ES2203453T3 - Polimorfo de sal del acido maleico de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)bentil)tiazolidina-2,4-diona. - Google Patents
Polimorfo de sal del acido maleico de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)bentil)tiazolidina-2,4-diona.Info
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Abstract
Una forma polimórfica de sal del ácido maleico de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]- tiazolidina-2, 4-diona (el Polimorfo), caracterizada porque proporciona: (i) un espectro infrarrojo que contiene picos a 1.763, 912, 856 y 709 cm-1; y/o (ii) un espectro Raman que contiene picos a 1.762, 1.284, 912 y 888 cm-1; y/o (iii) un espectro de resonancia magnética nuclear de 13C en estado sólido que contiene picos a 111, 0, 113, 6, 119, 8, 129, 1, 130, 9, 131, 8, 134, 7, 138, 7, 146, 5, 152, 7, 157, 5, 169, 5, 171, 0, 178, 7 ppm; y/o (iv) un patrón de difracción de rayos X a través de polvo (XRPD) que da distancias reticulares calculadas a 5, 87, 5, 30, 4, 69, 4, 09, 3, 88, 3, 61, 3, 53 y 3, 46 Angstroms.
Description
Polimorfo de sal del ácido maleico de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-
piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona.
Esta invención se refiere a un nuevo compuesto
farmacéutico, a un procedimiento para la preparación del compuesto
farmacéutico y al uso del compuesto farmacéutico en medicina.
La solicitud de patente internacional, número de
publicación WO94/05659, describe ciertos derivados de
tiazolidinadiona que tienen actividad hipoglucémica e
hipolipidémica, incluyendo la sal del ácido maleico de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-
piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(en lo sucesivo denominado "Compuesto (I)").
Las solicitudes de patentes internacionales con
los números de publicación WO99/31093, WO99/31094 y
WO99/31095 describen en cada caso distintos hidratos de Compuesto (I).
WO99/31095 describen en cada caso distintos hidratos de Compuesto (I).
Ahora se ha descubierto que el Compuesto I existe
en nueva forma polimórfica que es particularmente adecuada para
preparación en masa y manipulación. La nueva forma se puede
preparar por un procedimiento eficiente, económico y reproducible,
particularmente adecuado para la preparación a gran escala.
La nueva forma polimórfica ("el Polimorfo")
también tiene propiedades farmacéuticas útiles y, en particular, se
indica que es útil para el tratamiento y/o la profilaxis de
diabetes mellitus, estados asociados con diabetes mellitus y
ciertas complicaciones de los mismos.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona una forma polimórfica de sal del ácido maleico de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-
piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona,
caracterizado porque:
(i) proporciona un espectro infrarrojo que
contiene picos a 1.763, 912, 856 y 709 cm^{-1}; y/o
(ii) proporciona un espectro Raman que contiene
picos a 1.762, 1.284, 912 y 888 cm^{-1}; y/o
(iii) proporciona un espectro de resonancia
magnética nuclear de ^{13}C en estado sólido que contiene picos a
111,0, 113,6, 119,8, 129,1, 130,9, 131,8, 134,7, 138,7, 146,5,
152,7, 157,5, 169,5, 171,0, 178,7 ppm; y/o
(iv) proporciona un patrón de difracción de rayos
X a través de polvo (XRPD) que da distancias reticulares calculadas
a 5,87, 5,30, 4,69, 4,09, 3,88, 3,61, 3,53 y 3,46 Angstroms.
En un aspecto favorecido, el Polimorfo
proporciona un espectro infrarrojo sustancialmente de acuerdo con la
\hbox{Figura I}.
En un aspecto favorecido, el Polimorfo
proporciona un espectro Raman sustancialmente de acuerdo con la
\hbox{Figura II}.
En un aspecto favorecido, el Polimorfo
proporciona un espectro de resonancia magnética nuclear en estado
sólido sustancialmente de acuerdo con la Figura III y/o la Tabla
I.
En un aspecto favorecido, el Polimorfo
proporciona un patrón de difracción de rayos X a través de polvo
(XRPD) sustancialmente de acuerdo con la Figura IV y/o la Tabla
II.
La presente invención abarca el Polimorfo aislado
en forma pura o cuando está mezclado con otros materiales, por
ejemplo, las formas conocidas del Compuesto I (o el "Polimorfo
Original") o cualquier otro material.
Así, en un aspecto se proporciona el Polimorfo en
forma aislada.
En un aspecto adicional se proporciona el
Polimorfo en forma pura.
Todavía en otro aspecto adicional se proporciona
el Polimorfo en forma cristalina.
La invención también proporciona un procedimiento
para preparar el Polimorfo, caracterizado porque se suspende el
Compuesto (I) en acetona, preferiblemente en una atmósfera inerte
tal como nitrógeno, y se agita a temperatura elevada,
preferiblemente la temperatura de reflujo, durante un período de
tiempo prolongado, por ejemplo 17 horas, después de lo cual el
Polimorfo se aísla de la mezcla de reacción.
En un procedimiento alternativo, se siembra una
disolución de Compuesto (I) en etanol desnaturalizado a una
temperatura elevada, por ejemplo 50ºC, con cristales del Polimorfo,
entonces se enfría, preferiblemente hasta una temperatura en el
intervalo de 20-25ºC, para proporcionar el
Polimorfo, después de lo cual se recupera el Polimorfo del etanol
desnaturalizado. La disolución de Compuesto (I) en el etanol
desnaturalizado se prepara convenientemente disolviendo el Compuesto
(I) en la cantidad requerida de etanol desnaturalizado a una
temperatura elevada, por ejemplo 60ºC.
Típicamente, el Polimorfo se recupera de la
reacción por filtración y secado subsiguiente, habitualmente a una
temperatura elevada, por ejemplo 50ºC.
En un aspecto adicional, la invención también
proporciona un procedimiento para convertir Polimorfo en Compuesto
(I), en el que se siembra una disolución de Polimorfo en un
disolvente adecuado, tal como acetona o etanol, con Compuesto (I).
Generalmente, la disolución de Polimorfo se obtiene disolviendo
Polimorfo a una temperatura elevada en el disolvente, tal como
acetona o etanol.
El Compuesto (I) se prepara según los
procedimientos conocidos, tales como los descritos en el documento
WO94/05659.
Para evitar dudas, el término "Compuesto
(I)", como se utiliza aquí, se refiere a la forma de la sal del
ácido maleico de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-
piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona,
como se describe y caracteriza en la solicitud de patente
internacional con número de publicación WO94/05659.
Cuando se utiliza aquí "etanol
desnaturalizado" quiere decir etanol que contiene pequeñas
cantidades de metanol, habitualmente hasta 5% v/v de metanol, tal
como de 0,9% v/v a 5% v/v de metanol, por ejemplo etanol que
contiene 4% v/v de metanol.
Cuando se utiliza aquí, la expresión
"profilaxis de estados asociados con diabetes mellitus"
incluye el tratamiento de estados tales como resistencia a insulina,
tolerancia disminuida a la glucosa, hiperinsulinemia y diabetes
gestacional.
Diabetes mellitus significa preferiblemente
diabetes mellitus de Tipo II.
Los estados asociados con diabetes incluyen
hiperglucemia y resistencia a la insulina y obesidad. Otros estados
asociados con diabetes incluyen hipertensión, enfermedad
cardiovascular, especialmente aterosclerosis, ciertos trastornos
alimentarios, en particular la regulación del apetito y la ingesta
de alimentos en individuos que padecen trastornos asociados con una
infra-alimentación, tales como anorexia nerviosa, y
trastornos asociados con una alimentación excesiva, tales como
obesidad y bulimia. Estados adicionales asociados con diabetes
incluyen el síndrome ovárico policístico y resistencia a insulina
inducida por esteroides.
Las complicaciones de estados asociados con
diabetes mellitus abarcadas aquí incluyen enfermedad renal,
especialmente enfermedad renal asociada con el desarrollo de
diabetes de Tipo II incluyendo nefropatía diabética,
glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome nefrótico,
nefroesclerosis hipertensiva y enfermedad renal en fase
terminal.
Como se ha mencionado anteriormente, el compuesto
de la invención tiene propiedades terapéuticas útiles: por
consiguiente, la presente invención proporciona el Polimorfo para
uso como una sustancia terapéutica activa.
Más particularmente, la presente invención
proporciona el Polimorfo para uso en el tratamiento y/o la
profilaxis de diabetes mellitus, estados asociados con diabetes
mellitus y ciertas complicaciones de los mismos.
El Polimorfo se puede administrar per se
o, preferiblemente, como una composición farmacéutica que comprende
también un vehículo farmacéuticamente aceptable. La formulación del
Polimorfo, y las dosis del mismo, son como se describen
generalmente para el Compuesto (I) en la solicitud de patente
internacional con números de publicación WO94/05659 y
WO98/55122.
Por consiguiente, la presente invención también
proporciona una composición farmacéutica que comprende el Polimorfo
y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
Normalmente el Polimorfo se administra en una
forma de dosificación unitaria.
El compuesto activo se puede administrar por
cualquier vía adecuada, pero habitualmente por vía oral o
parenteral. Para tal uso, el compuesto se empleará normalmente en
forma de una composición farmacéutica en asociación con un
vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéutico, aunque la forma
exacta de la composición dependerá naturalmente del modo de
administración.
Las composiciones se preparan por mezcla y se
adaptan adecuadamente para administración oral, parenteral o tópica,
y por tanto pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas,
preparaciones líquidas orales, polvos, granulados, tabletas,
pastillas, polvos reconstituibles, disoluciones o suspensiones
inyectables o infusibles, supositorios y dispositivos
transdérmicos. Se prefieren las composiciones administrables
oralmente, en particular las composiciones orales conformadas, ya
que son más convenientes para uso general.
Los comprimidos y cápsulas para administración
oral se presentan habitualmente en una dosificación unitaria, y
contienen excipientes convencionales tales como agentes
aglutinantes, cargas, diluyentes, agentes de prensado, lubricantes,
disgregantes, colorantes, saborizantes y agentes humectantes. Los
comprimidos se pueden revestir de acuerdo con métodos bien
conocidos en la técnica.
Las cargas adecuadas para usar incluyen celulosa,
manitol, lactosa y otros agentes similares. Disgregantes adecuados
incluyen almidón, polivinilpirrolidona y derivados de almidón tales
como sal sódica de glicolato de almidón. Los lubricantes adecuados
incluyen, por ejemplo, el estearato de magnesio. Los agentes
humectantes adecuados farmacéuticamente aceptables incluyen el
lauril-sulfato de sodio.
Las composiciones orales sólidas se pueden
preparar por métodos convencionales de mezcladura, carga, prensado o
similares. Se pueden utilizar operaciones repetidas de mezcladura
para distribuir el agente activo uniformemente en las composiciones
empleando grandes cantidades de cargas. Por supuesto, tales
operaciones son convencionales en la técnica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar,
por ejemplo, en forma de suspensiones acuosas u oleosas,
disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar
como un producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo
adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden
contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión,
por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina,
hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de
aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes,
por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga;
vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por
ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres
oleosos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol, o alcohol
etílico; conservantes, por ejemplo, p- hidroxibenzoato de
metilo o propilo o ácido sórbico, y si se desea, agentes
saborizantes o colorantes convencionales.
Para administración parenteral, se preparan
formas de dosificación unitaria fluidas que contienen un compuesto
de la presente invención y un vehículo estéril. El compuesto,
dependiendo del vehículo y la concentración, o bien puede
suspenderse, o disolverse. Las disoluciones parenterales
normalmente se preparan disolviendo el compuesto activo en un
vehículo y esterilizando por filtración antes de cargarlo en un vial
o ampolla adecuado, y sellarlo. Ventajosamente, también se
disuelven adyuvantes tales como un anestésico local, conservantes y
tampones en el vehículo. Para aumentar la estabilidad, la
composición se puede congelar después de cargarla en el vial y el
agua se puede eliminar a vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan
sustancialmente de la misma manera excepto que el compuesto activo
se suspende en el vehículo en lugar de disolverse, y se esteriliza
por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el
vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un agente tensioactivo
o humectante en la composición para facilitar la distribución
uniforme del compuesto activo.
Además, tales composiciones pueden contener otros
agentes activos tales como agentes antihipertensivos y
diuréticos.
Además, el Polimorfo se puede utilizar en
combinación con otros agentes antidiabéticos tales como secretagogos
de insulina, por ejemplo sulfonilureas, biguanidas, tales como
metformina, inhibidores de alfa-glucosidasas, tales
como acarbosa, beta-agonistas, e insulina, tales
como los descritos en los documentos WO98/57649, WO98/57634,
WO98/57635 o WO98/57636. Los otros agentes antidiabéticos, sus
cantidades y los métodos de administración son como se describen en
las publicaciones mencionadas anteriormente. La formulación del
Polimorfo, y sus dosificaciones en dichas combinaciones, son
generalmente las descritas para el Compuesto (I) en las
publicaciones mencionadas anteriormente. Como es práctica habitual,
las composiciones normalmente irán acompañadas de instrucciones
escritas o impresas para uso en el tratamiento médico
interesado.
Como se utiliza aquí, la expresión
"farmacéuticamente aceptable" abarca compuestos, composiciones
e ingredientes tanto para uso humano como veterinario: por ejemplo,
la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" abarca una sal
veterinariamente aceptable.
Convenientemente, el ingrediente activo se puede
administrar como una composición farmacéutica definida aquí en lo
que antecede, y esto constituye un aspecto particular de la
presente invención.
En el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes
mellitus, estados asociados con diabetes mellitus y ciertas
complicaciones de los mismos, el Polimorfo se puede tomar en dosis,
tales como las descritas anteriormente.
Regímenes de dosificación similares son adecuados
para el tratamiento y/o la profilaxis de mamíferos no humanos.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso del Polimorfo para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes
mellitus, estados asociados con diabetes mellitus y ciertas
complicaciones de los mismos.
No se indican efectos toxicológicos adversos en
los tratamientos mencionados anteriormente para los compuestos de la
invención.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
pero no la limitan en absoluto.
Se suspendió Compuesto (I) (8,0 g) en acetona (80
ml) en nítrógeno, y la suspensión lechosa resultante se agitó a
reflujo durante 17,5 h. La mezcla se enfrió entonces a temperatura
ambiente y se agitó durante 30 min. El producto se aisló por
filtración, se lavó con acetona y se secó a vacío a 50ºC dando 6,9 g
(86%) del Polimorfo.
Se añadió el Polimorfo (18,0 g) a acetona (450
ml), y la mezcla resultante se calentó a reflujo en nitrógeno
durante 30 min. Se filtró la disolución caliente, y se concentró la
disolución filtrada por destilación a presión atmosférica (se
recogieron 270 ml de acetona). Entonces la disolución concentrada
se dejó enfriar a alrededor de 1ºC/min, y a 50ºC la disolución se
sembró con Compuesto (I) (0,09 g). Se continuó el enfriamiento a
alrededor de 1ºC/min. La suspensión lechosa resultante se agitó
durante 1 h a temperatura ambiente, entonces el sólido se aisló por
filtración, se lavó con acetona y se secó a vacío a 50ºC dando 15,1
g (84%) de Compuesto (I).
Se calentó una mezcla de Polimorfo (10,0 g) en
etanol desnaturalizado (90 ml) en nitrógeno, dando una disolución
transparente. La disolución transparente se agitó a 62ºC durante 30
min, entonces se filtró en caliente a una vasija precalentada a
55ºC. El filtro se lavó con etanol desnaturalizado (10 ml)
caliente. La temperatura del filtrado se ajustó a 60ºC antes de
enfriar, con agitación, a alrededor de 1 grado/min. La mezcla de
enfriamiento se sembró a 52ºC con Compuesto (I) (0,4 g), y se
continuó el enfriamiento a 1ºC/min con agitación. La suspensión
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y el sólido
se aisló por filtración, se lavó con etanol desnaturalizado y se
secó a vacío a 50ºC dando 8,4 g (84%) de Compuesto (I).
Datos caracterizantes: Se generaron los
siguientes datos caracterizantes para el Polimorfo:
El espectro de absorción infrarroja de una
dispersión del Polimorfo en aceite mineral se obtuvo utilizando un
espectrómetro FT-IR Nicolet 710 a una resolución de
2 cm^{-1}. Los datos se digitalizaron a intervalos de 1 cm^{-1}.
El espectro obtenido se muestra en la Figura I. Las posiciones de
los picos son las siguientes: 1763, 1702, 1643, 1623, 1578, 1542,
1515, 1416, 1356, 1334, 1302, 1284, 1261, 1243, 1224, 1201, 1184,
1179, 1147, 1109, 1081, 1055, 1033, 1015, 975, 959, 912, 888, 856,
833, 798, 776, 759, 744, 722, 709, 651, 617, 604, 596, 581, 539,
524, y 505 cm^{-1}.
El espectro Raman del Polimorfo se registró a
través a de un vial de vidrio usando un espectrómetro Perkin Elmer
2000R a una resolución de 4 cm^{-1}, y se muestra en la Figura II
(el eje X muestra la Intensidad, el eje Y muestra el desplazamiento
Raman cm^{-1}, 1800-200 cm^{-1}). La excitación
se logró usando un láser de Nd:YAG (1064 nm) con una salida de
potencia de 400 mW. Las posiciones de los picos fueron las
siguientes: 1762, 1703, 1613, 1586, 1546, 1469, 1446, 1389, 1333,
1315, 1284, 1264, 1249, 1206, 1181, 1147, 1082, 1035, 1014, 991,
969, 922, 912, 888, 840, 830, 778, 743, 722, 708, 654, 636, 618,
604, 541, 499, 468, 434, 411, 334, 290, y 235 cm^{-1}.
En la Figura III se muestra el espectro de RMN
CP-MAS ^{13}C 90,56 MHz para el Polimorfo. Los
desplazamientos químicos se tabulan en la Tabla I. Los datos se
registraron a temperatura ambiente y frecuencia de giro de 10 KHz en
un espectrómetro Bruker AMX360, con polarización cruzada de 1,6 ms,
y un tiempo de repetición de 15 s. Los desplazamientos químicos se
referenciaron externamente con la señal de carboxilato de una
muestra de prueba de glicina a 176,4 ppm con relación a
tetrametilsilano, y se consideran exactos dentro de +/- 0,5
ppm.
\newpage
Desplazamiento químico
(ppm)
| 38,5 | 111,0 | 130,9 | 146,7 | 171,0 |
| 50,3 | 113,6 | 131,8 | 152,7 | 178,7 |
| 56,9 | 119,8 | 134,7 | 157,5 | |
| 66,0 | 129,1 | 138,7 | 169,5 |
El patrón de XRPD del Polimorfo se indica más
adelante en la Figura IV, y en la Tabla II se proporciona un resumen
de los ángulos de XRPD y de las distancias reticulares calculadas,
características del Polimorfo.
Los datos se obtuvieron en un difractómetro de
rayos X Bruker D8 Advance con geometría theta/theta configurada con
un ánodo de Cu, rendijas Soller primaria y secundaria, un
monocromador secundario, y un detector de centelleo. Se utilizaron
las siguientes condiciones de adquisición:
| Ánodo de tubo: | Cu |
| Tensión del generador: | 40 kV |
| Corriente del generador: | 40 mA |
| Ángulo inicial: | 2,0º 2\theta |
| Ángulo final: | 35,0 º2\theta |
| Tamaño del paso: | 0,02 º2\theta |
| Tiempo por paso: | 2,5 s |
| Ángulo de difracción (º2\theta) | Distancia reticular (Angstroms) |
| 9,9 | 8,97 |
| 12,5 | 7,07 |
| 13,1 | 6,78 |
| 15,1 | 5,87 |
| 15,5 | 5,72 |
| 16,7 | 5,30 |
| 18,9 | 4,69 |
| 20,3 | 4,38 |
| 21,2 | 4,19 |
| 21,7 | 4,09 |
| 22,1 | 4,02 |
| 22,9 | 3,88 |
| 23,4 | 3,80 |
| 23,9 | 3,72 |
| 24,6 | 3,61 |
| 25,2 | 3,53 |
| 25,7 | 3,46 |
| 26,3 | 3,39 |
| 27,1 | 3,29 |
| 27,5 | 3,25 |
| 27,9 | 3,20 |
| 28,7 | 3,11 |
| 29,1 | 3,07 |
(Continuación)
| Ángulo de difracción (º2\theta) | Distancia reticular (Angstroms) |
| 30,1 | 2,97 |
| 30,5 | 2,93 |
| 30,8 | 2,91 |
| 31,3 | 2,85 |
| 31,7 | 2,82 |
| 32,9 | 2,72 |
| 33,2 | 2,69 |
| 33,8 | 2,65 |
| 34,0 | 2,64 |
Claims (13)
1. Una forma polimórfica de sal del ácido maleico
de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-
piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidina-2,4-diona
(el Polimorfo), caracterizada porque proporciona:
(i) un espectro infrarrojo que contiene picos a
1.763, 912, 856 y 709 cm^{-1}; y/o
(ii) un espectro Raman que contiene picos a
1.762, 1.284, 912 y 888 cm^{-1}; y/o
(iii) un espectro de resonancia magnética nuclear
de ^{13}C en estado sólido que contiene picos a 111,0, 113,6,
119,8, 129,1, 130,9, 131,8, 134,7, 138,7, 146,5, 152,7, 157,5,
169,5, 171,0, 178,7 ppm; y/o
(iv) un patrón de difracción de rayos X a través
de polvo (XRPD) que da distancias reticulares calculadas a 5,87,
5,30, 4,69, 4,09, 3,88, 3,61, 3,53 y 3,46 Angstroms.
2. Un Polimorfo según la reivindicación 1, que
proporciona un espectro infrarrojo sustancialmente de acuerdo con la
Figura I.
3. Un Polimorfo según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, que proporciona un espectro Raman sustancialmente
de acuerdo con la Figura II.
4. Un Polimorfo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, que proporciona un espectro de resonancia
magnética nuclear ^{13}C en estado sólido sustancialmente de
acuerdo con la Figura III y/o la Tabla I.
5. Un Polimorfo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, que proporciona un patrón de difracción de
rayos X a través de polvo (XRPD) sustancialmente de acuerdo con la
Figura IV y/o la Tabla II.
6. Un Polimorfo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en forma aislada.
7. Un Polimorfo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en forma pura.
8. Un Polimorfo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en forma cristalina.
9. Un procedimiento para preparar un Polimorfo
según la reivindicación 1, caracterizado porque:
(a) se suspende Compuesto (I) en acetona, y se
agita a una temperatura elevada durante un período de tiempo
prolongado; o
(b) se siembra Compuesto (I) en etanol
desnaturalizado, a una temperatura elevada, con cristales del
Polimorfo, luego se enfría la mezcla de reacción para proporcionar
el Polimorfo; después de lo cual se recupera el Polimorfo del etanol
desnaturalizado.
10. Una composición farmacéutica, que comprende
una cantidad eficaz y no tóxica de un Polimorfo según la
reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el
mismo.
11. Un Polimorfo según la reivindicación 1, para
uso como una sustancia terapéutica activa.
12. Un Polimorfo según la reivindicación 1, para
uso en el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes mellitus,
estados asociados con diabetes mellitus y ciertas complicaciones de
los mismos.
13. El uso de la sal del ácido maleico de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-
piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(el Polimorfo) de acuerdo con la reivindicación 1, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis
de diabetes mellitus, estados asociados con diabetes mellitus y
ciertas complicaciones de los mismos.
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