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Diese
Erfindung betrifft ein neues Arzneimittel, ein Verfahren zur Herstellung
des Arzneimittels und die Verwendung des Arzneimittels in der Medizin.
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Die
europäische
Patentanmeldung mit der Veröffentlichungs-Nr.
0 306 228 betrifft bestimmte Thiazolidindionderivate, von denen
offenbart wird, dass sie eine hypoglycämische und hypolipidämische Wirkung
aufweisen. Bei der Verbindung von Beispiel 30 von
EP 0 306 228 handelt es sich um 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion
(nachstehend auch als „Verbindung
(I)" bezeichnet).
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Die
internationale Patentanmeldung mit der Veröffentlichungs-Nr. WO 94/05659
offenbart bestimmte Salze der Verbindungen von
EP 0 306 228 . Das bevorzugte Salz
von WO 94/05659 ist das Maleinsäuresalz.
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WO
99/31093, WO 99/31094 und WO 99/31095 offenbaren verschiedene Formen
von Rosiglitazonmaleat-Hydrat.
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WO
00/00195 offenbart auf generische Weise eine große Anzahl von Insulinsensibilisatoren
und deren Salze. Zu den speziell bezeichneten Insulinsensibilisatoren
gehören
Pioglitazonhydrochlorid, Troglitazon, Rosiglitazon und 4-[4-[2-(5-Methyl-2-phenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl]isoxazolidin-3,5-dion.
Folgende Salze von Insulinsensibilisatoren werden aufgeführt: Salze
mit Alkalimetallen, wie z. B. Natrium, Kalium usw., oder Erdalkalimetallen,
wie z. B. Calcium, Magnesium usw.; Aluminium- und Ammoniumsalze;
Salze mit organischen Basen, umfassend Salze mit Trimethylamin,
Triethylamin, Pyridin, Picolin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin,
Dicyclohexylamin, N,N-Dibenzylethylendiamin usw.; Salze mit anorganischen
Säuren,
umfassend Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Salpetersäure,
Schwefelsäure,
Phosphorsäure
usw.; Salze mit organischen Säuren,
umfassend Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.; Salze mit
basischen Aminosäuren,
umfassend Arginin, Lysin, Ornithin usw.; und Salze mit sauren Aminosäuren, umfassend
Asparaginsäure,
Glutaminsäure
und so weiter.
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Es
wurde nun entdeckt, dass die Verbindung (I) ein neues Fumaratsalz
(nachstehend auch als das „Fumarat" bezeichnet) bildet,
das besonders stabil und daher für
die Massenherstellung und Massenhandhabung geeignet ist. Ferner
weist das Fumarat einen hohen Schmelzpunkt auf und zeigt gute Fließeigenschaften
in Masse. Das Fumarat ist daher für die pharmazeutische Verarbeitung
in großem
Maßstab,
insbesondere für
das Mahlen in großem
Maßstab, überraschend
gut geeignet.
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Das
neue Salz kann durch ein effizientes, wirtschaftliches und wiederholbares
Verfahren, das für
die Herstellung in großem
Maßstab
besonders gut geeignet ist, hergestellt werden.
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Ferner
weist das neue Fumarat nützliche pharmazeutische
Eigenschaften auf, insbesondere wurde angezeigt, dass es bei der
Behandlung und/oder Vorbeugung von Diabetes mellitus, mit Diabetes
mellitus in Verbindung stehenden Zuständen und bestimmten Komplikationen
davon von Nutzen ist.
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Demgemäss stellt
die vorliegende Erfindung das 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionfumaratsalz
oder ein Solvat davon bereit.
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Geeigneterweise
handelt es sich bei dem Fumarat um ein Monofumaratsalz, wie es aus
einem 1:1-Molverhältnis
von Verbindung (I) und Fumarsäure
gebildet wird.
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Monofumaratsalze
umfassen gegebenenfalls auch ein weiteres einwertiges salzbildendes
Ion, wie z. B. ein Alkalimetall- oder ein Ammonium-Kation, um ein „Mischsalz" bereitzustellen.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
stellt das Fumarat ein Infrarotspektrum im Wesentlichen gemäß 1 bereit.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
stellt das Fumarat ein Ramanspektrum im Wesentlichen gemäß 2 bereit.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
stellt das Fumarat ein Röntgenpulverbeugungsmuster (XRPD)
im Wesentlichen gemäß Tabelle
1 oder 3 bereit.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
stellt das Fumarat ein Festkörper-13C-NMR-Spektrum im Wesentlichen gemäß 4 bereit.
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In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
stellt das Fumarat einen Schmelzpunkt im Bereich von 154 bis 159 °C, wie z.
B. 155 bis 158 °C, beispielsweise
157,4 °C,
bereit.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
stellt die Erfindung das 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionfumaratsalz, dadurch
gekennzeichnet, dass es bereitstellt:
- (i) ein
Infrarotspektrum im Wesentlichen gemäß 1; und
- (ii) ein Ramanspektrum im Wesentlichen gemäß 2; und
- (iii) ein Röntgenpulverbeugungsmuster
(XRPD) im Wesentlichen gemäß Tabelle
1 oder 3; und
- (iv) ein Festkörper-13C-NMR-Spektrum im Wesentlichen gemäß 4,
bereit.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst das Fumarat oder ein Solvat davon
in reiner Form isoliert oder im Gemisch mit anderen Materialien.
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Somit
wird bei einer Ausführungsform
das Fumarat oder ein Solvat davon in isolierter Form bereitgestellt.
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In
einer weiteren Ausführungsform
wird das Fumarat oder ein Solvat davon in einer gereinigten Form
bereitgestellt.
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In
einer weiteren Ausführungsform
wird das Fumarat oder ein Solvat davon in kristalliner Form bereitgestellt.
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Ferner
stellt die Erfindung das Fumarat oder ein Solvat davon in einer
festen, pharmazeutisch verträglichen
Form bereit, wie z. B. als eine feste Dosierungsform, insbesondere
wenn es zur oralen Verabreichung angepasst ist.
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Darüber hinaus
stellt die Erfindung das Fumarat oder ein Solvat davon auch in einer
pharmazeutisch verträglichen
Form, insbesondere in Massenform, bereit, wobei diese Form zum Vermahlen besonders
gut geeignet ist. Die Erfindung stellt daher auch das Fumarat oder
ein Solvat davon in einer gemahlenen Form bereit.
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Ferner
stellt die Erfindung das Fumarat oder ein Solvat davon in einer
pharmazeutisch verträglichen
Form, insbesondere in Massenform, bereit, wobei diese Form gute
Fließeigenschaften
aufweist, insbesondere gute Fließeigenschaften in Masse.
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Ein
Hydrat ist ein geeignetes Solvat.
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Die
Erfindung stellt auch ein Verfahren zum Herstellen des Fumarats
oder eines Solvats davon bereit, dadurch gekennzeichnet, dass 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion
(Verbindung (I)) oder ein Salz davon, vorzugsweise in einem geeigneten
Lösungsmittel dispergiert
oder gelöst,
mit einer Quelle von Fumarat-Ionen umgesetzt wird und anschließend, wenn benötigt, ein
Solvat des so erhaltenen Fumarats hergestellt wird; anschließend wird
das Fumarat oder ein Solvat davon gewonnen.
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Geeigneterweise
wird bei der Umsetzung Verbindung (I) verwendet, insbesondere in
einer protonierten Form. Geeigneterweise wird bei der Umsetzung
ein Salz von Verbindung (I) verwendet.
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Verbindung
(I) liegt vorzugsweise in einer protonierten Form vor.
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Ein
geeignetes Reaktionslösungsmittel
ist ein Nitril, wie z. B. Acetonitril, ein Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran,
ein Alkanol, wie z. B. Methanol, oder ein Kohlenwasserstoff, wie
z. B. Toluol, ein Keton, wie z. B. Aceton, ein Ester, wie z. B.
Ethylacetat, oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie z. B.
Dichlormethan, oder Wasser, oder eine organische Säure, wie
z. B. Essigsäure;
oder ein Gemisch davon.
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Bei
der Quelle von Fumarat-Ionen handelt es sich zweckmäßigerweise
um Fumarsäure.
Die Fumarsäure
wird vorzugsweise in Lösung
zugegeben, sie kann aber auch als Feststoff zugegeben werden. Geeignete
Lösungsmittel
für die
Fumarsäure
umfassen Wasser, ein Nitril, wie z. B. Acetonitril, Tetrahydrofuran
oder einen niederen Alkohol, wie z. B. Methanol oder Ethanol, oder
ein Lösungsmittelgemisch. Eine
andere Quelle von Fumarat-Ionen für ein Salz der Verbindung (I)
wird von einem Fumarsäuresalz mit
einer Base bereitgestellt, beispielsweise Ammoniumfumarat, oder
dem Fumarsäuresalz
eines Amins, beispielsweise Ethylamin oder Diethylamin.
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Die
Konzentration von Verbindung (I) liegt vorzugsweise im Bereich von
2 bis 25 Gew./Vol.-%, stärker bevorzugt
im Bereich von 5 bis 20 %. Die Konzentration der Fumarsäurelösungen liegt
vorzugsweise im Bereich von 3 bis 20 Gew./Vol.-%.
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Die
Umsetzung wird üblicherweise
bei Raumtemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt, beispielsweise
bei der Rückflusstemperatur
des Lösungsmittels,
obwohl jede zweckmäßige Temperatur,
bei der das gewünschte
Produkt geliefert wird, verwendet werden kann.
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Solvate,
wie z. B. Hydrate, des Fumarats werden gemäß herkömmlichen Verfahren hergestellt.
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Das
Gewinnen der benötigten
Verbindung umfasst im Allgemeinen das Kristallisieren aus einem geeigneten
Lösungsmittel,
zweckmäßigerweise
dem Reaktionslösungsmittel, üblicherweise
durch Kühlung
unterstützt.
Beispielsweise kann das Fumarat aus Wasser oder einem Nitril, wie
z. B. Acetonitril, oder Tetrahydrofuran oder einem Gemisch davon kristallisiert
werden. Eine verbesserte Ausbeute des Salzes kann durch Abdampfen
eines Teils des oder des gesamten Lösungsmittels oder durch Kristallisation
bei erhöhter
Temperatur, gefolgt von kontrolliertem Abkühlen, das gegebenenfalls stufenweise
erfolgt, erhalten werden. Zum Verbessern der Reproduzierbarkeit
der Produktform können
sorgfältiges Regeln
der Präzipitationstemperatur
und Impfen verwendet werden.
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Die
Kristallisation kann auch durch Impfen mit Kristallen des Fumarats
oder eines Solvats davon ausgelöst
werden, dies ist jedoch nicht unbedingt nötig.
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Handelt
es sich bei dem Monofumaratsalz um ein Mischsalz, das ein weiteres
einwertiges salzbildendes Ion, wie z. B. ein Alkalimetall- oder
ein Ammoniumkation, umfasst, so wird das Salz zweckmäßigerweise
durch Umsetzen des Monofumarats mit einer Lösung des gewählten einwertigen
salzbildenden Ions, beispielsweise eines Metall- oder Ammoniumions,
erhalten.
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Verbindung
(I) wird gemäß bekannten
Verfahren, beispielsweise denjenigen, die in
EP 0 306 228 und WO 94/05659 offenbart
sind, hergestellt. Die Offenbarungen von
EP 0 306 228 und WO 94/05659 sind
hier durch Bezugnahme eingeschlossen.
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Bei
Fumarsäure
handelt es sich um eine im Handel erhältliche Verbindung.
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Wenn
hier verwendet, ist der Begriff „Tstart" im Allgemeinen durch
Differentialscanning-Kalorimetrie bestimmt
und hat eine im Stand der Technik allgemein bekannte Bedeutung,
wie sie beispielsweise in „Pharmaceutical
Thermal Analysis, Techniques and Applications", Ford und Timmins, 1989, als „Die Temperatur,
die dem Schnittpunkt der Basislinie von vor dem Übergang mit der extrapolierten
Vorderkante des Übergangs
entspricht" ausgedrückt wird.
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Wenn
er hier mit Bezug auf bestimmte Verbindungen verwendet wird, ist
der Begriff „gute
Fließeigenschaften" in geeigneter Weise
dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung ein Hausner-Verhältnis von
kleiner oder gleich 1,5, insbesondere von kleiner oder gleich 1,25,
aufweist.
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„Hausner-Verhältnis" ist ein im Stand
der Technik bekannter Begriff.
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Wenn
hier verwendet, umfasst der Begriff „Vorbeugung von mit Diabete
mellitus in Verbindung stehenden Zuständen" die Behandlung von Zuständen wie
Insulinresistenz, beeinträchtigte
Glucosetoleranz, Hyperinsulinämie
und Schwangerschaftsdiabetes.
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Diabetes
mellitus bedeutet vorzugsweise Diabetes mellitus vom Typ II.
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Mit
Diabetes in Verbindung stehende Zustände umfassen Hyperglycämie und
Insulinresistenz, sowie Obesitas. Weitere mit Diabetes in Verbindung
stehende Zustände
umfassen Hypertonie, kardiovaskuläre Erkrankung, insbesondere
Atherosklerose, bestimmte Essstörungen,
insbesondere die Regulation von Appetit und Nahrungsaufnahme bei
Personen, die an Störungen,
die mit Unterernährung
verbunden sind, wie z. B. Anorexia nervosa, oder an Störungen,
die mit Überernährung verbunden
sind, wie z. B. Obesitas und Anorexia bulimia, leiden. Weitere mit
Diabetes in Verbindung stehende Zustände umfassen das polyzystische
ovarielle Syndrom und Steroid-induzierte Insulinresistenz.
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Die
Komplikationen von mit Diabetes mellitus in Verbindung stehenden
Zuständen,
die hier umfasst sind, umfassen Nierenerkrankungen, insbesondere
eine Nierenerkrankung, die mit der Entwicklung von Diabetes vom
Typ II in Verbindung steht, umfassend diabetische Nephropathie,
Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, nephrotisches Syndrom, hypertensive
Nephrosklerose und Nierenerkrankung im Endstadium.
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Wie
vorstehend erwähnt,
weist die Verbindung der Erfindung nützliche therapeutische Eigenschaften
auf. Die vorliegende Erfindung stellt demgemäss das Fumarat oder ein Solvat
davon zur Verwendung als therapeutischen Wirkstoff bereit.
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Insbesondere
stellt die vorliegende Erfindung das Fumarat oder ein Solvat davon
zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Diabetes
mellitus, mit Diabetes mellitus in Verbindung stehenden Zuständen und
bestimmten Komplikationen davon bereit.
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Das
Fumarat oder ein Solvat davon kann per se verabreicht werden, oder,
vorzugsweise, als eine pharmazeutische Zusammensetzung, die auch
einen pharmazeutisch verträglichen
Träger
umfasst. Geeignete Verfahren zum Formulieren des Fumarats oder eines
Solvats davon sind im Allgemeinen die gleichen, wie sie für Verbindung
(I) in den vorstehend genannten Veröffentlichungen beschrieben
worden sind.
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Demgemäss stellt
die vorliegende Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung,
die das Fumarat oder ein Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger
dafür umfasst,
bereit.
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Das
Fumarat oder ein Solvat davon wird üblicherweise in Einheitsdosisform
verabreicht.
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Der
Wirkstoff kann auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, üblicherweise
jedoch auf den oralen oder parenteralen Wegen. Zu einer solchen
Verwendung wird die Verbindung üblicherweise in
der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Verbindung mit
einem pharmazeutischen Träger,
Verdünnungsmittel
und/oder Exzipienten eingesetzt werden, wobei die genaue Form der
Zusammensetzung selbstverständlich
von dem Weg der Verabreichung abhängen wird.
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Die
Zusammensetzungen werden durch Zusammenmischen hergestellt und werden
auf geeignete Weise für
die orale, parenterale oder topische Verabreichung angepasst, wobei
sie als solche in der Form von Tabletten, Kapseln, flüssigen Oralpräparaten,
Pulvern, Granulatkörnern,
Lutschtabletten, Pastillen, rekonstituierbaren Pulvern, injizierbaren
und infundierbaren Lösungen
oder Suspensionen, Zäpfchen
und transdermalen Vorrichtungen vorliegen können. Dabei sind oral verabreichbare
Zusammensetzungen bevorzugt, insbesondere geformte orale Zusammensetzungen,
da diese zur allgemeinen Verwendung bequemer sind.
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Tabletten
und Kapseln zur oralen Verabreichung werden üblicherweise als Einheitsdosis
vorgelegt und umfassen herkömmliche
Exzipienten, wie z. B. Bindemittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel,
Tablettierungsmittel, Gleitmittel, Sprengmittel, farbgebende Mittel,
geschmacksgebende Mittel und Netzmittel. Die Tabletten können gemäß Verfahren,
die im Stand der Technik bekannt sind, beschichtet werden.
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Geeignete
Füllstoffe
zur Verwendung umfassen Cellulose, Mannitol, Lactose und andere ähnliche
Mittel. Geeignete Sprengmittel umfassen Stärke, Polyvinylpyrrolidon und
Stärkederivate,
wie z. B. Natriumstärkeglycolat.
Geeignete Gleitmittel umfassen beispielsweise Magnesiumstearat.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche
Netzmittel umfassen Natriumlaurylsulfat.
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Feste
orale Zusammensetzungen können durch
herkömmliche
Verfahren des Mischens, Füllens,
Tablettierens und dergleichen hergestellt werden. Zum Verteilen
des Wirkstoffs in Zusammensetzungen mit großen Mengen von Füllstoffen
können wiederholte
Mischvorgänge
verwendet werden. Solchen Vorgänge
sind selbstverständlich
im Stand der Technik bekannt.
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Orale
Flüssigpräparate können in
der Form von, beispielsweise, wässrigen
oder öligen
Suspensionen, Lösungen,
Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen, oder sie können als
Trockenprodukt zur Rekonstituierung mit Wasser oder einem anderen geeigneten
Vehikel vor der Verwendung vorgelegt werden. Solche Flüssigpräparate können herkömmliche
Zusatzstoffe, wie z. B. Suspendierungsmittel, beispielsweise Sorbitol,
Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearat-Gel
oder hydrierte Speisefette; Emulgierungsmittel, beispielsweise Lecithin,
Sorbitmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wässrige Vehikel (die Speiseöle umfassen
können),
beispielsweise Mandelöl,
fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester, wie
z. B. Ester von Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel,
beispielsweise Methyl- oder Propyl-p- Hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und,
wenn gewünscht,
herkömmliche
geschmacksgebende oder farbgebende Mittel umfassen.
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Zur
parenteralen Verabreichung werden flüssige Einheitsdosisformen,
die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und ein steriles
Vehikel enthalten, hergestellt. In Abhängigkeit von dem Vehikel und
der Konzentration kann die Verbindung entweder suspendiert oder
gelöst
werden. Parenterale Lösungen
werden üblicherweise
durch Lösen
des Wirkstoffs in einem Vehikel und Filtersterilisieren vor dem Abfüllen in
ein geeignetes Fläschchen
oder eine Ampulle, gefolgt von Versiegeln, hergestellt. Günstigerweise
werden Hilfsmittel, wie z. B. ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel
und Puffersubstanzen, ebenfalls in dem Vehikel gelöst. Zum
Verbessern der Stabilität
kann die Zusammensetzung nach dem Abfüllen in das Fläschchen
gefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden.
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Parenterale
Suspensionen werden im Wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt,
mit der Ausnahme, dass der Wirkstoff in dem Vehikel suspendiert
anstatt darin gelöst
wird, und durch Exponieren gegenüber
Ethylenoxid vor dem Suspendieren in dem sterilen Vehikel sterilisiert
wird. Günstigerweise wird
ein oberflächenaktives
Mittel oder ein Netzmittel in die Zusammensetzung eingeschlossen,
um die gleichmäßige Verteilung
des Wirkstoffs zu erleichtern.
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Wie üblich werden
die Zusammensetzungen üblicherweise
von geschriebenen oder gedruckten Gebrauchsanweisungen für die betreffende
medizinische Behandlung begleitet.
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Wie
hier verwendet, umfasst der Begriff „pharmazeutisch verträglich" Verbindungen, Zusammensetzungen
und Bestandteile sowohl für
die Verwendung am Menschen als auch für die veterinäre Verwendung:
beispielsweise umfasst der Begriff „pharmazeutisch verträgliches
Salz" ein veterinär verträgliches
Salz.
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Die
vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung
und/oder Vorbeugung von Diabetes mellitus, mit Diabetes mellitus
in Verbindung stehenden Zuständen
und bestimmten Komplikationen davon bei einem Menschen oder einem nicht-menschlichen
Säuger
bereit, umfassend das Verabreichen einer wirksamen, nicht-toxischen
Menge des Fumarats oder eines Solvats davon an einen Menschen oder
einen nicht-menschlichen Säuger, der
dessen bedarf.
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Die
Zusammensetzungen werden gemäß herkömmlichen
Verfahren formuliert, wie z. B. denjenigen, die in Standard-Referenzwerken,
wie z. B. den britischen und US-amtlichen Arzneibüchern, Remington's Pharmaceutical
Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Complete Drug Reference
(London, The Pharmaceutical Press) und Harry's Cosmeticology (Leopard Hill Books),
beschrieben sind. Zweckmäßigerweise
kann der Wirkstoff in einer wie vorstehend definierten pharmazeutischen Zusammensetzung
verabreicht werden, wobei dies eine besondere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung darstellt.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung des Fumarats oder
eines Solvats davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung
und/oder Vorbeugung von Diabetes mellitus, mit Diabetes mellitus
in Verbindung stehenden Zuständen
und bestimmten Komplikationen davon bereit.
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Bei
der Behandlung und/oder Vorbeugung von Diabetes mellitus, mit Diabetes
mellitus in Verbindung stehenden Zuständen und bestimmten Komplikationen
davon kann das Fumarat oder ein Solvat davon in Mengen, welche die
Verbindung (I) in geeigneten Dosen bereitstellen, wie z. B. diejenigen,
die in
EP 0 306 228 ,
WO 94/05659 oder WO 98/55122 offenbart sind, genommen werden.
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Bei
den vorstehend genannten Behandlungen sind keine schädlichen
toxikologischen Wirkungen der Verbindungen der Erfindung angezeigt
worden.
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Die
folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, beschränken sie
jedoch auf keine Weise.
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BEISPIELE
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Beispiel 1 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionfumarat
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Ein
Gemisch von Fumarsäure
(0,65 g), Acetonitril (20 ml) und Wasser (0,5 ml) wurde erwärmt, bis
eine klare Lösung
beobachtet wurde, und einer gerührten
Lösung
von 5-[4-[2-[N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion
(2,0 g) in Acetonitril (40 ml) unter Rückfluss zugesetzt. Anschließend wurde
das Reaktionsgemisch unter Rühren
auf 21 °C
abgekühlt.
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Nach
Filtration zum Entfernen einer kleinen Menge von unlöslichem
Material wurde das Filtrat 72 Stunden bei 21 °C gehalten. Das Produkt wurde durch
Filtration gewonnen, mit Acetonitril (20 ml) gewaschen und unter
Vakuum getrocknet, um 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionfumarat
(0,83 g) als einen kristallinen Feststoff zu ergeben.
- 1H-NMR (d6-DMSO):
konsistent mit 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionfumarat
(1:1-Salz).
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Beispiel 2 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionfumarat
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Ein
Gemisch von Fumarsäure
(7,8 g), Acetonitril (50 ml) und Wasser (40 ml) wurde erwärmt, bis eine
klare Lösung
beobachtet wurde, und einer gerührten
Lösung
von 5-[4-[2-[N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion
(12,0 g) in Acetonitril (200 ml) unter Rückfluss zugesetzt. Das Reaktionsgemisch
wurde 20 Minuten unter Rückfluss gerührt, anschließend innerhalb
von 1 Stunde auf 21 °C
abgekühlt
und 16 Stunden bei 21 °C
gerührt.
Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Acetonitril (50
ml) gewaschen und 5 Stunden bei 21 °C unter Vakuum getrocknet, um
5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionfumarat
(12,4 g) als einen weißen,
kristallinen Feststoff zu ergeben.
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Beispiel 3 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionfumarat
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Ein
Gemisch von Fumarsäure
(26,0 g), Acetonitril (220 ml) und Wasser (200 ml) wurde erwärmt, bis
eine klare Lösung
beobachtet wurde, und einer gerührten
Lösung
von 5-[4-[2-[N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion
(40,0 g) in Acetonitril (800 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch
wurde 5 Minuten unter Rückfluss
erwärmt,
anschließend
unter Rühren
auf 21 °C
abgekühlt
und 48 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Der Feststoff wurde
durch Filtration gewonnen, mit Acetonitril (100 ml) gewaschen und
5 Stunden bei 21 °C
unter Vakuum getrocknet, um 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionfumarat (34,7
g) als einen weißen,
kristallinen Feststoff zu ergeben.
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Beispiel 4 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionfumarat
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Eine
heiße,
klare Lösung
von Fumarsäure (1,3
g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde zu einer klaren, gerührten Lösung von
5-[4-[2-[N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion
(2,0 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) unter Rückfluss zugesetzt. Das Reaktionsgemisch
wurde unter Rühren
auf 21 °C
abgekühlt,
bis die Kristallisation abgeschlossen war. Der Feststoff wurde durch
Filtration gewonnen, mit Tetrahydrofuran (30 ml) gewaschen und 6,5
Stunden bei 21 °C
unter Vakuum getrocknet, um 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionfumarat
(1,31 g) als einen weißen,
kristallinen Feststoff zu ergeben.
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An dem Produkt von Beispiel
1 aufgezeichnete kennzeichnende Daten
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Das
Infrarot-Absorptionsspektrum einer Mineralöldispersion des Produkts wurde
unter Verwendung eines Nicolet 710 FT-IR Spektrometers mit einer
Auflösung
von 2 cm-1 erhalten (1). Die
Daten wurden in Intervallen von 1 cm-1 digitalisiert.
Banden wurden bei: 2925, 2854, 1749, 1699, 1643, 1611, 1513, 1460,
1377, 1328, 1302, 1250, 1216, 1174, 1161, 1067, 1037, 1002, 973,
928, 885, 826, 767, 735, 714, 653, 617, 603, 557, 527, 507 cm-1 beobachtet.
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Das
Infrarotspektrum des festen Produkts wurde unter Verwendung eines
mit einem Universal-ATR-Zubehör ausgestatteten
Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR Spektrometers aufgezeichnet. Banden
wurden bei 2932, 2765, 1749, 1693, 1642, 1611, 1541, 1513, 1468,
1411, 1382, 1357, 1328, 1303, 1270, 1250, 1235, 1216, 1174, 1161,
1146, 1066, 1036, 1002, 972, 928, 903, 884, 825, 786, 766, 736, 714
cm-1 beobachtet.
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Das
Ramanspektrum des Produkts (2) wurde
an einer Probe in einem Glasgefäß unter
Verwendung eines Perkin-Elmer 2000R FT-Raman-Spektrometers mit einer
Auflösung
von 4 cm-1 und Anregung mittels eines Nd:YAG-Lasers
(1064 nm) mit einer Leistungsabgabe von 400 mW aufgezeichnet. Banden
wurden bei: 3099, 3055, 2965, 2917, 1747, 1707, 1645, 1613, 1585,
1547, 1438, 1382, 1327, 1305, 1278, 1257, 1211, 1169, 1036, 985,
934, 902, 826, 779, 742, 664, 639, 617, 604, 504, 472, 441, 423,
401, 346, 287 cm-1 beobachtet.
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Das
Röntgenpulverbeugungsmuster
des Produkts (3) wurde unter Verwendung folgender Aufnahmebedingungen
aufgezeichnet: Röhrenanode:
Cu, Generatorspannung: 40 kV, Generatorstrom: 40 mA, Startwinkel:
2,0° in
2θ, Endwinkel:
35,0° in
2θ, Schrittweite:
0,02° in
2θ, Zeit
pro Schritt: 2,5 Sekunden. In Tabelle 1 sind charakteristische XRPD-Winkel und
relative Intensitäten
aufgezeichnet.
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Das
Festkörper-NMR-Spektrum
des Produkts (4) wurde mittels eines Bruker
AMX360 Instruments, das bei 90,55 MHz betrieben wurde, aufgezeichnet.
Der Festkörper
wurde in einen 4 mm-Zirkoniumdioxid MAS-Rotor, der mit einem Kel-F
Deckel verschlossen war, gepackt, anschließend wurde der Rotor mit ca.
10 kHz gedreht. Das 13C-MAS-Spektrum wurde
durch Kreuzpolarisation von Protonen unter der Hartmann-Hahn-Bedingung
(CP Kontaktzeit 3 ms, Wiederholungszeit 15 s) aufgenommen, wobei
die Protonen während
der Aufnahme unter Verwendung einer gemischten Sequenz mit Zweipuls-Phasenmodulation
(TPPM) entkoppelt wurden. Die chemischen Verschiebungen wurden extern
auf das Carboxylatsignal von Glycin bei 176,4 ppm relativ zu TMS
bezogen, und wurden bei: 40,7, 52,9, 55,5, 66,0, 110,9, 116,7, 131,1,
132,4, 138,5, 140,3, 144,3, 150,6, 157,7, 168,9, 173,4, 175,8 ppm
beobachtet.
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Eigenschaften des Fumarats,
aufgezeichnet an dem Produkt von Beispiel 3
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Festkörperstabilität des Fumarats
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Die
Festkörperstabilität des Arzneimittels wurde
durch Lagern von etwa 1,0 g des Materials in einer Glasflasche bei
a) 40 °C/75
% relative Luftfeuchtigkeit (RH; engl.: relative humidity), offener
Zugang, über
einen Zeitraum von 1 Monat, und b) bei 50 °C, verschlossen, über einen
Zeitraum von 1 Monat, bestimmt. Für beide Fälle wurde das Material durch HPLC
auf den Endgehalt und auf Abbauprodukte untersucht.
- a) 40 °C/75
% RH: es wurde kein wesentlicher Abbau beobachtet (HPLC-Untersuchung:
100 % des Ausgangsmaterials).
- b) 50 °C:
es wurde kein wesentlicher Abbau beobachtet (HPLC-Untersuchung:
99 % des Ausgangsmaterials).
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Fließeigenschaften des Fumarats
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Das
Verhältnis
zwischen der Schüttdichte und
der geklopften Schüttdichte
(Hausner-Verhältnis) des
Fumarats wurde unter Verwendung von Standardverfahren („Pharmaceutics – The Science
of Dosage Form Design",
Editor: M. Aulton, 1988, herausgegeben von Churchill Livingstone)
bestimmt.
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Schmelzpunkt des Fumarats
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Der
Schmelzpunkt des Fumarats wurde gemäß dem Verfahren, das in dem
U.S.-amtlichen Arzneibuch (Pharmacopoeia), USP 23, 1995, <741> „Melting range or temperature,
Procedure for Class Ia" beschrieben
ist, unter Verwendung eines Buchi 545 Schmelzpunktgeräts bestimmt.
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TStart des
Fumarats
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Der
Wert von TStart des Arzneimittels wurde durch
Differentialscanning-Kalorimetrie unter Verwendung eines Perkin-Elmer
DSC7-Geräts
bestimmt.
- TStart (10 °C/Minute,
geschlossene Schale): 156 °C.