KR20190092560A

KR20190092560A - Jak 패밀리의 키나제의 억제제로서의 이미다조피롤로피리딘

Info

Publication number: KR20190092560A
Application number: KR1020197020735A
Authority: KR
Inventors: 웨닝 차이; 타티아나 코우드리아코바; 폴 제이. 크라욱주크; 케빈 디. 크로이터; 크리스티 레오나르드; 미쉘 씨. 리졸리오; 마크 세이어스태드; 러셀 씨. 스미스; 마크 에스. 티케노; 제니퍼 디. 베나블; 아이후아 왕; 제네시스 엠. 바카니
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2016-12-16
Filing date: 2017-12-15
Publication date: 2019-08-07
Also published as: PE20191499A1; IL267215B; JP7153647B2; EP3555096A1; IL295461A; US20190322665A1; CA3047311A1; JP2020502141A; PH12019501355A1; CL2019001633A1; CN114685505A; BR112019012264A2; AU2021273566A1; UA123689C2; JOP20190144A1; US20210206768A1; JP2022106844A; CN110312719A; MY196805A; AU2017377072B2

Abstract

2-((1r, 4r)-4-(이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴 화합물, 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 이들의 제조 방법, 및 JAK에 의해 매개되는 질환 상태, 장애, 및 병태, 예컨대 염증성 장질환을 치료하는 방법을 포함하는 이들의 사용 방법.

Description

JAK 패밀리의 키나제의 억제제로서의 이미다조피롤로피리딘

본 발명은 소정의 이미다조피롤로피리딘 화합물, 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 이들의 제조 방법, 및 JAK에 의해 매개되는 질환 상태, 장애, 및 병태의 치료를 위해 JAK 억제제로서 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.

내부 인자, 외부 인자, 또는 둘 모두의 인자의 조합은 신체 내에서 비정상적인 면역 반응의 발생을 촉발하거나 그와 관련될 수 있다. 결과적으로, 신체 내에 정상적으로 존재하는 물질 및 조직과 같은 구성성분들이 그러한 면역 반응을 겪게 되는 병리학적 상태가 발생한다. 이들 상태는 일반적으로 면역계 질환으로 지칭된다. 신체의 면역계가 관여하고 손상이 신체 조직에 영향을 주기 때문에, 그러한 질환은 자가면역 질환으로도 지칭된다. 그러한 시스템 및 조직은 동일한 신체의 일부이기 때문에, 무엇이 변칙적인 면역계 반응을 촉발하는지에 무관하게 용어 "자가면역 질환" 및 "면역계 질환"은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 추가로, 기저의 면역 문제의 실체 또는 기전이 항상 명확한 것은 아니다. 예를 들어, 문헌[D.J. Marks, et al., Crohn's disease: An immune deficiency state, Clinical Reviews in Allergy and Immunology 38(1), 20-31 (2010)]; 문헌[J.D. Lalande, et al, Mycobacteria in Crohn's disease: How innate immune deficiency may result in chronic inflammation, Expert Reviews of Clinical Immunology 6(4), 633-41 (2010)]; 문헌[J.K. Yamamoto-Furusho, et al., Crohn's disease: Innate immunodeficiency, World Journal of Gastroenterology, 12(42), 6751-55 (2006)]을 참조한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "자가면역 질환"은 환경 또는 세균 인자와 같은 외부 인자 또는 제제, 및 유전 감수성과 같은 내부 인자를 포함하는 원인을 가진 병태를 배제하지 않는다. 따라서, 크론병(CD)과 같은 병태는, 그것이 신체 자체에 의해 촉발되는지, 또는 외부 인자에 의해 촉발되는지에 무관하게, 본 명세서에서 자가면역 질환으로 지칭된다. 예를 들어, 문헌[J. L. Casanova, et al., Revisiting Crohn's disease as a primary immunodeficiency of macrophages, J. Exp. Med. 206(9), 1839-43 (2009)]을 참조한다.

자가면역 질환에 의해 야기되는 다양한 유해 효과 중에서, 하기 중 하나 이상이 전형적으로 관찰된다: 기관 성장 및 기관 기능에 영향을 줄 수 있는 조직의 손상 및 때때로 파괴, 및 기관 변경. 자가면역 질환의 예는 대부분의 주요 기관, 내분비 및 외분비 샘, 혈액 및 근육, 및 소화, 혈관, 결합, 및 신경계와 같은 복수의 시스템에 영향을 준다. 자가면역 질환을 치료하기 위해 면역억제 치료가 종종 채택된다.

자가면역 질환이 어떻게 발생하는지를 설명하기 위해 다수의 이론이 공지되어 있으며, 일부는 내인성 인자에 집중하고, 다른 것들은 외인성 인자를 또한 포함한다. 분자 수준에서, Janus 키나제/전사의 신호 전달자 및 활성화제(JAK/STAT) 신호전달 경로는 세포외 화학적 신호로부터 세포 핵으로 정보를 전송하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 생각되며, 이는 면역과 같은 세포 활성에 관여하는 유전자의 조절을 유발한다. 사이토카인은 세포 신호전달에서 중요한 역할을 하는 세포외 분자의 예이다. 호중구와 같은 백혈구는 사이토카인 및 케모카인에 의해 동원되어 궁극적으로 만성 염증성 질환에서 조직 손상을 야기한다.

Janus 키나제(JAK) 패밀리의 단백질은 유형 I 및 유형 II 사이토카인 수용체의 세포내 신호전달에 중심이 되는 4 개의 티로신 키나제, JAK1, JAK2, JAK3, 및 Tyk2로 이루어진다. 용어 JAK는 JAK1, JAK2, JAK3, 또는 Tyk2, 또는 이들의 임의의 조합을 지칭한다. 각각의 JAK는 수용체 서브유닛과 선택적으로 회합하며, 이는 이량체화(또는 다량체화)되어 기능성 수용체를 형성한다. 문헌[J.D. Clark, et al., Discovery and Development of Janus Kinase (JAK) Inhibitors for Inflammatory Diseases, J. Med. Chem. 57(12), 5023-38 (2014)]에 따르면, "활성화 단계는 사이토카인이 그의 수용체에 결합하여 수용체 서브유닛의 다량체화(이량체화 또는 더 고차인 복합체)를 유도하는 경우에 일어난다. 이는 각각의 서브유닛과 회합한 JAK가 서로 근접하게 하여, 일련의 인산화 이벤트를 촉발하여 궁극적으로 전사의 신호 전달자 및 활성화제(STAT) 단백질의 인산화 및 활성화를 유발한다. 이어서, 인산화된 STAT 이량체는 세포의 핵으로 전위되며, 여기서 그것은 표적 유전자에 결합하여 그의 발현을 조절한다." 일단 핵 내에 들어가면, STAT는 DNA 상의 특이적 인식 부위에 결합함을 통해 염증 과정에서 다수의 매개체의 유전자 전사를 조절한다. 예를 들어, 상기 인용된 문헌[J. Med. Chem. 57(12), 5023-38 (2014)]을 참조한다. 염증, 자가면역 질환, 및 암에서 JAK/STAT 경로에 대한 중요성을 입증하는 상당한 증거가 존재한다. 예를 들어, 문헌[M. Coskun, et al., Involvement of JAK/STAT signaling in the pathogenesis of inflammatory bowel disease, Pharmacological Research 76, 1-8 (2013)]; 및 문헌[J.J. O'Shea, et al., JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer, The New England Journal of Medicine 368, 161-70 (2013)]을 참조한다.

크론병 및 궤양성 대장염(UC)을 포함하는 염증성 장질환은 재발성 장 염증, 상피 장벽의 붕괴, 및 미생물 불균형을 특징으로 한다. 위장관에서의 과도한 염증 반응은 TNFα, IFN-γ, IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-21, 및 Il-23을 포함하는 몇몇 전-염증성 사이토카인에 의해 매개되며, 이는 T 및 B 림프구, 상피 세포, 대식세포, 및 수지상 세포(DC)를 포함하는 선천 및 적응 면역계의 세포에 대해 그들의 효과를 발휘한다. 예를 들어, 상기 인용된 문헌[Pharmacological Research 76, 1-8 (2013)]; 문헌[S. Danese, et al., JAK inhibition using tofacitinib for inflammatory bowel disease treatment: A hub for multiple inflammatory cytokines, American Journal of Physiology, Gastrointestinal and Liver Physiology 310, G155-62 (2016)]; 및 문헌[M.F. Neurath, Cytokines in inflammatory bowel disease, Nature Reviews Immunology 14, 329-42 (2014)]을 참조한다.

이러한 과도한 염증 반응의 예방 및/또는 제어가 바람직하다. 상기 요약된 바와 같은 이러한 반응의 기전에 비추어, JAK 억제(JAK/STAT 신호전달 경로 및 염증을 공격하는 범용-JAK 억제제를 나타내는 톱니형 화살표(jagged arrow) 형태의 도 1의 예시 참조)는 과도한 염증 반응을 예방하거나 제어할 것으로 예상된다. 복수의 그러한 JAK 단백질을 억제하는 JAK 억제제는 본 명세서에서 범용-JAK 억제제로 지칭된다. 그러한 예방 또는 제어의 치료적 이익의 예는, 류마티스 관절염의 치료를 위해 미국에서 승인되고 현재 궤양성 대장염에 대해 임상 개발 중인 경구용 생체이용가능 범용-JAK 억제제인 토파시티닙에 의해 관찰되었다. 2 상 임상 시험에서, 중등도 내지 중증의 궤양성 대장염을 갖는 194 명의 환자를 임상 효능에 대해 평가하여 보고하였다. 예를 들어, 문헌[W.J. Sandborn, et al., Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in active ulcerative colitis, The New England Journal of Medicine 367, 616-24 (2012)]을 참조한다. 이러한 시험에 대한 공개된 정보는, 위약에서 관찰된 42%에 비교하여 0.5, 3, 10, 및 15 mg의 일일 2 회(BID) 용량을 받는 환자가 각각 32, 48, 61, 및 78%의 임상 반응률을 달성하였음을 나타낸다. 임상 관해의 2차 종점(Mayo 점수 ≤ 2)은 위약에서 관찰된 10%에 비교하여 13, 33, 48, 및 41%였음이 추가로 보고되었다. 예를 들어, 상기 인용된 문헌[The New England Journal of Medicine 367, 616-24 (2012)]을 참조한다. 3 상 UC 임상 시험에서, 위약 치료를 받는 122 명의 환자 중 10 명에 비교하여 토파시티닙(10 mg BID)에 의한 8 주의 치료 후에 476 명의 환자 중 88 명이 임상 관해를 달성한 것으로 보고되었다. 문헌[W.J. Sandborn, et al. Efficacy and safety of oral tofacitinib as induction therapy in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis: results from 2 phase 3 randomised controlled trials, J. Crohns Colitis 10, S15-S (2016)]을 참조한다. 크론병에 대한 보고는 토파시티닙이 또한 CD의 치료를 위해 개발 중이었음을 나타내나; 중등도 내지 중증의 CD에 대한 4 주/2 상 임상 시험에서 임상 효능을 달성하지 못함으로 인해 중단된 것으로 보고되었다. 문헌[W.J. Sandborn, et al., A phase 2 study of tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in patients with Crohn's disease, Clinical gastroenterology and hepatology: The official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association 12, 1485-93 e2 (2014)]을 참조한다. 참조된 공개적으로 입수가능한 문헌에 기초하면, CD에서의 토파시티닙 실패가 임상 연구 설계, UC와 CD 사이의 기전적 차이, 또는 용량을 제한하는 전신 유해 이벤트에 관련되는지의 여부가 현재 불명확하다. 상기 인용된 문헌[Pharmacological Research 76, 1-8 (2013)]; 상기 인용된 문헌[Clinical gastroenterology and hepatology: the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association 12, 1485-93 e2 (2014)]; 및 문헌[C.J. Menet, et al., Triazolopyridines as selective JAK1 inhibitors: from hit identification to GLPG0634, J. Med. Chem. 57, 9323-42 (2014)]을 참조한다. 이러한 JAK 억제제의 특징에 비추어, 과도한 염증 반응의 예방 및/또는 제어를 위한 추가의 JAK 억제제를 찾는 것이 바람직하다.

토파시티닙을 이용하는 2 상 및 3 상 염증성 장질환(IBD) 임상 시험 둘 모두에 대하여 전신 유해 이벤트가 보고되었다. 상기 인용된 문헌[The New England Journal of Medicine 367, 616-24 (2012)]; 상기 인용된 문헌[Clinical gastroenterology and hepatology: the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association 12, 1485-93 e2 (2014)]; 및 문헌[J. Panes, et al. Efficacy and safety of oral tofacitinib for induction therapy in patients with moderate-to-severe Crohn's disease: results of a Phase 2b randomised placebo-controlled trial, J. Crohns Colitis 10, S18-S19 (2016)]을 참조한다. 이들 유해 이벤트는 감소된 절대 호중구 계수(ANC), 상승된 총 콜레스테롤(저밀도 및 고밀도 지질), 장 천공, 및 감염을 포함한다. 그러한 유해 이벤트는 류마티스 관절염(RA) 환자에서 토파시티닙 치료 후에 관찰되는 것들과 일치하며(예를 들어, 문헌[J.M. Kremer, et al. The safety and efficacy of a JAK inhibitor in patients with active rheumatoid arthritis: Results of a double-blind, placebo-controlled phase IIa trial of three dosage levels of CP-690,550 versus placebo, Arthritis and Rheumatism 60, 1895-905 (2009)] 참조), 이들 중 일부는 EPO, TPO, 및 콜로니 자극 인자(csf-2 및 GM-CSF(과립구 대식세포- 콜로니 자극 인자))의 JAK2 의존성 억제 및/또는 Il-6의 JAK1 의존성 억제로부터 유발될 가능성이 있다. 상기 인용된 문헌[Arthritis and Rheumatism 60, 1895-905 (2009)]; 및 문헌[O.H. Nielsen, et al., Will novel oral formulations change the management of inflammatory bowel disease? Expert opinion on investigational drugs 25, 709-18 (2016)]을 참조한다.

도 1을 참조하면, 경구 투여된 약물은 원칙적으로 입으로부터 식도(1)까지, 위(2)까지, 십이지장(3)을 통해 공장(4)까지, 이어서 회장(5)까지, 그리고 이어서 결장(6)까지 위장관을 따라갈 수 있다. 그러한 다양한 부분에 대한 상대 흡수 면적(relative absorption area)은 공장(4)의 경우에 대략 60%, 회장(5)의 경우에 대략 26%, 및 결장(6)의 경우에 대략 13%이다. 이들 다양한 위장 영역을 통한 흡수는 전신 분포의 개시로 이어질 수 있으며, 이는 결국 바람직하지 않은 부작용으로 이어질 수 있다. 위장관은 표면적이 매우 크다. 예를 들어, 문헌[H.F. Helander, et al., Surface area of the digestive tract - revisited, Scandinavian Journal of Gastroenterology 49(6), 681-89 (2014)]; 및 문헌[K.J. Filipski, et al., Intestinal Targeting of Drugs: Rational Design Approaches and Challenges Current Topics in Medicinal Chemistry 13, 776-802 (2013)]을 참조한다. 그러한 광범위한 흡수 표면적은 장관의 다양한 부분의 벽을 통해 혈류 내로 이동할 수 있는 물질의 전신 분포를 촉진하며, 결국 전신적으로 분포된 물질의 원치 않는 부작용으로 이어질 가능성을 갖는다. 도 1에서는 단순화된 예시적 목적으로 전신 분포가 결장 벽을 통해 투과하는 것으로 파선 화살표에 의해 나타내지만, 이는 또한 도 1에 나타낸 위장관의 다른 부분의 벽, 예컨대 소장의 벽을 통해 일어날 수 있으므로, 그러한 분포는 결장 벽으로 제한되지 않는다. 도 1의 파선 화살표는 위장관을 넘어 전신 분포를 나타내는데, 이는 그러한 전신 분포가 위장관 생리학과 관련하여 일어나는 것으로 공지되어 있기 때문이며, 그러한 파선 화살표는 단순히 그러한 전신 분포를 개략적인 예시적 방식으로 지칭한다는 것이 또한 이해된다. 장 조직의 설명, 이를 가로지르는 수송, 및 대사에 대해서는, 예를 들어, 상기 인용된 문헌[Current Topics in Medicinal Chemistry 13, 777-80 (2013)]을 참조한다.

약물 후보에서의 한 가지 주요 탈락 이유는 안전성 및 용인성이다. 예를 들어, 문헌[I. Kola, et al., Can the pharmaceutical industry reduce attrition rates? Nature Reviews Drug discovery 3, 711-5 (2004)]; 문헌[M.J. Waring, et al., An analysis of the attrition of drug candidates from four major pharmaceutical companies. Nature Reviews Drug Discovery 14, 475-86 (2015)]; 문헌[M. Hay, et al., Clinical development success rates for investigational drugs, Nature Biotechnology 32, 40-51 (2014)]; 및 문헌[M.E. Bunnage, Getting pharmaceutical R&D back on target, Nature Chemical Biology 7, 335-9 (2011)]을 참조한다. 다른 조직에 대한 노출을 제한하면서, 의도된 표적 조직에 대한 화합물의 국소 조직 농도를 증가시키는 것은 원치 않는 부작용을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 문헌[V.P. Torchilin, Drug targeting. European Journal of Pharmaceutical Sciences: Official Journal of the European Federation for Pharmaceutical Sciences11 Suppl 2, S81-91 (2000)]을 참조한다. 이러한 개념은 소정의 질환 및 조직, 예컨대 눈(예를 들어, 문헌[R. Gaudana, et al., Ocular drug delivery, The AAPS Journal 12, 348-60 (2010)] 참조), 피부(예를 들어, 문헌[R. Folster-Holst, et al., Topical hydrocortisone 17-butyrate 21-propionate in the treatment of inflammatory skin diseases: pharmacological data, clinical efficacy, safety and calculation of the therapeutic index, Die Pharmazie 71, 115-21 (2016)] 참조), 및 폐(예를 들어, 문헌[J.S. Patil, et al., Pulmonary drug delivery strategies: A concise, systematic review, Lung India: official organ of Indian Chest Society 29, 44-9 (2012)] 참조)에 대해 널리 인정되었다. 이러한 조직-표적화 접근법과 유사하게, 다른 조직에서 원치 않는 약물 수준을 제한하면서 장 약물 농도를 증가시키는 것은 안전역을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 문헌[I.R. Wilding, et al., Targeting of drugs and vaccines to the gut, Pharmacology & Therapeutics 62, 97-124 (1994)]; 문헌[D. Charmot, Non-systemic drugs: a critical review, Current Pharmaceutical Design 18, 1434-45 (2012)]; 및 상기 인용된 문헌[Current Topics in Medicinal Chemistry 13, at 780 (2013)]을 참조한다. 제한된 전신 노출을 달성하는 화합물을 이용하는 위장 조직 내 표적의 조직-선택적 조절은 궤양성 대장염 및 크론병을 포함하는 위장관의 질환의 치료를 위한 그러한 화합물의 치료 지수를 잠재적으로 개선할 수 있다. 예를 들어, 문헌[O. Wolk, et al., New targeting strategies in drug therapy of inflammatory bowel disease: mechanistic approaches and opportunities, Expert Opin. Drug Deliv. 10(9), 1275-86 (2013)]을 참조한다. 용어 "전신 효과"는, 항상 동일한 것은 아니지만, 전신 노출 및 임의의 그러한 전신 노출의 효과를 지칭하기 위해 본 명세서에 사용된다.

일부 공지된 JAK 억제제는 그들의 전신 효과와 관련된 유해 효과를 갖기 때문에, 과도한 염증 반응의 예방 및/또는 제어를 위한 활성 물질로서의, 그리고 그의 전신 효과가 제거되거나 감소된, 새로운 JAK 억제제를 찾는 것이 바람직하다. 감소된 전신 효과를 갖는, IBD와 같으나 이로 제한되지 않는 병태의 치료를 위한, 위장 조직에 국소적 효과를 갖는 JAK 억제제를 찾는 것이 추가로 바람직하다. 다양한 JAK 단백질이 담당하는 역할 때문에, 범용-JAK 억제제를 찾는 것이 추가로 바람직하다.

장 조직 표적화는 원칙적으로 다수의 전략에 따라 추구될 수 있다. 물리화학적 특성 접근법, 수송-매개 접근법, 전구약물 접근법, 및 제형 및 기술 접근법을 포함하는 접근법에 관하여, 예를 들어, 상기 인용된 문헌[Current Topics in Medicinal Chemistry 13, at 780-95 (2013)]을 참조한다. 그러나, 상기 인용된 문헌[Current Topics in Medicinal Chemistry 13, at 795 (2013)]에 기재된 바와 같이, 특히 장에 표적화된 화합물에, 그리고 "조직 표적화 프로그램에 특유한 다수의 난제 및 함정이 존재한다"는 것이 인정된다.

IBD 병태는 위장관의 다수의 부분으로 연장될 수 있다. 단순화된 예시적 목적을 위해 도 1에는 단지 결장 질환 부위(10)를 하행 결장에 나타내지만, 염증성 장질환은 크론병에서의 경우와 같이 위장관의 임의의 부분에, 또는 궤양성 대장염에서와 같이 직장 및 결장 내의 임의의 부분에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 문헌[NIDDK(National Institute of Diabetes, and Digestive and Kidney Diseases), National Institutes of Health, US Department of Health and Human Services, <http://spotidoc.com/doc/71780/crohns-disease---national-digestive-diseases-information>, accessed Nov. 29, 2016]을 참조한다. IBD 질환 부위는, 예를 들어, (회장에 위치함), 회결장성(회장 및 결장의 부분에 영향을 줌), 및 결장성(도 1에서 하행 결장에 예시적으로 나타낸 바와 같이 결장에 위치함)일 수 있다. 따라서, 소정의 질환 시나리오에서, 장관의 전체 또는 만은 부분을 따라 약물을 전달하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 질환 시나리오에서, 위장관의 임의의 주어진 부분에서 국소 농도를 증가시키는 것이 바람직할 수 있다. 또 다른 시나리오에서, 장관 내의 상이한 부위들에서의 이들 2 가지 형태의 전달의 조합이 바람직할 수 있을 것이다.

그러한 시나리오 중 하나는, 본 명세서에서 "국소 GI 효과"로 지칭되는 특징인, 위장(GI)관의 광범위한 부분에서 작용하도록 이용가능하지만, 도 1에서 실선 화살표로 예시된 바와 같이 위장관을 통과할 때의 제한된 흡수로 인한 제한된 전신 효과를 갖는 활성 물질의 전달에 집중할 것이다. 감소된 전신 효과로 인해, 그러한 물질에 대해 더 넓은 범위의 투여량이 평가될 수 있을 것이다. 그러한 활성 물질이 낮은 투과성을 가져서, 소량만이 장 벽을 통해 혈류 내로 이동하여 비-표적화된 영역에 그것이 도달할 때 바람직하지 않은 유해 부작용을 제한한다면 추가로 바람직할 것이다.

또한, JAK 억제제는 다른 질환에 대한 치료 후보로서 예상된다. 이들은 안구 건조증을 포함하는 안과 병태(문헌[Colligris, B., et al., Recent developments on dry eye disease treatment compounds, Saudi J. Ophthalmol. 28(1), 19-30 (2014)]), 골수증식성 신생물, 골수증식성 질환(문헌[E.J. Baxter, et al., Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders, Lancet 365, 1054―1061 (2005)]; 문헌[C. James, et al., A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera, Nature 434, 1144―1148 (2005)]; 문헌[R. Kralovics, et al., A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders, N. Engl. J. Med. 352, 1779―1790 (2005)]; 문헌[R. L. Levine, et al., Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis, Cancer Cell 7, 387―397 (2005)]; 문헌[G. Wernig, et al., Efficacy of TG101348, a selective JAK2 inhibitor, in treatment of a murine model of JAK2V617F-induced polycythemia vera, Cancer Cell 13, 311―320 (2008)]), 골수증식성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 전신 염증 반응 증후군, 전신 발병 소아 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염(문헌[H.W. Li, et al., Effect of miR-19a and miR-21 on the JAK/STAT signaling pathway in the peripheral blood mononuclear cells of patients with systemic juvenile idiopathic arthritis, Exp. Ther. Med. 11(6), 2531-2536(2016)]), 유형 III 과민증 반응, 유형 IV 과민증, 대동맥의 염증, 홍채섬모체염/포도막염/시신경염, 소아 척수성 근위축증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병증을 포함하는 당뇨병성 신장 질환(문헌[F.C. Brosius, et al., JAK inhibition in the treatment of diabetic kidney disease, Diabetologia 59(8), 1624-7, (2016)]; 문헌[C.C. Berthier, et al., Enhanced expression of Janus kinase-signal transducer and activator of transcription pathway members in human diabetic nephropathy, Diabetes 58(2), 469-77, (2009)]; 문헌[E.N. Gurzov, et al., The JAK/STAT pathway in obesity and diabetes, FEBS J. 283(16), 3002-15 (2016)]), 미세혈관병증, 염증(문헌[M. 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The Role of STAT Signaling Pathways in the Pathogenesis of Systemic Lupus Erythematosus, Clin. Rev. Allergy Immunol. (on-line pre-publication) <http://www.docguide.com/role-stat-signaling-pathways-pathogenesis-systemic-lupus-erythematosus?tsid=5> May 23, 2016]; 문헌[M. Kawasaki, et al., Possible role of the JAK/STAT pathways in the regulation of T cell-interferon related genes in systemic lupus erythematosus, Lupus. 20(12), 1231-9 (2011)]; 문헌[Y. Furumoto, et al., Tofacitinib ameliorates murine lupus and its associated vascular dysfunction, Arthritis Rheumatol., (on-line pre-publication) <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27429362> Jul 18, 2016]), 전신 홍반성 루푸스 관련 폐 질환, 피부근염/다발성근염 관련 폐 질환, 천식(문헌[K. Vale, Targeting the JAK/STAT pathway in the treatment of 'Th2-high' severe asthma, Future Med. Chem. 8(4), 405-19 (2016)]), 강직성 척추염(AS)(문헌[C. Thompson, et al., Anti cytokine therapy in chronic inflammatory arthritis, Cytokine 86, 92-9 (2016)]), AS-관련 폐 질환, 자가면역 간염, 유형-1 자가면역 간염(고전적인 자가면역 또는 루포이드 간염), 유형-2 자가면역 간염(항-LKM 항체 간염), 자가면역 매개 저혈당증, 건선(문헌[C.L. Leonardi, et al., Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1), Lancet 371, 1665―1674 (2008)]; 문헌[G. Chan, et al., Dose-dependent reduction in psoriasis severity as evidence of immunosuppressive activity of an oral Jak3 inhibitor in humans, Am. J. Transplant. 6, S87 (2006)]; 문헌[K.A. Papp, et al., Efficacy and safety of tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in the treatment of psoriasis: a phase 2b randomized placebo-controlled dose-ranging study, Br. J. Dermatol. 167, 668-677 (2012)]; 문헌[M. Cargill, et al. A large-scale genetic association study confirms IL12B and leads to the identification of IL23R as psoriasis-risk genes, Am. J. Hum. Genet. 80, 273―290 (2007)]), 건선 유형 1, 건선 유형 2, 판상 건선, 중등도 내지 중증의 만성 판상 건선, 자가면역 호중구 감소증, 정자 자가면역, 다발성 경화증(모든 아형, 문헌[B.M. Segal, et al., Repeated subcutaneous injections of IL12/23 p40 neutralising antibody, ustekinumab, in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase II, double-blind, placebo-controlled, randomised, dose-ranging study, Lancet Neurol. 7, 796-804 (2008)]; 문헌[Z. Yan, et al., Role of the JAK/STAT signaling pathway in regulation of innate immunity in neuroinflammatory diseases, Clin. Immunol. (online pre-publication) <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27713030>, accessed Oct 3, 2016]; 문헌[E. N. Benveniste, et al., Involvement of the janus kinase/signal transducer and activator of transcription signaling pathway in multiple sclerosis and the animal model of experimental autoimmune encephalomyelitis, J. Interferon Cytokine Res. 34(8), 577-88 (2014)]; 문헌[Y. Liu, et al., Therapeutic efficacy of suppressing the Jak/STAT pathway in multiple models of experimental autoimmune encephalomyelitis, J. Immunol. 192(1), 59-72 (2014)]), 급성 류마티스 열, 쇼그렌 증후군, 쇼그렌 증후군/질환 관련 폐 질환(문헌[T. Fujimura, et al., Significance of Interleukin-6/STAT Pathway for the Gene Expression of REG Iα, a New Autoantigen in

Syndrome Patients, in Salivary Duct Epithelial Cells, Clin. Rev. Allergy Immunol. (online pre-publication) <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27339601> Jun 24, 2016]), 자가면역 혈소판 감소증, 파킨슨병을 포함하는 신경염증(상기 인용된 문헌[Z. Yan, et al., Oct. 3, 2016])의 치료에 사용하기 위한 것으로 예상된다. JAK 억제제는 염증성 질환에 부가하여 암 치료에서 치료적 응용을 갖는 것으로 보고되었다. (문헌[S.J. Thomas, et al., The role of JAK/STAT signaling in the pathogenesis, prognosis and treatment of solid tumors, British J. Cancer 113, 365-71 (2015)]; 문헌[A. Kontzias, et al., Jakinibs: A new class of kinase inhibitors in cancer and autoimmune disease, Current Opinion in Pharmacology, 12(4), 464-70 (Aug. 2012)]; 문헌[M. Pesu, et al., Therapeutic targeting of JANUS kinases, Immunological Reviews, 223, 132-42 (Jun. 2008)]; 문헌[P. Norman, Selective JAK inhibitors in development for rheumatoid arthritis, Expert Opinion on Investigational Drugs, 23(8), 1067-77 (Aug. 2014)]). 또한, 결장의 염증 감소가 그러한 기관에서 암 예방으로 이어질 수 있을 것이므로, JAK 억제제는 결장직장암의 예방에 유용할 수 있을 것이다.

본 발명의 실시 형태는 소정의 이미다조피롤로피리딘 화합물, 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 이들의 제조 방법, 및 JAK에 의해 매개되는 질환 상태, 장애, 및 병태의 치료를 위해 JAK 억제제로서 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 일부 실시 형태는 화학식 I의 화합물에 의해 제공된다. 본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 II의 화합물에 의해 제공된다. 용어 "본 발명의 화합물들" 및 "본 발명의 화합물"은, 무용매 형태이든 본 명세서에 예시된 바와 같은 수화된 형태 및/또는 용매화된 형태 중 어느 하나이든, 하기 화합물 목록으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 것으로 의도된다.

본 발명은 화합물, 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 이들의 제조 및 정제 방법, JAK 억제제로서 이들을 사용하는 방법, 및 JAK에 의해 매개되는 질환 상태, 장애, 및 병태의 치료에서 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 실시 형태는 국소 GI 효과 및 낮거나 무시해도 될 정도의 전신 효과와 함께 범용-JAK 억제 효과를 나타낸다. 추가로, 그러한 특징을 갖는 본 발명의 실시 형태는 경구 투여될 수 있다.

본 발명의 추가의 실시 형태는 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 활성 제제를 사용하여 JAK에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이로 진단된 대상을 치료하는 방법이다.

본 발명의 추가의 실시 형태, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.

본 발명의 실시 형태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

상기 식에서, R¹은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

(a)

(상기 식에서,

m은 0 또는 1이고;

n은 0 또는 1이며;

R⁷ 및 R⁸은 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆퍼할로알킬, C₃-C₁₀사이클로알킬, C₃-C₇헤테로사이클릴, 페닐, 및 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

상기 R⁷ 및 R⁸ 각각에서, C₁-C₆알킬, C₁-C₆퍼할로알킬, C₃-C₁₀사이클로알킬, C₃-C₇헤테로사이클릴, 페닐, 및 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 각각은 할로, -OH, -CN, C₁-C₄알킬, -OC₁-C₆알킬, -OC₁-C₄퍼할로알킬, 페닐, -O-피리딘, -Si(CH₃)₃, -(OCH₂CH₂)₂-NH₂, -C(O)NH₂, -C(OH)(CF₃)₂, -(CH₂)P(O)(OCH₂CH₃)₂, CH₂CN, 및 CH₂OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되거나;

R⁷ 및 R⁸이 그들이 부착된 질소와 함께 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며,

상기 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 1 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로원자는 O, N, 및 S(O)_p로 이루어진 군으로부터 선택되며, p는 0, 1, 또는 2이고;

상기 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 OH, CN, CH₂OH, -CH(CH₃)₂OH, CH₂CN, -C(O)CH₃, C₁-C₆알킬, 모르폴리노, C₁-C₃퍼할로알킬, 페닐, 벤질, 피리딜, 플루오로, 및 OC₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환됨);

(b)

(상기 식에서, R⁹는 NH, N-OH, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁰은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀사이클로알킬, 페닐, 벤질, 피라졸릴, OC₁-C₆ 알킬, 페녹시, NH₂, -NHCH₂-C₃-C₁₀사이클로알킬, -NHC₁-C₆알킬, 및 -NH페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 상기 R¹⁰에서, C₁-C₆ 알킬 및 페닐 각각은 C₃-C₁₀사이클로알킬, 피페리디닐, OH, CN, 및 OC₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환됨);

(c)

(상기 식에서, R¹¹은 페닐, C₃-C₁₀사이클로알킬, 및 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R¹¹에서, C₁-C₆ 알킬은 OC₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀사이클로알킬 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환됨);

(d)

(상기 식에서, R¹² 및 R¹³은 C₁-C₃알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨);

(e) CH₂OR¹⁴

(상기 식에서, R¹⁴는

C₁-C₆ 알킬, -C(O)NHCH₂CH₂OCH₃,

로 이루어진 군으로부터 선택됨);

(f) Si(CH₃)₃으로 임의로 치환된 사이클로헥실, 또는 -CN, SF₅, -4-SO₂CH₃-페닐, 및

(상기 식에서, R¹⁵는 H, -CN,CH₂OH, 및

로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐;

(g) O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리 HR로서, 할로, C₃-C₄사이클로알킬, C₁-C₆알킬, 페닐, -CH₂옥사졸릴, -CH₂C(O)NH사이클로프로필, -CH₂C(O)₂CH₂CH₃, -CH₂C(CH₃)₂OH, CN, NH₂, NHCH₃, 및 SCH₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리 HR;

(h) C₄-C₇ 헤테로사이클릭 고리로서, -CO₂CH₂CH₃, -SO₂CH₃, -COCH₃, CH₂C(CH₃)₃, C(CH₃)₃, CH₃, C(O)CH₂CN, CH₂C(OH)(CH₃)₂, 및 4-CN-페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 C₄-C₇ 헤테로사이클릭 고리;

(i) -CH₂-NR⁴R⁵(상기 식에서, R⁴ 및 R⁵ 각각은 H 및 SO₂R⁶으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R⁶은 사이클로헥실, CN으로 임의로 치환된 페닐, 및 CN으로 임의로 치환된 C₁-C₅알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨);

(j) -CH₂-A(상기 식에서, A는

티아졸로, 이미다졸릴, 피롤릴, 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 5-원 헤테로아릴 고리;

헤테로사이클릭 고리

(상기 식에서, R¹⁵는 페닐, 사이클로프로필, 및 아이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및

로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및

(k) -(CH₂)_s-(OCH₂CH₂)_qOCH₃(상기 식에서, s는 1 또는 2이고, q는 1, 2, 또는 3임).

본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

상기 식에서, s는 0 또는 1이며, 단,

s가 1이면, X는 H, 할로, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

s가 0이면, X는 할로 또는 메틸이며;

Y는 CH₃ 또는 H이고;

R^A는

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

도 1.
축척이 아닌 펼친 상태로 나타낸, 인간 위장관의 일부의 개략도. 십이지장(3), 공장(4), 및 회장(5)(모두 개략적으로 나타냄)은 위(2) 및 식도(1) 후에 소장을 형성한다. 대장은 결장(6)을 포함하며, 차례로 맹장(7) 및 충수(나타내지 않음), 상행 결장, 횡행 결장, 하행 결장, S상 결장(그 안의 루프는 나타내지 않음), 및 직장(11)을 포함한다. 횡행 결장은 우측(8)과 좌측(9) 결장 만곡부 사이에 포함된 부분이고, 상행 결장은 맹장(7)으로부터 우측 결장 만곡부(8)까지 연장되며, 하행 결장은 좌측 결장 만곡부(9)로부터 직장(11)까지 연장된다. 다양한 분포 패턴이 편의상 결장에 관하여 예시되지만, 이들은 또한 위장관의 다른 부분에 관한 것일 수 있다. 도 1에서는 단순화된 예시적 목적으로 전신 분포가 결장 벽을 통해 투과하는 것으로 파선 화살표에 의해 나타내지만, 이는 또한 도 1에 나타낸 위장관의 다른 부분의 벽, 예컨대 소장의 벽을 통해 일어날 수 있으므로, 그러한 분포는 결장 벽으로 제한되지 않는다. 도 1에서는 단순화된 예시적 목적으로 일부 조직 침투를 갖는 분포가 결장 조직에 침투하는 것으로 실선 화살표에 의해 나타내지만, 이는 또한 도 1에 나타낸 위장관의 다른 부분의 조직, 예컨대 소장의 조직에서 일어날 수 있으므로, 그러한 침투는 결장 조직으로 제한되지 않는다. 본 발명에 따른 JAK 억제제의 실시 형태의 효과는, 그렇지 않으면 크론병 또는 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환("IBD")과 관련된 염증으로 이어질 JAK/STAT 신호전달 경로를 방해하는 것으로 예시적으로 나타내어진다. 제한이 아닌 예로서, 질환 부위는 하행 결장 내의 결장 질환 부위(10)로서 예시적으로 나타내어진다.
도 2.
화합물 실시예 1의 실시 형태의 제조/상호전환을 나타내는 개략도.
도 3.
화합물 실시예 1의 하기 실시 형태에 대한 고처리량 X-선 분말 회절(HT-XRPD) 패턴의 오버레이(overlay), 하단로부터 상단으로: 1s, 2(1,4-다이옥산 중에 실온에서 평형화에 의해 얻어짐), 3b(사이클로헥사논 중에 열순환에 의해 얻어짐), 1b+4(메탄올/물(50/50, v/v) 중에 μL 규모로 냉각 결정화에 의해 얻어짐), 5(클로로포름 중에 열순환에 의해 얻어짐), 6(아세토니트릴 중에 mL 규모로 냉각 결정화에 의해 얻어짐), 7(1s+7로 얻어짐, 결국 헵탄 중에 용매 평형화에 의해 얻어짐), 7(1s+7의 탈용매화에 의해 얻어짐, 결국 헵탄 중에 용매 평형화에 의해 얻어짐), 8(시차 주사 열량법을 사이클링함으로써 실시 형태 5의 탈용매화에 의해 얻어짐)), 및 9(시차 주사 열량법을 사이클링함으로써 실시 형태 2의 탈용매화에 의해 얻어짐).
도 4.
화합물 실시예 1의 하기 실시 형태에 대한 고처리량 X-선 분말 회절(HT-XRPD) 패턴의 오버레이, 하단으로부터 상단으로: 1s(시재료), 1a(실시 형태 1s의 샘플의 몇몇 형태를 가속 노화 조건(AAC)(40℃ 및 70% 상대 습도)에 노출시킨 후에 얻어짐), 1b(톨루엔 중에 실온에서 용매 평형화에 의해 얻어짐), 1c(에틸 아세테이트/1,4-다이옥산(50/50, v/v) 중에 μL 규모로 냉각 결정화에 의해 얻어짐), 1d(아세토니트릴/클로로포름(50/50, v/v) 중에 μL 규모로 냉각 결정화에 의해 얻어짐), 1e(에틸 아세테이트/1,4-다이옥산(50/50, v/v) 중에 μL 규모로 냉각 결정화에 의해 얻어짐), 1f(p-자일렌 중에 실온에서 용매 평형화에 의해 얻어짐), 1g(아니솔 중에 50℃에서 용매 평형화에 의해 얻어짐), 1h(p-자일렌 중에 μL 규모로 냉각 결정화에 의해 얻어짐).
도 5.
화합물 실시예 1의 하기 실시 형태에 대한 고처리량 X-선 분말 회절(HT-XRPD) 패턴의 오버레이, 하단으로부터 상단으로: 1s, 3b(사이클로헥사논 중에 열순환에 의해 얻어짐), 3c(1,4-다이옥산 중에 μL 규모로 냉각 결정화에 의해 얻어짐), 3d(테트라하이드로푸란 중에 μL 스크린으로 냉각 결정화에 의해 얻어짐), 및 3e(아이소부탄올 중에 열순환에 의해 얻어짐).
도 6.
실시 형태 1s의 초기 형태("1s"), 40℃ 및 70% 상대 습도에 4-일 노출 후("1s 70RH"), 및 25℃ 및 100% 상대 습도에 4-일 노출 후("10")의, 실시 형태 1s의 HR-XRPD 회절도.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하여", "함유하는", 및 "포함하는"은 이들의 비제한적인 개방형 의미로 사용된다.

특정 사용 사례에서 구체적으로 한정되지 않는 한, 용어 "저급 알킬" 또는 "저급-알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 8 개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예는 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소헥실, 및 당업계의 통상의 기술 및 본 명세서에 제공된 교시에 비추어 상술한 예 중 어느 하나와 등가인 것으로 간주되는 기를 포함한다. "C_1-4알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 4 개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다.

용어 "알콕시"는 알킬기를 분자의 나머지 부분에 연결하는 말단 산소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 포함한다. 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등을 포함한다.

용어 "아릴"은 고리 당 6개의 원자를 갖는 모노사이클릭, 방향족 탄소 고리 (모두 탄소인 고리 원자를 갖는 고리 구조)를 지칭한다. (아릴기의 탄소 원자는 sp² 혼성화됨.)

용어 "페닐"은 하기 부분을 나타낸다:

.

용어 "헤테로아릴"은 헤테로사이클 당 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는, 모노사이클릭 헤테로사이클(탄소 원자, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 최대 4개의 헤테로원자로부터 선택된 고리 원자를 갖는 고리 구조)을 지칭한다. 헤테로아릴기의 예시적인 예는 적절히 결합된 부분 형태의 하기 실체를 포함한다:

"헤테로사이클로알킬"은 포화되거나 부분적으로 포화되고, 고리 구조 당, 탄소, 산소, 및 질소로부터 선택된 4 내지 6 개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭 고리 구조를 지칭한다. 적절히 결합된 부분 형태의 예시적인 실체에는 하기가 포함된다:

용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.

용어 "사이클로알킬"은 탄소 고리당 3 내지 12개의 고리 원자를 가진 포화 또는 부분 포화된, 모노사이클릭, 융합 폴리사이클릭 또는 스피로 폴리사이클릭 탄소 고리를 말한다. 사이클로알킬기의 예시적인 예는 적절히 결합된 부분 형태의 하기 실체를 포함한다:

용어 "할로겐"은 염소, 불소, 브롬, 또는 요오드를 나타낸다. 용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모, 또는 요오도를 나타낸다.

용어 "퍼할로알킬" 또는 "할로알킬"은, 임의로 수소를 할로겐으로 치환하는, 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 6 개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "C₁-₄할로알킬"은 임의로 수소를 할로겐으로 치환하는 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "C₁-₆할로알킬"은, 임의로 수소를 할로겐으로 치환하는, 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 6 개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. "퍼할로알킬", "할로알킬" 기의 예는 트라이플루오로메틸 (CF₃), 다이플루오로메틸 (CF₂H), 모노플루오로메틸 (CH₂F), 펜타플루오로에틸 (CF₂CF₃), 테트라플루오로에틸 (CHFCF₃), 모노플루오로에틸 (CH₂CH₂F), 트라이플루오로에틸 (CH₂CF₃), 테트라플루오로트라이플루오로메틸에틸 (-CF(CF₃)₂), 및 당해 기술분야에 있어서의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 포함한다.

당업자는 상기에 열거되거나 예시된 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기의 화학종이 완전히 망라되지 않으며, 이들 정의된 용어의 범위내의 추가의 화학종이 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.

용어 "치환된"은 특정 기 또는 부분이 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환기를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 특정 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 설명하는데 사용되는 경우, 상기 시스템 상의 임의의 원자가 허용 위치에서 치환이 일어나는 것을 의미한다.

본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 구조식뿐만 아니라, 특정 변형체 또는 형태로 나타낸 구조를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 소정의 구조는 호변 이성질체로서 존재할 수 있다. 부가적으로, 본 발명의 그러한 화합물의 비정질 형태, 수화물, 용매화물, 다형체 및 유사다형체, 및 이들의 혼합물이 또한 본 발명의 일부로서 예상된다.

본 명세서에서 화합물에 대한 언급은 (a) 이러한 화합물의 실제적으로 인용된 형태 및 (b) 이러한 화합물이 명명될 때 고려되는 매질 중의 상기 화합물의 임의의 형태 중 어느 하나에 대한 언급을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에서 R-COOH와 같은 화합물에 대한 언급은 예를 들어, R-COOH_(s), R-COOH_(sol) 및 R-COO^- _(sol) 중 어느 하나에 대한 언급을 포함한다. 본 예에서, R-COOH_(s)는 예를 들어, 정제 또는 일부 다른 고체 약제학적 조성물 또는 제제로 될 수 있기 때문에, 고체 화합물을 말하며; R-COOH_(sol)는 용매 중의 화합물의 해리되지 않은 형태를 말하고; R-COO^- _(sol)는 해리된 형태가 R-COOH로부터, 이의 염으로부터, 또는 매질에서 해리 시에 R-COO^-를 생성하는 것으로 간주되고 있는 임의의 다른 실체로부터 유도되든지 간에, 용매 중의 화합물의 해리된 형태, 예컨대 수성 환경에서의 화합물의 해리된 형태를 말한다. 다른 예에서, "실체를 화학식 R-COOH의 화합물에 노출시키는"과 같은 표현은 그러한 노출이 일어나는 매질 중에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태 또는 형태들에 대한 그러한 실체의 노출을 말한다. 또 다른 예에서, "실체와 화학식 R-COOH의 화합물을 반응시키는"과 같은 표현은 (a) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 그러한 실체의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들의 그러한 실체와, (b) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들을 반응시키는 것을 말한다. 이와 관련하여, 그러한 실체가, 예를 들어 수성 환경 내에 있다면, 화합물 R-COOH가 그러한 동일한 매질 내에 있으며, 따라서 실체는 R-COOH_(aq) 및/또는 R-COO^- _(aq) (여기서, 하첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서의 그의 통상적인 의미에 따라 "수성(aqueous)"을 의미함)와 같은 화학종들에 노출되어 있는 것으로 이해된다. 카르복실산 작용기가 이들 명명법의 예로 선택되었으며; 그러나, 이러한 선택은 단지 예시일뿐 제한하고자 의도된 것은 아니다. 하이드록실, 염기성 질소 구성원, 예컨대 아민의 그것, 및 화합물을 함유하는 매질에서 공지된 방법에 따라 상호 작용하거나 변환하는 임의의 다른 기를 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 작용기에 관하여 유사한 예가 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 상호 작용 및 변환은 해리, 결합, 호변 이성질 현상, 가수분해를 포함한 가용매 분해, 수화를 포함한 용매화, 양성자화 및 탈양성자화를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이와 관련하여 추가의 어떤 예도 제공되지 않는데, 이는 주어진 매질에서의 상호 작용과 변환이 당업자에게 알려져 있기 때문이다.

본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 화합물의 동위원소 표지 형태뿐만 아니라 비표지 형태를 나타내기 위한 것이다. 동위원소로 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 농축 형태의 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 점을 제외하고는, 본 명세서에 주어진 화학식에 의해 도시되는 구조를 갖는다. 천연 존재비를 초과하는 형태로 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 수소, 탄소, 질소, 및 산소의 동위원소, 예컨대 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, 및 ¹⁷O를 포함한다. 그러한 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구(바람직하게는 ¹⁴C를 이용함), 반응 동력학적 연구(예를 들어, 중수소(즉, D 또는 ²H); 또는 삼중수소(즉, T 또는 ³H)를 이용함), 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는 검출 또는 영상화 기술[예컨대 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 전산화 단층촬영(SPECT)]에, 또는 환자의 방사선 치료에 유용하다. 특히, ¹⁸F 또는 ¹¹C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 추가로, 중수소(즉, ²H)와 같은 더 무거운 동위원소로 치환하는 것은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 국소 생체내 반감기 또는 감소된 필요 투여량으로부터 유발되는 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물은, 용이하게 입수가능한 동위원소로 표지된 시약으로 동위원소로 표지되지 않은 시약을 치환함으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제법에 개시된 절차를 실행함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.

용어 "C_n-m알킬"은 직쇄이든 분지쇄이든 관계없이, 지방족쇄를 지칭하며, m > n인 n ≤ N ≤ m을 충족시키는 쇄의 탄소 구성원의 총 수는 N이다.

"호변 이성질체"는 상호 교환가능한 형태의 특정 화합물 구조로 되어 있으며, 수소 원자 및 전자의 치환에 따라 변화하는 화합물을 말한다. 따라서, 상이한 위치에 H 구성원을 갖는 2 개의 구조는 원자가 규칙을 만족시키면서 평형 상태에 있을 수 있다. 예를 들어, 에놀 및 케톤은 산 또는 염기와의 처리에 의해 신속하게 상호 전환될 수 있기 때문에, 호변 이성질체이다.

소정의 예는 (Z*) 또는 (E*)로서 도시되는 화학 구조를 포함한다. (Z*) 또는 (E*)가 화합물의 명칭에 사용되는 경우, 상응하는 이중 결합의 절대 기하형태는 공지되어 있지 않다. 화합물은 순수한 단일 이성질체이지만, 절대 입체배치는 확립되지 않았다. 따라서, (Z*)로 표기되는 화합물은 (Z) 또는 (E)의 절대 입체배치를 갖는 화합물을 지칭하고, (E*)로 표기되는 화합물은 (Z) 또는 (E)의 절대 입체배치를 갖는 화합물을 지칭한다. 절대 기하형태가 확인된 경우, 구조는 (Z) 및 (E)를 사용하여 명명된다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서, 이러한 화합물은 개별 (R) 또는 (S) 입체 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다.

달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물, 이들의 라세미 혼합물 또는 다른 것들을 포함하고자 한다. 입체 이성질체의 입체화학 결정 및 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.

다른 예에서는, 명백하게 쯔비터이온 형태로 명명되지 않더라도, 쯔비터이온을 형성하는 것으로 알려진 화합물을 지칭함에 의해 본 명세서에서는 쯔비터이온 화합물이 포함된다. 쯔비터이온, 쯔비터이온들, 및 그들의 동의어 쯔비터이온 화합물(들)과 같은 용어는 잘 알려져 있으며 규정된 과학 명칭의 표준 세트의 일부인 표준 IUPAC 승인 명칭이다. 이와 관련하여, 명칭 "쯔비터이온"은 분자 실체의 ChEBI(Chemical Entities of Biological Inerest) 사전에 의해 식별명 CHEBI:27369로 지정되어 있다. 일반적으로 잘 알려진 바와 같이, 쯔비터이온 또는 쯔비터이온 화합물은 반대 부호의 형식 단위 전하를 갖는 중성 화합물이다. 이러한 화합물은 용어 "내염"으로 언급되기도 한다. 다른 문헌들은 이들 화합물을 "양쪽성 이온"으로 부르지만, 후자의 용어는 또 다른 문헌에서는 잘못된 명칭(misnomer)으로 간주된다. 구체적인 예로서, 아미노에탄산(아미노산 글리신)은 화학식 H₂NCH₂COOH를 가지며, 이것은 일부 매질에서는(이 경우에는 중성 매질에서) 쯔비터이온 형태 ⁺H₃NCH₂COO^-로 존재한다. 쯔비터이온, 쯔비터이온 화합물, 내염 및 양쪽성 이온은, 이들 용어의 공지되고 잘 확립된 의미에서, 어떠한 경우에도 당업자에 의해 그렇게 인정되는 바와 같이, 본 발명의 범주 내에 있다. 당업자에 의해 인식될 각각의 그리고 모든 실시 형태를 명명할 필요가 없으므로, 본 발명의 화합물과 관련되는 쯔비터이온 화합물의 어떤 구조도 본 명세서에서 명시적으로 주어지지 않는다. 그러나, 이들은 본 발명의 실시 형태의 일부이다. 주어진 화합물의 다양한 형태를 유도하는 주어진 매질에서의 상호 작용 및 변환이 당업자에게 공지되어 있기 때문에, 이와 관련하여 더 이상의 예는 본 명세서에 제공되지 않는다.

본 명세서에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 부분을 선택하는 것은 어떤 다른 곳에서 나타나는 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 바꿔 말하면, 변수가 한 번보다 많이 나타나는 경우, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은 달리 명시되지 않는 한, 그 화학식의 어떤 다른 곳의 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 무관하다.

치환기 용어에 대한 첫 번째 예로서, 치환기 S¹ _예가 S₁ 및 S₂ 중 하나이고, 치환기 S² _예가 S₃ 및 S₄ 중 하나인 경우, 이들 지정은 S¹ _예가 S₁이고 S² _예가 S₃인 선택; S¹ _예가 S₁이고 S² _예가 S₄인 선택; S¹ _예가 S₂이고 S² _예가 S₃인 선택; S¹ _예가 S₂이고 S² _예가 S₄인 선택; 및 그러한 선택 중 각각의 하나의 등가물에 따라 주어진 본 발명의 실시 형태를 지칭한다. 따라서, 더 짧은 용어 "S¹ _예는 S₁ 및 S₂ 중 하나이고, S² _예는 S₃ 및 S₄ 중 하나임"이 간략화를 위해 본 명세서에서 사용되지만, 제한되는 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환기 용어에 관한 상술한 첫 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기 지정을 설명하기 위한 것이다.

게다가, 임의의 구성원 또는 치환기에 대하여 하나 이상의 지정이 주어지는 경우, 본 발명의 실시 형태는 열거된 지정으로부터 형성될 수 있는, 독립적으로 취해진 다양한 그룹 및 그 등가물을 포함한다. 치환기 용어에 대한 두 번째 예로서, 치환기 S_예가 S₁, S₂ 및 S₃ 중 하나인 것으로 기술된다면, 이러한 목록은 S_예가 S₁이고; S_예가 S₂이며; S_예가 S₃이고; S_예가 S₁ 및 S₂ 중 하나이며; S_예가 S₁ 및 S₃ 중 하나이고; S_예가 S₂ 및 S₃ 중 하나이며; S_예가 S₁, S₂ 및 S₃ 중 하나이고; S_예가 이러한 선택의 각각의 임의의 등가물인 본 발명의 실시 형태를 나타낸다. 따라서, 더 짧은 용어 "S_예는 S₁, S₂ 및 S₃ 중 하나임"이 간략화를 위해 본 명세서에서 사용되지만, 제한되는 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환기 용어에 관해 상술한 두 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기 지정을 설명하기 위한 것이다.

j > i인 "C_i-j" 명칭은 본 명세서에서 치환기의 부류에 적용되는 경우, i 및 j를 포함하여 i 내지 j의 탄소 구성원의 수의 모든 하나하나가 독립적으로 실현되는 본 발명의 실시 형태를 말하고자 한다. 예로서, 용어 "C_1-4"는 독립적으로, 1개의 탄소 구성원(C₁)을 갖는 실시 형태, 2개의 탄소 구성원(C₂)을 갖는 실시 형태, 3개의 탄소 구성원(C₃)을 갖는 실시 형태 및 4개의 탄소 구성원(C₄)을 갖는 실시 형태를 나타낸다.

상기 식에서, R¹은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

(a)

(상기 식에서,

m이 0 또는 1이고;

n은 0 또는 1이며;

(b)

(c)

(d)

(e) CH₂OR¹⁴

(상기 식에서, R¹⁴는

C₁-C₆ 알킬, -C(O)NHCH₂CH₂OCH₃,

로 이루어진 군으로부터 선택됨);

(상기 식에서, R¹⁵는 H, -CN, CH₂OH, 및

(j) -CH₂-A(상기 식에서, A는

헤테로사이클릭 고리

로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및

상기 식에서, s는 0 또는 1이며, 단,

s가 0이면, X는 할로 또는 메틸이며;

Y는 CH₃ 또는 H이고;

R^A는

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 추가의 실시 형태는 R¹이

인 화학식 I의 화합물이며,

상기 식에서,

m은 0 또는 1이고;

n은 0 또는 1이며;

상기 R⁷ 및 R⁸ 각각에서, C₁-C₆알킬, C₁-C₆퍼할로알킬, C₃-C₁₀사이클로알킬, C₃-C₇헤테로사이클릴, 페닐, 및 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 각각은 할로, -OH, -CN, C₁-C₄알킬, -OC₁-C₆알킬, -OC₁-C₄퍼할로알킬, 페닐, -O-피리딘, -Si(CH₃)₃, -(OCH₂CH₂)₂-NH₂, -C(O)NH₂, -C(OH)(CF₃)₂, -(CH₂)P(O)(OCH₂CH₃)₂, CH₂CN, 및 CH₂OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된다.

본 발명의 추가의 실시 형태는 R¹이

인 화학식 (I)의 화합물이며,

상기 식에서,

m은 0 또는 1이고;

n은 0 또는 1이며;

상기 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 OH, CN, CH₂OH, -CH(CH₃)₂OH, CH₂CN, -C(O)CH₃, C₁-C₆알킬, 모르폴리노, C₁-C₃퍼할로알킬, 페닐, 벤질, 피리딜, 플루오로, 및 OC₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된다.

본 발명의 추가의 실시 형태는 R¹이

인 화학식 I의 화합물이며,

상기 식에서, R⁹는 NH, N-OH, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁰은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀사이클로알킬, 페닐, 벤질, 피라졸릴, OC₁-C₆ 알킬, 페녹시, NH₂, -NHCH₂-C₃-C₁₀사이클로알킬, -NHC₁-C₆알킬, 및 -NH페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 상기 R¹⁰에서, C₁-C₆ 알킬 및 페닐 각각은 C₃-C₁₀사이클로알킬, 피페리디닐, OH, CN, 및 OC₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환된다.

본 발명의 추가의 실시 형태는 R¹⁰이

로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 추가의 실시 형태는 R⁹가 NH 또는 N-OH이고 R¹⁰이

로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 추가의 실시 형태는 R¹이

인 화학식 I의 화합물이며,

상기 식에서, R¹¹은 페닐, C₃-C₁₀사이클로알킬, 및 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R¹¹에서, C₁-C₆ 알킬은 OC₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀사이클로알킬, 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된다.

본 발명의 추가의 실시 형태는 R¹¹이

로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 추가의 실시 형태는 R¹이

인 화학식 I의 화합물이며,

상기 식에서, R¹² 및 R¹³은 C₁-C₃알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 추가의 실시 형태는 R¹이 CH₂OR¹⁴인 화학식 I의 화합물이며,

상기 식에서, R¹⁴는

C₁-C₆ 알킬, -C(O)NHCH₂CH₂OCH₃,

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 추가의 실시 형태는 R¹이 Si(CH₃)₃으로 임의로 치환된 사이클로헥실, 또는 -CN, SF₅, -4-SO₂CH₃-페닐, 및

(상기 식에서, R¹⁵는 H, -CN, CH₂OH, 및

로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 추가의 실시 형태는 R¹이 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리 HR이며, 상기 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리 HR은 할로, C₃-C₄사이클로알킬, C₁-C₆알킬, 페닐, -CH₂옥사졸릴, -CH₂C(O)NH사이클로프로필, -CH₂C(O)₂CH₂CH₃, -CH₂C(CH₃)₂OH, CN, NH₂, NHCH₃, 및 SCH₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 추가의 실시 형태는 R¹이 C₄-C₇ 헤테로사이클릭 고리인 화학식 I의 화합물이며, 상기 C₄-C₇ 헤테로사이클릭 고리는 -CO₂CH₂CH₃, -SO₂CH₃, -COCH₃, CH₂C(CH₃)₃, C(CH₃)₃, CH₃, C(O)CH₂CN, CH₂C(OH)(CH₃)₂, 및 4-CN-페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된다.

본 발명의 추가의 실시 형태는 R¹이 -CH₂-NR⁴R⁵인 화학식 I의 화합물이며, 여기서 R⁴ 및 R⁵ 각각은 H 및 SO₂R⁶으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R⁶은 사이클로헥실, CN으로 임의로 치환된 페닐, 및 CN으로 임의로 치환된 C₁-C₅알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 추가의 실시 형태는 R¹이 -CH₂-A인 화학식 I의 화합물이며, 여기서 A는

헤테로사이클릭 고리

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 추가의 실시 형태는 R¹이 -(CH₂)_s-(OCH₂CH₂)_qOCH₃인 화학식 I의 화합물이며, 여기서 s는 1 또는 2이고, q는 1, 2, 또는 3이다.

본 발명의 추가의 실시 형태는, 화학식 I의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화학적 실체의 유효량을 포함하는, JAK 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 치료하기 위한 약제학적 조성물이다.

본 발명의 추가의 실시 형태는 R^A가

이고 s가 1이며; Y가 H이고; X가 Cl인 화학식 II의 화합물이다.

본 발명의 추가의 실시 형태는 R^A가

이고 s가 1이며; Y가 H이고; X가 Br인 화학식 II의 화합물이다.

본 발명의 추가의 실시 형태는 R^A가

이고 s가 1이며; Y가 H이고; X가 F인 화학식 II의 화합물이다.

본 발명의 추가의 실시 형태는 R^A가

이고 s가 1이며; Y가 CH₃이고; X가 H인 화학식 II의 화합물이다.

본 발명의 추가의 실시 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(1H-이미다졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(사이클로프로필메틸)아세트아미드;

N-(2-시아노에틸)-2-(1-((1R,4R)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(2-옥소-2-(4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(하이드록시메틸)페닐)아세트아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(시아노메틸)페닐)아세트아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(옥사졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-시아노-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)에탄설폰아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(피리미딘-4-일메틸)아세트아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)아세트아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

(E)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시벤즈이미드아미드;

(Z)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시벤즈이미드아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

N-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-페닐아세트아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(((1S,3R,5R,7S)-3-하이드록시아다만탄-1-일)메틸)아세트아미드;

N-(2-시아노-2-메틸프로필)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;

N-(4-시아노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)아세트아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-((1H-피라졸-5-일)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1r,4r)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)아세트아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-사이클로헥실아세트아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드;

N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤즈이미드아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

N-((3R,5R)-아다만탄-1-일)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)아세트아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)아세트아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(피라진-2-일메틸)아세트아미드;

N-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1R,3R)-3-하이드록시사이클로부틸)아세트아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트아미드;

N-(4-시아노벤질)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;

1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)우레아;

2-((1r,4r)-4-(2-(티아졸-4-일메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-((1S,4r)-4-(2-(2-((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-(피리딘-4-일옥시)에틸)아세트아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-네오펜틸아세트아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)아세트아미드;

페닐 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1S,4S)-4-하이드록시사이클로헥실)아세트아미드;

N-벤질-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-((1r,4r)-4-(2-(3-하이드록시-3-페닐피롤리딘-1-카르보닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-((1r,4r)-4-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1s,3r,5R,7S)-3-하이드록시아다만탄-1-일)아세트아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(2-아미노피리미딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

4-(2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미도)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복스아미드;

N-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(1H-이미다졸-2-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아세트아미드;

4-(2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미도)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복스아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-메틸부틸)아세트아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(1H-피라졸-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시아이소부티르이미드아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1-아이소부틸피페리딘-4-일)아세트아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(2H-테트라졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1H-피라졸-4-일)아세트아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4,4-다이메틸사이클로헥실)아세트아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(2-(1,1-다이옥시도티오모르폴리노)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(하이드록시메틸)벤질)아세트아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(사이클로헥실메틸)아세트아미드;

1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-페닐우레아;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-메톡시-2-메틸프로필)아세트아미드;

(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)-3-메톡시프로판이미드아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1H-피라졸-3-일)아세트아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(3,5-다이메틸사이클로헥실)아세트아미드;

4-(4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)피페리딘-1-일)벤조니트릴;

N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤젠설폰아미드;

N-((1S,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(다이플루오로메톡시)벤질)아세트아미드;

1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

4-시아노-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤즈아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아세트아미드;

1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)아세트아미드;

N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)아세트이미드아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-((1r,4r)-4-(2-(4-하이드록시-4-(피리딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-((1r,4r)-4-(2-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-((1r,4r)-4-(2-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-((1r,4r)-4-(2-(4'-(메틸설포닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-((1r,4r)-4-(2-(4-벤조일페닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-2-사이클로프로필아세트아미드;

(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-2-사이클로헥실-N'-하이드록시아세트이미드아미드;

4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)벤조니트릴;

4-시아노-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤젠설폰아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((트라이메틸실릴)메틸)아세트아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(4-(트라이메틸실릴)사이클로헥실)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시-3,3-다이메틸부탄이미드아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-페닐에틸)아세트아미드;

(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시-2-페닐아세트이미드아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;

1-(2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세틸)피페리딘-4-카르보니트릴;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2,3-다이하이드록시프로필)아세트아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

다이에틸 4-(2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미도)벤질포스포네이트;

(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸 페닐카르바메이트;

(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시사이클로프로판카르복스이미드아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(피리딘-3-일)아세트아미드;

(Z)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)-2-사이클로프로필아세트이미드아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(메톡시메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(2-하이드록시에틸)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;

5-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)피콜리노니트릴;

N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드;

1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(피리딘-4-일)아세트아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(티아졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-(하이드록시메틸)벤조일)페닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(옥세탄-3-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(1H-피라졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)벤즈이미드아미드;

(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시-3-메톡시프로판이미드아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(((4-(4-에티닐벤조일)벤질)옥시)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-((1r,4r)-4-(2-(2-((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

에틸 3-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트;

2-((1r,4r)-4-(2-((3-아이소프로필-5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸-4(5H)-일)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-((1r,4r)-4-(2-((4-(4-에티닐벤조일)페녹시)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(하이드록시메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세트아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-8-플루오로-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드;

1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-메틸-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1S,4S)-4-(트라이메틸실릴)사이클로헥실)아세트아미드;

1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-((1-하이드록시사이클로헵틸)메틸)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;

아이소부틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트;

N-(2-시아노에틸)-1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;

N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)사이클로헥산카르복스아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(3-사이클로프로필-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)사이클로헥산설폰아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(((다이메틸(옥소)-λ⁶-설파닐리덴)아미노)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-((1r,4r)-4-(2-(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;

1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(2-메톡시에틸)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;

(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸 (사이클로헥실메틸)카르바메이트;

2-((1r,4r)-4-(2-(1-아세틸아제티딘-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤즈아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(2-((R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)아이소부티르이미드아미드;

(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)사이클로프로판카르복스이미드아미드;

(3R,5R,7R,E*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)아다만탄-1-카르복스이미드아미드;

(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)-2-(피페리딘-1-일)아세트이미드아미드;

네오펜틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트;

1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-(사이클로헥실메틸)우레아;

(3R,5R,7R)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)아다만탄-1-카르복스이미드아미드;

3-시아노-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)프로판아미드;

tert-부틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트;

2-((1r,4r)-4-(2-(아제티딘-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

3-(3-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아제티딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;

(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸 (2-메톡시에틸)카르바메이트;

2-((1r,4r)-4-(2-((((R)-메틸(옥소)(페닐)-λ⁶-설파닐리덴)아미노)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-((1r,4r)-4-(2-((((S)-메틸(옥소)(페닐)-λ⁶-설파닐리덴)아미노)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-((1r,4r)-4-(2-(1-아세틸피페리딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-((1r,4r)-4-(2-((3-사이클로프로필-5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸-4(5H)-일)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-((1r,4r)-4-(2-(1-(옥사졸-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1r,4r)-4-(트라이메틸실릴)사이클로헥실)아세트아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-에티닐벤조일)페닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-에티닐벤조일)펜에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-아이소프로필우레아;

1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-아이소프로필-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;

1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(3-메톡시프로필)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-시아노사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(메틸설포닐)페닐)아세트아미드;

1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-사이클로프로필-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(4-메톡시피페리딘-1-카르보닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

1-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-카르보니트릴;

1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;

1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(1-메톡시프로판-2-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(모르폴린-4-카르보닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-((1r,4r)-4-(2-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

에틸 2-(4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세테이트;

2-((1r,4r)-4-(2-(2,4-다이메틸옥사졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-((1r,4r)-4-(2-(2,4-다이메틸티아졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-(4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-N-사이클로프로필아세트아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(2-아미노피리딘-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-((1r,4r)-4-(2-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-(8-클로로-1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드;

2-(8-브로모-1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-8-메틸-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-7-메틸-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(2,5,8,11-테트라옥사트라이데칸-13-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-((2-(2-메톡시에톡시)에톡시)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-((1S,4r)-4-(2-(2-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

(1-((1R4R)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸 (3S,5S,7S)-아다만탄-1-일카르바메이트;

2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-메틸아세트아미드;

N-((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일메틸)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-시아노페닐)아세트아미드;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;

2-((1r,4r)-4-(2-(tert-부톡시메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-((1r,4r)-4-(2-((5-옥소-3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-4(5H)-일)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

(N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시사이클로헥산카르복스이미드아미드;

2-(4-(2-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세토니트릴;

2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;

2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-페닐아세트아미드;

2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(사이클로헥실메틸)아세트아미드; 및

2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-메틸아세트아미드.

2-((1r,4r)-4-(2-(2-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드; 및

4-시아노-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤젠설폰아미드; 및

N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)사이클로헥산설폰아미드.

1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-아이소프로필우레아; 및

(N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시사이클로헥산카르복스이미드아미드.

2-((1r,4r)-4-(2-((((R)-메틸(옥소)(페닐)-λ⁶-설파닐리덴)아미노)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴; 및

2-((1r,4r)-4-(2-((((S)-메틸(옥소)(페닐)-λ⁶-설파닐리덴)아미노)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴.

(3R,5R,7R,E*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)아다만탄-1-카르복스이미드아미드; 및

(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)-2-(피페리딘-1-일)아세트이미드아미드.

본 발명의 추가의 실시 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이다:

2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-메틸아세트아미드;

"약제학적으로 허용가능한 염"은 비독성이거나, 생물학적으로 용인가능하거나, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 화합물의 염이다. 일반적으로 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977)], 및 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참조한다. 본 발명의 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기, 또는 둘 모두의 유형의 작용기를 보유할 수 있으며, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예에는 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소 인산염, 이수소 인산염, 메타인산염, 파이로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 아이소부티르산염, 카프로산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베르산염, 세바스산염, 푸마르산염, 말레산염, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 다이니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 설폰산염, 자일렌설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 락트산염, γ-하이드록시부티르산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 메탄-설폰산염, 프로판설폰산염, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델산염이 포함된다.

본 발명의 화합물이 하나 이상의 염기성 질소를 함유하는 경우, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 및 인산으로, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 만델산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 산들의 임의의 상용성 혼합물, 및 당업계의 통상적인 기술 수준에 비추어 등가물 또는 허용가능한 치환물로서 간주되는 임의의 다른 산 및 이들의 혼합물로 처리함에 의해 제조될 수 있다.

충분히 약하게 염기성인 화합물(예를 들어, 약 4의 pK_a)은 개발 목적을 위해 충분히 안정한 염을 형성할 수 없을 것이므로, 본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 모든 실시 형태가 그들의 개발에 동일하게 적합할 수 있는 것은 아니다. 예를 들어, 문헌[G.A. Stephenson, et al., J. Pharm. Sciences 100(5), 1607-17 (2011) "Physical stability of salts of weak bases in the solid state"]을 참조한다. 본 발명의 일부 실시 형태는 본 발명에 따른 화합물의 공결정화된 형태를 적합한 공결정 형성제와 함께 포함하는 것으로 예상된다. 약제학적 용도를 위한 공결정의 설계 및 특성, 및 이들의 제조 및 특성화 방법은, 예를 들어, 문헌[N. Shan, et al., Drug Discovery Today, 13(9/10), 440-46 (2008) "The role of cocrystals in pharmaceutical science"]; 문헌[N. Qiao, et al., Intl. J. Pharmaceutics, 419, 1-11 (2011) "Pharmaceutical cocrystals: An overview"]; 문헌[R. Thakuria, et al., Intl. J. Pharmaceutics, 453, 101-25 (2013) "Pharmaceutical cocrystals and poorly soluble drugs"]에 주어져 있다.

본 발명의 약제학적으로 허용가능한 그들의 염을 포함하는 본 발명의 화합물은, 단독으로든 조합으로든(집합적으로, "활성 제제" 또는 "활성 제제들"), 본 발명의 방법에서 JAK 억제제로서 유용하다. JAK 활성을 조절하기 위한 그러한 방법은 본 발명의 하나 이상의 화학적 화합물의 유효량에 JAK를 노출시키는 단계를 포함한다. 본 발명의 실시 형태는 JAK 활성을 억제한다.

일부 실시 형태에서, JAK 억제제는 JAK 활성을 통해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들로 진단되거나 이를 앓고 있는 대상에서 사용된다. 증상 또는 질환 상태는 "질환, 장애, 또는 의학적 병태"의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

따라서, 본 발명은 JAK를 통해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태로 진단되거나 이를 앓고 있는 대상을 치료하기 위하여 본 명세서에 기재된 활성 제제를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은 JAK의 조절을 통해 치료적 또는 예방적 이익을 발생시킬 목적으로 대상에게 본 발명의 활성 제제 또는 조성물을 투여하는 것을 지칭하도록 의도된다. 치료는 JAK 활성의 조절을 통해 매개되는 질환, 장애, 또는 병태, 또는 그러한 질환, 장애, 또는 병태의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화하거나, 경감시키거나, 그의 진행을 억제하거나, 그의 중증도를 줄이거나, 예방하는 것을 포함한다. 용어 "대상"은 이러한 치료를 필요로 하는 포유류 환자, 예컨대 인간을 말한다. 용어 "억제제들" 또는 "억제제"는 JAK 발현 또는 활성을 감소시키거나, 예방하거나, 불활성화하거나, 탈감작시키거나, 하향-조절하는 화합물을 지칭한다.

본 발명의 실시 형태는 과도한 염증 반응의 예방 및/또는 제어를 위한 JAK 억제제를 제공한다. 본 발명에 따른 JAK 억제제의 실시 형태는 범용-JAK 억제제이다.

달리 지시되지 않는 한, 용어 "JAK 억제제 물리-화학적 특성"은 하기와 같은 상응하는 명명된 특성을 지칭한다:

몰 질량의 경우, 화합물 실시예 1 내지 실시예 5, 실시예 10, 실시예 22, 실시예 34, 실시예 38, 실시예 55, 실시예 74, 및 실시예 85에 대한 설명에 주어진 바와 같음;

H 결합 공여자, 수용자, 및 회전가능한 결합의 수의 경우, 각각의 정의에 따라 결정되는 바와 같음; 및

혈장 농도의 경우에는 표 1a, 컬럼 2를 참조하여 측정되는 바와 같고, P-gp 억제제의 존재 하의 A-B 투과 계수, 및 B-A 투과 계수의 경우에는 표 7, 컬럼 3 및 컬럼 4를 참조하여 측정되는 바와 같음.

본 발명의 실시 형태는, 하기 JAK 억제제 물리-화학적 특성을 갖는 것을 특징으로 하는 JAK 억제제에 JAK 수용체를 노출시키는 단계를 포함하는, JAK를 억제하는 방법을 제공한다: 약 0.1 ng/mL 내지 약 60 ng/mL 범위의 혈장 농도, 약 0.1 내지 약 2.8 범위의 cLog P, P-gp 억제제의 존재 하에 약 0.1 내지 약 2.5 범위의 A-B 투과 계수, 약 0.5 내지 약 20 범위의 B-A 투과 계수, 약 85 내지 약 120 범위의 tPSA.

본 발명에 따른 JAK를 억제하는 방법의 다른 실시 형태에서, 혈장 농도는 약 10 ng/mL 내지 약 20 ng/mL의 범위이다.

본 발명에 따른 JAK를 억제하는 방법의 다른 실시 형태에서, cLogP는 약 0.8 내지 약 1.4의 범위이다.

본 발명에 따른 JAK를 억제하는 방법의 다른 실시 형태에서, P-gp 억제제의 존재 하에 A-B 투과 계수는 약 0.6 내지 약 1.5의 범위이다.

본 발명에 따른 JAK를 억제하는 방법의 다른 실시 형태에서, B-A 투과 계수는 약 0.5 내지 약 5의 범위이다.

본 발명에 따른 JAK를 억제하는 방법의 다른 실시 형태에서, tPSA는 약 100 내지 약 120의 범위이다.

본 발명의 추가의 실시 형태는, 하기 JAK 억제제 물리-화학적 특성을 갖는 것을 추가의 특징으로 하는 JAK 억제제에 JAK 수용체를 노출시키는 단계를 포함하는, JAK를 억제하는 방법을 제공한다: 본 발명에 따른 JAK를 억제하는 방법론에 대해 상기 기재된 혈장 농도, clogP 값, 투과 계수, 및 tPSA 값에 부가하여, 약 300 g mol^-1 내지 약 500 g mol^-1 범위의 몰 질량, 약 2 내지 약 3 범위의 수소 결합 공여자의 수, 약 4 내지 약 5 범위의 수소 결합 수용자의 수, 및 약 3 내지 약 6 범위의 회전가능한 결합의 수.

본 발명에 따른 JAK를 억제하는 방법의 다른 실시 형태에서, 몰 질량은 약 340 g mol^-1 내지 약 430 g mol^-1의 범위이다.

본 발명에 따른 JAK를 억제하는 방법의 다른 실시 형태에서, 회전가능한 결합의 수는 약 5 내지 약 6의 범위이다.

본 발명의 실시 형태는, 하기 JAK 억제제 물리-화학적 특성을 갖는 것을 특징으로 하는 JAK 억제제의 약제학적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 위장관에서 염증을 치료하는 방법을 제공한다: 약 0.1 ng/mL 내지 약 60 ng/mL 범위의 혈장 농도, 약 0.1 내지 약 2.8 범위의 cLog P, P-gp 억제제의 존재 하에 약 0.1 내지 약 2.5 범위의 A-B 투과 계수, 약 0.5 내지 약 20 범위의 B-A 투과 계수, 약 85 내지 약 120 범위의 tPSA.

본 발명에 따른 위장관에서 염증을 치료하는 방법의 다른 실시 형태에서, 혈장 농도는 약 10 ng/mL 내지 약 20 ng/mL의 범위이다.

본 발명에 따른 위장관에서 염증을 치료하는 방법의 다른 실시 형태에서, cLogP는 약 0.8 내지 약 1.4의 범위이다.

본 발명에 따른 위장관에서 염증을 치료하는 방법의 다른 실시 형태에서, P-gp 억제제의 존재 하에 A-B 투과 계수는 약 0.6 내지 약 1.5의 범위이다.

본 발명에 따른 위장관에서 염증을 치료하는 방법의 다른 실시 형태에서, B-A 투과 계수는 약 0.5 내지 약 5의 범위이다.

본 발명에 따른 위장관에서 염증을 치료하는 방법의 다른 실시 형태에서, tPSA는 약 100 내지 약 120의 범위이다.

본 발명의 추가의 실시 형태는, JAK 억제제 물리-화학적 특성이 하기 JAK 억제제 물리-화학적 특성을 갖는 것을 추가의 특징으로 하는, 대상의 위장관에서 염증을 치료하는 방법을 제공한다: 본 발명에 따른 염증을 치료하는 방법론에 대해 상기 기재된 혈장 농도, cLogP 값, 투과 계수, 및 tPSA 값에 부가하여, 약 300 g mol^-1 내지 약 500 g mol^-1 범위의 몰 질량, 약 2 내지 약 3 범위의 수소 결합 공여자의 수, 약 4 내지 약 5 범위의 수소 결합 수용자의 수, 및 약 3 내지 약 6 범위의 회전가능한 결합의 수.

본 발명에 따른 위장관에서 염증을 치료하는 방법의 다른 실시 형태에서, 몰 질량은 약 350 g mol^-1 내지 약 430 g mol^-1의 범위이다.

본 발명에 따른 위장관에서 염증을 치료하는 방법의 다른 실시 형태에서, 회전가능한 결합의 수는 약 5 내지 약 6의 범위이다.

본 발명에 따른 JAK 억제제의 실시 형태는 하기 JAK 물리-화학적 특성을 갖는다: 약 0.1 ng/mL 내지 약 60 ng/mL 범위의 혈장 농도, 0.1 내지 약 2.8 범위의 cLogP, P-gp 억제제의 존재 하에 약 0.1 내지 약 2.5 범위의 A-B 투과 계수, 약 0.5 내지 약 20 범위의 B-A 투과 계수, 및 약 85 내지 약 120 범위의 tPSA.

본 발명에 따른 JAK 억제제의 추가의 실시 형태는 약 10 ng/mL 내지 약 20 ng/mL 범위의 혈장 농도를 갖는다.

본 발명에 따른 JAK 억제제의 추가의 실시 형태는 약 0.8 내지 약 1.4 범위의 cLogP 값을 갖는다.

본 발명에 따른 JAK 억제제의 추가의 실시 형태는 P-gp 억제제의 존재 하에 약 0.6 내지 약 1.5 범위의 A-B 투과 계수를 갖는다.

본 발명에 따른 JAK 억제제의 추가의 실시 형태는 약 0.5 내지 약 5 범위의 B-A 투과 계수를 갖는다.

본 발명에 따른 JAK 억제제의 추가의 실시 형태는 약 100 내지 약 120 범위의 tPSA 값을 갖는다.

본 발명에 따른 JAK 억제제의 다른 실시 형태는 하기 JAK 억제제 물리-화학적 특성을 갖는다: 본 발명에 따른 JAK 억제제에 대해 상기 기재된 혈장 농도, cLogP 값, 투과 계수, 및 tPSA 값에 부가하여, 약 300 g mol^-1 내지 약 500 g mol^-1 범위의 몰 질량, 약 2 내지 약 3 범위의 수소 결합 공여자의 수, 약 4 내지 약 5 범위의 수소 결합 수용자의 수, 및 약 3 내지 약 6 범위의 회전가능한 결합의 수.

본 발명에 따른 JAK 억제제의 추가의 실시 형태는 약 350 g mol^-1 내지 약 430 g mol^-1 범위의 몰 질량을 갖는다.

본 발명에 따른 JAK 억제제의 추가의 실시 형태는 약 5 내지 약 6 범위의 회전가능한 결합의 수를 갖는다.

본 발명에 따른 치료 방법에서는, 그러한 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이를 갖는 것으로 진단된 대상에게 본 발명에 따른 하나 이상의 활성 제제의 유효량을 투여한다. "유효량"은 통상 지정된 질환, 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에 있어서의 원하는 치료적 또는 예방적 효과를 가져오기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 모델링, 용량 증량 연구, 또는 임상 시험과 같은 일상적 방법에 의해, 그리고 일상적 인자, 예를 들어, 약물 전달 또는 투여의 방식 또는 경로, 제제의 약물동태학, 질환, 장애, 또는 병태의 중증도 및 진행, 대상의 이전 또는 현행 요법, 대상의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단을 고려함으로써, 본 발명의 활성 제제의 유효량 또는 용량을 확인할 수 있다. 70-㎏ 인간의 경우, 적합한 투여량에 대한 예시적인 범위는 단일 또는 다중 투여 단위로 약 1 내지 1000 mg/일이다.

본 발명의 실시 형태는 과도한 염증 반응의 예방 및/또는 제어를 위한 활성 물질로서의 새로운 JAK 억제제이며, 그의 전신 효과는 제거되거나 감소된다. 본 발명의 추가의 실시 형태는, 전신 효과를 야기하지 않거나 그러한 전신 효과가 허용가능하게 감소된, IBD와 같으나 이로 제한되지 않는 병태의 치료를 위해 위장 조직에 대한 국소 효과를 갖는 JAK 억제제이다.

본 발명의 실시 형태는 낮은 투과성의 JAK 억제제이다. 본 발명의 추가의 실시 형태는 수용해도를 갖는 JAK 억제제이다.

환자의 질환, 장애, 또한 병태의 개선이 일어났다면, 예방적 치료 또는 유지 치료를 위해 용량을 조절할 수 있다. 예를 들어, 투여 용량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘 다는 증상의 함수로서 원하는 치료 또는 예방 효과가 유지되는 레벨로 감소될 수 있다. 물론, 증상이 적절한 레벨로 경감되었다면, 치료는 중단될 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 재발 시에 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 하기 논의된 병태의 치료에서 단독으로, 본 발명의 다른 화합물 중 하나 이상과 조합하여, 또는 추가의 활성 성분과 조합하여 사용하기 위한 것으로 예상된다. 추가의 활성 성분은 본 발명의 하나 이상의 화합물과 함께, 본 발명의 활성 제제와 함께 별도로 병용-투여되거나, 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 그러한 제제와 함께 포함될 수 있다. 예시적인 실시 형태에서, 추가의 활성 성분은 JAK 활성에 의해 매개되는 병태, 장애, 또는 질환의 치료에 효과적인 것으로 공지되거나 발견된 것들, 예컨대 특정 병태, 장애, 또는 질환과 관련된 다른 표적에 대해 활성인 다른 JAK 억제제 또는 화합물이다. 조합은 효능을 증가시키거나(예를 들어, 본 발명에 따른 제제의 효능 또는 유효성을 강화하는 화합물을 조합에 포함시킴으로써), 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 본 발명에 따른 활성 제제의 필요 용량을 감소시키는 작용을 할 수 있다.

표적의 억제를 언급할 때, "유효량"은 JAK 패밀리의 단백질 중 하나 이상의 활성에 영향을 주기에 충분한 양을 의미한다. 표적의 활성을 측정하는 것은 일상적인 분석 방법에 의해 수행될 수 있다. 표적 억제는 몇몇 검정을 포함하는 다양한 설정으로 존재한다.

본 발명의 활성 제제는 본 발명의 약제학적 조성물을 제형화하기 위해 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 조합하여 사용하기 위한 것으로 예상된다. 본 발명의 약학 조성물은 유효량의 본 발명에 따른 적어도 하나의 활성 제제를 포함한다.

약제학적 조성물에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용가능한 부형제는, 약제학적 조성물에 첨가되거나, 그 밖에 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되어 제제의 투여를 용이하게 하고 그 제제와 상용성인, 비독성이고, 생물학적으로 용인가능하며, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질, 예컨대 불활성 물질이다. 그러한 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 및 전분 유형, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

당업자에게 이용가능하게 되거나 공지된 컴파운딩 기술 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 사용하여, 활성 제제의 하나 이상의 투여 단위를 함유하는 약제학적 조성물의 전달 형태를 제조할 수 있다. 조성물은 적절한 전달 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안구 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 본 발명의 방법에서 투여될 수 있다.

제제는 정제, 캡슐, 샤세(sachet), 당의정, 분제, 과립, 로젠지(lozenge), 재구성용 분제, 액체 제제, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 조성물은 정맥내 주입, 국소 투여, 또는 경구 투여와 같은 복수의 투여 경로 중 어느 하나를 위해 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 경구 투여용으로 제형화될 수 있다.

경구 투여의 경우, 본 발명의 활성 제제는 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 용액, 에멀젼, 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위하여, 예를 들어, 70-㎏ 인간의 경우, 적합한 투여량에 대한 예시적인 범위가 단일 또는 다중 투여 단위로 약 1 내지 1000 mg/일인 투여량을 산출하도록 활성 제제를 제형화할 수 있다.

경구용 정제는, 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 착향제, 착색제, 및 방부제와 같은 약제학적으로 허용가능한 상용성 부형제와 혼합된 활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 적절한 불활성 충전제로는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 소르비톨 등을 들 수 있다. 예시적인 액체 경구 부형제로는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 들 수 있다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(PVP), 전분글리콜산나트륨, 미세결정질 셀룰로스, 및 알긴산은 예시적인 붕해제이다. 결합제로는 전분 및 젤라틴을 들 수 있다. 윤활제는 존재하는 경우, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크일 수 있다. 필요에 따라, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키도록 모노스테아르산글리세릴 또는 다이스테아르산글리세릴과 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.

경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 또는 (하이드록시프로필)메틸 셀룰로스 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위하여, 활성 성분(들)을 고체, 반-고체, 또는 액체 희석제와 혼합할 수 있다. 경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물이나 다른 적절한 비히클과의 재구성을 위한 건조 제품으로서 제공되거나 동결 건조될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 스테아르산알루미늄 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어, 오일 (예를 들어, 아몬드 오일 또는 분별된 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 방부제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예를 들어 레시틴; 및, 필요에 따라, 향미제 또는 착색제를 임의로 함유할 수 있다.

본 발명의 활성 제제는 또한 비경구 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 좌제, 관장제, 또는 포말로서 직장 투여용으로 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내, 또는 피하 경로를 포함하는 비경구 사용의 경우, 본 발명의 제제는 적절한 pH 및 등장성이 되도록 완충된 멸균 수용액 또는 현탁액 중에, 또는 비경구용으로 허용가능한 오일 중에 제공될 수 있다. 적절한 수성 비히클은 링거액 및 등장 식염수를 포함한다. 그러한 형태는 앰플 또는 일회용 주사 장치와 같은 단위-용량 형태로, 적절한 용량을 인출할 수 있는 바이알과 같은 다회-용량 형태로, 또는 주사용 제형을 제조하기 위해 사용될 수 있는 고체 형태 또는 사전-농축물(pre-concentrate)로 제공될 수 있다. 예시적인 주입 용량은, 수 분 내지 수 일 범위의 기간에 걸쳐 약제학적 담체와 혼합한 제제의 약 1 내지 1000 ㎍/㎏/분의 범위이다.

국소 투여의 경우, 비히클에 대해 약 0.01% 내지 약 20%의 약물, 바람직하게는 0.1% 내지 10%의 농도로 제제를 약제학적 담체와 혼합할 수 있다. 본 발명의 제제를 투여하는 다른 방식은 경피 전달을 달성하기 위한 패치 제형을 이용할 수 있다.

본 발명의 방법에서는, 예를 들어 적합한 담체를 또한 함유하는 분무 제형으로, 코 또는 경구 경로를 통한 흡입에 의해 활성 제제를 대안적으로 투여할 수 있다.

추가의 실시 형태에서, 본 발명은 JAK에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태의 치료를 필요로 하는 대상에게 활성 제제의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, JAK에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이로 진단된 대상을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 방법의 소정의 실시 형태에서, 질환, 장애, 또는 의학적 병태는 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환이다.

본 발명의 다른 실시 형태는, 본 발명의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 유효량에 JAK를 노출시키는 단계를 포함하는, JAK 활성을 조절하는 방법(그러한 키나제가 대상 내에 존재하는 경우를 포함함)을 제공한다.

본 발명의 화합물은 경구 투여되고 낮은 전신 노출을 유지하면서 장 조직에 특이적으로 분포될 수 있는 JAK 억제제로서 유용하다. 이는 경구 투여되고 그들이 광범위한 전신 노출을 갖는다는 사실로 인해 많은 조직에 분포되는 대부분의 공지된 JAK 억제제와 대조적이다.

표 1a 및 표 1b는 생체내 실험의 결과를 나타낸다. 이들 결과는 프로토콜 1, 프로토콜 2, 또는 프로토콜 3에 기재된 바와 같이 마우스에게 투여된 15 개 화합물에 대한 혈장 및 결장 조직 농도를 포함한다. 화합물 (B), 화합물 (C), 및 실시예 10 및 실시예 74에 대한 배측 중족골 정맥 출혈(dorsal metatarsal vein bleed)의 정맥천자를 사용하여 프로토콜 1에 따라 혈장 및 결장 농도 결과를 얻었다. 화합물 (A), 및 실시예 1, 및 실시예 3 내지 실시예 5에 대해서는 후안와 출혈(retro-orbital bleed)을 사용하는 프로토콜 2에 따라, 그리고 실시예 2, 실시예 22, 실시예 34, 실시예 38, 실시예 55, 및 실시예 85에 대해서는 배측 중족골 정맥의 정맥천자를 사용하는 프로토콜 2에 따라, 혈장 및 결장 농도 결과를 얻었다. 프로토콜 1 및 프로토콜 2의 결과를 표 1a에 나타낸다. 실시예 1, 실시예 3, 및 실시예 4에 대해 프로토콜 3에 따라 혈장 및 결장 농도 결과를 얻었다. 프로토콜 3의 결과를 표 1b에 나타낸다. 이들 프로토콜은 생체내 연구의 제목 하에 하기에 기재되어 있다.

[표 1a]

[표 1b]

화합물 (A) 내지 화합물 (C)는 Janus 키나제의 억제제로서의 그들의 용도에 대해 제WO2013/007765호 또는 제WO2011/086053호에 개시된 하기 참조 화합물이다:

.

표 1a 및 표 1b의 화합물 실시예 1 내지 실시예 5, 실시예 10, 실시예 22, 실시예 34, 실시예 38, 실시예 55, 실시예 74, 및 실시예 85는 각각의 실시예에 주어진 본 발명의 실시 형태이다.

표 1a에 명시된 바와 같이, 화합물 실시예 1 내지 실시예 5, 실시예 10, 실시예 22, 실시예 34, 실시예 38, 실시예 55, 실시예 74, 및 실시예 85에 대한 결장 농도는 각각의 혈장 농도보다 훨씬 더 높은 것으로 밝혀졌으며, [결장(4 h)]:[혈장(0.5 h)] 농도 비는 약 52 내지 약 3,000의 범위이다. 반면에, 화합물 (A) 내지 화합물 (C)의 그러한 비는 약 3 내지 약 17의 범위였다. 표 1b는 또한 실시예 1, 실시예 3, 및 실시예 4가 i.c 투여 후에 낮은 전신 노출을 갖는다는 지지 데이터를 제공한다. 참조 화합물에 대한 본 발명의 일부 실시 형태의 특성 사이의 대조는 비교가 4 h 혈장 농도 값에 관한 것일 때 훨씬 더 강조된다. 이와 관련하여, 화합물 실시예 1 내지 실시예 5, 실시예 10, 실시예 22, 실시예 34, 실시예 38, 실시예 55, 실시예 74, 및 실시예 85에 대한 [결장(4 h)]:[혈장(4 h)] 농도 비는 약 888 내지 약 6886의 범위이다. 반면에, 화합물 (A) 내지 화합물 (C)의 그러한 비는 약 11 내지 약 538의 범위이다. 이들 결장-대-혈장 농도 비는, 화합물 (A) 내지 화합물 (C)가 비교적 높은 전신 효과를 갖는 반면에 화합물 실시예 1 내지 실시예 5, 실시예 10, 실시예 22, 실시예 34, 실시예 38, 실시예 55, 실시예 74, 및 실시예 85는 경구 투여 후 임의의 시간에 낮은 전신 효과를 갖는다는 것을 나타낸다. 이는 화합물 1 내지 화합물 5, 화합물 10, 화합물 22, 화합물 34, 화합물 38, 화합물 55, 화합물 74, 및 화합물 85에 대한 국소 GI 효과의 예상치 못한 발견이다.

표 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 실시예 1 내지 실시예 209 및 화합물 (A) 내지 화합물 (C)에 대해 그 안에 주어진 데이터는 이들 화합물에 의한 모든 JAK 단백질에 대한 효소 활성의 저해를 입증한다.

구조적 비교에 기초하여, 참조 화합물 (A) 내지 화합물 (C)의 것들과 비교한 본 발명의 일부 실시 형태에 대한 전신 효과의 현저한 결여가 추론되고/되거나 예측될 수 있음을 나타내는 공지된 참조 교시 또는 제안이 없다. 반면에, 각각의 화학 구조를 비교하는 중에 발견할 수 있는 구조적 유사성에 비추어 참조 화합물 (A) 내지 화합물 (C)의 것들과 유사한 전신 효과를 제시하는 것으로 본 발명의 일부 실시 형태가 예상될 것이다.

또한, 구조적 비교에 기초하여, 참조 화합물 (A) 내지 화합물 (C)의 것들과 비교한 본 발명의 일부 실시 형태에 대한 낮은 투과성 특징이 추론되고/되거나 예측될 수 있음을 나타내는 공지된 참조 교시 또는 제안이 없다. 반면에, 각각의 화학 구조를 비교하는 중에 발견할 수 있는 구조적 유사성에 비추어 참조 화합물 (A) 내지 화합물 (C)의 것들과 유사한 낮은 투과성 특징을 제시하는 것으로 본 발명의 일부 실시 형태가 예상될 것이다.

하기 특이적 실시예는 본 발명 및 다양한 실시 형태를 추가로 예시하기 위해 제공된다.

하기 실시예에 기재된 화합물 및 대응하는 분석 데이터를 얻는데 있어서, 달리 지시하지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜을 따랐다.

본 명세서에서 사용된 약어 및 두문자어는 다음을 포함한다.

본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물은 예시적인 합성 반응식("반응식") 및 그의 제조를 위한 특이적 실시예를 참조하여 하기 기재된다. 본 명세서의 다양한 화합물을 얻기 위해, 적절한 경우에 보호의 존재 또는 부재 하에 궁극적으로 원하는 치환기가 반응식을 이행하여 원하는 생성물이 수득되도록 시재료를 적합하게 선택할 수 있음을, 당업자는 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 원하는 치환기 대신에, 반응식을 이행할 수 있고 적절한 경우에 원하는 치환기로 대체될 수 있는 적합한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 변수는 화학식 I 또는 화학식 II에 대해 상기 정의된 바와 같다. 온도 또는 온도 범위가 언급되지 않는 경우, 반응은 실온에서 실행되어야 함이 이해되어야 한다. 하기에 주어진 반응식은 일반적인 제조 절차를 기재한다. 용어 PG는 벤젠 설포닐, 4-브로모벤젠 설포닐, 또는 4-메틸벤젠 설포닐과 같은 보호기를 나타내기 위해 반응식에서 사용된다. 이들 기는 다양한 단계에서 화합물로부터 제거되고, 이들 보호기를 제거하기 위해 사용되는 조건은 (i) 다이옥산과 같은 용매 중에 KOH와 같은 강염기로 처리하는 단계; (ii) 아세트산 중에 HBr과 같은 강산으로 처리하는 단계; 또는 (iii) THF 중에 소듐 나프탈라이드로 처리하는 단계를 포함하는 탈보호이다. 상술한 예에서, 이러한 탈보호 조건은 "벤젠 설포닐 유형 기 탈보호 조건"으로 지칭될 것이다.

반응식 1

반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 V는 니트로 기의 환원을 통해 화합물 VI으로 전환된다. 이러한 환원은 촉매 수소화 조건, 예컨대 H₂ 기체 및 촉매량의 금속 촉매, 예컨대 Pd 또는 Pt를 포함하는 다양한 방법을 통해 수행될 수 있으며, 여기서 사용되는 Pd 및 Pt는 각각 탄소 상의 5 내지 10% Pd 및 탄소 상의 5 내지 10% Pt일 수 있다. 이러한 환원은, 반응 혼합물 위의 분위기가 H₂ 기체이거나, 용액을 통해 H₂ 기체가 버블링되는 플라스크에서 통상적인 방식으로 실행될 수 있다. 대안적으로, 반응은 연속 수소화 유동 반응기를 통해 실행될 수 있다. 니트로기는 또한 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 또는 THF와 같은 용매 중에 Fe, Zn, 또는 SnCl₂로 환원될 수 있다. 화합물 VI은 약 1 내지 12 시간의 시간 동안 용매의 환류 온도 부근에서 에탄올, 메탄올, 또는 아이소프로판올과 같은 용매 중에 에틸 3-에톡시-3-이미노프로파노에이트(구조는 나타내지 않음)와의 축합 반응을 통해 화합물 VII로 전환된다. 화합물 VII은 메탄올, 에탄올, 또는 테트라하이드로푸란, 또는 그러한 용매의 혼합물과 같은 용매 중에 NaOH 또는 KOH와 같은 염기로 처리함으로써 화합물 VIII로 전환된다. 화합물 VII은 2-단계 공정을 통해 화합물 IX로 전환되며, 여기서 제1 단계는 화합물 VII을 DMF 또는 DMA와 같은 용매 중에 화합물 XL과 반응시키고, 약 50℃ 내지 125℃의 온도로 1 내지 12 시간 동안 가열하는 아미노기 전이반응이다. 이러한 반응은 통상적인 가열을 사용하여 실행되거나 마이크로파 반응기에서 실행될 수 있고 NH₄NO₃이 촉매로서 첨가될 수 있다. 이러한 2-단계 공정의 제2 단계에서는, PG를 제거하여 화합물 IX를 제공하며, 이를 위한 조건은 사용되는 PG에 따라 달라진다. PG가 벤젠 설포닐, 4-브로모벤젠 설포닐, 또는 4-메틸벤젠 설포닐인 경우, 벤젠 설포닐 유형 기 탈보호 조건을 사용하여 PG를 제거한다. DCM, THF, 또는 DMF와 같은 적합한 용매 중에, 선택적으로 3차 아민, 예컨대 N-메틸모르폴린, 다이아이소프로필에틸 아민, 또는 트라이에틸아민의 존재 하에, 약 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서, 화합물 VIII을 화합물 XL 및 적절한 활성화 시약, 예를 들어 (i) 카르보다이이미드, 예컨대 DCC, (ii) 선택적으로 HOBt 및/또는 촉매, 예컨대 DMAP의 존재 하의 EDCI, (iii) 할로트리스아미노포스포늄 염, 예컨대 BOP, PyBOP, 또는 PyBroP, 및 (iv) 적합한 피리디늄 염, 예컨대 2-클로로-1-메틸 피리디늄 클로라이드; 또는 다른 적합한 커플링제, 예컨대 HBTU, HATU, 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드(T3P^®)와 반응시킴으로써, 화합물 VIII을 화합물 IX로 전환시킨다.

반응식 2

반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 V는, 약 100℃의 온도에서 1 내지 18 시간 범위의 시간 동안, 화합물 V, 에틸 글리옥살레이트(구조는 나타내지 않음), 및 환원제, 예컨대 차아황산나트륨[CAS# 7775-14-6]을 용매 혼합물 중에 반응시키는 축합 반응을 통해 화합물 XIII으로 전환되며, 여기서 용매 혼합물은 DMSO, 메탄올, 및 물 중 2 개 이상의 용매를 포함한다. 화합물 V는, 약 100℃의 온도에서 1 내지 18 시간 범위의 시간 동안, 용매 혼합물 중에 1,4-다이옥산-2,5-다이올(구조는 나타내지 않음), 환원제, 예컨대 차아황산나트륨으로 처리함으로써 화합물 XII로 전환되며, 여기서 용매 혼합물은 DMSO, 메탄올, 및 물 중 2 개 이상의 용매를 포함한다. 화합물 V는, 약 100℃의 온도에서 1 내지 18 시간 범위의 시간 동안, 용매 혼합물 중에 tert-부틸(2-옥소에틸)카르바메이트(구조는 나타내지 않음), 환원제, 예컨대 차아황산나트륨과의 반응에 의해 화합물 X으로 전환되며, 여기서 용매 혼합물은 DMSO, 메탄올, 및 물 중 2 개 이상의 용매를 포함한다. 화합물 X은, (i) 다이옥산 또는 에틸 아세테이트 중의 1.0 M 내지 4.0 M HCl(여기서, 반응 용매는 CH₂Cl₂ 또는 에틸 아세테이트임) 또는 (ii) CH₂Cl₂ 중의 TFA로 처리함으로써 화합물 XI로 전환된다. 이러한 경우에, 화합물 XI은 하이드로클로라이드 염 또는 트라이플루오로아세테이트 염으로서 생성되는 것으로 이해된다. 대안적으로, 다른 산을 사용하여 화합물 X을 화합물 XI로 전환시킬 수 있으며, 화합물 XI의 염 형태는 사용되는 산을 반영할 것임이 이해된다. 벤젠 설포닐 유형 기 탈보호 조건을 사용하여 화합물 X을 화합물 II로 전환시키고, 다이옥산 중의 1.0 M 내지 4.0 M HCl과 같은 산으로 처리함으로써 화합물 II를 화합물 IV로 전환시킨다.

반응식 3

반응식 3에 기재된 바와 같이, 화합물 VI은, 약 125℃의 온도에서 아세트산 중에 2-클로로-1,1,1-트라이에톡시에탄(구조는 나타내지 않음)으로 처리함으로써 화합물 XVI으로 전환된다. 화합물 XII는, CH₂Cl₂, 다이클로로에탄, 또는 클로로포름과 같은 용매 중에 티오닐 클로라이드로 처리함으로써 화합물 XVI으로 전환된다. 화합물 VI은 2-단계 반응에서 화합물 XV로 전환되며, 여기서 제1 단계에서는 DMF, DMA, 또는 DMSO와 같은 용매 중에 TEA, DIPEA, 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에, 적절한 활성화 시약, 예를 들어 (i) 카르보다이이미드, 예컨대 DCC, (ii) 선택적으로 HOBt 및/또는 촉매, 예컨대 DMAP의 존재 하의 EDCI, (iii) 할로트리스아미노포스포늄 염, 예컨대 BOP, PyBOP, 또는 PyBroP, 및 (iv) 적합한 피리디늄 염, 예컨대 2-클로로-1-메틸 피리디늄 클로라이드; 또는 다른 적합한 커플링제, 예컨대 HBTU, HATU, 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드(T3P^®)와 함께, Ar-CH₂-CO₂H로 화합물 VI을 처리한다. 이어서, 2 단계 공정의 제2 단계에서는, 생성되는 아미드 중간체(구조는 나타내지 않음)를 약 100℃의 온도에서 1 내지 18 시간 동안 아세트산과 같은 산으로 처리함으로써 환형화하여 화합물 XV를 형성한다. PG의 탈보호에 의해 화합물 XV를 화합물 XVII로 전환한다. PG가 벤젠 설포닐, 4-브로모벤젠 설포닐, 또는 4-메틸벤젠 설포닐인 경우, 벤젠 설포닐 유형 기 탈보호 조건을 사용하여 이러한 기를 제거한다.

반응식 4

소정의 R¹⁴ 지정을 갖는 화합물 XVI은 하기 공정 (a) 및 (b)에 예시적으로 기재된 바와 같이 화합물 XVIII로 변환된다.

(a) R¹⁴가 치환되거나 비치환된 페닐인 형태로 화합물 XVIII이 요구되는 경우에는, DMF, DMA, 또는 THF와 같은 용매 중에, 염기, 예컨대 NaOH, KOH, Cs₂CO₃, 또는 K₂CO₃, 및 KI와 함께, 50℃ 내지 80℃의 온도에서 1 내지 12 시간 동안, 적절하게 치환된 페놀(구조는 나타내지 않음)과 화합물 XVI을 반응시킨다.

(b) R¹⁴가 C₁-C₆ 알킬인 형태로 화합물 XVIII이 요구되는 경우에는, R¹⁴OH 또는 THF와 같은 용매 중에 R¹⁴가 C₁-C₆ 알킬인 R¹⁴ONa 또는 R¹⁴OK로 화합물 XVI을 처리한다.

R¹⁰이 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀사이클로알킬, 페닐, 벤질, 피라졸릴인 형태로 화합물 XLII가 요구되는 경우에는, DMF, DMA, 또는 THF와 같은 용매 중에, NaOH, KOH, Cs₂CO₃, 또는 K₂CO₃과 같은 염기와 함께, 1 내지 12 시간의 기간 동안, 화합물 XVI을 화합물 XLI로 처리한다.

DMF, DMA, 또는 THF와 같은 용매 중에, 1 내지 12 시간의 기간 동안, 화합물 XXXVI 및 NaOH, KOH, Cs₂CO₃, 또는 K₂CO₃과 같은 염기로 처리함으로써 화합물 XVI을 화합물 XIX로 전환시킨다.

THF 또는 CH₃CN과 같은 용매 중에 NaHCO₃ 또는 K₂CO₃과 같은 염기의 존재 하에 설폭시민 (XXXV)으로 처리함으로써 화합물 XVI을 화합물 XXVIII로 전환시킨다.

반응식 5

반응식 5에 나타낸 바와 같이, R¹이 임의로 치환된 페닐기, 임의로 치환된 5-원 내지 6-원 헤테로방향족 고리, 임의로 치환된 C₄-C₇ 헤테로사이클릭 고리, 또는 -(CH₂)_q-(OCH₂CH₂)_qOCH₃인 형태로 화합물 XXI이 요구되는 경우에는, DMSO, 메탄올, 및 물 중 2 개 이상의 용매의 용매 혼합물 중에, 약 100℃의 온도에서 1 내지 18 시간 범위의 시간 동안, 적절하게 치환된 알데히드 및 Na₂S₂O₄와 같은 환원제로 화합물 V를 처리한다. 상기 조건을 사용할 때 보호기가 제거되지 않는 경우에, 이러한 보호기는 벤젠 설포닐 유형 기 탈보호 조건을 사용하여 제거한다.

반응식 6

R¹⁰이 -CH₂-사이클로헥실, -CH(CH₃)₂, 및 -페닐인 형태로 화합물 XXXVIII이 요구되는 경우에는, 화합물 XI에 2-단계 공정을 적용한다. 제1 단계에서는, DMF, DMA, 또는 DMSO와 같은 용매 중에 트라이메틸아민, DIPEA, 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 화합물 XI을 화합물 XXXIX와 반응시킨다. 제2 단계에서는, 1 내지 10 시간의 시간 동안, 약 50 내지 100℃의 온도로 가열하면서 다이옥산과 같은 용매 중에, 수성 KOH 또는 수성 NaOH와 같은 염기로 PG를 처리함으로써 그것을 제거한다.

반응식 7

R¹⁴가

인 형태로 화합물 XVIII이 요구되는 경우에는, DMF 또는 DMA와 같은 용매 중에, 트라이메틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 적절하게 치환된 아이소시아네이트로 화합물 XII를 처리하며, 여기서 반응은 0.25 시간 내지 72 시간 범위의 기간 동안 실온에서 실행될 수 있거나 약 60℃ 내지 100℃의 온도로 가열될 수 있다. 이러한 변환의 최종 단계는 PG의 제거이다. PG가 벤젠설포닐 기인 경우에는, 1 내지 10 시간의 시간 동안, 약 50 내지 100℃의 온도로 가열하면서 다이옥산과 같은 용매 중에, 수성 KOH 또는 수성 NaOH와 같은 염기로 PG를 처리함으로써 그것을 제거한다.

반응식 8

반응식 8은 화합물 XXVII(중간체 9)의 합성을 기재한다. THF 또는 에테르와 같은 용매 중에 보란/THF 착물과 같은 환원제로 화합물 XXIII을 처리함으로써, 화합물 XXIII을 화합물 XXIV로 전환시킨다. 다른 적합한 환원제는 BH₃/Me₂S 착물 또는 NaBH₄/BF₃-에테레이트를 포함한다. 화합물 XXIV는, CH₂Cl₂ 또는 THF와 같은 용매 중에 피리딘, 트라이메틸아민, 또는 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 메실-클로라이드로 처리함으로써 화합물 XXV로 전환된다 메실레이트 대신에, 트라이플레이트 및 토실레이트를 포함하는 많은 상이한 이탈기가 제조될 수 있음을, 당업자는 인식할 것이다. 화합물 XXV는, DMSO, DMF, 또는 DMA와 같은 용매 중에 실온 내지 약 125℃ 범위의 온도에서 약 18 시간 동안 NaCN 또는 KCN으로 처리함으로써 화합물 XXVI로 전환된다. 화합물 XXVI은, (i) 다이옥산 또는 에틸 아세테이트 중의 1.0 M 내지 4.0 M HCl(여기서 반응 용매는 CH₂Cl₂ 또는 에틸 아세테이트임) 또는 (ii) CH₂Cl₂ 중의 TFA로 처리함으로써 화합물 XXVII로 전환된다.

반응식 9

R⁴및 R⁵ 중 하나가 H이고 다른 하나가 SO₂R⁶인 형태로 화합물 XLIII이 요구되는 경우에는, CH₂Cl₂, THF, 또는 DMF와 같은 용매 중에, TEA, DIPEA, NMO, 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에, 적절하게 치환된 설포닐 클로라이드로 화합물 IV를 처리한다.

R⁹가 N-OH이고 R¹⁰이 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₃ 알킬 에테르, C₃-C₁₀사이클로알킬, 페닐, 또는 벤질인 형태로 화합물 XX이 요구되는 경우에는, DMF 또는 DMA와 같은 용매 중에 TEA, DIPEA, 피리딘, 또는 NMO와 같은 염기의 존재 하에 적절하게 치환된 클로록시민으로 화합물 IV를 처리한다.

R⁹가 O이고 R¹⁰이 OC₁-C₆ 알킬 또는 O-페닐인 형태로 화합물 XX이 요구되는 경우에는, CH₂Cl₂ 또는 THF와 같은 용매 중에 TEA, DIPEA, 피리딘, 또는 NMO와 같은 염기의 존재 하에 적절하게 치환된 클로로포르메이트 또는 무수물로 화학식 IV를 처리한다.

R⁹가 O이고 R¹⁰이 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 페닐, 벤질, 또는 5-원 헤테로아릴인 형태로 화합물 XX이 요구되는 경우에는, 선택적으로 HOBt 및/또는 촉매, 예컨대 DMAP; 할로트리스아미노포스포늄 염, 예컨대 PyBroP; 적합한 피리디늄 염, 예컨대 2-클로로-1-메틸 피리디늄 클로라이드; 또는 다른 적합한 커플링제, 예컨대 BOP, PyBOP, HBTU, HATU, 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드(T3P^®)의 존재 하에, DCM, THF, DMF와 같은 적합한 용매 중에, 선택적으로 N-메틸모르폴린, 다이아이소프로필에틸아민, 또는 트라이에틸아민과 같은 3차 아민의 존재 하에, 약 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서, 적절하게 치환된 카르복실산 및 활성화제, 예컨대 카르보다이이미드, 예컨대 DCC 또는 EDCI로 화합물 IV를 처리한다. 대안적으로는, 적절하게 치환된 산 클로라이드 또는 산 무수물로 화합물 IV를 처리한다. 이 반응은 TEA, DIPEA, 피리딘, 또는 NMO와 같은 염기의 존재 하에 CH₂Cl₂, THF, 또는 DCM과 같은 용매 중에 실행될 수 있다.

R⁹가 O이고 R¹⁰이 NH₂인 형태로 화합물 XX이 요구되는 경우에는, 물 중에 NaHCO₃과 같은 염기의 존재 하에 실온 내지 환류 범위의 온도에서 15 min 내지 24 시간의 기간 동안 화합물 IV를 KOCN[CAS# 590-28-3]으로 처리한다.

반응식 10

반응식 10은 화합물 XXXIV의 제조를 예시한다. 화합물 XXVII은, 메탄올, 에탄올, 또는 아이소프로판올과 같은 용매 중에, TEA, DIPEA, 피리딘, 또는 NMO와 같은 염기의 존재 하에, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 1 시간 내지 24 시간의 기간 동안 화합물 XXIX로 처리시에 화합물 XXX으로 전환된다. 화합물 XXX은, 촉매 수소화 조건, 예컨대 H₂ 기체 및 촉매량의 금속 촉매, 예컨대 Pd 또는 Pt를 포함하는 환원 조건을 통해 화합물 XXXI로 전환되며, 여기서 사용되는 Pd 및 Pt는 각각 탄소 상의 5 내지 10% Pd 및 탄소 상의 5 내지 10% Pt일 수 있다. 이러한 환원은, 반응 혼합물 위의 분위기가 H₂ 기체이거나, 용액을 통해 H₂ 기체가 버블링되는 플라스크에서 통상적인 방식으로 실행될 수 있다. 대안적으로, 연속 수소화 유동 반응기를 통해, 또는 NH₄Cl 및 EtOH의 존재 하에 아연 분말을 사용하여 반응을 실행할 수 있다. 다른 반응 조건은 아세트산 중의 철; 및 DMSO, 메탄올, 및 물 중의 소듐 다이티오네이트를 포함한다. 화합물 XXXI은, 메탄올, 에탄올, 또는 아이소프로판올과 같은 용매 중에, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 1 시간 내지 48 시간의 기간 동안 에틸 3-(에톡시이미노)프로파노에이트 하이드로클로라이드(구조는 나타내지 않음)와의 반응을 통해 화합물 XXXII로 전환된다. R^A가 C(O)NH₂인 화합물 XXXIV가 요구되는 경우에는, THF와 같은 용매 중에 수성 NH₄OH로 화합물 XXXII를 처리한다. 이어서, 생성되는 화합물에 이전에 논의된 바와 같은 벤젠 설포닐 유형 기 탈보호 조건을 적용한다. 화합물 XXXII는, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, THF, 및 에테르의 용매 또는 이들의 혼합물 중에 NaOH 또는 KOH와 같은 염기로 처리함으로써 화합물 XXXIII으로 전환된다. R^A가

중 하나인 형태로 화합물 XXXIV가 요구되는 경우에는, 선택적으로 HOBt 및/또는 촉매, 예컨대 DMAP; 할로트리스아미노포스포늄 염, 예컨대 BOP, PyBOP, 또는 PyBroP; 적합한 피리디늄 염, 예컨대 2-클로로-1-메틸 피리디늄 클로라이드; 또는 다른 적합한 커플링제, 예컨대 HBTU, HATU, 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드 (T3P^®)의 존재 하에, 적절하게 치환된 아민(구조는 나타내지 않음), 활성화 시약, 예를 들어 카르보다이이미드, 예컨대 DCC 또는 EDCI로 화합물 XXXIII을 처리한다. 커플링 반응은 DCM, THF, 또는 DMF와 같은 적합한 용매 중에 약 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 선택적으로 N-메틸모르폴린, 다이아이소프로필에틸아민, 또는 트라이에틸아민과 같은 3차 아민의 존재 하에 수행된다.

반응식 11

X가 Cl인 형태로 화합물 XXXIV가 요구되는 경우에는, CH₃CN과 같은 용매 중에 NaHCO₃, Cs₂CO₃과 같은 염기의 존재 하에 2-클로로-1,3-비스(메톡시카르보닐)구아니딘 또는 NCS와 같은 염소화제로 화합물 XXXV를 처리한다. X가 Br인 형태로 화합물 XXXIV가 요구되는 경우에는, 다이옥산과 같은 용매 중에 NBS로 화합물 XXXV를 처리한다. X가 메틸인 형태로 화합물 XXXIV가 요구되는 경우에는, THF와 같은 용매 중에, 약 75 내지 85℃의 온도에서 15 min 내지 3 시간의 기간 동안 2-다이사이클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트라이아이소프로필바이페닐, (2-다이사이클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트라이아이소프로필-1,1′-바이페닐)[2-(2′-아미노-1,1′-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트, 및 다이메틸 아연으로 X가 Br인 형태의 화합물 XXXIV를 처리한다.

본 발명의 화합물은 당업계에 기재된 방법을 사용하여 이들의 상응하는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 Et₂O, CH₂Cl₂, THF, MeOH, 또는 아이소프로판올과 같은 용매 중에 트라이플루오로아세트산, HCl, 또는 시트르산으로 처리하여 상응하는 염 형태를 제공한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정질 형태는, 극성 용매(극성 용매의 혼합물 및 극성 용매의 수성 혼합물을 포함함) 또는 비극성 용매(비극성 용매의 혼합물을 포함함)로부터의 재결정에 의해 결정질 형태로 얻어질 수 있다.

하기 실시예는 본 발명의 태양 및 다양한 바람직한 실시 형태를 추가로 예시하기 위하여 제공된다.

달리 기재되지 않으면, 반응 혼합물은 실온(rt)에서 자기 교반하였다. 용액을 "건조시키는" 경우, 이들은 일반적으로 Na₂SO₄ 또는 MgSO₄와 같은 건조제 상에서 건조시킨다. 혼합물, 용액 및 추출물을 "농축시키는" 경우에는, 이를 전형적으로 감압 하에 회전 증발기에서 농축시켰다.

박막 크로마토그래피는 Merck 실리카 겔 60 F₂₅₄ 2.5 cm × 7.5 cm, 250 μm 또는 5.0 cm × 10.0 cm, 250 μm 사전-코팅 실리카 겔 플레이트를 사용하여 수행하였다.

달리 언급되지 않는 한, 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피(FCC)는 MeOH/CH₂Cl₂(0 내지 10%)로 용리시키는 실리카 겔(SiO₂) 상에서 수행하였다.

질량 스펙트럼 (MS)은 달리 지시되지 않으면, 포지티브 모드에서 전기분무 이온화 (ESI)를 사용하여 애질런트 시리즈 1100 MSD 상에서 획득하였다. 계산된(calcd.) 질량은 정확한 질량에 해당한다.

개별 화합물에 대해 기재된 바와 같이 고성능 액체 크로마토그래피를 수행하였다. 사용된 하기 엔드캡핑된 컬럼(endcapped column)은 Varian Pursuit XR_s5 Diphenyl(기공 크기 100 Å, 표면적 440 m²/g, 14.6%의 탄소 적재(carbon load)), Waters Xbridge Prep OBD C₁₈(기공 크기 130 Å, 표면적 185 m²/g, 18%의 탄소 적재), Boston Green ODS(기공 크기 100 Å, 표면적 450 m²/g, 21.7%의 탄소 적재), Kromasil(기공 크기 100 Å, 표면적 340 m²/g, 19%의 탄소 적재), Agela DuraShell(기공 크기 150 Å, 표면적 380 m²/g, 21%의 탄소 적재), Xtimate C₁₈(기공 크기 200 Å, 표면적 320 m²/g, 14%의 탄소 적재), Diamonsil(기공 크기 100 Å, 표면적 440 m²/g, 17%의 탄소 적재), Phenomenex Luna C₁₈(기공 크기 100 Å, 표면적 440 m²/g, 19%의 탄소 적재), Phenomenex Synergi C₁₈(기공 크기 100 Å, 표면적 475 m²/g, 11 내지 19%의 탄소 적재), 및 Phenomenex Gemini(기공 크기 110 Å, 표면적 375 m²/g, 14%의 탄소 적재)였다.

핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 브루커(Bruker) 모델 DRX 분광계 상에서 획득하였다. 하기 ¹H NMR 데이터의 포맷은:

테트라메틸실란 표준으로부터의 ppm 단위의 다운필드 화학적 이동(다중도, ㎐ 단위의 커플링 상수 J, 적분)이다.

화학명은 ChemDraw(CambridgeSoft, 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재) 또는 ACD/Name Version 9(Advanced Chemistry Development, 캐나다 온타리오주 토론토 소재)를 사용함으로써 생성되었다.

더 간결한 설명을 제공하기 위해서, 본 명세서에 주어진 정량적인 표현들 중 일부는 용어 "약"으로 수식되지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되든 아니든, 본 명세서에서 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하고자 하는 것이며, 또한 그러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 등가값 및 근사값을 포함하는, 본 기술 분야의 통상의 기술에 기초하여 합리적으로 추정되는 그러한 주어진 값에 대한 근사값을 지칭하고자 하는 것임이 이해된다.

수율이 백분율로 주어질 때마다, 그러한 수율은 특정 화학양론적 조건 하에서 얻어질 수 있는 실체의 최대량에 대하여 수율이 주어지는 동일 실체의 질량을 말한다. 상이하게 지시되지 않는 한, 백분율로서 주어지는 시약 농도는 질량 비를 지칭한다.

중간체 1 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A: tert-부틸 N-[(1r,4r)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]카르바메이트. 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지한 20-L 4-구 둥근 바닥 플라스크에 (1r,4r)-4-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]사이클로헥산-1-카르복실산(1066 g, 4.38 mol, 1.00 당량) 및 THF(10 L)를 넣었다. 이어서, -10℃에서 1 h에 걸쳐 BH₃-Me₂S(10 M, 660 mL)를 적가하였다. 생성되는 용액을 3 h 동안 15℃에서 교반하였다. 이 반응을 동시에 3 회 수행하였고, 반응 혼합물을 합하였다. 이어서, 메탄올(2 L)의 첨가에 의해 반응을 켄칭(quenching)하였다. 생성되는 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이는 tert-부틸 N-[(1r,4r)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]카르바메이트(3000 g, 99.6%)를 백색 고체로서 생성시켰다. MS (ESI): C₁₂H₂₃NO₃에 대한 질량 계산치, 229.32; m/z 실측치, 215.2 [M-tBu+MeCN+H]⁺; ¹H NMR: (300 ㎒, CDCl₃): δ 4.40 (s, 1H), 3.45 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 3.38 (s, 1H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.44 (s, 11H), 1.17-1.01 (m, 4H).

단계 B: tert-부틸 N-[(1r,4r)-4-[(메탄설포닐옥시)메틸]사이클로헥실]카르바메이트. 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지한 20 L 4-구 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 N-[(1r,4r)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]카르바메이트(1000 g, 4.36 mol, 1.00 당량), 다이클로로메탄(10 L), 피리딘(1380 g, 17.5 mol, 4.00 당량)을 넣었다. 이어서, -15℃에서 MsCl(1000 g, 8.73 mol, 2.00 당량)을 적가하였다. 생성되는 용액을 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 반응을 동시에 3 회 수행하였고, 반응 혼합물을 합하였다. 이어서, 2 L의 물을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 수상을 에틸 아세테이트(1 × 9 L)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 1 M HCl(3 × 10 L), NaHCO₃(포화 수성)(2 × 10 L), 물(1 × 10 L), 및 염수(1 × 10 L)로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 이는 tert-부틸 N-[(1r,4r)-4-[(메탄설포닐옥시)메틸]사이클로헥실]카르바메이트(3300 g, 82%)를 백색 고체로서 생성시켰다. LC-MS: MS (ESI): C₁₃H₂₅NO₅S에 대한 질량 계산치, 307.15; m/z 실측치 292.1, [M-tBu+MeCN+H]⁺; ¹H NMR: (300 ㎒, CDCl₃): δ 4.03 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 3.38 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.07-2.05 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.19-1.04 (m, 4H).

단계 C: tert-부틸 N-[(1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실]카르바메이트. 10 L 4-구 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 N-[(1r,4r)-4-[(메탄설포닐옥시)메틸]사이클로헥실]카르바메이트(1100 g, 3.58 mol, 1.00 당량), DMSO(5500 mL), 및 NaCN(406 g, 8.29 mol, 2.30 당량)을 넣었다. 생성되는 혼합물을 90℃에서 5 h 동안 교반하였다. 이 반응을 동시에 3 회 수행하였고, 반응 혼합물을 합하였다. 이어서, 15 L의 물/얼음을 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물(3 × 10 L)로 세척하였다. 이는 tert-부틸 N-[(1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실]카르바메이트(2480 g, 97%)를 백색 고체로서 생성시켰다. MS (ESI): C₁₃H₂₂N₂O₂에 대한 질량 계산치, 238.17; m/z 실측치 224 [M-tBu+MeCN+H]⁺; ¹H NMR: (300 ㎒, CDCl₃): δ 4.39 (s, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.26 (d, J = 6.9 ㎐, 2H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.26-1.06 (m, 4H).

단계 D: 2-[(1r,4r)-4-아미노사이클로헥실]아세토니트릴 하이드로클로라이드. 10-L 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 N-[(1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실]카르바메이트(620 g, 2.60 mol, 1.00 당량), 및 1,4-다이옥산(2 L)을 넣었다. 이어서, 10℃에서 교반 중에 1,4-다이옥산 중의 HCl 용액(5 L, 4 M)을 적가하였다. 생성되는 용액을 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 반응을 4 회 수행하였고, 반응 혼합물을 합하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 1,4-다이옥산(3 × 3 L), 에틸 아세테이트(3 × 3 L), 및 헥산(3 × 3 L)으로 세척하였다. 이는 2-[(1r,4r)-4-아미노사이클로헥실]아세토니트릴 하이드로클로라이드(1753 g, 96%)를 백색 고체로서 생성시켰다. MS (ESI): C₈H₁₄N₂에 대한 질량 계산치 138.12; m/z 실측치 139.25, [M+H]⁺; ¹H NMR: (300 ㎒, DMSO-d ₆ ): δ 8.14 (s, 3H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.46 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.98 (d, J = 11.1 ㎐, 2H), 1.79 (d, J = 12.0 ㎐, 2H), 1.64-1.49 (m, 1H), 1.42-1.29 (m, 2H), 1.18-1.04 (m, 2H).

단계 E: 2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴. 2-[(1r,4r)-4-아미노사이클로헥실]아세토니트릴 하이드로클로라이드(29.10 g, 166.6 mmol)를 함유하는 1000 mL 둥근 바닥 플라스크에 DMA(400 mL)를 첨가하였다. 생성되는 현탁액을 4-클로로-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(51.53 g, 152.6 mmol)에 이어서 DIPEA(63.0 mL, 366 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 N₂ 하에 두고 80℃에서 4 h 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 격렬하게 교반되는 1.6 L의 물을 함유하는 2 L 플라스크 내로 천천히 부었다. 생성되는 현탁액을 15 분 동안 실온에서 교반한 후, 여과하고 70℃에서 가열하면서 진공 오븐 내에서 16 h 동안 건조시켜 표제 화합물(63.37 g, 95%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₁N₅O₄S에 대한 질량 계산치, 439.1; m/z 실측치, 440.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃): δ 9.10 (s, 1H), 8.99 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.23 - 8.15 (m, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 6.67 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 1H), 2.38 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.60 - 1.32 (m, 4H).

중간체 2 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-((5-아미노-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴

2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 58.60 g, 133.3 mmol)을 THF/MeOH(1:1, 4800 mL)에 용해시켰다. 100% 수소(대기압, 80℃)로 10 mL/min에서 Thales Nano H-Cube®와 같은 연속 유동 수소화 반응기(10% Pd/C)에 혼합물을 통과시킨 후, 용액을 농축하여 생성물을 자주색 고체로서 제공하였다. 고체를 EtOAc(400 mL)로 트리튜레이션한 후, MeOH(200 mL)로 다시 트리튜레이션한 후, 여과하고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(50.2 g, 91.9% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₃N₅O₂S에 대한 질량 계산치, 409.2; m/z 실측치, 410.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.10 - 8.03 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 6.44 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 4.61 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.26 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 1H), 1.33 - 1.12 (m, 4H).

중간체 3 합성 및 특성화:

에틸 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트

교반 막대 및 2-((1r,4r)-4-((5-아미노-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 2, 58.31 g, 142.4 mmol)을 함유하는 1 L 둥근 바닥 플라스크에 에틸 3-에톡시-3-이미노프로파노에이트(60.51 g, 309.3 mmol)에 이어서 EtOH(600 mL, 3 Å 분자체 상에서 48 h 동안 건조시킴)를 첨가하였다. 환류 응축기를 반응 플라스크에 부착하고, 반응물을 N₂로 퍼징하고, 9 h 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 30 h 동안 정치시켰으며, 여기서 생성물이 갈색 침상으로서 결정화되었다. 고체를 스패튤라로 파쇄하고, 반응 혼합물을 2 L 플라스크로 이전하였다. 격렬한 교반 중에 분액 깔때기를 통해 물(1.4 L)을 천천히 첨가하였다. 물의 첨가가 완료된 후, 현탁액을 30 분 동안 교반하였다. 갈색 침상을 여과에 의해 단리한 후, 필터를 통해 1 h 동안 공기를 흡인함으로써 건조시켰다. 생성물을 500 mL 플라스크로 이전하고 EtOAc(200 mL)로 처리하였다. 소량의 시드 결정을 첨가하였으며, 이는 백색 고체 침전물의 형성을 유도하였다. 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 여과하고, EtOAc(25 mL)로 린스하고, 진공 하에 건조시켜 생성물을 백색 고체(48.65 g, 68% 수율)로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₆H₂₇N₅O₄S에 대한 질량 계산치, 505.2; m/z 실측치, 506.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.85 (s, 1H), 8.28 - 8.19 (m, 2H), 7.84 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 6.84 (d, J = 4.1 ㎐, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.44 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 2.16 (d, J = 13.3 ㎐, 2H), 2.12 - 1.96 (m, 3H), 1.54 - 1.38 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).

중간체 4 합성 및 특성화:

소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트

MeOH(30 mL) 및 THF(30 mL) 중의 에틸 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 3, 9.50 g, 18.8 mmol)의 용액에 수성 수산화나트륨(56.4 mL, 56.4 mmol, 1 M)을 첨가하고 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 실온에서 용매를 제거하여 표제 화합물(7 g)을 갈색 고체로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. MS (ESI): C₁₈H₁₈ N₅NaO₂에 대한 질량 계산치, 359.1; m/z 실측치, 337.9 [M+H-Na]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ 8.52 - 8.47 (m, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 4H), 6.85 - 6.81 (m, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.59 - 2.49 (m, 4H), 2.19 - 2.05 (m, 6H), 1.56 - 1.43 (m, 2H) (표제 화합물과 벤젠설폰산의 1:1 혼합물).

중간체 5 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴 하이드로클로라이드

단계 A: tert-부틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 1.50 g, 3.41 mmol), tert-부틸 (2-옥소에틸)카르바메이트(1.47 g, 7.85 mmol), 차아황산나트륨(2.97 g, 17.1 mmol), DMSO(3 mL), 메탄올(10 mL), 및 물(5 mL)의 용액을 2.5 h 동안 100℃에서 교반하였다. 2 개의 생성물, tert-부틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴의 혼합물이 확인되었다. 반응 혼합물을 다음 단계에 직접 사용하였다.

단계 B: tert-부틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트. tert-부틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트 및 2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(36 mL 반응 혼합물, 6.826 mmol), Na₂CO₃(2.17 g, 20.5 mmol), 및 메탄올(50 mL)의 혼합물에 (Boc)₂O(1.04 g, 4.78 mmol)를 첨가하고 2 시간 동안 12℃에서 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축 건조시키고, 수성층을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL × 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.4 g, 2 개의 단계에 걸쳐 63%)을 연황색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 8.83 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.6 ㎐, 2H), 7.84 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 6.83 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 5.36 (br s, 1H), 4.67 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 2.40 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 3H), 1.53 - 1.39 (m, 11H).

단계 C: tert-부틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트. tert-부틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(2.40 g, 4.37 mmol) 및 다이옥산(25 mL)으로 이루어진 용액에 수성 KOH(4.37 mL, 13.1 mmol)를 첨가하고 2 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 1 M HCl을 이용하여 반응 혼합물을 pH = 7 내지 8로 조정하고, 휘발성 용매를 진공 하에 제거하였다. 수성상을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL × 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 표제 화합물(2 g, 100% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. MS (ESI): C₂₂H₂₈N₆O₂에 대한 질량 계산치, 408.2; m/z 실측치, 409.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.86 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.47 (t, J = 2.8 ㎐, 1H), 6.74 - 6.68 (m, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.53 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 2.58 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.54 - 1.23 (m, 11H).

단계 D: 2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴 하이드로클로라이드. CH₂Cl₂(20 mL) 중의 tert-부틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(2.0 g, 4.9 mmol)의 용액에 HCl/다이옥산(10 mL, 40 mmol, 4 M)을 0℃에서 첨가하고 30 분 동안 10℃에서 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켜 표제 화합물(1.7 g, 100% 수율)을 담백색 고체로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다. MS (ESI): C₁₇H₂₀ClN₆에 대한 질량 계산치, 308.2; m/z 실측치, 308.9 [M+H]⁺, ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 12.53 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.86 (br. s, 3H), 7.67 (t, J = 3.2 ㎐, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 2H), 4.60 - 4.42 (m, 1H), 2.60 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 2.12 - 1.93 (m, 5H), 1.56 - 1.42 (m, 2H).

중간체 6 합성 및 특성화:

에틸 1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트

DMSO(2.5 mL) 및 H₂O(0.15 mL) 중의 2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 440 mg, 1 mmol)에, 에틸 글리옥살레이트(307 mg, 3 mmol)를 첨가한 후에 차아황산나트륨(523 mg, 3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 15 h 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. H₂O(20 mL)를 첨가하였다. 고체가 형성되었고, 여과에 의해 수집하였다. 고체를 플래시 컬럼 크로마토그래피(10% 아세톤/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 에틸 1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트(410 mg, 83%)를 제공하였다. MS (ESI): C₂₅H₂₅N₅O₄S에 대한 질량 계산치, 491.16; m/z 실측치, 492.2 [M+H]⁺, ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 9.02 ― 8.85 (m, 1H), 8.21 ― 8.08 (m, 2H), 7.90 ― 7.77 (m, 1H), 7.55 ― 7.46 (m, 1H), 7.47 ― 7.36 (m, 2H), 6.93 ― 6.79 (m, 1H), 5.58 ― 5.25 (m, 1H), 4.50― 4.02 (m, 2H), 2.41 ― 2.34 (m, 3H), 2.10 (d, J = 13.2 ㎐, 2H), 2.02 ― 1.95 (m, 2H), 1.48 ― 1.37 (m, 2H), 1.29 ― 1.14 (m, 5H).

중간체 7 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(하이드록시메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

DMSO(6 mL), MeOH(20 mL), 및 증류수(4 mL) 중의 2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 900 mg, 2.05 mmol), 1,4-다이옥산-2,5-다이올(400 mg, 3.33 mmol), 및 차아황산나트륨(1.05 g, 5.12 mmol)의 용액을 압력 튜브 내에서 12 h 동안 100℃에서 가열하였다. 반응물을 여과하고, 백색 고체를 물, MeOH, 및 EtOAc로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(654 mg, 71%)을 얻었다. 여액을 농축하고 물을 첨가하여 연갈색 침전물을 형성하였다. 침전된 연갈색 고체를 여과하고, 물 및 EtOAc로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시켜 150 mg의 연갈색 고체를 제공하였다. 연갈색 침전물의 세척으로부터의 여액을 EtOAc(3x)로 추출하여 추출물 A를 제공하였다. 추출물 A를 물로 세척하여 수성층 A를 제공하였다. 수성층 A를 EtOAc(2x)로 역추출하여 추출물 B를 제공하였다. 추출물 B를 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 50 mg의 오일을 제공하였으며, 이를 상기 갈색 고체와 합하여 표제 화합물의 제2 부분(200 mg, 22% 수율)을 제공하였고, 이는 추가의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용되었다. MS (ESI): C₂₃H₂₃N₅O₃S에 대한 질량 계산치, 449.15; m/z 실측치, 450.1 [M+H]⁺, ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ = 8.85 (s, 1H), 8.26 - 8.22 (m, 2H), 7.85 (d, J=4.0 ㎐, 1H), 7.60 ― 7.54 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 6.83 (d, J=4.0 ㎐, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.55 (br s, 1H), 2.44 (d, J=6.6 ㎐, 2H), 2.32 (br s, 2H), 2.17 (d, J=13.6 ㎐, 2H), 2.13 ― 1.97 (m, 3H), 1.53 ― 1.43 (m, 2H).

중간체 8 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(클로로메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

50 mL 플라스크 내의 아세트산(5 mL) 중의 2-((1r,4r)-4-((5-아미노-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 2, 818 mg, 2.00 mmol) 및 2-클로로-1,1,1-트라이에톡시에탄(786 mg, 4.00 mmol)의 용액을 125℃의 중탕조 내로 내리고 20 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, CH₂Cl₂(200 mL)로 희석하고, 버블링이 중단될 때까지 포화 중탄산나트륨 상에서 교반하였다. 유기층을 수집하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(800 mg, 85% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₃H₂₂ClN₅O₂S에 대한 질량 계산치, 467.12; m/z 실측치, 468.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 8.72 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.99 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.14 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.65 - 4.53 (m, 1H), 2.57 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 2.11 - 1.88 (m, 5H), 1.49 - 1.35 (m, 2H).

중간체 9 합성 및 특성화:

2-(4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세토니트릴 하이드로클로라이드.

단계 A: tert-부틸 (4-(하이드록시메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트. 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산(3.0 g, 11 mmol) 및 무수 THF(5 mL)의 용액에 0℃에서 보란-테트라하이드로푸란 착물(22.3 mL, 22.3 mmol, 1 M)을 적가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, H₂O(10 mL)로 천천히 켄칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수(35 mL)로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.8 g, 98%)을 무색 점착성 오일로서 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 6.27 (br s, 1H), 4.28 (t, J = 5.2 ㎐, 1H), 2.97 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 6H), 1.42 - 1.25 (m, 15H).

단계 B: (4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸 메탄 설포네이트. tert-부틸 (4-(하이드록시메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(2.8 g, 11 mmol), 피리딘(3.5 mL, 44 mmol), 및 무수 메틸렌 클로라이드(20 mL)의 용액에 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(3.5 mL, 44 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(100 mL)로 희석하고 H₂O(50 mL)로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 염수(25 mL)로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.95 g, 84%)을 백색 고체로서 얻었다.

단계 C: tert-부틸 (4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트. (4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸 메탄 설포네이트(2.95 g, 8.85 mmol) 및 DMSO(25 mL)의 용액을 소듐 시아나이드(1.30 g, 26.5 mmol) 및 DMSO(5 mL)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 가열한 후, H₂O(80 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(60 mL × 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 MTBE(10 mL)로 트리튜레이션하고, 백색 고체를 여과하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물(1.7 g, 73%)을 얻었다. 여액을 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유: 에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(500 mg, 21%)의 제2 배치를 백색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 6.39 (br s, 1H), 2.32 (s, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 6H), 1.54 - 1.44 (m, 6H), 1.35 (s, 9H)

단계 D: 2-(4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세토니트릴 하이드로클로라이드. tert-부틸 (4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(2.2 g, 8.3 mmol) 및 에틸 아세테이트(10 mL)의 현탁액을 0℃에서 에틸 아세테이트 중의 HCl(20 mL, 80 mmol, 4.0 M)로 처리하였다. HCl 용액의 첨가 후에, 현탁액은 투명한 용액으로 변하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 MTBE(10 mL)로 트리튜레이션하고, 고체를 여과하고, MTBE(3 mL × 2)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물(1.55 g, 93%)을 얻었다. MS (ESI): C₁₀H₁₆N₂에 대한 질량 계산치 164.13; m/z 실측치, 165.1 [M+H]⁺. ¹ H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.11 (br s, 3H), 2.40 (s, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 6H), 1.62 - 1.51 (m, 6H).

중간체 10 합성 및 특성화:

에틸 2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트

단계 A: 2-(4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세토니트릴. 4-클로로-5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(500 mg, 1.48 mmol), 2-(4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세토니트릴 하이드로클로라이드(중간체 9, 357 mg, 1.77 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(574 mg, 4.4 mmol), 및 프로판-2-올(20 mL)의 혼합물을 환류 중에 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 여과를 통해 현탁액을 단리하였다. 필터 케이크를 프로판-2-올(5 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물(450 mg, 65%)을 황색 고체로서 얻었으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. MS (ESI): C₂₃H₂₃N₅O₄S에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 466.1 [M+H]⁺.

단계 B: 2-(4-((5-아미노-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세토니트릴. 2-(4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세토니트릴(200 mg, 0.430 mmol), 포화 NH₄Cl(0.6 mL), 및 EtOH(20 mL)의 혼합물을 함유하는 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 아연 분말(279 mg, 4.29 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하였다. Celite^®의 패드를 통해 현탁액을 여과하고, 에틸 아세테이트(5 mL)로 세척하였다. 감압 하에 여액을 농축 건조시켜 표제 화합물(160 mg, 85.5%)을 갈색 고체로서 얻었으며, 이는 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. MS (ESI): C₂₃H₂₅N₅O₂S에 대한 질량 계산치, 435.15; m/z 실측치, 436.1 [M+H]⁺.

단계 C: 에틸 2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트. 2-(4-((5-아미노-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세토니트릴(160 mg, 0.36 mmol), 에틸 3-(에톡시이미노)프로파노에이트 하이드로클로라이드(180 mg, 0.918 mmol), 및 EtOH(25 mL)의 혼합물을 환류 중에 24 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, EtOH를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 분취용 TLC(용리액: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(120 mg, 61%)을 얻었다. MS (ESI): C₂₈H₂₉N₅O₄S에 대한 질량 계산치, 531.19; m/z 실측치, 532.0 [M+H]⁺.

중간체 11 합성 및 특성화:

소듐 2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트

에틸 2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 10, 500 mg, 0.941 mmol), MeOH(5 mL), 및 THF(5 mL)의 용액에 1 N NaOH 수용액(2.8 mL, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 혼합물을 농축 건조시켜 표제 화합물(600 mg)을 갈색 고체로서 얻었으며, 이는 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. MS (ESI): C₂₀H₂₀N₅NaO₂에 대한 질량 계산치, 385.1; m/z 실측치, 364.0(-Na) [M+H]⁺.

실시예 1 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드

(실시예 1)

단계 A: 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드. 건조 시재료를 보장하기 위해, 반응 전에 에틸 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 3)를 50℃에서 18 h 동안 진공 하에 가열하였다. 1 L 플라스크 내에서, 에틸 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 3, 52.585 g, 104.01 mmol)를 DMA(50 mL)에 현탁시켰다. 1-아미노-2-메틸프로판-2-올(50 mL)을 첨가하고, 반응물을 110℃로 45 분 동안, 이어서 125℃로 5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(800 mL)로 희석하였다. 유기층을 물/염수의 용액으로 3 회 추출하였으며, 여기서 용액은 1 L 물 + 50 mL 염수로 이루어졌다. 수성층을 EtOAc(2 × 600 mL)로 역추출하였다. 유기층을 합하여 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시킨 후, 진공 하에 3 일 동안 건조시켜 표제 화합물(65.9 g, 98% 수율)을 황색 포말로서 제공하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): C₂₈H₃₂N₆O₄S에 대한 질량 계산치, 548.22; m/z 실측치, 549.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 8.76 (s, 1H), 8.26 - 8.19 (m, 2H), 7.84 (d, J = 4.1 ㎐, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 6.84 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 4.76 - 4.61 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.45 (s, 1H), 3.27 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 2.41 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 4H), 1.48 (qd, J = 13.6, 4.0 ㎐, 2H), 1.21 (s, 6H).

단계 B: 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드. 교반 막대를 함유하는 1 L 플라스크에 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드(65.90 g, 102.1 mmol)를 첨가하였다. 1,4-다이옥산(300 mL)에 이어서 수성 KOH(3 M, 150 mL)를 첨가하였다. 반응물을 2 h 동안 80℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 회전식 증발기 상에서 용매 부피를 약 200 mL로 감소시켰다. 잔류물을 물/염수(100 mL/100mL)의 용액으로 처리한 후, CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH(2 × 1 L)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 황색 고체를 제공하였다. 고체를 CH₂Cl₂(200 mL)에 현탁시키고, 30 분 동안 격렬하게 교반한 후, 여과에 의해 수집하였다. 고체를 CH₂Cl₂(100 mL)로 린스하고, 필터를 통해 공기를 흡인함으로써 건조시킨 후, 실온에서 16 h 동안 진공 하에 추가로 건조시켜 표제 화합물(41.59 g, 89% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₈N₆O₂에 대한 질량 계산치, 408.23; m/z 실측치, 409.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.85 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.21 ― 8.10 (m, 1H), 7.49 ― 7.43 (m, 1H), 6.74 ― 6.65 (m, 1H), 4.53 ― 4.42 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.08 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.58 (d, J = 6.1 ㎐, 2H), 2.41 ― 2.28 (m, 2H), 2.09 ― 1.92 (m, 5H), 1.42 ― 1.31 (m, 2H), 1.09 (s, 6H).

실시예 2 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(1H-이미다졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

(실시예 2)

단계 A: 2-((1r,4r)-4-(2-(1H-이미다졸-4-일)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 자석 교반 막대를 함유하는 1 L 둥근 바닥 플라스크에 2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 23.3 g, 53.0 mmol)을 첨가한 후, DMSO(200 mL) 및 메탄올(200 mL)을 첨가하였다. 1H-이미다졸-4-카르브알데히드(8.56 g, 89.1 mmol)를 고체로서 첨가한 후, 차아황산나트륨(32.7 g, 188 mmol)을 물 중의 용액(100 mL)으로서 첨가하였다. 반응 용기에 환류 응축기를 장착하고 가열 블록에서 15 h 동안 90℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 교반 중에 물(2000 mL)을 함유하는 플라스크에 첨가하였으며, 이는 백색 침전물의 형성을 유발했다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 여과에 의해 고체를 수집하였다. 6 h 동안 필터를 통해 공기를 흡인함으로써 고체를 건조시킨 후, 60℃에서 가열하는 진공 오븐 내에서 3 일 동안 추가로 건조시켜 표제 화합물(22.7 g, 88% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₅H₂₃N₇O₂S에 대한 질량 계산치, 485.16; m/z 실측치, 486.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 8.74 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 2H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.19 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 5.56 (s, 1H), 2.58 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.38 - 2.24 (m, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.98 (d, J = 10.8 ㎐, 5H), 1.35 (q, J = 12.3 ㎐, 2H).

단계 B: 2-((1r,4r)-4-(2-(1H-이미다졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드 대신에 2-((1r,4r)-4-(2-(1H-이미다졸-4-일)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(222 mg, 0.46 mmol)을 사용하여, 실시예 1, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(0 내지 15% 2 N NH₃-MeOH/EA)에 의해 정제하여 표제 화합물(97 mg, 69% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₁₉H₁₉N₇에 대한 질량 계산치, 345.17; m/z 실측치, 346.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 12.61 (s, 1H), 11.86 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.48 (t, J = 3.0 ㎐, 1H), 6.76 (dd, J = 3.5, 1.8 ㎐, 1H), 5.85 (s, 1H), 2.60 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.57 - 2.41 (m, 2H), 2.14 - 1.88 (m, 5H), 1.45 - 1.27 (m, 2H).

실시예 3 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(사이클로프로필메틸)아세트아미드

(실시예 3)

단계 A: 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(사이클로프로필메틸)아세트아미드. 에틸 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 3, 555 mg, 1.06 mmol)와 사이클로프로필메틸아민(1.87 mL, 21.1 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 1 h 동안 125℃에서 가열하였다. 잔류물을 물로 처리한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 플러그에 통과시키고, 회전식 증발기를 사용하여 농축 건조시켜 표제 화합물(642 mg)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₈H₃₀N₆O₃S에 대한 질량 계산치, 530.21; m/z 실측치, 531.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD): δ 8.64 (s, 1H), 8.19 ― 8.11 (m, 2H), 7.95 (d, J = 4.1 ㎐, 1H), 7.66 ― 7.57 (m, 1H), 7.57 ― 7.48 (m, 2H), 7.11 (d, J = 4.1 ㎐, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.07 (d, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.53 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 2.45 ― 2.30 (m, 2H), 2.14 ― 2.03 (m, 5H), 1.55 ― 1.42 (m, 2H), 1.02 ― 0.94 (m, 1H), 0.54 ― 0.47 (m, 2H), 0.24 ― 0.18 (m, 2H).

단계 B: 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(사이클로프로필메틸)아세트아미드. 1,4-다이옥산(4.22 mL) 중의 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(사이클로프로필메틸)아세트아미드(560 mg, 1.05 mmol)의 혼합물에 3 N KOH(2.81 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1 hr 동안 가열한 후, 염기성 HPLC: Xbridge Prep OBD C₁₈ 50 mm × 100 mm, 5 μm 컬럼(용리액 0 내지 100% 수성 NH₄OH/ACN(10 min))으로 정제하여 표제 화합물(187 mg, 46% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₆N₆O에 대한 질량 계산치, 390.22; m/z 실측치, 391.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD): δ 8.57 (s, 1H), 7.50 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.86 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.13 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.67 ― 2.52 (m, 4H), 2.20 ― 2.03 (m, 5H), 1.58 ― 1.44 (m, 2H), 1.12 ― 0.97 (m, 1H), 0.60 ― 0.48 (m, 2H), 0.31 ― 0.22 (m, 2H).

실시예 4 합성 및 특성화:

N-(2-시아노에틸)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드

(실시예 4)

DMF(5 mL) 중의 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 400 mg, 1.11 mmol) 및 3-아미노프로판니트릴(320 mg, 2.24 mmol)의 용액에 PyBOP(870 mg, 1.67 mmol) 및 DIPEA(0.60 mL, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40 h 동안 교반하였다. 진공 중에 DMF를 제거한 후에, 헵탄 중의 50 내지 100% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 수집된 분획을 진공 중에 작은 부피로 농축하고, 침전된 백색 고체를 여과하고, CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(75 mg, 17% 수율)을 제공하였다. 여액을 농축 건조시키고 Varian Pursuit XR_s5 Diphenyl 100 mm × 30 mm 컬럼(용리액 물 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)을 사용하는 역상-HPLC에 의해 정제하여 투명한 오일을 제공하였다. 이 재료를 CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH에 용해시키고, SILICYCLE SPE-R66030B-03P Carbonate(SiliaBond 산 제거제 고체상 추출 카트리지)의 500 mg 컬럼 3 개에 통과시켜 TFA를 제거하고 CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH로 용리시켜 표제 화합물의 추가의 분획(88 mg, 20% 수율)을 제공하였다. 2 개의 분획을 합하여 최종 생성물(163 mg, 37% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₃N₇O에 대한 질량 계산치, 389.20; m/z 실측치, 390.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD): δ 8.53 (s, 1H), 7.48 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 4.51 (br s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.50 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.71 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.45 - 2.63 (m, 4H), 2.03 - 2.19 (m, 5H), 1.44 - 1.57 (m, 2H).

실시예 5 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드

1,4-다이옥산(0.5 mL) 중의 에틸 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 3, 309 mg, 0.61 mmol)와 4-아미노테트라하이드로피란(195 mg, 1.93 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 1 hr 동안 180℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1,4-다이옥산(1.5 mL)으로 희석하고, 수성 3 N KOH(2 mL)로 처리하고, 80℃에서 1.5 hr 동안 가열하였다. 이어서, 잔류물을 물(10 mL)로 처리하고 CH₂Cl₂(3 × 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(5 내지 10% MeOH / CH₂Cl₂)를 사용하여 조 재료를 정제하여 표제 화합물(146 mg, 57% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): C₂₃H₂₈N₆O₂에 대한 질량 계산치, 420.23; m/z 실측치, 421.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.84 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.46 (t, J = 3.0 ㎐, 1H), 6.73 ― 6.67 (m, 1H), 4.54 ― 4.41 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.86 ― 3.81 (m, 2H), 3.81 ― 3.74 (m, 1H), 3.40 ― 3.34 (m, 2H), 2.60 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.41 ― 2.29 (m, 2H), 2.10 ― 2.01 (m, 1H), 2.00 ― 1.93 (m, 4H), 1.77 ― 1.70 (m, 2H), 1.49 ― 1.33 (m, 4H).

실시예 6 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(2-옥소-2-(4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 200 mg, 0.557 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)피페리딘(85.0 mg, 0.557 mmol), DIPEA(144 mg, 1.11 mmol), 및 DMF(5 mL)의 용액을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, PyBrOP(311 mg, 0.668 mmol)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 10 mL의 물로 켄칭하고, Boston Green ODS 150 mm x30 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 물(0.05% HCl)-ACN, 18% 내지 48%, v/v)을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(81 mg, 30% 수율)을 연갈색 고체로서의 제공하였다. MS (ESI): C₂₄H₂₇F₃N₆O에 대한 질량 계산치, 472.2; m/z 실측치, 473.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 12.69 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 6.99 - 6.96 (m, 1H), 4.77 - 4.63 (m, 2H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 2.58 (d, J = 6.0 ㎐, 2H),2.53 - 2.47 (m, 4H) 2.13 - 1.85 (m, 6H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.45 - 1.22 (m, 3H).

실시예 7 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(하이드록시메틸)페닐)아세트아미드

소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 300 mg, 0.835 mmol), (4-아미노페닐)메탄올 하이드로클로라이드(133 mg, 0.835 mmol), DIPEA(216 mg, 1.67 mmol), 및 DMF(5 mL)의 용액을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. PyBrOP(467 mg, 1.00 mmol)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 10 mL의 물로 켄칭하고 Waters Xbridge Prep OBD C₁₈ 150 mm x30 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-MeOH, 44% 내지 55%, v/v)을 사용하는 분취용 C₁₈ HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(43 mg, 11% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₅H₂₆N₆O₂에 대한 질량 계산치, 442.2; m/z 실측치, 443.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.86 (br s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 6.75 - 6.71 (m, 1H), 5.15 - 5.08 (m, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 1H), 4.46 - 4.41 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.58 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.11 - 1.93 (m, 5H), 1.48 - 1.33 (m, 2H).

실시예 8 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(시아노메틸)페닐)아세트아미드

소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 200 mg, 0.557 mmol), 2-(4-아미노페닐)아세토니트릴 하이드로클로라이드(93.8 mg, 0.557 mmol), DIPEA(144 mg, 1.11 mmol), 및 DMF(5 mL)의 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. PyBrOP(311 mg, 0.668 mmol)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 10 mL의 물로 켄칭하고, Kromasil 150 mm × 25 mm, 10 μm 컬럼(용리액: 물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-ACN, 27% 내지 37%, v/v)을 사용하는 분취용 HPLC, 및 이어서 분취용 TLC(CH₂Cl₂: MeOH = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(12 mg, 4% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₆H₂₅N₇O에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD): δ 8.55 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 7.49 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 6.86 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 4.68 - 4.54 (m, 2H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.67 - 2.49 (m, 4H), 2.20 - 2.05 (m, 5H), 1.55 - 1.41 (m, 2H).

실시예 9 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A: 2-((1r,4r)-4-(6-(페닐설포닐)-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 20 mL 마이크로파 바이알에 2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 152 mg, 0.346 mmol), 및 1H-피라졸-3-카르브알데히드(74 mg, 0.762 mmol)를 고체로서 첨가하였다. DMSO(1.7 mL), MeOH(1.7 mL), 및 증류수(0.9 mL)를 첨가하여 황색 혼합물을 생성하였다. 차아황산나트륨(183 mg, 1.05 mmol)을 고체로서 첨가하고 바이알을 밀봉하였다. 예열된 100℃ 가열 블록에 바이알을 넣고, 3 h 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 교반 중에 50 mL의 물을 함유하는 플라스크에 첨가하였으며, 이는 백색 침전물 형성을 유발하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 여과에 의해 고체를 수집하였다. 고체는 다량의 물을 보유하므로, 필터를 통해 6 h 동안 공기를 흡인함으로써 초기에 이들을 건조시킨 후, 60℃에서 가열하는 진공 오븐 내에서 추가로 건조시켜 표제 화합물(154 mg, 91% 수율)을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용되었다. MS (ESI): C₂₄H₂₂N₈O₂S에 대한 질량 계산치, 486.16; m/z 실측치, 487.2 [M+H]⁺.

단계 B: 2-((1r,4r)-4-(2-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 10 mL 마이크로파 바이알에 2-((1r,4r)-4-(6-(페닐설포닐)-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(154 mg, 0.317 mmol)을 고체로서 첨가한 후, 다이옥산(2 mL) 및 KOH(수성)(1.5 mL, 3 M, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 가열 블록을 사용하여 1 h 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, Waters Xbridge C₁₈ OBD 50 mm × 100 mm, 5 μm 컬럼(용리액 0 내지 100% 수성 NH₄OH/ACN(10 min))을 사용하는 염기성 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(18 mg, 16% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₁₈H₁₈N₈에 대한 질량 계산치 346.17; m/z 실측치, 347.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆): δ 12.04 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.54 (t, J = 3.0 ㎐, 1H), 6.88 - 6.74 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 2.60 (d, J = 6.1 ㎐, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.13 - 1.91 (m, 6H), 1.43 - 1.29 (m, 2H).

실시예 10 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드

마이크로파 바이알에 에틸 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 3, 300 mg, 0.593 mmol) 및 4-아미노메틸테트라하이드로피란(683 mg, 5.93 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 125℃에서 1 h 동안 교반하였다. 그 다음에 다이옥산(2.37 mL) 및 KOH(물 중의 3 M, 1.58 mL, 4.75 mmol)를 첨가하고 마이크로파에서 반응물을 80℃에서 1 h 동안 교반하였다. Waters Xbridge Prep OBD C₁₈ 150 mm × 30 mm, 5 μm 컬럼(용리액 0 내지 100% 물(0.5% NH₄OH)/ACN(10 min))을 사용하는 염기성 HPLC 상에서 반응물을 정제하여 표제 화합물(97 mg, 38% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₄H₃₀N₆O₂에 대한 질량 계산치, 434.24; m/z 실측치, 435.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD): δ 8.43 (s, 1H), 7.38 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.74 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.03 ― 3.96 (m, 2H), 3.89 ― 3.79 (m, 2H), 3.34 ― 3.25 (m, 2H), 3.04 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.54 ― 2.38 (m, 4H), 2.08 ― 1.96 (m, 5H), 1.74 ― 1.63 (m, 1H), 1.59 ― 1.54 (m, 2H), 1.46 ― 1.33 (m, 2H), 1.25 ― 1.14 (m, 2H).

실시예 11 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(옥사졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A: 2-((1r,4r)-4-(2-(옥사졸-4-일)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 20 mL 마이크로파 바이알에 2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 190 mg, 0.432 mmol) 및 옥사졸-4-카르브알데히드(94 mg, 0.968 mmol)를 고체로서 첨가하였다. DMSO(2 mL), MeOH(2 mL), 및 증류수(0.9 mL)를 첨가하여 황색 혼합물을 생성하였다. 그 다음에, 차아황산나트륨(184 mg, 1.06 mmol)을 고체로서 첨가하고 바이알을 밀봉하였다. 예열된 100℃ 가열 블록에 바이알을 넣었다. 반응 진행은 NMR에 의해 추적하였으며, 중간체 1 전부가 소모되었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 교반 중에 50 mL의 물을 함유하는 플라스크에 첨가하였으며, 이는 백색 침전물 형성을 유발하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 여과에 의해 고체를 수집하였다. 고체는 다량의 물을 보유하므로, 필터를 통해 6 h 동안 공기를 흡인함으로써 초기에 이들을 건조시킨 후, 60℃에서 가열하는 진공 오븐 내에서 추가로 건조시켜 표제 화합물(178 mg, 84% 수율)을 황갈색 비정질 고체로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. MS (ESI): C₂₅H₂₂N₆O₃S에 대한 질량 계산치, 486.15; m/z 실측치, 486.9 [M+H]⁺.

단계 B: 2-((1r,4r)-4-(2-(옥사졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드 대신에 2-((1r,4r)-4-(2-(옥사졸-4-일)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴 (178 mg, 0.37 mmol)을 사용하여, 실시예 1, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하고, Waters Xbridge Prep OBD C₁₈ 50 mm × 100 mm, 5 μm 컬럼(용리액 0 내지 100% 수성 NH₄OH/ACN(10 min))을 사용하는 염기성 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(38 mg, 30% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₁₉H₁₈N₆O에 대한 질량 계산치, 346.15; m/z 실측치, 346.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.99 (s, 1H), 8.83 (d, J = 1.1 ㎐, 1H), 8.70 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.52 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 5.33 - 5.17 (m, 1H), 2.58 (d, J = 6.1 ㎐, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.11 - 1.91 (m, 5H), 1.35 (tt, J = 13.7, 7.2 ㎐, 2H).

실시예 12 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 200 mg, 0.557 mmol), 피페리딘-4-올(56 mg, 0.557 mmol), DIPEA(144 mg, 1.11 mmol), 및 DMF(5 mL)의 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. PyBrOP(311 mg, 0.668 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mL의 물로 켄칭하고, CH₂Cl₂(2 × 10 mL)로 추출하고, 감압 하에 농축하였다. 생성되는 잔류물을 분취용 산성 HPLC(Gemini 150x25 5 μm(용리액: 물(0.05% HCl)-ACN, 0% 내지 33%, v/v), 및 이어서 Kromasil 150 mm × 25 mm, 10 μm 컬럼(용리액: 물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-ACN, 5% 내지 35%, v/v)을 사용하는 분취용 염기성 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(21 mg, 9% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₃H₂₈N₆O₂에 대한 질량 계산치, 420.23; m/z 실측치, 421.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.85 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.76 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 4.44 - 4.32 (m., 1H), 4.25 (s, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.58 (d, J = 6.0 ㎐, 3H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 2.09 - 1.89 (m, 5H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.42 - 1.18 (m, 4H).

실시예 13 합성 및 특성화:

2-시아노-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)에탄설폰아미드

2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 5, 150 mg, 0.435 mmol), 트라이에틸아민(0.30 mL, 2.2 mmol), 및 CH₂Cl₂(5 mL)의 용액에 2-시아노에탄설포닐 클로라이드(133 mg, 0.435 mmol, 순도 50%)를 적가하고 30 분 동안 15℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂(10 mL)로 희석하고, 물(10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. Agela DuraShell 150 mm × 25 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 10 mM NH₄HCO₃을 갖는 16% 내지 46%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(30 mg, 16% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₃N₇O₂S에 대한 질량 계산치, 425.16; m/z 실측치, 426.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 9.76 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.51 - 4.36 (m, 1H), 3.47 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 3.07 (t, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.41 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.36 - 2.20 (m, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.52 - 1.38 (m, 2H).

실시예 14 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(피리미딘-4-일메틸)아세트아미드

10 mL 마이크로파 바이알에 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 151 mg, 0.420 mmol)를 고체로서 첨가한 후, DMF(1.7 mL)를 첨가하였다. PyBOP(329 mg, 0.632 mmol)를 한 번에 첨가하였으며, 즉시 선황색(canary yellow color)이 형성되었다. 반응물을 15 분 동안 교반한 후, DIPEA(0.29 mL, 1.7 mmol)에 이어서 2-아미노메틸피라진 하이드로클로라이드(120 mg, 0.824 mmol)를 첨가하였다. 완료 후에, 반응물을 MeOH(4 mL)로 희석하고, Waters Xbridge 50 mm × 100 mm, 5 μm 컬럼(용리액 0 내지 100% 수성 NH₄OH/ACN(10 min))을 사용하는 염기성 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(12 mg, 7% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₃H₂₄N₈O에 대한 질량 계산치, 428.21; m/z 실측치, 429.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃): δ 10.79 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 3.5, 2.5 ㎐, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 3.7, 1.8 ㎐, 1H), 4.71 - 4.47 (m, 3H), 4.13 (s, 2H), 2.70 - 2.47 (m, 2H), 2.42 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.18 (d, J = 13.3 ㎐, 2H), 2.14 - 1.97 (m, 3H), 1.93 - 1.70 (m, 2H), 1.58 - 1.37 (m, 3H).

실시예 15 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)아세트아미드

소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 300 mg, 0.835 mmol), 3-아미노-2,2-다이메틸프로판-1-올(86 mg, 0.84 mmol), DIPEA(216 mg, 1.67 mmol), 및 DMF(5 mL)의 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. PyBrOP(467 mg, 1.00 mmol)를 첨가하고, 반응물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 10 mL의 물로 켄칭하고 감압 하에 농축 건조시켰다. Kromasil 150 mm × 25 mm, 10 μm 컬럼(용리액: 물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-ACN, 20% 내지 30%, v/v)을 사용하는 분취용 염기성 HPLC에 의해 잔류물을 2 회 정제하여 표제 화합물(35 mg, 10% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₃H₃₀N₆O₂에 대한 질량 계산치, 422.24; m/z 실측치, 423.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD): δ 8.53 (s, 1H), 7.48 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 4.65 - 4.47 (m, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.69 - 2.48 (m, 4H), 2.21 - 2.00 (m, 5H), 1.58 - 1.42 (m, 2H), 0.98 - 0.85 (m, 6H).

실시예 16 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A: 2-((1r,4r)-4-(6-(페닐설포닐)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 20 mL 마이크로파 바이알에 2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 135 mg, 0.307 mmol) 및 1H-[1,2,3]트라이아졸-4-카르브알데히드(59 mg, 0.61 mmol)를 고체로서 첨가하였다. DMSO(1.5 mL), MeOH(1.5 mL), 및 증류수(0.8 mL)를 첨가하여 황색 혼합물을 생성하였다. 차아황산나트륨(134 mg, 0.768 mmol)을 고체로서 첨가하고 바이알을 밀봉하였다. 예열된 100℃ 가열 블록에 바이알을 넣고, 3 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 교반 중에 50 mL의 물을 함유하는 플라스크에 첨가하였으며, 이는 백색 침전물 형성을 유발하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 여과에 의해 고체를 수집하였다. 고체는 다량의 물을 보유하므로, 필터를 통해 6 h 동안 공기를 흡인함으로써 초기에 이들을 건조시킨 후, 60℃에서 가열하는 진공 오븐 내에서 추가로 건조시켜 표제 화합물(122 mg, 81% 수율)을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용되었다. MS (ESI): C₂₄H₂₂N₈O₂S에 대한 질량 계산치, 486.16; m/z 실측치, 487.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆): δ 8.79 (s, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 2H), 8.02 (d, J = 4.1 ㎐, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.22 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.68 - 3.39 (m, 2H), 2.59 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.32 (q, J = 12.6 ㎐, 2H), 2.15 - 1.90 (m, 4H), 1.35 (q, J = 12.2 ㎐, 2H).

단계 B: 2-((1r,4r)-4-(2-(2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드 대신에 2-((1r,4r)-4-(6-(페닐설포닐)-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(122 mg, 0.25 mmol)을 사용하여, 실시예 1, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물(32 mg, 35% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₁₈H₁₈N₈에 대한 질량 계산치 346.17; m/z 실측치, 347.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 1H), 6.85 - 6.73 (m, 1H), 5.82 - 5.34 (m, 1H), 2.60 (d, J = 6.1 ㎐, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.02 (q, J = 16.1 ㎐, 5H), 1.46 - 1.31 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.1 ㎐, 2H).

실시예 17A 및 실시예 17B:

실시예 17A 합성 및 특성화:

(E)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시벤즈이미드아미드 및

실시예 17B 합성 및 특성화:

(Z)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시벤즈이미드아미드

2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 5, 250 mg, 0.725 mmol), N-하이드록시벤즈이미도일 클로라이드(113 mg, 0.725 mmol), 트라이에틸아민(0.51 mL, 3.6 mmol), 및 DMF(5 mL)의 용액을 2 h 동안 15℃에서 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하여 갈색 침전물을 형성하였으며, 이를 여과에 의해 단리하고, 물(3 mL × 2)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 갈색 고체(190 mg)를 제공하였다. (E)/(Z) 혼합물의 일부는 추후 사용을 위해 혼합물로서 보존하고, E)/(Z) 혼합물의 일부(130 mg)에는 Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm, 10 μm 컬럼(용리액: 13% 내지 43%(v/v) CH₃CN 및 수성 HCl(0.006 N))을 사용하는 분취용 HPLC를 적용하여 (E) 및 (Z) 이성질체를 정제하고 분리하였다. 각각의 이성질체에 대한 분획을 수집하고, pH = 7 내지 8이 될 때까지 포화 수성 NaHCO₃으로 처리하였다. 휘발성 유기 성분을 감압 하에 제거하고, 여과를 통해 침전물을 단리하고, 물(2 mL × 3)로 세척하였다. 필터 케이크를 물(10 mL) 및 CH₃CN(2 mL)에 현탁시키고, 드라이아이스/아세톤을 사용하여 혼합물을 냉동시킨 후, 동결 건조시켜 트랜스-(E) 입체배좌로서의 (E)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시벤즈이미드아미드(5 mg, 2% 수율)를 미색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₄H₂₅N₇O에 대한 질량 계산치, 427.21; m/z 실측치, 428.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.89 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.48 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 6.73 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 4.72 (d, J = 5.2 ㎐, 2H), 4.67 - 4.53 (m, 1H), 2.58 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.43 - 2.28 (m, 2H), 2.08 - 1.89 (m, 5H), 1.54 - 1.37 (m, 2H). 하기 화합물이 또한 단리되었다: 시스-(Z)-이성질체로서의 (Z)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시벤즈이미드아미드(7 mg, 2% 수율). MS (ESI): C₂₄H₂₅N₇O에 대한 질량 계산치, 427.21; m/z 실측치, 428.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.87 (s, 1H), 9.93 (br. s., 1H), 8.52 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 6.69 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 6.41 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 4.57 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 4.40 - 4.20 (m, 1H), 2.58 (d, J = 5.2 ㎐, 2H), 2.37 - 2.16 (m, 2H), 2.04 - 1.83 (m, 5H), 1.46 - 1.32 (m, 2H).

실시예 18 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 300 mg, 0.835 mmol), 아제티딘-3-올(67 mg, 0.92 mmol), DIPEA(0.290 mL, 1.67 mmol), 및 DMF(5 mL)의 용액에 PyBrOP(428 mg, 0.918 mmol)를 0℃에서 첨가하고 실온에서 3.5 h 동안 교반하였다. 혼합물을 10 mL의 물로 켄칭하고 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기상 및 수상 둘 모두를 농축하고, Xtimate C₁₈ 150 × 25 mm × 5 μm 컬럼(용리액: 10 mM NH₄HCO₃을 갖는 12% 내지 32%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(62 mg, 18% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₄N₆O₂에 대한 질량 계산치, 392.20; m/z 실측치, 393.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.84 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 6.74 - 6.68 (m, 1H), 5.80 (br s, 1H), 4.53 - 4.37 (m, 3H), 4.16 - 3.94 (m, 4H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.42 - 2.26 (m, 2H), 2.10 - 1.83 (m, 5H), 1.47 - 1.35 (m, 2H).

실시예 19 합성 및 특성화:

N-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드

소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 300 mg, 0.835 mmol), 2-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)아세토니트릴(145 mg, 0.835 mmol), DIPEA(324 mg, 2.50 mmol), DMF(10 mL), 및 PyBrOP(467 mg, 1.00 mmol)의 용액을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응물을 5 mL의 물로 켄칭하고 농축 건조시켰다. Kromasil 150 mm × 25 mm, 10 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃을 갖는 14% 내지 44%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 염기성 HPLC로 잔류물을 정제하여 표제 화합물(35 mg, 9% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₆H₃₁N₇O에 대한 질량 계산치, 457.26; m/z 실측치, 458.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.83 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.29 - 8.20 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 6.75 - 6.66 (m, 1H), 4.56 - 4.10 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 2.07 - 1.92 (m, 4H), 1.90 - 1.72 (m, 4H), 1.67 - 1.52 (m, 2H), 1.46 - 1.31 (m, 2H), 1.31 - 1.17 (m, 2H), 1.17 - 1.03 (m, 2H).

실시예 20 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-페닐아세트아미드.

DMF(2 mL) 중의 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 50 mg, 0.14 mmol) 및 아닐린(48 mg, 0.52 mmol)의 용액에 HATU(180 mg, 0.47 mmol) 및 DIPEA(0.12 mL, 0.70 mmol)를 첨가하고 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 물을 첨가하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시키고, Phenomenex Luna C₁₈ 100 mm × 30 mm, 5 μm 컬럼(이동상 구배 H₂O 중의 5 내지 95% ACN(둘 모두 0.1% TFA를 가짐), v/v)을 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(27 mg, 37% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₄H₂₄N₆O에 대한 질량 계산치, 412.20; m/z 실측치, 413.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 9.64 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.55 (d, J=7.72 ㎐, 2H), 7.43 (t, J=3.03 ㎐, 1H), 7.32 (t, J=7.67 ㎐, 2H), 7.12 (t, J=7.50 ㎐, 1H), 6.74 (dd, J=2.02, 3.54 ㎐, 1H), 4.54 (br s, 1H), 4.13-4.17 (m, 2H), 2.55 (br s, 1H), 2.44 (d, J=6.57 ㎐, 2H), 2.21 (br d, J=13.14 ㎐, 2H), 2.01-2.13 (m, 3H), 1.45-1.58 (m, 3H).

실시예 21 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(((1S,3R,5R,7S)-3-하이드록시아다만탄-1-일)메틸)아세트아미드

소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 300 mg, 0.835 mmol), (1S,3R,5R,7S)-3-(아미노메틸)아다만탄-1-올 하이드로클로라이드(182 mg, 0.835 mmol), DIPEA(216 mg, 1.67 mmol), 및 DMF(5 mL)의 용액을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, PyBrOP(467 mg, 1.00 mmol)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 10 mL의 물로 켄칭하고, DuraShell 150 mm × 25 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-ACN, 16% 내지 46%, v/v)을 사용하는 분취용 염기성 HPLC, 및 분취용 TLC(CH₂Cl₂: MeOH = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(64 mg, 15% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₉H₃₆N₆O₂에 대한 질량 계산치, 500.29; m/z 실측치, 501.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.84 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 6.72 - 6.69 (m, 1H), 4.52 - 4.41 (br s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.87 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.57 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 2.11 - 1.93 (m, 7H), 1.56 - 1.44 (m, 6H), 1.41 - 1.29 (m, 8H).

실시예 22 합성 및 특성화:

N-(2-시아노-2-메틸프로필)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드

소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 300 mg, 0.835 mmol), 3-아미노-2,2-다이메틸프로판니트릴(82.0 mg, 0.835 mmol), DIPEA(216 mg, 1.67 mmol), 및 DMF(5 mL)의 용액을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, PyBrOP(467 mg, 1.00 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 10 mL의 물로 켄칭하고 Waters Xbridge Prep OBD C₁₈ 150 mm × 30 mm 5 μm 컬럼(용리액: 28% 물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-ACN)을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(58 mg, 16% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₃H₂₇N₇O에 대한 질량 계산치, 417.23; m/z 실측치, 418.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.86 (br s, 1H), 8.71 - 8.66 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 6.73 - 6.69 (m, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.33 - 3.31 (m, 1H), 2.57 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 5H), 1.45 - 1.26 (m, 9H).

실시예 23 합성 및 특성화:

N-(4-시아노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드

단계 A: tert-부틸 (4-(클로로카르보닐)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트. CH₂Cl₂(5 mL) 중의 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산(1.00 g, 3.92 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.75 g, 5.9 mmol)를 0℃에서 적가한 후, DMF(0.1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켜 표제 화합물(1.05 g, 97.9% 수율)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.

단계 B: tert-부틸 (4-카르바모일바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트. 메탄올(5 mL) 중의 tert-부틸 (4-(클로로카르보닐)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트(1.05 g, 3.84 mmol)의 용액에 암모니아(0.10 g, 5.8 mmol)를 첨가하고 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켜 표제 화합물(200 mg, 20.5% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.

단계 C: tert-부틸 (4-시아노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트 및 tert-부틸 (4-시아노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)(2,2,2-트라이플루오로아세틸)카르바메이트. tert-부틸 (4-카르바모일바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트(200 mg, 0.79 mmol), 트라이에틸아민(0.031 mL, 2.4 mmol), 및 건조 CH₂Cl₂(5 mL)의 용액에 0℃에서 트라이플루오로아세트산 무수물(248 mg, 1.18 mmol)을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 용액을 실온으로 가온하고, 하룻밤 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 CH₂Cl₂(10 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃(5 mL × 2), 물(5 mL), 염수(3 mL)로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 2 개의 화합물의 혼합물로서의 표제 화합물(120 mg, 56% 수율)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. 표제 화합물의 TLC: (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5:1),R_f = 0.4.

단계 D: tert-부틸 (4-시아노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트. 메탄올(4 mL) 중의 tert-부틸 (4-시아노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)(2,2,2-트라이플루오로아세틸)카르바메이트(60 mg, 0.18 mmol) 및 tert-부틸 (4-시아노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트(60 mg, 0.25 mmol)의 용액에 소듐 메톡사이드(34 mg, 0.63 mmol)를 0℃(얼음/물)에서 첨가하고 3 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(15 mL) 및 물(10 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(10 mL × 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 표제 화합물(30 mg, 70% 수율)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다. 표제 화합물의 TLC: (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5:1), Rf = 0.4.

단계 E: 4-아미노바이사이클로 [2.2.1]헵탄 -1-카르보니트릴. tert-부틸 (4-시아노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트(90 mg, 0.38 mmol)의 용액에 HCl(EtOAc 중의 4 M, 0.48 mL) 및 에틸 아세테이트(4 mL)를 첨가하고 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여 표제 화합물(50 mg, 96% 수율)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다. 표제 화합물의 TLC: (다이클로로메탄 : 메탄올= 10:1), Rf = 0.4.

단계 F: N-(4-시아노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드. DMF(5 mL) 중의 4-아미노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르보니트릴(50 mg, 0.29 mmol), 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 104 mg, 0.290 mmol), PyBrOP(162 mg, 0.348 mmol), 및 DIPEA(112 mg, 0.869 mmol)의 용액을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. DuraShell 150 mm × 25 mm 5 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃을 갖는 20% 내지 50%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 염기성 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(9 mg, 7% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₆H₂₉N₇O에 대한 질량 계산치, 455.24; m/z 실측치, 456.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.57 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.45 - 8.34 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 6.75 - 6.69 (m, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.59 - 2.56 (m, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 3H), 2.12 - 1.91 (m, 10H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.50 - 1.34 (m, 2H).

실시예 24 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)아세트아미드

소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 300 mg, 0.835 mmol), 3-(아미노메틸)옥세탄-3-올(86.0 mg, 0.835 mmol), DIPEA(216 mg, 1.67 mmol), 및 DMF(5 mL)의 용액을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, PyBrOP(467 mg, 1.00 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 10 mL의 물로 켄칭하고 Waters Xbridge Prep OBD C₁₈ 150 mm × 30 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-MeOH, 25% 내지 55%, v/v)을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(75 mg, 21% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₆N₆O₃에 대한 질량 계산치, 422.21; m/z 실측치, 423.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.84 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.46 - 8.39 (m, 1H), 7.48 - 7.44(m, 1H), 6.73 - 6.69 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 4H), 4.06 (br s, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 2.58 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.42 - 2.26 (m, 2H), 2.08 - 1.93 (m, 5H), 1.45 - 1.30 (m, 2H).

실시예 25 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-((1H-피라졸-5-일)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A: N-(4-(((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)아미노)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-(1H-피라졸-5-일)아세트아미드. 2-((1r,4r)-4-((5-아미노-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 2, 500 mg, 1.22 mmol), 2-(1H-피라졸-5-일)아세트산 하이드로클로라이드(238 mg, 1.46 mmol), DIPEA(1.2 mL, 6.5 mmol), 및 DMF(5 mL)의 용액에 HATU(696 mg, 1.83 mmol)를 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 물(50 mL)을 첨가하고, CH₂Cl₂(50 mL × 3)로 3 회 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(600 mg, 90% 수율)을 갈색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₆H₂₇N₇O₃S에 대한 질량 계산치, 517.60; m/z 실측치, 518.1 [M+H]⁺.

단계 B: 2-((1r,4r)-4-(2-((1H-피라졸-5-일)메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. N-(4-(((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)아미노)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-(1H-피라졸-5-일)아세트아미드(350 mg, 0.676 mmol) 및 HOAc(20 mL)의 용액을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 포화 NaHCO₃(50 mL)으로 세척하고, 클로로메탄(50 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(300 mg, 68% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₆H₂₅N₇O₂S에 대한 질량 계산치, 499.59; m/z 실측치, 499.9 [M+H]⁺.

단계 C: 2-((1r,4r)-4-(2-((1H-피라졸-5-일)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드 대신에 2-((1r,4r)-4-(2-((1H-피라졸-5-일)메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(300 mg, 0.600 mmol)을 사용하여, 실시예 1, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(63.6 mg, 29% 수율)을 제조하였다. 하기 조건을 사용하여 분취용 HPLC 상에서 정제를 수행하였다: Gemini 150 mm × 25 mm, 10 μm 컬럼(용리액: 물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-ACN, 20% 내지 50%, v/v). MS (ESI): C₂₀H₂₁N₇에 대한 질량 계산치 359.19; m/z 실측치, 360.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.80 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.42 (d, J = 3.1 ㎐, 1H), 6.64 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.13 - 5.93 (m, 2H), 4.62 - 4.49 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 2.55 - 2.48 (m, 2H), 2.33 - 2.15 (m, 2H), 2.03 - 1.82 (m, 3H), 1.71 - 1.53 (m, 2H), 1.5 -1.18 (m, 2H).

실시예 26 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 200 mg, 0.557 mmol), 4-(피페리딘-4-일)모르폴린(94.8 mg, 0.557 mmol), DIPEA(144 mg, 1.11 mmol), 및 DMF(5 mL)의 용액을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, PyBrOP(311 mg, 0.668 mmol)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 10 mL의 물로 켄칭하고, Boston Green ODS 150 mm × 30 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 물(0.05% HCl)-ACN, 0% 내지 30%, v/v)을 사용하는 분취용 산성 HPLC, 및 이어서 Kromasil 150 mm × 25 mm, 10 μm 컬럼(용리액: 물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-ACN, 10% 내지 40%, v/v)을 사용하는 분취용 염기성 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(25 mg, 9% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₇H₃₅N₇O₂에 대한 질량 계산치, 489.29; m/z 실측치, 490.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.85 (br s, 1H), 8.51 - 8.47 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 6.72 - 6.68 (m, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 2H), 4.25 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 4H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.69 ― 2.63 (m, 1H), 2.58 (d, J = 6.0 ㎐, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 5H), 2.07 - 1.90 (m, 6H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.42 - 1.27 (m, 3H), 1.27 - 1.13 (m, 1H).

실시예 27 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1r,4r)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)아세트아미드

소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 200 mg, 0.557 mmol), ((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)메탄올(71.9 mg, 0.557 mmol), PyBrOP(311 mg, 0.668 mmol), DIPEA(144 mg, 1.11 mmol), 및 DMF(10 mL)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 20 mL의 물로 켄칭하고 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. DuraShell 150 mm × 25 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃을 갖는 13% 내지 43%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 염기성 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(32.7 mg, 13% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₅H₃₂N₆O₂에 대한 질량 계산치, 448.26; m/z 실측치, 449.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.87 - 11.76 (m, 1H), 8.52 - 8.42 (m, 1H), 8.25 - 8.14 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 6.73 - 6.65 (m, 1H), 4.55 - 4.24 (m, 3H), 3.93 (br s, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.08 - 1.88 (m, 4H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.44 - 1.10 (m, 5H), 0.98 - 0.78 (m, 3H).

실시예 28 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-사이클로헥실아세트아미드

소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 200 mg, 0.557 mmol), 사이클로헥실아민(55.2 mg, 0.557 mmol), PyBrOP(311 mg, 0.668 mmol), DIPEA(144 mg, 1.11 mmol), 및 DMF(3 mL)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 20 mL의 물로 켄칭하고 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. Gemini 150 mm × 25 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃을 갖는 12% 내지 42%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 염기성 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(37.5 mg, 16% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₄H₃₀N₆O에 대한 질량 계산치, 418.25; m/z 실측치, 419.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 12.55 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.56 - 8.47 (m, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 6.93 (br s, 1H), 4.64 (br s, 1H), 4.29 (s, 2H), 2.61 (d, J = 5.7 ㎐, 2H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 2.14 - 1.95 (m, 4H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.69 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 1H), 1.49 - 1.35 (m, 2H), 1.34 - 1.07 (m, 7H).

실시예 29 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드

소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 300 mg, 0.835), 2-아미노에탄올(51.0 mg, 0.835 mmol), DIPEA(216 mg, 1.67 mmol), 및 DMF(5 mL)의 용액을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, PyBrOP(311 mg, 0.668 mmol)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. DuraShell 150 mm × 25 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-ACN, 14% 내지 44%, v/v)을 사용하여 표제 화합물(78 mg, 24% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₄N₆O₂에 대한 질량 계산치, 380.20; m/z 실측치, 381.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.85 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.35 - 8.29 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 6.74 - 6.70 (m, 1H), 4.79 - 4.72 (m, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 2.59 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 5H), 1.46 - 1.33 (m, 2H).

실시예 30 합성 및 특성화:

N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤즈이미드아미드

단계 A: N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤즈이미드아미드. 2-((1r,4r)-4-(2-(클로로메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 8, 49 mg, 0.11 mmol), 벤즈이미드아미드(42 mg, 0.27 mmol), K₂CO₃(85 mg, 0.62 mmol), 및 DMF(2 mL)의 용액을 실온에서 15 h 동안 교반하였다. LCMS가 잔류하는 소량의 2-((1r,4r)-4-(2-(클로로메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴을 나타냈으므로, 추가의 벤즈이미드아미드(16 mg), K₂CO₃(45 mg, 0.33 mmol), 및 DMF(1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 고체를 여과한 후에, 여액을 농축 건조시켰다. 여액 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(50 mg, 86% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₃₀H₂₉N₇O₂S에 대한 질량 계산치, 551.21; m/z 실측치, 552.3 [M+H]⁺.

단계 B: N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤즈이미드아미드. N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤즈이미드아미드(50 mg, 0.091 mmol), 1 M NaOH(0.20 mL, 0.20 mmol), MeOH(0.7 mL), 및 THF(0.7 mL)의 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하고 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 투명한 오일을 얻었다. 이 재료를 EtOAc에 용해시키고 NaHCO₃ 수용액으로 세척하였다. 수성층을 EtOAc(x 4)로 추출하였다. 추출물을 합하여 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 미색 고체(29 mg, 78% 수율)로서 얻었다. MS (ESI): C₂₄H₂₅N₇에 대한 질량 계산치 411.22; m/z 실측치, 412.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ = 9.77 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.70 (br d, J=7.1 ㎐, 2H), 7.57 - 7.44 (m, 3H), 7.41 (br s, 1H), 6.74 (d, J=3.0 ㎐, 1H), 5.08 (br s, 2H), 4.91 ― 4.77 (m, 1H), 2.58 - 2.45 (m, 2H), 2.40 (d, J=6.6 ㎐, 2H), 2.16 (br d, J=11.6 ㎐, 3H), 2.12 ― 1.98 (m, 2H), 1.59 ― 1.42 (m, 2H).

실시예 31 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A: 2-((1r,4r)-4-(2-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 20 mL 마이크로파 바이알에 2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 165 mg, 0.375 mmol) 및 4-클로로-3-포르밀피라졸(91 mg, 0.70 mmol)을 고체로서 첨가하였다. 그 다음에 DMSO(1.87 mL), MeOH(1.87 mL), 및 증류수(1.0 mL)를 첨가하였다. 이어서, 차아황산나트륨(147 mg, 0.847 mmol)을 고체로서 첨가하고 바이알을 밀봉하였다. 바이알을 예열된 100℃ 가열 블록에 7 h 동안 넣어 두었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 30 mL의 물에 부어, 침전물의 형성을 유발하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 황색 고체를 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 1 h 동안 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(122 mg, 62.5% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₅H₂₂ClN₇O₂S에 대한 질량 계산치, 519.12; m/z 실측치, 521.8 [M+H]⁺.

단계 B: 2-((1r,4r)-4-(2-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드 대신에 2-((1r,4r)-4-(2-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴 (122 mg, 0.24 mmol)을 사용하여, 실시예 1, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하고, Waters Xbridge Prep OBD C₁₈ 150 mm × 30 mm, 5 μm 컬럼(용리액 0 내지 100% 수성 NH₄OH/ACN(10 min))을 사용하는 염기성 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(28 mg, 31% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₁₉H₁₈ClN₇에 대한 질량 계산치, 379.13; m/z 실측치, 381.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 10.12 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.43 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.78 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 4.74 (s, 1H), 2.68 - 2.47 (m, 2H), 2.40 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.25 - 1.94 (m, 6H), 1.41 (q, J = 12.6, 11.5 ㎐, 2H).

실시예 32 합성 및 특성화:

N-((3R,5R)-아다만탄-1-일)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드

소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 200 mg, 0.557 mmol), (3s,5s,7s)-아다만탄-1-아민 하이드로클로라이드(104 mg, 0.557 mmol), DIPEA(144 mg, 1.11 mmol), 및 DMF(5 mL)의 용액을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, PyBrOP(311 mg, 0.668 mmol)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 10 mL의 물로 켄칭하고, Kromasil 150 mm × 25 mm, 10 μm 컬럼(용리액: 물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-ACN 30% 내지 60%)을 사용하는 분취용 염기성 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(50 mg, 19% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₈H₃₄N₆O에 대한 질량 계산치, 470.28; m/z 실측치, 471.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.84 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 6.71 - 6.88 (m, 1H), 4.51 - 4.37 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.61 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 15H), 1.64 - 1.59 (m, 6H), 1.47 - 1.34 (m, 2H).

실시예 33 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)아세트아미드

소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 200 mg, 0.557 mmol), (1r,4r)-4-아미노사이클로헥산올(64.1 mg, 0.557 mmol), PyBrOP(311 mg, 0.668 mmol), DIPEA(144 mg, 1.11 mmol), 및 DMF(10 mL)의 용액을 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 20 mL의 물로 켄칭하고 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. DuraShell 150 mm × 25 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃을 갖는 15% 내지 45%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 염기성 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(27.9 mg, 11% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₄H₃₀N₆O₂에 대한 질량 계산치, 434.24; m/z 실측치, 435.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.85 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.22 - 8.19 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 6.71 (br s, 1H), 4.59 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 4.55 - 4.39 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.60 (d, J = 5.7 ㎐, 2H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 2.08 - 1.92 (m, 5H), 1.89 - 1.71 (m, 5H), 1.48 - 1.31 (m, 2H), 1.31 - 1.12 (m, 5H).

실시예 34 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)아세트아미드

소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 300 mg, 0.835 mmol), 1-(아미노메틸)사이클로부탄올(84.4 mg, 0.835 mmol), DIPEA(216 mg, 1.67 mmol), 및 DMF(5 mL)의 용액을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 그 다음에, PyBrOP(467 mg, 1.00 mmol)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 10 mL의 물로 켄칭하였다. Kromasil 150 mm × 25 mm, 10 μm 컬럼(용리액: 물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-ACN 9% 내지 39%, v/v)을 사용하는 분취용 염기성 HPLC에 의해 반응물을 정제하여 표제 화합물(90 mg, 26% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₃H₂₈N₆O₂에 대한 질량 계산치, 420.23; m/z 실측치, 421.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.58 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 6.75 - 6.70 (m, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.27 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.55 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.45 - 2.31 (m, 2H), 2.10 - 1.88 (m, 9H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.54 - 1.35 (m, 3H).

실시예 35 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(피라진-2-일메틸)아세트아미드

10 mL 마이크로파 바이알에 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 154 mg, 0.429 mmol)를 고체로서 첨가한 후에 DMF(1.7 mL)에 용해시켰다. PyBOP(352 mg, 0.676 mmol)를 한 번에 첨가하였으며, 즉시 선황색이 형성되었다. 생성되는 용액을 15 분 동안 교반한 후에 DIPEA(0.295 mL, 1.71 mmol)에 이어서 2-아미노메틸피라진(102 mg, 0.935 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)에 첨가하였으며, 이는 침전물 형성을 유발하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 여액을 EtOAc 및 CH₂Cl₂로 추출하고, 유기상을 합하여 농축 건조시켰다. Waters Xbridge Prep OBD C₁₈ 50 mm × 100 mm, 5 mm(용리액 = 0 내지 100% 수성 NH₄OH/ACN(10 min))를 사용하는 염기성 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(11 mg, 6% 수율)을 솜털형 백색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₃H₂₄N₈O에 대한 질량 계산치, 428.21; m/z 실측치, 429.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃): δ 10.33 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.51 - 8.43 (m, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 6.72 (m, J = 3.5, 1.9 ㎐, 1H), 4.73 - 4.53 (m, 3H), 4.10 (s, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.41 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 1.93 (m, 3H), 1.57 - 1.37 (m, 2H).

실시예 36 합성 및 특성화:

N-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드

10 mL 마이크로파 바이알에 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 136 mg, 0.378 mmol)를 고체로서 첨가한 후에 DMF(1.5 mL)에 용해시켰다. PyBOP(304 mg, 0.584 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 용액을 15 분 동안 교반한 후에 DIPEA(0.261 mL, 1.51 mmol)에 이어서 (1H-이미다졸-2-일)메탄아민 다이하이드로클로라이드(151 mg, 0.870 mmol)를 첨가하고, 실온에서 72 h 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO₃(20 mL)에 첨가하였으며, 이는 침전 형성을 유발하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 EtOAc에 가용화하고, 수성상을 EtOAc 및 CH₂Cl₂로 추출하고, 유기상을 합하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. Waters Xbridge Prep OBD C₁₈ 150 mm × 30 mm 5 μm, 용리액 0 내지 100% 수성 NH₄OH/ACN(10 min)을 사용하는 염기성 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(6 mg, 4% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₄N₈O에 대한 질량 계산치, 416.21; m/z 실측치, 418.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD): δ 8.54 (s, 1H), 7.48 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 7.09 - 6.92 (m, 2H), 6.84 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 4.74 - 4.37 (m, 4H), 2.69 - 2.41 (m, 3H), 2.20 - 1.97 (m, 5H), 1.55 - 1.38 (m, 2H), 1.38 - 1.24 (m, 3H).

실시예 37 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1R,3R)-3-하이드록시사이클로부틸)아세트아미드

소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 300 mg, 0.835 mmol), (1R,3R)-3-아미노사이클로부탄올(72.7 mg, 0.835 mmol), DIPEA(216 mg, 1.67 mmol), 및 DMF(5 mL)의 용액을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 그 다음에, PyBrOP(467 mg, 1.00 mmol)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 10 mL의 물로 켄칭하였다. Kromasil 150 mm × 25 mm, 10 μm 컬럼(용리액: 물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-ACN 22% 내지 32%, v/v)을 사용하는 분취용 염기성 HPLC, 및 분취용 TLC(CH₂Cl₂: MeOH = 10:1)에 의해 반응물을 정제하여 표제 화합물(36 mg, 11% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₆N₆O₂에 대한 질량 계산치, 406.21; m/z 실측치, 407.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.83 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 6.73 - 6.68 (m, 1H), 5.03 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 4.56 - 4.43 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.59 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 2.21 - 1.90 (m, 9H), 1.45 - 1.30 (m, 2H).

실시예 38 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트아미드

DMF(0.8 mL) 중의 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 100 mg, 0.278 mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-아민(54.0 mg, 0.557 mmol)의 용액에 PyBrOP(217 mg, 0.417 mmol) 및 DIPEA(0.144 mL, 0.835 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 감압 하에 DMF를 제거하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(50 내지 100% EtOAc/헵탄, 이어서 10% MeOH / DCM)에 의해, 그리고 이어서 Varian Pursuit XR_s5 Diphenyl 100 mm × 30 mm 컬럼(용리액 물 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)을 사용하는 역상 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 제공하였다. 이 재료를 CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH에 용해시키고 SILICYCLE SPE-R66030B-03P Carbonate(SiliaBond 산 제거제 고체상 추출 카트리지)의 500 mg 컬럼에 통과시켜 TFA를 제거하여 표제 화합물(34 mg, 29% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₄N₈O에 대한 질량 계산치, 416.21; m/z 실측치, 417.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ = 12.77 (br s, 1H), 11.24 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 6.74 (br s, 1H), 4.85 ― 4.65 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.80 ― 2.55 (m, 1H), 2.45 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.32 ― 1.98 (m, 6H), 1.62 - 1.44 (m, 2H).

실시예 39 합성 및 특성화:

N-(4-시아노벤질)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드

DMF(0.8 mL) 중의 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 100 mg, 0.278 mmol) 및 4-(아미노메틸)벤조니트릴(73.6 mg, 0.557 mmol)의 용액에 PyBrOP(217 mg, 0.417 mmol) 및 DIPEA(0.144 mL, 0.835 mmol)를 첨가하고 실온에서 87 h 동안 교반하였다. 감압 하에 DMF를 제거하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해, 그리고 Phenomenex Luna C₁₈ 100 mm × 30 mm, 5 μm 컬럼(이동상 구배 H₂O 중의 5 내지 95% ACN(둘 모두 0.1% TFA를 가짐), v/v)을 사용하는 역상 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 생성물을 TFA 염으로서 제공하였다. 이 재료를 MeOH에 용해시키고 SILICYCLE SPE-R66030B-03P Carbonate(SiliaBond 산 제거제 고체상 추출 카트리지)의 500 mg 컬럼에 통과시켜 TFA를 제거하여 표제 화합물(47 mg, 37% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₆H₂₅N₇O에 대한 질량 계산치, 451.21; m/z 실측치, 452.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ = 8.53 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 6.83 (d, J=4.0 ㎐, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 3H), 4.18 - 4.12 (m, 1H), 2.54 (d, J=5.6 ㎐, 4H), 2.13 ― 1.98 (m, 6H), 1.48 ― 1.32 (m, 2H).

실시예 40 합성 및 특성화:

1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)우레아

2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 5, 200 mg, 0.580 mmol), NaHCO₃(49 mg, 0.58 mmol), 다이옥산(3 mL), 및 물(0.75 mL)로 이루어진 용액에 시안산칼륨(141 mg, 1.74 mmol)을 첨가하고 2 h 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL × 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 증발 건조시키고 Boston Green ODS 150 mm × 30 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 5% 내지 30%(v/v) CH₃CN 및 수성 HCl(0.006 N))을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 유기 성분을 감압 하에 제거하였다. 잔류하는 수성 혼합물을 pH = 7 내지 8이 될 때까지 포화 수성 NaHCO₃으로 처리하고, 혼합 CH₂Cl₂ 및 에틸 아세테이트(1:1)(50 mL × 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 생성물을 물(10 mL)에 현탁시키고, 드라이아이스/아세톤을 사용하여 혼합물을 냉동시키고, 동결 건조시켜 표제 화합물(35 mg, 17% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₁₈H₂₁N₇O에 대한 질량 계산치, 351.18; m/z 실측치, 352.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.87 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.65 - 6.57 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.66 - 4.51 (m, 3H), 2.58 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 2.08 - 1.87 (m, 5H), 1.48 - 1.33 (m, 2H).

실시예 41 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(티아졸-4-일메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A: N-(4-(((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)아미노)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-(티아졸-4-일)아세트아미드. 2-((1r,4r)-4-((5-아미노-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 2, 1.14 g, 2.78 mmol), 2-(티아졸-4-일)아세트산(400 mg, 2.79 mmol), DIPEA(722 mg, 5.59 mmol), 및 DMF(10 mL)를 함유하는 혼합물에 HATU(2.12 g, 5.58 mmol)를 0℃(얼음 / 물)에서 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(100 mL)와 물(100 mL) 사이에 분배하고, 수성상을 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.5 g, 95% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₆H₂₆N₆O₃S₂에 대한 질량 계산치, 534.65; m/z 실측치, 534.9 [M+H]⁺.

단계 B: 2-((1r,4r)-4-(6-(페닐설포닐)-2-(티아졸-4-일메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. N-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-2-(티아졸-4-일)아세트아미드(500 mg, 0.935 mmol)에 아세트산(5 mL)을 첨가하고 130℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO₃ 용액(30 mL)을 첨가하고, 그것을 CH₂Cl₂(30 mL × 4)로 추출하였다. 추출물을 합하여 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(100 mg, 20% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₆H₂₄N₆O₂S₂에 대한 질량 계산치, 516.14; m/z 실측치, 517.1 [M+H]⁺.

단계 C: 2-((1r,4r)-4-(2-(티아졸-4-일메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드 대신에 2-((1r,4r)-4-(6-(페닐설포닐)-2-(티아졸-4-일메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(180 mg, 0.348 mmol)을 사용하여, 실시예 1, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(85 mg, 27% 수율)을 제조하였다. Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm, 10 μm(용리액: H₂O 중의 CH₃CN(0.05% 암모니아 용액) 20% 내지 50%, v/v)를 사용하는 HPLC에 의해 표제 화합물을 정제하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₀N₆S에 대한 질량 계산치, 376.2; m/z 실측치, 377.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.80 (s, 1H), 9.03 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 6.68 - 6.62 (m, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 3H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.35 - 2.20 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.75 - 1.58 (m, 2H), 1.37 - 1.20 (m, 2H).

실시예 42 합성 및 특성화:

2-((1S,4r)-4-(2-(2-((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 200 mg, 0.557 mmol), (S)-피롤리딘-3-올(48.5 mg, 0.557 mmol), DIPEA(144 mg, 1.11 mmol), 및 DMF(5 mL)의 용액을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 그 다음에, PyBrOP(311 mg, 0.668 mmol)를 첨가하고 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 혼합물을 10 mL의 물로 켄칭하고 CH₂Cl₂(2 × 10 mL)로 추출하였다. Boston Green ODS 150 mm × 30 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 물(0.05% HCl)-ACN 5% 내지 35%, v/v)을 사용하는 분취용 산성 HPLC에 의해 수층을 정제하고, Boston Green ODS 150 mm × 30 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 물(0.05% HCl)-ACN 11% 내지 41%, v/v)을 사용하는 분취용 산성 HPLC에 의해 유기층을 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 합하고, DuraShell 150 mm × 25 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-ACN 14% 내지 44%, v/v)을 사용하는 분취용 염기성 HPLC에 의해 다시 정제하였다. 마지막으로, 분취용 TLC(CH₂Cl₂: MeOH= 10:1)에 의해 표제 화합물을 추가로 정제하여, 화합물(10 mg, 4% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₆N₆O₂에 대한 질량 계산치, 406.2; m/z 실측치, 407.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.84 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 6.74 - 6.68 (m, 1H), 5.13 - 4.96 (m, 1H), 4.47 - 4.25 (m, 2H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 4.16 - 4.11 (m, 1H), 3.78 - 3.60 (m, 2H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 2.58 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 2.11 - 1.72 (m, 8H), 1.45 - 1.28 (m, 2H).

실시예 43 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-(피리딘-4-일옥시)에틸)아세트아미드

DMF(2 mL) 중의 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 70 mg, 0.19 mmol) 및 2-(피리딘-4-일옥시)에탄아민(54 mg, 0.39 mmol)의 용액에 PyBOP(152 mg, 0.292 mmol) 및 DIPEA(0.101 mL, 0.584 mmol)를 첨가하고 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, Varian Pursuit XR_s5 Diphenyl 100 × 30 mm 컬럼(용리액: H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)을 사용하는 역상 산성 HPLC에 의해 잔류물을 정제하였다. 생성물을 n-BuOH 및 포화 NaHCO₃(수성)에 용해시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 n-BuOH와 CH₂Cl₂의 1:1 혼합물로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해, 그리고 다시 Varian Pursuit XR_s5 Diphenyl 100 × 30 mm 컬럼(용리액: H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)을 사용하는 역상 산성 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 여전히 불순하였다. 이어서, 표제 화합물을 n-BuOH 및 포화 NaHCO₃(수성)에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 n-BuOH에 이어서 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH에 용해시키고 시린지 필터를 통해 여과하였다. 여액을 농축 건조시켜 표제 화합물(18 mg, 20% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₅H₂₇N₇O₂에 대한 질량 계산치, 457.2; m/z 실측치, 458.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ = 8.52 (s, 1H), 8.32 (d, J=5.6 ㎐, 2H), 7.48 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 6.97 (d, J=6.1 ㎐, 2H), 6.81 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 4.51 (br s, 1H), 4.18 (t, J=5.1 ㎐, 2H), 3.67 (t, J=5.1 ㎐, 2H), 2.53 (br s, 2H), 2.44 (d, J=6.1 ㎐, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 6H), 1.47 - 1.34 (m, 3H).

실시예 44 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-네오펜틸아세트아미드

소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 200 mg, 0.557 mmol), 2,2-다이메틸프로판-1-아민(48.5 mg, 0.557 mmol), PyBrOP(311 mg, 0.668 mmol), DIPEA(144 mg, 1.11 mmol), 및 DMF(10 mL)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 20 mL의 물로 켄칭하고 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. Phenomenex Synergi C₁₈ 250 mm × 21.2 mm, 4 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃을 갖는 15% 내지 45%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 염기성 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(19.5 mg, 8% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₃H₃₀N₆O에 대한 질량 계산치, 406.25; m/z 실측치, 407.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.84 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.26 - 8.19 (m, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 6.74 - 6.69 (m, 1H), 4.57 - 4.42 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.59 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 2H), 2.11 - 1.92 (m, 5H), 1.46 - 1.30 (m, 2H), 0.88 (s, 9H).

실시예 45 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)아세트아미드

DMF(1 mL) 중의 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 100 mg, 0.278 mmol) 및 (4-플루오로페닐)메탄아민(90 mg, 0.56 mmol)의 용액에 PyBOP(217 mg, 0.417 mmol) 및 DIPEA(0.192 mL, 1.11 mmol)를 첨가하고 실온에서 87 h 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(12 g 실리카 겔 컬럼, 헵탄 중의 30 내지 100% EtOAc, 이어서 DCM 중의 10% MeOH)에 의해, 그리고 Varian Pursuit XR_s5 Diphenyl 100 × 30 mm 컬럼(용리액: H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)을 사용하는 역상 산성 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 제공하였다. 이 재료를 CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH에 용해시키고 SILICYCLE SPE-R66030B-03P Carbonate(SiliaBond 산 제거제 고체상 추출 카트리지)의 500 mg 컬럼 상에 로딩하여 TFA를 제거하고 표제 화합물(43 mg, 35% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₅H₂₅FN₆O에 대한 질량 계산치, 444.2 m/z 실측치, 445.2 [M+H]. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ = 11.70 (br s, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.20 (t, J=6.6 ㎐, 2H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 6.78 - 6.71 (m, 1H), 4.71 (br s, 1H), 4.42 (d, J=5.6 ㎐, 2H), 4.11 (br s, 2H), 2.68 - 2.47 (m, 2H), 2.43 (d, J=6.1 ㎐, 2H), 2.25 -1.82 (m, 5H), 1.58 - 1.40 (m, 2H).

실시예 46 합성 및 특성화:

페닐 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트

2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 5, 300 mg, 0.870 mmol), 트라이에틸아민(440 mg, 4.35 mmol), 페닐 카르보노클로리데이트(136 mg, 0.870 mmol), 및 CH₂Cl₂(6 mL)로 이루어진 용액을 10℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂(10 mL)로 희석하고, 물(10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. Boston Green ODS 150 mm × 30 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 10 mM NH₄HCO₃을 갖는 20% 내지 50%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(52 mg, 14% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₄H₂₄N₆O₂에 대한 질량 계산치, 428.2; m/z 실측치, 429.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.90 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 7.48 (t, J = 2.8 ㎐, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 ㎐, 2H), 6.76 - 6.70 (m, 1H), 4.70 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 4.64 - 4.51 (m, 1H), 2.59 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 5H), 1.48 - 1.33 (m, 2H).

실시예 47 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1S,4S)-4-하이드록시사이클로헥실)아세트아미드

소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 200 mg, 0.557 mmol), (1S,4S)-4-아미노사이클로헥산올(64.1 mg, 0.557 mmol), PyBrOP(311 mg, 0.668 mmol), DIPEA(144 mg, 1.11 mmol), 및 DMF(10 mL)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 20 mL의 물로 켄칭하고 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. DuraShell 150 mm × 25 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃을 갖는 11% 내지 41%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 염기성 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(29 mg, 12% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₄H₃₀N₆O₂에 대한 질량 계산치, 434.2; m/z 실측치, 435.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.82 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.28 - 8.18 (m, 1H), 7.41 - 7.46 (m, 1H), 6.71 - 6.65 (m, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 3.96 - 3.54 (m, 2H), 3.70 - 3.54 (m, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 3H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 2.07 - 1.89 (m, 5H), 1.67 - 1.54 (m, 4H), 1.52 - 1.42 (m, 4H), 1.41 - 1.28 (m, 2H).

실시예 48 합성 및 특성화:

N-벤질-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드

단계 A: N-벤질-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드. 에틸 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 3, 65 mg, 0.13 mmol), 페닐메탄아민(133 mg, 1.24 mmol), 및 NH₄NO₃(26 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 65℃에서 25 h 동안 가열하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 20 내지 100% EtOAc, 이어서 CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH)에 의해 혼합물을 정제하여 표제 화합물(67 mg, 92%)을 연갈색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₃₁H₃₀N₆O₃S에 대한 질량 계산치, 566.2; m/z 실측치, 567.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 8.80 (s, 1H), 8.25 - 8.20 (m, 2H), 7.85 (d, J=4.0 ㎐, 1H), 7.59 - 7.42 (m, 3H), 7.28 - 7.16 (m, 5H), 6.83 (d, J=4.0 ㎐, 1H), 4.41 (d, J=6.1 ㎐, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.41 (d, J=6.57 ㎐, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.98 (br s, 2H), 1.81 (br s, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 2H).

단계 B: N-벤질-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드. THF(1 mL) 및 MeOH(1 mL) 중의 N-벤질-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드(75 mg, 0.13 mmol)의 용액을 3 N NaOH(0.10 mL, 0.30 mmol)로 하룻밤 동안 실온에서 처리하였다. 진공 중에 용매를 제거한 후에, 잔류물을 RF-HPLC(H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 제공하였다. 이 재료를 MeOH에 용해시키고 StratoSpheres SPE PL-HCO3 MP-Resin(고체상 추출 산 제거제 카트리지)의 컬럼에 통과시켜 TFA를 제거하여 표제 화합물(32 mg, 56%)을 미색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₅H₂₆N₆O에 대한 질량 계산치, 426.2; m/z 실측치, 427.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ = 11.25 (br s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 5H), 6.73 (d, J=2.0 ㎐, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.47 (d, J=6.1 ㎐, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.54 (br s, 2H), 2.42 (d, J=6.6 ㎐, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 2.12 ― 1.94 (m, 1H), 1.93 ― 1.77 (m, 2H), 1.56 - 1.37 (m, 2H).

실시예 49 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

DMF(1 mL) 중의 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(130 mg, 0.362 mmol) 및 피롤리딘(17 mg, 0.11 mmol)의 용액에 PyBOP(288 mg, 0.553 mmol) 및 DIPEA(0.125 mL, 0.724 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 42 h 동안 교반하였다. 진공 중에 DMF를 제거한 후에, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 함유하는 분획을 제공하였다. 이들 분획을 n-BuOH에 용해시켰다. 이 용액에 NaHCO₃(수성)을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 n-BuOH(2x) 및 EtOAc(1x)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 여과하고 농축 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(8 mg, 6% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₆N₆O에 대한 질량 계산치, 390.2; m/z 실측치, 391.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ = 8.53 (s, 1H), 7.48 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 6.84 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 4.49 (br s, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 2H), 3.70 (t, J=6.6 ㎐, 2H), 3.47 (t, J=7.1 ㎐, 2H), 2.65 - 2.48 (m, 4H), 2.16 - 1.88 (m, 9H), 1.56 ― 1.42 (m, 2H).

실시예 50 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(3-하이드록시-3-페닐피롤리딘-1-카르보닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

에틸 1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트(중간체 6, 100 mg, 0.203 mmol)를 3-페닐피롤린-3-올(166 mg, 1.01 mmol)과 혼합하고 80℃에서 가열하였다. 3 h 후에, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 MeOH/THF/NaOH(1 M)(3 mL/3 mL/3 mL)에 용해시키고, 80℃에서 1 h 동안 가열하였다. 반응물을 농축 건조시키고, CH₂Cl₂와 H₂O(10 mL/10 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 농축 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(12 mg, 12% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₇H₂₈N₆O₂에 대한 질량 계산치, 468.2; m/z 실측치, 469.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃): δ 12.82 - 12.41 (m, 1H), 8.74 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 7.73 - 7.32 (m, 6H), 6.98 - 6.68 (m, 1H), 5.18 - 4.89 (m, 1H), 4.46 - 3.77 (m, 4H), 2.59 - 1.89 (m, 12H), 1.59 - 1.40 (m, 2H).

실시예 51 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 220 mg, 0.501 mmol), 2-아미노피리미딘-5-카르브알데히드(185 mg, 1.50 mmol), 소듐 다이티오나이트(261 mg, 1.50 mmol), DMSO(2.5 mL), 및 물(0.15 mL)의 용액을 100℃로 3 시간 동안 가열하였다. 물(20 mL)을 첨가하여, 침전물이 형성되게 하고, 여과하여 침전물을 수집하였다. 10% 아세톤/CH₂Cl₂로부터 침전물을 재결정화하여 조 생성물(200 mg)을 제공하였다. 이 재료를 MeOH/THF/NaOH(1 M)(3 mL/3 mL/3 mL)에 용해시키고, 80℃에서 1 h 동안 가열하였다. 반응물을 농축 건조시키고, CH₂Cl₂와 H₂O(10 mL/10 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 농축 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(40 mg, 21% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₀N₈에 대한 질량 계산치 372.2; m/z 실측치, 373.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.96 (s, 1H), 8.80 - 8.38 (m, 3H), 7.52 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 7.26 - 7.04 (m, 2H), 6.77 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 4.54 - 4.15 (m, 1H), 2.63 - 2.35 (m, 4H), 2.24 - 1.85 (m, 5H), 1.52 - 1.24 (m, 2H).

실시예 52 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1s,3r,5R,7S)-3-하이드록시아다만탄-1-일)아세트아미드

소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 200 mg, 0.557 mmol), (1S,3R,5R,7S)-3-아미노아다만탄-1-올 하이드로클로라이드(113 mg, 0.557 mmol), DIPEA(144 mg, 1.11 mmol), 및 DMF(5 mL)의 용액을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, PyBrOP(311 mg, 0.668 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 10 mL의 물로 켄칭하고, Kromasil 150 mm × 25 mm, 10 μm 컬럼(용리액: 물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-ACN 22% 내지 32%, v/v)을 사용하는 분취용 염기성 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(30.1 mg, 11% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₈H₃₄N₆O₂에 대한 질량 계산치, 486.3; m/z 실측치, 487.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.84 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 6.72 - 6.68 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 3.93 (br s, 2H), 2.61 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 2.12 (br s, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 5H), 1.89 - 1.77 (m, 6H), 1.58 - 1.34 (m, 8H).

실시예 53 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(2-아미노피리미딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A: 2-((1r,4r)-4-(2-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 400 mg, 1.00 mmol), 2-(메틸티오)피리미딘-4-카르브알데히드(463 mg, 3.00 mmol), 소듐 다이티오나이트(523 mg, 3.00 mmol), DMSO(2.5 mL), 및 물(0.15 mL)의 용액을 100℃로 3 시간 동안 가열하였다. 물(20 mL)을 첨가하여, 침전물이 형성되게 하고, 여과하여 침전물을 수집하였다. 10% 아세톤/CH₂Cl₂로부터 침전물을 재결정화하여 조 생성물(200 mg)을 제공하였다. 이 재료를 MeOH/THF/NaOH(1 M)(3 mL/3 mL/3 mL)에 용해시키고, 80℃에서 1 h 동안 가열하였다. 반응물을 농축 건조시키고, CH₂Cl₂와 H₂O(10 mL/10 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 농축 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(40 mg, 21% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₁N₇S에 대한 질량 계산치, 403.2; m/z 실측치, 404.2 [M+H]⁺.

단계 B: 2-((1r,4r)-4-(2-(2-아미노피리미딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. THF(10 mL) 중의 2-((1r,4r)-4-(2-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(100 mg, 0.248 mmol) 및 3-클로로벤조퍼옥소산(85.5 mg, 0.496 mmol)의 용액을 3 h 동안 교반하였다. 이어서, NH₄OH(5 M, 2 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1 h 동안 가열하였다. 반응물을 농축 건조시키고 CH₂Cl₂/H₂O(5 mL/5 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 농축 건조시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(10 mg, 11% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₀N₈에 대한 질량 계산치 372.2; m/z 실측치, 373.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD): δ 8.67 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.52 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 5.57 - 5.38 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.53 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.22 - 2.04 (m, 5H), 1.59 - 1.39 (m, 2H).

실시예 54 합성 및 특성화:

4-(2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미도)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복스아미드

건조 DMF(5 mL) 중의 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 200 mg, 0.557 mmol), 4-아미노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복스아미드 하이드로클로라이드(106 mg, 0.557 mmol), 및 DIPEA(0.291 mL, 1.67 mmol)의 용액에 PyBrOP(285 mg, 0.612 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 혼합물을 10 mL의 물로 켄칭하고 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기상 및 수상 둘 모두를 농축하여 조 잔류물을 제공하였으며, Waters Xbridge Prep OBD C₁₈ 150 × 30 mm × 5 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃을 갖는 14% 내지 44%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 염기성 HPLC에 의해 이를 정제하여 표제 화합물(36.3 mg, 13% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₆H₃₁N₇O₂에 대한 질량 계산치, 473.3; m/z 실측치, 474.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.83 (br s, 1H), 8.53 - 8.46 (m, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.07 (br s, 1H), 6.79 (br s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.45 (br s, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 2H), 2.09 - 1.91 (m, 5H), 1.91 - 1.74 (m, 6H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 2H), 1.45 - 1.32 (m, 2H).

실시예 55 합성 및 특성화:

N-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드

단계 A: 다이메틸 사이클로펜탄-1,3-다이카르복실레이트. 사이클로펜탄-1,3-다이카르복실산(70.0 g, 443 mmol) 및 무수 메탄올(300 mL)의 용액을 빙욕 중에 0℃로 냉각시켰다. 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서, 진한 황산(14 mL)을 적가하였다. 첨가 후에, 반응물을 90℃로 가열하고 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켜, 농축 건조시켰다. 잔류물을 MTBE(500 mL) 및 H₂O(100 mL)로 처리하였다. 수성층을 분리하고 MTBE(2 × 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 포화 중탄산나트륨(2 × 100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 표제 화합물(72.5 g, 88%)을 담황색 오일로서 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 3.65 (s, 6H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 4H).

단계 B: 다이메틸 바이사이클로[2.2.1]헵탄-1,4-다이카르복실레이트. n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 419.0 mL, 1048 mmol)을 다이아이소프로필아민(152 mL, 1090 mmol) 및 무수 THF(1000 mL)의 용액에 -78℃(드라이아이스/아세톤)에서 N₂ 하에 천천히 첨가하였다. 그 다음에, 반응물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, -78℃로 냉각시켰다. 첨가 깔때기를 통해 DMPU(404 mL, 3350 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 첨가 깔때기를 통해 다이메틸 사이클로펜탄-1,3-다이카르복실레이트(78.0 g, 419 mmol) 및 무수 THF(300 mL)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃로 가온하고 30 분 동안 교반한 후, -78℃로 냉각시키고, 1-브로모-2-클로로에탄(59.0 mL, 712 mmol) 및 무수 THF(200 mL)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온하고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(400 mL)로 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(500 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2 × 500 mL)로 추가로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수(2 × 300 mL)로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 실리카 겔의 패드를 통해 잔류물을 여과하고 에틸 아세테이트(2000 mL)로 세척하였다. 여액을 농축 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 30:1 내지 20:1, 구배 용리)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(48.5 g, 54%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 3.69 (s, 6H), 2.08 - 1.99 (m, 4H), 1.91 (s, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 4H).

단계 C: 4-(메톡시카르보닐)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산. 수산화나트륨(5.145 g, 128.6 mmol)의 메탄올(80 mL) 용액을 다이메틸 바이사이클로[2.2.1]헵탄-1,4-다이카르복실레이트(27.3 g, 129 mmol) 및 THF(700 mL)의 용액에 0℃에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 MTBE(15 mL)로 트리튜레이션하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, MTBE(5 mL)로 세척하고, 100 mL의 H₂O에 용해시켰다. 2 M HCl을 이용하여 용액을 pH = 4로 산성화하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(13.0 g, 51.0%)을 백색 고체로서 제공하였다. 여액을 에틸 아세테이트(3 × 75 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 표제 화합물의 제2 분획(8.0 g, 31%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 12.21 (br s, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 4H), 1.74 (s, 2H), 1.61 - 1.54 (m, 4H).

단계 D: 메틸 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트. 다이페닐포스포릴 아자이드(17.1 mL, 78.6 mmol)를 4-(메톡시카르보닐)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산(13.0 g, 65.6 mmol), DIPEA(22.8 mL, 131 mmol), 및 무수 톨루엔(200 mL)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 50℃로 냉각시키고, 벤질 알코올(13.6 mL, 131 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 110℃에서 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, MTBE(250 mL)에 용해시키고, H₂O(150 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 MTBE(2 × 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 10:1 내지 5:1, 구배 용리)에 의해 잔류물을 정제하여, 불순한 생성물(28.5 g)을 담황색 오일로서 제공하였다. Phenomenex Synergi Max-RP 250 × 50 mm × 10 μm 컬럼(용리액: 0.1% TFA를 갖는 38% 내지 68%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 산성 HPLC에 의해 생성물을 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 합해, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 H₂O(80 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO₃ 수용액을 이용하여 용액의 pH를 pH = 8로 조정하고, 생성되는 용액을 CH₂Cl₂(3 × 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수(75 mL)로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 표제 화합물(17.3 g, 85%)을 무색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C₁₇H₂₁NO₄에 대한 질량 계산치, 303.2; m/z 실측치, 303.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 7.56 (br s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 5H), 4.97 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 6H), 1.65 - 1.59 (m, 4H).

단계 E: 메틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트. 메틸 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트(17 g, 56 mmol), 다이-tert-부틸 다이카르보네이트(18.35 g, 84.06 mmol), MeOH(200 mL), 및 습윤 Pd/C(4 g, 10 중량%, 50% H₂O)의 혼합물을 수소 풍선(13 psi)을 갖는 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 농축 건조시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 20:1 내지 1:1, 구배 용리)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(12.0 g, 79.5%)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 7.04 (br s, 1H), 3.57 (s, 3H), 1.93 - 1.78 (m, 4H), 1.77 (s, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 4H), 1.35 (s, 9H).

단계 F: 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산. 메틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트(5.0 g, 19 mmol), THF(40 mL), 및 MeOH(20 mL)의 용액에 수성 수산화나트륨(1.0 M, 46.4 mL, 46.4 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 H₂O(20 mL)로 희석하고, 2 M HCl을 이용하여 pH = 4 내지 5로 산성화하여 침전물을 제공하였다. 침전물을 150 mL의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수(45 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 표제 화합물(4.74 g, 100% 수율)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 12.06 (br s, 1H), 7.00 (br s, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 6H), 1.58 - 1.50 (m, 4H), 1.35 (s, 9H).

단계 G: tert-부틸 (4-(하이드록시메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트. 보란-테트라하이드로푸란 착물(1.0 M, 37.1 mL, 37.1 mmol)의 용액을 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산(4.74 g, 18.6 mmol) 및 무수 THF(50 mL)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물에 물(30 mL)을 천천히 첨가하고, 그것을 추가로 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, H₂O(15 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(4.0 g, 89% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트, 2:1), R_f= 0.5. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d₆): 6.88 (br s, 1H), 4.38 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 3.36 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 1.73 (br s, 2H), 1.64 - 1.49 (m, 4H), 1.42 (s, 2H), 1.39 - 1.33 (m, 9H), 1.25 - 1.16 (m, 2H).

단계 H: (4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸 메탄설포네이트. 피리딘(2.7 mL, 33 mmol)을 tert-부틸 (4-(하이드록시메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트(2.0 g, 8.3 mmol) 및 무수 CH₂Cl₂(30 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(2.0 mL, 25.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH₂Cl₂(50 mL) 및 물(30 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 5:1 내지 1:1, 구배 용리)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물(2.58 g, 97%)을 백색 고체로서 제공하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트, 1:1), R_f= 0.85. ¹H NMR (400M ㎐, CDCl₃) 4.73 (br s, 1H), 4.21 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.93 - 1.90 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 6H), 1.53 - 1.34 (m, 11H).

단계 I: tert-부틸 (4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트. (4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸 메탄설포네이트(2.58 g, 8.07 mmol) 및 DMSO(25 mL)의 용액에 소듐 시아나이드(1.20 g, 24.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 50 mL의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 × 40 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 5:1)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(1.8 g, 89% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 7.00 (br s, 1H), 2.67 (s, 2H), 1.82 (br s, 2H), 1.69 - 1.52 (m, 6H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).

단계 J: 2-(4-아미노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세토니트릴 하이드로클로라이드. tert-부틸 (4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트(850 mg, 3.40 mmol) 및 에틸 아세테이트(2 mL)의 현탁액에 0℃에서 에틸 아세테이트 중의 HCl의 용액(4.0 M, 10 mL, 40 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 MTBE(5 mL)로 트리튜레이션하고, 여과를 통해 현탁액을 단리하였다. 필터 케이크를 MTBE(1 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물(450 mg, 71%)을 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): C₉H₁₄N₂에 대한 질량 계산치 150.12 m/z, 실측치 151.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.59 (br.s., 3H), 2.78 (s, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 4H), 1.60 (s, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 2H).

단계 K: N-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드. 건조 DMF(6 mL) 중의 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 300 mg, 0.835 mmol), 2-(4-아미노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세토니트릴 하이드로클로라이드(138 mg, 0.918 mmol), 및 DIPEA(0.291 mL, 1.67 mmol)의 용액에 PyBrOP(428 mg, 0.918 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12 h 동안 교반하였다. 혼합물을 10 mL의 물로 켄칭하고 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. Xtimate C₁₈ 150 × 25 mm × 5 μm 컬럼(용리액: 10 mM NH₄HCO₃을 갖는 23% 내지 33%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 HPLC에 의해, 그리고 분취용 TLC(다이클로로메탄: 메탄올=15:1)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(36.6 mg, 9% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₇H₃₁N₇O에 대한 질량 계산치, 469.3; m/z 실측치, 470.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD): δ 8.53 (s, 1H), 7.48 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 4.47 (br s, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 4H), 2.18 - 1.98 (m, 7H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.62 - 1.43 (m, 4H).

실시예 56 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(1H-이미다졸-2-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A. 2-((1r,4r)-4-(2-(1H-이미다졸-2-일)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 20 mL 마이크로파 바이알에 2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 215 mg, 0.489 mmol) 및 이미다졸-2-카르복스알데히드(123 mg, 1.25 mmol)를 고체로서 첨가하였다. DMSO(2.4 mL), MeOH(2.4 mL), 및 증류수(1.2 mL)를 모두 첨가하여 황색 혼합물을 생성하였다. 차아황산나트륨(282 mg, 1.62 mmol)을 고체로서 첨가하고 바이알을 밀봉하였다. 예열된 100℃ 가열 블록에 바이알을 2 h 동안 넣어 두었다. 반응물을 여과하여 고체를 수집하였으며, 이를 분석하였고, 생성물 및 주요 불순물을 함유하는 것으로 나타났다. 반응물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(47 mg, 20% 수율)을 황갈색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₅H₂₃N₇O₂S에 대한 질량 계산치, 485.2; m/z 실측치, 486.2 [M+H]⁺.

단계 B: 2-((1r,4r)-4-(2-(1H-이미다졸-2-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드 대신에 2-((1r,4r)-4-(2-(1H-이미다졸-2-일)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(215 mg, 0.49 mmol)을 사용하여, 실시예 1, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액 = MeOH/EA 중의 0 내지 5% 2 N NH₃, 12 CV)에 의해 정제하여 표제 화합물(15 mg, 45% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₁₉H₁₉N₇에 대한 질량 계산치, 345.2; m/z 실측치, 346.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆): δ 13.20 (s, 1H), 12.00 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.53 (t, J = 3.0 ㎐, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 3.6, 1.9 ㎐, 1H), 6.34 (s, 1H), 2.62 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.58-2.43 (m, 2H), 2.14 - 1.91 (m, 5H), 1.49 - 1.31 (m, 2H).

실시예 57 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아세트아미드

소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 200 mg, 0.560 mmol), 2,2,2-트라이플루오로에틸아민(55 mg, 0.56 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(144 mg, 1.11 mmol), 및 다이메틸포름아미드(10 mL)로 이루어진 0℃(얼음/물) 용액에 PyBrOP(311 mg, 0.670 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하면서 하룻밤 동안 교반한 후,H₂O(10 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축 건조시키고, DuraShell 150 mm × 25 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃을 갖는 20% 내지 50%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물을 얻었다. 생성물을 동결 건조시켜 표제 화합물(14 mg, 6%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI): R_T = 3.55 min, C₂₀H₂₁F₃N₆O에 대한 질량 계산치 : 418.17 m/z, 실측치 419.1 [M+H]⁺. 0.05% TFA를 함유하는 아세토니트릴(용매 B) 및 0.1% TFA를 함유하는 물(용매 A)의 0% 내지 85% 구배로 용리시키면서, 0.8 mL/min의 유속으로 Phenomenex Luna-C18, 50 × 2 mm × 5 μm 컬럼을 사용하여 분석용 역상 LC-MS를 실행하였다. 용리액 조성을 100% A로 1 분 동안 유지한 후, 4 분에 걸쳐 60% B로 증가시켰다. 용리액을 2.5 분에 걸쳐 85% B로 추가로 증가시킨 후, 2 분에 걸쳐 100% A로 복귀시켰다. 총 실행 시간은 10 분이었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 11.86 (br s, 1H), 9.03 - 8.95 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 6.75 - 6.69 (m, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 2H), 2.59 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 2.11 - 1.91 (m, 5H), 1.48 - 1.30 (m, 2H).

실시예 58 합성 및 특성화:

4-(2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미도)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복스아미드

단계 A: tert-부틸 (4-(클로로카르보닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트. 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산(1.3 g, 4.8 mol) 및 무수 CH₂Cl₂(30 mL)의 용액에 0℃에서 옥살릴 클로라이드(0.61 mL, 7.2 mmol)를 천천히 첨가하였다. 이어서, 4 방울의 DMF를 첨가하고 반응물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 반응물을 농축 건조시켜 표제 화합물(1.36 g, 98% 수율)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.

단계 B: tert-부틸 (4-카르바모일바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트. 100 mL 3-구 플라스크에 tert-부틸 (4-(클로로카르보닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(1.36 g, 4.73 mmol) 및 무수 CH₂Cl₂(40 mL)를 첨가하고 0℃(얼음/물)로 냉각시켰다. 암모니아 기체를 25 분 동안 반응물을 통해 버블링하고, 그것을 실온에서 5 분 동안 교반한 후에 이를 물(20 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 CH₂Cl₂(15 mL × 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 물(25 mL), 염수(25 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 표제 화합물(260 mg, 20% 수율)을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 6.89 (br. s., 1H), 6.66 (br. s., 1H), 6.36 (br.s., 1H), 1.73 - 1.59 (m, 12H), 1.32 (s, 9H).

단계 C: 4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복스아미드 하이드로클로라이드. CH₂Cl₂(5 mL) 중의 tert-부틸 (4-카르바모일바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트(260 mg, 0.969 mmol)의 용액에 에틸 아세테이트 중의 HCl(4 M, 4 mL)을 0℃에서 첨가하고 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 물(5 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(5 mL × 2)로 세척하였다. 수상을 농축 건조시키고 동결 건조시켜 표제 화합물(150 mg, 75% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 8.23 (br s, 3H), 7.05 (br s, 1H), 6.82 (br s, 1H), 1.71 (br s, 12H).

단계 D: 4-(2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미도)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복스아미드. 건조 DMF(5 mL) 중의 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 200 mg, 0.557 mmol), 4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복스아미드 하이드로클로라이드(114 mg, 0.557 mmol), 및 DIPEA(0.291 mL, 1.67 mmol)의 용액에 PyBrOP(285 mg, 0.612 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15 h 동안 교반하였다. 혼합물을 10 mL의 물로 켄칭하고 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기상 및 수상 둘 모두를 농축하고, 생성되는 잔류물을 Waters Xbridge Prep OBD C₁₈ 150 × 30 mm × 5 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃을 갖는 14% 내지 44%(v/v) MeOH 및 H₂O)을 사용하는 분취용 염기성 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(39.5 mg, 14% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₇H₃₃N₇O₂에 대한 질량 계산치, 487.3; m/z 실측치, 488.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.83 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 6.94 (br s, 1H), 6.74 - 6.67 (m, 2H), 4.41 (br s, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 2.08 - 1.91 (m, 5H), 1.90 - 1.78 (m, 6H), 1.78 - 1.66 (m, 6H), 1.44 - 1.32 (m, 2H).

실시예 59 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-메틸부틸)아세트아미드

소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 200 mg, 0.557 mmol), 4-아미노-2-메틸부탄-2-올(57.4 mg, 0.557 mmol), PyBrOP(311 mg, 0.668 mmol), DIPEA(144 mg, 1.11 mmol), 및 DMF(10 mL)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 20 mL의 물로 켄칭하고 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. DuraShell 150 mm × 25 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃을 갖는 8% 내지 38%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 염기성 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(15.2 mg, 6% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₃H₃₀N₆O₂에 대한 질량 계산치, 422.2; m/z 실측치, 423.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.55 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 - 7.53 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 6.76 - 6.71 (m, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.98 (br s, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.59 - 2.56 (m, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 5H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.16 - 1.10 (m, 6H).

실시예 60 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(1H-피라졸-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A: 2-((1r,4r)-4-(6-(페닐설포닐)-2-(1H-피라졸-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 20 mL 마이크로파 바이알에 2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 150 mg, 0.341 mmol) 및 1H-피라졸-3-카르브알데히드(54 mg, 0.56 mmol)를 고체로서 첨가하였다. DMSO(1.7 mL), MeOH(1.7 mL), 및 증류수(0.9 mL)를 첨가하여 황색 혼합물을 생성하였다. 차아황산나트륨(134 mg, 0.770 mmol)을 고체로서 첨가하고 바이알을 밀봉하였다. 예열된 100℃ 가열 블록에 바이알을 넣고 3 h 동안 가열하였다. 바이알을 실온으로 냉각시키고, 교반 중에 50 mL의 물에 반응물을 첨가하였다. 갈색 고체가 형성되었으며, 여과에 의해 수집하고 하룻밤 동안 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(84 mg, 51% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₅H₂₃N₇O₂S에 대한 질량 계산치, 485.57; m/z 실측치, 485.9 [M+H]⁺.

단계 B: 2-((1r,4r)-4-(2-(1H-피라졸-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드 대신에 2-((1r,4r)-4-(6-(페닐설포닐)-2-(1H-피라졸-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(84 mg, 0.17 mmol)을 사용하여, 실시예 1, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM 중의 0 내지 10% 2 N NH₃)에 의해 정제하여 표제 화합물(21 mg, 35% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₁₉H₁₉N₇에 대한 질량 계산치, 345.4; m/z 실측치, 345.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD): δ 8.61 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 5.78 - 5.42 (m, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.53 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.19 - 1.97 (m, 5H), 1.55 - 1.37 (m, 2H).

실시예 61 합성 및 특성화:

EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시아이소부티르이미드아미드

단계 A: 아이소부티르알데히드 옥심. 아이소부티르알데히드(2.00 g, 27.7 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(5.78 g, 83.2 mmol), 아세트산나트륨(6.83 g, 83.2 mmol), 에탄올(100 mL), 및 물(20 mL)의 혼합물을 70℃에서 10 h 동안 교반하였다. 감압 하에 EtOH를 제거하고 물(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL × 2)로 추출하였다. 추출물을 합하여 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물을 무색 오일(2.00 g, 83% 수율, 30%의 이성질체를 함유함)로서 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.38 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 1.09 (d, J = 7.2 ㎐, 6H). 이성질체: ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 6.54 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.4 ㎐, 6H).

단계 B: N-하이드록시아이소부티르이미도일 클로라이드. 아이소부티르알데히드 옥심(2.0 g, 23 mmol), N-클로로석신이미드(6.1 g, 46 mmol), 및 DMF(20 mL)의 혼합물을 2 h 동안 10℃에서 N2 하에 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 에틸 아세테이트, 0 내지 15%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(1.0 g, 32%)로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 1.21 (d, J = 7.2 ㎐, 6H).

단계 C: (EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시아이소부티르이미드아미드. 2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴 하이드로클로라이드(중간체 5, 200 mg, 0.580 mmol), N-하이드록시아이소부티르이미도일 클로라이드(71 mg, 0.58 mmol), 트라이에틸아민(0.243 mL, 1.74 mmol), 및 DMF(5 mL)의 용액을 2 h 동안 10℃에서 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 여과에 의해 아세토니트릴(5 mL)로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체(15 mg, 6%)로서 제공하였다. Gemini 150 mm × 25 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃을 갖는 20% 내지 50%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 염기성 HPLC에 의해, 그리고 이어서 Phenomenex Gemini 150 mm × 25mm, 10 μm 컬럼(용리액: 5% 내지 35%(v/v) CH₃CN 및 수성 HCl(0.006 N))을 이용하는 분취용 산성 HPLC에 의해 여액을 정제하였다. 제2 HPLC 정제로부터의 순수한 분획을 수집하고, 포화 수성 NaHCO₃을 이용하여 pH = 7 내지 8로 조정하고, 감압 하에 휘발성 물질을 제거하였다. 침전된 백색 고체를 여과하고, 물(2 mL × 3)로 세척하고, 동결 건조시켜 표제 화합물의 제2 부분(40 mg, 17% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₇N₇O에 대한 질량 계산치, 393.23; m/z 실측치, 394.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.88 (s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.47 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 6.72 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 6.23 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 4.74 - 4.59 (m, 3H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.60 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 2.07 - 1.87 (m, 5H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.4 ㎐, 6H).

실시예 62 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1-아이소부틸피페리딘-4-일)아세트아미드

에틸 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 3, 300 mg, 0.59 mmol) 및 1-아이소부틸피페리딘-4-아민(976 mg, 5.93 mmol)의 혼합물을 125℃에서 22 hr 동안 마이크로파에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 1,4-다이옥산(2.37 mL) 및 3N KOH(1.58 mL)를 첨가하였다. 바이알을 80℃에서 2 h 동안 마이크로파에서 가열한 후, Xbridge Prep OBD C₁₈ 50 mm × 100 mm, 5 μm 컬럼(용리액 = 0 내지 100% 수성 NH₄OH/ACN(10 min))을 사용하는 염기성 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(111 mg, 39% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): C₂₇H₃₇N₇O에 대한 질량 계산치, 475.31; m/z 실측치, 476.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD): δ 8.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.86 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.11 ― 4.04 (m, 1H), 3.75 ― 3.64 (m, 1H), 2.89 (d, J = 11.8 ㎐, 2H), 2.63 ― 2.54 (m, 3H), 2.19 ― 1.78 (m, 13H), 1.69 ― 1.44 (m, 4H), 0.97 ― 0.88 (m, 7H).

실시예 63 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(2H-테트라졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A: 2-((1r,4r)-4-(6-(페닐설포닐)-2-(2H-테트라졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 20 mL 마이크로파 바이알에 2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 200 mg, 0.455 mmol) 및 2H-테트라졸-5-카르브알데히드(97 mg, 0.998 mmol)를 고체로서 첨가하였다. DMSO(2.2 mL), MeOH(2.2 mL), 및 증류수(1.2 mL)를 모두 첨가하여 황색 혼합물을 생성하였다. 차아황산나트륨(285 mg, 1.64 mmol)을 고체로서 첨가하고 바이알을 밀봉하였다. 예열된 100℃ 가열 블록에 바이알을 4 h 동안 넣어 두었다. 반응물을 물에 부어 침전물 형성을 유발하고, 이를 여과하여 표제 화합물(199 mg, 89% 수율)을 황갈색 고체로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다. MS (ESI): C₂₃H₂₁N₉O₂S에 대한 질량 계산치, 487.15; m/z 실측치, 488.2 [M+H]⁺.

단계 B: 2-((1r,4r)-4-(2-(2H-테트라졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드 대신에 2-((1r,4r)-4-(6-(페닐설포닐)-2-(2H-테트라졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(199 mg, 0.41 mmol)을 사용하여, 실시예 1, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(MeOH/EA 중의 0 내지 30% 2 N NH₃)에 의해 정제하여 표제 화합물(12 mg, 8% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₁₇H₁₇N₉에 대한 질량 계산치 347.16; m/z 실측치, 348.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD): δ 8.57 (s, 1H), 7.43 (t, J = 2.8 ㎐, 1H), 6.82 (t, J = 3.0 ㎐, 1H), 5.13 - 4.90 (m, 1H), 2.55 - 2.29 (m, 3H), 2.10 - 1.83 (m, 4H), 1.43 - 1.13 (m, 4H).

실시예 64 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1H-피라졸-4-일)아세트아미드

DMF(1.2 mL) 중의 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 100 mg, 0.278 mmol) 및 1H-피라졸-4-아민(50.0 mg, 0.602 mmol)의 용액에 PyBrOP(217 mg, 0.417 mmol) 및 DIPEA(0.144 mL, 0.835 mmol)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 감압 하에 DMF를 제거하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 및 역상 HPLC에 의해 정제하여, 생성물을 TFA 염으로서 제공하였다. 이 재료를 CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH에 용해시키고 SILICYCLE SPE-R66030B-03P Carbonate(SiliaBond 산 제거제 고체상 추출 카트리지)의 500 mg 컬럼에 통과시켜 TFA를 제거하여 표제 화합물(37.0 mg, 33% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₂N₈O에 대한 질량 계산치, 402.19; m/z 실측치, 403.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ = 8.55 (s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.48 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 6.83 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 2.63 - 2.43 (m, 4H), 2.17 ― 2.00 (m, 6H), 1.44 (q, J=11.8 ㎐, 2H).

실시예 65 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4,4-다이메틸사이클로헥실)아세트아미드

건조 DMF(10 mL) 중의 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 800 mg, 2.23 mmol), 4,4-다이메틸사이클로헥산아민(283 mg, 2.23 mmol), 및 DIPEA(575 mg, 4.45 mmol)의 용액을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. PyBrOP(1.25 g, 2.67 mmol)를 0℃에서 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 60 mL의 물로 켄칭하고 CH₂Cl₂(3 × 80 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고 농축 건조시켰다. DuraShell 150 mm × 25 mm, 5 μm 컬럼(용리액: H₂O(0.05% NH₄HCO₃)-ACN, 28% 내지 58%, v/v)을 사용하는 분취용 HPLC, 및 분취용 TLC(다이클로로메탄 : 메탄올=12:1)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(135 mg, 13% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₆H₃₄N₆O에 대한 질량 계산치, 446.28; m/z 실측치, 447.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.83 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 6.72 - 6.69 (m, 1H), 4.48 (br s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 1H), 2.60 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.09 - 1.93 (m, 5H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.47 - 1.32 (m, 6H), 1.28 - 1.16 (m, 2H), 0.91(s, 3H), 0.89 (s, 3H).

실시예 66 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드

3-페닐피롤린-3-올 대신에 1-메틸피페리딘-4-아민을 사용하여, 실시예 50에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(45 mg, 18% 수율)을 제조하였다. MS (ESI): C₂₄H₃₁N₇O에 대한 질량 계산치, 433.26; m/z 실측치, 434.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃): δ 12.15 - 11.52 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 3.5, 1.9 ㎐, 1H), 6.73 - 6.57 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.98 (s, 2H),3.80 - 3.60 (m, 1H), 2.90 - 2.60 (m, 4H), 2.34 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.22 - 1.96 (m, 12H), 1.84 - 1.78 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 2H).

실시예 67 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(2-(1,1-다이옥시도티오모르폴리노)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

DMF(2 mL) 중의 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 66 mg, 0.18 mmol) 및 티오모르폴린 1,1-다이옥사이드(63 mg, 0.37 mmol)의 용액에 PyBOP(190 mg, 0.37 mmol) 및 DIPEA(0.1 mL, 0.58 mmol)를 첨가하고 실온에서 64 h 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, Varian Pursuit XR_s5 Diphenyl 100 × 30 mm 컬럼(용리액: H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)을 사용하는 분취용 역상 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(20 mg, 19% 수율)을 포말로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₆N₆O₃S에 대한 질량 계산치, 454.18; m/z 실측치, 455.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ = 8.84 (s, 1H), 7.75 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 7.12 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 4.62 (br s, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 5H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 2.56 (d, J=6.1 ㎐, 4H), 2.23 - 2.09 (m, 6H), 1.60 - 1.47 (m, 2H).

실시예 68 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(하이드록시메틸)벤질)아세트아미드

DMF(1 mL) 중의 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 100 mg, 0.278 mmol) 및 (4-(아미노메틸)페닐)메탄올(76 mg, 0.56 mmol)의 용액에 PyBOP(217 mg, 0.417 mmol) 및 DIPEA(0.144 mL, 0.835 mmol)를 첨가하고 실온에서 87 h 동안 교반하였다. 진공 중에 DMF를 제거하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 및 역상 HPLC에 의해 정제하여 화합물을 TFA 염으로서 제공하였다. 이 재료를 CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH에 용해시키고, SILICYCLE SPE-R66030B-03P Carbonate(SiliaBond 산 제거제 고체상 추출 카트리지)의 500 mg 컬럼 상에 로딩하여 TFA를 제거하고, CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH로 용리시켜 표제 화합물(34 mg, 27% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₆H₂₈N₆O₂에 대한 질량 계산치, 456.23; m/z 실측치, 457.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ = 11.77 (br s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.49 (t, J=2.8 ㎐, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 4H), 6.76 (br s, 1H), 4.92 (t, J=12.1 ㎐, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.42 (d, J=5.1 ㎐, 2H), 4.11 (s, 2H), 2.64 ― 2.47 (m, 2H), 2.42 (d, J=6.1 ㎐, 2H), 2.25 ― 2.14 (m, 2H), 2.14 ― 2.02 (m, 2H), 2.00 ― 1.81 (m, 2H), 1.59 - 1.44 (m, 2H).

실시예 69 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(사이클로헥실메틸)아세트아미드

소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 1.00 g, 2.78 mmol), 사이클로헥실메탄아민(315 mg, 2.78 mmol), DIPEA(719 mg, 5.57 mmol), 및 DMF(10 mL)의 용액을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, PyBrOP(1.56 g, 3.34 mmol)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 10 mL의 물로 켄칭하고, Kromasil 150 mm × 25 mm, 10 μm 컬럼(용리액: 물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-ACN 33% 내지 43%, v/v)을 사용하는 분취용 염기성 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(121 mg, 10% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₅H₃₂N₆O에 대한 질량 계산치, 432.26; m/z 실측치, 433.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.84 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.28 - 8.21 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 6.73 - 6.67 (m, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.98 - 2.91 (m, 2H), 2.58 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 2.10 - 1.92 (m, 5H), 1.74 - 1.56 (m, 5H), 1.46 - 1.29 (m, 3H), 1.25 - 1.06 (m, 3H), 0.95 - 0.82 (m, 2H).

실시예 70 합성 및 특성화:

1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-페닐우레아 및 그의 트라이플루오로아세테이트 염

단계 A: tert-부틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트. DMSO(3 mL), 메탄올(10 mL), 및 물(5 mL) 중의 2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 1.0 g, 2.3 mmol), tert-부틸 (2-옥소에틸)카르바메이트(0.82 g, 5.2 mmol), 차아황산나트륨(1.2 g, 5.7 mmol)의 용액을 폐쇄된 용기 내에서 15 h 동안 100℃에서 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 물 및 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 유기층을 합하여 물로 세척하고, 수성상을 CH₂Cl₂로 역추출하였다. 유기상을 합하여 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(750 mg, 60% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₈H₃₂N₆O₄S에 대한 질량 계산치, 548.22; m/z 실측치, 549.3 [M+H]⁺.

단계 B: 2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴 2,2,2-트라이플루오로아세테이트. tert-부틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(72 mg, 0.13 mmol) 및 CH₂Cl₂(1 mL) 의 용액을 실온에서 3 h 동안 TFA(0.10 mL)로 처리하고 진공 중에 농축 건조시켜 표제 화합물(73 mg, 99% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₃H₂₄N₆O₂S에 대한 질량 계산치, 448.17; m/z 실측치, 449.2 [M+H]⁺.

단계 C: 1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-페닐우레아. DMF(1.5 mL) 중의 2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(73 mg, 0.13 mmol), 트라이에틸아민(0.10 mL, 0.72 mmol), 및 아이소시아네이토벤젠(60 mg, 0.50 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 유리 염기 화합물, 1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-페닐우레아를 제공하였다. 이러한 유리 염기 화합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 그의 트라이플루오로아세테이트 염(50 mg, 68% 수율)으로서 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 8.70 (s, 1H), 8.17 (d, J=7.6 ㎐, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (d, J=4.0 ㎐, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.25 (d, J=8.59 ㎐, 2H), 7.13 (t, J=7.3 ㎐, 2H), 6.91 (br t, J=6.6 ㎐, 1H), 6.80 (br d, J=3.5 ㎐, 1H), 6.76 (br s, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 2H), 4.62 (br s, 1H), 2.34 (br d, J=5.1 ㎐, 2H), 2.29 - 2.02 (m, 5H), 1.95 (br s, 2H), 1.48 - 1.31 (m, 2H).

단계 D: 1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-페닐우레아. THF(0.8 mL) 및 MeOH(0.8 mL) 중의 1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-페닐우레아(50 mg, 0.088 mmol)의 용액을 실온에서 3 h 동안 3 M NaOH(0.08 mL, 0.24 mmol)로 처리하고 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중의 2 내지 10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(30 mg, 80%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS(ESI): C₂₄H₂₅N₇O에 대한 질량 계산치, 427.21; m/z 실측치, 428.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ = 11.91 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 7.09 (br s, 2H), 6.88 (br s, 1H), 6.59 (br s, 1H), 4.87 (br s, 2H), 4.55 (br s, 1H), 2.39 (br s, 2H), 2.25 (br s, 2H), 2.11 ― 1.75 (m, 5H), 1.43 - 1.28 (m, 2H).

실시예 71 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-메톡시-2-메틸프로필)아세트아미드

DMF(2 mL) 중의 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 65 mg, 0.18 mmol) 및 2-메톡시-2-메틸프로판-1-아민(50 mg, 0.36 mmol)의 용액에 PyBOP(150 mg, 0.30 mmol) 및 DIPEA(0.10 mL, 0.58 mmol)를 첨가하고 실온에서 64 h 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, Varian Pursuit XR_s5 Diphenyl 100 × 30 mm 컬럼(용리액: H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)을 사용하는 분취용 역상 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(23 mg, 24% 수율)을 포말로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₃H₃₀N₆O₂에 대한 질량 계산치, 422.24; m/z 실측치, 423.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ = 8.80 (s, 1H), 7.75 (d, J=3.0 ㎐, 1H), 7.10 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 4.68 (br s, 1H), 3.35 ― 3.32 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.56 (d, J=6.1 ㎐, 4H), 2.29 - 2.04 (m, 6H), 1.63 - 1.44 (m, 2H), 1.20 (s, 6H).

실시예 72 합성 및 특성화:

(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)-3-메톡시프로판이미드아미드; 구조는 (Z) 또는 (E) 이성질체이며, (Z) 표기법 및 그의 상응하는 하기 구조가 임의로 선택된다.

단계 A: (Z)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)-3-메톡시프로판이미드아미드. 2-((1r,4r)-4-(2-(클로로메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 8, 300 mg, 0.641 mmol), N'-하이드록시-3-메톡시프로판이미드아미드(227 mg, 1.92 mmol), Cs₂CO₃(1.04 g, 3.21 mmol), 및 DMF(5 mL)의 용액을 18 h 동안 10℃에서 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켜 표제 화합물(1.6 g, 100% 수율)을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. MS (ESI): C₂₇H₃₁N₇O₄S에 대한 질량 계산치, 549.22; m/z 실측치, 550.1 [M+H]⁺.

단계 B: (Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)-3-메톡시프로판이미드아미드. 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드 대신에 (Z)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)-3-메톡시프로판이미드아미드(1.6 g, 0.64 mmol, 순도 22%)를 사용하여, 실시예 1, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물(65 mg, 24% 수율)을 제공하였으며, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM: 메탄올 = 100:0 내지 85:15)에 의해 먼저 정제한 후, Gemini 150 mm × 25 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃을 갖는 17% 내지 47%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₇N₇O₂에 대한 질량 계산치, 409.22; m/z 실측치, 410.3 [M+H]⁺. MS (ESI): C₂₁H₂₇N₇O₂에 대한 질량 계산치, 409.5; m/z 실측치, 410.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.88 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.81 - 4.66 (m, 1H), 3.45 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.58 (d, J = 4.8 ㎐, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.17 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.10 - 1.89 (m, 5H), 1.49 - 1.33 (m, 2H).

실시예 73 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

DMF(2 mL) 중의 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 65 mg, 0.18 mmol) 및 피페리딘-4-일메탄올(55 mg, 0.36 mmol)의 용액에 PyBOP(150 mg, 0.30 mmol) 및 DIPEA(0.10 mL, 0.58 mmol)를 첨가하고 실온에서 64 h 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, Varian Pursuit XR_s5 Diphenyl 100 × 30 mm 컬럼(용리액: H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)을 사용하는 분취용 역상 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(11 mg, 11% 수율)을 포말로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₄H₃₀N₆O₂에 대한 질량 계산치, 434.24; m/z 실측치, 435.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ = 8.81 (d, J=1.5 ㎐, 1H), 7.75 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 4.66 - 4.48 (m, 2H), 4.32 (d, J=6.1 ㎐, 1H), 4.17 (br t, J=13.4 ㎐, 1H), 3.47 (d, J=5.6 ㎐, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 2H), 2.78 (dq, J=2.5, 12.6 ㎐, 1H), 2.56 (d, J=5.6 ㎐, 4H), 2.25 ― 2.08 (m, 6H), 1.99 - 1.77 (m, 3H), 1.61 - 1.14 (m, 4H).

실시예 74 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1H-피라졸-3-일)아세트아미드

단계 A: 2-(1-((1r, 4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로 [2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1H-피라졸-3-일)아세트아미드. 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 대신에 1H-피라졸-3-아민(465 mg, 5.48 mmol)을 사용하여, 실시예 1, 단계 A에 기재된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물(383 mg, 70%)을 제조하였다. MS (ESI): C₂₇H₂₆N₈O₃S에 대한 질량 계산치, 542.2; m/z 실측치, 543.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 12.36 (s, 1H), 11.36 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.14 ― 8.10 (m, 2H), 7.96 (d, J = 4.1 ㎐, 1H), 7.72 ― 7.68 (m, 1H), 7.63 ― 7.60 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.13 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 6.44 ― 6.41 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.56 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.23 ― 2.13 (m, 2H), 2.02 ― 1.95 (m, 1H), 1.41 ― 1.32 (m, 2H).

단계 B: 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1H-피라졸-3-일)아세트아미드. 2-(1-((1r, 4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드 대신에 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1H-피라졸-3-일)아세트아미드(270 mg, 0.500 mmol)을 사용하여, 실시예 1, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, Xbridge Prep OBD C₁₈ 150 mm × 30 mm, 5 μm, 용리액 5% ACN/NH₄OH(aq)(10 min)를 사용하는 염기성 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(15 mg, 7%)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₂N₈O에 대한 질량 계산치, 402.5; m/z 실측치, 403.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆): δ 12.35 (s, 1H), 11.85 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 6.72 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.47 - 6.39 (m, 1H), 4.64 - 4.46 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 2.57 (d, J = 6.1 ㎐, 2H), 2.45 - 2.26 (m, 2H), 2.08 - 1.88 (m, 5H), 1.39 (q, J = 11.7 ㎐, 2H).

실시예 75 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(3,5-다이메틸사이클로헥실)아세트아미드

DMF(5 mL) 중의 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(200 mg, 0.557 mmol), 3,5-다이메틸사이클로헥산아민(중간체 4, 70.8 mg, 0.557 mmol), 및 DIPEA(144 mg, 1.11 mmol)의 용액에 PyBOP(311 mg, 0.668 mmol)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 물(60 mL)에 붓고 CH₂Cl₂(4 × 80 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고 농축 건조시켰다. Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm, 10 μm 컬럼(용리액: 물 중의 ACN(0.05% NH₄OH), 40% 내지 70%, v/v)을 사용하는 분취용 염기성 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(79 mg, 32% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₆H₃₄N₆O에 대한 질량 계산치, 446.28; m/z 실측치, 447.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.84 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.21 - 8.19 (m, 1H), 7.47 - 7.46 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.65 - 3.40 (m, 1H), 2.60 (t, J = 5.6 ㎐, 2H), 2.44 - 2.26 (m, 2H), 2.11 - 1.88 (m, 5H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.53 (m, 2H), 1.50 - 1.31 (m, 3H), 1.07 - 0.95 (m, 1H), 0.87 (t, J = 6.0 ㎐, 6H), 0.84 - 0.73 (m, 1H), 0.62 - 0.44 (m, 1H).

실시예 76 합성 및 특성화:

4-(4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)피페리딘-1-일)벤조니트릴

단계 A: 4-(4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)피페리딘-1-일)벤조니트릴. 2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 70 mg, 0.16 mmol), 4-(4-포르밀피페리딘-1-일)벤조니트릴(69 mg, 0.32 mmol), 차아황산나트륨(82 mg, 0.40 mmol), DMSO(1 mL), 메탄올(1 mL), 및 물(0.5 mL)의 용액을 밀봉된 튜브 내에서 16 h 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc(3x) 및 CH₂Cl₂(2x)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 표제 화합물(90 mg, 94% 수율)을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용되었다. MS (ESI): C₃₄H₃₃N₇O₂S에 대한 질량 계산치, 603.24; m/z 실측치, 604.3 [M+H]⁺.

단계 B: 4-(4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)피페리딘-1-일)벤조니트릴. 4-(4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)피페리딘-1-일)벤조니트릴(90 mg, 0.15 mmol), 3 M NaOH 수용액(0.12 mL, 0.36 mmol), 피롤리딘(0.050 mL, 0.60 mmol), MeOH(1 mL), 및 THF(1 mL)의 반응 혼합물을 실온에서 5 h 동안 교반하고 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중의 3 내지10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(15 mg, 22% 수율)로서 얻었다. MS (ESI): C₂₈H₂₉N₇에 대한 질량 계산치 463.25; m/z 실측치, 464.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ = 9.18 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 6.94 - 6.91 (d, J=9.1 ㎐, 2H), 6.72 - 6.70 (m, 1H), 4.39 (br s, 1H), 4.09 ― 3.99 (m, 2H), 3.24 ― 3.09 (m, 3H), 2.76 ― 2.60 (m, 2H), 2.49 (d, J=6.1 ㎐, 2H), 2.31 ― 2.17 (m, 5H), 2.16 ― 1.96 (m, 4H), 1.63 ― 1.48 (m, 2H).

실시예 77 합성 및 특성화:

N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤젠설폰아미드

2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴 하이드로클로라이드(중간체 5, 150 mg, 0.396 mmol, 순도 91%), 트라이에틸아민(0.276 mL, 1.98 mmol), 및 CH₂Cl₂(5 mL)의 용액에 벤젠설포닐 클로라이드(69.9 mg, 0.396 mmol)를 적가하고 30 분 동안 10℃에서 교반하였다. 반응물을 CH₂Cl₂(10 mL)로 희석하고, 물(10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액: CH₂Cl₂: 메탄올, 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(60 mg, 33% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₃H₂₄N₆O₂S에 대한 질량 계산치, 448.17; m/z 실측치, 449.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.91 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.42 (br s, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 2H), 7.71 - 7.56 (m, 3H), 7.48 (t, J = 2.8 ㎐, 1H), 6.72 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 4.66 - 4.52 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 2.60 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 2.42 - 2.24 (m, 2H), 2.11 - 1.88 (m, 5H), 1.48 - 1.30 (m, 2H).

실시예 78 합성 및 특성화:

N-((1S,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드

DMF(0.8 mL) 중의 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 100 mg, 0.278 mmol) 및 (1S,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-아민(82.2 mg, 0.557 mmol)의 용액에 PyBOP(217 mg, 0.417 mmol) 및 DIPEA(0.192 mL, 1.11 mmol)를 첨가하고 실온에서 42 h 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(12 g 실리카 겔 컬럼, 헵탄 중의 50 내지 100% EtOAc, 및 이어서 DCM 중의 10% MeOH), 및 Varian Pursuit XR_s5 Diphenyl 100 × 30 mm 컬럼(용리액: H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)을 사용하는 역상 산성 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 TFA 염을 제공하였다. 이 재료를 CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH에 용해시키고, SILICYCLE SPE-R66030B-03P Carbonate(SiliaBond 산 제거제 고체상 추출 카트리지)의 500 mg 컬럼에 통과시켜 TFA를 제거하고, CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH로 용리시켜 표제 화합물(61 mg, 51% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₅H₃₀N₆O에 대한 질량 계산치, 430.25; m/z 실측치, 431.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ = 11.90 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 6.76 (d, J=3.0 ㎐, 1H), 4.74 (br s, 1H), 4.18 - 3.99 (m, 2H), 2.71 ― 2.48 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 3H), 2.31 ― 1.95 (m, 9H), 1.58 - 1.22 (m, 7H), 1.18 - 1.05 (m, 1H), 0.75 (td, J=3.6, 13.0 ㎐, 1H).

실시예 79 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(다이플루오로메톡시)벤질)아세트아미드

단계 A: 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(다이플루오로메톡시)벤질)아세트아미드. 페닐메탄아민 대신에 중간체 3(100 mg, 0.200 mmol) 및 N-(4-(다이플루오로메톡시)벤질 아민(312 mg, 1.80 mmol)을 사용하여, 실시예 48, 단계 A에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(90 mg, 71%)을 제조하였다. MS (ESI): C₃₂H₃₀F₂N₆O₄S에 대한 질량 계산치, 632.2; m/z 실측치, 633.2 [M+H]⁺.

단계 B: 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(다이플루오로메톡시)벤질)아세트아미드. N-벤질-2-(1-((1R,4R)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드 대신에 2-(1-((1R,4R)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(다이플루오로메톡시)벤질)아세트아미드(90 mg, 0.14 mmol)를 사용하여, 실시예 48, 단계 B에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(53 mg, 75%)을 제조하였다. Varian Pursuit XR_s5 Diphenyl 100 × 30 mm 컬럼(용리액: H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)을 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제를 수행하였다. MS (ESI): C₂₆H₂₆F₂N₆O₂에 대한 질량 계산치, 492.21; m/z 실측치, 493.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ = 8.53 (s, 1H), 7.47 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 7.36 (d, J=8.5 ㎐, 2H), 7.10 (d, J=8.6 ㎐, 2H), 6.82 (d, J=3.6 ㎐, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.44 (br s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.62 ― 2.48 (m, 2H), 2.50 (d, J=6.1 ㎐, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 5H), 1.44 - 1.28 (m, 2H).

실시예 80 합성 및 특성화:

1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드

중간체 6, 및 실시예 50, 단계 A에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하고, 3-페닐피롤린-3-올 대신에 3-(아미노메틸)옥세탄-3-올을 사용하여 표제 화합물(37 mg, 45% 수율)을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₄N₆O₃에 대한 질량 계산치, 408.19; m/z 실측치, 409.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 10.40 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.36 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.72 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.03 - 5.53 (m, 1H), 5.33 - 5.06 (m, 1H), 4.62 (d, J = 6.9 ㎐, 2H), 4.55 - 4.38 (m, 2H), 3.86 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.66 - 2.42 (m, 2H), 2.35 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 5H), 1.51 - 1.32 (m, 2H).

실시예 81 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A: 2-((1r,4r)-4-(2-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 20 mL 마이크로파 바이알에 2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 214 mg, 0.487 mmol) 및 3-메틸-1H-피라졸-5-카르브알데히드(120 mg, 1.09 mmol)를 고체로서 첨가하였다. DMSO(2.2 mL), MeOH(2.2 mL), 및 증류수(1.1 mL)를 첨가하여 황색 혼합물을 생성하였다. 차아황산나트륨(298 mg, 1.71 mmol)을 고체로서 첨가하고 바이알을 밀봉하였다. 예열된 100℃ 가열 블록에 바이알을 넣고, 3 h 동안 가열하였다. 바이알을 실온으로 냉각시키고, 격렬하게 교반되는 물(75 mL)에 첨가하였으며, 이는 에멀젼형 혼합물을 유발하였다. 혼합물을 미세 다공성 프릿 깔때기를 통해 여과하여 임의의 고체를 포획하였다. 필터 케이크를 물로 린스하고, 하룻밤 동안 공기에 개방하여 건조시킨 후, 고진공 하에 1 h 동안 추가로 건조시켜 표제 화합물(238 mg, 97% 수율)을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용되었다. MS (ESI): C₂₆H₂₅N₇O₂S에 대한 질량 계산치, 499.18; m/z 실측치, 500.2 [M+H]⁺. 1H NMR (500 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.94 (s, 1H), 8.28 - 8.18 (m, 2H), 7.84 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 6.90 (d, J = 4.1 ㎐, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 2.50 - 2.33 (m, 7H), 2.05 (dt, J = 29.0, 12.9 ㎐, 5H), 1.57 - 1.39 (m, 2H).

단계 B: 2-((1r,4r)-4-(2-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드 대신에 2-((1r,4r)-4-(2-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(235 mg, 0.47 mmol)을 사용하여, 실시예 1, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(0 내지 8% 2 N NH₃-MeOH/EA, 10 CV)에 의해 정제하여 표제 화합물(143 mg, 81%)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₁N₇에 대한 질량 계산치 359.19; m/z 실측치, 360.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆): δ 13.03 (s, 1H), 11.91 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.50 (t, J = 3.0 ㎐, 1H), 6.82 - 6.72 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.90 - 5.57 (m, 1H), 2.60 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.56 - 2.41 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.13 - 1.98 (m, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.42 - 1.26 (m, 2H).

실시예 82 합성 및 특성화:

4-시아노-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤즈아미드

2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴 하이드로클로라이드(중간체 5, 150 mg, 0.409 mmol, 순도 94%), 4-시아노벤조산(60.2 mg, 0.409 mmol), DIEA(0.356 mL, 2.04 mmol), 및 CH₂Cl₂(5 mL)의 용액에 HATU(155 mg, 0.409 mmol)를 첨가하고 1 h 동안 10℃에서 교반하였다. 반응물을 CH₂Cl₂(10 mL)로 희석하고, 물(10 mL)로 세척하고, 농축 건조시켰다. Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm, 10 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃을 갖는 30% 내지 60%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(130 mg, 71% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₅H₂₃N₇O에 대한 질량 계산치, 437.20; m/z 실측치, 438.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.89 (s, 1H), 9.47 (t, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.98 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.47 (t, J = 2.8 ㎐, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.93 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 4.69 - 4.56 (m, 1H), 2.57 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.43 - 2.28 (m, 2H), 2.06 - 1.84 (m, 5H), 1.43 - 1.27 (m, 2H).

실시예 83 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아세트아미드

단계 A: 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아세트아미드

페닐메탄아민 대신에 테트라하이드로-2H-티오피란-4-아민을 사용하여, 실시예 48, 단계 A에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물(85 mg, 75% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₉H₃₂N₆O₃S₂에 대한 질량 계산치, 576.20; m/z 실측치, 577.2 [M+H]⁺.

단계 B: 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아세트아미드. 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드 대신에 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아세트아미드(85 mg, 0.15 mmol)를 사용하여, 실시예 1, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(30 mg, 47% 수율)을 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(12 g 실리카 겔 컬럼, DCM 중의 2 내지 10% MeOH)에 이어서, Varian Pursuit XR_s5 Diphenyl 100 × 30 mm 컬럼(용리액: 0.1% TFA를 갖는, 물 중의 5 내지 95% CH₃CN)을 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제를 수행하였다. 분획을 농축하고, DCM 중의 10% MeOH에 용해시키고, SILICYCLE SPE-R66030B-03P Carbonate의 500 mg 컬럼에 통과시켜 TFA를 제거하고, DCM 중의 10% MeOH로 용리시켰다. MS (ESI): C₂₃H₂₈N₆OS에 대한 질량 계산치, 436.20; m/z 실측치, 437.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ = 11.35 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.50 (t, J=2.8 ㎐, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 1H), 4.69 (br s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.89 - 3.75 (m, 1H), 2.76 - 2.53 (m, 5H), 2.43 (d, J=6.6 ㎐, 2H), 2.27 ― 1.98 (m, 7H), 1.90 (br s, 1H), 1.65 - 1.44 (m, 4H).

실시예 84 합성 및 특성화:

1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드

3-페닐피롤린-3-올 대신에 1-메틸피페리딘-4-아민을 사용하여, 중간체 6, 및 실시예 50, 단계 A에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(20 mg, 21% 수율)을 제조하였다. MS (ESI): C₂₃H₂₉N₇O에 대한 질량 계산치, 419.24; m/z 실측치, 420.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD): δ 8.66 (s, 1H), 7.53 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 5.54-5.44 (m, 1H), 4.05 - 3.83 (m, 1H), 2.93 (d, J = 11.8 ㎐, 2H), 2.71 - 2.50 (m, 4H), 2.37 - 2.19 (m, 5H), 2.18 - 1.99 (m, 7H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.57 - 1.39 (m, 2H).

실시예 85 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)아세트아미드

소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 300 mg, 0.835 mmol), 1-(아미노메틸)사이클로프로판올(72.7 mg, 0.835 mmol), DIPEA(216 mg, 1.67 mmol), 및 DMF(5 mL)의 용액을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, PyBrOP(467 mg, 1.00 mmol)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 10 mL의 물로 켄칭하고, Kromasil 150 mm × 25 mm, 10 μm 컬럼(용리액: 물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-ACN 5% 내지 35%, v/v)을 사용하는 분취용 염기성 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(84 mg, 25% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₆N₆O₂에 대한 질량 계산치, 406.21; m/z 실측치, 407.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.53 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 6.74 - 6.71 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.29 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.55 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.45 - 2.31 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 5H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 0.62 - 0.55 (m, 2H), 0.55 - 0.48 (m, 2H).

실시예 86 합성 및 특성화:

N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)아세트이미드아미드

단계 A: N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)아세트이미드아미드. DMF(1.4 mL) 중의 2-((1r,4r)-4-(2-(클로로메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 8, 52 mg, 0.11 mmol), 아세트이미드아미드 하이드로클로라이드(21 mg, 0.22 mmol), 및 K₂CO₃(49 mg, 0.36 mmol)의 용액을 실온에서 15 h 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여 고체를 제거하고 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 수집하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물(47 mg, 86% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₅H₂₇N₇O₂S에 대한 질량 계산치, 489.19; m/z 실측치, 490.2 [M+H]⁺. MS (ESI): C₂₅H₂₇N₇O₂S에 대한 질량 계산치, 489.6; m/z 실측치, 490.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ = 8.82 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.1 ㎐, 2H), 7.83 (d, J=4.0 ㎐, 1H), 7.60 ― 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 6.84 (d, J=4.0 ㎐, 1H), 4.56 ― 4.52 (m, 3H), 2.41 (d, J=6.57 ㎐, 2H), 2.39 ― 2.25 (m, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 6H), 1.56 - 1.41 (m, 2H).

단계 B: N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)아세트이미드아미드. THF(1 mL) 및 MeOH(1 mL) 중의 N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)아세트이미드아미드(45 mg, 0.092 mmol)의 용액을 실온에서 18 h 동안 3 N NaOH 수용액(0.15 mL, 0.45 mmol)으로 처리하고 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 분획을 농축하고, 잔류물을 NaHCO₃(aq)와 n-BuOH(x 3) 사이에 분배하였다. 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 농축하여 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 CH₂Cl₂로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(31 mg, 97% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C₁₉H₂₃N₇에 대한 질량 계산치, 349.20; m/z 실측치, 350.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ = 8.54 (s, 1H), 7.49 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 6.85 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.51 (br s, 1H), 2.55 (d, J=6.1 ㎐, 4H), 2.19 - 2.02 (m, 8H), 1.56 - 1.42 (m, 2H).

실시예 87 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴 및 그의 트라이플루오로아세트산 염

단계 A: 2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

페닐메탄아민 대신에 4-벤질피페리딘을 사용하여, 실시예 48, 단계 A에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물(38 mg, 63% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₃₆H₃₈N₆O₃S에 대한 질량 계산치, 634.27; m/z 실측치, 635.2 [M+H]⁺.

단계 B: 그의 트라이플루오로아세트산 염으로서의 2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. N-벤질-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드 대신에 2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴을 사용하여, 실시예 48, 단계 B에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여 유리 염기 화합물을 제조하였다. Varian Pursuit XR_s5 Diphenyl 100 × 30 mm 컬럼(용리액: H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)을 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(11 mg, 38% 수율)을 그의 트라이플루오로아세트산 염으로서 제공하였다. MS (ESI): C₃₀H₃₄N₆O에 대한 질량 계산치, 494.28; m/z 실측치, 495.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ = 8.81 (br s, 1H), 7.74 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 3H), 7.08 (d, J=3.0 ㎐, 1H), 4.56 (br s, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 1H), 4.10 (br d, J=12.6 ㎐, 1H), 3.28 ― 3.16 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.64 ― 2.48 (m, 6H), 2.22 ― 2.08 (m, 6H), 1.95 - 1.68 (m, 4H), 1.59 ― 1.44 (m, 2H), 1.37 - 1.11 (m, 2H).

실시예 88 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(4-하이드록시-4-(피리딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

3-페닐피롤린-3-올 대신에 4-(피리딘-2-일)피페리딘-4-올을 사용하여, 중간체 6, 및 실시예 50, 단계 A에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(11 mg, 11% 수율)을 제조하였다. MS (ESI): C₂₇H₂₉N₇O₂에 대한 질량 계산치, 483.24; m/z 실측치, 484.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CD₃OD): δ 8.65 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 8.34 (d, J = 4.6 ㎐, 0.5H), 8.12 (d, J = 7.7 ㎐, 0.5H), 7.86 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 7.8, 4.8 ㎐, 0.5H), 7.37 - 7.24 (m, 1H), 6.89 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 5.76 (s, 0.5H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.57 - 3.44 (m, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.61 - 2.32 (m, 6H), 2.27 - 2.14 (m, 4H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 2H).

실시예 89 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A: 2-((1r,4r)-4-(2-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 400 mg, 1.00 mmol), 2-(메틸티오)피리미딘-4-카르브알데히드(463 mg, 3.00 mmol), 소듐 다이티오나이트(523 mg, 3.00 mmol), DMSO(2.5 mL), 및 물(0.15 mL)의 용액을 100℃로 3 시간 동안 가열하였다. 물(20 mL)을 첨가하여, 침전물이 형성되게 하고, 여과하여 침전물을 수집하였다. 10% 아세톤/CH₂Cl₂로부터 침전물을 재결정화하여 조 생성물(200 mg)을 제공하였다. 이 재료를 MeOH/THF/NaOH(1 M)(3 mL/3 mL/3 mL)에 용해시키고, 80℃에서 1 h 동안 가열하였다. 반응물을 농축 건조시키고, CH₂Cl₂와 H₂O(10 mL/10 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 농축 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(100 mg)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₁N₇S에 대한 질량 계산치, 403.16; m/z 실측치, 404.2 [M+H]⁺.

단계 B: 2-((1r,4r)-4-(2-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. THF(10 mL) 중의 2-((1r,4r)-4-(2-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(100 mg, 0.248 mmol) 및 3-클로로벤조퍼옥소산(128 mg, 0.743 mmol)의 용액을 3 h 동안 교반하였다. 이어서, 메틸아민(MeOH 중의 2 M, 2 mL)을 첨가하고 100℃에서 1 h 동안 가열하였다. 반응물을 농축 건조시키고, CH₂Cl₂/물(5 mL/5 mL) 사이에 분배하고, 유기상을 수집하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(9 mg, 9% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₂N₈에 대한 질량 계산치 386.20; m/z 실측치, 387.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃): δ 9.86 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.51 - 7.27 (m, 2H), 6.81 - 6.63 (m, 1H), 6.07 - 5.48 (br, 1H), 5.23 (s 1H), 3.03 (d, J = 5.0 ㎐, 3H), 2.71 - 2.50 (m, 2H), 2.37 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.18 - 2.01 (m, 5H), 1.48 - 1.31 (m, 2H).

실시예 90 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A: 그의 트라이플루오로아세테이트 염으로서의 2-((1r,4r)-4-(2-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 에틸 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 3, 124 mg, 0.250 mmol), 피페리딘(1.0 mL, 10 mmol), 및 NH₄NO₃(20 mg, 0.25 mmol)의 용액을 Ar 하에 50℃에서 5 h 동안, 그리고 70℃에서 5 h 동안 마이크로파 처리하였다. 농축 후에, Varian Pursuit XR_s5 Diphenyl 100 × 30 mm 컬럼(용리액: H₂O 중의 10 내지 100% CH₃CN, 0.1% TFA)을 사용하는 RF-HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(90.0 mg, 56%)을 투명한 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₉H₃₂N₆O₃S에 대한 질량 계산치, 544.23; m/z 실측치, 545.3 [M+H]⁺.

단계 B: 그의 트라이플루오로아세테이트 염으로서의 2-((1r,4r)-4-(2-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. THF(1 mL) 및 MeOH(1 mL) 중의 그의 트라이플루오로아세테이트 염으로서의 2-((1r,4r)-4-(2-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(90 mg, 0.14 mmol)의 용액을 하룻밤 동안 실온에서 3 N NaOH(0.14 mL, 0.41 mmol)로 처리하였다. 몇 방울의 TFA를 첨가하고, 진공 중에 용매를 제거하여 투명한 오일을 제공하였다. Varian Pursuit XR_s5 Diphenyl 100 × 30 mm 컬럼(용리액: H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)을 사용하는 RF-HPLC에 의해 이 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 제공하였으며, 이를 CH₂Cl₂와 포화 수성 NaHCO₃ 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물(19 mg, 47%)을 미색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₃H₂₈N₆O에 대한 질량 계산치, 404.23; m/z 실측치, 405.3 [M+H]⁺ _. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ = 11.67 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.46 (br s, 1H), 6.73 (d, J=2.5 ㎐, 1H), 4.82 - 4.72 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 2.64 - 2.46 (m, 2H), 2.40 (d, J=6.6 ㎐, 2H), 2.33 (br s, 1H), 2.16 (d, J=14.7 ㎐, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 3H), 1.63 ― 1.55 (m, 2H), 1.55 ― 1.37 (m, 6H).

실시예 91 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(4'-(메틸설포닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A: 2-((1r,4r)-4-(2-(4'-(메틸설포닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 마이크로파 바이알 내의 DMSO(2.32 mL) 및 MeOH(0.465 mL) 중의 2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 120 mg, 0.273 mmol)의 용액에 4'-(메틸설포닐)[1,1'-바이페닐]-4-카르브알데히드(101 mg, 0.388 mmol)에 이어서 차아황산나트륨(140 mg, 0.683 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 주말 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 물(5 mL)로 희석하고 5 분 동안 교반하였다. 형성된 황갈색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물(50 mL)로 세척하고, 완전히 건조시켰다. 침전물을 EtOAc에 용해시키고, 둥근 바닥 플라스크에 이전한 후, 농축 건조시켜 표제 화합물 황갈색 고체로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다. MS (ESI): C₃₅H₃₁N₅O₄S₂에 대한 질량 계산치, 649.18; m/z 실측치, 650.3 [M+H]⁺.

단계 B: 2-((1r,4r)-4-(2-(4'-(메틸설포닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드 대신에 2-((1r,4r)-4-(2-(4'-(메틸설포닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(177 mg, 0.272 mmol)을 사용하여, 실시예 1, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(80 mg, 58% 수율)을 제조하였다. DCM 중의 0 내지 10% MeOH를 사용하는 12 그램 실리카 겔 컬럼 상에서 조 재료를 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI): C₂₉H₂₇N₅O₂S에 대한 질량 계산치, 509.19; m/z 실측치, 510.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 12.01 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.13 - 8.03 (m, 4H), 8.00 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.86 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 6.81 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 4.57 - 4.35 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.55 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.11 - 1.90 (m, 5H), 1.37 - 1.19 (m, 2H).

실시예 92 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(4-벤조일페닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A: 2-((1r,4r)-4-(2-(4-벤조일페닐)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 마이크로파 바이알 내의 DMSO(2.34 mL) 및 MeOH(0.468 mL) 중의 2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 121 mg, 0.275 mmol)의 용액에 4-벤조일벤즈알데히드(63.6 mg, 0.303 mmol)에 이어서, 차아황산나트륨(141 mg, 0.688 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 주말 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 물(5 mL)로 희석하고 5 분 동안 교반하였다. 형성된 황갈색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물(50 mL)로 세척하고, 완전히 건조시켰다. 고체를 EtOAc에 용해시킴으로써 그것을 둥근 바닥에 수집하였다. 이어서, 유기상을 농축 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다. MS (ESI): C₃₅H₂₉N₅O₃S에 대한 질량 계산치, 599.20; m/z 실측치, 600.3 [M+H]⁺.

단계 B: 2-((1r,4r)-4-(2-(4-벤조일페닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드 대신에 2-((1r,4r)-4-(2-(4-벤조일페닐)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(165 mg, 0.275 mmol)을 사용하여, 실시예 1, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(56 mg, 45% 수율)을 제조하였다. 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc를 사용하는 4 그램 실리카 겔 컬럼 상에서 조 재료를 정제하였다. 이어서, 생성되는 재료를 아세토니트릴로 트리튜레이션하여 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI): C₂₉H₂₅N₅O에 대한 질량 계산치, 459.21; m/z 실측치, 460.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 12.03 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.91 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.84 (d, J = 7.5 ㎐, 2H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 4H), 2.05 - 1.94 (m, 5H), 1.39 - 1.20 (m, 2H).

실시예 93 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

DMF(2 mL) 중의 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 65 mg, 0.181 mmol) 및 2-(피페리딘-4-일)프로판-2-올(65.0 mg, 0.362 mmol)의 용액에 PyBOP(152 mg, 0.292 mmol) 및 DIPEA(0.10 mL, 0.58 mmol)를 첨가하고 실온에서 64 h 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 역상 산성 HPLC에 의해 정제하여 불순한 생성물을 제공하였다. 이 재료를 CH₂Cl₂와 포화 NaHCO₃ 사이에 분배하여, 유기층을 수집하였다. 유기층을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 용리액으로서 DCM 중의 5 내지 10% MeOH를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 이 재료를 정제하여 표제 화합물(9 mg, 11% 수율)을 포말로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₆H₃₄N₆O₂에 대한 질량 계산치, 462.27; m/z 실측치, 463.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ = 10.72 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.42 (t, J=2.8 ㎐, 1H), 6.75 - 6.70 (m, 1H), 4.76 - 4.64 (m, 2H), 4.44 (d, J=12.6 ㎐, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 3.04 (dt, J=2.5, 13.1 ㎐, 1H), 2.61 - 2.46 (m, 3H), 2.42 (d, J=6.6 ㎐, 2H), 2.25 ― 1.95 (m, 4H), 1.94 - 1.67 (m, 4H), 1.66 - 1.43 (m, 2H), 1.27 ― 1.09 (m, 2H), 1.14 (d, J=3.5 ㎐, 6H).

실시예 94 합성 및 특성화:

N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-2-사이클로프로필아세트아미드

2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴 하이드로클로라이드(중간체 5, 150 mg, 0.409 mmol, 순도 94%), 사이클로프로필아세트산(40.9 mg, 0.409 mmol), DIEA(0.356 mL, 2.04 mmol), 및 CH₂Cl₂(5 mL)의 용액에 HATU(155 mg, 0.409 mmol)를 첨가하고 1 h 동안 10℃에서 교반하였다. 반응물을 CH₂Cl₂(10 mL)로 희석하고, 물(10 mL)로 세척하고, 농축 건조시켰다. Gemini 150 mm × 25 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃을 갖는 20% 내지 50%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(45 mg, 28% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₆N₆O에 대한 질량 계산치, 390.22; m/z 실측치, 391.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.89 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.46 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 7.48 (t, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.69 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 4.62 - 4.49 (m, 1H), 2.59 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 2.06 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 5H), 1.45 - 1.30 (m, 2H), 1.05 - 0.94 (m, 1H), 0.46 - 0.40 (m, 2H), 0.16 - 0.09 (m, 2H).

실시예 95 합성 및 특성화:

(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-2-사이클로헥실-N'-하이드록시아세트이미드아미드

단계 A: (EZ)-2-사이클로헥실아세트알데히드 옥심. 2-사이클로헥실아세트알데히드(1.0 g, 7.9 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.551 g, 7.92 mmol), 아세트산나트륨(1.30 g, 15.8 mmol), 및 에탄올(20 mL)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 물(50 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 표제 화합물(1.30 g, 116% 수율)을 제공하였으며, 이는 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 3.63 (qd, J = 7.2, 9.2 ㎐, 1H), 3.49 (qd, J = 7.2 9.2 ㎐, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 4H), 1.50 (s, 1H), 1.20 (t, J = 7.2 ㎐, 4H), 1.10 - 0.80 (m, 2H).

단계 B: (EZ)-2-사이클로헥실-N-하이드록시아세트이미도일 클로라이드. NCS(2.0 g, 15 mmol), (EZ)-2-사이클로헥실아세트알데히드 옥심(1.3 g, 9.2 mmol), 및 DMF(20 mL)의 용액을 2 시간 동안 10℃에서 N₂ 하에 교반하였다. 반응물을 물(30 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(300 mg, 19%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.42 - 8.09 (m, 1H), 2.38 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.72 (d, J = 11.4 ㎐, 5H), 1.35 - 1.08 (m, 4H), 1.01 - 0.89 (m, 2H).

단계 C: (EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-2-사이클로헥실-N'-하이드록시아세트이미드아미드 2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 5, 300 mg, 0.870 mmol), (EZ)-2-사이클로헥실-N-하이드록시아세트이미도일 클로라이드(153 mg, 0.870 mmol), 트라이에틸아민(264 mg, 2.61 mmol), 및 DMF(25 mL)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 5, 50 mg, 0.14 mmol), (EZ)-2-사이클로헥실-N-하이드록시아세트이미도일 클로라이드(25 mg, 0.14 mmol), 트라이에틸아민(44 mg, 0.43 mmol), 및 DMF(2.5 mL)를 사용하여 동일한 반응을 실행하였다. 2 개의 반응물을 합하고, Waters Xbridge Prep OBD C₁₈ 150 mm × 30 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃을 갖는 30% 내지 60%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(10 mg, 2% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₅H₃₃N₇O에 대한 질량 계산치, 447.27; m/z 실측치, 488.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.88 (br s, 1H), 9.16 (br s, 0.7H), 8.73 (s, 0.3H), 8.54 (s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.32 - 6.17 (m, 0.8H), 5.85 - 5.74 (m, 0.2H), 4.76 - 4.54 (m, 2.5H), 4.47 - 4.38 (m, 0.5H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 2.11 - 1.87 (m, 7H), 1.73 - 1.62 (m, 4H), 1.58 - 1.42 (m, 4H), 1.20 - 1.09 (m, 2H), 0.98 - 0.87 (m, 2H), 0.83 - 0.77 (m, 1H).

실시예 96 합성 및 특성화:

4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)벤조니트릴

단계 A: 4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)벤조니트릴. DMSO(1 mL), MeOH(1 mL), 및 증류수(0.5 mL) 중의 2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 151 mg, 0.344 mmol), 4-포르밀벤조니트릴(91 mg, 0.69 mmol), 및 차아황산나트륨(192 mg, 0.937 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브 내에서 1 6 h 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 농축하고 잔류물을 여과하였다. 황색 고체를 물로 세척하고 공기 중에 건조시켜 표제 화합물(150 mg)을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. MS (ESI): C₂₉H₂₄N₆O₂S에 대한 질량 계산치, 520.17; m/z 실측치, 521.3 [M+H]⁺.

단계 B: 4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)벤조니트릴. 4-(4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)피페리딘-1-일)벤조니트릴 대신에 4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)벤조니트릴(150 mg, 0.290 mmol)을 사용하여, 실시예 76, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(64 mg, 58% 수율)을 제조하였다. 표제 화합물에 2 개의 플래시 컬럼 크로마토그래피 컬럼을 적용하였다. 하기 조건을 사용하여 표제 화합물을 초기에 정제하였다: 16 g 실리카 겔 컬럼, DCM 중의 3 내지 10% MeOH. 생성되는 화합물은 불순했으며, 하기 조건을 사용하여 추가의 정제를 적용하였다: 16 g 실리카 겔 컬럼, DCM 중의 50 내지 100% EtOAc. MS (ESI): C₂₃H₂₀N₆에 대한 질량 계산치 380.17; m/z 실측치, 381.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ = 10.02 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.1 ㎐, 2H), 7.84 - 7.81 (d, J=8.1 ㎐, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 6.78 (br s, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.42 (d, J=6.1 ㎐, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 3H), 2.13 ― 2.06 (m, 2H), 1.49 - 1.31 (m, 2H).

실시예 97 합성 및 특성화:

4-시아노-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤젠설폰아미드

2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴 하이드로클로라이드(중간체 5, 150 mg, 0.396 mmol, 순도 91%), 트라이에틸아민(0.276 mL, 1.98 mmol), 및 CH₂Cl₂(5 mL)의 용액에 4-시아노벤젠설포닐 클로라이드(79.8 mg, 0.396 mmol)를 첨가하고 1 h 동안 10℃에서 교반하였다. 반응물을 CH₂Cl₂(10 mL)로 희석하고, 물(10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액: CH₂Cl₂: 메탄올, 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(55 mg, 29% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₄H₂₃N₇O₂S에 대한 질량 계산치, 473.16; m/z 실측치, 474.2 [M+H]⁺. ¹H NMR ((400 ㎒, DMSO-d ₆) ~ 85% 주요 회전이성질체: δ 11.92 (s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.08 - 8.03(m, 2H), 8.02 - 7.98 (m, 2H), 7.48 (t, J = 2.8 ㎐, 1H), 6.74 - 6.70 (m, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.61 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 5H), 1.47 - 1.32 (m, 2H).

실시예 98 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

2-((1R,4R)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 440 mg, 1.00 mmol), 2-(메틸티오)피리미딘-4-카르브알데히드(463 mg, 3.00 mmol), 소듐 다이티오나이트(523 mg, 3.00 mmol), DMSO(2.5 mL), 및 물(0.15 mL)의 용액을 100℃로 3 시간 동안 가열하였다. 물(20 mL)을 첨가하여, 침전물이 형성되게 하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체, 2-((1r,4r)-4-(2-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(400 mg)을 얻었다. 이어서, 2-((1r,4r)-4-(2-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(100 mg)을 MeOH/THF/NaOH(1 M)(3 mL/3 mL/3 mL)에 용해시키고 80℃에서 1 h 동안 가열하였다. 반응물을 농축 건조시키고 CH₂Cl₂(10 mL)와 물(10 mL) 사이에 분배하여, 유기상을 수집하였다. 유기층을 농축 건조시키고, 용리액으로서 CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(5 mg, 8% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₁N₇S에 대한 질량 계산치, 403.16; m/z 실측치, 404.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃): δ 10.66 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 3.4, 1.8 ㎐, 1H), 6.91 - 6.70 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 2.79 - 2.56 (m, 5H), 2.44 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 5H), 1.62 - 1.35 (m, 2H).

실시예 99 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((트라이메틸실릴)메틸)아세트아미드

단계 A: 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((트라이메틸실릴)메틸)아세트아미드. 페닐메탄아민 대신에 (트라이메틸실릴)메탄아민을 사용하여, 실시예 48, 단계 A에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물(84 mg, 75% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₈H₃₄N₆O₃SSi에 대한 질량 계산치, 562.22; m/z 실측치, 563.3 [M+H]⁺.

단계 B: 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((트라이메틸실릴)메틸)아세트아미드. N-벤질-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드 대신에 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((트라이메틸실릴)메틸)아세트아미드를 사용하여, 실시예 48, 단계 B에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(26 mg, 41% 수율)을 백색 고체로서 제조하였다. Varian Pursuit XR_s5 Diphenyl 100 × 30 mm 컬럼(용리액: H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)을 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제를 수행하였다. TFA 염을 DCM 중의 10% MeOH에 용해시키고, 용액을 SILICYCLE SPE-R66030B-03P Carbonate의 500 mg 컬럼에 통과시키고, DCM 중의 10% MeOH로 용리시킴으로써 TFA를 제거하였다. MS (ESI): C₂₂H₃₀N₆OSi에 대한 질량 계산치, 422.23; m/z 실측치, 424.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ = 11.22 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.61 - 7.43 (m, 2H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 4.68 (br s, 1H), 4.01 (d, J=6.6 ㎐, 1H), 2.78 (d, J=5.6 ㎐, 2H), 2.55 (br s, 2H), 2.41 (d, J=6.6 ㎐, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 2.14 ― 1.96 (m, 2H), 1.94 ― 1.82 (m, 2H), 1.56 - 1.41 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).

실시예 100 합성 및 특성화:

그의 트라이플루오로아세트산으로서의 2-((1r,4r)-4-(2-(4-(트라이메틸실릴)사이클로헥실)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A: (4-메톡시페닐)트라이메틸실란. 4-브로모아니솔(9.4 g, 50 mmol) 및 무수 THF(200 mL)로 이루어진 용액에 0℃에서 Me₃SiCl(12.7 mL, 100 mmol)을 적가한 후, n-BuLi(40 mL, 헥산 중의 2.5 M, 100 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후에, 물 (150 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트, 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(6.8 g, 69%)을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.49 - 7.44 (m, 2H), 6.95 - 6.90 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 0.26 (s, 9H).

단계 B: 4-(트라이메틸실릴)사이클로헥사논. -78℃에서 3 L 3-구 플라스크 내에 암모니아(1 L)를 응축시키고, 이어서 (4-메톡시페닐)트라이메틸실란(45.0 g, 250 mmol) 및 무수 THF(275 mL)의 용액을 첨가한 후, EtOH(200 mL) 및 소듐(57.5 g, 2.50 mol)을 나누어 첨가하였다. 얻어지는 혼합물을 -40℃에서 2 시간 동안 교반한 후, EtOH(130 mL)로 처리하였다. 실온까지 서서히 가온하면서 암모니아가 서서히 증발하는 중에 16 시간 동안 교반한 후에, 잔류 혼합물을 물(600 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(600 mL × 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOH(400 mL) 및 H₂O(48 mL)에 용해시킨 후, 옥살산(6.8 g, 76 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 그것을 물(500 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(500 mL × 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 15:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(18 g, 41%)을 얻었다. LCMS (ESI): R_T = 5.03 min, C₉H₁₈OSi에 대한 질량 계산치, 170.11; m/z 실측치 171.2 [M+H]⁺. 0.05% TFA를 함유하는 아세토니트릴(용매 B) 및 0.1% TFA를 함유하는 물(용매 A)의 0% 내지 85% 구배로 용리시키면서, 0.8 mL/min의 유속으로 Agilent TC-C18, 50 × 2.1 mm, 5 μm 컬럼을 사용하여 분석용 역상 LC-MS를 실행하였다. 용리액 조성을 100% A로 1 분 동안 유지한 후, 4 분에 걸쳐 40% B로 증가시켰다. 용리액을 2.5 분에 걸쳐 85% B로 추가로 증가시킨 후, 2 분에 걸쳐 100% A로 복귀시켰다. 총 실행 시간은 9.5 분이었다. ¹H NMR(400 ㎒, CDCl₃) δ 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.33 - 2.22 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 2H), 0.97 - 0.87 (m, 1H), 0.00 (s, 9H).

단계 C: (4-(메톡시메틸렌)사이클로헥실)트라이메틸실란. 다이아이소프로필아민(3.5 mL, 25.1 mmol) 및 무수 THF(50 mL)로 이루어진 용액에 -78℃에서 N₂ 하에 n-부틸 리튬(10 mL, 헥산 중의 2.5 M, 25 mmol)을 적가하였다. 30 분 동안 0℃에서 교반한 후에, 그것을 (메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드(8.60 g, 25.1 mmol) 및 무수 THF(50 mL)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10 분 동안 교반한 후, 30 분 동안 0℃로, 그리고 이어서 30 분 동안 실온으로 가온한 후에 0℃로 재냉각시키고, 4-(트라이메틸실릴)사이클로헥사논(2.85 g, 16.7 mmol) 및 무수 THF(20 mL)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하면서 2 시간 동안 교반한 후,H₂O(50 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(75 mL × 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.00 g, 90%)을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 5.81 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.88 ― 2.85 (m, 1H), 2.15 - 2.12 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.20 - 1.10 (m, 2H), 0.75 - 0.68 (m, 1H), 0.00 (s, 9H).

단계 D: 4-(트라이메틸실릴)사이클로헥산카르브알데히드. (4-(메톡시메틸렌)사이클로헥실)트라이메틸실란(3.0 g, 15 mmol) 및 THF(100 mL)의 용액에 2 N HCl(35 mL, 70 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 H₂O(50 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100:0 내지 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.3 g, 82%)을 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃δ 9.83 (s, 0.3H), 9.68 (s, 0.7H), 2.59 - 2.53 (m, 0.3H), 2.33 - 2.24 (m, 1.2H), 2.14 - 2.06 (m, 1.3H), 1.94 - 1.91 (m, 1.3H), 1.72 - 1.59 (m, 1.4H), 1.36 - 1.15 (m, 3.5H), 0.67 - 0.56 (m, 1H), 0.08 (s, 6.5H), 0.00 (s, 2.5H).

단계 E: 2-((1r,4r)-4-(6-(페닐설포닐)-2-(4-(트라이메틸실릴)사이클로헥실)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 에틸 3-에톡시-3-이미노프로파노에이트 대신에 4-(트라이메틸실릴)사이클로헥산카르브알데히드를 사용하고, 실시예 1, 단계 A에서 확인되는 바와 유사한 조건을 사용하여, 중간체 3(130 mg)으로부터 표제 화합물(53 mg, 29%)을 제조하였다. MS (ESI): C₃₁H₃₉N₅O₂SSi에 대한 질량 계산치, 573.26; m/z 실측치, 574.3 [M+H]⁺.

단계 F: 그의 트라이플루오로아세트산 염으로서의 2-((1r,4r)-4-(2-(4-(트라이메틸실릴)사이클로헥실)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

2-((1R,4R)-4-(2-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴) 대신에 2-((1R,4R)-4-(6-(페닐설포닐)-2-(4-(트라이메틸실릴)사이클로헥실)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴을 사용하여, 실시예 197 단계 B에서 확인되는 바와 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(11 mg, 22% 수율)을 제조하였다. 표제 화합물에 2 개의 별도의 정제 방법을 적용하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액로서 DCM 중의 3 내지 10% MeOH를 사용하는, 16 g 실리카 겔 컬럼) 상에 건조 고체 로딩함으로써 그것을 초기에 정제하였다. 둘째로, Varian Pursuit XR_s5 Diphenyl 100 × 30 mm 컬럼(용리액: H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)을 사용하는 역상 HPLC에 의해 표제 화합물을 추가로 정제하였다. MS (ESI): C₂₅H₃₅N₅Si에 대한 질량 계산치 433.27; m/z 실측치, 434.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ = 8.69 (br s, 1H), 7.69 (d, J=3.0 ㎐, 1H), 7.00 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 4.85 - 4.72 (m, 1H), 3.47 (br t, J=11.6 ㎐, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.53 (d, J=6.1 ㎐, 2H), 2.21 - 2.00 (m, 7H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.43 (m, 4H), 0.71 (t, J=12.9 ㎐, 1H), 0.00 (s, 9H).

실시예 101 합성 및 특성화:

(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시-3,3-다이메틸부탄이미드아미드

단계 A: (EZ)-3,3-다이메틸부탄알 옥심. 3,3-다이메틸부탄알(5.0 g, 50 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(10 g, 150 mmol), 아세트산나트륨(12 g, 150 mmol), 에탄올(150 mL), 및 물(30 mL)의 용액을 실온에서 24 h 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 물(40 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(80 mL × 3)로 추출하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 표제 화합물(4.0 g, 70% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.49 (t, J = 6.8 ㎐, 0.6H), 6.82 (t, J = 5.8 ㎐, 0.4H), 2.32 (d, J = 5.6 ㎐, 0.8H), 2.08 (d, J = 6.8 ㎐, 1.2H), 0.99 (s, 4H), 0.96 (s, 5H).

단계 B: (EZ)-N-하이드록시-3,3-다이메틸부탄이미도일 클로라이드. NCS(5.80 g, 43.4 mmol), (EZ)-3,3-다이메틸부탄알 옥심(2.5 g, 22 mmol), 및 DMF(15 mL)의 용액을 2 시간 동안 10℃에서 N₂ 하에 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(180 mL)로 희석하고 물(50 mL × 3)로 세척하였다. 유기상을 합하여 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.80 g, 55%)을 무색 오일로서 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.90 - 8.68 (m, 1H), 2.45 (s, 2H), 1.03 (s, 9H).

단계 C: (EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시-3,3-다이메틸부탄이미드아미드. 2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴 하이드로클로라이드(중간체 5, 300 mg, 0.87 mmol), (EZ)-N-하이드록시-3,3-다이메틸부탄이미도일 클로라이드(130 mg, 0.87 mmol), 트라이에틸아민(264 mg, 2.61 mmol), 및 DMF(12 mL)의 용액을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, Kromasil 150 mm × 25 mm, 10 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃을 갖는 28% 내지 38%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(99 mg, 27% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₃H₃₁N₇O에 대한 질량 계산치, 421.26; m/z 실측치, 422.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.88 (br s, 1H), 9.26 (s, 0.7H), 8.75 (s, 0.3H), 8.61 - 8.46 (m, 1H), 7.47 (br s, 1H), 6.72 (br s, 1H), 6.29 - 6.17 (m, 0.7H), 5.63 - 5.51 (m, 0.3H), 4.71 - 4.39 (m, 3H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 2.10 - 1.88 (m, 5H), 1.57 - 1.34 (m, 2H), 0.99 (s, 2.4H), 0.94 (s, 6.6H).

실시예 102 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-페닐에틸)아세트아미드

DMF(2 mL) 중의 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 66 mg, 0.18 mmol) 및 2-아미노-1-페닐에탄올(51 mg, 0.37 mmol)의 용액에 PyBOP(190 mg, 0.37 mmol) 및 DIPEA(0.10 mL, 0.58 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, Varian Pursuit XR_s5 Diphenyl 100 × 30 mm 컬럼(용리액: H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)을 사용하는 역상 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(17 mg, 16% 수율)을 포말로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₆H₂₈N₆O₂에 대한 질량 계산치, 456.23; m/z 실측치, 457.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ = 8.81 (s, 1H), 7.75 (d, J=3.0 ㎐, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 5H), 7.09 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 5.65 (t, J=8.1 ㎐, 1H), 4.80 (dd, J=4.5, 7.6 ㎐, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.58 - 3.38 (m, 3H), 2.55 (d, J=6.1 ㎐, 3H), 2.16 ― 2.08 (m, 5H), 1.64 - 1.40 (m, 2H).

실시예 103 합성 및 특성화:

(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시-2-페닐아세트이미드아미드

단계 A: (EZ)-2-페닐아세트알데히드 옥심. 2-페닐아세트알데히드(5.00 g, 41.6 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.89 g, 41.6 mmol), 피리딘(3.29 g, 41.6 mmol), 및 메탄올(50 mL)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, 다이클로로메탄(200 mL)으로 희석하고, 수성 HCl(1 M, 50 mL × 3) 및 물(100 mL × 3)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 재결정화(석유 에테르: 에틸 아세테이트, 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.20 g, 21%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.97 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 3H), 6.90 (t, J = 5.3 ㎐, 1H), 3.75 (d, J = 5.6 ㎐, 2H).

단계 B: (EZ)-N-하이드록시-2-페닐아세트이미도일 클로라이드. NCS(2.37 g, 17.8 mmol), (EZ)-2-페닐아세트알데히드 옥심(1.2 g, 8.9 mmol), 및 DMF(10 mL)의 혼합물을 2 시간 동안 10℃에서 N₂ 하에 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중의 0 내지 6% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(750 mg, 50%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 7.82 (s, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 5H), 3.81 (s, 2H).

단계 C: (EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시-2-페닐아세트이미드아미드. 2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴 하이드로클로라이드(중간체 5, 300 mg, 0.870 mmol), (EZ)-N-하이드록시-2-페닐아세트이미도일 클로라이드(148 mg, 0.870 mmol), 트라이에틸아민(264 mg, 2.61 mmol), 및 DMF(25 mL)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴 하이드로클로라이드(중간체 5, 50 mg, 0.14 mmol), (EZ)-N-하이드록시-2-페닐아세트이미도일 클로라이드(25 mg, 0.14 mmol), 트라이에틸아민(44 mg, 0.43 mmol), 및 DMF(2.5 mL)를 사용하여 동일한 반응을 실행하였다. 2 개의 반응물을 합하고, Waters Xbridge Prep OBD C₁₈ 150 mm × 30 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃을 갖는 30% 내지 60%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(64 mg, 15% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₅H₂₇N₇O에 대한 질량 계산치, 441.23; m/z 실측치, 442.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.87 (br s, 1H), 9.42 - 9.26 (m, 0.7H), 9.06 - 8.93 (m, 0.2H), 8.62 - 8.49 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 4H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 6.74 - 6.64 (m, 1H), 6.34 - 6.26 (m, 0.8H), 6.11 - 6.05 (m, 0.3H), 4.57 - 4.41 (m, 3H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 2.61 - 2.57 (m, 2H), 2.39 - 2.16 (m, 1.3H), 2.10 - 1.77 (m, 5.6H), 1.48 - 1.37 (m, 1.6H), 1.25 - 1.14 (m, 0.5H).

실시예 104 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드

소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 300 mg, 0.835 mmol), 2-(4-아미노페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 하이드로클로라이드(247 mg, 0.835 mmol), DIPEA(216 mg, 1.67 mmol), 및 DMF(5 mL)의 용액을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, PyBrOP(467 mg, 1.00 mmol)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 10 mL의 물로 켄칭하고, Diamonsil 150 mm × 20 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 물(0.225% HCO₂H)-ACN, 28% 내지 58%, v/v)을 사용하는 분취용 HPLC, 및 분취용 TLC(CH₂Cl₂: MeOH=10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(38 mg, 7% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₇H₂₄F₆N₆O₂에 대한 질량 계산치, 578.19; m/z 실측치, 579.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD): δ 8.55 (s, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 4H), 7.49 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 6.86 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 4.66 - 4.55 (m, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 2H), 2.68 - 2.49 (m, 4H), 2.21 - 2.05 (m, 5H), 1.56 - 1.41 (m, 2H).

실시예 105 합성 및 특성화:

1-(2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세틸)피페리딘-4-카르보니트릴

(1S,3R,5R,7S)-3-아미노아다만탄-1-올 하이드로클로라이드 대신에 피페리딘-4-카르보니트릴을 사용하여, 실시예 52에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물(12 mg, 5% 수율)을 제공하였다. Boston Green ODS 150 mm × 30 mm, 5 um 컬럼(용리액: 물(0.05% HCl)-ACN, 11% 내지 41%, v/v)을 사용하는 분취용 산성 HPLC에 의해 이 화합물을 초기에 정제하였다. DuraShell 150 mm × 25 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-ACN 20% 내지 50%, v/v)을 사용하는 분취용 염기성 HPLC에 의해 이 화합물을 추가로 정제하였다. MS (ESI): C₂₄H₂₇N₇O에 대한 질량 계산치, 429.23; m/z 실측치, 430.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ = 8.82 (s, 1H), 7.75 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 7.10 (d, J=3.0 ㎐, 1H), 4.57 (br s, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 3.18 ― 3.09 (m, 1H), 2.56 (br d, J=6.1 ㎐, 4H), 2.24 - 2.06 (m, 7H), 2.05 - 1.91 (m, 3H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.62 - 1.43 (m, 2H).

실시예 106 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2,3-다이하이드록시프로필)아세트아미드

DMF(2 mL) 중의 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 70 mg, 0.20 mmol) 및 3-아미노프로판-1,2-다이올(50 mg, 0.39 mmol)의 용액에 PyBOP(150 mg, 0.30 mmol) 및 DIPEA(0.10 mL, 0.58 mmol)를 첨가하고 실온에서 64 h 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, Varian Pursuit XR_s5 Diphenyl 100 × 30 mm 컬럼(용리액: H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)을 사용하는 역상 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(2.0 mg, 2% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₆N₆O₃에 대한 질량 계산치, 410.21; m/z 실측치, 411.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ = 8.92 - 8.74 (m, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 4.69 (br s, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 1H), 3.53 (d, J=5.1 ㎐, 2H), 3.50 ― 3.38 (m, 1H), 2.56 (d, J=6.1 ㎐, 5H), 2.25 ― 2.08 (m, 7H), 1.62 ― 1.45 (m, 2H).

실시예 107 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

DMF(2 mL) 중의 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 66 mg, 0.18 mmol) 및 4,4-다이플루오로피페리딘(58 mg, 0.37 mmol)의 용액에 PyBOP(190 mg, 0.37 mmol) 및 DIPEA(0.16 mL, 0.92 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 64 h 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, Varian Pursuit XR_s5 Diphenyl 100 × 30 mm 컬럼(용리액: H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)을 사용하는 역상 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(24 mg, 24% 수율)을 포말로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₃H₂₆F₂N₆O에 대한 질량 계산치, 440.21; m/z 실측치, 441.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ = 8.82 (s, 1H), 7.74 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 7.10 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 4.61 (br s, 1H), 3.80 (td, J=5.8, 18.2 ㎐, 4H), 2.56 (d, J=6.1 ㎐, 4H), 2.24 - 2.10 (m, 8H), 2.10 - 1.96 (m, 3H), 1.65 - 1.40 (m, 2H).

실시예 108 합성 및 특성화:

다이에틸 4-(2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미도)벤질포스포네이트

DMF(2 mL) 중의 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 66 mg, 0.18 mmol) 및 다이에틸 4-아미노벤질포스포네이트(103 mg, 0.37 mmol)의 용액에 PyBOP(191 mg, 0.367 mmol) 및 DIPEA(0.10 mL, 0.58 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 64 h 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, Varian Pursuit XR_s5 Diphenyl 100 × 30 mm 컬럼(용리액: H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)을 사용하는 역상 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(12 mg, 10% 수율)을 포말로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₉H₃₅N₆O₄P에 대한 질량 계산치, 562.25 m/z 실측치, 563.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ = 8.81 (s, 1H), 7.74 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 7.56 (d, J=8.1 ㎐, 2H), 7.29 (dd, J=2.3, 8.8 ㎐, 2H), 7.10 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 4H), 3.24 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.62 - 2.46 (m, 5H), 2.26 - 2.09 (m, 6H), 1.59 - 1.46 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.1 ㎐, 6H).

실시예 109 합성 및 특성화:

(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸 페닐카르바메이트

단계 A: (1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸 페닐카르바메이트. 2-((1r,4r)-4-(2-(하이드록시메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 7, 100 mg, 0.22 mmol), 아이소시아네이토벤젠(53 mg, 0.44 mmol), Et₃N(0.093 mL, 0.67 mmol), 및 DMF(1 mL)의 용액을 60℃에서 40 h 동안 가열하였다. 반응이 단지 약 50% 진행했으므로, 추가의 아이소시아네이토벤젠(53 mg, 0.44 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 18 h 동안 가열하였다. 반응물을 농축 건조시켜 표제 화합물(126 mg)을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용되었다. MS (ESI): C₃₀H₂₈N₆O₄S에 대한 질량 계산치, 568.19; m/z 실측치, 569.3 [M+H]⁺.

단계 B: (1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸 페닐카르바메이트. (1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸 페닐카르바메이트(126 mg, 0.220 mmol), 3 M NaOH 수용액(0.27 mL, 0.81 mmol), MeOH(1.5 mL), 및 THF(1.5 mL)의 반응 혼합물을 실온에서 6 h 동안 교반하고 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중의 0 내지10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(24 mg, 25% 수율)로서 얻었다. MS (ESI): C₂₄H₂₄N₆O₂에 대한 질량 계산치, 428.20; m/z 실측치, 429.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ = 11.66 (br s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 7.52 (br s, 2H), 7.48 - 7.31 (m, 3H), 7.11 (t, J=7.0 ㎐, 1H), 6.60 (br s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.42 (br s, 1H), 2.44 - 2.23 (m, 4H), 2.08 - 1.70 (m, 5H), 1.40 - 1.22 (m, 2H).

실시예 110 합성 및 특성화:

(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시사이클로프로판카르복스이미드아미드

단계 A: (EZ)-사이클로프로판카르브알데히드 옥심. 사이클로프로판카르복스알데히드(3.00 g, 42.8 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(8.92 g, 128 mmol), 아세트산나트륨(10.5 g, 128 mmol), 에탄올(150 mL), 및 물(30 mL)의 용액을 70℃에서 10 h 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트(50 mL × 2)로 추출하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 표제 화합물(4.8 g)을 무색 오일로서 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 8.80 (br s, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 1H), 0.69 - 0.57 (m, 4H).

단계 B: (EZ)-N-하이드록시사이클로프로판카르브이미도일 클로라이드. (EZ)-사이클로프로판카르브알데히드 옥심(4.8 g, 56 mmol) 및 DMF(50 mL)의 용액에 NCS(11 g, 85 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 2 h 동안 15℃에서 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.1 g, 28% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 7.84 (s, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.00 - 0.93 (m, 2H), 0.89 - 0.81 (m, 2H).

단계 C: (EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시사이클로프로판카르복스이미드아미드. 2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴 하이드로클로라이드(중간체 5, 300 mg, 0.870 mmol), (EZ)-N-하이드록시사이클로프로판카르브이미도일 클로라이드(104 mg, 0.870 mmol), 트라이에틸아민(0.61 mL, 4.4 mmol), 및 DMF(5 mL)의 용액을 2 h 동안 15℃에서 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 반응물을 에틸 아세테이트(20 mL) 및 다이클로로메탄(10 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 농축 건조시키고, Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃을 갖는 16% 내지 46%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 염기성 HPLC에 의해 잔류물을 초기에 정제하였다. 이어서, Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm, 10 μm 컬럼(용리액: 10% 내지 30%(v/v) CH₃CN 및 수성 HCl(0.006 N))을 이용하는 분취용 산성 HPLC에 의해 화합물을 추가로 정제하였다. 분취용 산성 HPLC로부터의 순수한 분획을 수집하고, 포화 수성 NaHCO₃을 이용하여 pH = 7 내지 8로 조정하고, 농축 건조시켰다. 고체를 여과하고 물(2 mL × 3)로 세척하였다. 필터 케이크를 물(10 mL) 및 CH₃CN(2 mL)에 현탁시키고, 드라이아이스/아세톤을 사용하여 혼합물을 냉동시킨 후, 동결 건조시켜 표제 화합물(40 mg, 12% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₅N₇O에 대한 질량 계산치, 391.21; m/z 실측치, 392.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.87 (br s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.47 (t, J = 3.2 ㎐, 1H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 6.33 (t, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.80 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 4.75 - 4.62 (m, 1H), 2.60 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 2.06 - 1.85 (m, 5H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.57 - 1.41 (m, 2H), 0.63 - 0.50 (m, 4H).

실시예 111 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(피리딘-3-일)아세트아미드

DMF(2 mL) 중의 소듐 2-(1-((1R,4R)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 66 mg, 0.18 mmol) 및 피리딘-3-아민(44 mg, 0.47 mmol)의 용액에 PyBOP(190 mg, 0.37 mmol) 및 DIPEA(0.10 mL, 0.58 mmol)를 첨가하고 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, Varian Pursuit XR_s5 Diphenyl 100 × 30 mm 컬럼(용리액: H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)을 사용하는 역상 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(14 mg, 14% 수율)을 포말로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₃H₂₃N₇O에 대한 질량 계산치, 413.20; m/z 실측치, 414.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ = 9.38 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.63 - 8.53 (m, 2H), 8.05 (dd, J=6.1, 8.6 ㎐, 1H), 7.77 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 7.15 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.77 (br s, 1H), 2.65 - 2.45 (m, 4H), 2.25 (d, J=10.6 ㎐, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 3H), 1.62 - 1.47 (m, 2H).

실시예 112 합성 및 특성화:

(Z)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)-2-사이클로프로필아세트이미드아미드; 구조는 (Z) 또는 (E) 이성질체이며, (Z) 표기법 및 그의 상응하는 하기 구조가 임의로 선택된다.

단계 A: (Z)-2-사이클로프로필-N'-하이드록시아세트이미드아미드. 사이클로프로필아세토니트릴(2.0 g, 25 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.4 g, 49 mmol), Na₂CO₃(5.2 g, 49 mmol), 에탄올(48 mL), 및 물(16 mL)의 용액을 12 h 동안 80℃에서 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL)와 물(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 수집하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 표제 화합물(2.4 g, 77% 수율)을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 8.76 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 1.83 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.00 - 0.82 (m, 1H), 0.43 - 0.33 (m, 2H), 0.13 - 0.05 (m, 2H).

단계 B: (Z)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)-2-사이클로프로필아세트이미드아미드. 2-((1r,4r)-4-(2-(클로로메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 8, 300 mg, 0.641 mmol), (Z)-2-사이클로프로필-N'-하이드록시아세트이미드아미드(220 mg, 1.92 mmol), Cs₂CO₃(1.0 g, 3.2 mmol), 및 DMF(5 mL)의 용액을 18 h 동안 10℃에서 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켜 표제 화합물(1.6 g, 100% 수율)을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. MS (ESI): C₂₈H₃₁N₇O₃S에 대한 질량 계산치, 545.22; m/z 실측치, 546.1 [M+H]⁺.

단계 C: (Z)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)-2-사이클로프로필아세트이미드아미드. 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드 대신에 (Z)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)-2-사이클로프로필아세트이미드아미드(1.6 g, 0.65 mmol, 순도 22%)를 사용하여, 실시예 1, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(60 mg, 23% 수율)을 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: DCM: 메탄올= 100:0 내지 85:15)에 의해 초기에 정제를 수행하였다. Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm, 10 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃을 갖는 21% 내지 51%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 표제 화합물을 추가로 정제하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₇N₇O에 대한 질량 계산치, 405.23; m/z 실측치, 406.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.88 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.81 - 4.67 (m, 1H), 2.58 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 2.43 - 2.28 (m, 2H), 2.10 - 1.91 (m, 5H), 1.81 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.50 - 1.33 (m, 2H), 0.99 ― 0.88 (m, 1H), 0.41 - 0.32 (m, 2H), 0.11 - 0.05 (m, 2H).

실시예 113 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(메톡시메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

THF(10 mL) 중의 2-((1r,4r)-4-(2-(클로로메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 12, 350 mg, 0.750 mmol)의 용액을 MeOH 중의 NaOMe의 0.5 M 용액(3.8 mL, 1.9 mmol)으로 RT에서 2 h 동안 처리하고 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂와 물 사이에 분배하였다. 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 50 내지 100% EtOAc, 이어서 CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH), 및 이어서 Varian Pursuit XR_s5 Diphenyl 100 × 30 mm 컬럼(용리액: H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)을 사용하는 역상 HPLC에 의해 잔류물을 정제하였다. 수집된 재료를 CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH에 용해시키고, 2 개의 500 mg SILICYCLE SPE-R66030B-03P Carbonate에 통과시켜 TFA를 제거하고, CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH로 용리시켜 표제 화합물을 백색 고체(98 mg, 41% 수율)로서 얻었다. MS (ESI): C₁₈H₂₁N₅O에 대한 질량 계산치, 323.17; m/z 실측치, 324.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 13.45 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.56 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 6.84 (d, J=3.0 ㎐, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.80 - 4.65 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.56 - 2.44 (m, 4H), 2.27 - 2.14 (m, 3H), 2.17 ― 2.10 (m, 2H), 1.63 - 1.46 (m, 2H).

실시예 114 합성 및 특성화:

1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(2-하이드록시에틸)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드

실시예 50, 단계 A에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하고, 3-페닐피롤린-3-올 대신에 2-아미노에탄올을 사용하여 표제 화합물(21 mg, 28% 수율)을 제조하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₂N₆O₂에 대한 질량 계산치, 366.18; m/z 실측치, 367.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD): δ 8.64 (s, 1H), 7.51 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 6.89 (d, J = 4.1 ㎐, 1H), 5.72 - 5.47 (m, 1H), 3.76 (d, J = 5.3 ㎐, 2H), 3.56 (d, J = 5.2 ㎐, 2H), 2.74 - 2.46 (m, 4H), 2.26 - 1.96 (m, 5H), 1.59 - 1.38 (m, 2H).

실시예 115 합성 및 특성화:

5-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)피콜리노니트릴

단계 A: 5-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)피콜리노니트릴. DMSO(1 mL), MeOH(1 mL), 및 증류수(0.5 mL) 중의 2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 152 mg, 0.346 mmol), 5-포르밀피콜리노니트릴(92 mg, 0.70 mmol), 및 차아황산나트륨(202 mg, 0.986 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브 내에서 16 h 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 농축하고 잔류물을 여과하였다. 황색 고체를 물로 세척하고 공기 중에 건조시켜 표제 화합물(150 mg)을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. MS (ESI): C₂₈H₂₃N₇O₂S에 대한 질량 계산치, 521.16; m/z 실측치, 522.2 [M+H]⁺.

단계 B: 5-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)피콜리노니트릴. 5-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)피콜리노니트릴(150 mg, 0.29 mmol), 피롤리딘(0.10 mL, 1.2 mmol), 3 M의 NaOH(aq)(0.24 mL, 0.72 mmol), THF(1.5 mL), 및 MeOH(1.5 mL)의 혼합물을 RT에서 5 h 동안 교반하고 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중의 3 내지10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 미색 고체(8.0 mg, 7% 수율)로서 얻었다. MS (ESI): C₂₂H₁₉N₇에 대한 질량 계산치 381.17; m/z 실측치, 382.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ = 10.13 (br s, 1H), 9.02 (d, J=1.5 ㎐, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.23 (dd, J=2.0, 8.1 ㎐, 1H), 7.93 (d, J=8.1 ㎐, 1H), 7.49 (t, J=3.0 ㎐, 1H), 6.79 (dd, J=2.0, 3.0 ㎐, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.42 (d, J=6.1 ㎐, 2H), 2.25 ― 2.15 (m, 2H), 2.15 ― 2.03 (m, 3H), 1.40 (dq, J=3.5, 13.0 ㎐, 2H)

실시예 116 합성 및 특성화:

N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드

2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴 하이드로클로라이드(중간체 5, 100 mg, 0.264 mmol, 순도 91%), 베타-하이드록시아이소발레르산(31.2 mg, 0.264 mmol), DIEA(0.230 mL, 1.32 mmol), 및 CH₂Cl₂(5 mL)의 용액에 HATU(100 mg, 0.264 mmol)를 첨가하고 0.5 h 동안 10℃에서 교반하였다. 반응물을 CH₂Cl₂(10 mL)로 희석하고, 물(10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 분취용 TLC(용리액: CH₂Cl₂: 메탄올= 10:1)에 의해 잔류물을 초기에 정제하였다. 이어서, Agela DuraShell 150 mm × 25 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 10 mM NH₄HCO₃을 갖는 8% 내지 38%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 잔류물을 추가로 정제하여 표제 화합물(30 mg, 28% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₈N₆O₂에 대한 질량 계산치, 408.23; m/z 실측치, 409.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.89 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.52 - 8.47 (m, 1H), 7.48 (t, J = 2.8 ㎐, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.69 (d, J = 5.2 ㎐, 2H), 4.61 - 4.47 (m, 1H), 2.59 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.10 - 1.86 (m, 5H), 1.48 - 1.31 (m, 2H), 1.19 (s, 6H).

실시예 117 합성 및 특성화:

1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드

3-페닐피롤린-3-올 대신에 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 사용하여, 실시예 50, 단계 A에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(27 mg, 34% 수율)을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₆N₆O₂에 대한 질량 계산치, 394.21; m/z 실측치, 395.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃): δ 10.79 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.24 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 7.55 - 7.37 (m, 1H), 6.89 - 6.65 (m, 1H), 6.30 - 5.56 (m, 1H), 3.52 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.39 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.25 - 1.96 (m, 5H), 1.64 - 1.43 (m, 2H), 1.36 (s, 6H).

실시예 118 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(피리딘-4-일)아세트아미드

DMF(2 mL) 중의 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 66 mg, 0.18 mmol) 및 피리딘-4-아민(41 mg, 0.44 mmol)의 용액에 PyBOP(190 mg, 0.37 mmol) 및 DIPEA(0.10 mL, 0.58 mmol)를 첨가하고 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, Varian Pursuit XR_s5 Diphenyl 100 × 30 mm 컬럼(용리액: H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)을 사용하는 역상 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(6 mg, 6% 수율)을 포말로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₃H₂₃N₇O에 대한 질량 계산치, 413.20; m/z 실측치, 414.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ = 8.86 (s, 1H), 8.66 (d, J=7.6 ㎐, 2H), 8.19 (d, J=7.1 ㎐, 2H), 7.77 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 7.17 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 4.73 (br s, 1H), 2.65 - 2.47 (m, 4H), 2.30 ― 2.20 (m, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 4H), 1.63 - 1.42 (m, 2H).

실시예 119 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(티아졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A: 2-((1r,4r)-4-(6-(페닐설포닐)-2-(티아졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 20 mL 마이크로파 바이알에 2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 197 mg, 0.448 mmol) 및 티아졸-5-카르복스알데히드(120 mg, 1.00 mmol)를 고체로서 첨가하였다. DMSO(2 mL), MeOH(2 mL), 및 증류수(1 mL)를 첨가하여 황색 혼합물을 생성하였다. 그 다음에, 차아황산나트륨(262 mg, 1.51 mmol)을 고체로서 첨가하고 바이알을 밀봉하였다. 예열된 100℃ 가열 블록에 바이알을 1 h 동안 넣어 두었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 교반 중에 60 mL의 물에 적가하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 먼저 개방 공기 중에 건조시킨 후, 고진공 하에 3 h 동안 건조시켜 표제 화합물(176 mg, 78% 수율)을 선황색 고체로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. MS (ESI): C₂₅H₂₂N₆O₂S₂에 대한 질량 계산치, 502.12; m/z 실측치, 503.1 [M+H]⁺.

단계 B: 2-((1r,4r)-4-(2-(티아졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드 대신에 2-((1r,4r)-4-(6-(페닐설포닐)-2-(티아졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(176 mg, 0.35 mmol)을 사용하여, 실시예 2, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(68 mg, 54% 수율)을 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(40 g SiO₂, 0 내지 5% 2 N NH₃-MeOH/EA)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C₁₉H₁₈N₆S에 대한 질량 계산치, 362.13; m/z 실측치, 363.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆): δ 12.04 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.55 (t, J = 3.1 ㎐, 1H), 6.80 (dd, J = 3.5, 1.8 ㎐, 1H), 4.74 - 4.54 (m, 1H), 2.57 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.12 - 1.94 (m, 5H), 1.49 - 1.34 (m, 2H).

실시예 120 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드

단계 A: 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드. 에틸 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 3, 160 mg, 0.32 mmol), 2-메톡시에탄아민(210 mg, 2.8 mmol), 및 NH₄NO₃(50 mg, 0.63 mmol)의 혼합물을 65℃에서 16 h 동안 가열하였다. 실온에서 하룻밤 동안 정치시킨 후에, 혼합물에 CH₂Cl₂ 및 물을 첨가하였다. 침전된 백색 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(69 mg, 41%)을 얻었다. 여액을 CH₂Cl₂로 추출하고, 추출물을 합하여 물로 세척하고, 수성층을 CH₂Cl₂(x 1)로 역추출하였다. 유기층을 합하여 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물의 제2 부분(90 mg, 53%)을 미색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₇H₃₀N₆O₄S에 대한 질량 계산치, 534.6; m/z 실측치, 535.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ = 8.84 (s, 1H), 8.23 (d, J=7.6 ㎐, 2H), 7.85 (d, J=4.0 ㎐, 1H), 7.60 ― 7.54 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 6.85 (d, J=4.0 ㎐, 2H), 4.63 ― 4.52 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.42 (d, J=2.5 ㎐, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.42 (d, J=6.1 ㎐, 2H), 2.38 ― 2.25 (m, 2H), 2.16 (d, J=13.1 ㎐, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 3H), 1.54 - 1.40 (m, 2H).

단계 B. 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드. 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드 및 물 중의 KOH 대신에 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드(90 mg, 0.17 mmol) 및 3 N NaOH(aq)를 사용하여, 실시예 1, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을 백색 고체(50 mg, 75% 수율)로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₆N₆O₂에 대한 질량 계산치, 394.21; m/z 실측치, 395.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ = 11.38 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.47 (t, J=3.0 ㎐, 1H), 6.77 - 6.70 (m, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.56 (br s, 2H), 2.42 (d, J=6.6 ㎐, 2H), 2.19 (br d, J=12.6 ㎐, 2H), 2.15 ― 2.02 (m, 3H), 1.57 - 1.41 (m, 2H).

실시예 121 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-(하이드록시메틸)벤조일)페닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A: 2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-(하이드록시메틸)벤조일)페닐)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 마이크로파 바이알 내의 DMSO(5.70 mL) 및 MeOH(1.14 mL) 중의 2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 294 mg, 0.670 mmol)의 용액에 4-(4-(하이드록시메틸)벤조일)벤즈알데히드(177 mg, 0.737 mmol)에 이어서 차아황산나트륨(343 mg, 1.67 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 주말 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 물(5 mL)로 희석하고 5 분 동안 교반하였다. 형성된 황갈색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물(50 mL)로 세척하고, 완전히 건조시켰다. CH₂Cl₂/MeOH를 사용하여 뷔흐너 깔때기로부터 고체를 용리시키고 둥근 바닥 플라스크에 수집하였다. 이어서, 유기상을 농축 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체(421 mg, 99%)로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다. MS (ESI): C₃₆H₃₁N₅O₄S에 대한 질량 계산치, 629.21; m/z 실측치, 630.3 [M+H]⁺

단계 B: 2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-(하이드록시메틸)벤조일)페닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드 대신에 2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-(하이드록시메틸)벤조일)페닐)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(421 mg, 0.669 mmol)을 사용하여, 실시예 1, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(136 mg, 41% 수율)을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. 용리액으로서 DCM 중의 0 내지 10% MeOH를 사용하는 24 그램 실리카 겔 컬럼 상에서 조 재료를 정제하였다. 표제 화합물을 추가로 정제하기 위하여, 그것을 아세토니트릴로 트리튜레이션하고 진공 여과에 의해 수집하여 표제 재료를 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₃₀H₂₇N₅O₂에 대한 질량 계산치, 489.22; m/z 실측치, 490.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 12.03 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 7.90 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.81 (d, J = 7.8 ㎐, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 3H), 6.82 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 5.44 (t, J = 5.7 ㎐, 1H), 4.64 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 4.53 - 4.39 (m, 1H), 2.54 (d, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.11 - 1.92 (m, 5H), 1.37 - 1.21 (m, 2H).

실시예 122 합성 및 특성화:

1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(옥세탄-3-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드

실시예 50에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하고, 3-페닐피롤린-3-올 대신에 옥세탄-3-아민을 사용하여 표제 화합물(25 mg, 24% 수율)을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₂N₆O₂에 대한 질량 계산치, 378.18; m/z 실측치, 379.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) d 10.25 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 3.6, 1.8 ㎐, 1H), 6.88 - 6.74 (br, 1H), 6.32 - 5.64 (m, 1H), 5.41 - 5.16 (m, 1H), 5.03 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 4.76 (dd, J = 7.0, 6.3 ㎐, 2H), 2.76 - 2.51 (m, 2H), 2.40 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.22 - 2.02 (m, 5H), 1.57 - 1.38 (m, 2H).

실시예 123 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(1H-피라졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A: 2-((1r,4r)-4-(6-(페닐설포닐)-2-(1H-피라졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 20 mL 마이크로파 바이알에 2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 1070 mg, 2.44 mmol) 및 1H-피라졸-4-카르브알데히드(444 mg, 4.62 mmol)를 고체로서 첨가하였다. 반응 혼합물에 DMSO(12 mL), MeOH(12 mL), 및 증류수(6 mL)를 첨가하여 황색 혼합물을 생성하였다. 그 다음에, 차아황산나트륨(1060 mg, 6.09 mmol)를 고체로서 첨가하고 바이알을 밀봉하였다. 예열된 100℃ 가열 블록에 바이알을 3 h 동안 넣어 두었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 교반 중에 60 mL의 물에 적가하고, 30 분 동안 교반을 계속하였다. 형성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물(50 mL)로 세척하고, 먼저 개방 공기 중에 건조시킨 후, 하룻밤 동안 고진공 하에 건조시켰다. 재료의 일부(208 mg)를 플래시 컬럼 크로마토그래피(24 g SiO₂, 0 내지 15% 2 N NH₃-MeOH/EA)에 의해 정제하여 표제 화합물(112 mg, 9% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₅H₂₃N₇O₂S에 대한 질량 계산치, 485.16; m/z 실측치, 486.2 [M+H]⁺.

단계 B: 2-((1r,4r)-4-(2-(1H-피라졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 10 mL 마이크로파 바이알에 2-((1r,4r)-4-(6-(페닐설포닐)-2-(1H-피라졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(110 mg, 0.227 mmol)을 고체로서 첨가한 후, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.566 mL, 1 M, 0.566 mmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 마이크로파에서 30 분 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(56 mg, 71% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C₁₉H₁₉N₇에 대한 질량 계산치, 345.17; m/z 실측치, 346.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆): δ 13.38 (s, 1H), 11.89 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.43 - 7.81 (m, 2H), 7.49 (t, J = 3.0 ㎐, 1H), 6.75 (dd, J = 3.5, 1.8 ㎐, 1H), 4.67 - 4.46 (m, 1H), 2.56 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 2.13 - 1.91 (m, 5H), 1.45 - 1.30 (m, 2H).

실시예 124 합성 및 특성화:

(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)벤즈이미드아미드; 구조는 (Z) 또는 (E) 이성질체이며, (Z) 표기법 및 그의 상응하는 하기 구조가 임의로 선택된다.

단계 A: 2-((1r,4r)-4-(2-((((Z*)-2-아미노-2-페닐비닐)옥시)메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴 2,2,2-트라이플루오로아세테이트. DMF(1 mL) 중의 2-((1r,4r)-4-(2-(클로로메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 13, 49 mg, 0.10 mmol), N'-하이드록시벤즈이미드아미드(29 mg, 0.21 mmol), K₂CO₃(23 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 실온에서 15 h 동안 교반하였다. 추가의 N'-하이드록시벤즈이미드아미드(16 mg, 0.12 mmol), K₂CO₃(45 mg, 0.33 mmol), 및 DMF(1 mL)를 첨가하였다. 하룻밤 동안 교반한 후에, 고체를 여과하고 여액을 진공 중에 농축하였다. 역상 HPLC(H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(50 mg, 70%)을 얻었다. MS (ESI): C₃₀H₂₉N₇O₃S에 대한 질량 계산치, 567.2; m/z 실측치, 568.3 [M+H]⁺.

단계 B: (Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)벤즈이미드아미드. 2-((1r,4r)-4-(2-((((Z)-2-아미노-2-페닐비닐)옥시)메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(50 mg, 0.073 mmol), 1 M NaOH(aq)(0.25 mL, 0.25 mmol), THF(0.7 mL), 및 MeOH(0.7 mL)의 혼합물을 RT에서 18 h 동안 교반하고 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 포화 NaHCO₃(aq)와 EtOAc(x 4) 사이에 분배하였다. 유기층을 합하여 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 미색 고체(30 mg, 95%)로서 얻었다. MS (ESI): C₂₄H₂₅N₇O에 대한 질량 계산치, 427.21; m/z 실측치, 428.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ = 10.92 (br s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 4H), 6.72 (d, J=2.0 ㎐, 1H), 4.94 - 4.79 (m, 3H), 2.65 ― 2.45 (m, 2H), 2.37 (d, J=6.6 ㎐, 2H), 2.21 - 1.98 (m, 5H), 1.51 - 1.34 (m, 2H).

실시예 125 합성 및 특성화:

(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시-3-메톡시프로판이미드아미드

2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴 하이드로클로라이드(중간체 5, 300 mg, 0.870 mmol), N-하이드록시-3-메톡시프로판이미도일 클로라이드(120 mg, 0.870 mmol), 트라이에틸아민(0.364 mL, 2.61 mmol), 및 DMF(6 mL)의 용액을 2 h 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, Boston Green ODS 150 mm × 30 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 0.1% TFA를 갖는 4% 내지 34%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 이러한 HPLC 실행으로부터의 순수한 분획을 수집하고, 포화 수성 NaHCO₃을 이용하여 pH = 7 내지 8로 조정하고, 감압 하에 휘발성 용매를 제거하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(20 mL × 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. Kromasil 150 mm × 25 mm, 10 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃을 갖는 8% 내지 38%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 이용하는 분취용 HPLC에 의해 잔류물을 추가로 정제하여 표제 화합물(30 mg, 8% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₇N₇O₂에 대한 질량 계산치, 409.22; m/z 실측치, 410.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.88 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 6.74 - 6.69 (m, 1H), 6.33 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 3H), 3.43 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.60 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.43 - 2.24 (m, 2H), 2.11 - 1.84 (m, 7H), 1.57 - 1.43 (m, 2H).

실시예 126 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(((4-(4-에티닐벤조일)벤질)옥시)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A: (4-(브로모메틸)페닐)(4-브로모페닐)메타논. 질소 하에 아세토니트릴(5 mL) 중의 4-브로모-4'-메틸벤조페논(1.00 g, 3.64 mmol)의 용액에 NBS(0.712 g, 4.00 mmol) 및 AIBN(0.060 mg, 0.36 mmol)을 첨가하고 2 h 동안 90℃에서 교반하여 백색 용액을 제공하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.3 g, 83% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 7.76 (d, J = 7.6 ㎐, 2H), 7.69 - 7.60 (m, 4H), 7.51 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 4.53 (s, 2H).

단계 B: 2-((1r,4r)-4-(2-(((4-(4-브로모벤조일)벤질)옥시)메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 2-((1r,4r)-4-(2-(하이드록시메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 7, 500 mg, 0.80 mmol), (4-(브로모메틸)페닐)(4-브로모페닐)메타논(515 mg, 1.20 mmol), 산화은(742 mg, 3.20 mmol), 및 DMF(12 mL)의 용액을 암실에서 18 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 농축 건조시켰으며, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₃₇H₃₂BrN₅O₄S에 대한 질량 계산치, 721.14; m/z 실측치, 723.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 8.90 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.86 (d, J = 4 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.66 - 7.63 (m, 4H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.43 - 7.40 (m, 2H), 6.84 (d, J=4.0 ㎐, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.65 - 4.59 (m, 3H), 2.44 - 2.41 (m, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 5H), 1.51 - 1.43 (m, 2H).

단계 C: 2-((1r,4r)-4-(6-(페닐설포닐)-2-(((4-(4-((트라이메틸실릴)에티닐)벤조일)벤질)옥시)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 2-((1r,4r)-4-(2-(((4-(4-브로모벤조일)벤질)옥시)메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(40 mg, 0.037 mmol), Pd(PPh₃)₄(4.2 mg, 0.0037 mmol), 트라이에틸아민(45 mg, 0.44 mmol), 요오드화구리(I)(0.42 mg, 0.0022 mmol), 및 DMF(1 mL)를 2 mL 마이크로파 튜브에 첨가하고 10 분 동안 질소로 퍼징하였다. 반응물을 트라이메틸실릴아세틸렌(36 mg, 0.37 mmol)으로 처리하고, 110℃에서 1 시간 동안 마이크로파에서 가열하면서 교반한 후에 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 Celite®의 패드를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트(10 mL)로 세척하였다. 여액을 농축 건조시키고, Phenomenex Synergi C₁₈ 150 mm × 30 mm, 4 μm 컬럼(용리액: 77% 내지 95%(v/v) CH₃CN 및 수성 HCl(0.006 N))을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 고체 중탄산나트륨을 이용하여 pH를 pH = 7 내지 8로 조정하고, 진공 하에 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 물(15 mL)로 희석하고, CH₂Cl₂(45 mL × 3)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₄₂H₄₁N₅O₄SSi에 대한 질량 계산치, 739.26; m/z 실측치, 740.2 [M+H]⁺.

단계 D: 2-((1r,4r)-4-(2-(((4-(4-에티닐벤조일)벤질)옥시)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드 대신에 2-((1r,4r)-4-(6-(페닐설포닐)-2-(((4-(4-((트라이메틸실릴)에티닐)벤조일)벤질)옥시)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(16 mg, 0.018 mmol)을 사용하여, 실시예 1, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(연황색 고체, 800 mg, 8% 수율)을 제조하였다. MS (ESI): C₃₃H₂₉N₅O₂에 대한 질량 계산치, 527.23; m/z 실측치, 528.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.93 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 6.76 - 6.72 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.49 (s, 1H), 2.58 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.06 - 1.88 (m, 5H), 1.45 - 1.33 (m, 2H).

실시예 127 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(2-((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 300 mg, 0.835 mmol), (R)-피롤리딘-3-올(114 mg, 0.918 mmol), DIPEA(0.29 mL, 1.67 mmol), 및 DMF(5 mL)의 용액에 PyBOP(428 mg, 0.918 mmol)를 0℃에서 첨가하고 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 혼합물을 10 mL의 물로 켄칭하고 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기상 및 수상 둘 모두를 농축하여 잔류물을 제공하였으며, Xtimate C₁₈ 150 × 25 mm × 5 μm 컬럼(용리액: 10 mM NH₄HCO₃을 갖는 13% 내지 33%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 이를 초기에 정제하였다. 이어서, 생성되는 화합물을 추가의 정제를 위해 2-메톡시-2-메틸프로판/메탄올에 의해 세척하여 표제 화합물(79 mg, 23% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₆N₆O₂에 대한 질량 계산치, 406.21; m/z 실측치, 407.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.82 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 6.72 - 6.69 (m, 1H), 5.15 - 4.98 (m, 1H), 4.47 - 4.25 (m, 2H), 4.23 - 4.07 (m, 2H), 3.77 - 3.62 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.33 - 3.25 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 2.08 - 1.73 (m, 7H), 1.44 - 1.28 (m, 2H).

실시예 128 합성 및 특성화:

에틸 3-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트

단계 A: 2-((1r,4r)-4-((1-((4-브로모페닐)설포닐)-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴. DMSO(3 mL) 중의 2-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)아세토니트릴 하이드로클로라이드(중간체 1, 단계 D, 437 mg, 2.50 mmol), 1-((4-브로모페닐)설포닐)-4-클로로-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(932 mg, 2.24 mmol), DIEPA(1.30 mL, 7.94 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1 h 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시켰다. H₂O(100 mL)를 첨가하였다. 고체가 형성되었다. 여과 후에 고체를 수집하고, CH₂Cl₂(50 mL)에 재용해시키고, H2O(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 농축하여 표제 화합물(1100 mg, 95% 수율)을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다. MS (ESI): C₂₁H₂₀BrN₅O₄S에 대한 질량 계산치, 518.4; m/z 실측치, 517.7/519.7 (Cl 원자) [M+H]⁺.

단계 B: 2-((1r,4r)-4-(2-(아제티딘-3-일)-6-((4-브로모페닐)설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 2-((1r,4r)-4-((1-((4-브로모페닐)설포닐)-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(519 mg, 1.00 mmol), tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트(371 mg, 2.00 mmol), 소듐 다이티오나이트(523 mg, 3.00 mmol), DMSO(2.5 mL), 및 물(0.15 mL)의 용액을 16 시간 동안 100℃로 가열하였다. 물(20 mL)을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이 재료에 CH₂Cl₂(5 mL) 및 TFA(1 mL)를 첨가하고 0.5 h 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켰다. 잔류물에 CH₂Cl₂(10 mL) 및 포화 NaHCO₃(10 mL)을 첨가하고, 유기층을 수집하고 농축 건조시켜 조 표제 화합물(200 mg)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₅H₂₅BrN₆O₂S에 대한 질량 계산치, 552.09; m/z 실측치, 554.7 [M+H]⁺.

단계 C: 에틸 3-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트. CH₂Cl₂(3 mL) 중의 에틸 카르보노클로리데이트(0.0362 mL, 0.379 mmol) 및 트라이에틸아민(40 mg, 0.40 mmol)의 용액에 CH₂Cl₂(0.5 mL) 중의 2-((1r,4r)-4-(2-(아제티딘-3-일)-6-((4-브로모페닐)설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(200 mg, 0.361 mmol)을 첨가하고 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 유기층을 수집하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 THF/MeOH/NaOH(1 M)(1 mL/1 mL/1 mL)에 용해시키고 1 h 동안 80℃에서 가열하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(16 mg, 11% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₆N₆O₂에 대한 질량 계산치, 406.21; m/z 실측치, 407.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 8.69 (s, 1H), 7.40 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.67 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 4.70 - 4.35 (m, 4H), 4.26 - 4.01 (m, 3H), 3.88-3.42 (m, 1H), 2.68 - 2.40 (m, 4H), 2.29 - 1.92 (m, 5H), 1.59 - 1.38 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).

실시예 129 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-((3-아이소프로필-5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸-4(5H)-일)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

실시예 61에서 제조된 바와 같은 (EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시아이소부티르이미드아미드(15 mg, 0.035 mmol), CDI(6.2 mg, 0.038 mmol), 및 THF(1 mL)의 용액을 1.5 h 동안 70℃에서 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm, 10 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃을 갖는 25% 내지 55%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(5 mg, 35% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₅N₇O₂에 대한 질량 계산치, 419.21; m/z 실측치, 420.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.93 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.64 - 4.49 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.61 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.44 - 2.26 (m, 2H), 2.12 - 1.91 (m, 5H), 1.55 - 1.37 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).

실시예 130 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-((4-(4-에티닐벤조일)페녹시)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A: 2-((1r,4r)-4-(2-((4-(4-브로모벤조일)페녹시)메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. (4-브로모페닐)(4-하이드록시페닐)메타논(289 mg, 0.968 mmol), 2-((1r,4r)-4-(2-(클로로메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 8, 530 mg, 1.02 mmol), DMF(10 mL), K₂CO₃(282 mg, 2.04 mmol), 및 KI(16.9 mg, 0.102 mmol)의 용액을 60℃에서 3 h 동안 교반하였다. 반응물을 물(250 mL)로 켄칭하고, EtOAc(2 × 250 mL)로 세척하고, 유기 추출물을 합하고, 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 Na₂S0₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100:0 내지 36:64)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(330 mg, 44% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₃₆H₃₀BrN₅O₄S에 대한 질량 계산치, 707.12; m/z 실측치, 710.0 [M+H]⁺.

단계 B: 2-((1r,4r)-4-(6-(페닐설포닐)-2-((4-(4-((트라이메틸실릴)에티닐)벤조일)페녹시)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 2-((1r,4r)-4-(2-((4-(4-브로모벤조일)페녹시)메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(250 mg, 0.353 mmol), Pd(PPh₃)₄(40.8 mg, 0.0353 mmol), 트라이에틸아민(428 mg, 4.23 mmol), 요오드화구리(I)(4.0 mg, 0.0.021 mmol), 및 DMF(6 mL)를 10 mL 마이크로파 튜브에 첨가하고 10 분 동안 질소로 퍼징하였다. 반응물을 트라이메틸실릴아세틸렌(347 mg, 3.53 mmol)으로 처리하고, 110℃에서 1 시간 동안 마이크로파에서 가열하면서 교반한 후에 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 Celite®의 패드를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하였다. 여액을 농축 건조시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1 내지 1:2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(212 mg, 68%)로서 제공하였다. MS (ESI): C₄₁H₃₉N₅O₄SSi에 대한 질량 계산치, 725.25; m/z 실측치, 726.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 8.91 (s, 1H), 8.28 - 8.20 (m, 2H), 7.86 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.58 - 7.46 (m, 5H), 7.12 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 6.83 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.73 - 4.59 (m, 1H), 2.44 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 2.11 - 1.93 (m, 3H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 0.27 (s, 9H).

단계 C: 2-((1r,4r)-4-(2-((4-(4-에티닐벤조일)페녹시)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드 대신에 2-((1r,4r)-4-(6-(페닐설포닐)-2-((4-(4-((트라이메틸실릴)에티닐)벤조일)페녹시)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(90 mg, 0.12 mmol)을 사용하여, 실시예 1, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(연황색 고체, (42 mg, 27% 수율))을 제조하였다. Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm, 10 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃을 갖는 45% 내지 75%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 정제를 수행하였다. MS (ESI): C₃₂H₂₇N₅O₂에 대한 질량 계산치, 513.22; m/z 실측치, 514.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.98 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 7.71 - 7.67 (m, 2H), 7.66 - 7.62 (m, 2H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 6.79 - 6.73 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.70 - 4.57 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 2.59 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.44 - 2.28 (m, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 5H), 1.49 - 1.31 (m, 2H).

실시예 131 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(하이드록시메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세트아미드

건조 DMF(6 mL) 중의 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 200 mg 미정제, 0.557 mmol), (4-아미노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)메탄올 하이드로클로라이드(109 mg, 0.612 mmol), 및 DIPEA(0.291 mL, 1.67 mmol)의 용액에 PyBrOP(285 mg, 0.612 mmol)를 0℃에서 첨가하고 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. DuraShell 150 × 25 mm × 5 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃을 갖는 12% 내지 42%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(37.2 mg, 14% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₆H₃₂N₆O₂에 대한 질량 계산치, 460.26; m/z 실측치, 461.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD): δ 8.53 (s, 1H), 7.48 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 6.84(d, J = 4.0 ㎐, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.66 - 2.51 (m, 4H), 2.18 - 2.05 (m, 5H), 2.00 - 1.82 (m, 5H), 1.77 - 1.65 (m, 4H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 2H).

실시예 132 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-8-플루오로-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드

실시예 1에서 제조된 바와 같은 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드(55.4 mg, 0.136 mmol)를 2 드램 바이알에 첨가한 후, CH₃CN(1 mL) 및 물(1 mL)에 용해시켰다. 격렬한 교반 중에 NaHCO₃(34 mg, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 1 mL CH₃CN 중의 용액으로서의 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-다이아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(Selectfluor®)(72.1 mg, 0.203 mmol)로 반응물을 천천히 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물을 (2 × 10 mL) CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. Xbridge 50 mm × 250 mm, 10 μm 컬럼(용리액으로서 TFA를 갖는 10 내지 70% CH₃CN-물)을 사용하는 역상 산성 HPLC에 의해 잔류물을 초기에 정제하였다. 생성되는 화합물에 Xbridge 50 mm × 100 mm, 5 μm 컬럼(용리액으로서 NH₄OH를 갖는 CH₃CN-물)을 사용하는 역상 염기성 HPLC에 의한 추가의 정제를 적용하여 표제 화합물(4 mg, 7% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₇FN₆O₂에 대한 질량 계산치, 426.22; m/z 실측치, 427.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.74 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.23 ― 8.00 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.08 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 2.58 ― 2.54 (m, 2H), 2.35 (d, J = 14.8 ㎐, 2H), 2.00 ― 1.80 (m, 5H), 1.33 (d, J = 12.7 ㎐, 2H), 1.09 (s, 6H).

실시예 133 합성 및 특성화:

1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-메틸-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드

3-페닐피롤린-3-올 대신에 메틸아민을 사용하여, 실시예 50, 단계 A에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(28 mg, 41% 수율)을 제조하였다. MS (ESI): C₁₈H₂₀N₆O에 대한 질량 계산치, 336.17; m/z 실측치, 337.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃): δ 11.28 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.62 - 7.41 (m, 1H), 6.93 - 6.75 (m, 1H), 6.31 - 5.76 (br, 1H), 3.06 (d, J = 5.1 ㎐, 3H), 2.75 - 2.55 (m, 2H), 2.40 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.27 - 2.03 (m, 5H), 1.60 - 1.40 (m, 2H).

실시예 134 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

CH₂Cl₂(5 mL) 중의, 실시예 128, 단계 B에서 제조된 바와 같은 2-((1r,4r)-4-(2-(아제티딘-3-일)-6-((4-브로모페닐)설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(50.0 mg, 0.0900 mmol) 및 DIPEA(3 당량)의 용액에 THF(0.5 mL) 중의 메탄설포닐 클로라이드(10.3 mg, 0.0903 mmol)를 첨가하고 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, 유기상을 수집하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 THF/MeOH/NaOH(1 M)(1 mL/1 mL/1 mL)에 용해시키고, 혼합물을 1 h 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(7.00 mg, 19% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₄N₆O₂S에 대한 질량 계산치, 412.17; m/z 실측치, 413.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃): δ 9.22 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 6.77 - 6.57 (m, 1H), 4.65 - 4.37 (m, 4H), 4.26 - 4.06 (m, 1H), 3.49 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 2.98 (s, 3H); 2.72 - 2.36 (m, 4H), 2.27 - 1.91 (m, 5H), 1.49 - 1.37 (m, 2H).

실시예 135 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1S,4S)-4-(트라이메틸실릴)사이클로헥실)아세트아미드

단계 A: (4-메톡시페닐)트라이메틸실란. 건조 THF(1000 mL) 중의 4-브로모아니솔(50.0 g, 267 mmol)의 용액에 Me₃SiCl(68.0 mL, 535 mmol)에 이어서 n-BuLi(헥산 중의 2.50 M, 200 mL, 0.500 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물(500 mL)을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(400 mL × 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(45.0 g, 69% 수율)을 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 7.51 - 7.44 (m, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 0.27 (s, 9H).

단계 B: 4-(트라이메틸실릴)사이클로헥사논. -78℃에서 2 L 3-구 플라스크 내에 암모니아(700 mL)를 응축시켰다. 무수 THF(165 mL) 중의 (4-메톡시페닐)트라이메틸실란(27.0 g, 150 mmol)을 첨가한 후, EtOH(120 mL) 및 소듐(34.5 g, 1.50 mol)을 나누어 첨가하고, -40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. EtOH(80 mL)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 암모니아를 서서히 증발시켰다. 물(600 mL)을 반응물에 첨가하고 에틸 아세테이트(600 mL × 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOH(300 mL) 및 물(36 mL)에 용해시키고, 옥살산(4.10 g, 46.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물(500 mL)을 첨가하고, 반응물을 에틸 아세테이트(500 mL × 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 : 에틸 아세테이트 = 15:1)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(11.0 g, 43% 수율)을 연황색 점착성 화합물로서 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 0.98 - 0.87 (m, 1H), 0.00 (s, 9H).

단계 C: 4-(트라이메틸실릴)사이클로헥사논 옥심. 4-(트라이메틸실릴)사이클로헥사논(4.0 g, 23 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.3 g, 47 mmol), CH₃COONa(4.0 g, 49 mmol), 및 에탄올(100 mL)을 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 표제 화합물(4.0 g, 92%)을 연황색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 3.44 - 3.33 (m, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 1H), 1.39 - 1.18 (m, 2H), 0.81 - 0.69 (m, 1H), -0.03 (s, 9H).

단계 D: 4-(트라이메틸실릴)사이클로헥산아민. 4-(트라이메틸실릴)사이클로헥사논 옥심(4.0 g, 0.77 mmol), Raney Ni(100 mg), 및 MeOH/NH₄OH(4:1)(75 mL)를 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 실온에서 H₂ 분위기 하에 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축 건조시켜 표제 화합물(3.0 g, 81% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C₉H₂₁NSi에 대한 질량 계산치, 171.14; m/z 실측치, 172.2 [M+H]⁺.

단계 E: 벤질 ((1S,4S)-4-(트라이메틸실릴)사이클로헥실)카르바메이트. 4-(트라이메틸실릴)사이클로헥산아민(500 mg, 2.92 mmol), Na₂CO₃(928 mg, 8.76 mmol), 및 THF(30 mL)를 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. CbzCl(1.50 g, 8.80 mmol)을 0℃에서 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 2 개의 다른 반응물과 합하고, 생성되는 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, CH₂Cl₂(100 mL × 4)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 15:1 내지 6:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 부분입체 이성질체 혼합물(500 mg, 56% 수율)로서 제공하였다. 부분입체 이성질체 혼합물을 초임계 유체 크로마토그래피(ChiralPak AD, Daicel Chemical Industries, Ltd, 250 × 30 mm, 5μm; 이동상: A: 초임계 CO₂, B: 에탄올(0.1% NH₃.H₂O), A:B = 75:25, 60 mL/min; 컬럼 온도: 38℃ 노즐 압력: 100 바; 노즐 온도: 60℃; 증발기 온도: 20℃; 트리머 온도: 25℃; 파장: 220 nm)에 의해 분리하였다. 순수한 분획을 수집하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(5 mL)에 용해시키고, 물(2 mL)로 세척하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 CH₃CN(1 mL) 및 물(5 mL) 사이에 분배하고, 동결 건조시켜 표제 화합물을 (1S,4S)-유사체(190 mg, 21% 수율)로서 제공하였다. MS (ESI): C₁₇H₂₇NO₂Si에 대한 질량 계산치, 305.18; m/z 실측치, 306.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 7.43 - 7.30 (m, 5H), 5.17-5.07 (m, 2H), 4.94 (br s, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 4H), 1.30 - 1.16 (m, 2H), 0.64 - 0.53 (m, 1H), -0.04 (s, 9H). 부분입체 이성질체 (1r,4r)-4-(트라이메틸실릴)사이클로헥산아민 또한 단리되었다(280 mg, 31% 수율). MS (ESI): C₁₇H₂₇NO₂Si에 대한 질량 계산치, 305.18; m/z 실측치, 306.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) 7.41 - 7.29 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.57 (br. s., 1H), 3.43 (br. s., 1H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.26 - 1.12 (m, 2H), 1.10 - 0.98 (m, 2H), 0.47 - 0.37 (m, 1H), -0.05 (s, 9H).

단계 F: (1S,4S)-4-(트라이메틸실릴)사이클로헥산아민. 벤질 ((1s,4s)-4-(트라이메틸실릴)사이클로헥실)카르바메이트(370 mg, 1.21 mmol), 10 중량% Pd/C(습윤)(100 mg), 및 MeOH(30 mL)를 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 H₂ 분위기 하에 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축 건조시켜 표제 화합물(177 mg, 85.0% 수율)을 회색 점착성 화합물로서 제공하였다. MS (ESI): C₉H₂₁NSi에 대한 질량 계산치, 171.14; m/z 실측치, 172.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD): δ 3.04 - 2.98 (m, 1H), 1.62 - 1.54 (m, 4H), 1.52 - 1.44 (m, 4H), 0.65 - 0.55 (m, 1H), -0.02 - -0.06 (m, 9H).

단계 G: 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1S,4S)-4-(트라이메틸실릴)사이클로헥실)아세트아미드. DMF(3 mL) 중의 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 60 mg, 0.17 mmol) 및 (1S,4S)-4-(트라이메틸실릴)사이클로헥산아민(43 mg, 0.25 mmol)의 용액에 PyBOP(170 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA(0.10 mL, 0.58 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 진공 중에 DMF를 제거한 후에, 잔류물에 물을 첨가하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. Varian Pursuit XR_s5 Diphenyl 100 × 30 mm 컬럼(용리액: H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)을 사용하는 역상 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(26 mg, 26% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₇H₃₈N₆OSi에 대한 질량 계산치, 490.29; m/z 실측치, 491.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ = 8.80 (s, 1H), 7.73 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 7.08 (d, J=2.5 ㎐, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.66 (br s, 1H), 4.04 (br s, 1H), 2.55 (br d, J=5.6 ㎐, 4H), 2.25 ― 2.08 (m, 5H), 1.82 (br d, J=10.1 ㎐, 2H), 1.66 - 1.43 (m, 8H), 0.66 (br t, J=10.9 ㎐, 1H), 0.00 (s, 9H).

실시예 136 합성 및 특성화:

1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-((1-하이드록시사이클로헵틸)메틸)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드

3-페닐피롤린-3-올 대신에 1-(아미노메틸)사이클로헵탄올을 사용하여, 실시예 50, 단계 A에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(61 mg, 70% 수율)을 제조하였다. MS (ESI): C₂₅H₃₂N₆O₂에 대한 질량 계산치, 448.26; m/z 실측치, 449.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃): δ 12.29 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.40 - 8.15 (m, 1H), 7.55 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 6.83 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 6.30 - 5.33 (m, 2H),3.69 - 3.40 (m, 2H) 2.62 - 2.21 (m, 4H), 2.16 - 1.87 (m, 5H), 1.81 - 1.33 (m, 14H).

실시예 137 합성 및 특성화:

아이소부틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트

단계 A: 메틸 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트. 메틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트(500 mg, 3.97 mmol) 및 건조 THF(10 mL)의 용액을 광유 중의 수소화나트륨(317 mg, 60% 순도, 7.93 mmol) 및 건조 THF(10 mL)의 0℃(얼음/물) 현탁액에 첨가하고, 10℃로 서서히 가온하면서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 SEM-Cl(793 mg, 4.76 mmol) 및 건조 THF(5 mL)의 용액으로 반응물을 처리하고 10℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl(20 mL)로 켄칭하고 농축 건조시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(20 mL × 2)로 추출하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100:0 내지 85:15)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(400 mg, 39% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C₁₁H₂₀N₂O₃Si에 대한 질량 계산치, 256.12; m/z 실측치, 256.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 8.06 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.57 (t, J = 8.0 ㎐, 2H), 0.91 (t, J = 8.0 ㎐, 2H), -0.02 (s, 9H).

단계 B: 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산. NaOH(109 mg, 2.73 mmol) 및 물(1 mL)의 용액을 메틸 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(350 mg, 1.37 mmol), MeOH(1 mL), 및 THF(1 mL)의 용액에 첨가하고 2.5 h 동안 20℃에서 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 물(5 mL)로 희석하고, 1 M HCl을 이용하여 pH = 2 내지 3으로 조정하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물(3 mL × 2)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물(300 mg, 86% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₁₀H₁₈N₂O₃Si에 대한 질량 계산치, 242.11; m/z 실측치, 243.0 [M+H]⁺.

단계 C: (아이소부틸 카르보닉) 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 무수물. 아이소부틸 클로로포르메이트(186 mg, 1.08 mmol)를 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산(250 mg, 0.897 mmol), 4-메틸모르폴린(136 mg, 1.35 mmol), 및 건조 THF(5 mL)의 0℃(얼음/물) 용액에 첨가하고 1 h 동안 10℃에서 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 물(10 mL)과 CH₂Cl₂(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 표제 화합물(370 mg, 102% 수율)을 연황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C₁₅H₂₆N₂O₅Si에 대한 질량 계산치, 342.16; m/z 실측치, 342.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 8.17 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.10 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 3.60 (t, J = 8.4 ㎐, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.8 ㎐, 6H), 0.92 (t, J = 8.4 ㎐, 2H), 0.01 - -0.06 (m, 9H).

단계 D: 아이소부틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트. 2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴 하이드로클로라이드(중간체 5, 170 mg, 0.493 mmol), (아이소부틸 카르보닉) 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 무수물(199 mg, 0.493 mmol), 4-메틸모르폴린(150 mg, 1.48 mmol), 및 THF(5 mL)의 용액을 18 h 동안 25℃에서 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, CH₂Cl₂(20 mL)에 용해시키고, 유기상을 물(10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. Agela DuraShell 150 mm × 25 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 10 mM NH₄HCO₃을 갖는 32% 내지 62%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(55 mg, 27% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₈N₆O₂에 대한 질량 계산치, 408.23; m/z 실측치, 409.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.88 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.73 - 4.42 (m, 3H), 3.92 - 3.66 (m, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 2H), 2.43 - 2.23 (m, 2H), 2.19 - 1.65 (m, 6H), 1.54 - 1.29 (m, 2H), 1.12 - 0.63 (m, 6H).

실시예 138 합성 및 특성화:

N-(2-시아노에틸)-1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드

3-페닐피롤린-3-올 대신에 3-아미노프로판니트릴을 사용하여, 실시예 50, 단계 A에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(10 mg, 43% 수율)을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₁N₇O에 대한 질량 계산치, 375.18; m/z 실측치, 376.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃): δ 10.36 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.27 (t, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.47 (t, J = 2.9 ㎐, 1H),6.94 - 6.70 (m, 1H), 6.32 - 5.70 (m, 1H), 3.77 (q, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.79 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.42 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.24 - 2.03 (m, 5H), 1.57 - 1.43 (m, 2H).

실시예 139 합성 및 특성화:

N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)사이클로헥산카르복스아미드

2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴 하이드로클로라이드(중간체 5, 150 mg, 0.396 mmol), 트라이에틸아민(0.276 mL, 1.98 mmol), 및 CH₂Cl₂(5 mL)의 용액에 사이클로헥산카르보닐 클로라이드(58.0 mg, 0.396 mmol)를 적가하고 1 h 동안 10℃에서 교반하였다. 반응물을 CH₂Cl₂(10 mL)로 희석하고, 물(10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액: CH₂Cl₂: 메탄올 = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(70 mg, 42% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₄H₃₀N₆O에 대한 질량 계산치, 418.25; m/z 실측치, 419.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 10.54 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.45 (t, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.88 (br s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.82 (d, J = 4.8 ㎐, 2H), 4.73 - 4.59 (m, 1H), 2.63 - 2.45 (m, 2H), 2.41 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 3H), 2.12 - 1.95 (m, 3H), 1.94 - 1.74 (m, 5H), 1.57 - 1.38 (m, 4H), 1.36 - 1.18 (m, 3H).

실시예 140 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(3-사이클로프로필-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴 하이드로클로라이드(중간체 5, 200 mg, 0.580 mmol), N-하이드록시사이클로프로판카르브이미도일 클로라이드(139 mg, 0.580 mmol), 트라이에틸아민(0.40 mL, 2.9 mmol), 및 DMF(5 mL)를 2 h 동안 20℃에서 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 물(5 mL)과 에틸 아세테이트(10 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 수집하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃을 갖는 18% 내지 48%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 잔류물을 초기에 정제하였다. 이어서, Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm, 10 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃을 갖는 18% 내지 48%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 잔류물을 추가로 정제하여 표제 화합물(8 mg, 3% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₃N₇O에 대한 질량 계산치, 389.20; m/z 실측치, 390.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.99 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 1H), 2.60 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 2H), 2.13 - 1.86 (m, 5H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.42 - 1.26 (m, 2H), 0.99 - 0.79 (m, 4H).

실시예 141 합성 및 특성화:

N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)사이클로헥산설폰아미드

2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴 하이드로클로라이드(중간체 5, 150 mg, 0.396 mmol), 트라이에틸아민(0.276 mL, 1.98 mmol), 및 CH₂Cl₂(5 mL)의 용액에 사이클로헥산설포닐 클로라이드(482 mg, 순도 15%, 0.396 mmol)를 적가하고 1 h 동안 10℃에서 교반하였다. 반응물을 CH₂Cl₂(10 mL)로 희석하고, 물(10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해, 그리고 Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃을 갖는 30% 내지 60%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 2 회 사용하는 분취용 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(5 mg, 3% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₃H₃₀N₆O₂S에 대한 질량 계산치, 454.22; m/z 실측치, 455.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.91 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.76 - 4.62 (m, 1H), 4.56 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.60 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 7H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.51 - 1.29 (m, 4H), 1.25 - 1.08 (m, 3H).

실시예 142 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(((다이메틸(옥소)-λ⁶-설파닐리덴)아미노)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

CH₃CN(3 mL) 중의 2-((1r,4r)-4-(2-(클로로메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 8, 91 mg, 0.19 mmol), (S-메틸설폰이미도일)메탄(48 mg, 0.52 mmol), 및 NaHCO₃(25 mg, 0.29 mmol)의 용액을 20 시간 동안 130℃로 가열하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 MeOH/THF/NaOH(1 M)(1 mL/1 mL/1 mL)에 용해시키고, 1 h 동안 80℃에서 가열하였다. 반응물을 농축 건조시키고, CH₂Cl₂(5 mL)와 물(5 mL) 사이에 분배하고, 유기층을 수집하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(31 mg, 42% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₄N₆OS에 대한 질량 계산치, 384.17; m/z 실측치, 385.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 11.76 ― 11.30 (s, 1H), 8.95 ― 8.49 (s, 1H), 7.52 ― 7.31 (m, 1H), 6.85 ― 6.49 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 4.93 ― 4.41 (m, 3H), 3.16 ― 2.94 (s, 6H), 2.62 ― 2.30 (m, 4H), 2.20 ― 2.00 (m, 5H), 1.53 ― 1.36 (m, 2H).

실시예 143 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A: 2-((1r,4r)-4-(2-(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 마이크로파 바이알 내에서 2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 120 mg, 0.273 mmol)을 DMSO(2.3 mL) 및 MeOH(0.5 mL)에 용해시켰다. 4-(펜타플루오로티오)벤즈알데히드(139 mg, 0.599 mmol)에 이어서 Na₂S2O₄(140 mg, 0.683 mmol)를 첨가하고, 바이알을 캡핑하고, 주말 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고 5 분 동안 교반하였다. 형성된 황갈색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물(50 mL)로 세척하고, 완전히 건조시켰다. 고체를 EtOAc에 용해시킴으로써 그것을 둥근 바닥 플라스크에 수집하였다. 이어서, 유기상을 농축 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다. MS (ESI): C₂₈H₂₄F₅N₅O₂S₂에 대한 질량 계산치, 621.13; m/z 실측치, 622.2 [M+H]⁺.

단계 B: 2-((1r,4r)-4-(2-(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드 대신에 2-((1r,4r)-4-(2-(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(169 mg, 0.272 mmol)을 사용하여, 실시예 1, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(94.6 mg, 72% 수율)을 제조하였다. 조 재료를 헵탄 및 DCM으로 트리튜레이션한 후, 진공 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₀F₅N₅S에 대한 질량 계산치, 481.14; m/z 실측치, 482.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 12.05 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.96 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.56 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 6.81 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 4.50 - 4.28 (m, 1H), 2.55 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.39 - 1.24 (m, 2H).

실시예 144 합성 및 특성화:

N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드

단계 A: N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. 2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 5, 170 mg, 0.493 mmol), 실시예 137, 단계 C에서 제조된 바와 같은 (아이소부틸 카르보닉) 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 무수물(199 mg, 0.493 mmol), 4-메틸모르폴린(150 mg, 1.48 mmol), 및 건조 THF(5 mL)의 용액을 18 h 동안 25℃에서 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고 잔류물을 CH₂Cl₂(20 mL)에 용해시켰다. 유기상을 물(10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. Agela DuraShell 150 mm × 25 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 10 mM NH₄HCO₃을 갖는 32% 내지 62%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(60 mg, 22% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₇H₃₆N₈O₂Si에 대한 질량 계산치, 532.27; m/z 실측치, 533.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 10.34 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 2H), 6.76 - 6.69 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.98 (d, J = 5.2 ㎐, 2H), 4.77 - 4.63 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 2.42 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 3H), 1.90 - 1.66 (m, 2H), 1.56 - 1.40 (m, 2H), 0.94 - 0.86 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).

단계 B: N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(50 mg, 0.094 mmol) 및 TFA(2 mL)의 용액을 0.5 h 동안 10℃에서 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 물(5 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO₃으로 수성상을 pH = 7 내지 8로 조정하였다. 침전물을 여과하고, 물(2 mL × 3)로 세척하고, 동결 건조시켜 표제 화합물(38 mg, 99% 수율)을 미색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₂N₈O에 대한 질량 계산치, 402.19; m/z 실측치, 403.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 13.15 (s, 1H), 11.88 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.69 - 4.49 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.40 - 2.21 (m, 2H), 2.09 - 1.71 (m, 4H), 1.45 - 1.09 (m, 3H).

실시예 145: 합성 및 특성화:

1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(2-메톡시에틸)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드

3-페닐피롤린-3-올 대신에 2-메톡시에탄아민을 사용하여, 실시예 50, 단계 A에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(40 mg, 52% 수율)을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₄N₆O₂에 대한 질량 계산치, 380.20; m/z 실측치, 381.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃): δ 10.83 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.11 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 1H), 6.91 - 6.73 (m, 1H), 6.32 - 5.75 (m, 1H), 3.79 - 3.56 (m, 4H), 3.44 (s, 3H), 2.78 - 2.55 (m, 2H), 2.40 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.28 - 2.00 (m, 5H), 1.62 - 1.38 (m, 2H).

실시예 146 합성 및 특성화:

(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸 (사이클로헥실메틸)카르바메이트

단계 A: (1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸 (사이클로헥실메틸)카르바메이트. 2-((1r,4r)-4-(2-(하이드록시메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 7, 34 mg, 0.076 mmol), (아이소시아네이토메틸)사이클로헥산(28 mg, 0.20 mmol), 트라이에틸아민(42 μL, 0.30 mmol), 및 DMF(1 mL)의 용액을 80℃에서 약 15 min 동안 가열한 후, 주말 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(12 g 실리카 겔 컬럼, 헵탄 중의 20 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(42 mg, 94% 수율)을 투명한 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C₃₁H₃₆N₆O₄S에 대한 질량 계산치, 588.25; m/z 실측치, 589.3 [M+H]⁺.

단계 B: (1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸 (사이클로헥실메틸)카르바메이트. (1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸 (사이클로헥실메틸)카르바메이트(42 mg, 0.071 mmol), 1 M NaOH(aq)(0.20 mL, 0.20 mmol), THF(1 mL), 및 MeOH(1 mL)의 혼합물을 RT에서 18 h 동안 교반하고 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중의 2 내지10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 미색 고체(22 mg, 69% 수율)로서 얻었다. MS (ESI): C₂₅H₃₂N₆O₂에 대한 질량 계산치, 448.26; m/z 실측치, 449.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ = 11.25 (br s, 1H), 8.85 - 8.77 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.23 (br s, 1H), 4.56 (br s, 1H), 3.08 (t, J=6.3 ㎐, 2H), 2.53 (br s, 2H), 2.42 (d, J=7.1 ㎐, 2H), 2.17 (d, J=12.1 ㎐, 2H), 2.12 - 1.91 (m, 4H), 1.77 ― 1.60 (m, 5H), 1.56 - 1.36 (m, 2H), 1.30 - 1.08 (m, 2H), 1.00 - 0.82 (m, 2H).

실시예 147 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(1-아세틸아제티딘-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

CH₂Cl₂(5 mL) 중의, 실시예 128, 단계 B에서 제조된 바와 같은 2-((1r,4r)-4-(2-(아제티딘-3-일)-6-((4-브로모페닐)설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(50 mg, 0.090 mmol) 및 DIPEA(3 당량)의 용액에 THF(0.5 mL) 중의 아세틸 클로라이드(8.5 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, 유기층을 수집하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 THF/MeOH/NaOH(1 M)(1 mL/1 mL/1 mL)에 용해시키고 1 h 동안 80℃에서 가열하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(15 mg, 44% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₄N₆O에 대한 질량 계산치, 376.20; m/z 실측치, 377.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃): δ 10.64 - 10.47 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.43 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.69 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 5.02 (dd, J = 8.2, 6.0 ㎐, 1H), 4.64 - 4.44 (m, 2H), 4.32 - 4.07 (m, 2H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 2.64 - 2.39 (m, 4H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 2.12 - 1.88 (m, 6H), 1.55 - 1.41 (m, 1H), 1.32 - 1.17 (m, 1H).

실시예 148 합성 및 특성화:

N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤즈아미드

2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴 하이드로클로라이드(중간체 5, 150 mg, 0.396 mmol), 트라이에틸아민(0.276 mL, 1.98 mmol), 및 CH₂Cl₂(5 mL)의 용액에 벤조일 클로라이드(55.6 mg, 0.396 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 1 h 동안 10℃에서 교반하였다. 반응물을 CH₂Cl₂(10 mL)로 희석하고, 물(10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액: CH₂Cl₂: 메탄올 = 10:1)에 의해 2 회 정제하여 표제 화합물(20 mg, 12% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₄H₂₄N₆O에 대한 질량 계산치, 412.20; m/z 실측치, 413.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.88 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 ㎐, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 4.91 (d, J = 4.8 ㎐, 2H), 4.72 - 4.58 (m, 1H), 2.57 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 2.07 - 1.80 (m, 5H), 1.43 - 1.28 (m, 2H).

실시예 149: 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(2-((R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

건조 DMF(5 mL) 중의 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 300 mg 미정제, 0.835 mmol), L-프롤리놀(126 mg, 0.918 mmol), 및 DIPEA(0.291 mL, 1.67 mmol)의 용액에 PyBrOP(428 mg, 0.918 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 유기상 및 수상 둘 모두를 농축하여 잔류물을 제공하였으며, Xtimate C₁₈ 150 × 25 mm × 5 μm 컬럼(용리액: 10 mM NH₄HCO₃을 갖는 16% 내지 36%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 이를 초기에 정제하고, 이어서 분취용 TLC(다이클로로메탄: 메탄올 = 15:1)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(19 mg, 5% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₃H₂₈N₆O₂에 대한 질량 계산치, 420.23; m/z 실측치, 421.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.83 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 6.71 (br s, 1H), 5.15 (t, J = 4.0 ㎐, 0.3H), 4.79 (t, J = 4.0 ㎐, 0.7H), 4.45- 4.20 (m, 2H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 2.06 - 1.81 (m, 8H), 1.43 - 1.27 (m, 2H).

실시예 150 합성 및 특성화:

(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)아이소부티르이미드아미드; 구조는 (Z) 또는 (E) 이성질체이며, (Z) 표기법 및 그의 상응하는 하기 구조가 임의로 선택된다.

단계 A: (Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)아이소부티르이미드아미드. 2-((1r,4r)-4-(2-(클로로메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 8, 250 mg, 0.534 mmol), N'-하이드록시-2-메틸프로판이미드아미드(164 mg, 1.60 mmol), K₂CO₃(369 mg, 2.67 mmol), 및 DMF(4 mL)의 용액을 18 h 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 표제 화합물(780 mg, 95.8% 수율)을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. MS (ESI): C₂₇H₃₁N₇O₃S에 대한 질량 계산치, 533.22; m/z 실측치, 534.0 [M+H]⁺.

단계 B: (Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)아이소부티르이미드아미드. 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드 대신에 (Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)아이소부티르이미드아미드(780 mg, 0.51 mmol)를 사용하여, 실시예 1, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(50 mg, 24% 수율)을 백색 고체로서 제조하였다. Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃을 갖는 20% 내지 50%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 표제 화합물을 정제하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₇N₇O에 대한 질량 계산치, 393.23; m/z 실측치, 394.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.87 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 6.71 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.80 - 4.64 (m, 1H), 2.56 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.09 - 1.88 (m, 5H), 1.47 - 1.31 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).

실시예 151 합성 및 특성화:

(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)사이클로프로판카르복스이미드아미드; 구조는 (Z) 또는 (E) 이성질체이며, (Z) 표기법 및 그의 상응하는 하기 구조가 임의로 선택된다.

단계 A: (Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)사이클로프로판카르복스이미드아미드. 2-((1r,4r)-4-(2-(클로로메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 8, 250 mg, 0.534 mmol), N'-하이드록시사이클로프로판카르복스이미드아미드(160 mg, 1.60 mmol), K₂CO₃(369 mg, 2.67 mmol), 및 DMF(4 mL)의 용액을 18 h 동안 50℃에서 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켜 표제 화합물(780 mg, 96% 수율)을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. MS (ESI): C₂₇H₂₉N₇O₃S에 대한 질량 계산치, 531.21; m/z 실측치, 532.1 [M+H]⁺.

단계 B: (Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)사이클로프로판카르복스이미드아미드. 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드 대신에 (Z)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)사이클로프로판카르복스이미드아미드(780 mg, 0.51 mmol)를 사용하여, 실시예 1, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(35 mg, 17% 수율)을 백색 고체로서 제조하였다. Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃을 갖는 20% 내지 50%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 표제 화합물을 정제하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₅N₇O에 대한 질량 계산치, 391.21; m/z 실측치, 392.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.88 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.47 (t, J = 3.2 ㎐, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.80 - 4.67 (m, 1H), 2.58 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 2.09 - 1.90 (m, 5H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 1.35 - 1.26 (m, 1H), 0.69 - 0.55 (m, 4H).

실시예 152 합성 및 특성화:

(3R,5R,7R,E*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)아다만탄-1-카르복스이미드아미드; 구조는 (Z) 또는 (E) 이성질체이며, (Z) 표기법 및 그의 상응하는 하기 구조가 임의로 선택된다.

단계 A: (3R,5R,7R,E*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)아다만탄-1-카르복스이미드아미드. 2-((1r,4r)-4-(2-(클로로메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 8, 76 mg, 0.16 mmol), (3R,5R,7R,Z)-N'-하이드록시아다만탄-1-카르복스이미드아미드(80 mg, 0.41 mmol), K₂CO₃(82 mg, 0.59 mmol), 및 DMF(2 mL)의 용액을 실온에서 45 h 동안 교반하였다. 고체를 여과한 후에, 여액을 농축 건조시켜 표제 화합물(100 mg, 98% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₃₄H₃₉N₇O₃S에 대한 질량 계산치, 625.28; m/z 실측치, 626.4 [M+H]⁺.

단계 B: (3R,5R,7R,E*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)아다만탄-1-카르복스이미드아미드. THF(0.7 mL) 및 MeOH(0.7 mL) 중의 (3R,5R,7R,E*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)아다만탄-1-카르복스이미드아미드(100 mg, 0.16 mmol)의 용액을 3 N NaOH(0.21 mL, 0.64 mmol)로 18 h 동안 실온에서 처리하였다. 진공 중에 농축한 후에, 잔류물을 RF-HPLC(H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 농축하고, 잔류물을 EtOAc와 포화 NaHCO₃ 수용액 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc(x 4)로 추출하였다. 추출물을 합하여 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물(19 mg, 24%)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₈H₃₅N₇O에 대한 질량 계산치, 485.29; m/z 실측치, 486.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ = 11.04 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.44 (br s, 1H), 6.75 - 6.69 (m, 1H), 5.82 (br s, 1H), 5.65 (br s, 1H), 4.83 - 4.67 (m, 1H), 4.49 (br s, 2H), 2.66 - 2.49 (m, 2H), 2.43 (d, J=6.1 ㎐, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 3H), 1.88 (d, J=3.0 ㎐, 4H), 1.82 (d, J=2.5 ㎐, 4H), 1.77 - 1.63 (m, 7H), 1.58 - 1.34 (m, 2H).

실시예 153 합성 및 특성화:

(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)-2-(피페리딘-1-일)아세트이미드아미드; 구조는 (Z) 또는 (E) 이성질체이며, (Z) 표기법 및 그의 상응하는 하기 구조가 임의로 선택된다.

단계 A: N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)-2-(피페리딘-1-일)아세트이미드아미드. (3R,5R,7R)-N'-하이드록시아다만탄-1-카르복스이미드아미드 대신에 N'-하이드록시-2-(피페리딘-1-일)아세트이미드아미드를 사용하여, 실시예 152, 단계 A에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물(113 mg, 100%)을 제공하였다. MS (ESI): C₃₀H₃₆N₈O₃S에 대한 질량 계산치, 588.26; m/z 실측치, 589.3 [M+H]⁺.

단계 B: N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)-2-(피페리딘-1-일)아세트이미드아미드. (3R,5R,7R)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)아다만탄-1-카르복스이미드아미드 대신에 N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)-2-(피페리딘-1-일)아세트이미드아미드(113 mg, 0.190 mmol)를 사용하여, 실시예 152, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물(22 mg, 26%)을 제공하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(12 g 실리카 겔 컬럼, DCM 중의 2 내지 20% MeOH)에 의해 표제 화합물을 초기에 정제하였다. 이어서 그것을 역상 HPLC(H₂O 중의 5 내지 95% CH₃CN, 0.1% TFA)에 의해 추가로 정제하였다. HPLC 정제로부터의 순수한 분획을 농축하고, DCM 중의 10% MeOH에 용해시키고, SILICYCLE SPE-R66030B-03P Carbonate의 500 mg 컬럼에 통과시켜 TFA를 제거하고, DCM 중의 10% MeOH로 용리시켰다. MS (ESI): C₂₄H₃₂N₈O에 대한 질량 계산치, 448.27; m/z 실측치, 449.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ = 10.65 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 6.73 (d, J=2.5 ㎐, 1H), 5.40 (br s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.79 - 4.63 (m, 1H), 3.14 (br s, 2H), 2.73 ― 2.47 (m, 5H), 2.44 (d, J=6.1 ㎐, 2H), 2.28 - 2.11 (m, 3H), 2.11 - 1.89 (m, 3H), 1.71 - 1.59 (m, 4H), 1.59 - 1.39 (m, 4H).

실시예 154 합성 및 특성화:

네오펜틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트

2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴 하이드로클로라이드(중간체 5, 160 mg, 0.422 mmol), 트라이에틸아민(0.294 mL, 2.11 mmol), 및 CH₂Cl₂(5 mL)의 용액에 네오펜틸 클로로포르메이트(69.9 mg, 0.464 mmol)를 적가하고 30 분 동안 10℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂(10 mL)로 희석하고, 물(10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액: CH₂Cl₂: 메탄올 = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(50 mg, 28% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₃H₃₀N₆O₂에 대한 질량 계산치, 422.24; m/z 실측치, 423.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47 (t, J = 2.8 ㎐, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.60 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.59 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 2.43 - 2.25 (m, 2H), 2.08 - 1.84 (m, 5H), 1.47 - 1.32 (m, 2H), 0.89 (s, 9H).

실시예 155 합성 및 특성화:

1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-(사이클로헥실메틸)우레아

단계 A: 1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-(사이클로헥실메틸)우레아. 아이소시아네이토벤젠 대신에 (아이소시아네이토메틸)사이클로헥산(101 mg, 0.726 mmol)을 사용하여, 실시예 70, 단계 C에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(185 mg)을 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(12 g 실리카 겔 컬럼, DCM 중의 2 내지 10% MeOH)에 의해 화합물을 정제하였다. MS (ESI): C₃₁H₃₇N₇O₃S에 대한 질량 계산치, 587.27; m/z 실측치, 588.3 [M+H]⁺.

단계 B: 1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-(사이클로헥실메틸)우레아. 단계 A(실시예 155, 단계 A)의 생성물을 사용하여, 실시예 1, 단계 B에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다(67 mg, 48% 수율). 플래시 컬럼 크로마토그래피(12 g 실리카 겔 컬럼, DCM 중의 2 내지 10% MeOH)에 의해 화합물을 정제하였다. MS (ESI): C₂₅H₃₃N₇O에 대한 질량 계산치, 447.27; m/z 실측치, 448.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ = 11.95 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.44 (t, J=2.8 ㎐, 1H), 6.68 (br s, 2H), 5.44 (br s, 1H), 4.83 (br d, J=5.6 ㎐, 2H), 4.65 (br s, 1H), 3.01 (t, J=6.1 ㎐, 2H), 2.47 (br s, 2H), 2.32 (d, J=6.4 ㎐, 2H), 2.14 ― 1.87 (m, 5H), 1.67 ― 1.52 (m, 5H), 1.44 ― 1.23 (m, 3H), 1.17 - 0.98 (m, 2H), 0.88 - 0.73 (m, 2H).

실시예 156 합성 및 특성화:

(3R,5R,7R)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)아다만탄-1-카르복스이미드아미드

단계 A: (3R,5R,7R)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)아다만탄-1-카르복스이미드아미드. 2-((1r,4r)-4-(2-(클로로메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 8, 76 mg, 0.16 mmol), (3R,5R,7R)-아다만탄-1-카르복스이미드아미드(88 mg, 0.41 mmol), K₂CO₃(80 mg, 0.58 mmol), 및 DMF(2 mL)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 고체를 여과한 후에, 여액을 농축 건조시켜 표제 화합물(98 mg, 99% 수율)을 오일로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. MS (ESI): C₃₄H₃₉N₇O₂S에 대한 질량 계산치, 609.29; m/z 실측치, 610.3 [M+H]⁺.

단계 B: (3R,5R,7R)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)아다만탄-1-카르복스이미드아미드. (3R,5R,7R)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)아다만탄-1-카르복스이미드아미드(98 mg, 0.16 mmol), 3 M NaOH(aq)(0.11 mL, 0.33 mmol), THF(1 mL), 및 MeOH(1 mL)의 혼합물을 RT에서 18 h 동안 교반하고 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 투명한 오일을 얻었다. 이 재료를 EtOAc와 포화 NaHCO₃(aq) 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc(x 4)로 추출하였다. 유기상을 합하여 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 미색 고체(62 mg, 83%)로서 얻었다. MS (ESI): C₂₈H₃₅N₇에 대한 질량 계산치 469.30; m/z 실측치, 470.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 9.64 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 6.76 (d, J=2.0 ㎐, 1H), 5.11 (br s, 2H), 4.74 (br s, 1H), 2.45 (br s, 2H), 2.39 (d, J=6.6 ㎐, 2H), 2.25 - 2.09 (m, 6H), 2.05 - 1.94 (m, 6H), 1.90 - 1.47 (m, 10H).

실시예 157 합성 및 특성화:

3-시아노-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)프로판아미드

2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴 하이드로클로라이드(중간체 5, 100 mg, 0.264 mmol), 3-시아노프로파노산(26.1 mg, 0.264 mmol), DIEA(0.230 mL, 1.32 mmol), 및 CH₂Cl₂(5 mL)의 용액에 HATU(100 mg, 0.264 mmol)를 첨가하고 0.5 h 동안 10℃에서 교반하였다. 반응물을 CH₂Cl₂(10 mL)로 희석하고, 물(10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액: CH₂Cl₂: 메탄올 = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(30 mg, 29% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₃N₇O에 대한 질량 계산치, 389.20; m/z 실측치, 390.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.90 (s, 1H), 8.76 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.48 (t, J = 2.8 ㎐, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.72 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 4.62 - 4.47 (m, 1H), 2.69 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.57 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.55 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.43 - 2.24 (m, 2H), 2.11 - 1.87 (m, 5H), 1.47 - 1.30 (m, 2H).

실시예 158 합성 및 특성화:

tert-부틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트

단계 A: tert-부틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트. DMSO(3 mL), MeOH(10 mL), 및 증류수(5 mL) 중의 2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 1.00 g, 2.28 mmol), tert-부틸 (2-옥소에틸)카르바메이트(0.820 g, 5.20 mmol), 및 차아황산나트륨(1.17 g, 5.69 mmol)의 용액을 압력 튜브 내에서 15 h 동안 100℃에서 가열하였다. 반응물을 농축 건조시키고 잔류물을 CH₂Cl₂와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 합하고, 물로 세척하고, 수성상을 CH₂Cl₂로 역추출하였다. 유기상을 합하여 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(36 g 실리카 겔 컬럼, 헵탄 중의 30 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물(748 mg, 60% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₈H₃₂N₆O₄S에 대한 질량 계산치, 548.2; m/z 실측치, 549.3 [M+H]⁺.

단계 B: tert-부틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트. (3R,5R,7R)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)아다만탄-1-카르복스이미드아미드 대신에 tert-부틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(100 mg, 0.18 mmol)를 사용하여, 실시예 156, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(64 mg, 86%)을 백색 고체로서 제조하였다. 역상 HPLC(H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)에 의해 표제 화합물을 초기에 정제하였다. 순수한 분획을 DCM 중의 10% MeOH에 용해시키고, SILICYCLE SPE-R66030B-03P Carbonate의 500 mg 컬럼에 통과시켜 TFA를 제거하고, DCM 중의 10% MeOH로 용리시켰다. MS (ESI): C₂₂H₂₈N₆O₂에 대한 질량 계산치, 408.23; m/z 실측치, 409.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ = 11.41 - 11.26 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.48 (t, J=3.0 ㎐, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 1H), 6.08 (br s, 1H), 4.75 (br d, J=6.1 ㎐, 3H), 2.54 (br s, 2H), 2.42 (d, J=6.6 ㎐, 2H), 2.24 - 2.09 (m, 3H), 2.09 - 1.95 (m, 3H), 1.87 (br s, 1H), 1.49 (m, 9H).

실시예 159 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(아제티딘-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

실시예 128, 단계 A에서 제조된 바와 같은 2-((1r,4r)-4-((1-((4-브로모페닐)설포닐)-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(519 mg, 1.00 mmol), tert-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트(371 mg, 2.00 mmol), 소듐 다이티오나이트(523 mg, 3.00 mmol), DMSO(2.5 mL), 및 물(0.15 mL)의 용액을 16 시간 동안 100℃로 가열하였다. 물(20 mL)을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이 재료에 CH₂Cl₂(5 mL) 및 TFA(1 mL)를 첨가하고 0.5 h 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켰다. 잔류물에 CH₂Cl₂(10 mL) 및 포화 NaHCO₃(10 mL)을 첨가하고, 유기층을 수집하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 NaOH(1 M)/THF/MeOH(1 mL/1 mL/1 mL)에 용해시키고 1 h 동안 80℃에서 가열하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(5.00 mg, 1% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₁₉H₂₂N₆에 대한 질량 계산치, 334.19; m/z 실측치, 335.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃): δ 8.97 (s, 1H), 8.84 - 8.71 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 6.68 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 4.38 - 4.20 (m, 3H), 4.04 - 3.87 (m, 3H), 2.68 - 2.32 (m, 4H), 2.27 - 1.85 (m, 5H), 1.50 - 1.35 (m, 2H).

실시예 160 합성 및 특성화:

3-(3-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아제티딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴

CH₂Cl₂(2 mL) 중의, 실시예 159에서 제조된 바와 같은 2-((1r,4r)-4-(2-(아제티딘-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(30.0 mg, 0.0900 mmol), 및 2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 2-시아노아세테이트(32.7 mg, 0.179 mmol)의 용액을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 물(1 mL)을 첨가하고, 유기층을 수집하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(9 mg, 25% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₃N₇O에 대한 질량 계산치 401.2; m/z 실측치, 402.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 9.45 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 1H), 6.81 - 6.54 (m, 1H), 5.21 - 5.02 (m, 1H), 4.77 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.57 (t, J = 9.2 ㎐, 1H), 4.47 - 4.29 (m, 1H), 4.32 - 4.12 (m, 1H), 3.78 - 3.52 (m, 1H), 3.37 (d, J = 3.8 ㎐, 2H), 2.54 - 2.40 (m, 4H), 2.33 - 1.91 (m, 5H), 1.53 - 1.37 (m, 2H).

실시예 161 합성 및 특성화:

(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸 (2-메톡시에틸)카르바메이트

단계 A: (1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸 (2-메톡시에틸)카르바메이트. 2-((1r,4r)-4-(2-(하이드록시메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 7, 100 mg, 0.222 mmol) 및 1-아이소시아네이토-2-메톡시에탄(45 mg, 0.45 mmol)의 용액을 60℃에서 16 h 동안 가열하였다. LCMS가 잔류하는 시재료를 나타냈으므로, 24 h 동안 가열을 계속하였다. 그 다음에 추가의 1-아이소시아네이토-2-메톡시에탄(45 mg, 0.45 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 18 h 동안 가열한 후, 80℃에서 68 h 동안 가열하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(12 g 실리카 겔 컬럼, 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc, 이어서 DCM 중의 10% MeOH)에 의해 정제하여 미색 고체로서의 표제 화합물을 불순한 혼합물(2:1의 생성물 및 시재료, 159 mg)로서 제공하였으며, 이는 후속 반응에 그대로 사용되었다. MS (ESI): C₂₇H₃₀N₆O₅S에 대한 질량 계산치, 550.2; m/z 실측치, 551.2 [M+H]⁺.

단계 B: (1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸 (2-메톡시에틸)카르바메이트. (3R,5R,7R)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)아다만탄-1-카르복스이미드아미드 대신에 (1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸 (2-메톡시에틸)카르바메이트(159 mg, 0.290 mmol)를 사용하여, 실시예 156, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(30 mg, 25%)을 제조하였다. Varian Pursuit XR_s5 Diphenyl 100 × 30 mm 컬럼(용리액: H₂O 중의 5 내지 95% CH₃CN, 0.1% TFA)을 사용하는 역상 HPLC에 의해 화합물을 정제하였다. 순수한 분획을 농축하고, DCM 중의 10% MeOH에 용해시키고, SILICYCLE SPE-R66030B-03P Carbonate의 500 mg 컬럼에 통과시켜 TFA를 제거하고, DCM 중의 10% MeOH로 용리시켰다. MS (ESI): C₂₁H₂₆N₆O₃에 대한 질량 계산치, 410.2; m/z 실측치, 411.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ = 11.51 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.46 (t, J=2.8 ㎐, 1H), 6.74 - 6.64 (m, 1H), 5.70 (br s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.52 (br s, 1H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 3.47 ― 3.40 (m, 1H), 3.38 ― 3.29 (m, 3H), 2.52 (br s, 2H), 2.41 (d, J=6.6 ㎐, 2H), 2.23 - 1.91 (m, 6H), 1.56 - 1.34 (m, 2H).

실시예 162 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-((((R)-메틸(옥소)(페닐)-λ⁶-설파닐리덴)아미노)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

2-((1r,4r)-4-(2-(클로로메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 8, 91 mg, 0.19 mmol), (R)-(S-메틸설폰이미도일)벤젠(36 mg, 0.23 mmol), 및 NaHCO₃(24.5 mg, 0.292 mmol)의 용액을 CH₃CN(3 mL) 중에 함께 혼합하고, 20 시간 동안 130℃로 가열하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 MeOH/THF/NaOH(1 M)(1 mL/1 mL/1 mL)에 용해시키고, 1 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 CH₂Cl₂와 물(5 mL/5 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 수집하고, 농축 건조시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(10 mg, 12% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₄H₂₆N₆OS에 대한 질량 계산치, 446.2; m/z 실측치, 447.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 10.53 ― 10.14 (m, 1H), 8.74 ― 8.57 (m, 1H), 7.99 ― 7.82 (m, 2H), 7.69 ― 7.45 (m, 3H), 7.41 ― 7.26 (m, 1H), 6.79 ― 6.58 (m, 1H), 4.92 ― 4.62 (m, 1H), 4.58 ― 4.36 (m, 1H), 4.36 ― 4.19 (m, 1H), 3.21 ― 3.00 (m, 3H), 2.64 ― 2.28 (m, 4H), 2.22 ― 1.95 (m, 5H), 1.57 ― 1.34 (m, 2H).

실시예 163 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-((((S)-메틸(옥소)(페닐)-λ⁶-설파닐리덴)아미노)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

(R)-(S-메틸설폰이미도일)벤젠 대신에 2-((1r,4r)-4-(2-(클로로메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 8, 91 mg, 0.19 mmol), 및 (S)-(S-메틸설폰이미도일)벤젠(36 mg, 0.23 mmol)을 사용하여, 실시예 163에서와 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(42 mg, 48% 수율)을 제조하였다. MS (ESI): C₂₄H₂₆N₆OS에 대한 질량 계산치, 446.2; m/z 실측치, 447.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 11.41 ― 11.18 (s, 1H), 8.93 ― 8.57 (s, 1H), 8.10 ― 7.82 (m, 2H), 7.74 ― 7.46 (m, 3H), 7.42 ― 7.29 (m, 1H), 6.91 ― 6.55 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 5.04 ― 4.68 (m, 1H), 4.62 ― 4.38 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 4.38 ― 4.19 (m, 1H), 3.32 ― 2.92 (m, 3H), 2.58 ― 2.32 (m, 4H), 2.20 ― 1.98 (m, 5H), 1.58 ― 1.35 (m, 2H).

실시예 164 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(1-아세틸피페리딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A: tert-부틸 4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트. 마이크로파 바이알 내의 DMSO(5 mL) 및 MeOH(1 mL) 중의 2-((1r,4r)-4-((5-아미노-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 2, 250 mg, 0.569 mmol)의 용액에 1-Boc-4-피페리딘카르복스알데히드(146 mg, 0.683 mmol)에 이어서 차아황산나트륨(291 mg, 1.42 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고 5 분 동안 교반하였다. 형성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물(50 mL)로 세척하고, 완전히 건조시켰다. 고체를 EtOAc에 용해시킴으로써 그것을 둥근 바닥 플라스크에 수집하였다. 유기상을 농축 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다. MS (ESI): C₃₂H₃₈N₆O₄S에 대한 질량 계산치, 602.3; m/z 실측치, 603.3 [M+H]⁺.

단계 B: 2-((1r,4r)-4-(6-(페닐설포닐)-2-(피페리딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴 하이드로클로라이드. CH₂Cl₂(3.9 mL) 중의 tert-부틸 4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(336 mg, 0.557 mmol)의 용액에 다이옥산(3.9 mL) 중의 4 M HCl을 실온에서 첨가하고 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시킨 후, 20 분 동안 진공 하에 건조시켜 HCl 염으로서의 표제 화합물을 미색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₇H₃₀N₆O₂S에 대한 질량 계산치, 502.2; m/z 실측치, 503.3 [M+H]⁺.

단계 C: 2-((1r,4r)-4-(2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. CH₂Cl₂(2.7 mL) 중의 2-((1r,4r)-4-(6-(페닐설포닐)-2-(피페리딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴 하이드로클로라이드(100 mg, 0.185 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.258 mL, 1.86 mmol)을 첨가하고 0℃로 냉각시켰다. 그 다음에, 아세틸 클로라이드(0.0158 mL, 0.223 mmol)를 첨가하고 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 1 mL의 포화 수성 NaHCO₃의 첨가에 의해 반응물을 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc(3 × 25 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 CH₃CN으로 추가로 트리튜레이션하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₉H₃₂N₆O₃S에 대한 질량 계산치, 544.2; m/z 실측치, 545.3 [M+H]⁺.

단계 D: 2-((1r,4r)-4-(2-(1-아세틸피페리딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드 대신에 2-((1r,4r)-4-(2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(101 mg, 0.185 mmol)을 사용하여, 실시예 1, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(27.5 mg, 37% 수율)을 제조하였다. DCM 중의 0 내지 10%(MeOH 중의 2 N NH₃)를 사용하는 12 그램 실리카 겔 컬럼 상에서 조 재료를 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI): C₂₃H₂₈N₆O에 대한 질량 계산치, 404.2; m/z 실측치, 405.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.84 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.56 - 7.34 (m, 1H), 6.71 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 1H), 2.61 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 3H), 1.96 - 1.80 (m, 5H), 1.73 - 1.58 (m, 1H), 1.58 - 1.43 (m, 2H).

실시예 165 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-((3-사이클로프로필-5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸-4(5H)-일)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

실시예 110에서 제조된 바와 같은 (EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시사이클로프로판카르복스이미드아미드(73 mg, 0.17 mmol), CDI(30 mg, 0.19 mmol), 및 THF(2 mL)의 용액을 1.5 h 동안 70℃에서 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해, 그리고 Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm, 10 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃을 갖는 23% 내지 53%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(40 mg, 56% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₃N₇O₂에 대한 질량 계산치, 417.2; m/z 실측치, 418.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.93 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.67 - 4.53 (m, 1H), 2.61 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.43 - 2.28 (m, 2H), 2.12 - 1.89 (m, 6H), 1.55 - 1.38 (m, 2H), 0.94 - 0.78 (m, 4H).

실시예 166 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(1-(옥사졸-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A: 2-((1r,4r)-4-(2-(1-(옥사졸-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 10 mL 마이크로파 바이알에 2-((1r,4r)-4-(6-(페닐설포닐)-2-(1H-피라졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(실시예 123, 단계 A에서 제조된 바와 같음, 189 mg, 0.389 mmol)을 고체로서 첨가한 후, DMF(0.833 mL), Cs₂CO₃(588 mg, 1.81 mmol), 및 4-(브로모메틸)옥사졸 하이드로브로마이드(189 mg, 0.778 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 가열 블록을 사용하여 내용물을 4 h 동안 80℃로 가열한 후, 반응물을 실온으로 천천히 냉각시켰다. 교반 중에 반응물을 50 mL의 물에 첨가하였다. 반응물을 EtOAc(3 × 40 mL)로 추출하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(40 g SiO₂, 7 CV에 걸쳐 0 내지 5% 2 N NH₃-MeOH/EA)에 의해 정제하여 표제 화합물(116 mg, 53% 수율)을 암갈색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₉H₂₆N₈O₃S에 대한 질량 계산치, 566.2; m/z 실측치, 567.2 [M+H]⁺.

단계 B: 2-((1r,4r)-4-(2-(1-(옥사졸-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 실시예 1, 단계 B에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(24 g SiO₂, 12 CV에 걸쳐 0 내지 10% 2 N NH₃-MeOH/EA)에 의해 정제하여 표제 화합물(57 mg, 59% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C₂₃H₂₂N₈O에 대한 질량 계산치, 426.2; m/z 실측치, 427.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.90 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.34 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 8.19 (q, J = 0.9 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 7.49 (t, J = 3.0 ㎐, 1H), 6.75 (dd, J = 3.5, 1.9 ㎐, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.63 - 4.44 (m, 1H), 2.58 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 2.13 - 1.91 (m, 5H), 1.47 - 1.30 (m, 2H).

실시예 167 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1r,4r)-4-(트라이메틸실릴)사이클로헥실)아세트아미드

DMF(3 mL) 중의 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 60.0 mg, 0.170 mmol) 및 (1r,4r)-4-(트라이메틸실릴)사이클로헥산아민(실시예 135, 단계 E에서 제조됨, 43 mg, 0.25 mmol)의 용액에 PyBOP(174 mg, 0.334 mmol) 및 DIPEA(0.10 mL, 0.58 mmol)를 첨가하고 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물에 물을 첨가하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 합하여 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. Varian Pursuit XR_s5 Diphenyl 100 × 30 mm 컬럼(용리액: H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)을 2 회 사용하는 역상 HPLC에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(20 mg, 20% 수율)을 미색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₇H₃₈N₆OSi에 대한 질량 계산치, 490.3; m/z 실측치 491.4, [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ = 8.84 (s, 1H), 7.78 (d, J=3.0 ㎐, 1H), 7.13 (br d, J=3.0 ㎐, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.71 (br s, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.61 (br d, J=5.6 ㎐, 3H), 2.30 ― 2.13 (m, 5H), 2.12 ― 2.00 (m, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.68 - 1.48 (m, 2H), 1.41 - 1.18 (m, 4H), 0.56 (br t, J=10.9 ㎐, 1H), 0.00 (s, 9H).

실시예 168 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A: 2-((1r,4r)-4-(2-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. CH₃CN(1 mL) 중의, 실시예 165, 단계 B에서 제조된 바와 같은 2-((1r,4r)-4-(6-(페닐설포닐)-2-(피페리딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(100 mg, 0.185 mmol), 아이소부틸렌 옥사이드(0.165 mL, 1.86 mmol), 및 Cs₂CO₃(212 mg, 0.649 mmol))의 용액을 마이크로파에서 1 시간 동안 130℃로 가열하였다. 반응물을 물(25 mL) 및 CH₂Cl₂(5 mL)로 희석하고, EtOAc(3 × 25 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 표제 화합물을 투명한 오일로서 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다. MS (ESI): C₃₁H₃₈N₆O₃S에 대한 질량 계산치, 574.3; m/z 실측치, 575.2 [M+H]⁺.

단계 B: 2-((1r,4r)-4-(2-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드 대신에 2-((1r,4r)-4-(2-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(106 mg, 0.184 mmol)을 사용하여, 실시예 1, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(30.3 mg, 38% 수율)을 제조하였다. DCM 중의 0 내지 10%(MeOH 중의 2 N NH₃)를 사용하는 12 그램 실리카 겔 컬럼 상에서 조 재료를 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI): C₂₅H₃₄N₆O에 대한 질량 계산치, 434.3; m/z 실측치, 435.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.82 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 6.70 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 4.61 - 4.40 (m, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 3H), 2.60 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 4H), 2.25 (s, 2H), 2.07 - 1.92 (m, 4H), 1.94 - 1.85 (m, 3H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.58 - 1.41 (m, 2H), 1.11 (s, 6H).

실시예 169 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-에티닐벤조일)페닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A: 2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-포르밀벤조일)페닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 실시예 121에서 제조된 바와 같은 2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-(하이드록시메틸)벤조일)페닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(243 mg, 0.496 mmol)을 열선총으로 온화하게 가열하면서 CH₂Cl₂(13 mL) 및 DMF(4 mL)에 용해시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 데스-마틴 페리오디난(234 mg, 0.550 mmol)을 2 개의 117 mg 부분으로 첨가하였다. 그 마지막 첨가 후에, 반응물을 추가로 15 분 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(165 mg, 68.2% 수율)을 연황갈색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₃₀H₂₅N₅O₂에 대한 질량 계산치, 487.2; m/z 실측치, 488.2 [M+H]⁺.

단계 B: 다이메틸 (2-옥소-1-(1λ⁴,2λ⁴- 트라이아자-1,2-다이엔-1-일리덴)프로필)포스포네이트. CH₃CN(3.5 mL) 중의 다이메틸 (2-옥소프로필)포스포네이트(1000 mg, 6.02 mmol)의 용액에 토실 아자이드(1.108 mL, 7.224 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서, K₂CO₃(1.165 g, 8.428 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2 h 동안 교반하였다. 그 다음에, 15 mL의 포화 수성 NH₄Cl을 첨가하고, 반응물을 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 재료를 6 mL의 MeCN에 용해시켜 대략 1 M 용액을 제조하였으며, 이는 다음 반응에 그대로 사용되었다.

단계 C: 2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-에티닐벤조일)페닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-포르밀벤조일)페닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(165 mg, 0.338 mmol)을 MeOH(20 mL)에 용해시키고, 다이메틸 (2-옥소-1-(1λ⁴,2λ⁴- 트라이아자-1,2-다이엔-1-일리덴)프로필)포스포네이트의 용액(CH₃CN 중의 1 M, 1.015 mL, 1.015 mmol)을 첨가하였다. 이러한 용액에 K₂CO₃(234 mg, 1.69 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO₃(2 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(3 × 10 mL)로 추출하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. DCM 중의 0 내지 10% MeOH를 사용하는 24 그램 실리카 겔 컬럼 상에서 조 재료를 정제하여 표제 화합물(33 mg, 20% 수율)을 황갈색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₃₁H₂₅N₅O에 대한 질량 계산치, 483.2; m/z 실측치, 484.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 12.37 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.90 - 7.74 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 6.82 - 6.69 (m, 1H), 4.65 - 4.43 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.77 - 2.54 (m, 2H), 2.41 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.23 - 2.02 (m, 5H), 1.50 - 1.29 (m, 2H).

실시예 170 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-에티닐벤조일)펜에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A: (E)-3-(4-(4-브로모벤조일)페닐)아크릴알데히드. 4,4'-다이브로모벤조페논(1.00 g, 2.94 mmol), 아크롤레인(0.247 g, 4.41 mmol), 탄산칼륨(0.813 g, 5.88 mmol), 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드(0.670 g, 2.94 mmol), 4Å 분자체(1 g), 및 건조 DMF(14 mL)의 용액에 Pd(OAc)₂(0.033 g, 0.15 mmol)를 N₂ 하에 첨가하고, 마이크로파 튜브 내에서 반응 혼합물을 4 h 동안 60℃에서 교반하였다. 용액을 여과하고, 여액을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL × 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다 MS (ESI): C₁₆H₁₁BrO₂에 대한 질량 계산치, 313.99; m/z 실측치, 317.2 [M+H]⁺.

단계 B: (4-브로모페닐)(4-(3-하이드록시프로필)페닐)메타논. (E)-3-(4-(4-브로모벤조일)페닐)아크릴알데히드(864 mg, 2.74 mmol), Pt/C(160 mg, 5%), 및 에틸 아세테이트(40 mL)의 용액을 12 h 동안 15℃에서 H₂ 하에 교반하였다. TLC가 잔류하는 소량의 (E)-3-(4-(4-브로모벤조일)페닐)아크릴알데히드를 나타냈으므로, 반응 혼합물을 여과하고, 추가의 Pt/C(100 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 6 h 동안 15℃에서 H₂ 하에 교반하였다. 용액을 여과하고, 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(266 mg, 30% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl₃) 7.71 (d, J=8.0 ㎐, 2H), 7.69 - 7.59 (m, 4H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 1H), 3.70 (t, J=6.4 ㎐, 2H), 2.81 (t, J=7.6 ㎐, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 2H).

단계 C: 3-(4-(4-브로모벤조일)페닐)프로판알. (4-브로모페닐)(4-(3-하이드록시프로필)페닐)메타논(266 mg, 0.833 mmol) 및 CH₂Cl₂(14 mL)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(424 mg, 1.00 mmol)을 0℃에서 첨가하고 하룻밤 동안 15℃에서 교반하였다. (4-브로모페닐)(4-(3-하이드록시프로필)페닐)메타논의 일부가 남아 있음을 TLC가 나타냈으므로, 추가의 데스-마틴 페리오디난(134 mg, 0.316 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 그것을 15℃에서 추가의 3 h 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO₃ 및 포화 Na₂S₂O₃(1:1, 30 mL)으로 켄칭하고, 반응물을 15℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 CH₂Cl₂(30 mL)로 추출하고, 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100:0 내지 12:88)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(120 mg, 45% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 9.84 (s, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.68 - 7.60 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 2H).

단계 D: 2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-브로모벤조일)펜에틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 3-(4-(4-브로모벤조일)페닐)프로판알(303 mg, 0.956 mmol), 2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 280 mg, 0.637 mmol), 차아황산나트륨(555 mg, 3.19 mmol), DMSO(2.5 mL), MeOH(7.5 mL), 및 물(5 mL)의 용액을 마이크로파 튜브 내에서 7 h 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 물(10 mL × 3)로 세척하고, 여과하고 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(360 mg, 74% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₃₇H₃₂BrN₅O₃S에 대한 질량 계산치, 705.14; m/z 실측치, 707.9 [M+H]⁺.

단계 E: 2-((1r,4r)-4-(6-(페닐설포닐)-2-(4-(4-((트라이메틸실릴)에티닐)벤조일)펜에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 마이크로파 용기 내에서 Ar 하에 2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-브로모벤조일)펜에틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(250 mg, 0.35 mmol), CuI(8.1 mg, 0.042 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(82 mg, 0.071 mmol), 트라이에틸아민(430 mg, 4.25 mmol), 및 DMF(6 mL)의 용액에 트라이메틸실릴아세틸렌(348 mg, 3.54 mmol)을 첨가하였다. 용기를 캡핑하고 110℃에서 40 분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100:0 내지 42:58)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI): C₄₂H₄₁N₅O₃SSi에 대한 질량 계산치, 723.27; m/z 실측치, 724.3 [M+H]⁺.

단계 F: 2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-에티닐벤조일)펜에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드 대신에 2-((1r,4r)-4-(6-(페닐설포닐)-2-(4-(4-((트라이메틸실릴)에티닐)벤조일)펜에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(220 mg, 0.220 mmol)을 사용하여, 실시예 1, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(50 mg, 43% 수율)을 연황색 고체로서 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100:0 내지 0:100)에 의해 화합물을 초기에 정제하였다. Boston Green ODS 150 mm × 30 mm, 5 μm 컬럼(용리액: 0.1% TFA를 갖는 30% 내지 60%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 이용하는 분취용 HPLC에 의해 화합물을 추가로 정제하였다. MS (ESI): C₃₃H₂₉N₅O에 대한 질량 계산치, 511.2; m/z 실측치, 512.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 10.59 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 4H), 7.59 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 4.46 - 4.17 (m, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 2H), 3.25 (s, 1H), 2.69 - 2.47 (m, 2H), 2.44 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.54 - 1.37 (m, 2H).

실시예 171 합성 및 특성화:

1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-아이소프로필우레아

단계 A: 1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-아이소프로필우레아. DMF(1.5 mL) 중의 2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 5, 136 mg, 0.242 mmol), 2-아이소시아네이토프로판(110 mg, 1.29 mmol), 및 트라이에틸아민(0.168 mL, 1.21 mmol)의 용액을 실온에서 24 h 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(200 mg)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₇H₃₁N₇O₃S에 대한 질량 계산치, 533.2; m/z 실측치, 534.3 [M+H]⁺.

단계 B: 1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-아이소프로필우레아. 1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-아이소프로필우레아(200 mg, 0.370 mmol), 3 M NaOH(aq)(0.25 mL, 0.75 mmol), THF(1 mL), 및 MeOH(1 mL)의 혼합물을 RT에서 15 h 동안 교반하고 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중의 2 내지 10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(54 mg, 37%)로서 얻었다. MS (ESI): C₂₁H₂₇N₇O에 대한 질량 계산치, 393.2; m/z 실측치, 394.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 12.19 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.44 (t, J=2.8 ㎐, 1H), 6.67 (br s, 2H), 5.29 (br s, 1H), 4.82 (d, J=5.6 ㎐, 2H), 4.66 (br s, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 2.74 (br s, 1H), 2.46 (br s, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 2.08 (br d, J=11.6 ㎐, 2H), 1.97 (br s, 2H), 1.43 ― 1.25 (m, 2H), 1.07 (d, J=6.6 ㎐, 6H).

실시예 172 합성 및 특성화:

1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-아이소프로필-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드

3-페닐피롤린-3-올 대신에 아이소프로필아민을 사용하여, 실시예 50, 단계 A에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(28 mg, 38% 수율)을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₄N₆O에 대한 질량 계산치, 364.2; m/z 실측치, 365.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 10.22 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 3.5, 2.6 ㎐, 1H), 6.81 (dd, J = 3.6, 2.0 ㎐, 1H), 6.29 - 5.84 (m, 1H), 4.41 - 4.17 (m, 1H), 2.77 - 2.52 (m, 2H), 2.40 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.23 - 2.00 (m, 5H), 1.58 - 1.43 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.6 ㎐, 6H).

실시예 173 합성 및 특성화:

1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(3-메톡시프로필)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드

3-페닐피롤린-3-올 대신에 3-메톡시프로판-1-아민을 사용하여, 실시예 50, 단계 A에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(30 mg, 37% 수율)을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₆N₆O₂에 대한 질량 계산치, 394.2; m/z 실측치, 395.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃): δ 11.38 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.31 - 8.10 (m, 1H), 7.59 - 7.35 (m, 1H), 6.90 - 6.71 (m, 1H), 6.31 - 5.63 (m, 1H), 3.77 - 3.47 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 2.78 - 2.51 (m, 2H), 2.40 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.26 - 2.01 (m, 5H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.61 - 1.38 (m, 2H).

실시예 174 합성 및 특성화:

1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(사이클로프로필메틸)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드

실시예 50, 단계 A에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하고, 3-페닐피롤린-3-올 대신에 사이클로프로필메틸아민을 사용하여 표제 화합물(17 mg, 55% 수율)을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₄N₆O에 대한 질량 계산치, 376.2; m/z 실측치, 377.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 10.52 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.93 (t, J = 5.7 ㎐, 1H), 7.66 - 7.40 (m, 1H), 6.82 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.33 - 5.84 (m, 1H), 3.35 (dd, J = 7.2, 5.7 ㎐, 2H), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 2.40 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.25 - 2.00 (m, 5H), 1.57 - 1.41 (m, 2H), 1.18 - 1.03 (m, 1H), 0.69 - 0.56 (m, 2H), 0.39 - 0.25 (m, 2H).

실시예 175 합성 및 특성화:

1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-사이클로프로필-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드

실시예 50, 단계 A에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하고, 3-페닐피롤린-3-올 대신에 사이클로프로필아민을 사용하여 표제 화합물(34 mg, 47% 수율)을 제조하였다. MS (ESI): C₂₀H₂₂N₆O에 대한 질량 계산치, 362.19; m/z 실측치, 363.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 10.77 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.90 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 7.59 - 7.39 (m, 1H), 6.96 - 6.71 (m, 1H), 6.43 - 5.80 (m, 1H), 3.03 - 2.80 (m, 1H), 2.74 - 2.46 (m, 2H), 2.40 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.25 - 2.00 (m, 5H), 1.61 - 1.38 (m, 2H), 1.05 - 0.86 (m, 2H), 0.81 - 0.62 (m, 2H).

실시예 176 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(4-메톡시피페리딘-1-카르보닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

실시예 50, 단계 A에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하고, 3-페닐피롤린-3-올 대신에 4-메톡시피페리딘을 사용하여 표제 화합물(30 mg, 35% 수율)을 제조하였다. MS (ESI): C₂₃H₂₈N₆O₂에 대한 질량 계산치, 420.2; m/z 실측치, 421.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 12.76 - 12.12 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.64 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 6.86 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 5.35 - 5.23 (m, 1H), 4.79 - 4.59 (m, 1H), 4.10 - 3.89 (m, 1H), 3.89 - 3.68 (m, 2H), 3.50 (s, 4H), 2.55 - 2.36 (m, 4H), 2.23 - 2.09 (m, 5H), 2.11 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.69 (m, 2H), 1.59 - 1.38 (m, 2H).

실시예 177 합성 및 특성화:

1-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-카르보니트릴

실시예 50, 단계 A에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하고, 3-페닐피롤린-3-올 대신에 피페리딘-4-카르보니트릴을 사용하여 표제 화합물(25 mg, 30% 수율)을 제조하였다. MS (ESI): C₂₃H₂₅N₇O에 대한 질량 계산치, 415.2; m/z 실측치, 416.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 10.22 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 1H), 6.78 - 6.60 (m, 1H), 4.84 - 4.51 (m, 1H), 4.01 - 3.63 (m, 4H), 3.06 - 2.88 (m, 1H), 2.47 - 2.29 (m, 4H), 2.16 - 1.81 (m, 9H), 1.52 - 1.31 (m, 2H).

실시예 178 합성 및 특성화:

1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드

실시예 50, 단계 A에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하고, 3-페닐피롤린-3-올 대신에 테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 사용하여 표제 화합물(40 mg, 48% 수율)을 제조하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₆N₆O₂에 대한 질량 계산치, 406.2; m/z 실측치, 407.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 10.72 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.75 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 6.36 - 5.51 (m, 1H), 4.36 - 3.79 (m, 3H), 3.56 - 3.36 (m, 2H), 2.75 - 2.46 (m, 2H), 2.33 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.23 - 1.92 (m, 7H), 1.76 - 1.53 (m, 2H), 1.55 - 1.24 (m, 2H).

실시예 179 합성 및 특성화:

1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(1-메톡시프로판-2-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드

실시예 50, 단계 A에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하고, 3-페닐피롤린-3-올 대신에 1-메톡시프로판-2-아민을 사용하여 표제 화합물(21 mg, 16% 수율)을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₆N₆O₂에 대한 질량 계산치, 394.2; m/z 실측치, 395.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃): δ 9.75 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 6.90 - 6.76 (m, 1H), 6.25-5.75 (m, 1H), 4.43 - 4.23 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 4.8, 1.9 ㎐, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.76 - 2.54 (m, 2H), 2.40 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.23 - 2.01 (m, 5H), 1.58 - 1.42 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).

실시예 180 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(모르폴린-4-카르보닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

3-페닐피롤린-3-올 대신에 4- 모르폴린을 사용하여, 실시예 50, 단계 A에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(21 mg, 26% 수율)을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₄N₆O₂에 대한 질량 계산치, 392.2; m/z 실측치, 393.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 12.31 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.66 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 7.01 - 6.56 (m, 1H), 4.95 - 4.64 (m, 1H), 3.99 - 3.67 (m, 8H), 2.61 - 2.35 (m, 4H), 2.31 - 1.91 (m, 5H), 1.68 - 1.34 (m, 2H).

실시예 181: 합성 및 특성화

2-((1r,4r)-4-(2-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

실시예 50, 단계 A에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하고, 3-페닐피롤린-3-올 대신에 4-하이드록시피페리딘을 사용하여 표제 화합물(35 mg, 42% 수율)을 제조하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₆N₆O₂에 대한 질량 계산치, 406.2; m/z 실측치, 407.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 11.09 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 3.6, 1.7 ㎐, 1H), 6.74 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 4.81 - 4.59 (m, 1H), 4.36 - 4.19 (m, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 1H), 3.64 - 3.43 (m, 2H), 2.58 - 1.92 (m, 12H), 1.82 - 1.61 (m, 2H), 1.57 - 1.34 (m, 2H).

실시예 182 합성 및 특성화:

에틸 2-(4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세테이트

단계 A: 10 mL 마이크로파 바이알에 실시예 123, 단계 A에서 제조된 바와 같은 2-((1r,4r)-4-(6-(페닐설포닐)-2-(1H-피라졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(203 mg, 0.418 mmol)에 이어서, ACN(1.00 mL), 탄산세슘(440 mg, 1.35 mmol), 및 에틸 브로모아세테이트(0.10 mL, 0.884 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 2 h 동안 80℃로 가열하였다. 내용물을 물/염수(1:1) 상에 첨가한 후, CH₂Cl₂(2 × 40 mL)로 추출하였다. 유기물을 Na₂SO₄로 건조시킨 후, 농축 건조시켰다. 조 재료를 플래시 컬럼 크로마토그래피(40 내지 100% EA/hex)에 의해 정제하여 표제 화합물(122 mg, 51%)을 무색 잔류물로서 제공하였다. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃) δ 8.89 (s, 1H), 8.29 - 8.19 (m, 2H), 7.97 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 6.86 (d, J = 4.1 ㎐, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.72 - 4.57 (m, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.52 - 2.37 (m, 4H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.49 - 1.35 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).

단계 B: 에틸 2-(4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세테이트. 실시예 123, 단계 C에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다(16.0 mg, 17% 수율). 플래시 컬럼 크로마토그래피(24 g SiO₂, 0 내지 5% 2 N NH₃-MeOH/EA)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C₂₃H₂₅N₇O₂에 대한 질량 계산치, 431.2; m/z 실측치, 432.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.50 (t, J = 3.1 ㎐, 1H), 6.76 (dd, J = 3.4, 1.8 ㎐, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.68 - 4.45 (m, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.58 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.53 - 2.40 (m, 2H), 2.14-1.90 (m, 5H), 1.48 - 1.30 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).

실시예 183 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(2,4-다이메틸옥사졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A: 2-((1r,4r)-4-(2-(2,4-다이메틸옥사졸-5-일)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 20 mL 마이크로파 바이알에 2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 192 mg, 0.437 mmol) 및 2,4-다이메틸옥사졸-5-카르브알데히드(140 mg, 1.07 mmol)를 고체로서 첨가하였다. 그 다음에 DMSO(2.20 mL), MeOH(2.20 mL), 및 증류수(1.10 mL)를 첨가하였다. 이어서, 차아황산나트륨(229 mg, 1.32 mmol)을 고체로서 첨가하고 바이알을 밀봉하였다. 바이알을 예열된 100℃ 가열 블록에 1 h 동안 넣어 두었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 30 mL의 물에 부어, 침전물의 형성을 유발하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 1 h 동안 건조시켜 표제 화합물(169 mg, 75.2% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₇H₂₆N₆0₃S에 대한 질량 계산치, 514.2; m/z 실측치, 515.2 [M+H]⁺.

단계 B: 2-((1r,4r)-4-(2-(2,4-다이메틸옥사졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드 대신에 2-((1r,4r)-4-(2-(2,4-다이메틸옥사졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(169 mg, 0.33 mmol)을 사용하여, 실시예 2, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(16.3 mg, 13% 수율)을 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(12 g SiO₂, 12 CV에 걸쳐 0 내지 8% 2 N NH₃-MeOH/EA)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C₂₁H₂₂N₆O에 대한 질량 계산치, 374.2; m/z 실측치, 375.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.53 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 6.80 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 4.70 - 4.54 (m, 1H), 2.55 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.39 - 2.29 (m, 5H), 2.08 - 1.86 (m, 5H), 1.38 (tt, J = 13.6, 7.4 ㎐, 2H).

실시예 184 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(2,4-다이메틸티아졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A: 2-((1r,4r)-4-(2-(2,4-다이메틸티아졸-5-일)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 20 mL 마이크로파 바이알에 2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 201 mg, 0.457 mmol) 및 2,4-다이메틸-1,3-티옥사졸-5-카르브알데히드(158 mg, 1.09 mmol)를 고체로서 첨가하였다. 그 다음에 DMSO(2.10 mL), MeOH(2.10 mL), 및 증류수(1.10 mL)를 첨가하였다. 이어서, 차아황산나트륨(250 mg, 1.44 mmol)을 고체로서 첨가하고 바이알을 밀봉하였다. 바이알을 예열된 100℃ 가열 블록에 1 h 동안 넣어 두었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 60 mL의 물에 부어, 침전물의 형성을 유발하였다. 혼합물을 15 분간 교반한 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 1 시간 동안 건조시켜 표제 화합물(205 mg, 84% 수율)을 옅은 황색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₇H₂₆N₆0₂S₂에 대한 질량 계산치, 530.2; m/z 실측치, 531.1 [M+H]⁺.

단계 B: 2-((1r,4r)-4-(2-(2,4-다이메틸티아졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드 대신에 2-((1r,4r)-4-(2-(2,4-다이메틸티아졸-5-일)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(205 mg, 0.39 mmol)을 사용하여, 실시예 1, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(33.0 mg, 21% 수율)을 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(24 g SiO₂, 0 내지 10% 2 N NH₃-MeOH/EA)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C₂₁H₂₂N₆S에 대한 질량 계산치, 390.2; m/z 실측치, 391.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.53 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 6.78 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 4.50 - 4.10 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.53 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.09 - 1.85 (m, 5H), 1.40 - 1.23 (m, 2H).

실시예 185 합성 및 특성화:

2-(4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-N-사이클로프로필아세트아미드

단계 A: 2-(4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-N-사이클로프로필아세트아미드. 10 mL 마이크로파 바이알에 실시예 123, 단계 A에서 제조된 바와 같은 2-((1r,4r)-4-(6-(페닐설포닐)-2-(1H-피라졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(197 mg, 0.406 mmol)을 고체로서 첨가한 후, CH₃CN(1 mL), Cs₂CO₃(423 mg, 1.81 mmol), 및 2-브로모-N-사이클로프로필아세트아미드(141 mg, 0.792 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 가열 블록을 사용하여 내용물을 1 h 동안 80℃로 가열한 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 CH₂Cl₂(30 mL)로 희석하고 물(25 mL)에 부었다. 유기층을 제거하고, 수성층을 CH₂Cl₂(30 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하여 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(24 g SiO₂, 0 내지 10% 2 N NH₃-MeOH/EA)에 의해 정제하여 표제 화합물(103 mg, 43% 수율)을 암갈색 고체로서 얻었다. 질량은 ESI MS에 의해 검출가능하지 않았다.

단계 B: 2-(4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-N-사이클로프로필아세트아미드. 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드 대신에 2-(4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-N-사이클로프로필아세트아미드(103 mg, 0.18 mmol)를 사용하여, 실시예 1, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(6.4 mg, 8% 수율)을 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(12 g SiO₂, 12 CV에 걸쳐 0 내지 10% 2 N NH₃-MeOH/EA)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C₂₄H₂₆N₈O에 대한 질량 계산치, 442.2; m/z 실측치, 443.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.90 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 8.26 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 7.50 (t, J = 3.0 ㎐, 1H), 6.80 - 6.72 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.68 - 4.49 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.57 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.18 - 1.92 (m, 5H), 1.50 - 1.33 (m, 2H), 0.74 - 0.62 (m, 2H), 0.56 - 0.42 (m, 2H).

실시예 186 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(2-아미노피리딘-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

실시예 51에서와 유사한 조건을 사용하고, 아미노피리미딘-5-카르브알데히드 대신에 2-아미노니코틴알데히드를 사용하여 표제 화합물(27 mg, 15% 수율)을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₁N₇에 대한 질량 계산치 371.2; m/z 실측치, 372.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.65 (s, 1H), 8.27 - 8.10 (m, 1H), 7.80 - 7.62 (m, 1H), 7.59 - 7.41 (m, 1H), 7.00 - 6.80 (m, 2H), 4.39 - 4.22 (m, 1H), 2.74 - 2.40 (m, 4H), 2.20 - 1.92 (m, 5H), 1.44 - 1.21 (m, 2H).

실시예 187 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A: 2-((1r,4r)-4-(2-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 10 mL 마이크로파 바이알에 실시예 123, 단계 A에서 제조된 바와 같은 2-((1r,4r)-4-(6-(페닐설포닐)-2-(1H-피라졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(227 mg, 0.467 mmol)을 고체로서 투입한 후, DMF(1 mL), Cs₂CO₃(457 mg, 1.40 mmol), 및 아이소부틸렌 옥사이드(0.13 mL, 1.5 mmol)를 투입하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로파 반응기를 사용하여 내용물을 30 분 동안 110℃로 가열하였다. 격렬한 교반 중에 반응물을 30 mL의 물에 부어 침전물이 형성되게 하였다. 용액을 30 분 동안 교반한 후, 여과에 의해 고체를 수집하였다. 고체를 30 분 동안 공기에 개방하여 건조시킨 후, 하룻밤 동안 고진공 하에 추가로 건조시켰다. 고체를 플래시 컬럼 크로마토그래피(40 g SiO₂, 0 내지 6% 2 N NH₃-MeOH/EA)에 의해 정제하여 표제 화합물(99 mg, 38% 수율)을 미색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₉H₃₁N₇O₃S에 대한 질량 계산치, 557.2; m/z 실측치, 558.3 [M+H]⁺.

단계 B: 2-((1r,4r)-4-(2-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드 대신에 2-((1r,4r)-4-(2-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(99 mg, 0.18 mmol)을 사용하여, 실시예 1, 단계 B에 기재된 것들과 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(52 mg, 68% 수율)을 제조하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(24 g SiO₂, 12 CV에 걸쳐 0 내지 10% 2 N NH₃-MeOH/EA)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C₂₃H₂₇N₇O에 대한 질량 계산치, 417.2; m/z 실측치, 418.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.90 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.18 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 7.50 (t, J = 3.0 ㎐, 1H), 6.76 (dd, J = 3.5, 1.9 ㎐, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.69 - 4.49 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.57 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 1.99 (m, J = 12.1, 7.5 ㎐, 5H), 1.45 - 1.25 (m, 2H), 1.14 (s, 6H).

실시예 188 합성 및 특성화:

2-(8-클로로-1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드

실시예 1에서 제조된 바와 같은 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드(52 mg, 0.13 mmol)를 함유하는 바이알에 CH₃CN(2.0 mL) 및 NaHCO₃(62 mg, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 2-클로로-1,3-비스(메톡시카르보닐)구아니딘(54 mg, 0.26 mmol)을 CH₃CN(2.0 mL) 중의 용액으로서 5 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 min 동안 N₂의 분위기 하에 rt에서 교반한 후, 0.1 N 티오황산나트륨(25 mL), 포화 수성 중탄산나트륨(25 mL), 및 CH₂Cl₂(50 mL)의 격렬하게 교반되는 혼합물 상에 부었다. 유기층을 분리하고, 수성층을 CH₂Cl₂(2 × 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(MgSO₄) 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(2 내지 10% MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하였다. 생성되는 잔류물을 3 CH₂Cl₂(3 mL)에 용해시키고, 헥산(10 mL)의 첨가에 의해 생성물을 침전시키고, 생성되는 백색 고체를 여과에 의해 분리하여 표제 화합물(35 mg, 62%)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₇ClN₆O₂에 대한 질량 계산치, 442.19; m/z 실측치, 443.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆): δ 12.23 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.04 ― 7.97 (m, 1H), 7.65 (d, J=2.9 ㎐, 1H), 5.69 ― 5.58 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.10 (d, J=5.9 ㎐, 2H), 2.57 (d, J=6.3 ㎐, 2H), 2.20 ― 2.09 (m, 2H), 2.06 ― 1.82 (m, 5H), 1.46 ― 1.32 (m, 2H), 1.10 (s, 6H).

실시예 189 합성 및 특성화:

2-(8-브로모-1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드

실시예 1에서 제조된 바와 같은 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드(52 mg, 0.13 mmol)를 함유하는 바이알에 THF(20 mL)에 이어서 N-브로모석신이미드(246 mg, 1.48 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 min 동안 N₂의 분위기 하에 rt에서 교반한 후, 0.1 N 티오황산나트륨(25 mL), 포화 수성 중탄산나트륨(25 mL), 및 CH₂Cl₂(100 mL)의 격렬하게 교반되는 혼합물 상에 부었다. 유기층을 분리하고, 수성층을 CH₂Cl₂(100 mL)로 다시 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(MgSO₄) 농축하였다. 잔류물을 정제하고(FCC, 2 내지 10% MeOH/CH₂Cl₂), 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축하였다. 잔류물을 3 CH₂Cl₂(3 mL)에 용해시키고, 헥산(10 mL)의 첨가에 의해 생성물을 침전시키고, 생성되는 백색 고체를 여과에 의해 분리하여 표제 화합물(34.5 mg, 9%)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₇BrN₆O₂에 대한 질량 계산치, 486.14; m/z 실측치, 487.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆): δ 12.33 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.05 ― 8.00 (m, 1H), 7.69 (d, J=2.7 ㎐, 1H), 5.90 ― 5.82 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.10 (d, J=5.9 ㎐, 2H), 2.57 (d, J=6.3 ㎐, 2H), 2.21 ― 2.11 (m, 2H), 2.03 ― 1.87 (m, 5H), 1.54 ― 1.43 (m, 2H), 1.10 (s, 6H).

실시예 190 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-8-메틸-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드

실시예 190에서 제조된 바와 같은 2-(8-브로모-1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드(52 mg, 0.13 mmol)를 함유하는 마이크로파 바이알에 (2-다이사이클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트라이아이소프로필-1,1′-바이페닐)[2-(2′-아미노-1,1′-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(5.6 mg, 0.0066 mmol) 및 2-다이사이클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트라이아이소프로필바이페닐(3.1 mg, 0.0066 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 배기시키고, 시린지를 통해 THF(4.0 ml)로 처리하고, N₂로 통기시켰다. 시린지를 통해 다이메틸 아연(68 μL, 0.66 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 75℃에서 30 min 동안 가열하고, 이어서 85℃에서 추가로 30 min 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(10 mL)으로 켄칭한 후, CH₂Cl₂(3 × 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고(MgSO₄) 농축하였다. 잔류물을 정제하여(FCC 6 내지 10% MeOH/CH₂Cl₂) 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. (29.5 mg, 53%). MS (ESI): C₂₃H₃₀N₆O₂에 대한 질량 계산치, 422.24; m/z 실측치, 423.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (600 ㎒, DMSO-d ₆): δ 11.51 (d, J=2.7 ㎐, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.00 (t, J=5.9 ㎐, 1H), 7.27 ― 7.19 (m, 1H), 5.09 ― 4.98 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.10 (d, J=5.9 ㎐, 2H), 2.60 ― 2.55 (m, 5H), 2.21 ― 2.10 (m, 2H), 2.05 ― 1.85 (m, 5H), 1.40 ― 1.29 (m, 2H), 1.09 (s, 6H).

실시예 191 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-7-메틸-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드

단계 A: 4-클로로-2-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘. 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 NaH(광유 중의 60% 분산액, 1.39 g, 34.8 mmol)를 고체로서 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 N₂로 재충전하였다. DMF(25 mL)를 첨가하고 둥근 바닥 플라스크를 얼음/물 중탕조에 넣고 3℃로 냉각시켰다. 이어서, 첨가 깔때기를 통해 DMF(34 mL) 중의 4-클로로-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(4.07 g, 24.4 mmol)의 용액을 천천히(45 분에 걸쳐) 첨가하고 45 min 동안 교반하였다. p-톨루엔설포닐 클로라이드(5.75 g, 29.9 mmol)를 DMF(33 mL)에 용해시키고, 생성되는 용액을 20 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 진행을 LCMS 분석에 의해 모니터링하였다. 비고: 추가의 양의 TsCl을 첨가하는 시도는 반응 전환을 추가로 추진하지 않았다. 격렬하게 교반하면서 반응물을 500 mL의 얼음물 상에 천천히 부었으며, 이는 침전물이 형성되게 하였다. 그 다음에, 1 M NaOH(35 mL)를 첨가하고 반응물을 1 h 동안 교반하였다. 고체를 흡인 여과에 의해 수집하였다. 고체를 미세 분말로 파쇄하고 고진공(100 mTorr)을 사용하여 1 일 동안 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(7.82 g, 95%)을 황갈색 분말로서 얻었다. MS (ESI): C₁₅H₁₃ClN₂O₂S에 대한 질량 계산치, 320.0; m/z 실측치, 321.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃): δ 8.25 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.13 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 6.42 - 6.37 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).

단계 B: 4-클로로-2-메틸-5-니트로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘. 건조 CH₂Cl₂(300 mL) 중의 4-클로로-2-메틸-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(3.2 g, 10 mmol)의 용액에 n-Bu₄NNO₃(4.556 g, 14.96 mmo0l))을 -10℃에서 천천히 첨가하였다. 트라이플루오로아세트산 무수물(2.812 mL, 19.95 mmol)을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 16 h 동안 교반한 후, CH₂Cl₂로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨(100 mL × 2) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 표제 화합물(3.1 g, 85% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C₁₅H₁₂ClN₃O₄S에 대한 질량 계산치, 365.80; m/z 실측치, 366.0 [M+H]⁺.

단계 C: 에틸 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-7-메틸-6-토실-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트. DMSO(3 mL) 중의 4-클로로-2-메틸-5-니트로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(818 mg, 2.24 mmol) 및 2-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)아세토니트릴 하이드로클로라이드(중간체 1, 단계 D, 437 mg, 2.50 mmol) 및 DIPEA(5 mmol)의 용액을 100℃에서 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(100 mL)을 첨가하였다. 침전물이 형성되었으며, 이를 여과하고, CH₂Cl₂(50 mL)에 용해시키고, 유기물을 물(50 mL)로 세척하고 농축 건조시켰다. 잔류물에 에틸 3-에톡시-3-이미노프로파노에이트(1.313 g, 6.711 mmol), 소듐 다이티오네이트(1.168 g, 6.711 mmol), 및 DMSO(5 mL)를 첨가하고 3 시간 동안 100℃로 가열하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과를 통해 수집하였다. 침전물을 MeOH로 세척하고, 유기물을 농축 건조시켜 조 표제 화합물(1.0 g)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₈H₃₁N₅O₄S에 대한 질량 계산치, 533.2; m/z 실측치, 534.3 [M+H]⁺.

단계 D: 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-7-메틸-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드. 실시예 30, 단계 B에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH)에 의한 정제와 함께, 단계 D에서 에틸 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트 대신에 에틸 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-7-메틸-6-토실-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다(10 mg, 11% 수율). MS (ESI): C₂₃H₃₀N₆O₂에 대한 질량 계산치, 422.2; m/z 실측치, 423.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, CDCl₃): δ 10.50 (s, 1H), 8.67 - 8.30 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.31 - 7.06 (br, 1H), 6.34 - 6.16 (m, 1H), 4.81 - 4.47 (br, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.23 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.59 - 2.27 (m, 7H), 2.20 - 1.91 (m, 5H), 1.53 - 1.05 (m, 8H).

실시예 192 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(2,5,8,11-테트라옥사트라이데칸-13-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A: 2-((1r,4r)-4-(6-(페닐설포닐)-2-(2,5,8,11-테트라옥사트라이데칸-13-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. DMSO(1 mL), MeOH(1 mL), 및 증류수(0.5 mL) 중의 2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 97 mg, 0.22 mmol), 2,5,8,11-테트라옥사테트라데칸-14-알(79 mg, 0.36 mmol), 및 차아황산나트륨(108 mg, 0.527 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브 내에서 17 h 동안 100℃에서 가열하였다. 시린지 필터를 통해 반응물을 여과하고, 여액을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(95 mg, 59% 수율)을 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C₃₁H₃₉N₅O₆S에 대한 질량 계산치, 609.3; m/z 실측치, 610.2 [M+H]⁺.

단계 B: 2-((1r,4r)-4-(2-(2,5,8,11-테트라옥사트라이데칸-13-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 실시예 1, 단계 B에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다(39 mg, 63% 수율). 플래시 컬럼 크로마토그래피(16 g 실리카 겔 컬럼, DCM 중의 2 내지 10% MeOH)에 의해 화합물을 정제하였다. MS (ESI): C₂₅H₃₅N₅O₄에 대한 질량 계산치, 469.3; m/z 실측치, 470.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ = 10.47 (br s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.41 (br s, 1H), 6.71 (br s, 1H), 4.54 (br s, 1H), 3.99 (br s, 2H), 3.68 - 3.55 (m, 10H), 3.55 - 3.46 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 2.56 (br s, 2H), 2.44 (d, J=6.4 ㎐, 2H), 2.18 (d, J=13.0 ㎐, 2H), 2.13 ― 1.99 (m, 3H), 1.57 - 1.40 (m, 2H).

실시예 193 합성 및 특성화:

N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드

DMF(1 mL) 중의 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 130 mg, 0.360 mmol) 및 2,2'-(에탄-1,2-다이일비스(옥시))다이에탄아민(17 mg, 0.11 mmol)의 용액에 PyBOP(288 mg, 0.550 mmol) 및 DIPEA(0.12 mL, 0.72 mmol)를 첨가하고 실온에서 42 h 동안 교반하였다. 진공 중에 DMF를 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC(H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 이 재료를 n-BuOH 및 포화 NaHCO₃ 수용액에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 n-BuOH(x 3)으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH에 용해시키고, 시린지 필터를 통해 용액을 여과하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물(12 mg, 7%)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₄H₃₃N₇O₃에 대한 질량 계산치, 467.3; m/z 실측치, 468.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ = 8.53 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 6.85 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 4.63 - 4.44 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.68 - 3.47 (m, 9H), 3.44 (t, J=5.3 ㎐, 2H), 2.78 (br s, 1H), 2.63 - 2.44 (m, 4H), 2.19 - 1.99 (m, 6H), 1.57 - 1.43 (m, 2H).

실시예 194 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-((2-(2-메톡시에톡시)에톡시)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

단계 A: 2-((1r,4r)-4-(2-((2-(2-메톡시에톡시)에톡시)메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 10 mL 마이크로파 바이알 내에서 2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 100 mg, 0.228 mmol)을 DMSO(1.9 mL) 및 MeOH(0.4 mL)에 용해시켰다. 2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)아세트알데히드(197 mg, 1.22 mmol)에 이어서 차아황산나트륨(116 mg, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고 18 시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 물(5 mL) 및 에틸 아세테이트(5 mL)로 희석한 후, 5 분 동안 교반하였다. 이어서, 수성층을 EtOAc(3 × 25 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후에 농축 건조시켜 황색 고체를 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다. MS (ESI): C₂₈H₃₃N₅O₅S에 대한 질량 계산치, 551.2; m/z 실측치, 552.3 [M+H]⁺.

단계 B: 2-((1r,4r)-4-(2-((2-(2-메톡시에톡시)에톡시)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. 실시예 1, 단계 B에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다(18.2 mg, 19% 수율). 조 재료를 헵탄/DCM으로 초기에 트리튜레이션한 후, 물 중의 MeCN(둘 모두의 상은 0.1% TFA를 함유함)의 5 내지 95% 구배를 사용하는 Phenomonex Gemini 150 mm × 30 mm, 5 μm 컬럼을 사용하는 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI): C₂₂H₂₉N₅O₃에 대한 질량 계산치, 411.2; m/z 실측치, 412.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃): δ 11.78 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 1H), 6.78 - 6.69 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.79 - 4.66 (m, 1H), 3.71 - 3.67 (m, 2H), 3.67 - 3.64 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 2H), 3.54 - 3.51 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.65 - 2.48 (m, 2H), 2.43 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.24 - 2.04 (m, 5H), 1.56 - 1.42 (m, 2H).

실시예 195 합성 및 특성화:

2-((1S,4r)-4-(2-(2-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 4, 200 mg, 0.557 mmol), (S)-피롤리딘-2-일메탄올(56.3 mg, 0.557 mmol), 및 다이메틸포름아미드(5 mL)로 이루어진 0℃ 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(144 mg, 1.11 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, PyBOP(311 mg, 0.668 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하면서 4 시간 동안 교반한 후에 H₂O(10 mL)로 켄칭하고 농축 건조시켰다. DuraShell 150 × 25 mm × 5 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃을 갖는 18% 내지 48%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 잔류물을 정제하고 동결 건조시켜 불순한 생성물을 얻었으며, 이를 분취용 TLC(용리액: 메틸렌 클로라이드: MeOH = 10:1)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(5 mg, 2%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): R_T = 3.56 min, C₂₃H₂₈N₆O₂에 대한 질량 계산치, 420.23 m/z; m/z 실측치, 421.2 [M+H]⁺. 아세토니트릴(용매 B) 및 0.05% NH_3(aq)를 갖는 물(용매 A)의 0% 내지 95% 구배로 용리시키면서, 0.8 mL/min의 유속으로 X-Bridge Shield RP18, 50 × 2.1 mm × 5 μm 컬럼을 사용하는 분석용 역상 LC-MS를 실행하였다. 용리액 조성을 100% A로 1 분 동안 유지한 후, 4 분에 걸쳐 60% B로 증가시켰다. 용리액을 2 분에 걸쳐 95% B로 증가시킨 후, 2 분에 걸쳐 100% A로 복귀시켰다. 총 실행 시간은 9.5 분이었다. MS (ESI): C₂₃H₂₈N₆O₂에 대한 질량 계산치, 420.2; m/z 실측치, 421.2 [M+H]⁺.¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 11.84 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 6.74 - 6.68 (m, 1H), 5.17 - 5.12 (m, 0.3H), 4.82 - 4.76 (m, 0.7H), 4.49 - 4.28 (m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 0.3H), 4.00 - 3.91 (m, 0.7H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.33 - 3.31 (m, 2H), 2.60 - 2.57 (m, 2H), 2.42 - 2.26 (m, 2H), 2.10 - 1.79 (m, 11H), 1.43 - 1.27 (m, 2H).

실시예 196 합성 및 특성화:

(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸 (3S,5S,7S)-아다만탄-1-일카르바메이트

단계 A: (1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸 (3S,5S,7S)-아다만탄-1-일카르바메이트. THF(1.5 mL) 및 DMF(0.5 mL) 중의 2-((1r,4r)-4-(2-(하이드록시메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 7, 35 mg, 0.078 mmol), (3S,5S,7S)-1-아이소시아네이토아다만탄(25 mg, 0.14 mmol), 및 Et₃N(0.030 mL, 0.22 mmol)의 혼합물을 80℃에서 5 h 동안 가열하였다. 추가의 (3S,5S,7S)-1-아이소시아네이토아다만탄(15 mg, 0.085 mmol) 및 Et₃N(0.030 mL, 0.22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 17 h 동안 가열하였다. 진공 중에 농축한 후에, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헵탄 중의 20 내지 80% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(44 mg, 90%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₃₄H₃₈N₆O₄S에 대한 질량 계산치, 626.3; m/z 실측치, 627.3 [M+H]⁺.

단계 B: (1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸 (3s,5s,7s)-아다만탄-1-일카르바메이트. 실시예 152, 단계 D에서 확인되는 바와 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(25 mg, 73%)을 제조하였다. Varian Pursuit XR_s5 Diphenyl 100 × 30 mm 컬럼(용리액: H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)을 사용하는 역상 HPLC에 의해 화합물을 정제하였다. 농축된 분획을 DCM 및 NaHCO₃ 수용액에 용해시켰다. 수성 부분을 분리하고 DCM(x3) 및 EtOAc(x2)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조시키고, 여과하고 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 2 내지 5% MeOH)에 의해 다시 정제하였다. MS (ESI): C₂₈H₃₄N₆O₂에 대한 질량 계산치, 486.3; m/z 실측치, 487.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ = 10.97 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.44 (br s, 1H), 6.72 (br s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.84 (br s, 1H), 4.59 (br s, 1H), 2.67 ― 2.45 (m, 1H), 2.43 (d, J=6.6 ㎐, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 2.15 ― 2.00 (m, 3H), 1.95 (br s, 6H), 1.68 (br s, 6H), 1.60 - 1.41 (m, 2H), 1.35 - 1.19 (m, 2H), 0.92 - 0.84 (m, 2H).

실시예 197 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴 및 그의 트라이플루오로아세트산 염

단계 A: 2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴.TFA. 에틸 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 3, 55 mg, 0.11 mmol, 4-메톡시피페리딘(355 mg, 3.08 mmol) 및 NH₄NO₃(20 mg, 0.25 mmol)의 용액을 Ar 하에 65℃에서 88 h 동안 가열하였다. 농축 후에, 잔류물을 역상 HPLC(H₂O 중의 10내지 100% CH₃CN, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물(50 mg, 67%)을 제공하였다. MS (ESI): C₃₀H₃₄N₆O₄S에 대한 질량 계산치, 574.2; m/z 실측치, 575.3 [M+H]⁺.

단계 B: 그의 트라이플루오로아세트산 염으로서의 2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴. THF(1 mL) 및 MeOH(1 mL) 중의 2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(50 mg, 0.087 mmol)의 용액을 3 N NaOH(0.087 mL, 0.26 mmol)로 16 h 동안 실온에서 처리하였다. 진공 중에 농축한 후에, 유리 염기, 2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴을 역상 HPLC(H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 트라이플루오르아세트산 염(24 mg, 50%)으로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₄H₃₀N₆O₂에 대한 질량 계산치, 434.2; m/z 실측치, 435.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ = 8.81 (s, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.09 (br s, 1H), 4.74 - 4.49 (m, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 3.47 ― 3.37 (M, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.56 (d, J=5.6 ㎐, 2H), 2.25 ― 2.07 (m, 5H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.45 (m, 4H).

실시예 198 합성 및 특성화:

그의 트라이플루오로아세트산 염으로서의 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-메틸아세트아미드

단계 A: 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-메틸아세트아미드 트라이플루오로아세트산 염. 에틸 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 3, 70 mg, 0.14 mmol), 물 중의 40% 메틸아민(0.30 mL, 3.1 mmol), 및 EtOH(1 mL)의 용액을 Ar 하에 65℃에서 15 min 동안 가열한 후, 실온에서 62 h 동안 교반하였다. 몇 방울의 TFA를 첨가하고, 진공 중에 용매를 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC(H₂O 중의 10내지 100% CH₃CN, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물(63 mg, 75%)을 제공하였다. MS (ESI): C₂₅H₂₆N₆O₃S에 대한 질량 계산치, 490.2; m/z 실측치, 491.2 [M+H]⁺.

단계 B: 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-메틸아세트아미드 트라이플루오로아세트산 염. 실시예 198, 단계 B에서 확인되는 바와 유사한 조건을 사용하여 표제 화합물(15 mg, 31%)을 제조하였으며, 여기서 유리 염기 화합물, 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-메틸아세트아미드가 제조된 후, Varian Pursuit XR_s5 Diphenyl 100 × 30 mm 컬럼(용리액: H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)을 사용하는 역상 HPLC로 정제 시에 그의 트라이플루오로아세트산 염으로서 단리되었다. MS (ESI): C₁₉H₂₂N₆O에 대한 질량 계산치, 350.2; m/z 실측치, 351.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ = 8.80 (s, 1H), 7.75 (d, J=3.0 ㎐, 1H), 7.09 (d, J=3.0 ㎐, 1H), 4.71 (br s, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.56 (d, J=6.1 ㎐, 4H), 2.18 - 2.07 (m, 5H), 1.61 - 1.45 (m, 2H).

실시예 199 합성 및 특성화:

그의 트라이플루오로아세트산 염으로서의 N-((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일메틸)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드

실시예 198에서 확인되는 바와 유사한 조건을 사용하고, 단계 A에서 4-메톡시피페리딘 대신에 (3R,5R,7R)-아다만탄-1-일메탄아민을 사용하여 표제 화합물(25 mg, 86%)을 제조하였다. MS (ESI): C₂₉H₃₆N₆O에 대한 질량 계산치, 484.3; m/z 실측치, 485.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ 8.79 (s, 1H), 7.73 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 7.09 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.56 (d, J=6.1 ㎐, 4H), 2.28 - 2.06 (m, 6H), 2.03 - 1.92 (m, 3H), 1.77 (d, J=12.1 ㎐, 3H), 1.68 (d, J=11.6 ㎐, 3H), 1.61 - 1.49 (m, 8H).

실시예 200 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-시아노페닐)아세트아미드

DMF(2 mL) 중의 소듐 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(50 mg, 0.14 mmol) 및 4-아미노벤조니트릴(70 mg, 0.59 mmol)의 용액에 HATU(180 mg, 0.47 mmol) 및 DIPEA(0.12 mL, 0.72 mmol)를 첨가하고 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 진공 중에 DMF를 제거한 후에, 잔류물에 물을 첨가하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 합하여 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 역상 HPLC(H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 수집된 TFA 염을 포화 NaHCO₃ 수용액과 CH₂Cl₂ 사이에 분배함으로써 그것을 중화하고, 플래시 크로마토그래피(4 g 컬럼, NH₃으로 포화된 CH₂Cl₂ 중의 0 내지 20% MeOH)에 의해 다시 정제하여 표제 화합물(10 mg, 16%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₅H₂₃N₇O에 대한 질량 계산치, 437.2; m/z 실측치, 438.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ 8.67 (br s, 1H), 7.80 (d, J=8.1 ㎐, 2H), 7.68 (d, J=8.1 ㎐, 2H), 7.61 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 6.97 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 4.66 (br s, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 4H), 2.23 - 2.08 (m, 5H), 1.58 - 1.36 (m, 3H), 1.36 - 1.23 (m, 1H).

실시예 201 합성 및 특성화:

2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드 트라이플루오르아세트산

실시예 199에서의 것들과 유사한 조건을 사용하고, 실시예 199, 단계 A에서 물 중의 40% NH₂Me 대신에 물 중의 28% NH₄OH를 사용하여, 에틸 2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 3)로부터 표제 화합물(40 mg, 83%)을 제조하였다. MS (ESI): C₁₈H₂₀N₆O에 대한 질량 계산치, 336.2; m/z 실측치, 337.2 [M+H]⁺ _. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ 8.81 (br s, 1H), 7.75 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 7.10 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 4.69 (br s, 1H), 2.56 (d, J=6.1 ㎐, 4H), 2.27 - 2.09 (m, 6H), 1.66 - 1.45 (m, 3H).

실시예 202 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-(tert-부톡시메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴 및 그의 트라이플루오로아세트산 염

2-((1r,4r)-4-(2-(클로로메틸)-6-(페닐설포닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 8,42 mg, 0.090 mmol), THF 중의 1 M KOtBu(0.38 mL, 0.38 mmol), 및 THF(1.5 mL)의 용액을 50℃에서 20 min 동안 가열하였으며, 그 동안에 혼합물은 혼탁으로부터 투명으로, 이어서 다시 혼탁으로 변화하였다. 농축 후에, 유리 염기 잔류물, 2-((1r,4r)-4-(2-(tert-부톡시메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴을 역상 HPLC(H₂O 중의 10 내지 90% CH₃CN, 0.1% TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물을 그의 트라이플루오로아세트산 염(15 mg, 35% 수율)으로서 제공하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₇N₅O에 대한 질량 계산치, 365.2; m/z 실측치, 366.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ 8.82 (s, 1H), 7.75 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 7.08 (d, J=3.5 ㎐, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.80 (br s, 1H), 2.58 (d, J=6.6 ㎐, 4H), 2.25 ― 2.10 (m, 5H), 1.63 - 1.46 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).

실시예 203 합성 및 특성화:

2-((1r,4r)-4-(2-((5-옥소-3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-4(5H)-일)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴

N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시벤즈이미드아미드(60 mg, 0.13 mmol, 실시예 17A 및 실시예 17B에서 제조된 바와 같음)의 (E)/(Z) 이성질체, CDI(23 mg, 0.14 mmol), 및 THF(2 mL)의 혼합물을 70℃에서 1.5 h 동안 교반하였다. LC-MS는 시재료의 20%가 잔류하고 원하는 생성물의 67%가 형성되었음을 나타냈다. CDI의 다른 부분(11 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1 h 동안 70℃에서 교반하였다. LC-MS는 시재료의 27%가 잔류하고 원하는 생성물의 50%가 형성되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: 메틸렌 클로라이드: 메탄올 = 100:0 내지 85:15), 및 Boston Green ODS 150 × 30 mm × 5 μm 컬럼(용리액: 0_.1% TFA를 갖는 30% 내지 40%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고 pH= 7 내지 8이 될 때까지 포화 수성 NaHCO₃으로 처리하였다. 휘발성 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 침전물을 여과하고, 물(3 mL × 2)로 세척하고, 동결 건조시켜 표제 화합물(10 mg, 17%)을 얻었다. 0.05% TFA를 함유하는 아세토니트릴(용매 B) 및 0.1% TFA를 함유하는 물(용매 A)의 10% 내지 85% 구배로 용리시키면서, 0.8 mL/min의 유속으로 Phenomenex Luna-C18, 50 × 2 mm × 5 μm 컬럼을 사용하여 역상 LC-MS를 실행하였다. 용리액 조성을 90% A로 0.8 분 동안 유지한 후, 3.7 분에 걸쳐 80% B로 증가시켰다. 이어서, 용리액을 80% B로 3 분 동안 유지한 후, 2 분에 걸쳐 10% B로 복귀시켰다. 총 실행 시간은 10 분이었다. MS (ESI): C₂₅H₂₃N₇O₂에 대한 질량 계산치, 453.19; m/z 실측치, 454.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 11.92 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.61 - 4.38 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.37 - 2.16 (m, 2H), 2.08 - 1.79 (m, 5H), 1.53 - 1.34 (m, 2H).

실시예 204 합성 및 특성화:

N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시사이클로헥산카르복스이미드아미드

단계 A: 사이클로헥산카르브알데히드 옥심. 사이클로헥산카르브알데히드(5.00 g, 44.6 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(9.29 g, 134 mmol), 아세트산나트륨(10.97 g, 133.7 mmol), 에탄올(150 mL), 및 물(30 mL)로 이루어진 용액을 70℃에서 10 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 물(40 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(80 mL × 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축 건조시켜 표제 화합물(5.1 g, 90%)을 무색 오일로서 제공하였다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.10 (br s, 1H), 7.33 (d, J = 6.0 ㎐, 0.6H), 6.54 (d, J = 7.2 ㎐, 0.3H), 3.04 - 2.91 (m, 0.3H), 2.29 - 2.16 (m, 0.7H), 1.88 - 1.59 (m, 5H), 1.42 - 1.11 (m, 5H).

단계 B: N-하이드록시사이클로헥산카르브이미도일 클로라이드. 사이클로헥산카르브알데히드 옥심(3.0 g, 24 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아미드(20 mL)로 이루어진 용액에 1-클로로피롤리딘-2,5-다이온(6.30 g, 47.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 실온에서 질소 하에 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고 물(50 mL × 3)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 증발 건조시켜 조 생성물을 제공하였으며, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100:0 내지 100:20)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.1 g, 55%)을 무색 오일로서 얻었다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.56 - 8.35 (m, 1H), 2.52 - 2.38 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 1.35 - 1.15 (m, 3H).

단계 C: tert-부틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트. 2-((1r,4r)-4-((5-니트로-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로헥실)아세토니트릴(중간체 1, 5.0 g, 11 mmol), tert-부틸 (2-옥소에틸)카르바메이트(4.2 g, 26 mmol), 차아황산나트륨(9.9 g, 57 mmol), DMSO(25 mL), 메탄올(75 mL), 및 물(50 mL)로 이루어진 용액을 100℃에서 3 h 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 다이클로로메탄(100 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 조 생성물을 제공하였으며, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피로(용리액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100:0 내지 40:60)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(3.6 g, 52%)로서 얻었다. LCMS (ESI): R_T= 0.75 min, C₂₈H₃₂N₆O₄S에 대한 질량 계산치, 548.22; m/z 실측치, 549.1 [M+H]⁺. Merck RP-18e, 3 μm × 25 × 2 mm 컬럼을 사용하여 1.5 mL/min의 유속으로 역상 LC-MS를 실행하였다. HPLC 용매 시스템은 0.038% TFA를 함유하는 물(용매 A) 95% 및 0.02% TFA를 함유하는 아세토니트릴(용매 B) 5%로 시작하는 구배 후에, 후속의 0.7 분에 걸쳐 5% 용매 A 및 95% 용매 B까지의 구배였다. 이러한 용리액 조성을 0.4 분 동안 유지한 후, 이후의 0.4 분에 걸쳐 95% 용매 A 및 5% 용매 B로 복귀하였다. 총 실행 시간은 1.5 분이었다. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.83 (s, 1H), 8.26 - 8.19 (m, 2H), 7.84 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 6.83 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 5.41 (br.s, 1H), 4.67 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 2.40 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 3H), 1.49 - 1.42 (m, 11H).

단계 D: tert-부틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트. tert-부틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(2.0 g, 3.6 mmol) 및 1,4-다이옥산(20 mL)으로 이루어진 용액에 KOH 수용액(3.6 mL, 11 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 2 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 1 N HCl을 이용하여 반응 혼합물을 pH=7 내지 8로 조정하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL × 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 갈색 고체(미정제, 1.6 g)로서 제공하였으며, 이는 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. LCMS (ESI): R_T= 0.63 min, C₂₂H₂₈N₆O₂에 대한 질량 계산치, 408.23; m/z, 실측치 409.0 [M+H]⁺. Merck RP-18e, 3 μm × 25 × 2 mm 컬럼을 사용하여 1.5 mL/min의 유속으로 역상 LC-MS를 실행하였다. HPLC 용매 시스템은 0.038% TFA를 함유하는 물(용매 A) 95% 및 0.02% TFA를 함유하는 아세토니트릴(용매 B) 5%로 시작하는 구배 후에, 후속의 0.7 분에 걸쳐 5% 용매 A 및 95% 용매 B까지의 구배였다. 이러한 용리액 조성을 0.4 분 동안 유지한 후, 이후의 0.4 분에 걸쳐 95% 용매 A 및 5% 용매 B로 복귀하였다. 총 실행 시간은 1.5 분이었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO- d ₆ ) δ 11.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.47 (t, J = 3.2 ㎐, 1H), 6.73 - 6.69 (m, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 4.54 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 2.59 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 3H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.46 - 1.35 (m, 11H).

단계 E: 2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴.HCl tert-부틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트(1.6 g, 3.9 mmol) 및 메틸렌 클로라이드(15 mL)의 용액을 1,4-다이옥산 중의 4 M HCl(8.0 mL, 32 mmol)로 15℃에서 30 min 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜 조 표제 화합물을 갈색 고체로서 제공하였으며, 이는 정제 없이 다음 단계에 사용되었다(미정제, 1.5 g). LCMS (ESI): R_T= 0.16 min, C₁₇H₂₀N₆에 대한 질량 계산치, 308.17; m/z 실측치 308.9 [M+H]⁺. Merck RP-18e, 3 μm × 25 × 2 mm 컬럼을 사용하여 1.5 mL/min의 유속으로 역상 LC-MS를 실행하였다. HPLC 용매 시스템은 0.038% TFA를 함유하는 물(용매 A) 95% 및 0.02% TFA를 함유하는 아세토니트릴(용매 B) 5%로 시작하는 구배 후에, 후속의 0.7 분에 걸쳐 5% 용매 A 및 95% 용매 B까지의 구배였다. 이러한 용리액 조성을 0.4 분 동안 유지한 후, 이후의 0.4 분에 걸쳐 95% 용매 A 및 5% 용매 B로 복귀하였다. 총 실행 시간은 1.5 분이었다. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 12.53 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.86 (br. s, 3H), 7.67 (t, J = 3.2 ㎐, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 2H), 4.60 - 4.42 (m, 1H), 2.60 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 2.12 - 1.93 (m, 5H), 1.56 - 1.42 (m, 2H).

단계 F: N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시사이클로헥산카르복스이미드아미드. 2-((1r,4r)-4-(2-(아미노메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴 하이드로클로라이드(중간체 5, 150 mg, 0.440 mmol), N-하이드록시사이클로헥산카르브이미도일 클로라이드(70.3 mg, 0.440 mmol, 실시예 205, 단계 B), 트라이에틸아민(132 mg, 1.31 mmol), 및 N,N-다이메틸포름아미드(7.5 mL)으로 이루어진 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고, Phenomenex Gemini 150 × 25 mm × 10 μm 컬럼(용리액: 0.05% NH₃을 갖는 26% 내지 56%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)을 사용하는 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축 건조시켜 표제 화합물(53 mg, 28%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI): R_T = 2.39 min, C₂₄H₃₁N₇O에 대한 질량 계산치, 433.26; m/z 실측치 434.1 [M+H]⁺. 0.05% TFA를 함유하는 아세토니트릴(용매 B) 및 0.1% TFA를 함유하는 물(용매 A)의 10% 내지 80% 구배로 용리시키면서, 0.8 mL/min의 유속으로 Phenomenex Luna-C18, 50 × 2 mm × 5 μm 컬럼을 사용하여 역상 LC-MS를 실행하였다. 용리액 조성을 10% B로 0.8 분 동안 유지한 후, 3.7 분에 걸쳐 80% B로 증가시켰다. 용리액을 80% B로 3 분 동안 유지한 후, 2 분에 걸쳐 10% B로 복귀시켰다. 총 실행 시간은 9.5 분이었다. MS (ESI): C₂₄H₃₁N₇O에 대한 질량 계산치, 433.3; m/z 실측치, 434.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO- d ₆ ) δ 11.91 - 11.83 (m, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.57 - 8.50 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 6.74 - 6.67 (m, 1H), 6.25 - 6.17 (m, 1H), 4.74 - 4.57 (m, 3H), 2.60 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.44 - 2.26 (m, 2H), 2.06 - 1.89 (m, 5H), 1.68 - 1.40 (m, 7H), 1.30 - 1.07 (m, 5H).

실시예 205 합성 및 특성화:

2-(4-(2-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세토니트릴

소듐 2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 11, 200 mg, 0.518 mmol, 미정제), 피페리딘(49 mg, 0.57 mmol), PyBrOP(265 mg, 0.569 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.67 mL, 1.6 mmol), 및 무수 DMF(6 mL)의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고 H₂O(20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축 건조시켰다. 분취용 HPLC(용리액: 0.05% NH₄HCO₃을 갖는 25% 내지 55%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물(57 mg, 26%)을 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): C₂₅H₃₀N₆O에 대한 질량 계산치, 430.3; m/z 실측치, 431.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 11.88 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.52 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 6.53 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.51 - 3.47 (m, 4H), 2.48 - 2.35 (m, 6H), 1.82- 1.73 (m, 6H), 1.68 - 1.41 (m, 8H).

실시예 206 합성 및 특성화:

2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드

단계 A: 2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드. 50 mL 둥근 바닥 플라스크 내에서 에틸 2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 10, 150 mg, 0.282 mmol), 28% 암모늄 하이드록사이드 수용액(2 mL), 및 EtOH(10 mL)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 추가의 28% 암모늄 하이드록사이드 수용액(18 mL) 및 THF(5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 24 시간 동안 교반하고 감소 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액: CH₂Cl₂: MeOH = 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(80 mg, 56%)을 백색 고체로서 얻었다. R_f(CH₂Cl₂ : MeOH = 20:1), 0.3.

단계 B: 2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드.2,2,2-트라이플루오로아세테이트. 2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-6-(페닐설포닐)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드(80 mg, 0.16 mmol), 1 N NaOH(aq)(0.5 mL, 0.5 mmol), THF(2 mL), 및 MeOH(2 mL)의 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물(5 mL)과 에틸 아세테이트(20 mL × 2) 사이에 분배하였다. 유기상을 합하여 H₂O(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 분취용 HPLC(용리액: 0.1% TFA를 갖는 10% 내지 30%(v/v) CH₃CN 및 H₂O)에 의해 정제하여 표제 화합물(23 mg, 39%)을 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI): C₂₀H₂₂N₆O에 대한 질량 계산치, 362.2; m/z 실측치, 363.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ 8.77 (s, 1H), 7.77 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 4.46 -4.44 (m, 2H), 2.69 - 2.65 (m, 6H), 2.51 (s, 2H), 2.03 - 2.00 (m, 6H).

실시예 207 합성 및 특성화:

2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-페닐아세트아미드

실시예 205에서 확인되는 바와 유사한 조건을 사용하고, 피페리딘 대신에 아닐린(53mg, 0.57 mmol) 및 소듐 2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 11, 200 mg, 0.52 mmol)를 사용하여 표제 화합물(7 mg, 99%)을 제조하였다. MS (ESI): C₂₆H₂₆N₆O에 대한 질량 계산치, 438.2; m/z 실측치, 439.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 2H), 7.53 (d, J=3.4 ㎐, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 6.73 (d, J=3.4 ㎐, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 6H), 2.45 (s, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 6H).

실시예 208 합성 및 특성화:

2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(사이클로헥실메틸)아세트아미드

실시예 205에서 확인되는 것들과 유사한 조건을 사용하고, 피페리딘 대신에 사이클로헥실메탄아민(64 mg, 0.57 mmol) 및 소듐 2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 11, 200 mg, 0.52 mmol)를 사용하여 표제 화합물(70 mg, 29%)을 제조하였다. MS (ESI): C₂₇H₃₄N₆O에 대한 질량 계산치, 458.3; m/z 실측치, 459.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ 8.53 (s, 1H), 7.51 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.71 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 2H), 3.08 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 6H), 2.46 (s, 2H), 1.97 - 1.91 (m, 6H), 1.80 - 1.73 (m, 4H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 1H), 1.34 - 1.17 (m, 3H), 1.03 - 0.91 (m, 2H).

실시예 209 합성 및 특성화:

2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-메틸아세트아미드

실시예 205에서 확인되는 것들과 유사한 조건을 사용하고, 피페리딘 대신에 메탄아민(0.78 mL, 0.57 mmol) 및 소듐 2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세테이트(중간체 11, 200 mg, 0.52 mmol)를 사용하여 표제 화합물(24 mg, 12%)을 제조하였다. MS (ESI): C₂₁H₂₄N₆O에 대한 질량 계산치, 376.2; m/z 실측치 377.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ 8.52 (s, 1H), 7.50 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 6.71 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 6H), 2.45 (s, 2H), 1.97- 1.91 (m, 6H).

다형체 스크리닝 실시예

유리 염기로서의 본 발명에 따른 화합물의 일부 실시 형태는 복잡한 고체 상태 거동을 갖는 다수의 결정질 구성을 나타내며, 그 중 일부는 결국 상이한 양의 혼입된 용매로 인해 그들 자체 사이에서 구별되는 특징을 나타낼 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 일부 실시 형태는 유사다형체의 형태이며, 이는 결정 격자 자체 내의 상이한 양의 용매로 인한 결정 격자 조성 차이를 나타내는 동일한 화합물의 실시 형태이다. 또한, 본 발명에 따른 화합물의 일부 결정질 실시 형태에 채널 용매화가 또한 존재할 수 있으며, 여기서 용매는 결정 격자 내에 존재하는 채널 또는 공극 내에 혼입된다. 예를 들어, 표 2에 주어진 다양한 결정질 구성이 화합물 실시예 1에 대해 발견되었다. 표 2에 예시된 바와 같이, 이들 특징 때문에, 비-화학량론적 용매화물이 종종 관찰되었다. 추가로, 본 발명에 따른 일부 실시 형태의 결정 구조 내의 그러한 채널 또는 공극의 존재는 결합 강도의 정도가 변동되는 결정 구조 내에 유지되는 물 및/또는 용매 분자의 존재를 가능하게 한다. 결과적으로, 특이적 주위 조건의 변화는 본 발명에 따른 일부 실시 형태에서 물 및/또는 용매 분자의 일부 손실 또는 이득으로 용이하게 이어질 수 있다. 표 2에 열거된 각각의 실시 형태에 대한 "용매화"(표 2의 제3 컬럼)는 화학식 용매화이며, 화학양론적 수치로서의 그의 실제 결정(표 2의 제4 컬럼)은 그것이 실험적으로 결정될 때의 실제 주위 조건에 따라 화학식 용매화로부터 경미하게 변동될 수 있음이 이해된다. 예를 들어, 일 실시 형태에서 물 분자의 약 절반이 결정 격자 내의 활성 화합물에 수소-결합되어 존재할 수 있고, 한편 물 분자의 다른 약 절반은 결정 격자 내의 채널 또는 공극 내에 존재할 수 있다면, 주위 조건의 변화는 공극 또는 채널 내에 그렇게 느슨하게 함유된 물 분자의 양을 변경할 수 있으며, 따라서, 예를 들어, 단결정 회절에 따라 지정되는 화학식 용매화와, 예를 들어, 질량 분석법과 커플링된 열중량 분석에 의해 결정되는 화학양론 사이의 경미한 차이로 이어진다.

[표 2]

DCM 중의 슬러리(1:3, 예를 들어 DCM 30 ml 중의 화합물 10 g)를 제조하고, 이를 40℃에서 4 시간 동안 교반하고, 14 시간 동안 25℃에서 추가로 교반한 후, 25℃에서 헵탄을 천천히 첨가하고(1:2, 예를 들어 화합물/DCM 슬러리/용액 내로 20 ml의 헵탄), 40℃에서 4 시간 동안 교반하고, 25℃로 냉각시키고, 추가로 14 시간 동안 25℃에서 교반함으로써, 실시예 1에 기재된 바와 같이 얻어진 화합물을 추가로 결정화하였다. 후속의 여과에 의해 화합물 실시예 1이 미색 고체의 형태로 생성되었으며, 이는 일수화물, 1s 실시 형태로서 확인되었다.

표 2 및 도 2의 실시 형태 1 내지 실시 형태 10은 결정질이다. 실시 형태 1s 및 실시 형태 1a 내지 실시 형태 1h는 등구조이다. 실시 형태 1s는 중심 대칭 삼사정계 공간군 P-1(centro-symmetrical triclinic space group P-1)으로 결정화된다. 용어 "실시 형태 1"은 등구조 실시 형태 1s 및 실시 형태 1a 내지 실시 형태 1 h를 집합적으로 지칭한다. 그러한 실시 형태 1s 및 실시 형태 1a 내지 실시 형태 1 h 중 어느 하나는 때때로 실시 형태 1의 등구조 구성원으로, 또는 단지 실시예 1의 구성원으로 지칭된다. 실시 형태 3b, 실시 형태 3c, 실시 형태 3d, 및 실시 형태 3e는 등구조이며, 단사정계 시스템, 공간군 C 2/c로 결정화된다. 용어 "실시 형태 3"은 등구조 실시 형태 3b, 실시 형태 3c, 실시 형태 3d, 및 실시 형태 3e를 집합적으로 지칭한다. 그러한 실시 형태 3b, 실시 형태 3c, 실시 형태 3d, 및 실시 형태 3e 중 어느 하나는 때때로 실시 형태 3의 등구조 구성원으로, 또는 단지 실시 형태 3의 구성원으로 지칭된다. 등구조 실시 형태는 그들이 상이한 화학적 조성(즉, 결정 격자 내에 혼입된 상이한 용매 및/또는 물 분자)을 가지면서 유사한 결정 구조 특성(동일한 대칭성 및 유사한 단위 셀 파라미터 및 결정 패킹)을 보유하도록 하는 것이다. 등구조 실시 형태에서의 단위 셀 파라미터는 상이한 조성(결정 구조 내로 혼입된 용매 또는 물)으로 인해 경미하게 상이할 수 있다. 표 2에 언급된 실시 형태는, 도 2에 개략적으로 나타낸 바와 같이, 그리고 하기 스크리닝 기술에 더욱 상세하게 기재된 바와 같이 제조되고/되거나 상호-전환되었다.

스크리닝은 순수 용매 중의 용매 평형화, 증발 결정화, 고온 여과에 의한 냉각 결정화, 반-용매(anti-solvent)에 의한 충돌-결정화(crash-crystallization), 및 열순환에 의한 결정화와 같은 결정화 프로토콜을 포함하였다. 고체를 HT-XRPD에 의해 분석하였다. 적용가능한 경우, 모액을 완전히 증발시키고 잔류 고체를 또한 HT-XRPD로 분석하였다. 확인된 주된 고체 형태는 일수화물로서의 시재료 실시 형태 1s 였다.

25℃ 및 50℃에서의 용매 평형화

화합물 실시 형태 1s를 20 가지의 순수 용매에 현탁시키고 실온에서 2 주 동안, 그리고 50℃에서 1 주 동안 교반함으로써 장기 슬러리 실험을 수행하였다. 평형 시간의 완료 시에, 잔류 고체를 모액으로부터 분리하였다. 고체를 주위 조건 하에 건조시키고, 진공(5 mBar)하에 건조시킨 후, HT-XRPD에 의해 분석하였다. 이어서, 고체를 가속 노화 조건(40℃/70% 상대 습도)에 2 일 동안 노출시키고, 다시 HT-XRPD에 의해 분석하였다.

대부분의 결정화 용매로부터, 실시형태 1s로서의 시재료가 얻어졌다. 몇몇 결정화 용매로부터, HT-XRPD 패턴은 초기 실시 형태 1s의 것들과 유사한 것으로 밝혀졌다. 이들 회절 패턴의 대부분에서, 피크 이동 및/또는 추가의 피크가 확인되었다. 이들 패턴 각각은, 1a 내지 1h 중 하나로 표지된 실시 형태에 상응하며, 그러한 실시 형태에 대한 HT-XRPD 회절 패턴의 유사성에 기초하여, 이들은 실시 형태 1의 등구조 구성원인 실시 형태로서 제시된다. 실시 형태 1의 모든 등구조 구성원은 40℃ 및 75% RH에 2 일 동안 노출된 후에 실시 형태 1a로 전환되었다.

실시 형태 1s는 그것이 25℃에서 100% RH에 노출될 경우에 수화된 실시 형태 10으로 전환되었다. 그럼에도 불구하고, 실시 형태 10은 주위 조건에서 물리적으로 안정하지 않았다. 실시 형태 1s는 삼사정계 시스템, 공간군 P-1로 결정화되는 반면에, 실시 형태 10은 단사정계 시스템, 공간군 C 2/c로 결정화되는 것으로 밝혀졌다. 실시 형태 10은 주위 조건 하에 제한된 물리적 안정성을 가졌으며, 그것은 1s 또는 1a와 같은 다른 실시 형태로 전환되었다. 이러한 거동은 모든 수화/용매화 분자의 동등하지 않은 강한 결합에 기인한다. 이 경우에, 실시 형태 10은 주위 조건 하에 손실될 덜 강하게 결합된 제2 물 분자를 가질 것이다. 더욱 정확하게는, 기후 챔버 내에서 그러한 실시 형태의 20 mg 샘플을 4 일 동안 40℃ 및 70% 상대 습도에 노출시키고, 동일한 실시 형태의 다른 20 mg 샘플을 또한 4 일 동안 25℃ 및 100% 상대 습도에 노출시킴으로써 실시 형태 1s의 물리적 안정성을 조사하였다. 4 일 후에, 다양한 고체 샘플을 HR-XRPD에 의해 분석하고, 결정 셀 파라미터를 결정하고, 회절도를 인덱싱하였다. 회절도는 도 6에 나타낸다. 하단으로부터 상단으로, 도 6의 제1 회절도는 시재료로서의 실시 형태 1s에 상응하고, 제2 회절도는 동일한 도면에서 "1s 70 RH"로 표시된, 40℃ 및 70% 상대 습도에 4 일 노출 후의 동일한 형태에 상응한다. 이러한 분석은, 더 높은 물 함량을 갖는 다른 수화된 실시 형태일 가능성이 있는 소량의 제2 결정질 형태를 갖지만 초기 실시 형태 1s가 회수되었음을 나타냈다. 그러한 형태에 대한 인덱싱은 그것이 존재한 소량으로 인해 가능하지 않았다. 제3 회절도는, 동일한 도면에서 "10"으로 표시된, 25℃ 및 100% 상대 습도에 4 일 노출 후의 실시 형태 1s에 상응한다. 이들 조건은, 초기 실시예 1s의 작은 오염, 및 표 2에 특성화된 바와 같은 용매화를 갖는, 실시 형태 1s의 실시 형태 10으로의 전환으로 이어진다. 탈수 시에, 실시 형태 1s 및 실시 형태 10 둘 모두는 148℃의 융점을 갖는 무수 형태로 재결정화되었다.

실온에서의 용매 평형화에 의해 결정화 용매로서의 톨루엔으로부터 실시 형태 1b를 수득하였고, 결정화 용매로서의 p-자일렌으로부터 실시 형태 1f를 수득하였다.

3 개의 추가의 고체 실시 형태를 확인하고 실시 형태 2, 실시 형태 3, 및 실시 형태 7로 지정하였다. 실시 형태 2는 1,4-다이옥산 중에 실온에서 수행된 용매 평형 실험으로부터 확인된 반면에, 실시 형태 7은 헵탄으로부터 50℃에서의 단일 용매 평형 실험에서 실시 형태 1s와의 혼합물로서 확인되었다. 실시 형태 3의 등구조 구성원인 실시 형태 3b, 실시 형태 3c, 실시 형태 3d, 및 실시 형태 3e로 분류된 몇몇 유사하지만 동일하지 않은 회절도를 확인하였다. 실시 형태 3의 등구조 구성원은 실시 형태 1의 구성원들과 혼합된 것으로 밝혀졌다. 실시 형태 3의 구성원을 함유하는 혼합물은, 일부 경우에 실시 형태 1a 또는 실시 형태 1a와 실시 형태 3e의 혼합물로 변환되었다. 실시 형태 7은 물리적으로 안정한 것으로 보였지만, 실시 형태 2는 AAC에 2 일 동안 노출 후에 실시 형태 3e로 전환되었다.

증발 결정화

RT에서 수행된 용매 평형 실험으로부터 저장된 모액을 느린 증발 결정화 실험에 사용하였다. 모액을 여과하여 임의의 미립자 물질을 제거하고 주위 조건 하에 천천히 증발시켰다. 얻어진 고체를 HT-XRPD에 의해 분석하고, AAC에 2 일 동안 노출시킨 후에 다시 분석하였다.

일부 용매에서 화합물 실시예 1의 불량한 용해도로 인해, 그러한 용매가 사용될 때 고체가 회수되지 않았다. 고체가 침전된 실험에서는, 실시 형태 1 또는 실시 형태 3의 비정질 잔류물 또는 등구조 구성원이 회수되었다. 안정성 연구 중에, 실시 형태 3의 샘플은 물리적으로 안정한 것으로 보였지만, 실시 형태 1의 상이한 구성원은 실시 형태 1a로 전환되었다. 일부 경우에 비정질 고체는 안정성 연구 후에 비정질로 유지되었으며, 조해성이 되거나 결정성의 일부 징후를 나타냈다.

냉각 결정화

50℃에서 수행된 용매 평형 실험의 모액을 50℃에서 여과하여 임의의 미립자 물질을 제거하였다. 50℃에서의 현탁액을 0.2 μm PTFE 필터를 사용하여 여과하고, 용액을 5℃에 두고 72 시간 동안 노화시켰다. 노화 중에 고체가 침전되었을 경우, 이들 고체를 액체로부터 분리하고, 주위 조건 하에, 그리고 진공 하에 건조시키고, HT-XRPD에 의해 분석하였다. 잔류 모액을 천천히 증발시키고, 잔류 고체를 HT-XRPD에 의해 분석하였다. 침전이 일어나지 않은 샘플을 진공 하에 두고, 건조된 고체를 HT-XRPD에 의해 분석하였다. 이어서, 모든 고체를 AAC(40℃/70% RH에서 2 일)에 노출시키고, HT-XRPD에 의해 재분석하였다.

일부 용액에서는 냉각 시에 고체가 침전되지 않았으며, 이 경우에는 용액을 주위 조건 하에 증발시켰다. 일부 용매에서는 화합물 실시예 1의 낮은 용해도로 인해 일부 용액으로부터 고체가 얻어지지 않았다.

4 가지 용매(2-프로판올, 2-부타논, 아세토니트릴, 및 메탄올)로부터 침전이 일어났다. 800 μL 아세토니트릴 중의 mL 규모, 25 mg/mL의 농도에서 단일 냉각 결정화 실험의 증발 후에 실시 형태 6이 확인되었다. 실시 형태 6은 2 일의 AAC 후에 안정한 고체 형태인 것으로 보였으며, 그것은 비용매화된 실시 형태로 보였다.

μL 규모에서의 냉각/증발 결정화

12 가지의 순수 용매 및 12 가지의 용매 혼합물을 사용하고 4 개의 온도 프로파일을 적용하여, 96 웰 플레이트에서 μL 규모로 냉각/증발 결정화 실험을 수행하였다. 각각의 웰에, 대략 4 mg의 실시 형태 1s를 고체 투여하였다. 이어서, 50 mg/mL의 농도에 도달하도록 결정화 용매(80 μL) 및 용매 혼합물을 첨가하고, 각각의 웰을 개별적으로 밀봉한 플레이트에, 이어서 4 개의 온도 프로파일 중 하나를 적용하였다. 온도 프로파일의 완료 시에, 낮은 주위 압력에서 용매를 증발시키고(24 시간), 잔류 고체를 2 일 동안 AAC(40℃/70% RH)에 노출시키기 전 및 후에 HT-XRPD에 의해 분석하였다.

대부분의 용매 시스템 및 온도 프로파일로부터 실시 형태 1 및 실시 형태 3의 구성원이 확인되었다. 그러나, 온도 프로파일에 대해 고체 형태의 소정의 경향이 관찰되었다. 실시 형태 1b는 짧은 온도 프로파일(3 시간 노화)로부터 주로 확인되었다. 그럼에도 불구하고, 긴 노화 시간을 갖는 동일한 용매 시스템은 실시 형태 1f, 실시 형태 3의 구성원, 또는 실시 형태 1 및 실시 형태 3의 구성원의 혼합물의 확인으로 이어졌다. 결정화 용매로서의 1,4-다이옥산, 및 초기 온도로서 50℃로 60 min 동안 유지한 후에 1℃/h의 속도로 20℃의 최종 온도까지 냉각시키고 48 h 동안 유지하는 온도 프로파일에 의해 실시 형태 3c가 얻어졌고; 결정화 용매로서의 테트라하이드로푸란, 및 실시 형태 3c에 대해서와 동일한 온도 프로파일에 의해 실시 형태 3d가 얻어졌다.

짧은 노화 조건을 적용할 경우에 메탄올/물(50/50, v/v), THF, 및 DCM/IPA(50/50, v/v)에서 수행된 실험에서 실시 형태 4가 확인되었다. 물과 메탄올의 혼합물(50/50), 및 초기 온도로서 50℃로 60 min 동안 유지한 후에 20℃/h의 속도로 5℃의 최종 온도까지 냉각시키고 3 h 동안 유지하는 온도 프로파일로 실시 형태 1s를 처리함으로써 실시 형태 4가 얻어졌으며, 이에 의해 실시 형태 1b와 함께 실시 형태 4가 수득되었다. 물과 메탄올의 혼합물(50/50), 및 초기 온도로서 50℃로 60 min 동안 유지한 후에 20℃/h의 속도로 20℃의 최종 온도까지 냉각시키고 3 h 동안 유지하는 온도 프로파일로 1s를 처리함으로써 실시 형태 1b와 함께 실시 형태 4가 또한 얻어졌다. 실시 형태 4는 주위 조건 하에 물리적으로 안정한 것으로 보이지 않았다. 냉각 결정화 실험에 의해 결정화 용매로서의 에틸 아세테이트/1,4-다이옥산(50/50, v/v), 및 초기 온도로서 50℃로 60 min 동안 유지한 후에 1℃/h의 속도로 5℃의 최종 온도까지 냉각시키고 48 h 동안 유지하는 온도 프로파일로부터 실시 형태 1c가 수득되었고; 결정화 용매로서의 아세토니트릴/클로로포름(50/50, v/v), 및 초기 온도로서 50℃로 60 min 동안 유지한 후에 1℃/h의 속도로 5℃의 최종 온도까지 냉각시키고 48 h 동안 유지하는 온도 프로파일로부터 실시 형태 1d가 수득되었으며; 결정화 용매로서의 에틸 아세테이트/1,4-다이옥산(50/50, v/v), 및 초기 온도로서 50℃로 60 min 동안 유지한 후에 1℃/h의 속도로 20℃의 최종 온도까지 냉각시키고 48 h 동안 유지하는 온도 프로파일로부터 실시 형태 1e가 수득되었다.

결정화 용매로서의 클로로포름, 및 초기 온도로서 50℃로 60 min 동안 유지한 후에 1℃/h의 속도로 20℃의 최종 온도까지 냉각시키고 48 h 동안 유지하는 온도 프로파일에서 수행된 실험에서 실시 형태 5가 확인되었다.

다른 결정화 방법에서 이전에 관찰된 바와 유사한 전환이 안정성 연구 중에 관찰되었다. 대부분의 경우에, 모든 고체 형태는 실시 형태 1a로, 또는 실시 형태 1a를 함유하는 혼합물로 전환되었다.

고체 혼합물로부터의 증발 결정화

용매/반-용매 혼합물을 사용하는 증발 결정화에서는, 화합물의 투명한 용액이 제조되며, 이로부터 용매가 먼저 증발하여(높은 증기압) 화합물이 결정의 형태로 어느 정도 침전되게 한다. 이어서, 이들 결정은 반-용매(더 낮은 증기압)가 증발할 때 시드로서 작용한다.

화합물 실시예 1은 각각의 용매 시스템에 완전히 용해되지 않았다. 그러한 이유로, 모든 실험이 증발 전에 여과를 포함하였다.

HT-XRPD 분석의 결과는, 용매 혼합물의 증발 시에 화합물 실시예 1이 주로 실시 형태 1s로서 결정화됨을 입증하였다. 이는 하기 용매/반-용매 시스템에 대해 관찰되었다: 테트라하이드로푸란/물, 아세토니트릴/물, 클로로포름/에탄올, 메탄올/에틸 아세테이트, 2-부타논/아이소프로판올, 및 헵탄/아세톤. 2 개의 시스템, 아세톤/쿠멘 및 1,4-다이옥산/에틸 포르메이트로부터, 등구조 실시 형태 3b 및 실시 형태 3e가 확인되었으며, 이는 AAC 후에 실시 형태 1a와 실시 형태 3d, 및 실시 형태 1s와 실시 형태 3e의 상이한 혼합물로 각각 전환되었다.

반-용매 결정화

화합물 실시예 1의 포화 용액을 순수 용매 중에 제조하였다. 정방향 및 역방향 첨가로 반-용매 첨가를 수행하였다. 정방향 첨가에서는, 화합물 용액에 반-용매를 3 개의 분취물로 첨가하였다. 역방향 첨가는 과량의 반-용매(20 mL)에 소정 부피의 화합물 용액을 첨가함으로써 수행하였다.

침전 후에, 고체를 액체로부터 분리하고, 주위 조건 하에 건조시키고, 진공(5 mbar) 하에 건조시킨 후, HT-XRPD에 의해 분석하였다. 반-용매 첨가 시에 침전이 일어나지 않는 실험을 48 시간 동안 5℃에서 저장하여 침전을 유도하였다. 침전된 고체를 이후에 분리하고, HT-XRPD에 의해 분석하였다. 고체가 얻어지지 않았을 경우, 용액을 온화한 조건 하에 증발시키고, 잔류 고체를 HT-XRPD에 의해 분석하였다. 모든 고체를 AAC(40℃/70% RH에서 2 일)에 노출시키고, HT-XRPD에 의해 재분석하였다.

정방향 반-용매 결정화는 모든 경우에 침전을 나타냈다. 모든 고체는 실시 형태 1의 등구조 구성원(1s, 1b, 1j, 1f) 또는 실시 형태 3의 등구조 구성원(3b, 3d, 3f)으로 분류될 수 있었다. AAC에 노출된 후에, 실시 형태 1a와 실시 형태 3e의 혼합물로 전환된 1 개를 제외하고는, 모든 고체 샘플이 실시 형태 1a로 전환되었다.

용매로서의 DMSO 중에 수행된 역방향 반-용매 결정화 실험은 사용된 반-용매에 따라 상이한 고체 형태를 제공하였다. 다이클로로메탄 또는 p-자일렌으로 실시 형태 1의 등구조 구성원(1s 및 1b)을 확인한 반면에, MTBE로 비정질 잔류물을 얻었다. 반-용매 첨가 시에 침전되지 않은 헵탄 및 반-용매로서의 물을 이용한 2 가지 용액의 증발은 오일로 이어졌다. AAC 후에 실시 형태 1a로의 전환이 관찰되었고, 비정질 잔류물은 조해성이 되었다.

고온 여과 실험

상이한 용매 혼합물 중에 50℃에서 제조된 화합물 실시예 1의 과포화 용액으로부터 고온 여과를 이용한 냉각 결정화 실험을 수행하였다. 고온 여과된 용액에 48 시간 냉각 프로파일을 적용하였다. 온도 프로파일 후에 고체가 침전된 바이알을 원심분리하고, 고체를 액체로부터 분리하고, HT-XRPD에 의해 분석하였다(진공 하의 건조 후에). 고체가 침전되지 않은 경우, 용액을 진공 하에 증발시키고, HT-XRPD에 의해 고체를 분석하였다. 모든 고체를 AAC(40℃/70% RH에서 2 일)에 노출시키고, HT-XRPD에 의해 재분석하였다. 고온 여과 실험의 절반에서는 침전이 일어나지 않았으며, 용매의 증발 시에, 이들 용매 시스템에서의 화합물 실시예 1의 불량한 용해도로 인해 충분한 고체가 회수되지 않았다. 3 개의 실험에서, 비정질 잔류물을 회수하였으며, 이는 AAC 후에 실시 형태 1(1s 또는 1a) 및 실시 형태 3(3e)의 구성원의 혼합물로 결정화되거나 조해성이 되었다. 실시 형태 5는 아세톤/클로로포름(50/50, v/v)에서의 실험으로부터 확인되었다. AAC 후에 실시 형태 1a로의 전환이 관찰되었으므로, 이 실시 형태는 물리적으로 불안정한 것으로 보였다.

열-순환 실험

약 6 mg의 실시 형태 1s의 현탁액을 실온에서 10 가지의 용매 중에 제조하였다. 현탁액을 5℃ 내지 50℃에서 사이클링하였다. 열-순환의 완료 시에, 원심분리에 의해 고체를 분리하고, 주위 조건 하에, 그리고 진공(5 mbar)하에 건조시킨 후, HT-XRPD에 의해 분석하였다. 이어서, 모든 고체를 2 일 동안 AAC에 노출시키고, 다시 HT-XRPD에 의해 분석하였다. 열-순환 실험은 보통 더 안정한 다형체 형태의 형성을 촉진한다. 사이클로헥사논 중에 수행된 실험을 제외하고는, 모든 바이알이 열 프로파일 후에 고체를 함유하였다. 사이클로헥사논 용액을 온화한 진공 하에 천천히 증발시켰다. 실시 형태 1, 실시 형태 3, 또는 이들의 혼합물의 구성원이 습윤 고체에서 주로 확인되었다. 이들 고체의 건조 시에, 실시 형태 1s로의 전환이 관찰되었다. 실시 형태 3b 및 실시 형태 3e는, 열-순환으로부터 300 μL의 사이클로헥사논 중에 51 mg/mL의 농도로(3b), 그리고 400 μL의 아이소부탄올 중에 37.3 mg/mL의 농도로(3e) 얻어졌다. 실시 형태 5는, 열-순환으로부터 800 μL의 클로로포름 중에 18.6 mg/mL의 농도로 얻어졌다.

도 3, 도 4, 및 도 5는 표 2에 열거되고 또한 상기 기재된 스크리닝에서 언급된 실시 형태에 대한 HT-XRPD 패턴의 오버레이를 나타낸다.

실시 형태 1s는 대부분의 결정화 실험으로부터 회수되었다. 그것은 주위 조건에 따라 혼입되는 가변적인 수의 물 분자 및/또는 다른 용매를 갖는 채널 수화물이다. 실시 형태 1a로의 전환이 관찰되었다. 이 형태는 경미하게 더 많은 물(1.3 개의 물 분자)을 함유하였다. 실시 형태 1의 모든 등구조 구성원은 40℃ 및 75% RH에 2 일 동안 노출된 후에 실시 형태 1a로 전환되었다. 실시 형태 1의 구성원에 대한 XRPD 패턴에서의 일부 회절 피크의 이동은 결정 격자 내로 혼입된 상이한 용매 또는 물 분자에 기인할 수 있다. 도 4는 실시 형태 1의 구성원에 대한 HT-XRPD 패턴의 오버레이를 나타낸다. 회절도 1s는 실시 형태 1s의 형태의 시재료로서의 화합물 실시예 1에 상응한다. 회절도 1a는 몇몇 실시 형태 1s 샘플을 AAC에 노출시킨 후에 얻어진 실시 형태 1a에 상응한다. 회절도 1b는 RT에서 톨루엔 중의 용매 평형 실험으로부터 얻어진 실시 형태 1b에 상응한다. 회절도 1c는 에틸 아세테이트/1,4-다이옥산(50/50, v/v) 중의 μL 규모로 냉각 결정화 실험으로부터 얻어진 실시 형태 1c에 상응한다. 회절도 1c는 아세토니트릴/클로로포름(50/50, v/v) 중의 μL 규모로 냉각 결정화 실험으로부터 얻어진 실시 형태 1d에 상응한다. 회절도 1e는 에틸 아세테이트/1,4-다이옥산(50/50, v/v) 중의 μL 규모로 냉각 결정화 실험으로부터 얻어진 실시 형태 1e에 상응한다. 회절도 1f는 RT에서 p-자일렌 중의 용매 평형 실험으로부터 얻어진 실시 형태 1f에 상응한다. 회절도 1g는 50℃에서 아니솔 중의 용매 평형 실험으로부터 얻어진 실시 형태 1g에 상응한다. 회절도 1h는 p-자일렌 중의 μL 규모로 냉각 결정화 실험으로부터 얻어진 실시 형태 1h에 상응한다.

실시 형태 3의 구성원에 대한 회절도를 도 5에 나타낸다. 상이한 HT-XRPD 패턴에서 관찰된 이동은 결정 격자 내로 혼입된 상이한 용매 분자에 기인할 가능성이 가장 높다. 실시 형태 3은 실시 형태 2를 70% RH에서 4 일 동안 40℃로 가열함으로써 얻어졌다. 실시 형태 3b 내지 실시 형태 3e는 결정 구조에 혼입된 용매(0.3 내지 0.7 개의 분자)에 따라 변동되는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매화된 형태였다. 실시 형태 3의 구성원을 함유하는 혼합물은 AAC에 노출 시에 불안정하였으며, 일부 경우에 그들은 실시 형태 1a로, 또는 실시 형태 1a와 실시 형태 3e의 혼합물로 변환되었다. 실시 형태 1a로의 전환은 높은 상대 습도에 노출 시에 물 분자에 의한 용매 분자의 교환, 및 수화된 실시 형태 1a로의 재결정화에 기인한다.

실시 형태 9는 실시 형태 2를 약 200℃의 온도로 가열한 후에 25℃로 냉각시킴으로써, 그리고 또한 주기적 DSC 25-200-25-300℃에 의해 얻어졌다.

실시 형태 8은 실시 형태 5를 약 175℃의 온도로 가열함으로써 얻어졌다.

본 발명의 실시 형태는 1s, 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g, 1h, 2, 3b, 3c, 3d, 3e, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10 중 하나 이상의 형태인 화합물 실시예 1을 포함한다. 본 발명의 실시 형태는 약제학적으로 허용가능한 공결정의 형태인 본 발명에 따른 화합물을 포함한다.

효소 억제 검정

재료

기질(NH2-KGGEEEEYFELVKK-CO2), 내부 표준 펩티드(NH2-SWGAIETDKEYYTVKD-CO2), 및 생성물 펩티드(표준 곡선만을 위한)(NH2-KGGEEEEY-Pi-FELVKK-CO2)는 AnaSpec(미국 캘리포니아주 프레몬트 소재)으로부터 구매하였다. JAK1-JH1JH2(His-GST Tag 및 C-말단 tev(ENLYFQ-G) 절단 부위를 갖는 574-1154), JAK3-JH1JH2(GST Tag 및 C-말단 tev(ENLYFQ-G) 절단 부위를 갖는 512-1124), 및 Tyk2-JH2JH1(C-말단 tev(ENLYFQ-G) 절단 부위를 갖는 8H_tev_580-1182-C936A-C1142A)는 내부적으로 정제하였다. JAK2-JH1JH2(GST tag 및 C-말단 tev(ENLYFQ-G) 절단 부위를 갖는 532-1132)는 Invitrogen으로부터 구매하였다. LC/MS 등급 물 및 아세토니트릴(ACN)은 HoneyWell, Burdick & Jackson(미국 미시간주 무스키곤 소재)으로부터 구매하였다. 다이메틸설폭사이드 99.8%(DMSO) 및 트라이플루오로아세트산 99.5%(TFA)는 EMD Chemical(미국 뉴저지주 깁스타운 소재)로부터 구매하였다. 아데노신 트라이포스페이트(ATP), 4-모르폴린프로판설폰산(MOPS), 염화마그네슘(MgCl₂), 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA), 다이티오트레이톨(DTT), 포름산 >95%(FA), 및 Tween-20은 Sigma(미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 구매하였다. 384-웰 폴리프로필렌 플레이트, 카탈로그 번호 781280은 Greiner(미국 노스캐롤라이나주 몬로에 소재), RapidFireTM 카트리지 A C4 컬럼(Agilent Technologies, 미국 캘리포니아주 산타 클라라 소재)으로부터 구입하였다.

HTMS 실험은 전기분무 이온화 공급원(RF-MS)(캐나다 온타리오주 콩코드 소재)을 갖는 ABSiex QTrap 4000 시스템과 커플링된 RapidFire 300 기기(Agilent Technologies, 미국 캘리포니아주 산타 클라라 소재) 상에서 양성 이온화 모드로 수행하였다. RapidFire 시스템은 3 개의 Agilent 1200 시리즈 등용매 펌프(Agilent Technologies, 미국 캘리포니아주 산타 클라라 소재) 및 Ismatec(독일 베르테임 소재)으로부터의 1 개의 연동 펌프 모델 ISM832C로 구동하였다. 질량 분석기에 대한 Analyst 소프트웨어와 접속된 RapidFire 소프트웨어를 사용하여 전체 시스템을 작동시켰다.

검정 프로토콜

DMSO에 1:3 또는 1:4로 연속적으로 희석함으로써 각각의 화합물에 대해 11-점 투여 시리즈를 제조하였으며, 지점 12는 DMSO 대조군이었다. 연속 희석 플레이트로부터, Labcyte Echo(미국 캘리포니아주 서니베일 소재), 또는 Biosero ATS(미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)를 사용하여 384 웰 검정 플레이트(#781280, Greiner, 미국 노스캐롤라이나주 몬로에 소재)에 샘플을 이전하였다. 화합물을 이중실험으로 시험하였다. 컬럼 12를 양성 대조군에 사용하였으며, 컬럼 24는 효소를 첨가하지 않은 음성 대조군을 함유하였다. JAK 동형에 대한 억제 활성을 갖는, 본 발명자들의 내부 수집으로부터의 화합물을 참조 화합물로 사용하였다. DMSO의 최종 농도는 20 μL 반응에서 0.25% 이하였다. 각각의 단백질에 대한 검정 조건이 표 3에 요약되어 있다. 반응 완충액(50 mM MOPS pH 7.5, 10 mM MgCl₂, 1 mM EDTA, 2 mM DTT, 0.002% Tween-20) 중에 제조된 10 μL의 2x 기질 용액에 10 μL의 2x 효소 및 ATP 혼합물을 첨가함으로써 효소 반응을 개시하였다. Tyk2 효소를 반응 개시 전에 30 min 동안 2 mM ATP와 함께 사전 인큐베이션하였다. 반응 혼합물에 효소를 첨가한 직후에, 플레이트를 1 분 동안 1000 rpm으로 원심분리하고, 25℃에서 JAK 3에 대해서는 45 분 동안, 그리고 JAK1, JAK2, 및 Tyk2에 대해서는 90 분 동안 인큐베이션하였다. Multidrop Combi 시약 디스펜서(Thermo Scientific, 미국 매사추세츠주 월섬 소재)를 사용하여 0.15 μM의 내부 표준 펩티드를 함유하는 20 μL의 0.5% TFA를 첨가함으로써 반응을 켄칭하였다. 컬럼 24 내의 몇몇 웰을 전형적으로 생성물 표준 곡선에 사용하였다. 켄칭 후에, 검정 플레이트를 3000 rpm에서 3 분 동안 원심분리하고, PlateLoc(Agilent Technologies, 미국 캘리포니아주 산타 클라라 소재)을 사용하여, 천공가능한 알루미늄 포일(카탈로그 번호 06644-001, Agilent)로 밀봉하였다. 이어서, MS 분석을 위해 플레이트를 RapidFire 상으로 이전하였다. 비-억제된 효소 반응에 비교하여 샘플 웰 내의 인산화된 생성물 수준의 감소에 의해 화합물 억제를 평가하였다. 상기 검정에 대한 검정 조건을 표 3에 나타내며, 이들 검정에서 시험한 바와 같은 실시예 1 내지 실시예 209의 결과를 표 4에 나타낸다.

[표 3]

고처리량 질량 분석법 방법

물/TFA/FA(100:0.01:0.1, v/v/v)로 이루어진 이동상 A, ACN/물/TFA/FA(80:20:0.01:0.1, v/v/v)로 이루어진 이동상 B를 사용하여 RapidFire 상에서 샘플 분석을 수행하였다. 하기 구동 파라미터를 사용하였다: 상태 1(흡인), 250 ms; 상태 2(로딩/세척), 3000 ms; 상태 3(용리), 4000 ms; 상태 4(재평형), 1.25 mL/min의 유속으로 1000 ms. 384 검정 플레이트로부터 샘플을 직접 흡인하고, RF-MS 마이크로규모 고체상 C4 추출 카트리지(유형 A) 상에 전달하였다. 염, 보조인자, 세제, 및 큰 단백질과 같은 원치 않는 성분을 세척하고, 유지된 분석물(기질, 생성물, 및 IS)을 ABSiex Qtrap 4000 시스템 상으로 직접 동용리시켰다. 펩티드(기질), 포스포-펩티드(생성물), 및 내부 표준 펩티드(IS)의 정량화는 각각 562→136.0, 589.2→215.7, 및 953.2→158.8(또는 974.2→158.8) 이행을 사용하여 MRM에 의해 수행하였다.

[표 4]

세포 검정

IL-2 pSTAT5(JAK1/JAK3) 세포 검정

IgG(면역글로불린 G)가 없고 프로테아제가 없는 0.1% BSA(소 혈청 알부민)(Jackson ImmunoResearch 카탈로그 번호 001-000-161)를 함유하는 HBSS(Hanks' Balanced Salt Solution) 중에, 새로 해동시킨 PBMC(Biological Specialty Corporation)를 384-웰 플레이트에 30,000 세포/4 μL/웰로 먼저 플레이팅함으로써 AlphaLISA 검정(PerkinElmer로부터의 Alpha Technology에 기초함)을 수행하였다. 이어서, 10 μM의 최고 시험 농도 및 0.5%의 최종 DMSO 농도로 DMSO 중에 하프-로그 적정된 농도로 희석된 2 μL/웰의 화합물로 세포를 37℃에서 30 분 동안 처리하였다. 그 다음에, 2 μL/웰의 IL-2(R&D Systems 카탈로그 번호 202-IL-050)로 5 ng/mL에서 30 분 동안 37℃에서 세포를 자극하였다. 2 μL/웰의 용해 완충액(PerkinElmer 카탈로그 번호 ALSU-PST5-A10K)을 첨가한 후에 실온에서 5 분 동안 인큐베이션함으로써 세포 반응을 종료하였다. 5 μL/웰의 수용자 믹스(PerkinElmer 카탈로그 번호 ALSU-PST5-A10K)를 세포에 첨가하고 암실에서 1 시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서, 5 μL/웰의 공여자 믹스(PerkinElmer 카탈로그 번호 ALSU-PST5-A10K)를 세포에 첨가하고 암실에서 하룻밤 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 마지막으로, 시간 분해 형광 신호의 검출을 위해 PerkinElmer EnVision 상에서 플레이트를 판독하였다. 화합물 시험 농도에서 IL-2 의존성 pSTAT5 억제의 백분율을 결정하였으며; 각각의 화합물에 대해 용량 곡선을 생성시키고 IC₅₀을 계산하였다. 화합물 농도 대 알파 신호의 하프-로그 희석 적정 곡선의 비선형 회귀, S 자형 용량 반응 분석에 의해 화합물 IC₅₀을 계산하였다. 두문자어 "알파"는 증폭된 발광 근접 균일 검정을 의미하고; 알파 신호는 발광/형광 신호이다.

IFNα pSTAT4(JAK1/TYK2) 세포 검정

10% FBS(소 태아 혈청) 및 1,000 I.U./mL 페니실린 및 1,000 ㎍/mL 스트렙토마이신을 함유하는 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium) 중에, 새로 해동시킨 PBMC(Biological Specialty Corporation)를 384-웰 플레이트에 100,000 세포/6 μL/웰로 먼저 플레이팅함으로써 AlphaLISA 검정(PerkinElmer로부터의 Alpha Technology에 기초함)을 수행하였다. 이어서, 10 μM의 최고 시험 농도 및 0.5%의 최종 DMSO 농도로 DMSO 중에 하프-로그 적정된 농도로 희석된 2 μL/웰의 화합물로 세포를 37℃에서 30 분 동안 처리하였다. 그 다음에, 2 μL/웰의 IFNα(PBL Assay Science 카탈로그 번호 11101-2)로 4 ng/mL에서 30 분 동안 37℃에서 세포를 자극하였다. 2 μL/웰의 용해 완충액(PerkinElmer 카탈로그 번호 ALSU-PST4-A10K)을 첨가한 후에 실온에서 5 분 동안 인큐베이션함으로써 세포 반응을 종료하였다. 4 μL/웰의 수용자 믹스(PerkinElmer 카탈로그 번호 ALSU-PST4-A10K)를 세포에 첨가하고 암실에서 1 시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서, 4 μL/웰의 공여자 믹스(PerkinElmer 카탈로그 번호 ALSU-PST4-A10K)를 세포에 첨가하고 암실에서 하룻밤 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 마지막으로, 시간 분해 형광 신호의 검출을 위해 PerkinElmer EnVision 상에서 플레이트를 판독하였다. 화합물 시험 농도에서 IFNα 의존성 pSTAT4 억제의 백분율을 결정하였으며; 각각의 화합물에 대해 용량 곡선을 생성시키고 IC₅₀을 계산하였다. 화합물 농도 대 알파 신호의 하프-로그 희석 적정 곡선의 비선형 회귀, S 자형 용량 반응 분석에 의해 화합물 IC₅₀을 계산하였다. 용어 "알파"는 직전의 세포 검정 설명에 정의되어 있다.

GM-CSF pSTAT5(JAK2/JAK2) 세포 검정

IgG가 없고 프로테아제가 없는 0.1% BSA(Jackson ImmunoResearch 카탈로그 번호 001-000-161)를 함유하는 HBSS 중에, 새로 해동시킨 PBMC(Biological Specialty Corporation)를 384-웰 플레이트에 30,000 세포/4 μL/웰로 먼저 플레이팅함으로써 AlphaLISA 검정(PerkinElmer로부터의 Alpha Technology에 기초함)을 수행하였다. 이어서, 10 μM의 최고 시험 농도 및 0.5%의 최종 DMSO 농도로 DMSO 중에 하프-로그 적정된 농도로 희석된 2 μL/웰의 화합물로 세포를 37℃에서 30 분 동안 처리하였다. 그 다음에, 2 μL/웰의 GM-CSF(R&D Systems 카탈로그 번호 215-GM-050)로 11 pg/mL에서 15 분 동안 37℃에서 세포를 자극하였다. 2 μL/웰의 용해 완충액(PerkinElmer 카탈로그 번호 ALSU-PST5-A10K)을 첨가한 후에 실온에서 5 분 동안 인큐베이션함으로써 세포 반응을 종료하였다. 5 μL/웰의 수용자 믹스(PerkinElmer 카탈로그 번호 ALSU-PST5-A10K)를 세포에 첨가하고 암실에서 1 시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서, 5 μL/웰의 공여자 믹스(PerkinElmer 카탈로그 번호 ALSU-PST5-A10K)를 세포에 첨가하고 암실에서 하룻밤 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 마지막으로, 시간 분해 형광 신호의 검출을 위해 PerkinElmer EnVision 상에서 플레이트를 판독하였다. 화합물 시험 농도에서 GM-CSF 의존성 pSTAT5 억제의 백분율을 결정하였으며; 각각의 화합물에 대해 용량 곡선을 생성시키고 IC₅₀을 계산하였다. 화합물 농도 대 알파 신호의 하프-로그 희석 적정 곡선의 비선형 회귀, S 자형 용량 반응 분석에 의해 화합물 IC₅₀을 계산하였다. 용어 "알파"는 IL-2 pSTAT5(JAK1/JAK3) 세포 검정 설명에 정의되어 있다. 실시예 1 내지 실시예 5, 실시예 10, 실시예 22, 실시예 34, 실시예 38, 실시예 55, 실시예 74, 및 실시예 85를 이러한 세포 검정에서 시험하였으며, 그 결과는 표 5에 나타낸다.

[표 5]

실시예 1 내지 실시예 5, 실시예 10, 실시예 22, 실시예 34, 실시예 38, 실시예 55, 실시예 74, 및 실시예 85를 용해도 및 투과성 검정에서 시험하였다. 용해도 검정의 결과는 제목이 용해도 검정 데이터인 표 6에 제시되어 있고, 투과성 검정의 결과는 제목이 MDCK-MDR1 투과성 데이터인 표 7에 제시되어 있다. 이들 용해도 및 투과성 검정은 각각 용해도 검정 및 투과성 검정의 제목 하에 하기 기재되어 있다.

용해도 검정

하기 용해도 매질에서 용해도 측정을 수행하였다: 모의 위액(34.2 mM의 염화나트륨 및 100 mM의 염산) 또는 모의 장액(공복 상태[pH 6.5]: 3 mM의 소듐 타우로콜레이트, 0.75 mM의 레시틴, 28.4 mM의 일염기성 인산나트륨, 8.7 mM의 수산화나트륨, 및 105.9 mM의 염화나트륨). 시험 화합물을 10 mM의 농도로 DMSO에 용해시켰다. 시험 화합물을 Nunc 1-mL-96-딥-웰 -PP 플레이트 내로 분배하고(20 μL), TurboVap 96으로부터의 질소 블로우 다운(nitrogen blow down)을 통해 6 시간 동안 또는 건조 잔류물이 생성될 때까지 DMSO를 증발시켰다. 이어서, 건조 고체를 함유하는 웰에 400 μL의 용해도 매질을 첨가하였다. 사전-분할 웰 캡(Pre-Slit Well Cap)을 웰 플레이트 블록 위에 단단히 놓고, 주위 온도에서 2 내지 5 일 동안 샘플을 격렬하게 교반하였다. 인큐베이션 기간 후에, AcroPrep 1-mL-96-필터 플레이트를 통해 새로운 2-mL-96-딥-웰-PP 플레이트 내로 샘플을 여과하고, 0.004 내지 0.55 mM 범위의 3-점 보정을 사용하여 UV-HPLC에 의해 상청액을 정량화하였다. 각각의 화합물에 대한 용해도를 하기 수학식으로부터 계산하였다:

.

용해도 값은 4 내지 400 μM의 범위였다. 이 범위 밖의 값을 4 μM 미만 또는 400 μM 초과로 보고하였다. 연구 중인 화합물이 상응하는 용해도 결정을 완료하기에 충분하게 안정한 한 용해도가 보고된다.

[표 6]

투과성 검정

NIH(미국 메릴랜드주 록빌 소재)로부터 입수한 MDCK-MDR1 세포주를 사용하여 Cyprotex 프로토콜에 따라 투과성 측정을 수행하였다. 계대 번호 6 내지 30의 세포를 3.4 × 10⁵ 세포/㎠의 세포 밀도로 Multiscreen plate™(Millipore) 상에 접종하고, 3 일 동안 배양한 후에 투과성 연구를 수행하였다. 이 검정에서 세포는, 융합성 단층으로 또한 공지된, 배양 접시의 표면적을 채우는 단일 세포 층의 응집 시트를 형성하며, 제4일에 시험 화합물을 막의 첨부 측면에 첨가하고 단층을 가로지르는 화합물의 수송을 60 min의 기간에 걸쳐 모니터링하였다.

이들 검정에서 종종 사용되는 "A" 및 "B" 용어를 도입하는 단순하고 기본적인 방식에서, 실체의 첨부("A") 측면 또는 구획은 내강 또는 외부 환경에 노출되는 그러한 실체의 측면인 반면에, 기저외측("B") 측면 또는 구획은 대향 측면을 둘러싸는, 전형적으로 내부 환경에 노출되는 그러한 실체의 측면 또는 구획이다. 예를 들어, 그러한 실체가 예시적으로 장 상피 세포일 경우, 그러한 장 세포의 첨부 측면은 장 내강에 노출되는 세포의 측면일 것인 반면에, 기저외측 측면은 혈액에 노출되는 측면일 것이다.

시험 화합물을 10 mM의 농도로 DMSO에 용해시켰다. 검정 완충액(Hanks Balanced Salt Solution), pH 7.4로 시험 화합물을 5 μM의 최종 농도로 희석함으로써 투여 용액을 제조하였다. 첨부 대 기저외측("A-B") 투과성의 평가를 위해, 완충액을 첨부 구획으로부터 제거하고 투과성 당단백질("PgP", "P-gP", "Pgp", 또는 "P-gp") 억제제 엘라크리다르(2 μM)가 있거나 없는 시험 화합물 투여 용액으로 대체하였다. 기저외측 대 첨부("B-A") 투과성의 평가를 위해, 완충액을 동반 플레이트(companion plate)로부터 제거하고 시험 화합물 투여 용액으로 대체하였다. 인큐베이션은 95%의 상대 습도를 갖는 5% CO₂의 분위기 중에 37℃에서 이중실험으로 실행하였다. 각각의 검정은 참조 마커 프로프라놀롤(고투과성) 및 프라조신(PgP 기질)을 포함하였다. 60 분 동안 인큐베이션한 후에, 첨부 및 기저외측 샘플을 희석하고, 샘플의 적절한 희석(수용자 희석 배수 = 1; 공여자 및 C₀ 희석 배수 = 10)으로 0.0039 내지 3 μM 범위의 8-점 보정을 사용하여 LC/MS/MS에 의해 시험 화합물을 정량화하였다. 각각의 화합물에 대한 투과 계수(P_app)를 하기 수학식으로부터 계산하였다: P_app = (dQ/dt) / (C₀ × S), 상기 식에서 dQ/dt는 세포를 가로지르는 약물의 투과 속도이고, C₀은 0 시간에서의 공여자 구획 농도이며, S는 세포 단층의 면적이다.

모든 인큐베이션 조건에 대해 퍼센트 회수율을 측정하였다. 이들 측정은 세포 단층 내의 허용가능하지 않은 화합물/플레이트 결합 또는 화합물 축적을 나타내지 않았다.

표 7의 제2 및 제3 컬럼은, 엘라크리다르인 P-gp 억제제의 존재(제3 컬럼, P^e _app(A-B)로 표시됨) 및 부재(제2 컬럼) 하의 첨부-대-기저외측 화합물 수송에 대한 P_app(A-B)의 값을 나타낸다. 이 검정에서 P_app(A-B)는 세포를 가로지르는 투과 정도의 지표를 제공하며, 이는 Pgp-발현 위장관 세포와 같은 Pgp-발현 세포를 가로지르는 세포횡단 수송을 모델링하는 것으로 예상된다. 화합물 유출에서 P-gp의 역할을 확인하기 위해, 컬럼 3에 주어진 P^e _app(A-B)값(P-gp 억제제의 존재 하의 P_app(A-B))을 결정한다. 표 7의 제4 컬럼은 기저외측-대-첨부 화합물 수송에 대한 P_app(B-A)의 값을 나타낸다. 시험 화합물 유출 비는 동일한 표의 제4 및 제2 컬럼으로부터의 상응하는 투과 계수 값을 사용함으로써 P_app(B-A)/P_app(A-B)로서 표 7의 제5 컬럼에 주어져 있다. 화합물 (A) 내지 화합물 (C)에 대해, 그리고 또한 화합물 실시예 1 내지 실시예 5, 실시예 10, 실시예 22, 실시예 34, 실시예 38, 실시예 55, 실시예 74, 및 실시예 85에 대해, 유출 비(제5 컬럼, 표 7)는 일관적으로 2 초과이며, 이는 화합물 유출이 모든 그러한 화합물에 대해 일어남을 나타낸다.

참조 화합물 (A) 내지 화합물 (C)에 대해, 그리고 또한 화합물 실시예 1 내지 실시예 5, 실시예 10, 실시예 22, 실시예 34, 실시예 38, 실시예 55, 실시예 74, 및 실시예 85에 대해 컬럼 2의 P_app(A-B) 값은 일반적으로 낮고 유사하다. 컬럼 5에 주어진 값이 모두 2 초과임에 의해 나타나는 바와 같이 모든 그러한 화합물이 P-gp 기질이므로, 이들 낮은 값은 모든 그러한 화합물에 대한 낮은 투과성을 나타내며, 이는 P-gp 효과로 인한 것이다. 낮은 투과성을 갖는 것을 특징으로 하기 위해서는, 각각 P^e _app(A-B) 및 P_app(B-A)에 대해 제3 및 제4 컬럼에 주어진 값이 낮아야 한다. 그러나, 이들 데이터는 화합물 (A) 내지 화합물 (C)에 대한 P_app(B-A) 값이 화합물 실시예 1 내지 실시예 5, 실시예 10, 실시예 22, 실시예 34, 실시예 38, 실시예 55, 실시예 74, 및 실시예 85의 상응하는 값보다 더 크다는 것을 나타낸다.

형광 분석에 의한 루시퍼 옐로우의 투과를 검사함으로써 각각의 단층의 완전성을 모니터링하였다. 이러한 검사는 이러한 검정에서의 세포가 만족스러운 융합성 단층을 유지하였음을 나타냈다.

[표 7]

생체내 연구

경구 투여-프로토콜 1

3 마리의 비-공복 자성 C57BL/6 마우스에 5 mL/㎏의 용량 부피로 20% 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(HPβCD) 중의 용액으로서 25 mg/㎏ p.o.의 용량으로 시험 화합물을 경구 투여하였다. 투여 후 0.5, 2, 및 4 h에 후안와 출혈 또는 배측 중족골 정맥의 정맥천자를 통해 혈액 샘플을 수집하였다. 항응고제(헤파린-Na)를 함유하는 튜브 내로 혈액 샘플을 수집하고 습윤 얼음 상에 놓았다. 원심분리에 의해 혈장 분획을 분리하고, 샘플 수집 직후에 분석하지 않는 한, -20 ℃에서 최대 4 h 동안, 그리고 4 h 후에는 -80 ℃에서 냉동하였다. 투여 후 4 h에 결장 샘플을 수집하였다. 맹장의 시작점으로부터, 결장의 4 내지 6 cm 샘플을 절개하고, 종축 상에서 절단하여 개방하고, 2 mL의 식염수로 플러싱함으로써 고체 내용물을 제거하였다. 결장을 5 mL의 식염수에 넣고 5 초 동안 진탕함으로써 추가로 세척하였다. 이어서, 결장 샘플을 두드려 건조시키고, 칭량하고, 4 부의 HPLC 등급 물(mL)에 대해 1 부의 조직(g)으로서 균질화하였다. 적격의 액체 크로마토그래피-삼중 사극자 질량 분석법(LC-MS/MS) 방법을 사용하여 혈장 및 결장 균질물 중의 화합물의 농도를 결정하였다. 이 프로토콜을 사용하여 하기 시험 화합물을 평가하였다: 화합물 (B) 및 화합물 (C) 및 실시예 10 및 실시예 74.

경구 투여 프로토콜 2

3 마리의 비-공복 자성 C57BL/6 마우스에 5 mL/㎏의 용량 부피로 20% HPβCD 중의 용액으로서 25 mg/㎏ p.o.의 용량으로 시험 화합물을 경구 투여하였다. 투여 후 0.5, 2, 및 4 h에 후안와 출혈 또는 배측 중족골 정맥을 통해 혈액 샘플을 수집하였다. 항응고제(헤파린-Na)를 함유하는 튜브 내로 혈액 샘플을 수집하고 습윤 얼음 상에 놓았다. 원심분리에 의해 혈장 분획을 분리하고, 샘플 수집 직후에 분석하지 않는 한, -20 ℃에서 최대 4 h 동안, 그리고 4 h 후에는 -80 ℃에서 냉동하였다. 투여 후 4 h에 결장 샘플을 수집하였다. 맹장 아래 2 cm로부터, 결장의 4 cm 샘플을 절개하고, 종축 상에서 절단하여 개방하고, 2 mL의 식염수로 플러싱함으로써 고체 내용물을 제거하였다. 결장을 5 mL의 식염수에 넣고 5 초 동안 진탕함으로써 추가로 세척하였다. 이어서, 결장 샘플을 두드려 건조시키고, 칭량하고, 4 부의 HPLC 등급 물(mL)에 대해 1 부의 조직(g)으로서 균질화하였다. 적격의 액체 크로마토그래피-삼중 사극자 질량 분석법(LC-MS/MS) 방법을 사용하여 혈장 및 결장 균질물 중의 화합물의 농도를 결정하였다. 이 프로토콜을 사용하여 하기 시험 화합물을 평가하였다: 화합물 (A) 및 실시예 1 내지 실시예 5, 실시예 22, 실시예 34, 실시예 38, 실시예 55, 및 실시예 85.

IC 투여-프로토콜 3

결장내(IC) 투여군: 흡입에 의해 아이소플루란으로 마취시킨 후, 3 마리의 비-공복 자성 C57BL/6 마우스에 1 mL/㎏의 용량 부피로 20% HPβCD 중의 용액으로서 5 mg/㎏의 용량으로 주사기 및 바늘을 사용하여 복벽 내의 작은 절개부를 통해 결장내로 화합물을 투여하였다. 투여 후 0.5, 2, 및 4 h에 후안와 출혈을 통해 혈액 샘플을 수집하였다. 항응고제(헤파린-Na)를 함유하는 튜브 내로 혈액 샘플을 수집하고 습윤 얼음 상에 놓았다. 원심분리에 의해 혈장 분획을 분리하고, 샘플 수집 직후에 분석하지 않는 한, -20 ℃에서 최대 4 h 동안, 그리고 4 h 후에는 -80 ℃에서 냉동하였다. 투여 후 4 h에 결장 샘플을 수집하였다. 맹장 아래 2 cm로부터, 결장의 4 cm 샘플을 절개하고, 종축 상에서 절단하여 개방하고, 2 mL의 식염수로 플러싱함으로써 고체 내용물을 제거하였다. 결장을 5 mL의 식염수에 넣고 5 초 동안 진탕함으로써 추가로 세척하였다. 이어서, 결장 샘플을 두드려 건조시키고, 칭량하고, 4 부의 HPLC 등급 물(mL)에 대해 1 부의 조직(g)으로서 균질화하였다. 적격의 액체 크로마토그래피-삼중 사극자 질량 분석법(LC-MS/MS) 방법을 사용하여 혈장 및 결장 균질물 중의 화합물의 농도를 결정하였다. 이 프로토콜을 사용하여 하기 시험 화합물의 IC 투여를 평가하였다: 실시예 1, 실시예 3, 및 실시예 4.

화합물 실시예 1 내지 실시예 5, 실시예 10, 실시예 22, 실시예 34, 실시예 38, 실시예 55, 실시예 74, 및 실시예 85는 표 8에 주어진 물리-화학적 특성을 추가의 특징으로 한다. ChemBioDraw Ultra 14.0을 사용하여 cLogP 및 tPSA 값을 계산하였으며, 여기서 P는 n-옥탄올-물 분배 계수이다. 토폴로지 극성 표면적(tPSA)은 모든 극성 원자, 주로 산소 및 질소(그들의 부착된 수소를 또한 포함함)에 걸친 표면 합으로서 계산된다.

[표 8]

SEQUENCE LISTING <110> JANSSEN PHARMACEUTICA NV <120> SMALL MOLECULE INHIBITORS OF THE JAK FAMILY OF KINASES <130> PRD3441WOPCT <140> PCT/US2017/066754 <141> 2017-12-15 <150> 62/596,636 <151> 2017-12-08 <150> 62/592,747 <151> 2017-11-30 <150> 62/435,639 <151> 2016-12-16 <160> 4 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 1 Lys Gly Gly Glu Glu Glu Glu Tyr Phe Glu Leu Val Lys Lys 1 5 10 <210> 2 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 2 Ser Trp Gly Ala Ile Glu Thr Asp Lys Glu Tyr Tyr Thr Val Lys Asp 1 5 10 15 <210> 3 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 3 Lys Gly Gly Glu Glu Glu Glu Tyr Phe Glu Leu Val Lys Lys 1 5 10 <210> 4 <211> 7 <212> PRT <213> Tobacco etch virus <400> 4 Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly 1 5

Claims

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

상기 식에서, R¹은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(a)

(상기 식에서,
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이며;
R⁷ 및 R⁸은 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆퍼할로알킬, C₃-C₁₀사이클로알킬, C₃-C₇헤테로사이클릴, 페닐, 및 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기 R⁷ 및 R⁸ 각각에서, C₁-C₆알킬, C₁-C₆퍼할로알킬, C₃-C₁₀사이클로알킬, C₃-C₇헤테로사이클릴, 페닐, 및 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 각각은 할로, -OH, -CN, C₁-C₄알킬, -OC₁-C₆알킬, -OC₁-C₄퍼할로알킬, 페닐, -O-피리딘, -Si(CH₃)₃, -(OCH₂CH₂)₂-NH₂, -C(O)NH₂, -C(OH)(CF₃)₂, -(CH₂)P(O)(OCH₂CH₃)₂, CH₂CN, 및 CH₂OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되거나;
R⁷ 및 R⁸이 그들이 부착된 질소와 함께 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며,
상기 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 1 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로원자는 O, N, 및 S(O)_p로 이루어진 군으로부터 선택되며, p는 0, 1, 또는 2이고;
상기 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 OH, CN, CH₂OH, -CH(CH₃)₂OH, CH₂CN, -C(O)CH₃, C₁-C₆알킬, 모르폴리노, C₁-C₃퍼할로알킬, 페닐, 벤질, 피리딜, 플루오로, 및 OC₁-C₆알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환됨);
(b)

(상기 식에서, R⁹는 NH, N-OH, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R¹⁰은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀사이클로알킬, 페닐, 벤질, 피라졸릴, OC₁-C₆알킬, 페녹시, NH₂, -NHCH₂-C₃-C₁₀사이클로알킬, -NHC₁-C₆알킬, 및 -NH페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 상기 R¹⁰에서, C₁-C₆ 알킬 및 페닐 각각은 C₃-C₁₀사이클로알킬, 피페리디닐, OH, CN, 및 OC₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환됨);
(c)

(상기 식에서, R¹¹은 페닐, C₃-C₁₀사이클로알킬, 및 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 R¹¹에서, C₁-C₆알킬은 OC₁-C₆알킬, C₃-C₁₀사이클로알킬, 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환됨);
(d)

(상기 식에서, R¹² 및 R¹³은 C₁-C₃알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨);
(e) CH₂OR¹⁴
(상기 식에서, R¹⁴는
C₁-C₆ 알킬, -C(O)NHCH₂CH₂OCH₃,

로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(f) Si(CH₃)₃으로 임의로 치환된 사이클로헥실, 또는 -CN, SF₅, -4-SO₂CH₃-페닐, 및
(상기 식에서, R¹⁵는 H, -CN, CH₂OH, 및
로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐;
(g) O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리 HR로서, 할로, C₃-C₄사이클로알킬, C₁-C₆알킬, 페닐, -CH₂옥사졸릴, -CH₂C(O)NH사이클로프로필, -CH₂C(O)₂CH₂CH₃, -CH₂C(CH₃)₂OH, CN, NH₂, NHCH₃, 및 SCH₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리 HR;
(h) C₄-C₇ 헤테로사이클릭 고리로서, -CO₂CH₂CH₃, -SO₂CH₃, -COCH₃, CH₂C(CH₃)₃, C(CH₃)₃, CH₃, C(O)CH₂CN, CH₂C(OH)(CH₃)₂, 및 4-CN-페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 C₄-C₇ 헤테로사이클릭 고리;
(i) -CH₂-NR⁴R⁵(상기 식에서 R⁴ 및 R⁵ 각각은 H 및 SO₂R⁶으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R⁶은 사이클로헥실, CN으로 임의로 치환된 페닐, 및 CN으로 임의로 치환된 C₁-C₅알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(j) -CH₂-A (상기 식에서, A는
티아졸로, 이미다졸릴, 피롤릴, 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 5-원 헤테로아릴 고리;
헤테로사이클릭 고리
(상기 식에서, R¹⁵는 페닐, 사이클로프로필, 및 아이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및

로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및
(k) -(CH₂)_s-(OCH₂CH₂)_qOCH₃(상기 식에서, s는 1 또는 2이고, q는 1, 2, 또는 3임).
제1항에 있어서, R¹이

이고,
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이며;
R⁷ 및 R⁸은 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆퍼할로알킬, C₃-C₁₀사이클로알킬, C₃-C₇헤테로사이클릴, 페닐, 및 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기 R⁷ 및 R⁸ 각각에서, C₁-C₆알킬, C₁-C₆퍼할로알킬, C₃-C₁₀사이클로알킬, C₃-C₇헤테로사이클릴, 페닐, 및 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 각각은 할로, -OH, -CN, C₁-C₄알킬, -OC₁-C₆알킬, -OC₁-C₄퍼할로알킬, 페닐, -O-피리딘, -Si(CH₃)₃, -(OCH₂CH₂)₂-NH₂, -C(O)NH₂, -C(OH)(CF₃)₂, -(CH₂)P(O)(OCH₂CH₃)₂, CH₂CN, 및 CH₂OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
제1항에 있어서, R¹이

이고,
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이며;
R⁷ 및 R⁸은 그들이 부착된 질소와 함께 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
상기 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 1 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로원자는 O, N, 및 S(O)_p로 이루어진 군으로부터 선택되며, p는 0, 1, 또는 2이고;
상기 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 OH, CN, CH₂OH, -CH(CH₃)₂OH, CH₂CN, -C(O)CH₃, C₁-C₆알킬, 모르폴리노, C₁-C₃퍼할로알킬, 페닐, 벤질, 피리딜, 플루오로, 및 OC₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
제1항에 있어서, R¹이

이고,
상기 식에서, R⁹는 NH, N-OH, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R¹⁰은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀사이클로알킬, 페닐, 벤질, 피라졸릴, OC₁-C₆ 알킬, 페녹시, NH₂, -NHCH₂-C₃-C₁₀사이클로알킬, -NHC₁-C₆알킬, 및 -NH페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 상기 R¹⁰에서, C₁-C₆ 알킬 및 페닐 각각은 C₃-C₁₀사이클로알킬, 피페리디닐, OH, CN, 및 OC₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되는 화합물.
제4항에 있어서, R¹⁰이

로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제4항에 있어서, R⁹가 NH 또는 N-OH이고,
R¹⁰이

로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제1항에 있어서, R¹이

이고,
상기 식에서, R¹¹은 페닐, C₃-C₁₀사이클로알킬, 및 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 R¹¹에서, C₁-C₆알킬은 OC₁-C₆알킬, C₃-C₁₀사이클로알킬, 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
제7항에 있어서, R¹¹이

로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제1항에 있어서, R¹이

이고,
상기 식에서, R¹² 및 R¹³은 C₁-C₃알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 CH₂OR¹⁴이고,
상기 식에서, R¹⁴는
C₁-C₆ 알킬, -C(O)NHCH₂CH₂OCH₃,

로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 Si(CH₃)₃으로 임의로 치환된 사이클로헥실, 또는 -CN, SF₅, -4-SO₂CH₃-페닐, 및
(상기 식에서, R¹⁵는 H, -CN, CH₂OH, 및
로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리 HR이고, 상기 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리 HR은 할로, C₃-C₄사이클로알킬, C₁-C₆알킬, 페닐, -CH₂옥사졸릴, -CH₂C(O)NH사이클로프로필, -CH₂C(O)₂CH₂CH₃, -CH₂C(CH₃)₂OH, CN, NH₂, NHCH₃, 및 SCH₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 C₄-C₇ 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 C₄-C₇ 헤테로사이클릭 고리는 -CO₂CH₂CH₃, -SO₂CH₃, -COCH₃, CH₂C(CH₃)₃, C(CH₃)₃, CH₃, C(O)CH₂CN, CH₂C(OH)(CH₃)₂, 및 4-CN-페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 -CH₂-NR⁴R⁵이고, 여기서 R⁴ 및 R⁵ 각각은 H 및 SO₂R⁶로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R⁶은 사이클로헥실, CN으로 임의로 치환된 페닐, 및 CN으로 임의로 치환된 C₁-C₅알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 -CH₂-A이고, 상기 식에서, A는
티아졸로, 이미다졸릴, 피롤릴, 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 5-원 헤테로아릴 고리;
헤테로사이클릭 고리
(상기 식에서, R¹⁵는 페닐, 사이클로프로필, 및 아이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및

로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 -(CH₂)_s-(OCH₂CH₂)_qOCH₃이고, 상기 식에서, s는 1 또는 2이며, q는 1, 2, 또는 3인 화합물.
제1항에 청구된 바와 같은 하나 이상의 화합물의 유효량을 포함하는, JAK 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

상기 식에서, s는 0 또는 1이며, 단,
s가 1이면, X는 H, 할로, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
s가 0이면, X는 할로 또는 메틸이며;
Y는 CH₃ 또는 H이고;
R^A는

로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제18항에 있어서, R^A가

이고, s가 1이며; Y가 H이고; X가 Cl인 화합물.
제18항에 있어서, R^A가

이고, s가 1이며; Y가 H이고; X가 Br인 화합물.
제18항에 있어서, R^A가

이고, s가 1이며; Y가 H이고; X가 F인 화합물.
제18항에 있어서, R^A가

이고, s가 1이며; Y가 CH₃이고; X가 H인 화합물.
하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(1H-이미다졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(사이클로프로필메틸)아세트아미드;
N-(2-시아노에틸)-2-(1-((1R,4R)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-옥소-2-(4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(하이드록시메틸)페닐)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(시아노메틸)페닐)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(옥사졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-시아노-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)에탄설폰아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(피리미딘-4-일메틸)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
(E)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시벤즈이미드아미드;
(Z)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시벤즈이미드아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
N-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-페닐아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(((1S,3R,5R,7S)-3-하이드록시아다만탄-1-일)메틸)아세트아미드;
N-(2-시아노-2-메틸프로필)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-시아노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-((1H-피라졸-5-일)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1r,4r)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-사이클로헥실아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤즈이미드아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
N-((3R,5R)-아다만탄-1-일)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(피라진-2-일메틸)아세트아미드;
N-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1R,3R)-3-하이드록시사이클로부틸)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트아미드;
N-(4-시아노벤질)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)우레아;
2-((1r,4r)-4-(2-(티아졸-4-일메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1S,4r)-4-(2-(2-((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-(피리딘-4-일옥시)에틸)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-네오펜틸아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)아세트아미드;
페닐 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1S,4S)-4-하이드록시사이클로헥실)아세트아미드;
N-벤질-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(3-하이드록시-3-페닐피롤리딘-1-카르보닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1s,3r,5R,7S)-3-하이드록시아다만탄-1-일)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-아미노피리미딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
4-(2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미도)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복스아미드;
N-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(1H-이미다졸-2-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아세트아미드;
4-(2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미도)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복스아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-메틸부틸)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(1H-피라졸-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시아이소부티르이미드아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1-아이소부틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2H-테트라졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1H-피라졸-4-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4,4-다이메틸사이클로헥실)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(1,1-다이옥시도티오모르폴리노)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(하이드록시메틸)벤질)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(사이클로헥실메틸)아세트아미드;
1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-페닐우레아;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-메톡시-2-메틸프로필)아세트아미드;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)-3-메톡시프로판이미드아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1H-피라졸-3-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(3,5-다이메틸사이클로헥실)아세트아미드;
4-(4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)피페리딘-1-일)벤조니트릴;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤젠설폰아미드;
N-((1S,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(다이플루오로메톡시)벤질)아세트아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
4-시아노-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤즈아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아세트아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)아세트아미드;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)아세트이미드아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-하이드록시-4-(피리딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(4'-(메틸설포닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-벤조일페닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-2-사이클로프로필아세트아미드;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-2-사이클로헥실-N'-하이드록시아세트이미드아미드;
4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)벤조니트릴;
4-시아노-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤젠설폰아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((트라이메틸실릴)메틸)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-(트라이메틸실릴)사이클로헥실)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시-3,3-다이메틸부탄이미드아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-페닐에틸)아세트아미드;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시-2-페닐아세트이미드아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
1-(2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세틸)피페리딘-4-카르보니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2,3-다이하이드록시프로필)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
다이에틸 4-(2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미도)벤질포스포네이트;
(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸 페닐카르바메이트;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시사이클로프로판카르복스이미드아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(피리딘-3-일)아세트아미드;
(Z)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)-2-사이클로프로필아세트이미드아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(메톡시메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(2-하이드록시에틸)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
5-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)피콜리노니트릴;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(피리딘-4-일)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(티아졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-(하이드록시메틸)벤조일)페닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(옥세탄-3-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(1H-피라졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)벤즈이미드아미드;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시-3-메톡시프로판이미드아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(((4-(4-에티닐벤조일)벤질)옥시)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
에틸 3-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트;
2-((1r,4r)-4-(2-((3-아이소프로필-5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸-4(5H)-일)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-((4-(4-에티닐벤조일)페녹시)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(하이드록시메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-8-플루오로-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-메틸-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1S,4S)-4-(트라이메틸실릴)사이클로헥실)아세트아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-((1-하이드록시사이클로헵틸)메틸)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
아이소부틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트;
N-(2-시아노에틸)-1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)사이클로헥산카르복스아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(3-사이클로프로필-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)사이클로헥산설폰아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(((다이메틸(옥소)-λ⁶-설파닐리덴)아미노)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(2-메톡시에틸)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸 (사이클로헥실메틸)카르바메이트;
2-((1r,4r)-4-(2-(1-아세틸아제티딘-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤즈아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-((R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)아이소부티르이미드아미드;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)사이클로프로판카르복스이미드아미드;
(3R,5R,7R,E*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)아다만탄-1-카르복스이미드아미드;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)-2-(피페리딘-1-일)아세트이미드아미드;
네오펜틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트;
1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-(사이클로헥실메틸)우레아;
(3R,5R,7R)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)아다만탄-1-카르복스이미드아미드;
3-시아노-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)프로판아미드;
tert-부틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트;
2-((1r,4r)-4-(2-(아제티딘-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
3-(3-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아제티딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸 (2-메톡시에틸)카르바메이트;
2-((1r,4r)-4-(2-((((R)-메틸(옥소)(페닐)-λ⁶-설파닐리덴)아미노)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-((((S)-메틸(옥소)(페닐)-λ⁶-설파닐리덴)아미노)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(1-아세틸피페리딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-((3-사이클로프로필-5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸-4(5H)-일)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(1-(옥사졸-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1r,4r)-4-(트라이메틸실릴)사이클로헥실)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-에티닐벤조일)페닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-에티닐벤조일)펜에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-아이소프로필우레아;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-아이소프로필-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(3-메톡시프로필)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-시아노사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(메틸설포닐)페닐)아세트아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-사이클로프로필-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-메톡시피페리딘-1-카르보닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
1-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-카르보니트릴;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(1-메톡시프로판-2-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(모르폴린-4-카르보닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
에틸 2-(4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세테이트;
2-((1r,4r)-4-(2-(2,4-다이메틸옥사졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(2,4-다이메틸티아졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-N-사이클로프로필아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-아미노피리딘-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(8-클로로-1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드;
2-(8-브로모-1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-8-메틸-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-7-메틸-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2,5,8,11-테트라옥사트라이데칸-13-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-((2-(2-메톡시에톡시)에톡시)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1S,4r)-4-(2-(2-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
(1-((1R4R)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸 (3S,5S,7S)-아다만탄-1-일카르바메이트;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-메틸아세트아미드;
N-((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일메틸)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-시아노페닐)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(tert-부톡시메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-((5-옥소-3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-4(5H)-일)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
(N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시사이클로헥산카르복스이미드아미드;
2-(4-(2-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세토니트릴;
2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-페닐아세트아미드;
2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(사이클로헥실메틸)아세트아미드; 및
2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-메틸아세트아미드.
제23항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(사이클로프로필메틸)아세트아미드;
N-(2-시아노에틸)-2-(1-((1R.4R)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-옥소-2-(4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(하이드록시메틸)페닐)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(시아노메틸)페닐)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(피리미딘-4-일메틸)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
N-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-페닐아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(((1S,3R,5R,7S)-3-하이드록시아다만탄-1-일)메틸)아세트아미드;
N-(2-시아노-2-메틸프로필)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-시아노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1r,4r)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-사이클로헥실아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드;
N-((3R,5R)-아다만탄-1-일)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(피라진-2-일메틸)아세트아미드;
N-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1R,3R)-3-하이드록시사이클로부틸)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트아미드;
N-(4-시아노벤질)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)우레아;
2-((1S,4r)-4-(2-(2-((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-(피리딘-4-일옥시)에틸)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-네오펜틸아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1S,4S)-4-하이드록시사이클로헥실)아세트아미드;
N-벤질-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(3-하이드록시-3-페닐피롤리딘-1-카르보닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1s,3r,5R,7S)-3-하이드록시아다만탄-1-일)아세트아미드;
4-(2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미도)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복스아미드;
N-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아세트아미드;
4-(2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미도)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복스아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-메틸부틸)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1-아이소부틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1H-피라졸-4-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4,4-다이메틸사이클로헥실)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(1,1-다이옥시도티오모르폴리노)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(하이드록시메틸)벤질)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(사이클로헥실메틸)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-메톡시-2-메틸프로필)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1H-피라졸-3-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(3,5-다이메틸사이클로헥실)아세트아미드;
N-((1S,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(다이플루오로메톡시)벤질)아세트아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
4-시아노-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤즈아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아세트아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-하이드록시-4-(피리딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-2-사이클로프로필아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((트라이메틸실릴)메틸)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-페닐에틸)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
1-(2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세틸)피페리딘-4-카르보니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2,3-다이하이드록시프로필)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
다이에틸 4-(2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미도)벤질포스포네이트;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(피리딘-3-일)아세트아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(2-하이드록시에틸)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(피리딘-4-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(옥세탄-3-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(하이드록시메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세트아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-메틸-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1S,4S)-4-(트라이메틸실릴)사이클로헥실)아세트아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-((1-하이드록시사이클로헵틸)메틸)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
N-(2-시아노에틸)-1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(2-메톡시에틸)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-((R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1r,4r)-4-(트라이메틸실릴)사이클로헥실)아세트아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-아이소프로필-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(3-메톡시프로필)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-시아노사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(메틸설포닐)페닐)아세트아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-사이클로프로필-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-메톡시피페리딘-1-카르보닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
1-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-카르보니트릴;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(1-메톡시프로판-2-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(모르폴린-4-카르보닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-메틸아세트아미드;
N-((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일메틸)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-시아노페닐)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드; 및
2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-메틸아세트아미드.
제23항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤즈이미드아미드;
페닐 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시아이소부티르이미드아미드;
1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-페닐우레아;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)아세트이미드아미드;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-2-사이클로헥실-N'-하이드록시아세트이미드아미드;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시-3,3-다이메틸부탄이미드아미드;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시-2-페닐아세트이미드아미드;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시사이클로프로판카르복스이미드아미드;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시-3-메톡시프로판이미드아미드;
아이소부틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)사이클로헥산카르복스아미드;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤즈아미드;
네오펜틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트;
1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-(사이클로헥실메틸)우레아;
(3R,5R,7R)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)아다만탄-1-카르복스이미드아미드;
3-시아노-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)프로판아미드;
tert-부틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트;
1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-아이소프로필우레아;
(N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시사이클로헥산카르복스이미드아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(((다이메틸(옥소)-λ⁶-설파닐리덴)아미노)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-((((R)-메틸(옥소)(페닐)-λ⁶-설파닐리덴)아미노)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-((((S)-메틸(옥소)(페닐)-λ⁶-설파닐리덴)아미노)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)-3-메톡시프로판이미드아미드;
(Z)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)-2-사이클로프로필아세트이미드아미드;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)벤즈이미드아미드;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)아이소부티르이미드아미드;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)사이클로프로판카르복스이미드아미드;
(3R,5R,7R,E*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)아다만탄-1-카르복스이미드아미드;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)-2-(피페리딘-1-일)아세트이미드아미드;
2-시아노-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)에탄설폰아미드;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤젠설폰아미드;
4-시아노-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤젠설폰아미드; 및
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)사이클로헥산설폰아미드.
제23항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤즈이미드아미드;
페닐 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시아이소부티르이미드아미드;
1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-페닐우레아;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)아세트이미드아미드;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-2-사이클로헥실-N'-하이드록시아세트이미드아미드;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시-3,3-다이메틸부탄이미드아미드;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시-2-페닐아세트이미드아미드;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시사이클로프로판카르복스이미드아미드;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시-3-메톡시프로판이미드아미드;
아이소부틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)사이클로헥산카르복스아미드;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤즈아미드;
네오펜틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트;
1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-(사이클로헥실메틸)우레아;
(3R,5R,7R)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)아다만탄-1-카르복스이미드아미드;
3-시아노-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)프로판아미드;
tert-부틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트;
1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-아이소프로필우레아; 및
(N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시사이클로헥산카르복스이미드아미드.
제23항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
2-((1r,4r)-4-(2-(((다이메틸(옥소)-λ⁶-설파닐리덴)아미노)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-((((R)-메틸(옥소)(페닐)-λ⁶-설파닐리덴)아미노)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴; 및
2-((1r,4r)-4-(2-((((S)-메틸(옥소)(페닐)-λ⁶-설파닐리덴)아미노)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴.
제23항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)-3-메톡시프로판이미드아미드;
(Z)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)-2-사이클로프로필아세트이미드아미드;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)벤즈이미드아미드;
(Z*N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)아이소부티르이미드아미드;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)사이클로프로판카르복스이미드아미드;
(3R,5R,7R,E*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)아다만탄-1-카르복스이미드아미드; 및
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)-2-(피페리딘-1-일)아세트이미드아미드.
제23항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
2-시아노-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)에탄설폰아미드;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤젠설폰아미드;
4-시아노-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤젠설폰아미드; 및
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)사이클로헥산설폰아미드.
하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물:
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(1H-이미다졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(사이클로프로필메틸)아세트아미드;
N-(2-시아노에틸)-2-(1-((1R.4R)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-옥소-2-(4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(하이드록시메틸)페닐)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(시아노메틸)페닐)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(옥사졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-시아노-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)에탄설폰아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(피리미딘-4-일메틸)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
(E)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시벤즈이미드아미드;
(Z)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시벤즈이미드아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
N-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-페닐아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(((1S,3R,5R,7S)-3-하이드록시아다만탄-1-일)메틸)아세트아미드;
N-(2-시아노-2-메틸프로필)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-시아노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-((1H-피라졸-5-일)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1r,4r)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-사이클로헥실아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤즈이미드아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
N-((3R,5R)-아다만탄-1-일)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(피라진-2-일메틸)아세트아미드;
N-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1R,3R)-3-하이드록시사이클로부틸)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트아미드;
N-(4-시아노벤질)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)우레아;
2-((1r,4r)-4-(2-(티아졸-4-일메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1S,4r)-4-(2-(2-((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-(피리딘-4-일옥시)에틸)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-네오펜틸아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)아세트아미드;
페닐 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1S,4S)-4-하이드록시사이클로헥실)아세트아미드;
N-벤질-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(3-하이드록시-3-페닐피롤리딘-1-카르보닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1s,3r,5R,7S)-3-하이드록시아다만탄-1-일)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-아미노피리미딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
4-(2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미도)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복스아미드;
N-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(1H-이미다졸-2-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아세트아미드;
4-(2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미도)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복스아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-메틸부틸)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(1H-피라졸-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시아이소부티르이미드아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1-아이소부틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2H-테트라졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1H-피라졸-4-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4,4-다이메틸사이클로헥실)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(1,1-다이옥시도티오모르폴리노)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(하이드록시메틸)벤질)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(사이클로헥실메틸)아세트아미드;
1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-페닐우레아;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-메톡시-2-메틸프로필)아세트아미드;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)-3-메톡시프로판이미드아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1H-피라졸-3-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(3,5-다이메틸사이클로헥실)아세트아미드;
4-(4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)피페리딘-1-일)벤조니트릴;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤젠설폰아미드;
N-((1S,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(다이플루오로메톡시)벤질)아세트아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
4-시아노-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤즈아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아세트아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)아세트아미드;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)아세트이미드아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-하이드록시-4-(피리딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(4'-(메틸설포닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-벤조일페닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-2-사이클로프로필아세트아미드;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-2-사이클로헥실-N'-하이드록시아세트이미드아미드;
4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)벤조니트릴;
4-시아노-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤젠설폰아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((트라이메틸실릴)메틸)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-(트라이메틸실릴)사이클로헥실)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시-3,3-다이메틸부탄이미드아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-페닐에틸)아세트아미드;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시-2-페닐아세트이미드아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
1-(2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세틸)피페리딘-4-카르보니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2,3-다이하이드록시프로필)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
다이에틸 4-(2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미도)벤질포스포네이트;
(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸 페닐카르바메이트;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시사이클로프로판카르복스이미드아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(피리딘-3-일)아세트아미드;
(Z)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)-2-사이클로프로필아세트이미드아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(메톡시메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(2-하이드록시에틸)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
5-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)피콜리노니트릴;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(피리딘-4-일)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(티아졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-(하이드록시메틸)벤조일)페닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(옥세탄-3-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(1H-피라졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)벤즈이미드아미드;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시-3-메톡시프로판이미드아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(((4-(4-에티닐벤조일)벤질)옥시)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
에틸 3-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트;
2-((1r,4r)-4-(2-((3-아이소프로필-5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸-4(5H)-일)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-((4-(4-에티닐벤조일)페녹시)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(하이드록시메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-8-플루오로-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-메틸-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1S,4S)-4-(트라이메틸실릴)사이클로헥실)아세트아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-((1-하이드록시사이클로헵틸)메틸)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
아이소부틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트;
N-(2-시아노에틸)-1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)사이클로헥산카르복스아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(3-사이클로프로필-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)사이클로헥산설폰아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(((다이메틸(옥소)-λ⁶-설파닐리덴)아미노)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(2-메톡시에틸)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸 (사이클로헥실메틸)카르바메이트;
2-((1r,4r)-4-(2-(1-아세틸아제티딘-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤즈아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-((R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)아이소부티르이미드아미드;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)사이클로프로판카르복스이미드아미드;
(3R,5R,7R,E*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)아다만탄-1-카르복스이미드아미드;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)-2-(피페리딘-1-일)아세트이미드아미드;
네오펜틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트;
1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-(사이클로헥실메틸)우레아;
(3R,5R,7R)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)아다만탄-1-카르복스이미드아미드;
3-시아노-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)프로판아미드;
tert-부틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트;
2-((1r,4r)-4-(2-(아제티딘-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
3-(3-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아제티딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸 (2-메톡시에틸)카르바메이트;
2-((1r,4r)-4-(2-((((R)-메틸(옥소)(페닐)-λ⁶-설파닐리덴)아미노)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-((((S)-메틸(옥소)(페닐)-λ⁶-설파닐리덴)아미노)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(1-아세틸피페리딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-((3-사이클로프로필-5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸-4(5H)-일)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(1-(옥사졸-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1r,4r)-4-(트라이메틸실릴)사이클로헥실)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-에티닐벤조일)페닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-에티닐벤조일)펜에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-아이소프로필우레아;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-아이소프로필-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(3-메톡시프로필)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-시아노사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(메틸설포닐)페닐)아세트아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-사이클로프로필-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-메톡시피페리딘-1-카르보닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
1-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-카르보니트릴;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(1-메톡시프로판-2-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(모르폴린-4-카르보닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
에틸 2-(4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세테이트;
2-((1r,4r)-4-(2-(2,4-다이메틸옥사졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(2,4-다이메틸티아졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-N-사이클로프로필아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-아미노피리딘-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(8-클로로-1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드;
2-(8-브로모-1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-8-메틸-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-7-메틸-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2,5,8,11-테트라옥사트라이데칸-13-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-((2-(2-메톡시에톡시)에톡시)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1S,4r)-4-(2-(2-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
(1-((1R4R)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸 (3S,5S,7S)-아다만탄-1-일카르바메이트;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-메틸아세트아미드;
N-((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일메틸)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-시아노페닐)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(tert-부톡시메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-((5-옥소-3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-4(5H)-일)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
(N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시사이클로헥산카르복스이미드아미드;
2-(4-(2-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세토니트릴;
2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-페닐아세트아미드;
2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(사이클로헥실메틸)아세트아미드; 및
2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-메틸아세트아미드.
JAK 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 I의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화학적 실체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, JAK 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이로 진단된 대상을 치료하는 방법:

상기 식에서, R¹은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(a)

(상기 식에서,
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이며;
R⁷ 및 R⁸은 H, C₁-C₆알킬, C₁-C₆퍼할로알킬, C₃-C₁₀사이클로알킬, C₃-C₇헤테로사이클릴, 페닐, 및 5-원 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기 R⁷ 및 R⁸ 각각에서, C₁-C₆알킬, C₁-C₆퍼할로알킬, C₃-C₁₀사이클로알킬, C₃-C₇헤테로사이클릴, 페닐, 및 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 각각은 할로, -OH, -CN, C₁-C₄알킬, -OC₁-C₆알킬, -OC₁-C₄퍼할로알킬, 페닐, -O-피리딘, -Si(CH₃)₃, -(OCH₂CH₂)₂-NH₂, -C(O)NH₂, -C(OH)(CF₃)₂, -(CH₂)P(O)(OCH₂CH₃)₂, CH₂CN, 및 CH₂OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환되거나;
R⁷ 및 R⁸이 그들이 부착된 질소와 함께 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고,
상기 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 1 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로원자는 O, N, 및 S(O)_p로 이루어진 군으로부터 선택되며, p는 0, 1, 또는 2이고;
상기 4-원 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리는 OH, CN, CH₂OH, -CH(CH₃)₂OH, CH₂CN, -C(O)CH₃, C₁-C₆알킬, 모르폴리노, C₁-C₃퍼할로알킬, 페닐, 벤질, 피리딜, 플루오로, 및 OC₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환됨);
(b)

(상기 식에서, R⁹는 NH, N-OH, 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R¹⁰은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀사이클로알킬, 페닐, 벤질, 피라졸릴, OC₁-C₆ 알킬, 페녹시, NH₂, -NHCH₂-C₃-C₁₀사이클로알킬, -NHC₁-C₆알킬, 및 -NH페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 상기 R¹⁰에서, C₁-C₆ 알킬 및 페닐 각각은 C₃-C₁₀사이클로알킬, 피페리디닐, OH, CN, 및 OC₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환됨);
(c)

(상기 식에서, R¹¹은 페닐, C₃-C₁₀사이클로알킬, 및 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R¹¹에서, C₁-C₆ 알킬은 OC₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀사이클로알킬 및 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환됨);
(d)

(상기 식에서, R¹² 및 R¹³은 C₁-C₃알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨);
(e) CH₂OR¹⁴
(상기 식에서, R¹⁴는
C₁-C₆ 알킬, -C(O)NHCH₂CH₂OCH₃,

로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(f) Si(CH₃)₃으로 임의로 치환된 사이클로헥실, 또는 -CN, SF₅, -4-SO₂CH₃-페닐, 및
(상기 식에서, R¹⁵는 H, -CN, CH₂OH, 및
로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐;
(g) O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리 HR로서, 할로, C₃-C₄사이클로알킬, C₁-C₆알킬, 페닐, -CH₂옥사졸릴, -CH₂C(O)NH사이클로프로필, -CH₂C(O)₂CH₂CH₃, -CH₂C(CH₃)₂OH, CN, NH₂, NHCH₃, 및 SCH₃으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리 HR;
(h) C₄-C₇ 헤테로사이클릭 고리로서, -CO₂CH₂CH₃, -SO₂CH₃, -COCH₃, CH₂C(CH₃)₃, C(CH₃)₃, CH₃, C(O)CH₂CN, CH₂C(OH)(CH₃)₂, 및 4-CN-페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 C₄-C₇ 헤테로사이클릭 고리;
(i) -CH₂-NR⁴R⁵(상기 식에서, R⁴ 및 R⁵ 각각은 H 및 SO₂R⁶으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R⁶은 사이클로헥실, CN으로 임의로 치환된 페닐, 및 CN으로 임의로 치환된 C₁-C₅알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(j) -CH₂-A (상기 식에서, A는
티아졸로, 이미다졸릴, 피롤릴, 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 5-원 헤테로아릴 고리;
헤테로사이클릭 고리
(상기 식에서, R¹⁵는 페닐, 사이클로프로필, 및 아이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및

로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및
(k) -(CH₂)_s-(OCH₂CH₂)_qOCH₃(상기 식에서, s는 1 또는 2이고, q는 1, 2, 또는 3임).
JAK 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 II의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화학적 실체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, JAK 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이로 진단된 대상을 치료하는 방법:

상기 식에서, s는 0 또는 1이며, 단,
s가 1이면, X는 H, 할로, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
s가 0이면, X는 할로 또는 메틸이며;
Y는 CH₃ 또는 H이고;
R^A는

로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제31항에 있어서, 질환, 장애, 또는 의학적 병태가 안과 병태, 골수증식성 신생물, 골수증식성 질환, 골수증식성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 전신 염증 반응 증후군, 전신 발병 소아 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염(JIA), 유형 III 과민증 반응, 유형 IV 과민증, 대동맥의 염증, 홍채섬모체염/포도막염/시신경염, 소아 척수성 근위축증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병증을 포함하는 당뇨병성 신장 질환, 미세혈관병증, 염증, 만성 염증, 궤양성 대장염(UC) 및 크론병(Crohn's disease)을 포함하는 염증성 장질환, 알러지성 질환, 백반증, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 피부염 경피증, 기관 이식과 관련된 급성 또는 만성 면역 질환, 건선 관절병증, 궤양성 대장염 관절병증(ulcerative colitic arthropathy), 자가면역 수포성 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 류마티스 관절염, 류마티스 관절염 관련 간질성 폐 질환, 전신 홍반성 루푸스, 전신 홍반성 루푸스 관련 폐 질환, 피부근염/다발성근염 관련 폐 질환, 천식, 강직성 척추염(AS), AS-관련 폐 질환, 자가면역 간염, 유형-1 자가면역 간염(고전적인 자가면역 또는 루포이드 간염), 유형-2 자가면역 간염(항-LKM 항체 간염), 자가면역 매개 저혈당증, 건선, 건선 유형 1, 건선 유형 2, 판상 건선, 중등도 내지 중증의 만성 판상 건선, 자가면역 호중구 감소증, 정자 자가면역, 다발성 경화증, 급성 류마티스 열, 류마티스 척추염, 쇼그렌 증후군, 쇼그렌 증후군/질환 관련 폐 질환, 자가면역 혈소판 감소증, 신경염증, 및 파킨슨병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제31항에 있어서, 질환, 장애, 또는 의학적 병태가 염증, 만성 염증, 염증성 장질환, 궤양성 대장염(UC), 및 크론병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제31항에 있어서, 질환, 장애, 또는 의학적 병태가 염증성 장질환, 궤양성 대장염(UC), 및 크론병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제31항에 있어서, 질환, 장애, 또는 의학적 병태가 궤양성 대장염(UC) 및 크론병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제31항에 있어서, 질환, 장애, 또는 의학적 병태가 백반증, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 피부염 경피증, 건선, 건선 유형 1, 건선 유형 2, 판상 건선, 및 중등도 내지 중증의 만성 판상 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제32항에 있어서, 질환, 장애, 또는 의학적 병태가 안과 병태, 골수증식성 신생물, 골수증식성 질환, 골수증식성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 전신 염증 반응 증후군, 전신 발병 소아 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염(JIA), 유형 III 과민증 반응, 유형 IV 과민증, 대동맥의 염증, 홍채섬모체염/포도막염/시신경염, 소아 척수성 근위축증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병증을 포함하는 당뇨병성 신장 질환, 미세혈관병증, 염증, 만성 염증, 궤양성 대장염(UC) 및 크론병을 포함하는 염증성 장질환, 알러지성 질환, 백반증, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 피부염 경피증, 기관 이식과 관련된 급성 또는 만성 면역 질환, 건선 관절병증, 궤양성 대장염 관절병증, 자가면역 수포성 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 류마티스 관절염, 류마티스 관절염 관련 간질성 폐 질환, 전신 홍반성 루푸스, 전신 홍반성 루푸스 관련 폐 질환, 피부근염/다발성근염 관련 폐 질환, 천식, 강직성 척추염(AS), AS-관련 폐 질환, 자가면역 간염, 유형-1 자가면역 간염(고전적인 자가면역 또는 루포이드 간염), 유형-2 자가면역 간염(항-LKM 항체 간염), 자가면역 매개 저혈당증, 건선, 건선 유형 1, 건선 유형 2, 판상 건선, 중등도 내지 중증의 만성 판상 건선, 자가면역 호중구 감소증, 정자 자가면역, 다발성 경화증, 급성 류마티스 열, 류마티스 척추염, 쇼그렌 증후군, 쇼그렌 증후군/질환 관련 폐 질환, 자가면역 혈소판 감소증, 신경염증, 및 파킨슨병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제32항에 있어서, 질환, 장애, 또는 의학적 병태가 염증, 만성 염증, 염증성 장질환, 궤양성 대장염(UC), 및 크론병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제32항에 있어서, 질환, 장애, 또는 의학적 병태가 염증성 장질환, 궤양성 대장염(UC), 및 크론병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제32항에 있어서, 질환, 장애, 또는 의학적 병태가 궤양성 대장염(UC) 및 크론병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제32항에 있어서, 질환, 장애, 또는 의학적 병태가 백반증, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 피부염 경피증, 건선, 건선 유형 1, 건선 유형 2, 판상 건선, 및 중등도 내지 중증의 만성 판상 건선으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
JAK 억제제에 JAK 수용체를 노출시키는 단계를 포함하며, 상기 JAK 억제제는 하기 JAK 억제제 물리-화학적 특성을 갖는, JAK를 억제하는 방법:
약 0.1 ng/mL 내지 약 60 ng/mL 범위의 혈장 농도,
0.1 내지 약 2.8 범위의 cLogP,
P-gp 억제제의 존재 하에 약 0.1 내지 약 2.5 범위의 A-B 투과 계수,
약 0.5 내지 약 20 범위의 B-A 투과 계수, 및
약 85 내지 약 120 범위의 tPSA.
제43항에 있어서, 상기 혈장 농도가 약 10 ng/mL 내지 약 20 ng/mL의 범위인 방법.
제43항에 있어서, 상기 cLogP가 약 0.8 내지 약 1.4의 범위인 방법.
제43항에 있어서, 상기 A-B 투과 계수가 P-gp 억제제의 존재 하에 약 0.6 내지 약 1.5의 범위인 방법.
제43항에 있어서, 상기 B-A 투과 계수가 약 0.5 내지 약 5의 범위인 방법.
제43항에 있어서, 상기 tPSA가 약 100 내지 약 120의 범위인 방법.
제43항에 있어서, 상기 JAK 억제제가 하기 JAK 억제제 물리-화학적 특성을 추가로 갖는 방법:
약 300 g mol^-1 내지 약 500 g mol^-1 범위의 몰 질량,
약 2 내지 약 3 범위의 수소 결합 공여자의 수,
약 4 내지 약 5 범위의 수소 결합 수용자의 수, 및
약 3 내지 약 6 범위의 회전가능한 결합의 수.
제49항에 있어서, 상기 몰 질량이 약 350 g mol^-1 내지 약 430 g mol^-1의 범위인 방법.
제49항에 있어서, 상기 회전가능한 결합의 수가 약 5 내지 약 6의 범위인 방법.
JAK 억제제의 약제학적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 JAK 억제제는 하기 JAK 억제제 물리-화학적 특성을 갖는, 대상의 위장관에서 염증을 치료하는 방법:
약 0.1 ng/mL 내지 약 60 ng/mL 범위의 혈장 농도,
0.1 내지 약 2.8 범위의 cLogP,
P-gp 억제제의 존재 하에 약 0.1 내지 약 2.5 범위의 A-B 투과 계수,
약 0.5 내지 약 20 범위의 B-A 투과 계수, 및
약 85 내지 약 120 범위의 tPSA.
제52항에 있어서, 상기 혈장 농도가 약 10 ng/mL 내지 약 20 ng/mL의 범위인 방법.
제52항에 있어서, 상기 cLogP가 약 0.8 내지 약 1.4의 범위인 방법.
제52항에 있어서, 상기 A-B 투과 계수가 P-gp 억제제의 존재 하에 약 0.6 내지 약 1.5의 범위인 방법.
제52항에 있어서, 상기 B-A 투과 계수가 약 0.5 내지 약 5의 범위인 방법.
제52항에 있어서, 상기 tPSA가 약 100 내지 약 120의 범위인 방법.
제52항에 있어서, 상기 JAK 억제제가 하기 JAK 억제제 물리-화학적 특성을 추가로 갖는 방법:
약 300 g mol^-1 내지 약 500 g mol^-1 범위의 몰 질량,
약 2 내지 약 3 범위의 수소 결합 공여자의 수,
약 4 내지 약 5 범위의 수소 결합 수용자의 수, 및
약 3 내지 약 6 범위의 회전가능한 결합의 수.
제58항에 있어서, 상기 몰 질량이 약 350 g mol^-1 내지 약 430 g mol^-1의 범위인 방법.
제58항에 있어서, 상기 회전가능한 결합의 수가 약 5 내지 약 6의 범위인 방법.
하기 JAK 억제제 물리-화학적 특성을 갖는 JAK 억제제:
약 0.1 ng/mL 내지 약 60 ng/mL 범위의 혈장 농도,
0.1 내지 약 2.8 범위의 cLogP,
P-gp 억제제의 존재 하에 약 0.1 내지 약 2.5 범위의 A-B 투과 계수,
약 0.5 내지 약 20 범위의 B-A 투과 계수, 및
약 85 내지 약 120 범위의 tPSA.
제61항에 있어서, 상기 혈장 농도가 약 10 ng/mL 내지 약 20 ng/mL의 범위인 JAK 억제제.
제61항에 있어서, 상기 cLogP가 약 0.8 내지 약 1.4의 범위인 JAK 억제제.
제61항에 있어서, 상기 A-B 투과 계수가 P-gp 억제제의 존재 하에 약 0.6 내지 약 1.5의 범위인 JAK 억제제.
제61항에 있어서, 상기 B-A 투과 계수가 약 0.5 내지 약 5의 범위인 JAK 억제제.
제61항에 있어서, 상기 tPSA가 약 100 내지 약 120의 범위인 JAK 억제제.
제61항에 있어서, 하기 JAK 억제제 물리-화학적 특성을 추가로 갖는 JAK 억제제:
약 300 g mol^-1 내지 약 500 g mol^-1 범위의 몰 질량,
약 2 내지 약 3 범위의 수소 결합 공여자의 수,
약 4 내지 약 5 범위의 수소 결합 수용자의 수, 및
약 3 내지 약 6 범위의 회전가능한 결합의 수.
제67항에 있어서, 상기 몰 질량이 약 350 g mol^-1 내지 약 430 g mol^-1의 범위인 JAK 억제제.
제67항에 있어서, 상기 회전가능한 결합의 수가 약 5 내지 약 6의 범위인 JAK 억제제.
제23항에 있어서,
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드인 화합물 및
이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 조합.
제70항에 있어서, 1s, 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g, 1h, 2, 3b, 3c, 3d, 3e, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10 중 하나 이상의 형태인 화합물.
하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 공결정:
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(1H-이미다졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(사이클로프로필메틸)아세트아미드;
N-(2-시아노에틸)-2-(1-((1R.4R)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-옥소-2-(4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-일)에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(하이드록시메틸)페닐)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(시아노메틸)페닐)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(옥사졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-시아노-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)에탄설폰아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(피리미딘-4-일메틸)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
(E)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시벤즈이미드아미드;
(Z)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시벤즈이미드아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
N-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-페닐아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(((1S,3R,5R,7S)-3-하이드록시아다만탄-1-일)메틸)아세트아미드;
N-(2-시아노-2-메틸프로필)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(4-시아노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-((1H-피라졸-5-일)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1r,4r)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-사이클로헥실아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤즈이미드아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-클로로-1H-피라졸-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
N-((3R,5R)-아다만탄-1-일)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1-하이드록시사이클로부틸)메틸)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(피라진-2-일메틸)아세트아미드;
N-((1H-이미다졸-2-일)메틸)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1R,3R)-3-하이드록시사이클로부틸)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트아미드;
N-(4-시아노벤질)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)우레아;
2-((1r,4r)-4-(2-(티아졸-4-일메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1S,4r)-4-(2-(2-((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-(피리딘-4-일옥시)에틸)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-네오펜틸아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-플루오로벤질)아세트아미드;
페닐 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1S,4S)-4-하이드록시사이클로헥실)아세트아미드;
N-벤질-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(3-하이드록시-3-페닐피롤리딘-1-카르보닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1s,3r,5R,7S)-3-하이드록시아다만탄-1-일)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-아미노피리미딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
4-(2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미도)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복스아미드;
N-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(1H-이미다졸-2-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)아세트아미드;
4-(2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미도)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복스아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(3-하이드록시-3-메틸부틸)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(1H-피라졸-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시아이소부티르이미드아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1-아이소부틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2H-테트라졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1H-피라졸-4-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4,4-다이메틸사이클로헥실)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(1,1-다이옥시도티오모르폴리노)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(하이드록시메틸)벤질)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(사이클로헥실메틸)아세트아미드;
1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-페닐우레아;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-메톡시-2-메틸프로필)아세트아미드;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)-3-메톡시프로판이미드아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(1H-피라졸-3-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(3,5-다이메틸사이클로헥실)아세트아미드;
4-(4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)피페리딘-1-일)벤조니트릴;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤젠설폰아미드;
N-((1S,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(다이플루오로메톡시)벤질)아세트아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-((3-하이드록시옥세탄-3-일)메틸)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
4-시아노-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤즈아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)아세트아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1-하이드록시사이클로프로필)메틸)아세트아미드;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)아세트이미드아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-벤질피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-하이드록시-4-(피리딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(4'-(메틸설포닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-벤조일페닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-2-사이클로프로필아세트아미드;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-2-사이클로헥실-N'-하이드록시아세트이미드아미드;
4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)벤조니트릴;
4-시아노-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤젠설폰아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((트라이메틸실릴)메틸)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-(트라이메틸실릴)사이클로헥실)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시-3,3-다이메틸부탄이미드아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-페닐에틸)아세트아미드;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시-2-페닐아세트이미드아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
1-(2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세틸)피페리딘-4-카르보니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2,3-다이하이드록시프로필)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
다이에틸 4-(2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미도)벤질포스포네이트;
(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸 페닐카르바메이트;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시사이클로프로판카르복스이미드아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(피리딘-3-일)아세트아미드;
(Z)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)-2-사이클로프로필아세트이미드아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(메톡시메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(2-하이드록시에틸)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
5-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)피콜리노니트릴;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(피리딘-4-일)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(티아졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-(하이드록시메틸)벤조일)페닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(옥세탄-3-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(1H-피라졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)벤즈이미드아미드;
(EZ)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시-3-메톡시프로판이미드아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(((4-(4-에티닐벤조일)벤질)옥시)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
에틸 3-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트;
2-((1r,4r)-4-(2-((3-아이소프로필-5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸-4(5H)-일)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-((4-(4-에티닐벤조일)페녹시)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(하이드록시메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-8-플루오로-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-메틸-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1S,4S)-4-(트라이메틸실릴)사이클로헥실)아세트아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-((1-하이드록시사이클로헵틸)메틸)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
아이소부틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트;
N-(2-시아노에틸)-1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)사이클로헥산카르복스아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(3-사이클로프로필-4,5-다이하이드로-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)사이클로헥산설폰아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(((다이메틸(옥소)-λ⁶-설파닐리덴)아미노)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(2-메톡시에틸)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸 (사이클로헥실메틸)카르바메이트;
2-((1r,4r)-4-(2-(1-아세틸아제티딘-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)벤즈아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-((R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)아이소부티르이미드아미드;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)사이클로프로판카르복스이미드아미드;
(3R,5R,7R,E*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)아다만탄-1-카르복스이미드아미드;
(Z*)-N'-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메톡시)-2-(피페리딘-1-일)아세트이미드아미드;
네오펜틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트;
1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-(사이클로헥실메틸)우레아;
(3R,5R,7R)-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)아다만탄-1-카르복스이미드아미드;
3-시아노-N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)프로판아미드;
tert-부틸 ((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)카르바메이트;
2-((1r,4r)-4-(2-(아제티딘-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
3-(3-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아제티딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴;
(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸 (2-메톡시에틸)카르바메이트;
2-((1r,4r)-4-(2-((((R)-메틸(옥소)(페닐)-λ⁶-설파닐리덴)아미노)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-((((S)-메틸(옥소)(페닐)-λ⁶-설파닐리덴)아미노)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(1-아세틸피페리딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-((3-사이클로프로필-5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸-4(5H)-일)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(1-(옥사졸-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-((1r,4r)-4-(트라이메틸실릴)사이클로헥실)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-에티닐벤조일)페닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-에티닐벤조일)펜에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
1-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-3-아이소프로필우레아;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-아이소프로필-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(3-메톡시프로필)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-시아노사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-(메틸설포닐)페닐)아세트아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-사이클로프로필-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-메톡시피페리딘-1-카르보닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
1-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-카르보니트릴;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-N-(1-메톡시프로판-2-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(모르폴린-4-카르보닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
에틸 2-(4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세테이트;
2-((1r,4r)-4-(2-(2,4-다이메틸옥사졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(2,4-다이메틸티아졸-5-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(4-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-N-사이클로프로필아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-아미노피리딘-3-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(8-클로로-1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드;
2-(8-브로모-1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-8-메틸-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-7-메틸-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(2,5,8,11-테트라옥사트라이데칸-13-일)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-((2-(2-메톡시에톡시)에톡시)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1S,4r)-4-(2-(2-((S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
(1-((1R4R)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸 (3S,5S,7S)-아다만탄-1-일카르바메이트;
2-((1r,4r)-4-(2-(2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-메틸아세트아미드;
N-((3R,5R,7R)-아다만탄-1-일메틸)-2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(4-시아노페닐)아세트아미드;
2-(1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(tert-부톡시메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
2-((1r,4r)-4-(2-((5-옥소-3-페닐-1,2,4-옥사다이아졸-4(5H)-일)메틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)사이클로헥실)아세토니트릴;
(N-((1-((1r,4r)-4-(시아노메틸)사이클로헥실)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-N'-하이드록시사이클로헥산카르복스이미드아미드;
2-(4-(2-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-1(6H)-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세토니트릴;
2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-페닐아세트아미드;
2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-(사이클로헥실메틸)아세트아미드;
2-(1-(4-(시아노메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,6-다이하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-N-메틸아세트아미드.