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Diese
Erfindung betrifft ein neues Arzneimittel, ein Verfahren zur Herstellung
des Arzneimittels und die Verwendung des Arzneimittels in der Medizin.
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Die
europäische
Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer
0306228, betrifft bestimmte Thiazolidindion-Derivate, die mit hypoglykämischer
und hypolipidämischer
Wirkung offenbart werden. Die Verbindung von Beispiel 30 in
EP 0306228 ist 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]-thiazolidin-2,4-dion
(nachstehend auch als „Verbindung
(I)" bezeichnet).
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Die
internationale Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer
WO 94/05659 offenbart bestimmte
Salze der Verbindungen von
EP
0306228 , wobei es sich bei einem um das Tartratsalz handelt. Das
bevorzugte Salz von
WO 94/05659 ist
das Maleinsäuresalz.
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Es
ist jetzt festgestellt worden, dass die Verbindung (I) ein neues
Tartratsalz (nachstehend auch als das „DL-Tartrat" bezeichnet) bildet. Überraschenderweise
unterscheidet sich die Kristallstruktur des DL-Tartrats von der
des D-Tartrats oder der L-Tartratsalze oder der festen Gemische
der D- und L-Tartratsalze.
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Das
neue DL-Tartrat ist ein stabiles, hochschmelzendes kristallines
Material, daher ist es für eine
Bulk-Herstellung und Handhabung geeignet. Das DL-Tartrat ist durch
eine großtechnische
pharmazeutische Verarbeitung zugänglich,
insbesondere in Herstellungsverfahren, welche Hitze erfordern oder
erzeugen, beispielsweise Mahlen, Fließbetttrocknen, Sprühtrocknen,
Heißschmelzverarbeitung und
Sterilisation durch Autoklavieren. Das DL-Tartrat kann auch durch
ein leistungsfähiges,
wirtschaftliches und reproduzierbares Verfahren, das besonders für die großtechnische
Herstellung geeignet ist, hergestellt werden.
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Das
neue DL-Tartrat weist auch nützliche pharmazeutische
Eigenschaften auf und im Besonderen wird angegeben, dass es zur
Behandlung und/oder Vorbeugung von Diabetes Mellitus, mit Diabetes
Mellitus in Verbindung stehenden Zuständen und bestimmten Komplikationen
davon nützlich
ist.
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Folglich
stellt die vorliegende Erfindung das 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]-thiazolidin-2,4-dion
DL-Tartratsalz oder ein Solvat davon bereit.
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Das
DL-Tartrat ist geigneterweise ein Mono-Tartratsalz.
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Mono-Tartratsalze
umfassen gegebenenfalls auch ein weiteres einwertiges salzbildendes
Ion wie ein Alkalimetall- oder Ammoniumkation.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
stellt das DL-Tartrat ein Infrarotspektrum bereit, das im Wesentlichen
mit 1 übereinstimmt.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
stellt das DL-Tartrat ein Raman-Spektrum bereit, das im Wesentlichen
mit 2 übereinstimmt.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
stellt das DL-Tartrat ein Pulverröntgenbeugungsdiagramm (XRPD)
bereit, das im Wesentlichen mit Tabelle 1 oder 3 übereinstimmt.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
stellt das DL-Tartrat ein Festkörper 13C-NMR-Spektrum bereit,
das im Wesentlichen mit 4 übereinstimmt.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
stellt das DL-Tartrat einen Schmelzpunkt in dem Bereich von 190
bis 195°C,
wie 190 bis 193°C,
beispielsweise 191,7°C
bereit.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
stellt die Erfindung das 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]-thiazolidin-2,4-dion
DL-Tartratsalz bereit, dadurch gekennzeichnet, dass es:
- (i) ein Infrarotspektrum, das im Wesentlichen mit 1 übereinstimmt;
und
- (ii) ein Raman-Spektrum, das im Wesentlichen mit 2 übereinstimmt;
und
- (iii) ein Pulverröntgenbeugungsdiagramm (XRPD),
das im Wesentlichen mit Tabelle 1 oder 3 übereinstimmt;
und
- (iv) ein Festkörper 13C NMR-Spektrum, das im Wesentlichen mit 4 übereinstimmt,
liefert.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst das in reiner Form isolierte oder
mit anderen Materialien vermischte DL-Tartrat oder Solvat davon.
So wird in einer Ausführungsform
das DL-Tartrat oder Solvat davon in einer isolierten Form bereitgestellt.
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In
einer weiteren Ausführungsform
wird hier das DL-Tartrat oder Solvat davon in einer gereinigten Form
bereitgestellt.
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In
noch einer weiteren Ausführungsform
wird hier das DL-Tartrat oder Solvat davon in kristalliner Form
bereitgestellt.
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Die
Erfindung stellt auch das DL-Tartrat oder Solvat davon in einer
festen pharmazeutisch verträglichen
Form bereit, wie einer festen Dosierungsform, insbesondere wenn
es für
die orale Verabreichung adaptiert wird.
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Außerdem stellt
die Erfindung auch das DL-Tartrat oder Solvat davon in einer pharmazeutisch
verträglichen
Form, insbesondere in einer Bulkform bereit, eine derartige Form
ist insbesondere pharmazeutisch verarbeitbar, insbesondere in Herstellungsverfahren,
welche Hitze erfordern oder erzeugen, beispielsweise Mahlen; beispielsweise
Hitzetrocknung, insbesondere Fließbetttrocknen oder Sprühtrocknen;
beispielsweise Heißschmelzverarbeitung;
beispielsweise Hitzesterilisation wie Autoklavieren.
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Weiters
stellt die Erfindung das DL-Tartrat oder Solvat davon in einer pharmazeutisch
verträglichen
Form, insbesondere einer Bulkform und insbesondere in einer Form,
welche in einem Herstellungsverfahren verarbeitet wurde, welches
Hitze erfordert oder erzeugt, beispielsweise in gemahlener Form; beispielsweise
in hitzegetrockneter Form, insbesondere in fließbettgetrockneter Form oder
sprühgetrockneter
Form; beispielsweise in heißschmelzverarbeiteter
Form; beispielsweise in hitzesterilisierter, wie beispielsweise
autoklavierter Form bereit.
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Ein
geeignetes Solvat ist ein Hydrat.
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Die
Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung des DL-Tartrats
oder Solvats davon bereit, dadurch gekennzeichnet, dass 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]-thiazolidin-2,4-dion
(Verbindung (I)) oder ein Salz davon, vorzugsweise in einem geeigneten
Lösungsmittel dispergiert
oder gelöst,
mit einer DL-Tartrat-Ionenquelle umgesetzt wird, woraufhin, falls
erforderlich, ein Solvat des resultierenden DL-Tartrats hergestellt wird;
und das DL-Tartrat oder ein Solvat davon gewonnen wird.
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Ein
geeignetes Reaktionslösungsmittel
ist ein Alkanol, beispielsweise Propan-2-ol oder ein Kohlenwasserstoff
wie Toluol, ein Keton wie Aceton, ein Ester wie Ethylacetat, ein
Ether wie Tetrahydrofuran, ein Nitril wie Acetonitril oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff
wie Dichlormethan oder Wasser oder eine organische Säure wie
Essigsäure;
oder ein Gemisch davon.
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Praktischerweise
ist die Quelle des DL-Tartrations DL-Weinsäure. Die DL-Weinsäure wird
vorzugsweise als Feststoff oder in Lösung, beispielsweise in Wasser
oder einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol oder Propan-2-ol
oder einem Gemisch aus Lösungsmitteln
zugegeben. Eine alternative Quelle für das DL-Tartration wird durch
ein entsprechend lösliches
basisches Salz der Weinsäure, beispielsweise
Ammoniumtartrat oder das Weinsäuresalz
eines Amins, beispielsweise Ethylamin oder Diethylamin bereitgestellt.
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Die
Konzentration der Verbindung (I) ist vorzugsweise in dem Bereich
von 2 bis 25 Gewicht/Volumen-%, stärker bevorzugt in dem Bereich
von 5 bis 20%. Die Konzentration der Weinsäurelösungen ist vorzugsweise in
dem Bereich von 4 bis 40 Gewicht/Volumen-%.
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Die
Umsetzung wird für
gewöhnlich
bei Raumtemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise
bei der Rückflusstemperatur
des Lösungsmittels
durchgeführt,
obwohl jede passende Temperatur, die das erforderliche Produkt liefert,
verwendet werden kann.
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Solvate
wie Hydrate des DL-Tartrats werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt.
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Die
Gewinnung der erforderlichen Verbindung umfasst im Allgemeinen die
Kristallisation aus einem passenden Lösungsmittel oder Gemisch aus Lösungsmitteln,
praktischerweise dem Reaktionslösungsmittel,
gewöhnlich
unterstützt
durch Kühlen. Beispielsweise
kann das DL Tartrat aus einem Alkohol wie Ethanol oder einem Keton
wie Aceton oder Wasser oder einem Gemisch davon kristallisiert werden.
Eine verbesserte Ausbeute des Salzes kann durch Verdampfen von etwas
oder dem gesamten Lösungsmittel
oder durch Kristallisation bei erhöhter Temperatur, gefolgt von
kontrollierter Abkühlung,
gegebenenfalls in Stufen erhalten werden. Sorgfältige Kontrolle der Präzipitationstemperatur
kann verwendet werden, um die Reproduzierbarkeit der Produktform
zu verbessern.
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Die
Kristallisation kann auch durch Animpfen mit Kristallen des DL-Tartrats
oder eines Solvats davon eingeleitet werden, aber dies ist nicht
essentiell.
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Wenn
das Mono-Tartratsalz ein weiteres einwertiges salzbildendes Ion
wie ein Alkalimetall- oder Ammoniumkation
umfasst, wird das Ion praktischerweise durch Umsetzen des Mono-Tartratsalzes mit einer
Lösung
des gewählten
einwertigen salzbildenden Ions, beispielsweise einem Metall- oder
Ammoniumion gebildet. In einer anderen Ausführungsform kann Verbindung
(I) mit einem Mono-Tartratsalz des einwertigen salzbildenden Ions
behandelt werden.
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Verbindung
(I) wird nach bekannten Verfahren hergestellt, wie jenen, die in
EP 0306228 und
WO 94/05659 offenbart werden. Die
Offenbarungen von
EP 0306228 und
WO 94/05659 sind hier durch
Bezugnahme aufgenommen.
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DL
Weinsäure
ist eine im Handel erhältliche Verbindung.
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Der
Begriff „Tonset" wird, falls hier
verwendet, im Allgemeinen durch Differentialscanningkalorimetrie
bestimmt und hat die auf dem Fachgebiet allgemein darunter verstandene,
wie beispielsweise in „Pharmaceutical
Thermal Analysis, Techniques and Applications", Ford und Timmins, 1989 angegebene Bedeutung
als „die
Temperatur, die dem Schnittpunkt der Basislinie vor dem Übergang
mit der extrapolierten Vorderkante des Übergangs entspricht".
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Der
Begriff „Vorbeugung
von mit Diabetes Mellitus in Verbindung stehenden Zuständen" schließt, falls
hier verwendet, die Behandlung von Zuständen wie Insulinresistenz,
beeinträchtigter
Glucosetoleranz, Hyperinsulinämie
und Gestationsdiabetes ein.
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Diabetes
Mellitus bedeutet vorzugsweise Type II Diabetes Mellitus.
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Mit
Diabetes in Verbindung stehende Zustände schließen Hyperglykämie und
Insulinresistenz und Fettsucht ein. Weitere mit Diabetes in Verbindung
stehende Zustände
schließen
Hypertonie, Herz-Kreislauf-Erkrankung, insbesondere Atherosklerose,
bestimmte Essstörungen,
im Besonderen Regulierung von Appetit und Nahrungsmittelaufnahme
bei Patienten, die an mit einer Unterernährung wie Magersucht in Verbindung
stehenden Störungen, und
mit einer Überernährung wie
Fettsucht und Bulimie in Verbindung stehenden Störungen leiden, ein. Zusätzliche
mit Diabetes in Verbindung stehende Zustände schließen polyzystisches Ovariensyndrom und
steroid-induzierte Insulinresistenz ein.
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Die
hier eingeschlossenen Komplikationen von mit Diabetes Mellitus in
Verbindung stehenden Zuständen
schließen
renale Erkrankung, insbesondere eine mit der Entwicklung des Typs
II Diabetes in Verbindung stehende renale Erkrankung ein, einschließlich diabetischer
Nephropathie, Glomerulonephritis, glomerulärer Sklerose, nephrotischem
Syndrom, hypertensiver Nephrosklerose und renaler Erkrankung im
Endstadium.
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Wie
vorstehend erwähnt
weist die erfindungsmäßige Verbindung
nützliche
therapeutische Eigenschaften auf die vorliegende Erfindung stellt demgemäß das DL-Tartrat
oder ein Solvat davon zur Verwendung als therapeutisch wirksamer
Stoff bereit.
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Im
Besonderen stellt die vorliegende Erfindung das DL-Tartrat oder
ein Solvat davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von
Diabetes Mellitus, mit Diabetes Mellitus in Verbindung stehenden
Zuständen
und bestimmten Komplikationen davon bereit.
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Das
DL-Tartrat oder ein Solvat davon kann per se oder, vorzugsweise
als ein Arzneimittel auch umfassend einen pharmazeutisch verträglichen
Träger
verabreicht werden. Geeignete Verfahren zur Formulierung des DL-Tartrats
oder eines Solvats davon sind im Allgemeinen jene, die für Verbindung
(I) in den vorstehend erwähnten
Veröffentlichungen
offenbart werden.
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Demgemäß stellt
die vorliegende Erfindung auch ein Arzneimittel bereit, umfassend
das DL-Tartrat oder
ein Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.
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Das
DL-Tartrat oder ein Solvat davon wird gewöhnlich in einer Dosis-Einheitsform
verabreicht.
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Die
wirksame Verbindung kann auf jedem geeigneten Weg, aber gewöhnlich auf
oralem oder parenteralem Weg verabreicht werden. Für eine derartige
Verwendung wird die Verbindung gewöhnlich in der Form eines Arzneimittels
in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel und/oder Exzipienten
verwendet werden, obwohl die exakte Form der Zusammensetzung natürlich von der
Verabreichungsweise abhängen
wird.
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Zusammensetzungen
werden durch Beimengen hergestellt und werden entsprechend für die orale,
parenterale oder topische Verabreichung adaptiert, und als solche
können
sie in Form von Tabletten, Kapseln, oralen Flüssigpräparaten, Pulvern, Granulaten,
Lutschtabletten, Pastillen, rekonstituierbaren Pulvern, injizierbaren
und infudierbaren Lösungen
oder Suspensionen, Suppositorien und transdermalen Vorrichtungen
vorliegen. Oral verabreichbare Zusammensetzungen werden bevorzugt,
im Besonderen geformte orale Zusammensetzungen, da sie angenehmer
für den
allgemeinen Gebrauch sind.
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Tabletten
und Kapseln zur oralen Verabreichung werden gewöhnlich in einer Dosiereinheit
dargeboten, und enthalten herkömmliche
Exzipienten wie Bindemittel, Füllstoffe,
Verdünnungsmittel,
Tablettierungsmittel, Gleitmittel, Sprengmittel, farbgebende Stoffe,
Geschmackstoffe und Netzmittel. Die Tabletten können gemäß Verfahren, die auf dem Fachgebiet
gut bekannt sind, überzogen
werden.
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Für die Verwendung
geeignete Füllstoffe schließen Cellulose,
Mannitol, Lactose und andere ähnliche
Mittel ein. Geeignete Sprengmittel schließen Stärke, Polyvinylpyrrolidon und
Stärkederivate wie
Natriumstärkeglykollat
ein. Geeignete Gleitmittel schließen beispielsweise Magnesiumstearat
ein. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Netzmittel schließen Natriumlaurylsulfat
ein.
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Feste
orale Zusammensetzungen können durch
herkömmliche
Misch-, Füll-,
Tablettierverfahren oder dergleichen hergestellt werden. Wiederholte Mischprozesse
können
verwendet werden, um den Wirkstoff in jenen Zusammensetzungen, die
große Mengen
an Füllstoffen
verwenden, überall
zu verteilen. Derartige Prozesse sind natürlich auf dem Fachgebiet üblich.
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Orale
Flüssigpräparate können beispielsweise
in Form von wässrigen
oder öligen
Suspensionen, Lösungen,
Emulsionen, Sirups oder Elixieren vorliegen oder können als
trockenes Produkt zur Rekonstitution in Wasser oder einem anderen
geeigneten Vehikel vor der Verwendung dargeboten werden. Derartige
Flüssigpräparate können herkömmliche Zusätze wie
Suspensionsmittel, beispielsweise Sorbit, Sirup, Methylcellulose,
Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel,
gehärtete
Speisefette; Emulgatoren, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat
oder Gummi arabicum; nichtwässrige
Vehikel (welche Speiseöle
beinhalten können),
beispielsweise Mandelöl,
fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester
wie Ester von Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel,
beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und
gegebenenfalls herkömmliche
Geschmacksstoffe oder Farbmittel enthalten.
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Für die parenterale
Verabreichung werden flüssige
Dosierungsformen hergestellt, die eine Verbindung der vorliegenden
Erfindung und ein steriles Vehikel enthalten. Die Verbindung kann,
abhängig von
dem Vehikel und der Konzentration, entweder suspendiert oder gelöst werden.
Parenterale Lösungen
werden gewöhnlich
durch Lösen
der aktiven Verbindung in einem Vehikel und Filtersterilisieren
vor dem Abfüllen
in ein geeignetes Fläschchen
oder Ampulle und Versiegeln hergestellt. Vorteilhafterweise werden
auch Hilfsstoffe wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel
und Puffer in dem Vehikel gelöst.
Um die Stabilität
zu erhöhen,
kann die Zusammensetzung nach dem Abfüllen in das Fläschchen eingefroren
und das Wassers unter Vakuum entfernt werden.
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Parenterale
Suspensionen werden im Wesentlichen auf dieselbe Weise hergestellt,
außer
dass die wirksame Verbindung in einem Vehikel suspendiert anstatt
gelöst
und vor dem Suspendieren in dem sterilen Vehikel durch Einwirkung
von Ethylenoxid sterilisiert wird. Vorteilhafterweise ist ein grenzflächenaktives
oder Netzmittel in der Zusammensetzung enthalten, um eine einheitliche
Verteilung der aktiven Verbindung zu erleichtern.
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Es
ist allgemeine Praktik, dass die Zusammensetzungen gewöhnlich durch
geschriebene oder gedruckte Gebrauchsanweisungen, die medizinische Behandlung
betreffend, begleitet werden.
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Der
Begriff „pharmazeutisch
verträglich" umfasst, wie hier
verwendet, Verbindungen, Zusammensetzungen und Bestandteile sowohl
zur menschlichen als auch veterinären Verwendung: beispielsweise
umfasst der Begriff „pharmazeutisch
verträgliches
Salz" ein verträgliches
Salz in der Veterinärmedizin.
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Die
vorliegende Erfindung stellt weiters ein Verfahren zur Behandlung
und/oder Vorbeugung von Diabetes Mellitus, mit Diabetes Mellitus
in Verbindung stehenden Zuständen
und bestimmten Komplikationen davon, in einem Menschen oder einem nicht-menschlichen
Säuger
bereit, welches die Verabreichung einer wirksamen, nichttoxischen
Menge an DL-Tartrat
oder einem Solvat davon an einen Menschen oder nicht-menschlichen
Säuger,
der in Bedarf davon ist, umfasst.
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Praktischerweise
kann der Wirkstoff als ein vorstehend definiertes Arzneimittel verabreicht
werden und dies bildet eine besondere Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung.
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In
einer weiteren Ausführungsform
stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines DL-Tartrats
oder eines Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung
und/oder Vorbeugung von Diabetes Mellitus, mit Diabetes Mellitus
in Verbindung stehenden Zuständen
und bestimmten Komplikationen davon bereit.
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Bei
der Behandlung und/oder Vorbeugung von Diabetes Mellitus, mit Diabetes
Mellitus in Verbindung stehenden Zuständen und bestimmten Komplikationen
davon kann das DL-Tartrat
oder ein Solvat davon in Mengen genommen werden, so dass Verbindung
(I) in geeigneten Dosen, wie jenen, die in
EP 0306228 ,
WO 94/05659 oder
WO 98/55122 offenbart werden, bereitgestellt
wird.
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Keine
toxikologischen Nebenwirkungen werden in den vorstehend erwähnten Behandlungen
für die
erfindungsmäßigen Verbindungen
angezeigt.
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Die
nachstehenden Beispiele erläutern
die Erfindung, aber schränken
sie in keinerlei Weise ein.
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BEISPIELE
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Beispiel 1 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]-thiazolidin-2,4-dion
DL-Tartrat
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Ein
Gemisch aus 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]-thiazolidin-2,4-dion
(10 g) und Ethanol (300 ml) wurde gerührt und unter Rückfluss
erhitzt, um eine klare Lösung
zu ergeben. Eine heiße
Lösung
von DL-Weinsäure
(4,2 g) in Ethanol (80 ml) (hergestellt durch 15 minütiges Rückflusserhitzen)
wurde zugegeben. Die Lösung
wurde unter Rückfluss
gerührt,
bis eine Kristallisation beobachtet wurde, und das Gemisch wurde
dann auf 21°C
abgekühlt
und bei dieser Temperatur für
2,5 Stunden gerührt.
Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethanol (100 ml)
gewaschen und unter Vakuum über
Phosphorpentoxid für
4 Stunden getrocknet, um 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]-thiazolidin-2,4-dion
DL-Tartrat (14,2 g) als weißen kristallinen Feststoff zu liefern.
1H-NMR (d6-DMSO): übereinstimmend
mit 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]-thiazolidin-2,4-dion
DL-Tartrat.
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Beispiel 2 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]-thiazolidin-2,4-dion
DL-Tartrat
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Ein
Gemisch aus 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]-thiazolidin-2,4-dion
(3,0 g) und Aceton (50 ml) wurde unter Rühren für 50 Minuten rückflusserhitzt.
Zu diesem wurde eine heiße klare
Lösung
von DL-Weinsäure
(1,27 g) in Wasser (6,0 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde
für 5 Minuten
unter Rückfluss
erhitzt, dann auf 21°C
abgekühlt.
Der weiße
Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton (50 ml) gewaschen,
dann unter verringertem Druck für
1,8 Stunden bei 21°C
getrocknet, um 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]-thiazolidin-2,4-dion
DL-Tartrat (4,0 g) als weißen
kristallinen Feststoff zu liefern.
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Charakterisierende Daten, aufgenommen
für das Produkt
von Beispiel 1
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Das
Infrarotabsorptionsspektrum einer Mineralöldispersion des Produkts wurde
unter Verwendung eines Nicolet 710 FT-IR Spektrometers bei 2 cm–1 Auflösung (1)
erhalten. Die Daten wurden in 1 cm–1 Abständen digitalisiert.
Banden wurden bei: 3451, 1751, 1696, 1639, 1630, 1610, 1539, 1513, 1461,
1414, 1378, 1352, 1287, 1269, 1234, 1208, 1175, 1155, 1133, 1076,
1058, 1000, 922, 902, 839, 750, 713, 673, 600, 525, 508 cm–1 beobachtet.
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Das
Infrarotspektrum des festen Produkts wurde unter Verwendung eines
Perkin-Elmer Spektrum One FT-IR Spektrometers, ausgestattet mit
einem Universal-ATR Zubehör
aufgenommen. Banden wurden bei: 3457, 3070, 2785, 1750, 1694, 1639, 1628,
1610, 1543, 1512, 1462, 1414, 1352, 1314, 1287, 1270, 1233, 1208,
1185, 1175, 1153, 1132, 1075, 1057, 1039, 1001, 983, 922, 902, 838,
827, 775, 749, 712, 668 cm–1 beobachtet.
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Das
Raman-Spektrum des Produkts (2) wurde
mit der Probe in einem NMR Röhrchen
unter Verwendung eines Nicolet 960 E.S.P. FT-Raman Spektrometers,
bei 4 cm–1 Auflösung mit Anregung
von einem Nd: V04 Laser (1064 nm) mit einer Ausgangsleistung von
400 mW aufgenommen. Banden wurden bei: 3103, 3046, 2956, 2924, 2901, 2859,
1749, 1712, 1610, 1584, 1545, 1463, 1444, 1384, 1353, 1333, 1316,
1292, 1240, 1208 1185, 1174, 1152, 1112, 1095, 1039, 984, 922, 902,
828, 778, 742, 667, 637, 622, 601, 540, 471, 422, 401, 347, 282,
108 cm–1 beobachtet.
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Das
Pulverröntgenbeugungsdiagramm
des Produkts (
3) wurde unter Verwendung der nachstehenden
Akquisitionsbedingungen aufgenommen: Röhrenanode: Cu, Generatorspannung:
40 kV, Generatorstrom: 40 mA, Startwinkel: 2,0 °2θ, Endwinkel: 35,0 °2θ, Schrittgröße: 0,02 °2θ, Zeit pro Schritt:
2,5 Sekunden. Charakteristische XRPD-Winkel und relative Intensitäten werden
in Tabelle 1 dokumentiert. Tabelle 1
| Winkel | Rel.Intensität |
| 2-Theta° | % |
| 6,4 | 15,3 |
| 8,3 | 1,7 |
| 10,4 | 3,2 |
| 12,4 | 5 |
| 12,7 | 4,9 |
| 13,4 | 27,8 |
| 14,0 | 18,9 |
| 14,4 | 8,3 |
| 15,2 | 8,5 |
| 16,1 | 10,1 |
| 16,6 | 13,2 |
| 17,1 | 23,6 |
| 17,8 | 100 |
| 18,4 | 10 |
| 18,6 | 24,3 |
| 19,6 | 5 |
| 20,0 | 28,8 |
| 20,3 | 12,3 |
| 20,9 | 22,7 |
| 21,8 | 26,2 |
| 22,1 | 41,8 |
| 22,9 | 17,2 |
| 23,5 | 14,3 |
| 23,8 | 34,4 |
| 24,0 | 22,3 |
| 24,4 | 15,4 |
| 24,9 | 39,6 |
| 25,6 | 14,5 |
| 25,9 | 16,8 |
| 26,7 | 24,5 |
| 26,9 | 26,3 |
| 27,7 | 12,2 |
| 27,9 | 10,6 |
| 28,8 | 33,8 |
| 29,1 | 12,7 |
| 30,0 | 11,9 |
| 30,6 | 17,4 |
| 31,5 | 9,3 |
| 32,0 | 7,3 |
| 32,5 | 6,1 |
| 33,4 | 7,4 |
| 34,2 | 8,7 |
| 34,6 | 10 |
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Das
Festkörper-NMR-Spektrum
des Produkts (4) wurde auf einem Bruker AMX360
Instrument bei 90,55 MHz aufgenommen: der Feststoff wurde in einen
4 mm Zirkon MAS Rotor geladen, ausgerüstet mit einem Kel-F Deckel
und Rotorspinn bei ca. 10 kHz. Das 13C-MAS-Spektrum
wurde durch Kreuzpolarisation von Hartmann-Hahn abgeglichenen Protonen
(CP Kontaktzeit 3 ms, Wiederholungsrate 15 s) aufgenommen, und die
Protonen wurden während
der Akquisition unter Verwendung einer Zweipuls-Phasenmodulierten (TPPM) Mischsequenz entkoppelt.
Chemische Verschiebungen wurden extern auf das Carboxylatsignal
von Glycin bei 176,4 ppm relativ zu TMS bezogen und wurden bei:
177,9,
176,7, 174,6, 169,9, 156,3, 147,9, 137,5, 132,5, 126,3, 117,1, 116,1,
112,6, 111,1, 109,8, 107,2, 74,2, 72,3, 65,9, 55,7, 49,5, 40,2,
38,3, 35,1 ppm beobachtet.
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Eigenschaften des DL-Tartrats, aufgenommen
für das
Produkt von Beispiel 1
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Festphasenstabilität des DL-Tartrats
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Die
Festphasenstabilität
der Arzneimittelsubstanz wurde durch Lagerung von ungefähr 1,0 g
des Materials in einer Glasflasche bei i) 40°C/75% relative Luftfeuchtigkeit
(RH), offene Aufbewahrung, für
1 Monat und b) bei 500°C,
geschlossen, für
1 Monat bestimmt. Das Material wurde in beiden Fällen mittels HPLC zur Feststellung
des endgültigen
Gehalts und der Abbauprodukte analysiert.
- a)
40°C/75%
RH: Kein signifikanter Abbau wurde beobachtet (HPLC-Analyse anfänglich 97%).
- b) 50°C:
Kein signifikanter Abbau wurde beobachtet (HPLC-Analyse anfänglich 99%).
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Schmelzpunkt des DL-Tartrats
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Der
Schmelzpunkt des DL-Tartrats wurde gemäß dem in U.S. Pharmacopoeia,
USP 23, 1995, <741> „Schmelzbereich oder Temperatur,
Verfahren für
Klasse Ia" beschriebenen
Verfahren unter Verwendung eines Büchi 545 Schmelzpunktinstruments bestimmt.
Schmelzpunkt:
191,7°C
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Tonset des DL-Tartrats
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Tonset der Arzneimittelsubstanz wurde durch Differentialscanningkalorimetrie
unter Verwendung eines Perkin-Elmer DSC7 Geräts bestimmt.
Tonset (10°C/Minute,
geschlossener Tiegel): 202°C
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Löslichkeit
des DL-Tartrats
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Die
Löslichkeit
des Materials wurde, indem Wasser in Aliquoten von 1 bis 1000 ml
zu ungefähr 100
mg der Arzneisubstanz bis zur Lösung
des Pulvers zugegeben wurde, bestimmt. Die visuelle Löslichkeit
wurde durch eine HPLC-Analyse einer gesättigten Lösung bestätigt.
Löslichkeit:
1 mg/ml.