EA004296B1 - Гидрохлоридная соль 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-диона - Google Patents

Гидрохлоридная соль 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-диона Download PDF

Info

Publication number
EA004296B1
EA004296B1 EA200300345A EA200300345A EA004296B1 EA 004296 B1 EA004296 B1 EA 004296B1 EA 200300345 A EA200300345 A EA 200300345A EA 200300345 A EA200300345 A EA 200300345A EA 004296 B1 EA004296 B1 EA 004296B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
accordance
hydrochloride
compound according
mainly
ethoxy
Prior art date
Application number
EA200300345A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300345A1 (ru
Inventor
Эндрю Саймон Крейг
Майкл Миллан
Original Assignee
Смитклайн Бичам П.Л.С.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Смитклайн Бичам П.Л.С. filed Critical Смитклайн Бичам П.Л.С.
Publication of EA200300345A1 publication Critical patent/EA200300345A1/ru
Publication of EA004296B1 publication Critical patent/EA004296B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Новое фармацевтическое соединение гидрохлорид 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, способ получения такого соединения, фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение, и применение такого соединения в медицине.

Description

Настоящее изобретение относится к новому лекарственному средству, к способу получения данного лекарственного средства и к применению данного лекарственного средства в медицине.
Европейская патентная заявка, номер публикации 0306228, относится к некоторым производным тиазолидиндиона, которые описаны как обладающие гипогликемической и гиполипидемической активностью. Соединение примера 30 ЕР 0306228 представляет собой 5-[4-[2-(Νметил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (называемое в дальнейшем «соединение I»).
В международной патентной заявке, номер публикации АО 94/05696, описаны некоторые соли соединения ЕР 0306228 и, в частности, соль малеиновой кислоты.
В настоящее время было найдено, что соединение I образует новую гидрохлоридную соль (называемую в дальнейшем «гидрохлорид»), которая чрезвычайно устойчива и, следовательно, подходит для крупномасштабного получения и обработки. Кроме того, гидрохлорид имеет высокую температуру плавления, проявляет хорошую растворимость в воде и обладает хорошими реологическими свойствами в массе. Поэтому гидрохлорид неожиданно поддается фармацевтической обработке в больших масштабах и в особенности крупномасштабному измельчению.
Новую форму можно получить эффективным, экономичным и воспроизводимым способом, который особенно подходит для крупномасштабного получения.
Новый гидрохлорид обладает, кроме того, полезными фармацевтическими свойствами и, в частности, показано, что он пригоден для лечения и/или профилактики сахарного диабета и некоторых его осложнений.
Соответственно, в настоящем изобретении представлен гидрохлорид 5-[4-[2-Щ-метил-№ (2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин2,4-диона, характеризующийся (ί) инфракрасным спектром поглощения, в основном, в соответствии с фиг. 1; и/или (ίί) спектром комбинационного рассеяния, в основном, в соответствии с фиг. 2; и/или (ίίί) порошковой рентгенограммой (ΧΚΡΌ), в основном, в соответствии с фиг. 3; и (ίν) спектром 13С ЯМР твердого тела, в основном, в соответствии с фиг. 4.
В одном из предпочтительных аспектов гидрохлорид имеет инфракрасный спектр поглощения, в основном, в соответствии с фиг. 1.
В следующем аспекте гидрохлорид имеет спектр комбинационного рассеяния, в основном, в соответствии с фиг. 2.
В одном из предпочтительных аспектов гидрохлорид имеет порошковую рентгенограмму (ΧΚΡΌ), в основном, в соответствии с фиг. 3.
В одном из предпочтительных аспектов гидрохлорид имеет спектр 13С ЯМР твердого тела в основном в соответствии с фиг. 4.
Кроме того, гидрохлорид имеет температуру плавления в интервале от 160 до 168°С, такую как от 163 до 167°С, например 167°С.
Данное изобретение включает в себя гидрохлорид, выделенный в чистом виде или в виде смеси с другими веществами. Таким образом, в одном из аспектов гидрохлорид представлен в выделенной форме.
В следующем аспекте гидрохлорид представлен в очищенном виде.
Еще в одном аспекте гидрохлорид представлен в кристаллическом виде.
В изобретении представлен также гидрохлорид в виде твердой фармацевтически приемлемой формы, такой как твердая лекарственная форма, в особенности пригодная для перорального введения.
Кроме того, изобретение относится также к гидрохлориду в фармацевтически приемлемой форме, в особенности в виде насыпной формы, при этом такая форма чрезвычайно способна к измельчению. Поэтому изобретение также относится к гидрохлориду в измельченной форме.
Кроме того, изобретение относится также к гидрохлориду в фармацевтически приемлемой форме, в особенности в виде насыпной формы, при этом такая форма обладает хорошими реологическими свойствами, в особенности хорошими реологическими свойствами в массе.
Изобретение относится также к способу получения гидрохлорида, заключающемуся в том, что 5-[4-[2-Щ-метил-№(2-пиридил)амино) этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (соединение I) или его соль, предпочтительно диспергированные или растворенные в подходящем растворителе, вводят во взаимодействие с источником иона хлора; с последующим выделением гидрохлорида.
Подходящим образом в реакции используют соединение (I), особенно в протонированной форме.
Подходящим образом в реакции используют соль соединения (I).
Соединение (I) предпочтительно находится в протонированной форме.
Подходящим растворителем является алканол, например пропан-2-ол, углеводород, такой как толуол, кетон, такой как ацетон, сложный эфир, такой как этилацетат, простой эфир, такой как тетрагидрофуран, нитрил, такой как ацетонитрил, галогенсодержащий углеводород, такой как хлористый метилен, органическая кислота, такая как уксусная кислота, или вода, или их смесь.
Удобно, чтобы источник иона хлора представлял собой раствор хлористого водорода в соответствующем растворителе, например пропан-2оле. Альтернативно, источником иона хлора может быть водный раствор хлористого водорода, такой как концентрированная хлористо-водородная кислота.
Альтернативным источником иона хлора для получения соли соединения (I) является соль хлористо-водородной кислоты с основанием, например хлорид аммония, или соль хлористоводородной кислоты с амином, например этиламином или диэтиламином.
Концентрация соединения (I) предпочтительно находится в интервале от 3 до 25% масса/объем, более предпочтительно в интервале от 5 до 20%. Концентрация растворов хлористоводородной кислоты предпочтительно находится в интервале от 3 до 50% масса/объем.
Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды, или при повышенной температуре, хотя можно использовать любую удобную температуру, которая обеспечивает требуемый продукт. Предпочтительная температура находится в интервале от 20-120°С, такая как от 40 до 90°С, например 70°С.
Выделение требуемого соединения, как правило, включает в себя кристаллизацию из соответствующего растворителя, удобно из растворителя реакции обычно путем охлаждения до температуры в интервале от 0 до 40°С, например 20°С. Например, гидрохлорид можно кристаллизовать из спирта, такого как пропан-2ол, нитрила, такого как ацетонитрил, или простого эфира, такого как тетрагидрофуран.
В одной из предпочтительных форм выделение включает в себя начальную кристаллизацию при повышенной температуре, такой как от 50 до 90°С, предпочтительно от 65 до 75°С, а затем охлаждение до второй температуры подходящим образом в интервале от 0 до 40°С для полной кристаллизации.
Кристаллизацию можно также инициировать посредством затравки с помощью кристаллов гидрохлорида, но это не является необходимым.
Соединение (I) получают по известным методикам, таким как методики, описанные в ЕР 0306228 и АО 94/05659. Описания ЕР 0306228 и АО 94/05659 включены здесь в качестве ссылки.
Использованный здесь термин «Т[|,|1|,|.|о» обычно определяется дифференциальной сканирующей калориметрией и имеет значение, обычно понятное в данной области, такое, например, как изложенное в «Рйаттасеийса1 Т11сгта1 Апа1у818, Тес11пк|ие5 апб Аррйсабопб», Еотб апб Т1тт1т8, 1989, как «температура, соответствующая пересечению предпереходной базисной линии с экстраполированным передним фронтом перехода».
Использованный здесь в отношении некоторых соединений термин «хорошие реологические свойства» характеризуется тем, что указанное соединение имеет соотношение Хауснера, меньшее или равное 1,5, в особенности меньшее или равное 1,25.
«Соотношение Хауснера» представляет собой термин, принятый в данной области. Использованный здесь термин «профилактика состояний, связанных с сахарным диабетом», включает в себя лечение состояний, таких как устойчивость к инсулину, пониженная переносимость глюкозы, гиперинсулинемия и гестационный диабет.
Сахарный диабет предпочтительно означает сахарный диабет II типа.
Состояния, связанные с диабетом, включают в себя гипергликемию и устойчивость к инсулину и ожирение. Другие состояния, связанные с диабетом, включают в себя гипертензию, сердечнососудистое заболевание, в особенности атеросклероз, некоторые нарушения при принятии пищи, в частности регулирование аппетита и приема пищи субъектом, страдающим расстройствами, связанными с недоеданием, такими как нервная анорексия, и расстройствами, связанными с перееданием, такими как ожирение и анорексия булимия. Прочие состояния, связанные с диабетом, включают в себя синдром поликистоза яичников и вызванную стероидами устойчивость к инсулину.
Осложнения состояний, связанных с сахарным диабетом, указанные здесь, включают в себя заболевание почек, особенно заболевание почек, связанное с развитием диабета II типа, включая диабетическую нефропатию, гломеролунефрит, гломеролусклероз, нефротический синдром, гипертензивный склероз почек и последнюю стадию заболевания почек.
Как указано выше, соединение согласно изобретению обладает полезными терапевтическими свойствами. Соответственно, настоящее изобретение относится к гидрохлориду, используемому в качестве активного терапевтического соединения.
Более конкретно настоящее изобретение относится к гидрохлориду, пригодному при лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, связанных с сахарными диабетом, и некоторых его осложнений.
Гидрохлорид можно вводить сам по себе или предпочтительно в виде фармацевтической композиции, содержащей также фармацевтически приемлемый носитель. Состав гидрохлорида обычно такой, как описан для соединения (I) в упомянутых выше публикациях.
Соответственно, в настоящем изобретении представлена также фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид и фармацевтически приемлемый носитель для него.
Обычно гидрохлорид вводят в виде дозированной лекарственной формы.
Активное соединение можно вводить любым подходящим способом, но обычно пероральным или парентеральным путями. Для подобного использования соединение обычно будут применять в виде фармацевтической композиции в сочетании с фармацевтическим носителем, разбавителем и/или эксципиентом, хотя точная форма данной композиции будет, естественно, зависеть от способа введения.
Композиции получают путем смешения и подходящим образом применяют для перорального, парентерального или местного введения, и, в качестве таковых, они могут находиться в форме таблеток, капсул, жидких составов для перорального введения, порошков, гранул, лепешек, пастилок, разбавляемых порошков, растворов или суспензий для инъекций и вливаний, суппозиториев и чрескожных устройств. Предпочтительными являются перорально вводимые композиции, в частности сформулированные пероральные композиции, поскольку они удобнее для общего использования.
Таблетки и капсулы для перорального введения обычно представлены в форме разовой дозы и содержат обычные эксципиенты, такие как связующие вещества, наполнители, разбавители, таблетирующие вещества, смазывающие вещества, разрыхлители, красители, ароматизирующие вещества и смачивающие вещества. Таблетки могут быть покрыты оболочкой в соответствии с хорошо известными в данной области способами.
Подходящие для использования наполнители включают в себя целлюлозу, маннит, лактозу и другие аналогичные агенты. Подходящие разрыхлители включают в себя крахмал, поливинилпирролидон и производные крахмала, такие как гликолят натриевого крахмала. Подходящие смазывающие вещества включают в себя, например, стеарат магния. Подходящие фармацевтически приемлемые смачивающие агенты включают в себя лаурилсульфат натрия.
Твердые пероральные композиции можно приготовить обычными способами смешивания, наполнения, таблетирования или т.п. Для распределения активного агента в таких композициях можно использовать повторные операции смешивания с использованием больших количеств наполнителей. Подобные операции, естественно, обычны в данной области.
Пероральные жидкие препараты могут быть в форме, например, суспензий в воде или масле, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут представлять собой сухой продукт для разбавления водой или другим подходящим носителем перед использованием. Подобные жидкие препараты могут содержать дополнительные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, сироп, метилцеллюлозу, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрированные пищевые жиры, эмульгаторы, например лецитин, сорбитмоноолеат или аравийскую камедь; неводные носители (которые могут включать в себя пищевые масла), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, жирные сложные эфиры, такие как сложные эфиры глицерина, пропиленгликоля или этилового спирта; консер ванты, например метил или пропил пгидроксибензоат или сорбиновую кислоту, и, при желании, обычные ароматизирующие или окрашивающие агенты.
Для парентерального введения готовят жидкие дозированные лекарственные формы, содержащие соединения настоящего изобретения и стерильный носитель. Соединение, в зависимости от носителя и концентрации, может быть либо суспендировано, либо растворено. Парентеральные растворы обычно готовят путем растворения действующего вещества в носителе и стерилизацией фильтрованием перед помещением в соответствующую ампулу и герметизацией. Предпочтительно, вспомогательные вещества, такие как местное обезболивающее вещество, консерванты и буферные агенты также растворяют в носителе. Для повышения устойчивости композицию можно заморозить после заполнения ампулы и удаления воды в вакууме.
Парентеральные суспензии готовят в основном таким же образом, за исключением того, что активный агент суспендируют в носителе вместо того, чтобы растворять его, и стерилизуют, подвергая действию оксида этилена перед суспендированием в стерильном носителе. Предпочтительно, для облегчения равномерного распределения активного агента в композицию включают поверхностно-активное вещество или смачивающее вещество.
Как общепринято, композиции обычно будут сопровождаться написанными или напечатанными инструкциями для применения при рассматриваемом лечении.
Использованный здесь термин «фармацевтически приемлемый» включает в себя соединения, композиции и ингредиенты для использования применительно как для человека, так и в ветеринарии: например, термин «фармацевтически приемлемая соль» включает в себя приемлемую в ветеринарии соль.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых его осложнений у млекопитающего - человека, или не человека, - который включает в себя введение нуждающемуся в этом млекопитающему - человеку, или не человеку эффективного, нетоксичного количества гидрохлорида.
Композиции составляют в соответствии с обычными способами, такими как способы, описанные в стандартных эталонных руководствах, например ΒτίΐίκΗ апб И8 Рйатшасорое1а8, Кетшдΐοη'δ Рйаттасеибса1 8с1епсе§ (Маск РиЫЕЫпд Со.), Майшба1е Тйе Сотр1е1е Огид КеГегепсе (Ьопбоп, Т11е Рйаттасеибса1 Ргекк) и Напу'к Со§тебсо1оду (Ьеопагб НШ Воокк). Активный агент удобно вводить в виде определенной выше фармацевтической композиции, и это составляет особый аспект настоящего изобретения.
Ί
В следующем аспекте настоящего изобретения представлено использование гидрохлорида для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых его осложнений.
При лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых его осложнений, гидрохлорид можно принимать в таких количествах, чтобы обеспечить соединение I в подходящих дозах, таких как дозы, описанные в ЕР 0306228 и №094/05659.
Для соединений согласно изобретению не обнаружено неблагоприятных токсикологических эффектов при указанных выше лечениях.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом его не ограничивают.
Пример 1. Гидрохлорид 5-[4-[2-(Ы-метилЫ-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин2,4-диона.
Смесь 5 - [4 - [2 -(Ν - метил-Ы-(2- пиридил )амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (9,0 г) и пропан-2-ола (180 мл) перемешивали и нагревали до 75°С. Прибавляли раствор хлористого водорода в пропан-2-оле (7,5 мл, 5-6 н) и перемешивали смесь в течение 1 ч при 75°С, а затем охлаждали до 21°С. Продукт выделяли фильтрованием, промывали пропан-2-олом (25 мл) и сушили в вакууме над пятиокисью фосфора в течение 16 ч, получая указанное в заголовке соединение (9,8 г) в виде белого кристаллического твердого вещества.
Содержание ионного хлора: 8,7% масса/масса
Содержание воды (Карл-Фишер): 0,3% масса/масса 1Н ЯМР (ДМСО-б6): соответствует гидрохлориду 5 - [4 - [2 -(Ν-метил-Л-(2 -пиридил)амино) этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, содержащему пропан-2-ол в количестве 2,1% масса/масса
Пример 2. Гидрохлорид 5-[4-[2-(Л-метил№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин2,4-диона.
Смесь 5 - [4 - [2 -(Ν-метил-Л-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (6,0 г) и пропан-2-она (120 мл) нагревали до 50°С перед добавлением раствора хлористого водорода в пропан-2-оле (5,0 мл, 5-6 н). Температуру реакции повышали до 70°С и продолжали перемешивание при этой температуре в течение 2 ч, во время которых было замечено начало кристаллизации. После охлаждения до 21°С продукт выделяли фильтрованием, промывали пропан-2олом (20 мл) и сушили в вакууме над пятиокисью фосфора, получая гидрохлорид 5-[4-[2-(Νметил-Л-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (6,31 г) в виде белого кристаллического твердого вещества.
Пример 3. Гидрохлорид 5-[4-[2-Щ-метил№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин2,4-диона.
Смесь 5-[4-[2-(Ν-метил-Л-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (6,0 г) и ацетонитрила (120 мл) перемешивали и нагревали до 50°С и прибавляли раствор хлористого водорода в пропан-2-оле (5,0 мл, 5-6 н). Реакционную смесь нагревали до 70°С и перемешивали при этой температуре 60 мин, в течение которых было замечено начало кристаллизации. После охлаждения до 21°С продукт выделяли фильтрованием, промывали ацетонитрилом (20 мл), а затем сушили в вакууме над пятиокисью фосфора, получая гидрохлорид 5-[4-[2-(Νметил-Л-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (5,7 г) в виде белого кристаллического твердого вещества.
Пример 4. Гидрохлорид 5-[4-[2-Щ-метил№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин2,4-диона.
Смесь 5 - [4 - [2 -(Ν-метил-Л-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (6,0 г) и тетрагидрофурана (120 мл) перемешивали и нагревали до 65°С. Прибавляли раствор хлористого водорода в пропан-2-оле (5,0 мл, 5-6 н) и перемешивали реакционную смесь при 65°С в течение 2 ч, а затем охлаждали до 21°С. Продукт выделяли фильтрованием, промывали тетрагидрофураном (20 мл) и сушили в вакууме над пятиокисью фосфора, получая гидрохлорид 5-[4-[2-Щ-метил-Л-(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-диона (6,25 г) в виде белого кристаллического твердого вещества.
Пример 5. Гидрохлорид 5-[4-[2-Щ-метил№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин2,4-диона.
К перемешиваемому раствору 5-[4-[2-(Νметил-Л-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (3,0 г) в пропан-2-оле (90 мл) при кипячении прибавляли концентрированную хлористо-водородную кислоту (0,85 мл). Раствор выдерживали при кипении в течение 15 мин, а затем охлаждали до 0°С, при этом наблюдали выпадение масла. После этого смесь нагревали до 50°С для получения прозрачного раствора перед тем, как охладить до 50°С, чтобы вызвать кристаллизацию. Смесь охлаждали еще до 21°С и выделяли осадок фильтрованием, получая гидрохлорид 5-[4-[2-Щ-метил-Л-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4диона (2,61 г) в виде белого кристаллического твердого вещества.
Характеристики, полученные для продукта примера 1
Спектр поглощения инфракрасного излучения дисперсии продукта в вазелиновом масле получали с использованием спектрометра
Νίοοίοΐ 710 ΕΤ-ΙΚ при разрешении 2 см-1 (фиг.
1). Данные представляли в цифровом виде с интервалами в 1 см-1. Полосы наблюдали при:
2748, 1742, 1697, 1640, 1604, 1543, 1511, 1413,
1351, 1329, 1251, 1232, 1205, 1179, 1159, 1108, 1057, 1028, 996, 973, 925, 902, 817, 764, 737, 710, 662, 617, 601, 591, 557, 525, 505 см'1.
Инфракрасный спектр твердого продукта записывали с использованием спектрометра Реткт-Е1тет 8рес1гит Опе ЕТ-1Я, снабженного универсальной АТЯ приставкой. Полосы наблюдали при 2748, 1742, 1687, 1639, 1603, 1543, 1510, 1461, 1413, 1328, 1301, 1250, 1231, 1205, 1179, 1156, 1056, 1028, 996, 973, 925, 901, 817, 762, 738, 709, 661 см-1.
Спектр комбинационного рассеяния продукта (фиг. 2) записывали с образца в стеклянной ампуле с использованием спектрометра Регкт-Е1тет 2000Я ΕΤ-Яатап, при разрешении 4 см-1 с возбуждением от лазера Νά:ΥΑΟ (1064 нм) с мощностью выходного сигнала 400 мВт. Полосы наблюдали при: 3100, 3056, 2931, 1744, 1610, 1586, 1544, 1461, 1440, 1377, 1351, 1319, 1289, 1253, 1232, 1208, 1177, 1095, 1028, 998, 980, 925, 900, 840, 825, 772, 740, 714, 664, 637, 619, 606, 469, 430, 397, 340, 300 см-1.
Порошковую рентгенограмму продукта (фиг. 3) записывали в следующих условиях сбора данных: трубчатый анод: Си, напряжение генератора: 40 кВ, ток генератора: 40 мА, начальный угол: 2,0°2θ, конечный угол: 35,0°2θ, размер шага: 0,02°2θ, промежуток времени на шаг: 2,5 с. Характеристичные углы ХЯРИ и относительные интенсивности приведены в таблице.
Угол Отн. интенсивность
2-Тета ° %
5,5 15,4
6,7 14,1
8,7 3,3
11,1 39,4
12,0 9,2
12,7 20,3
13,5 40,8
14,7 40,8
15,1 14,5
15,5 38,1
16,3 30,2
16,8 18,5
17,4 27,1
17,7 34,6
18,2 26,7
18,5 26
18,8 38,8
19,8 31
20,3 11,7
21,2 16,7
21,7 26,4
21,9 26
22,5 14,7
23,2 26,2
23,6 90,8
24,2 100
25,1 49,6
25,5 68,5
25,9 29,3
26,4 16,8
27,3 25,6
27,8 15,4
28,1 28,8
28,8 21,6
29,3 44,1
29,9 20,9
30,5 17,8
30,9 16,8
31,8 24
32,9 18,7
33,1 22
34,3 22,7
Спектр ЯМР продукта (фиг. 4) записывали на приборе Вгикег АМХ36 с рабочей частотой 90,55 МГц: твердое вещество помещали в 4-мм циркониевый МА8 ротор, снабженный крышкой Ке1-Е и вращали ротор приблизительно при 10 кГц. Спектр 13С ЯМР МА8 получали кроссполяризацией от согласованных по ХартманнуХану протонов (время СР контакта 3 мс, время повторения импульса 15 мс) и протоны подавляли во время записи с использованием комбинированной последовательности модулирования фазы со сдвоенным импульсом (ТРРМ). Химические сдвиги относили по внешнему стандарту карбоксилатного сигнала глицина при 176,4 м.д. относительно ТМС и наблюдали при 39,0, 52,5, 54,9, 64,1, 67,3, 11,6, 114,4, 131,0, 137,0, 144,2, 151,3, 156,4, 158,5, 171,6, 175,5, 177,9 м.д.
Свойства гидрохлорида, отмеченные для продукта примера 1
Устойчивость гидрохлорида в твердом состоянии
Устойчивость лекарственного вещества в твердом состоянии определяли путем хранения приблизительно 1,0 г вещества в стеклянном сосуде при а) 40°С/75%-ной относительной влажности (ОВ), в открытом состоянии, в течение 1 месяца и Ь) при 50°С, в закрытом состоянии, в течение 1 месяца. Вещество анализировали методом ВЭЖХ на предмет конечного содержания и продуктов разложения в обоих случаях:
a) 40°С/75%-ная ОВ: существенного разложения не наблюдалось (по анализу методом ВЭЖХ 100% начального);
b) 50°С: существенного разложения не наблюдалось (по анализу методом ВЭЖХ 101% начального).
Растворимость гидрохлорида
Растворимость вещества определяли, добавляя воду в виде аликвот от 1 до 1000 мл приблизительно к 100 мг лекарственного вещества до растворения порошка. Визуальную растворимость подтверждали ВЭЖХ анализом насыщенного раствора.
Растворимость: 25 мг/мл.
Температура плавления гидрохлорида
Температуру плавления гидрохлорида определяли методом, описанным в и. 8. Рйаттасорое1а, И8Р 23, 1995, <741> «МеШпд гапде о£ 1етрега1иге, Ргосебиге £от С1а§8 1а», с использованием аппарата для плавления ВисЫ 545.
Тначало лекарственного вещества определяли методом дифференциальной сканирующей калориметрии при помощи прибора РеткшЕ1тег Ό8Ο
Продукт примера 1: Тначало (10°С/мин, открытая кювета): 165°С
Продукт примера 2: Тначало (10°С /мин, открытая кювета): 163°С

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Гидрохлоридная соль 5-[4-[2-(И-метилИ-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин2,4-диона, характеризующаяся (ί) спектром поглощения инфракрасного излучения, в основном, в соответствии с фиг. 1; и/или (ίί) спектром комбинационного рассеяния, в основном, в соответствии с фиг. 2; и/или (ίίί) порошковой рентгенограммой (ХИРО), в основном, в соответствии с фиг. 3 и (ίν) спектром 13С ЯМР твердого состояния, в основном, в соответствии с фиг. 4.
  2. 2. Соединение по п.1, характеризующееся двумя или более из (ί) спектром поглощения инфракрасного излучения, в основном, в соответствии с фиг. 1;
    (ίί) спектром комбинационного рассеяния, в основном, в соответствии с фиг. 2;
    (ίίί) порошковой рентгенограммой (ХИРО), в основном, в соответствии с фиг. 3;
    (ίν) спектром 13С ЯМР твердого состояния, в основном, в соответствии с фиг. 4 и (ν) температурой плавления в интервале от 160 до 168°С.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2 в очищенном виде.
  4. 4. Соединение по п.1 или 2 в виде твердой лекарственной формы.
  5. 5. Соединение по п.1 или 2 в фармацевтически приемлемой форме, которую можно измельчить, или в измельченном виде.
  6. 6. Соединение по п.1 или 2 в фармацевтически приемлемой форме и обладающее хорошими реологическими свойствами.
  7. 7. Способ получения гидрохлорида по п.1, отличающийся тем, что 5-[4-[2-(И-метил-М-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4дион (соединение I) или его соль, предпочтительно диспергированные или растворенные в подходящем растворителе, вводят во взаимодействие с источником иона хлора; с последующим выделением гидрохлорида.
  8. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид по п.1 и подходящий для него фармацевтически приемлемый носитель.
  9. 9. Гидрохлорид по п.1, пригодный в качестве активного терапевтического вещества.
  10. 10. Применение гидрохлорида по п.1 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и некоторых его осложнений.
EA200300345A 2000-09-06 2001-09-05 Гидрохлоридная соль 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-диона EA004296B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0021865.1A GB0021865D0 (en) 2000-09-06 2000-09-06 Novel pharmaceutical
PCT/GB2001/003991 WO2002020519A1 (en) 2000-09-06 2001-09-05 The hydrochloride salt of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300345A1 EA200300345A1 (ru) 2003-08-28
EA004296B1 true EA004296B1 (ru) 2004-02-26

Family

ID=9898953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300345A EA004296B1 (ru) 2000-09-06 2001-09-05 Гидрохлоридная соль 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-диона

Country Status (35)

Country Link
US (3) US20040034066A1 (ru)
EP (1) EP1315723B1 (ru)
JP (1) JP2004508369A (ru)
KR (1) KR100770513B1 (ru)
CN (1) CN100558717C (ru)
AP (1) AP1715A (ru)
AT (1) ATE300538T1 (ru)
AU (2) AU8428401A (ru)
BG (1) BG107607A (ru)
BR (1) BR0113713A (ru)
CA (1) CA2421213A1 (ru)
CY (1) CY1105252T1 (ru)
CZ (1) CZ302125B6 (ru)
DE (1) DE60112310T2 (ru)
DK (1) DK1315723T3 (ru)
DZ (1) DZ3475A1 (ru)
EA (1) EA004296B1 (ru)
EC (1) ECSP034505A (ru)
ES (1) ES2244647T3 (ru)
GB (1) GB0021865D0 (ru)
HK (1) HK1057749A1 (ru)
HU (1) HUP0300938A3 (ru)
IL (2) IL154724A0 (ru)
MA (1) MA25908A1 (ru)
MX (1) MXPA03001956A (ru)
NO (1) NO324020B1 (ru)
NZ (1) NZ524548A (ru)
OA (1) OA12375A (ru)
PL (1) PL360578A1 (ru)
PT (1) PT1315723E (ru)
SI (1) SI1315723T1 (ru)
SK (1) SK2632003A3 (ru)
UA (1) UA74003C2 (ru)
WO (1) WO2002020519A1 (ru)
ZA (1) ZA200301809B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2487132C1 (ru) * 2012-07-23 2013-07-10 Общество с ограниченной ответственностью "Метаген" Производные циклических 5-нитропиридин-2-ил-тиоалкенил-4-дитиокарбаматов, обладающие противогрибковой активностью, и их применение

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE39384E1 (en) 1993-09-01 2006-11-07 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted thiazolidinedione derivatives
GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
DE102005034406A1 (de) * 2005-07-22 2007-02-01 Ratiopharm Gmbh Neue Salze von Rosiglitazon
US7435741B2 (en) * 2006-05-09 2008-10-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate
JP5063714B2 (ja) * 2010-01-29 2012-10-31 シャープ株式会社 画像読取装置及び画像形成装置
EP2508525A1 (en) 2011-04-05 2012-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0842925A1 (en) * 1987-09-04 1998-05-20 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US6288095B1 (en) * 1987-09-04 2001-09-11 Beecham Group P.L.C. Compounds
GB9124513D0 (en) * 1991-11-19 1992-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5741803A (en) * 1992-09-05 1998-04-21 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedionle derivatives
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5874454A (en) * 1993-09-15 1999-02-23 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
EP0896182B1 (fr) * 1997-07-17 2002-04-10 Interlemo Holding S.A. Système connecteur
CN1183130C (zh) * 1999-09-24 2005-01-05 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 噻唑烷类衍生物及其医药用途
GB0006133D0 (en) * 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
US6627646B2 (en) * 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2487132C1 (ru) * 2012-07-23 2013-07-10 Общество с ограниченной ответственностью "Метаген" Производные циклических 5-нитропиридин-2-ил-тиоалкенил-4-дитиокарбаматов, обладающие противогрибковой активностью, и их применение

Also Published As

Publication number Publication date
US20040034066A1 (en) 2004-02-19
PL360578A1 (en) 2004-09-06
HK1057749A1 (en) 2004-04-16
AU8428401A (en) 2002-03-22
CY1105252T1 (el) 2010-03-03
IL154724A (en) 2009-07-20
SK2632003A3 (en) 2003-12-02
BR0113713A (pt) 2004-07-06
GB0021865D0 (en) 2000-10-18
AP1715A (en) 2007-02-28
HUP0300938A2 (hu) 2003-11-28
CN100558717C (zh) 2009-11-11
EP1315723A1 (en) 2003-06-04
AP2003002758A0 (en) 2003-06-30
ES2244647T3 (es) 2005-12-16
US20050282867A1 (en) 2005-12-22
DE60112310T2 (de) 2006-02-09
BG107607A (bg) 2003-12-31
EP1315723B1 (en) 2005-07-27
MA25908A1 (fr) 2003-10-01
AU2001284284B2 (en) 2005-08-04
DE60112310D1 (de) 2005-09-01
NZ524548A (en) 2004-10-29
IL154724A0 (en) 2003-10-31
UA74003C2 (en) 2005-10-17
HUP0300938A3 (en) 2005-04-28
US20070191435A1 (en) 2007-08-16
ATE300538T1 (de) 2005-08-15
KR100770513B1 (ko) 2007-10-25
JP2004508369A (ja) 2004-03-18
KR20030027118A (ko) 2003-04-03
ECSP034505A (es) 2003-06-25
ZA200301809B (en) 2004-04-19
CZ2003615A3 (cs) 2003-11-12
MXPA03001956A (es) 2003-06-24
PT1315723E (pt) 2005-11-30
EA200300345A1 (ru) 2003-08-28
NO20031020L (no) 2003-05-06
NO20031020D0 (no) 2003-03-05
DZ3475A1 (fr) 2002-03-14
WO2002020519A1 (en) 2002-03-14
NO324020B1 (no) 2007-07-30
OA12375A (en) 2004-03-19
CZ302125B6 (cs) 2010-11-03
CA2421213A1 (en) 2002-03-14
SI1315723T1 (en) 2005-10-31
DK1315723T3 (da) 2005-10-24
CN1366520A (zh) 2002-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005115B1 (ru) Гидрохлорид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона
US7291740B2 (en) 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione Mesylate salt
EA003031B1 (ru) Новый фармацевтический препарат
EA004296B1 (ru) Гидрохлоридная соль 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-диона
KR100755173B1 (ko) 티아졸리딘디온 유도체의 타르트레이트 염
KR100769007B1 (ko) 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨제로서의 그의 용도
KR100769008B1 (ko) 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도
KR20040062965A (ko) 로시글리타존 에디실레이트 및 항당뇨제로서의 그의 용도
KR100755174B1 (ko) 티아졸리딘디온 유도체의 타르타르산염
KR20030007918A (ko) 당뇨병 치료용 티아졸리딘디온 염
KR20030022356A (ko) 티아졸리딘디온 유도체의 타르타르산염
EP1305310B1 (en) Tartrate salts of thiazolidinedione derivative
KR100822135B1 (ko) 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨제로서의 그의 용도
US20040029926A1 (en) Thiazolidinone nitrate salt
EA004298B1 (ru) Гидроиодид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона в качестве фармацевтического препарата
US20040102485A1 (en) Tartrate salt of thiazolidinedione derivative
KR20040062963A (ko) 5-(4-(2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트, 그의 제조 방법, 그의다형체 ⅰ, ⅱ 및 ⅲ, 및 제약상 활성 성분으로서의 그의용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU