BG107607A - Хидрохлоридна сол на 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион - Google Patents

Хидрохлоридна сол на 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион Download PDF

Info

Publication number
BG107607A
BG107607A BG107607A BG10760703A BG107607A BG 107607 A BG107607 A BG 107607A BG 107607 A BG107607 A BG 107607A BG 10760703 A BG10760703 A BG 10760703A BG 107607 A BG107607 A BG 107607A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
hydrochloride
accordance
compound
thiazolidine
pyridyl
Prior art date
Application number
BG107607A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Craig
Michael Millan
Original Assignee
Smithkline Beecham P.L.C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham P.L.C. filed Critical Smithkline Beecham P.L.C.
Publication of BG107607A publication Critical patent/BG107607A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до ново фармацевтично съединение 5-[4-[2- (N-метил-N-(2-пиридил) амино)-етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион, хидрохлорид, до метод за получаването му, до фармацевтичен състав, включващ това съединение, и до използването му в медицината.

Description

Това изобретение се отнася до нови фармацевтични препарати, до метод за получаването им и до използването на фармацевтичните препарати в медицината.
Предшестващо състояние на техниката
Европейска патентна заявка, номер 0,306,228 се отнася до някои тиазолидиндионови производни, които имат хипогликемична и хиполипидемична активност. Съединението от пример 30 на ЕР 0,306,228 е 5-[4-[2-(Ъ1-метил-Е1-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (наречен по-долу съединение (I)).
Международна патентна заявка, номер W094/05659 разкрива някои соли на съединенията на ЕР 0,306,228 и по-специално солта на малеиновата киселина.
_ Понастоящем беше разкрито, че съединение (I) образува нова хидрохлоридна сол (наречена по-долу хидрохлорид), която е особено стабилна и поради това подходяща за получаване и преработване в насипно състояние. Хидрохлоридът има също така висока точка на топене, показва особено добра разтворимост във вода и притежава добри свойства на течливост. Хидрохлоридът следователно е изненадващо податлив на фармацевтични преработки в голям мащаб и особено на смилане в голям мащаб.
Новата форма може да се получи чрез ефективен, икономичен и възпроизводим метод, особено подходящ за производство в голям мащаб.
Новият хидрохлорид има също така полезни фармацевтични свойства и изглежда особено подходящ за лечението и/или профилактиката на диабет, състояния, свързани с диабет и някои негови усложнения.
Техническа същност на изобретението
Следователно, настоящето изобретение осигурява 5-[4-[2-(Ν-Μετιυι-Ν(2-пиридил)амино)етокси] бензил]тиазолидин-2,4-дион хидрохлорид, който се характеризира с това, че (i) има инфрачервен спектър, основно в съответствие с фигура 1; и/или (й) има раманов спектър, основно в съответствие с фигура 2; и/или (iii) има рентгенова прахова дифрактограма (XRPD) основно в съответствие с фигура 3; и (iv) има 13С NMR спектър в твърдо състояние, основно в съответствие с фигура 4.
В един предпочитан вариант, хидрохлоридът има инфрачервен спектър, основно в съответствие с фигура 1.
В един друг вариант хидрохлоридът има раманов спектър, основно в съответствие с фигура 2.
В един предпочитан вариант хидрохлоридът има рентгенова прахова дифрактограма (XRPD) основно в съответствие с фигура 3.
Л II
В един предпочитан вариант хидрохлоридът има С NMR спектър в твърдо състояние, основно в съответствие с фигура 4.
Също така хидрохлоридът има точка на топене в границите от 160 до 168 °C, като например 163 до 167 °C, например 167 °C .
Настоящето изобретение обхваща хидрохлорида, изолиран в чиста форма или в смес с други материали. Следователно в един вариант се осигурява хидрохлорида в изолирана форма.
В един друг вариант се осигурява хидрохлорида в пречистена форма.
В още един друг вариант се осигурява хидрохлорида в кристална форма.
Изобретението осигурява също така хидрохлорида във фармацевтично приемлива твърда форма, като например твърда дозирана форма, особено когато е пригодена за орално приложение.
Освен това изобретението осигурява също така хидрохлорида във фармацевтично приемлива форма, особено в насипно състояние, такава форма, която по-специално може да се подлага на смилане. Изобретението следователно осигурява хидрохлорида в смляно състояние.
Освен това изобретението осигурява хидрохлорида във фармацевтично приемлива форма, особено в насипно състояние, като такава форма има добри свойства на течливост, особено добра течливост в насипно състояние.
Изобретението осигурява също така метод за получаване на хидрохлорид, характеризиращ се с това, че 5-[4-[2-(Ν-Μβτιυι-Ν-(2пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (съединение (I)) или негова сол, предимно диспергиран(а)и или разтворен(а) в подходящ разтворител, взаимодейства с източник на хлорен йон; и след това хидрохлоридът се извлича.
Подходящо е използването на съединение (I) в реакцията в протонирана форма.
Подходящо е използването на сол на съединение (I) в реакцията.
Съединение (I) се предпочита да бъде в протонирана форма.
Подходящ разтворител е един алканол, например пропан-2-ол, или въглеводород, като например толуен, кетон, като например ацетон, естер, като например етилацетат, етер като например тетрахидрофуран, нитрил като например ацетонитрил, или халогениран въглеводород като например дихлорометан, органична киселина като например оцетна киселина или вода, или тяхна смес.
Подходящо е, източникът на хлорен йон да е разтвор на хлороводород в подходящ разтворител, обикновено реакционния разтворител, например пропан-2-ол. Алтернативен източник на хлорен йон може да бъде воден разтвор на хлороводород, като например концентрирана солна киселина.
Алтернативен източник на хлорен йон за сол на съединение (I) се осигурява от основна сол на солна киселина, например амониев хлорид, или хидрохлоридът на амин, например етиламин или диетиламин.
Концентрацията на съединение (I) е за предпочитане в границите от 3 до 25% тегло/обем, повече се предпочита в границите от 5 до 20%. Концентрацията на разтворите на солната киселина са за предпочитане в границите от 3 до 50% тегло/обем.
Обикновено реакцията се провежда при стайна температура или при повишена температура, въпреки че може да се използва всяка подходяща температура, която осигурява желания продукт. Една предпочитана температура е в границите от 20-120°С, като например 40°С до 90°С, например 70°С.
Извличането на желаното съединение обикновено включва кристализация от подходящ разтворител, обикновено от реакционния разтворител, придружена обикновено с охлаждане до температура в границите от 0°С до 40°С, например 20°С. Например, хидрохлоридът може да кристализира от алкохол като например етанол или пропан-2-ол, нитрил като например ацетонитрил или етер като тетрахидрофуран.
В една предпочитана форма извличането включва първоначално кристализация при повишена температура, като например 50°С до 90°С, за предпочитане 65°С до 75°С, последвана от охлаждане до втора температура, за предпочитане в границите от 0°С до 40°С за да приключи на кристализацията.
Кристализацията може да се инициира и чрез внасяне на кристали на хидрохлорид но това не е съществено.
Съединение (I) се получава по известни методи, като например разкритите в ЕР 0,306,228 и W094/05659. Разкритията на ЕР 0,306,228 и W094/05659 са цитирани тук.
Използваният тук термин Tonset се определя обикновено с диференциална сканираща калориметрия и има значение, което обикновено се разбира в областта, например както е изразено във Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications, Ford and Timmins, 1989, като температурата, съответстваща на пресечната точка на базовата линия преди прехода с екстраполираната предна част на прехода.
Използваният тук във връзка с някои съединения термин добри свойства на течливост се характеризира от споменатото съединенио със съотношение на Hausner по-малко от или равно на 1.5, особено по-малко от или равно на 1.25.
“Съотношение на Hausner“ е термин, възприет в областта. Използваният тук термин “профилактика на състояния, свързани с диабет” включва лечение на състояния като например устойчивост на инсулин, понижена глюкозна толерантност, хиперинсулинемия и диабет по време на бременност.
Диабет означава предимно тип II диабет.
Състояния, свързани с диабет, включват хипергликемия и устойчивост на инсулин и затлъстяване. Други състояния, свързани с диабет, включват хипертония, сърдечносъдово заболяване, особено атеросклероза, някои разстройства, свързани с храненето, по-специално регулирането на апетита и поемането на храна от субекти, страдащи от разстройства, свързани с недохранване, като например anorexia nervosa, и разстройства, свързани с прехранване, като например затлъстяване и anorexia bulimia. Други състояния, свързани с диабет, включват поликистозни яйчници и индуцирана от стероиди устойчивост на инсулин.
Усложненията на състояния, свързани с диабет, обхванати тук, включват бъбречно заболяване, особено бъбречно заболяване, свързано с развитието на диабет от II тип, включително диабетна нефропатия, гломерулонефрит, гломерулосклероза, нефротичен синдром, хипертонична нефросклероза и бъбречно заболяване в последен етап.
Както беше споменато по-горе съединенията от изобретението имат полезни терапевтични свойства: Настоящето изобретение съответно осигурява хидрохлорид за използване като активно терапевтично вещество.
По-специално, настоящето изобретение осигурява хидрохлорид за използване за лечение и/или профилактика на диабет, състояния, свързани с диабет и някои негови усложнения.
Хидрохлоридът може да се прилага самостоятелно или за предпочитане, като фармацевтичен състав съдържащ също така фармацевтично приемлив носител. Подходящи методи за формулиране на хидрохлорид са обикновено тези, описани за съединение (I) в погоре споменатите публикации.
Следователно, настоящето изобретение осигурява също така фармацевтичен състав, включващ хидрохлорид и фармацевтично приемлив носител.
Хидрохлоридът се прилага обикновено в единична дозирана форма.
Активното съединение може да се прилага по всеки подходящ начин, но обикновено орално или парентерално. За такова приложение, съединенията обикновено се прилагат под формата на фармацевтичен състав заедно с фармацевтичен носител, разредител и/или ексципиент, макар че точната форма на състава ще зависи естествено от начина на приложение.
Съставите се приготвят чрез смесване и са приготвени за орално, парентерално или локално приложение, и като такива могат да бъдат под формата на таблетки, капсули, течни препарати, прахове, гранули, бонбончета, пастили, прахове за приготвяне на разтвори, инжекционни и инфузионни разтвори или суспензии, свещички и трансдермални средства. Предпочитат се съставите за орално приложение, по-специално оформени орални състави, тъй като са поудобни за обща употреба.
Таблетките и капсулите за орално приложение обикновено са в единични дози и съдържат обичайни ексципиенти като например свързващи вещества, пълнители, разредители, таблетиращи средства, смазващи вещества, дезинтегратори, оцветители, ароматизатори и умокрящи средства. Таблетките могат да се покрият съгласно известните в областта методи.
Подходящи пълнители, които се използват включват целулоза, манитол, лактоза и други подобни средства. Подходящи дезинтегратори са нишесте, поливинилпиролидон и производни на нишесте като например натриев нишестен гликолат. Подходящи смазващи вещества включват, например, магнезиев стеарат. Подходящи фармацевтично приемливи умокрящи средства включват натриев лаурилсулфат.
Твърди състави за орално приложение могат да се приготвят чрез конвенционални методи на смесване, пълнене, таблетиране или други подобни. Операциите на смесване могат да се повтарят за да може активното вещество да се разпредели в съставите, които използват големи количества пълнители. Такива операции, разбира се, са обичайни в областта.
Течни препарати за орално приложение могат да бъдат под формата, например на, водни или маслени суспензии, разтвори, емулсии, сиропи или еликсири, или могат да бъдат под формата на сух продукт за приготвяне с вода или друг подходящ разтворител преди употреба. Такива течни препарати могат да съдържат обичайни добавки, като например суспендиращи средства, например сорбитол, сироп, метилцелулоза, желатин, хидроксиетилцелулоза, карбоксиметилцелулоза, гел алуминиев стеарат или хидрирани ядливи мазнини, емулгиращи средства например лецитин, сорбитан моноолеат, или акация; не водни разтворители (които могат да включват масла за ядене), например, бадемово масло, фракционирано кокосово масло, маслени естери като например естери на глицерин, пропиленгликол или етилалкохол; консерванти, например метил- или пропил-рхидроксибензоат или сорбинова киселина, и ако е необходимо ароматизатори и оцветители.
За парентерално приложение, течните единични дозирани форми съдържат съединение от настоящето изобретение и стерилен разтворител. В зависимост от разтворителя и концентрацията, съединението, може или да се суспендира или да се разтвори. Обикновено парентералните разтвори се приготвят като активното съединение се разтваря в разтворител и се филтруват стерилно преди да се напълнят в подходящи флакони или ампули и се запечатат. Удобно е, помощни вещества, като например анестетик за локално приложение, консерванти и буфери също да се разтворят в разтворителя. За повишаване на разтворимостта, след напълването във флакони, съставът може да се замрази и водата да се отдели под вакуум.
Парентералните суспензии се приготвят в основата си по същия начин, с изключение на това, че активното вещество се суспендира в разтворителя, вместо да се разтвори и се подлага на стерилизация с етиленоксид преди да се суспендира в стерилния разтворител. Удобно е, в състава да се включи повърхностно активно вещество или умокрящо средство за да се подпомогне разпределението на активното съединение.
Обичайна практика е, съставите да се придружават от написано или напечатано упътване за използване в медицинската практика.
Използваният тук термин “фармацевтично приемлив” обхваща съединения, състави и компоненти за приложение в хуманитарната и ветеринарната медицина: например терминът “фармацевтично приемлива сол” включва приемлива за ветеринарната медицина сол.
Настоящето изобретение осигурява освен това и метод за лечението и/или профилактиката на диабет, състояния, свързани с диабет и някои негови усложнения, при бозайници хора и животни, който включва прилагане на ефективно, нетоксично количество хидрохлорид към бозайник човек или животно, нуждаещ се от това.
Съставите се формулират съгласно конвенционални методи, като тези, описани в стандартните текстове за справка, например в British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Complete Drug Reference (London, The Pharmaceutical Press) and Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books). Удобно е активното вещество да се прилага като фармацевтичен състав, дефиниран по-горе, и това представлява отделен вариант на настоящето изобретение.
В един друг вариант настоящето изобретение осигурява използването на хидрохлорид за получаването на лекарство за лечението и/или профилактиката на диабет, състояния, свързани с диабет и някои негови усложнения.
При лечението и/или профилактика на диабет, състояния, свързани с диабет и някои негови усложнения хидрохлоридът се приема в количества, които да осигурят съединение (I) в подходящи дози, като например разкритите в ЕР 0,306,228, W094/05659 или W098/55122.
Не са забелязани отрицателни токсикологични ефекти за съединенията от изобретението в по-горе споменатите терапии.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират изобретението, без да го ограничават по никакъв начин.
Пример 1
5-[4-[2-(М-метил-Н-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4дион хидрохлорид
Смес от 5-[4-[2-(Л-метил-П-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (9.0 g) и пропан-2-ол (180 ml) се бърка и загрява до 75°С. Добавя се разтвор на хлороводород в пропан-2-ол (7.5 ml, 510
6N) и сместа се бърка 1 час при 75°C, след което се охлажда до 21 °C. Продуктът се обединява чрез филтруване, измива се с пропан-2-ол (25 ml) и се суши под вакуум над фосфорен пентоксид в продължение на 16 часа, при което се получава съединението от заглавието (9.8 g) като бяло кристално твърдо вещество.
Съдържание на йонен хлор: 8.7 % тегл./тегл. Съдържание на вода (Karl Fisher): 0.3 % тегл./тегл.
’H-NMR (d6-DMSO): съвместим с 5-[4-[2-(Л-метил-П-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]-тиазолидин-2,4-дион хидрохлорид, съдържащ пропан-2-ол 2.1 % тегл./тегл.
Пример 2
5-[4-[2-(Л-метил-П-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4дион хидрохлорид
Смес от 5-[4-[2-(Л-метил-К-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (6.0 g) и пропан-2-ол (120 ml) се загрява до 50°С преди да се добави разтвор на хлороводород в пропан-2-ол (5.0 ml, 56N). След това реакционната температура се повишава до 70°С и бъркането при тази температура продължава 2 часа, като през това време се наблюдава начало на кристализация. След охлаждане до 21 °C и продуктът се обединява чрез филтруване, измива се с пропан-2-ол (20 ml) и се суши под вакуум над фосфорен петоксид, при което се получава 5-[4-[2-(П-метил-П-(2-пиридил)амино)етокси]-бензил]тиазолидин-2,4-дион хидрохлорид (6.31 g) като бяло кристално твърдо вещество.
Пример 3 5-[4-[2-(М-метил-П-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4дион хидрохлорид
Смес от 5-[4-[2-(Л-метил-К-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (6.0 g) и ацетонитрил (120 ml) се бърка и загрява до 50°С и се добавя разтвор на хлороводород в пропан-2-ол (5.0 ml, 5-6N). Реакционната смес се загрява до 70°С и бъркането при тази
температура продължава 60 минути, като през това време се наблюдава начало на кристализация. След охлаждане до 21 °C продуктът се обединява чрез филтруване, измива се с ацетонитрил(20 ml) и се суши под вакуум над фосфорен петоксид, при което се получава 5-[4-[2-(Nметил-1Ч-(2-пиридил)амино)етокси]-бензил]-тиазолидин-2,4-дион хидрохлорид (5.7 g) като бяло кристално твърдо вещество.
Пример 4 5-[4-[2-(14-метил-Я-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4дион хидрохлорид
Смес от 5-[4-[2-(Т4-метил-Ь1-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (6.0 g) и тетрахидрофуран (120 ml) се бърка и загрява до 65°С и се добавя разтвор на хлороводород в пропан-2-ол (5.0 ml, 5-6N). Реакционната смес се загрява до 65°С и бъркането при тази температура продължава 2 часа, след което се охлажда до 21 °C. Продуктът се обединява чрез филтруване, измива се с тетрахидрофуран (20 ml) и се суши под вакуум над фосфорен петоксид, при което се получава 5ф4-[2-(М-метил-Ь1-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]-тиазолидин-2,4-дион хидрохлорид (6.25 g) като бяло кристално твърдо вещество.
Пример 5
5-[4-[2-(Х-метил-Ь1-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4дион хидрохлорид
При разбъркване към разтвор от 5-[4-[2-(N-MeTHJi-N-(2пиридил)амино)етокси] бензил]-тиазолидин-2,4-дион (3.0 g) в пропан-2ол (90 ml), при варене под обратен хладник се добавя концентрирана солна киселина (0.85 ml). Разтворът се вари под обратен хладник 15 минути и след това се охлажда до 0°С, при което се наблюдава утаяване на масло. След това реакционната смес се загрява до 55°С, при което се получава бистър разтвор и се охлажда до 50°С за да се инициира кристализация. Сместа се охлажда допълнително до 21 °C и твърдата фаза се обединява чрез филтруване, при което се получава 512 [4-[2-(Л-метил-К-(2-пиридил)амино)етокси]-бензил]-тиазолидин-2,4дион хидрохлорид (2.61 g) като бяло кристално твърдо вещество.
Данни, характеризиращи продукта от пример 1:
Инфрачервеният абсорбционен спектър на дисперсия на продукта в минерално масло е снет със спектрометър Nicolet 710 FT-IR с разделителна способност 2 cm'1 (фигура 1). Данните се записват в интервали от 1 cm'1. Получават се ивици при: 2748, 1742, 1697, 1640, 1604, 1543, 1511, 1413, 1351, 1329,1251, 1232, 1205, 1179, 1159, 1108, 1057,1028, 996, 973, 925, 902, 817, 764, 737, 710, 662, 617, 601, 591, 557, 525, 505 cm'1.
Инфрачервеният спектър на твърдото вещество е снет, като се използва спектрометър Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR, снабден c универсална ATR приставка. Получават се ивици при: 2748, 1742, 1687, 1639, 1603, 1543, 1510, 1461, 1413, 1328, 1301, 1250, 1231, 1205, 1179, 1156, 1056, 1028, 996, 973, 925, 901, 817, 762, 738, 709, 661 cm'1.
Рамановият спектр на продукта (фигура 2) е снет, като пробата е поставена в стъклен флакон, на Perkin-Elmer 2000R FT-Raman спектрометър, при разделителна способност 4 cm'1 с възбуждане от Nd. YAG лазер (1064 nm) с изходна мощност 400 mW. Получават се ивиците при: 3100, 3056, 2931, 1744, 1610, 1586, 1544, 1461, 1440, 1377, 1351, 1319, 1289, 1253, 1232, 1208, 1177, 1095, 1028, 998, 980, 925, 900, 840, 825, 772, 740, 714, 664, 637, 619, 606, 469,430, 397, 340, 300 cm'1.
Рентгеновата прахова дифрактограма на продукта (фигура 3) се записва, като се използват следните условия: анод - Си; генераторно напрежение - 40 kV; генераторен ток - 40 mA; начален ъгъл - 2.0° 20; краен ъгъл - 35.0° 20; големина на стъпката - 0.02° 20; време за стъпка -
2.5 секунди. Характеристичните XRPD ъгли и относителните интензитети са представени в таблица 1.
Таблица 1
ЪГЪЛ отн. интензитет
2-тета %
5.5 15.4
6.7 14.1
8.7 3.3
11.1 39.4
12.0 9.2
12.7 20.3
13.5 40.8
14.7 40.8
15.1 14.5
15.5 38.1
16.3 30.2
16.8 18.5
17.4 27.1
17.7 34.6
18.2 26.7
18.5 26
18.8 38.8
19.8 31
20.3 11.7
21.2 16.7
21.7 26.4
21.9 26
22.5 14.7
23.2 26.2
23.6 90.8
24.2 100
25.1 49.6
25.5 68.5
25.9 29.3
26.4 16.8
27.3 25.6
27.8 15.4
28.1 28.8
28.8 21.6
29.9 20.9
30.5 17.8
30.9 16.8
31.8 24
32.9 18.7
33.1 22
34.3 22.7
NMR спектъра в твърда фаза на продукта (фигура 4) се снема на Bruker АМХ36 апарат, като се работи при 90.55 MHz: Твърдото вещество се поставя в 4 mm циркониев MAS ротор, снабден с Kel-F накрайник и въртене на ротора при около 10 kHz. 13С MAS спектърът се реализира чрез крос-поляризация от Hartmann-Hahn протони (СР време за контакт 3 ms, период на повтаряне 15 s) и протоните се декуплират по време на излъчването като се използва двупулсна фазово модулирана (ТРРМ) съставна секвенция. Химическите отмествания са отнесени към карбоксилатния сигнал на глицин при 176.4 ppm спрямо TMS и се наблюдават при: 39.0, 52.5, 54.9, 64.1 67.3, 111.6, 114.4, 131.0, 137.0,
144.2, 151.3, 156.4,158.5, 171.6, 175.5, 177.9 ppm.
Свойства на хидрохлорида, регистрирани за продукта от пример 1:
Стабилност на на хидрохлорида в твърдо състояние
Стабилността на лекарствената субстанция в твърдо състояние се определя чрез съхранение на приблизително 1.0 g материал в стъклено шише при а) 40 °C / 75 % относителна влажност (RH), отворено, в продължение на 1 месец и Ь) при 50 °C, затворено, в продължение на 1 месец. Материалът се изследва и в двата случая с HPLC за крайно съдържание и продукти на разграждането.
a) 40 °C/75 % RH: He се наблюдава забележимо разграждане (HPLC анализ 100 % от първоначалното).
b) 50 °C : Не се наблюдава забележимо разграждане (HPLC анализ 101 % от първоначалното).
Разтворимост на хидрохлорида
Разтворимостта на материала се определя чрез добавяне на вода в аликвотни части от 1 до 1000 ml към приблизително 100 mg лекарствена субстанция до разтваряне на праха. Визуалната разтворимост се потвърждава с анализ на наситен разтвор с високоефективна течна хроматография HPLC.
Разтворимост: 25 mg/ml.
Точка на топене на хидрохлорида
Точката на топене на хидрохлорид се определя съгласно метода, описан в U. S. Pharmacopoeia, USP 23, 1995, Melting range or temperature, Procedure for Class la, като се използва Buchi 545 апарат за определяне точката на топене.
Точка на топене: 167 °C.
Tnnggt на хидрохлорид
Tonset на лекарственото вещество се определя чрез диференциална сканираща калориметрия като се използва апарат Perkin-Elmer DSC7. Съединение от пример 1: TOnset (10 °С/минута, отворена ладия): 165 °C. Съединение от пример 2: Tonset (Ю °С/минута, отворена ладия): 163 °C.

Claims (10)

1. Съединение
5-[4-[2-(М-метил-1Ч-(2-пиридил)амино)етокси] бензил]-тиазолидин-2,4-дион, хидрохлоридна сол с (i) инфрачервен спектър основно в съответствие с фигура 1; и/или (й) раманов спектър, основно в съответствие с фигура 2; и/или (iii) рентгенова прахова дифрактограма (XRPD) основно в съответствие с фигура 3; и (iv) 13С NMR спектър в твърдо състояние основно в съответствие с фигура 4.
2.
Съединение съгласно претенция 1, което има две или повече от :
(i) инфрачервен спектър основно в съответствие с фигура 1; (й) раманов спектър, основно в съответствие с фигура 2;
(iii) рентгенова прахова дифрактограма (XRPD) основно в съответствие с фигура 3 ;
(iv) С NMR спектър в твърдо състояние основно в съответствие с фигура 4; и (iv) точка на топене в границите от 160°С до 168°С.
3. Съединение съгласно претенция 1 или претенция 2, в пречистена форма.
4. Съединение съгласно претенция 1 или претенция 2, в твърда дозирана форма.
5. Съединение съгласно претенция 1 или претенция 2, във фармацевтично приемлива форма, която може да се смила или е смляна.
6. Съединение съгласно претенция 1 или претенция 2, във фармацевтично приемлива форма с добри свойства на течливост.
7. Метод за получаване на хидрохлорид съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че 5-[4-[2-(Ь[-метил-Х-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (съединение (I)) или негова сол, за предпочитане диспергиран(а) или разтворен(а) в подходящ разтворител, взаимодейства с източник на хлорен йон, след което хидрохлоридът се извлича.
8. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва хидрохлорида съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
9. Хидрохлорид съгласно претенция 1 за използване като активно терапевтично вещество.
10. Използване на хидрохлорид съгласно претенция 1 за получаването на лекарство за лечението и/или профилактиката на диабет, състояния, свързани с диабет, и някои негови усложнения.
BG107607A 2000-09-06 2003-02-28 Хидрохлоридна сол на 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион BG107607A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0021865.1A GB0021865D0 (en) 2000-09-06 2000-09-06 Novel pharmaceutical
PCT/GB2001/003991 WO2002020519A1 (en) 2000-09-06 2001-09-05 The hydrochloride salt of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107607A true BG107607A (bg) 2003-12-31

Family

ID=9898953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107607A BG107607A (bg) 2000-09-06 2003-02-28 Хидрохлоридна сол на 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион

Country Status (35)

Country Link
US (3) US20040034066A1 (bg)
EP (1) EP1315723B1 (bg)
JP (1) JP2004508369A (bg)
KR (1) KR100770513B1 (bg)
CN (1) CN100558717C (bg)
AP (1) AP1715A (bg)
AT (1) ATE300538T1 (bg)
AU (2) AU8428401A (bg)
BG (1) BG107607A (bg)
BR (1) BR0113713A (bg)
CA (1) CA2421213A1 (bg)
CY (1) CY1105252T1 (bg)
CZ (1) CZ302125B6 (bg)
DE (1) DE60112310T2 (bg)
DK (1) DK1315723T3 (bg)
DZ (1) DZ3475A1 (bg)
EA (1) EA004296B1 (bg)
EC (1) ECSP034505A (bg)
ES (1) ES2244647T3 (bg)
GB (1) GB0021865D0 (bg)
HK (1) HK1057749A1 (bg)
HU (1) HUP0300938A3 (bg)
IL (2) IL154724A0 (bg)
MA (1) MA25908A1 (bg)
MX (1) MXPA03001956A (bg)
NO (1) NO324020B1 (bg)
NZ (1) NZ524548A (bg)
OA (1) OA12375A (bg)
PL (1) PL360578A1 (bg)
PT (1) PT1315723E (bg)
SI (1) SI1315723T1 (bg)
SK (1) SK2632003A3 (bg)
UA (1) UA74003C2 (bg)
WO (1) WO2002020519A1 (bg)
ZA (1) ZA200301809B (bg)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE39384E1 (en) 1993-09-01 2006-11-07 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted thiazolidinedione derivatives
GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
DE102005034406A1 (de) * 2005-07-22 2007-02-01 Ratiopharm Gmbh Neue Salze von Rosiglitazon
US7435741B2 (en) * 2006-05-09 2008-10-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate
JP5063714B2 (ja) * 2010-01-29 2012-10-31 シャープ株式会社 画像読取装置及び画像形成装置
EP2508525A1 (en) 2011-04-05 2012-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts
RU2487132C1 (ru) * 2012-07-23 2013-07-10 Общество с ограниченной ответственностью "Метаген" Производные циклических 5-нитропиридин-2-ил-тиоалкенил-4-дитиокарбаматов, обладающие противогрибковой активностью, и их применение

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE186724T1 (de) * 1987-09-04 1999-12-15 Beecham Group Plc Substituierte thiazolidindionderivate
US6288095B1 (en) * 1987-09-04 2001-09-11 Beecham Group P.L.C. Compounds
GB9124513D0 (en) * 1991-11-19 1992-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5741803A (en) * 1992-09-05 1998-04-21 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedionle derivatives
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5874454A (en) * 1993-09-15 1999-02-23 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
DE69711862T2 (de) * 1997-07-17 2002-11-14 Interlemo Holding S.A., Saint-Sulpice Steckverbindungssystem
CN1183130C (zh) * 1999-09-24 2005-01-05 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 噻唑烷类衍生物及其医药用途
GB0006133D0 (en) * 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
US6627646B2 (en) * 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs

Also Published As

Publication number Publication date
MA25908A1 (fr) 2003-10-01
CZ2003615A3 (cs) 2003-11-12
IL154724A0 (en) 2003-10-31
DZ3475A1 (fr) 2002-03-14
OA12375A (en) 2004-03-19
ATE300538T1 (de) 2005-08-15
CA2421213A1 (en) 2002-03-14
SI1315723T1 (en) 2005-10-31
JP2004508369A (ja) 2004-03-18
KR100770513B1 (ko) 2007-10-25
ES2244647T3 (es) 2005-12-16
EA200300345A1 (ru) 2003-08-28
NZ524548A (en) 2004-10-29
HUP0300938A2 (hu) 2003-11-28
EA004296B1 (ru) 2004-02-26
CN1366520A (zh) 2002-08-28
ECSP034505A (es) 2003-06-25
AU2001284284B2 (en) 2005-08-04
BR0113713A (pt) 2004-07-06
PT1315723E (pt) 2005-11-30
NO324020B1 (no) 2007-07-30
NO20031020L (no) 2003-05-06
GB0021865D0 (en) 2000-10-18
CN100558717C (zh) 2009-11-11
IL154724A (en) 2009-07-20
PL360578A1 (en) 2004-09-06
UA74003C2 (en) 2005-10-17
AU8428401A (en) 2002-03-22
KR20030027118A (ko) 2003-04-03
CY1105252T1 (el) 2010-03-03
SK2632003A3 (en) 2003-12-02
NO20031020D0 (no) 2003-03-05
HUP0300938A3 (en) 2005-04-28
US20050282867A1 (en) 2005-12-22
DK1315723T3 (da) 2005-10-24
EP1315723B1 (en) 2005-07-27
EP1315723A1 (en) 2003-06-04
HK1057749A1 (en) 2004-04-16
AP1715A (en) 2007-02-28
CZ302125B6 (cs) 2010-11-03
US20040034066A1 (en) 2004-02-19
AP2003002758A0 (en) 2003-06-30
WO2002020519A1 (en) 2002-03-14
DE60112310T2 (de) 2006-02-09
DE60112310D1 (de) 2005-09-01
US20070191435A1 (en) 2007-08-16
ZA200301809B (en) 2004-04-19
MXPA03001956A (es) 2003-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107607A (bg) Хидрохлоридна сол на 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион
KR100840846B1 (ko) 5-[4-[2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 메실레이트염
KR100755173B1 (ko) 티아졸리딘디온 유도체의 타르트레이트 염
KR100769007B1 (ko) 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨제로서의 그의 용도
KR100755174B1 (ko) 티아졸리딘디온 유도체의 타르타르산염
JP2005515987A (ja) ロジグリタゾンエディシレート抗糖尿病剤としてのその使用
KR20030007918A (ko) 당뇨병 치료용 티아졸리딘디온 염
JP2004508370A (ja) チアゾリジンジオン誘導体および抗糖尿病薬としてのその使用
BG107605A (bg) Тартаратни соли на тиазолидиндионово производно
KR100754701B1 (ko) 티아졸리딘디온 유도체의 타르타르산염
KR100822135B1 (ko) 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨제로서의 그의 용도
JP2004508368A (ja) チアゾリジノン硝酸塩
KR20040062963A (ko) 5-(4-(2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트, 그의 제조 방법, 그의다형체 ⅰ, ⅱ 및 ⅲ, 및 제약상 활성 성분으로서의 그의용도