ES2266593T3 - Edisilatos de rosiglitazona y su uso como antidiabeticos. - Google Patents
Edisilatos de rosiglitazona y su uso como antidiabeticos. Download PDFInfo
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Abstract
Una sal de S-[4-[2-(N-metil-N-(2- piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2, 4-diona y ácido 1, 2- etanodisulfónico o uno de sus solvatos.
Description
Edisilatos de rosiglitazona y su uso como
antidiabéticos.
Esta invención se refiere a un nuevo compuesto,
en particular a un nuevo compuesto farmacéutico que es una nueva sal
de una cierta tiazolidindiona, a un procedimiento para la
preparación de dicho compuesto y al uso del compuesto en
medicina.
El documento
EP-A-0.306.228 se refiere a ciertos
derivados de tiazolidindiona descritos como poseedores de actividad
hipoglucémica e hipolipidémica. El compuesto del ejemplo 30 del
documento EP-A-0.306.228 es
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(de aquí en adelante denominado "Compuesto (I)").
El documento WO 94/05659 describe ciertas sales
de los compuestos del documento
EP-A-0.306.228. La sal preferida de
WO 94/05659 es la sal del ácido maleico.
Se han preparado ahora las sales
1,2-etanodisulfonatos del Compuesto (I) (por
conveniencia a veces denominadas de aquí en adelante con la
abreviatura "Etanodisulfonato") y se ha caracterizado un
Etanodisulfonato que es particularmente estable y por tanto es
adecuado para la preparación y manipulación a granel. El
Etanodisulfonato también tiene un punto de fusión alto, muestra una
solubilidad acuosa particularmente buena y tiene buenas propiedades
de fluidez a granel. El Etanodisulfonato es por tanto
sorprendentemente fácil de tratar para procesos farmacéuticos a gran
escala y especialmente para molienda a gran escala.
Las sales etanodisulfonatos de otros agentes
farmacéuticamente activos son conocidas. Véanse, por ejemplo, Berge
et al., J. Pharm. Sci. 66(1) 1-19
(1977) y el documento
US-A-4108994.
El nuevo Etanodisulfonato se puede preparar por
un procedimiento eficiente y económico particularmente adecuado para
una preparación a gran escala.
El nuevo Etanodisulfonato tiene también
propiedades farmacéuticas útiles y en particular está indicado para
ser útil en el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus,
de trastornos asociados con la diabetes mellitus y de algunas
complicaciones de la misma.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona la sal etanodisulfonato de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(el Etanodisulfonato), o uno de sus solvatos.
El ácido etanodisulfónico es un diácido, por lo
tanto el Etanodisulfonato de la invención puede formar o bien una
sal con una relación molar 1:1 de Compuesto (I):etanodisulfonato o
bien una sal con una relación molar 2:1 de Compuesto
(I):etanodisulfonato. En su aspecto preferido, la presente invención
proporciona un Etanodisulfonato en el que la relación molar de
Compuesto (I) al ácido etanodisulfánico es 2:1 (la sal 2:1). Sin
embargo un Etanodisulfonato en el que la relación molar del
Compuesto (I) al ácido etanodisulfánico es 1:1 forma otro aspecto de
la invención (la sal 1:1).
En la sal 1:1, el anión etanodisulfonato puede
estar asociado con un protón (átomo de hidrógeno) en adición al
Compuesto (I) o puede estar asociado con otro catión, por ejemplo un
metal alcalino o un catión amonio. En el primer caso la sal 1:1 se
puede describir como un hidrógenoetanodisulfonato, mientras que en
el último caso la sal se puede describir como una sal mixta.
El Etanodisulfonato de la invención se extiende
a los hidrógenoetanodisulfonatos.
El Etanodisulfonato de la invención se extiende
también a las sales mixtas.
Se ha encontrado también que la sal 2:1 de
Etanodisulfonato existe en más de una forma polimórfica. La presente
invención se extiende a todas las formas polimórficas del
Etanodisulfonato estén o no en una forma polimórfica pura o cuando
están mezcladas con cualquier otro material, tal como otra forma
polimórfica. En esta memoria, ciertas formas polimórficas nuevas de
la sal 2:1 de Etanodisulfonato se denominan Forma I y Forma II.
De un modo adecuado, la invención proporciona el
Etanodisulfonato, o uno de sus solvatos caracterizado por datos
espectrales, incluyendo al menos uno de los datos de los espectros
de, infrarrojos, Raman, rayos X, resonancia magnética nuclear
(carbono o hidrógeno) y/o datos de punto de fusión.
En un aspecto adicional la invención proporciona
Etanodisulfonato Forma I, o uno de sus solvatos.
En un aspecto adicional la invención proporciona
Etanodisulfonato Forma II, o uno de sus solvatos.
En un aspecto particular, la presente invención
proporciona la sal etanodisulfonato de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
Forma I (Etanodisulfonato Forma I), caracterizada porque
proporciona:
\newpage
(i) un espectro de infrarrojos que contiene
picos a aproximadamente 1303, 1214, 1026 y 763 cm^{-1}; y/o
(ii) un espectro Raman que contiene picos a
aproximadamente 1415, 1323, 1053, y 293 cm^{-1}; y/o
(iii) un diagrama de difracción de rayos X en
polvo (XRPD) que contiene picos a aproximadamente 9,2, 11,0, 13,3,
15,5, 17,2 y 18,0 º2\theta.
En un aspecto preferido, el Etanodisulfonato
Forma I proporciona un espectro de infrarrojos sustancialmente de
acuerdo con la Figura 1.
En un aspecto preferido, el Etanodisulfonato
Forma I proporciona un espectro Raman sustancialmente de acuerdo con
la Figura 2.
En un aspecto preferido, el Etanodisulfonato
Forma I proporciona un diagrama de difracción de rayos X en polvo
(XRPD) sustancialmente de acuerdo con la Tabla 1 o la Figura 3.
En un aspecto preferido, el Etanodisulfonato
Forma I proporciona un espectro ^{13}C NMR en estado sólido
sustancialmente de acuerdo con la Figura 4.
En un aspecto particular, la presente invención
proporciona la sal etanodisulfonato de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
Forma II (Etanodisulfonato Forma II), caracterizada porque
proporciona:
(i) un espectro de infrarrojos que contiene
picos a aproximadamente 1315, 1274, 1022, 904 y 513 cm^{-1};
y/o
(ii) un espectro Raman que contiene picos a
aproximadamente 1706, 1645, 1382, 1327 y 901 cm^{-1} ; y/o
(iii) un diagrama de difracción de rayos X en
polvo (XRPD) que contiene picos a aproximadamente 12,6, 14,8, 19,9 y
23,7 °2\theta.
En un aspecto preferido, el Etanodisulfonato
Forma II proporciona un espectro de infrarrojos sustancialmente de
acuerdo con la Figura 5.
En un aspecto preferido, el Etanodisulfonato
Forma II proporciona un espectro Raman sustancialmente de acuerdo
con la Figura 6.
En un aspecto preferido, el Etanodisulfonato
Forma II proporciona un diagrama de difracción de rayos X en polvo
(XRPD) sustancialmente de acuerdo con la Tabla 2 o la Figura 7.
En un aspecto preferido, el Etanodisulfonato
Forma II proporciona un espectro ^{13}C NMR en estado sólido
sustancialmente de acuerdo con la Figura 8.
En un aspecto preferido, el Etanodisulfonato
Forma II, proporciona un intervalo de fusión comprendido de 192 a
205ºC , por ejemplo 197,8 - 199,0°C.
En un aspecto más preferido, la invención
proporciona la sal etanodisulfonato de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
Forma II, caracterizada porque proporciona:
(i) un espectro de infrarrojos sustancialmente
de acuerdo con la Figura 5; y
(ii) un espectro Raman sustancialmente de
acuerdo con la Figura 6; y
(iii) un diagrama de difracción de rayos X en
polvo (XRPD) sustancialmente de acuerdo con la Tabla 2 o la Figura
7; y
(iv) un espectro ^{13}C NMR en estado sólido
sustancialmente de acuerdo con la Figura 8.
La presente invención engloba el
Etanodisulfonato o uno de sus solvatos aislado en forma purificada o
cuando está mezclado con otros materiales.
De este modo, en un aspecto se proporciona el
Etanodisulfonato o uno de sus solvatos en una forma aislada, que se
aísla sustancialmente de cualquier impureza. Así en un aspecto
particular se proporciona el Etanodisulfonato o uno de sus solvatos
en forma sustancialmente pura.
En otro aspecto más se proporciona el
Etanodisulfonato o uno de sus solvatos en forma cristalina.
También, la invención proporciona el
Etanodisulfonato o sus solvatos en una forma sólida
farmacéuticamente aceptable, tal como una forma farmacéutica sólida,
especialmente cuando se adapta para administración oral.
Además, la invención proporciona el
Etanodisulfonato o sus solvatos en una forma farmacéuticamente
aceptable, especialmente en la forma a granel, siendo tal forma
particularmente capaz de ser molida. Por lo tanto la invención
proporciona también el Etanodisulfonato o uno de sus solvatos en una
forma molida.
Además, la invención proporciona el
Etanodisulfonato o sus solvatos en una forma farmacéuticamente
aceptable, especialmente en forma a granel, teniendo dicha forma
buenas propiedades de fluidez, especialmente buenas propiedades de
fluidez a granel.
Los solvatos incluyen los solvatos
farmacéuticamente aceptables, tales como los hidratos. Un solvato
adecuado es un hidrato.
La invención proporciona también un
procedimiento para preparar el Etanodisulfonato o uno de sus
solvatos, caracterizado porque la
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(Compuesto (I)) o una de sus sales, preferiblemente dispersada o
disuelta en un disolvente adecuado, se hace reaccionar con una
fuente adecuada de ion etanodisulfonato; y se recoge el
Etanodisulfonato o uno de sus solvatos.
Los etanodisulfonatos se pueden preparar
poniendo en contacto cantidades apropiadas, tales como cantidades
estequiométricas (1:1 o 1:2), del ácido y del Compuesto (I);
alternativamente se puede usar un exceso relativo del ácido. Las
sales mixtas se pueden preparar formando una sal 1:1 precursora
in situ o usándola preformada; y poniendo en contacto la sal
precursora con una solución que contiene el ion metálico o amonio, o
tratando un hidrógenoetanodisulfonato metálico o de amonio con el
Compuesto (I).
Un disolvente adecuado de la reacción es un
alcanol, por ejemplo propan-2-ol, o
un hidrocarburo, tal como tolueno, una cetona, tal como acetona, un
éster, tal como acetato de etilo, un éter tal como tetrahidrofurano,
un nitrilo tal como acetonitrilo, o un hidrocarburo halogenado tal
como diclorometano o agua, o un ácido orgánico tal como ácido
acético; o una mezcla de los mismos.
Convenientemente, la fuente de ion
etanodisulfonato es el ácido etanodisulfónico. El ácido
etanodisulfónico se añade preferiblemente como un sólido o en
solución, por ejemplo en agua, éter, cetona, nitrilo o un alcohol
inferior tal como metanol, etanol, o
propan-2-ol, o una mezcla de
disolventes. Por ejemplo, se puede añadir una solución de ácido
etanodisulfónico en IMS (alcohol metilado industrial), etanol o
propan-2-ol a una solución del
Compuesto (I) también en el mismo disolvente.
Una fuente alternativa del ion etanodisulfonato
se proporciona mediante una sal básica del ácido etanodisulfánico
por ejemplo etanodisulfonato de amonio, o la sal de ácido
etanodisulfánico de una amina, por ejemplo etilamina o
dietilamina.
La concentración de Compuesto (1) está
preferiblemente en el intervalo 3 a 50% peso/volumen, más
preferiblemente en el intervalo 5 a 20%. La concentración de las
soluciones de ácido etanodisulfánico está preferiblemente en el
intervalo de 5 a 100% peso/volumen.
La reacción usualmente se lleva a cabo a
temperatura ambiente o a una temperatura elevada, por ejemplo a la
temperatura de reflujo del disolvente, aunque se puede emplear
cualquier temperatura conveniente que proporcione el producto
requerido.
Los solvatos, tales como los hidratos, del
Etanodisulfonato se preparan según procedimientos convencionales,
por ejemplo mediante cristalización o recristalización en un
disolvente que proporciona o contiene el resto solvato, o mediante
exposición del Etanodisulfonato al resto solvato como un vapor.
La recogida del compuesto requerido generalmente
comprende la cristalización en un disolvente apropiado,
convenientemente el disolvente de reacción, usualmente ayudada por
enfriamiento. Por ejemplo, el Etanodisulfonato se puede cristalizar
en un alcohol tal como etanol o
propan-2-ol, un éster tal como
acetato de etilo, un éter tal como tetrahidrofurano, un nitrilo tal
como acetonitrilo, o agua; o una mezcla de los mismos. Se puede
obtener mejor rendimiento de la sal por evaporación de parte o todo
el disolvente o por cristalización a temperatura elevada seguida por
enfriamiento controlado. Se puede usar un control cuidadoso de la
temperatura de precipitación y se puede usar la siembra para mejorar
la reproducibilidad de la forma del producto.
Se puede iniciar también la cristalización con
siembra de cristales del Etanodisulfonato o uno de sus solvatos pero
esto no es esencial a menos que se mencione lo contrario en esta
memoria.
En esta invención durante la preparación de la
sal 2:1, por el procedimiento mencionado antes se produce o
Etanodisulfonato Forma I o Etanodisulfonato Forma II o sus mezclas.
De este modo, para asegurar la formación de un polimorfo particular
en forma sustancialmente pura la etapa de cristalización se siembra
preferiblemente con cristales del polimorfo requerido. Por lo tanto,
el Etanodisulfonato Forma I se cristaliza adecuadamente sembrando
con cristales de Etanodisulfonato Forma I. El Etanodisulfonato Forma
II se cristaliza adecuadamente sembrando con cristales de
Etanodisulfonato Forma II.
En un aspecto el Etanodisulfonato es
Etanodisulfonato Forma I.
En un aspecto el Etanodisulfonato es
Etanodisulfonato Forma I junto con Etanodisulfonato Forma II.
Preferiblemente, el Etanodisulfonato es
Etanodisulfonato Forma II.
Así en su forma preferida, el Etanodisulfonato
es Etanodisulfonato Forma II (sal 2:1).
El Compuesto (I) se prepara según procedimientos
conocidos, tales como los descritos en los documentos
EP-A-0.306.228 y WO 94/05659.
El ácido 1,2-etanodisulfónico es
un compuesto comercialmente disponible.
Cuando se usa aquí "Etanodisulfonato" se
refiere a cualquiera y a todas las formas polimórficas de la sal
etanodisulfonato de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
a menos que se indique lo contrario.
Cuando se usa aquí el término
"T_{inicio}" generalmente se determina por calorimetría
diferencial de barrido y tiene un significado generalmente entendido
en la técnica, como se expresa por ejemplo en "Pharmaceutical
Thermal Analysis, Techniques and Applications", Ford and Timmins,
1989 como "la temperatura que corresponde a la intersección de la
línea base de pre-transición con la extrapolación
del punto máximo de la transición".
Cuando se usa aquí con respecto a ciertos
compuestos el término "buenas propiedades de fluidez" se
caracteriza adecuadamente porque dicho compuesto tiene una relación
Hausner menor que o igual a 1,5, especialmente menor que o igual a
1,25.
La "relación Hausner" es un término
aceptado en la técnica.
Cuando se usa aquí el término "profilaxis de
trastornos asociados con la diabetes mellitus" incluye el
tratamiento de trastornos tales como la resistencia a la insulina,
deterioro de la tolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia y diabetes
gestacional.
Diabetes mellitus significa preferiblemente
diabetes mellitus Tipo II.
Los trastornos asociados con la diabetes
incluyen hiperglucemia y resistencia a la insulina y obesidad. Otros
trastornos asociados con la diabetes incluyen hipertensión,
enfermedad cardiovascular, especialmente aterosclerosis, ciertos
trastornos de comportamiento alimentario, en particular la
regulación del apetito e ingesta de alimentos en sujetos que sufren
trastornos asociados con la sub-alimentación, tales
como anorexia nerviosa, y trastornos asociados con la
sobre-alimentación, tales como obesidad y bulimia
anoréxica. Trastornos adicionales asociados con la diabetes incluyen
síndrome de poliquistosis ovárica y resistencia a la insulina
inducida por esteroides.
Las complicaciones de trastornos asociados con
la diabetes mellitus englobados aquí incluyen enfermedad renal,
especialmente enfermedad renal asociada con el desarrollo de la
diabetes Tipo II incluyendo nefropatía diabética, glomerulonefritis,
esclerosis glomerular, síndrome nefrótico, nefroesclerosis
hipertensiva y enfermedad renal en etapa final.
Como se ha mencionado antes, el compuesto de la
invención tiene propiedades terapéuticas útiles: por lo tanto la
presente invención proporciona el Etanodisulfonato o uno de sus
solvatos para uso como una sustancia terapéutica activa.
Más particularmente, la presente invención
proporciona el Etanodisulfonato o uno de sus solvatos para uso en el
tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus, de trastornos
asociados con la diabetes mellitus y de algunas de sus
complicaciones.
El Etanodisulfonato o uno de sus solvatos puede
ser administrado per se o, preferiblemente, como una
composición farmacéutica que comprende también un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Los métodos adecuados para formular el
Etanodisulfonato o uno de sus solvatos son generalmente los
descritos para el Compuesto (I) en las publicaciones mencionadas
antes.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona también una composición farmacéutica que comprende el
Etanodisulfonato o uno de sus solvatos y un vehículo
farmacéuticamente aceptable para el mismo.
El Etanodisulfonato o uno de sus solvatos se
administra normalmente en una forma farmacéutica unitaria.
El compuesto activo se puede administrar por
cualquier vía adecuada pero usualmente por las vías oral o
parenteral. Para tal uso, el compuesto se empleará normalmente en la
forma de una composición farmacéutica en asociación con un vehículo,
diluyente y/o excipiente farmacéutico, aunque la forma exacta de la
composición dependerá naturalmente del modo de administración.
Las composiciones se preparan por mezcla y se
adaptan adecuadamente para administración oral, parenteral o tópica,
y como tales pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas,
preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, comprimidos para
chupar, pastillas, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones
inyectables o perfundibles, supositorios y dispositivos
transdérmicos. Se prefieren las composiciones de administración
oral, en particular las composiciones de forma oral, ya que son más
convenientes para el uso general.
Los comprimidos y las cápsulas para
administración oral se presentan usualmente en una dosis unitaria, y
contienen excipientes convencionales tales como agentes
aglutinantes, agentes de carga, diluyentes, agentes de compresión,
lubricantes, desintegrantes, colorantes, aromatizantes, y agentes
humectantes. Los comprimidos pueden ser recubiertos según métodos
bien conocidos en la técnica.
Los agentes de carga adecuados para uso incluyen
celulosa, manitol, lactosa y otros agentes similares. Los
desintegrantes adecuados incluyen almidón, polivinilpirrolidona y
derivados de almidón tales como glicolato sódico de almidón. Los
lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio.
Los agentes humectantes adecuados farmacéuticamente aceptables
incluyen laurilsulfato de sodio.
Las composiciones sólidas orales se pueden
preparar por métodos convencionales de mezclado, llenado, compresión
o similares. Se pueden usar operaciones repetidas de mezclado para
distribuir los agentes activos a lo largo de aquellas composiciones
que emplean grandes cantidades de agentes de carga. Tales
operaciones son, naturalmente, convencionales en la técnica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar
por ejemplo, en la forma de suspensiones acuosas u oleosas,
soluciones, emulsiones, jarabes, o elixires, o se pueden presentar
como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo
adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden
contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión,
por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina,
hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de
aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes,
por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán, o goma arábiga;
vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por
ejemplo, aceite de almendras, aceite de cacahuete fraccionado,
ésteres oleosos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol, o
alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato
de metilo o propilo o ácido sórbico, y si se desea agentes
convencionales aromatizantes o colorantes.
Para administración parenteral, se preparan
formas de dosis unitarias fluidas que contienen un compuesto de la
presente invención y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo
del vehículo y de la concentración, puede estar o suspendido o
disuelto. Las soluciones parenterales se preparan normalmente
disolviendo el compuesto activo en un vehículo y esterilizando por
filtración antes de llenar en un vial o ampolla adecuados y sellando
los mismos. De forma ventajosa, se disuelven también en el vehículo
adyuvantes tales como un anestásico local, conservantes y agentes
tampón. Para mejorar la estabilidad, la composición puede ser
congelada después de llenada en el vial y separada el agua con
vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan
sustancialmente de la misma manera excepto que el compuesto activo
se suspende en el vehículo en lugar de disolverse y se esteriliza
por exposición a óxido de etileno antes de ser suspendido en el
vehículo estéril. De forma ventajosa, se incluye un agente
tensioactivo o humectante en la composición para facilitar la
distribución uniforme del compuesto activo.
Como es práctica común, las composiciones irán
usualmente acompañadas de instrucciones escritas o impresas para uso
en el tratamiento médico correspondiente.
Como se usa aquí el término "farmacéuticamente
aceptable" comprende compuestos, composiciones e ingredientes
tanto para uso humano como veterinario: por ejemplo el término
"sal farmacéuticamente aceptable" incluye una sal
veterinariamente aceptable.
Las composiciones se formulan según métodos
convencionales, tales como los descritos en los textos estándar de
referencia, por ejemplo las Farmacopeas Británica y de Estados
Unidos, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.),
Martindale The Complete Drug Reference (London, The Pharmaceutical
Press) y Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books).
De forma conveniente, el ingrediente activo se
puede administrar como una composición farmacéutica definida
anteriormente en esta memoria, y esto forma un aspecto particular de
la presente invención.
En un aspecto adicional la presente invención
proporciona el uso del Etanodisulfonato o uno de sus solvatos para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis
de la diabetes mellitus, de trastornos asociados con la diabetes
mellitus y de algunas de sus complicaciones.
En el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes
mellitus, de trastornos asociados con la diabetes mellitus y de
algunas de sus complicaciones, el Etanodisulfonato o uno de sus
solvatos se puede tomar en cantidades que proporcionen el Compuesto
(I) en dosis adecuadas, tales como las descritas en los documentos
EP-A-0.306.228, WO 94/05659 o WO
98/55122.
Las composiciones de dosis unitaria de la
invención comprenden el Etanodisulfonato en una cantidad que
proporciona hasta 12 mg, incluyendo 1-12 mg tanto
como 2-12 mg de Compuesto (I), especialmente
2-4 mg, 4-8 mg o
8-12 mg de Compuesto (I), por ejemplo 1, 2, 3, 4, 8,
4 a 8 o 8 a 12 mg de Compuesto (I). Así en particular se proporciona
una composición farmacéutica que comprende el Etanodisulfonato o
uno de sus solvatos y un vehículo farmacéuticamente aceptable para
el mismo, en la que el Etanodisulfonato o uno de sus solvatos
farmacéuticamente aceptables está presente en una cantidad que
proporciona 1, 2, 3, 4, 8, 4 a 8 o 8 a 12 mg de Compuesto (I); tanto
como 1 mg de Compuesto (I); tanto como 2 mg de Compuesto (I); tanto
como 3 mg de Compuesto (I); tanto como 4 mg de Compuesto (I); tanto
como 8 mg de Compuesto (I); tanto como 12 mg de Compuesto (I);
La invención proporciona también una composición
farmacéutica que comprende el Etanodisulfonato o uno de sus solvatos
farmacéuticamente aceptables en asociación con uno o más
medicamentos adicionales tales como agentes
anti-diabéticos y opcionalmente un vehículo
farmacéuticamente aceptable para los mismos.
En un aspecto adicional la presente invención
proporciona el uso del Etanodisulfonato o uno de sus solvatos
farmacéuticamente aceptables en asociación con uno o más agentes
anti-diabéticos adicionales, para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes
mellitus, de trastornos asociados con la diabetes mellitus y de
algunas de sus complicaciones.
En los tratamientos mencionados antes la
administración del Etanodisulfonato o uno de sus solvatos
farmacéuticamente aceptables y los otros agente o agentes
anti-diabéticos incluye la
co-administración o administración secuencial de los
agentes activos.
De forma adecuada en las composiciones
mencionadas antes, que incluyen dosis unitarias, o en los
tratamientos el Etanodisulfonato o uno de sus solvatos
farmacéuticamente aceptables está presente en una cantidad que
proporciona hasta 12 mg, incluyendo 1-12 mg, tanto
como 2-12 mg de Compuesto (I), especialmente
2-4 mg, 4-8 mg o
8-12 mg de Compuesto (I), por ejemplo 1, 2, 3, 4, 4
a 8, 8 a 12 mg de Compuesto (I). Así por ejemplo en las
composiciones mencionadas antes, que incluyen dosis unitarias, o en
los tratamientos el Etanodisulfonato o uno de sus solvatos
farmacéuticamente aceptables está presente en una cantidad que
proporciona 1 mg de Compuesto (I); el Etanodisulfonato o uno de sus
solvatos farmacéuticamente aceptables está presente en una cantidad
que proporciona 2 mg de Compuesto (I); el Etanodisulfonato o uno de
sus solvatos farmacéuticamente aceptables está presente en una
cantidad que proporciona 3 mg de Compuesto (I); o el
Etanodisulfonato o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables
está presente en una cantidad que proporciona 4 mg de Compuesto
(I).
Los otros agentes antidiabéticos se seleccionan
adecuadamente de las biguanidas, sulfonilureas e inhibidores de las
alfa-glucosidasas. Agentes antidiabéticos adecuados
son los descritos en los documentos WO98/57649 WO98/57634,
WO98/57635, WO98/57636 WO99/03477, WO99/03476.
En los tratamientos mencionados antes no se
indican efectos toxicológicos adversos para los compuestos de la
invención.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
pero no la limitan de ningún modo.
Se añadió una solución de ácido
1,2-etanodisulfónico (1,91 g) en
2-propanol (10 ml) a una suspensión en agitación de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(3,0 g) en propan-2-ol (30 ml) a
70°C. Se calentó la mezcla a reflujo para dar una solución limpia y
después se enfrió con agitación a 21°C durante aproximadamente 1
hora. Se recogió el sólido por filtración, se lavó con
propan-2-ol (10 m) y se secó con
vacío a 21°C durante 20 horas para dar
1,2-etanodisulfonato de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(3,79 g) como un sólido blanco cristalino.
^{1}H-NMR
(d6-DMSO): Consistente con
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona:1,2-etanodisulfonato
(2:1).
Contenido en agua: 0,49% p/p (medido por
Karl-Fischer).
Se añadió una solución de ácido
1,2-etanodisulfónico (1,91 g) en etanol (10 ml) a
una mezcla en agitación de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(3,0 g) y etanol (30 ml) a 60°C. La mezcla en agitación se calentó a
reflujo para dar inicialmente una solución limpia, seguida por
cristalización para dar una suspensión. En este punto la mezcla en
agitación se enfrió a 21°C durante un periodo de aproximadamente 1
hora. Se recogió el producto por filtración, se lavó con etanol (10
ml) y se secó con vacío a 21°C durante 16 horas para dar
1,2-etanodisulfonato de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(3,55 g) como un sólido blanco cristalino.
^{1}H-NNR
(d6-DMSO): Consistente con
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona:1,2-etanodisulfonato
(2:1).
Se añadió una solución de ácido
1,2-etanodisulfónico (1,91 g) en alcohol metilado
industrial (IMS) (10 ml) a una suspensión en agitación de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(3,0 g) en IMS (30 ml) a reflujo. Se mantuvo la mezcla en agitación
a reflujo durante 20 minutos para dar una solución clara y después
se enfrió a 21°C durante aproximadamente 1 hora. Se recogió el
sólido por filtración, se lavó con IMS (10 ml) y se secó con vacío
durante 40 horas para obtener 1, 2-tanodisulfonato
de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,
4-diona (2,49 g) como un sólido blanco
cristalino.
^{1}H-NMR
(d6-DMSO): Consistente con
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona:1,2-etanodisulfonato
(2:1).
El espectro de absorción en el infrarrojo de una
dispersión en aceite mineral del producto se obtuvo usando un
espectrómetro FT-IR Nicolet 710 a resolución de 2
cm^{-1} (Figura 1). Los datos se digitalizaron a intervalos de 1
cm^{-1}. Se observaron bandas a: 2769, 1748, 1694, 1644, 1612,
1544, 1513, 1417, 1324, 1303, 1279, 1248, 1227, 1214, 1200, 1181,
1163, 1110, 1094, 1080, 1055, 1026, 996, 929, 894, 822, 763, 737,
717, 662, 617, 604, 559, 550, 527, 518, 504 cm^{-1}.
El espectro de infrarrojos del producto sólido
se registró usando un espectrómetro FT-IR
Perkin-Elmer Spectrum One provisto de un accesorio
universal ATR. Se observaron bandas a: 2933, 2770, 1748, 1694, 1643,
1612, 1544, 1513, 1473, 1452, 1416, 1391, 1357, 1324, 1304, 1279,
1247, 1214, 1199,1181, 1161, 1111, 1095, 1056, 1025, 996, 930, 894,
822, 761, 737, 714, 668 cm^{-1}.
El espectro Raman del producto (Figura 2) se
registró con la muestra en un vial de vidrio usando un espectrómetro
FT-Raman Perkin-Elmer 2000R, a
resolución de 4 cm^{-1} con excitación procedente de un láser
Nd:YAG (1064 nm) con una potencia de salida de 400 mW. Se observaron
bandas a: 3068, 2936, 1748, 1695, 1613, 1545, 1448, 1415, 1391,
1323, 1299, 1272, 1209, 1183, 1053, 979, 893, 823, 775, 740, 660,
637, 604, 527, 469, 434, 394, 332, 293 cm^{-1}.
El difractograma de rayos X en polvo, del
producto (Figura 3) se registró usando las siguientes condiciones de
adquisición: Ánodo del tubo: Cu, tensión del generador: 40 kV,
corriente del generador: 40 mA, ángulo de inicio: 2,0 °2\theta,
ángulo final: 35,0 °2\theta, tamaño de etapa: 0,02 °2\theta,
Tiempo por etapa: 2,5 segundos. Los ángulos XRPD característicos y
las intensidades relativas se registran en la Tabla 1.
| Ángulo | Intensidad relativa |
| 2-Theta° | % |
| 6,4 | 9,3 |
| 9,2 | 4,9 |
| 11,0 | 9,1 |
| 12, | 2,2 |
| 12,8 | 10 |
| 13,3 | 7,1 |
| 14,0 | 9,2 |
| 14,5 | 2,7 |
| 15,2 | 12 |
| 15,5 | 6,3 |
| 17,2 | 53,2 |
| Ángulo | Intensidad relativa |
| 2-Theta° | % |
| 18,0 | 26,6 |
| 18,4 | 8,1 |
| 18,9 | 5,6 |
| 19,5 | 17,1 |
| 20,1 | 5,3 |
| 21,0 | 16,8 |
| 21,5 | 100 |
| 21,8 | 23,2 |
| 22,2 | 29,3 |
| 22,7 | 7,9 |
| 23,3 | 9,5 |
| 24,1 | 29,3 |
| 24,7 | 11,8 |
| 25,2 | 28 |
| 25,9 | 18,3 |
| 26,4 | 8,3 |
| 26,8 | 14,3 |
| 27,6 | 5,9 |
| 27,9 | 13,2 |
| 28,4 | 8,1 |
| 29,0 | 6,7 |
| 29,7 | 10,3 |
| 30,3 | 8,2 |
| 30,7 | 8,4 |
| 31,0 | 8 |
| 31,4 | 7,9 |
| 31,9 | 5,2 |
| 32,3 | 7,4 |
| 33,0 | 6,1 |
| 33,4 | 11 |
| 33,9 | 6,4 |
| 34,8 | 7,3 |
El espectro NMR en estado sólido del producto
(Figura 4) se registró en un instrumento Bruker AMX360 que opera a
90,55 MHz: El sólido fue empaquetado en un rotor MAS de zirconio de
4 mm provisto de una tapa Kel-F y girando el rotor a
aproximadamente 10 kHz. El espectro ^{13}C MAS se adquirió por
polarización cruzada de protones acoplados de
Hartmann-Hahn (tiempo de contacto de CP 3 minutos,
tiempo de repetición 15 segundos) y se desacoplaron los protones
durante la adquisición usando una secuencia compuesta modulada en
fase de dos pulsos (TPPM). Los desplazamientos químicos se
refirieron externamente a la señal de carboxilato de glicina a 176,4
ppm relativa a TMS y fueron observados a: 33,4, 35,9, 38,4, 40,4,
42,6, 47,4, 50,8, 53,3, 54,6, 64,3, 69,1, 110,1, 113,6, 116,2,
119,7, 125,9,128,0, 130,2, 131,6, 136,2, 138,1, 144,2, 146,2, 147,2,
151,3, 152,7, 157,4, 158,9, 171,8, 174,5,
176,5 ppm.
176,5 ppm.
Se determinó la solubilidad del material
añadiendo agua en alícuotas de 0,25 a 1 ml a aproximadamente 30 mg
del fármaco hasta que se disolvió el polvo.
Solubilidad: 4,7 mg/ml.
Se determinó el intervalo de fusión del
Etanodisulfonato Forma I según el método descrito en la Farmacopea
de los Estados Unidos, USP 23, 1995, <741> "Intervalo o
temperatura de fusión, Procedimiento para la Clase Ia", usando un
instrumento para puntos de fusión Buchi 545.
Intervalo de fusión:
177,0-177,6°C.
Se calentó a reflujo una suspensión en agitación
de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]
tiazolidin-2,4-diona (3,0 g) en
etanol (30 ml) antes de añadir una solución de ácido
1,2-etanodisulfónico (1,91 g) en etanol (10 ml). Se
mantuvo a reflujo la mezcla de reacción en agitación hasta que se
observó una solución clara, y después se enfrió a 21°C durante
aproximadamente 1 hora. Se recogió el sólido por filtración, se
lavó con etanol (10 ml) y se secó con vacío durante 16 horas para
dar 1,2-tanodisulfonato de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,
4-diona (3,69 g) como un sólido blanco
cristalino.
^{1}H-NMR
(d6-DMSO): Consistente con
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona:1,2-etanodisulfonato
2:1 que contiene 0,6% p/p de etanol.
Contenido en agua: 0,24% p/p (medido por
Karl-Fischer).
Se calentó a reflujo una solución en agitación
de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(3,0 g) en tetrahidrofurano (90 ml) antes de añadir una solución de
ácido 1,2-etanodisulfónico (1,91 g) en
tetrahidrofurano (10 ml), resultando la formación de un precipitado.
Se enfrió a 21°C la mezcla en agitación durante aproximadamente 1
hora. Se recogió el sólido por filtración, se lavó con
tetrahidrofurano (10 ml) y se secó durante 40 horas con vacío para
obtener
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,
4-diona:1,2-tanodisulfonato 2:1
(3,56 g) como un sólido blanco cristalino.
^{1}H-NMR
(d6-DMSO): Consistente con
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona:1,2-etanodisulfonato
2:1.
Se añadió una solución de ácido
1,2-etanodisulfónico (1,68 g) en acetonitrilo (10
ml) y agua (10 ml) a una suspensión en agitación de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(3,0 g) en acetonitrilo (100 ml) a 21°C. Se calentó la mezcla de
reacción a 85°C durante 1 hora, se enfrió a 21°C durante 30 minutos,
después se agitó durante 4 horas a 21°C. Se recogió el sólido por
filtración, se lavó con acetonitrilo (30 ml) y se secó con vacío
para dar 1,2-etanodisulfonato de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(1,84 g) como un sólido blanco cristalino.
^{1}H-NMR
(d6-DMSO): Consistente con
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona:1,2-etanodisulfonato
2:1.
Se añadió una solución de ácido etanodisulfónico
(12,73 g) disuelto en etanol (70 ml) a una suspensión en agitación
de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(20,0 g) en etanol (200 ml) a reflujo. Se mantuvo la mezcla a
reflujo durante 10 minutos y después se enfrió a 21°C durante
aproximadamente 1 hora. Se recogió el sólido por filtración, se lavó
con etanol (2 x 20 ml) y se secó durante 16 horas con vacío para
obtener 1,2-etanodisulfonato de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]
tiazolidin-2,4-diona (24,67 g) como
un sólido blanco cristalino.
^{1}H-NMR
(d6-DMSO): Consistente con
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona:1,2-etanodisulfonato
2:1 que contiene 0,2% p/p de etanol.
Contenido en agua : 0,05% p/p (medido por
Karl-Fischer).
Se calentó a reflujo una suspensión en agitación
de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(3,0 g) en propan-2-ol (30 ml) antes
de añadir una solución de ácido etanodisulfónico (1,91 g) en agua (5
ml). Se mantuvo la solución a reflujo durante 15 minutos a cuyo
tiempo la solución era clara. Se enfrió la solución a 50°C y se
sembró con el producto del Ejemplo 2 (0,30 g). Se mantuvo la mezcla
a 50°C durante 30 minutos y después se enfrió a 21°C. Se recogió el
sólido por filtración para obtener
1,2-etanodisulfonato de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(3,85 g) como un sólido blanco cristalino.
Se añadió una solución de ácido etanodisulfánico
(1,91 g) en agua (7 ml) a una suspensión en agitación de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(3,0 g) en acetato de etilo (30 ml) a reflujo. Se mantuvo la mezcla
a reflujo hasta que se formó una solución clara. Se enfrió la
solución a 45°C y se sembró con el producto del Ejemplo 2 (0,12 g).
Se enfrió entonces la mezcla a 21°C, antes de recoger el sólido por
filtración y se secó sobre el filtro durante 2 horas para dar
1,2-etanodisulfonato de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,
4-diona (2,90 g) como un sólido blanco
cristalino.
El espectro de absorción en el infrarrojo de una
dispersión en aceite mineral del producto se obtuvo usando un
espectrómetro FT-IR Nicolet 710 a resolución de 2
cm^{-1} (Figura 5). Los datos se digitalizaron a intervalos de 1
cm^{-1}. Se observaron bandas a: 3332, 2765, 1750, 1695, 1644,
1616, 1582, 1546, 1513, 1413, 1332, 1315, 1274, 1250, 1228, 1207,
1183, 1162, 1114, 1100, 1077, 1052, 1022, 993, 916, 904, 854, 830,
818, 770, 759, 732, 717, 684, 654, 604, 547, 535, 513 cm^{-1}.
El espectro de infrarrojos del producto sólido
se registró usando un espectrómetro FT-IR
Perkin-Elmer Spectrum One provisto de un accesorio
universal ATR. Se observaron bandas a: 3333, 3116, 2906, 2768, 1750,
1693, 1644, 1615, 1584, 1547, 1514, 1473, 1448, 1413, 1370, 1332,
1315, 1274, 1249, 1227, 1207, 1160, 1114,1100, 1077, 1052, 1021,
993, 933, 916, 904, 854, 830, 818, 759, 731, 716, 682 cm^{-1}.
El espectro Raman del producto (Figura 6) se
registró con la muestra en un vial de vidrio usando un espectrómetro
FT-Raman Perkin-Elmer 2000R, a
resolución de 4 cm^{-1} con excitación procedente de un láser
Nd:YAG (1064 nm) con una potencia de salida de 400 mW. Se observaron
bandas a: 3099, 3055, 2965, 2917, 1747, 1706, 1645, 1612, 1585,
1547, 1462, 1438, 1382, 1327, 1305, 1278, 1257, 1238, 1210, 1179,
1150, 1096, 1035, 985, 934, 901, 844, 826, 779, 742, 664, 639, 617,
604, 558, 540, 472, 441, 423, 401, 347, 288 cm^{-1}.
El difractograma de rayos X en polvo del
producto (Figura 7) se registró usando las siguientes condiciones de
adquisición: Ánodo del tubo: Cu, tensión del generador: 40 kV,
corriente del generador: 40 mA, ángulo de inicio: 2,0 °2\theta,
ángulo final: 35,0 °2\theta, tamaño de etapa: 0,02 °2\theta,
Tiempo por etapa: 2,5 segundos. Los ángulos XRPD característicos y
las intensidades relativas se registran en la Tabla 2.
| Ángulo | Intensidad relativa |
| 2-Theta° | % |
| 6,2 | 11,7 |
| 11,4 | 3,3 |
| 11,7 | 4,4 |
| 12,6 | 25,9 |
| 14,4 | 58,3 |
| 14,8 | 12,7 |
| 15,1 | 4,9 |
| 16,0 | 3,8 |
| 17,4 | 18,3 |
| 18,7 | 9,9 |
| 19,3 | 23,8 |
| 19,9 | 73,1 |
| 21,5 | 82,2 |
| 21,7 | 100 |
| 22,3 | 9,9 |
| 23,1 | 9,8 |
| 23,4 | 16,4 |
| 23,7 | 67,7 |
| 24,4 | 27,9 |
| 24,8 | 15,6 |
| 26,0 | 14,3 |
| 26,8 | 14 |
| 27,3 | 16,2 |
| 27,9 | 10,4 |
| 29,1 | 10,3 |
| 29,9 | 8,6 |
| 30,9 | 14,7 |
| 32,3 | 27,8 |
| 32,6 | 29,4 |
| 33,5 | 10,8 |
El espectro NMR en estado sólido del producto
(Figura 8) se registró en un instrumento Bruker AMX360 que opera a
90,55 MHz: El sólido fue empaquetado en un rotor MAS de zirconio de
4 mm provisto de una tapa Kel-F y girando el rotor a
aproximadamente 10 kHz. El espectro ^{13}C MAS se adquirió por
polarización cruzada de protones acoplados de
Hartmann-Hahn (tiempo de contacto de CP 3 minutos,
tiempo de repetición 15 segundos) y se desacoplaron los protones
durante la adquisición usando una secuencia compuesta modulada en
fase de dos pulsos (TPPM). Los desplazamientos químicos se
refirieron externamente a la señal de carboxilato de glicina a 176,4
ppm relativa a TMS y fueron observados a: 33,7, 36,1, 47,5, 50,9,
52,9, 64,6, 110,0, 116,5, 119,8, 126,1, 128,4, 131,9, 138,4, 144,5,
153,2, 157,6, 171,8, 174,8, 176,4 ppm.
Se determinó la estabilidad del fármaco en
estado sólido almacenando aproximadamente 1,0 g del material en un
frasco de vidrio a a) 40°C/75% de humedad relativa (RH), exposición
abierta, durante 1 mes y b) a 50°C, cerrado, durante 1 mes. El
material se analizó por HPLC para el contenido final y productos de
degradación en ambos casos.
a) 40°C/75% RH: No se observó ninguna
degradación significativa (ensayo por HPLC 98% del inicial).
b) 50°C: No se observó ninguna degradación
significativa (ensayo por HPLC 99% del inicial).
Se determinó la solubilidad del material
añadiendo agua en alícuotas de 1 a 1000 ml a aproximadamente 100 mg
del fármaco hasta que se disolvió el polvo. Se confirmó la
solubilidad visual por un ensayo de HPLC de una solución
saturada.
Solubilidad: 4,7 mg/ml.
La relación entre la densidad aparente y la
densidad aparente compactada (relación Hausner) del Etanodisulfonato
se determinó usando métodos estándar ("Pharmaceutics - The Science
de Dosage Forma Design", editor M. Aulton, 1988, publicado por
Churchill Livingstone).
Relación Hausner: 1,1.
La T_{inicio} del fármaco se determinó por
calorimetría diferencial de barrido usando un aparato
Perkin-Elmer DSC7.
T_{inicio} (10°C/minuto, recipiente cerrado):
197°C.
Se determinó el intervalo de fusión del
Etanodisulfonato Forma II según el método descrito en la Farmacopea
de los Estados Unidos, USP 23, 1995, <741> "Intervalo o
temperatura de fusión, Procedimiento para la Clase Ia", usando un
instrumento para puntos de fusión Buchi 545.
Intervalo de fusión:
197,8-199,0°C.
Claims (23)
1. Una sal de
S-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
y ácido 1,2-etanodisulfónico o uno de sus
solvatos.
2. Una sal según la reivindicación 1, que es
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona:1,2-etanodisulfonato
(2:1) o uno de sus solvatos.
3. Un 1,2-etanodisulfonato de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque
proporciona:
(i) un espectro de infrarrojos que contiene
picos a aproximadamente 1303, 1214, 1026 y 763 cm^{-1}; y/o
(ii) un espectro Raman que contiene picos a
aproximadamente 1415, 1323, 1053, y 293 cm^{-1};
(iii) un diagrama de difracción de rayos X en
polvo (XRPD) que contiene picos a aproximadamente 9,2, 11,0, 13,3,
15,5, 17,2 y 18,0 grados 2\theta.
4. Una sal
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona:
1,2-etanodisulfonato (2:1), según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque proporciona
un espectro de infrarrojos sustancialmente de acuerdo con la Figura
1.
5. Una sal
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,
4-diona:1,2-etanodisulfonato (2:1),
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizada porque proporciona un espectro Raman
sustancialmente de acuerdo con la Figura 2.
6. Una sal
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,
4-diona: 1,2-etanodisulfonato (2:1),
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
caracterizada porque proporciona un diagrama de difracción de
rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente de acuerdo con la Tabla 1 o
la Figura 3.
7. Una sal
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,
4-diona: 1,2-etanodisulfonato (2:1),
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
caracterizada porque proporciona un espectro ^{13}C NMR en
estado sólido sustancialmente de acuerdo con la Figura 4.
8. Una sal
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,
4-diona: 1,2-etanodisulfonato (2:1),
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 7,
caracterizada porque proporciona:
(i) un espectro de infrarrojos sustancialmente
de acuerdo con la Figura 1; y
(ii) un espectro Raman sustancialmente de
acuerdo con la Figura 2; y
(iii) un diagrama de difracción de rayos X en
polvo (XRPD) sustancialmente de acuerdo con la Tabla 1 o la Figura
3; y
(iv) un espectro ^{13}C NMR en estado sólido
sustancialmente de acuerdo con la Figura 4.
9. Una sal 1,2-etanodisulfonato
de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
Forma II, según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque
proporciona:
(i) un espectro de infrarrojos que contiene
picos a aproximadamente 1315, 1274, 1022, 904 y 513 cm^{-1};
y/o
(ii) un espectro Raman que contiene picos a
aproximadamente 1706, 1645, 1382, 1327 y 901 cm^{-1}; y/o
(iii) un diagrama de difracción de rayos X en
polvo (XRPD) que contiene picos a aproximadamente 12,6, 14,8, 19,9 y
23,7 grados 2\theta.
10. Una sal
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona:
1,2-etanodisulfonato (2:1), según las
reivindicaciones 1, 2 o 9, caracterizada porque proporciona
un espectro de infrarrojos sustancialmente de acuerdo con la Figura
5.
11. Una sal
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona:
1,2-etanodisulfonato (2:1), según la reivindicación
10, caracterizada porque proporciona un espectro Raman
sustancialmente de acuerdo con la Figura 6.
12. Una sal
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona:
1,2-etanodisulfonato (2:1), según la reivindicación
10 o 11, caracterizada porque proporciona un diagrama de
difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente de acuerdo con
la Tabla 2 o la Figura 7.
13. Una sal
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona:
1,2-etanodisulfonato (2:1), según una cualquiera de
las reivindicaciones 10 a 12, caracterizada porque
proporciona un espectro ^{13}C NMR en estado sólido
sustancialmente de acuerdo con la Figura 8.
14. Una sal
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona:1,2-etanodisulfonato
(2:1), según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13,
caracterizada porque proporciona:
(i) un espectro de infrarrojos sustancialmente
de acuerdo con la Figura 5; y
(ii) un espectro Raman sustancialmente de
acuerdo con la Figura 6; y
(iii) un diagrama de difracción de rayos X en
polvo (XRPD) sustancialmente de acuerdo con la Tabla 2 o la Figura
7; y
(iv) un espectro ^{13}C NMR en estado sólido
sustancialmente de acuerdo con la Figura 8.
15. Una sal según la reivindicación 1, que es
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona:1,2-etanodisulfonato,
que es una sal 1:1.
16. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, o uno de sus solvatos, en forma
aislada.
17. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, o uno de sus solvatos, en forma
sustancialmente pura.
18. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, o uno de sus solvatos, en forma
cristalina.
19. Un procedimiento para preparar un compuesto
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o uno de sus
solvatos, caracterizado porque se hace reaccionar
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(Compuesto (I)) o una de sus sales, preferiblemente dispersada o
disuelta en un disolvente adecuado, con una fuente adecuada de ion
etanodisulfonato; y se recoge la sal etanodisulfonato o uno de sus
solvatos.
20. Una sal de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,
4-diona y ácido 1,2-etanodisulfónico
o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, según la
reivindicación 1, para uso como una sustancia terapéutica
activa.
21. Una sal de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,
4-diona y ácido 1,2-etanodisulfónico
o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, según la
reivindicación 1, para uso en el tratamiento y/o profilaxis de la
diabetes mellitus, de trastornos asociados con la diabetes mellitus
y de algunas de sus complicaciones.
22. El uso de una sal de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
y ácido 1,2-etanodisulfónico o uno de sus solvatos
farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 1, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de
la diabetes mellitus, de trastornos asociados con la diabetes
mellitus y de algunas de sus complicaciones.
23. El uso según la reivindicación 22, en el que
el medicamento comprende, en asociación, uno o más agentes
anti-diabéticos adicionales.
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