CZ302125B6 - Hydrochloridová sul 5- [4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, zpusob její prípravy a farmaceutická kompozice s jejím obsahem - Google Patents
Hydrochloridová sul 5- [4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, zpusob její prípravy a farmaceutická kompozice s jejím obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302125B6 CZ302125B6 CZ20030615A CZ2003615A CZ302125B6 CZ 302125 B6 CZ302125 B6 CZ 302125B6 CZ 20030615 A CZ20030615 A CZ 20030615A CZ 2003615 A CZ2003615 A CZ 2003615A CZ 302125 B6 CZ302125 B6 CZ 302125B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrochloride salt
- hydrochloride
- ethoxy
- pyridyl
- benzyl
- Prior art date
Links
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 51
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 12
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- -1 N-methyl-N- (2-pyridyl) amino Chemical group 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 7
- XRSCTTPDKURIIJ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O XRSCTTPDKURIIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- JXHFHOSKMYEEHT-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CSC(=O)N1 JXHFHOSKMYEEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000000449 magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003893 regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Hydrochloridová sul 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu vykazující alespon jednu z charakteristik zahrnujících i) infracervené spektrum; ii) Ramanovo spektrum; iii) difrakcní práškový rentgenogram a iv) .sup.13.n.C-NMR spektrum v tuhém stavu uvedených v nárocích. Zpusob prípravy této soli, pri nemž se 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion nebo jeho sul, výhodne v dispergovaném nebo rozpušteném stavu ve vhodném rozpouštedle, nechá reagovat se zdrojem chloridových iontu; následne se izoluje hydrochloridová sul. Farmaceutická kompozice s obsahem výše uvedené hydrochloridové soli. Použití hydrochloridové soli pro prípravu léciva pro lécení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavu spojených s diabetes mellitus a nekterých komplikací diabetes mellitus.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká hydrochloridové soli 5-[4-[2-{N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, způsobu její přípravy a farmaceutická kompozice s jejím obsahem.
Dosavadní stav techniky
V Evropské patentové přihlášce, publikaci EP 0 306 228 jsou popsané některé thiazolidindionové deriváty u kterých byly zjištěné hypoglykemické a hypolipidemické účinky. Sloučeninou podle i s příkladu 30 uvedené EP 0 306 228 je 5-[4-[2-(N~methyl-N-(2-pyndyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (dále označovaný jako „sloučenina I“).
V mezinárodní patentové přihlášce, publikaci WO 94/05659 jsou popsané některé soli sloučenin uvedených v EP 0 306 228, zejména soli s kyselinou maleinovou.
Autoři vynálezu zjistili, že sloučenina I tvoří novou hydrochloridovou sůl (dále rovněž označovanou jako „hydrochlorid“), která je zvláště stabilní a proto je vhodná pro přípravu suroviny a zpracování. Uvedený hydrochlorid má vysokou teplotu tání, má zvláště dobrou rozpustnost ve vodě a vykazuje dobré vlastnosti objemového toku.Uvedený hydrochlorid je proto překvapivě vhodný pro průmyslové farmaceutické zpracování a zejména mletí ve velkých objemech.
Uvedenou novou formuje možné připravit účinným, ekonomickým a reprodukovatelným způsobem vhodným zejména pro výrobu v průmyslovém měřítku.
Uvedený nový hydrochlorid má prospěšné farmaceutické vlastnosti, zejména je vhodný pro léčbu a/nebo prevenci diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a některých komplikací uvedené choroby.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je hydrochloridová sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4~dionu vykazující alespoň jednu z následujících charakteristik;
i) infračervené spektrum spásy pozorovanými při 2748, 1742, 1697, 1640, 1543, 1511, 1413,
1351, 1329, 1251, 1232, 1205, 1179, 1159, 1108, 1057, 1028, 996, 973, 925, 902, 817, 764, 737,
710, 662, 617, 601, 591, 557, 525 a 505 cm'1;
ii) Ramanovo spektrum spásy pozorovanými při 3100, 3056, 2931, 1744, 1610, 1586, 1544, 1461, 1440, 1377, 1351, 1319, 1289, 1253, 1232, 1208, 1177, 1095, 1028, 998, 980, 925, 900, 840, 825, 772, 740, 714, 664, 637, 619, 606, 469, 430, 397, 340 a 300 cm1;
iii) difrakční práškový rentgenogram (XRPD) s charakteristickými XRPD úhly a relativními intenzitami (%)
| úhel | relativní |
| 2-Theta ° | intenzita (%) |
| 5,5 | 15, 4 |
| 6,7 | 14,1 |
-1 CZ 302125 B6
| 3,7 | 3,3 |
| 11,1 | 39,4 |
| 12,0 | 9,2 |
| 12,7 | 20,3 |
| 13,5 | 40,8 |
| 14,7 | 40,8 |
| 15,1 | 14,5 |
| 15,5 | 38,1 |
| 16,3 | 30,2 |
| 16,8 | 18,5 |
| 17,4 | 27,1 |
| 17,7 | 34,6 |
| 18,2 | 26,7 |
| 18,5 | 26 |
| 18,8 | 38,8 |
| 19,8 | 31 |
| 20,3 | 11,7 |
| 21,2 | 16,7 |
| 21,7 | 26, 4 |
| 21, 9 | 26 |
| 22, 5 | 14,7 |
| 23,2 | 26,2 |
| 23,6 | 90,8 |
| 24,2 | 100 |
| 25,1 | 49,6 |
| 25,5 | 68,5 |
| 25, 9 | 29,3 |
| 26,4 | 16,8 |
| 27,3 | 25,6 |
| 27,8 | 15,4 |
| 28,1 | 28,8 |
- 2 CZ 302125 B6
| 28, 8 | 21,6 |
| 29,3 | 44,1 |
| 29, 9 | 20,9 |
| 30,5 | 17,8 |
| 30, 9 | 16,8 |
| 31,8 | 24 |
| 32, 9 | 18,7 |
| 33, 1 | 22 |
| 34,3 | 22,7 |
iv) l3C-NMR spektrum v tuhém stavu s chemickými posuny pozorovanými při
39,0, 52,5, 54,9, 64,1, 67,3, 111,6, 114,4, 131,0, 137,0, 144,2, 151,3, 156,4, 158,5, 171,6, 175,5 a 177,9 ppm.
Výhodná provedení této soli zahrnují:
hydrochloridovou sůl podle hlavního provedení vykazující dvě nebo více z následujících charakteristik:
io i) infračervené spektrum spásy pozorovanými při 2748, 1742, 1697, 1640, 1604, 1543, 1511, 1413, 1351, 1329, 1251, 1232, 1205, 1179, 1159, 1108, 1057, 1028, 996, 973, 925, 902,817, 764, 737, 710, 662, 617, 601, 591, 557, 525 a 505 cm';
ii) Ramanovo spektrum spásy pozorovanými při 3100, 3056, 2931, 1744, 1610, 1586, 1544, 1461, 1440, 1377, 1351, 1319, 1289, 1253, 1232, 1208, 1177, 1095, 1028, 998, 980, 925, 900,
840, 825, 772, 740, 714, 664, 637, 619, 606, 469, 430, 397, 340 a 300 cm1;
i i i) difrakční práškový rentgenogram (XRPD) s charakteristickými XRPD úhly a relativními intenzitami (%)
-3CZ 302125 B6
| úhel 2- | relativní |
| Theta c | intenzita (%) |
| 5,5 | 15,4 |
| 6,7 | 14,1 |
| 8,7 | 3,3 |
| n,i | 39,4 |
| 12,0 | 9,2 |
| 12,7 | 20, 3 |
| 13,5 | 40,8 |
| 14,7 | 40,8 |
| 15, 1 | 14,5 |
| 15,5 | 38,1 |
| 16, 3 | 30,2 |
| 16, 8 | 18,5 |
| 17,4 | 27,1 |
| 17,7 | 34,6 |
| 18,2 | 26, 7 |
| 18,5 | 26 |
| 18,8 | 38,8 |
| 19,8 | 31 |
| 20,3 | n,7 |
| 21, 2 | 16,7 |
| 21, 7 | 26,4 |
| 21, 9 | 26 |
| 22, 5 | 14,7 |
| 23,2 | 26,2 |
| 23,6 | 90, 8 |
| 24,2 | 100 |
| 25, 1 | 49, 6 |
-4CZ 302125 B6
| 25, 5 | 68,5 |
| 25,9 | 29,3 |
| 26,4 | 16,8 |
| 27,3 | 25, 6 |
| 27, 8 | 15,4 |
| 28,1 | 28,8 |
| 28,8 | 21, 6 |
| 29, 3 | 44,1 |
| 29, 9 | 20,9 |
| 30,5 | 17,8 |
| 30, 9 | 16,8 |
| 31, 8 | 24 |
| 32,9 | 18,7 |
| 33, 1 | 22 |
| 34,3 | 22,7 |
iv) nC-NMR spektrum v tuhém stavu s chemickými posuny pozorovanými při
39,0, 52,5, 54,9, 64,1,67,3, 111,6, 114,4, 131,0, 137,0, 144,2, 151,3, 156,4, 158,5, 171,6, 175,5 a 177,9 ppm, a
v) teplotu tání v rozmezí od 160 do 168 °C;
hydrochloridovou sůl podle některého z výše uvedených provedení v čisté formě, s výhodou v tuhé lékové formě, například ve farmaceuticky přijatelné formě umožňující zpracování mletím nebo v rozemleté formě, zvláště pak ve farmaceuticky přijatelné formě a vykazující Hausnerův poměr nižší nebo rovněž 1,5,
Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy hydrochloridové soli, při němž se 5-[4-[2-{Nmethyl-N—(2-pyridyl)am i no)ethoxy] benzy l]th iazo lidin—2,4—d ion nebo jeho sůl, výhodně v dispergovaném nebo rozpuštěném stavu ve vhodném rozpouštědle, nechá reagovat se zdrojem chloridových iontů; následně se izoluje hydrochloridová sůl.
Předmětem vynálezu je i farmaceutická kompozice, která obsahuje hydrochloridovou sůl podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dále je předmětem vynálezu hydrochloridová sůl k použití jako účinná léčivá substance a použití výše uvedené hydrochloridové soli pro přípravu léčiva určeného k léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a některých komplikací diabetes mellitus.
Podle jednoho z výhodných aspektů vynálezu infračervené spektrum hydrochloridu v podstatě 25 odpovídá spektru znázorněnému na obr. 1.
Podle dalšího aspektu vynálezu Ramanovo spektrum hydrochloridu v podstatě odpovídá spektru znázorněnému na obr. 2.
-5CZ 302125 B6
Podle jednoho z výhodných aspektů vynálezu práškový difrakční rentgenogram (XRPD) hydrochloridu v podstatě odpovídá rentgenogramu znázorněnému na obr. 3.
Podle jednoho z výhodných aspektů vynálezu nC NMR spektrum v tuhém stavu v podstatě odpovídá spektru znázorněnému na obr. 4.
Uvedený hydrochlorid má teplotu tání v rozmezí od 160 do 168 °C, jako 163 až 167 °C, například 167°C.
io Vynález zahrnuje hydrochlorid izolovaný v čisté formě nebo hydrochlorid smíšený s dalšími materiály. Podle jednoho aspektu vynálezu vynález poskytuje hydrochlorid v izolované formě. Podle dalšího aspektu vynálezu vynález poskytuje hydrochlorid v přečištěné formě.
Podle ještě dalšího aspektu vynálezu vynález poskytuje hydrochlorid v krystalické formě.
Vynález rovněž poskytuje uvedený hydrochlorid v tuhé farmaceuticky přijatelné formě, jako je tuhá léková forma, zejména přizpůsobená pro orální podání.
Kromě toho vynález poskytuje uvedený hydrochlorid ve farmaceuticky přijatelné formě, zvláště ve formě suroviny, kde uvedenou formuje zejména možné zpracovat mletím. Vynález proto také poskytuje hydrochlorid v rozemleté formě.
Kromě toho vynález poskytuje uvedený hydrochlorid ve farmaceuticky přijatelné formě, zvláště ve formě suroviny, kde uvedená forma má dobré vlastnosti toku, zejména má dobré vlastnosti objemového toku.
Vynález rovněž poskytuje způsob přípravy hydrochloridu charakterizovaný tím, že 5-[4-[2-(N methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolÍdin-2,4-dion (sloučenina I) nebo jeho sůl,
3o výhodně dispergovaný nebo rozpuštěný ve vhodném rozpouštědle, se nechá reagovat se zdrojem chloridových iontů; pak se izoluje hydrochlorid.
Vhodně se v reakci použije sloučenina I, zejména v protonizované formě.
Vhodně se v reakci použije sůl sloučeniny I.
Sloučenina 1 je výhodně v protonizované formě.
Vhodným rozpouštědlem je alkanol, například propan-2-ol nebo uhlovodík jako toluen, keton jako aceton, ester jako ethylacetát, ether jako tetrahydrofuran, nitril jako acetonitril, halogenovaný uhlovodík jako dichlormethan, organická kyselina jako kyselina octová, nebo voda, nebo jejich směsi.
Vhodným zdrojem chloridových iontů je roztok chlorovodíku ve vhodném rozpouštědle, obvykle v rozpouštědle použitím pro reakci jako je například propan-2-ol. Alternativně může být zdrojem chloridových iontů vodný roztok chlorovodíku jako je koncentrovaná kyselina chlorovodíková.
Alternativní zdroj chloridových iontů pro přípravu soli sloučeniny I poskytuje sůl kyseliny chlo50 rovodíkové s bází jako je například chlorid amonný nebo sůl kyseliny chlorovodíkové s aminem, například s ethylaminem nebo s diethylaminem.
Koncentrace sloučeniny 1 je výhodně v rozmezí od 3 do 25 % hmotn ./obj., výhodněji v rozmezí od 5 do 20 %. Koncentrace roztoků kyseliny chlorovodíkové je výhodně v rozmezí od 3 do 50 % hmotn./obj.
-6CZ 302125 B6
Reakce se obvykle provede při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě ačkoliv je možné použít jakoukoliv teplotu která umožňuje přípravu požadovaného produktu. Výhodná teplota je v rozmezí od 20 do 120 °C jako je teplota 40 až 90 °C, například 70 °C.
Izolace požadované sloučeniny obvykle zahrnuje krystalizaci z vhodného rozpouštědla, vhodně z rozpouštědla použitého pro reakci, obvykle za chlazení na teplotu v rozmezí od 0 do 40 °C, například za chlazení na 20 °C. Hydrochlorid je například možné vykrystalizovat z alkoholu jako je propan-2-ol, nitrilu jako je acetonítril nebo z etheru jako je tetrahydrofuran.
io
Podle jednoho výhodného provedení izolace se nejprve provede první krystalizace při zvýšené teplotě jako je teplota 50 až 90 °C, výhodně teplota 65 až 75 °C, a pak se k dokončení krystalizace směs ochladí na druhou teplotu, kteráje vhodně v rozmezí 0 až 40 °C.
Krystalizaci je možné rovněž iniciovat naočkováním krystaly hydrochloridu ale tento stupeň není nezbytný.
Sloučenina I se připraví způsoby známými v oboru jakojsou způsoby popsané v EP 0 306 228 a WO 94/05659. Popisy vynálezů EP 0 306 228 a WO 94/05659 jsou včleněné do tohoto textu odkazem.
Výraz „Tonse,“ použitý v tomto popisu se obecně stanoví diferenční scanning kalorimetrií (DSC) a má význam obecně známý v tomto oboru vysvětlený například v práci „Pharmaceutical Thermai Analysis, Techniques and Applications“ Ford a Timmins, 1989 jako „teplota odpovídající průse25 číku linie před přechodovým stavem s extrapolovaným náběžným okrajem přechodu“.
Pokud je v tomto popisu vzhledem k vlastnostem určité sloučeniny použitý výraz „dobré vlastnosti toku“, tento výraz je možné vhodně charakterizovat tak, že uvedená sloučenina má Hausnerův poměr menší nebo rovný 1,5, zejména menší nebo rovný 1,25.
„Hausnerův poměr“ znamená výraz v oboru akceptovaný. Výraz „profylaxe stavů spojených s diabetes mellitus“ použitý v tomto popisu zahrnuje léčení stavů jakými jsou resistence na insulin, zhoršená tolerance vůči glukose, hyperinsulinémie a gestační diabetes.
Výraz diabetes mellitus výhodně znamená diabetes mellitus typu II.
Stavy spojené s diabetem zahrnují hyperglykémii a resistenci na insulin a obesitu. Další stavy spojené s diabetem zahrnují hypertensi, kardiovaskulární onemocnění zejména aterosklerózu, některé poruchy přijímání potravy zejména regulaci chutě kjídlu a příjmu potravy u pacientů trpících poruchami vedoucími k nedostatečnému příjmu potravy jako je anorexia nervosa a poruchami spojenými s nadměrným příjmem potravy jako je obezita a anorexia bulimia. Další stavy související s diabetem zahrnují syndrom polycystických ovárií a steroidy indukovanou rezistenci na insulin.
Komplikace stavů spojených s diabetes mellitus zahrnují onemocnění ledvin, zejména onemocnění ledvin spojených s vývojem diabetů typu 2 zahrnující diabetickou nefropatii, glomerulonefritidu, glomerulosklerózu, nefrotický syndrom, hypertenzivní nefrosklerózu a konečné stádium ledvinové choroby.
Jak je popsané výše sloučenina podle vynálezu má prospěšné terapeutické vlastnosti. Podle toho vynález poskytuje uvedený hydrochlorid k použití jako účinné terapeutické substance.
Specifičtěji vynález poskytuje uvedený hydrochlorid k použití při léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a některých komplikací spojených s diabetes mellitus.
-7CZ 302125 Β6
Uvedený hydrochlorid je možné podávat per se nebo výhodně, ve formě farmaceutické kompozice rovněž obsahující farmaceuticky přijatelný nosič. Léčivý přípravek obsahující hydrochlorid je obecně obdobný jaký je popsaný pro sloučeninu (1) ve výše uvedených publikacích.
Podle výše uvedeného popisu, vynález tedy rovněž poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující hydrochlorid a farmaceutický přijatelný nosič.
Uvedený hydrochlorid se obvykle podává v jednodávkové lékové formě.
Účinnou sloučeninu je možné podávat každým vhodným způsobem, ale obvykle se podává orálně nebo parenterálně. V uvedených použitích se sloučenina podle vynálezu obvykle použije ve formě farmaceutické kompozice ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem a/nebo přísadou, přičemž přesné složení kompozice přirozeně závisí na způsobu podání.
Uvedené kompozice se připraví míšením ajsou příslušně upravené pro orální, parenterální nebo topické podání, a mohou být pro tato podání zpracované do formy tablet, tobolek, tekutých přípravků pro orální podání, prášků, granulí, pilulek, pastilek, prášků určených k rekonstituci, roztoků nebo suspenzí pro injekci a infúzi, čípků a transdermálních systémů. Výhodné jsou kompozice určené pro orální podání, zejména kompozice zpracované tvarováním pro orální podání, které jsou pro všeobecné použití nej výhodnější.
Tablety a tobolky pro orální podání jsou obvykle v jednodávkové formě a obvykle obsahují běžně užívané přísady jako jsou pojivá, plniva, ředidla, tabletovací přísady, prostředky podporující rozpadavost, barviva, aromatizující přísady a smáčecí přísady. Tablety je možné potahovat způsoby obecně v oboru známými.
Vhodná plniva zahrnují celulózu, mannitol, laktózu a další podobné prostředky. Vhodné prostředky podporující rozpadavost zahrnují škrob, polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu jako je sodná sůl glykolátu škrobu. Vhodné kluzné prostředky zahrnují například magnesium-stearát. Vhodné farmaceuticky přijatelné smáčecí prostředky zahrnují laurysulfát sodný.
Tuhé kompozice pro orální podání je možné připravit obvyklými způsoby zahrnujícími míšení, plnění, tabletování nebo podobně. V kompozicích ve kterých se užije velký podíl plniv je možné použít opakovaných míšení k docílení dokonalé distribuce účinné látky v těchto kompozicích. Uvedené způsoby zpracování jsou samozřejmě v oboru obecně známé.
Tekuté přípravky pro orální podání mohou být například ve formě vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo tinktur, nebo mohou být ve formě suchých produktů určených k rekonstituci pomocí vody nebo jiného vhodného vehikula před použitím. Uvedené tekuté přípravky mohou obsahovat běžně používaná aditiva jako jsou suspendační prostředky jako je například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgační prostředky jako je například lecitin, sorbitan-monooleát nebo arabská guma; nevodná vehikula (mezi která patří poživatelné oleje) jako je například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery jako jsou estery glycerinu, propylenglykolu, nebo ethylalkoholu; konzervační prostředky jako je například methy 1nebo propyl-p~hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová a je-lí to žádoucí aromatizující přísady nebo barviva.
Pro parenterální podání se připraví jednodávkové lékové formy obsahující sloučeninu podle vynálezu a sterilní vehikulum. Sloučenina podle vynálezu může být v závislosti na použitém vehikulu ve vehikulu buď suspendovaná nebo rozpuštěná. Roztoky pro parenterální podání se obvykle připraví rozpuštěním účinné sloučeniny ve vehikulu a sterilizaci filtrací před rozplněním roztoku do vhodných lahviček nebo ampulí ajejich uzavřením. Výhodně se ve vehikulu rovněž rozpustí adjuvantní přísady jako lokální anestetika, konzervační přísady a tlumicí přísady. Ke
-8CZ 302125 B6 zvýšení stabilita je možné kompozici po rozplnění do lahviček vymrazit a vodu odstranit ve vakuu.
Parenterální suspenze se připraví v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že účinná slouče5 ni na se místo rozpouštění ve vehikulu suspenduje a sterilizuje se expozicí ethylenoxidu před suspendováním do sterilního vehikula. Výhodně kompozice obsahuje povrchově aktivní nebo smáčecí prostředek aby se usnadnila homogenní distribuce účinné sloučeniny.
Jakje obvykle, kompozice je obvykle opatřená písemnými nebo tištěnými instrukcemi týkající se io jejího použití v léčbě pro kterou je určená.
Výraz „farmaceuticky přijatelný“ použitý v tomto popisu zahrnuje sloučeniny, kompozice a přísady určená jak pro humánní, tak pro veterinární použití. Například výraz „farmaceuticky přijatelná sůl“ zahrnuje veterinárně přijatelnou sůl.
Vynález dále poskytuje způsob léčení a/nebo profylaxe diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a některých komplikací diabetes mellitus, u savce jako je člověk nebo jiný savec, který zahrnuje podávání účinného, netoxického množství hydrochloridu člověku nebo jinému savci kterého je potřebné léčit.
Kompozice podle vynálezu se připraví obvykle používanými způsoby jako jsou způsoby popsané ve standardní literatuře jako je například British Pharmacopoeia, U.S, Pharmacopoeia, Remington s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Complet Drug Reference (London, The Pharmaceutical Press) a Harry s Cosmeticology (Leonard Hill Books).
Účinnou složku je možné výhodně podávat ve formě farmaceutické kompozice popsané výše, a uvedené kompozice tak tvoří zvláštní aspekt vynálezu.
Dalším aspektem vynálezu je, že poskytuje použití hydrochloridu pro přípravu léčiva určeného k léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a některých kom30 plikací diabetes mellitus.
Při léčbě a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a některých komplikací diabetes mellitus je možné uvedený hydrochlorid podávat v takových množstvích aby poskytl vhodné dávky sloučeniny I jakými jsou dávky popsané v EP 0 306 228 a WO 94/05659.
Výše uvedené způsoby léčení s použitím sloučeniny podle vynálezu nevykazují žádné nežádoucí toxikologické účinky.
Vynález je dále znázorněný níže uvedenými příklady, které však vynález žádným způsobem neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-[4-[2-(N-methy l-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy] benzy l]th iazo lidin-2,4-dion-hydroch lorid
Směs 5-[4-[2-(N-methyí-N-(2-pyridyl)amino)ethoxyJbenzy l]thiazolidin-- 2,4-dionu (9,0 g) a propan-2-olu (180 ml) se míchá a zahřeje se na 75 °C. Pak se přidá roztok chlorovodíku v propan-2-olu (7,5 mol, 5-6 mol/1) a směs se míchá 1 hodinu při 75 °C a pak se ochladí na 21 °C. Získaný produkt se odfiltruje, promyje se propan-2-olem (25 ml) a suší se 16 hodin ve vakuu nad oxidem fosforečným a ve formě bílé krystalické tuhé hmoty se tak získá titulní slou55 cenina (9,8 g).
-9CZ 302125 B6
Obsah chloru v iontové formě: 8,7 % hmotn./hmotn.
Obsah vody (Karl-Fischer): 0,3 % hmotn./hmotn.
'H-NMR (d6-DMSO): odpovídá spektru 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyrÍdyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu obsahujícího 2,1 % hmotn./hmotn. propan-2-olu.
io Příklad 2
5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy] benzy l]thiazolidin-2,4-dion-hydroch lorid
Směs 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzy l]thiazolidin-2,4-dionu (6,0 g) a i ? propan-2-olu (120 ml) se zahřeje na 50 °C a pak se přidá roztok chlorovodíku v propan-2-olu (5,0 ml, 5-6 mol/l). Pak se reakční teplota zvýší na 70 °C a reakční směs se míchá při této teplotě 2 hodiny během kterých začne krystalizace. Po ochlazení na 21 °C se produkt oddělí filtrací, promyje se propan-2-olem (20 ml) a vysušením ve vakuu nad oxidem fosforečným se ve formě bílého krystalického tuhého produktu získá 5-[4~[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu (6,31 g).
Příklad 3
5-[4-[2-{N~methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy] benzy l]thiazolidin-2,4-dion-hydrochlorid
Směs 5-[4—[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolÍdin-2,4—dionu (6,0 g) a acetonitrilu (120 ml) se míchá a zahřeje se 50 °C a pak se přidá roztok chlorovodíku v propan-2olu (5,0 ml, 5-6 mol/l). Pak se reakční teplota zvýší na 70 °C a reakční směs se míchá při této teplotě 60 minut během kterých začne krystalizace. Po ochlazení na 21 °C se produkt oddělí filtrací, promyje se acetonitrilem (20 ml) a vysušením ve vakuu nad oxidem fosforečným se ve formě bílého krystalického tuhého produktu získá 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy] benzy l]thiazolidin-2,4-dion-hydrochlorid (5,7 g).
Příklad 4
5-[4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-hydrochlorid
Směs 5-[4-[2-(N-methy l-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy] benzy Ijthiazolidin—2,4—di onu (6,0 g) a tetrahydrofuranu (120 ml) se míchá a zahřeje se 65 °C. Pak se přidá roztok chlorovodíku v propan-2-olu (5,0 ml, 5-6 moi/1) a reakční směs se míchá při 65 °C 2 hodiny a pak se ochladí na 21 °C. Produkt se oddělí filtrací, promyje se tetrahydrofu raném (20 ml) a vysušením ve vakuu nad oxidem fosforečným se ve formě bílého krystalického tuhého produktu získá 5-[4-[2-(N45 methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-hydroch lorid (6,25 g).
Příklad 5 o 5-[4-[2-(N-m ethy l-N-(2-py r idy 1 )am i n o)eth oxy] benzy 1 ]th i azo lidi n-2,4-d ion-hy d roc h I o ri d
K míchanému roztoku 5-[4—[2-CN-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazoridin-2,4d i onu (3,0 g) v propan-2-olu (90 ml) se při teplotě zpětného toku přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,85 ml). Roztok se pak ponechá 15 minut při teplotě zpětného toku a pak se ochladí na 0 °C, přičemž se počne srážet olej. Pak se směs ohřeje na 55 °C a získá se tak čirý
- 10 CZ 302125 B6 roztok který se ochladí na 50 °C k iniciaci krystalizace. Směs se pak dále ochladí na 21 °C tuhý podíl se odfiltruje a ve formě bílého krystalického tuhého produktu se tak získá 5-[4-[2-(Nmethyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-’2,4-dion-hydrochlorid (2,61 g).
s Charakteristické hodnoty získané pro produkt připravený v příkladu I.
Infračervené absorpční spektrum bylo zaznamenané s použitím disperze produktu v minerálním oleji na spektrometru Nicolet 710 FT-1R při rozlišení 2 cm'1 (obr.l). Digitalizace dat byla provedená v intervalech 1 cm1. Absorpční pásy byly zjištěné při: 2748, 1742, 1697, 1640, 1604, 1543, io 1511, 1413, 1351, 1329, 1251, 1232, 1205, 1179, 1159, 1108, 1057, 1028,996,973,925,902,
817, 764, 737, 710, 662, 617, 601, 591, 557, 525, 505 cm1.
Infračervené spektrum produktu v tuhém stavu bylo zaznamenané na spektrometru Perkin-Elmer
Spectrum One FT-IR opatřeném univerzálním příslušenstvím ATR. Absorpční pásy byly zjištěné i? při: 2748, 1742, 1687, 1639, 1603, 1543, 1510, 1461, 1413, 1328, 1301, 1250, 1231, 1205, 1179,
1156, 1056, 1028, 996, 973, 925, 901, 817, 762, 738, 709, 661 cm'1.
Romanovo spektrum produktu (obr. 2) bylo zaznamenané ve skleněné lahvičce s použitím spektrometru Perkin-Elmer 2000R FT-Raman s rozlišením 4 cm'1 a excitaci laserem Nd:YAG (1064) o výstupním výkonu 400 mW. Pásy byly zjištěné pri: 3100, 3056, 2931, 1744, 1610, 1586, 1544,
1461, 1440, 1377, 1351, 1319, 1289, 1253, 1232, 1208, 1177, 1095, 1028, 998, 980, 925, 900,
840, 825, 772, 740, 714, 664, 637, 619, 606, 469,430, 397, 340, 300 cm'1.
Charakteristický práškový difrakční rentgenogram produktu (obr. 3) byl zaznamenaný s použitím 25 následujících akvizičních parametrů: anodová trubice: Cu, generátorové napětí: 40 kV, generátorový proud: 40 mA, počáteční úhel: 2,0 °20, velikost stupně: 0,2 θ2θ. trvání stupně: 2.5 sekundy.
Charakteristické úhly XRPD a relativní intenzity jsou uvedené v tabulce 1.
Tabulka 1
| úhel 2-Theta ° | relativní intenzita (%) |
| 5,5 | 15,4 |
| 6,7 | 14,1 |
| 9,7 | 3,3 |
| 11,1 | 39, 4 |
| 12,0 | 9,2 |
| 12,7 | 20, 3 |
| 13,5 | 40,8 |
| 14,7 | 40, 8 |
| 15, 1 | 14,5 |
| 15,5 | 38,1 |
| 16,3 | 30,2 |
- II CZ 302125 B6
Tabulka 1 - pokračování
| úhel 2-Theta ° | relativní intenzita {%) |
| 16, 8 | 18,5 |
| 17,4 | 27,1 |
| 17,7 | 34,6 |
| 18,2 | 26,7 |
| 18,5 | 26 |
| 18,8 | 38,8 |
| 19,8 | 31 |
| 20,3 | llř7 |
| 21,2 | 16,7 |
| 21,7 | 26, 4 |
| 21,9 | 26 |
| 22,5 | 14,7 |
| 23,2 | 26,2 |
| 23,6 | 90,8 |
| 24,2 | 100 |
| 25,1 | 49,6 |
| 25,5 | 68,5 |
| 25,9 | 29, 3 |
| 26,4 | 16, 8 |
| 27,3 | 25,6 |
| 27,8 | 15,4 |
| 28,1 | 28,8 |
| 28,8 | 21,6 |
| 29, 3 | 44,1 |
| 29,9 | 20,9 |
| 30,5 | 17,8 |
| 30,9 | 16, 8 |
| 31,8 | 24 |
- 12 CZ 302125 B6
Tabulka 1 - pokračování
| úhel 2-Theta | relativní intenzita (%) |
| 32,9 | 18,7 |
| 33,1 | 22 |
| 34,3 | 22,7 |
NMR spektrum produktu (obr. 4) v tuhém stavu bylo změřené na zařízení Bruker AMX36 pracujícím při 90,55 MHz. Tuhý produkt byl vpraven do 4 mm zirkoniového MAS rotoru opatřeného víčkem KEL-F při rotaci rotoru asi 10 kHz. I3C MAS spektrum bylo získané příčnou polarizací prostřednictvím Hartmann-Hahn protonů (CP kontaktní čas 3 ms, repetiční čas 15 s) s dekaplingem protonů během akvizice dvoupulzní fázově modulovanou (TPPM) kompozitní io sekvencí. Chemické posuny byly externě vztažené na karboxylátový signál glycinu při 176,4 ppm vzhledem k TMS a byly zjištěné následující hodnoty: 39,0, 52,5, 54,9, 64,1, 67,3, 111,6, 114,4,
131,0, 137,0, 144,2, 151,3, 156,4, 158,5, 171,6, 175,5, 177,9 ppm.
Stabilita hydrochloridu v tuhém stavu zjištěná na hydrochloridu připraveném podle příkladu 1
Stabilita léčiva v tuhém stavu byla zjištěná skladováním asi 1,0 g produktu ve skleněné lahví za podmínek a) 40 °C/75% relativní vlhkosti (RH), vystavení venkovnímu prostředí, doba 1 měsíce a b) 50 °C, uzavřená láhev a doba 1 měsíce. V obou případech byl skladovaný produkt analyzovaný metodou HPLC na obsah účinné složky a na obsah rozkladných produktů.
a) 40 °C/75% RH: nebyly zjištěné žádné rozkladné produkty (při stanovení metodou HPLC byl zjištěný 100% obsah vzhledem k původnímu).
b) 50 °C: nebyly zjištěné žádné rozkladné produkty (při stanovení metodou HPLC byl zjištěný
101 % obsah vzhledem k původnímu).
Rozpustnost hydrochloridu
Rozpustnost produktu byla zjišťovaná přídavky vody v množstvích od 1 do 1000 ml k asi 100 mg léčiva až do rozpuštění získaného produktu. Vizuálně zjištěná rozpustnost byla potvrzena HPLC stanovením nasyceného roztoku.
Rozpustnost: 25 mg/ml.
Teplota tání hydrochloridu
Teplota tání hydrochloridu byla stanovená způsobem popsaným v U.S. Pharmacopoeia, USP 23, 1995, <741> „Melting range of temperature, Proceduře f‘Class la“ s použitím bodotávku Buchi 545.
Teplota tání; 167 °C.
Stanovení Tonset hydrochloridu
Hodnota Tonse, léčiva byla stanovená diferenční scanning kalorimetrií s použitím přístroje PerkinElmer DSC.
- 13CZ 302125 B6
Produkt podle příkladu 1: Tonse, (10 °C/mínuta, otevřená nádobka): 165 °C. Produkt podle příkladu 2: Tonset (10 °C/minuta, otevřená nádobka): 163 °C.
Claims (10)
1. Hydrochloridová sůl 5-[4—[
2-(N-methyl-N-(2—pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin2,4-dionu vykazující alespoň jednu z následujících charakteristik:
i) infračervené spektrum spásy pozorovanými při 2748, 1742, 1697, 1640, 1604, 1543, 1511, 1413, 1351, 1329, 1251, 1232, 1205, 1179, 1159, 1108, 1057, 1028, 996, 973, 925, 902, 817, 764, 737, 710, 662, 617, 601, 591, 557, 525 a 505 cm’1;
ii) Ramanovo spektrum spásy pozorovanými pri 3100, 3056, 2931, 1744, 1610, 1586, 1544, 1461, 1440, 1377, 1351, 1319, 1289, 1253, 1232, 1208, 1177, 1095, 1028, 998, 980, 925, 900, 840, 825, 772, 740, 714, 664, 637, 619, 606, 469, 430, 397, 340 a 300 cm’1;
iii) difrakční práškový rentgenogram (XRPD) s charakteristickými XRPD úhly a relativními intenzitami (%)
- 14CZ 302125 B6
- 15 CZ 302125 B6 iv) l?C· NMR spektrum v tuhém stavu s chemickými posuny pozorovanými při
39,0, 52,5, 54,9, 64,1,67,3, 111,6, 114,4, 131,0, 137,0, 144,2, 151,3, 156,4, 158,5, 171,6, 175,5 a
177,9 ppm.
5 2. Hydrochloridová sůl podle nároku 1 vykazující dvě nebo více z následujících charakteristik:
i) infračervené spektrum spásy pozorovanými při 2748, 1742, 1697, 1640, 1604, 1543, 1511, 1413, 1351, 1329, 1251, 1232, 1205, 1179, 1159, 1108, 1057, 1028, 996, 973, 925, 902, 817, 764, 737, 710, 662, 617, 601, 591, 557, 525 a 505 cm’1;
io ii) Ramanovo spektrum spásy pozorovanými při 3100, 3056, 2931, 1744, 1610, 1586, 1544, 1461, 1440, 1377, 1351, 1319, 1289, 1253, 1232, 1208, 1177, 1095, 1028, 998, 980, 925, 900, 840, 825, 772, 740, 714, 664, 637, 619, 606, 469, 430, 397, 340 a 300 cm’1;
15 iii) difrakční práškový rentgenogram (XRPD) s charakteristickými XRPD úhly a relativními intenzitami (%)
- 16CZ 302125 B6
- 17CZ 302125 B6 iv) 1 C-NMR spektrum v tuhém stavu s chemickými posuny pozorovanými při
39.0, 52,5, 54,9, 64,1,67,3, 111,6, 114,4, 131,0, 137,0, 144,2, 151,3, 156,4, 158,5, 171,6, 175,5 a 177,9 ppm, a
v) teplotu tání v rozmezí od 160 do 168 °C.
3. Hydrochloridová sůl podle nároku 1 nebo 2 v čisté formě.
i»
4. Hydrochloridová sůl podle nároku 1 nebo 2 v tuhé lékové formě.
5. Hydrochloridová sůl podle nároku 1 nebo 2 ve farmaceuticky přijatelné formě umožňující zpracování mletím nebo v rozemleté formě.
(5
6. Hydrochloridová sůl podle nároku 1 nebo 2 ve farmaceuticky přijatelné formě a vykazující
Hausnerův poměr nižší nebo rovný 1,5.
7. Způsob přípravy hydrochloridové soli podle nároku 1, vyznačující se tím, že 5[4-[2(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4—dion nebo jeho sůl,
20 výhodně v dispergovaném nebo rozpuštěném stavu ve vhodném rozpouštědle, se nechá reagovat se zdrojem chloridových iontů; následně se izoluje hydrochloridová sůl.
8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje hydrochloridovou sůl podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
9. Hydrochloridová sůl podle nároku 1 k použití jako účinná léčivá substance.
10. Použití hydrochloridové soli podle nároku 1 pro přípravu léčiva určeného k léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a některých komplikací diabetes
30 mellitus.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0021865.1A GB0021865D0 (en) | 2000-09-06 | 2000-09-06 | Novel pharmaceutical |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003615A3 CZ2003615A3 (cs) | 2003-11-12 |
| CZ302125B6 true CZ302125B6 (cs) | 2010-11-03 |
Family
ID=9898953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20030615A CZ302125B6 (cs) | 2000-09-06 | 2001-09-05 | Hydrochloridová sul 5- [4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, zpusob její prípravy a farmaceutická kompozice s jejím obsahem |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20040034066A1 (cs) |
| EP (1) | EP1315723B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004508369A (cs) |
| KR (1) | KR100770513B1 (cs) |
| CN (1) | CN100558717C (cs) |
| AP (1) | AP1715A (cs) |
| AT (1) | ATE300538T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001284284B2 (cs) |
| BG (1) | BG107607A (cs) |
| BR (1) | BR0113713A (cs) |
| CA (1) | CA2421213A1 (cs) |
| CY (1) | CY1105252T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ302125B6 (cs) |
| DE (1) | DE60112310T2 (cs) |
| DK (1) | DK1315723T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ3475A1 (cs) |
| EA (1) | EA004296B1 (cs) |
| EC (1) | ECSP034505A (cs) |
| ES (1) | ES2244647T3 (cs) |
| GB (1) | GB0021865D0 (cs) |
| HU (1) | HUP0300938A3 (cs) |
| IL (2) | IL154724A0 (cs) |
| MA (1) | MA25908A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03001956A (cs) |
| NO (1) | NO324020B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ524548A (cs) |
| OA (1) | OA12375A (cs) |
| PL (1) | PL360578A1 (cs) |
| PT (1) | PT1315723E (cs) |
| SI (1) | SI1315723T1 (cs) |
| SK (1) | SK2632003A3 (cs) |
| UA (1) | UA74003C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002020519A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200301809B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE39384E1 (en) | 1993-09-01 | 2006-11-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| GB0006133D0 (en) | 2000-03-14 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| DE102005034406A1 (de) * | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Ratiopharm Gmbh | Neue Salze von Rosiglitazon |
| US7435741B2 (en) * | 2006-05-09 | 2008-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate |
| JP5063714B2 (ja) * | 2010-01-29 | 2012-10-31 | シャープ株式会社 | 画像読取装置及び画像形成装置 |
| EP2508525A1 (en) | 2011-04-05 | 2012-10-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts |
| RU2487132C1 (ru) * | 2012-07-23 | 2013-07-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Метаген" | Производные циклических 5-нитропиридин-2-ил-тиоалкенил-4-дитиокарбаматов, обладающие противогрибковой активностью, и их применение |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994005659A1 (en) * | 1992-09-05 | 1994-03-17 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| WO1998051305A1 (en) * | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Warner-Lambert Company | Use of 5-(4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)-ethoxy)benzyl)2,4-thiazolidinedione in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes |
| CZ20023074A3 (cs) * | 2000-03-14 | 2003-02-12 | Smithkline Beecham Plc | Hydrochloridy 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE186724T1 (de) * | 1987-09-04 | 1999-12-15 | Beecham Group Plc | Substituierte thiazolidindionderivate |
| US6288095B1 (en) * | 1987-09-04 | 2001-09-11 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
| GB9124513D0 (en) * | 1991-11-19 | 1992-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| US5741803A (en) * | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
| DK0896182T3 (da) * | 1997-07-17 | 2002-07-29 | Interlemo Holding Sa | Sammenkoblingssystem |
| CN1183130C (zh) * | 1999-09-24 | 2005-01-05 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 噻唑烷类衍生物及其医药用途 |
| US6627646B2 (en) * | 2001-07-17 | 2003-09-30 | Sepracor Inc. | Norastemizole polymorphs |
-
2000
- 2000-09-06 GB GBGB0021865.1A patent/GB0021865D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-05-09 UA UA2003032020A patent/UA74003C2/uk unknown
- 2001-09-05 IL IL15472401A patent/IL154724A0/xx unknown
- 2001-09-05 US US10/363,608 patent/US20040034066A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-05 JP JP2002525140A patent/JP2004508369A/ja active Pending
- 2001-09-05 AU AU2001284284A patent/AU2001284284B2/en not_active Ceased
- 2001-09-05 KR KR1020037003343A patent/KR100770513B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-05 DE DE60112310T patent/DE60112310T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-05 AP APAP/P/2003/002758A patent/AP1715A/en active
- 2001-09-05 CZ CZ20030615A patent/CZ302125B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-05 PT PT01963254T patent/PT1315723E/pt unknown
- 2001-09-05 SI SI200130386T patent/SI1315723T1/xx unknown
- 2001-09-05 AT AT01963254T patent/ATE300538T1/de active
- 2001-09-05 ES ES01963254T patent/ES2244647T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-05 NZ NZ524548A patent/NZ524548A/en unknown
- 2001-09-05 HU HU0300938A patent/HUP0300938A3/hu unknown
- 2001-09-05 OA OA1200300068A patent/OA12375A/en unknown
- 2001-09-05 SK SK263-2003A patent/SK2632003A3/sk unknown
- 2001-09-05 PL PL36057801A patent/PL360578A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-09-05 DK DK01963254T patent/DK1315723T3/da active
- 2001-09-05 WO PCT/GB2001/003991 patent/WO2002020519A1/en active IP Right Grant
- 2001-09-05 CN CNB018010784A patent/CN100558717C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-05 DZ DZ013475A patent/DZ3475A1/fr active
- 2001-09-05 BR BR0113713-1A patent/BR0113713A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-09-05 AU AU8428401A patent/AU8428401A/xx active Pending
- 2001-09-05 EA EA200300345A patent/EA004296B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-05 CA CA002421213A patent/CA2421213A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-05 MX MXPA03001956A patent/MXPA03001956A/es active IP Right Grant
- 2001-09-05 EP EP01963254A patent/EP1315723B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-28 BG BG107607A patent/BG107607A/bg unknown
- 2003-03-03 IL IL154724A patent/IL154724A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-05 ZA ZA200301809A patent/ZA200301809B/en unknown
- 2003-03-05 NO NO20031020A patent/NO324020B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-03-06 MA MA27065A patent/MA25908A1/fr unknown
- 2003-03-06 EC EC2003004505A patent/ECSP034505A/es unknown
-
2005
- 2005-08-04 US US11/197,108 patent/US20050282867A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-13 CY CY20051101110T patent/CY1105252T1/el unknown
-
2007
- 2007-04-24 US US11/739,132 patent/US20070191435A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994005659A1 (en) * | 1992-09-05 | 1994-03-17 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| WO1998051305A1 (en) * | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Warner-Lambert Company | Use of 5-(4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)-ethoxy)benzyl)2,4-thiazolidinedione in the treatment of polycystic ovary syndrome and gestational diabetes |
| CZ20023074A3 (cs) * | 2000-03-14 | 2003-02-12 | Smithkline Beecham Plc | Hydrochloridy 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK13302002A3 (sk) | V podstate nehydratovaná a nehygroskopická alebo iba mierne hygroskopická hydrochloridová soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2- pyridyl)amino) etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-diónu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie | |
| SK9182000A3 (en) | A hydrate of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt, process for its preparation, pharmaceutical composition containing the same and use thereof | |
| SK286618B6 (sk) | Hydrát 5-[4-[2-N-metyl-N-(2- pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, spôsob jeho výroby, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie | |
| SK9102000A3 (en) | Hydrate of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridil)amino) ethoxy]benzyl]-thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt | |
| US20070191435A1 (en) | Hydrochloride salt of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione | |
| US7291740B2 (en) | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione Mesylate salt | |
| CZ300653B6 (cs) | Dihydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, zpusob jeho prípravy a použití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem | |
| US20040048899A1 (en) | Tartrate salts of thiazollidnedione derivative | |
| EP1446404B1 (en) | Rosiglitazone edisylates and their use as antidiabetics | |
| CN100415741C (zh) | 一种噻唑烷二酮衍生物以及其制备抗糖尿病药的应用 | |
| CN1620453B (zh) | 噻唑烷二酮衍生物及其作为抗糖尿病药的用途 | |
| KR20030022356A (ko) | 티아졸리딘디온 유도체의 타르타르산염 | |
| CZ2003313A3 (cs) | Derivát thiazolidindionu ve formě soli kyseliny vinné | |
| US20040029926A1 (en) | Thiazolidinone nitrate salt | |
| US20040087629A1 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
| US20040102485A1 (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative | |
| WO2003050111A1 (en) | Toluenesulfonate salts of a thiazolidinedione derivative | |
| WO2003050116A1 (en) | A 5(-4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridil)amino)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione (i) 10-camphorsulphonic acid salt and use against diabetes mellitus | |
| KR20040062963A (ko) | 5-(4-(2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트, 그의 제조 방법, 그의다형체 ⅰ, ⅱ 및 ⅲ, 및 제약상 활성 성분으로서의 그의용도 | |
| WO2003050114A1 (en) | Sulfate salt of a thiazolidinedione derivative | |
| HK1057749B (en) | The hydrochloride salt of 5[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110905 |