TWI283677B - A polymorphic form of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt, the preparation process and pharmaceutical composition thereof - Google Patents
A polymorphic form of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt, the preparation process and pharmaceutical composition thereof Download PDFInfo
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Description
1283677
二=:種_的藥物’此藥物之製備方法及此藥 在國際專財請案公告號碼 W094/05659中曾揭干一種0塞 :烧二酮衍生物’其具有降低血糖及降低蝴=其= 5-[4-[2-(N-曱基-N_(2_吼咬基)胺基）乙氧基] 二酮’順謂二酸鹽（以下稱為"化合物⑴"）。 ， 在國際專利巾請案公告號碼WG"/31G93、WG99/31094以 及獅^祕中各揭示了化合物⑴的不同水合物。 目前發現有-種新額的多晶形化合物(1)特別料大量製造 及操作。此種製備新穎形式的方㈣效率高、成本較為低廉並 穩定，尤其是適於大量製造。 新穎的多晶形型式(”多晶型物”)亦具有適當的藥學性質，尤 其適用於治療及/或預防糖尿病、與糖尿病相關的症狀及其特定 之併發症。 據此，本發明提供之5-[4_[2(N_甲基_N_(2_吡啶基）胺基）乙 氧基]苄基]噻唑烷_2,4-二酮，順丁烯二酸鹽的多晶形型式，其 特徵為： ⑴紅外線光譜之吸收峰在1763、912、856以及709 cm·1 ;及/或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (ii) 拉曼光譜之吸收峰在1762、1284、912以及888 cm-1 ;及/或 (iii) 固態13C核磁共振光譜之吸收峰在111.0、113.6、119.8、 129.1、130.9、131.8、134.7、138.7、146.5、152.7、157.5、 169.5、171.0、178.7ppm ;及/或 (iv) 以X-射線粉末繞射（XRPD)圖算出之晶格間隙為5.87、 5.30、4.69、4.09、3·88、3·61、3.53 以及 3.46 埃。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇'〆297公釐） 89216a 1283677 A7 ----- 五、發明説明（ 本發明特色之一是多晶型物之紅外線光譜大體上如圖工。 本發明特色之—是多晶型物之拉曼光譜大體上如圖Π。 本發明特色之—是多晶型物之固態核磁共振光譜大體上如 圖III及/或表I。 本發月特色之一是多晶型物之X·射線粉末繞射(XRPD)圖式 大體上如圖IV及/或表η。 本發明涵括純化形式之多晶型物或其與其請料之混合 物，例如已知化合物1的形式（或"原始的多晶型物")或任何 頁
材料。 A 如此本發明的特色之一係提供分離形式之多晶型物。 本發明進一步的特色係提供純化形式之多晶型物。 本發明另一個特色係提供結晶形式之多晶型物。 、本發明亦提供多晶型物之製備方法，其特徵為將化合 ^予於丙酮中’較佳者於惰性大氣(例如氮)之下，並在高溫(較 者在回々丨L/皿度下）下撥拌一段時間（例如17小時），然後從反 應混合物中分離出多晶型物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 々另一個方法是在變性乙醇中、高溫(例如5〇。〇下將化合物 了液以多晶型物種晶再冷卻(較佳者溫度介於2。_2 $〕以得到 ^晶型物，經過一段時間後再從變性乙醇中回收多晶型物。化 合物(I)之變性乙雜㈣製備方㈣在高溫下(例如0()。〇將化 合物⑴溶於需要量的變性乙醇中。 般係用過濾法將多晶型物自反應中回收，並通常在高溫 (例如50。〇下進行後續的乾燥程序。 本發月的另一個特色疋提供將多晶型物轉換成化合物⑴之 •4-
} A4^FT21〇xl^F 1283677 A7 B7 五、發明説明（3 ) 方法，其係在適當溶劑（如丙酮或乙醇）内的多晶型物溶液中種 入化合物(I)。一般而言，係在高溫下以溶劑（如丙酮或乙醇）溶 解多晶型物而形成多晶型物溶液。 化合物（I)可依據已知的方法製備，如W094/05659。 W094/05659中所揭示，全文在此併入參考文獻。 為了避免混淆，本文之”化合物(〗)"意指孓[4_[2-(N_甲基 (2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑烷_2,4_二酮，順丁烯二酸鹽 之形式’其特徵如國際專利申請案，公告號碼w〇94/〇5659中 所揭示。 本文之n變性乙醇中"係指内含少量曱醇的乙醇，通常内含 至多50/〇v/v之甲醇，例如〇·9〇/0 v/v至5% v/v之甲醇，例如内 含4%v/v甲醇之乙醇。 本文之"預防與糖尿病相關的症狀"包括治療症狀，如：胰 島素抗性、葡萄糖耐受性損壞、高胰島素血症以及懷孕性的糖 尿病。 較佳之糖尿病係指第Π型糖尿病。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與糖尿病相關的症狀，包括：高血糖症及胰島素抗性以及 肥胖。其它與糖尿病相關的症狀，包括：高血壓、心血管疾 病，尤其是動脈粥瘤硬化、特定之攝食病症，尤其是食慾之調 節及患有與攝食不足相關的攝食病症，如：神經性厭食症、以 及與過度攝食相關的病症，如：肥胖及神經性食您過盛。此外 與糖尿病相關的症狀，包括：卵巢多囊症候群以及類固醇引發 的騰島素抗性。 與糖尿病相關的併發症，包括：腎臟的疾病，尤其是與第 -5· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦^ 1283677
、發明説明（ =型糖尿病發展相關的腎臟疾病，其中包括糖尿病的腎病、腎 2、腎臟絲球體的硬化、腎病症候群、高血_腎硬化以及腎 臟病末期。 如上述所言本發明化合物具有適當的治療性質：據此本發 明之多晶型物可作為治療的有效成分。 更月確的說，本發明係提供多晶型物來治療及/或預防糖尿 病、與糖尿病相關的症狀以及其特定的併發症。 多晶型物可單獨投用或（較佳者）為包含醫藥學上可接受載 體之醫藥組合物。一般而言，多晶型物之配方和劑量如同國際 專利申請案公告號碼W094/05659或W098/55122中揭示之化合 物⑴。 據此，本發明亦提供包含多晶型物及其醫藥學上可接受載 體之醫藥組合物。 多晶型物通常以單劑形式投用。 活性化合物可以任何適當的方式投用，但通常為口服的或 非經腸的方式。雖然組合物的確實形式將取決於用藥模式，但 基於其用途下，化合物通常是與醫藥上可接受載體、稀釋劑及/ 或賦形劑形成醫藥組合物。 組成物係以預混合之方式製備，並適用於口服、非經腸的 或局部用藥，並可為藥片、膠囊、口服液體製劑、粉末、顆 粒、錠劑、錠片、可重組的粉末、注射以及可灌流的溶液或懸 浮液、拴劑以及經皮裝置的形式。其中以可口服的組合物較 佳’尤其是有固定形狀之口服組合物，彼更適合一般的用途。 口服的錠劑和膠囊通常為單劑，且含有習見的賦形劑， -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 聞 面 之 注 項 再 % 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如 1283677 、發明説明（ 色劑黏^劑、填充劑、稀釋劑、製錠劑、_劑、崩解劑、著 滴咎料、及溼化劑。錠劑可依據技藝上熟知的方法塗覆。 似的的填充劑，包括：纖維素、甘露糖醇、乳糖及其它類 搬粉令飞。適當的崩解劑，包括：澱粉、聚乙烯基吼略烧酮及 硬、物，如澱粉乙醇酸鈉。適當的潤滑劑，包括：例如 鈉鎂。適當的醫藥學上可接受的溼化劑包括月桂基硫酸 製傷固服組合物可用習見的方法(摻合、充填、製旋等） 劑之門轉合操作可使活性劑均勻分佈在組合物内大量填充 。該操作為習見的技藝。 液、Γ服的液體製劑可為，例如：水溶性或油狀的懸浮液、溶 劑在f狀液、糖漿、或酏劑的形式，或可為與水或其它適當栽 劑，使用之前重組之乾燥產物。該液體製劑可含有習見的添加 •懸浮劑，例如：山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、 够"、麵 T Mi ίΑ 小 ^基纖維素、羧基甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化之 "知肪、乳化劑，例如：卵磷脂、單油酸山梨糖醇酐酯、戋 Z拉伯膠；非水溶性載劑（其可包括食用油），例如：杏仁油1 刀餾後之椰子油、油狀的酯類如甘油、丙二醇、或乙醇酯類· 防腐劑’例如：對-羥基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸酯，及視 需要使用習見的香料或著色劑。 非經腸用藥時，製備内含本發明化合物及滅菌載劑之液體 單劑形式。化合物(取決於載劑及濃度)可懸浮或溶解。非經腸 溶液的製備方式通常是將活性化合物溶解於載劑中，先過淚再 裝入適當的小玻璃瓶或安瓿並封口。較佳者，輔助劑如局部的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283677 五、發明説明（6 ) 麻醉劑、防腐劑及緩衝藥劑亦可溶於載劑中。為了增進穩定 性，組合物可於冷凍之後充填入小破璃瓶並在真空下將水移 除。 非經腸的懸浮液之製備方式大致相同，只是改為將活性化 合物在載劑中懸浮而非先溶解在滅菌載劑中並滅菌（暴露於環氧 乙烧之下)後再懸浮。較佳者，組合物中可包括界面活性劑或溼 化劑以增進活性化合物之均勻分佈。 此外，該組合物可再含有活性劑，如··抗高血壓劑以及利 尿劑。 此外，多晶型物可與其它抗糖尿病的藥劑合併使用，如： 胰島素促分泌素’例如：績醯基尿素、雙胍，如：美弗因 (metformin)、α葡萄糖苷酶抑制劑，如：阿卡糖(aearbose)、谷 促效劑、及胰島素，如 W098/57649、W098/57634、 W098/57635或W098/57636所揭示。其它抗糖尿病的藥劑之用 量及用藥方法如上述文獻中所述。一般而言，該組合物中多晶 型物之配方及劑量如上述文獻之化合物(I)。 在醫學的治療上，組合物通常附有手寫或印刷說明。 本文之n醫藥學上可接受”包含化合物、組合物及人類以及 獸醫學上使用之成分：例如本文之”醫藥學上可接受的鹽類，，包 含獸醫學上可接受的鹽類。 本發明並對人類或非人類之哺乳類提供治療及/或預防糖尿 病、與糖尿病相關的症狀及其特定併發症之方法，包含對人類 或非人類哺乳類投用需要之無毒性的有效量多晶型物。 一般活性成分可以上述定義之醫藥組合物投用，此為本發 尽紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
1283677 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、發明説明（7 ) 明特定的特色。 在治療及/或預防糖尿病、與糖尿病關的症狀及其特定併發 症時，多晶型物可以上述之劑量服用。 相似的劑量療程亦適用於治療及/或預防非人類之哺乳動 物。 本發明的其它特色係提供使用多晶型物生產治療及/或預防 糖尿病、與糖尿病關的症狀及其特定併發症之藥劑。 本發明化合物對上述治療並無不良之毒性效應。 以下實施例將旨在闡明而非限制本發明。 實施例1 ··製備多晶型物 IT. 在氮氣下將化合物⑴(8.0克)懸浮於丙酮(8〇毫升）中，所生 成的淤漿在回流下攪拌17·5小時。然後將混合物冷卻至室溫並 攪拌30分鐘。過濾分離產物，以丙酮清洗，並在真空、5〇它 下乾燥以生成6.9克(86%)之多晶型物。 線 實施例2:將多晶型物轉變成化合物⑴ 將多晶型物（18·0克)加入丙酮(450毫升）中，所生成的混合 物在氮氣下回流加熱30分鐘。過濾熱溶液，在一大氣壓下蒸 餾濃縮過濾溶液(收集270毫升丙酮）。然後將濃縮溶液以大約1 C/分鐘之速度冷卻，在50°C時於溶液中種入化合物⑴(〇〇9 克）。以1°C/分鐘之速度繼續冷卻。生成的淤漿在室溫下攪拌工 小時，然後過濾分離固體，用丙酮清洗，在真空、5〇c>c下乾燥 以生成15.1克(84%)之化合物⑴。 L V' •9-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1283677 A7
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例3:將多晶型物轉變成化合物(I) 在氮氣下將3有多晶型物（1〇〇克)之變性乙醇(9〇毫升)混 β物加熱以生成澄清溶液。澄清溶液在62<>c下攪拌分鐘， 然後1 濾倒人預熱於饥的容器内。濾期熱的變性乙醇（ι〇 毫升)清洗。在冷卻之前將濾液溫度調成6〇<t，經攪拌，約以i c/刀鐘之速度冷卻。待混合物冷卻至52艽時再種入化合物 ⑴(〇·4克），以rc/分鐘之速度繼續攪拌冷卻。生成的淤漿在室 溫下攪拌1小時，過濾分離固體，以變性乙醇中清洗，在真 空5〇°C下乾燥以生成8.4克(84%)之化合物⑴。 訂 定性數據：以下為多晶型物產生的定性數據： A紅外線 以礦物油分散之多晶型物的紅外線吸收光譜係使用Nicolet 710 光譜儀在2 cm·1解析度下取得。這些數據以1 cm·1之 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 區間進行數位化。得到之光譜如圖1所示。吸收峰之位置如 下：Π63、1702、1643、1623、1578、1542、1515、1416、 1356、1334、1302、1284、1261、1243、1224、1201、1184、 1179、1147、1109、1081、1055、1033、1015、975、959、 912、888、856、833、798、776、759、744、722、709、651、 617、604、596、581、539、524 以及 505 cm·1。 B拉曼 多晶型物之拉曼光譜係經由小玻璃瓶，使用Perkin Elmer -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 1283677 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（9 ) 20008光譜儀在4 cnf1解析度下紀錄，並示於圖π(χ-軸顯示強 度，Y-轴顯示拉曼位移cm·1，1800-200 cm-1)。使用Nd : YAG 雷射（1064毫徵米）及輸出功率400毫瓦下進行激發。吸收峰之 位置如下：1762、1703、1613、1586、1546、1469、1446、 1389、1333、1315、1284、1264、1249、1206、1181、1147、 1082、1035、1014、991、969、922、912、888、840、830、 778、743、722 ' 708 ' 654 ' 636、618、604、541、499、468 ' 434、411、334、290 以及 235 cm-1。
C固態NMR 多晶型物之90.56 MHz 13C CP_MAS NMR光譜示於圖 III。化學的位移列於表1。在室溫下用配備10 kHz旋轉頻率、 正交偏振1.6毫秒、以及重複時間15秒之Bruker AMX360光譜 儀紀錄數據。化學位移的外標參考係使用甘胺酸測試樣品在 176.4 ppm下相對於四甲基矽烷之羧酸酯信號，精確的在+/-0.5 ppm之内。 表I 多晶型物之13C化學位移。 化學位移(ppm) 38.5 111.0 130.9 146.5 171.0 50.3 113.6 131.8 152.7 178.7 56.9 119.8 134.7 157.5 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） -tv (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1283677 Δ7 Α7 Β7 五、發明説明（10) 66.0 129.1 138.7 169.5 D X-射線粉末繞射(XRPD) 多晶型物之XRPD圖式示於圖IV，總結多晶型物之XRPD 角度及計算之晶格間隙特徵示於表II。用配備0/0幾何組態之 Cu陽極、一級及二級索勒縫隙、二級單色器、及閃爍偵測器之 BrukerD8 Advance X-射線繞射儀取得數據。使用之條件如下： 管陽極： Cu 發生器張力： 40千伏 發生器電流： 40毫安培 起始角度： 2.0°2Θ 終端角度： 35·ΟΟ2 0 步驟大小： 0.02°2Θ 每步驟之時間： 2.5秒 表II。多晶型物之X-射線粉末繞射角度以及計算之晶格間隙 特徵。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 繞射角度 (°2Θ) 晶格間隙 (埃） 9.9 8.97 12.5 7.07 13.1 6.78 15.1 5.87 15.5 5.72 16.7 5.30 18.9 4.69 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1283677 Δ7 Α7 Β7 五、發明説明（u) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20.3 4.38 21.2 4.19 21.7 4.09 22.1 4.02 22.9 3.88 23.4 3.80 23.9 3.72 24.6 3.61 25.2 3.53 25.7 3.46 26.3 3.39 27.1 3.29 27.5 3.25 27.9 3.20 28.7 3.11 29.1 3.07 30.1 2.97 30.5 2.93 30.8 2.91 31.3 2.85 31.7 2.82 32.9 2.72 33.2 2.69 33.8 2.65 34.0 2.64 -13- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
Claims (1)
- [2836恥告衣 六、申請專利範、kfi A8 B8 專利申請案第89108962號 nZ ROC Patent Appln. N〇.89108962 ^ 修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件(五) Amended Claims in Chinese - Encl/V^ (民國？5年5月H itl) (Submitted on May ^ , 2006) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 種5朴[2_啦啶基)胺基）乙氧基]苄基]噻 唾烧-2,4-二酮;頓丁埽二酸鹽多晶型（多晶型物），其特徵 為： (0紅外線光譜之吸收峰在1763、912、856以及709 cm-1 ;及/或 Ο)拉曼光谱之吸收峰在1762、1284、912以及888 cm-1 ;及/或 (111)固態13C核磁转振光譜之吸收峰在111.0、113.6、 119·8、129a、130.9、131.8、134.7、138.7、 146.5 152.7、157.5、169.5、171.0、178.7ppm ; 及/或 (iv)以X-射線粉末繞射(XRpD)圖算出之晶格間隙為 5·87、5·30、4·69、4.09、3.88、3·61、3.53 以及 3·46 埃。 2·如申請專利範圍第丨項之多晶型物，其紅外線光譜如 圖卜 3·如申請專利範@第丨項之多晶型物，其拉曼光譜如圖 1卜 4·如申請專利範圍第1項之多晶型物，其固態13C核磁 共振光譜如圖III及/或表I。 5.如申請專利翻第i項之多晶型物，其χ_射線粉末繞 射(XRPD)圖如圖iv及/或表η。 6·如申請專利範圍第i項之多晶型物，其為分離形式。 7·如申請專利範圍第]項之多晶型物，其為純化形式。 1.- -14 - _Mi^i^(cNS)A4 規格⑽χ297 公爱） 89216Β·接 2 1283677 ^ '申請專利範圍 8 8 8 81 A B c D 9 10 15 20 丙 乙 如申言責專利範圍第1項之多晶型物，其為結晶形式。 —種製備Γ如申請專利範圍第1項多晶型物之方法，其 特徵為： (a)將5- [4-(2·(Ν-甲基善（2-吡啶基）胺基）乙氧基）苄基] 嚷口坐歧-2,4-二酮順丁烯二酸鹽懸浮於丙酮中並在高 溫下找拌一段時間。 10·—種具有降低血糖及降低血脂活性之醫藥組合物，包 含無毒t生的有效量如申請專利範圍第1項之多晶型物 以及其醫藥學上可接受的載體。 11. 一種自如申請專利範圍第1至8項之多晶型物製備5_ [4·[2-(Ν-甲基_N-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑烷_ 2,4- 一 _順丁稀二酸鹽之方法，其包含下列步驟··⑴ 於適當溶劑中製備多晶型物溶液；（ii)溶液以 (N-曱基-N-(2-吡啶基)胺基）乙氧基]苄基]噻唑烷_2,4_二 酮順丁稀二酸鹽播種；及（iii)回收5_[4-[2-(ν_甲基_n_ (2-咕咬基)胺基）乙氧基]苄基]噻唑烷_2，‘二_順丁1 稀二 酸鹽。 12. 如申請專利範圍第U項之方法，其中溶液在高溫下製 備。 13·如中請專利範圍第11或12項之方法，其中溶劑為 酮或乙醇。 .如申請專利範圍第η項之方法，其中溶劑為變性 醇。 15.如申言青專利範圍第η & 12項之方法，其係於惰性大 -15 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）1283677 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 氣中進行。 16.如申請專利範圍第15項之方法，其中該惰性大氣為氮 氣0 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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