PT1448559E - Benzenossulfonato de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)benzil)tiazolidina-2, 4-diona; processo para a sua preparação; seus polimorfos i, ii e iii; e sua utilização como ingrediente farmacêutico activo - Google Patents

Description

ΡΕ1448559 1 DESCRIÇÃO "BENZENOSSULFONATO DE 5-(4-(2-(N-METIL-N-(2-PIRIDIL)AMINO)ETOXI)BENZIL)TIAZOLIDINA-2,4-DIONA; PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO; SEUS POLIMORFOS I, II E III; E SUA UTILIZAÇÃO COMO INGREDIENTE FARMACÊUTICO ACTIVO"

Esta invenção relaciona-se com um novo composto, em particular com um novo fármaco sendo um novo sal de uma certa tiazolidinodiona, com um processo para a preparação do referido composto e com a utilização do composto em medicina. EP-A-0 306 228 relaciona-se com certos derivados de tiazolidinodiona revelados como possuindo actividade hipoglicémica e hipolipidémica. O composto do Exemplo 30 de EP-A-0 306 228 é a 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)eto-xi]benzil]tiazolidino-2,4-diona (daqui em diante referido como o "Composto (I)") . WO 94/05659 revela certos sais dos compostos do EP-A-0 306 228. O sal preferido de WO 94/05659 é o sal do ácido maleico.

Agora nós preparamos e caracterizamos um sal benzenossulfonato do Composto (I) (daqui em diante também referido como o "Benzenossulfonato") e descobrimos que é 2 ΡΕ1448559 formada uma nova forma do sal benzenossulfonato que é particularmente estável e portanto é adequada para preparação e manuseamento em massa. 0 Benzenossulfonato também possui um ponto de fusão elevado e possui boas propriedades de fluxo em massa. 0 Benzenossulfonato é portanto surpreendentemente tratável para processamento farmacêutico de grande escala e especialmente para moagem de grande escala. 0 novo sal pode também ser preparado por um processo eficiente e económico particularmente adequado para preparação de grande escala. 0 novo benzenossulfonato também possui propriedades farmacêuticas úteis e em particular é indicado ser útil para o tratamento e/ou profilaxia de diabetes mellitus, estados associados a diabetes mellitus e certas suas complicações.

Foi descoberto que o Benzenossulfonato existe em mais que uma forma polimórfica. A presente invenção estende-se a certas formas polimórficas quer numa forma polimórfica pura ou quando misturada com qualquer outro material, tal como outra forma polimórfica. Aqui, as novas formas polimórficas do Benzenossulfonato são referidas como Forma I, Forma II e Forma III.

Concordantemente, a presente invenção providencia um sal benzenossulfonato de 5—[4—[2—(N-metil-N-(2-piridil)-amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona (o Benzenossulfo- 3 ΡΕ1448559 nato) ou um seu solvato em que o Benzenossulfonato é a Forma II, a Forma III ou o solvato propan-2-ol.

Adequadamente, a invenção providencia a Forma II, a Forma III ou o solvato propan-2-ol do Benzenossulfonato caracterizada por dados providenciados por pelo menos um dos seguintes: dados espectrais incluindo infravermelho, Raman, raios-x, dados espectrais de ressonância magnética nuclear de carbono ou hidrogénio e dados de ponto de fusão.

Num aspecto a invenção providencia a Forma II do Benzenossulfonato.

Num aspecto adicional a invenção providencia a Forma III do Benzenossulfonato.

Num aspecto particular, a presente invenção providencia a Forma II do sal benzenossulfonato de 5—[4 — [2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2, 4-diona, caracterizado por (i) um espectro de infravermelho contendo picos a cerca de 1646, 837, 565 e 523 cm-1; e/ou (ii) um espectro de Raman contendo picos a cerca de 1695, 1550 e 664 cm-1; e/ou (iii) um padrão de difracção de Raios-X de pós (XRPD) contendo picos a cerca de 6,3, 8,1, 10,3, 12,3 e 14,2 °2θ. 4 ΡΕ1448559

Num aspecto favorecido, a Forma II do Benzenos-sulfonato providencia um espectro de infravermelho substancialmente de acordo com a Figura 5.

Num aspecto favorecido, a Forma II do Benzenos-sulfonato providencia um espectro de Raman substancialmente de acordo com a Figura 6.

Num aspecto favorecido, a Forma II do Benzenos-sulfonato providencia um padrão de difracção de Raios-X de pós (XRPD) substancialmente de acordo com a Tabela 2 ou Figura 7.

Num aspecto favorecido, a Forma II do Benzenos-sulfonato providencia um espectro de 13C RMN no Estado Sólido substancialmente de acordo com a Figura 8.

Num aspecto adicionalmente favorecido a Forma II do Benzenossulfonato, providencia um intervalo de fusão na gama de 175 - 185 °C, por exemplo 177,6 - 180,3 °C.

Num aspecto mais preferido, a invenção providencia a Forma II do sal benzenossulfonato de 5 —[4 —[2 —(N— metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzi]tiazolidino-2,4-diona, caracterizado por providenciar: (i) um espectro de infravermelho substancialmente de acordo com a Figura 5; e (ii) um espectro de Raman de acordo com a Figura 6; e 5 ΡΕ1448559 (iii) um padrão de difracção de Raios-X de pós (XRPD) de acordo com a Tabela 2 ou Figura 7; e (iv) um espectro de 13C RMN no Estado Sólido de acordo com a Figura 8.

Num aspecto particular, a presente invenção providencia o sal benzenossulfonato de 5-[4—[2— (N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona, Forma III, caracterizado por (i) um espectro de infravermelho contendo picos a 1313, 1163, 706, 568 e 519 cnT1; e/ou (ii) um espectro de Raman contendo picos a 2920, 1442, 1207, 1144, 658 e 308 cm'1; e/ou (iii) um padrão de difracção de Raios-X de pós (XRPD) contendo picos a 11,5, 12,0, 13,1, 17,8 e 18,3 °2θ.

Num aspecto favorecido, a Forma III do Benzenos-sulfonato providencia um espectro de infravermelho de acordo com a Figura 9.

Num aspecto favorecido, a Forma III do Benzenos-sulfonato providencia um espectro de Raman de acordo com a Figura 10.

Num aspecto favorecido, a Forma III do Benzenos-sulfonato providencia um padrão de difracção de Raios-X de pós (XRPD) de acordo com a Tabela 3 ou Figura 11. 6 ΡΕ1448559

Num aspecto favorecido, a Forma III do Benzenos-sulfonato providencia um espectro de 13C RMN no Estado Sólido de acordo com a Figura 12.

Num aspecto adicionalmente favorecido a Forma III do Benzenossulfonato, providencia um intervalo de fusão na gama de 173 - 183 °C, por exemplo 176,9 - 177,3 °C.

Num aspecto mais preferido, a invenção providencia a Forma iii do sal benzenossulfonato de 5- [4—[2 — (N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2, 4-diona, caracterizado por providenciar: (i) um espectro de infravermelho de acordo com a

Figura 9; e (ii) um espectro de Raman de acordo com a Figura 10; e (iii) um padrão de difracção de Raios-X de pós (XRPD) de acordo com a Tabela 3 ou Figura 11; e (iv) um espectro de 13C RMN no Estado Sólido de acordo com a Figura 12.

Como indicado o benzenossulfonato forma solvatos. Os solvatos adequados são solvatos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo hidratos.

Num aspecto adicionalmente particular a invenção providencia o solvato propan-2-ol do sal benzenossulfonato 7 ΡΕ1448559 de 5—[4—[2— (N-metil-N- (2-piridil) amino) etoxi]benzil]tiazoli-dino-2,4-diona (o solvato propan-2-ol do Benzenossulfo-nato), caracterizado por providenciar: (i) um espectro de infravermelho contendo um pico a 3541 cm-1; e/ou (ii) um espectro de Raman contendo picos a 893 e 317 cm-1; e/ou (iii) um padrão de difracção de Raios-X de pós (XRPD) contendo picos a 9,5, 13,3, 20,1 e 26,8 °2θ.

Num aspecto favorecido, o solvato propan-2-ol do Benzenossulfonato providencia um espectro de infravermelho de acordo com a Figura 13.

Num aspecto, o solvato propan-2-ol do Benzenos-sulfonato providencia um espectro de Raman de acordo com a Figura 14.

Num aspecto, o solvato propan-2-ol do Benzenos-sulfonato providencia um padrão de difracção de Raios-X de pós (XRPD) de acordo com a Tabela 4 ou Figura 15.

Num aspecto, o solvato propan-2-ol do Benzenos-sulfonato providencia um intervalo de fusão na gama de 176 - 184 °C, por exemplo 180,4 - 180,7°C. A presente invenção compreende o Benzenos- 8 ΡΕ1448559 sulfonato ou um seu solvato isolado numa forma purificada ou quando misturado com outros materiais.

Assim num aspecto é providenciado o Benzenos-sulfonato ou um seu solvato numa forma isolada, que é isolado substancialmente de qualquer impureza. Assim num aspecto particular é providenciado o Benzenossulfonato ou um seu solvato na forma substancialmente pura.

Num aspecto ainda adicional é providenciado o Benzenossulfonato ou um seu solvato na forma cristalina.

Também, a invenção providencia o Benzenossulfona-to ou seu solvato numa forma sólida farmaceuticamente aceitável, tal como uma forma de dosagem sólida, especialmente quando adaptada para administração oral.

Além disso, a invenção também providencia o Benzenossulf onato ou um seu solvato numa forma farmaceu-ticamente aceitável, especialmente na forma em massa, sendo a tal forma particularmente capaz de ser moída. Portanto a invenção também providencia o Benzenossulfonato ou um seu solvato numa forma moida.

Adicionalmente, a invenção providencia o Benze-nossulfonato ou um seu solvato numa forma farmaceuticamente aceitável, especialmente na forma em massa, a tal forma possuindo boas propriedades de fluxo, especialmente boas propriedades de fluxo em massa. 9 ΡΕ1448559 A invenção também providencia um processo para preparar o Benzenossulfonato, caracterizado por a 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2, 4-diona (Composto (I)) ou um seu sal, preferencialmente dispersa ou dissolvida num solvente adequado, é feita reagir com uma fonte adequada de ião benzenossulfonato, e é recuperado o Benzenossulfonato ou um seu solvato.

Um solvente reaccional adequado é um alcanol, por exemplo propan-2-ol, ou um hidrocarboneto, tal como tolu-eno, uma cetona, tal como acetona, um éster, tal como acetato de etilo, um éter tal como tetra-hidrofurano, um nitrilo tal como acetonitrilo, ou um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano ou água, ou um ácido orgânico tal como ácido acético; ou uma sua mistura.

Convenientemente, a fonte de ião benzenossul- fonato é ácido benzenossulfónico. 0 ácido benzenossulfónico poderá ser adicionado como um sólido ou em solução, por exemplo em água, éter, cetona, nitrilo ou um álcool infe rior tal como metanol, etanol, ou propan-2-ol, ou uma mistura de solventes.

Por exemplo, uma solução de ácido benzenossul-fónico em propan-2-ol ou tetra-hidrofurano (TE) poderá ser adicionada a uma solução de Composto (I) no mesmo solvente.

Uma fonte alternativa de ião benzenossulfonato é 10 ΡΕ1448559 providenciada por um sal de base de ácido benzenossulfónico por exemplo benzenossulfonato de amónio, ou o sal do ácido benzenossulfónico de uma amina, por exemplo etilamina ou dietilamina. A concentração de Composto (I) está preferencialmente na gama de 3 a 50 % peso/volume, mais preferencialmente na gama de 5 a 20 %. A concentração das soluções de ácido benzenossulfónico está preferencialmente na gama de 5 a 75 % peso/volume. A reacção é realizada usualmente à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada, por exemplo à temperatura de refluxo do solvente, embora possa ser empregue qualquer temperatura conveniente que providencie o produto requerido.

Os solvatos, tal como hidratos, do Benzenos-sulfonato poderão ser preparados de acordo com procedimentos convencionais, por exemplo por cristalização ou recristalização a partir de um solvente que providencia ou contém a unidade solvato, ou por exposição do Benzenossulf onato à unidade solvato como um vapor. A recuperação do composto requerido compreende geralmente cristalização a partir de um solvente adequado, convenientemente o solvente reaccional, usualmente assistido por arrefecimento. Por exemplo, o Benzenossulfonato poderá ser cristalizado a partir de um éter tal como tetra- 11 ΡΕ1448559 hidrofurano ou de um alcanol tal como propan-2-ol. Pode ser obtido um rendimento melhorado do sal por evaporação de algum de todo o solvente ou por cristalização a temperatura elevada seguida por arrefecimento controlado. Poderá ser utilizado o controlo cuidadoso da temperatura de precipitação e nucleação para melhorar a reprodutibilidade da forma do produto. A cristalização pode também ser iniciada por nucleação com cristais do Benzenossulfonato mas isto não é essencial.

Nas nossas mãos são produzidas quer a Forma I, a Forma II ou a Forma III do Benzenossulfonato ou suas misturas pelo processo mencionado atrás. Para assegurar a formação de um polimorfo particular na forma substancialmente pura o passo de cristalização é preferencialmente iniciado por nucleação com sementes do polimorfo requerido. Concordantemente, a Forma I do Benzenossulfonato é cristalizada adequadamente por nucleação com sementes da Forma I do Benzenossulfonato. A Forma II do Benzenossulfonato é cristalizada adequadamente por nucleação com sementes da Forma II do Benzenossulfonato. A Forma III do Benzenossulfonato é cristalizada adequadamente por nucleação com sementes da Forma III do Benzenossulfonato. 0 composto (I) é preparado de acordo com procedimentos conhecidos, tal como aqueles revelados em EP-A-0 306 228 e em WO 94/05659. As revelações de EP-A-0 306 228 e WO 94/05659 são incorporadas aqui por citação. 12 ΡΕ1448559 0 ácido benzenossulfónico é um composto disponível comercialmente.

Quando utilizado aqui o termo "TiníCio" é geralmente determinado por Calorimetria de Varrimento Diferencial e possui um significado geralmente entendido na técnica, como por exemplo expresso em "Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications", Ford and Timmins, 1989 como "A temperatura correspondente à intersecção da linha de base de pré-transição com o limite dianteiro da transição extrapolado".

Quando utilizado aqui com respeito a certos compostos o termo "boas propriedades de fluxo" é caracte-rizado adequadamente pelo composto referido possuindo uma razão de Hausner inferior a ou igual a 1,5, especialmente inferior a ou igual a 1,25. A "razão de Hausner" é um termo aceite na técnica .

Quando utilizado aqui o termo "profilaxia de estados associados a diabetes mellitus" inclui o tratamento de estados tal como resistência à insulina, tolerância à glicose deficiente, hiperinsulinemia e diabetes gesta-cional.

Diabetes mellitus significa preferencialmente diabetes mellitus Tipo II. 13 ΡΕ1448559

Os estados associados a diabetes incluem hiper-glicémia e resistência à insulina e obesidade. Estados adicionais associados à diabetes incluem hipertensão, doença cardiovascular, especialmente aterosclerose, certas patologias alimentares, em particular a regulação de apetite e a ingestão de alimentos em sujeitos sofrendo de patologias associadas a subnutrição, tal como anorexia nervosa, e patologias associadas a sobrenutrição, tal como obesidade e anorexia bulimia. Estados adicionais associados a diabetes incluem síndrome de ovários poliquisticos e resistência à insulina induzida por esteróides.

As complicações de estados associados à diabetes mellitus abrangidos aqui incluem doença renal, especialmente doença renal associada ao desenvolvimento de diabetes Tipo II incluindo nefropatia diabética, glomerulonefrite, esclerose glomerular, sindrome nefrótico, nefrosclerose hipertensa e doença renal em estádio terminal.

Como mencionado atrás o composto da invenção possui propriedades terapêuticas úteis: A presente invenção providencia concordantemente o Benzenossulfonato para utilizar como uma substância terapêutica activa.

Mais particularmente, a presente invenção providencia o Benzenossulfonato para utilizar no tratamento e/ou profilaxia de diabetes mellitus, estados associados a diabetes mellitus e certas suas complicações. 14 ΡΕ1448559 0 Benzenossulfonato poderá ser administrado per se ou, preferencialmente, como uma composição farmacêutica compreendendo também um veiculo farmaceuticamente aceitável. Os métodos adequados para formular o Benzenossulfonato são geralmente aqueles revelados para o Composto (I) nas publicações mencionadas atrás.

Concordantemente, a presente invenção também providencia uma composição farmacêutica compreendendo o Benzenossulfonato e um seu veiculo farmaceuticamente aceitável . 0 Benzenossulfonato é normalmente administrado na forma de dosagem unitária. O composto activo poderá ser administrado por qualquer via adequada mas usualmente pelas vias oral ou parentérica. Para tal utilização, o composto irá normalmente ser empregue na forma de uma composição farmacêutica em associação com um veículo farmacêutico, diluente e/ou excipiente, embora a forma exacta da composição irá naturalmente depender do modo de administração.

As composições são preparadas por mistura e são adequadamente adaptadas para administração oral, parentérica ou tópica, e como tal poderão estar na forma de comprimidos, cápsulas, preparações líquidas orais, pós, grânulos, losangos, pastilhas, pós reconstituíveis, solu- 15 ΡΕ1448559 ções ou suspensões injectáveis e infusáveis, supositórios e dispositivos transdérmicos. São preferidas as composições administráveis oralmente, em particular composições orais perfiladas, uma vez que são mais convenientes para utilização geral.

Os comprimidos e as cápsulas para administração oral são usualmente apresentadas numa dose unitária, e contêm excipientes convencionais tal como agentes aglutinantes, enchimentos, diluentes, agentes de formação de comprimidos, lubrificantes, desintegrantes, corantes, aromati-zantes, e agentes humidificantes. Os comprimidos poderão ser revestidos de acordo com métodos conhecidos na técnica.

Enchimentos adequados para utilização incluem celulose, manitol, lactose e outros agentes semelhantes. Desintegrantes adequados incluem amido, polivinilpir-rolidona e derivados de amido tal como glicolato de amido de sódio. Lubrificantes adequados incluem, por exemplo, estereato de magnésio. Agentes humidificantes adequados farmaceuticamente aceitáveis incluem laurilbenzenossul-fonato de sódio.

As composições orais sólidas poderão ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchimento, formação de comprimidos ou semelhantes. Poderão se utilizadas operações de mistura repetida para distribuir o agente activo através daquelas composições empregando grandes quantidades de enchimentos. Tais operações são, claro, convencionais na técnica. 16 ΡΕ1448559

As preparações líquidas orais poderão estar na forma de, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes, ou elixires, ou poderão ser apresentadas como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes da utilização. Tais preparações líquidas poderão conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, metilcelulose, gelatina, hidroxietilcelulose, carbo-ximetilcelulose, gel de estereato de alumínio ou gorduras edíveis hidrogenadas, agentes emulsionantes, por exemplo lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia; veículos não aquosos (que poderão incluir óleos edíveis), por exemplo, óleo de amêndoas, óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos tais como ésteres de glicerina, propilenoglicol, ou álcool etílico; conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de metilo ou propilo ou ácido sórbico, e se desejado agentes aromatizantes ou corantes convencionais.

Para administração parentérica, as formas de dose unitária fluida são preparadas contendo um composto da presente invenção e um veículo estéril. 0 composto, dependendo do veículo e da concentração, pode ser quer suspenso ou dissolvido. As soluções parentéricas são normalmente preparadas por dissolução do composto activo num veículo e filtração esterilizante antes do enchimento num frasco ou ampola adequado e selagem. Vantajosamente, adjuvantes tais como um anestésico local, conservantes e agentes tampão são também dissolvidos no veículo. Para 17 ΡΕ1448559 aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada após enchimento no frasco e a água removida sob vácuo.

As suspensões parentéricas são preparadas substancialmente do mesmo modo excepto que o composto activo é suspenso no veiculo em vez de ser dissolvido e esterilizado por exposição a óxido de etileno antes de suspensão no veiculo estéril. Vantajosamente, é incluído um surfactante ou agente humidificante na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto activo.

Como é prática comum, as composições irão usualmente ser acompanhadas por instruções escritas ou impressas para utilização no tratamento médico em causa.

Como utilizado aqui o termo "farmaceuticamente aceitável" abarca compostos, composições e ingredientes para ambas as utilizações humana e veterinária: por exemplo o termo "sal farmaceuticamente aceitável" abarca um sal veterinariamente aceitável. A presente invenção providencia adicionalmente um método para o tratamento e/ou profilaxia de diabetes mellitus, estados associados a diabetes mellitus e certas suas complicações, num mamífero humano ou não humano que compreende administrar uma quantidade efectiva, não tóxica, do Benzenossulfonato a um mamífero humano ou não humano em sua necessidade. 18 ΡΕ1448559

As composições são formuladas de acordo com métodos convencionais, tal como aqueles revelados em textos de citação padrão, por exemplo as Farmacopeias Britânica e Americana, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Complete Drug Reference (London, The Pharmaceutical Press) e Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books).

Convenientemente, o ingrediente activo poderá ser administrado como uma composição farmacêutica definida aqui anteriormente, e isto forma um aspecto particular da presente invenção.

Num aspecto adicional a presente invenção providencia a utilização do Benzenossulfonato para o fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de diabetes mellitus, estados associados à diabetes mellitus e certas suas complicações.

No tratamento e/ou profilaxia de diabetes mellitus, estados associados à diabetes mellitus e certas suas complicações, o Benzenossulfonato poderá ser tomado em quantidades de modo a providenciar o Composto (I) em doses adequadas, tal como aquelas reveladas em EP-A-0 306 228, WO 94/05659 ou WO 98/55122.

As composições de dose unitária da invenção compreendem o Benzenossulfonato numa quantidade providenciando até 12 mg, incluindo 1 - 12 mg tal como 2 - 12 mg de 19 ΡΕ1448559

Composto (I), especialmente 2-4 mg, 4 - 8 mg ou 8 - 12 mg de Composto (I), por exemplo 1, 2, 3, 4, 8, 4 a 8 ou 8 a 12 mg de Composto (I). Assim em particular é providenciada uma composição farmacêutica compreendendo o Benzenossulfonato ou um seu solvato e um seu veiculo farmaceuticamente aceitável, em que o Benzenossulfonato ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável está presente numa quantidade providenciando 1, 2, 3, 4, 8, 4 a 8 ou 8 a 12 mg de Composto (I); tal como 1 mg de Composto (I); tal como 2 mg de Composto (I); tal como 3 mg de Composto (1); tal como 4 mg de Composto (I); tal como 8 mg de Composto (I); tal como 12 mg de Composto (I). A invenção também providencia uma composição farmacêutica compreendendo o Benzenossulfonato ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável em combinação com um ou mais outros medicamentos tal como agentes anti-diabéticos e opcionalmente um seu veículo farmaceuticamente aceitável. A invenção também providencia um método para o tratamento e/ou profilaxia de diabetes mellitus, estados associados a diabetes mellitus e certas suas complicações, num mamífero humano ou não humano que compreende administrar uma quantidade efectiva, não tóxica, do Benzenossulfonato ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável em combinação com um ou mais outros agentes anti-diabéticos.

Num aspecto adicional a presente invenção providencia a utilização do Benzenossulfonato ou de um seu 20 ΡΕ1448559 solvato farmaceuticamente aceitável em combinação com um ou mais outros agentes anti-diabéticos, para o fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de diabetes mellitus, estados associados a diabetes mellitus e certas suas complicações.

Nos tratamentos mencionados atrás a administração do Benzenossulfonato ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável e o outro agente ou agentes anti-diabéticos inclui a co-administração ou a administração sequencial dos agentes activos.

Adequadamente nas composições mencionadas atrás, incluindo doses unitárias, ou tratamentos o Benzenossul-fonato ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável está presente numa quantidade providenciando até 12 mg, incluindo 1-12 mg, tal como 2 - 12mg de Composto (I), especialmente 2-4 mg, 4 - 8 mg ou 8 -12 mg de Composto (I), por exemplo 1, 2, 3, 4, 4 a 8, 8 a 12 mg de Composto (I) . Assim por exemplo nas composições mencionadas atrás, incluindo doses unitárias, ou tratamentos o Benzenossul-fonato ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável está presente numa quantidade providenciando 1 mg de Composto (I); o Benzenossulfonato ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável está presente numa quantidade providenciando 2 mg de Composto (I); o Benzenossulfonato ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável está presente numa quantidade providenciando 3 mg de Composto (I); ou o Benzenossulfonato ou um seu sal farmaceuticamente aceitável 21 ΡΕ1448559 está presente numa quantidade providenciando 4 mg de Composto (I).

Os outros agentes anti-diabéticos são adequadamente seleccionados a partir de biguanidas, sulfonilureas e inibidores de alfa-glucosidase. Agentes anti-diabéticos adequados são aqueles revelados em W098/57649, W098/57634, W098/57635, W098/57636, W099/03477, W099/03476.

Os teores de cada uma das publicações mencionadas atrás são incorporados aqui por citação como se estabelece aqui. Não são indicados efeitos toxicológicos adversos nos tratamentos mencionados atrás para os compostos da invenção.

Os Exemplos seguintes ilustram a invenção mas não a limitam em qualquer modo.

Exemplo de Referência 1 Forma I do benzenossulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona

Uma mistura de tetra-hidrofurano (THF, 30 ml) e 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazoli-dino-2,4-diona (3,0 g) foi aquecida a 50 °C. Uma solução de ácido benzenossulfónico (1,33 g) em THF (10 ml) foi adicionada à solução agitada e a mistura foi aquecida a refluxo 22 ΡΕ1448559 até se ter formado uma suspensão branca. A mistura agitada foi arrefecida até 21 °C durante aproximadamente 1 hora e o produto recolhido por filtração e seco sob vácuo sobre pentóxido de fósforo durante 16 horas para originar o benzenossulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino) etoxi] benzil] tiazolidino-2, 4-diona (4,4 g) como um sólido cristalino branco. 1H-RMN (d6-DMS0): consistente com benzenossulfo-nato de 5-[4-[2(N-metil-N-(2-piridil) amino)etoxi]benzil]-tiazolidino-2,4-diona com um teor de propan-2-ol de 0,8 % p/p.

Teor em água (Karl Fischer): 0,8 % p/p.

Exemplo de Referência 2 Forma I do benzenossulf onato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona

Uma suspensão de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)-amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona (3,0 g) em propan-2-ol (90 ml) foi agitada e aquecida a refluxo para formar uma solução límpida. Uma solução de ácido benzenossulfónico (1,33 g) em propan-2-ol (10 ml) foi adicionada a uma solução que foi aquecida a refluxo até ter sido observada cristalização. A mistura agitada foi seguidamente arrefecida a 21 °C durante aproximadamente 1 hora. O produto foi recolhido por filtração, lavado com 2-propanol (25 ml) e seco sob vácuo sobre pentóxido de fósforo durante 16 23 ΡΕ1448559 horas para originar o benzenossulfonato de 5—[4—[2—(N— metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona (3,6 g) como um sólido cristalino branco.

Dados de caracterização para a Forma I do Benzenossulfonato registados para o produto do Exemplo de Referência 1 0 espectro de absorção no infravermelho de uma dispersão do produto em óleo mineral foi obtido utilizando um espectrómetro de FT-IR Nicolet 710 com uma resolução de 2 cm 1 (Figura D. Os dados foram digitalizados a intervalos de 1 cnT1. Foram observadas bandas a: 2786, 1742, 1696, 1643, 1620, 1546, 1512, 1411, 1334, 1269, 1247, 1214, 1168, 1124, 1058, 1033, 1016, 997, 935, 822, 766, 727, 689, 613, 561, 526, 506 αιΓ1. O espectro de infravermelho do produto sólido foi registado utilizando um espectrómetro de FT-IR Perkin-Elmer Spectrum One equipado com um acessório de ATR universal.

Foram observadas bandas a: 2980, 2783, 1742, 1694, 1643, 1620, 1546, 1513, 1446, 1411, 1388, 1333, 1270, 1246, 1214, 1166, 1124, 1058, 1033, 1016, 997, 935, 822, 754, 727, 717, 689, 657 cm-1. O Espectro de Raman do produto (Figura 2) foi registado com a amostra num tubo de RMN utilizando um espectrómetro de FT-Raman Nicolet 960 E.S.P., com uma resolução de 4 cm-1 com excitação por laser Nd:V04 (1064 nm) com uma potência de saida de 400 mW. Foram observadas 24 ΡΕ1448559 bandas a: 3103, 3065, 2929, 1748, 1613, 1587, 1546, 1464, 1449, 1411, 1388, 1332, 1270, 1215, 1179, 1159, 1125, 1034, 997, 986, 935, 896, 840, 821, 741, 728, 617, 606, 471, 321 cnf1. O padrão do Difractograma de Raios-X de Pós do produto (Figura 3) foi registado utilizando as condições de aquisição seguintes: Tubo anódico: Cu, Tensão geradora: 40 kV, Corrente geradora: 40 mA, Ângulo de partida: 2,0 °2θ, Ângulo final: 35,0 °2θ, Tamanho do passo: 0,02 °2θ, Tempo por passo: 2,5 segundos. Os ângulos de XRPD e intensidades relativas caracteristicos estão registados na Tabela 1.

Tabela 1

Angulo Intensidade Rei. 2-Teta s % 6,9 6,9 9,2 12,2 9,9 2,8 13,5 12,5 13,8 12,6 14, 4 2,7 16,0 4 16,7 4,4 17,2 16,8 17, 5 5, 6 18, 7 27,6 19, 9 17,3 20,8 100 25 ΡΕ1448559 (continuação) Ângulo intensidade rei. 2-Teta 2 % 21, 7 9,6 22,2 11,3 23, 0 7,4 24, 0 9,9 24, 4 12,5 25,5 13,3 25, 9 17,5 26,1 12, 7 26,4 10,5 O Γ" CM 13, 7 27, 9 5,9 28,5 11, 4 31, 4 4,5 32, 7 15,2 0 espectro de RMN em estado sólido do produto (Figura 4) foi registado num instrumento Bruker AMX360 operando a 90,55 MHz: o sólido foi compactado num rotor MAS de zircónios de 4 mm equipado com uma tampa Kel-F e o rotor girado a ca. 10 kHz. O espectro de 13C MAS foi adquirido por polarização cruzada a partir de protões emparelhados de Hartmann-Hahn (tempo de contacto CP 3 ms, tempo de repetição 15 s) e os protões foram desacoplados durante a aquisição utilizando uma sequência compósita de fase modulada com dois impulsos (TPPM). Os desvios químicos foram referenciados externamente relativamente ao sinal do carboxilato de glicina a 176,4 ppm relativo ao tms e foram 26 ΡΕ1448559 observados a: 37,3, 42,2, 52,8, 56,5, 67,6, 68,3, 112,8, 113,8, 127,3, 128,3, 130,5, 138,4, 144,7, 151,7, 156,9, 174,3, 177,5 ppm.

Exemplo 3: Forma II de benzenossulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil] tiazolidino-2,4-diona

Uma suspensão agitada de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona (3,0 g) em álcool desnaturado (IMS) (30 ml) foi aquecida a refluxo antes de ter sido adicionada uma solução de ácido benzenossulfónico (1,33 g) em IMS (10 ml). A mistura foi agitada a refluxo durante 5 minutos, em cujo ponto foi observada uma solução limpida, e foi seguidamente arrefecida a 21°C durante 1 hora com agitação. O produto foi recolhido por filtração, lavado com IMS (20 ml) e seco durante 16 horas sob vácuo para originar o benzenossulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi] benzil]tiazolidino-2,4-diona (3,9 g) como um sólido cristalino branco.

Exemplo 4: Forma II de benzenossulfonato de 5—[4—[2—(N— metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona

Uma solução de ácido benzenossulfónico (1,33 g) em propan-2-ol (10 ml) foi adicionada a uma suspensão agitada de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil] tiazolidino-2, 4-diona (3,0 g) em propan-2-ol (30 ml) ao 27 ΡΕ1448559 refluxo. A mistura foi mantida ao refluxo para originar inicialmente uma solução limpida seguida por cristalização. A mistura agitada foi seguidamente arrefecida a 21 °C durante 40 minutos. O produto foi recuperado por filtração e lavado com propan-2-ol (10 ml) e seco sob vácuo durante 72 horas para originar o benzenossulfonato de 5—[4—[2—(N— metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona (4,1 g) como um sólido cristalino branco.

Exemplo 5: Forma II de benzenossulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona

Uma solução de ácido benzenossulfónico (8,85 g) em propan-2-ol (65 ml) foi adicionada a uma suspensão agitada de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil) amino)etoxi]benzil] tiazolidino-2, 4-diona (20,0 g) em propan-2-ol (200 ml) a refluxo. A mistura foi mantida ao refluxo durante 5 minutos e seguidamente arrefecida a 21 °C durante apro-ximadamente 1 hora. O sólido foi recuperado por filtração, lavado com propan-2-ol (50 ml) e seco a 50 °C durante 16 horas sob vácuo para originar o benzenossulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona (27,17 g) como um sólido cristalino branco.

Dados de caracterização para a Forma II do Benzenossulfonato registados para o produto do Exemplo 3 O espectro de absorção no infravermelho de uma dispersão em óleo mineral do produto foi obtido utilizando 28 ΡΕ1448559 um espectrómetro de FT-IR Nicolet 710 com uma resolução de 2 cm-1 (Figura 5) . Os dados foram digitalizados a infer valos de 1 cm 1. Foram observadas bandas a: 1751, 1703, 1646, 1617, 1584, 1549, 1512, 1463, 1415, 1331, 1304, 1237, 1176, 1123, 1097, 1081, 1068, 1034 , 1016, 997, 926, 904, 837, 816, 772, 757, 740, 726, 713, 693, 666, 611, 565 , 523 em 1. 0 espectro de infravermelho do produto sólido foi registado usando um espectrómetro de FT-IR Perkin-Elmer Spectrum One equipado com um acessório de atr universal.

Foram observadas bandas a: 3107, 3058, 2870, 1750, 1696 1646, 1616, 1585, 1549, 1512, 1475, 1464, 1444, 1416 1387, 1367, 1328, 1304, 1235 , 1175 , 1157, 1123, 1098, 1082 1068, 1034, 1016, 996, 971, 925, 904, 837, 816, 771, 756 741, 726, 712, 693, 666 cnT1. 0 Espectro de Raman do produto (Figura 6) foi registado com a amostra num tubo de RMN utilizando um espectrómetro de FT-Raman Nicolet 960 E.S.P., com uma resolução de 4 cm-1 com excitação por laser Nd:V04 (1064 nm) com uma potência de saída de 400 mW. Foram observadas bandas a: 3109, 3059, 2931, 2869, 1746, 1695, 1611, 1587, 1550, 1447, 1386, 1332, 1278 , 1260, 1243, 1212, 1181, 1159, 1124, 1035, 997, 985, 904, 842, 741, 727, 664, 636, 604, 560, 508, 475, 435, 417, 320, 303 αιΓ1. O padrão do Difractograma de Raios-X de Pós do produto (Figura 7) foi registado utilizando as condições de 29 ΡΕ1448559 aquisição seguintes: Tubo anódico: Cu, Tensão geradora: 40 kV, Corrente geradora: 40 mA, Ângulo de partida: 2,0 °2θ, Ângulo final: 35,0 °2θ, Tamanho do passo: 0,02 °2θ, Tempo por passo: 2,5 segundos. Os ângulos de XRPD e intensidades relativas caracteristicos estão registados na Tabela 2.

Tabela 2 Ângulo Intensidade Rei. 2-Teta 2 % 6,3 3,9 8,1 56,2 10,3 26,7 12,3 9,1 13,3 7,1 13, 7 3, 6 14,2 13,2 14, 8 22,5 15,1 24,6 16,4 52, 7 17,5 9,3 18,5 100, 0 19,1 35,2 19, 4 5, 0 19, 7 5,2 20,5 6,0 20, 8 12,1 21,2 10, 4 21, 4 9,8 21, 7 51, 8 22, 7 26,3 22, 9 35, 4 30 ΡΕ1448559 (continuação) Ângulo Intensidade rei. 2-Teta s % 23, 4 21, 6 23, 6 28, 4 24, 6 25, 6 25,3 34, 4 25, 6 7,0 26,1 11,1 26,6 13, 9 27, 0 12,2 27,5 18,1 27, 8 16,0 28, 6 5, 8 29, 0 3, 6 29, 9 9,2 30, 6 9,5 31, 4 24, 4 32,1 8,1 33,2 7,7 33, 7 12,3 34, 7 5,7 O espectro de RMN em estado sólido do produto (Figura 8) foi registado num instrumento Bruker AMX360 operando a 90,55 MHz: o sólido foi compactado num rotor MAS de zircónios de 4 mm equipado equipado com uma tampa Kel-F e o rotor girado a ca. 10 kHz. O espectro de 13C MAS foi adquirido por polarização cruzada a partir de protões emparelhados de Hartmann-Hahn (tempo de contacto CP 3 ms, tempo de repetição 15 s) e os protões foram desacoplados 31 ΡΕ1448559 durante a aquisição utilizando uma sequência compósita de fase modulada com dois impulsos (TPPM). Os desvios quimicos foram referenciados externamente relativamente ao sinal do carboxilato de qlicina a 176,4 ppm relativo ao TMS e foram observados a: 39,0, 41,0, 52,4, 55,0, 63,3, 65,1, 112,5, 113.4, 124,2, 127,8, 129,6, 131,6, 138,7, 141,3, 146,7, 150.5, 157,0, 171,7, 176,3 ppm.

Propriedades da Forma II do Benzenossulfonato, registadas para o produto do Exemplo 5

Solubilidade da Forma II do Benzenossulfonato A solubilidade do material foi determinada por adição de água em aliquotas de 1 a 1000 ml a aproxima-damente 100 mg de substância de fármaco até o pó se ter dissolvido. A solubilidade visual foi confirmada por um ensaio de HPLC de uma solução saturada. Solubilidade: 1,4 mg/ml.

Propriedades de Fluxo da Forma II do Benzenossulfonato A razão entre a densidade aparente e a densidade aparente compactada (Razão de Hausner) do Benzenossulfonato foi determinada utilizando métodos padrão ("Pharmaceutics -The Science of Dosage Form Design", editor M. Aulton, 1988, publicada por: Churchill Livingstone). Razão de Hausner: 1,4 32 ΡΕ1448559

Tiniciai da Forma II do Benzenossulfonato A TiniCiai da substância fármaco foi determinada por Calorimetria de Varrimento Diferencial utilizando um aparelho Perkin-Elmer DSC7.

Tiniciai (10°C/minuto, recipiente fechado) : 180°C.

Intervalo de Fusão da Forma II do Benzenossulfonato 0 intervalo de fusão da Forma II do Benzenossulfonato foi determinada de acordo com o método descrito na Farmacopoeia Americana, USP 23, 1995, <741> "Melting range or temperature, Procedure for Class Ia", utilizando um instrumento de ponto de fusão Buchi 545. Intervalo de

fusão: 177,6 - 180,3°C

Exemplo 6 Forma III do benzenossulfonato de 5—[4—[2—(N— metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona

Uma solução de ácido benzenossulfónico (4,43 g) em álcool desnaturado (IMS) (20 ml) foi adicionada a uma suspensão agitada de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino) etoxi] benzil] tiazolidino-2, 4-diona (10,0 g) em IMS (100 ml) a refluxo. A mistura foi aquecida até refluxo e foi observado originar uma solução límpida após aproxima-damente 5 minutos. Após arrefecimento até 21 °C durante aproximadamente 1 hora o produto foi recolhido por filtração, lavado com IMS (40 ml) e seco durante 16 horas sob vácuo para originar o benzenossulfonato de 5—[4—[2—(N— 33 ΡΕ1448559 metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona (12,54 g) como um sólido cristalino branco.

Dados de caracterização para a Forma III do Benzenos-sulfonato registados para o produto do Exemplo 6 0 espectro de absorção no infravermelho de uma dispersão em óleo mineral do produto foi obtido utilizando um espectrómetro de FT-IR Nicolet 710 com uma resolução de 2 cm" 1 (Figura 9) · Os dados foram digitalizados a intervalos de 1 cm-1. Foram observadas bandas a: 3118, 2770, 1750, 1697, 1640, 1614, 1586, 1545, 1511, 1462, 1418, 1332, 1313, 1292, 1272, 1235, 1210, 1163, 1123, 1094, 1078, 1067, 1033, 1014, 997, 923, 900, 874, 832, 817, 768, 728, 717, 706, 659, 619, 608, 568, 534, 519, 484 cm1. O espectro de infravermelho do produto sólido foi registado utilizando um espectrómetro de FT-IR Perkin-Elmer Spectrum One equipado com um acessório ATR universal. Foram observadas bandas a: 3122, 2937, 2772, 1751, 1695, 1640, 1613, 1587, 1545, 1511, 1463, 1453, 1441, 1419, 1382, 1366, 1333, 1313, 1292, 1273, 1233, 1210, 1160, 1122, 1094, 1078, 1067, 1033, 1033, 1014, 997, 767, 728, 716 , 706, 65 8 cnT1. O Espectro de Raman do produto (Figura 10) foi registado com a amostra num tubo de RMN utilizando um espectrómetro de FT-Raman Nicolet 960 E.S.P., com uma resolução de 4 cm-1 com a excitação por laser Nd:V04 (1064 nm) com uma potência de saida de 400 mW. Foram observadas 34 ΡΕ1448559 bandas a: 3102, 3076, 3060, 2920, 1751, 1612, 1585, 1544, 1442, 1419, 1382, 1313, 1294, 1239, 1207, 1182, 1171, 1144, 1123, 1097, 1033, 998, 974, 923, 901, 844, 825, 777, 739, 658, 637, 616, 604, 564, 519, 465, 416, 393, 368, 324, 308 crrf1. O padrão do Difractograma de Raios-X de Pós do produto (Figura 11) foi registado utilizando as condições de aquisição seguintes: Tubo anódico: Cu, Tensão geradora: 40 kV, Corrente geradora: 40 mA, Ângulo de partida: 2,0 °2θ, Ângulo final: 35,0 °2θ, Tamanho do passo: 0,02 °2θ, Tempo por passo: 2,5 segundos. Os ângulos de XRPD e intensidades relativas caracteristicos estão registados na Tabela 3 .

Tabela 3

Angulo Intensidade Rei. 2-Teta a % 9,2 2,7 11,5 5,3 12,0 5,4 13,1 31,6 15,2 24,1 16,4 19,6 17,1 18,5 17, 5 19,2 17, 8 15,4 18,3 38,1 I—1 Oh \—1 22, 0 19,4 100, 0 35 ΡΕ1448559 (continuação) Ângulo Intensidade Rei. 2-Teta 2 % 19, 9 6,1 21,1 24, 8 21, 8 28,3 22,5 23, 7 22, 9 30,1 23,2 18, 6 23, 7 27, 6 24,1 11, 9 25,1 24, 8 25,3 21,3 25, 7 6,0 26,4 11, 7 27, 0 17, 7 27,5 15, 0 28,1 7,0 29,3 20, 7 29, 6 12, 9 30,3 19, 4 30, 8 9,7 31,3 6,3 31, 8 6,3 32,3 7,1 32, 7 9, 4 32, 9 12,3 33,6 7,9

0 espectro de RMN em estado sólido do produto (Figura 12) foi registado num instrumento Bruker AMX360 operando a 90,55 MHz: o sólido foi compactado num rotor MAS 36 ΡΕ1448559 de zircónios de 4 mm equipado com uma tampa Kel-F e o rotor girado a ca. 10 kHz. O espectro de 13C MAS foi adquirido por polarização cruzada a partir de protões emparelhados de Hartmann-Hahn (tempo de contacto CP 3 ms, tempo de repetição 15 s) e os protões foram desacoplados durante a aquisição utilizando uma sequência compósita de fase modulada com dois impulsos (TPPM). Os desvios químicos foram referenciados externamente relativamente ao sinal do carboxilato de glicina a 176,4 ppm relativo ao TMS e foram observados a: 36,0, 40,8, 48,5, 55,9, 64,4, 108,6, 112,1, 114.6, 118,3, 127,0, 127,7, 130,1, 131,4, 139,1, 142,8, 146.6, 150,2, 156,6, 171,6, 175,0, 176,3 ppm.

Propriedades da Forma III de Benzenossulfonato, registadas para o produto do Exemplo 6

Solubilidade da Forma III de Benzenossulfonato A solubilidade do material foi determinada por adição de água em alíquotas de 1 a 1000 ml a aproximada-mente 100 mg de substância fármaco até o pó se ter dissolvido. A solubilidade visual foi confirmada por um ensaio de HPLC de uma solução saturada. Solubilidade: 1,1 mg/ml.

Propriedades de Fluxo da Forma III do Benzenossulfonato A razão entre a densidade aparente e a densidade aparente compactada (Razão de Hausner) de Benzenossulfonato foi determinada utilizando métodos padrão ("Pharmaceutics - 37 ΡΕ1448559

The Science of Dosage Form Design", editor M. Aulton, 1988, publicado por: Churchill Livingstone). Razão de Hausner: 1,2

Tiniciai da Forma iil do Benzenossulfonato A Tlnlciai da substância fármaco foi determinada por Calorimetria de Varrimento Diferencial utilizando um aparelho DSC7 Perkin-Elmer.

Tiniciai (10 °C/minuto, recipiente fechado) : 176°C. Intervalo de Fusão da Forma III do Benzenossulfonato O intervalo de fusão da Forma III de Benzenossulfonato foi determinada de acordo com o método descrito na Farmacopoeia Americana, USP 23, 1995, <741> "Melting range or temperature, Procedure for Class la", utilizando um instrumento de ponto de fusão Buchi 545. Intervalo de fusão: 176,9 - 177,3°C.

Exemplo 7: Solvato propan-2-ol do benzenossulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]ben-zil]tiazolidino-2,4-diona

Uma solução de ácido benzenossulfónico (4,43 g) em propan-2-ol (20 ml) foi adicionada a uma suspensão agitada de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]ben-zil]tiazolidino-2,4-diona (10,0 g) em propan-2-ol (100 ml) 38 ΡΕ1448559 a refluxo. A mistura foi agitada a refluxo durante 10 minutos para originar uma solução limpida. A solução agitada foi arrefecida até 80°C e mantida a essa temperatura até ser observada cristalização. A mistura foi seguidamente arrefecida a 21 °C durante 60 minutos com agitação. O produto foi recolhido por filtração, lavado com propan-2-ol (30 ml) e seco sob vácuo a 21 °C durante 37 horas para originar o solvato propan-2-ol do benzenos-sulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]ben-zil]tiazolidino-2,4-diona como um sólido cristalino branco (14,7 g) . 1H-RMN (d6-DMSO): consistente com o benzenos-sulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-benzil] tiazolidino-2,4-diona com um teor de 7,1 % em peso de propan-2-ol.

Teor em água (Karl Fischer): 1,6 % p/p.

Dados de caracterização para o solvato propan-2-ol do Benzenossulfonato registados para o produto do Exemplo 7 O espectro de absorção no infravermelho de uma dispersão em óleo mineral do produto foi obtido usando um espectrómetro de FT-IR Nicolet 710 com uma resolução de 2 cm'1 (Figura 13) . Os dados foram digitalizados a intervalos de 1 cm'1. Foram observadas bandas a: 3541, 1743, 1697, 1642, 1617, 1545, 1512, 1464, 1336, 1247, 1177, 1124, 1056, 1034, 1016, 997, 937, 823, 767, 755, 727, 690, 613, 559. 538, 506 cm'1. 39 ΡΕ1448559 0 espectro de infravermelho do produto sólido foi registado utilizando um espectrómetro de FT-IR Perkin-Elmer Spectrum One equipado com um acessório ATR universal. Foram observadas bandas a: 3545, 3130, 3021, 2784, 1743, 1696, 1642, 1616, 1545, 1513, 1465, 1444, 1412, 1385, 1334, 1267, 1246, 1177, 1123, 1056, 1033, 1015, 997, 938, 893, 823, 766, 755, 726, 719, 690 cm-1. O Espectro de Raman do solvato propan-2-ol do benzenossulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)ami-no)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona (Figura 14) foi registado com a amostra num tubo de RMN utilizando um espectrómetro de FT-Raman Nicolet 960 E.S.P., com uma resolução de 4 cnT1 com a excitação por laser Nd:V04 (1064 nm) com uma potência de saida de 400 mW. Foram observadas bandas a: 3107, 3061, 2970, 2928, 1750, 1612, 1586 , 1545, 1464, 1449, 1412, 1392, 1331, 1267, 1248, 1234, 1214 , 1179, 1124, 1034, 997, 938, 893, 840, 820, 742, 727, 638, 616, 607 , 469, 440, 422, 317 cm 1. O padrão do Difractograma de Raios-X de Pós do produto (Figura 15) foi registado utilizando as condições de aquisição seguintes: Tubo anódico: Cu, Tensão gerada: 40 kV, Corrente gerada: 40 mA, Ângulo de partida: 2,0 °2θ, Ângulo final: 35,0 °2θ, Tamanho do passo: 0,02 °2θ, Tempo por passo: 2,5 segundos. Os ângulos de XRPD e intensidades relativas caracteristicos estão registados na Tabela 4. 40 ΡΕ1448559

Tabela 4 Ângulo Intensidade Rei. 2-Teta 2 % 6,9 17, 0 9,0 15,5 9,2 4, 6 9,5 4, 6 11, 7 2,7 13, 4 10,5 13, 8 17,2 14, 8 5, 8 16,0 8, 8 16,7 26,0 17,2 15, 7 17,5 6,0 18,1 7,9 18, 6 26,6 18, 8 29,1 19,1 26,0 19, 4 31, 4 19, 9 23,3 20,1 25,1 20, 8 100, 0 21,5 16,7 21, 7 21,2 22,5 34,1 23,3 11, 0 23,8 11,3 24,1 19, 6 24, 7 17, 0 25,5 17, 9 25, 7 22, 8 41 ΡΕ1448559 (continuação) Ângulo intensidade rei. 2-Teta 2 % 26,1 17,0 26,4 16,0 26,8 19,9 27,3 15,0 28,5 12,1 29, 7 13,5 oo o PO 10,9 31, 6 7,3 32,5 18,9 32, 8 18,6 33, 8 10,9

Propriedades do solvato propan-2-ol do Benzenossulfonato, registadas para o produto do Exemplo 7

Solubilidade do solvato propan-2-ol do Benzenossulfonato A solubilidade do material foi determinada por adição de água em alíquotas de 1 a 1000 ml a aproximada-mente 100 mg da substância fármaco até o pó se ter dissolvido. A solubilidade visual foi confirmada por um ensaio de HPLC de uma solução saturada. Solubilidade: 1,6 mg/ml.

Propriedades de Fluxo do solvato propan-2-ol do Benzenossulfonato A razão entre a densidade aparente e a densidade aparente compactada (Razão de Hausner) do Benzenossulfonato 42 ΡΕ1448559 foi determinada utilizando métodos padrão ("Pharmaceutics -The Science of Dosage Form Design", editor M. Aulton, 1988, publicado por: Churchill Livingstone).

Razão de Hausner: 1,5.

Tiniciai do solvato propan-2-ol do Benzenossulfonato A TiniCiai da substância farmacológica foi determinada por Calorimetria de Varrimento Diferencial utilizando um aparelho Perkin-Elmer DSC7.

Tiniciai (10 °C/minuto, recipiente fechado): 172 °C. intervalo de Fusão do solvato propan-2-ol do Benzenossulfonato O intervalo de fusão da Forma III do Benzenossulfonato foi determinada de acordo com o método descrito na Farmacopeia Americana, USP 23, 1995, <741> "Melting range or temperature, Procedure for Class Ia", utilizando um instrumento de ponto de fusão Buchi 545. Intervalo de fusão: 180,4 - 180,7 °C.

Lisboa, 15 de Março de 2007

Claims (23)

1. ΡΕ1448559 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um sal benzenossulfonato de 5 — [ 4 —[2 —(N— metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona (Forma II), caracterizado por providenciar: (i) um espectro de infravermelho contendo picos a 1646, 837, 565 e 523 cm-1; e/ou (ii) um espectro de Raman contendo picos a 1695, 1550 e 664 cm-1; (iii) um padrão de difracção de raios-x de pós (XRPD) contendo picos a 6,3, 8,1, 10,3, 12,3 e 14,2 graus 2Θ.
2. 2. Um sal de benzenossulfonato de 5—[4—[2—(N— metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por providenciar um espectro de infravermelho de acordo com a Figura 5.
3. 3. Um sal de benzenossulfonato de 5—[4—[2—(N— metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2, 4-diona, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por providenciar um Espectro de Raman de acordo com a Figura 6.
4. 4. Um sal de benzenossulfonato de 5—[4—[2—(N— metil-N-(2-piridil)amina)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracte- 2 ΡΕ1448559 rizado por providenciar um padrão de difracção de raios-X de pós (XRPD) com ângulos de XRPD e intensidades relativas caracteristicos: Ângulo Intensidade Rei. 2-Teta 2 % 6,3 3,9 8,1 56,2 10, 3 26,7 12, 3 9,1 13, 3 7,1 13, 7 3,6 14, 2 13,2 14, 8 22,5 15, 1 24, 6 16,4 52, 7 17, 5 9,3 18, 5 100,0 19, 1 35,2 19, 4 5,0 19, 7 5,2 20, 5 6,0 20, 8 12,1 21, 2 10, 4 21, 4 9,8 21, 7 51, 8 22, 7 26,3 22, 9 35, 4 23, 4 21, 6 23, 6 28, 4 24, 6 25, 6 25, 3 34, 4 ΡΕ1448559 3 (continuação) Ângulo intensidade Rei. 2-Teta 2 % 25, 6 7,0 26,1 11,1 26, 6 13,9 27, 0 12,2 27,5 18,1 27, 8 16,0 28, 6 5, 8 29, 0 3,6 29, 9 9,2 30, 6 9,5 31, 4 24, 4 32, 1 8,1 33,2 7,7 33, 7 12,3 34, 7 5,7
5. 5. Um sal benzenossulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2, 4-diona de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por providenciar um espectro de 13C RMN em Estado Sólido de acordo com a Figura 8.
6. 6. Um sal benzenossulfonato de 5—[4—[2—(N— metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por providenciar: ΡΕ1448559 4 (i) um espectro de infravermelho de acordo com a Figura 5; e (ii) um Espectro de Raman de acordo com a Figura 6; e (iii) um padrão de difracção de Raios-X de pós (XRPD) com ângulos de XRPD e intensidades relativas caracteristicos: Ângulo Intensidade rei. 2-Teta s % 6,3 3,9 8,1 56,2 10, 3 26,7 12, 3 9,1 13, 3 7,1 13, 7 3,6 14, 2 13,2 14, 8 22,5 15, 1 24, 6 16,4 52, 7 17, 5 9,3 18, 5 100, 0 19, 1 35,2 19, 4 5,0 19, 7 5,2 14, 8 22,5 20, 8 12,1 21, 2 10, 4 21, 4 9,8 21, 7 51, 8 22, 7 26,3 ΡΕ1448559 5 (continuação) Ângulo Intensidade rei. 2-Teta 2 % 22, 9 35, 4 23, 4 21,6 23, 6 28, 4 24, 6 25, 6 25, 3 34, 4 25, 6 7,0 26,1 11,1 26,6 13, 9 27, 0 12,2 27, 5 18,1 27, 8 16,0 28, 6 5,8 29, 0 3,6 29, 9 9,2 30, 6 9,5 31, 4 24, 4 32, 1 8,1 33, 2 7,7 33, 7 12,3 34, 7 5,7 e (iv) um espectro de 13C RMN em Estado Sólido de acordo com a Figura 8.
7. 7. Um sal benzenossulfonato de 5—[4—[2—(N— metil-N- (2-piridil) amino) etoxi] benzil]tiazolidino-2,4-diona (Forma III), caracterizado por providenciar: 6 ΡΕ1448559 (i) um espectro de infravermelho contendo picos a 1313, 1163, 706, 568 e 519 cm-1; e/ou (ii) um espectro de Raman contendo picos a 2920, 1442, 1207, 1144, 658 e 308 cm-1; (iii) um padrão de difracção de raios-X de pós (XRPD) contendo picos a 11,5, 12,0, 13,1, 17,8 e 18,3 graus 2Θ.
8. 8. Um sal benzenossulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N- (2-piridil) amino) etoxi] benzil]tiazolidino-2, 4-diona de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por providenciar um espectro de infravermelho de acordo com a Figura 9 .
9. 9. Um sal benzenossulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado por providenciar um espectro de Raman de acordo com a Figura 10.
10. 10. Um sal benzenossulfonato de 5— [4—[2—(N— metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona de acordo com a reivindicação 7, 8 ou 9, caracterizado por providenciar um padrão de difracção de Raios-X de pós (XRPD) com ângulos de XRPD e intensidades relativas caracteristicos: ΡΕ1448559 7 Ângulo Intensidade rei. 2-Teta 2 % 9,2 2,7 11, 5 5,3 12, 0 5,4 13, 1 31, 6 15, 2 24,1 16,4 19, 6 17, 1 18,5 17, 5 19,2 17, 8 15, 4 18, 3 38,1 19, 1 22, 0 19, 4 100, 0 19, 9 6,1 21, 1 24, 8 21, 8 28,3 22, 5 23, 7 22, 9 30,1 23, 2 18, 6 23, 7 27, 6 24, 1 11, 9 25, 1 24, 8 25, 3 21,3 25, 7 6,0 26,4 11, 7 27, 0 17, 7 27, 5 15, 0 28, 1 7,0 29, 3 20, 7 29, 6 12, 9 ΡΕ1448559 8 (continuação) intensidade Rei. Angulo 2-Teta a % 30,3 19,4 30,8 9,7 31,3 6,3 31, 8 6,3 32,3 7,1 32, 7 9,4 32, 9 12,3 33, 6 7,9
11. 11. Um sal benzenossulfonato de 5 —[4 —[2 —(N— metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, caracterizado por providenciar um espectro de 13C RMN em Estado Sólido de acordo com a Figura 12.
12. 12. Um sal benzenossulfonato de 5—[4—[2—(N— metil-N- (2-piridil) amino) etoxi]benzil] tiazolidino-2, 4-diona de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 11, caracterizado por providenciar (i) um espectro de infravermelho de acordo com a Figura 9; e (ii) um espectro de Raman de acordo com a Figura 10; e (iii) um padrão de difracção de Raios-X de pós (XRPD) com ângulos de XRPD e intensidades relativas característicos: ΡΕ1448559 9 Ângulo Intensidade rei. 2-Teta 2 % 9,2 2,7 11, 5 5,3 12, 0 5,4 13, 1 31, 6 15, 2 24,1 16,4 19, 6 17, 1 18,5 17, 5 19,2 17, 8 15, 4 18, 3 38,1 19, 1 22, 0 19, 4 100,0 19, 9 6,1 21, 1 24, 8 21, 8 28,3 22, 5 23, 7 22, 9 30,1 23, 2 18, 6 23, 7 27, 6 24, 1 11, 9 25, 1 24, 8 25, 3 21,3 25, 7 6,0 26,4 11, 7 27, 0 17, 7 27, 5 15, 0 28, 1 7,0 29,3 20, 7 ΡΕ1448559 10 (continuação) Angulo intensidade rei. 2-Teta a % 29, 6 12,9 30,3 19, 4 30, 8 9,7 31,3 6,3 31, 8 6,3 32,3 7,1 32, 7 9,4 32, 9 12,3 33, 6 7,9 e (iv) um espectro de 13C RMN em Estado Sólido de acordo com a Figura 12.
13. 13. Um solvato propan-2-ol do sal benzenossul-fonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]ben-zil]tiazolidino-2,4-diona, caracterizado por providenciar: (i) um espectro de infravermelho contendo um pico a 3541 cm-1; e/ou (ii) um espectro de Raman contendo picos a 893 e 317 cm-1; (iii) um padrão de difracção de raios-X de pós (XRPD) contendo picos a 9,5, 13,3, 20,1 e 26,8 graus 2Θ.
14. 14. Um sal benzenossulfonato de 5—[4—[2—(N— metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona 11 ΡΕ1448559 de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por providenciar um espectro de infravermelho de acordo com a Figura 13.
15. 15. Um sal benzenossulfonato de 5— [4—[2—(N— metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado por providenciar um espectro de Raman de acordo com a Figura 14.
16. 16. Um sal benzenossulfonato de 5— [4—[2—(N— metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona de acordo com a reivindicação 13, 14 ou 15, caracterizado por providenciar um padrão de difracção de raios-X de pós (XRPD) com ângulos de XRPD e intensidades relativas carac-teristicos: Ângulo Intensidade rei. 2-Teta s % 6,9 17, 0 9, 0 15,5 9,2 4,6 9,5 4,6 11, 7 2,7 13, 4 10,5 13, 8 17,2 14, 8 5,8 16,0 8,8 16, 7 26,0 17, 2 15, 7 17, 5 6,0 ΡΕ1448559 12 (continuação) Ângulo Intensidade rei. 2-Teta 2 % 18,1 7,9 18, 6 26,6 18, 8 29,1 19,1 26,0 19, 4 31, 4 19, 9 23,3 20,1 25,1 20, 8 100, 0 21, 5 16,7 21, 7 21,2 22, 5 34,1 23,3 11,0 23, 8 11,3 24, 1 19, 6 24, 7 17, 0 25, 5 17, 9 25, 7 22, 8 26,1 17, 0 26,4 16,0 26,8 19, 9 27, 3 15, 0 28, 5 12,1 29, 7 13,5 03 O 00 10, 9 31, 6 7,3 32, 5 18, 9 32, 8 18, 6 33, 8 10,9 13 ΡΕ1448559
17. 17. Um sal benzenossulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, caracterizado por providenciar: (i) um espectro de infravermelho de acordo com a Figura 13; e (ii) um espectro de Raman de acordo coma Figura 14; e (iii) um padrão de difracção de Raios-X de pós (XRPD) com ângulos de XRPD e intensidades relativas caracteristicos: Ângulo Intensidade rei. 2-Teta a % 6,9 17, 0 9,0 15,5 9,2 4,6 9,5 4,6 11, 7 2,7 13, 4 10,5 13, 8 17,2 14, 8 5,8 16,0 8,8 16, 7 26,0 17, 2 15, 7 17, 5 6,0 I—1 co \—1 7,9 oo \—1 26,6 oo oo \—1 29,1 19,1 26,0 ΡΕ1448559 14 (continuação) Ângulo Intensidade rei. 2-Teta 2 % 19, 4 31, 4 19, 9 23,3 20, 1 25,1 20, 8 100, 0 21, 5 16,7 21, 7 21,2 22, 5 34,1 23, 3 11, 0 23, 8 11,3 24, 1 19, 6 24, 7 17, 0 25, 5 17, 9 25, 7 22, 8 26,1 17, 0 26,4 16,0 26,8 19, 9 27, 3 15, 0 28, 5 12,1 29, 7 13,5 30, 8 10, 9 31, 6 7,3 32, 5 18, 9 32, 8 18, 6 33, 8 10, 9
18. 18. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, na forma isolada. 15 ΡΕ1448559
19. 19. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, na forma cristalina.
20. 20. Um processo para a preparação de um composto de acordo com qualquer uma das reivindações 1 a 19, caracterizado por o 5-[4-[2-(N-metil-N-(2- piridil)amino)-etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona (Composto(I)) ou um seu sal, preferencialmente disperso ou dissolvido num solvente adequado, ser feito reagir com uma fonte de ião benzenos-sulfonato e o sal benzenossulfonato ser recuperado.
21. 21. A Forma li ou a Forma iii ou o solvato propan-2-ol do benzenossulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona de acordo com a reivindicação 1, 7 ou 13, respectivamente, para utilização como uma substância terapêutica activa.
22. 22. A Forma II ou a Forma III ou o solvato de propan-2-ol do benzenossulfonato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona de acordo com a reivindicação 1, 7 ou 13, respectivamente, para utilização no tratamento e/ou profilaxia da diabetes melli-tus, patologias associadas à diabetes mellitus e certas suas complicações.
23. 23. Uma utilização da Forma II ou da Forma III ou do solvato propan-2-ol do benzenossulfonato de 5-[4-[2- 16 ΡΕ1448559 (N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2, 4-diona de acordo com a reivindicação 1, 7 ou 13, respec- tivamente, para o fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia da diabetes mellitus, patologias associadas à diabetes mellitus e certas suas complicações. Lisboa, 15 de Março de 2007