KR20040062963A - 5-(4-(2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트, 그의 제조 방법, 그의다형체 ⅰ, ⅱ 및 ⅲ, 및 제약상 활성 성분으로서의 그의용도 - Google Patents
5-(4-(2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시)벤질)티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트, 그의 제조 방법, 그의다형체 ⅰ, ⅱ 및 ⅲ, 및 제약상 활성 성분으로서의 그의용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 염 화합물 또는 그의 용매화물; 상기 염의 제조 방법, 상기 염을 포함하는 제약 조성물 및 의약으로서의 상기 염의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 특정 티아졸리딘디온의 신규 염인 신규 화합물, 특히 신규 약제, 상기 화합물의 제조 방법 및 의약으로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
EP-A-0 306 228호는 혈당저하 활성 및 혈중지질저하 활성을 갖는 것으로 개시된 몇가지 티아졸리딘디온 유도체에 관한 것이다. EP-A-0 306 228호의 실시예 30의 화합물은 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (하기에서는 "화합물 (I)"이라고도 함)이다.
WO94/05659호는 EP-A-0 306 228호의 화합물의 특정 염을 개시하고 있다. WO94/05659호의 바람직한 염은 말레산염이다.
본 발명에 이르러, 상기 화합물 (I)의 벤젠술포네이트 염 (이하, "벤젠술포네이트"라고도 함)이 제조되고 그의 특징이 규명되었으며, 특히 안정하기 때문에 대량 제조 및 취급에 적합한 신규한 형태의 벤젠술포네이트 염이 형성되는 것으로밝혀졌다. 벤젠술포네이트는 또한 높은 융점을 가지고, 양호한 벌크 유동성을 보유한다. 따라서, 벤젠술포네이트는 대규모 제약 가공처리 및, 특히 대규모 분쇄에 있어서 놀라울 정도로 적합하다.
신규 염은 대규모 제조에 특히 적합한, 효율적이고 경제적인 방법에 의해 제조할 수도 있다.
신규 벤젠술포네이트는 또한 유용한 제약 특성을 가지며, 특히 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 특정 합병증의 치료 및(또는) 예방에 유용한 것으로 나타난다.
따라서, 본 발명은 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 염 (벤젠술포네이트) 또는 그의 용매화물을 제공한다.
벤젠술포네이트는 하나 이상의 신규 다형체 형태로 존재하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명은 순수한 다형체 형태이든지, 임의의 다른 물질과 혼합하는 경우, 예를 들어 다른 다형체 형태이든지간에 그러한 모든 다형체 형태로 확장된다. 본원에서, 벤젠술포네이트의 신규 다형체 형태는 형태 I, 형태 II 및 형태 III으로서 언급된다.
본 발명은 적합하게는 적외선, 라만, X-선, 탄소 또는 수소 핵자기공명 스펙트럼 데이타를 포함하는 스펙트럼 데이타 및 융점 데이타 중 하나 이상에 의해 제공되는 데이타를 특징으로 하는 벤젠술포네이트 또는 그의 용매화물을 제공한다.
본 발명의 측면은 벤젠술포네이트 형태 I 또는 그의 용매화물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 벤젠술포네이트 형태 II 또는 그의 용매화물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 벤젠술포네이트 형태 III 또는 그의 용매화물을 제공한다.
특정 측면에서, 본 발명은
(i) 약 1620 및 1168 cm-1에서의 피크를 포함하는 적외선 스펙트럼; 및(또는)
(ii) 약 3065, 896 및 654 cm-1에서의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼; 및(또는)
(iii) 약 9.9 및 25.9°2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴
을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 염 (형태 I)을 제공한다.
바람직한 한 측면에서, 벤젠술포네이트 형태 I는 실질적으로 도 1에 따른 적외선 스펙트럼을 제공한다.
바람직한 한 측면에서, 벤젠술포네이트 형태 I는 실질적으로 도 2에 따른 라만 스펙트럼을 제공한다.
바람직한 한 측면에서, 벤젠술포네이트 형태 I는 실질적으로 표 1 또는 도 3에 따른 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)을 제공한다.
바람직한 한 측면에서, 벤젠술포네이트 형태 I는 실질적으로 도 4에 따른 고상13C NMR 스펙트럼을 제공한다.
특정 측면에서, 본 발명은
(i) 약 1646, 837, 565 및 523 cm-1에서의 피크를 포함하는 적외선 스펙트럼; 및(또는)
(ii) 약 1695, 1550 및 664 cm-1에서의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼; 및(또는)
(iii) 약 6.3, 8.1, 10.3, 12.3 및 14.2°2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴
을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 염 (형태 II)을 제공한다.
바람직한 한 측면에서, 벤젠술포네이트 형태 II는 실질적으로 도 5에 따른 적외선 스펙트럼을 제공한다.
바람직한 한 측면에서, 벤젠술포네이트 형태 II는 실질적으로 도 6에 따른 라만 스펙트럼을 제공한다.
바람직한 한 측면에서, 벤젠술포네이트 형태 II는 실질적으로 표 2 또는 도 7에 따른 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)을 제공한다.
바람직한 한 측면에서, 벤젠술포네이트 형태 II는 실질적으로 도 8에 따른고상13C NMR 스펙트럼을 제공한다.
다른 바람직한 측면에서, 벤젠술포네이트 형태 II의 용융 범위가 175 내지 185 ℃, 예를 들면 177.6 내지 180.3 ℃의 범위이다.
가장 바람직한 측면에서, 본 발명은
(i) 실질적으로 도 5에 따른 적외선 스펙트럼; 및
(ii) 실질적으로 도 6에 따른 라만 스펙트럼; 및
(iii) 실질적으로 표 2 또는 도 7에 따른 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD); 및
(iv) 실질적으로 도 8에 따른 고상13C NMR 스펙트럼
을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 염 (형태 II)을 제공한다.
특정 측면에서, 본 발명은
(i) 약 1313, 1163, 706, 568 및 519 cm-1에서의 피크를 포함하는 적외선 스펙트럼; 및(또는)
(ii) 약 2920, 1442, 1207, 1144, 658 및 308 cm-1에서의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼; 및(또는)
(iii) 약 11.5, 12.0, 13.1, 17.8 및 18.3°2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴
을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 염 (형태 III)을 제공한다.
바람직한 한 측면에서, 벤젠술포네이트 형태 III는 실질적으로 도 9에 따른 적외선 스펙트럼을 제공한다.
바람직한 한 측면에서, 벤젠술포네이트 형태 III는 실질적으로 도 10에 따른 라만 스펙트럼을 제공한다.
바람직한 한 측면에서, 벤젠술포네이트 형태 III는 실질적으로 표 3 또는 도 11에 따른 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)을 제공한다.
바람직한 한 측면에서, 벤젠술포네이트 형태 III는 실질적으로 도 12에 따른 고상13C NMR 스펙트럼을 제공한다.
다른 바람직한 측면에서, 벤젠술포네이트 형태 III의 용융 범위가 173 내지 183 ℃, 예를 들면 176.9 내지 177.3 ℃의 범위이다.
가장 바람직한 측면에서, 본 발명은
(i) 실질적으로 도 9에 따른 적외선 스펙트럼; 및
(ii) 실질적으로 도 10에 따른 라만 스펙트럼; 및
(iii) 실질적으로 표 3 또는 도 11에 따른 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD); 및
(iv) 실질적으로 도 12에 따른 고상13C NMR 스펙트럼
을 제공하는 것을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 염 (형태 III)을 제공한다.
지시된 바와 같이 벤젠술포네이트는 용매화물을 형성한다. 적합한 용매화물은 수화물을 포함하는 제약상 허용되는 용매화물이다.
다른 특정 측면에서, 본 발명은
(i) 약 3541 cm-1에서의 피크를 포함하는 적외선 스펙트럼; 및(또는)
(ii) 약 893 및 317 cm-1에서의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼; 및(또는)
(iii) 약 9.5, 13.3, 20.1 및 26.8°2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴
을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 염 프로판-2-올 용매화물 (벤젠술포네이트 프로판-2-올 용매화물)을 제공한다.
바람직한 한 측면에서, 벤젠술포네이트 프로판-2-올 용매화물은 실질적으로 도 13에 따른 적외선 스펙트럼을 제공한다.
바람직한 한 측면에서, 벤젠술포네이트 프로판-2-올 용매화물은 실질적으로 도 14에 따른 라만 스펙트럼을 제공한다.
바람직한 한 측면에서, 벤젠술포네이트 프로판-2-올 용매화물은 실질적으로 표 4 또는 도 15에 따른 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)을 제공한다.
다른 측면에서, 벤젠술포네이트 프로판-2-올 용매화물의 용융 범위가 176 내지 184 ℃, 예를 들면 180.4 내지 180.7 ℃의 범위이다.
본 발명은 정제된 형태로 단리되거나 다른 물질과 혼합된 벤젠술포네이트 또는 그의 용매화물을 포함한다.
따라서 한 측면에서, 단리된 형태의 벤젠술포네이트 또는 그의 용매화물이 제공되며, 이는 임의의 불순물로부터 실질적으로 단리된다. 따라서 특정 측면에서, 실질적으로 순수한 형태인 벤젠술포네이트 또는 그의 용매화물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 결정질 형태의 벤젠술포네이트 또는 그의 용매화물이 제공된다.
또한, 본 발명은 고상의 제약상 허용되는 형태, 예를 들어 고체 투여 형태, 특히 경구 투여를 위해 개질된 벤젠술포네이트 또는 그의 용매화물을 제공한다.
또한, 본 발명은 제약상 허용되는 형태, 특히 벌크 형태 (이러한 형태는 특히 분쇄가능함)의 벤젠술포네이트 또는 그의 용매화물을 제공한다. 따라서, 본 발명은 또한 분쇄된 형태의 벤젠술포네이트 또는 그의 용매화물을 제공한다.
또한, 본 발명은 제약상 허용되는 형태, 특히 벌크 형태 (이러한 형태는 양호한 유동성, 특히 양호한 벌크 유동성을 가짐)의 벤젠술포네이트 또는 그의 용매화물을 제공한다.
또한, 본 발명은 바람직하게는 적합한 용매 중에 분산 또는 용해된 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (화합물 (I)) 또는 그의 염을 벤젠술포네이트 이온 공급원과 반응시키고, 벤젠술포네이트 또는 그의 용매화물을 회수하는 것을 특징으로 하는 벤젠술포네이트의 제조 방법을 제공한다.
적합한 반응 용매에는 알칸올, 예를 들면 프로판-2-올, 또는 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 케톤, 예컨대 아세톤, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 또는 할로겐화된 탄화수소,예컨대 디클로로메탄 또는 물, 또는 유기산, 예컨대 아세트산; 또는 이들의 혼합물이 있다.
편리하게는, 벤젠술포네이트 이온 공급원은 벤젠술폰산이다. 벤젠술폰산은 고상으로 또는 예를 들면 물, 에테르, 케톤, 니트릴 또는 저급 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 또는 프로판-2-올 중의 용액으로, 또는 용매의 혼합물로 첨가될 수 있다.
예를 들면, 프로판-2-올 또는 테트라히드라푸란 (THF) 중의 벤젠술폰산의 용액을 동일한 용매 중의 화합물 (I)의 용액에 첨가할 수 있다.
벤젠술포네이트 이온의 다른 공급원은 벤젠술폰산의 염기 염, 예를 들면 암모늄 벤젠술포네이트, 또는 아민의 벤젠술폰산 염, 예를 들면 에틸아민 또는 디에틸아민에 의해 제공된다.
화합물 (I)의 농도는 바람직하게는 3 내지 50 중량/부피％, 보다 바람직하게는 5 내지 20 중량/부피％의 범위이다. 벤젠술폰산 용액의 농도는 바람직하게는 5 내지 75 중량/부피％의 범위이다.
반응은 필요한 생성물을 제공하는 임의의 편리한 온도를 이용할 수 있지만, 일반적으로 주변 온도 또는 승온, 예를 들어 용매의 환류 온도에서 보통 수행된다.
통상의 방법에 따라, 예를 들면 용매화물 성분을 제공 또는 포함하는 용매로부터 결정화 또는 재결정화시키거나, 또는 벤젠술포네이트를 용매화물 성분에 증기로서 노출시킴으로써 벤젠술포네이트의 용매화물, 예를 들어 수화물을 제조한다.
일반적으로 필요한 화합물의 회수는 통상적으로 냉각에 의해 보조되는, 적절한 용매, 편리하게는 반응 용매로부터의 결정화를 포함한다. 예를 들어, 벤젠술포네이트는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 알칸올, 예컨대 프로판-2-올로부터 결정화할 수 있다. 용매의 일부 또는 전부를 증발시키는 방법, 또는 승온에서의 결정화에 이어서 조절 냉각시키는 방법에 의해 염의 수율을 향상시킬 수 있다. 침전 온도 및 시딩 (seeding)을 주의 깊게 조절하여 생성물 형태의 재생산성을 향상시킬 수 있다.
결정화는 벤젠술포네이트의 결정을 시딩하여 개시할 수도 있지만, 필수적인 것은 아니다.
제어하에 벤젠술포네이트 형태 I, 형태 II 또는 형태 III, 또는 그의 혼합물을 상술된 방법으로 생산한다. 실질적으로 순수한 형태의 특정 다형체를 확실하게 형성시키기 위해 결정화 단계는 바람직하게는 필요한 다형체의 시드로 시딩된다. 따라서, 벤젠술포네이트 형태 I는 벤젠술포네이트 형태 I의 시드로 적합하게 결정화된다. 벤젠술포네이트 형태 II는 벤젠술포네이트 형태 II의 시딩으로 적합하게 결정화된다. 벤젠술포네이트 형태 III는 벤젠술포네이트 형태 III의 시딩으로 적합하게 결정화된다.
화합물 (I)은 공지된 방법, 예를 들어 EP-A-0 306 228호 및 WO94/05659호에 개시된 방법에 따라 제조된다. EP-A-0 306 228호 및 WO94/05659호의 개시는 본원에 참고로 포함된다.
벤젠술폰산은 상업적으로 입수가능한 화합물이다.
본원에 사용된 용어 "T개시"는 일반적으로 시차주사열량측정법으로 결정되며, 예를 들어 문헌 ("Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications", Ford and Timmins, 1989 as "The temperature corresponding to the intersection of the pre-transition baseline with the extrapolated leading edge of the transition")에 나타낸 바와 같은, 당업계에서 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다.
어떤 화합물에 대하여 본원에서 사용되는 경우, 용어 "양호한 유동성"이란 적합하게는 이 화합물이 1.5 이하, 특히 1.25 이하의 하우스너 (Hausner) 비율을 갖는 것을 특징으로 한다.
"하우스너 비율"은 당업계에서 허용되는 용어이다.
본원에 사용된 "당뇨병과 관련된 증상의 예방"이라는 용어는 인슐린 내성, 손상된 글루코스 내성, 과인슐린혈증 및 임신중 당뇨병과 같은 증상의 치료를 포함한다.
당뇨병은 바람직하게는 II형 당뇨병을 의미한다.
당뇨병과 관련된 증상은 혈당과다증, 인슐린 내성 및 비만을 포함한다. 당뇨병과 관련된 추가의 증상은 고혈압, 심혈관계 질환, 특히 아테롬성경화증, 여러 섭생 질환, 특히 식욕 저하와 관련된 증상, 예를 들어 신경성 식욕결여증 (anorexia nervosa), 및 과다 섭취와 관련된 질환, 예를 들어 비만 및 식욕 이상 항진증 (anorexia bulimia)을 앓고 있는 대상에서 식욕 및 음식물 섭취의 조절을포함한다. 당뇨병과 관련된 추가의 증상은 다낭성 난소 증후군 및 스테로이드 유도성 인슐린 내성을 포함한다.
본원에 포함된 당뇨병과 관련된 증상의 합병증은 신장병, 특히 당뇨병성 신장병, 사구체신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신경화증 및 말기 신장 질환을 비롯하여 II형 당뇨병의 발병과 관련된 신장병을 포함한다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 유용한 치료 특성을 갖는다. 따라서, 본 발명은 활성 치료 물질로 유용한 벤젠술포네이트를 제공한다.
보다 특히, 본 발명은 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 특정 합병증의 치료 및(또는) 예방에 유용한 벤젠술포네이트를 제공한다.
벤젠술포네이트는 그 자체로 투여되거나, 바람직하게는 또한 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물로 투여될 수 있다. 벤젠술포네이트의 적합한 제제화 방법으로는 일반적으로 상기 언급된 문헌에서 화합물 (I)에 대하여 개시된 것들이 있다.
따라서, 본 발명은 또한 벤젠술포네이트 및 그의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
벤젠술포네이트는 일반적으로 단위 투여 형태로 투여된다.
활성 화합물은 임의의 적합한 경로로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 경구 또는 비경구 경로로 투여된다. 이러한 사용의 경우, 화합물은 일반적으로 제약 담체, 희석제 및(또는) 부형제와 혼합된 제약 조성물 형태로 이용될 것이지만, 조성물의 정확한 형태는 본래 투여 방식에 따라 달라질 것이다.
조성물은 혼합물로 제조되며, 적합하게는 경구, 비경구 또는 국소 투여용으로 개질되는데, 그러한 경우 정제, 캡슐제, 액상 경구 제제, 분말제, 과립제, 로젠지, 향정, 재용해가능한 분말제, 주사용 및 주입용 액제 또는 현탁액제, 좌제 및 경피 장치 형태일 수 있다. 경구로 투여가능한 조성물, 특히 성형 경구 조성물은 이들이 일반적인 용도에 보다 편리하기 때문에 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐제는 일반적으로 단위 투여로 제공되며, 통상의 부형제, 예를 들어 결합제, 충전제, 희석제, 타정제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제 및 습윤제를 포함한다. 정제는 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 코팅할 수 있다.
사용에 적합한 충전제는 셀룰로스, 만니톨, 락토스 및 다른 유사한 제제를 포함한다. 적합한 붕해제는 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 전분 유도체, 예를 들어 소듐 스타치 글리콜레이트를 포함한다. 적합한 윤활제는 예를 들어 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 제약상 허용되는 적합한 습윤제는 소듐 라우릴 벤젠술포네이트를 포함한다.
고상 경구 조성물은 블렌딩, 충전 또는 타정 등의 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 블렌딩 조작을 반복하여 다량의 충전제를 사용한 상기 조성물 전체에 걸쳐 활성제를 분포시킬 수 있다. 이러한 조작은 물론 당업계에 통상적인 것이다.
경구 액상 제제는 예를 들어 수성 또는 오일 현탁액제, 용액제, 에멀젼제, 시럽제 또는 엘릭서 형태이거나, 또는 사용에 앞서 물 또는 다른 적합한 비히클로 용해시키는 건조 생성물로 제공될 수 있다. 이러한 액상 제제는 통상의 첨가제,예를 들어 현탁제, 예를 들어 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화 식용 지방, 유화제, 예를 들어 레시친, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아; 비-수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들어 아몬드 오일, 분별 코코넛 오일, 오일 에스테르, 예를 들어 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜의 에스테르; 보존제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 경우에 따라 통상의 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 유체 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물 및 무균 비히클을 포함하도록 제조된다. 화합물은 비히클 및 농도에 따라 현탁시키거나 용해시킬 수 있다. 비경구 용액제는 통상적으로 활성 화합물을 비히클 중에 용해시키고, 여과 멸균한 다음, 적합한 바이알 또는 앰플에 충전시키고 밀봉하여 제조한다. 유리하게는, 보조제, 예를 들어 국소 마취제, 보존제 및 완충제를 또한 비히클 중에 용해시킨다. 안정성을 증대시키기 위해, 조성물을 바이알에 충전시킨 후에 동결시키고 물을 진공하에 제거할 수 있다.
비경구 현탁액제는 활성 화합물을 용해시키고 에틸렌 옥사이드에 노출시켜 멸균시킨 다음 무균 비히클 중에 현탁시키는 대신, 비히클 중에 현탁시킨다는 점을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조한다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제를 조성물 중에 포함시켜 활성 화합물의 균일한 분포를 촉진시킨다.
통상의 수행에서와 같이, 조성물은 관련된 의학 치료에 사용되는 수기 또는 인쇄된 지침을 일반적으로 포함할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "제약상 허용되는"이라는 용어는 인간 및 동물 둘 다에 사용되는 화합물, 조성물 및 성분을 포함하고, 예를 들어 "제약상 허용되는 염"이라는 용어는 수의학상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명은 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 특정 합병증의 치료 및(또는) 예방을 필요로 하는 인간 또는 인간 이외의 포유동물에게 무독성 유효량의 벤젠술포네이트를 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 인간 이외의 포유동물의 상기 질환의 치료 및(또는) 예방 방법을 추가로 제공한다.
조성물은 표준 참고 문헌, 예를 들어 문헌 (The British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Complete Drug Reference (London, The Pharmaceutical Press) 및 Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books))에 개시된 방법과 같은 통상의 방법에 따라 제제화한다.
편리하게는, 활성 성분을 상기 정의된 제약 조성물로 투여할 수 있으며, 이는 본 발명의 특정 측면을 형성한다.
추가의 측면으로, 본 발명은 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 특정 합병증의 치료 및(또는) 예방용 의약의 제조에 있어서 벤젠술포네이트의 용도를 제공한다.
당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 특정 합병증의 치료 및(또는) 예방에서, 벤젠술포네이트를 EP-A-0 306 228호, WO94/05659호 또는 WO98/55122호에 개시된 것과 같은 적합한 투여량으로 화합물 (I)을 제공하는 양으로 투여할 수 있다.
본 발명의 단위 투여 조성물은 화합물 (I) 1 내지 12 mg, 예컨대 2 내지 12mg, 특히 화합물 (I) 2 내지 4 mg, 4 내지 8 mg 또는 8 내지 12 mg, 예를 들면 화합물 (I) 1, 2, 3, 4, 8, 4 내지 8 또는 8 내지 12 mg을 포함하는, 12 mg 이하로 제공되는 양의 벤젠술포네이트를 포함한다. 따라서, 특히 벤젠술포네이트 또는 그의 용매화물 및 그의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 벤젠술포네이트 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물은 화합물 (I) 1, 2, 3, 4, 8, 4 내지 8 또는 8 내지 12 mg; 예컨대 화합물 (I) 1 mg; 예컨대 화합물 (I) 2 mg; 예컨대 화합물 (I) 3 mg; 예컨대 화합물 (I) 4 mg; 예컨대 화합물 (I) 8 mg; 예컨대 화합물 (I) 12 mg을 제공하는 양으로 존재한다;
본 발명은 또한 벤젠술포네이트 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물과 하나 이상의 다른 의약, 예컨대 항당뇨제 및 임의로 그의 제약상 허용되는 담체를 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 무독성 유효량의 벤젠술포네이트 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물을 하나 이상의 다른 항당뇨제와 병용하여 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 인간 이외의 포유동물의 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 특정 합병증의 치료 및(또는) 예방 방법을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 다른 항당뇨제와 병용하는 벤젠술포네이트 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물의, 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 특정 합병증의 치료 및(또는) 예방용 의약의 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
상술된 치료에서, 벤젠술포네이트 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 및 다른 항당뇨제 또는 제제의 투여는 활성제의 공동-투여 또는 순차적 투여를 포함한다.
단위 투여형을 포함하는 상술된 조성물 또는 치료에 적합하게는, 벤젠술포네이트 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물은 화합물 (I) 1 내지 12 mg, 예컨대 2 내지 12mg, 특히 화합물 (I) 2 내지 4 mg, 4 내지 8 mg 또는 8 내지 12 mg, 예를 들면 화합물 (I) 1, 2, 3, 4, 8, 4 내지 8 또는 8 내지 12 mg을 포함하는, 12 mg 이하로 제공되는 양으로 존재한다. 따라서, 예를 들면 단위 투여형을 포함하는 상술된 조성물 또는 치료에서 벤젠술포네이트 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물은 화합물 (I) 1 mg을 제공하는 양으로 존재하거나; 벤젠술포네이트 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물은 화합물 (I) 2 mg을 제공하는 양으로 존재하거나; 벤젠술포네이트 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물은 화합물 (I) 3 mg을 제공하는 양으로 존재하거나; 또는 벤젠술포네이트 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물은 화합물 (I) 4 mg을 제공하는 양으로 존재한다.
다른 항당뇨제는 비구아니드, 술포닐우레아 및 알파 글루코시다제 억제제로부터 적합하게 선택된다. 적합한 항당뇨제는 WO98/57649호, WO98/57634호, WO98/57635호, WO98/57636호, WO99/03477호, WO99/03476호에 개시된 것들이다.
상기 문헌에 개시된 각각의 내용은 본원에 기재된 바와 같이 본원에 참고로 포함된다.
상기 언급된 치료에서 본 발명의 화합물의 대하여 독성학상 어떠한 역효과도나타나지 않았다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 어떠한 식으로든 본 발명을 한정하지 않는다.
실시예 1: 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 형태 I
테트라히드로푸란 (THF, 30 mL) 및 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (3.0 g)의 혼합물을 50 ℃로 가열하였다. THF (10 mL) 중의 벤젠술폰산 (1.33 g)의 용액을 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 백색 현탁액이 형성될 때까지 환류로 가열하였다. 교반 혼합물을 21 ℃로 약 1 시간에 걸쳐 냉각시키고, 생성물을 여과 수집하고, 진공하에 오산화인 상에서 16 시간 동안 건조시켜 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 (4.4 g)를 백색 결정질 고상물로서 수득하였다.
1H-NMR (d6-DMSO): 프로판-2-올 (함량 0.8 중량/중량%)을 갖는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트와 일치함.
수분 함량 (칼 피셔 (Karl Fischer)): 0.8 중량/중량%.
실시예 2: 5-[4-2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 형태 I
프로판-2-올 (90 mL) 중의 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (3.0 g)의 현탁액을 교반하고, 환류로 가열하여 투명한 용액을 형성시킨다. 프로판-2-올 (10 mL) 중의 벤젠술폰산 (1.33 g)의 용액을 상기 용액에 첨가하고, 환류에서 결정화가 관찰될 때가지 가열하였다. 교반 혼합물을 이어서 21 ℃로 약 1 시간에 걸쳐 냉각시켰다. 생성물을 여과 수집하고, 2-프로판올 (25 mL)로 세척하고, 진공하에 오산화인 상에서 16 시간 동안 건조시켜 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 (3.6 g)를 백색 결정질 고상물로서 수득하였다.
실시예 1의 생성물에 대해 기록된, 벤젠술포네이트 형태 I에 대한 특징적인 데이타
2 cm-1해상도로 니콜렛 (Nicolet) 710 FT-IR 분광계를 사용하여 생성물의 미네랄 오일 분산액의 적외선 흡수 스펙트럼을 얻었다 (도 1). 데이타는 1 cm-1간격으로 계수화하였다. 밴드는 하기에서 관찰되었다:
통상의 ATR 액세서리를 장착한 퍼킨-엘머 스펙트럼 원 (Perkin-Elmer Spectrum One) FT-IR 분광계를 사용하여 고상 생성물의 적외선 스펙트럼을 기록하였다. 밴드는 하기에서 관찰되었다:
출력 400 mW의 Nd:YAG 레이저 (1064 nm)로 여기시키면서 4 cm-1의 해상도로 니콜렛 960 E.S.P. FT-라만 분광계를 사용하여 NMR 튜브 중의 샘플로 생성물의 라만 스펙트럼 (도 2)을 기록하였다. 밴드는 하기에서 관찰되었다:
다음과 같은 획득 조건을 이용하여 생성물의 X-선 분말 회절 패턴 (도 3)을 기록하였다: 튜브 애노드: Cu, 발생기 (Generator) 전압: 40 kV, 발생기 전류: 40 mA, 시작 각: 2.0°2θ, 끝 각: 35.0°2θ, 스텝 사이즈: 0.02°2θ, 스텝 당 시간: 2.5 초. 특징적인 XRPD 각 및 상대 강도는 하기 표 1에 나타내었다.
90.55 MHz에서 작동하는 브루커 (Bruker) AMX360 기기로 생성물의 고상 NMR 스펙트럼 (도 4)을 기록하였다. Kel-F 캡을 장착한 4 mm 지르코니아 MAS 로터에 고체를 채우고, 로터를 약 10 kHz로 회전시켰다. 하트만-한 (Hartmann-Hahn) 매칭된 양성자 (CP 접촉 시간: 3 밀리초, 반복 시간: 15 초)로부터의 교차-극성화에 의해13C MAS 스펙트럼을 획득하고, 획득 동안 2-펄스 상 변조된 (TPPM) 복합 시퀀스를 이용하여 양성자를 탈커플링시켰다. 화학 쉬프트는 TMS에 대하여 176.4 ppm에서 글리신의 카르복실레이트 시그날에 대하여 외부적으로 참고하였으며, 하기에서관찰되었다:
실시예 3: 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 형태 II
공업용 메틸화 스피릿 (IMS) (30 mL) 중의 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (3.0 g)의 교반 현탁액을 환류로 가열하고, IMS (10 mL) 중의 벤젠술폰산 (1.33 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 투명한 용액이 관찰되는 시점인 5 분 동안 교반하고, 이어서 21 ℃로 1 시간에 걸쳐 교반하면서 냉각시켰다. 생성물을 여과 수집하고, IMS (20 mL)로 세척하고, 16 시간 동안 진공하에 건조시켜 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 (3.9 g)를 백색 결정질 고상물로서 수득하였다.
실시예 4: 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 형태 II
프로판-2-올 (10 mL) 중의 벤젠술폰산 (1.33 g)의 용액을 프로판-2-올 (30 mL) 중의 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (3.0 g)의 교반 현탁액에 환류에서 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 유지하여 초기에 투명한 용액을 수득한 후에 결정화시켰다. 교반 혼합물을 이어서 21 ℃로 40 분에 걸쳐 냉각시켰다. 생성물을 여과하여 회수하고, 프로판-2-올 (10 ml)로 세척하고, 진공하에 72 시간 동안 건조시켜 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 (4.1 g)를 백색 결정질 고상물로서 수득하였다.
실시예 5: 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 형태 II
프로판-2-올 (65 mL) 중의 벤젠술폰산 (8.85 g)의 용액을 프로판-2-올 (200 mL) 중의 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (20.0 g)의 교반 현탁액에 환류에서 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 5 분 동안 유지하고, 이어서 21 ℃로 약 1 시간에 걸쳐 냉각시켰다. 고체를 여과하여 회수하고, 프로판-2-올 (50 mL)로 세척하고, 50 ℃에서 16 시간 동안 진공하에 건조시켜 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 (27.17 g)를 백색 결정질 고상물로서 수득하였다.
실시예 3의 생성물에 대해 기록된, 벤젠술포네이트 형태 II에 대한 특징적인 데이타
2 cm-1해상도로 니콜렛 710 FT-IR 분광계를 사용하여 생성물의 미네랄 오일 분산액의 적외선 흡수 스펙트럼을 얻었다 (도 5). 데이타는 1 cm-1간격으로 계수화하였다. 밴드는 하기에서 관찰되었다:
통상의 ATR 액세서리를 장착한 퍼킨-엘머 스펙트럼 원 FT-IR 분광계를 사용하여 고상 생성물의 적외선 스펙트럼을 기록하였다. 밴드는 하기에서 관찰되었다:
출력 400 mW의 Nd:YAG 레이저 (1064 nm)로 여기시키면서 4 cm-1의 해상도로 니콜렛 960 E.S.P. FT-라만 분광계를 사용하여 NMR 튜브 중의 샘플로 생성물의 라만 스펙트럼 (도 6)을 기록하였다. 밴드는 하기에서 관찰되었다:
다음과 같은 획득 조건을 이용하여 생성물의 X-선 분말 회절 패턴 (도 7)을 기록하였다: 튜브 애노드: Cu, 발생기 전압: 40 kV, 발생기 전류: 40 mA, 시작 각: 2.0°2θ, 끝 각: 35.0°2θ, 스텝 사이즈: 0.02°2θ, 스텝 당 시간: 2.5 초. 특징적인 XRPD 각 및 상대 강도는 하기 표 2에 나타내었다.
90.55 MHz에서 작동하는 브루커 AMX360 기기로 생성물의 고상 NMR 스펙트럼 (도 8)을 기록하였다. Kel-F 캡을 장착한 4 mm 지르코니아 MAS 로터에 고체를 채우고, 로터를 약 10 kHz로 회전시켰다. 하트만-한 매칭된 양성자 (CP 접촉 시간:3 밀리초, 반복 시간: 15 초)로부터의 교차-극성화에 의해13C MAS 스펙트럼을 획득하고, 획득 동안 2-펄스 상 변조된 (TPPM) 복합 시퀀스를 이용하여 양성자를 탈커플링시켰다. 화학 쉬프트는 TMS에 대하여 176.4 ppm에서 글리신의 카르복실레이트 시그날에 대하여 외부적으로 참고하였으며, 하기에서 관찰되었다:
실시예 5의 생성물에 대해 기록된, 벤젠술포네이트 형태 II의 특성
벤젠술포네이트 형태 II의 용해도
분말이 용해될 때까지 물을 1 내지 1000 ml의 분취량으로 약물 물질 약 100 mg에 첨가하여 물질의 용해도를 결정하였다. 시각 용해도를 포화된 용액의 HPLC 분석으로 확인하였다.
용해도: 1.4 mg/ml.
벤젠술포네이트 형태 II의 유동성
표준 방법 ("Pharmaceutics-The Science of Dosage Form Design", editor M. Aulton, 1988, published by: Churchill Livingstone)을 이용하여 벤젠술포네이트의 벌크 밀도와 탭핑된 벌크 밀도 사이의 비율 (하우스너 비율)을 결정하였다.
하우스너 비율: 1.4
벤젠술포네이트 형태 II의 T
개시
퍼킨 엘머 DSC7 장치를 이용하는 시차주사열량측정법에 의해 약물 물질의 T개시를 결정하였다.
T개시(10 ℃/분, 밀폐 팬): 180 ℃
벤젠술포네이트 형태 II의 융점 범위
부치 (Buchi) 545 융점 기기를 사용하는 문헌 (U.S. Pharmacopoeia, USP 23, 1995, < 741 > "Melting range or temperature, Procedure for Class Ia")에 기재된 방법에 따라 벤젠술포네이트 형태 II의 융점 범위를 결정하였다.
융점: 177.6 내지 180.3 ℃
실시예 6: 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 형태 III
공업용 메틸화 스피릿 (IMS) (20 mL) 중의 벤젠술폰산 (4.43 g)의 용액을 IMS (100 mL) 중의 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (10.0 g)의 교반 용액을 환류에서 첨가하였다. 혼합물을 환류로 가열하였으며, 투명한 용액이 약 5 분 후에 수득되는 것이 관찰되었다. 21 ℃로 약 1 시간에 걸쳐 냉각시킨 후에 생성물을 여과 수집하고, IMS (40 mL)로 세척하고, 16 시간 동안 진공하에 건조시켜 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 (12.54 g)를 백색 결정질 고상물로서 수득하였다.
실시예 6의 생성물에 대해 기록된, 벤젠술포네이트 형태 III에 대한 특징적인 데이타
2 cm-1해상도로 니콜렛 710 FT-IR 분광계를 사용하여 생성물의 미네랄 오일분산액의 적외선 흡수 스펙트럼을 얻었다 (도 9). 데이타는 1 cm-1간격으로 계수화하였다. 밴드는 하기에서 관찰되었다:
통상의 ATR 액세서리를 장착한 퍼킨-엘머 스펙트럼 원 FT-IR 분광계를 사용하여 고상 생성물의 적외선 스펙트럼을 기록하였다. 밴드는 하기에서 관찰되었다:
출력 400 mW의 Nd:YAG 레이저 (1064 nm)로 여기시키면서 4 cm-1의 해상도로 니콜렛 960 E.S.P. FT-라만 분광계를 사용하여 NMR 튜브 중의 샘플로 생성물의 라만 스펙트럼 (도 10)을 기록하였다. 밴드는 하기에서 관찰되었다:
다음과 같은 획득 조건을 이용하여 생성물의 X-선 분말 회절 패턴 (도 11)을 기록하였다: 튜브 애노드: Cu, 발생기 전압: 40 kV, 발생기 전류: 40 mA, 시작 각: 2.0°2θ, 끝 각: 35.0°2θ, 스텝 사이즈: 0.02°2θ, 스텝 당 시간: 2.5 초.특징적인 XRPD 각 및 상대 강도는 하기 표 3에 나타내었다.
90.55 MHz에서 작동하는 브루커 AMX360 기기로 생성물의 고상 NMR 스펙트럼 (도 12)을 기록하였다. Kel-F 캡을 장착한 4 mm 지르코니아 MAS 로터에 고체를 채우고, 로터를 약 10 kHz로 회전시켰다. 하트만-한 매칭된 양성자 (CP 접촉 시간:3 밀리초, 반복 시간: 15 초)로부터의 교차-극성화에 의해13C MAS 스펙트럼을 획득하고, 획득 동안 2-펄스 상 변조된 (TPPM) 복합 시퀀스를 이용하여 양성자를 탈커플링시켰다. 화학 쉬프트는 TMS에 대하여 176.4 ppm에서 글리신의 카르복실레이트 시그날에 대하여 외부적으로 참고하였으며, 하기에서 관찰되었다:
실시예 6의 생성물에 대해 기록된, 벤젠술포네이트 형태 III의 특성
벤젠술포네이트 형태 III의 용해도
분말이 용해될 때까지 물을 1 내지 1000 ml의 분취량으로 약물 물질 약 100 mg에 첨가하여 물질의 용해도를 결정하였다. 시각 용해도를 포화된 용액의 HPLC 분석으로 확인하였다.
용해도: 1.1 mg/ml.
벤젠술포네이트 형태 III의 유동성
표준 방법 ("Pharmaceutics-The Science of Dosage Form Design", editor M. Aulton, 1988, published by: Churchill Livingstone)을 이용하여 벤젠술포네이트의 벌크 밀도와 탭핑된 벌크 밀도 사이의 비율 (하우스너 비율)을 결정하였다.
하우스너 비율: 1.2
벤젠술포네이트 형태 III의 T
개시
퍼킨 엘머 DSC7 장치를 이용하는 시차주사열량측정법에 의해 약물 물질의 T개시를 결정하였다.
T개시(10 ℃/분, 밀폐 팬): 176 ℃
벤젠술포네이트 형태 III의 융점 범위
부치 545 융점 기기를 사용하는 문헌 (U.S. Pharmacopoeia, USP 23, 1995, < 741 > "Melting range or temperature, Procedure for Class Ia")에 기재된 방법에 따라 벤젠술포네이트 형태 III의 융점 범위를 결정하였다.
융점: 176.9 내지 177.3 ℃
실시예 7: 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 프로판-2-올 용매화물
프로판-2-올 (20 mL) 중의 벤젠술폰산 (4.43 g)의 용액을 프로판-2-올 (100 mL) 중의 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (10.0 g)의 교반 현탁액에 환류에서 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 10 분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 교반 용액을 80 ℃로 냉각시키고, 결정화가 관찰될 때까지 그 온도에서 유지시켰다. 혼합물을 이어서 21 ℃로 60 분에 걸쳐 교반과 함께 냉각시켰다. 생성물을 여과 수집하고, 프로판-2-올 (30 mL)로 세척하고, 진공하에 21 ℃에서 37 시간 동안 건조시켜 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 프로판-2-올 용매화물을 백색 결정질 고상물로서 수득하였다 (14.7 g).
1H-NMR (d6-DMSO): 프로판-2-올 (함량 7.1 중량%)을 갖는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트와 일치함.
수분 함량 (칼 피셔): 1.6 중량/중량%.
실시예 7의 생성물에 대해 기록된, 벤젠술포네이트 프로판-2-올 용매화물에 대한 특징적인 데이타
2 cm-1해상도로 니콜렛 710 FT-IR 분광계를 사용하여 생성물의 미네랄 오일 분산액의 적외선 흡수 스펙트럼을 얻었다 (도 13). 데이타는 1 cm-1간격으로 계수화하였다. 밴드는 하기에서 관찰되었다:
통상의 ATR 액세서리를 장착한 퍼킨-엘머 스펙트럼 원 FT-IR 분광계를 사용하여 고상 생성물의 적외선 스펙트럼을 기록하였다. 밴드는 하기에서 관찰되었다:
출력 400 mW의 Nd:YAG 레이저 (1064 nm)로 여기시키면서 4 cm-1의 해상도로 니콜렛 960 E.S.P. FT-라만 분광계를 사용하여 NMR 튜브 중의 샘플로 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 프로판-2-올 용매화물의 라만 스펙트럼 (도 14)을 기록하였다. 밴드는 하기에서 관찰되었다:
다음과 같은 획득 조건을 이용하여 생성물의 X-선 분말 회절 패턴 (도 15)을 기록하였다: 튜브 애노드: Cu, 발생기 전압: 40 kV, 발생기 전류: 40 mA, 시작 각: 2.0°2θ, 끝 각: 35.0°2θ, 스텝 사이즈: 0.02°2θ, 스텝 당 시간: 2.5 초. 특징적인 XRPD 각 및 상대 강도는 하기 표 4에 나타내었다.
실시예 7의 생성물에 대해 기록된, 벤젠술포네이트 프로판-2-올 용매화물의 특성
벤젠술포네이트 프로판-2-올 용매화물의 용해도
분말이 용해될 때까지 물을 1 내지 1000 ml의 분취량으로 약물 물질 약 100 mg에 첨가하여 물질의 용해도를 결정하였다. 시각 용해도를 포화된 용액의 HPLC 분석으로 확인하였다.
용해도: 1.6 mg/ml.
벤젠술포네이트 프로판-2-올 용매화물의 유동성
표준 방법 ("Pharmaceutics-The Science of Dosage Form Design", editor M. Aulton, 1988, published by: Churchill Livingstone)을 이용하여 벤젠술포네이트 프로판-2-올 용매화물의 벌크 밀도와 탭핑된 벌크 밀도 사이의 비율 (하우스너 비율)을 결정하였다.
하우스너 비율: 1.5
벤젠술포네이트 프로판-2-올 용매화물의 T
개시
퍼킨 엘머 DSC7 장치를 이용하는 시차주사열량측정법에 의해 약물 물질의 T개시를 결정하였다.
T개시(10 ℃/분, 밀폐 팬): 172 ℃
벤젠술포네이트 프로판-2-올 용매화물의 융점 범위
부치 545 융점 기기를 사용하는 문헌 (U.S. Pharmacopoeia, USP 23, 1995, < 741 > "Melting range or temperature, Procedure for Class Ia")에 기재된 방법에 따라 벤젠술포네이트 프로판-2-올 용매화물의 융점 범위를 결정하였다.
융점: 180.4 내지 180.7 ℃
Claims (34)
- 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 화합물 또는 그의 용매화물.
- 제1항에 있어서,(i) 약 1620 및 1168 cm-1에서의 피크를 포함하는 적외선 스펙트럼; 및(또는)(ii) 약 3065, 896 및 654 cm-1에서의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼;(iii) 약 9.9 및 25.9°2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 염 (형태 I).
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 실질적으로 도 1에 따른 적외선 스펙트럼을 제공하는 것을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 2에 따른 라만 스펙트럼을 제공하는 것을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 표 1 또는 도 3에 따른 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)을 제공하는 것을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 4에 따른 고상13C NMR 스펙트럼을 제공하는 것을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,(i) 실질적으로 도 1에 따른 적외선 스펙트럼; 및(ii) 실질적으로 도 2에 따른 라만 스펙트럼; 및(iii) 실질적으로 표 1 또는 도 3에 따른 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD); 및(iv) 실질적으로 도 4에 따른 고상13C NMR 스펙트럼을 제공하는 것을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 염.
- 제1항에 있어서,(i) 약 1646, 837, 565 및 523 cm-1에서의 피크를 포함하는 적외선 스펙트럼; 및(또는)(ii) 약 1695, 1550 및 664 cm-1에서의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼;(iii) 약 6.3, 8.1, 10.3, 12.3 및 14.2°2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 염 (형태 II).
- 제1항 또는 제8항에 있어서, 실질적으로 도 5에 따른 적외선 스펙트럼을 제공하는 것을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 염.
- 제1항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 6에 따른 라만 스펙트럼을 제공하는 것을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 염.
- 제1항 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 표 2 또는 도 7에 따른 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)을 제공하는 것을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 염.
- 제1항 및 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 8에 따른 고상13C NMR 스펙트럼을 제공하는 것을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 염.
- 제1항 및 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,(i) 실질적으로 도 5에 따른 적외선 스펙트럼; 및(ii) 실질적으로 도 6에 따른 라만 스펙트럼; 및(iii) 실질적으로 표 2 또는 도 7에 따른 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD); 및(iv) 실질적으로 도 8에 따른 고상13C NMR 스펙트럼을 제공하는 것을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 염.
- 제1항에 있어서,(i) 약 1313, 1163, 706, 568 및 519 cm-1에서의 피크를 포함하는 적외선 스펙트럼; 및(또는)(ii) 약 2920, 1442, 1207, 1144, 658 및 308 cm-1에서의 피크를 포함하는라만 스펙트럼;(iii) 약 11.5, 12.0, 13.1, 17.8 및 18.3°2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 염 (형태 III).
- 제1항 또는 제14항에 있어서, 실질적으로 도 9에 따른 적외선 스펙트럼을 제공하는 것을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 염.
- 제1항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 10에 따른 라만 스펙트럼을 제공하는 것을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 염.
- 제1항 및 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 표 3 또는 도 11에 따른 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)을 제공하는 것을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 염.
- 제1항 및 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 12에따른 고상13C NMR 스펙트럼을 제공하는 것을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 염.
- 제1항 및 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,(i) 실질적으로 도 9에 따른 적외선 스펙트럼; 및(ii) 실질적으로 도 10에 따른 라만 스펙트럼; 및(iii) 실질적으로 표 3 또는 도 11에 따른 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD); 및(iv) 실질적으로 도 12에 따른 고상13C NMR 스펙트럼을 제공하는 것을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 염.
- 제1항에 있어서,(i) 약 3541 cm-1에서의 피크를 포함하는 적외선 스펙트럼; 및(또는)(ii) 약 893 및 317 cm-1에서의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼;(iii) 약 9.5, 13.3, 20.1 및 26.8°2θ에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 염 프로판-2-올 용매화물.
- 제1항 또는 제20항에 있어서, 실질적으로 도 13에 따른 적외선 스펙트럼을 제공하는 것을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 염.
- 제1항, 제21항 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 14에 따른 라만 스펙트럼을 제공하는 것을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 염.
- 제1항 및 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 표 4 또는 도 15에 따른 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)을 제공하는 것을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 염.
- 제1항 및 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,(i) 실질적으로 도 13에 따른 적외선 스펙트럼; 및(ii) 실질적으로 도 14에 따른 라만 스펙트럼; 및(iii) 실질적으로 표 4 또는 도 15에 따른 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)을 제공하는 것을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 염.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 단리된 형태인 화합물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 정제된 형태인 화합물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태인 화합물.
- 바람직하게는 적합한 용매 중에 분산 또는 용해된 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (화합물 (I)) 또는 그의 염을 벤젠술포네이트 이온 공급원과 반응시키고, 벤젠술포네이트 염을 회수하는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 활성 치료 물질로서 사용하기 위한 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 염 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물.
- 제1항에 있어서, 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 특정 합병증의 치료 및(또는) 예방에 사용하기 위한 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물.
- 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 특정 합병증의 치료 및(또는) 예방용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따른 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물의 용도.
- 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 특정 합병증의 치료 및(또는) 예방을 요하는 인간 또는 인간 이외의 포유동물에게 무독성 유효량의 제1항에 따른 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 벤젠술포네이트 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 특정 합병증의 치료 및(또는) 예방 방법.
- 제32항에 있어서, 벤젠술포네이트 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물을 하나 이상의 다른 의약과 병용 투여하는 방법.
- 제32항 또는 제33항에 있어서, 벤젠술포네이트 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물을 하나 이상의 다른 항당뇨제와 병용 투여하는 방법.
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