DE60115062T2 - Thiazolidindionderivat und seine verwendung als antidiabetikum - Google Patents

Thiazolidindionderivat und seine verwendung als antidiabetikum Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung betrifft ein neues Arzneimittel, ein Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels und die Verwendung des Arzneimittels in der Medizin.
  • Europäische Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer 0 306 228 betrifft bestimmte Thiazolidindionderivate, die mit hypoglykämischer und hypolipidämischer Wirkung offenbart sind. Die Verbindung des Beispiels 30 von EP 0 306 228 ist 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (nachstehend auch als „Verbindung (I)" bezeichnet).
  • Internationale Patentanmeldung, Veröffentlichungsnunmer WO94/05659 offenbart bestimmte Salze der Verbindungen von EP 0 306 228 . Das bevorzugte Salz von WO94/05659 ist das Maleinsäuresalz.
  • WO 99/331093, WO 99/31094 und WO 99/31095 (alle SmithKline Beecham PLC) offenbaren jeweils bestimmte Hydrate des Maleinsäuresalzes von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion.
  • Es wurde jetzt herausgefunden, dass Verbindung (I) ein neues Ethansulfonatsalz (nachstehend auch als das „Ethansulfonat" bezeichnet) bildet, das besonders stabil ist und daher für Bulk-Herstellung und -verarbeitung geeignet ist. Das Ethansulfonat weist außerdem eine besonders gute Wasserlöslichkeit auf und besitzt gute Fließeigenschaften in Bulk-Form. Das Ethansulfonat ist deshalb überraschenderweise für die großtechnische pharmazeutische Verarbeitung und insbesondere das großtechnische Mahlen geeignet. Das neue Salz kann durch ein effizientes, wirtschaftliches und reproduzierbares Verfahren hergestellt werden, das für die Massenherstellung besonders geeignet ist.
  • Das neue Ethansulfonat weist außerdem nützliche pharmazeutische Eigenschaften auf, und es ist insbesondere angegeben, dass es zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, Zuständen, welche mit Diabetes mellitus im Zusammenhang stehen, und bestimmten Komplikationen davon verwendbar ist.
  • Folglich stellt die vorliegende Erfindung 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionethansulfonatsalz oder ein Solvat davon zur Verfügung.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform weist das Ethansulfonat ein IR-Spektrum im Wesentlichen gemäß 1 auf.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform weist das Ethansulfonat ein Raman-Spektrum im Wesentlichen gemäß 2 auf.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform weist das Ethansulfonat ein Röntgenpulverbeugungsmuster (XRPD) im Wesentlichen gemäß Tabelle 1 oder 3 auf.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform weist das Ethansulfonat ein Feststoff-13C-NMR-Spektrum im Wesentlichen gemäß 4 auf.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionethansulfonatsalz zur Verfügung, dadurch gekennzeichnet, dass es aufweist:
    • (i) ein IR-Spektrum im Wesentlichen gemäß 1; und
    • (ii) ein Raman-Spektrum im Wesentlichen gemäß 2; und
    • (iii) ein Röntgenpulverbeugungsmuster (XRPD) im Wesentlichen gemäß Tabelle 1 oder 3; und
    • (iv) ein Feststoff-13C-NMR-Spektrum im Wesentlichen gemäß 4.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst das Ethansulfonat oder ein Solvat davon, isoliert in reiner Form oder mit anderen Stoffen gemischt.
  • So wird in einer Ausführungsform das Ethansulfonat oder ein Solvat davon in isolierter Form zur Verfügung gestellt.
  • In einer weiteren Ausführungsform wird das Ethansulfonat oder Solvat davon in gereinigter Form zur Verfügung gestellt.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform wird das Ethansulfonat oder Solvat davon in kristalliner Form zur Verfügung gestellt.
  • Außerdem stellt die Erfindung das Ethansulfonat oder Solvat davon in einer festen, pharmazeutisch verträglichen Form, wie einer festen Dosierungsform, insbesondere, wenn für orale Verabreichung angepasst, zur Verfügung.
  • Zudem stellt die Erfindung das Ethansulfonat oder Solvat davon in einer pharmazeutisch verträglichen Form, insbesondere in Bulk-Form, wobei eine derartigen Form besonders zum Mahlen geeignet ist, zur Verfügung. Die Erfindung liefert deshalb auch das Ethansulfonat oder Solvat davon in einer gemahlenen Form.
  • Außerdem liefert die Erfindung das Ethansulfonat oder Solvat davon in einer pharmazeutisch verträglichen Form, insbesondere in Bulk-Form, wobei eine derartige Form gute Fließeigenschaften, insbesondere gute Bulk-Fließeigenschaften, aufweist.
  • Ein geeignetes Solvat ist ein Hydrat.
  • Die Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zur Herstellung des Ethansulfonats oder eines Solvats davon zur Verfügung, dadurch gekennzeichnet, dass 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung (I)) oder ein Salz davon, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel dispergiert oder gelöst, mit einer Quelle von Ethansulfonationen umgesetzt wird und danach, bei Bedarf, ein Solvat des so erhaltenen Ethansulfonats hergestellt wird und das Ethansulfonat oder ein Solvat davon gewonnen wird.
  • Geeigneterweise wird Verbindung (I) bei der Umsetzung verwendet, insbesondere in einer protonierten Form.
  • Geeigneterweise wird ein Salz von Verbindung (I) bei der Umsetzung verwendet.
  • Verbindung (I) liegt bevorzugt in einer protonierten Form vor.
  • Ein geeignetes Reaktionslösungsmittel ist ein Alkanol, z. B. Propan-2-ol, oder ein Kohlenwasserstoff, wie Toluol, ein Keton, wie Aceton, ein Ester, wie Ethylacetat, ein Ether, wie Tetrahydrofuran, ein Nitril, wie Acetonitril, oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, oder Wasser oder eine organische Säure, wie Essigsäure; oder ein Gemisch davon.
  • Die Quelle von Ethansulfonationen ist bequemerweise Ethansulfonsäure. Die Ethansulfonsäure kann per se oder in Lösung, z. B. in einem niederen Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Propan-2-ol, oder einem Lösungsmittelgemisch zugesetzt werden. Eine alternative Quelle von Ethansulfonationen wird durch ein Basensalz von Ethansulfonsäure, z. B. Ammoniumethansulfonat, oder das Ethansulfonsäuresalz eines Amins, z. B. Ethylamins oder Diethylamins, bereitgestellt.
  • Die Konzentration der Verbindung (I) liegt bevorzugt im Bereich 2 bis 25 % Gewicht/Volumen, stärker bevorzugt im Bereich 5 bis 20 %. Die Konzentrationen der Ethansulfonsäurelösungen liegt bevorzugt im Bereich von 10 bis 100 % Gewicht/Volumen.
  • Die Umsetzung wird gewöhnlich bei Umgebungstemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur, z. B. 50–60 °C, durchgeführt, obwohl jede günstige Temperatur, die das benötigte Produkt liefert, angewendet werden kann.
  • Solvate, wie Hydrate, des Ethansulfonats werden gemäß herkömmlichen Verfahren hergestellt.
  • Die Gewinnung der benötigten Verbindung umfasst im Allgemeinen Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, bequemerweise aus dem Reaktionslösungsmittel, gewöhnlich gefördert durch Kühlung. Beispielsweise kann das Ethansulfonat aus einem Alkohol, wie Propan-2-ol, auskristallisiert werden. Eine verbesserte Ausbeute des Salzes kann durch Verdampfen eines Teils oder des gesamten Lösungsmittels oder durch Kristallisation bei erhöhter Temperatur, gefolgt von geregelter Kühlung, gegebenenfalls in Stufen, erzielt werden. Genaue Regelung der Abscheidungstemperatur und Impfen können verwendet werden, um die Reproduzierbarkeit der Produktform zu verbessern.
  • Die Kristallisation kann durch Impfen mit Kristallen des Ethansulfonats oder eines Solvats davon ausgelöst werden, aber das ist nicht wesentlich.
  • Verbindung (I) wird gemäß bekannten Verfahren, wie jenen in EP 0 306 228 und WO94/05659 offenbarten, hergestellt. Die Offenbarungen von EP 0 306 228 und WO94/05659 sind hier durch Bezugnahme aufgenommen.
  • Ethansulfonsäure ist eine im Handel erhältliche Verbindung.
  • Wenn hierin in Bezug auf bestimmte Verbindungen verwendet, ist der Begriff „gute Fließeigenschaften" dadurch charakterisiert, dass die Verbindung einen Hausner-Faktor von kleiner als oder gleich 1,5, insbesondere von kleiner als oder gleich 1,25, aufweist.
  • „Hausner-Faktor" ist ein anerkannter Fachbegriff.
  • Wenn hierin verwendet, schließt der Begriff „Prophylaxe von Zuständen, die mit Diabetes mellitus im Zusammenhang stehen" die Behandlung von Zuständen, wie Insulinresistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Hyperinsulinämie und Schwangerschaftsdiabetes, ein.
  • Diabetes mellitus bedeutet bevorzugt Typ-II-Diabetes mellitus.
  • Zustände, die mit Diabetes im Zusammenhang stehen, schließen Hyperglykämie und Insulinresistenz und Fettsucht ein. Weitere Zustände, die mit Diabetes im Zusammenhang stehen, schließen Bluthochdruck, Herz-Kreislauf-Erkrankung, insbesondere Atherosklerose, bestimmte Essstörungen, insbesondere die Regulierung von Appetit und Nahrungsaufnahme bei Personen, die an Störungen, die mit Unterernährung, wie Anorexia nervosa, verbunden sind, und an Störungen leiden, die mit Überernährung, wie Fettsucht und Anorexia bulimia, im Zusammenhang stehen, ein. Weitere Zustände, die mit Diabetes verbunden sind, schließen Syndrom der polyzystischen Ovarien und steroidinduzierte Insulinresistenz ein.
  • Die hierin umfassten Komplikationen von Zuständen, die mit Diabetes mellitus im Zusammenhang stehen, schließen Nierenerkrankung, insbesondere Nierenerkrankung, die mit der Entwicklung von Typ-II-Diabetes verbunden ist, einschließlich diabetischer Nephropathie, Glomerulonephritis, glomerulärer Sklerose, nephrotischem Syndrom, hypertensiver Nephrosklerose, und Nierenerkrankung im Endstadium, ein.
  • Wie vorstehend erwähnt, hat die erfindungsgemäße Verbindung nützliche therapeutische Eigenschaften: Die vorliegende Erfindung liefert entsprechend das Ethansulfonat oder ein Solvat davon zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff.
  • Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung das Ethansulfonat oder ein Solvat davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, Zuständen, welche mit Diabetes mellitus im Zusammenhang stehen, und bestimmten Komplikationen davon zur Verfügung.
  • Das Ethansulfonat oder ein Solvat davon kann per se oder, vorzugsweise, als Arzneimittel, das auch einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst, verabreicht werden. Geeignete Verfahren zur Formulierung des Ethansulfonats oder eines Solvats davon sind im Allgemeinen jene, die für Verbindung (I) in den vorstehend erwähnten Veröffentlichungen offenbart sind.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel, das das Ethansulfonat oder ein Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfasst, zur Verfügung.
  • Das Ethansulfonat oder ein Solvat davon wird in der Regel in Einheitsdosierungsform verabreicht.
  • Die wirksame Verbindung kann über jeden geeigneten Weg, aber gewöhnlich über den oralen oder parenteralen Weg, verabreicht werden. Für eine derartige Verwendung wird die Verbindung in der Regel in Form eines Arzneimittels in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel und/oder Exzipient angewandt werden, obwohl die genaue Form der Zusammensetzung natürlich von dem Verabreichungsweg abhängen wird.
  • Zusammensetzungen werden durch Mischen hergestellt und sind für orale, parenterale oder topische Verabreichung entsprechend angepasst, und als solche können sie in Form von Tabletten, Kapseln, oralen Flüssigpräparaten, Pulvern, Granulat, Lutschtabletten, Pastillen, rekonstituierbaren Pulvern, injizierbaren und infundierbaren Lösungen oder Suspensionen, Zäpfchen und transdermalen Vorrichtungen vorliegen. Oral verabreichbare Zusammensetzungen, insbesondere geformte orale Zusammensetzungen, sind bevorzugt, da sie zur allgemeinen Verwendung bequemer sind.
  • Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung werden gewöhnlich in einer Einheitsdosis dargereicht und enthalten herkömmliche Exzipienten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Tablettierungsmittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Farbstoffe, Aromastoffe und Netzmittel. Die Tabletten können gemäß auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren überzogen sein.
  • Zur Verwendung geeignete Füllstoffe schließen Cellulose, Mannit, Lactose und andere ähnliche Stoffe ein. Geeignete Sprengmittel schließen Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Stärkederivate, wie Natriumstärkeglycolat, ein. Geeignete Gleitmittel schließen beispielsweise Magnesiumstearat ein. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Netzmittel schließen Natriumlaurylsulfat ein.
  • Feste orale Zusammensetzungen können mit herkömmlichen Verfahren des Mischens, Füllens, Tablettierens oder dergleichen hergestellt werden. Mehrere Mischvorgänge können verwendet werden, um den Wirkstoff in jene Zusammensetzungen zu verteilen, die große Mengen an Füllstoffen verwenden. Derartige Arbeitsgänge sind natürlich herkömmlich auf dem Fachgebiet.
  • Orale Flüssigpräparate können beispielsweise in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder als trockenes Produkt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung dargereicht werden. Derartige Flüssigpräparate können herkömmliche Zusatzstoffe wie Suspensionsmittel, z. B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte Speisefette; Emulgatoren, z. B. Lecithin, Sorbitanmonooleat, oder Gummi arabicum; nichtwässrige Vehikel (die Speiseöle einschließen können), z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, Ölester wie Ester von Glycerin, Propylenglycol, oder Ethanol; Konservierungsstoffe, z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und, falls gewünscht, herkömmliche Aroma- oder Farbstoffe enthalten.
  • Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Einheitsdosisformen, die eine erfindungsgemäße Verbindung und ein steriles Vehikel enthalten, hergestellt. Die Verbindung kann in Abhängigkeit von dem Vehikel und der Konzentration entweder suspendiert oder gelöst sein. Parenterale Lösungen werden in der Regel durch Lösen der wirksamen Verbindung in einem Vehikel und Filtersterilisieren vor dem Füllen in ein(e) geeignete(s) Fläschchen oder Ampulle und Verschließen hergestellt. Vorteilhafterweise werden Zusatzstoffe, wie Lokalanästhetikum, Konservierungsstoffe und Puffersubstanzen ebenfalls in dem Vehikel gelöst. Um die Stabilität zu verbessern, kann die Zusammensetzung nach dem Füllen in das Fläschchen tiefgekühlt und das Wasser unter Vakuum entzogen werden.
  • Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen auf dieselbe Weise hergestellt, außer dass der Wirkstoff in dem Vehikel suspendiert anstatt gelöst wird und vor dem Suspendieren in dem sterilen Vehikel sterilisiert wird, indem er Ethylenoxid ausgesetzt wird. Vorteilhafterweise wird ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel in die Zusammensetzung eingebracht, um die gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs zu erleichtern.
  • Wie es übliche Praxis ist, werden den Zusammensetzungen gewöhnlich schriftliche oder gedruckte Hinweise zur Verwendung bei der betreffenden medizinischen Behandlung beiliegen.
  • Die Zusammensetzungen werden nach herkömmlichen Verfahren formuliert, wie denen in Standardreferenztexten offenbarten, z. B. British Pharmacopeia und US Pharmacopeia, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Complete Drug Reference (London, The Pharmaceutical Press) und Harry's Cosmeticology (Leonhard Hill Books).
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Begriff „pharmazeutisch verträglich" Verbindungen, Zusammensetzungen und Bestandteile sowohl für die Verwendung beim Menschen als auch die veterinäre Verwendung: beispielsweise umfasst der Begriff „pharmazeutisch verträgliches Salz" ein veterinär verträgliches Salz.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, Zuständen, welche mit Diabetes mellitus im Zusammenhang stehen, und bestimmten Komplikationen davon beim Menschen oder einem von einem Menschen verschiedenen Säuger zur Verfügung, welches das Verabreichen einer wirksamen, nicht toxischen, Menge an Ethansulfonat oder einem Solvat davon an einen Menschen oder einen von einem Menschen verschiedenen Säuger, der dessen bedarf, umfasst.
  • Der Wirkstoff kann bequemerweise als Arzneimittel, das vorstehend definiert ist, verabreicht werden, und dies bildet eine spezielle Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von Ethansulfonat oder einem Solvat davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, Zuständen, welche mit Diabetes mellitus im Zusammenhang stehen, und bestimmten Komplikationen davon zur Verfügung.
  • Bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, Zuständen, welche mit Diabetes mellitus im Zusammenhang stehen, und bestimmten Komplikationen davon kann das Ethansulfonat oder ein Solvat davon in Mengen genommen werden, um Verbindung (I) in geeigneten Dosen, wie denen in EP 0 306 228 , WO94/05659 oder WO98/55122 offenbarten, bereitzustellen.
  • Es lassen sich keine toxikologischen Wirkungen bei den vorstehend erwähnten Behandlungen für die erfindungsgemäßen Verbindungen erkennen.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, begrenzen sie aber in keiner Weise.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1: 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionethansulfonat
  • Ethansulfonsäure (0,68 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (3,0 g) in Propan-2-ol (90 ml) bei 50 °C gegeben. Das gerührte Gemisch wurde auf 50 °C gehalten, bis eine klare Lösung beobachtet wurde, und wurde anschließend über ungefähr 1 Stunde auf 21 °C abgekühlt. Der weiße Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Propan-2-ol (10 ml) gewaschen und 16 Stunden unter Vakuum getrocknet, wodurch 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionethansulfonat als weißer kristalliner Feststoff (3,3 g) erhalten wurde.
    1H-NMR(d6-DMSO): 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionethansulfonat entsprechend.
  • Beispiel 2: 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethozy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionethansulfonat
  • Eine gerührte Suspension von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (20,0 g) in Propan-2-ol (200 ml) wurde auf 60 °C erwärmt, bevor Ethansulfonsäure (4,57 ml) zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde auf 60 °C gehalten, bis eine klare Lösung beobachtet wurde. Das gerührte Gemisch wurde anschließend über ungefähr 1 Stunde auf 21 °C abgekühlt. Das weiße Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Propan-2-ol (2 × 30 ml) gewaschen und 16 Stunden unter Vakuum getrocknet, wodurch 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionethansulfonat als weißer kristalliner Feststoff (24,0 g) erhalten wurde.
  • Charakterisierende Daten, aufgezeichnet für das Produkt von Beispiel 1
  • Das IR-Absorptionsspektrum einer Mineralöldispersion des Produkts wurde unter Verwendung eines FT-IR-Spektrometers Nicolet 710 bei 2 cm–1 Auflösung erhalten (1). Die Daten wurden in Intervallen von 1 cm–1 digitalisiert. Banden wurden beobachtet bei: 3117, 2772, 1750, 1704, 1647, 1616, 1586, 1549, 1514, 1458, 1419, 1335, 1313, 1241, 1218, 1185, 1146, 1078, 1059, 1041, 1023, 1006, 907, 841, 820, 779, 758, 740, 715, 664, 576, 520, 506 cm–1.
  • Das IR-Spektrum des festen Produkts wurde unter Verwendung eines FT-IR-Spektrometers Spectrum One von Perkin-Elmer, ausgerüstet mit einem ATR-Universalzubehörteil, aufgezeichnet. Banden wurden beobachtet bei: 3122, 3000, 2771, 1749, 1699, 1647, 1612, 1587, 1550, 1514, 1480, 1458, 1419, 1386, 1334, 1313, 1240, 1216, 1185, 1141, 1079, 1058, 1021, 1006, 907, 840, 820, 779, 757, 739, 714, 663 cm–1.
  • Das Raman-Spektrum des Ethansulfonats (2) wurde mit der Probe in einem Glasfläschchen unter Verwendung eines FT-Raman-Spektrometers 2000R von Perkin-Elmer bei 4 cm–1 Auflösung mit Anregung von einem Nd:YAG-Laser (1064 nm) mit einer Energieleistung von 400 mW erhalten. Banden wurden beobachtet bei: 3109, 3067, 2928, 1749, 1699, 1613, 1548, 1451, 1420, 1391, 1337, 1318, 1287, 1263, 1211, 1185, 1143, 1082, 1042, 987, 919, 828, 780, 744, 667, 636, 620, 601, 576, 520, 470, 417, 387, 337, 292, 225 cm–1.
  • Das Röntgenpulverbeugungsmuster des Produkts (3) wurde unter Verwendung der folgenden Aufnahmebedingungen aufgezeichnet: Röhrenanode: Cu, Generatorspannung: 40 kV, Generatorstromstärke: 40 mA; Startwinkel: 2,0 °2θ, Endwinkel: 35,0 °2θ, Schrittweite: 0,02 °2θ, Zeit pro Schritt: 2,5 s. Charakteristische XRPD-Winkel und relative Intensitäten sind in Tabelle 1 dargestellt.
  • Tabelle 1
    Figure 00110001
  • Figure 00120001
  • Das Feststoff-NMR-Spektrum des Produkts (4) wurde auf einem bei 90,55 MHz arbeitenden Gerät Bruker AMX360 aufgezeichnet: Der Feststoff wurde in einen Zirkondioxid-MAS-Rotor von 4 mm, ausgerüstet mit einer Kel-F-Kappe, gepackt und der Rotor bei ca. 10 kHz drehen gelassen. Das 13C-MAS-Spektrum wurde durch Kreuzpolarisation von Hartmann-Hahn angepassten Protonen (CP-Kontaktzeit 3 ms, Wiederholungszeit 15 s) aufgenommen, und die Protonen wurden während der Aufnahme unter Verwendung einer zweipulsphasenmodulierten (TPPM) Mischsequenz entkoppelt. Chemische Verschiebungen wurden extern auf das Carboxylatsignal von Glycin bei 176,4 ppm im Verhältnis zu TMS bezogen und wurden beobachtet bei: 11,1; 36,1; 38,5; 46,5; 48,9; 56,1; 66,2; 111,7; 114,9; 119,2; 129,9; 131,1; 134,1; 140,5; 142,4; 153,4; 157,2; 171,8; 176,1 ppm.
  • Eigenschaften des Ethansulfonats, aufgezeichnet für das Produkt von Beispiel 2
  • Beständigkeit des Ethansulfonats im festen Zustand
  • Die Stabilität des Arzneistoffs im festen Zustand wurde durch Aufbewahren von ungefähr 1,0 g des Stoffs in einer Glasflasche bei a) 40 °C/75 % relative Feuchte (RH), offenes Aussetzen, über 1 Monat und b) 50 °C, geschlossen, über 1 Monat ermittelt. Der Stoff wurde in beiden Fällen mit HPLC auf den Endgehalt und Abbauprodukte untersucht.
    • a) 40 °C/75 % RH: kein wesentlicher Abbau beobachtet (HPLC-Analyse 99 % anfangs)
    • b) 50 °C: kein wesentlicher Abbau beobachtet (HPLC-Analyse 100 % anfangs).
  • Löslichkeit des Ethansulfonats
  • Die Löslichkeit des Stoffs wurde durch Zusetzen von Wasser in Aliquoten von 1 bis 1000 ml zu ungefähr 100 mg des Arzneistoffs, bis sich das Pulver gelöst hatte, bestimmt. Die visuelle Löslichkeit wurde mit einer HPLC-Analyse einer gesättigten Lösung bestätigt.
    Löslichkeit: > 100 mg/ml.
  • Fließeigenschaften des Ethansulfonats
  • Das Verhältnis zwischen der Schüttdichte und der Stampfdichte (Hausner-Faktor) des Ethansulfonats wurde unter Verwendung von Standardverfahren („Pharmaceutics – The Science of Dosage Form Design", Herausgeber M. Aulton, 1988, veröffentlicht von: Churchill Livingstone) ermittelt.
    Hausner-Faktor: 1,1.

Claims (9)

  1. 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionethansulfonatsalz oder ein Solvat davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1 in gereinigter Form.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 in einer festen Dosierungsform.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1 in einer pharmazeutisch verträglichen Form, welche geeignet ist, gemahlen zu werden, oder in gemahlener Form.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1 in einer pharmazeutisch verträglichen Form und mit guten Fließeigenschaften.
  6. Verfahren zur Herstellung des Ethansulfonats oder eines Solvats davon, dadurch gekennzeichnet, dass 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion oder ein Salz davon, bevorzugt dispergiert oder gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, mit einer Quelle für Ethansulfonationen umgesetzt wird und danach, falls benötigt, ein Solvat des resultierenden Ethansulfonats hergestellt wird; und das Ethansulfonat oder ein Solvat davon gewonnen wird.
  7. Arzneimittel, umfassend 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-ethansulfonat oder ein Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.
  8. Verbindung 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-ethansulfonat oder ein Solvat davon zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff.
  9. Verwendung von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-ethansulfonat oder einem Solvat davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, Zuständen, welche mit Diabetes mellitus im Zusammenhang stehen, und bestimmten Komplikationen davon.
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