ES2203453T3 - Polimorfo de sal del acido maleico de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)bentil)tiazolidina-2,4-diona. - Google Patents

Polimorfo de sal del acido maleico de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)bentil)tiazolidina-2,4-diona.

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ES2203453T3
ES2203453T3 ES00920892T ES00920892T ES2203453T3 ES 2203453 T3 ES2203453 T3 ES 2203453T3 ES 00920892 T ES00920892 T ES 00920892T ES 00920892 T ES00920892 T ES 00920892T ES 2203453 T3 ES2203453 T3 ES 2203453T3
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Christine Marie Browne
Timothy G. Coakley
Robert Gordon Giles
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Abstract

Una forma polimórfica de sal del ácido maleico de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]- tiazolidina-2, 4-diona (el Polimorfo), caracterizada porque proporciona: (i) un espectro infrarrojo que contiene picos a 1.763, 912, 856 y 709 cm-1; y/o (ii) un espectro Raman que contiene picos a 1.762, 1.284, 912 y 888 cm-1; y/o (iii) un espectro de resonancia magnética nuclear de 13C en estado sólido que contiene picos a 111, 0, 113, 6, 119, 8, 129, 1, 130, 9, 131, 8, 134, 7, 138, 7, 146, 5, 152, 7, 157, 5, 169, 5, 171, 0, 178, 7 ppm; y/o (iv) un patrón de difracción de rayos X a través de polvo (XRPD) que da distancias reticulares calculadas a 5, 87, 5, 30, 4, 69, 4, 09, 3, 88, 3, 61, 3, 53 y 3, 46 Angstroms.

Description

Polimorfo de sal del ácido maleico de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2- piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona.
Esta invención se refiere a un nuevo compuesto farmacéutico, a un procedimiento para la preparación del compuesto farmacéutico y al uso del compuesto farmacéutico en medicina.
La solicitud de patente internacional, número de publicación WO94/05659, describe ciertos derivados de tiazolidinadiona que tienen actividad hipoglucémica e hipolipidémica, incluyendo la sal del ácido maleico de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2- piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona (en lo sucesivo denominado "Compuesto (I)").
Las solicitudes de patentes internacionales con los números de publicación WO99/31093, WO99/31094 y
WO99/31095 describen en cada caso distintos hidratos de Compuesto (I).
Ahora se ha descubierto que el Compuesto I existe en nueva forma polimórfica que es particularmente adecuada para preparación en masa y manipulación. La nueva forma se puede preparar por un procedimiento eficiente, económico y reproducible, particularmente adecuado para la preparación a gran escala.
La nueva forma polimórfica ("el Polimorfo") también tiene propiedades farmacéuticas útiles y, en particular, se indica que es útil para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes mellitus, estados asociados con diabetes mellitus y ciertas complicaciones de los mismos.
Por consiguiente, la presente invención proporciona una forma polimórfica de sal del ácido maleico de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2- piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona, caracterizado porque:
(i) proporciona un espectro infrarrojo que contiene picos a 1.763, 912, 856 y 709 cm^{-1}; y/o
(ii) proporciona un espectro Raman que contiene picos a 1.762, 1.284, 912 y 888 cm^{-1}; y/o
(iii) proporciona un espectro de resonancia magnética nuclear de ^{13}C en estado sólido que contiene picos a 111,0, 113,6, 119,8, 129,1, 130,9, 131,8, 134,7, 138,7, 146,5, 152,7, 157,5, 169,5, 171,0, 178,7 ppm; y/o
(iv) proporciona un patrón de difracción de rayos X a través de polvo (XRPD) que da distancias reticulares calculadas a 5,87, 5,30, 4,69, 4,09, 3,88, 3,61, 3,53 y 3,46 Angstroms.
En un aspecto favorecido, el Polimorfo proporciona un espectro infrarrojo sustancialmente de acuerdo con la 
\hbox{Figura I}
.
En un aspecto favorecido, el Polimorfo proporciona un espectro Raman sustancialmente de acuerdo con la 
\hbox{Figura II}
.
En un aspecto favorecido, el Polimorfo proporciona un espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido sustancialmente de acuerdo con la Figura III y/o la Tabla I.
En un aspecto favorecido, el Polimorfo proporciona un patrón de difracción de rayos X a través de polvo (XRPD) sustancialmente de acuerdo con la Figura IV y/o la Tabla II.
La presente invención abarca el Polimorfo aislado en forma pura o cuando está mezclado con otros materiales, por ejemplo, las formas conocidas del Compuesto I (o el "Polimorfo Original") o cualquier otro material.
Así, en un aspecto se proporciona el Polimorfo en forma aislada.
En un aspecto adicional se proporciona el Polimorfo en forma pura.
Todavía en otro aspecto adicional se proporciona el Polimorfo en forma cristalina.
La invención también proporciona un procedimiento para preparar el Polimorfo, caracterizado porque se suspende el Compuesto (I) en acetona, preferiblemente en una atmósfera inerte tal como nitrógeno, y se agita a temperatura elevada, preferiblemente la temperatura de reflujo, durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo 17 horas, después de lo cual el Polimorfo se aísla de la mezcla de reacción.
En un procedimiento alternativo, se siembra una disolución de Compuesto (I) en etanol desnaturalizado a una temperatura elevada, por ejemplo 50ºC, con cristales del Polimorfo, entonces se enfría, preferiblemente hasta una temperatura en el intervalo de 20-25ºC, para proporcionar el Polimorfo, después de lo cual se recupera el Polimorfo del etanol desnaturalizado. La disolución de Compuesto (I) en el etanol desnaturalizado se prepara convenientemente disolviendo el Compuesto (I) en la cantidad requerida de etanol desnaturalizado a una temperatura elevada, por ejemplo 60ºC.
Típicamente, el Polimorfo se recupera de la reacción por filtración y secado subsiguiente, habitualmente a una temperatura elevada, por ejemplo 50ºC.
En un aspecto adicional, la invención también proporciona un procedimiento para convertir Polimorfo en Compuesto (I), en el que se siembra una disolución de Polimorfo en un disolvente adecuado, tal como acetona o etanol, con Compuesto (I). Generalmente, la disolución de Polimorfo se obtiene disolviendo Polimorfo a una temperatura elevada en el disolvente, tal como acetona o etanol.
El Compuesto (I) se prepara según los procedimientos conocidos, tales como los descritos en el documento WO94/05659.
Para evitar dudas, el término "Compuesto (I)", como se utiliza aquí, se refiere a la forma de la sal del ácido maleico de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2- piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona, como se describe y caracteriza en la solicitud de patente internacional con número de publicación WO94/05659.
Cuando se utiliza aquí "etanol desnaturalizado" quiere decir etanol que contiene pequeñas cantidades de metanol, habitualmente hasta 5% v/v de metanol, tal como de 0,9% v/v a 5% v/v de metanol, por ejemplo etanol que contiene 4% v/v de metanol.
Cuando se utiliza aquí, la expresión "profilaxis de estados asociados con diabetes mellitus" incluye el tratamiento de estados tales como resistencia a insulina, tolerancia disminuida a la glucosa, hiperinsulinemia y diabetes gestacional.
Diabetes mellitus significa preferiblemente diabetes mellitus de Tipo II.
Los estados asociados con diabetes incluyen hiperglucemia y resistencia a la insulina y obesidad. Otros estados asociados con diabetes incluyen hipertensión, enfermedad cardiovascular, especialmente aterosclerosis, ciertos trastornos alimentarios, en particular la regulación del apetito y la ingesta de alimentos en individuos que padecen trastornos asociados con una infra-alimentación, tales como anorexia nerviosa, y trastornos asociados con una alimentación excesiva, tales como obesidad y bulimia. Estados adicionales asociados con diabetes incluyen el síndrome ovárico policístico y resistencia a insulina inducida por esteroides.
Las complicaciones de estados asociados con diabetes mellitus abarcadas aquí incluyen enfermedad renal, especialmente enfermedad renal asociada con el desarrollo de diabetes de Tipo II incluyendo nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva y enfermedad renal en fase terminal.
Como se ha mencionado anteriormente, el compuesto de la invención tiene propiedades terapéuticas útiles: por consiguiente, la presente invención proporciona el Polimorfo para uso como una sustancia terapéutica activa.
Más particularmente, la presente invención proporciona el Polimorfo para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes mellitus, estados asociados con diabetes mellitus y ciertas complicaciones de los mismos.
El Polimorfo se puede administrar per se o, preferiblemente, como una composición farmacéutica que comprende también un vehículo farmacéuticamente aceptable. La formulación del Polimorfo, y las dosis del mismo, son como se describen generalmente para el Compuesto (I) en la solicitud de patente internacional con números de publicación WO94/05659 y WO98/55122.
Por consiguiente, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el Polimorfo y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
Normalmente el Polimorfo se administra en una forma de dosificación unitaria.
El compuesto activo se puede administrar por cualquier vía adecuada, pero habitualmente por vía oral o parenteral. Para tal uso, el compuesto se empleará normalmente en forma de una composición farmacéutica en asociación con un vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéutico, aunque la forma exacta de la composición dependerá naturalmente del modo de administración.
Las composiciones se preparan por mezcla y se adaptan adecuadamente para administración oral, parenteral o tópica, y por tanto pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, granulados, tabletas, pastillas, polvos reconstituibles, disoluciones o suspensiones inyectables o infusibles, supositorios y dispositivos transdérmicos. Se prefieren las composiciones administrables oralmente, en particular las composiciones orales conformadas, ya que son más convenientes para uso general.
Los comprimidos y cápsulas para administración oral se presentan habitualmente en una dosificación unitaria, y contienen excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, cargas, diluyentes, agentes de prensado, lubricantes, disgregantes, colorantes, saborizantes y agentes humectantes. Los comprimidos se pueden revestir de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.
Las cargas adecuadas para usar incluyen celulosa, manitol, lactosa y otros agentes similares. Disgregantes adecuados incluyen almidón, polivinilpirrolidona y derivados de almidón tales como sal sódica de glicolato de almidón. Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, el estearato de magnesio. Los agentes humectantes adecuados farmacéuticamente aceptables incluyen el lauril-sulfato de sodio.
Las composiciones orales sólidas se pueden preparar por métodos convencionales de mezcladura, carga, prensado o similares. Se pueden utilizar operaciones repetidas de mezcladura para distribuir el agente activo uniformemente en las composiciones empleando grandes cantidades de cargas. Por supuesto, tales operaciones son convencionales en la técnica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar, por ejemplo, en forma de suspensiones acuosas u oleosas, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar como un producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo, p- hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y si se desea, agentes saborizantes o colorantes convencionales.
Para administración parenteral, se preparan formas de dosificación unitaria fluidas que contienen un compuesto de la presente invención y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración, o bien puede suspenderse, o disolverse. Las disoluciones parenterales normalmente se preparan disolviendo el compuesto activo en un vehículo y esterilizando por filtración antes de cargarlo en un vial o ampolla adecuado, y sellarlo. Ventajosamente, también se disuelven adyuvantes tales como un anestésico local, conservantes y tampones en el vehículo. Para aumentar la estabilidad, la composición se puede congelar después de cargarla en el vial y el agua se puede eliminar a vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera excepto que el compuesto activo se suspende en el vehículo en lugar de disolverse, y se esteriliza por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un agente tensioactivo o humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto activo.
Además, tales composiciones pueden contener otros agentes activos tales como agentes antihipertensivos y diuréticos.
Además, el Polimorfo se puede utilizar en combinación con otros agentes antidiabéticos tales como secretagogos de insulina, por ejemplo sulfonilureas, biguanidas, tales como metformina, inhibidores de alfa-glucosidasas, tales como acarbosa, beta-agonistas, e insulina, tales como los descritos en los documentos WO98/57649, WO98/57634, WO98/57635 o WO98/57636. Los otros agentes antidiabéticos, sus cantidades y los métodos de administración son como se describen en las publicaciones mencionadas anteriormente. La formulación del Polimorfo, y sus dosificaciones en dichas combinaciones, son generalmente las descritas para el Compuesto (I) en las publicaciones mencionadas anteriormente. Como es práctica habitual, las composiciones normalmente irán acompañadas de instrucciones escritas o impresas para uso en el tratamiento médico interesado.
Como se utiliza aquí, la expresión "farmacéuticamente aceptable" abarca compuestos, composiciones e ingredientes tanto para uso humano como veterinario: por ejemplo, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" abarca una sal veterinariamente aceptable.
Convenientemente, el ingrediente activo se puede administrar como una composición farmacéutica definida aquí en lo que antecede, y esto constituye un aspecto particular de la presente invención.
En el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes mellitus, estados asociados con diabetes mellitus y ciertas complicaciones de los mismos, el Polimorfo se puede tomar en dosis, tales como las descritas anteriormente.
Regímenes de dosificación similares son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de mamíferos no humanos.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso del Polimorfo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes mellitus, estados asociados con diabetes mellitus y ciertas complicaciones de los mismos.
No se indican efectos toxicológicos adversos en los tratamientos mencionados anteriormente para los compuestos de la invención.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero no la limitan en absoluto.
Ejemplo 1 Preparación de polimorfo
Se suspendió Compuesto (I) (8,0 g) en acetona (80 ml) en nítrógeno, y la suspensión lechosa resultante se agitó a reflujo durante 17,5 h. La mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. El producto se aisló por filtración, se lavó con acetona y se secó a vacío a 50ºC dando 6,9 g (86%) del Polimorfo.
Ejemplo 2 Conversión del polimorfo en Compuesto (I)
Se añadió el Polimorfo (18,0 g) a acetona (450 ml), y la mezcla resultante se calentó a reflujo en nitrógeno durante 30 min. Se filtró la disolución caliente, y se concentró la disolución filtrada por destilación a presión atmosférica (se recogieron 270 ml de acetona). Entonces la disolución concentrada se dejó enfriar a alrededor de 1ºC/min, y a 50ºC la disolución se sembró con Compuesto (I) (0,09 g). Se continuó el enfriamiento a alrededor de 1ºC/min. La suspensión lechosa resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, entonces el sólido se aisló por filtración, se lavó con acetona y se secó a vacío a 50ºC dando 15,1 g (84%) de Compuesto (I).
Ejemplo 3 Conversión del polimorfo en Compuesto (I)
Se calentó una mezcla de Polimorfo (10,0 g) en etanol desnaturalizado (90 ml) en nitrógeno, dando una disolución transparente. La disolución transparente se agitó a 62ºC durante 30 min, entonces se filtró en caliente a una vasija precalentada a 55ºC. El filtro se lavó con etanol desnaturalizado (10 ml) caliente. La temperatura del filtrado se ajustó a 60ºC antes de enfriar, con agitación, a alrededor de 1 grado/min. La mezcla de enfriamiento se sembró a 52ºC con Compuesto (I) (0,4 g), y se continuó el enfriamiento a 1ºC/min con agitación. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y el sólido se aisló por filtración, se lavó con etanol desnaturalizado y se secó a vacío a 50ºC dando 8,4 g (84%) de Compuesto (I).
Datos caracterizantes: Se generaron los siguientes datos caracterizantes para el Polimorfo:
A. Infrarrojo
El espectro de absorción infrarroja de una dispersión del Polimorfo en aceite mineral se obtuvo utilizando un espectrómetro FT-IR Nicolet 710 a una resolución de 2 cm^{-1}. Los datos se digitalizaron a intervalos de 1 cm^{-1}. El espectro obtenido se muestra en la Figura I. Las posiciones de los picos son las siguientes: 1763, 1702, 1643, 1623, 1578, 1542, 1515, 1416, 1356, 1334, 1302, 1284, 1261, 1243, 1224, 1201, 1184, 1179, 1147, 1109, 1081, 1055, 1033, 1015, 975, 959, 912, 888, 856, 833, 798, 776, 759, 744, 722, 709, 651, 617, 604, 596, 581, 539, 524, y 505 cm^{-1}.
B. Raman
El espectro Raman del Polimorfo se registró a través a de un vial de vidrio usando un espectrómetro Perkin Elmer 2000R a una resolución de 4 cm^{-1}, y se muestra en la Figura II (el eje X muestra la Intensidad, el eje Y muestra el desplazamiento Raman cm^{-1}, 1800-200 cm^{-1}). La excitación se logró usando un láser de Nd:YAG (1064 nm) con una salida de potencia de 400 mW. Las posiciones de los picos fueron las siguientes: 1762, 1703, 1613, 1586, 1546, 1469, 1446, 1389, 1333, 1315, 1284, 1264, 1249, 1206, 1181, 1147, 1082, 1035, 1014, 991, 969, 922, 912, 888, 840, 830, 778, 743, 722, 708, 654, 636, 618, 604, 541, 499, 468, 434, 411, 334, 290, y 235 cm^{-1}.
C. RMN en estado sólido
En la Figura III se muestra el espectro de RMN CP-MAS ^{13}C 90,56 MHz para el Polimorfo. Los desplazamientos químicos se tabulan en la Tabla I. Los datos se registraron a temperatura ambiente y frecuencia de giro de 10 KHz en un espectrómetro Bruker AMX360, con polarización cruzada de 1,6 ms, y un tiempo de repetición de 15 s. Los desplazamientos químicos se referenciaron externamente con la señal de carboxilato de una muestra de prueba de glicina a 176,4 ppm con relación a tetrametilsilano, y se consideran exactos dentro de +/- 0,5 ppm.
\newpage
TABLA I Desplazamientos químicos de ^{13}C del polimorfo
Desplazamiento químico (ppm)
38,5 111,0 130,9 146,7 171,0
50,3 113,6 131,8 152,7 178,7
56,9 119,8 134,7 157,5
66,0 129,1 138,7 169,5
D. Difracción de rayos X a través de polvo (XRPD)
El patrón de XRPD del Polimorfo se indica más adelante en la Figura IV, y en la Tabla II se proporciona un resumen de los ángulos de XRPD y de las distancias reticulares calculadas, características del Polimorfo.
Los datos se obtuvieron en un difractómetro de rayos X Bruker D8 Advance con geometría theta/theta configurada con un ánodo de Cu, rendijas Soller primaria y secundaria, un monocromador secundario, y un detector de centelleo. Se utilizaron las siguientes condiciones de adquisición:
Ánodo de tubo: Cu
Tensión del generador: 40 kV
Corriente del generador: 40 mA
Ángulo inicial: 2,0º 2\theta
Ángulo final: 35,0 º2\theta
Tamaño del paso: 0,02 º2\theta
Tiempo por paso: 2,5 s
TABLA II Ángulos de difracción de rayos X a través de polvo y distancias reticulares calculadas, característicos del polimorfo
Ángulo de difracción (º2\theta) Distancia reticular (Angstroms)
9,9 8,97
12,5 7,07
13,1 6,78
15,1 5,87
15,5 5,72
16,7 5,30
18,9 4,69
20,3 4,38
21,2 4,19
21,7 4,09
22,1 4,02
22,9 3,88
23,4 3,80
23,9 3,72
24,6 3,61
25,2 3,53
25,7 3,46
26,3 3,39
27,1 3,29
27,5 3,25
27,9 3,20
28,7 3,11
29,1 3,07
(Continuación)
Ángulo de difracción (º2\theta) Distancia reticular (Angstroms)
30,1 2,97
30,5 2,93
30,8 2,91
31,3 2,85
31,7 2,82
32,9 2,72
33,2 2,69
33,8 2,65
34,0 2,64

Claims (13)

1. Una forma polimórfica de sal del ácido maleico de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2- piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidina-2,4-diona (el Polimorfo), caracterizada porque proporciona:
(i) un espectro infrarrojo que contiene picos a 1.763, 912, 856 y 709 cm^{-1}; y/o
(ii) un espectro Raman que contiene picos a 1.762, 1.284, 912 y 888 cm^{-1}; y/o
(iii) un espectro de resonancia magnética nuclear de ^{13}C en estado sólido que contiene picos a 111,0, 113,6, 119,8, 129,1, 130,9, 131,8, 134,7, 138,7, 146,5, 152,7, 157,5, 169,5, 171,0, 178,7 ppm; y/o
(iv) un patrón de difracción de rayos X a través de polvo (XRPD) que da distancias reticulares calculadas a 5,87, 5,30, 4,69, 4,09, 3,88, 3,61, 3,53 y 3,46 Angstroms.
2. Un Polimorfo según la reivindicación 1, que proporciona un espectro infrarrojo sustancialmente de acuerdo con la Figura I.
3. Un Polimorfo según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que proporciona un espectro Raman sustancialmente de acuerdo con la Figura II.
4. Un Polimorfo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que proporciona un espectro de resonancia magnética nuclear ^{13}C en estado sólido sustancialmente de acuerdo con la Figura III y/o la Tabla I.
5. Un Polimorfo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que proporciona un patrón de difracción de rayos X a través de polvo (XRPD) sustancialmente de acuerdo con la Figura IV y/o la Tabla II.
6. Un Polimorfo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en forma aislada.
7. Un Polimorfo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en forma pura.
8. Un Polimorfo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en forma cristalina.
9. Un procedimiento para preparar un Polimorfo según la reivindicación 1, caracterizado porque:
(a) se suspende Compuesto (I) en acetona, y se agita a una temperatura elevada durante un período de tiempo prolongado; o
(b) se siembra Compuesto (I) en etanol desnaturalizado, a una temperatura elevada, con cristales del Polimorfo, luego se enfría la mezcla de reacción para proporcionar el Polimorfo; después de lo cual se recupera el Polimorfo del etanol desnaturalizado.
10. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz y no tóxica de un Polimorfo según la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
11. Un Polimorfo según la reivindicación 1, para uso como una sustancia terapéutica activa.
12. Un Polimorfo según la reivindicación 1, para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes mellitus, estados asociados con diabetes mellitus y ciertas complicaciones de los mismos.
13. El uso de la sal del ácido maleico de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2- piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona (el Polimorfo) de acuerdo con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes mellitus, estados asociados con diabetes mellitus y ciertas complicaciones de los mismos.
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