PT1315721E - Derivado de tiazolidinediona e sua utilização como antidiabético - Google Patents
Derivado de tiazolidinediona e sua utilização como antidiabético Download PDFInfo
- Publication number
- PT1315721E PT1315721E PT01963244T PT01963244T PT1315721E PT 1315721 E PT1315721 E PT 1315721E PT 01963244 T PT01963244 T PT 01963244T PT 01963244 T PT01963244 T PT 01963244T PT 1315721 E PT1315721 E PT 1315721E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- fumarate
- solvate
- compound
- ethoxy
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
ΡΕ1315721 1
DESCRIÇÃO "DERIVADO DE TIAZOLIDINEDIONA E SUA UTILIZAÇÃO COMO ANTIDIABÉTICO"
Esta invenção relaciona-se com um novo produto farmacêutico, com um processo para a preparação do produto farmacêutico e com a utilização do produto farmacêutico em medicina. 0 Pedido de Patente Europeia, Número de Publicação 0 306 228, relaciona-se com certos derivados de ino-2,4-diona, revelados como possuindo actividade hipogli-cémica e hipolipidémica. O composto do exemplo 30 da EP 0 306 228 é 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]ben-zil]tiazolidino-2,4-diona (daqui em diante também referido como "Composto (I)"). O Pedido de Patente Internacional, Número de Publicação Número 0 306 228 revela certos sais de compostos da EP 0 306 228. O sal preferido do WO94/05659 é o sal de ácido maleico.
Os WO99/31093, WO99/31094 e WO99/31095 revelam diferentes formas de maleato hidratado de rosiglitazona. O WO00/00195 revela, genericamente, um grande 2 ΡΕ1315721 número de sensibilizadores de insulina e seus sais. Entre os sensibilizadores de insulina especificamente identificados, estão o cloridrato de pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona e 4-[4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)eto-xi]benzil]isoxazolidin-3,5-diona. São referidos os seguintes sais sensibilizadores da insulina: sais com metais alcalinos, tais como sódio, potásio, etc., ou metais alcalino-terrosos, tais como cálcio, magnésio, etc.; sais de alumínio ou amónio; sais com bases orgânicas, incluindo sais com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexil-amina, N,N-dibenziletilenodiamina, etc.; sais com ácidos inorgânicos, incluindo o ácido clorídrico, ácido bromí-drico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc.; sais com ácido orgânicos, incluindo ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, etc.; sais com aminoácidos básicos, incluindo arginina, lisina, ornitina, etc.; e sais com aminoácidos ácidos, incluindo ácido aspártico, ácido glutâmico, etc.
Foi agora descoberto que o Composto (I) forma um sal fumarato novo (daqui em diante também referido como "Fumarato") é particularmente estável e por isso adequado para preparação e manuseamento em grandes quantidades. 0 Fumarato também possui um elevado ponto de fusão e boas propriedades de fluidez em cargas volumosas. 0 Fumarato é, 3 ΡΕ1315721 assim, surpreendentemente manejável em processamento farmacêutico em grande escala e especialmente em moagem em grande escala. 0 novo sal pode ser preparado por um processo eficiente, económico e reprodutível, particularmente adequado à preparação em larga escala. 0 novo Fumarato também possui propriedades farmacêuticas úteis, e é em particular indicado como sendo útil para o tratamento e/ou profilaxia de diabetes mellitus, condições associadas com diabetes mellitus e algumas das suas complicações. Consequentemente, a presente invenção proporciona o sal fumarato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2, 4-diona ou um seu solvato. 0 Fumarato é, adequadamente, um sal mono-Fumarato, formado a partir de uma relação molar 1:1 de Composto (I) e ácido fumárico.
Os sais mono Fumarato também incluem opcionalmente outro ião monovalente formador de sal, como o de um metal alcalino ou de amónio, para formar um "sal misto".
Num aspecto favorável, o Fumarato proporciona um espectro de infravermelhos substancialmente de acordo com a Figura 1. 4 ΡΕ1315721
Num aspecto favorável, o Fumarato proporciona um espectro de Raman substancialmente de acordo com a Figura 2.
Num aspecto favorável, o Fumarato proporciona um padrão de difracção de raios X do pó (XRPD) substancialmente de acordo com a Figura 3.
Num aspecto favorável, o Fumarato proporciona um espectro de 13C RMN no estado sólido substancialmente de acordo com a Figura 4.
Num outro aspecto favorável, o Fumarato proporciona um ponto de fusão no intervalo entre 154 e 159°C, tal como 155 a 158°C, por exemplo 157,4°C. Num aspecto preferido, a invenção proporciona o sal fumarato de 5— [4 — [2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzi1]tiazoli-dino-2,4-diona, caracterizado por proporcionar: (i) um espectro de infravermelho substancialmente de acordo com a Figura 1; e (ii) um espectro de Raman substancialmente de acordo com a Figura 2; e (iii) um padrão de difracção de raios X do pó (XRPD) substancialmente de acordo com a Tabela 1 ou a Figura 3; e (iv) um espectro de 13C RMN no estado sólido, substancialmente de acordo com a Figura 4. 5 ΡΕ1315721 A presente invenção engloba o Fumarato ou um seu solvato, isolado em forma pura ou quando misturado com outros materiais.
Assim num aspecto, proporciona-se o Fumarato ou um seu solvato numa forma isolada.
Num outro aspecto, proporciona-se o Fumarato ou um seu solvato numa forma purificada.
Ainda noutro aspecto, proporciona-se o Fumarato ou um seu solvato em forma cristalina. A invenção também proporciona o Fumarato ou um seu solvato numa forma sólida farmaceuticamente aceitável, tal como uma forma de dosagem sólida, especialmente quando adaptado para administração oral.
Adicionalmente, a invenção também proporciona o Fumarato ou um seu solvato numa forma farmaceuticamente aceitável, especialmente em grandes quantidades, sendo tal forma particularmente capaz de ser moida. Consequentemente, a invenção também proporciona o Fumarato ou um seu solvato numa forma moida.
Adicionalmente, a invenção também proporciona o Fumarato ou um seu solvato numa forma farmaceuticamente aceitável, especialmente em grandes quantidades, possuindo 6 ΡΕ1315721 tal forma boas propriedades de fluidez, especialmente boas propriedades de fluidez de grandes volumes.
Um solvato adequado é um hidrato. A invenção também proporciona um processo para preparação do Fumarato ou de um seu solvato, caracterizado por se fazer reagir a 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)-etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona (Composto (I)) ou um seu sal, preferencialmente dispersa ou dissolvida num solvente adequado, com uma fonte de ião fumarato, após o que, se requerido, se prepara um solvato do Fumarato resultante; e se recupera o Fumarato ou o seu solvato. 0 Composto (I) é adequadamente utilizado na reacção, especialmente numa forma protonada. Um sal do Composto (I) é adequadamente utilizado na reacção. 0 Composto (I) está, preferencialmente, presente numa forma protonada.
Um solvente adequado para a reacção é um nitrilo, por exemplo, acetonitrilo, um éter, tal como tetra-hidro-furano, um alcanol, tal como metanol, um hidrocarboneto, tal como metanol, uma cetona, tal como acetona, um ester, tal como acetato de etilo ou um hidrocarboneto halogenado, tal como diclorometano, ou água, ou um ácido orgânico, tal como o ácido acético; ou uma sua mistura. 7 ΡΕ1315721 A fonte do ião fumarato é, convenientemente, o ácido fumárico. 0 ácido fumárico é, preferencialmente, adicionado em solução, mas pode ser adicionado como um sólido. Solventes adequados para o ácido fumárico incluem água, um nitrilo, como a acetona, tetra-hidrofurano ou um álcool inferior, tal como metanol ou etanol, ou uma mistura de solventes. Uma fonte alternativa de ião fumarato para um sal do Composto (I) é proporcionada por um sal básico de ácido fumárico, por exemplo, fumarato de amónio, ou o sal de ácido fumárico de uma amina, por exemplo, etilamina ou dietilamina. A concentração de Composto (I) situa-se, preferencialmente, entre 2 a 25% peso/volume, mais preferencialmente no intervalo de 5 a 20%. As concentrações das soluções de ácido fumárico situam-se, preferencialmente, no intervalo de 3 a 20%, peso/volume. A reacção é, geralmente efectuada à temperatura ambiente, ou a uma temperatura elevada, por exemplo à temperatura de refluxo do solvente, apesar de se poder empregar qualquer temperatura conveniente que proporcione o produto requerido.
Os solvatos, tais como os hidratos, do Fumarato, são preparados de acordo com procedimentos convencionais. A recuperação do produto requerido, geralmente inclui a cristalização a partir de um solvente apropriado, 8 ΡΕ1315721 convenientemente o solvente da reacção, geralmente auxiliada por arrefecimento. 0 Fumarato pode, por exemplo, ser cristalizado a partir de água ou de um nitrilo tal como acetonitrilo, tetra-hidrofurano, ou uma mistura deles. Pode obter-se um rendimento melhorado de sal por evaporação de algum ou de todo o solvente ou por cristalização a temperatura elevada, seguido por arrefecimento controlado, opcionalmente por patamares. Pode utilizar-se um controlo cuidadoso da temperatura de precipitação e a sementeira para melhorar a reprodutibilidade da forma do produto. A cristalização também pode ser iniciada por sementeira com cristais do Fumarato ou de um seu solvato, mas não é essencial.
Quando o sal mono-Fumarato é um sal misto, compreendendo outroião monovalente formador de sal, tal como um catião de um metal alcalino ou d cálcio, o referido sal é convenientemente formado por reacção do mono-Fumarato com uma solução do ião monovalente formador de sal escolhido, por exemplo um ião metálico ou de amónio. 0 Composto (I) é preparado de acordo com procedimentos conhecidos, tais como os revelados na EP 0 306 228 e WO94/05659. As revelações da EP 0 306 228 e da WO94/05659 são aqui incorporadas por referência. O ácido fumárico é um composto comercialmente disponível. 9 ΡΕ1315721
Quando aqui utilizado, o termo "Tonset" é geralmente determinados por Calorimetria de Varrimento Diferencial e possui um significado geralmente entendido na técnica, como por exemplo o expresso em "Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications", Ford e Timmins, 1989, como "A temperatura correspondendo à intersecção da linha de base de pré-transição com a linha extrapolada da transição.
Quando aqui utilizado em relação a certos compostos, o termo "boas propriedades de fluidez" é adequadamente caracterizado dizendo que o referido composto possui uma relação de Hausner inferior ou igual a 1,5, especialmente inferior ou igual a 1,25. "Relação de Hausner" é um termo aceite na técnica. Quando aqui utilizado, o termo "profilaxia de condições associadas com diabetes mellitus", inclui o tratamento de condições tais como resistência à insulina, hiperinsulémia e diabetes gestacional.
Diabetes mellitus significa preferencialmente diabetes mellitus de tipo II.
As condições associadas com diabetes incluem hiperglicémia, resistência à insulina e obesidade. Outras condições associadas com diabetes incluem hipertensão, doença cardiovascular, especialmente terosclerose, certos 10 ΡΕ1315721 distúrbios da alimentação, em particular a regulação do apetite e alimentação em sujeitos que sofrem de distúrbios associados com sub-alimentação, tal como a anorexia nervosa, e distúrbios associados com excesso de alimentação, tal como obesidade e anorexia bulimica. Condições adicionais associadas com diabetes, incluem síndroma policíctico ovárico e resistência à insulina induzida por esteróides.
As complicações de condições associadas com diabetes mellitus aqui englobadas, incluem doença renal, especialmente doença renal associada com o desenvolvimento de diabetes de Tipo II, incluindo nefropatia diabética, glomerulonefrite, esclerose glomerular, síndroma nefrótico, nefrosclerose hipertensiva e doença renal em estado terminal.
Como mencionado acima, o composto da invenção possui propriedades terapêuticas úteis: a presente invenção, consequentemente, proporciona o Fumarato ou um seu solvato, para utilização como substância activa terapêutica.
Mais particularmente, a presente invenção proporciona o Fumarato ou um seu solvato, para utilização no tratamento e/ou profilaxia de diabetes mellitus, condições associadas com diabetes mellitus e certas complicações relacionadas. 11 ΡΕ1315721 0 Fumarato ou um seu solvato podem ser administrados per se ou, preferencialmente, como composição farmacêutica, compreendendo também um veiculo farmaceutica-mente aceitável. Métodos adequados para formular o Fumarato ou um seu solvato, são os revelados na generalidade para o Composto (I), nas publicações acima mencionadas.
Assim, a presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo o Fumarato ou um seu solvato e um veiculo farmaceuticamente aceitável. 0 Fumarato, ou um seu solvato, é normalmente administrado em forma de dosagem unitária. 0 composto activo pode ser administrado por qualquer via adequada, mas usualmente, pelas vias oral ou parenteral. Para tal utilização, o composto será normalmente empregue na forma de uma composição farmacêutica, em associação com um veiculo, diluente e/ou exci-piente farmacêutico, apesar da forma exacta da composição, depender naturalmente do modo de administração.
As composições são preparadas por mistura e são adequadamente adaptadas para administração oral, parenteral ou tópica, e, como tal, podem tomar a forma de comprimidos, cápsulas, preparações liquidas orais, pós, grânulos, pílulas, pastilhas, pós reconstituíveis, soluções injectáveis ou para infusão, suspensões, supositórios e dispositivos transdérmicos. São preferidas as composições 12 ΡΕ1315721 oralmente administráveis, em particular as composições orais moldadas, dado que são mais convenientes para utilização geral.
Os comprimidos e as cápsulas para administração oral são geralmente apresentados numa dose unitária, e contêm excipientes convencionais, tais como agentes ligantes, de enchimento, diluentes, agentes de compressão, lubrificantes, desintegrantes, corantes, aromatizantes e agentes molhantes. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na técnica.
Agentes de volume adequados para uytilização, incluem celulose, manitol, lactose e outros agentes similares. Desintegrantes adequados incluem amido, polivinil-pirrolidona e derivados de amido, tal como glicolato sódico de amido. Lubrificantes adequados incluem, por exemplo, estearato de magnésio. Agentes molhantes adequados, farma-ceuticamente aceitáveis, incluem laurilsulfato de sódio.
As composições sólidas orais podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchimento, compressão ou outros do mesmo tipo. Podem ser utilizadas operações repetidas de mistura para distribuir o agente activo uniformementenas composições que empregam grandes quantidades de agentes de volume. Tais operações são, claro, convencionais na técnica. 13 ΡΕ1315721
As preparações líquidas orais podem ser sob a forma de, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem ser apresentadas como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes da utilização. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, metilcelulose, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio ou gorduras hidrogenadas edíveis, agentes emulsionantes, como por exemplo, lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia; veícuos não aquosos (que podem incluir óleos edíveis), por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, esteres oleosos, como os esteres de glicerina, propilenoglicol ou álcool etílico; conservantes, por exemplo, p-hidroxiben-zoato de metilo ou de propilo ou ácido sórbico, e, se desejado, agentes aromatizantes ou corantes convencionais.
Para administração parenteral, preparam-se formas de dosagem unitária fluidas, contendo um composto da presente invenção e um veículo estéril. 0 composto, dependendo do veículo e da concentração, pode ser suspenso ou dissolvido. As soluções parenterais são normalmente preparadas por dissolução do composto activo num veículo e esterilizado por filtração antes de ser colocado num frasco ou ampola adequado e ser selado. Os adjuvantes, tais como um enestésico local, conservantes e agentes tampão também são, vantajosamente, dissolvidos no veículo. Para melhorar 14 ΡΕ1315721 a estabilidade, a composição pode ser congelada depois de ser colocada no frasco e a água ser removida sob vácuo.
As suspensões parenterais são preparadas substancialmente da mesma forma, excepto que o ingrediente activo é suspenso no veiculo em vez de ser dissolvido e esterilizado por exposição a óxido de etileno antes de ser suspenso no veiculo estéril. É vantajosa a inclusão de um surfactante ou agente molhante na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto activo.
Tal como é prática comum, as composições serão geralmente acompanhadas por instruções, escritas ou impressas, de utilização no tratamento médico com que se relacionam.
Tal como aqui utilizado, o termo "farmaceu-ticamente aceitável" engloba compostos, composições e ingredientes para utilização tanto humana como veterinária: por exemplo, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" emgloba um sal veterinariamente aceitável. A presente invenção proporciona ainda um método para tratamento e/ou profilaxia de diabetes mellitus, condições associadas com diabetes mellitus e certas complicações derivadas, num ser humano ou mamífero não humano, que compreende a administração de uma quantidade eficaz, não tóxica, de Fumarato ou de um seu solvato ao ser humano ou mamífero não humano dele necessitando. 15 ΡΕ1315721
As composições são formuladas de acordo com métodos convencionais, tais como os revelados nos textos de referencia correntes, por exemplo as British e US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Complete Drug Reference (Londres, The Pharmaceutical Press) e Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books). 0 Ingrediente activo pode, convenientemente, ser administrado como uma composição farmacêutica como acima definido, e isto forma um aspecto particular da presente invenção.
Num outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização do Fumarato ou de um seu solvato para a manufactura de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de diabetes mellitus, condições associadas com diabetes mellitus e certas complicações derivadas.
No tratamento e/ou profilaxia de diabetes mellitus, condições associadas com diabetes mellitus e certas complicações derivadas, o Fumarato ou um seu solvato pode ser tomado em quantidades de modo a proporcionar o Composto (I) em doses adequadas, tais como as reveladas na EP 0 306 228, WO94/05659 ou W098/55122. Não foram indicados efeitos toxicológicos adversos, nos tratamentos acima mencionados, com os compostos da invenção. 16 ΡΕ1315721
Os exemplos que se seguem ilustram a invenção, mas não a limitam de qualquer forma.
EXEMPLOS
Exemplo 1 Fumarato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona
Aqueceu-se uma mistura de ácido fumárico (0,65 g), acetonitrilo (20 mL) e água (0,5 mL) até se obter uma solução transparente e adicionou-se a uma solução agitada de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tia zolidino-2 , 4-diona (2,0 g) em acetonitrilo (40 mL) , em refluxo. Arrefeceu-se depois a mistura reaccional até 21°C, com agitação. Após filtração para remoção de uma pequena quantidade de material insolúvel, manteve-se o filtrado a 21°C durante 72 horas. Recolheu-se o produto por filtração, lavou-se com acetonitrilo (20 mL) e secou-se sob vácuo para dar fumarato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-benzil]-tiazolidino-2,4-diona (0,83 g) como um sólido cristalino . 1H-RMN (d6-DMSO): consistente com um fumarato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]-tiazolidino-2 ,4-diona (sal 1:1). 17 ΡΕ1315721
Exemplo 2 Fumarato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona
Aqueceu-se uma mistura de ácido fumárico (7,8 g), acetonitrilo (50 mL) e água (40 mL) até se observar uma solução transparente e adicionou-se a uma solução agitada de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2 , 4-diona (12,0 g) em acetonitrilo (200 mL), em refluxo. Agitou-se a mistura reaccional em refluxo durante 20 minutos, arrefeceu-se até 21°C ao longo de 1 hora e agitou-se durante 16 horas a 21°C. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com acetonitrilo (50 mL) e secou-se sob vácuo, a 21°C, durante 5 horas, para dar fumarato de 5—[4— [2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona (12,4 g) como um sólido branco cristalino.
Exemplo 3 Fumarato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona
Aqueceu-se uma mistura de ácido fumárico (26,0 g) , acetonitrilo (220 mL) e água (200 mL) até se observar uma solução transparente e adicionou-se a uma solução agitada de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil ]tiazolidino-2,4-diona (40,0 g) em acetonitrilo (800 mL) . Agitou-se a mistura reaccional em refluxo durante 5 minutos, arrefeceu-se até 21 °C com agitação e manteve-se a esta temperatura durante 48 horas. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com acetonitrilo (100 mL) e secou-se 18 ΡΕ1315721 sob vácuo, a 21°C, durante 5 horas, para dar fumarato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona (34,7 g) como um sólido branco cristalino.
Exemplo 4 Fumarato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona
Adicionou-se uma solução límpida quente de ácido fumárico (1,3 g) em tetra-hidrofurano (20 mL) a uma solução límpida agitada de 5-[ 4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)-etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona (2,0 g) em tetra-hidro-furamo (20 mL) em refluxo. Arrefeceu-se a mistura reacci-onal até 21°C com agitação até se ter completado a cristalização. O sólido foi recolhido por filtração, lavado com tetra-hidrofurano (30 mL) e seco sob vácuo durante 6,5 horas a 21°C, para dar o fumarato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona (1,31 g) como um sólido cristalino.
Dados de caracterização registados para o produto do Exemplo 1:
Obteve-se o espectro de absorção de infravermelhos de uma dispersão em óleo mineral, utilizando um espectrómetro Nicolet 710 FT-IR com uma resolução de 2 cm-1 (Figura 1). Os dados foram digitalizados com intervalos de 1 cm" . Observaram-se bandas a: 2925, 2854, 1749, 1699, 1643, 1611, 1513, 1460, 1377, 1328 , 1302 , 1250, 1216, 1174, 1161, 1067, 1037, 1002, 973, 928, 885, 826, 767, 735, . 714, 653, 617, 603, 557, 527 , 507 cm-1. 19 ΡΕ1315721 0 espectro de infravermelhos do produto sólido foi registado utilizando um espectrómetro Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR equipado com um acessório ATR universal.
Observaram-se picos a: 2932, 2765, 1749, 1693, 1642, 1611 1541, 1513, 1468, 1411, 1382, 1357, 1328, 1303, 1270, 1250 1235, 1216, 1174, 1161, 1146, 1066 , 1036, 1002 , 972, 928 903, 884, 825, 786, 766, 736 e 714 cm-1. O espectro de Raman do produto (Figura 2) foi registado com a amostra numa "cuvette" de vidro, utilizando um espectrómetro Perkin-Elmer 2000R FT-Raman, com uma resolução de 4 crrT1, com excitação a partir de um laser Nd:YAG (1064 nm) com uma potência de saída de 400 mW.
Observaram- se picos a: 3099, 3055, 2965, 2917, 1747, 1707, 1645, 1613, 1585, 1547, 1438, 1382 , 1327, 1305, 1278, 1257, 1211, 1169, 1036, 985, 934, 902, 826, 779, 742 , 66 4, 639, 617, 604, 504, 472, 441, 423, 401, 346 e 287 cm'1.
Registou-se o padrão do Difractograma de Raios X do Pó do produto (Figura 3), utilizando as seguintes condições de aquisição: ânodo do tubo: Cu, Gerador de tensão: 40 kV, Corrente do gerador: 40 mA, Ângulo de início: 2,0 °2θ, ângulo final: 35,0 °2θ, Incremento: 0,02 °2θ, Tempo por passo: 2,5 segundos. Os ângulos carac-terísticos da XRPD e as intensidades relativas estão registados na Tabela 1. ΡΕ1315721 20
Tabela 1 Ângulo Intensidade relativa 2-Teta2 % 10, 1 2,8 11,3 16,3 12, 1 12, 4 13,0 10 14,6 2, 7 16,0 3, 7 16,5 65,5 16,8 15, 9 17,5 100 17,8 12,8 18,1 10,4 18,8 13 19,0 31,8 19, 4 8,8 20,2 23,1 21,5 93,6 22,3 59, 7 22,6 58,8 22,8 30,8 23,6 50,2 24, 0 11, 4 24,5 5,9 25, 1 35, 1 25, 4 20,1 ΡΕ1315721 21
Tabela 1 (continuação) Ângulo Intensidade relativa 2-Tetas % 25, 8 21, 9 26,2 33 26,5 58, 9 27, 1 61,3 28,2 17, 5 28,6 26,2 29,0 16 29,3 17, 1 29,6 24, 4 30,4 7,4 31,3 11 31,8 27 32,1 14 33,2 20,2 33,6 14 34, 6 8,4 0 espectro de RMN em estado sólido do produto (Figura 4) foi registado num instrumento Bruker AMX360 operando a 90,55 MHz: O sólido foi colocado num rotor MAS de zircónio, com 4 mm, equipado com tampa Kel-F e o rotor foi girado a ca. 10 kHz. O espectro 13C MAS foi adquirido por polarização cruzada a partir de protões emparelhados Hartmann-Hahn (tempo de contacto CP, 3 ms, tempo de repetição, 15 s) e os protões foram desemparelhados durante 22 ΡΕ1315721 a aquisição, utilizando uma sequência composta de fase modulada com dois impulsos TPPM). Os desvios químicos foram referenciados externamente ao sinal carboxilato de glicina a 176,4 ppm em relação ao TMS e foram observados a: 40,7, 52,9, 55, 5, 66,0, 110,9, 116, 7, 131,1, 132, 4, 138,5, 140,3, 144,3, 150,6, 157,7, 168,9, 173,4, 175,8 ppm.
Propriedades do Fumarato, registadas para o produto do Exemplo 3
Estabilidade do Fumarato no Estado Sólido
Determinou-se a estabilidade da substância farmacológica no estado sólido, armazenando aproximadamente 1,0 g de material num frasco de vidro a a) destapado, 40°C/75% de Humidade Relativa (HR) durante um mês e b) tapado, a 50°C, durante 1 mês. O material foi ensaiado por HPLC, em ambos os casos, quanto ao teor final e produtos da degradação. a) 40°C/75% de HR: Não se observou degradação significativa (ensaio de HPLC, 100% do inicial) . b) 50°C: Não se observou degradação signifi cativa (ensaio de HPLC, 99% do inicial).
Propriedades de Fluidez do Fumarato A relação entre a densidade do pó e a densidade do pó batido (Relação de Hausner) do Fumarato foi 23 ΡΕ1315721 determinada utilizando métodos padrão (Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design", editor M. Aulton, 1988, publicado por Churchill Livingstone) .
Relação de Hausner: 1,0.
Ponto de Fusão do Fumarato 0 ponto de fusão do Fumarato foi determinado de acordo com o método descrito na U.S. Pharmacopoeia, USP 23, 1995, <741> "Melting range or temperature, Procedure for
Class Ia", utilizando um instrumento de ponto de fusão Buchi 545.
Ponto de Fusão: 157,4°C.
Tonset do Fumarato
Determinou-se o TonSet da substância farmacológica por Calorimetria de Varrimento Diferencial, utilizando um aparelho Perkin-Elmer DSC7.
Tonset (10°C/minuto, cápsula fechada): 156°C.
Lisboa, 29 de Dezembro de 2006-12-28
Claims (11)
- ΡΕ1315721 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto sal fumarato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona ou um solvato seu derivado.
- 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por proporcionar: (i) um espectro de infravermelho substancialmente de acordo com a Figura 1; e (ii) um espectro de Raman substancialmente de acordo com a Figura 2; e (iii) um padrão de difracção de raios X do pó (XRPD) substancialmente de acordo com a Tabela 1 ou a Figura 3; e (iv) um espectro de 13C RMN no estado sólido, substancialmente de acordo com a Figura 4.
- 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por proporcionar dois ou mais de: (i) um espectro de infravermelho substancialmente de acordo com a Figura 1; (ii) um espectro de Raman substancialmente de acordo com a Figura 2; 2 ΡΕ1315721 (iii; ) um padrão de difracção de raios X do pó (XRPD) substancialmente de acordo com a (iv) Tabela 1 ou a Figura 3; um espectro de 13C RMN no estado sólido, substancialmente de acordo com a Figura 4; e (V) um ponto de fusão no intervalo de 154 a 159 °C.
- 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em forma purificada.
- 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, numa forma de dosagem sólida.
- 6 . Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, numa forma farmaceuticamente acei- tável capaz de ser moida ou em forma moída.
- 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, numa forma farmaceuticamente aceitá- vel e possuindo boas propiedades de fluidez.
- 8. Processo para preparação do fumarato ou um solvato seu derivado, caracterizado por se fazer reagir 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona (Composto (I)), ou um seu sal, preferencialmente disperso ou dissolvido num solvente adequado, com uma fonte ser de ião fumarato e posteriormente, se requerido, 3 ΡΕ1315721 preparado um solvato do fumarato resultante; e recuperação do fumarato ou do seu solvato.
- 9. Composição farmacêutica compreendendo fumarato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-ben-zil]tiazolidino-2,4-diona, ou um solvato seu derivado, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
- 10. Composto fumarato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona ou um solvato seu derivado, para utilização como uma substância terapêutica activa.
- 11. Utilização de fumarato de 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]benzil]tiazolidino-2,4-diona ou um solvato seu derivado, para a manufactura de um medicamento para tratamento e/ou profilaxia de diabetes mellitus, condições associadas com diabetes mellitus e algumas complicações derivadas. Lisboa, 29 de Dezembro de 2006
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0021978.2A GB0021978D0 (en) | 2000-09-07 | 2000-09-07 | Novel pharmaceutical |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT1315721E true PT1315721E (pt) | 2007-01-31 |
Family
ID=9899043
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT01963244T PT1315721E (pt) | 2000-09-07 | 2001-09-05 | Derivado de tiazolidinediona e sua utilização como antidiabético |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040014791A1 (pt) |
EP (1) | EP1315721B1 (pt) |
JP (1) | JP2004508367A (pt) |
KR (1) | KR100769007B1 (pt) |
CN (2) | CN100415741C (pt) |
AT (1) | ATE343574T1 (pt) |
AU (1) | AU2001284274A1 (pt) |
CY (1) | CY1105903T1 (pt) |
DE (1) | DE60124119T2 (pt) |
DK (1) | DK1315721T3 (pt) |
ES (1) | ES2272528T3 (pt) |
GB (1) | GB0021978D0 (pt) |
HK (1) | HK1057204A1 (pt) |
PT (1) | PT1315721E (pt) |
WO (1) | WO2002020517A1 (pt) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE39384E1 (en) | 1993-09-01 | 2006-11-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted thiazolidinedione derivatives |
DE102005034406A1 (de) * | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Ratiopharm Gmbh | Neue Salze von Rosiglitazon |
US7435741B2 (en) | 2006-05-09 | 2008-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate |
DE102009053562A1 (de) | 2009-11-18 | 2011-05-19 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Rosiglitazonsuccinat enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung |
US20130158077A1 (en) * | 2011-12-19 | 2013-06-20 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2137915T3 (es) | 1987-09-04 | 2000-01-01 | Beecham Group Plc | Derivados de tiazolidindiona sustituida. |
GB9218830D0 (en) | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
US5741803A (en) * | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
GB9711683D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-08-06 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
GB9726566D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB9726568D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB9726563D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
US6329403B1 (en) * | 1998-06-30 | 2001-12-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition for the treatment of diabetes |
-
2000
- 2000-09-07 GB GBGB0021978.2A patent/GB0021978D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-09-05 WO PCT/GB2001/003979 patent/WO2002020517A1/en active IP Right Grant
- 2001-09-05 EP EP01963244A patent/EP1315721B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-05 DK DK01963244T patent/DK1315721T3/da active
- 2001-09-05 AT AT01963244T patent/ATE343574T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-09-05 PT PT01963244T patent/PT1315721E/pt unknown
- 2001-09-05 ES ES01963244T patent/ES2272528T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-05 DE DE60124119T patent/DE60124119T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-05 CN CNB2005101285907A patent/CN100415741C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-05 KR KR1020037003415A patent/KR100769007B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-09-05 JP JP2002525138A patent/JP2004508367A/ja not_active Withdrawn
- 2001-09-05 US US10/363,602 patent/US20040014791A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-05 AU AU2001284274A patent/AU2001284274A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-05 CN CNA018180310A patent/CN1471530A/zh active Pending
-
2003
- 2003-10-30 HK HK03107840A patent/HK1057204A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-01-04 CY CY20071100008T patent/CY1105903T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN100415741C (zh) | 2008-09-03 |
DE60124119T2 (de) | 2007-05-16 |
WO2002020517A1 (en) | 2002-03-14 |
DK1315721T3 (da) | 2007-02-19 |
EP1315721A1 (en) | 2003-06-04 |
GB0021978D0 (en) | 2000-10-25 |
DE60124119D1 (de) | 2006-12-07 |
KR20030031179A (ko) | 2003-04-18 |
ES2272528T3 (es) | 2007-05-01 |
US20040014791A1 (en) | 2004-01-22 |
HK1057204A1 (en) | 2004-03-19 |
CN1814599A (zh) | 2006-08-09 |
JP2004508367A (ja) | 2004-03-18 |
EP1315721B1 (en) | 2006-10-25 |
AU2001284274A1 (en) | 2002-03-22 |
CN1471530A (zh) | 2004-01-28 |
ATE343574T1 (de) | 2006-11-15 |
KR100769007B1 (ko) | 2007-10-22 |
CY1105903T1 (el) | 2011-02-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7291740B2 (en) | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione Mesylate salt | |
ES2244647T3 (es) | Sal hidrocloruro de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona. | |
PT1315721E (pt) | Derivado de tiazolidinediona e sua utilização como antidiabético | |
EP1305312B1 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
ES2266593T3 (es) | Edisilatos de rosiglitazona y su uso como antidiabeticos. | |
EP1305311B1 (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative | |
US20040044043A1 (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
EP1305310B1 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
US20040038968A1 (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
PT1448559E (pt) | Benzenossulfonato de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)benzil)tiazolidina-2, 4-diona; processo para a sua preparação; seus polimorfos i, ii e iii; e sua utilização como ingrediente farmacêutico activo | |
US20040102485A1 (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative | |
AU2005229694A1 (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative | |
AU2005229688A1 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative |