이상의 단계를 포함하는, 화합물의 제조 방법을 제공한다.
달리 정의되어 있지 않은 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어들 및 과학 용어들은 본 개시가 속하는 분야에서 통상의 기술을 갖는 자에 의해 통상적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서, 문맥이 달리 명시하지 않은 한, 단수 형태는 복수 형태도 포함한다. 본원에 기재된 방법 및 물질과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 개시의 실시 또는 시험에 사용될 수 있을지라도, 적합한 방법 및 물질이 이하에 기재되어 있다. 본원에서 언급된 모든 간행물들, 특허 출원들, 특허들 및 다른 참고문헌들은 참고로 포함된다. 본원에서 인용된 참고문헌이 청구된 본 발명에 대한 선행 기술임을 인정하는 것은 아니다. 모순이 있는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 좌우할 것이다. 추가로, 물질, 방법 및 예는 예시하기 위한 것일 뿐이고 한정하기 위한 것이 아니다. 본원에 개시된 화합물의 화학 구조와 명칭 사이에 모순이 있는 경우, 화학 구조가 좌우할 것이다.
본 개시의 다른 특징 및 장점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명확해질 것이다.
자가면역 질환은 향염증성 인자의 과다생성과 관련된다. 이 인자들 중 하나는 세포 증식, 분화 및 아폽토시스를 포함하는 다양한 세포 활성들에 관여하는, 활성화된 대식세포, 단핵구, 섬유모세포, 및 수지상 세포와 같은 선천성 면역 시스템의 다른 성분에 의해 생성된 인터류킨-1(IL-1)이다(Seth L. al. Rev. Immunol. 2009. 27:621-68).
자가면역 질환은 향염증성 인자의 과다생성과 관련된다. 이 인자들 중 하나는 세포 증식, 분화 및 아폽토시스를 포함하는 다양한 세포 활성들에 관여하는, 활성화된 대식세포, 단핵구, 섬유모세포, 및 수지상 세포와 같은 선천성 면역 시스템의 다른 성분에 의해 생성된 인터류킨-1(IL-1)이다(Seth L. al. Rev. Immunol. 2009. 27:621-68).
IL-1 패밀리의 사이토카인은 높은 활성을 갖고, 염증의 중요한 매개자로서 주로 급성 염증 및 만성 염증과 관련된다(Sims J. et al. Nature Reviews Immunology 10, 89-102 (February 2010)). IL-1의 과다생성은 일부 자가면역 질환들 및 자가염증성 질환들의 매개자인 것으로 생각된다. 자가염증성 질환은 자가항체, 감염 또는 항원 특이적 T 림프구의 부재 하에서 재발성 및 비유발성 염증을 특징으로 한다.
IL-1 수퍼패밀리의 향염증성 사이토카인은 IL-1α, IL-1β, IL-18, IL-36α, IL-36β 및 IL-36λ를 포함하고, 숙주 선천성 면역 반응의 일부로서 병원체 및 다른 세포 스트레스유발원(stressor)에 반응하여 생성된다. 소포체 및 골지체로 구성된 표준 세포 분비 기관을 통해 프로세싱되고 방출되는 많은 다른 분비 사이토카인들과 달리, IL-1 패밀리 구성원은 소포체 도입을 위해 요구된 리더 서열을 결여하므로, 번역 후 세포 내부에 보유된다. 추가로, IL-1β, IL-18, IL-36α, IL-36β 및 IL-36λ는 표적 세포 상의 그들의 동족 수용체에 결합하기 위한 최적 리간드가 되기 위해 단백질용해성 활성화를 요구하는 전구사이토카인으로서 합성된다.
IL-1α, IL-1β 및 IL-18의 경우, 인플라마좀으로서 알려진 다량체성 단백질 복합체가 IL-1β 및 IL-18의 전구형태를 활성화시키고 이 사이토카인들을 세포외로 방출하는 것을 담당하는 것으로 현재 인식되어 있다. 인플라마좀 복합체는 전형적으로 센서 분자, 예컨대, NLR(뉴클레오타이드-올리고머화 도메인(NOD) 유사 수용체), 어댑터 분자 ASC(CARD(캐스파제 동원 도메인)을 함유하는 아폽토시스 관련 반점 유사 단백질) 및 전구캐스파제-1로 구성된다. 인플라마좀의 서브유닛은 병원체 관련 분자 패턴(PAMP) 및 위험 관련 분자 패턴(DAMP)을 포함하는 다양한 "위험 신호들"에 반응하여 올리고머화함으로써 세포 내부에서 초분자 구조를 형성한다. PAMP는 펩타이도글리칸, 바이러스 DNA 또는 RNA, 및 세균 DNA 또는 RNA와 같은 분자를 포함한다. 다른 한편으로, DAMP는 요산일나트륨 결정, 실리카, 명반, 석면, 지방산, 세라마이드, 콜레스테롤 결정 및 베타 아밀로이드 펩타이드의 응집체를 비롯한 광범위한 내생성 또는 외생성 무균 유발제들로 구성된다. 인플라마좀 플랫폼의 조립은 전구-IL-1β 및 전구-IL-18의 활성화 및 방출을 담당하는 고활성 시스테인 단백질분해효소를 생성하는, 전구캐스파제-1의 자가촉매작용을 촉진한다. 따라서, 이 고염증성 사이토카인들의 방출은 특정 분자 위험 신호를 검출하고 이에 반응하는 인플라마좀 센서에만 반응하여 달성된다.
인간에서, 22개의 NLR 단백질들은 그들의 N-말단 도메인에 따라 4개의 NLR 서브패밀리들로 나뉜다. NLRA는 CARD-AT 도메인을 함유하고, NLRB(NAIP)는 BIR 도메인을 함유하고, NLRC(NOD1 및 NOD2를 포함함)는 CARD 도메인을 함유하고, NLRP는 피린 도메인을 함유한다. NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRP7, NLRP12 및 NLRC4(IPAF)를 비롯한 다수의 NLR 패밀리 구성원들이 인플라마좀 형성과 관련된다.
PYHIN 도메인(피린 및 HIN 도메인 함유 단백질)을 함유하는 2개의 다른 구조적으로 상이한 인플라마좀 구조물, 즉 흑색종 부재(Absent in Melanoma) 2(AIM2) 및 IFNλ 유도성 단백질 16(IFI16)(Latz et al., Nat Rev Immunol 2013 13(6) 397-311)은 세포내 DNA 센서로서 작용한다. (MEFV 유전자에 의해 코딩된) 피린은 전구IL-1β 활성화와 관련된 또 다른 유형의 인플라마좀 플랫폼을 대표한다(Chae et al., Immunity 34, 755-768, 2011).
단핵구 및 대식세포로부터의 IL-1β 및 IL-18의 활성화 및 방출을 달성하기 위한 인플라마좀 플랫폼의 조립 요구는 이들의 생성이 2-단계 과정을 통해 조심스럽게 조정되도록 보장한다. 먼저, 세포는 NLRP3, 전구-IL-1β 및 전구-IL-18의 NFkB 의존적 전사를 유발하는 프라이밍 리간드(예컨대, TLR4 수용체 리간드 LPS, 또는 염증성 사이토카인, 예컨대, TNFα)와 우연히 만나야 한다. 생성 세포가 인플라마좀 스카폴드의 활성화 및 전구캐스파제-1의 성숙을 유발하는 제2 신호를 우연히 만나지 않는 한, 새로 번역된 전구사이토카인은 세포 내부에 불활성 상태로 남아있다.
활성 캐스파제-1은 전구-IL-1β 및 전구-IL-18의 단백질용해성 활성화 이외에 가스데르민(gasdermin)-D의 절단을 통해 피롭토시스(pyroptosis)로서 알려진 염증성 세포 사멸의 한 형태도 유발한다. 피롭토시스는 성숙 형태의 IL-1β 및 IL-18이 알라르민(alarmin) 분자(염증을 촉진하고 선천성 및 후천성 면역을 활성화시키는 화합물), 예컨대, 고이동성 군 박스 1 단백질(HMGB1), IL-33 및 IL-1α의 방출과 함께 외재화될 수 있게 한다.
인플라마좀 활성화가 병원체에 대한 숙주 면역의 중요한 성분으로서 진화된 것으로 보일지라도, NLRP3 인플라마좀은 그의 능력이 내생성 무균 위험 신호 및 외생성 무균 위험 신호에 반응하여 활성화된다는 점에서 독특하다. 많은 이러한 무균 위험들이 밝혀졌고, 이들의 형성은 특정 질환 상태와 관련된다. 예를 들면, 통풍 환자에서 발견된 요산 결정은 NLRP3 활성화의 효과적인 유발제이다. 유사하게, 죽상동맥경화증 환자에서 발견된 콜레스테롤 결정 또한 NLRP3 활성화를 촉진할 수 있다. NLRP3 활성화제로서 무균 위험 신호의 역할의 인식은 IL-1β 및 IL-18이 대사적 장애, 생리학적 장애, 염증성 장애, 혈액학적 장애 및 면역학적 장애를 포함하는 다양한 병리생리학적 적응증들에 연루되어 있다는 인식으로 이어졌다.
인간 질환과의 연관성은 기능 획득을 유발하는, NLRP3 유전자 내의 돌연변이가 가족성 한랭 자가염증성 증후군(FCAS), 머클-웰스(Muckle-Wells) 증후군(MWS) 및 신생아 발현 다발성 염증 질환(NOMID)을 포함하는 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS)으로서 총체적으로 알려진 다양한 자가염증성 질병들을 부여한다는 발견에 의해 가장 잘 예시된다(Hoffman et al., Nat Genet. 29(3) (2001) 301-305). 마찬가지로, 무균 매개자에 의해 유도된 NLRP3의 활성화는 관절 변성(통풍, 류마티스성 관절염, 골관절염), 심장대사(2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 고혈압), 중추신경계(알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증), 위장(크론병, 궤양성 결장염), 폐(만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 특발성 폐 섬유증) 및 간(섬유증, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염(NASH))을 포함하는 광범위한 장애들에 연루되어 있다. NLRP3 활성화는 신장 염증을 촉진함으로써 만성 신장 질환(CKD)에도 기여하는 것으로 생각된다.
IL-1이 발병에의 기여자로서 연루되어 있는 질환에 대한 현재의 치료 옵션은 IL-1 수용체 길항제 아나킨라(anakinra), IL-1 수용체의 세포외 도메인과 IL-1 수용체 보조 단백질의 Fc 함유 융합 구축물(릴로나셉(rilonacept)) 및 항-IL-1β 단일클론 항체 카나키누맙(canakinumab)을 포함한다. 예를 들면, 카나키누맙은 CAPS, 종양 괴사 인자 수용체 관련 주기적 증후군(TRAPS), 과다면역글로불린 D 증후군(HIDS)/메발로네이트 인산화효소 결핍(MKD), 가족성 지중해열(FMF) 및 통풍에 대해 허가받았다.
일부 소분자들은 NLRP3 인플라마좀의 작용을 억제하는 것으로 보고되어 있다. 예를 들면, 글리부라이드(glyburide)는 비록 마이크로몰 농도가 생체내에서 달성될 가능성이 거의 없을지라도 마이크로몰 농도에서 NLRP3 활성화의 특이적 억제제이다. 비특이적 작용제, 예컨대, 파르테놀라이드(parthenolide), Bay 11-7082 및 3,4-메틸렌디옥시-β-니트로스티렌은 NLRP3 활성화를 손상시키는 것으로 보고되어 있으나, 전자 끄는 기에 의한 치환에 의해 활성화된 올레핀으로 구성된 공통의 구조적 특징을 공유하기 때문에 제한된 치료 유용성을 가질 것으로 예상되고; 이것은 티올 기를 갖는 단백질과 함께 공유 부가물의 바람직하지 않은 형성을 유발할 수 있다. 다수의 천연 생성물들, 예를 들면, β-하이드록시부티레이트, 설포라판(sulforaphane), 쿠에르세틴(quercetin) 및 살비아놀산도 NLRP3 활성화를 억제하는 것으로 보고되어 있다. 마찬가지로, G-단백질 커플링된 수용체 TGR5의 아고니스트, 나트륨-글루코스 공수송의 억제제 에피글리플로진(epigliflozin), 도파민 수용체 길항제 A-68930, 세로토닌 재흡수 억제제 플루옥세틴(fluoxetine), 페나메이트 비스테로이드성 소염제, 및 β-아드레날린성 수용체 차단제 네비볼롤(nebivolol)을 포함하는, 다른 분자 표적의 많은 이펙터들/조절제들은 NLRP3 활성화를 손상시키는 것으로 보고되어 있다. NLRP3 의존적 염증성 장애의 장기간 치료를 위한 치료제로서의 이 분자들의 유용성은 확립되어야 하는 상태로 남아있다. 일련의 설포닐우레아 함유 분자들은 전구-IL-1β의 번역 후 프로세싱의 강력한 선택적 억제제로서 이전에 확인되었다(Perregaux et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 299, 187-197, 2001). 이 연구로부터의 예시적 분자 CP-456,773은 NLRP3 활성화의 특이적 억제제로서 최근에 특징규명되었다(Coll et al., Nat Med 21.3 (2015): 248-255).
본 개시는 NLRP3 의존적 세포 과정의 특이적 조절에 유용한 화합물에 관한 것이다. 구체적으로, 기존 NLRP3 조절 화합물에 비해 개선된 생리화학적 특성, 약리학적 특성 및 약학적 특성을 갖는 화합물이 요구된다.
정의
달리 언급되어 있지 않은 한, 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 하기 용어들은 이하에 기재된 하기 의미를 갖는다.
"치료하는" 및 "치료"의 언급은 질병의 확립된 증상의 완화를 포함한다는 것을 인식할 것이다. 그러므로, 상태, 장애 또는 질병의 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 상태, 장애 또는 질병을 앓을 수 있거나 이러한 상태, 장애 또는 질병에 대한 소인을 가질 수 있으나, 상기 상태, 장애 또는 질병의 임상적 또는 준임상적 증상을 아직 경험하지 않거나 표시하지 않은 인간에서 상기 상태, 장애 또는 질병의 임상적 증상의 출현을 예방하거나 늦추는 것, (2) 상태, 장애 또는 질병을 억제하는 것, 즉 질환 또는 이의 재발(유지 치료의 경우), 또는 이의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 발생을 정지시키거나, 감소시키거나 지연시키는 것, 또는 (3) 질환을 경감시키거나 약화시키는 것, 즉 상태, 장애 또는 질병, 또는 이의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 퇴행을 야기하는 것을 포함한다.
"치료 유효량"은 질환의 치료를 위해 포유동물에게 투여될 때 질환의 이러한 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 화합물, 질환 및 이의 중증도, 및 치료되는 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬", "C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 직쇄(선형) 포화 지방족 탄화수소 기, 및 C3, C4, C5 또는 C6 분지쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하기 위한 것이다. 예를 들면, C1-C6 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알킬 기를 포함하기 위한 것이다. 알킬의 예는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모이어티, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸 또는 n-헥실을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 6개 이하의 탄소 원자를 갖고(예를 들면, 직쇄의 경우 C1-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6), 또 다른 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 4개 이하의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "임의적으로 치환되는 알킬"은 비치환된 알킬, 또는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 상의 하나 이상의 수소 원자를 대체하는 표시된 치환기를 갖는 알킬을 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 길이 및 가능한 치환이 전술된 알킬과 유사하나 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들면, 용어 "알케닐"은 알케닐 기(예를 들면, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐) 및 분지형 알케닐 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 기는 그의 골격에서 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다(예를 들면, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6). 용어 "C2-C6"은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기를 포함한다. 용어 "C3-C6"은 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "임의적으로 치환되는 알케닐"은 비치환된 알케닐, 또는 하나 이상의 탄화수소 골격 탄소 원자 상의 하나 이상의 수소 원자를 대체하는 표시된 치환기를 갖는 알케닐을 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 길이 및 가능한 치환이 전술된 알킬과 유사하나 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들면, "알키닐"은 직쇄 알키닐 기(예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐), 및 분지쇄 알키닐 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 기는 그의 골격에서 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다(예를 들면, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6). 용어 "C2-C6"은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기를 포함한다. 용어 "C3-C6"은 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "C2-C6 알케닐렌 링커" 또는 "C2-C6 알키닐렌 링커"는 C2, C3, C4, C5 또는 C6 쇄(선형 또는 분지형) 2가 불포화 지방족 탄화수소 기를 포함하기 위한 것이다. 예를 들면, C2-C6 알케닐렌 링커는 C2, C3, C4, C5 및 C6 알케닐렌 링커 기를 포함하기 위한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "임의적으로 치환되는 알키닐"은 비치환된 알키닐, 또는 하나 이상의 탄화수소 골격 탄소 원자 상의 하나 이상의 수소 원자를 대체하는 표시된 치환기를 갖는 알키닐을 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
다른 임의적으로 치환되는 모이어티(예컨대, 임의적으로 치환되는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴)은 비치환된 모이어티, 및 표시된 치환기들 중 하나 이상의 치환기를 갖는 모이어티 둘 다를 포함한다. 예를 들면, 치환된 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 알킬 기, 예컨대, 2,2,6,6-테트라메틸-피페리디닐 및 2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐로 치환된 헤테로사이클로알킬을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 3개 내지 30개의 탄소 원자(예를 들면, C3-C12, C3-C10, 또는 C3-C8)를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 탄화수소 단환형 또는 다환형(예를 들면, 융합된, 가교된 또는 스피로 고리) 시스템을 지칭한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐 및 아다만틸을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 다환형 사이클로알킬의 경우, 사이클로알킬의 고리들 중 하나만이 비방향족일 필요가 있다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 헥사하이드로인다세닐이다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은
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이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 특정되어 있지 않은 한, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자(예컨대, O, N, S, P 또는 Se), 예를 들면, 1개, 또는 1개 또는 2개, 또는 1개 내지 3개, 또는 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 5개, 또는 1개 내지 6개의 헤테로원자, 또는 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 헤테로원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 3원 내지 8원 단환형, 7원 내지 12원 이환형(융합된, 가교된 또는 스피로 고리) 또는 11원 내지 14원 삼환형(융합된, 가교된 또는 스피로 고리) 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클로알킬의 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 이소인돌리닐, 인돌리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 피라닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데카닐, 1-옥사스피로[4.5]데카닐, 1-아자스피로[4.5]데카닐, 3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-이소벤조푸란]-일, 7'H-스피로[사이클로헥산-1,5'-푸로[3,4-b]피리딘]-일, 3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-푸로[3,4-c]피리딘]-일, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸릴, 3,4,5,6,7,8-헥사하이드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵타닐, 2-아자스피로[3.5]노나닐, 2-메틸-2-아자스피로[3.5]노나닐, 2-아자스피로[4.5]데카닐, 2-메틸-2-아자스피로[4.5]데카닐, 2-옥사-아자스피로[3.4]옥타닐, 2-옥사-아자스피로[3.4]옥탄-6-일 등을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 다환형 헤테로사이클로알킬의 경우, 헤테로사이클로알킬의 고리들 중 하나만이 비방향족일 필요가 있다(예를 들면, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[c]이속사졸릴).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 "공액" 또는 다환형 시스템을 포함하는, 방향성을 갖는 기를 포함하고, 고리 구조 내에 임의의 헤테로원자를 함유하지 않는다. 용어 아릴은 1가 종 및 2가 종 둘 다를 포함한다. 아릴 기의 예는 페닐, 비페닐, 나프틸 등을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 편리하게는, 아릴은 페닐이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 또는 1개 또는 2개, 또는 1개 내지 3개, 또는 1개 내지 4개, 또는 1개 내지 5개, 또는 1개 내지 6개의 헤테로원자, 또는 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 헤테로원자로 구성된 안정한 5원, 6원 또는 7원 단환형, 또는 7원, 8원, 9원, 10원, 11원 또는 12원 이환형 방향족 헤테로환형 고리를 포함하기 위한 것이다. 질소 원자는 치환될 수 있거나 비치환될 수 있다(즉, N 또는 NR, 여기서 R은 정의된 바와 같이 H 또는 다른 치환기이다). 질소 및 황 헤테로원자는 임의적으로 산화될 수 있다(즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p = 1 또는 2). 방향족 헤테로환에서 S 및 O 원자의 총 수는 1보다 크지 않다는 것을 인지할 것이다. 헤테로아릴 기의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 등을 포함한다. 헤테로아릴 기는 다환형 시스템(예를 들면, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[c]이속사졸릴)을 형성하도록 방향성을 갖지 않는 지환족 또는 헤테로환형 고리와 융합 또는 가교될 수도 있다.
나아가, 용어 "아릴" 및 "헤테로아릴"은 다환형 아릴 및 헤테아릴 기, 예를 들면, 삼환형, 이환형, 예를 들면, 나프탈렌, 벤즈옥사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프트리딘, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 벤조푸란, 데아자퓨린, 인돌리진을 포함한다.
사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 고리 위치(예를 들면, 고리 형성 탄소 또는 헤테로원자, 예컨대, N)에서 전술된 바와 같은 치환기, 예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티로 치환될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 기는 다환형 시스템(예를 들면, 테트랄린, 메틸렌디옥시페닐, 예컨대, 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)을 형성하도록 방향성을 갖지 않은 지환족 또는 헤테로환형 고리와 융합 또는 가교될 수도 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 표시된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않고 치환이 안정한 화합물을 야기하는 한, 용어 "치환된"은 표시된 원자 상의 어느 하나 이상의 수소 원자가 표시된 기들로부터 선택되는 기로 대체된다는 것을 의미한다. 치환기가 옥소 또는 케토(즉, =O)일 때, 원자 상의 2개의 수소 원자가 대체된다. 케토 치환기는 방향족 모이어티에 존재하지 않는다. 본원에서 사용된 바와 같이, 고리 이중 결합은 2개의 인접 고리 원자들 사이에 형성된 이중 결합(예를 들면, C=C, C=N 또는 N=N)이다. "안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 유용한 순도까지 반응 혼합물로부터의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견뎌낼 정도로 충분히 강한 화합물을 표시하기 위한 것이다.
치환기에의 결합이 고리에서 2개의 원자들을 연결하는 결합과 교차하는 것으로 표시될 때, 이러한 치환기는 고리에서 임의의 원자에 결합될 수 있다. 이러한 치환기를 소정의 화학식의 화합물의 나머지 부분에 결합시키는 원자를 표시하지 않으면서 치환기를 나열할 때, 이러한 치환기는 이러한 화학식에서 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 야기할 때만 허용될 수 있다.
임의의 가변기(예를 들면, R)가 화합물에 대한 임의의 성분 또는 화학식에서 1회 초과의 빈도로 존재할 때, 각각의 경우 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 무관하다. 따라서, 예를 들면, 기가 0개 내지 2개의 R 모이어티로 치환된 것으로 표시되는 경우, 상기 기는 최대 2개의 R 모이어티로 임의적으로 치환될 수 있고, 각각의 경우 R은 R의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 야기할 때만 허용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 또는 -O-를 갖는 기를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
용어 "할로알킬" 또는 "할로알콕실"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 알콕실을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "임의적으로 치환되는 할로알킬"은 하나 이상의 탄화수소 골격 탄소 원자 상의 하나 이상의 수소 원자를 대체하는 표시된 치환기를 갖는 비치환된 할로알킬을 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시" 또는 "알콕실"은 산소 원자에 공유결합된 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기, 및 비치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함한다. 알콕시 기 또는 알콕실 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시 기를 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 치환된 알콕시 기의 예는 할로겐화된 알콕시 기를 포함한다. 알콕시 기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노를 포함함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도를 포함함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티와 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시 기의 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시 및 트리클로로메톡시를 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 표시되지 않은 한, 표현 "A, B 또는 C 중 하나 이상", "하나 이상의 A, B 또는 C", "A, B 및 C 중 하나 이상", "하나 이상의 A, B 및 C", "A, B 및 C로 구성된 군으로부터 선택된", "A, B 및 C로부터 선택된" 등은 교환가능하게 사용되고, 모두 A, B 및/또는 C로 구성된 군으로부터의 선택, 즉 하나 이상의 A, 하나 이상의 B, 하나 이상의 C 또는 이들의 임의의 조합을 지칭한다.
본 개시는 본원에 기재된 화학식들 중 임의의 화학식의 화합물의 합성 방법을 제공한다는 것을 이해할 것이다. 본 개시는 하기 반응식 및 실시예에 표시된 반응식에 따른 본 개시의 다양한 개시된 화합물들의 상세한 합성 방법도 제공한다.
설명 전체에 걸쳐 조성물이 특정 성분을 갖거나, 포함하거나 함유하는 것으로서 기재된 경우, 상기 조성물은 본질적으로 언급된 성분으로 구성되거나, 언급된 성분으로 구성되는 것도 고려된다는 것을 이해할 것이다. 유사하게, 방법 또는 공정이 특정 공정 단계를 갖거나, 포함하거나 함유하는 것으로서 기재된 경우, 상기 공정은 본질적으로 언급된 공정 단계로 구성되거나, 언급된 공정 단계로 구성되기도 한다. 추가로, 본 발명이 작동가능한 상태로 유지되는 한, 단계의 순서 또는 일부 조치를 수행하는 순서는 중요하지 않다는 것을 이해할 것이다. 더욱이, 2개 이상의 단계 또는 조치가 동시에 수행될 수 있다.
본 개시의 합성 공정이 광범위한 다양한 작용기들을 용인할 수 있으므로, 다양한 치환된 출발 물질들이 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 비록 화합물을 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 더 전환시키는 것이 일부 경우 바람직할 수 있을지라도, 상기 공정은 일반적으로 전체 공정의 말기에 또는 말기 무렵에 원하는 최종 화합물을 제공한다.
본 개시의 화합물은 당분야에서 숙련된 자에게 알려져 있거나 본원의 교시에 비추어 볼 때 숙련된 당업자에게 자명할 표준 합성 방법 및 절차를 이용함으로써 상업적으로 입수가능한 출발 물질, 문헌에 알려져 있는 화합물, 또는 용이하게 제조된 중간체를 사용하는 다양한 방식들에 의해 제조될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 유기 분자의 제조, 및 작용기 변환 및 조작을 위한 표준 합성 방법 및 절차는 관련 과학 문헌 또는 당분야의 표준 교재로부터 입수될 수 있다. 비록 어느 한 자료 또는 여러 자료들로 한정되지 않을지라도, 고전 교재, 예컨대, 본원에 참고로 포함된 문헌[Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001]; 문헌[Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999]; 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)]; 문헌[L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)]; 및 문헌[L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)]은 당업자에게 알려진 유용한 인정받는 유기 합성 참고 교재이다.
당분야에서 통상의 기술을 갖는 자는 본원에 기재된 반응 순서 및 합성 반응식 동안 일부 단계들의 순서, 예컨대, 보호기의 도입 및 제거를 바꿀 수 있다는 것을 인지할 것이다. 당분야에서 통상의 기술을 갖는 자는 일부 기들이 보호기의 사용을 통해 반응 조건으로부터의 보호를 요구할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 보호기는 분자에서 유사한 작용기들을 구별하는 데에도 사용될 수 있다. 보호기의 목록 및 이 기를 도입하고 제거하는 방법은 문헌[Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999]에서 확인될 수 있다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 치료 방법의 임의의 설명은 본원에 기재된 바와 같은 치료 또는 예방을 제공하기 위한 화합물의 용도뿐만 아니라, 이러한 질병을 치료하거나 예방하는 의약의 제조를 위한 화합물의 용도도 포함한다는 것을 이해할 것이다. 치료는 인간, 또는 설치류 및 다른 질환 모델을 포함하는 비인간 동물의 치료를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 용어 "필요로 하는 대상체"와 교환가능하고, 이 용어들 둘 다가 질환을 갖는 대상체 또는 질환을 발생시킬 증가된 위험을 갖는 대상체를 지칭한다. "대상체"는 포유동물을 포함한다. 포유동물은 예를 들면, 인간 또는 적절한 비인간 포유동물, 예컨대, 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지일 수 있다. 대상체는 조류 또는 가금류일 수도 있다. 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 필요로 하는 대상체는 본원에 개시된 질환 또는 장애를 갖는 것으로서 이미 진단되었거나 확인된 대상체일 수 있다. 필요로 하는 대상체는 본원에 개시된 질환 또는 장애를 가진(예를 들면, 앓고 있는) 대상체일 수도 있다. 대안적으로, 필요로 하는 대상체는 전체적으로 집단에 비해 이러한 질환 또는 장애를 발생시킬 증가된 위험을 갖는 대상체(즉, 전체적으로 집단에 비해 이러한 장애를 발생시킬 소인을 갖는 대상체)일 수 있다. 필요로 하는 대상체는 본원에 개시된 불응성 또는 내성 질환 또는 장애(즉, 치료에 반응하지 않거나 치료에 아직 반응하지 않은, 본원에 개시된 질환 또는 장애)를 가질 수 있다. 대상체는 치료 시작 시 내성을 가질 수 있거나 치료 동안 내성을 갖게 될 수 있다. 일부 실시양태에서, 필요로 하는 대상체는 본원에 개시된 질환 또는 장애에 대한 모든 알려진 효과적인 요법들을 제공받았으나 실패하였다. 일부 실시양태에서, 필요로 하는 대상체는 적어도 하나의 선행 요법을 제공받았다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료한다"는 질환, 질병 또는 장애와 싸우는 것을 목적으로 하는 환자의 관리 및 돌봄을 기술하고, 질환, 질병 또는 장애의 증상 또는 합병증을 완화시키기 위한, 또는 질환, 질병 또는 장애를 제거하기 위한 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 다형체 또는 용매화물의 투여를 포함한다. 용어 "치료한다"는 시험관내 세포 또는 동물 모델의 치료도 포함할 수 있다.
본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 다형체 또는 용매화물이 관련 질환, 질병 또는 장애를 예방하는 데 사용될 수도 있거나, 이러한 목적에 적합한 후보를 찾는 데 사용될 수도 있다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "예방하는", "예방한다", "보호하는"은 이러한 질환, 질병 또는 장애의 증상 또는 합병증의 발병을 감소시키거나 제거하는 것을 기술한다.
당분야에서 숙련된 자는 본원에서 논의된 알려진 기법 또는 동등한 기법의 상세한 설명을 위해 일반 참고 교재를 참조할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이 교재는 문헌[Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005)]; 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000)]; 문헌[Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.]; 문헌[Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.]; 및 문헌[Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990)]을 포함한다. 이 교재들은 당연히 본 개시의 양태를 만들거나 사용하는 데에도 참조될 수 있다.
본 개시는 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 함께 본원에 기재된 임의의 화합물을 포함하는 약학 조성물도 제공한다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학 조성물"은 대상체에게 투여하기에 적합한 형태로 본 개시의 화합물을 함유하는 제제이다. 한 실시양태에서, 약학 조성물은 벌크 또는 단위 제형으로 존재한다. 단위 제형은 예를 들면, 캡슐, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기 상의 단일 펌프 또는 바이알을 포함하는 다양한 제형들 중 임의의 제형이다. 단위 용량의 조성물 중의 활성 성분(예를 들면, 개시된 화합물, 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체의 제제)의 양은 유효량이고 이용된 구체적인 치료에 따라 변경된다. 당분야에서 숙련된 자는 환자의 연령 및 상태에 따라 용량을 관용적으로 변경시킬 필요가 종종 있다는 것을 인식할 것이다. 용량은 투여 경로에 의해서도 좌우될 것이다. 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흡입, 협측, 설하, 흉막내, 수막공간내, 비내 등을 포함하는 다양한 경로들이 고려된다. 본 개시의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형은 산제, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 한 실시양태에서, 활성 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 요구된 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 멸균 조건 하에서 혼합된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 합리적인 의학적 판단의 범위 내에서 적정한 이익/위험 비에 비해 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉되어 사용되기에 적합한 화합물, 음이온, 양이온, 물질, 조성물, 담체 및/또는 제형을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고 무독성이고 생물학적으로 바람직할 뿐만 아니라 다른 방식으로도 바람직한 약학 조성물의 제조에 유용한 부형제를 의미하고, 인간 약학적 사용을 위해 허용될 수 있을 뿐만 아니라 수의학적 사용을 위해서도 허용될 수 있는 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 하나의 이러한 부형제 및 하나 초과의 이러한 부형제 둘 다를 포함한다.
본 개시의 약학 조성물은 그의 의도된 투여 경로와 잘 맞도록 제제화된다는 것을 이해할 것이다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들면, 정맥내, 피내, 피하, 경구(예를 들면, 삼킴), 흡입, 경피(국소), 및 경점막 투여를 포함한다. 비경구, 피내 또는 피하 적용을 위해 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분들을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대, 주사용수, 식염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제, 예컨대, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대, 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이팅제, 예컨대, 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대, 아세트산염, 구연산염 또는 인산염; 및 긴장성의 조절을 위한 작용제, 예컨대, 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예컨대, 염산 또는 수산화나트륨에 의해 조절될 수 있다. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기, 또는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 다회 용량 바이알 내에 봉입될 수 있다.
본 개시의 화합물 또는 약학 조성물은 화학요법 치료를 위해 현재 이용되는 잘 알려진 방법들 중 대다수의 방법들에 의해 대상체에게 투여될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들면, 본 개시의 화합물은 혈류 또는 체강 내로 주사될 수 있거나, 경구 복용될 수 있거나, 패치를 사용함으로써 피부를 통해 적용될 수 있다. 선택되는 용량은 효과적인 치료를 구성하기에 충분해야 하나, 허용불가능한 부작용을 야기할 정도로 높지 않아야 한다. 질환 상태(예를 들면, 본원에 개시된 질환 또는 장애)의 상태 및 환자의 건강은 바람직하게는 치료 동안 및 치료 후 적당한 기간 동안 면밀히 모니터링되어야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료 유효량"은 확인된 질환 또는 질병을 치료하거나, 완화하거나 예방하거나, 검출가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내기 위한 약제의 양을 지칭한다. 상기 효과는 당분야에서 알려진 임의의 어세이 방법에 의해 검출될 수 있다. 대상체를 위한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 신장 및 건강; 질병의 성질 및 정도; 및 투여를 위해 선택되는 치료제 또는 치료제의 조합에 의해 좌우될 것이다. 소정의 상황에 대한 치료 유효량은 임상의의 기술 및 판단 내에 있는 관용적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
임의의 화합물에 대한 치료 유효량은 예를 들면, 신생물 세포의 세포 배양 어세이, 또는 동물 모델, 통상적으로 래트, 마우스, 토끼, 개 또는 돼지에서 먼저 추정될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 동물 모델은 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는 데에도 이용될 수 있다. 그 다음, 이러한 정보는 인간에 유용한 투여 용량 및 경로를 결정하는 데 이용될 수 있다. 치료/예방 효능 및 독성은 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약학 절차, 예를 들면, ED50(집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량) 및 LD50(집단의 50%에 치명적인 용량)에 의해 측정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이고, 비 LD50/ED50으로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 약학 조성물이 바람직하다. 용량은 사용된 제형, 환자의 민감성 및 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다.
용량 및 투여는 충분한 수준의 활성 작용제(들)를 제공하거나 원하는 효과를 유지하기 위해 조절된다. 고려될 수 있는 요인은 질환 상태의 중증도, 대상체의 일반적인 건강, 대상체의 연령, 체중 및 성별, 식단, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감성, 및 요법에 대한 내성/반응을 포함한다. 장기 작용 약학 조성물은 구체적인 제제의 반감기 및 제거율에 따라 3일 또는 4일마다, 1주마다, 또는 2주마다 1회 투여될 수 있다.
본 개시의 활성 화합물을 함유하는 약학 조성물은 일반적으로 알려진 방식, 예를 들면, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 연화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 약학 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 프로세싱을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 사용함으로써 통상적인 방식에 의해 제제화될 수 있다. 당연히, 적절한 제제는 선택되는 투여 경로에 의해 좌우된다.
주사 용도에 적합한 약학 조성물은 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액, 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조용 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여의 경우, 적합한 담체는 생리학적 식염수, 정균수, 크레모포르 EL™(BASF, 뉴저지주 파시파니 소재) 또는 인산염 완충 식염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우, 상기 조성물은 멸균되어야 하고 용이한 주사가능성이 존재할 정도까지 유체이어야 한다. 상기 조성물은 제조 및 저장의 조건 하에서 안정해야 하고, 미생물, 예컨대, 세균 및 진균의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들면, 코팅제, 예컨대, 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구된 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제들 및 항진균제들, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우, 등장화제, 예를 들면, 당, 폴리알코올, 예컨대, 만니톨 및 소르비톨, 및 염화나트륨을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들면, 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴을 상기 조성물에 포함시킴으로써 달성될 수 있다.
멸균 주사 용액은 요구된 양의 활성 화합물을 상기 나열된 성분들 중 하나 또는 이들의 조합과 함께 적절한 용매 내로 혼입한 후, 요구된 경우 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을, 기본 분산 매질 및 상기 나열된 성분들 중 요구된 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 활성 성분과 임의의 추가 요구된 성분의 분말을 이의 미리 멸균 여과된 용액으로부터 생성하는 진공 건조 및 냉동 건조이다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용가능한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 이 조성물은 젤라틴 캡슐 내로 봉입될 수 있거나 정제로 압착될 수 있다. 경구 치료 투여를 목적으로, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있고 정제, 트로치 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 구강세정제로서 사용하기 위해 유체 담체를 사용함으로써 제조될 수도 있고, 여기서 유체 담체 중의 화합물은 경구 적용되고 헹궈지고 뱉어지거나 삼켜진다. 약학적으로 적합한 결합제 및/또는 보조제 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로치 등은 하기 성분들 중 임의의 성분, 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대, 미세결정성 셀룰로스, 검 트라가칸쓰 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대, 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대, 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대, 스테아르산마그네슘 또는 스테로테스(Sterotes); 활택제, 예컨대, 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대, 수크로스 또는 사카린; 또는 풍미제, 예컨대, 페퍼민트, 살리실산메틸 또는 오랜지 풍미제.
흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은 적합한 추진제, 예를 들면, 이산화탄소와 같은 기체를 함유하는 가압된 용기 또는 분배기, 또는 분사기로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다.
전신 투여는 경점막 또는 경피 수단에 의한 투여일 수도 있다. 경점막 또는 경피 투여를 위해, 투과될 장벽에 적절한 침투제가 제제화에 사용된다. 이러한 침투제는 당분야에서 일반적으로 알려져 있고, 예를 들면, 경점막 투여의 경우, 세제, 담즙 염, 및 푸시드산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 코 스프레이 또는 좌약제의 사용을 통해 달성될 수 있다. 경피 투여를 위해, 활성 화합물은 당분야에서 일반적으로 알려진 바와 같이 연고, 고약, 겔 또는 크림으로 제제화될 수 있다.
활성 화합물은 이식물 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 조절 방출 제제와 같이 신체로부터의 빠른 제거로부터 화합물을 보호할 약학적으로 허용 가능한 담체를 사용함으로써 제조될 수 있다. 생체분해가능한 생체적합성 중합체, 예컨대, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리젖산이 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조 방법은 당분야에서 숙련된 자에게 자명할 것이다. 상기 물질들은 알자 코포레이션(Alza Corporation) 및 노바 파마슈티칼스 인코포레이티드(Nova Pharmaceuticals, Inc.)로부터 상업적으로 입수될 수도 있다. (바이러스 항원에 대한 단일클론 항체를 사용함으로써 감염된 세포로 표적화된 리포좀을 포함하는) 리포좀 현탁액도 약학적으로 허용 가능한 담체로서 사용될 수 있다. 이 현탁액은 당분야에서 숙련된 자에게 알려진 방법, 예를 들면, 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
투여의 용이함 및 용량의 균일성을 위해 경구 또는 비경구 조성물을 단위 제형으로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용된 단위 제형은 치료되는 대상체를 위한 단위 용량으로서 맞추어진, 물리적으로 분리된 유닛을 지칭하고; 각각의 유닛은 요구된 약학 담체와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정의 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 개시의 단위 제형에 대한 세부요건은 활성 화합물의 독특한 특성 및 달성될 구체적인 치료 효과에 의해 좌우되고 이러한 특성 및 효과에 직접적으로 의존한다.
치료 적용에 있어서, 본 개시에 따라 사용되는 약학 조성물의 용량은 선택되는 용량에 영향을 미치는 다른 요인들 중에서 작용제, 수용 환자의 연령, 체중 및 임상적 상태, 및 요법을 투여하는 임상의 또는 의사의 경험 및 판단에 따라 달라진다. 일반적으로, 용량은 본원에 개시된 질환 또는 장애의 증상을 늦추고 바람직하게는 퇴행시키고, 또한 바람직하게는 상기 질환 또는 장애의 완전한 퇴행을 야기하기에 충분해야 한다. 용량은 하루에 약 0.01 mg/k 내지 하루에 약 5000 mg/kg일 수 있다. 바람직한 양태에서, 용량은 하루에 약 1 mg/kg 내지 하루에 약 1000 mg/kg일 수 있다. 한 양태에서, 용량은 (환자의 체중(kg), 신체 표면적(m2) 및 연령(세)에 대해 조절될 수 있는) 단일 용량, 분할된 용량 또는 연속 용량으로 약 0.1 mg/일 내지 약 50 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 25 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 10 g/일; 약 0.1 mg 내지 약 3 g/일; 또는 약 0.1 mg 내지 약 1 g/일의 범위 내에 있을 것이다. 약제의 유효량은 임상의 또는 다른 자격 있는 관찰자에 의해 인지된, 객관적으로 확인될 수 있는 개선을 제공하는 양이다. 생존 및 성장의 개선은 퇴행을 표시한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "용량 효과적 방식"은 대상체 또는 세포에서 원하는 생물학적 효과를 생성하기 위한 활성 화합물의 양을 지칭한다.
약학 조성물은 투여를 위한 설명서와 함께 용기, 팩 또는 분배기 내에 포함될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
염도 형성할 수 있는 본 개시의 화합물의 경우, 모든 이 형태들도 청구된 본 개시의 범위 내에 있는 것으로 간주된다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형되어 있는, 본 개시의 화합물의 유도체를 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예는 염기성 잔기, 예컨대, 아민의 무기 또는 유기 산 염, 산성 잔기, 예컨대, 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들면, 무독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된, 모 화합물의 통상적인 무독성 염 또는 사차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들면, 이러한 통상적인 무독성 염은 2-아세톡시벤조산, 2-하이드록시에탄 설폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 설폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 구연산, 에데트산, 에탄 디설폰산, 1,2-에탄 설폰산, 푸마르산, 글리코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레소르신산, 하이드라밤산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 젖산, 락토비온산, 라우릴 설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 설폰산, 납실산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 수바세트산, 석신산, 설팜산, 설파닐산, 황산, 탄닌산, 주석산, 톨루엔 설폰산, 및 흔히 발견되는 아미노산, 예를 들면, 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등으로부터 선택되는 무기 산 및 유기 산으로부터 유도된 염들을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
일부 실시양태에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 나트륨염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 디에틸아민 염, 콜린 염, 메글루민 염, 벤자틴 염, 트로메타민 염, 암모니아 염, 아르기닌 염 또는 라이신 염이다.
약학적으로 허용 가능한 염의 다른 예는 헥산산, 사이클로펜탄 프로피온산, 피루브산, 말론산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸비사이클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 삼차 부틸아세트산, 뮤콘산 등을 포함한다. 본 개시는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리성 토류 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 유기 염기, 예컨대, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 배위결합할 때 형성된 염도 포괄한다. 염 형태에서, 염의 화합물 대 양이온 또는 음이온의 비는 1:1, 또는 1:1 이외의 임의의 비, 예를 들면, 3:1, 2:1, 1:2 또는 1:3일 수 있다는 것이 이해된다.
약학적으로 허용 가능한 염의 모든 언급은 본원에서 정의된, 이 염의 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함한다는 것을 이해할 것이다.
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 경구, 코, 경피, 폐, 흡입, 협측, 설하, 복강내, 피하, 근육내, 정맥내, 직장, 흉막내, 수막공간내 및 비경구 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 경구 투여된다. 당분야에서 숙련된 자는 일부 투여 경로들의 장점을 인식할 것이다.
화합물을 사용하는 투약 용법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료되는 질병의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 구체적인 화합물 또는 이의 염을 포함하는 다양한 요인들에 따라 선택된다. 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 질병을 예방하거나, 저지하거나 진행을 정지시키기 위해 요구된 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
본 개시의 개시된 화합물의 제제화 및 투여 기법은 문헌[Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)]에서 발견될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 약학 제제에 사용된다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체는 불활성 고체 충전제 또는 희석제 및 멸균 수용액 또는 유기 용액을 포함한다. 화합물은 본원에 기재된 범위 내의 원하는 용량 양을 제공하기에 충분한 양으로 이러한 약학 조성물에 존재할 것이다.
달리 표시되어 있지 않은 한, 본원에서 사용된 모든 퍼센트 및 비는 중량으로 표시되어 있다. 본 개시의 다른 특징 및 장점은 상이한 실시예들로부터 자명하다. 제공된 실시예들은 본 개시를 실시하는 데 유용한 상이한 성분들 및 방법들을 예시한다. 실시예는 청구된 개시를 한정하지 않는다. 숙련된 당업자는 본 개시에 근거하여 본 개시를 실시하는 데 유용한 다른 성분 및 방법을 확인할 수 있고 이용할 수 있다.
본원에 기재된 합성 반응식에서, 화합물들은 간결함을 위해 한 특정 배열로 그려져 있을 수 있다. 이러한 특정 배열은 본 개시를 하나의 또는 또 다른 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체로 한정하는 것으로서 해석되어서는 안 되고, 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물을 배제하는 것도 아니나, 소정의 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체는 또 다른 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체보다 더 높은 수준의 활성을 가질 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 인용된 모든 간행물들 및 특허 문헌들은 각각의 이러한 간행물 또는 문헌이 본원에 포함되는 것으로 구체적으로 그리고 개별적으로 표시된 것처럼 본원에 참고로 포함된다. 간행물 및 특허 문헌의 인용은 임의의 간행물 또는 특허 문헌이 관련 선행 기술이라는 것을 인정하기 위한 것이 아니고, 상기 간행물 또는 특허 문헌의 내용 또는 날짜에 대한 임의의 인정을 구성하는 것도 아니다. 본 발명은 지금부터 작성된 설명을 통해 기재되고, 당분야에서 숙련된 자는 본 발명이 다양한 실시양태들로 실시될 수 있고 상기 설명 및 하기 실시예가 예시하기 위한 것이고 하기 청구범위를 한정하기 위한 것이 아니라는 것을 인식할 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "본 개시의 화합물"은 본원에 일반적으로 그리고 구체적으로 개시된 화합물들을 지칭한다.
본 개시의 화합물
일부 양태에서, 본 개시는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 C3-C16 사이클로알킬 또는 C5-C10 아릴이고, 여기서 C3-C8 단환형 사이클로알킬, 다환형 사이클로알킬 또는 C5-C6 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의적으로 치환되고, 여기서 R1S는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시 또는 할로이고;
R2는 -(CX2X2)n-R2S이고, 여기서 n은 0, 1 또는 2이고, X2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -O(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 또는 옥소로 임의적으로 치환되고;
R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 할로, -CN, -OH, -O(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고;
R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 7원 내지 12원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 R3S는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 할로 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬은 -O(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 할로 또는 -CN으로 임의적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 경우, R1, R1S, R2, R2S, R3 및 R3S는 적용 가능한 경우 본원에 기재된 기들로부터 각각 선택될 수 있고, R1, R1S, R2, R2S, R3 및 R3S 중 임의의 기에 대해 본원에 기재된 임의의 기는 적용 가능한 경우 나머지 R1, R1S, R2, R2S, R3 및 R3S 중 하나 이상의 기에 대해 본원에 기재된 임의의 기와 조합될 수 있다는 것이 이해된다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C16 사이클로알킬 또는 C5-C10 아릴이고, 여기서 C3-C8 단환형 사이클로알킬 또는 C8-C16 다환형 사이클로알킬은 하나 이상의 R1S로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C7 단환형 사이클로알킬, C8-C16 다환형 사이클로알킬 또는 C5-C10 아릴이고, 여기서 C3-C8 단환형 사이클로알킬 또는 C8-C16 다환형 사이클로알킬은 하나 이상의 R1S로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C7 단환형 사이클로알킬, C9-C10 이환형 사이클로알킬, C12-C16 삼환형 사이클로알킬 또는 C5-C10 아릴이고, 여기서 C3-C7 단환형 사이클로알킬, C9-C10 이환형 사이클로알킬 또는 C12-C16 삼환형 사이클로알킬은 하나 이상의 R1S로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C7 단환형 사이클로알킬, 다환형 사이클로알킬 또는 C5-C10 아릴이고, 여기서 C3-C7 단환형 사이클로알킬, 다환형 사이클로알킬 또는 C5-C6 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C7 단환형 사이클로알킬, C8-C16 다환형 사이클로알킬 또는 C5-C10 아릴이고, 여기서 C3-C7 단환형 사이클로알킬, C8-C16 다환형 사이클로알킬 또는 C5-C6 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 C3-C7 단환형 사이클로알킬, C9-C10 이환형 사이클로알킬, C12-C16 삼환형 사이클로알킬 또는 C5-C10 아릴이고, 여기서 C3-C7 단환형 사이클로알킬, C9-C10 이환형 사이클로알킬, C12-C16 삼환형 사이클로알킬 또는 C5-C10 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의적으로 치환되는 C3-C7 단환형 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의적으로 치환되는 C3-C7 단환형 포화된 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의적으로 치환되는 C3-C7 단환형 부분 포화된 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의적으로 치환되는 C9-C10 이환형 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의적으로 치환되는 C9-C10 이환형 포화된 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의적으로 치환되는 C9-C10 이환형 부분 포화된 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의적으로 치환되는 C12-C16 삼환형 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의적으로 치환되는 C12-C16 삼환형 포화된 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의적으로 치환되는 C12-C16 삼환형 부분 불포화된 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 치환된 C8-C16 다환형 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의적으로 치환되는 2,3-디하이드로-1H-인데닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 2,3-디하이드로-1H-인데닐이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00004
이고, 여기서 n은 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00005
이고, 여기서 n은 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00006
이고, 여기서 n은 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00007
이고, 여기서 n은 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00008
이고, 여기서 n은 0, 1 또는 2이고, R1S는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 할로이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00009
이고, 여기서 n은 0, 1 또는 2이고, R1S는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 할로이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00010
이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00011
이고, 여기서 R1S는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 할로이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00012
이고, 여기서 R1S는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 또는 할로이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시 또는 할로로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 2,3-디하이드로-1H-인데닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 비치환된 2,3-디하이드로-1H-인데닐이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00013
이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의적으로 치환되는 헥사하이드로인다세닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 헥사하이드로인다세닐이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00014
이고, 여기서 n 및 na는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00015
이고, 여기서 n 및 na는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00016
이고, 여기서 n 및 na는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00017
이고, 여기서 n 및 na는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, R1S는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시 또는 할로이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00018
이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00019
이고, 여기서 R1S는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시 또는 할로이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시 또는 할로로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되는 헥사하이드로인다세닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 비치환된 헥사하이드로인다세닐이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00020
이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의적으로 치환되는 C5-C10 아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 치환된 C5-C10 아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의적으로 치환되는 C5-C6 단환형 아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 치환된 C5-C6 단환형 아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의적으로 치환되는 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 하나 이상의 R1S로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 1개의 R1S로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00021
이다.
일부 실시양태에서, R1은 2개의 R1S로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00022
Figure pct00023
이다.
일부 실시양태에서, R1은 3개의 R1S로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00024
Figure pct00025
이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00026
이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00027
Figure pct00028
이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-C4 알킬, C1-C2 알콕시, C1-C2 할로알콕시, 할로 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-C4 알킬(예를 들면, 선형 또는 분지형)로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 Cl 및 F로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-C2 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-C2 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00029
Figure pct00030
이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00031
이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00039
Figure pct00040
이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00041
Figure pct00042
이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00043
이다.
일부 실시양태에서, R1은 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이고, 여기서 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸은 하나 이상의 R1S로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00044
이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00045
Figure pct00046
이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00047
이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00048
이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시 또는 할로이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 할로이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 할로이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 C1-C6 알킬 또는 할로이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 C1-C6 알킬(예를 들면, 선형 또는 분지형)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 메틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 에틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 프로필이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 부틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 펜틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 헥실이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 이소부틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 이소펜틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 이소헥실이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 sec-펜틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 sec-헥실이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 C1-C6 할로알킬(예를 들면, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 -CH2F, -CHF2 또는 -CF3이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 -CH2F이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 -CHF2이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 -CF3이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 할로알콕시이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 C1-C6 알콕시이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 메톡시이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 에톡시이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 프로폭시이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 부톡시이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 펜톡시이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 헥속시이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 C1-C6 할로알콕시(예를 들면, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 또는 헥속시)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 할로메톡시이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 할로에톡시이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 할로프로폭시이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 할로부톡시이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 할로펜톡시이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 할로헥속시이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 -OCF3이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 -OCH2CF3이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 할로이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 F, Cl, Br 또는 I이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 F 또는 Cl이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 F이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 Cl이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R1S는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, 메톡시, 에톡시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, F 또는 Cl이다.
일부 실시양태에서, R2는 R2S이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CX2X2)n-R2S이고, 여기서 n은 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CX2X2)-R2S이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CX2X2)2-R2S이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 1이다. 일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 2이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 X2는 H이다.
일부 실시양태에서, 각각의 X2는 H이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 X2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -O(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 또는 옥소로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 X2는 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -O(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 X2는 C1-C6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 X2는 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -O(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 C2-C6 알케닐(예를 들면, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 X2는 C2-C6 알케닐(예를 들면, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 X2는 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -O(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 C2-C6 알키닐(예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 X2는 C2-C6 알키닐(예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐)이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 할로, -CN, -OH, -O(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 할로, -CN, -OH, -NH2 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 할로 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 N 및 O로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 N 또는 O로부터 선택되는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 6원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 할로, -CN, -OH, -O(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 6원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 6원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 6원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬로 임의적으로 치환되는 6원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되는 6원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 테트라하이드로피라닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 테트라하이드로피라닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬로 임의적으로 치환되는 테트라하이드로피라닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되는 테트라하이드로피라닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 메틸로 임의적으로 치환되는 테트라하이드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 에틸로 임의적으로 치환되는 테트라하이드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 프로필로 임의적으로 치환되는 테트라하이드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 부틸로 임의적으로 치환되는 테트라하이드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 펜틸로 임의적으로 치환되는 테트라하이드로피라닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 헥실로 임의적으로 치환되는 테트라하이드로피라닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 옥소로 임의적으로 치환되는 테트라하이드로피라닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬(예를 들면, 하나 이상의 할로로 임의적으로 치환되는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실)로 임의적으로 치환되는 테트라하이드로피라닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는
Figure pct00049
이다.
일부 실시양태에서, R2S는
Figure pct00050
이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 피페리디닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 피페리디닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬로 임의적으로 치환되는 피페리디닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되는 피페리디닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 메틸로 임의적으로 치환되는 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 에틸로 임의적으로 치환되는 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 프로필로 임의적으로 치환되는 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 부틸로 임의적으로 치환되는 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 펜틸로 임의적으로 치환되는 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 헥실로 임의적으로 치환되는 피페리디닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 옥소로 임의적으로 치환되는 피페리디닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬(예를 들면, 하나 이상의 할로로 임의적으로 치환되는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실)로 임의적으로 치환되는 피페리디닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 -CH2F, -CHF2, -CF3, -(CH)2CH2F, -(CH)2CHF2 또는 -(CH)2CF3로 임의적으로 치환되는 피페리디닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는
Figure pct00051
Figure pct00052
이다.
일부 실시양태에서, R2S는
Figure pct00053
이다.
일부 실시양태에서, R2S는 모르폴리닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 모르폴리닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 모르폴리닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬로 임의적으로 치환되는 모르폴리닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되는 모르폴리닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 메틸로 임의적으로 치환되는 모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 에틸로 임의적으로 치환되는 모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 프로필로 임의적으로 치환되는 모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 부틸로 임의적으로 치환되는 모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 펜틸로 임의적으로 치환되는 모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 헥실로 임의적으로 치환되는 모르폴리닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 옥소로 임의적으로 치환되는 모르폴리닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬(예를 들면, 하나 이상의 할로로 임의적으로 치환되는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실)로 임의적으로 치환되는 모르폴리닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는
Figure pct00054
이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 0이고 R2S는 6원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 0이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 6원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 0이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 테트라하이드로피라닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 0이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 피페리디닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 0이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 모르폴리닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 1이고 R2S는 6원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 1이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 6원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 1이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 테트라하이드로피라닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 1이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 피페리디닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 1이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 모르폴리닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 2이고 R2S는 6원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 2이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 6원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 2이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 테트라하이드로피라닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 2이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 피페리디닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 2이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 모르폴리닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 5원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 할로, -CN, -OH, -O(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 5원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 5원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 5원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬로 임의적으로 치환되는 5원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되는 5원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 테트라하이드로푸라닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 테트라하이드로푸라닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬로 임의적으로 치환되는 테트라하이드로푸라닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되는 테트라하이드로푸라닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 메틸로 임의적으로 치환되는 테트라하이드로푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 에틸로 임의적으로 치환되는 테트라하이드로푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 프로필로 임의적으로 치환되는 테트라하이드로푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 부틸로 임의적으로 치환되는 테트라하이드로푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 펜틸로 임의적으로 치환되는 테트라하이드로푸라닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 헥실로 임의적으로 치환되는 테트라하이드로푸라닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 옥소로 임의적으로 치환되는 테트라하이드로푸라닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬(예를 들면, 하나 이상의 할로로 임의적으로 치환되는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실)로 임의적으로 치환되는 테트라하이드로푸라닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는
Figure pct00055
이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 피롤리디닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 피롤리디닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬로 임의적으로 치환되는 피롤리디닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되는 피롤리디닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 메틸로 임의적으로 치환되는 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 에틸로 임의적으로 치환되는 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 프로필로 임의적으로 치환되는 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 부틸로 임의적으로 치환되는 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 펜틸로 임의적으로 치환되는 피롤리디닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 헥실로 임의적으로 치환되는 피롤리디닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 옥소로 임의적으로 치환되는 피롤리디닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬(예를 들면, 하나 이상의 할로로 임의적으로 치환되는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실)로 임의적으로 치환되는 피롤리디닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 0이고 R2S는 5원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 0이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 5원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 0이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 테트라하이드로푸라닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 0이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 피롤리디닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 1이고 R2S는 5원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 1이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 5원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 1이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 테트라하이드로푸라닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 1이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 피롤리디닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 2이고 R2S는 5원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 2이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 5원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 2이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 테트라하이드로푸라닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 2이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 피롤리디닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 4원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 할로, -CN, -OH, -O(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 4원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 4원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 4원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬로 임의적으로 치환되는 4원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되는 4원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 옥세타닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 옥세타닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬로 임의적으로 치환되는 옥세타닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되는 옥세타닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 메틸로 임의적으로 치환되는 옥세타닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 에틸로 임의적으로 치환되는 옥세타닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 프로필로 임의적으로 치환되는 옥세타닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 부틸로 임의적으로 치환되는 옥세타닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 펜틸로 임의적으로 치환되는 옥세타닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 헥실로 임의적으로 치환되는 옥세타닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 옥소로 임의적으로 치환되는 옥세타닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬(예를 들면, 하나 이상의 할로로 임의적으로 치환되는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실)로 임의적으로 치환되는 옥세타닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는
Figure pct00059
이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 아제티디닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 아제티디닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬로 임의적으로 치환되는 아제티디닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되는 아제티디닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 메틸로 임의적으로 치환되는 아제티디닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 에틸로 임의적으로 치환되는 아제티디닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 프로필로 임의적으로 치환되는 아제티디닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 부틸로 임의적으로 치환되는 아제티디닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 펜틸로 임의적으로 치환되는 아제티디닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 헥실로 임의적으로 치환되는 아제티디닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 옥소로 임의적으로 치환되는 아제티디닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬(예를 들면, 하나 이상의 할로로 임의적으로 치환되는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실)로 임의적으로 치환되는 아제티디닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는
Figure pct00060
이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 0이고 R2S는 4원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 0이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 4원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 0이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 옥세타닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 0이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 아제티디닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 1이고 R2S는 4원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 1이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 4원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 1이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 옥세타닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 1이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 아제티디닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 2이고 R2S는 4원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 2이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 4원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 2이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 옥세타닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 2이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 아제티디닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 7원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 할로, -CN, -OH, -O(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 7원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 7원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 7원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬로 임의적으로 치환되는 7원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되는 7원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 옥세파닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 옥세파닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬로 임의적으로 치환되는 옥세파닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되는 옥세파닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 메틸로 임의적으로 치환되는 옥세파닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 에틸로 임의적으로 치환되는 옥세파닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 프로필로 임의적으로 치환되는 옥세파닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 부틸로 임의적으로 치환되는 옥세파닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 펜틸로 임의적으로 치환되는 옥세파닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 헥실로 임의적으로 치환되는 옥세파닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 옥소로 임의적으로 치환되는 옥세파닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬(예를 들면, 하나 이상의 할로로 임의적으로 치환되는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실)로 임의적으로 치환되는 옥세파닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 아제파닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 아제파닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬로 임의적으로 치환되는 아제파닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되는 아제파닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 메틸로 임의적으로 치환되는 아제파닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 에틸로 임의적으로 치환되는 아제파닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 프로필로 임의적으로 치환되는 아제파닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 부틸로 임의적으로 치환되는 아제파닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 펜틸로 임의적으로 치환되는 아제파닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 헥실로 임의적으로 치환되는 아제파닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 옥소로 임의적으로 치환되는 아제파닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬(예를 들면, 하나 이상의 할로로 임의적으로 치환되는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실)로 임의적으로 치환되는 아제파닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는
Figure pct00061
이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 0이고 R2S는 7원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 0이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 7원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 0이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 옥세파닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 0이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 아제파닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 1이고 R2S는 7원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 1이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 7원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 1이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 옥세파닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 1이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 아제파닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 2이고 R2S는 7원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 2이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 7원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 2이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 옥세파닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 2이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 아제파닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 8원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 할로, -CN, -OH, -O(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 8원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 8원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 8원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬로 임의적으로 치환되는 8원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되는 8원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 옥소카닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 옥소카닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬로 임의적으로 치환되는 옥소카닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되는 옥소카닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 메틸로 임의적으로 치환되는 옥소카닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 에틸로 임의적으로 치환되는 옥소카닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 프로필로 임의적으로 치환되는 옥소카닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 부틸로 임의적으로 치환되는 옥소카닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 펜틸로 임의적으로 치환되는 옥소카닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 헥실로 임의적으로 치환되는 옥소카닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 옥소로 임의적으로 치환되는 옥소카닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬(예를 들면, 하나 이상의 할로로 임의적으로 치환되는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실)로 임의적으로 치환되는 옥소카닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 아조카닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 아조카닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬로 임의적으로 치환되는 아조카닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되는 아조카닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 메틸로 임의적으로 치환되는 아조카닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 에틸로 임의적으로 치환되는 아조카닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 프로필로 임의적으로 치환되는 아조카닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 부틸로 임의적으로 치환되는 아조카닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 펜틸로 임의적으로 치환되는 아조카닐이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 헥실로 임의적으로 치환되는 아조카닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 옥소로 임의적으로 치환되는 아조카닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬(예를 들면, 하나 이상의 할로로 임의적으로 치환되는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실)로 임의적으로 치환되는 아조카닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 0이고 R2S는 8원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 0이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 8원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 0이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 옥소카닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 0이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 아조카닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 1이고 R2S는 8원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 1이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 8원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 1이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 옥소카닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 1이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 아조카닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 2이고 R2S는 8원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 2이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 8원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 2이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 옥소카닐이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 2이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 아조카닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 할로, -CN, -OH, -O(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 스피로 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 스피로 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 0이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 스피로 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 1이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 스피로 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 2이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 스피로 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 스피로 7원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 임의적으로 치환되는 스피로 7원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 할로알킬로 임의적으로 치환되는 스피로 7원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 2-아자스피로[3.3]헵탄이다. 일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 2-옥사스피로[3.3]헵탄이다.
일부 실시양태에서, R2S는
Figure pct00062
이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 할로, -CN, -OH, -O(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 가교된 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 가교된 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 0이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 가교된 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 1이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 가교된 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 -(CH2)n-R2S이고, 여기서 n은 2이고 R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 가교된 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 가교된 8원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 가교된 퀴누클리디닐이다.
일부 실시양태에서, R2S는
Figure pct00063
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 7원 내지 12원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 7원 내지 12원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 8원 내지 11원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 8원 내지 11원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 9원 또는 10원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 9원 또는 10원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 9원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 9원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00067
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00068
이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 R3S는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 할로 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬은 -O(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 또는 -CN으로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 R3S는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 할로 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 -O(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 할로 또는 -CN으로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 R3S는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 할로 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 -O(C1-C6 알킬) 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 R3S는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 할로 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 R3S는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 N 및 O로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 N 및 O로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 N 및 O로부터 선택되는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 5원 헤테로아릴이고, 여기서 R3S는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 할로 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬은 -O(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 할로 또는 -CN으로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 5원 헤테로아릴이고, 여기서 R3S는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 할로 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 -O(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 할로 또는 -CN으로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 5원 헤테로아릴이고, 여기서 R3S는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 할로 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 -O(C1-C6 알킬) 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 5원 헤테로아릴이고, 여기서 R3S는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 할로 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 5원 헤테로아릴이고, 여기서 R3S는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 5원 헤테로아릴이고, 여기서 R3S는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 5원 헤테로아릴이고, 여기서 R3S는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 R3S는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 할로 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬은 -O(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 할로 또는 -CN으로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 R3S는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 할로 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 R3S는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 5원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 피롤릴이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00072
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00073
이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 피라졸릴이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00077
Figure pct00078
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00082
이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 이미다졸릴이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00083
Figure pct00084
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00085
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00086
이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 트리아졸릴이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00087
Figure pct00088
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00089
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00090
이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 테트라졸릴이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00091
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00092
이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 이속사졸릴이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00093
Figure pct00094
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00095
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00096
Figure pct00097
이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 푸라닐이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00101
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00102
이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 옥사졸릴이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00103
Figure pct00104
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00105
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00106
이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[c]이속사졸이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00107
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00108
이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 이소티아졸릴이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00109
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00110
이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 티아졸릴이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00111
Figure pct00112
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00113
이다.
일부 실시양태에서, R3은 1개의 R3S로 임의적으로 치환되는 티아디아졸릴이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00114
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00115
이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 6원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 디아지닐이다. 일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 피리다지닐이다. 일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 피라지닐이다. 일부 실시양태에서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 트리아지닐이다. 일부 실시양태에서, R3은 1개의 R3S로 임의적으로 치환되는 테트라지닐이다. 일부 실시양태에서, R3은 펜타지닐이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00116
Figure pct00117
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00118
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00119
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00120
Figure pct00121
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00122
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure pct00123
이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 할로 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 C1-C6 알킬(예를 들면, 선형 또는 분지형)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 메틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 에틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 프로필이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 부틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 펜틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 헥실이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 이소프로필이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 이소부틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 이소펜틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 이소헥실이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 sec-부틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 sec-펜틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 sec-헥실이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬은 -O(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 할로 또는 -CN으로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 -O(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 할로 또는 -CN으로 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 -O(C1-C6 알킬) 또는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 -O(C1-C6 알킬)로 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 -O(C1-C6 알킬)로 임의적으로 치환되는 메틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 -O(C1-C6 알킬)로 임의적으로 치환되는 에틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 -O(C1-C6 알킬)로 임의적으로 치환되는 프로필이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 -O(C1-C6 알킬)로 임의적으로 치환되는 부틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 -O(C1-C6 알킬)로 임의적으로 치환되는 펜틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 -O(C1-C6 알킬)로 임의적으로 치환되는 헥실이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의적으로 치환되는 메틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의적으로 치환되는 에틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의적으로 치환되는 프로필이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의적으로 치환되는 부틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의적으로 치환되는 펜틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 -N(C1-C6 알킬)2로 임의적으로 치환되는 헥실이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 -CN으로 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 -CN으로 임의적으로 치환되는 메틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 -CN으로 임의적으로 치환되는 에틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 -CN으로 임의적으로 치환되는 프로필이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 -CN으로 임의적으로 치환되는 부틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 -CN으로 임의적으로 치환되는 펜틸이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 -CN으로 임의적으로 치환되는 헥실이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 C1-C6 할로알킬(예를 들면, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 -O(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 할로 또는 -CN으로 임의적으로 치환되는 C1-C6 할로알킬이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2 또는 -CH2CF3이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 -CHF2이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 -CH2CHF2이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 -CH2CF3이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 C3-C8 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 -O(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 할로 또는 -CN으로 임의적으로 치환되는 C3-C8 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 C3-C7 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 C3-C5 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 C3-C4 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 사이클로프로필이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 사이클로부틸이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 C3-C8 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 -O(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 할로 또는 -CN으로 임의적으로 치환되는 C3-C8 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 C3-C7 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 C3-C6 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 C3-C5 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 C3-C4 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 C4-C5 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 옥세타닐이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는
Figure pct00124
이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 메틸, 에틸, 이소프로필, -CH2OCH3, -CH2CF3, -CH2CH2OCH3, -CH2CN, CH2CF2 또는 -CH2CH2N(CH3)2이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 할로이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 F, Cl, Br 또는 I이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 F 또는 Cl이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 F이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 R3S는 Cl이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ia-1)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00125
상기 식에서, R2 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ia-2)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00126
상기 식에서, R1S, R2 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ib-1)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00127
상기 식에서, R1, R2S 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ib-2)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00128
상기 식에서, R1, R2S 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ib-3)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00129
상기 식에서, R1, R2S 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ib-1a), (Ib-1b) 또는 (Ib-1c) 중 어느 한 화학식의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00130
상기 식에서, R1 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ib-1a)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 R1 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ib-1b)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 R1 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ib-1c)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 R1 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ic-1), (Ic-2), (Ic-3) 또는 (Ic-4)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00131
상기 식에서, R1, R2 및 R3S는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ic-1)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 R1, R2 및 R3S는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ic-2)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 R1, R2 및 R3S는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ic-3)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 R1, R2 및 R3S는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ic-4)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 R1, R2 및 R3S는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ic-5), (Ic-6), (Ic-7) 또는 (Ic-8)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00132
상기 식에서, R1, R2 및 R3S는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ic-5)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 R1, R2 및 R3S는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ic-6)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 R1, R2 및 R3S는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ic-7)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 R1, R2 및 R3S는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Ic-8)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 R1, R2 및 R3S는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Iab-1)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00133
상기 식에서, R2S 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Iab-2)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00134
상기 식에서, R1S, R2S 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Iac-1)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00135
상기 식에서, R2 및 R3S는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Iac-2)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00136
상기 식에서, R1S, R2 및 R3S는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Iac-3)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00137
상기 식에서, R2 및 R3S는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Iac-4)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00138
상기 식에서, R1S, R2 및 R3S는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ibc-1)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00139
상기 식에서, R1, R2S 및 R3S는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ibc-2)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00140
상기 식에서, R1, R2S 및 R3S는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Iabc-1)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00141
상기 식에서, R2S 및 R3S는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Iabc-1)의 화합물이고, 여기서 R2S는 N 또는 O로부터 임의적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Iabc-1)의 화합물이고, 여기서 적어도 하나의 R3S는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 할로 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (Iabc-1)의 화합물이고, 여기서 적어도 하나의 R3S는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 할로 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 R3S는 -O(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 할로 또는 -CN으로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Iabc-1a)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00142
상기 식에서, R3S는 본원에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Iabc-1b)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00143
상기 식에서, R3S는 본원에 기재된 바와 같다.
본원에 기재된 화학식들 중 어느 한 화학식의 화합물에 대해, R1, R1S, R2, R2S, R3 및 R3S는 적용 가능한 경우 본원에 기재된 기들로부터 각각 선택될 수 있고, R1, R1S, R2, R2S, R3 및 R3S 중 임의의 기에 대해 본원에 기재된 임의의 기는 적용 가능한 경우 나머지 R1, R1S, R2, R2S, R3 및 R3S 중 하나 이상의 기에 대해 본원에 기재된 임의의 기와 조합될 수 있다는 것이 이해된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 1 및 2에 기재된 화합물들, 및 이들의 프로드러그 및 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 1 및 2에 기재된 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 1 및 2에 기재된 화합물들로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 1에 기재된 화합물들, 및 이들의 프로드러그 및 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 1에 기재된 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 1에 기재된 화합물들로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 2에 기재된 화합물들, 및 이들의 프로드러그 및 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 2에 기재된 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 2에 기재된 화합물들로부터 선택된다.
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
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Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
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Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
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Figure pct00187
Figure pct00188
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Figure pct00193
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Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
일부 양태에서, 본 개시는 본원에 개시된 화학식의 화합물들 중 어느 한 화합물의 동위원소 유도체(예를 들면, 동위원소 표지된 화합물)인 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 1에 기재된 화합물들 및 이들의 프로드러그 및 약학적으로 허용 가능한 염 중 어느 한 화합물의 동위원소 유도체이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 1에 기재된 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 어느 한 화합물의 동위원소 유도체이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 1에 기재된 화합물들 중 어느 한 화합물의 동위원소 유도체이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 2에 기재된 화합물들 및 이들의 프로드러그 및 약학적으로 허용 가능한 염 중 어느 한 화합물의 동위원소 유도체이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 2에 기재된 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 어느 한 화합물의 동위원소 유도체이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 2에 기재된 화합물들 중 어느 한 화합물의 동위원소 유도체이다.
동위원소 유도체는 당분야에서 인식된 다양한 기법들 중 임의의 기법을 이용함으로써 제조될 수 있다는 것이 이해된다. 예를 들면, 동위원소 유도체는 일반적으로 본원에 기재된 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행하거나, 비-동위원소 표지된 시약 대신에 동위원소 표지된 시약을 사용함으로써 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 동위원소 유도체는 중수소 표지된 화합물이다.
일부 실시양태에서, 동위원소 유도체는 본원에 개시된 화학식의 화합물들 중 어느 한 화합물의 중수소 표지된 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 1에 기재된 화합물들 및 이들의 프로드러그 및 약학적으로 허용 가능한 염 중 어느 한 화합물의 중수소 표지된 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 1에 기재된 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 어느 한 화합물의 중수소 표지된 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 1에 기재된 화합물들 중 어느 한 화합물의 중수소 표지된 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 2에 기재된 화합물들 및 이들의 프로드러그 및 약학적으로 허용 가능한 염 중 어느 한 화합물의 중수소 표지된 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 2에 기재된 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 어느 한 화합물의 중수소 표지된 화합물이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 표 2에 기재된 화합물들 중 어느 한 화합물의 중수소 표지된 화합물이다.
중수소 표지된 화합물은 0.015%인 중수소의 천연 존재도보다 실질적으로 더 큰 중수소의 존재도를 갖는 중수소 원자를 포함한다는 것이 이해된다.
일부 실시양태에서, 중수소 표지된 화합물은 각각의 중수소 원자에 대한 적어도 3500(각각의 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000(60% 중수소 혼입), 적어도 4500(67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000(75% 중수소), 적어도 5500(82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000(90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3(95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7(97% 중수소 혼입), 적어도 6600(99% 중수소 혼입) 또는 적어도 6633.3(99.5% 중수소 혼입)의 중수소 농축 계수를 갖는다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "중수소 농축 계수"는 중수소 존재도와 중수소의 천연 존재도 사이의 비를 의미한다.
중수소 표지된 화합물은 당분야에서 인식된 다양한 기법들 중 임의의 기법을 이용함으로써 제조될 수 있다는 것이 이해된다. 예를 들면, 중수소 표지된 화합물은 일반적으로 본원에 기재된 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행하거나, 비-중수소 표지된 시약 대신에 중수소 표지된 시약을 사용함으로써 제조될 수 있다.
상기 언급된 중수소 원자(들)를 함유하는 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 본 발명의 범위 내에 있다. 또한, 중수소(즉, 2H)를 사용한 치환은 더 큰 대사적 안정성으로부터 비롯된 일부 치료적 장점들, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요구를 제공할 수 있다.
의심의 여지를 없애기 위해, 본 명세서에서 기가 "본원에 기재된"이라는 단서를 단 경우, 상기 기는 그 기에 대한 각각의 구체적인 정의 및 모든 구체적인 정의뿐만 아니라 처음 떠오른 가장 넓은 정의도 포괄하기 위한 것임을 이해할 것이다.
본 개시의 특정 화합물들은 예를 들면, 본원에 개시된 화학식들 중 어느 한 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 여기서 달리 언급되어 있지 않은 한, R1, R3, R4 및 임의의 관련 치환기는 각각 본원에서 상기 정의된 의미들 중 임의의 의미를 갖는다.
화학식 (I)의 화합물을 구성하는 다양한 작용기들 및 치환기들은 전형적으로 상기 화합물의 분자량이 1000 달톤을 초과하지 않도록 선택된다. 보다 통상적으로, 상기 화합물의 분자량은 900 미만, 예를 들면, 800 미만, 750 미만, 700 미만 또는 650 미만 달톤일 것이다. 보다 편리하게는, 상기 분자량은 600 달톤 미만이고, 예를 들면, 550 달톤 이하이다.
본 개시의 화합물의 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들면, 충분한 염기성을 띠는 본 개시의 화합물의 산 부가 염, 예를 들면, 무기 또는 유기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 구연산 메탄 설포네이트 또는 말레산을 사용한 산 부가 염이다. 추가로, 충분한 산성을 띠는 본 개시의 화합물의 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리성 토금속 염, 예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염, 또는 약학적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 유기 염기를 사용한 염, 예를 들면, 메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스(2-하이드록시에틸)아민을 사용한 염이다.
본원에 개시된 화학식들 중 어느 한 화학식의 화합물 및 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 화합물의 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 모든 이성질체 형태들의 다형체를 포함한다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "이성질체화"는 동일한 분자식을 갖되, 그들의 원자들의 결합 순서 또는 공간에서의 그들의 원자들의 배열에서 상이한 화합물들을 의미한다. 공간에서 그들의 원자들의 배열에서 상이한 이성질체들은 "입체이성질체"로서 불린다. 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체들은 "부분입체이성질체"로서 불리고, 서로의 중첩될 수 없는 거울상인 입체이성질체들은 "거울상이성질체" 또는 종종 광학 이성질체로서 불린다. 반대 키랄성의 개별 거울상이성질체 형태들을 동등한 양으로 함유하는 혼합물은 "라세미체 혼합물"로서 불린다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "키랄 중심"은 4개의 동일하지 않은 치환기들에 결합된 탄소 원자를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "키랄 이성질체"는 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 하나 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별 부분입체이성질체, 또는 "부분입체이성질체 혼합물"로서 불리는 부분입체이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 1개의 키랄 중심이 존재할 때, 입체이성질체는 그 키랄 중심의 절대 입체배열(R 또는 S)을 특징으로 할 수 있다. 절대 입체배열은 키랄 중심에 부착된 치환기들의 공간내 배열을 지칭한다. 고려되는 키랄 중심에 부착된 치환기들은 칸, 인골드 및 프렐로그(Cahn, Ingold and Prelog)의 순서 규칙에 따라 순서가 매겨진다(Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "기하 이성질체"는 이중 결합 또는 사이클로알킬 링커(예를 들면, 1,3-사이클로부틸) 주위에서의 회전 장애로 인해 존재하는 부분입체이성질체를 의미한다. 이 입체배열은 기들이 칸-인골드-프렐로그 규칙에 따라 분자에서 이중 결합의 동일한 또는 반대 쪽에 존재한다는 것을 표시하는 접두사 시스 및 트랜스, 또는 Z 및 E에 의해 그의 명칭에서 구별된다.
본 개시의 화합물은 상이한 키랄 이성질체 또는 기하 이성질체로서 표시될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 화합물이 키랄 이성질체 또는 기하 이성질체 형태를 가질 때, 모든 이성질체 형태들이 본 개시의 범위 내에 포함되기 위한 것이고, 화합물의 명명이 어떠한 이성질체 형태도 배제하지 않는다는 것도 이해할 것이고, 모든 이성질체들이 동일한 수준의 활성을 가질 수 있다는 것은 아니라는 것을 이해할 것이다.
본 개시에서 논의된 구조 및 다른 화합물은 이들의 모든 아트로픽(atropic) 이성질체들을 포함한다는 것을 이해할 것이다. 모든 아트로픽 이성질체들이 동일한 수준의 활성을 가질 수 있다는 것은 아니라는 것도 이해할 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아트로픽 이성질체"는 2개의 이성질체들의 원자들이 공간에서 상이하게 배열되는 일종의 입체이성질체이다. 아트로픽 이성질체는 중심 결합 주위에서 큰 기의 회전 장애에 의해 야기된 제한된 회전으로 인해 존재한다. 이러한 아트로픽 이성질체는 전형적으로 혼합물로서 존재하나, 크로마토그래피 기법이 최근에 진보된 결과, 선택되는 경우에서 2개의 아트로픽 이성질체들의 혼합물을 분리할 수 있게 되었다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "호변이성질체"는 평형 상태에서 존재하고 한 이성질체 형태로부터 또 다른 이성질체 형태로 용이하게 전환되는 2개 이상의 구조 이성질체들 중 하나이다. 이 전환은 인접 공액 이중 결합들의 전환을 동반하는 수소 원자의 형식적 이동을 야기한다. 호변이성질체들은 용액에서 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 호변이성질체화가 가능한 용액에서, 호변이성질체들의 화학 평형은 도달될 것이다. 호변이성질체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 비롯한 여러 요인들에 의해 좌우된다. 호변이성질체화에 의해 상호전환될 수 있는 호변이성질체의 개념은 호변이성질체화로서 불린다. 가능한 호변이성질체화의 다양한 유형들 중 두 유형이 통상적으로 관찰된다. 케토-에놀 호변이성질체화에서 전자 및 수소 원자의 동시적 이동이 일어난다. 고리 쇄 호변이성질체화는 당쇄 분자의 알데하이드 기(-CHO)가 상기 분자의 하이드록시 기들 중 하나(-OH)와 반응하여, 글루코스에 의해 나타나는 환형(고리 모양) 형태를 상기 분자에게 제공함으로써 일어난다.
본 개시의 화합물은 상이한 호변이성질체들로서 표시될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 화합물이 호변이성질체 형태를 가질 때, 모든 호변이성질체 형태들이 본 개시의 범위 내에 포함되기 위한 것이고, 상기 화합물의 명명이 어떠한 호변이성질체 형태도 배제하지 않는다는 것도 이해할 것이다. 일부 호변이성질체들은 다른 호변이성질체들보다 더 높은 수준의 활성을 가질 수 있다는 것을 이해할 것이다.
동일한 분자식을 갖되, 그들의 원자들의 결합 성질 또는 순서, 또는 공간에서의 그들의 원자들의 배열에서 상이한 화합물들은 "이성질체"로서 불린다. 공간에서의 그들의 원자들의 배열에서 상이한 이성질체들은 "입체이성질체"로서 불린다. 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체들은 "부분입체이성질체"로서 불리고, 서로의 중첩될 수 없는 거울상인 입체이성질체들은 "거울상이성질체"로서 불린다. 화합물이 비대칭 중심을 가질 때, 예를 들면, 이 중심이 4개의 상이한 기들에 결합될 때, 한 쌍의 거울상이성질체들이 가능하다. 거울상이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 입체배열을 특징으로 할 수 있고 칸 및 프렐로그의 R 및 S 순서결정 규칙에 의해 기재되거나, 분자가 편광된 광의 평면을 회전하고 우회전성 또는 좌회전성(즉, 각각 (+) 또는 (-) 이성질체)로서 표기되는 방식에 의해 기재된다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동등한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미체 혼합물"로서 불린다.
본 개시의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고; 그러므로, 이러한 화합물은 개별 (R) 또는 (S) 입체이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다. 달리 표시되지 않은 한, 본 명세서 및 청구범위에서 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상이성질체, 및 이의 라세미체 혼합물 또는 다른 혼합물 둘 다를 포함하기 위한 것이다. 입체화학의 확인 및 입체이성질체의 분리 방법, 예를 들면, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성, 또는 라세미체 형태의 분리는 당분야에서 잘 알려져 있다(문헌["Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001]의 제4장의 논의 참조). 본 개시의 화합물들 중 일부 화합물들은 기하 이성질체 중심을 가질 수 있다(E 이성질체 및 Z 이성질체). 본 개시는 인플라마좀 억제 활성을 갖는 모든 광학 이성질체들, 부분입체이성질체들 및 기하 이성질체들, 및 이들의 혼합물들을 포괄한다는 것을 이해할 것이다.
본 개시는 하나 이상의 동위원소 치환을 포함하는, 본원에서 정의된 본 개시의 화합물도 포괄한다.
본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물은 적용 가능한 경우 화합물 그 자체뿐만 아니라, 그의 염 및 그의 용매화물도 포함한다는 것을 이해할 것이다. 예를 들면, 염은 본원에 개시된 치환된 화합물 상의 음으로 하전된 기와 양으로 하전된 기(예를 들면, 아미노) 사이에 형성될 수 있다. 적합한 음이온은 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 황산염, 중황산염, 설팜산염, 질산염, 인산염, 구연산염, 메탄설폰산염, 트리플루오로아세트산염, 글루탐산염, 글루쿠론산염, 글루타르산염, 말산염, 말레산염, 석신산염, 푸마르산염, 주석산염, 토실산염, 살리실산염, 젖산염, 나프탈렌설폰산염 및 아세트산염(예를 들면, 트리플루오로아세트산염)을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한 음이온"은 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하기에 적합한 음이온을 지칭한다. 마찬가지로, 염은 본원에 개시된 치환된 화합물 상의 양으로 하전된 기와 음으로 하전된 기(예를 들면, 카르복실레이트) 사이에 형성될 수도 있다. 적합한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온 및 암모늄 양이온, 예컨대, 테트라메틸암모늄 이온 또는 디에틸아민 이온을 포함한다. 본원에 개시된 치환된 화합물은 사차 질소 원자를 함유하는 염도 포함한다.
본 개시의 화합물, 예를 들면, 이 화합물의 염은 수화된 또는 비수화된(무수) 형태로 존재할 수 있거나, 다른 용매 분자와 함께 용매화물로서 존재할 수 있다. 수화물의 비한정적 예는 일수화물, 이수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비한정적 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물들은 결정성 고체 상태에서 고정된 몰 비의 용매 분자를 포획함으로써 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고; 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올화물이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와 1개의 물질 분자의 조합에 의해 형성되고, 여기서 물은 그의 분자 상태를 H2O로서 유지한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "유사체"는 구조가 서로 유사하나, (상이한 원소의 원자에 의한 한 원자의 대체 또는 특정 작용기의 존재, 또는 또 다른 작용기에 의한 한 작용기의 대체에서와 같이) 조성이 약간 상이한 화합물을 지칭한다. 따라서, 유사체는 작용 및 외관이 기준 화합물과 유사하거나 필적할만하나, 구조 또는 기원이 기준 화합물과 유사하지 않거나 필적할만하지 않은 화합물이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "유도체"는 공통된 코어 구조를 갖고 본원에 기재된 바와 같이 다양한 기로 치환된 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "생체등배체"는 한 원자 또는 원자들의 군이 대체로 유사한 또 다른 원자 또는 원자들의 군으로 교체됨으로써 생성된 화합물을 지칭한다. 생체등배체성 교체의 목적은 모 화합물과 유사한 생물학적 성질을 갖는 신규 화합물을 생성하는 것이다. 생체등배체성 교체는 물리화학적 또는 위상적 기반 교체일 수 있다. 카르복실산 생체등배체의 예는 아실 설폰아미드, 테트라졸, 설폰산염 및 포스폰산염을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 예를 들면, 문헌[Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996]을 참조한다.
본원에 개시된 화학식들 중 어느 한 화학식의 일부 화합물들은 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태, 예를 들면, 수화된 형태로도 존재할 수 있다는 것도 이해할 것이다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 용매화물은 예를 들면, 수화물, 예컨대, 반수화물, 일수화물, 이수화물 또는 삼수화물이다. 본 개시는 인플라마좀 억제 활성을 갖는 모든 이러한 용매화된 형태들도 포괄한다는 것을 이해할 것이다.
본원에 개시된 화학식들 중 어느 한 화학식의 일부 화합물들은 다형성을 나타낼 수 있고, 본 개시는 인플라마좀 억제 활성을 갖는 모든 이러한 형태들 또는 이들의 혼합물을 포괄한다는 것도 이해할 것이다. 통상적인 기법, 예컨대, X-선 분말 회절 분석, 시차 주사 열량측정, 열 중력측정 분석, 확산 반사 적외선 푸리에 변환(DRIFT) 분광법, 근적외선(NIR) 분광법, 용액 및/또는 고체 상태 핵 자기 공명 분광법을 이용하여 결정성 물질을 분석할 수 있다는 것은 일반적으로 알려져 있다. 이러한 결정성 물질의 물 함량은 칼 피셔(Karl Fischer) 분석에 의해 측정될 수 있다.
본원에 개시된 화학식들 중 어느 한 화학식의 화합물은 다수의 상이한 호변이성질체 형태들로 존재할 수 있고, 화학식 (I)의 화합물의 언급은 모든 이러한 형태들을 포함한다. 의심의 여지를 없애기 위해, 화합물이 여러 호변이성질체 형태들 중 하나로 존재할 수 있고 하나만이 구체적으로 기재되어 있거나 표시되어 있는 경우, 그럼에도 불구하고 모든 다른 호변이성질체 형태들은 화학식 (I)에 의해 포괄된다. 호변이성질체 형태의 예는 예를 들면, 하기 호변이성질체 쌍에서와 같이 케토 형태, 에놀 형태 및 에놀레이트 형태를 포함한다: 케토/에놀(하기 예시됨), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알코올, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/에네티올, 및 니트로/아시-니트로.
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아민 작용기를 함유하는, 본원에 개시된 화학식들 중 어느 한 화학식의 화합물은 N-산화물을 형성할 수도 있다. 본원에서 아민 작용기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 언급은 N-산화물도 포함한다. 화합물이 여러 아민 작용기들을 함유하는 경우, 1개 또는 1개 초과의 질소 원자를 산화하여 N-산화물을 형성할 수 있다. N-산화물의 구체적인 예는 삼차 아민 또는 질소 함유 헤테로환의 질소 원자의 N-산화물이다. N-산화물은 상응하는 아민을 산화제, 예컨대, 과산화수소 또는 과산(예를 들면, 퍼록시카르복실산)으로 처리함으로써 형성될 수 있다(예를 들면, 문헌[Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages] 참조). 보다 구체적으로, N-산화물은 예를 들면, 불활성 용매, 예컨대, 디클로로메탄에서 아민 화합물을 메타-클로로퍼록시벤조산(mCPBA)과 반응시키는, 문헌[L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)]의 절차에 의해 제조될 수 있다.
본원에 개시된 화학식들 중 어느 한 화학식의 화합물은 인간 또는 동물의 체내에서 분해되어 본 개시의 화합물을 방출하는 프로드러그의 형태로 투여될 수 있다. 프로드러그는 본 개시의 화합물의 물리적 성질 및/또는 약물동력학적 성질을 변경시키는 데 사용될 수 있다. 프로드러그는 본 개시의 화합물이 성질 변형 기에 부착될 수 있는 적합한 기 또는 치환기를 함유할 때 형성될 수 있다. 프로드러그의 예는 본원에 개시된 화학식들 중 어느 한 화학식의 화합물의 설포닐우레아 기에서 생체내 분해가능한 알킬 또는 아실 치환기를 함유하는 유도체를 포함한다.
따라서, 본 개시는 상기 정의된, 본원에 개시된 화학식들 중 어느 한 화학식의 화합물이 유기 합성에 의해 이용가능해질 때 및 이의 프로드러그의 절단에 의해 인간 또는 동물 체내에서 이용가능해질 때 이러한 화합물을 포함한다. 따라서, 본 개시는 유기 합성 수단에 의해 생성된, 본원에 개시된 화학식들 중 어느 한 화학식의 화합물뿐만 아니라, 전구체 화합물의 대사에 의해 인간 또는 동물 체내에서 생성된 이러한 화합물도 포함한다. 즉, 본원에 개시된 화학식들 중 어느 한 화학식의 화합물은 합성에 의해 생성된 화합물 또는 대사에 의해 생성된 화합물일 수 있다.
본원에 개시된 화학식들 중 어느 한 화학식의 화합물의 적합한 약학적으로 허용 가능한 프로드러그는 합리적인 의학적 판단에 근거할 때 바람직하지 않은 약리학적 활성 및 과도한 독성 없이 인간 또는 동물 체내로 투여하기에 적합한 프로드러그이다. 프로드러그의 다양한 형태들이 예를 들면, 하기 문헌들에 기재되어 있다: a) 문헌[Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)]; b) 문헌[Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)]; c) 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)]; d) 문헌[H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)]; e) 문헌[H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)]; f) 문헌[N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984)]; g) 문헌[T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14]; 및 h) 문헌[E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987].
하이드록시 기를 갖는, 본원에 개시된 화학식들 중 어느 한 화학식의 화합물의 적합한 약학적으로 허용 가능한 프로드러그는 예를 들면, 이의 생체내 절단가능한 에스테르 또는 에테르이다. 하이드록시 기를 함유하는, 본원에 개시된 화학식들 중 어느 한 화학식의 화합물의 생체내 절단가능한 에스테르 또는 에테르는 예를 들면, 인간 또는 동물 체내에서 절단되어 모 하이드록시 화합물을 생성하는 약학적으로 허용 가능한 에스테르 또는 에테르이다. 하이드록시 기에 적합한 약학적으로 허용 가능한 에스테르 형성 기는 무기 에스테르, 예컨대, 인산염 에스테르(포스포르아미드산 환형 에스테르를 포함함)를 포함한다. 하이드록시 기에 적합한 추가 약학적으로 허용 가능한 에스테르 형성 기는 C1-C10 알칸오일 기, 예컨대, 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸 기, C1-C10 알콕시카르보닐 기, 예컨대, 에톡시카르보닐, N,N-(C1-C6 알킬)2카르바모일, 2-디알킬아미노아세틸 및 2-카르복시아세틸 기를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 기 상의 고리 치환기의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(C1-C4 알킬)피페라진-1-일메틸을 포함한다. 하이드록시 기에 적합한 약학적으로 허용 가능한 에테르 형성 기는 α-아실옥시알킬 기, 예컨대, 아세톡시메틸 및 피발로일옥시메틸 기를 포함한다.
카르복시 기를 갖는, 본원에 개시된 화학식들 중 어느 한 화학식의 화합물의 적합한 약학적으로 허용 가능한 프로드러그는 예를 들면, 이의 생체내 절단가능한 아미드, 예를 들면, 아민, 예컨대, 암모니아, C1-4알킬아민, 예컨대, 메틸아민, (C1-C4 알킬)2아민, 예컨대, 디메틸아민, N-에틸-N-메틸아민 또는 디에틸아민, C1-C4 알콕시-C2-C4 알킬아민, 예컨대, 2-메톡시에틸아민, 페닐-C1-C4 알킬아민, 예컨대, 벤질아민 및 아미노산, 예컨대, 글리신에 의해 형성된 아미드 또는 이의 에스테르이다.
아미노 기를 갖는, 본원에 개시된 화학식들 중 어느 한 화학식의 화합물의 적합한 약학적으로 허용 가능한 프로드러그는 예를 들면, 이의 생체내 절단가능한 아미드 유도체이다. 아미노 기로부터의 적합한 약학적으로 허용 가능한 아미드는 예를 들면, C1-C10 알칸오일 기, 예컨대, 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸, 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸 기에 의해 형성된 아미드를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 기 상의 고리 치환기의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸,모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(C1-C4 알킬)피페라진-1-일메틸을 포함한다.
본원에 개시된 화학식들 중 어느 한 화학식의 화합물의 생체내 효과는 부분적으로 본원에 개시된 화학식들 중 어느 한 화학식의 화합물의 투여 후 인간 또는 동물 체내에서 형성된 하나 이상의 대사물질에 의해 발휘될 수 있다. 본원에서 상기 언급된 바와 같이, 본원에 개시된 화학식들 중 어느 한 화학식의 화합물의 생체내 효과는 전구체 화합물(프로드러그)의 대사에 의해 발휘될 수도 있다.
적합하게는, 본 개시는 본원에서 정의된 생물학적 활성을 갖지 않은 임의의 개별 화합물을 배제한다.
합성 방법
일부 양태에서, 본 개시는 본 개시의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 본원에 기재된 하나 이상의 단계를 포함하는, 화합물의 제조 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 본원에 기재된 화합물을 제조하는 방법에 의해 수득될 수 있거나, 수득되었거나 직접적으로 수득된 화합물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 본원에 기재된 화합물을 제조하는 방법에 사용하기에 적합한, 본원에 기재된 중간체를 제공한다.
본 개시의 화합물은 당분야에서 알려진 임의의 적합한 기법에 의해 제조될 수 있다. 이 화합물의 구체적인 제조 공정은 하기 실시예에 더 기재되어 있다.
본원에 기재된 합성 방법의 설명 및 출발 물질의 제조에 이용된 임의의 언급된 합성 방법에서, 용매의 선택, 반응 대기, 반응 온도, 실험의 지속시간 및 마무리처리 절차를 포함하는 모든 제안된 반응 조건은 당분야에서 숙련된 자에 의해 선택될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
유기 화학 분야에서 숙련된 자는 분자의 다양한 부분들에 존재하는 작용기가 사용된 시약 및 반응 조건과 잘 맞아야 한다는 것을 이해한다.
본원에서 정의된 공정에서 본 개시의 화합물의 합성 동안 또는 일부 출발 물질들의 합성 동안 일부 치환기들의 원치 않는 반응을 방지하기 위해 이 치환기들을 보호하는 것이 바람직할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 숙련된 화학자는 이러한 보호가 요구될 때와, 이러한 보호기를 어떻게 배치할 수 있고 나중에 제거할 수 있는지를 인식할 것이다. 보호기의 예에 대해서는 이 주제에 대한 많은 일반 교재들 중 하나, 예를 들면, 문헌['Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons)]을 참조한다. 보호기는 해당 보호기의 제거에 적절한 것으로서 문헌에 기재되어 있거나 숙련된 화학자에게 알려진 임의의 편리한 방법에 의해 제거될 수 있고, 이러한 방법은 분자 내의 다른 위치에 있는 기들을 최소한으로 방해하면서 보호기의 제거를 달성하도록 선택된다. 따라서, 반응물이 예를 들면, 아미노, 카르복시 또는 하이드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 본원에서 언급된 반응들 중 일부 반응들에서 상기 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
예를 들면, 아미노 또는 알킬아미노 기에 적합한 보호기는 예를 들면, 아실 기, 예를 들면, 알칸오일 기, 예컨대, 아세틸, 알콕시카르보닐 기, 예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐 기, 아릴메톡시카르보닐 기, 예를 들면, 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일 기, 예를 들면, 벤조일이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 반드시 보호기의 선택에 따라 달라진다. 따라서, 예를 들면, 아실 기, 예컨대, 알칸오일 또는 알콕시카르보닐 기 또는 아로일 기는 예를 들면, 적합한 염기, 예컨대, 알칼리 수산화금속, 예를 들면, 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로, 아실 기, 예컨대, tert-부톡시카르보닐 기는 예를 들면, 염산, 황산, 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산을 사용한 처리에 의해 제거될 수 있고, 아릴메톡시카르보닐 기, 예컨대, 벤질옥시카르보닐 기는 예를 들면, 촉매, 예컨대, 탄소상 팔라듐 상에서의 수소첨가, 또는 루이스산, 예를 들면, 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)를 사용한 처리에 의해 제거될 수 있다. 일차 아미노 기에 적합한 대안적 보호기는 예를 들면, 알킬아민, 예를 들면, 디메틸아미노프로필아민 또는 하이드라진을 사용한 처리에 의해 제거될 수 있는 프탈로일 기이다.
하이드록시 기에 적합한 보호기는 예를 들면, 아실 기, 예를 들면, 알칸오일 기, 예컨대, 아세틸, 아로일 기, 예를 들면, 벤조일, 또는 아릴메틸 기, 예를 들면, 벤질이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 반드시 보호기의 선택에 따라 달라질 것이다. 따라서, 예를 들면, 아실 기, 예컨대, 알칸오일 또는 아로일 기는 예를 들면, 적합한 염기, 예컨대, 알칼리 수산화금속, 예를 들면, 리튬, 수산화나트륨 또는 암모니아를 사용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로, 아릴메틸 기, 예컨대, 벤질 기는 예를 들면, 촉매, 예컨대, 탄소상 팔라듐 상에서의 수소첨가에 의해 제거될 수 있다.
카르복시 기에 적합한 보호기는 예를 들면, 염기, 예컨대, 수산화나트륨을 사용한 가수분해에 의해 제거될 수 있는 에스테르화 기, 예를 들면, 메틸 또는 에틸 기, 또는 예를 들면, 산, 예를 들면, 유기 산, 예컨대, 트리플루오로아세트산을 사용한 처리에 의해 제거될 수 있는 tert-부틸 기, 또는 예를 들면, 촉매, 예컨대, 탄소상 팔라듐 상에서의 수소첨가에 의해 제거될 수 있는 벤질 기이다.
일단 화학식 (I)의 화합물이 본원에서 정의된 공정들 중 어느 한 공정에 의해 합성되면, 상기 공정은 (i) 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 추가 단계; (ii) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 또 다른 화합물로 전환시키는 추가 단계; (iii) 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 형성하는 추가 단계; 및/또는 (iv) 이의 프로드러그를 형성하는 추가 단계를 더 포함할 수 있다.
생성된 화학식 (I)의 화합물은 당분야에서 잘 알려진 기법을 이용함으로써 단리될 수 있고 정제될 수 있다.
편리하게는, 화합물의 반응은 바람직하게는 각각의 반응 조건 하에서 불활성을 띠는 적합한 용매의 존재 하에서 수행된다. 적합한 용매의 예는 탄화수소, 예컨대, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌; 염소첨가된 탄화수소, 예컨대, 트리클로르에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸테트라하이드로푸란, 사이클로펜틸메틸 에테르(CPME), 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대, 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글라임); 케톤, 예컨대, 아세톤, 메틸이소부틸케톤(MIBK) 또는 부탄온; 아미드, 예컨대, 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리딘온(NMP); 니트릴, 예컨대, 아세토니트릴; 설폭사이드, 예컨대, 디메틸 설폭사이드(DMSO); 니트로 화합물, 예컨대, 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대, 에틸 아세테이트 또는 메틸 아세테이트, 또는 상기 용매들의 혼합물 또는 물과의 혼합물을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
반응 온도는 적합하게는 사용된 반응 단계 및 조건에 따라 약 -100℃ 내지 300℃이다.
반응 시간은 일반적으로 각각의 화합물의 반응성 및 각각의 반응 조건에 따라 1분의 몇 분의 1 내지 수일의 범위 내에 있다. 적합한 반응 시간은 당분야에서 알려진 방법, 예를 들면, 반응 모니터링에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 상기 주어진 반응 온도에 근거할 때, 적합한 반응 시간은 일반적으로 10분 내지 48시간의 범위 내에 있다.
더욱이, 본원에 기재된 절차를 당분야의 통상의 기술과 함께 이용함으로써, 본 개시의 추가 화합물들을 용이하게 제조할 수 있다. 당분야에서 숙련된 자는 하기 제조 절차의 조건 및 공정의 알려진 변경을 이용하여 이 화합물들을 제조할 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다.
유기 합성의 분야에서 숙련된 자에 의해 이해될 바와 같이, 본 개시의 화합물은 다양한 합성 경로들에 의해 용이하게 접근될 수 있고, 상기 합성 경로들 중 일부는 하기 실시예에 예시되어 있다. 숙련된 자는 본 개시의 화합물을 수득하기 위해 어떤 종류의 시약 및 반응 조건을 사용해야 하는지, 그리고 필요하거나 유용한 경우는 언제든 이들을 어떻게 임의의 특정 경우에 적용하고 조정해야 하는지를 용이하게 인식할 것이다. 나아가, 본 개시의 화합물들 중 일부는 환원, 산화, 추가 또는 치환 반응과 같은 표준 합성 방법을 적용하여 적합한 조건 하에서 본 개시의 다른 화합물을 반응시킴으로써, 예를 들면, 본 개시의 화합물 또는 이의 적합한 전구체 분자에 존재하는 한 특정 작용기를 또 다른 작용기로 전환시킴으로써 용이하게 합성될 수 있고; 상기 방법은 숙련된 자에게 잘 알려져 있다. 마찬가지로, 숙련된 자는 필요하거나 유용한 경우는 언제든 합성 보호기(또는 보호성 기)를 적용할 것이고; 적합한 보호기뿐만 아니라 이를 도입하고 제거하는 방법도 화학 합성의 분야에서 숙련된 자에게 잘 알려져 있고, 예를 들면, 문헌[P.G.M. Wuts, T.W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th edition (2006) (John Wiley & Sons)]에 더 상세히 기재되어 있다.
본원의 화합물의 제조를 위한 일반적인 경로는 본원에서 반응식 1 및 2에 기재되어 있다.
반응식 1
Figure pct00206
반응식 1에서, L1은 적합한 이탈기(예를 들면, Cl 또는 또 다른 할로겐화물)이다.
반응 (i)은 적합한 용매(예를 들면, 디이소프로필 에테르 또는 디클로로메탄) 및 임의적으로 냉온(예를 들면, 0℃ 또는 -15℃)에서 아민(1)을 이소시아네이트(2)와 반응시켜 중간체(3)를 생성함으로써 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 중간체(3)는 용액으로서 직접 사용될 수 있고 단리되지 않을 수 있다.
반응 (ii)는 환원제(예를 들면, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드)의 존재 및 임의적으로 산성 촉매(예를 들면, 아세트산)의 존재 하에서 적합한 용매(예를 들면, 메탄올 또는 디클로로메탄)에서 아민(4)을 카르보닐 화합물(5)과 반응시켜 중간체(6)를 생성함으로써 수행될 수 있다. 중간체(6)는 (예를 들면, 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 분취 HPLC에 의한) 정제에 의해 단리될 수 있다. 일부 실시양태에서, 중간체(6)는 유리 아민 또는 염(예를 들면, 트리플루오로아세트산염)으로서 단리된다.
반응 (iii)은 염기(예를 들면, 나트륨 하이드라이드 또는 나트륨 메톡사이드)의 존재 및 임의적으로 촉매(예를 들면, 4-(디메틸아미노)-피리딘)의 존재 하에서 적합한 용매(예를 들면, 테트라하이드로푸란)에서 중간체(3)를 중간체(6)와 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성함으로써 수행될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 (예를 들면, 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 분취 HPLC에 의한) 정제에 의해 단리될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 중성 화합물 또는 염(예를 들면, 나트륨염)으로서 단리된다.
반응식 2
Figure pct00207
반응식 2에서, L1은 적합한 이탈기(예를 들면, Cl 또는 또 다른 할로겐화물)이다.
반응 (i)은 적합한 용매(예를 들면, 테트라하이드로푸란) 및 임의적으로 냉온(예를 들면, 0℃)에서 이소시아네이트(1)를 tert-부탄올과 반응시켜 중간체(2)를 생성함으로써 수행될 수 있다. 그 다음, 일부 실시양태에서, 중간체(2)는 용액으로서 직접 사용되고 직접적으로 단리되지 않는다.
반응 (ii)는 환원제(예를 들면, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드)의 존재 및 임의적으로 산성 촉매(예를 들면, 아세트산)의 존재 하에서 적합한 용매(예를 들면, 메탄올 또는 디클로로메탄)에서 아민(3)을 카르보닐 화합물(4)과 반응시켜 중간체(5)를 생성함으로써 수행될 수 있다. 중간체(5)는 (예를 들면, 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 분취 HPLC에 의한) 정제에 의해 단리될 수 있다. 일부 실시양태에서, 중간체(5)는 유리 아민 또는 염(예를 들면, 트리플루오로아세트산염)으로서 단리된다.
반응 (iii)은 염기(예를 들면, 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에서 적합한 용매(예를 들면, 테트라하이드로푸란)에서 중간체(5)를 중간체(2)와 반응시켜 중간체(6)를 생성함으로써 수행될 수 있다. 중간체(6)는 (예를 들면, 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 분취 HPLC에 의한) 정제에 의해 단리될 수 있다.
반응 (iv)는 적합한 용매(예를 들면, 1,4-디옥산 또는 디클로로메탄) 및 임의적으로 냉온(예를 들면, 0℃)에서 중간체(6)를 적합한 산(예를 들면, 염산 또는 트리플루오로아세트산)과 반응시켜 중간체(7)를 생성함으로써 수행될 수 있다. 중간체(7)는 (예를 들면, 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 분취 HPLC에 의한) 정제에 의해 단리될 수 있다. 일부 실시양태에서, 중간체(7)는 유리 아민 또는 염(예를 들면, 트리플루오로아세트산염)으로서 단리된다.
반응 (v)는 적합한 염기(예를 들면, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민)의 존재 및 적합한 용매(예를 들면, 1,4-디옥산)의 존재 하에서, 그리고 임의적으로 승온(예를 들면, 40℃)에서 일차 아민(8)을 적합한 시약(트리포스겐)과 반응시켜 중간체(9)를 생성함으로써 수행될 수 있다.
반응 (vi)은 염기(예를 들면, 수소화나트륨 또는 나트륨 메톡사이드)의 존재 및 임의적으로 촉매(예를 들면, 4-(디메틸아미노)-피리딘)의 존재 하에서 중간체(7)를 중간체(9)와 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성함으로써 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 (iv)은 냉온(예를 들면, 0℃)에서 수행될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 (예를 들면, 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 분취 HPLC에 의한) 정제에 의해 단리될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 중성 화합물 또는 염(예를 들면, 나트륨염)으로서 단리된다.
달리 표시된 경우를 제외하고, 상기 설명 및 표시된 화학식에서 다양한 기들은 본원에서 정의된 바와 같다는 것을 이해할 것이다. 더욱이, 합성 목적을 위해, 반응식에서 화합물은 본원에 개시된 화합물의 일반적인 합성 방법을 예시하기 위해 선택되는 치환기를 갖는 대표적 화합물일 뿐이다.
화학식 (I)의 화합물의 중성 화합물은 당분야의 관용적인 기법(예를 들면, pH 조절 및 임의적으로 추출(예를 들면, 유기층 내로의 추출)을 이용함으로써 염(예를 들면, 나트륨염)으로 전환될 수 있다는 것이 이해된다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 염(예를 들면, 나트륨염)은 당분야의 관용적인 기법(예를 들면, pH 조절 및 임의적으로 추출(예를 들면, 수성층 내로의 추출)을 이용함으로써 중성 화합물로 전환될 수 있다.
생물학적 어세이
전술된 방법에 의해 디자인되고/되거나, 선택되고/되거나 최적화된 화합물이 일단 생성되면, 당분야에서 숙련된 자에게 알려진 다양한 어세이들을 이용하여 이 화합물을 특징규명함으로써, 상기 화합물이 생물학적 활성을 갖는지를 확인할 수 있다. 예를 들면, 하기 어세이들을 포함하나 이들로 한정되지 않는 통상적인 어세이로 분자를 특징규명함으로써, 상기 분자가 예측된 활성, 결합 활성 및/또는 결합 특이성을 갖는지를 확인할 수 있다.
나아가, 고처리율 스크리닝을 이용하여 이러한 어세이를 이용한 분석을 가속화할 수 있다. 결과적으로, 당분야에서 알려진 기법을 이용하여 본원에 기재된 분자를 활성에 대해 신속히 스크리닝할 수 있다. 고처리율 스크리닝을 수행하는 일반적인 방법은 예를 들면, 문헌[Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker]; 및 미국 특허 제5,763,263호에 기재되어 있다. 고처리율 어세이는 하기 어세이 기법들을 포함하나 이들로 한정되지 않는 하나 이상의 상이한 어세이 기법들을 이용할 수 있다.
다양한 시험관내 또는 생체내 생물학적 어세이들이 본 개시의 화합물의 효과를 검출하는 데 적합할 수 있다. 이 시험관내 또는 생체내 생물학적 어세이들은 효소 활성 어세이, 전기영동 이동성 변동 어세이, 레포터 유전자 어세이, 시험관내 세포 생존율 어세이 및 본원에 기재된 어세이를 포함할 수 있으나, 이들로 한정되지 않는다.
약학 조성물
일부 양태에서, 본 개시는 활성 성분으로서 본 개시의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시는 본원에 기재된 각각의 화학식의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시는 표 1 및 2로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "조성물"은 특정된 양의 특정된 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 특정된 양의 특정된 성분들의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물도 포괄하기 위한 것이다.
본 개시의 화합물은 정제, 캡슐(각각의 캡슐은 지속 방출 또는 시간 조절 방출 제제를 포함함), 환제, 산제, 과립제, 엘릭시르, 틴크제, 현탁액, 시럽 및 유화액과 같은 형태로 경구 투여되도록 제제화될 수 있다. 본 개시의 화합물은 모두 약학 분야에서 통상의 기술을 갖는 자에게 잘 알려진 형태를 사용하는 정맥내(볼루스 또는 관주), 복강내, 국소, 피하, 근육내 또는 경피(예를 들면, 패치) 투여용으로 제제화될 수도 있다.
본 개시의 제제는 수성 비히클을 포함하는 수용액의 형태로 존재할 수 있다. 수성 비히클 성분은 물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 적합한 허용 가능한 부형제는 가용성 향상제, 킬레이팅제, 보존제, 장력 조절제, 점성/현탁제, 완충제 및 pH 변경제, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 부형제를 포함한다.
임의의 적합한 가용성 향상제가 사용될 수 있다. 가용성 향상제의 예는 사이클로덱스트린, 예컨대, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 메틸-β-사이클로덱스트린, 무작위로 메틸화된-β-사이클로덱스트린, 에틸화된-β-사이클로덱스트린, 트리아세틸-β-사이클로덱스트린, 과아세틸화된-β-사이클로덱스트린, 카르복시메틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시-3-(트리메틸암모니오)프로필-β-사이클로덱스트린, 글루코실-β-사이클로덱스트린, 황산염화된 β-사이클로덱스트린(S-β-CD), 말토실-β-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 설포부틸 에테르, 분지된 β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 무작위로 메틸화된-γ-사이클로덱스트린 및 트리메틸-γ-사이클로덱스트린, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 사이클로덱스트린을 포함한다.
임의의 적합한 킬레이팅제가 사용될 수 있다. 적합한 킬레이팅제의 예는 에틸렌디아민테트라아세트산 및 이의 금속 염, 에데트산이나트륨, 에데트산삼나트륨 및 에데트산사나트륨, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 킬레이팅제를 포함한다.
임의의 적합한 보존제가 사용될 수 있다. 보존제의 예는 사차 암모늄 염, 예컨대, 할로겐화벤즈알코늄(바람직하게는 염화벤즈알코늄), 글루콘산클로르헥시딘, 염화벤즈에토늄, 염화세틸피리디늄, 브롬화벤질, 질산페닐수은, 아세트산페닐수은, 네오데칸산페닐수은, 메르티올레이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 소르브산, 소르브산칼륨, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨, p-하이드록시벤조산에틸, 프로필아미노프로필 비구아나이드 및 p-하이드록시벤조산부틸, 및 소르브산, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 보존제를 포함한다.
수성 비히클은 장력(삼투압)을 조절하기 위한 장력 조절제도 포함할 수 있다. 장력 조절제는 글리콜(예컨대, 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜), 글리세롤, 덱스트로스, 글리세린, 만니톨, 염화칼륨 및 염화나트륨, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
수성 비히클은 점성/현탁제도 함유할 수 있다. 적합한 점성/현탁제는 셀룰로스 유도체, 예컨대, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400), 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 및 가교결합된 아크릴산 중합체(카르보머), 예컨대, 폴리알케닐 에테르 또는 디비닐 글리콜과 가교결합된 아크릴산의 중합체(카르보폴(Carbopol), 예컨대, 카르보폴 934, 카르보폴 934P, 카르보폴 971, 카르보폴 974 및 카르보폴 974P), 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 점성/현탁제를 포함한다.
제제를 허용 가능한 pH(전형적으로 약 5.0 내지 약 9.0, 보다 바람직하게는 약 5.5 내지 약 8.5, 특히 약 6.0 내지 약 8.5, 약 7.0 내지 약 8.5, 약 7.2 내지 약 7.7, 약 7.1 내지 약 7.9, 또는 약 7.5 내지 약 8.0의 pH 범위)까지 조절하기 위해, 제제는 pH 변경제를 함유할 수 있다. pH 변경제는 전형적으로 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 염산, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 무기 산 또는 수산화금속 염기, 바람직하게는 수산화나트륨 및/또는 염산이다. 이 산성 및/또는 염기성 pH 변경제는 제제를 목표 허용 가능한 pH 범위까지 조절하기 위해 첨가된다. 따라서, 제제에 따라 산 및 염기 둘 다를 사용할 필요가 없을 수 있고, 산 또는 염기 중 하나의 첨가가 혼합물을 원하는 pH 범위까지 조절하기에 충분할 수 있다.
수성 비히클은 pH를 안정화시키기 위해 완충제도 함유할 수 있다. 사용될 때, 완충제는 인산염 완충제(예컨대, 인산이수소나트륨 및 인산수소이나트륨), 붕산염 완충제(예컨대, 붕산, 또는 사붕산이나트륨을 포함하는 이의 염), 구연산염 완충제(예컨대, 구연산, 또는 구연산나트륨을 포함하는 이의 염) 및 ε-아미노카프로산, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
제제는 습윤화제도 포함할 수 있다. 적합한 부류의 습윤화제는 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체(폴록사머), 피마자유의 폴리에톡실화된 에테르, 폴리옥시에틸렌화된 소르비탄 에스테르(폴리소르베이트), 옥시에틸화된 옥틸 페놀의 중합체(틸록사폴), 폴리옥실 40 스테아레이트, 지방산 글리콜 에스테르, 지방산 글리세릴 에스테르, 수크로스 지방 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 지방 에스테르, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 습윤화제를 포함한다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용가능한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 상기 조성물은 젤라틴 캡슐 내에 봉입될 수 있거나 정제로 압착될 수 있다. 경구 치료 투여를 목적으로, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있고 정제, 트로치 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 구강세정제로서 사용하기 위해 유체 담체를 사용함으로써 제조될 수도 있고, 여기서 유체 담체 중의 화합물은 경구 적용되고 헹궈지고 뱉어지거나 삼켜진다. 약학적으로 적합한 결합제 및/또는 보조제 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로치 등은 하기 성분들 중 임의의 성분, 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대, 미세결정성 셀룰로스, 검 트라가칸쓰 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대, 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대, 알긴산, 프리모겔 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대, 스테아르산마그네슘 또는 스테로테스; 활택제, 예컨대, 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대, 수크로스 또는 사카린; 또는 풍미제, 예컨대, 페퍼민트, 살리실산메틸 또는 오랜지 풍미제.
본 개시의 추가 양태에 따르면, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의된 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 개시의 조성물은 경구 사용에 적합한 형태(예를 들면, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 유화액, 분산가능한 산제 또는 과립제, 시럽 또는 엘릭시르), 국소 사용에 적합한 형태(예를 들면, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입에 의한 투여에 적합한 형태(예를 들면, 미분된 산제 또는 액상 에어로졸), 취입에 의한 투여에 적합한 형태(예를 들면, 미분된 산제) 또는 비경구 투여에 적합한 형태(예를 들면, 정맥내, 피하, 근육내, 복강내 또는 근육내 투약을 위한 멸균 수성 또는 유성 용액, 또는 직장 투약을 위한 좌약제)로 존재할 수 있다.
본 개시의 조성물은 당분야에서 잘 알려진, 통상적인 약학 부형제를 사용하는 통상적인 절차에 의해 수득될 수 있다. 따라서, 경구 사용을 위한 조성물은 예를 들면, 하나 이상의 착색제, 감미제, 풍미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
요법에 사용할 본 개시의 화합물의 유효량은 본원에서 언급된 인플라마좀 관련 질병을 치료하거나 예방하고/하거나, 이의 진행을 늦추고/늦추거나, 상기 질병과 관련된 증상을 감소시키기에 충분한 양이다.
화학식 (I)의 화합물의 치료 또는 예방 목적을 위한 용량의 크기는 의약의 잘 알려진 원리에 따라 상기 질병의 성질 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 및 투여 경로에 따라 자연스럽게 달라질 것이다.
사용 방법
일부 양태에서, 본 개시는 세포를 유효량의 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, (예를 들면, 시험관내에서 또는 생체내에서) 인플라마좀(예를 들면, NLRP3 인플라마좀) 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 본원에 개시된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 치료 유효량의 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 개시의 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는, 연루된 인플라마좀 활성과 관련되어 있다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 인플라마좀 활성이 연루되어 있는 질환 또는 장애이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 염증성 장애, 자가염증성 장애, 자가면역 장애, 신경퇴행성 질환 또는 암이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 염증성 장애, 자가염증성 장애 및/또는 자가면역 장애이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 크리오피린 관련 자가염증성 증후군(CAPS; 예를 들면, 가족성 한랭 자가염증성 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 영아 신경 피부 관절(CINCA) 증후군/신생아 발현 다발성 염증 질환(NOMID)), 가족성 지중해열(FMF), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 통풍, 류마티스성 관절염, 골관절염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 신장 질환(CKD), 섬유증, 비만, 2형 당뇨병, 다발성 경화증, 피부과 질환(예를 들면, 여드름), 및 단백질 미스폴딩 질환(예를 들면, 프리온병)에서 발생하는 신경염증으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 신경퇴행성 질환이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 파킨슨병 또는 알츠하이머병이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 피부과 질환이다.
일부 실시양태에서, 피부과 질환은 여드름이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암이다.
일부 실시양태에서, 암은 전이성 암, 위장암, 피부암, 비소세포 폐암종, 뇌암(예를 들면, 교모세포종) 또는 대장 선암종이다.
일부 양태에서, 본 개시는 자가염증성 장애, 자가면역 장애, 신경퇴행성 질환 또는 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 장애, 질환 또는 암을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 치료 유효량의 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 개시의 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 크리오피린 관련 자가염증성 증후군(CAPS; 예를 들면, 가족성 한랭 자가염증성 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 영아 신경 피부 관절(CINCA) 증후군/신생아 발현 다발성 염증 질환(NOMID)), 가족성 지중해열(FMF), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 통풍, 류마티스성 관절염, 골관절염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 신장 질환(CKD), 섬유증, 비만, 2형 당뇨병, 다발성 경화증, 피부과 질환(예를 들면, 여드름), 및 단백질 미스폴딩 질환(예를 들면, 프리온병)에서 발생하는 신경염증으로부터 선택되는 염증성 장애, 자가염증성 장애 및/또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 장애를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 치료 유효량의 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 개시의 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 신경퇴행성 질환(예를 들면, 파킨슨병 또는 알츠하이머병)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 신경퇴행성 질환을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 치료 유효량의 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 개시의 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 치료 유효량의 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 개시의 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 (예를 들면, 시험관내에서 또는 생체내에서) 인플라마좀(예를 들면, NLRP3 인플라마좀) 활성을 억제하는 데 사용하기 위한 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 본원에 개시된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 염증성 장애, 자가염증성 장애, 자가면역 장애, 신경퇴행성 질환 또는 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 장애, 질환 또는 암을 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 크리오피린 관련 자가염증성 증후군(CAPS; 예를 들면, 가족성 한랭 자가염증성 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 영아 신경 피부 관절(CINCA) 증후군/신생아 발현 다발성 염증 질환(NOMID)), 가족성 지중해열(FMF), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 통풍, 류마티스성 관절염, 골관절염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 신장 질환(CKD), 섬유증, 비만, 2형 당뇨병, 다발성 경화증, 및 단백질 미스폴딩 질환(예를 들면, 프리온병)에서 발생하는 신경염증으로부터 선택되는 염증성 장애, 자가염증성 장애 및/또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 장애를 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 신경퇴행성 질환(예를 들면, 파킨슨병 또는 알츠하이머병)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 신경퇴행성 질환을 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 (예를 들면, 시험관내에서 또는 생체내에서) 인플라마좀(예를 들면, NLRP3 인플라마좀) 활성을 억제하기 위한 의약의 제조에 있어서의 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 본원에 개시된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서의 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 염증성 장애, 자가염증성 장애, 자가면역 장애, 신경퇴행성 질환 또는 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 장애, 질환 또는 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서의 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 크리오피린 관련 자가염증성 증후군(CAPS; 예를 들면, 가족성 한랭 자가염증성 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 영아 신경 피부 관절(CINCA) 증후군/신생아 발현 다발성 염증 질환(NOMID)), 가족성 지중해열(FMF), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 통풍, 류마티스성 관절염, 골관절염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 신장 질환(CKD), 섬유증, 비만, 2형 당뇨병, 다발성 경화증, 피부과 장애(예를 들면, 여드름), 및 단백질 미스폴딩 질환(예를 들면, 프리온병)에서 발생하는 신경염증으로부터 선택되는 염증성 장애, 자가염증성 장애 및/또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서의 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 신경퇴행성 질환(예를 들면, 파킨슨병 또는 알츠하이머병)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이러한 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서의 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서의 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 개시는 인플라마좀 활성의 억제제로서 작용하는 화합물을 제공한다. 따라서, 본 개시는 시험관내에서 또는 생체내에서 인플라마좀 활성을 억제하는 방법으로서, 세포를 본원에서 정의된 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 개시의 화합물의 효과는 당분야에 기재된 바와 같이 상기 효과를 밝히는 표준 관행에 따라 산업에서 인정받는 어세이/질환 모델에 의해 측정될 수 있고 현재의 일반적인 지식 수준에서 확인된다.
본 개시는, 인플라마좀 활성이 연루되어 있는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 이러한 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 본원에서 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 약학 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법도 제공한다.
일반적인 수준에서, IL-1 패밀리의 사이토카인의 성숙을 억제하는 본 개시의 화합물은 IL-1 패밀리의 사이토카인에 속하는 활성 형태의 사이토카인의 상승된 수준에 의해 매개되거나 이러한 상승된 수준과 관련된 모든 치료적 적응증들에서 효과적이다(Sims J. et al. Nature Reviews Immunology 10, 89-102 (February 2010)).
예시적 질환 및 상응하는 참고문헌은 다음과 같이 제공될 것이다: 염증성 질환, 자가염증성 질환 및 자가면역 질환, 예컨대, CAPS(Dinarello CA. Immunity. 2004 Mar;20(3):243-4; Hoffman HM. al. Reumatologㅽa 2005; 21(3)), 통풍, 류마티스성 관절염(Gabay C et al. Arthritis Research & Therapy 2009, 11:230; Schett G. et al. Nat Rev Rheumatol. 2016 Jan;12(1):14-24), 크론병(Jung Mogg Kim Korean J Gastroenterol Vol. 58 No. 6, 300-310), COPD(Mortaz E. et al. Tanaffos. 2011; 10(2): 9-14), 섬유증(Gasse P. et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009 May 15;179(10):903-13), 비만, 2형 당뇨병(Dinarello CA. et al. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2010 Aug;17(4):314-21), 다발성 경화증(문헌[Coll RC. et al. Nat Med. 2015 Mar;21(3):248-55]의 EAE 모델 참조) 및 많은 기타 질환들(Martinon F. et al. Immunol. 2009. 27:229-65), 예컨대, 파킨슨병 또는 알츠하이머병(Michael T. et al. Nature 493, 674-678 (31 January 2013); Halle A. et al., Nat Immunol. 2008 Aug;9(8):857-65; Saresella M. et al. Mol Neurodegener. 2016 Mar 3;11:23) 및 일부 종양학적 장애.
본 개시에 따른 화합물은 적합하게는 염증성 질환, 자가염증성 질환, 자가면역 질환, 신경퇴행성 질환 및 암으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다. 상기 염증성 질환, 자가염증성 질환 및 자가면역 질환은 적합하게는 크리오피린 관련 자가염증성 증후군(CAPS, 예를 들면, 가족성 한랭 자가염증성 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 영아 신경 피부 관절(CINCA) 증후군/신생아 발현 다발성 염증 질환(NOMID)), 가족성 지중해열(FMF), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 만성 신장 질환(CKD), 통풍, 류마티스성 관절염, 골관절염, 크론병, COPD, 섬유증, 비만, 2형 당뇨병, 다발성 경화증, 피부과 질환(예를 들면, 여드름), 및 단백질 미스폴딩 질환, 예컨대, 프리온병에서 발생하는 신경염증으로 구성된 군으로부터 선택된다. 상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병 및 알츠하이머병을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
따라서, 본 개시의 화합물은 크리오피린 관련 자가염증성 증후군(CAPS, 예를 들면, 가족성 한랭 자가염증성 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 영아 신경 피부 관절(CINCA) 증후군/신생아 발현 다발성 염증 질환(NOMID)), 가족성 지중해열(FMF), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 만성 신장 질환(CKD), 통풍, 류마티스성 관절염, 골관절염, 크론병, COPD, 섬유증, 비만, 2형 당뇨병, 다발성 경화증, 피부과 질환(예를 들면, 여드름), 단백질 미스폴딩 질환, 예컨대, 프리온병에서 발생하는 신경염증, 신경퇴행성 질환(예를 들면, 파킨슨병, 알츠하이머병) 및 종양학적 장애로 구성된 군으로부터 선택되는 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다.
암의 치료; 인플라마좀과의 연관성
만성 염증은 오랫동안 다양한 유형의 암과 관련된 것으로 관찰되었다. 악성 형질전환 또는 암 요법 동안 인플라마좀은 위험 신호에 반응하여 활성화될 수 있고, 이 활성화는 암에서 유리한 효과 및 유해한 효과 둘 다를 나타낼 수 있다.
IL-1β 발현은 (유방암, 전립선암, 결장암, 폐암, 두경부암 및 흑색종을 포함하는) 다양한 암들에서 상승되어 있고, IL-1β 생성 종양을 갖는 환자는 일반적으로 좋지 않은 예후를 갖는다(Lewis, Anne M., et al. "Interleukin-1 and cancer progression: the emerging role of interleukin-1 receptor antagonist as a novel therapeutic agent in cancer treatment." Journal of translational medicine 4.1 (2006): 48).
상피 세포로부터 유래한 암(암종) 또는 분비선 내의 상피로부터 유래한 암(선암종)은 불균질하다; 많은 상이한 세포 유형들로 구성된다. 이것은 특히 섬유모세포, 면역 세포, 지방세포, 내피 세포 및 주피세포를 포함할 수 있고, 이들 모두가 사이토카인/케모카인 분비 세포일 수 있다(Grivennikov, Sergei I., Florian R. Greten, and Michael Karin. "Immunity, inflammation, and cancer." Cell 140.6 (2010): 883-899). 이것은 면역 세포 침윤을 통해 암 관련 염증을 유발할 수 있다. 종양 내의 백혈구의 존재는 알려져 있으나, 염증성 미세환경이 모든 종양들의 필수 성분이라는 것만 최근에 밝혀졌다. 대다수의 종양들(>90%)은 생식세포주 돌연변이보다는 오히려 체세포 돌연변이 또는 환경적 요인의 결과이고, 암의 많은 환경적 원인은 만성 염증과 관련되어 있다(20%의 암이 만성 감염과 관련되어 있고, 30%의 암이 흡연/흡입 오염물질과 관련되어 있고, 35%의 암이 식이 요인과 관련되어 있다(모든 암의 20%는 비만과 연관되어 있다)(Aggarwal, Bharat B., R. V. Vijayalekshmi, and Bokyung Sung. "Targeting inflammatory pathways for prevention and therapy of cancer: short-term friend, long-term foe." Clinical cancer Research 15.2 (2009): 425-430).
GI 암
위장(GI)관의 암은 빈번히 만성 염증과 관련되어 있다. 예를 들면, 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 감염은 위암과 관련되어 있다(Amieva, Manuel, and Richard M. Peek. "Pathobiology of Helicobacter pylori-Induced Gastric Cancer." Gastroenterology 150.1 (2016): 64-78). 대장암은 염증성 장 질환과 관련되어 있다(Bernstein, Charles N., et al. "Cancer risk in patients with inflammatory bowel disease." Cancer 91.4 (2001): 854-862). 위 내의 만성 염증은 IL-1 및 다른 사이토카인의 상향조절을 유발하고(Basso D, et al., (1996) Helicobacter pylori infection enhances mucosal interleukin-1 beta, interleukin-6, and the soluble receptor of interleukin-2. Int J Clin Lab Res 26:207-210), IL-1β 유전자 내의 다형성은 위암의 위험을 증가시킬 수 있다(Wang P, et al., (2007) Association of interleukin-1 gene polymorphisms with gastric cancer: a meta-analysis. Int J Cancer 120:552-562).
19%의 위암 사례에서, 병기, 림프절 전이 및 생존과 상관관계를 갖는 캐스파제-1 발현은 감소된다(Jee et al., 2005). 마이코플라스마 하이오리니스(Mycoplasma hyorhini)는 위암의 발생과 관련되어 있고, 그의 NLRP3 인플라마좀 활성화는 그의 위암 전이 촉진과 관련될 수 있다(Xu et al., 2013).
피부암
자외선은 DNA 손상, 면역억제 및 염증을 야기함으로써 촉진되는 피부암에 대한 가장 큰 환경적 위험이다. 가장 악성 피부암인 흑색종은 염증성 사이토카인들의 상향조절을 특징으로 하고, 이 사이토카인들 모두가 IL-1β에 의해 조절될 수 있다(Lazar-Molnar, Eszter, et al. "Autocrine and paracrine regulation by cytokines and growth factors in melanoma." Cytokine 12.6 (2000): 547-554). 전신 염증은 생체내에서 IL-1 의존적 기작에 의한 흑색종 세포 전이 및 성장의 향상을 유도한다. B16F10 마우스 흑색종 모델에서 전이의 타이모퀴논 억제의 이용은 NLRP3 인플라마좀의 억제에 의존하는 것으로 밝혀졌다(Ahmad, Israr, et al. "Thymoquinone suppresses metastasis of melanoma cells by inhibition of NLRP3 inflammasome." Toxicology and applied pharmacology 270.1 (2013): 70-76).
교모세포종
NLRP3은 신경교종에서 방사선요법 내성에 기여한다. 방사선의 이온화는 NLRP3 발현을 유도할 수 있는 반면, 방사선 요법 후 NLRP3 억제는 종양 성장을 감소시켰고 마우스 생존을 연장시켰다. 따라서, NLRP3 인플라마좀 억제는 방사선 내성 신경교종에 대한 치료적 전략을 제공할 수 있다(Li, Lianling, and Yuguang Liu. "Aging-related gene signature regulated by Nlrp3 predicts glioma progression." American journal of cancer research 5.1 (2015): 442).
전이
보다 넓게는, 본 출원인은 NLRP3이 전이의 촉진에 관여한다고 생각하므로, NLRP3의 조절은 당연히 이것을 차단해야 한다. IL-1은 종양 발생, 종양 침습, 전이, 종양-숙주 상호작용(Apte, Ron N., et al. "The involvement of IL-1 in tumorigenesis, tumour invasiveness, metastasis and tumour-host interactions." Cancer and Metastasis Reviews 25.3 (2006): 387-408) 및 혈관신생(Voronov, Elena, et al. "IL-1 is required for tumor invasiveness and angiogenesis." Proceedings of the National Academy of Sciences 100.5 (2003): 2645-2650)에 관여한다.
IL-1 유전자는 여러 유형의 인간 암을 갖는 환자로부터의 전이에서 빈번히 발현된다. 예를 들면, IL-1 mRNA는 구체적으로 비소세포 폐암종, 대장 선암종 및 흑색종 종양 샘플을 포함하는 모든 시험된 전이성 인간 종양 표본들 중 절반 초과의 표본들에서 높게 발현되었고(Elaraj, Dina M., et al. "The role of interleukin 1 in growth and metastasis of human cancer xenografts." Clinical Cancer Research 12.4 (2006): 1088-1096), IL-1RA는 IL-1 생성 종양에서 이종이식편 성장을 억제하나, 시험관내에서는 항-증식성 효과를 갖지 않는다.
또한, IL-1 신호전달은 골 전이를 발생시킬 증가된 위험에 있는 유방암 환자를 예측하기 위한 바이오마커이다. 마우스 모델에서, IL-1β 및 이의 수용체는 전이하지 않은 세포에 비해 골로 전이한 유방암 세포에서 상향조절된다. 마우스 모델에서, IL-1 수용체 길항제 아나킨라는 종양 환경에 유의미한 효과를 발휘하여 골 전환율 마커, IL-1β 및 TNF 알파를 감소시키는 것 이외에 증식 및 혈관신생도 감소시켰다(Holen, Ingunn, et al. "IL-1 drives breast cancer growth and bone metastasis in vivo." Oncotarget (2016)).
IL-18은 인간 백혈병 세포주 HL-60에서 MMP-9의 생성을 유도함으로써, 세포외 매트릭스의 분해 및 암 세포의 이동과 침습을 유리하게 하였다(Zhang, Bin, et al. "IL-18 increases invasiveness of HL-60 myeloid leukemia cells: up-regulation of matrix metalloproteinases-9 (MMP-9) expression." Leukemia research 28.1 (2004): 91-95). 추가로, IL-18은 간 동모양혈관 내피 상에서의 VCAM-1의 발현을 유도함으로써 간에서 종양 전이의 발생을 뒷받침할 수 있다(Carrascal, Maria Teresa, et al. "Interleukin-18 binding protein reduces b16 melanoma hepatic metastasis by neutralizing adhesiveness and growth factors of sinusoidal endothelium." Cancer Research 63.2 (2003): 491-497).
CD36
지방산 스캐빈저 수용체 CD36은 전구-IL-1β의 유전자 전사를 프라이밍하고 NLRP3 인플라마좀 복합체의 조립을 유도하는 데 있어서 이중 역할을 한다. CD36 및 TLR4-TLR6 이종이량체는 NLRP3 및 전구-IL-1β의 전사 상향조절을 유발하는 신호전달 경로를 시작하는 oxLDL을 인식한다(신호 1). CD36은 NLRP3 인플라마좀의 라이소좀 파열 및 활성화를 유도하는 결정이 형성되는 라이소좀 구획 내로의 oxLDL의 내재화도 매개한다(신호 2)(Kagan, J. and Horng T., "NLRP3 inflammasome activation: CD36 serves double duty." Nature immunology 14.8 (2013): 772-774).
인간 구강암종 세포의 하위집단은 고수준의 지방산 스캐빈저 수용체 CD36을 발현하고 전이를 시작하는 그의 능력 면에서 독특하다. 팔미트산 또는 고지방 식사는 CD36+ 세포의 전이력을 증강시켰다. 중화 항-CD36 항체는 인간 구강암의 정위(orthotopic) 마우스 모델에서 전이를 차단하였다. CD36+ 전이 시작 세포의 존재는 다수의 유형의 암종들에 대한 좋지 않은 예후와 상관관계를 갖는다. 식이 지질은 전이를 촉진할 수 있다고 암시되었다(Pasqual, G, Avgustinova, A., Mejetta, S, Martin, M, Castellanos, A, Attolini, CS-O, Berenguer, A., Prats, N, Toll, A, Hueto, JA, Bescos, C, Di Croce, L, and Benitah, SA. 2017 "Targeting metastasis-initiating cells through the fatty acid receptor CD36" Nature 541:41-45).
간세포암종에서, 외생성 팔미트산은 상피-중간엽 전이(EMT) 유사 프로그램을 활성화시켰고 CD36 억제제인 설포-N-석신이미딜 올레에이트에 의해 감소된 이동을 유도하였다(Nath, Aritro, et al. "Elevated free fatty acid uptake via CD36 promotes epithelial-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma." Scientific reports 5 (2015)). 체질량 지수는 EMT의 정도와 관련되어 있지 않았는데, 이것은 CD36 및 유리 지방산이 실제로 중요함을 강조한다.
암 줄기 세포(CSC)는 CD36을 사용하여 그의 유지를 촉진한다. CD36의 리간드인 산화된 인지질은 교모세포종에 존재하였고, CSC의 증식은 산화된 LDL에의 노출 에 의해 증가되었으나, 비-CSC의 증식은 증가하지 않았다. CD36도 환자 예후와 상관관계를 가졌다.
화학요법 내성
직접적인 세포독성 효과 이외에, 화학요법제는 항-종양 활성에 기여하는 숙주 면역 시스템을 활용한다. 그러나, 젬시타빈 및 5-FU는 골수 유래 억제제 세포에서 NLRP3을 활성화시켜, 항-종양 효능을 축소시키는 IL-1β의 생성을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 기작 면에서, 이 작용제는 라이소좀을 불안정화시켜 카텝신 B를 방출함으로써 NLRP3을 활성화시켰다. IL-1β는 화학요법의 효능을 둔화시키는, CD4+ T 세포로부터의 IL-17의 생성을 유도하였다. 젬시타빈 및 5-FU 둘 다에 대한 보다 높은 항-종양 효과는 종양이 NLRP3-/- 또는 Caps1-/- 마우스, 또는 IL-1RA로 치료받은 야생형 마우스에서 확립되었을 때 관찰되었다. 그러므로, 골수 유래 억제제 세포 NLRP3 활성화는 젬시타빈 및 5-FU의 항-종양 효능을 제한한다(Bruchard, Melanie, et al. "Chemotherapy-triggered cathepsin B release in myeloid-derived suppressor cells activates the Nlrp3 inflammasome and promotes tumour growth." Nature medicine 19.1 (2013): 57-64). 따라서, 본 개시의 화합물은 다양한 암들을 치료하기 위한 화학요법에 유용할 수 있다.
본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 단일 요법으로서 단독으로 투여될 수 있거나, 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료와 함께 투여될 수 있다. 이러한 합동 치료는 치료의 개별 성분들의 동시적, 순차적 또는 별도의 투여에 의해 달성될 수 있다.
예를 들면, 치료 효과는 보조제의 투여에 의해 향상될 수 있다(즉, 보조제는 그 자체로는 최소한의 치료 이익만을 가질 수 있으나, 또 다른 치료제와 함께 개체에 대한 전체 치료 이익을 향상시킨다). 대안적으로, 단지 예로써, 개체에 의해 경험된 이익은 화학식 (I)의 화합물을, 마찬가지로 치료 이익을 갖는 또 다른 치료제(치료법도 포함함)와 함께 투여함으로써 증가될 수 있다.
본 개시의 화합물이 다른 치료제와 함께 투여되는 경우, 본 개시의 화합물은 다른 치료제와 동일한 경로를 통해 투여될 필요가 없고, 상이한 물리적 및 화학적 성질 때문에 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 개시의 화합물은 그의 우수한 혈액 수준을 생성하고 유지하기 위해 경구 투여될 수 있는 반면, 다른 치료제는 정맥내로 투여될 수 있다. 초기 투여는 당분야에서 알려진 확립된 프로토콜에 따라 수행될 수 있고, 그 후 숙련된 임상의는 관찰된 효과에 근거하여 용량, 투여 방식 및 투여 시간을 변형시킬 수 있다.
다른 치료제의 구체적인 선택은 주치의의 진단 및 그의 개체 상태 판단, 및 적절한 치료 프로토콜에 의해 좌우될 것이다. 본 개시의 이 양태에 따르면, 인플라마좀 활성이 연루되어 있는 질환의 치료에 사용하기 위한 조합물로서, 상기 정의된 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 또 다른 적합한 작용제를 포함하는 조합물을 제공한다.
본 개시의 추가 양태에 따르면, 적합한 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 치료 의약에 있어서의 그의 용도 이외에, 신규 치료제에 대한 검색의 일부로서, 실험 동물, 예컨대, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스에서 인플라마좀의 억제제 효과를 평가하기 위한 시험관내 시험 시스템 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에 있어서 약리학적 수단으로서도 유용하다.
본원에 기재된 본 개시의 거대분자의 대안적 실시양태들 중 임의의 실시양태도 본 개시의 상기 언급된 약학 조성물, 공정, 방법, 용도, 의약 및 제조 특징들 중 임의의 특징에 적용된다.
투여 경로
본 개시의 화합물, 또는 이 화합물을 포함하는 약학 조성물은 전신적/말초적이든 아니면 국소적이든(즉, 원하는 작용 부위에서) 임의의 편리한 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다.
투여 경로는 경구(예를 들면, 삼킴); 협측; 설하; 경피(예를 들면, 패치, 반창고 등을 포함함); 경점막(예를 들면, 패치, 반창고 등을 포함함); 비내(예를 들면, 코 스프레이); 눈(예를 들면, 점안제); 폐(예를 들면, 입 또는 코를 통해, 예를 들면, 에어로졸을 사용하는, 예를 들면, 흡입 또는 취입 요법); 직장(예를 들면, 좌약제 또는 관장제); 질(예를 들면, 페사리); 비경구, 예를 들면, 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 수막공간내, 척수내, 피막내, 피막하, 안구내, 복강내, 기관내, 표피하, 관절내, 지주막하 및 흉골내를 포함하는 주사; 예를 들면, 데포(depot) 또는 저장소(reservoir)의 피하 또는 근육내 이식을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
본 개시의 추가 양태
제1 양태에 따르면, 본 개시는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 프로드러그 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00208
상기 식에서,
R1은 단환형 (C3-C8) 알킬 고리 또는 다환형 알킬 고리 또는 단환형 (C5-C6) 아릴 고리 또는 9원 또는 10원 이환형 부분 불포화된 탄소환형 고리 시스템 또는 12원, 13원, 14원, 15원 또는 16원 삼환형 부분 불포화된 탄소환형 고리 시스템이고;
R2는 기
Figure pct00209
이고, 여기서 X는 (CH2)0, 1 또는 2이고 R4는 N 및 O 중 적어도 하나 이상을 포함하는 포화된 4원 내지 7원 헤테로환형 고리이고;
R3은 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 2개 또는 3개의 상이한 원자들을 포함하는 5원 또는 6원 헤테로환형 방향족 고리로부터 선택되고, 여기서 R3은 C 원자를 통해 화학식 (I)의 그의 인접 N에 연결된다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐 기 또는 치환된 페닐 기이다.
일부 실시양태에서, R1은 구조
Figure pct00210
를 갖고, 여기서 R5, R6, R7, R8 및 R9는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로, 할로알킬, 시아노, C1-C6 알콕시 및 아미노를 포함하는 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R5, R6, R7, R8 및 R9로부터 선택되는 제1 세트의 2개의 인접 기들은 4원 내지 7원 알킬 또는 아릴 고리 "A"를 정의한다.
일부 실시양태에서, R5, R6, R7, R8 및 R9로부터 선택되는 상이한 제2 세트의 2개의 인접 기들은 4원 내지 7원 알킬 또는 아릴 고리 "B"를 정의한다.
일부 실시양태에서, R5 및 R6은 제1 세트를 형성한다.
일부 실시양태에서, R8 및 R9는 제2 세트를 형성한다.
임의적으로, 전술된 일부 실시양태에서, 고리 A 및/또는 고리 B는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로, 하이드록실, 할로알킬, 시아노, C1-C6 알콕시 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서, R1은 헥사하이드로인다센이다.
일부 실시양태에서, R4는 임의적으로 치환되는 옥사사이클로펜탄, 아자사이클로펜탄 또는 티아사이클로펜탄, 또는 임의적으로 치환되는 옥사사이클로헥산, 아자사이클로헥산 또는 티아사이클로헥산이다.
일부 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 알콕시, 하이드록시, 케토, 아미노 및 아미도로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
추가 실시양태에서, 적어도 하나의 치환된 기는 R4 고리의 N 원자에 연결된다.
바람직한 실시양태에서, 적어도 하나의 치환된 기는 R4 고리의 N 원자에 연결된 메틸 기이다.
일부 실시양태에서, R4는 모르폴린이다.
일부 실시양태에서, R3의 5원 또는 6원 헤테로환은 1개, 2개 또는 3개의 N 원자를 포함한다.
일부 실시양태에서, R3의 5원 또는 6원 헤테로환은 1개의 N 및 1개의 O 원자를 포함한다.
일부 실시양태에서, R3의 5원 또는 6원 헤테로환은 피라졸, 이속사졸, 이미다졸, 트리아졸, 피리미딘 및 피라진을 포함하는 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로환은 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3의 5원 또는 6원 헤테로환형 방향족 고리는 선형, 분지형 또는 환형 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 할로알킬, 시아노, 알콕시, 아미노 및 아미도로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된다.
치환된 기는 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필 기이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 치환된 기는 R3의 헤테로환의 N 원자에 연결된다. 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 치환된 기는 R3의 헤테로환의 C 원자에 연결된다. 2개 이상의 치환이 있는 경우, 일부 실시양태에서 기는 R3의 헤테로환의 N 및 C 원자 둘 다에 연결될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염;
3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸피페리딘-4-일)설파모일]우레아 나트륨염;
3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]설파모일]우레아 나트륨염;
3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(옥산-4-일)[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]설파모일]우레아 나트륨염;
3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸피페리딘-4-일)[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]설파모일]우레아 나트륨염;
1-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염;
1-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸피페리딘-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염;
3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥솔란-3-일)설파모일]우레아 나트륨염;
3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염;
1-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염;
3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(옥산-4-일)(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)설파모일]우레아 나트륨염;
3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염;
3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(옥산-4-일)(1,2-옥사졸-4-일)설파모일]우레아 나트륨염;
1-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸피페리딘-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염;
3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸피페리딘-4-일)(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)설파모일]우레아 나트륨염;
3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[(옥세탄-3-일)메틸]설파모일]우레아 나트륨염;
3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(옥산-4-일)(피리미딘-5-일)설파모일]우레아 나트륨염;
3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염;
3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염;
3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸피페리딘-4-일)설파모일]우레아 나트륨염;
3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염;
3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-3-일)설파모일]우레아 나트륨염;
3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸피페리딘-3-일)설파모일]우레아 나트륨염; 및
3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸피롤리딘-3-일)설파모일]우레아 나트륨염
으로 구성된 군으로부터 선택된다.
"(2-6C)알케닐렌"은 예를 들면, 에테닐렌, 2,4-펜타디에닐렌 등과 같이 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는, 2개 내지 6개 탄소 원자의 선형 2가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개 탄소 원자의 분지형 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
"(2-6C)알키닐렌"은 예를 들면, 에티닐렌, 프로피닐렌 및 부티닐렌 등과 같이 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는, 2개 내지 6개 탄소 원자의 선형 2가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개 탄소 원자의 분지형 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
"(3-8C)사이클로알킬"은 3개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 고리, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 비사이클로[2.2.1]헵틸을 의미한다.
용어 "(1-6C)알콕시"에 적합한 의미는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시를 포함한다.
용어 "(1-3C)알킬아미노"에 적합한 의미는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 및 부틸아미노를 포함한다.
용어 "디-[(1-3C)알킬]-아미노"에 적합한 의미는 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 디이소프로필아미노를 포함한다.
용어 "5원 단환형 헤테로아릴 고리 시스템"은 고리 시스템을 정의하는 데 사용될 때 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 임의적으로 포함한다. 적합한 예는 푸릴, 티오페닐, 피롤릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴을 포함한다.
용어 "8원, 9원 또는 10원 이환형 헤테로아릴 고리 시스템"은 형성된 고리 시스템을 정의하는 데 사용될 때 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 임의적으로 포함한다. 적합한 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퓨리닐, 1,8-나프티리딜, 프테리딜, 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미딜 및 피리도이미다졸릴을 포함한다. 용어 "8원, 9원 또는 10원 이환형 헤테로아릴 고리 시스템"은 제1 고리가 방향족 고리이고 다른 제2 고리가 비방향족 포화된 또는 부분 포화된 고리인 부분 방향족 이환형 고리 시스템도 커버한다. 부분 방향족 이환형 고리 시스템의 적합한 예는 4,5,6,7-테트라하이드로인돌릴, 4,5,6,7-테트라하이드로이소인돌릴 및 2H,4H,5H,6H-사이클로펜타[c]피롤릴을 포함한다.
용어 "5원 또는 6원 단환형 헤테로아릴 고리 시스템"은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 적합한 예는 푸릴, 티오페닐, 피롤릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐을 포함한다.
용어 "3원, 4원, 5원 또는 6원 단환형 헤테로사이클릴 고리 시스템"은 3원, 4원, 5원 또는 6원 비방향족 포화된 또는 부분 포화된 헤테로환형 고리 시스템을 지칭하고, 여기서 상기 고리 시스템은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함하고, 여기서 고리 황 원자는 임의적으로 산화되어 S-산화물(들)을 형성한다. 적합한 예는 옥시라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피란 및 테트라하이드로-1,4-티아지닐을 포함한다.
용어 "12원, 13원, 14원, 15원 또는 16원 삼환형 부분 불포화된 헤테로환형 고리 시스템"은 고리 시스템을 정의하는 데 사용될 때 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 12원, 13원, 14원, 15원 또는 16원 부분 불포화된 헤테로환형 고리 시스템을 지칭하고, 여기서 고리 황 원자는 임의적으로 산화되어 S-산화물(들)을 형성한다. 적합한 예는 2-아자트리사이클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),8-트리에닐, 1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로아크리디닐, 7-아자트리사이클로[7.3.0.02,6]도데카-1,6,8-트리에닐, 1,2,3,4,7,8,9,10-옥타하이드로페난쓰리디닐, 1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-사이클로펜타[c]이소퀴놀리닐, 1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-사이클로펜타[c]퀴놀로닐, 1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-사이클로펜타[b]퀴놀로닐, 1H,2H,3H,5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피롤리지닐, 1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-사이클로헥사[b]피롤리지닐, 1H,2H,3H,5H,6H,7H-사이클로펜타[b]피롤리지닐 및 1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-사이클로펜타[b]인돌리지닐과 같은 고리를 포함한다.
용어 "12원, 13원, 14원, 15원 또는 16원 삼환형 부분 불포화된 탄소환형 고리 시스템"은 탄소 원자만을 포함한다. 적합한 예는 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다세닐, 1H,2H,3H,6H,7H,8H,9H-사이클로펜타[a]나프탈레닐, 1,2,3,6,7,8-헥사하이드로아스-인다세닐, 1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로안쓰라세닐, 1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로페난쓰레닐 및 1H,2H,3H,5H,6H,7H,8H-사이클로펜타[b]나프탈레닐과 같은 고리를 포함한다.
용어 "3원, 4원, 5원 또는 6원 포화된 또는 부분 불포화된 탄소환형 고리 시스템"은 탄소 원자만을 포함하는 단환형 고리 시스템을 지칭한다. 적합한 예는 사이클로프로파닐, 사이클로펜타닐, 사이클로헥사닐 및 사이클로헥세닐을 포함한다.
본 개시의 추가 양태에 따르면, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된, 본원에서 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 개시의 추가 양태에 따르면, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에서 정의된 약학 조성물을 제공한다.
본 개시의 추가 양태에 따르면, 인플라마좀 활성이 연루되어 있는 장애의 치료에 사용하기 위한, 본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에서 정의된 약학 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 조성물은 암의 치료에 사용된다. 특히 바람직한 실시양태에서, 암은 전이성 암, 뇌암, 두경부 편평세포암종, 위장암, 피부암, 비소세포 폐암종 및 대장 선암종으로부터 선택된다.
본 개시의 추가 양태에 따르면, 염증성, 자가염증성 또는 자가면역 장애, 신경퇴행성 질환 또는 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 본원에서 정의된 약학 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 염증성, 자가염증성 또는 자가면역 장애는 크리오피린 관련 자가염증성 증후군(CAPS, 예를 들면, 가족성 한랭 자가염증성 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 영아 신경 피부 관절(CINCA) 증후군/신생아 발현 다발성 염증 질환(NOMID)), 가족성 지중해열(FMF), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 만성 신장 질환(CKD), 통풍, 피로인산칼슘 침착 질환(CPPD), 류마티스성 관절염, 골관절염, 크론병, COPD, 섬유증, 비만, 2형 당뇨병, 다발성 경화증, 피부과 질환(예를 들면, 여드름), 또는 단백질 미스폴딩 질환, 예컨대, 프리온병에서 발생하는 신경염증이다. 추가 실시양태에서, 신경퇴행성 질환은 파킨슨병 또는 알츠하이머병이다.
본 개시의 추가 양태에 따르면, 염증성, 자가염증성 또는 자가면역 장애, 신경퇴행성 질환 또는 암의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다. 적합하게는, 염증성, 자가염증성 또는 자가면역 장애는 크리오피린 관련 자가염증성 증후군(CAPS, 예를 들면, 가족성 한랭 자가염증성 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 영아 신경 피부 관절(CINCA) 증후군/신생아 발현 다발성 염증 질환(NOMID)), 가족성 지중해열(FMF), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 만성 신장 질환(CKD), 통풍, 피로인산칼슘 침착 질환(CPPD), 류마티스성 관절염, 골관절염, 크론병, COPD, 섬유증, 비만, 2형 당뇨병, 다발성 경화증, 피부과 질환(예를 들면, 여드름), 또는 단백질 미스폴딩 질환, 예컨대, 프리온병에서 발생하는 신경염증이다. 적합하게는, 신경퇴행성 질환은 파킨슨병 또는 알츠하이머병이다.
본 개시의 추가 양태에 따르면, 시험관내에서 또는 생체내에서 인플라마좀(예컨대, NLRP3 인플라마좀) 활성을 억제하는 방법으로서, 세포를 유효량의 본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 개시의 추가 양태에 따르면, 인플라마좀 활성이 연루되어 있는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 이러한 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에서 정의된 약학 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 개시의 추가 양태에 따르면, 염증성, 자가염증성 또는 자가면역 장애, 신경퇴행성 질환 또는 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 이러한 장애, 질환 또는 암을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에서 정의된 약학 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 개시의 추가 양태에 따르면, 크리오피린 관련 자가염증성 증후군(CAPS; 가족성 한랭 자가염증성 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 영아 신경 피부 관절(CINCA) 증후군/신생아 발현 다발성 염증 질환(NOMID)을 포함함), 가족성 지중해열 및 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 만성 신장 질환(CKD), 통풍, 피로인산칼슘 침착 질환(CPPD), 류마티스성 관절염, 골관절염, 크론병, COPD, 섬유증, 비만, 2형 당뇨병, 다발성 경화증, 피부과 질환(예를 들면, 여드름), 및 단백질 미스폴딩 질환, 예컨대, 프리온병에서 발생하는 신경염증으로부터 선택되는 염증성, 자가염증성 또는 자가면역 장애 및/또는 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 이러한 장애를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에서 정의된 약학 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 개시의 추가 양태에 따르면, 신경퇴행성 질환, 예컨대, 파킨슨병 또는 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 환자에서 이러한 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본원에서 정의된 약학 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 개시의 추가 양태에 따르면, 본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
본 개시의 추가 양태에 따르면, 본원에서 정의된 화합물을 제조하는 방법에 의해 수득될 수 있거나, 수득되었거나 직접적으로 수득된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 개시의 추가 양태에 따르면, 본원에 기재된 합성 방법들 중 어느 한 방법에 사용하기에 적합한, 본원에서 정의된 신규 중간체를 제공한다.
본 개시가 기재되어 있지만, 하기 실시예는 예시로써 제공되고 한정하기 위한 것이 아니다.
실시예
예시 목적으로, 화학식 (I)의 화합물의 염을 실시예에서 합성하고 시험한다. 실시예에 기재된 예시적 절차를 이용하여 화학식 (I)의 중성 화합물을 유사하게 합성하고 시험할 수 있다는 것이 이해된다. 추가로, 당분야에서 관용적인 기법(예를 들면, pH 조절 및 임의적으로 추출(예를 들면, 수성층 내로의 추출))을 이용하여 화학식 (I)의 화합물의 염(예를 들면, 나트륨염)을 상응하는 중성 화합물로 전환시킬 수 있다는 것이 이해된다.
핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼을 언급된 바와 같이 400 MHz 또는 300 MHz에서 기록하였고, 달리 언급되지 않은 한, 300.3 K에서 기록하였고; 화학적 변위(δ)를 백만분율(ppm)로 보고한다. 8회, 16회 또는 32회 스캔하는 브루커(Bruker) 또는 바리안(Varian) 기계를 이용하여 스펙트럼을 기록하였다.
C-18 컬럼, 예컨대, 루나(Luna)-C18 2.0x30 mm 또는 엑스브리지 쉴드(Xbridge Shield) RPC18 2.1x50 mm를 사용한 애질런트(Agilent) 1200 또는 시마즈(Shimadzu) LC-20 AD&MS 2020을 이용하여 LC-MS 크로마토그램 및 스펙트럼을 기록하였다. 주사 부피는 0.7 내지 8.0 ㎕이었고, 유속은 전형적으로 0.8 또는 1.2 ㎖/분이었다. 검출 방법은 다이오드 어레이(DAD) 또는 증발 광 산란(ELSD) 및 양이온 전기분무 이온화이었다. MS 범위는 100 내지 1000 Da이었다. 용매는 둘 다 변형제(전형적으로 0.01% 내지 0.04%), 예컨대, 트리플루오로아세트산 또는 탄산암모늄을 함유하는 물과 아세토니트릴의 구배이었다.
약어:
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
aq. 수성
AP 대기압
Ar 아르곤
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
DCM 디클로로메탄
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO-d 6 헥사듀테로디메틸설폭사이드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
eq. 당량
MS ES+ 양이온 전기분무 이온화 질량 분광법
ESI 전기분무 이온화
EtOAc 에틸 아세테이트
FCC 플래시 컬럼 크로마토그래피
h 시간(시)
HATU N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-산화물
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분광측정
MeOD 메탄올-d 4
MeOH 메탄올
Min 분
MTBE 메틸 tert-부틸에테르
NaHMDS 나트륨 헥사메틸디실릴아자이드
RM 반응 혼합물
Rt 실온
sat. 포화된
SM 출발 물질
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
Y 수율
일반 절차 A
Figure pct00211
나트륨 시아노보로하이드라이드(1.5 당량)를 DCM(1.0 M) 중의 아민(1 당량), 케톤 또는 알데하이드(1 당량) 및 아세트산(0.5 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하고 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 3회 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 또는 MeOH/디클로로메탄으로 용출된 실리카)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
일반 절차 B
Figure pct00212
N2 하에서 0℃에서 NaH(광유 중의 60%, 4 당량)을 THF(0.2 M) 중의 설파모일 클로라이드(1 당량, 종종 이소프로필 에테르 중의 용액으로부터 수득됨) 및 아민(1 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 N2의 흐름 하에서 증발시켰다.
일반 절차 C
Figure pct00213
트리포스겐(1.1 당량) 및 염기를 디옥산(0.1 M) 중의 아민(1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 또는 완료될 때까지 40℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 원하는 생성물을 얻었다.
일반 절차 D
Figure pct00214
이소프로필 에테르(0.4 M) 중의 아민(1 당량)을, 질소 하에서 -30℃까지 냉각된 이소프로필 에테르(0.4 M) 중의 N-(옥소메틸렌)설파모일 클로라이드(1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 내지 2시간 동안 -30℃에서 교반하고 (설폰산메틸의 출현에 대해) LC-MS로 모니터링하였다. 생성물을 이소프로필 에테르(0.2 M) 중의 용액으로서 직접 사용하였다.
중간체의 합성
{[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드
Figure pct00215
1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민의 합성을 위해 특허 공보 제WO 9832733 A1호를 직접적인 참고문헌으로서 이용할 수 있다.
-15℃에서 1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민(369 mg, 2.13 mmol)을 이소프로필 에테르(20 ㎖) 중의 N-(옥소메틸렌)설파모일 클로라이드(185 ㎕, 2.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 -15℃에서 교반하였다. 반응 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다. MeOH에서의 LC-MS (ESI): m/z: [MH]+ = 311.
4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센
Figure pct00216
1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민의 합성을 위해 특허 공보 제WO 9832733 A1호를 참조한다.
1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-아민(1.00 g, 5.77 mmol) 및 트리에틸아민(1.69 ㎖, 12.12 mmol)을, 질소 하에서 0℃까지 냉각된 DCM(5 ㎖)의 트리포스겐 (1.71 g, 5.77 mmol)의 혼합물에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. MeOH에서의 LC-MS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 232
tert-부틸 N-(클로로설포닐)카르바메이트
Figure pct00217
DCM(6 ㎖) 중의 tert-부탄올(338 ㎕, 3.53 mmol)의 용액을, 0℃까지 냉각된 DCM(6 ㎖) 중의 N-(옥소메틸렌)설파모일 클로라이드(307 ㎕, 3.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 용액을 다음 단계에 직접 사용하였다.
실시예 1. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00218
단계 1: 1-메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-아민. 1-메틸피라졸-4-아민 및 테트라하이드로피란-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하여 적색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.13 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.00 - 3.97 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 3.07 - 3.04 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 2H)
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-3-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: YMC-Actus Triart C18 5 ㎛, 100x30 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 20% 내지 40%, 12분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 7.71 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.33 (t, J=12 Hz, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 5H), 3.47 (t, J=12 Hz, 2H), 2.88 (t, J=7 Hz, 4H), 2.79 (t, J=7 Hz, 4H), 2.11-2.04 (m, 4H), 1.87 (d, J=10 Hz, 2H), 1.47 - 1.43 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M-H]- = 458.0
실시예 2. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸피페리딘-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00219
단계 1: 1-메틸-N-(1-메틸피라졸-4-일)피페리딘-4-아민. 1-메틸피라졸-4-아민 및 1-메틸피페리딘-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하여 적색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸피페리딘-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-(1-메틸피라졸-4-일)피페리딘-4-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: YMC-Actus Triart C18 5 ㎛ 100x30 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 20% 내지 40%, 12분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 7.67 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.14 (d, J=12 Hz, 2H), 2.87 (t, J=8 Hz, 4H), 2.79 (t, J=7 Hz, 4H), 2.62 (t, J=13 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.13 - 1.99 (m, 6H), 1.59 - 1.48 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M-H]- = 471.1
실시예 3. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00220
단계 1: 1-메틸-N-(1-메틸피라졸-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드. N2 하에서 0℃에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(888 mg, 4.64 mmol, 1.5 당량)를 피리딘(10 ㎖) 중의 1-메틸피라졸-4-아민(0.30 g, 3.09 mmol, 1 당량)과 1-메틸피페리딘-4-카르복실산(442 mg, 3.09 mmol, 1 당량)의 혼합물에 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축한 후 물(10 ㎖)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수(3 x 8 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 10% 내지 50% MeOH)로 정제하여 백색 고체로서 1-메틸-N-(1-메틸피라졸-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.83 (s, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 1H), 5.89 - 5.70 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.78 (d, J=12 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.49-1.45 (m,1H).
단계 2: 1-메틸-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-아민. 수소화알루미늄리튬(51 mg, 1.35 mmol, 1.5 당량)을 THF(5 ㎖) 중의 1-메틸-N-(1-메틸피라졸-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드(200 mg, 900 μmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 교반하였다. 0℃에서 H2O(1 ㎖)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭한 후, 반응물을 10% NaOH(1 ㎖)으로 희석하고 여과하고 진공에서 농축하여 적색 오일로서 1-메틸-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-아민을 제공하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 209
단계 3: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: YMC-Actus Triart C18 5 ㎛ 100x30 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 20% 내지 40%, 12분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (br d, J=7.28 Hz, 2H), 2.91 - 2.66 (m, 14H), 2.22 - 1.87 (m, 7H), 1.72 (br s, 1H), 1.49 (br s, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M-H]- = 485.2
실시예 4. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(옥산-4-일)[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00221
단계 1: 1-이소프로필-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-아민. 1-이소프로필피라졸-4-아민 및 테트라하이드로피란-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하여 적색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.15 (s, 1H), 7.01 (d, J=1 Hz, 1H), 4.41 - 4.38 (m, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.49 - 1.42 (m, 8H).
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(옥산-4-일)[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-이소프로필-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 반응물을 MTBE에 부었고, 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 모아 아세토니트릴로 세척하였고, 아세토니트릴 층을 여과하여 모으고 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 12% 내지 42%, 21분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 7.73 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.50 (td, J=7, 13.2 Hz, 1H), 4.31 (t, J=12 Hz, 1H), 3.91 (dd, J=4, 12 Hz, 2H), 3.47 (t, J=12 Hz, 2H), 2.87 (t, J=7 Hz, 4H), 2.80 (t, J=7 Hz, 4H), 2.10-2.03 (m, 4H), 1.89 (d, J=13 Hz, 2H), 1.48 (d, J=7 Hz, 6H), 1.46 - 1.38 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 488.3
실시예 5. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸피페리딘-4-일)[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00222
단계 1: N-(1-이소프로필피라졸-4-일)-1-메틸-피페리딘-4-아민. 1-이소프로필피라졸-4-아민 및 1-메틸피페리딘-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 0% 내지 20%, 21분)로 정제하여 적색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.13 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 2.93 - 2.77 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.13 - 1.93 (m, 4H), 1.52 - 1.40 (m, 8H).
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸피페리딘-4-일)[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 N-(1-이소프로필피라졸-4-일)-1-메틸-피페리딘-4-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 5% 내지 35%, 21분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 7.73 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.52-4.45 (m, J=7 Hz, 1H), 4.30 - 4.15 (m, 1H), 3.11 (d, J=19 Hz, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 5H), 2.81 (t, J=8 Hz, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.14 - 1.99 (m, 6H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.47 (d, J=7 Hz, 6H), 1.22 (s, 2H), 1.20 - 1.11 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 501.2
실시예 6. 1-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염
Figure pct00223
단계 1: 1-에틸-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-아민. 1-에틸피라졸-4-아민 및 테트라하이드로피란-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하여 적색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.16 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.52 - 1.40 (m, 5H).
단계 2: 1-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-에틸-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 3% 내지 33%, 21분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 7.75 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 2H), 3.90-3.93 (m, 2H), 3.47 (t, J=11 Hz, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 4H), 2.80 (t, J=7 Hz, 4H), 2.11-2.04 (m, 4H), 1.88 (d, J=10 Hz, 2H), 1.48 - 1.42 (m, 4H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 474.2
실시예 7. 1-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸피페리딘-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염
Figure pct00224
단계 1: N-(1-에틸피라졸-4-일)-1-메틸-피페리딘-4-아민. 1-에틸피라졸-4-아민 및 테트라하이드로피란-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 0% 내지 20%, 21분)로 정제하여 적색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 1-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸피페리딘-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 N-(1-에틸피라졸-4-일)-1-메틸-피페리딘-4-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 6% 내지 36%, 21분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOH) δ = 7.72 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 2H), 3.13 (d, J=11 Hz, 2H), 2.87 (t, J=7 Hz, 4H), 2.80 (t, J=7 Hz, 4H), 2.60 (t, J=12 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 6H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.44 (t, J=7 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 487.2
실시예 8. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥솔란-3-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00225
단계 1: 1-메틸-N-테트라하이드로푸란-3-일-피라졸-4-아민. 1-에틸피라졸-4-아민 및 테트라하이드로피란-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Venusil XBP 페닐 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 1% 내지 17%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥솔란-3-일)설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-테트라하이드로푸란-3-일-피라졸-4-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 7% 내지 37%, 21분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 7.77 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.04 - 4.94 (m, 1H), 3.91 (d, J=3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.79 - 3.77 (m, 1H), 3.65 - 3.47 (m, 2H), 2.88 (t, J=8 Hz, 4H), 2.80 (t, J=7 Hz, 4H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 2.10 - 2.07 (m, 4H), 1.97 - 1.86 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 446.1
실시예 9. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00226
단계 1: 1-메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-3-아민. 1-메틸피라졸-3-아민 및 테트라하이드로피란-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.99 (d, J=11 Hz, 2H), 3.62 - 3.38 (m, 3H), 2.37 (s, 1H), 2.05 (d, J=12 Hz, 2H), 1.58 - 1.39 (m, 2H).
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-3-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 반응 혼합물을 MTBE에 붓고 여과하였고, 생성된 고체를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 10% 내지 40%, 21분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.35 (d, J=2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.21 (d, J=2 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.00 - 3.96 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.46 (t, J=12 Hz, 2H), 2.95 - 2.78 (m, 8H), 2.14 - 2.04 (m, 4H), 1.98 - 1.95 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 460.2
실시예 10. 1-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염
Figure pct00227
단계 1: 1,5-디메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-아민. 1,5-디메틸피라졸-4-아민 및 테트라하이드로피란-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 196.2
단계 2: 1-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1,5-디메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: YMC-Actus Triart C18 5 ㎛ 100x30 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 18% 내지 38%, 55분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.35 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.42 (t, J=12 Hz, 1H), 3.91 (d, J=11 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 2.88 (t, J=7 Hz, 4H), 2.79 (t, J=7 Hz, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 4H), 1.98 - 1.80 (m, 2H), 1.40 (s, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 474.2
실시예 11. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(옥산-4-일)(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00228
단계 1: 1,3,5-트리메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-아민. 1,3,5-트리메틸피라졸-4-아민 및 테트라하이드로피란-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.17 - 4.10 (m, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.67 - 1.64 (m, 2H), 1.36 - 1.25 (m, 2H).
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(옥산-4-일)(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1,3,5-트리메틸피라졸-4-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 5% 내지 35%, 21분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 6.98 (s, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 3.92 - 3.88 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.46 (t, J=11 Hz, 2H), 2.88 (t, J=7 Hz, 4H), 2.77 (t, J=7 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 4H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.48 - 1.35 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 488.2
실시예 12. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00229
단계 1: 5-메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-이속사졸-3-아민. 5-메틸이속사졸-3-아민 및 테트라하이드로피란-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.47 (s, 1H), 3.69 (d, J=7 Hz, 1H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 2.83 (d, J=11 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 4H), 1.59 - 1.47 (m, 2H).
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 5-메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-이속사졸-3-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: YMC-Actus Triart C18 5 ㎛ 100x30 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 25% 내지 45%, 55분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 6.95 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 2H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 2.86 (t, J=8 Hz, 4H), 2.78 (t, J=7 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 4H), 1.96 - 1.84 (m, 4H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 461.1
실시예 13. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(옥산-4-일)(1,2-옥사졸-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00230
단계 1: N-테트라하이드로피란-4-일이속사졸-4-아민. 이속사졸-4-아민 및 테트라하이드로피란-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 1.98 (d, J=14 Hz, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 2H), 1.25 (s, 1H).
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(옥산-4-일)(1,2-옥사졸-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 N-테트라하이드로피란-4-일이속사졸-4-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: YMC-Actus Triart C18 5 ㎛ 100x30 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 25% 내지 45%, 12분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.88 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 2H), 3.48 (t, J=12 Hz, 2H), 2.80 (t, J=7 Hz, 4H), 2.70 (t, J=7 Hz, 4H), 2.10 - 2.01 (m, 4H), 1.87 (d, J=13 Hz, 2H), 1.47 - 1.42 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 447.1
실시예 14. 1-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸피페리딘-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염
Figure pct00231
단계 1: N-(1,5-디메틸피라졸-4-일)-1-메틸-피페리딘-4-아민. 1,5-디메틸피라졸-4-아민 및 1-메틸피페리딘-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 209.3
단계 2: 1-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸피페리딘-4-일)설파모일]- 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 N-(1,5-디메틸피라졸-4-일)-1-메틸-피페리딘-4-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: YMC-Actus Triart C18 5 ㎛ 100x30 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 20% 내지 40%, 55분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.36 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.10 (d, J=12 Hz, 2H), 2.87 (t, J=8 Hz, 4H), 2.80 (t, J=7 Hz, 4H), 2.65 - 2.50 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.10 - 2.03 (m, 6H), 1.47 (s, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 487.2
실시예 15. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸피페리딘-4-일)(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00232
단계 1: 1-메틸-N-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)피페리딘-4-아민. 1,3,5-트리메틸피라졸-4-아민 및 1-메틸피페리딘-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.55 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.10 (d, J=12 Hz, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.99 (s, 2H), 2.01 - 1.99 (m, 1H), 1.80 - 1.74 (m, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 2H).
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸피페리딘-4-일)(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일)피페리딘-4-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 6% 내지 36%, 21분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 6.95 (s, 1H), 4.43 (t, J=12 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.03 (d, J=13 Hz, 2H), 2.87 (t, J=7 Hz, 4H), 2.79 (t, J=7 Hz, 4H), 2.44 (t, J=13 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.14 - 2.02 (m, 6H), 1.60 - 1.35 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 501.2
실시예 16. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[(옥세탄-3-일)메틸]설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00233
단계 1: 1-메틸-N-(옥세탄-3-일메틸)피라졸-4-아민. 1-메틸피라졸-4-아민 및 옥세탄-3-카르브알데하이드를 사용하여 일반 절차 A를 수행하여 적색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.12 (d, J=1 Hz, 1H), 6.93 (d, J=1 Hz, 1H), 4.86 - 4.83 (m, 2H), 4.45 (t, J=6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 1H).
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[(옥세탄-3-일)메틸]설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-(옥세탄-3-일메틸)피라졸-4-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna(2) C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 7% 내지 37%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 7.71 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.71 - 4.67 (m, 2H), 4.39 (t, J=6 Hz, 2H), 4.06 (d, J=8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 2.87 (t, J=7 Hz, 4H), 2.76 (t, J=7 Hz, 4H), 2.11 - 2.04 (m, 4H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 446.1
실시예 17. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(옥산-4-일)(피리미딘-5-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00234
단계 1: N-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-아민. 1-메틸피라졸-4-아민 및 옥세탄-3-카르브알데하이드를 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 5% 내지 35%, 21분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.58 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 4.07 - 3.98 (m, 3H), 3.86 - 3.64 (m, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 4H), 2.04 (d, J=13 Hz, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.59 - 1.46 (m, 3H).
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(옥산-4-일)(피리미딘-5-일)설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 N-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 반응물을 MTBE에 붓고 여과하였다. 필터 케이크를 모아 아세토니트릴로 세척한 후, 아세토니트릴 층을 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 15% 내지 40%, 21분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 9.15 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.44 (t, J=12 Hz, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 2H), 3.48 (t, J=12 Hz, 2H), 2.94 - 2.75 (m, 8H), 2.13 - 1.94 (m, 6H), 1.45 - 1.28 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ 458.2
실시예 18. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00235
단계 1: 3-메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-이속사졸-5-아민. 1-메틸피라졸-4-아민 및 옥세탄-3-카르브알데하이드를 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 0% 내지 30%, 20분)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 183.2
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 3-메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-이속사졸-5-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 10% 내지 40%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 6.90 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 2.85 (t, J=7 Hz, 4H), 2.79 (t, J=7 Hz, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.07 - 1.93 (m, 6H), 1.79 - 1.67 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 461.1
실시예 19. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00236
단계 1: 1-메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-1,2,4-트리아졸-3-아민. 1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-아민 및 테트라하이드로피란-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 0% 내지 15%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 8.62 (s, 1H), 3.97 - 3.94 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 3.52 - 3.47 (m, 2H), 2.02 - 1.97 (m, 2H), 1.60 - 1.55 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 183.3
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-1,2,4-트리아졸-3-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 ACN(20 ㎖)으로 희석한 후, 용매를 감압 하에서 여과하였고, 여과액을 모았다. 혼합물을 ACN(20 ㎖)으로 희석한 후, 용매를 감압 하에서 여과하였고, 여과액을 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 7.89 (s, 1H), 7.03 - 6.81 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.95 (d, J=10 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.85 - 2.67 (m, 10H), 2.05 - 1.80 (m, 4H), 1.90 (s, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 461.2
실시예 20. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸피페리딘-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00237
단계 1: 1-메틸-N-(1-메틸피라졸-3-일)피페리딘-4-아민. 1-메틸피라졸-3-아민 및 1-메틸피페리딘-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.10 (d, J=2 Hz, 1H), 5.52 (d, J=2 Hz, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 3H), 3.36 (s, 1H), 2.98 (d, J=12 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.17 - 2.12 (m, 6H), 1.69 - 1.60 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 195.4
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸피페리딘-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-(1-메틸피라졸-3-일)피페리딘-4-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 혼합물을 아세토니트릴로 희석하고 감압 하에서 여과하였고, 여과액을 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 5% 내지 35%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 7.51 (d, J=2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.25 (d, J=2 Hz, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (s, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 8H), 2.39 - 2.35 (m, 5H), 2.09 - 2.03 (m, 6H), 1.68 - 1.66 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 473.3
실시예 21. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00238
단계 1: 1-메틸-4-니트로-이미다졸. K2CO3(9.17 g, 66 mmol)을 ACN(50 ㎖) 중의 4-니트로-1H-이미다졸(5.0 g, 44 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 요오드화메틸(7.53 g, 53 mmol, 3.30 ㎖)을 실온에서 혼합물에 서서히 첨가한 후, 상기 혼합물을 14시간 동안 60℃까지 가온하였다. 용매를 감압 하에서 제거한 후, 잔류물을 물(30 ㎖)로 희석하고 DCM(5 x 30 ㎖)으로 추출하였고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 상기 유기층을 진공에서 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.35 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 3.75 (s, 3H).
단계 2: 1-메틸이미다졸-4-아민. H2 하에서 10% Pd/C(1 g, 15.7 mmol)을 MeOH(100 ㎖) 중의 1-메틸-4-니트로-이미다졸(2 g, 15.7 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 H2(15 psi) 하에서 교반하였다. 혼합물을 MeOH(50 ㎖)로 희석하고 감압 하에서 여과하였다. 여과액을 증발시켜 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.03 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.60 - 3.10 (m, 5H).
단계 3: 1-메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-이미다졸-4-아민. 1-메틸이미다졸-4-아민 및 테트라하이드로피란-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 0% 내지 10%, 20분)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.82 - 7.76 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.50 - 3.47 (m, 2H), 3.45 - 3.13 (m, 1H), 1.96 (d, J=13 Hz, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 182.4
단계 4: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-이미다졸-4-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 15% 내지 40%, 21분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 460.2
실시예 22. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-3-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00239
단계 1: 1-메틸-N-테트라하이드로피란-3-일-피라졸-4-아민. 1-메틸피라졸-4-아민 및 테트라하이드로피란-3-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 0% 내지 30%, 21분)로 정제하여 적색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.12 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.92 (d, J=11 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (br. s, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.67 - 1.48 (m, 2H).
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-3-일)설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-테트라하이드로피란-3-일-피라졸-4-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 7% 내지 37%, 21분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 7.68 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 1H), 4.12 - 4.06 m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 2.88 (t, J=8 Hz, 4H), 2.80 (t, J=7 Hz, 4H), 2.12-2.04 (m, 5H), 1.79 - 1.60 (m, 2H), 1.39 - 1.26 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 460.1
실시예 23. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸피페리딘-3-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00240
단계 1: 1-메틸-N-(1-메틸피라졸-4-일)피페리딘-3-아민. 1-메틸피라졸-4-아민 및 1-메틸피페리딘-3-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 0% 내지 25%, 20분)로 정제하여 적색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.10 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (br. s, 1H), 2.56 - 2.40 (br. s, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.87 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.48 (m, 1H), 1.41 - 1.22 (m, 1H).
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸피페리딘-3-일)설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-(1-메틸피라졸-4-일)피페리딘-3-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Gemini C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 15% 내지 40%, 21분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 7.66 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.05 - 3.00 (m, 1H), 2.87 (t, J=7.3 Hz, 4H), 2.81 (t, J=7 Hz, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.40 - 2.16 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 5H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.28 - 1.12 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 473.2
실시예 24. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸피롤리딘-3-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00241
단계 1: tert-부틸 3-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트. NaBH3CN(0.97 g, 15.5 mmol, 1.5 당량)을 DCM(10 ㎖) 및 CH3COOH(1 ㎖) 중의 1-메틸피라졸-4-아민(1.0 g, 10.3 mmol, 1 당량) 및 tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(1.91 g, 10.3 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후 진공에서 농축하였다. 물(10 ㎖)을 첨가하였고, 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 x 10 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중의 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 적색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.12 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.73 - 3.68 (br. s, 1H), 3.65 - 3.14 (m, 5H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (br. s, 1H), 1.45 (s, 9H).
단계 2: 1-메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)피라졸-4-아민. 수소화알루미늄리튬(0.58 g, 15.2 mmol, 5 당량)을 THF(20 ㎖) 중의 tert-부틸 3-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트(810 mg, 3.04 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 교반한 후, 0℃에서 H2O(3 ㎖)을 첨가하여 켄칭하였다. 반응물을 10% NaOH(3 ㎖)으로 희석하고 여과하였고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 직접 사용된 적색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸피롤리딘-3-일)설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)피라졸-4-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell C18 5 ㎛ 150x25 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 14% 내지 44%, 10분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 7.71 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.86 (t, J=7 Hz, 4H), 2.79 (t, J=7 Hz, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.40 - 2.25 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 5H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 459.1
실시예 25. 1-{[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일](옥산-4-일)설파모일}-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염
Figure pct00242
단계 1: 1-(디플루오로메틸)-4-니트로-피라졸. Cs2CO3(5.76 g, 17.7 mmol)을 DMF(20 ㎖) 중의 4-니트로-1H-피라졸(2.0 g, 17.7 mmol)의 용액에 첨가한 후, 혼합물을 5분 동안 120℃에서 교반하였다. (2-클로로-2,2-디플루오로-아세틸)옥시나트륨(5.39 g, 35.4 mmol)을 20분에 걸쳐 상기 혼합물에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 120℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 물(30 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층들을 모아 염수(10 ㎖)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 FCC(에틸 아세테이트 중의 5% 내지 20% 석유 에테르)로 정제하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 17%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.58 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.22 (t, J = 60 Hz, 1H)
단계 2: 1-(디플루오로메틸)피라졸-4-아민. N2 하에서 10% Pd/C(100 mg)을 MeOH(10 ㎖) 중의 1-(디플루오로메틸)-4-니트로-피라졸(0.5 g, 3.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 H2(15 psi) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고 여과액을 감압 하에서 농축하여 추가 정제 없이 직접 사용된 밝은 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 98%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.31 (s, 2H), 7.05 (t, J = 60 Hz, 1H), 3.30 - 2.94 (br s., 2H).
단계 3: 1-(디플루오로메틸)-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트. 테트라하이드로피란-4-온(276 ㎕, 3.01 mmol) 및 AcOH(0.70 ㎖, 12.24 mmol)를 DCM(6 ㎖) 중의 1-(디플루오로메틸)피라졸-4-아민(400 mg, 3.01 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. NaBH3CN(378 mg, 6.02 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Acchrom C18ME 7 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 1% 내지 15%, 23분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 40%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.37 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.54 (t, J = 59 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 4, 12 Hz, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 2H).
단계 4: 1-{[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일](옥산-4-일)설파모일}-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-(디플루오로메틸)-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 2% 내지 35%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 4%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 - 7.29 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.28 - 4.25 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 2.90 - 2.72 (m, 8H), 2.10 - 1.98 (m, 4H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 496.2
실시예 26. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(옥산-4-일)[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00243
단계 1: 4-니트로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸. 1,1,1-트리플루오로-2-요오도-에탄(6.51 ㎖, 66.3 mmol) 및 Cs2CO3(17.3 g, 53.1 mmol)을 DMF(50 ㎖) 중의 4-니트로-1H-피라졸(5.0 g, 44.2 mmol)의 용액에 첨가한 후, 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 물(30 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 모아 염수(10 ㎖)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 FCC(석유 에테르 중의 9% 내지 20% EtOAc)로 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 30%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.30 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 4.77 (q, J = 8 Hz, 2H).
단계 2: 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-아민. N2 하에서 10% Pd/C(200 mg)을 MeOH(30 ㎖) 중의 4-니트로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸(2.0 g, 10.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 H2 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 적갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 100%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.21 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.54 (q, J = 9 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H).
단계 3: N-테트라하이드로피란-4-일-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트. 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-아민 및 테트라하이드로피란-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: C18, 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN])로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 27%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.15 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.02 (q, J = 9 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 4, 12 Hz, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 1.97 - 1.93 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H).
단계 4: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(옥산-4-일)[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 N-테트라하이드로피란-4-일-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM 탄산암모늄)-ACN]; B: 5% 내지 35%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 5%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.88 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.95 (q, J = 9 Hz, 2H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.80 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.11 - 2.03 (m, 4H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.49 - 1.39 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 528.1
실시예 27. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-{[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일](옥산-4-일)설파모일}우레아 나트륨염
Figure pct00244
단계 1: 1-(메톡시메틸)-4-니트로-피라졸. 나트륨 메톡사이드(2.87 g, 53.1 mmol)를 THF(50 ㎖) 중의 4-니트로-1H-피라졸(5.0 g, 44.2 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 클로로(메톡시)메탄(4.03 ㎖, 53.1 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc(100 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 희석하였다. 수성층을 분리하고 EtOAc(2 x 30 ㎖)로 추출하였고 합한 유기층을 염수(20 ㎖)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 잔류물을 FCC(석유 에테르 중의 9% 내지 20% EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 76%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.32 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.42 (s, 3H).
단계 2: 1-(메톡시메틸)피라졸-4-아민. N2 하에서 10% Pd/C(300 mg)을 MeOH(50 ㎖) 중의 1-(메톡시메틸)-4-니트로-피라졸(3.0 g, 19.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 H2(15 psi) 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 적갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 99%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.20 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.98 (s, 2H).
단계 3: 1-(메톡시메틸)-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-아민 아세테이트. 1-(메톡시메틸)피라졸-4-아민 및 테트라하이드로피란-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Acchrom C18ME 7 ㎛ 250x50 mm, 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 1% 내지 30%, 23분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 47%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 8.18 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 5, 12 Hz, 2H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.96 (dd, J = 2, 12 Hz, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H).
단계 4: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-{[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일](옥산-4-일)설파모일}우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-(메톡시메틸)-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-아민 아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM 탄산암모늄)-ACN]; B: 2% 내지 35%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 7%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.91 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 4, 11 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 11 Hz, 2H), 3.36 - 3.31 (m, 3H), 2.88 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.80 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.09 - 2.04 (m, 4H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 490.1
실시예 28. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-{[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일](1-메틸피페리딘-4-일)설파모일}우레아 나트륨염
Figure pct00245
단계 1: N-[1-(메톡시메틸)피라졸-4-일]-1-메틸-피페리딘-4-아민 트리플루오로아세테이트. 1-(메톡시메틸)피라졸-4-아민(합성에 대해 실시예 27 참조) 및 1-메틸피페리딘-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Acchrom C18ME 7 ㎛ 250x50 mm, 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 1% 내지 20%, 23분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 38%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.68 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.35 - 3.26 (m, 3H), 3.09 (t, J = 13 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (br. s, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 2H).
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-{[1-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-일](1-메틸피페리딘-4-일)설파모일}우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 N-[1-(메톡시메틸)피라졸-4-일]-1-메틸-피페리딘-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM 탄산암모늄)-ACN]; B: 2% 내지 35%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 13%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.89 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.18 (d, J = 12Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.80 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.72 - 2.64 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 6H), 1.61 - 1.51 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 503.2
실시예 29. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-{[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일](옥산-4-일)설파모일}우레아 나트륨염
Figure pct00246
단계 1: 1-(2-메톡시에틸)-4-니트로-피라졸. 1-브로모-2-메톡시에탄(4.15 ㎖, 44.2 mmol, 4.15 ㎖) 및 K2CO3(12.22 g, 88.4 mmol)을 CH3CN(100 ㎖) 중의 4-니트로-1H-피라졸(5.0 g, 44.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 물(30 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였고, 유기층을 모아 염수(20 ㎖)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 FCC(에틸 아세테이트 중의 10% 내지 25% 석유 에테르)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 79%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.24 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.32 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H).
단계 2: 1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-아민. N2 하에서 10% Pd/C(300 mg)을 MeOH(50 ㎖) 중의 1-(2-메톡시에틸)-4-니트로-피라졸(3.0 g, 17.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 H2 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 적색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 97%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.16 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.16 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.93 - 2.83 (br. s, 2H).
단계 3: 1-(2-메톡시에틸)-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-아민. 1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-아민 및 테트라하이드로피란-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하여 엷은 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 50%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.00 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.34 (t, J = 5 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 4, 12 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.68 - 3.55 (m, 1H), 3.42 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H).
단계 4: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-{[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일](옥산-4-일)설파모일}우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-(2-메톡시에틸)-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 3% 내지 33%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 10%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.67 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 3H), 3.90 (dd, J=4, 11 Hz, 2H), 3.71 (t, J=5 Hz, 2H), 3.47 ( t, J=11 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.92 - 2.75 (m, 8H), 2.11 - 2.00 (m, 4H), 1.91 (d, J=11 Hz, 2H), 1.44 - 1.41 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 504.2
실시예 30. 1-{[1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일](옥산-4-일)설파모일}-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염
Figure pct00247
단계 1: 2-(4-니트로피라졸-1-일)아세토니트릴. 2-브로모아세토니트릴(5.89 ㎖, 88.4 mmol) 및 K2CO3(18.3 g, 133 mmol)을 DMF(50 ㎖) 중의 4-니트로-1H-피라졸(5.0 g, 44.2 mmol)의 용액에 첨가한 후, 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 물(30 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 ㎖)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 FCC(석유 에테르 중의 9% 내지 25% EtOAc)로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 89%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 5.15 (s, 2H).
단계 2: 2-(4-아미노피라졸-1-일)아세토니트릴. MeOH(120 ㎖) 및 H2O(20 ㎖) 중의 2-(4-니트로피라졸-1-일)아세토니트릴(6.0 g, 39.4 mmol), Fe(8.8 g, 158 mmol) 및 NH4Cl(8.4 g, 158 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 FCC(DCM 중의 5% 내지 17% MeOH)로 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 87%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.24 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.02 (s, 2H).
단계 3: 2-[4-(테트라하이드로피란-4-일아미노)피라졸-1-일]아세토니트릴. 2-(4-아미노피라졸-1-일)아세토니트릴 및 테트라하이드로피란-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하여 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 59%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.31 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 2H).
단계 4: 1-{[1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일](옥산-4-일)설파모일}-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 2-[4-(테트라하이드로피란-4-일아미노)피라졸-1-일]아세토니트릴을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 3% 내지 33%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 13%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.90 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.42 - 4.27 (m, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 2H), 3.48 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.80 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.13 - 2.04 (m, 4H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.53 - 1.38 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 485.2
실시예 31. 1-{[1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일](1-메틸피페리딘-4-일)설파모일}-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염
Figure pct00248
단계 1: 2-[4-[(1-메틸-4-피페리딜)아미노]피라졸-1-일]아세토니트릴 트리플루오로아세테이트. 2-(4-아미노피라졸-1-일)아세토니트릴(합성에 대해 실시예 30 참조) 및 1-메틸피페리딘-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 48%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 1.92 - 1.75 (m, 2H).
단계 2: 1-{[1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일](1-메틸피페리딘-4-일)설파모일}-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 2-[4-[(1-메틸-4-피페리딜)아미노]피라졸-1-일]아세토니트릴 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 5% 내지 35%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 8%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.39 - 4.26 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 2.95 - 2.75 (m, 10H), 2.59 (s, 3H), 2.20 - 1.95 (m, 6H), 1.65 - 1.50 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 498.2
실시예 32. 1-[(1-에틸피페리딘-4-일)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염
Figure pct00249
단계 1: 1-에틸-N-(1-메틸피라졸-4-일)피페리딘-4-아민 트리플루오로아세테이트. 1-에틸피페리딘-4-온(1.63 ㎖, 12.4 mmol) 및 AcOH(2.0 ㎖, 35 mmol)을 DCM(10 ㎖) 중의 1-메틸피라졸-4-아민(1 g, 10.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, NaBH3CN(1.29 g, 20.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Acchrom C18ME 7 ㎛, 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 1% 내지 30%, 23분)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 69%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.72 - 3.59 (m, 3H), 3.22 - 3.16 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7Hz, 3H).
단계 2: 1-[(1-에틸피페리딘-4-일)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-에틸-N-(1-메틸피라졸-4-일)피페리딘-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x40 10 ㎛; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 5% 내지 35%, 11분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 3%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.67 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.88 - 2.83 (m, 6H), 2.82 - 2.78 (m, 6H), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 2.22 - 2.03 (m, 6H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 487.2
실시예 33. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00250
단계 1: 1-이소프로필-N-(1-메틸피라졸-4-일)피페리딘-4-아민 트리플루오로아세테이트. 1-메틸피라졸-4-아민 및 1-이소프로필피페리딘-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Acchrom C18ME 7 ㎛ 250x50 mm, 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 1% 내지 20%, 23분)로 정제하여 엷은 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 36%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.93 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.70 - 3.53 (m, 4H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.35 (d, J =7 Hz, 6H).
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-이소프로필-N-(1-메틸피라졸-4-일)피페리딘-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM 탄산암모늄)-ACN]; B: 2% 내지 35%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 8%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.66 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.26 - 3.23 (m, 3H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 2.86 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 4H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.22 (d, J = 7 Hz, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 501.2
실시예 34. 1-{[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일](1-메틸피페리딘-4-일)설파모일}-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염
Figure pct00251
단계 1: 1-(디플루오로메틸)-4-니트로-피라졸. Cs2CO3(25.9 g, 79.6 mmol)을 DMF(90 ㎖) 중의 4-니트로-1H-피라졸(9.0 g, 79.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 120℃에서 교반한 후, (2-클로로-2,2-디플루오로-아세틸)옥시나트륨(24.3 g, 159.2 mmol)을 20분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 120℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 물(50 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 60 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ㎖)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 잔류물을 FCC(에틸 아세테이트 중의 5% 내지 20% 석유 에테르)로 정제하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 77%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.59 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.27 (t, J = 60 Hz, 1H).
단계 2: 1-(디플루오로메틸)피라졸-4-아민. 질소 하에서 10% Pd/C(300 mg)을 MeOH(30 ㎖) 중의 1-(디플루오로메틸)-4-니트로-피라졸(3.0 g, 18.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 H2(15 psi) 대기 하에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 여과하였고, 여과액을 증류하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 88%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.33 (s, 2H), 7.05 (t, J = 60 Hz, 1H), 3.32 - 2.80 (br. s, 2H).
단계 3: N-[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]-1-메틸-피페리딘-4-아민 트리플루오로아세테이트. 1-(디플루오로메틸)피라졸-4-아민 및 1-메틸피페리딘-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Acchrom C18ME 7 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 1% 내지 20%, 23분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 66%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.56 - 7.13 (m, 3H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 2H).
단계 4: 1-{[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일](1-메틸피페리딘-4-일)설파모일}-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 N-[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]-1-메틸-피페리딘-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.05% 수산화암모늄 v/v)-ACN]; B: 2% 내지 35%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 4%). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 8.12 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.40 (t, J = 60 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.70 - 2.62 (m, 4H), 2.20 - 2.12 (m, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 4H), 1.61 - 1.52 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 509.2
실시예 35. 1-{[1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일](옥산-4-일)설파모일}-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염
Figure pct00252
단계 1: 1-(2,2-디플루오로에틸)-4-니트로피라졸. N2 대기 하에서 실온에서 2,2-디플루오로에탄올(4.35 g, 53.1 mmol) 및 트리페닐포스핀(17.40 g, 66.3 mmol)을 THF(100 ㎖) 중의 4-니트로-1H-피라졸(5.0 g, 44.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰고 디이소프로필 아조디카르복실레이트(10.3 ㎖, 53.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온한 후 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 FCC(석유 에테르 중의 5% 내지 20% EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 83%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.31 - 5.99 (m, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 2H).
단계 2: 1-(2,2-디플루오로에틸)피라졸-4-아민. N2 하에서 10% Pd/C(200 mg)을 MeOH(50 ㎖) 중의 1-(2,2-디플루오로에틸)-4-니트로피라졸(2.0 g, 11.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 수회 퍼징하였다. 그 다음, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 H2(15 psi) 대기 하에서 교반하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 H2 대기(15 psi) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 96%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.25 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.25 - 5.90 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 2H).
단계 3: 1-(2,2-디플루오로에틸)-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트. 테트라하이드로피란-4-온(562 ㎕, 6.12 mmol)을 AcOH(2 ㎖) 및 DCM(10 ㎖) 중의 1-(2,2-디플루오로에틸)피라졸-4-아민(900 mg, 6.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. NaBH3CN(769 mg, 12.2 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 추가 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 증발시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 250x50 mm 10 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 0% 내지 20%, 20분)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 24%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.77 (d, J = 1 Hz, 1H), 6.36 - 6.07 (m, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 1.98 - 1.93 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H).
단계 4: 1-{[1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일](옥산-4-일)설파모일}-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-(2,2-디플루오로에틸)-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell C18 250x50 mm 10 ㎛; 이동상: [물(0.05% 수산화암모니아 v/v)-ACN]; B: 5% 내지 35%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 5%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.33 - 6.06 (m, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 2H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 2H), 3.47 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.80 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.10 - 2.05 (m, 4H), 1.90 - 1.86 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 510.2
실시예 36. 1-{[1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일](1-메틸피페리딘-4-일)설파모일}-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염
Figure pct00253
단계 1: N-[1-(2,2-디플루오로에틸)피라졸-4-일]-1-메틸-피페리딘-4-아민 트리플루오로아세테이트. 1-(2,2-디플루오로에틸)피라졸-4-아민(합성에 대해 실시예 35 참조) 및 1-메틸피페리딘-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 250x50 mm 10 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 0% 내지 20%, 20분)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 68%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.18 (t, J = 55 Hz, 1H), 4.62 - 4.58 (m, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 3H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 2H).
단계 2: 1-{[1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일](1-메틸피페리딘-4-일)설파모일}-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 N-[1-(2,2-디플루오로에틸)피라졸-4-일]-1-메틸-피페리딘-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 2% 내지 35%, 20분)으로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 12%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.32 - 6.02 (m, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 2H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 3.20 - 3.14 (m, 2H), 2.90 - 2.76 (m, 8H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 6H), 1.59 - 1.50 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 523.2
실시예 37. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸피페리딘-4-일)[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00254
단계 1: 4-니트로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸. 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄(6.51 ㎖, 66.3 mmol) 및 Cs2CO3(17.29 g, 53.1 mmol)을 DMF(50 ㎖) 중의 4-니트로-1H-피라졸(5.0 g, 44.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 물(30 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(10 ㎖)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 잔류물을 FCC(석유 에테르 중의 10% 내지 25% EtOAc)로 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 30%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.30 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 2H).
단계 2: 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-아민. N2 하에서 10% Pd/C(200 mg)을 MeOH(30 ㎖) 중의 4-니트로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸(2.0 g, 10.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 H2 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 적갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 100%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.21 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 2H), 3.41 (s, 2H).
단계 3: 1-메틸-N-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]피페리딘-4-아민 트리플루오로아세테이트. 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-아민 및 1-메틸피페리딘-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 250x50 mm 10 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 0% 내지 20%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 44%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.43 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.82 - 4.78 (m, 2H), 3.57 (d, J = 13 Hz, 2H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 3.08 (t, J = 13 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.26 (d, J = 14 Hz, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 2H).
단계 4: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸피페리딘-4-일)[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]피페리딘-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.05% 수산화암모늄 v/v)-ACN]; B: 2% 내지 38%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 6%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.86 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 2H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 3.18 - 3.13 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.80 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.70 - 2.64 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 6H), 1.57 - 1.48 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 541.2
실시예 38. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-{[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일](1-메틸피페리딘-4-일)설파모일}우레아 나트륨염
Figure pct00255
단계 1: N-[1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일]-1-메틸-피페리딘-4-아민 트리플루오로아세테이트. 1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-아민(합성에 대해 실시예 29 참조) 및 1-메틸피페리딘-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 0% 내지 10%, 20분)로 정제하여 엷은 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 48%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.84 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 2H), 3.65 - 3.52 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.32 - 2.21 (d, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H).
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-{[1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일](1-메틸피페리딘-4-일)설파모일}우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 N-[1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일]-1-메틸-피페리딘-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.05% 수산화암모늄 v/v)-ACN]; B: 5% 내지 35%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 3%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 3H), 3.71 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.81 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.10 - 2.03 (m, 6H), 1.59 - 1.50 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 517.2
실시예 39. 1-[(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)(1-메틸피페리딘-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염
Figure pct00256
단계 1: 1-사이클로프로필-4-니트로-피라졸. 사이클로프로필보론산(3.04 g, 35.4 mmol), 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘(4.75 g, 17.7 mmol), Na2CO3(3.75 g, 35.4 mmol) 및 CuSO4(2.71 ㎖, 17.7 mmol)를 DCE(50 ㎖) 중의 4-니트로-1H-피라졸(2.0 g, 17.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(50 ㎖)와 H2O(50 ㎖)에 분배하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였고 합한 유기물을 염수(50 ㎖)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 FCC(석유 에테르 중의 5% 내지 33% EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 41%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.20 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 1.21 - 1.13 (m, 4H).
단계 2: 1-사이클로프로필피라졸-4-아민. 질소 대기 하에서 10% Pd/C(100 mg)을 MeOH(20 ㎖) 중의 1-사이클로프로필-4-니트로-피라졸(700 mg, 4.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 수회 퍼징하였다. 그 다음, 혼합물을 3시간 동안 H2(15 psi) 하에서 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 자주색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 99%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 7.13 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 1.08 - 1.04 (m, 2H), 0.97 - 0.92 (m, 2H).
단계 3: N-(1-사이클로프로필피라졸-4-일)-1-메틸-피페리딘-4-아민 트리플루오로아세테이트. 1-사이클로프로필피라졸-4-아민 및 1-메틸피페리딘-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Innoval ods-2 250x80 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 0% 내지 9%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 46%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.67 - 3.52 (m, 3H), 3.50 - 3.45 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.10 - 1.03 (m, 4H).
단계 4: 1-[(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)(1-메틸피페리딘-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 N-(1-사이클로프로필피라졸-4-일)-1-메틸-피페리딘-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 5% 내지 35%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 4%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.80 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 6H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.07 - 1.02 (m, 4H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 499.2
실시예 40. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸피페리딘-4-일)(1H-피라졸-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00257
단계 1: 1-메틸-N-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-4-아민 트리플루오로아세테이트. 1H-피라졸-4-아민 및 1-메틸피페리딘-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Acchrom C18ME 250x50 mm 7 ㎛; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; 23분)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 34%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.82 (s, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.18 - 3.01 (m, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 5H), 2.42- 2.15 (m, 2H), 2.10 - 1.85 (m, 2H).
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸피페리딘-4-일)(1H-피라졸-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Nano-Micro Unisil 5-100 C18 Ultra 100x250 mm 5 ㎛; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 5% 내지 35%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 3%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.82 - 7.45 (br. s, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.38 - 4.22 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.80 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.15 - 2.01 (m, 6H), 1.63 - 1.48 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 459.2
실시예 41. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(옥산-4-일)[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00258
단계 1: 4-니트로-1-(옥세탄-3-일)피라졸. 3-요오도옥세탄(8.14 g, 44.2 mmol) 및 Cs2CO3(21.6 g, 66.3 mmol)을 DMF(50 ㎖) 중의 4-니트로-1H-피라졸(5.0 g, 44.2 mmol)의 용액에 첨가한 후, 혼합물을 2시간 100℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 물(30 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(20 ㎖)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 FCC(석유 에테르 중의 9% 내지 33% EtOAc)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 84%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.32 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 5.55 - 5.41 (m, 1H), 5.14 - 5.01 (m, 4H).
단계 2: 1-(옥세탄-3-일)피라졸-4-아민. N2 하에서 10% Pd/C(300 mg)을 MeOH(20 ㎖) 중의 4-니트로-1-(옥세탄-3-일)피라졸(1.2 g, 7.09 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 H2(15 psi) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 자주색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 99%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.36 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.44 - 5.34 (m, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 4H), 3.31 (s, 2H).
단계 3: 1-(옥세탄-3-일)-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-아민. 1-(옥세탄-3-일)피라졸-4-아민 및 테트라하이드로피란-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하여 엷은 적색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 76%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.40 (s,1H), 7.28 (s, 1H), 5.47 - 5.35 (m, 1H), 5.07 - 4.89 (m, 4H), 3.98 - 3.94 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 2H).
단계 4: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(옥산-4-일)[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-(옥세탄-3-일)-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Nano-Micro Unisil 5-100 C18 ULTRA 5 ㎛ 100x250 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 5% 내지 35%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 7%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.88 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.62 - 5.50 (m, 1H), 5.03 (d, J = 7 Hz, 4H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.80 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.14 - 2.02 (m, 4H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.48 - 1.45 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 502.2
실시예 42. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸피페리딘-4-일)[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00259
단계 1: 1-메틸-N-[1-(옥세탄-3-일)피라졸-4-일]피페리딘-4-아민 트리플루오로아세테이트. 1-(옥세탄-3-일)피라졸-4-아민(합성에 대해 실시예 41 참조) 및 1-메틸피페리딘-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna 10 ㎛ C18 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 0% 내지 10%, 20분)로 정제하여 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 52%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.93 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.63 - 5.46 (m, 1H), 5.07 - 4.96 (m, 4H), 3.69 - 3.52 (m, 3H), 3.17 - 3.03 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 2H).
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸피페리딘-4-일)[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-[1-(옥세탄-3-일)피라졸-4-일]피페리딘-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Nano-Micro Unisil 5-100 C18 ULTRA 5 ㎛ 100x250 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 3% 내지 32%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 3%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.86 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.59 - 5.47 (m, 1H), 5.07 - 4.95 (m, 4H), 4.34 - 4.19 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.80 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.14 - 2.01 (m, 6H), 1.65 - 1.45 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 515.2
실시예 43. 1-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-피라졸-4-일}(옥산-4-일)설파모일)-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염
Figure pct00260
단계 1: N,N-디메틸-2-(4-니트로피라졸-1-일)에탄아민. 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 하이드로클로라이드(5.73 g, 39.80 mmol) 및 Cs2CO3(12.97 g, 39.80 mmol)을 DMF(40 ㎖) 중의 4-니트로-1H-피라졸(3.0 g, 26.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 교반한 후, 용매를 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(50 ㎖)와 H2O(50 ㎖)에 분배하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 더 추출하였고, 합한 유기물을 염수(50 ㎖)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 FCC(석유 에테르 중의 25% 내지 85% EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 39%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.29 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 4.23 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H).
단계 2: 1-[2-(디메틸아미노)에틸]피라졸-4-아민. N2 하에서 10% Pd/C(100 mg)을 MeOH(20 ㎖) 중의 N,N-디메틸-2-(4-니트로피라졸-1-일)에탄아민(1.2 g, 6.51 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 수회 퍼징한 후, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 H2 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, 용매를 감압 하에서 제거하여 자주색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 100%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.24 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.13 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H).
단계 3: 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-아민. 1-[2-(디메틸아미노)에틸]피라졸-4-아민 및 테트라하이드로피란-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하여 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 78%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.35 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.43 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.57 - 3.52 (m, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.87 (s, 6H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.53 - 1.35 (m, 2H).
단계 4: 1-({1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-피라졸-4-일}(옥산-4-일)설파모일)-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 5% 내지 35%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 3%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 3H), 3.92 (dd, J = 4, 11 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 11 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.80 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.49 (s, 6H), 2.13 - 2.03 (m, 4H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.56 - 1.41 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 517.2
실시예 44. 1-[(1-사이클로부틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸피페리딘-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염
Figure pct00261
단계 1: 1-사이클로부틸-4-니트로-피라졸. NaH(광유 중의 60%)(3.54 g, 88.44 mmol)을, 0℃까지 냉각된 DMF(50 ㎖) 중의 4-니트로-1H-피라졸(5 g, 44.22 mmol)의 용액에 첨가한 후, 브로모사이클로부탄(4.17 ㎖, 44.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 60℃에서 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 물(30 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(20 ㎖)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 FCC(석유 에테르 중의 10% 내지 25% EtOAc)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 15%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.86 - 4.70 (m, 1H), 2.62 - 2.46 (m, 4H), 2.04 - 1.84 (m, 2H).
단계 2: 1-사이클로부틸피라졸-4-아민. N2 하에서 10% Pd/C(100 mg)을 MeOH(20 ㎖) 중의 1-사이클로부틸-4-니트로-피라졸(1.0 g, 5.98 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 H2(15 psi) 하에서 교반하였다. 셀라이트(Celite)를 통해 반응 혼합물을 여과하였고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 97%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.17 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.71 - 4.55 (m, 1H), 2.88 (br, 2H), 2.53 - 2.39 (m, 4H), 1.90 - 1.74 (m, 2H).
단계 3: N-(1-사이클로부틸피라졸-4-일)-1-메틸-피페리딘-4-아민 트리플루오로아세테이트. 1-사이클로부틸피라졸-4-아민 및 1-메틸피페리딘-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 0% 내지 5%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 79%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.75 - 7.57 (m, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 1H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.55 - 2.41 (m, 4H), 2.31 - 2.25 (m, 2H), 1.92 - 1.69 (m, 4H).
단계 4: 1-[(1-사이클로부틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸피페리딘-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 N-(1-사이클로부틸피라졸-4-일)-1-메틸-피페리딘-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 3% 내지 35%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 5%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.80 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.55 - 2.41 (m, 7H), 2.13 - 2.02 (m, 6H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 513.2
실시예 45. 1-{[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일](1-메틸-1H-피라졸-4-일)설파모일}-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염
Figure pct00262
단계 1: tert-부틸 4-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트. 1-메틸피라졸-4-아민 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 일반 절차 A를 수행하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 28%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.21 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.34 - 1.20 (m, 2H).
단계 2: N-(1-메틸피라졸-4-일)피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드. EtOAc(60 ㎖) 중의 tert-부틸 4-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(3.0 g, 10.70 mmol)와 4 M HCl의 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집함으로써 엷은 적색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 99%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.07 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H).
단계 3: 1-(2,2-디플루오로에틸)-N-(1-메틸피라졸-4-일)피페리딘-4-아민 트리플루오로아세테이트. 1,1-디플루오로-2-요오도-에탄(440 ㎕, 4.99 mmol) 및 K2CO3(1.15 g, 8.32 mmol)을, 0℃까지 냉각된 DMF(10 ㎖) 중의 N-(1-메틸피라졸-4-일)피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드(1.20 g, 5.55 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛, 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 0% 내지 10%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 35%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.39 (t, J = 54 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.51 - 3.18 (m, 5H), 2.98 - 2.62 (m, 2H), 2.12 - 1.92 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H).
단계 4: 1-{[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일](1-메틸-1H-피라졸-4-일)설파모일}-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-(2,2-디플루오로에틸)-N-(1-메틸피라졸-4-일)피페리딘-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 3% 내지 33%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 8%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.03 - 5.73 (m, 1H), 4.19 - 4.01 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.32 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 4H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.56 - 1.40 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 523.2
실시예 46. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[2-(모르폴린-4-일)에틸]설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00263
단계 1: 1-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트. 4-(2-클로로에틸)모르폴린(616 mg, 4.12 mmol), Cs2CO3(2.01 g, 6.18 mmol) 및 KI(684 mg, 4.12 mmol)을 DMF(10 ㎖) 중의 1-메틸피라졸-4-아민(400 mg, 4.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 100℃에서 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 0% 내지 4%, 20분)로 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 13%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.30 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.40 - 3.33 (m, 8H).
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[2-(모르폴린-4-일)에틸]설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 2% 내지 32%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 7%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 7H), 3.27 - 3.20 (br. s, 4H), 3.12 - 3.06 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.82 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.14 - 2.02 (m, 4H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 489.2
실시예 47. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸-2-옥소피페리딘-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00264
단계 1: 1-메틸-4-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피페리딘-2-온 트리플루오로아세테이트. 1-메틸피라졸-4-아민 및 1-메틸피페리딘-2,4-디온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 0% 내지 10%, 20분)로 정제하여 엷은 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 47%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.51 - 3.38 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 1H).
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸-2-옥소피페리딘-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-4-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피페리딘-2-온 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 5% 내지 35%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 13%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.69 - 4.55 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 11H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 5H), 1.70 - 1.55 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 487.1
실시예 48. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(옥산-4-일)(1H-피라졸-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00265
단계 1: N-테트라하이드로피란-4-일-1H-피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트. 1H-피라졸-4-아민 및 테트라하이드로피란-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 0% 내지 10%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 53%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.89 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 4, 12 Hz, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 2H).
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(옥산-4-일)(1H-피라졸-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 N-테트라하이드로피란-4-일-1H-피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 2% 내지 32%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 13%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 4, 12 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 11 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.80 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.15 - 2.02 (m, 4H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 446.2
실시예 49. 3-[3,5-비스(프로판-2-일)페닐]-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸피페리딘-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00266
단계 1: 3,5-디이소프로페닐아닐린. N2 하에서 실온에서 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(10.19 ㎖, 53.8 mmol), Pd(dppf)Cl2(729 mg, 1.00 mmol) 및 Cs2CO3(19.48 g, 59.8 mmol)을 디옥산(50 ㎖) 및 H2O(5 ㎖) 중의 3,5-디브로모아닐린(5.0 g, 19.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 N2 하에서 12시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하였고, 생성된 잔류물을 물(50 ㎖)에 붓고 0.5시간 동안 교반하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 FCC(석유 에테르 중의 17% EtOAc)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 78%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.76 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 2.06 (s, 6H).
단계 2: 3,5-디이소프로필아닐린. N2 하에서 실온에서 10% Pd/C(200 mg)을 MeOH(10 ㎖) 중의 3,5-디이소프로페닐아닐린(1.0 g, 5.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 수회 퍼징하였다. 그 다음, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 H2(15 psi) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, 고체를 MeOH(100 ㎖)로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 FCC(석유 에테르 중의 17% EtOAc)로 정제하여 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 44%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.25 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 1.13 (d, J = 7 Hz, 12H).
단계 3: N-[(3,5-디이소프로필페닐)카르바모일]설파모일 클로라이드. 이소프로필 에테르(1 ㎖) 중의 3,5-디이소프로필아닐린(103 mg, 0.58 mmol)의 용액을, -15℃까지 냉각된 이소프로필 에테르(1 ㎖) 중의 N-(옥소메틸렌)설파모일 클로라이드(50 ㎕, 0.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 -15℃에서 교반하여 이소프로필 에테르(2 ㎖) 중의 용액으로서 표제 화합물을 얻었다. 상기 혼합물을 직접 다음 단계에 사용하였다(Y = 100%). MeOH에서의 LC-MS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 315.3
단계 4: 3-[3,5-비스(프로판-2-일)페닐]-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸피페리딘-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. N-[(3,5-디이소프로필페닐)카르바모일]설파모일 클로라이드 및 1-메틸-N-(1-메틸피라졸-4-일)피페리딘-4-아민(합성에 대해 실시예 2 참조)을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 2% 내지 32%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 10%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.45 - 4.27 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 2.95 - 2.76 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.20 - 2.12 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.23 (d, J = 7 Hz, 12H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 477.3
실시예 50. 1-[(1-에틸피롤리딘-3-일)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염
Figure pct00267
단계 1: tert -부틸 3-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트. 1-메틸피라졸-4-아민 및 tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 일반 절차 A를 수행하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 73%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.29 - 5.21 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.35 - 3.22 (m, 2H), 3.07 - 3.01 (m, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
단계 2: 1-메틸-N-피롤리딘-3-일-피라졸-4-아민 하이드로클로라이드. EtOAc(51.6 ㎖) 중의 4 M HCl을 tert-부틸 3-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트(5.0 g, 18.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 여과하였고, 생성된 고체를 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 100%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ = 8.05 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.69 - 3.67 (m, 1H), 3.59 - 3.54 (m, 2H), 3.44 - 3.40 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 2H).
단계 3: N-(1-에틸피롤리딘-3-일)-1-메틸-피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트. 1-메틸-N-피롤리딘-3-일-피라졸-4-아민 하이드로클로라이드 및 아세트알데하이드를 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 1% 내지 25%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 24%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.91 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 - 3.84 (m, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 4H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.43 - 2.40 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.83 - 1.80 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7 Hz, 3H).
단계 4: 1-[(1-에틸피롤리딘-3-일)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 N-(1-에틸피롤리딘-3-일)-1-메틸-피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 3% 내지 33%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 3%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 3.21 - 2.99 (m, 5H), 2.89 - 2.78 (m, 8H), 2.40 - 2.25 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 5H), 1.24 (t, J = 7 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 473.2
실시예 51. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[1-(프로판-2-일)피롤리딘-3-일]설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00268
단계 1: N-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-1-메틸-피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트. 1-메틸-N-피롤리딘-3-일-피라졸-4-아민 하이드로클로라이드(합성에 대해 실시예 50 참조) 및 아세톤을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 1% 내지 25%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 52%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.05 - 9.96 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.33 - 3.14 (m, 2H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 1.84 - 1.80 (m, 1H), 1.24 (d, J = 3 Hz, 6H).
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[1-(프로판-2-일)피롤리딘-3-일]설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 N-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-1-메틸-피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 3% 내지 33%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 5%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 4H), 2.89 - 2.79 (m, 8H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.11 - 2.07 (m, 4H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 487.2
실시예 52. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[1-(프로판-2-일)피페리딘-3-일]설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00269
단계 1: N-(1-메틸피라졸-4-일)피페리딘-3-아민 하이드로클로라이드. EtOAc(21.4 ㎖) 중의 4 M HCl 중의 tert-부틸 3-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(2.0 g, 7.13 mmol)(합성에 대해 실시예 62 참조)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용액을 여과하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 78%).
단계 2: 1-이소프로필-N-(1-메틸피라졸-4-일)피페리딘-3-아민 트리플루오로아세테이트. N-(1-메틸피라졸-4-일)피페리딘-3-아민 하이드로클로라이드 및 아세톤을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna 10 ㎛ C18 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 1% 내지 5%, 20분)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 64%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.49 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.56 - 3.53 (m, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.73 - 1.70 (m, 1H), 1.40 - 1.37 (m, 1H), 1.25 - 1.22 (m, 6H). 1개의 NH는 보이지 않음.
단계 3: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[1-(프로판-2-일)피페리딘-3-일]설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-이소프로필-N-(1-메틸피라졸-4-일)피페리딘-3-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 3% 내지 33%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 10%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.88 - 2.75 (m, 8H), 2.65 - 2.50 (m, 2H), 2.10 - 1.92 (m, 6H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 1.32 - 1.20 (m, 8H). NH는 보이지 않음. LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 501.2
실시예 53. 3-(3,5-디에틸페닐)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸피페리딘-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00270
단계 1: 3,5-디에테닐아닐린. 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(9.13 ㎖, 53.8 mmol), Cs2CO3(19.5 g, 59.8 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(729 mg, 1.0 mmol)을 1,4-디옥산(50 ㎖) 및 H2O(5 ㎖) 중의 3,5-디브로모아닐린(5.0 g, 19.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 N2 하에서 100℃에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하였고, 잔류물을 물(60 ㎖)에 부었고, 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 FCC(석유 에테르 중의 17% EtOAc)로 정제하여 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 17%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.71 (s, 1H), 6.60 - 6.52 (m, 4H), 5.70 - 5.64 (m, 2H), 5.17 (d, J=12 Hz, 2H), 5.10 - 5.06 (m, 2H).
단계 2: 3,5-디에틸아닐린. 10% Pd/C(200 mg)을 MeOH(8 ㎖) 중의 3,5-디에테닐아닐린(600 mg, 4.13 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 2시간 동안 H2(15 psi) 하에서 교반하였다. 용액을 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 FCC(석유 에테르 중의 25% EtOAc)로 정제하여 녹색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 18%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 6.22 - 6.18 (m, 3H), 4.82 (s, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 4H), 1.14 - 1.09 (m, 6H).
단계 3: {[(3,5-디에틸페닐)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드. 3,5-디에틸아닐린을 사용하여 일반 절차 D를 수행하여 이소프로필 에테르 중의 용액으로서 표제 화합물을 얻었다. MeOH에서의 LC-MS (ESI): m/z: = 287.3
단계 4: 3-(3,5-디에틸페닐)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸피페리딘-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. {[(3,5-디에틸페닐)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-(1-메틸피라졸-4-일)피페리딘-4-아민 트리플루오로아세테이트(합성에 대해 실시예 2 참조)를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 3% 내지 33%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 7%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.23 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 7H), 2.13 (d, J = 13 Hz, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 2H), 1.21 (t, J = 8 Hz, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 449.2
실시예 54. 1-({1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-일}(1-메틸-1H-피라졸-4-일)설파모일)-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염
Figure pct00271
단계 1: tert-부틸 N-(1-메틸피라졸-4-일)퀴누클리딘-3-아민 트리플루오로아세테이트. 1-메틸피라졸-4-아민 및 퀴누클리딘-3-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 1% 내지 35%, 20분)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 39%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.24 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 3.36 - 3.27 (m, 4H), 3.02 - 3.00 (m, 1H), 2.29- 2.16 (m, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H).
단계 2: 1-({1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-일}(1-메틸-1H-피라졸-4-일)설파모일)-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 tert-부틸 N-(1-메틸피라졸-4-일)퀴누클리딘-3-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 3% 내지 33%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 30%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.69 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.54 - 4.52 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 3H), 2.90 - 2.78 (m, 8H), 2.24 (s, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 4H), 1.99 - 1.89 (m, 3H), 1.56 - 1.53 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 485.3
실시예 55. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸피페리딘-3-일)[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00272
단계 1: tert-부틸 3-[(1-이소프로필피라졸-4-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트. 1-이소프로필피라졸-4-아민(합성에 대해 실시예 56 참조) 및 tert-부틸 3-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Innoval ods-2 250x80 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 20% 내지 60%, 20분)로 정제하여 황색 액체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 17%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.26 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.92 - 4.89 (m, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 1H), 3.87 - 3.67 (m, 1H), 3.15 - 2.90 (m, 3H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.76 - 1.73 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 16H), 1.27 - 1.25 (m, 1H).
단계 2: N-(1-이소프로필피라졸-4-일)-1-메틸-피페리딘-3-아민 트리플루오로아세테이트. 수소화알루미늄리튬(677 mg, 17.8 mmol)을, 0℃까지 냉각된 THF(7 ㎖) 중의 tert-부틸 3-[(1-이소프로필피라졸-4-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(550 mg, 1.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 75℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 H2O(0.66 ㎖) 및 10% 수산화나트륨 용액(0.66 ㎖)으로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 상기 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 0% 내지 25%, 20분)로 정제하여 황색 액체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 32%). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 223.4
단계 3: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸피페리딘-3-일)[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 N-(1-이소프로필피라졸-4-일)-1-메틸-피페리딘-3-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: YMC-Actus Triart C18 5 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 25% 내지 35%, 12분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 6%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.51 - 4.45 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 3.06 - 3.00 (m, 1H), 2.87 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.82 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.40 - 2.21 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 5H), 1.88 - 1.84 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.22 - 1.12 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 501.3
실시예 56. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸피롤리딘-3-일)[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00273
단계 1: 1-이소프로필-4-니트로-피라졸. N2 하에서 실온에서 프로판-2-올(8.12 ㎖, 106.1 mmol) 및 PPh3(32.5 g, 123.8 mmol)을 THF(200 ㎖) 중의 4-니트로-1H-피라졸(10.0 g, 88.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후, DIAD(20.6 ㎖, 106.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 FCC(석유 에테르 중의 9% 내지 20% EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 58%).
단계 2: 1-이소프로필피라졸-4-아민. 10% Pd/C(600 mg)을 질소 대기 하에서 MeOH(40 ㎖) 중의 1-이소프로필-4-니트로-피라졸(3.0 g, 19.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 2시간 동안 15 psi에서 H2 대기 하에서 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 증발시켜 갈색 액체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 99%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.23 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.40- 4 .33 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6 Hz, 6H).
단계 3: tert-부틸 3-[(1-이소프로필피라졸-4-일)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트. 1-이소프로필피라졸-4-아민 및 tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Innoval ods-2 250x80 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 27% 내지 57%, 20분)로 정제하여 황색 액체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 32%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 4, 11 Hz, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.46 (s, 9H).
단계 4: 1-이소프로필-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)피라졸-4-아민. 수소화알루미늄리튬(774 mg, 0.204 mmol)을, 0℃까지 냉각된 THF(10 ㎖) 중의 tert-부틸 3-[(1-이소프로필피라졸-4-일)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트(600 mg, 0.204 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 H2O(1 ㎖) 및 10% NaOH(수성)(1 ㎖)으로 희석하였다. 상기 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여, 다음 단계에 직접 사용된 잔류물을 제공하였다.
단계 5: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸피롤리딘-3-일)[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-이소프로필-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)피라졸-4-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 8% 내지 38%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 5%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.81 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 6H), 1.48 (d, J = 7 Hz, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 487.2
실시예 57. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸]설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00274
단계 1: tert-부틸 2-[[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트. 1-메틸피라졸-4-아민 및 tert-부틸 3-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Innoval ods-2 250x80 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN])로 정제하여 적색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 49%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.41 (d, J = 7Hz, 2H), 3.36 - 3.33 (m, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.62 - 2.49 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
단계 2: 1-메틸-N-[(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸]피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트. THF(5 ㎖) 중의 tert-부틸 3-[[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(1.0 g, 3.57 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 수소화알루미늄리튬(134 mg, 3.57 mmol)으로 나누어 처리하였다. 상기 혼합물을 N2 대기 하에서 5시간 동안 85℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(0.13 ㎖) 및 10% 수성 NaOH(0.13 ㎖)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 여과하였고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 상기 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: C18; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN])로 정제하여 적색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 54%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ = 7.80 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 - 3.53 (m, 3H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 1H).
단계 3: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸]설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-[(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸]피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: C18; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN])로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 11%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 4H), 3.68 - 3.42 (m, 3H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.90 - 2.73 (m, 11H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.09 -1.95 (m, 4H), 1.91 - 1.83 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 473.2
실시예 58. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)({2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일})설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00275
단계 1: tert-부틸 6-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트. 1-메틸피라졸-4-아민 및 tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: C18; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN])로 정제하여 적색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 63%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.90 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 8H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 2: 2-메틸-N-(1-메틸피라졸-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-아민 트리플루오로아세테이트. 수소화알루미늄리튬(1.23 g, 32.3 mmol)을, 0℃까지 냉각된 THF(10 ㎖) 중의 tert-부틸 6-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(945 mg, 3.23 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기 하에서 12시간 동안 85℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물(1.3 ㎖) 및 10% 수성 NaOH(1.3 ㎖)으로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 상기 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: C18; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN])로 정제하여 적색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 85%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.78 - 2.65 (m, 2H), 2.55 - 2.39 (m, 2H).
단계 3: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)({2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일})설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 2-메틸-N-(1-메틸피라졸-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: C18; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN])로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 12%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.63 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.86 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.77 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.57 - 2.46 (m, 2H), 2.16 - 1.96 (m, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 485.2
실시예 59. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸아제티딘-3-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00276
단계 1: tert-부틸 3-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]아제티딘-1-카르복실레이트. 1-메틸피라졸-4-아민 및 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Innoval ods-2 350x100 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 3% 내지 35%, 23분)로 정제하여 적색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 37%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.12 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.50 - 4.47 (m, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
단계 2: 1-메틸-N-(1-메틸아제티딘-3-일)피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트. 수소화알루미늄리튬(1.04 g, 27.3 mmol)을, 0℃까지 냉각된 THF(10 ㎖) 중의 tert-부틸 3-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]아제티딘-1-카르복실레이트(1.0 g, 2.73 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반한 후, 상기 혼합물을 2.5시간 동안 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물(1 ㎖) 및 8% NaOH 용액(1 ㎖)으로 희석한 후, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 상기 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Xtimate C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 0% 내지 8%, 20분)로 정제하여 적색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 39%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ = 7.18 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.61 - 4.57 (m, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 3H), 3.84 - 3.81 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.96 (s, 3H).
단계 3: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸아제티딘-3-일)설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-(1-메틸아제티딘-3-일)피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: YMC-Triart prep C18-s 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 5% 내지 35%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 3%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.00 - 4.96 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 2.88 - 2.84 (m, 4H), 2.82 - 2.78 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.10 - 2.05 (m, 4H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 445.1
실시예 60. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[1-메틸-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일]설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00277
단계 1: tert-부틸 4-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트. 1-메틸피라졸-4-아민 및 tert-부틸 4-옥소-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 35% 내지 45%, 20분)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 23%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.17 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.80 - 4.69 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.38 - 1.35 (m, 1H).
단계 2: 1-메틸-N-(1-메틸피라졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-아민 트리플루오로아세테이트. 수소화알루미늄리튬(272 mg, 7.2 mmol)을, 0℃까지 냉각된 THF(3 ㎖) 중의 tert-부틸 4-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(250 mg, 0.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰고 H2O(0.3 ㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 10% 수성 NaOH으로 희석하고 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 고체를 10:1 DCM/MeOH(20 ㎖)로 세척하고 다시 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였고, 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 1% 내지 20%, 20분)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 37%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.84 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.45 - 3.25 (m, 3H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 2H).
단계 3: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[1-메틸-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일]설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-(1-메틸피라졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell C18 250x50 mm 10 ㎛; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 10% 내지 40%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 8%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.85 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.93 - 2.90 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 5H), 2.72 - 2.69 (m, 4H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 5H), 1.76 - 1.70 (m, 1H), 1.34 - 1.12 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 541.2
실시예 61. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일]설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00278
단계 1: tert-부틸 3-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트. 1-메틸피라졸-4-아민 및 tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 일반 절차 A를 수행하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 42%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.08 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 3.08 - 3.03 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 1H), 1.49 - 1.45 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
단계 2: 1-메틸-N-피롤리딘-3-일-피라졸-4-아민 하이드로클로라이드. EtOAc(2.82 ㎖, 11.26 mmol) 중의 4 M HCl 중의 tert-부틸 3-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트(3.0 g, 11.26 mmol)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용액을 진공에서 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 96%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.61 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.54 - 3.42 (m, 1H), 3.35 - 3.17 (m, 3H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H).
단계 3: 2,2,2-트리플루오로-1-[3-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피롤리딘-1-일]에탄온. 에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트(5.00 ㎖, 36.3 mmol)를 MeOH(5 ㎖) 중의 1-메틸-N-피롤리딘-3-일-피라졸-4-아민 하이드로클로라이드(608 mg, 3.01 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, DIPEA(2.10 ㎖, 12.0 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 추가 10시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고, 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 0% 내지 22%, 20분)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 19%). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 263.1
단계 4: 1-메틸-N-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일]피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트. 2,2,2-트리플루오로-1-[3-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피롤리딘-1-일]에탄온 트리플루오로아세테이트(270 mg, 0.72 mmol)를 10 M의 BH3-Me2S (3 ㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 23시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 0℃까지 냉각시키고 MeOH(20 ㎖)로 적가 처리하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 0% 내지 25%, 23분)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 58%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.38 (q, J = 10 Hz, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 3H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 1H). NH 양성자는 보이지 않음.
단계 5: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일]설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일]피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Xtimate C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 1% 내지 35%, 30분)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 5%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.13 - 2.96 (m, 4H), 2.88 - 2.77 (m, 8H), 2.71 - 2.67 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 4H), 1.83 - 1.78 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 527.2
실시예 62. 1-[(1-에틸피페리딘-3-일)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염
Figure pct00279
단계 1: tert-부틸 3-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트. 1-메틸피라졸-4-아민 및 tert-부틸 3-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 일반 절차 A를 수행하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 55%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.04 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.92 - 2.61 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.66 - 1.63 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.34 - 1.27 (m, 2H).
단계 2: tert-부틸 3-[(1-메틸피라졸-4-일)-(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트. 트리에틸아민(2.23 ㎖, 16.1 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물(1.49 ㎖, 10.7 mmol)을, 0℃까지 냉각된 DCM(20 ㎖) 중의 tert-부틸 3-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(3.0 g, 10.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 미정제 반응 생성물을 FCC(석유 에테르 중의 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 52%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.96 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 1.83 - 1.77 (m, 1H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.18 - 1.07 (m, 4H).
단계 3: 2,2,2-트리플루오로-N-(1-메틸피라졸-4-일)-N-(3-피페리딜)아세트아미드 하이드로클로라이드. EtOAc(1.33 ㎖, 5.31 mmol) 중의 tert-부틸 3-[(1-메틸피라졸-4-일)-(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(2.0 g, 5.31 mmol) 및 4 M HCl의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.99 (s, 1H), 7.92 - 7.62 (br. s, 2H), 7.52 (s, 1H), 4.73 - 4.66 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 3H), 1.36 - 1.26 (m, 1H).
단계 4: N-(1-에틸-3-피페리딜)-2,2,2-트리플루오로-N-(1-메틸피라졸-4-일)아세트아미드 트리플루오로아세테이트. 요오도에탄(579 ㎕, 7.24 mmol) 및 K2CO3(1.00 g, 7.24 mmol)을 DMF(10 ㎖) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(1-메틸피라졸-4-일)-N-(3-피페리딜)아세트아미드 하이드로클로라이드(1.13 g, 3.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 1% 내지 20%, 20분)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 40%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.69 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.61 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.27 - 1.20 (m, 4H).
단계 5: 1-에틸-N-(1-메틸피라졸-4-일)피페리딘-3-아민 트리플루오로아세테이트. NaOH(145 mg, 3.61 mmol)을 MeOH(5 ㎖) 및 H2O(5 ㎖) 중의 N-(1-에틸-3-피페리딜)-2,2,2-트리플루오로-N-(1-메틸피라졸-4-일)아세트아미드 트리플루오로아세테이트(756 mg, 1.81 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 0% 내지 15%, 23분)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 65%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.41 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.52 - 3.34 (m, 2H), 3.24 - 3.00 (m, 4H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.32 - 1.18 (m, 4H).
단계 6: 1-[(1-에틸피페리딘-3-일)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-에틸-N-(1-메틸피라졸-4-일)피페리딘-3-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Xtimate C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 1% 내지 33%, 25분)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 10%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.67 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.93 - 2.78 (m, 10H), 2.52 - 2.25 (m, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 5H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.31 - 1.18 (m, 4H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 487.2
실시예 63. 1-{[2-(아제티딘-1-일)에틸](1-메틸-1H-피라졸-4-일)설파모일}-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염
Figure pct00280
단계 1: N-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-1-메틸-피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트. 1-(2-클로로에틸)아제티딘(500 mg, 4.18 mmol), Cs2CO3(2.04 g, 6.27 mmol) 및 KI(763 mg, 4.60 mmol)을 DMF(2 ㎖) 중의 1-메틸피라졸-4-아민(406 mg, 4.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 0% 내지 5%, 20분)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.20 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.29 - 4.02 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 2.69 - 2.34 (m, 2H).
단계 2: 1-{[2-(아제티딘-1-일)에틸](1-메틸-1H-피라졸-4-일)설파모일}-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 N-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-1-메틸-피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: YMC-Triart prep C18-s 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 1% 내지 31%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 5%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.67 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.27 - 4.06 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 2.86 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.80 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.53 - 2.40 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 4H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 459.2
실시예 64. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[1-(프로판-2-일)아제티딘-3-일]설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00281
단계 1: tert-부틸 3-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]아제티딘-1-카르복실레이트. 1-메틸피라졸-4-아민 및 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Innoval ods-2 350x100 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 3% 내지 35%, 23분)로 정제하여 적색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 58%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.24 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 4.03 - 3.99 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 3-[(1-메틸피라졸-4-일)-(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]아제티딘-1-카르복실레이트. (2,2,2-트리플루오로아세틸)2,2,2-트리플루오로아세테이트(0.99 ㎖, 7.13 mmol)를, 0℃까지 냉각된 DCM(15 ㎖) 중의 tert-부틸 3-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]아제티딘-1-카르복실레이트(1.5 g, 5.95 mmol) 및 트리에틸아민(1.65 ㎖, 11.9 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 잔류물을 제공하였다. 상기 잔류물을 FCC(석유 에테르 중의 0% 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 63%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ = 7.94 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.23 - 5.16 (m, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.83 - 3.77 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
단계 3: N-(아제티딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로-N-(1-메틸피라졸-4-일)아세트아미드 하이드로클로라이드. EtOAc(10 ㎖) 중의 4 M HCl 중의 tert-부틸 3-[(1-메틸피라졸-4-일)-(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]아제티딘-1-카르복실레이트(1.0 g, 2.16 mmol)의 혼합물을 23시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 잔류물을 제공하였다. 상기 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 1% 내지 20%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 49%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ = 7.94 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.32 (q, J = 8 Hz, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 2H), 4.16 - 4.11 (m, 2H), 3.96 (s, 3H).
단계 4: 2,2,2-트리플루오로-N-(1-이소프로필아제티딘-3-일)-N-(1-메틸피라졸-4-일)아세트아미드 하이드로클로라이드. N-(아제티딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로-N-(1-메틸피라졸-4-일)아세트아미드 하이드로클로라이드 및 아세톤을 사용하여 일반 절차 A를 수행하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 89%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ = 7.91 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.03 - 4.99 (m, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.60 - 3.47 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6 Hz, 6H).
단계 5: N-(1-이소프로필아제티딘-3-일)-1-메틸-피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트. NaOH(62 mg, 1.55 mmol)을, MeOH(1.5 ㎖) 및 H2O(1.5 ㎖) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-(1-이소프로필아제티딘-3-일)-N-(1-메틸피라졸-4-일)아세트아미드 하이드로클로라이드(254 mg, 0.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 잔류물을 제공하였다. 상기 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 0% 내지 5%, 20분)로 정제하여 무색 액체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 67%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ = 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6 Hz, 6H).
단계 6: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[1-(프로판-2-일)아제티딘-3-일]설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 N-(1-이소프로필아제티딘-3-일)-1-메틸-피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Xtimate C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 1% 내지 30%, 25분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 11%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.09 - 5.05 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 2H), 3.88 - 3.82 (m, 5H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.86 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.11 - 2.01 (m, 4H), 1.11 (d, J = 6 Hz, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 473.2
실시예 65. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00282
단계 1: 2,2,2-트리플루오로-1-[4-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]-1-피페리딜]에탄온. 에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트(6.66 ㎖, 48.3 mmol) 및 DIPEA(1.29 ㎖, 7.38 mmol)를 MeOH(8 ㎖) 중의 N-(1-메틸피라졸-4-일)피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드(800 mg, 3.69 mmol)(합성에 대해 실시예 45 참조)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 0% 내지 30%, 20분)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 85%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.90 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.27 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.53 - 1.37 (m, 2H). NH는 보이지 않음.
단계 2: N-(1-메틸피라졸-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-아민 트리플루오로아세테이트. 10 M BH3-Me2S(10 ㎖)을, 2,2,2-트리플루오로-1-[4-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]-1-피페리딜]에탄온(870 mg, 3.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 0℃에서 MeOH(10 ㎖)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 켄칭한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 1% 내지 25%, 20분)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(Y = 10%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.98 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.34 - 3.20 (m, 3H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.39 (t, J = 12 Hz, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 2H). NH 양성자는 보이지 않음.
단계 3: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 N-(1-메틸피라졸-4-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Xtimate C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 5% 내지 40%, 30분)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 10%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.04 - 2.93 (m, 4H), 2.91 - 2.77 (m, 8H), 2.48 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 5H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 541.2
실시예 66. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)({2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일})설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00283
단계 1: 1-메틸-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트. 1-메틸피라졸-4-아민 및 2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: C18; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN])로 정제하여 적색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 36%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.20 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.87 - 1.81 (m, 2H).
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)({2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일})설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: YMC-Actus Triart C18 5 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 1% 내지 35%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 1%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.25 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.87 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.09 - 2.01 (m, 4H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 472.2
실시예 67. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸아제판-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00284
단계 1: tert-부틸 4-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]아제판-1-카르복실레이트. 1-메틸피라졸-4-아민 및 tert-부틸 4-옥소아제판-1-카르복실레이트를 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Innoval ods-2 250x80 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 5% 내지 38%, 20분)로 정제하여 적색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 33%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.16 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.43 - 3.40 (m, 1H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 3.27 - 3.25 (m, 1H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 3H), 1.47 (s, 9H).
단계 2: 1-메틸-N-(1-메틸피라졸-4-일)아제판-4-아민 트리플루오로아세테이트. 수소화알루미늄리튬(0.93 g, 24.5 mmol)을, 0℃까지 냉각된 THF(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]아제판-1-카르복실레이트(1.0 g, 3.40 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반한 후, 2.5시간 동안 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물(1 ㎖) 및 8% NaOH 수용액(1 ㎖)으로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 여과하였고, 여과액을 감압 하에서 증발시켜 잔류물을 제공하였다. 상기 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 0% 내지 5%, 20분)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 37%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.69 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.59 - 3.48 (m, 3H), 3.21 - 3.04 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.56 - 1.81 (m, 6H).
단계 3: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸아제판-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-(1-메틸피라졸-4-일)아제판-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: YMC-Actus Triart C18 5 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 5% 내지 35%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 15%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.69 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.16 - 3.09 (m, 4H), 2.95 - 2.76 (m, 8H), 2.71 (s, 3H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 4H), 1.86 - 1.78 (m, 3H), 1.62 - 1.58 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 487.2
실시예 68. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸]설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00285
단계 1: tert-부틸 2-[[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트. 1-메틸피라졸-4-아민 및 tert-부틸 2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 5% 내지 35%, 20분)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 28%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.20 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.38 - 3.30 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.90 - 2.85 (m, 1H), 1.95 - 1.75 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
단계 2: 1-메틸-N-[(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸]피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트. 수소화알루미늄리튬(68 mg, 1.78 mmol)을 THF(1 ㎖) 중의 tert-부틸 2-[[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(50 mg, 0.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 H2O(0.8 ㎖)로 희석한 후 10% 수산화나트륨 수용액(0.8 ㎖)으로 희석하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 여과하였고, 여과액을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 상기 잔류물을 분취 HPLC(TFA 조건; 컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 0% 내지 5%, 20분)로 정제하여 적색 액체로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸]설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-[(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸]피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Waters Xbridge Prep OBD C18 10 ㎛ 150x40 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 15% 내지 35%, 11분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 3%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 - 3.75 (m, 3H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 3.14 - 3.09 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.88 - 2.83 (m, 8H), 2.14 - 1.97 (m, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 473.2
실시예 69. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00286
단계 1: N-(1-메틸피라졸-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-아민 하이드로클로라이드. EtOAc(0.51 ㎖, 2.05 mmol) 중의 4 M HCl 중의 tert-부틸 6-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(600 mg, 2.05 mmol)(합성에 대해 실시예 58 참조)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 85%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.00 - 11.60 (br. s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7 Hz, 1H), 4.09 - 3.90 (m, 5H), 3.85 (s, 3H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 1H).
단계 2: 2,2,2-트리플루오로-1-[6-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]에탄온. 에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트(3.36 ㎖, 24.4 mmol)를 MeOH(1 ㎖) 중의 N-(1-메틸피라졸-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-아민 하이드로클로라이드(400 mg, 1.75 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. DIPEA(0.91 ㎖, 5.25 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 미정제 반응 생성물을 분취 TLC(10:1 에틸 아세테이트/메탄올. Rf = 0.56)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 40%). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 289.2
단계 3: N-(1-메틸피라졸-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-아민 트리플루오로아세테이트. 10 M BH3-Me2S(3 ㎖) 중의 2,2,2-트리플루오로-1-[6-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]에탄온(200 mg, 0.69 mmol)의 혼합물을 7시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 0℃까지 냉각시켰고 MeOH(20 ㎖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 미정제 반응 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 1% 내지 20%, 20분)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 22%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.35 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.69 - 3.58 (m, 6H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.01 (s, 1H).
단계 4: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 N-(1-메틸피라졸-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Xtimate C18 5 ㎛ 150x25 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 30% 내지 40%, 12분)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 7%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.63 - 4.58 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 2.90 - 2.76 (m, 8H), 2.46 - 2.41 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 553.2
실시예 70. 3-(3,5-디에틸페닐)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00287
단계 1: N-[(3,5-디에틸페닐)카르바모일]설파모일 클로라이드. 이소프로필 에테르(1 ㎖) 중의 3,5-디에틸아닐린(156 ㎕, 0.67 mmol)의 용액을, -30℃까지 냉각된 이소프로필 에테르(1 ㎖) 중의 N-(옥소메틸렌)설파모일 클로라이드(58 ㎕, 0.67 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 -30℃에서 교반하여, 이소프로필 에테르(2 ㎖) 중의 용액으로서 표제 화합물을 얻었다. 이것을 즉시 사용하였다.
단계 2: 3-(3,5-디에틸페닐)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. N-[(3,5-디에틸페닐)카르바모일]설파모일 클로라이드 및 1-메틸-N-테트라하이드로피란-3-일-피라졸-4-아민(합성에 대해 실시예 1 참조)을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 0% 내지 30%, 26분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 2%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.38 - 4.19 (m, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 2.58 (q, J = 7 Hz, 4H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7 Hz, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 436.2
실시예 71. 1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]-3-[3-(프로판-2-일)페닐]우레아 나트륨염
Figure pct00288
단계 1: N-[(3-이소프로필페닐)카르바모일]설파모일 클로라이드. 이소프로필 에테르(2 ㎖) 중의 3-이소프로필아닐린(156 ㎕, 1.11 mmol)의 용액을, -30℃까지 냉각된 이소프로필 에테르(2 ㎖) 중의 N-(옥소메틸렌)설파모일 클로라이드(96 ㎕, 1.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 -30℃에서 교반하여 이소프로필 에테르(4 ㎖) 중의 용액으로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 98%). MeOH에서의 LC-MS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 273.1
단계 2: 1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]-3-[3-(프로판-2-일)페닐]우레아 나트륨염. N-[(3-이소프로필페닐)카르바모일]설파모일 클로라이드 및 1-메틸-N-테트라하이드로피란-3-일-피라졸-4-아민(합성에 대해 실시예 1 참조)을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 0% 내지 30%, 25분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 24%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 6.99 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.24 (d, J = 7 Hz, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 422.1
실시예 72. 3-(3,5-디클로로페닐)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00289
단계 1: N-[(3,5-디클로로페닐)카르바모일]설파모일 클로라이드. 이소프로필 에테르(3 ㎖) 중의 3,5-디클로로아닐린(196 ㎕, 1.85 mmol)을 -78℃까지 냉각된 이소프로필 에테르(3 ㎖) 중의 N-(옥소메틸렌)설파모일 클로라이드(169 ㎕, 1.94 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하여 이소프로필 에테르(6 ㎖) 중의 용액으로서 표제 화합물을 얻었다. MeOH에서의 LC-MS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 299.0
단계 2: 3-(3,5-디클로로페닐)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. N-[(3,5-디클로로페닐)카르바모일]설파모일 클로라이드 및 1-메틸-N-테트라하이드로피란-3-일-피라졸-4-아민(합성에 대해 실시예 1 참조)을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 0% 내지 30%, 25분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 17%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.63 (s, 1H), 7.48 (d, J = 2 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.97 - 6.94 (d, J = 2 Hz, 2H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 1.91 (d, J = 10 Hz, 2H), 1.45 - 1.39 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 448.0
실시예 73. 3-[3,5-비스(프로판-2-일)페닐]-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00290
단계 1: N-[(3,5-디이소프로필페닐)카르바모일]설파모일 클로라이드. 디이소프로필 에테르(3 ㎖) 중의 3,5-디이소프로필아닐린(156 ㎕, 0.85 mmol)을 -30℃까지 냉각된 디이소프로필 에테르(3 ㎖) 중의 N-(옥소메틸렌)설파모일 클로라이드(73 ㎕, 0.85 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -30℃에서 교반하여 디이소프로필 에테르(6 ㎖) 중의 용액으로서 표제 화합물을 얻었다. MeOH에서의 LC-MS (ESI): m/z: = 315.3
단계 2: 3-[3,5-비스(프로판-2-일)페닐]-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. N-[(3,5-디이소프로필페닐)카르바모일]설파모일 클로라이드 및 1-메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-아민(합성에 대해 실시예 1 참조)을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 5% 내지 35%, 28분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 10%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 11, 4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.49 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.92 - 2.77 (m, 2H), 1.89 (dd, J = 12, 2 Hz, 2H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 1.24 (d, J = 7 Hz, 12H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 464.2
실시예 74. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[2-(3-메틸아제티딘-1-일)에틸]설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00291
단계 1: tert-부틸 N-(1-메틸피라졸-4-일)카르바메이트. 트리에틸아민(14.33 ㎖, 103 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(14.2 ㎖, 61.8 mmol)를, DCM(50 ㎖) 중의 1-메틸피라졸-4-아민(5.0 g, 51.5 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 FCC(석유 에테르 중의 50% EtOAc)로 정제하여 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 98%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-N-(1-메틸피라졸-4-일)카르바메이트. NaH(광유 중의 60%, 4.06 g, 101 mmol)을, 0℃까지 냉각된 DMF(20 ㎖) 중의 tert-부틸 N-(1-메틸피라졸-4-일)카르바메이트(10 g, 50.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 0℃에서 유지하면서 2-브로모에톡시-tert-부틸-디메틸실란(24.3 g, 101 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 2시간 동안 교반하였다. H2O(100 ㎖)을 첨가하였고, 유기물을 EtOAc(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 FCC(석유 에테르 중의 9% EtOAc)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 51%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80 - 7.50 (m, 1H), 7.45 - 7.25 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69 - 3.51 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 0.82 (s, 9H), -0.03 (s, 6H).
단계 3: tert-부틸 N-(2-하이드록시에틸)-N-(1-메틸피라졸-4-일)카르바메이트. tert-부틸 N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-N-(1-메틸피라졸-4-일)카르바메이트(2.0 g, 5.63 mmol)를 N2 대기 하에서 THF(8.44 ㎖) 중의 1 M TBAF로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 FCC(석유 에테르 중의 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 77%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80 - 7.45 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.52 - 3.47 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
단계 4: tert-부틸 N-(1-메틸피라졸-4-일)-N-(2-옥소에틸)카르바메이트. DCM(3 ㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(330 ㎕, 3.77 mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고 DCM(3 ㎖) 중의 DMSO(567 ㎕, 7.25 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(3 ㎖) 중의 tert-부틸 N-(2-하이드록시에틸)-N-(1-메틸피라졸-4-일)카르바메이트(700 mg, 2.90 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 -78℃에서 교반하고, 트리에틸아민(2.10 ㎖, 15.1 mmol)으로 처리하고 추가 5분 동안 교반하였다. H2O(10 ㎖)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 DCM(10 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 NH4Cl(3 x 10 ㎖)으로 세척하고 Na2SO4으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 73%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.60 - 9.52 (m, 1H), 7.78 - 7.56 (m, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 1H), 4.41 (d, J = 15 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
단계 5: tert-부틸 N-[2-(3-메틸아제티딘-1-일)에틸]-N-(1-메틸피라졸-4-일)카르바메이트 트리플루오로아세테이트. 3-메틸아제티딘 및 tert-부틸 N-(1-메틸피라졸-4-일)-N-(2-옥소에틸)카르바메이트를 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 1% 내지 30%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 41%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 10.08 - 9.96 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.73 - 3.68 (m, 4H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 2.86 - 2.82 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.18 - 1.11 (m, 3H).
단계 6: 1-메틸-N-[2-(3-메틸아제티딘-1-일)에틸]피라졸-4-아민. TFA(1 ㎖)를 DCM(5 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[2-(3-메틸아제티딘-1-일)에틸]-N-(1-메틸피라졸-4-일)카르바메이트 트리플루오로아세테이트(486 mg, 1.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.29 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.24 - 5.50 (br. s, 2H), 4.11 (t, J = 10 Hz, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 5H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 2H), 3.09 - 3.05 (m, 1H), 1.20 - 1.15 (m, 3H).
단계 7: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[2-(3-메틸아제티딘-1-일)에틸]설파모일]우레아 나트륨염. N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일카르바모일)설파모일 클로라이드 및 1-메틸-N-[2-(3-메틸아제티딘-1-일)에틸]피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 5% 내지 40%, 28분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 4%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.67 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 - 3.65 (m, 4H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 2.95 - 2.79 (m, 9H), 2.07 - 2.03 (m, 4H), 1.26 (d, J = 6 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 473.2
실시예 75. 3-[3-에틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00292
단계 1: 3-에틸-5-(트리플루오로메틸)아닐린. 10% Pd/C(100 mg)을 질소 대기 하에서 MeOH(5 ㎖) 중의 3-에테닐-5-(트리플루오로메틸)아닐린(500 mg, 2.67 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 H2(15 psi) 하에서 교반하였다. 셀라이트를 통해 반응 혼합물을 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축하여 녹색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 87%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.66 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.52 - 2.36 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7 Hz, 3H).
단계 2: ({[3-에틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)설포닐 클로라이드. 3-에틸-5-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 일반 절차 D를 수행하여 이소프로필 에테르 중의 용액으로서 표제 화합물을 얻었다. MeOH에서의 LC-MS (ESI): m/z: = 327.2
단계 3: 3-[3-에틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. ({[3-에틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-아민(합성에 대해 실시예 1 참조)을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 5% 내지 35%, 25분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 14%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 2.70 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.92 - 1.88 (m, 2H), 1.51 - 1.44 (m, 2H), 1.26 (t, J = 8 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 476.1
실시예 76. 3-(3-에틸-5-메틸페닐)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00293
단계 1: 3-에테닐-5-메틸아닐린. 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(4.92 ㎖, 29.0 mmol), Pd(dppf)Cl2(1.18 g, 1.61 mmol) 및 Cs2CO3(10.5 g, 32.3 mmol)을 디옥산(20 ㎖) 및 H2O(2 ㎖) 중의 3-브로모-5-메틸-아닐린(2.0 g, 10.75 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에서 12시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용액을 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 FCC(석유 에테르 중의 25% EtOAc)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.57 - 6.49 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.62 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 11 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.15 (s, 3H).
단계 2: 3-에틸-5-메틸-아닐린. 10% Pd/C(200 mg)을 질소 대기 하에서 MeOH(10 ㎖) 중의 3-에테닐-5-메틸아닐린(0.98 g, 7.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 H2(15 psi) 하에서 교반하였다. 용액을 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축하여 흑색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 80%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.25 - 6.19 (m, 3H), 4.82 (s, 2H), 2.41 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.11 (t, J = 8 Hz, 3H).
단계 3: {[(3-에틸-5-메틸페닐)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드. 3-에틸-5-메틸-아닐린을 사용하여 일반 절차 D를 수행하여 이소프로필 에테르 중의 용액으로서 표제 화합물을 얻었다. MeOH에서의 LC-MS (ESI): m/z: = 273.1
단계 4: 3-(3-에틸-5-메틸페닐)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. {[(3-에틸-5-메틸페닐)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-아민(합성에 대해 실시예 1 참조)을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Nano-Micro Unisil 5-100 C18 Ultra 5 ㎛ 250x100 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 5% 내지 35%, 22분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 13%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.04 (d, J = 4 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.49 (t, J = 11 Hz, 2H), 2.58 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.91 - 1.86 (m, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.21 (t, J = 8 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 422.1
실시예 77. 3-(3-클로로-5-에틸페닐)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00294
단계 1: 3-클로로-5-에테닐아닐린. 디옥산(50 ㎖) 및 H2O(5 ㎖) 중의 3-브로모-5-클로로-아닐린(5.0 g, 24.2 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(11.1 ㎖ ,65.4 mmol), Cs2CO3(7.89 g, 24.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(2.66 g, 3.6 mmol)의 혼합물을 22시간 동안 N2 하에서 100℃에서 가열하였다. 용액을 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 FCC(석유 에테르 중의 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 24%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6.63 (s, 1H), 6.58 - 6.53 (m, 2H), 6.52 - 6.50 (m, 1H), 5.71 (d, J = 18 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.22 (d, J = 11 Hz, 1H).
단계 2: 3-클로로-5-에틸-아닐린. N2 하에서 10% Pd/C(100 mg)을 MeOH(5 ㎖) 중의 3-클로로-5-에테닐아닐린(500 mg, 3.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 H2(30 psi) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, 여과액을 농축하고 물(20 ㎖)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6.44 (t, J = 2 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.43 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 8 Hz, 3H). NH 양성자는 보이지 않음.
단계 3: {[(3-클로로-5-에틸페닐)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드. 3-클로로-5-에틸-아닐린을 사용하여 일반 절차 D를 수행하여 이소프로필 에테르 중의 용액으로서 표제 화합물을 얻었다. MeOH에서의 LC-MS (ESI): m/z: = 293.2
단계 4: 3-(3-클로로-5-에틸페닐)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. {[(3-클로로-5-에틸페닐)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-아민(합성에 대해 실시예 1 참조)을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Xtimate C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 2% 내지 30%, 27분)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 10%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.60 (s, 1H), 7.48 (t, J = 2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 4, 12 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 2.56 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.95 - 1.89 (m, 2H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.20 (t, J = 8 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 442.1
실시예 78. 1-[(3,3-디메틸옥산-4-일)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염
Figure pct00295
단계 1: N-(3,3-디메틸테트라하이드로피란-4-일)-1-메틸-피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트. 1-메틸피라졸-4-아민 및 3,3-디메틸테트라하이드로피란-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: C18, 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN])로 정제하여 적색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 43%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.98 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.01 (dd, J = 5, 5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.51 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.39 - 3.31 (m, 2H), 3.18 (d, J = 11 Hz, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.12 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 210.3
단계 2: 1-[(3,3-디메틸옥산-4-일)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염. N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일카르바모일)설파모일 클로라이드 및 N-(3,3-디메틸테트라하이드로피란-4-일)-1-메틸-피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: C18; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN])로 정제하여 분홍색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 2%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.51 (t, J = 11 Hz, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 4H), 2.82 - 2.74 (m, 4H), 2.12 - 2.04 (m, 4H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.82 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 488.2
실시예 79. 1-[(2,2-디메틸옥산-4-일)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염
Figure pct00296
단계 1: N-(2,2-디메틸테트라하이드로피란-4-일)-1-메틸-피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트. 1-메틸피라졸-4-아민 및 2,2-디메틸테트라하이드로피란-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: C18, 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN])로 정제하여 적색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 25%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ = 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.86 - 3.67 (m, 3H), 1.97 - 1.93 (m, 2H), 1.60 - 1.41 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.23 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 210.2
단계 2: 1-[(2,2-디메틸옥산-4-일)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염. N-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일카르바모일)설파모일 클로라이드 및 N-(2,2-디메틸테트라하이드로피란-4-일)-1-메틸-피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: C18; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN])로 정제하여 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 12%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 2.89 (t, J = 8 Hz, 4H), 2.80 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.12 - 2.05 (m, 4H), 1.86 (dd, J = 4, 4 Hz, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 5H), 1.15 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 488.2
실시예 80. 3-(3,5-디에틸-4-플루오로페닐)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00297
단계 1: 4-플루오로-3,5-에테닐-아닐린. 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(1.70 ㎖, 10.0 mmol), Pd(dppf)Cl2(408 mg, 0.56 mmol) 및 Cs2CO3(3.63 g, 11.2 mmol)을 N2 하에서 실온에서 디옥산(10 ㎖) 및 H2O(1 ㎖) 중의 3,5-디브로모-4-플루오로-아닐린(1.0 g, 3.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에서 12시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용액을 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 FCC(석유 에테르 중의 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 25%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.80 - 6.68 (m, 4H), 5.72 (d, J = 18 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 11 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H).
단계 2: 3,5-디에틸-4-플루오로아닐린. 10% Pd/C(50 mg)을 N2 하에서 MeOH(3 ㎖) 중의 4-플루오로-3,5-에테닐-아닐린(150 mg, 0.92 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 H2(15 psi) 하에서 교반하였다. 용액을 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 98%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 6.34 (d, J = 6 Hz, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 4H), 1.12 - 1.05 (m, 6H).
단계 3: {[(3,5-디에틸-4-플루오로페닐)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드. 3,5-디에틸-4-플루오로아닐린을 사용하여 일반 절차 D를 수행하여 이소프로필 에테르 중의 용액으로서 표제 화합물을 얻었다. MeOH에서의 LC-MS (ESI): m/z: = 305.3
단계 4: 3-(3,5-디에틸-4-플루오로페닐)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. {[(3,5-디에틸-4-플루오로페닐)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-아민(합성에 대해 실시예 1 참조)을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 5% 내지 30%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 2%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.61 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.10 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 4, 12 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.48 (t, J = 11 Hz, 2H), 2.59 (q, J = 8 Hz 4H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.44 - 1.38 (m, 2H), 1.20 (t, J = 8 Hz, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 454.2
실시예 81. 3-[3-에틸-5-(프로판-2-일)페닐]-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00298
단계 1: 3-에테닐-5-(프로프-1-엔-2-일)아닐린. 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(2.06 g, 12.3 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.50 g, 0.68 mmol) 및 Cs2CO3(4.44 g, 13.6 mmol)을 디옥산(10 ㎖) 및 H2O(1 ㎖) 중의 3-브로모-5-에테닐아닐린(900 mg, 4.54 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 N2 하에서 100℃에서 교반하였다. 용액을 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 5% 내지 35%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 47%). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 160.1
단계 2: 3-에틸-5-이소프로필아닐린. 10% Pd/C(100 mg)을 H2 하에서 MeOH(5 ㎖) 중의 3-에테닐-5-(프로프-1-엔-2-일)아닐린(400 mg, 2.51 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 H2(15 psi) 하에서 교반하였다. 용액을 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 98%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.95 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.00 - 3.28 (br. s, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.58 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.19 - 1.15 (m, 9H).
단계 3: ({[3-에틸-5-(프로판-2-일)페닐]카르바모일}아미노)설포닐 클로라이드. 3-에틸-5-이소프로필아닐린을 사용하여 일반 절차 D를 수행하여 이소프로필 에테르 중의 용액으로서 표제 화합물을 얻었다. MeOH에서의 LC-MS (ESI): m/z: = 301.1
단계 4: 3-[3-에틸-5-(프로판-2-일)페닐]-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. ({[3-에틸-5-(프로판-2-일)페닐]카르바모일}아미노)설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-아민(합성에 대해 실시예 1 참조)을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 5% 내지 35%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 2%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 4, 12 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.49 (t, J = 10 Hz, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.61 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.89 (dd, J = 2, 12 Hz, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.25 - 1.20 (m, 9H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 450.2
실시예 82. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00299
단계 1: 1-메틸-5-[(1-메틸피라졸-3-일)아미노]피페리딘-2-온. 톨루엔(1 ㎖) 중의 5-아미노-1-메틸-피페리딘-2-온(100 mg, 0.78 mmol), 3-요오도-1-메틸-피라졸(160 mg, 0.77 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드(142 mg, 1.48 mmol) 및 [2-(2-아미노에틸)페닐]-클로로-팔라듐;디-tert-부틸-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판(tBuXPhos Pd G1로서도 알려져 있음)(51 mg, 74 μmol)의 혼합물을 1시간 동안 N2 하에서 110℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였고, 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Nano-micro Kromasil C18 5 ㎛ 100x30 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 1% 내지 20%, 10분)로 정제하여 무색 고무로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 26%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.56 - 2.38 (m, 2H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 1H).
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-5-[(1-메틸피라졸-3-일)아미노]피페리딘-2-온을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Luna C18 5 ㎛ 100x30 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 20% 내지 37%, 10분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 8%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.94 - 2.76 (m, 11H), 2.54 - 2.35 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 5H), 1.68 - 1.54 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 487.2
실시예 83. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00300
단계 1: 1-메틸-4-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피롤리딘-2-온 트리플루오로아세테이트. 4-요오도-1-메틸-피라졸(200 mg, 0.96 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드(168 mg, 1.75 mmol) 및 [2-(2-아미노에틸)페닐]-클로로-팔라듐;디-tert-부틸-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판(tBuXPhos Pd G1로서도 알려져 있음)(60 mg, 88 μmol)을 톨루엔(2 ㎖) 중의 4-아미노-1-메틸-피롤리딘-2-온(100 mg, 0.88 mmol)의 용액에 첨가한 후, 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Waters Xbridge Prep OBD C18 5 ㎛ 150x30; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 1% 내지 30%, 10분)로 정제하여 무색 고무로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 20%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.63 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 3, 11 Hz, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 4H), 2.41 (dd, J = 3, 18 Hz, 1H).
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-4-[(1-메틸피라졸-4-일)아미노]피롤리딘-2-온 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 5% 내지 30%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 6%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.10 - 4.96 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 - 3.78 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 2.87 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.81 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 4H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 473.2
실시예 84. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[rac-트랜스-(2-메틸옥산-4-일)]설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00301
단계 1: 1-메틸-N-(2-메틸테트라하이드로피란-4-일)피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트. 1-메틸피라졸-4-아민 및 2-메틸테트라하이드로피란-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 0% 내지 25%, 20분)로 정제하여 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 38%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ = 7.96 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.83 - 3.77 (m, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 2.02 - 1.78 (m, 4H), 1.24 - 1.22 (m, 3H).
단계 2: tert-부틸 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)((rac-트랜스)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)카르바메이트 및 tert-부틸 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)((rac-시스)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)카르바메이트. 디-tert-부틸디카보네이트(565 ㎕, 2.46 mmol) 및 Et3N(0.57 ㎖, 4.10 mmol)을 DCM(10 ㎖) 중의 1-메틸-N-(2-메틸테트라하이드로피란-4-일)피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트(400 mg, 2.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 잔류물을 제공하였다. 상기 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 16% 내지 46%, 20분)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. tert-부틸 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)((rac-시스)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)카르바메이트(350 mg)를 황색 오일로서 수득하였다. tert-부틸 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)((rac-트랜스)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)카르바메이트(320 mg)를 황색 오일로서 수득하였다.
tert-부틸 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)((rac-시스)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)카르바메이트. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ = 7.55 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 - 3.78 (m, 1H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 3H), 1.47 - 1.42 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (d, J = 7 Hz, 3H).
tert-부틸 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)((rac-트랜스)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)카르바메이트. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ = 7.54 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 3H), 1.48 - 1.37 (m, 10H), 1.13 (d, J = 6 Hz, 3H).
단계 3: 1-메틸-N-((rac-트랜스)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트. TFA(0.40 ㎖, 5.40 mmol)를 DCM(2 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)((rac-트랜스)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)카르바메이트(320 mg, 0.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 42%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ = 7.98 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.84 - 3.78 (m, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6 Hz, 3H).
단계 4: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[rac-트랜스-(2-메틸옥산-4-일)]설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-((rac-트랜스)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 10% 내지 35%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 2%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.63 - 4.57 (m, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 2.88 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.15 - 2.01 (m, 4H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.67 - 1.62 (m, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 1H), 1.27 (d, J =7 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 474.1
실시예 85. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[rac-시스-(2-메틸옥산-4-일)]설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00302
단계 1: 1-메틸-N-((rac-시스)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트. TFA(0.40 ㎖, 5.40 mmol)를 DCM(2 ㎖) 중의 tert-부틸 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)((rac-시스)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)카르바메이트(310 mg, 0.76 mmol)(합성에 대해 실시예 84 참조)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 43%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ = 7.97 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.04 - 4.02 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.63 - 1.58 (m, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6 Hz, 3H).
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[rac-시스-(2-메틸옥산-4-일)]설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-((rac-시스)-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 10% 내지 35%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 4%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.42 - 4.27 (m, 1H), 3.94 - 3.92 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.15 - 2.02 (m, 4H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.48 - 1.31 (m, 1 H), 1.11 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.09 - 1.01 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 474.1
실시예 86. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00303
단계 1: 2-메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-피리미딘-5-아민. BINAP(504 mg, 0.81 mmol), Pd(OAc)2(91 mg, 0.40 mmol) 및 Cs2CO3(2.64 g, 8.09 mmol)을 톨루엔(12 ㎖) 중의 5-브로모-2-메틸-피리미딘(700 mg, 4.05 mmol) 및 테트라하이드로피란-4-아민(818 mg, 8.09 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 N2 하에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 붓고 10:1 H2O/메탄올(4 x 100 ㎖)로 세척하였다. EtOAc 층을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 FCC(석유 에테르 중의 33% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 45%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.07 (s, 2H), 4.05 - 3.95 (m, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.06 - 2.00 (m, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 2H).
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(2-메틸피리미딘-5-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 2-메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-피리미딘-5-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 5% 내지 30%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 7%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.63 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 4, 11 Hz, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 2.89 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.81 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 4H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.47 - 1.30 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 472.1
실시예 87. 1-[(3,4-디메틸-1,2-옥사졸-5-일)(옥산-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염
Figure pct00304
단계 1: tert-부틸 N-클로로설포닐카르바메이트. DCM(5 ㎖) 중의 tert-부탄올(541 ㎕, 5.65 mmol)을, N2 하에서 0℃까지 냉각된 DCM(5 ㎖) 중의 N-(옥소메틸렌)설파모일 클로라이드(491 ㎕, 5.65 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하여 DCM(10 ㎖) 중의 표제 화합물의 용액을 제공하였다. 혼합물을 마무리처리 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 3,4-디메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-이속사졸-5-아민 트리플루오로아세테이트. 3,4-디메틸이속사졸-5-아민 및 테트라하이드로피란-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 5% 내지 35%, 20분)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 58%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.75 - 8.25 (br. s, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.61 - 1.52 (m, 2H).
단계 3: tert-부틸 N-[(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-테트라하이드로피란-4-일-설파모일]카르바메이트. DCM(3.42 ㎖) 중의 tert-부틸 N-클로로설포닐카르바메이트(417 mg, 1.93 mmol)의 용액을 DCM(6 ㎖) 중의 3,4-디메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-이속사졸-5-아민 트리플루오로아세테이트(600 mg, 1.93 mmol)의 용액에 첨가하였다. DIPEA(1.01 ㎖, 5.80 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 잔류물을 제공하였다. 상기 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 20% 내지 50%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 16%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 4.52 - 4.35 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 4, 11 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 11 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.02 - 1.98 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.49 - 1.42 (m, 2H).
단계 4: 3,4-디메틸-5-[설파모일(테트라하이드로피란-4-일)아미노]이속사졸 트리플루오로아세테이트. TFA(400 ㎕, 5.40 mmol)를 DCM(2 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[(3,4-디메틸이속사졸-5-일)-테트라하이드로피란-4-일-설파모일]카르바메이트(100 mg, 0.20 mmol)의 용액에 첨가한 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 88%).
단계 5: 1-[(3,4-디메틸-1,2-옥사졸-5-일)(옥산-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염. NaH(광유 중의 60%, 41 mg, 1.03 mmol)을, 0℃까지 냉각된 THF(2 ㎖) 중의 3,4-디메틸-5-[설파모일(테트라하이드로피란-4-일)아미노]이속사졸 트리플루오로아세테이트(100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반한 후, 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센(51 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 잔류물을 제공하였다. 상기 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 10% 내지 36%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 19%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 6.98 (s, 1H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 2H), 3.46 (t, J = 11 Hz, 2H), 2.93 - 2.78 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.11 - 2.04 (m, 6H), 1.99 (s, 3H), 1.47 - 1.39 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 475.1
실시예 88. 1-(2,6-디메틸사이클로헥실)-3-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00305
단계 1: N-(2,6-디메틸사이클로헥실리덴)하이드록실아민. 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.24 g, 17.8 mmol) 및 아세트산나트륨(1.56 g, 19.0 mmol)을, EtOH(15 ㎖) 및 H2O(3 ㎖) 중의 2,6-디메틸사이클로헥산온(1.5 g, 11.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여 EtOH을 제거한 후, 물(10 ㎖)로 희석하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하고 무수 Na2SO4으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 91%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.13 (s, 1H), 1.45 - 1.18 (m, 8H), 1.10 - 0.96 (m, 6H).
단계 2: 2,6-디메틸사이클로헥산아민. 레이니-Ni(400 mg)을 MeOH(8 ㎖) 중의 N-(2,6-디메틸사이클로헥실리덴)하이드록실아민(1.52 g, 10.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 H2(50 psi) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 64%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 2.50 - 2.44 (m, 1H), 2.06 - 2.02 (m, 2H), 1.74 - 1.71 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 6H), 0.89 (d, J = 7 Hz, 6H).
단계 3: 2-이소시아네이토-1,3-디메틸-사이클로헥산. 2,6-디메틸사이클로헥산아민을 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 벤질아민에서의 LC-MS (ESI): m/z: = 261.2
단계 4: tert-부틸 N-[(1-메틸피라졸-4-일)-테트라하이드로피란-4-일-설파모일]카르바메이트. DIPEA(3.63 ㎖, 20.8 mmol)를 DCM(20 ㎖) 중의 1-메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-아민(1.26 g, 6.94 mmol)(합성에 대해 실시예 1 참조)의 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(12 ㎖) 중의 tert-부틸 N-클로로설포닐카르바메이트(1.5 g, 6.96 mmol)(합성에 대해 실시예 87 참조)의 용액으로 적가 처리하였고, 혼합물을 4.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 FCC(석유 에테르 중의 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 분홍색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 76%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.04 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 3.84 - 3.81 (m, 5H), 3.37 - 3.34 (m, 2H), 1.72 - 1.69 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35 - 1.24 (m, 2H).
단계 5: 1-메틸-4-[설파모일(테트라하이드로피란-4-일)아미노]피라졸. EtOAc(15 ㎖) 중의 4 M HCl 중의 tert-부틸 N-[(1-메틸피라졸-4-일)-테트라하이드로피란-4-일-설파모일]카르바메이트(1.0 g, 2.77 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.50 - 4.98 (br. s, 2H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.85 - 3.80 (m, 5H), 3.33 (t, J = 12 Hz, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.17 - 1.08 (m, 2H).
단계 6: 1-(2,6-디메틸사이클로헥실)-3-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. NaH(광유 중의 60%, 39 mg, 0.98 mmol)을, THF(1.5 ㎖) 중의 1-메틸-4-[설파모일(테트라하이드로피란-4-일)아미노]피라졸(147 mg, 0.49 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2-이소시아네이토-1,3-디메틸-사이클로헥산(60 mg, 0.39 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Huapu C8 Extreme BDS 5 ㎛ 15030 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 15% 내지 45%, 10분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 7%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.64 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.29 - 4.25 (m, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 4H), 3.50 - 3.41 (m, 3H), 2.20 - 1.95 (m, 1H), 1.88 - 1.41 (m, 10H), 1.18 - 1.09 (m, 1H), 1.02 - 0.82 (m, 7H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 414.2
실시예 89. 1-[3-클로로-5-(프로판-2-일)페닐]-3-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00306
단계 1: 3-클로로-5-이소프로페닐아닐린. 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(2.93 g, 17.44 mmol), Pd(dppf)Cl2(1.06 g, 1.45 mmol) 및 Cs2CO3(14.20 g, 43.6 mmol)을 디옥산(30 ㎖) 및 H2O(3 ㎖) 중의 3-브로모-5-클로로-아닐린(3.0 g, 14.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 130℃에서 교반하였다. 용액을 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 FCC(석유 에테르 중의 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 82%). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 168.3
단계 2: 3-클로로-5-이소프로필아닐린. 10% Pd/C(200 mg)을 N2 하에서 MeOH(20 ㎖) 중의 3-클로로-5-이소프로페닐아닐린(2.0 g, 11.93 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 H2(15 psi) 하에서 교반하였다. 용액을 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축하여 녹색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 47%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.46 - 6.41 (m, 3H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 1.13 (d, J = 7 Hz, 6H). NH2는 보이지 않음.
단계 3: 1-클로로-3-이소시아네이토-5-(프로판-2-일)벤젠. 3-클로로-5-이소프로필아닐린을 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 4: 1-[3-클로로-5-(프로판-2-일)페닐]-3-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. NaH(광유 중의 60%, 61 mg, 1.53 mmol)에 이어서 1-클로로-3-이소시아네이토-5-(프로판-2-일)벤젠(120 mg, 0.61 mmol)을, 질소 하에서 0℃까지 냉각된 THF(2 ㎖) 중의 1-메틸-4-[설파모일(테트라하이드로피란-4-일)아미노]피라졸(182 mg, 0.61 mmol)(합성에 대해 실시예 88 참조)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 8% 내지 38%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 47%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.43 - 4.26 (m, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 2.88 - 2.84 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.23 (d, J = 7 Hz, 6H).
실시예 90. 3-(3,5-디에톡시페닐)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00307
단계 1: 1,3-디에톡시-5-이소시아네이토-벤젠. 3,5-디에톡시아닐린을 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 100%). MeOH에서의 LC-MS (ESI): m/z: = 239.9
단계 2: 3-(3,5-디에톡시페닐)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. NaH(광유 중의 60%, 64 mg, 1.60 mmol)을, 0℃까지 냉각된 THF(2 ㎖) 중의 1-메틸-4-[설파모일(테트라하이드로피란-4-일)아미노]피라졸(150 mg, 0.40 mmol)(합성에 대해 실시예 88 참조)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반한 후, 1,3-디에톡시-5-이소시아네이토-벤젠(83 mg, 0.40 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가 1.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 MTBE(20 ㎖)로 희석하였고, 용매를 감압 하에서 제거하여 잔류물을 제공하였다. 상기 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 5% 내지 30%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 16%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 3.99 (q, J = 7 Hz, 4H), 3.94 - 3.90 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.49 (t, J = 11 Hz, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7 Hz, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 468.1
실시예 91. 3-(3,5-디클로로페닐)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸피페리딘-3-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00308
단계 1: 1,3-디클로로-5-이소시아네이토-벤젠. 3,5-디클로로아닐린을 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 갈색 액체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 99%).
단계 2: tert-부틸 N-[(1-메틸-3-피페리딜)-(1-메틸피라졸-4-일)설파모일]카르바메이트 트리플루오로아세테이트. DIPEA(1.45 ㎖, 8.34 mmol)를, DCM(10 ㎖) 중의 1-메틸-N-(1-메틸피라졸-4-일)피페리딘-3-아민(600 mg, 2.78 mmol)(합성에 대해 실시예 23 참조)의 용액에 첨가하였고, 용액을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(5 ㎖) 중의 tert-부틸 N-클로로설포닐카르바메이트(599 mg, 2.78 mmol)(합성에 대해 실시예 87 참조)의 용액으로 적가 처리하였고, 상기 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 5% 내지 35%, 20분)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 52%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.30 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.48 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.20 - 1.11 (m, 1H).
단계 3: 1-메틸-3-[(1-메틸피라졸-4-일)-설파모일-아미노]피페리딘 트리플루오로아세테이트. TFA(2 ㎖)를 DCM(10 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[(1-메틸-3-피페리딜)-(1-메틸피라졸-4-일)설파모일]카르바메이트 트리플루오로아세테이트(700 mg, 1.87 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 96%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.77 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.54 - 3.50 (m, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 2.76 (d, J = 4 Hz, 3H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.23 - 1.11 (m, 1H).
단계 4: 3-(3,5-디클로로페닐)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸피페리딘-3-일)설파모일]우레아 나트륨염. NaH(광유 중의 60%, 41 mg, 1.0 mmol)을, 0℃까지 냉각된 THF(3 ㎖) 중의 1-메틸-3-[(1-메틸피라졸-4-일)-설파모일-아미노]피페리딘 트리플루오로아세테이트(100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 첨가한 후, 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 1,3-디클로로-5-이소시아네이토-벤젠(35 ㎕, 0.26 mmol)을 이 혼합물에 첨가하였고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 MTBE(20 ㎖)로 희석하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 잔류물을 제공하였다. 상기 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 8% 내지 35%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 19%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.63 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.93 (t, J = 2 Hz, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.56 - 2.49 (m, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.96 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 461.0
실시예 92. 1-[3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00309
단계 1: 1-클로로-3-이소시아네이토-5-(트리플루오로메톡시)벤젠. 3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 100%). MeOH에서의 LC-MS (ESI): m/z: = 270.2
단계 2: 1-[3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. NaH(광유 중의 60%, 81 mg, 2.0 mmol)을, 0℃까지 냉각된 THF(3 ㎖) 중의 1-메틸-4-[설파모일(테트라하이드로피란-4-일)아미노]피라졸(150 mg, 0.51 mmol)(합성에 대해 실시예 106 참조)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반한 후, 1-클로로-3-이소시아네이토-5-(트리플루오로메톡시)벤젠(120 mg, 0.50 mmol)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 1.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 MTBE(20 ㎖)로 희석하였고 용매를 감압 하에서 제거하여 잔류물을 제공하였다. 상기 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Xtimate C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 2% 내지 35%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 22%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.67 (s, 1H), 7.52 (t, J = 2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 4, 12 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 1.90 (dd, J = 2, 12 Hz, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 498.0
실시예 93. 3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00310
단계 1: 3-클로로-5-메톡시-아닐린. NH4Cl(1.28 g, 24.0 mmol), H2O(1 ㎖) 및 Fe(1.04 g, 18.7 mmol)을 N2 대기 하에서 MeOH(3 ㎖) 중의 1-클로로-3-메톡시-5-니트로-벤젠(500 mg, 2.67 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하였고, 여과액을 농축하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 71%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.19 (t, J=4 Hz, 1H), 6.10 (t, J = 4 Hz, 1H), 6.06 (t, J = 4 Hz, 1H), 5.62 - 5.15 (br. s, 2H), 3.65 (s, 3H).
단계 2: 1-클로로-3-이소시아네이토-5-메톡시-벤젠. 3-클로로-5-메톡시-아닐린을 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 86%). MeOH에서의 LC-MS (ESI): m/z: = 216.0
단계 3: 3-(3-클로로-5-메톡시페닐)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. NaH(광유 중의 60%, 105 mg, 2.61 mmol)을, 0℃까지 냉각된 THF(5 ㎖) 중의 1-메틸-4-[설파모일(테트라하이드로피란-4-일)아미노]피라졸(170 mg, 0.66 mmol)(합성에 대해 실시예 88 참조)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1-클로로-3-이소시아네이토-5-메톡시-벤젠(0.12 g, 0.66 mmol)으로 처리하고 추가 0.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 MTBE(10 ㎖)로 희석한 후 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 5% 내지 30%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 40%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.69 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.10 (t, J = 2 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 2 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 2 Hz, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 1H), 3.94 - 3.91 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 1.90 - 1.87 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 444.1
실시예 94. 3-(3,5-디클로로-2-플루오로페닐)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00311
단계 1: 1,5-디클로로-2-플루오로-3-이소시아네이토-벤젠. 3,5-디클로로-2-플루오로-아닐린을 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 87%). MeOH에서의 LC-MS (ESI): m/z: = 238.0
단계 2: 3-(3,5-디클로로-2-플루오로페닐)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. NaH(광유 중의 60%, 155 mg, 3.88 mmol)을, 0℃까지 냉각된 THF(3 ㎖) 중의 1-메틸-4-[설파모일(테트라하이드로피란-4-일)아미노]피라졸(253 mg, 0.97 mmol)(합성에 대해 실시예 88 참조)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1,5-디클로로-2-플루오로-3-이소시아네이토-벤젠(0.20 g, 0.97 mmol)으로 처리하고 추가 0.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 MTBE(10 ㎖)로 희석한 후 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 10% 내지 35%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 10%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.21 - 8.18 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.20 - 7.18 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.52 - 3.47 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 466.0
실시예 95. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피롤-3-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00312
단계 1: 1-메틸-3-니트로-피롤. K2CO3(5.43 g, 39.26 mmol) 및 MeI(2.44 ㎖, 39.26 mmol)을 DMF(40 ㎖) 중의 3-니트로-1H-피롤(2.2 g, 19.63 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 물(50 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 97%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.91 (t, J = 2Hz, 1H), 6.87 (t, J = 3 Hz, 1H), 6.73 - 6.59 (m, 1H), 3.70 (s, 3H).
단계 2: 1-메틸피롤-3-아민. 10% Pd/C(200 mg)을 N2 하에서 MeOH(20 ㎖) 중의 1-메틸-3-니트로-피롤(0.5 g, 3.96 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 20시간 동안 H2(15 psi 압력) 하에서 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 92%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 6.28 (t, J = 2 Hz, 1H), 5.98 (t, J = 2 Hz, 1H), 5.43 (t, J = 2 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H). NH2는 보이지 않음.
단계 3: 1-메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-피롤-3-아민 트리플루오로아세테이트. 1-메틸피롤-3-아민 및 테트라하이드로피란-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 0% 내지 20%, 20분)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 33%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.18 (t, J = 55 Hz, 1H), 4.62 - 4.58 (m, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 3H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 2H).
단계 4: tert-부틸 N-[(1-메틸피롤-3-일)-테트라하이드로피란-4-일-설파모일]카르바메이트. DIPEA(444 ㎕, 2.55 mmol)를 DCM(2 ㎖) 중의 1-메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-피롤-3-아민 트리플루오로아세테이트(250 mg, 0.85 mmol)의 용액에 첨가하였고, 용액을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. DCM(6 ㎖) 중의 tert-부틸 N-클로로설포닐카르바메이트(183 mg, 0.85 mmol)의 용액을 상기 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 FCC(석유 에테르 중의 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 49%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.80 (s, 1H), 6.66 - 6.63 (m, 2H), 5.78 (t, J = 2 Hz, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.37 - 1.31 (m, 2H).
단계 5: 1-메틸-3-[설파모일(테트라하이드로피란-4-일)아미노]피롤. TFA(0.4 ㎖) 및 DCM(2 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[(1-메틸피롤-3-일)-테트라하이드로피란-4-일-설파모일]카르바메이트(100 mg, 0.28 mmol)의 혼합물을 7분 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 96%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.67 (t, J = 2 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 3 Hz, 1H), 5.92 (t, J=2 Hz, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.33 (t, J = 11 Hz, 2H), 1.73 - 1.69 (m, 2H), 1.40 - 1.32 (m, 2H).
단계 6: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피롤-3-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. NaH(광유 중의 60%, 43 mg, 1.07 mmol)을, 0℃까지 냉각된 THF(2 ㎖) 중의 1-메틸-3-[설파모일(테트라하이드로피란-4-일)아미노]피롤(100 mg, 0.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하였다. THF(1 ㎖) 중의 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센(53 mg, 0.27 mmol)의 용액을 첨가하였고, 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 15% 내지 45%, 20분)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 23%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 6.98 (s, 1H), 6.71 (t, J = 2 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 3 Hz, 1H), 6.02 - 6.00 (m, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 2.90 - 2.76 (m, 8H), 2.15 - 1.99 (m, 4H), 1.86 - 1.81 (m, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 459.1
실시예 96. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00313
단계 1: 2-메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-트리아졸-4-아민 트리플루오로아세테이트. 2-메틸트리아졸-4-아민 및 테트라하이드로피란-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 0% 내지 16%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 28%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 6.92 (s, 1H), 4.85 - 4.58 (br. s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 3.39 - 3.28 (m, 3H), 1.88 - 1.83 (m, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 2H).
단계 2: tert-부틸 N-[(2-메틸트리아졸-4-일)-테트라하이드로피란-4-일-설파모일]카르바메이트. DIPEA(388 ㎕, 2.23 mmol)를, DCM(5 ㎖) 중의 2-메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-트리아졸-4-아민 트리플루오로아세테이트(220 mg, 0.74 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃까지 냉각시키고 DCM(1 ㎖) 중의 tert-부틸 N-클로로설포닐카르바메이트(160 mg, 0.74 mmol)(합성에 대해 실시예 87 참조)의 용액으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하였고, 생성된 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 1% 내지 20%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 71%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.45 - 1.19 (br. s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.87 - 3.81 (m, 2H), 3.37 - 3.34 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.28 - 1.20 (m, 2H).
단계 3: 2-메틸-4-[설파모일(테트라하이드로피란-4-일)아미노]트리아졸 트리플루오로아세테이트. 5:1 DCM/TFA(5 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[(2-메틸트리아졸-4-일)-테트라하이드로피란-4-일-설파모일]카르바메이트(40 mg, 0.11 mmol)의 용액을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 감압 하에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물을 제공하였고 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 262.0
단계 4: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. NaH(광유 중의 60%, 12 mg, 0.30 mmol)을, 0℃까지 냉각된 THF(0.5 ㎖) 중의 2-메틸-4-[설파모일(테트라하이드로피란-4-일)아미노]트리아졸 트리플루오로아세테이트(30 mg, 0.10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센(22 mg, 0.11 mmol)으로 적가 처리한 후, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Waters Xbridge Prep OBD C18 10 ㎛ 150x40 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 10% 내지 30%, 11분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 45%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.64 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.91 (dd, J = 4, 12 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.81 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.11 - 2.03 (m, 4H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.61 - 1.47 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 461.2
실시예 97. 3-[3-에틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸피페리딘-3-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00314
단계 1: 1-에틸-3-이소시아네이토-5-(트리플루오로메틸)벤젠. 3-에틸-5-(트리플루오로메틸)아닐린(합성에 대해 실시예 75 참조)을 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 75%). MeOH에서의 LC-MS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 248.2
단계 2: 1-메틸-3-[(1-메틸피라졸-4-일)-설파모일-아미노]피페리딘 트리플루오로아세테이트. DCM(3 ㎖) 및 TFA(0.6 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[(1-메틸-3-피페리딜)-(1-메틸피라졸-4-일)설파모일]카르바메이트 트리플루오로아세테이트(200 mg, 0.41 mmol)(합성에 대해 실시예 91 참조)의 용액을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.70 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 2.77 (d, J = 4 Hz, 3H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 1.99 - 1.83 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.26 - 1.08 (m, 1H).
단계 3: 3-[3-에틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸피페리딘-3-일)설파모일]우레아 나트륨염. NaH(광유 중의 60%, 87 mg, 2.17 mmol)을, 0℃까지 냉각된 THF(2 ㎖) 중의 1-메틸-3-[(1-메틸피라졸-4-일)-설파모일-아미노]피페리딘 트리플루오로아세테이트(210 mg, 0.54 mmol)의 용액에 첨가하였고, 용액을 15분 동안 0℃에서 교반하였다. 1-에틸-3-이소시아네이토-5-(트리플루오로메틸)벤젠(117 mg, 0.54 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 10% 내지 40%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 18%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.26 - 3.22 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.66 (q, J = 7 Hz, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7 Hz, 4H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 489.2
실시예 98. 3-[3-클로로-5-(2-메틸프로필)페닐]-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00315
단계 1: 3-클로로-5-(2-메틸프로프-1-에닐)아닐린. 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸프로프-1-에닐)-1,3,2-디옥사보롤란(529 mg, 2.90 mmol), Pd(dppf)Cl2(177 mg, 0.24 mmol) 및 Cs2CO3(2.37 g, 7.26 mmol)을 1,4-디옥산(10 ㎖) 및 H2O(1 ㎖) 중의 3-브로모-5-클로로-아닐린(500 mg, 2.42 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 12시간 동안 120℃까지 가열하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 FCC(석유 에테르 중의 25% EtOAc)로 정제하여 녹색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 41%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.42 (t, J = 2 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.80 (s, 3H).
단계 2: 3-클로로-5-이소부틸-아닐린. 10% Pd/C(50 mg)을 N2 하에서 MeOH(5 ㎖) 중의 3-클로로-5-(2-메틸프로프-1-에닐)아닐린(75 mg, 0.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 수회 퍼징하였다. 그 다음, 혼합물을 15분 동안 실온에서 H2(15 psi) 하에서 교반하였다. 셀라이트를 통해 상기 혼합물을 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축하여 녹색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.34 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.70 - 3.30 (br. s, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 2H), 1.83 - 1.77 (m, 1H), 0.86 (d, J = 7 Hz, 6H).
단계 3: 1-클로로-3-이소부틸-5-이소시아네이토-벤젠. 3-클로로-5-이소부틸-아닐린을 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. MeOH에서의 LC-MS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 242.1
단계 4: 3-[3-클로로-5-(2-메틸프로필)페닐]-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. NaH(광유 중의 60%, 27 mg, 0.67 mmol)을, 0℃까지 냉각된 THF(2 ㎖) 중의 1-메틸-4-[설파모일(테트라하이드로피란-4-일)아미노]피라졸(100 mg, 0.34 mmol)(합성에 대해 실시예 88 참조)의 용액에 첨가하였다. 그 다음, 1-클로로-3-이소부틸-5-이소시아네이토-벤젠(71 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 잔류물을 진공에서 농축하고 분취 HPLC(컬럼: HUAPU C8 Extreme BDS 5 ㎛ 150x30 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 30% 내지 50%, 10분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 16%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.71 (s, 1H), 7.46 (t, J = 2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.43 - 4.26 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 5, 11 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.49 (t, J = 11 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 7 Hz, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 3H), 1.50 - 1.43 (m, 2H), 0.91 (d, J = 7 Hz, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 470.2
실시예 99. 1-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염
Figure pct00316
단계 1: 1,3-디메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-아민. 1,3-디메틸피라졸-4-아민 및 테트라하이드로피란-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 89%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.16 (s, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.46 - 3.40 (m, 2H), 3.08 - 2.92 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.53 - 1.38 (m, 2H).
단계 2: 1-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1,3-디메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 10% 내지 35%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 10%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.58 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 3.93 - 3.89 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.77 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.14 - 2.01 (m, 4H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.50 - 1.38 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 474.2
실시예 100. 1-[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)(옥산-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염
Figure pct00317
단계 1: 2,4-디메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-피리미딘-5-아민. 5-브로모-2,4-디메틸-피리미딘(500 mg, 2.67 mmol), BINAP(333 mg, 0.53 mmol), Cs2CO3(1.74 g, 5.35 mmol) 및 Pd(OAc)2(60 mg, 0.27 mmol)을 N2 하에서 실온에서 톨루엔(5 ㎖) 중의 테트라하이드로피란-4-아민(1.35 g, 13.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 N2 대기 하에서 3시간 동안 120℃에서 가열하였다. H2O(10 ㎖)을 첨가하였고, 혼합물을 EtOAc(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5 ㎖)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 상기 잔류물을 FCC(EtOAc 중의 0% 내지 50% MeOH)로 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 90%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.98 (s, 1H), 4.02 - 3.99 (m, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 2H).
단계 2: 1-[(2,4-디메틸피리미딘-5-일)(옥산-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 2,4-디메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-피리미딘-5-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 10% 내지 35%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 12%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.58 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 2.86 (t, J = 7Hz, 4H), 2.80 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.10 - 2.03 (m, 6H), 1.32 - 1.26 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 486.2
실시예 101. 3-[3-클로로-5-(프로판-2-일)페닐]-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸피페리딘-3-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00318
단계 1: 1-클로로-3-이소시아네이토-5-이소프로필벤젠. 3-클로로-5-이소프로필아닐린을 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 엷은 황색 고무로서 표제 화합물을 얻었다. MeOH에서의 LC-MS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 228.2
단계 2: 3-[3-클로로-5-(프로판-2-일)페닐]-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸피페리딘-3-일)설파모일]우레아 나트륨염. NaH(광유 중의 60%, 43 mg, 1.07 mmol)을, 0℃까지 냉각된 THF(1 ㎖) 중의 1-메틸-3-[(1-메틸피라졸-4-일)-설파모일-아미노]피페리딘(104 mg, 0.27 mmol)(합성에 대해 실시예 97 참조)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한 후, 1-클로로-3-이소시아네이토-5-이소프로필벤젠(53 mg, 0.27 mmol)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Xtimate C18 5 ㎛ 150x25 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 20% 내지 50%, 10분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 8%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.53 - 4.36 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.72 - 2.46 (m, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.36 - 1.25 (m, 1H), 1.23 (d, J = 7 Hz, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 469.2
실시예 102. 1-[3-에틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)({[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸})설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00319
단계 1: 1-에틸-3-이소시아네이토-5-(트리플루오로메틸)벤젠. 3-에틸-5-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 75%). MeOH에서의 LC-MS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 248.1
단계 2: tert-부틸 N-[(1-메틸피라졸-4-일)-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸]설파모일]카르바메이트 트리플루오로아세테이트. DIPEA(3.54 ㎖, 20.3 mmol)를 DCM(10 ㎖) 중의 1-메틸-N-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸]피라졸-4-아민(1.32 g, 6.78 mmol)(합성에 대해 실시예 107 참조)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 THF(10 ㎖) 중의 tert-부틸 N-클로로설포닐카르바메이트(1.9 g, 8.81 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 0% 내지 35%, 20분)로 정제하여 백색 고무로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 60%). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 374.1
단계 3: 1-메틸-4-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸설파모일아미노]피라졸 트리플루오로아세테이트. DCM(3 ㎖) 및 TFA(0.6 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[(1-메틸피라졸-4-일)-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸]설파모일]카르바메이트 트리플루오로아세테이트(123 mg, 0.33 mmol)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 100%). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 274.1
단계 4: 1-[3-에틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)({[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸})설파모일]우레아 나트륨염. NaH(광유 중의 60%, 52 mg, 1.31 mmol)을, 0℃까지 냉각된 THF(3 ㎖) 중의 1-메틸-4-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸-설파모일-아미노]피라졸 트리플루오로아세테이트(127 mg, 0.33 mmol)의 용액에 첨가하였고, 용액을 15분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1-에틸-3-이소시아네이토-5-(트리플루오로메틸)벤젠(71 mg, 0.33 mmol)으로 처리하였고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 10% 내지 40%, 20분)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 31%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.85 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 3.93 - 3.78 (m, 5H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.67 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.25 (t, J = 8 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 489.2
실시예 103. 1-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸피페리딘-3-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염
Figure pct00320
단계 1: tert-부틸 3-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트. 1,3-디메틸피라졸-4-아민 및 tert-부틸 3-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 일반 절차 A를 수행하여 황색 고무로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 68%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.14 (s, 1H), 4.09 - 3.76 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.00 - 2.81 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.84 - 1.66 (m, 1H), 1.52 - 1.36 (m, 12H).
단계 2: N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)-1-메틸피페리딘-3-아민. LiAlH4(1.29 g, 34 mmol)을, 0℃까지 냉각된 THF(10 ㎖) 중의 tert-부틸 3-[(1,3-디메틸피라졸-4-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(1.0 g, 3.40 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 H2O(1 ㎖) 및 10% 수성 NaOH(1 ㎖)으로 켄칭하였다. 셀라이트를 통해 반응 혼합물을 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 64%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.12 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.00 - 2.89 (m, 2H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.78 - 1.72 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.28 - 1.18 (m, 1H).
단계 3: 1-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)(1-메틸피페리딘-3-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 N-(1,3-디메틸피라졸-4-일)-1-메틸피페리딘-3-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 10% 내지 35%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 14%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.54 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.3 - 2.97 (m, 1H), 2.87 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.34 - 2.17 (m, 5H), 2.13 - 1.98 (m, 5H), 1.89 - 1.68 (m, 2H), 1.25 - 1.06 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 487.3
실시예 104. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(옥산-4-일)[2-(프로판-2-일)피리미딘-5-일]설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00321
단계 1: 2-이소프로필-N-테트라하이드로피란-4-일-피리미딘-5-아민. BINAP(310 mg, 0.50 mmol), Cs2CO3(1.62 g, 4.97 mmol) 및 Pd(OAc)2(56 mg, 0.25 mmol)을 톨루엔(8 ㎖) 중의 5-브로모-2-이소프로필피리미딘(500 mg, 2.49 mmol) 및 테트라하이드로피란-4-아민(1.26 g, 12.43 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 120℃에서 질소 하에서 가열하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 FCC(석유 에테르 중의 9% 내지 18% EtOAc)로 정제하여 어두운 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 55%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 8.10 (s, 2H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 3H), 3.13 - 2.99 (m, 1H), 2.01 - 1.95 (m, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 1.26 (d, J = 7 Hz, 6H).
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(옥산-4-일)[2-(프로판-2-일)피리미딘-5-일]설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 2-이소프로필-N-테트라하이드로피란-4-일-피리미딘-5-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 12% 내지 38%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 17%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.61 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.52 - 4.40 (br. s, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 2.88 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.80 - 2.70 (m, 4H), 2.13 - 2.03 (m, 4H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.47 - 1.38 (m, 2H), 1.37 (d, J = 7 Hz, 6H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 500.2
실시예 105. 3-[3-(부탄-2-일)-5-클로로페닐]-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00322
단계 1: 3-(부트-2-엔-2-일)-5-클로로아닐린. 4,4,5,5-테트라메틸-2-[1-메틸프로프-1-에닐]-1,3,2-디옥사보롤란(296 mg, 1.63 mmol), Pd(dppf)Cl2(99 mg, 0.14 mmol) 및 Cs2CO3(1.33 g, 4.07 mmol)을 N2 하에서 1,4-디옥산(5 ㎖) 및 H2O(0.5 ㎖) 중의 3-브로모-5-클로로-아닐린(280 mg, 1.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에서 12시간 동안 130℃에서 가열하였다. 용액을 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 FCC(석유 에테르 중의 25% EtOAc)로 정제하여 녹색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 81%). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 182.1
단계 2: 3-클로로-5-sec-부틸-아닐린. 10% Pd/C(20 mg)을 N2 하에서 MeOH(5 ㎖) 중의 3-(부트-2-엔-2-일)-5-클로로아닐린(160 mg, 0.88 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 10분 동안 H2(15 psi) 대기 하에서 실온에서 교반하였다. 셀라이트를 통해 반응 혼합물을 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축하여 녹색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 184.1
단계 3: 1-클로로-3-이소시아네이토-5-sec-부틸-벤젠. 3-클로로-5-sec-부틸-아닐린을 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. MeOH에서의 LC-MS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 242.1
단계 4: 3-[3-(부탄-2-일)-5-클로로페닐]-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. NaH(광유 중의 60%, 105 mg, 2.63 mmol)을, 0℃까지 냉각된 THF(4 ㎖) 중의 1-메틸-4-[설파모일(테트라하이드로피란-4-일)아미노]피라졸(273 mg, 1.05 mmol)(합성에 대해 실시예 106 참조)의 용액에 첨가하였다. 그 다음, 1-클로로-3-이소시아네이토-5-sec-부틸-벤젠(220 mg, 미정제, 1.05 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 잔류물을 진공에서 농축하였다. 상기 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Waters Xbridge Prep OBD C18 10 ㎛ 150x40 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 15% 내지 35%, 11분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 14%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.47 (t, J = 2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 4, 11 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.49 (t, J = 11 Hz, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.22 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 470.2
실시예 106. 3-[3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00323
단계 1: 3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아닐린. K2CO3(505 mg, 3.66 mmol)을, DMF(4 ㎖) 중의 3-아미노-5-클로로페놀(350 mg, 2.44 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄(263 ㎕, 2.68 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 100℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 H2O(8 ㎖)로 희석하였고, 혼합물을 EtOAc(3 x 12 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고 감압 하에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 상기 잔류물을 FCC(석유 에테르 중의 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 27%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 6.38 (t, J = 2 Hz, 1H), 6.33 (t, J = 2 Hz, 1H), 6.16 (t, J = 2 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 8 Hz, 2H), 3.84 - 3.74 (br. s, 2H).
단계 2: 1-클로로-3-이소시아네이토-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠. 3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아닐린을 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. MeOH에서의 LC-MS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 284.0
단계 3: tert-부틸 N-[(1-메틸피라졸-4-일)-테트라하이드로피란-4-일-설파모일]카르바메이트. DIPEA(20.2 ㎖, 116 mmol)를, 0℃까지 냉각된 DCM(70 ㎖) 중의 1-메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-피라졸-4-아민(7.0 g, 38.6 mmol)(합성에 대해 실시예 1 참조)의 용액에 첨가하였다. tert-부틸 N-클로로설포닐카르바메이트(8.33 g, 38.6 mmol)를 이 용액에 나누어 첨가하였고, 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x100 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 5% 내지 35%, 20분)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 26%). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+: 361.0
단계 4: 1-메틸-4-[설파모일(테트라하이드로피란-4-일)아미노]피라졸. EtOAc(10 ㎖) 중의 4 M HCl 중의 tert-부틸 N-[(1-메틸피라졸-4-일)-테트라하이드로피란-4-일-설파모일]카르바메이트(560 mg, 1.55 mmol)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용액을 진공에서 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+: 261.0
단계 5: 3-[3-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. NaH(광유 중의 60%, 40 mg, 1.0 mmol)을, 0℃까지 냉각된 THF(2 ㎖) 중의 1-메틸-4-[설파모일(테트라하이드로피란-4-일)아미노]피라졸(0.12 g, 0.40 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1-클로로-3-이소시아네이토-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠(112 mg, 0.44 mmol)으로 적가 처리하였고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Huapu C18 Extreme BDS 5 ㎛ 150x30 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 20% 내지 40%, 10분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 35%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.67 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.19 (t, J = 2 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 2 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 2 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 8 Hz, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.49 (t, J = 11 Hz, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.50 - 1.38 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+: 512.1
실시예 107. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)({[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸})설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00324
단계 1: tert-부틸 (2S)-2-[(1-메틸피라졸-4-일)카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트. HATU(13.25 g, 35 mmol)를, 0℃까지 냉각된 DMF(60 ㎖) 중의 (2S)-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산(5.0 g, 23.2 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. DIPEA(12.1 ㎖, 70 mmol) 및 1-메틸피라졸-4-아민(2.48 g, 25.6 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 H2O(10 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O(10 ㎖)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 상기 잔류물을 FCC(석유 에테르 중의 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.17 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.16 - 3.11 (m, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 1.91 - 1.72 (m, 3H), 1.26 (s, 9H).
단계 2: 1-메틸-N-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸]피라졸-4-아민. 수소화알루미늄리튬(10.3 g, 272 mmol)을, 0℃까지 냉각된 THF(100 ㎖) 중의 tert-부틸 (2S)-2-[(1-메틸피라졸-4-일)카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트(8.0 g, 27.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 70℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 빙수(10 ㎖)에 부은 후 20분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 1 M NaOH(10 ㎖)에 붓고 셀라이트를 통해 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축하여 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 78%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.02 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.61 - 1.57 (m, 1H), 1.42 - 1.34 (m, 1H), 1.33 - 1.27 (m, 1H). NH는 보이지 않음.
단계 3: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)({[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸})설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-[[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸]피라졸-4-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Huapu C8 Extreme BDS 5 ㎛ 150x30 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 25% 내지 45%, 10분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 9%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.17 (dd, J = 3, 16 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.89 - 2.78 (m, 8H), 2.11 - 2.00 (m, 7H), 1.99 - 1.90 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 473.2
실시예 108. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00325
단계 1: 4-메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-티아졸-2-아민 트리플루오로아세테이트. 4-메틸티아졸-2-아민 및 테트라하이드로피란-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 1% 내지 20%, 22분)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 10%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.43 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.82 - 5.66 (m, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 3H), 3.41 - 3.35 (m 2H), 2.17 (s, 3H), 1.94 - 1.88 (m, 2H), 1.55 - 1.38 (m, 2H).
단계 2: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)(옥산-4-일)설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 4-메틸-N-테트라하이드로피란-4-일-티아졸-2-아민 트리플루오로아세테이트를 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Huapu C8 Extreme BDS 5 ㎛ 150x30 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 20% 내지 40%, 10분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 1%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.16 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 1H), 3.94 (dd, J = 5, 11 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 11 Hz, 2H), 2.92 - 2.78 (m, 8H), 2.38 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 4H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 477.1
실시예 109. 1-[(3-에틸-1,2-옥사졸-5-일)(옥산-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염
Figure pct00326
단계 1: 3-에틸-N-테트라하이드로피란-4-일-이속사졸-5-아민. 3-에틸이속사졸-5-아민 및 테트라하이드로피란-4-온을 사용하여 일반 절차 A를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 5% 내지 40%, 23분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 38%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 4.87 (s, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 3H), 2.55 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.23 (t, J = 8 Hz, 3H).
단계 2: tert-부틸 N-[(3-에틸이속사졸-5-일)-테트라하이드로피란-4-일-설파모일]카르바메이트. tert-부틸 N-클로로설포닐카르바메이트(220 mg, 1.02 mmol) 및 DIPEA(533 ㎕, 3.06 mmol)를, 0℃까지 냉각된 DCM(10 ㎖) 중의 3-에틸-N-테트라하이드로피란-4-일-이속사졸-5-아민(200 mg, 1.02 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 0℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 잔류물을 제공하였다. 상기 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Welch Ultimate AQ-C18 5 ㎛ 150x30 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 35% 내지 65%, 12분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 52%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.33 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.50 - 4.46 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 4, 11 Hz, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 2.71 (q, J = 8Hz, 2H), 1.98 - 1.95 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.30 (t, J = 8 Hz, 3H).
단계 3: 4-에틸-5-[설파모일(테트라하이드로피란-4-일)아미노]이속사졸. TFA(1.30 ㎖, 17.6 mmol)를 DCM(1 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[(4-에틸이속사졸-5-일)-테트라하이드로피란-4-일-설파모일]카르바메이트(100 mg, 0.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 4: 1-[(3-에틸-1,2-옥사졸-5-일)(옥산-4-일)설파모일]-3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)우레아 나트륨염. NaH(광유 중의 60%, 10 mg, 0.25 mmol)을, 0℃까지 냉각된 THF(2 ㎖) 중의 3-에틸-5-[설파모일(테트라하이드로피란-4-일)아미노]이속사졸(70 mg, 0.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 4-이소시아네이토-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센(51 mg, 0.25 mmol)으로 처리하고 추가 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 잔류물을 제공하였다. 상기 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 10% 내지 36%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 20%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.04 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 4, 12 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.80 (t, J = 7 Hz, 4H), 2.67 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.10 - 2.06 (m, 4H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.27 (t, J = 8 Hz, 3H). NH는 보이지 않음. LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 475.2
실시예 110. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)({[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸})설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00327
단계 1: tert-부틸 (2R)-2-[(1-메틸피라졸-4-일)카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트. HATU(13.25 g, 34.8 mmol)를 0℃에서 DMF(60 ㎖) 중의 1-메틸피라졸-4-아민(2.48 g, 25.6 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DIPEA(12.14 ㎖, 69.7 mmol) 및 (2R)-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산(5.00 g, 23.2 mmol)으로 처리하고 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 H2O(10 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O(80 ㎖)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 상기 잔류물을 FCC(석유 에테르 중의 0% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 2.25 - 2.08 (m, 2H), 1.84 - 1.78 (m, 2H), 1.40 - 1.25 (m, 9H).
단계 2: 1-메틸-N-[[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸]피라졸-4-아민. 수소화알루미늄리튬(3.09 g, 81.5 mmol)을, 0℃까지 냉각된 THF(20 ㎖) 중의 tert-부틸 (2R)-2-[(1-메틸피라졸-4-일)카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트(2.0 g, 6.79 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 70℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 빙수에 붓고 20분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 1 M NaOH(30 ㎖)에 붓고 교반하였다. 셀라이트를 통해 반응 혼합물을 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 61%). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 195.2
단계 3: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)({[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸})설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-[[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸]피라졸-4-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Huapu C8 Extreme BDS 5 ㎛ 150x30 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 25% 내지 45%, 10분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 7%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.16 (dd, J = 3, 16 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.89 - 2.80 (m, 8H), 2.10 - 2.00 (m, 7H), 1.99 - 1.89 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 473.2
실시예 111. 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[(1-메틸아제티딘-2-일)메틸]설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00328
단계 1: tert-부틸-2-[(1-메틸피라졸-4-일)카르바모일]아제티딘-1-카르복실레이트. HATU(2.04 g, 5.37 mmol)를, 0℃까지 냉각된 DMF(9 ㎖) 중의 1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-2-카르복실산(900 mg, 4.47 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후 1-메틸피라졸-4-아민(478 mg, 4.92 mmol) 및 DIPEA(1.56 ㎖, 8.95 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. H2O(10 ㎖)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수(5 ㎖)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔류물을 제공하였다. 상기 잔류물을 FCC(석유 에테르 중의 20% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 71%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.92 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.68 - 4.64 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 1.40 - 1.34 (m, 9H).
단계 2: 1-메틸-N-[(1-메틸아제티딘-2-일)메틸]피라졸-4-아민. LiAlH4(677 mg, 17.8 mmol)을, 질소 하에서 0℃까지 냉각된 THF(5 ㎖) 중의 tert-부틸 2-[(1-메틸피라졸-4-일)카르바모일]아제티딘-1-카르복실레이트(500 mg, 1.78 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반한 후, 1시간 동안 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰고 H2O(0.6 ㎖) 및 10% NaOH(0.6 ㎖) 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 여과하였고 감압 하에서 농축하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 52%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.14 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.28 - 3.26 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H).
단계 3: 3-(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)[(1-메틸아제티딘-2-일)메틸]설파모일]우레아 나트륨염. {[(1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카르바모일]아미노}설포닐 클로라이드 및 1-메틸-N-[(1-메틸아제티딘-2-일)메틸]피라졸-4-아민을 사용하여 일반 절차 B를 수행하였다. 미정제 생성물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell C18 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 15% 내지 40%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 18%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 11H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.20 - 2.17 (m, 1H), 2.08 - 2.04 (m, 4H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 459.2
실시예 112. 1-(3,5-디클로로페닐)-3-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)({[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸})설파모일]우레아 나트륨염
Figure pct00329
단계 1: 1,3-디클로로-5-이소시아네이토-벤젠. 3,5-디클로로아닐린을 사용하여 일반 절차 C를 수행하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 100%). MeOH에서의 LC-MS (ESI): m/z: = 220.0
단계 2: tert-부틸 N-(클로로설포닐)카르바메이트. 2-메틸프로판-2-올(405 ㎕, 4.24 mmol)을, 0℃까지 냉각된 THF(3 ㎖) 중의 N-(옥소메틸렌)설파모일 클로라이드(368 ㎕, 4.24 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하여 THF(3 ㎖) 중의 용액으로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: tert-부틸 N-[(1-메틸피라졸-4-일)-[[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸]설파모일]카르바메이트 트리플루오로아세테이트. DIPEA(807 ㎕, 4.63 mmol) 및 tert-부틸 N-클로로설포닐카르바메이트(500 mg, 2.32 mmol)를, 0℃까지 냉각된 THF(4 ㎖) 중의 1-메틸-N-[[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸]피라졸-4-아민(300 mg, 1.54 mmol)(합성에 대해 실시예 110 참조)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(0.1% TFA)-ACN]; B: 2% 내지 30%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 53%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ = 7.82 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.36 - 2.24 (m, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.51 (s, 9H).
단계 4: 1-메틸-4-[[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸-설파모일-아미노]피라졸 트리플루오로아세테이트. TFA(0.4 ㎖, 5.4 mmol)를 DCM(2 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[(1-메틸피라졸-4-일)-[[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸]설파모일]카르바메이트 트리플루오로아세테이트(100 mg, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 무색 고무로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 100%). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 274.2
단계 5: 1-(3,5-디클로로페닐)-3-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)({[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸})설파모일]우레아 나트륨염. NaH(광유 중의 60%, 33 mg, 0.82 mmol)을, 0℃까지 냉각된 THF(2 ㎖) 중의 1-메틸-4-[[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸-설파모일-아미노]피라졸 트리플루오로아세테이트(79 mg, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하고 1,3-디클로로-5-이소시아네이토-벤젠(39 mg, 0.21 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Agela Durashell 10 ㎛ 250x50 mm; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B: 18% 내지 45%, 20분)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(Y = 45%). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.67 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 6.97 (t, J = 2 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 3, 16 Hz, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 3H), 2.01 - 1.92 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 461.1
실시예 113. 본 개시의 화합물의 생물학적 활성
본원에 기재된 어세이를 이용하여 본 개시의 화합물의 생물학적 활성을 측정하였다.
PBMC IC 50 측정 어세이
말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 NLRP3 활성화 시 IL-1β 방출에 대한 본 개시의 화합물의 억제 활성을 시험하였다.
프로토콜 A
히스토파크(Histopaque)-1077(Sigma, 카탈로그 번호 10771) 상에서의 밀도 구배 원심분리로 버피 코트로부터 PBMC를 단리하였다. 단리된 세포를 96웰 플레이트의 웰에 시딩하고 지질다당류(LPS)와 함께 3시간 동안 항온처리하였다. 배지 교체 후, 본 개시의 화합물을 첨가하였고(웰당 단일 화합물), 상기 세포를 30분 동안 항온처리하였다. 그 다음, 상기 세포를 1시간 동안 ATP(5 mM) 또는 니게리신(nigericin)(10 μM)으로 자극하였고, 추가 분석을 위해 웰로부터 세포 배양 배지를 모았다.
IL-1β 효소 연결 면역흡착 어세이(ELISA) Ready-SET-Go!(eBioscience 카탈로그 번호 88-7261-88)를 이용하여 상기 배지에서 IL-1β를 정량적으로 검출함으로써 배지 내로의 IL-1β의 방출을 측정하였다. 요약하면, 제1 단계에서, 고친화성 결합 플레이트(Corning, Costar 9018 또는 NUNC Maxisorp 카탈로그 번호 44-2404)를 키트에 포함된 특이적 포획 항체(항-인간 IL-1β 기준 14-7018-68)로 4℃에서 하룻밤 동안 코팅하였다. 그 후, 플레이트를 실온(rt)에서 1시간 동안 차단 완충제로 차단하였고, 완충제(0.05% Tween-20을 갖는 PBS)로 세척한 후 단백질 표준물 및 배양 배지와 함께 항온처리하였다. 실온에서 2시간 동안 항온처리한 후, 플레이트를 세척하고 실온에서 1시간 동안 키트에 포함된 바이오티닐화된 검출 항체(항-인간 IL-1β 바이오틴 기준 33-7110-68)와 함께 항온처리하였다. 플레이트를 세척하고 실온에서 30분 동안 HRP-스트렙타비딘과 함께 항온처리하고 다시 세척하였다. 색상이 나타날 때까지 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘-퍼록시다제(TMB)를 첨가한 후 신호를 발생시켰고, 2 M H2SO4으로 반응을 중단시켰다. 마이크로플레이트 분광광도계(BioTek)를 이용하여 450 nm로 신호를 검출하였다. IL-1β ELISA의 검출 범위는 2 내지 150 ng/㎖이었다.
프로토콜 B
히스토파크-1077(Sigma, 카탈로그 번호 10771) 상에서의 밀도 구배 원심분리로 버피 코트로부터 PBMC를 단리하였다. 단리된 세포를 96웰 플레이트의 웰(280,000개 세포/웰)에 시딩하고 지질다당류(LPS, 1 mg/㎖ 스톡 용액으로부터 1000배 희석된 1 ㎍/㎖)와 함께 3시간 동안 항온처리하였다. 본 개시의 화합물을 첨가하였고(웰당 단일 화합물), 상기 세포를 30분 동안 항온처리하였다. 그 다음, 상기 세포를 1시간 동안 ATP(100 mM 스톡 용액으로부터 20배 희석된 5 mM 최종 농도)로 자극하였고, 추가 분석을 위해 웰로부터 세포 배양 배지를 채취하였다.
HTRF®(CisBio 카탈로그 번호 62HIL1BPEH)를 사용하여 배지에서 IL-1β를 정량적으로 검출함으로써 배지 내로의 IL-1β의 방출을 측정하였다. 요약하면, 세포 배양 상청액을, HTRF® 공여자 및 수용자로 표지된 항체를 함유하는 어세이 플레이트 내로 직접 분배하였다. 마이크로플레이트 분광광도계(BMG)를 이용하여 655 nm 및 620 nm에서 신호를 검출하였다. IL-1β HTRF®의 검출 범위는 39 내지 6500 pg/㎖이었다.
그래프 패드 프리즘(Graph Pad Prism) 소프트웨어를 사용하여 IC50 값의 측정을 수행하였고, 본 개시의 화합물의 측정된 IC50 값은 하기 표 A에 표시되어 있다("++++"는 1 μM 미만을 의미하고; "+++"는 1 μM 이상 내지 3 μM 미만을 의미하고; "++"는 3 μM 이상 내지 10 μM 미만을 의미하고; "+"는 10 μM 이상 내지 50 μM을 의미한다). 이 결과는 본 개시의 화합물이 인플라마좀 활성화 시 IL-1β 방출을 억제할 수 있다는 것을 보여준다.
[표 A]
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
균등물
본 개시의 하나 이상의 실시양태의 세부사항은 상기 설명에 기재되어 있다. 본원에 기재된 방법 및 물질과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 개시의 실시 또는 시험에 사용될 수 있을지라도, 바람직한 방법 및 물질이 기재되어 있다. 본 개시의 다른 특징, 목적 및 장점은 설명 및 청구범위로부터 명확해질 것이다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 문맥이 달리 명시하지 않은 한, 단수 형태는 복수 지시대상을 포함한다. 달리 정의되어 있지 않은 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어들 및 과학 용어들은 본 개시가 속하는 분야에서 통상의 기술을 갖는 자에 의해 통상적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 인용된 모든 특허들 및 간행물들은 참고로 포함된다.
상기 설명은 예시 목적으로만 제공되고 본 개시를 개시된 정확한 형태로 한정하기 위한 것이 아니고, 본 개시는 본 명세서에 첨부된 청구범위에 의해서만 한정된다.

Claims (126)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00336

    상기 식에서,
    R1은 C3-C16 사이클로알킬 또는 C5-C10 아릴이고, 여기서 C3-C8 단환형 사이클로알킬, 다환형 사이클로알킬 또는 C5-C6 아릴은 하나 이상의 R1S로 임의적으로 치환되고, 여기서 R1S는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시 또는 할로이고;
    R2는 -(CX2X2)n-R2S이고, 여기서 n은 0, 1 또는 2이고, X2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -O(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 또는 옥소로 임의적으로 치환되고;
    R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 할로, -CN, -OH, -O(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고;
    R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 7원 내지 12원 헤테로사이클로알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 R3S는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 할로 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬은 -O(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 할로 또는 -CN으로 임의적으로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 C9-C10 이환형 사이클로알킬인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은
    Figure pct00337
    이고, 여기서 n은 0, 1 또는 2인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00338
    인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00339
    인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C12-C16 삼환형 사이클로알킬인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00340
    이고, 여기서 n 및 na는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00341
    인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하나 이상의 R1S로 임의적으로 치환되는 C5-C10 아릴인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 1개, 2개 또는 3개의 R1S로 치환된 페닐인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00342
    Figure pct00343
    Figure pct00344
    인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00345
    인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00346
    Figure pct00347
    Figure pct00348
    인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00349
    Figure pct00350
    인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이고, 여기서 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸은 하나 이상의 R1S로 임의적으로 치환되는 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00351
    인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R1S는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, 메톡시, 에톡시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, F 또는 Cl인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -R2S인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -(CX2X2)-R2S인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -(CX2X2)2-R2S인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 각각 H인 화합물.
  22. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 X2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐은 하나 이상의 할로, -CN, -OH, -O(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 또는 옥소로 임의적으로 치환된다.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 할로, -CN, -OH, -O(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2S는 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2S는 5원 내지 8원 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R2S는 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R2S는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 할로, -CN, -OH, -O(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 6원 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 테트라하이드로피라닐인 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 피페리디닐인 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 모르폴리닐인 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 할로, -CN, -OH, -O(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 5원 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 테트라하이드로푸라닐인 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 피롤리디닐인 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 할로, -CN, -OH, -O(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 4원 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 옥세타닐인 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 아제티디닐인 화합물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 할로, -CN, -OH, -O(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 7원 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 아제파닐인 화합물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 할로, -CN, -OH, -O(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 8원 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 스피로 7원 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 2-아자스피로[3.3]헵탄인 화합물.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 2-옥사스피로[3.3]헵탄인 화합물.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 할로, -CN, -OH, -O(C1-C6 알킬), -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 가교된 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R2S는 하나 이상의 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 옥소로 임의적으로 치환되는 가교된 퀴누클리디닐인 화합물.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R2S는
    Figure pct00352
    Figure pct00353
    Figure pct00354
    Figure pct00355
    인 화합물.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 7원 내지 12원 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R3은
    Figure pct00356
    인 화합물.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 R3S는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 할로 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬은 -O(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 할로 또는 -CN으로 임의적으로 치환되는 것인 화합물.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 5원 헤테로아릴이고, 여기서 R3S는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 할로 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬은 -O(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 할로 또는 -CN으로 임의적으로 치환되는 것인 화합물.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 R3S는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 할로 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬은 -O(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 할로 또는 -CN으로 임의적으로 치환되는 것인 화합물.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 피롤릴인 화합물.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 피라졸릴인 화합물.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 이미다졸릴인 화합물.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 트리아졸릴인 화합물.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 테트라졸릴인 화합물.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 이속사졸릴인 화합물.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 푸라닐인 화합물.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 옥사졸릴인 화합물.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 이소티아졸릴인 화합물.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 티아디아졸릴인 화합물.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 피리디닐인 화합물.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 피리미디닐인 화합물.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 피리다지닐인 화합물.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하나 이상의 R3S로 임의적으로 치환되는 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[c]이속사졸인 화합물.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R3은
    Figure pct00357
    Figure pct00358
    Figure pct00359
    Figure pct00360
    인 화합물.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R3S는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 할로 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 C3-C8 헤테로사이클로알킬은 -O(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 할로 또는 -CN으로 임의적으로 치환되는 것인 화합물.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R3S는
    Figure pct00361
    , 메틸, 에틸, 이소프로필, -CH2OCH3, -CH2CF3, -CH2CH2OCH3, -CH2CN, CH2CF2 또는 -CH2CH2N(CH3)2인 화합물.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ia-1)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물:
    Figure pct00362

    상기 식에서, R2 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ia-2)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물:
    Figure pct00363

    상기 식에서, R1S, R2 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ib-1)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물:
    Figure pct00364

    상기 식에서, R1, R2S 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ib-2)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물:
    Figure pct00365

    상기 식에서, R1, R2S 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ib-3)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물:
    Figure pct00366

    상기 식에서, R1, R2S 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ib-1a), (Ib-1b) 또는 (Ib-1c) 중 어느 한 화학식의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물:
    Figure pct00367

    상기 식에서, R1 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.
  75. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ic-1), (Ic-2), (Ic-3) 또는 (Ic-4)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물:
    Figure pct00368

    상기 식에서, R1, R2 및 R3S는 본원에 기재된 바와 같다.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ic-5), (Ic-6), (Ic-7) 또는 (Ic-8)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물:
    Figure pct00369

    상기 식에서, R1, R2 및 R3S는 본원에 기재된 바와 같다.
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Iab-1)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물:
    Figure pct00370

    상기 식에서, R2S 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.
  78. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Iab-2)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물:
    Figure pct00371

    상기 식에서, R1S, R2S 및 R3은 본원에 기재된 바와 같다.
  79. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Iac-1)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물:
    Figure pct00372

    상기 식에서, R2 및 R3S는 본원에 기재된 바와 같다.
  80. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Iac-2)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물:
    Figure pct00373

    상기 식에서, R1S, R2 및 R3S는 본원에 기재된 바와 같다.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Iac-3)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물:
    Figure pct00374

    상기 식에서, R2 및 R3S는 본원에 기재된 바와 같다.
  82. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Iac-4)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물:
    Figure pct00375

    상기 식에서, R1S, R2 및 R3S는 본원에 기재된 바와 같다.
  83. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ibc-1)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물:
    Figure pct00376

    상기 식에서, R1, R2S 및 R3S는 본원에 기재된 바와 같다.
  84. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Ibc-2)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물:
    Figure pct00377

    상기 식에서, R1, R2S 및 R3S는 본원에 기재된 바와 같다.
  85. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Iabc-1)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물:
    Figure pct00378

    상기 식에서, R2S 및 R3S는 본원에 기재된 바와 같다.
  86. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Iabc-1a)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물:
    Figure pct00379

    상기 식에서, R3S는 본원에 기재된 바와 같다.
  87. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (Iabc-1b)의 화합물, 또는 이의 프로드러그, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물:
    Figure pct00380

    상기 식에서, R3S는 본원에 기재된 바와 같다.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 번호 1 내지 166, 및 이들의 프로드러그 및 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물.
  89. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 번호 1 내지 166 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물.
  90. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 번호 1 내지 166으로부터 선택되는 화합물.
  91. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 번호 1A 내지 166A, 및 이들의 프로드러그 및 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물.
  92. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 번호 1A 내지 166A 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물.
  93. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 번호 1A 내지 166A로부터 선택되는 화합물.
  94. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물의 동위원소 유도체인 화합물.
  95. 제94항에 있어서, 중수소 표지된 화합물인 화합물.
  96. 제94항에 있어서, 화합물 번호 1 내지 166, 및 이들의 프로드러그 및 약학적으로 허용 가능한 염 중 어느 하나의 중수소 표지된 화합물인 화합물.
  97. 제94항에 있어서, 화합물 번호 1 내지 166 중 어느 하나의 중수소 표지된 화합물인 화합물.
  98. 제94항에 있어서, 화합물 번호 1A 내지 166A, 및 이들의 프로드러그 및 약학적으로 허용 가능한 염 중 어느 하나의 중수소 표지된 화합물인 화합물.
  99. 제94항에 있어서, 화합물 번호 1A 내지 166A 중 어느 하나의 중수소 표지된 화합물인 화합물.
  100. 본원에 기재된 방법에 의해 수득될 수 있거나 수득된 화합물로서, 임의적으로, 상기 방법은 반응식 1 및 2에 기재된 하나 이상의 단계를 포함하는 것인 화합물.
  101. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법에 의해 수득된 중간체에 의해 수득된 화합물로서, 임의적으로, 상기 중간체는 실시예 1 내지 166에 기재된 중간체들로부터 선택되는 것인 화합물.
  102. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  103. 제102항에 있어서, 화합물이 화합물 번호 1 내지 166으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  104. 제102항에 있어서, 화합물이 화합물 번호 1A 내지 166A로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  105. 세포를 유효량의 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 인플라마좀(inflammasome) 활성을 억제하는 방법으로서, 임의적으로, 상기 인플라마좀은 NLRP3 인플라마좀이고, 상기 활성은 시험관내 또는 생체내 활성인 방법.
  106. 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제102항 내지 제104항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  107. 제106항에 있어서, 질환 또는 장애가, 연루된 인플라마좀 활성과 관련되어 있고; 임의적으로, 상기 질환 또는 장애는, 인플라마좀 활성이 연루되어 있는 질환 또는 장애인 방법.
  108. 제106항 또는 제107항에 있어서, 질환 또는 장애가 염증성 장애, 자가염증성 장애, 자가면역 장애, 신경퇴행성 질환 또는 암인 방법.
  109. 제106항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 염증성 장애, 자가염증성 장애 또는 자가면역 장애이고; 임의적으로, 상기 질환 또는 장애는 크리오피린(cryopyrin) 관련 자가염증성 증후군(CAPS; 예를 들면, 가족성 한랭 자가염증성 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 영아 신경 피부 관절(CINCA) 증후군/신생아 발현 다발성 염증 질환(NOMID)), 가족성 지중해열(FMF), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 통풍, 류마티스성 관절염, 골관절염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 신장 질환(CKD), 섬유증, 비만, 2형 당뇨병, 다발성 경화증, 피부과 질환(예를 들면, 여드름), 및 단백질 미스폴딩 질환(예를 들면, 프리온병)에서 발생하는 신경염증으로부터 선택되는 것인 방법.
  110. 제106항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 신경퇴행성 질환이고; 임의적으로, 상기 질환 또는 장애는 파킨슨병 또는 알츠하이머병인 방법.
  111. 제106항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 암이고; 임의적으로, 암은 전이성 암, 뇌암, 위장암, 피부암, 비소세포 폐암종, 두경부 편평세포암종 또는 대장 선암종인 방법.
  112. 제1항 내지 제99항 및 제102항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 인플라마좀 활성을 억제하는 데 사용하기 위한 화합물 또는 약학 조성물로서, 임의적으로, 상기 인플라마좀은 NLRP3 인플라마좀이고, 상기 활성은 시험관내 또는 생체내 활성인 화합물 또는 약학 조성물.
  113. 제1항 내지 제99항 및 제102항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 화합물 또는 약학 조성물.
  114. 제113항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가, 연루된 인플라마좀 활성과 관련되어 있고; 임의적으로, 상기 질환 또는 장애는, 인플라마좀 활성이 연루되어 있는 질환 또는 장애인 화합물 또는 약학 조성물.
  115. 제113항 또는 제114항에 있어서, 질환 또는 장애가 염증성 장애, 자가염증성 장애, 자가면역 장애, 신경퇴행성 질환 또는 암인 화합물 또는 약학 조성물.
  116. 제113항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애는 염증성 장애, 자가염증성 장애 또는 자가면역 장애이고; 임의적으로, 상기 질환 또는 장애가 크리오피린 관련 자가염증성 증후군(CAPS; 예를 들면, 가족성 한랭 자가염증성 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 영아 신경 피부 관절(CINCA) 증후군/신생아 발현 다발성 염증 질환(NOMID)), 가족성 지중해열(FMF), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 통풍, 류마티스성 관절염, 골관절염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 신장 질환(CKD), 섬유증, 비만, 2형 당뇨병, 다발성 경화증, 피부과 질환(예를 들면, 여드름), 및 단백질 미스폴딩 질환(예를 들면, 프리온병)에서 발생하는 신경염증으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 약학 조성물.
  117. 제113항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 신경퇴행성 질환이고; 임의적으로, 상기 질환 또는 장애는 파킨슨병 또는 알츠하이머병인 화합물 또는 약학 조성물.
  118. 제113항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 암이고; 임의적으로, 암은 전이성 암, 위장암, 뇌암, 피부암, 비소세포 폐암종, 두경부 편평세포암종 또는 대장 선암종인 화합물 또는 약학 조성물.
  119. 인플라마좀 활성을 억제하기 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도로서, 임의적으로, 상기 인플라마좀은 NLRP3 인플라마좀이고, 상기 활성은 시험관내 또는 생체내 활성인 용도.
  120. 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  121. 제120항에 있어서, 질환 또는 장애가, 연루된 인플라마좀 활성과 관련되어 있고; 임의적으로, 상기 질환 또는 장애는 인플라마좀 활성이 연루되어 있는 질환 또는 장애인 용도.
  122. 제120항 또는 제121항에 있어서, 질환 또는 장애가 염증성 장애, 자가염증성 장애, 자가면역 장애, 신경퇴행성 질환 또는 암인 용도.
  123. 제120항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 염증성 장애, 자가염증성 장애 또는 자가면역 장애이고; 임의적으로, 상기 질환 또는 장애는 크리오피린 관련 자가염증성 증후군(CAPS; 예를 들면, 가족성 한랭 자가염증성 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 만성 영아 신경 피부 관절(CINCA) 증후군/신생아 발현 다발성 염증 질환(NOMID)), 가족성 지중해열(FMF), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 통풍, 류마티스성 관절염, 골관절염, 크론병, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 신장 질환(CKD), 섬유증, 비만, 2형 당뇨병, 다발성 경화증, 피부과 질환(예를 들면, 여드름), 및 단백질 미스폴딩 질환(예를 들면, 프리온병)에서 발생하는 신경염증으로부터 선택되는 것인 용도.
  124. 제120항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 신경퇴행성 질환이고; 임의적으로, 상기 질환 또는 장애는 파킨슨병 또는 알츠하이머병인 용도.
  125. 제120항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 피부과 질환이고; 임의적으로, 상기 질환 또는 장애는 여드름인 용도.
  126. 제120항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 암이고; 임의적으로, 암은 전이성 암, 뇌암, 위장암, 피부암, 비소세포 폐암종, 두경부 편평세포암종 또는 대장 선암종인 용도.
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