CZ2003615A3

CZ2003615A3 - Hydrochloridová sůl 5- [4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu

Info

Publication number: CZ2003615A3
Application number: CZ2003615A
Authority: CZ
Inventors: Andrew Simon Craig; Michael Millan
Original assignee: Smithkline Beecham P. L. C.
Priority date: 2000-09-06
Filing date: 2001-09-05
Publication date: 2003-11-12
Also published as: NO20031020D0; HK1057749A1; NZ524548A; ZA200301809B; PT1315723E; KR20030027118A; BG107607A; OA12375A; ECSP034505A; AP1715A; PL360578A1; DK1315723T3; AP2003002758A0; US20070191435A1; SK2632003A3; CN1366520A; IL154724A0; CY1105252T1; MXPA03001956A; DZ3475A1

Description

Hydroichloridová sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu

Oblast techniky

Vynález se vztahuje na nové léčivo, 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion- . -hydrochlorid, na způsob přípravy popsaného nového léčiva a na použití uvedeného léčiva v lékařství.

Dosavadní stav techniky

V Evropské patentové přihlášce, publikaci č. 0,306,228 jsou popsané některé thiazolidindionové deriváty u kterých byly zjištěné hypoglykemické a hypolipidemické účinky. Sloučeninou podle příkladu 30 uvedené EP 0,306,228 je 5—[4— [2 — - (N-methyl-N- (2-pyr'idyl) amino) ethoxy]benzyl] thiazolidin-2,4-dion (dále označovaný jako sloučenina (i)).

V mezinárodní patentové přihlášce, publikaci č.

WO94/05659 jsou popsané některé soli sloučenin uvedených v EP 0,306,228, zejména soli s kyselinou maleinovou.

Autoři vynálezu zjistili, že sloučenina (I) tvoří novou hydrochloridovou sůl (dále rovněž označovanou jako hydrochlorid, která je zvláště stabilní a proto je vhodná pro přípravu suroviny a zpracování. Uvedený hydrochlorid má vysokou teplotu tání, má zvláště dobrou rozpustnost ve vodě a vykazuje dobré vlastnosti objemového toku. Uvedený hydrochlorid je proto překvapivě vhodný pro průmyslové farmaceutické zpracování a zejména mletí ve velkých objemech.

Uvedenou novou formu je možné připravit účinným, • · • · ···· ·· ·· ·· ·· ·· ekonomickým a reprodukovatelným způsobem vhodným zejména pro výrobu v průmyslovém měřítku.

Uvedený nový hydrochlorid má prospěšné farmaceutické vlastnosti, zejména je vhodný pro léčbu a/nebo prevenci diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a některých konmplikací uvedené choroby.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)aminoethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-hydrochlorid charakterizovaný tím, že:

i) jeho infračervené spektrum v podstatě odpovídá spektru znázorněnému na obr.l; a/nebo ii) jeho Ramanovo spektrum v podstatě odpovídá spektru znázorněnému na obr.2; a/nebo iii) jeho práškový difrakční rentgenogram (XRPD) v podstatě odpovídá rentgenogramu znázorněnému na obr.3; a iv) jeho ¹³C NMR spektrum v tuhém stavu v podstatě odpovídá spektru znázorněnému na obr.4.

Podle jednoho z výhodných aspektů vynálezu infračervené spektrum hydrochloridu v podstatě odpovídá spektru znázorněnému na obr.l.

Podle dalšího aspektu vynálezu Ramanovo spektrum hydrochloridu v podstatě odpovídá spektru znázorněnému na obr.2.

Podle jednoho z výhodných aspektů vynálezu práškový difrakční rentgenogram (XRPD) hydrochloridu v podstatě odpovídá rentgenógramu znázorněnému na obr.3.

Podle jednoho z výhodných aspektů vynálezu ¹³C NMR spektrum v tuhém stavu v podstatě odpovídá spektru znázorněnému na obr.4.

Uvedený hydrochlorid má teplotu tání v rozmezí od 160 do 168 °C, jako 163 až 167 °C, například 167 °C.

Vynález zahrnuje hydrochlorid izolovaný v čisté formě nebo hydrochlorid smísený s dalšími materiály. Podle jednoho aspektu vynálezu vynález poskytuje hydrochlorid v izolované formě.

Podle dalšího aspektu vynálezu vynález poskytuje hydrochlorid v přečištěné formě.

Podle ještě dalšího aspektu vynálezu vynález poskytuje hydrochlorid v krystalické formě.

Vynález rovněž poskytuje uvedený hydrochlorid v tuhé farmaceuticky přijatelné formě, jako je tuhá léková forma, zejména přizpůsobená pro orální podání.

Kromě toho vynález poskytuje uvedený hydrochlorid ve farmaceuticky přijatelné formě, zvláště ve formě suroviny, kde uvedenou formu je zejména možné zpracovat mletím. Vynález proto také poskytuje hydrochlorid v rozemleté formě.

• · ···· ·· ·· ·· ·· · ·

Kromě toho vynález poskytuje uvedený hydrochlorid ve farmaceuticky přijatelné formě, zvláště ve formě suroviny, kde uvedená forma má dobré vlastnosti toku, zejména má dobré vlastnosti objemového toku.

Vynález rovněž poskytuje způsob přípravy hydrochloridu charakterizovaný tím, že 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina (I)) nebo jeho sůl, výhodně dispergovaný nebo rozpuštěný ve vhodném rozpouštědle, se nechá reagovat se zdrojem chloridových iontů; pak se izoluje hydrochlorid.

Vhodně se v reakci použije sloučenina (I), zejména v protonizované formě.

Vhodně se v reakci použije sůl sloučeniny (I).

Sloučenina (I) je výhodně v protonizované formě.

Vhodným rozpouštědlem je alkanol, například propan-2-ol nebo uhlovodík jako toluen, keton jako aceton, ester jako ethyl-acetát, ether jako tetrahydrofuran, nitril jako acetonitril, halogenovaný uhlovodík jako dichlormethan, organická kyselina jako kyselina octová, nebo voda, nebo jejich směsi.

Vhodným zdrojem chloridových iontů je roztok chlorovodíku ve vhodném rozpouštědle, obvykle v rozpouštědle použitém pro reakci jako je například propan-2-ol. Alternativně může být zdrojem chloridových iontů vodný roztok chlorovodíku jako je koncentrovaná kyselina chlorovodíková.

Alternativní zdroj chloridových iontů pro přípravu soli ······ ·· ·· ·· ·· sloučeniny (I) poskytuje sůl kyseliny chlorovodíkové s baží jako je například chlorid amonný nebo sůl kyseliny chlorovodíkové s aminem, například s ethylaminem nebo s diethylaminem.

Koncentrace sloučeniny (I) je výhodně v rozmezí od 3 do 25 % hmotn./obj., výhodněji v rozmezí od 5 do 20 %.

Koncentrace roztoků kyseliny chlorovodíkové je výhodně v rozmezí od 3 do 50 % hmotn./obj.

* Reakce se obvykle provede při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě ačkoliv je možné použít jakoukoliv teplotu která umožňuje přípravu požadovaného produktu. Výhodná teplota je v rozmezí od 20 do 120 °C jako je teplota 40 °C až 90 °C, například 70 °C.

Izolace požadované sloučeniny obvykle zahrnuje krystalizaci z vhodného rozpouštědla, vhodně z rozpouštědla použitého pro reakci, obvykle za chlazení na teplotu v rozmezí od 0 °C do 40 °C, například za chlazení na 20 °C. Hydrochlorid je například možné vykrystalizovat z alkoholu jako je propan-2-ol, nitrilu jako je acetonitril nebo z etheru jako je tetrahydrofuran.

Podle jednoho výhodného provedení izolace se nejprve provede první krystalizace při zvýšené teplotě jako je teplota 50 °C až 90 °C, výhodně teplota 65 °C až 75 °C, a pak se k dokončení krystalizace směs ochladí na druhou teplotu, která je vhodně v·rozmezí 0 °C až 40 °C.

Krystalizaci je možné rovněž iniciovat naočkováním krystaly hydrochloridu ale tento stupeň není nezbytný.

Sloučenina (Ί) se připraví způsoby známými v oboru jako jsou způsoby popsané v EP 0,306,228 a WO94/05659. Popisy vynálezů EP 0,306,228 a WO94/05659 jsou včleněné do tohoto textu odkazem.

Výraz Tonset použitý v tomto popisu se obecně stanoví diferenční scanning kalorimetrií (DSC) a má význam obecně známý v tomto oboru vysvětlený například v práci

Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications Ford a Timmins, 1989 jako teplota odpovídající průsečíku linie před přechodovým stavem s extrapolovaným náběžným okrajem přechodu.

Pokud je v tomto popisu vzhledem k vlastnostem určité sloučeniny použitý výraz dobré vlastnosti toku, tento výraz je možné vhodně charakterizovat tak, že uvedená sloučenina má Hausnerův poměr menší nebo rovný 1,5, zejména menší nebo rovný 1,25.

Hausnerův poměr znamená výraz v oboru akceptovaný. Výraz profylaxe stavů spojených s diabetes mellitus použitý v tomto popisu zahrnuje léčení stavů jakými jsou resistence na insulin, zhoršená tolerance vůči glukose, hyperinsulinémie a gestační diabetes.

Výraz diabetes mellitus výhodně znamená diabetes mellitus typu II.

Stavy spojené s diabetem zahrnují hyperglykémii a resistenci na insulin a obesitu. Další stavy spojené s diabetem zahrnují hypertensi, kardiovaskulární onemocnění zejména aterosklerózu, některé poruchy přijímání potravy ··· ···· ·· · zejména regulaci chutě k jídlu a příjmu potravy u pacientů trpících poruchami vedoucími k nedostatečnému příjmu potravy jako je anorexia nervosa a poruchami spojenými s nadměrným příjmem potravy jako je obezita a anorexia bulimia. Další stavy související s diabetem zahrnují syndrom polycystických ovárií a steroidy indukovanou rezistenci na insulin.

Komplikace stavů spojených s diabetes mellitus zahrnují onemocnění ledvin, zejména onemocnění ledvin spojených s vývojem diabetů typu 2 zahrnující diabetickou nefropatii, glomerulonefritidu, glomerulosklerózu, nefrotický syndrom, hypertenzivní nefrosklerózu a konečné stádium ledvinové choroby.

Jak je popsané výše sloučenina podle vynálezu má prospěšné terapeutické vlastnosti. Podle toho vynález poskytuje uvedený hydrochlorid k použití jako účinné terapeutické substance.

Specifičtěji vynález poskytuje uvedený hydrochlorid k použití při léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a některých komplikací spojených s diabetes mellitus.

Uvedený hydrochlorid je možné podávat per se nebo výhodně, ve formě farmaceutické kompozice rovněž obsahující farmaceuticky přijatelný nosič. Léčivý přípravek obsahující hydrochlorid je obecně obdobný jaký je popsaný pro sloučeninu (I) ve výše uvedených publikacích.

Podle výše uvedeného popisu, vynález tedy rovněž poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující hydrochlorid a farmaceuticky přijatelný nosič.

Uvedený hydrochlorid se obvykle podává v jednodávkové lékové formě.

Účinnou sloučeninu je možné podávat každým vhodným způsobem, ale obvykle se podává orálně nebo parenterálně.

V uvedených použitích se sloučenina podle vynálezu obvykle použije ve formě farmaceutické kompozice ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem a/nebo přísadou, přičemž přesné složení kompozice přirozeně závisí na, způsobu podání.

Uvedené kompozice se připraví míšením.a jsou příslušně upravené pro orální, parenterální nebo topické podání, a mohou být pro tato podání zpracované do formy tablet, tobolek, tekutých přípravků pro orální podání, prášků, granulí, pilulek, pastilek, prášků určených k rekonstituci, roztoků nebo suspenzí pró injekci a infúzi, čípků a transdermálních systémů. Výhodné jsou kompozice určené pro orální podání, zejména kompozice zpracované tvarováním pro orální podání, které jsou pro všeobecné použití nejvýhodnější.

Tablety a tobolky pro orální podání jsou obvykle v jednodávkové formě a obvykle obsahují běžně užívané přísady jako jsou pojivá, plniva, ředidla, tabletovací přísady, prostředky podporující rozpadavost, barviva, aromatizující přísady a smáčecí přísady. Tablety je možné potahovat způsoby obecně v oboru známými.

Vhodná plniva zahrnují celulosu, mannitol, laktosu a další podobné prostředky. Vhodné prostředky podporující rozpadavost zahrnují škrob, polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu jako je sodná sůl glykolátu škrobu. Vhodné kluzné ···· ·· ·· ·· · · · · prostředky zahrnují například magnesium-stearát. Vhodné farmaceuticky přijatelné smáčecí prostředky zahrnují laurylsulfát sodný.

Tuhé kompozice pro orální podání je možné připravit obvyklými způsoby zahrnujícími míšení, plnění, tabletování nebo podobně. V kompozicích ve kterých se užije velký podíl plniv je možné použít opakovaných míšení k docílení dokonalé distribuce účinné látky v těchto kompozicích. Uvedené způsoby zpracování jsou samozřejmě v oboru obecně známé.

Tekuté přípravky pro orální podání mohou být například ve formě vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo tinktur, nebo mohou být ve formě suchých produktů určených k rekonstituci pomocí vody nebo jiného vhodného vehikula před použitím. Uvedené tekuté přípravky mohou obsahovat běžně používaná aditiva jako jsou suspendační prostředky jako je například sorbitol, sirup, methylcelulosa, želatina, hydroxyethylcelulosa, karboxymethylcelulosa, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgační prostředky jako je například lecitin, sorbitan-monooleát nebo arabská guma; nevodná vehikula (mezi která patří poživatelné oleje) jako je například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery jako jsou estery glycerinu, propylenglykolu, nebo ethylalkoholu; konzervační prostředky jako je například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoat nebo kyselina sorbová a je-li to žádoucí aromatizující přísady nebo barviva.

Pro parenterální podání se připraví jednodávkové lékové formy obsahující sloučeninu podle vynálezu a sterilní vehikulum. Sloučenina podle vynálezu může být v závislosti na použitém vehikulu ve vehikulu buď suspendovaná nebo rozpuštěná. Roztoky pro parenterální podání se obvykle • · • ·

1.0 ··· ·· ·· · · připraví rozpuštěním účinné sloučeniny ve vehikulu a sterilizací filtrací před rozplněním roztoku do vhodných lahviček nebo ampulí a jejich uzavřením. Výhodně se ve vehikulu rovněž rozpustí adjuvantní přísady.jako lokální anestetika, konzervační přísady a tlumící přísady. Ke zvýšení stability je možné kompozici po rozplněnído lahviček vymrazit a vodu odstranit ve vakuu.

Parenterální suspenze se připraví v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že účinná sloučenina se místo rozpouštění ve vehikulu ve vehikulu suspenduje a sterilizuje se expozicí ethylenoxidu před suspendováním do sterilního vehikula. Výhodně kompozice obsahuje povrchově aktivní nebo smáčecí prostředek aby se usnadnila homogenní distribuce účinné sloučeniny.

'Jak je obvykle, kompozice je obvykle opatřená písemnými nebo tištěnými instrukcemi týkající se jejího použití v léčbě pro kterou je určená.

Výraz farmaceuticky přijatelný použitý v tomto popisu zahrnuje sloučeniny, kompozice a přísady určená jak pro humánní tak pro veterinární použití. Například výraz farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje, veterinárně přijatelnou sůl.

Vynález dále poskytuje způsob léčení a/nebo profylaxe diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a některých komplikaci diabetes mellitus, u savce jako je člověk nebo jiný savec, který zahrnuje podávání účinného, netoxického množství hydrochloridu člověku nebo jinému savci kterého je potřebné léčit.

• · • « • ·

4 9 4

Kompozice podle vynálezu se připraví obvykle používanými způsoby jako jsou způsoby popsané ve standardní literatuře jako je například British Pharmacopoeia, U.S. Pharmacopoeia, Remingtons's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Complet Drug Reference (London, The Pharmaceutical Press) a Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books') . Účinnou složku je možné výhodně podávat ve formě farmaceutické kompozice popsané výše, a uvedené kompozice tak tvoří zvláštní aspekt vynálezu.

Dalším aspektem vynálezu je, že poskytuje použití hydrochloridu pro přípravu léčiva určeného k léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a některých komplikací diabetes mellitus.

Při léčbě a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a některých komplikací diabetes mellitus je možné uvedený hydrochlorid podávat v takových množstvích aby poskytl vhodné dávky sloučeniny (I) jakými jsou dávky popsané v EP 0,306,228 a WO94/05659.

Výše uvedené způsoby léčení s použitím sloučeniny podle vynálezu nevykazují žádné nežádoucí toxikologické účinky.

Vynález je dále znázorněný níže uvedenými příklady, které však vynález žádným způsobem neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-hydrochlorid • Φ 3* · • · φ φ • « » ·

Směs 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (9,0 g) a propan-2-olu (180 ml) se míchá a zahřeje se na 75 °C. Pak se přidá roztok chlorovodíku v propan-2-olu (7,5 ml, 5-6 mol/1) a směs se míchá 1 hodinu při 75 °C a pak se ochladí na 21 °C. Získaný produkt se odfiltruje, promyje se propan-2-olem (25 ml) a suší se 16 hodin ve vakuu nad oxidem fosforečným a ve formě bílé krystalické tuhé hmoty se tak získá titulní sloučenina (9,8 g) ·

Obsah chloru v iontové formě: 8,7 % hmotn./hmotn.

Obsah vody (Karl-Fischer): 0,3 % hmotn./hmotn.

¹H-NMR (d⁶-DMSO): odpovídá spektru 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu obsahujícího 2,1 % hmotn./hmotn. propan-2-olu.

Příklad 2

5- [4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-hydrochlorid

Směs 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (6,0 g) a propan-2-olu (120 ml) se zahřeje na 50 °C a pak se přidá roztok chlorovodíku v propan-2-olu (5,0 ml, 5-6 mol/1). Pak se reakční teplota zvýší na 70 °C a reakční směs se míchá při této teplotě 2 hodiny během kterých začne krystalizace. Po ochlazení na 21 °C se produkt oddělí filtrací, promyje se propan-2-olem (20 ml) a vysušením ve vakuu nad oxidem fosforečným se ve formě bílého krystalického tuhého produktu získá 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]-thiazolidin-2,4-dion-hydrochlorid (6,31 g) .

#4 1k «· ·· • » » 9 · «9 4 · » 9 » «9 9

Příklad 3

5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl] thiazolidin-2,4-dion-hydrochlorid

Směs 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (6,0 g) a acetonitrilu (120 ml) se míchá a zahřeje se 50 °C a pak se přidá roztok chlorovodíku v propan-2-olu (5,0 ml, 5-6 mol/1). Pak se reakční teplota zvýší na 70 °C a reakční směs se míchá při této teplotě 60 minut během kterých začne krystalizace. Po ochlazení na 21 °C se produkt oddělí filtrací, promyje se acetonitrilem (20 ml) a vysušením ve vakuu nad oxidem fosforečným se ve formě bílého krystalického tuhého produktu získá 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]-thiazolidin-2,4-dion-hydrochlorid (5,7 g).

Příklad 4

5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-hydrochlorid

Směs 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (6,0 g) a tetrahydrofuranu (120 ml) se míchá a zahřeje se 65 °C. Pak se přidá roztok chlorovodíku v propan-2-olu (5,0 ml, 5-6 mol/1) a reakční směs se míchá při 65 °C 2 hodiny a pak se ochladí na 21 °C. Produkt se oddělí filtrací, promyje se tetrahydrofuranem (20 ml) a vysušením ve vakuu nad oxidem fosforečným se ve formě bílého krystalického tuhého produktu získá 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]-thiazolidin-2,4-dion-hydrochlorid (6,25 g).

Příklad 5 • · ·· • fc · • ·

J · »· • ·

F ·· • t >·« A ·· ·· «

K míchanému roztoku 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2, 4-dionu (3,0 g) v propan-2-olu (90 ml) se při teplotě zpětného toku přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,85 ml). Roztok se pak ponechá 15 minut při teplotě zpětného toku a pak se ochladí na 0 °C přičemž se počne srážet olej. Pak se směs ohřeje na 55 °C a získá se tak čirý roztok který se ochladí na 50 °C k iniciaci krystalizace. Směs se pak dále ochladí'na 21 °C tuhý podíl se odfiltruje a ve formě bílého krystalického produktu se tak získá 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-hydrochlorid (2,61 g) .

Charakteristické hodnoty získané pro produkt připravený v příkladu 1.

Infračervené absorpční spektrum bylo zaznamenané s použitím disperze produktu v minerálním oleji na spektrometru Nicolet 710 FT-IR při rozlišení 2 cm^-1 (obr.l). Digitalizace dat byla provedená v intervalech 1 cm¹. Absorpční pásy byly zjištěné při: 2748, 1742, 1697, 1640, 1604, 1543, 1511, 1413, 1351,· 1329, 1251, 1232, 1205, 1179, 1159, 1108, 1057, 1028, 996, 973, 925, 902, 817, 764, 737, 710, 662, 617, 601, 591, 557, 525, 505 cm^-1.

Infračervené spektrum produktu v tuhém stavu bylo zaznamenané na spektrometru Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR opatřeném univerzálním příslušenstvím ATR. Absorpční pásy byly zjištěné při: 2748, 1742, 1687, 1639, 1603, 1543, 1510, 1461, 1413, 1328, 1301, 1250, 1231, 1205, 1179, 1156, 1056, 1028,

996, 973, 925, 901, 817, 762, 738, 709, 661 cm¹.

• ·

Ramanovo spektrum produktu (obr.2) bylo zaznamenané ve skleněné lahvičce s použitím spektrometru Perkin-Elmer 2000R FT-Raman s rozlišením 4 cm¹ a excitací laserem Nd:YAG (1064) o výstupním výkonu 400 mW. Pásy byly zjištěné při: 3100, 3056, 2931, 1744, 1610, 1586, 1544, 1461, 1440, 1377, 1351, 1319, 1289,' 1253, 1232, 1208, 1177, 1095, 1028, 998, 980, 925, 900, 840, 825, 772, 740, 714, 664, 637, 619, 606, 469, 430, 397,

340, 300 cm¹.

Charakteristický práškový difrakční rentgenogram produktu (obr.3) byl zaznamenaný s použitím následujících akvizičních parametrů: anodová trubice: Cu, generátorové napětí: 40 kV, generátorový proud: 40 mA, počáteční úhel: 2,0 °2θ, velikost stupně: 0,02 °2θ, trvání stupně: 2,5 sekundy. Charakteristické úhly XRPD a relativní intenzity jsou uvedené v tabulce 1.

Tabulka 1

úhel 2-Theta °	relativní intenzita (%)
5,5	15,4
6,7	14,1
8,7	3,3
11,1	39, 4
12,0	9,2
12,7	20,3
13, 5	'40,8
14,7	40,8
15, 1	14,5
15,5	38,1
16,3	30,2

• · • · • ·

Tabulka 1 (pokračování)

úhel 2-Theta ⁰	relativní intenzita (%)
16, 8	18,5
17,4	27,1
17,7	34,6
18,2	26, 7
18,5	26
18,8	38,8
19, 8	31
20,3	11,7
21,2	16, 7
21,7	26, 4
21,9	26
22,5	14,7
23,2	26, 2
23,6	90,8
24,2	100
25,1	49, 6
25,5	68,5
25,9	29,3
26, 4	16, 8
27,3	25,6
27,8	15,4
28,1	28,8
28,8	21,6
29, 3	44,1
29, 9	20,9
30,5	• 17,8
30, 9	16, 8
31,8	24

• ·

Tabulka 1 (pokračování)

úhel 2-Theta ⁰	relativní intenzita (%)
32,9	18,7
33,1	22
34,3	'22,7

NMR spektrum produktu (obr.4) v tuhém stavu bylo změřené na zařízení Bruker AMX36 pracujícím při 90,55 MHz. Tuhý produkt byl·vpraven do 4 mm zirkoniového MAS rotoru opatřeného víčkem KEL-F při rotaci rotoru asi 10 kHz. ¹³C MAS spektrum bylo získané příčnou polarizací prostřednictvím Hartmann-Hahn protonů (CP kontaktní čas 3 ms, repetiční čas 15 s) s dekaplingem protonů během akvizice dvoupulzní fázově modulovanou (TPPM) kompozitní sekvencí. Chemické posuny byly externě vztažené na karboxylátový signál glycinu při 176,4 ppm vzhledem k TMS a byly zjištěné následující hodnoty : 39,0,

52,5, 54,9, 64,1/ 67,3, 111,6, 114,4, 131,0, 137,0, 144,2, 151,3, 156,4, 158,5, 171,6, 175,5, 177,9 ppm.

Stabilita hydrochloridu v tuhém stavu zjištěná na hydrochloridu připraveném podle příkladu 1

Stabilita léčiva v tuhém stavu byla zjištěná skladováním asi 1,0 g produktu ve skleněné lahvi za podmínek a) 40 °C/75% relativní vlhkosti (RH), vystavení venkovnímu prostředí, doba 1 měsíce a b) 50 °C, uzavřená láhev a doba 1 měsíce. V obou případech byl skladovaný produkt analyzovaný metodou HPLC na obsah účinné složky a na obsah rozkladných produktů.

a) 40 °C/75% RH: nebyly zjištěné žádné rozkladné produkty (při stanovení metodou HPLC byl zjištěný 100% obsah vzhledem k původnímu).

b) 50 °C: nebyly zjištěné žádné rozkladné produkty (při stanovení metodou HPLC byl zjištěný 101% obsah vzhledem k původnímu).

Rozpustnost hydrochloridu

Rozpustnost .produktu byla zjišťovaná přídavky vody v množstvích od 1 ml do 1000 ml k asi 100 mg léčiva až do rozpuštění získaného produktu. Vizuálně zjištěná rozpustnost byla potvrzená HPLC stanovením nasyceného roztoku.

Rozpustnost: 25 mg/ml.

Teplota tání hydrochloridu

Teplota tání hydrochloridu byla stanovená způsobem popsaným v U.S. Pharmacopoeia, USP 23, 1995, <741> Melting range of temperature, Proceduře fClass Ia s použitím bodotávku Buchi 545.

Teplota tání: 167 °C.

Stanovení T_onset hydrochloridu

Hodnota T_onset léčiva byla stanovená diferenční scanning kalorimetrií s použitím přístroje Perkin-Elmer DSC.

Produkt podle příkladu 1: T_onset (10 °C/minuta, otevřená nádobka): 165 °C.

Produkt podle příkladu 2: T_onSet (10 °C/minuta, otevřená nádobka): 163 °C.

pi/2oo3-6-^5

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Hydrochloriďová sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu vyznačující se tím, že její

i) infračervené spektrum je v podstatě shodné se spektrem na obr.l; a/nebo ii) Ramanovo spektrum je v podstatě shodné se spektrem na obr.2; a/nebo iii) difrakční práškový rentgenogram (XRPD) je v podstatě shodný s rentgenogramem na obr.3; a iv) ¹³C-NMR spektrum v tuhém stavu' je v podstatě shodné se spektrem na obr.4.
2. Sloučenina podle nároku lvyznačující se tím, že vykazuje dvě nebo více z vlastností uvedených níže:

i) její infračervené spektrum je v podstatě shodné se spektrem na obr.l;

ii) její Ramanovo spektrum je v podstatě shodné se spektrem na obr.2;

iii) její difrakční práškový rentgenogram (XRPD) je v podstatě shodný s rentgenogramem na obr.3;

• · iv) její ¹³C-NMR spektrum v tuhém stavu je v podstatě shodné se spektrem na obr.4; a

v) její teplota tání je v rozmezí od 160 °C do 168 °C.

3. Sloučenina v přečištěné podle formě. nároku 1 nebo nároku 2 která je 4. Sloučenina formě. podle nároku 1 nebo nároku 2 v tuhé lékové 5. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2 ve farmaceuticky

přijatelné formě umožňující zpracování mletím nebo uvedená sloučenina v rozemleté formě.
6. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2 ve farmaceuticky přijatelné formě mající dobré tokové vlastnosti.
7. Způsob přípravy hydrochloridové soli podle nároku 1 vyznačující se tím, že 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina (I)) nebo jeho sůl, výhodně v dispergovaném nebo rozpuštěném stavu ve vhodném rozpouštědle, se nechá reagovat se zdrojem chloridových iontů; následně se izoluje hydrochloridová sůl.
8. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje hydrochloridovou sůl podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
9. Hydrochloridová sůl podle nároku 1 k použití jako účinná léčivá substance.
10. Použití hydrochloridové soli podle nároku 1 pro přípravu léčiva určeného k léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a některých komplikací diabetes mellitus.