DE60009276T2 - Thiazolidindionderivat und seine verwendung als antidiabetikum - Google Patents

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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Description

  • Diese Erfindung betrifft ein neues Arzneimittel, ein Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels und die Verwendung des Arzneimittels in der Medizin.
  • Die Europäische Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 0 306 228 betrifft bestimmte Thiazolidindionderivate, von denen offenbart ist, daß sie hypoglykämische und hypolipidämische Wirkung aufweisen. Die Verbindung des Beispiels 30 der EP 0 306 228 ist 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (hier nachstehend auch als "Verbindung I" bezeichnet).
  • Die Internationale Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer WO94/05659 offenbart bestimmte Salze der Verbindungen der EP 0 306 228 und insbesondere das Maleinsäuresalz.
  • Die Internationalen Patentanmeldungen, Veröffentlichungsnummern WO99/31093, WO99/31094 und WO99/31095 offenbaren jeweils verschiedene Hydrate der Verbindung (I).
  • Es ist jetzt gefunden worden, dass Verbindung I in Form eines neuen Hydrochloridsalzes, das monohydratisiert ist, vorliegt. Dieses neue Hydrochloridsalzmonohydrat (hier nachstehend auch als "Hydrochloridhydrat" bezeichnet) ist zur Massenherstellung und -handhabung besonders geeignet. Die neue Form kann durch ein effizientes, ökonomisches und reproduzierbares Verfahren, das zur großtechnischen Herstellung besonders geeignet ist, hergestellt werden.
  • Das neue Hydrochloridhydrat weist auch nützliche pharmazeutische Eigenschaften auf und insbesondere wird angegeben, dass es zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, mit Diabetes mellitus einhergehenden Beschwerden und bestimmten Komplikationen davon nützlich ist.
  • Folglich stellt die vorliegende Erfindung 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]]thiazolidin-2,4-dionhydrochloridmonohydrat bereit, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es:
    • (i) ein Infrarotspektrum aufweist, das Peaks bei 3358, 2764, 1245, 833 und 760 cm–1 enthält; und/oder
    • (ii) ein Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster (XRPD) ergibt, das Peaks bei 15,0, 17,7, 23,0, 30,0 und 31,4°2θ enthält.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ergibt das Hydrochloridhydrat ein Infrarotspektrum im Wesentlichen entsprechend I, das Infrarotpeakpositionen bei 3358, 3124, 2764, 1762, 1747, 1707, 1644, 1614, 1587, 1544, 1511, 1414, 1333, 1302, 1268, 1245, 1181, 1154, 1142, 1108, 1075, 1054, 1033, 1012, 988, 938, 905, 859, 833, 817, 760, 738, 716, 663, 652, 636, 620, 605, 564, 540, 525 und 505 cm–1 aufweist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ergibt das Hydrochloridhydrat ein Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster (XRPD) im Wesentlichen entsprechend II, das Peaks bei 8,8, 12,1, 14,1, 14,3, 15,0, 16,5, 17,7 19,1, 19,9, 20,7, 21,3, 21,7, 23,0, 23,8, 24,3, 24,9, 25,6, 27,0, 27,6, 28,9, 30,0, 31,4, 32,2 und 33,1°2θ aufweist.
  • Das Hydrochloridhydrat kann in bestimmten dehydratisierten Formen vorliegen, die sich reversibel in das Hydrochloridhydrat umwandeln, wenn sie mit Wasser, entweder in flüssiger oder Dampfform, in Berührung gebracht werden. Die vorliegende Erfindung umfasst alle solchen reversibel wieder hydratisierbaren Formen des Hydrochloridhydrates. Vorzugsweise wird die hydratisierte Form bereitgestellt, wie sie vostehend gekennzeichnet ist.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst das Hydrochloridhydrat isoliert in Reinform oder gemischt mit anderen Materialien.
  • So wird in einer Ausführungsform das Hydrochloridhydrat in isolierter Form bereitgestellt.
  • In einer weiteren Ausführungsform wird das Hydrochloridhydrat in Reinform bereitgestellt.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform wird das Hydrochloridhydrat in Kristallform bereitgestellt.
  • Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung des Hydrochloridhydrates bereit, das dadurch gekennzeichnet ist, dass 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (Verbindung I) mit Salzsäure in Essigsäure als Lösungsmittel behandelt wird und danach die gewünschte Verbindung gewonnen wird.
  • Geeigneterweise wird die Umsetzung bei Umgebungstemperatur ausgeführt, aber eine beliebige günstige Temperatur kann verwendet werden, die das gewünschte Produkt bereitstellt.
  • Rückgewinnung der gewünschten Verbindung umfasst im Allgemeinen Kristallisation unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels, wie Diethylether.
  • Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung des Hydrochloridhydrates wird eine Suspension der Verbindung (I) in einem geeigneten wässrigen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Propan-2-ol, mit Salzsäure, vorzugsweise konzentrierter Salzsäure, bei einer beliebigen Temperatur, die das gewünschte Produkt bereitstellt, wie einer Temperatur im Bereich von 20°C bis 30°C, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, behandelt. Vorzugsweise wird das Umsetzungsgemisch geschüttelt oder gerührt. Vorzugsweise liegt die Gesamtmenge an Wasser bei der letzten vorstehend erwähnten Umsetzung im Bereich von etwa 2 Gew./Vol.-% bis etwa 20 Gew./Vol.-%, zum Beispiel 10 Gew./Vol.-%.
  • Der vorstehend erwähnte Vorgang kann mit Hydrochloridhydrat angeimpft werden, aber dies ist nicht unbedingt notwendig.
  • Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung des Hydrochloridhydrates wird eine Lösung der Verbindung (I) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel mit Salzsäure umgesetzt, um im Wesentlichen gelöste Reaktanten bereitzustellen, Kristallisation wird dann ausgelöst, um das Hydrochloridhydrat bereitzustellen.
  • Vorzugsweise liegt die Gesamtmenge an Wasser bei der letzten vorstehend erwähnten Umsetzung im Bereich von etwa 2 Gew./Vol.-% bis etwa 20 Gew./Vol.-%, zum Beispiel 10 Gew./Vol.-%.
  • Ein geeignetes organisches Lösungsmittel ist Propan-2-ol oder dergleichen. Ein geeignetes organisches Lösungsmittel ist Acetonitril oder dergleichen.
  • In einer Ausführungsform des vorstehend erwähnten Vorgangs, zum Beispiel wenn das organische Lösungsmittel Propan-2-ol oder dergleichen ist, werden im Wesentlichen gelöste Reaktanten vorzugsweise durch Ausführen der Umsetzung bei einer erhöhten Temperatur, wie einer Temperatur im Bereich von 60°C bis 80°C, geeigneterweise 65°C bis 75°C, zum Beispiel 70°C, erhalten.
  • In einer Ausführungsform des vorstehend erwähnten Vorgangs, zum Beispiel wenn das organische Lösungsmittel Acetonitril oder dergleichen ist, werden im Wesentlichen gelöste Reaktanten durch Ausführen der Umsetzung bei Umgebungs- oder erhöhter Temperatur, vorzugsweise Umgebungstemperatur, erhalten.
  • In einer Ausführungsform des vorstehend erwähnten Vorgangs, zum Beispiel wenn das organische Lösungsmittel Propan-2-ol oder dergleichen ist, wird die Kristallisation geeigneterweise durch Abkühlen des Umsetzungsgemisches normalerweise auf Umgebungstemperatur, vorzugsweise in Gegenwart eines Impfkristalls des Hydrochloridhydrates ausgelöst.
  • In einer weiteren Ausführungsform des vorstehend erwähnten Vorgangs, zum Beispiel wenn das organische Lösungsmittel Acetonitril oder dergleichen ist, wird die Kristallisation geeigneterweise durch Zugabe eines geeigneten Kolösungsmittels, wie Diethylether, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur und vorzugsweise in Gegenwart eines Impfkristalls des Hydrochloridhydrates ausgelöst.
  • Selbstverständlich kann bei den vorstehend erwähnten Vorgängen Salzsäure durch eine beliebige geeignete Quelle von Hydrochloridionen ersetzt werden, die die Menge Wasser bei der Umsetzung bereitstellt, die zur Bildung des Hydrochloridhydrates geeignet ist. Die geeignete Menge an Wasser ist im Allgemeinen mindestens ein Moläquivalent und im Allgemeinen ein Überschuss über diesem, zum Beispiel eine Menge, die der äquivalent ist, die bei den vorstehend erwähnten Vorgängen verwendet wird.
  • Sofern nicht anders angegeben, wird die Kristallisation des Hydrochloridhydrates im Allgemeinen bei niedriger bis Umgebungstemperatur, wie im Bereich von 0 bis 30°C, zum Beispiel 25°C, ausgeführt; in einer anderen Ausführungsform kann die Kristallisation bei einer erhöhten Temperatur, wie im Bereich von 30°C und 60°C, zum Beispiel 50°C, eingeleitet und dann dadurch abgeschlossen werden, dass man die Temperatur des Lösungsmittels auf Umgebungs- oder niedrige Temperatur, wie im Bereich von 0 bis 30°C, zum Beispiel 25°C, abkühlen lässt. Die Kristallisation kann durch Animpfen mit Kristallen des Hydrochloridhydrates eingeleitet werden, aber dies ist nicht unbedingt notwendig, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • Verbindung (I) wird gemäß bekannten Verfahren, wie denjenigen, die in EP 0 306 228 und WO94/05659 offenbart sind, hergestellt.
  • Wenn er hier verwendet wird, schließt der Ausdruck "Prophylaxe von Beschwerden, die mit Diabetes mellitus einhergehen" die Behandlung von Beschwerden, wie Insulinresistenz, pathologische Glukosetoleranz, Hyperinsulinämie und Gestationsdiabetes ein.
  • Diabetes mellitus bedeutet vorzugsweise Diabetes mellitus vom Typ II.
  • Mit Diabetes einhergehende Beschwerden schließen Hyperglykämie und Insulinresistenz und Fettleibigkeit ein. Weitere mit Diabetes einhergehende Beschwerden umfassen Bluthochdruck, kardiovaskuläre Erkrankung, insbesondere Atherosklerose, bestimmte Essstörungen, insbesondere die Regulierung von Appetit und Nahrungsaufnahme bei Personen, die an Störungen, die mit nicht ausreichendem Essen einhergehen, wie Anorexia nervosa, und Störungen, die mit übermäßigem Essen einhergehen, wie Fettleibigkeit und Anorexia bulimia leiden. Zusätzliche mit Diabetes einhergehende Beschwerden umfassen polyzystisches Eierstocksyndrom und steroidinduzierte Insulinresistenz.
  • Die hier umfassten Komplikationen von mit Diabetes mellitus einhergehenden Beschwerden umfassen Nierenerkrankung, insbesondere Nierenerkrankung, die mit der Entwicklung von Diabetes vom Typ II einhergeht, einschließlich diabetischer Nephropathie, Glomerulonephritis, glomerulärer Sklerose, nephrotischem Syndrom, hypertensiver Nephrosklerose und terminaler Niereninsuffizienz.
  • Wie vorstehend erwähnt, weist die erfindungsgemäße Verbindung nützliche therapeutische Eigenschaften auf. Die vorliegende Erfindung stellt folglich Hydrochloridhydrat zur Verwendung als therapeutischen Wirkstoff bereit.
  • Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung Hydrochloridhydrat zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, mit Diabetes mellitus einhergehenden Beschwerden und bestimmten Komplikationen davon bereit.
  • Hydrochloridhydrat kann an sich oder vorzugsweise als Arzneimittel, das auch einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst, verabreicht werden. Die Formulierung des Hydrochloridhydrates erfolgt im Allgemeinen, wie es für Verbindung (I) in den vorstehend erwähnten Veröffentlichungen offenbart ist.
  • Folglich stellt die vorliegende Erfindung auch ein Arzneimittel bereit, das Hydrochloridhydrat und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfasst.
  • Hydrochloridhydrat wird normalerweise in Einheitsdosierungsform verabreicht.
  • Der Wirkstoff kann auf einem beliebigen geeigneten Weg, aber üblicherweise auf den oralen oder parenteralen Wegen verabreicht werden. Für eine solche Verwendung wird die Verbindung normalerweise in Form eines Arzneimittels zusammen mit einem pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel und/oder Excipiens verwendet werden, obgleich die genaue Form der Zusammensetzung natürlich von der Verabreichungsart abhängen wird.
  • Zusammensetzungen werden durch Mischung hergestellt und werden geeigneterweise für orale, parenterale oder topische Verabreichung angepasst und können als solche in Form von Tabletten, Kapseln, oralen flüssigen Zubereitungen, Pulvern, Granulaten, Rhomben, Pastillen, wiedereinsetzbaren Pulvern, injizierbaren und infundierbaren Lösungen oder Suspensionen, Zäpfchen und transdermalen Vorrichtungen vorliegen. Oral verabreichbare Zusammensetzungen sind bevorzugt, insbesondere geformte orale Zusammensetzungen, da sie zur allgemeinen Verwendung zweckmäßiger sind.
  • Tabletten und Kapseln zur orralen Verabreichung werden üblicherweise in einer Einheitsdosis vorgelegt und enthalten herkömmliche Excipientien, wie Bindemittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Tablettierungsmittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Farbmittel, Geschmackstoffe und Netzmittel. Die Tabletten können gemäß im Fachgebiet gut bekannten Verfahren überzogen sein.
  • Geeignete Füllstoffe zur Verwendung umfassen Cellulose, Mannit, Lactose und andere ähnliche Mittel. Geeignete Sprengmittel umfassen Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Stärkederivate, wie Natriumstärkeglycolat. Geeignete Gleitmittel umfassen zum Beispiel Magnesiumstearat. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Netzmittel umfassen Natriumlaurylsulfat.
  • Feste orale Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren des Mischens, Füllens, Tablettierens oder dergleichen hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können verwendet werden, um den Wirkstoff überall in diesen Zusammensetzungen unter Verwendung großer Mengen an Füllstoffen zu verteilen. Solche Operationen sind natürlich im Fachgebiet üblich.
  • Orale flüssige Zubereitungen können in Form von zum Beispiel wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren vorliegen oder können als Trockenprodukt zur Wiedereinsetzung vor Verwendung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vorgelegt werden. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Zusätze, wie Suspendiermittel, zum Beispiel Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder gehärtete Speisefette, Emulgiermittel, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum, nichtwässrige Vehikel (die Speiseöle umfassen können), zum Beispiel Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester, wie Ester von Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalkohol, Konservierungsmittel, zum Beispiel p-Hydroxybenzoesäuremethyl- oder -propylester oder Sorbinsäure, und, falls gewünscht, herkömmliche Geschmack- oder Farbstoffe enthalten.
  • Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Einheitsdosisformen hergestellt, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und ein steriles Vehikel enthalten. Die Verbindung kann in Abhängigkeit von dem Vehikel und der Konzentration entweder suspendiert oder gelöst sein. Parenterale Lösungen werden normalerweise durch Auflösen des Wirkstoffs in einem Vehikel und Filtersterilisieren vor Abfüllen in ein geeignetes Glasfläschchen oder eine Ampulle und Versiegeln hergestellt. Vorteilhafterweise werden auch Hilfsstoffe, wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel und Pufferungsmittel, in dem Vehikel gelöst. Um die Stabilität zu verbessern, kann die Zusammensetzung nach Abfüllen in das Glasfläschchen eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden.
  • Parenterale Suspensionen werden in im Wesentlichen derselben Weise hergestellt, nur dass der Wirkstoff statt gelöst zu werden in dem Vehikel suspendiert wird und vor Suspendieren in dem sterilen Vehikel durch Einwirkenlassen von Ethylenoxid sterilisiert wird.
  • Vorteilhafterweise ist ein obenflächenaktiver Stoff oder Netzmittel in der Zusammensetzung eingeschlossen, um die gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs zu erleichtern.
  • Außerdem kann das Hydrochloridhydrat in Kombination mit anderen antidiabetischen Mitteln, wie Insulinsekretagogen, zum Beispiel Sulfonylharnstoffe, Biguanide, wie Metformin, α-Glucosidasehemmstoffen, wie Acarbose, β-Agonisten und Insulin, wie denjenigen, die in WO98/57649, WO98/57634, WO98/57635 oder WO98/57636 offenbart sind, verwendet werden. Die anderen antidiabetischen Mittel, deren Mengen und Verabreichungsverfahren sind wie in den vorstehend erwähnten Veröffentlichungen beschrieben. Die Formulierung des Hydrochloridhydrates und dessen Dosierungen in den Kombinationen sind im Allgemeinen wie für Verbindung (I) in den vorstehend erwähnten Veröffentlichungen offenbart.
  • Entsprechend allgemeiner Praxis werden die Zusammensetzungen üblicherweise von geschriebenen oder gedruckten Anweisungen zur Verwendung bei der betreffenden ärztlichen Behandlung begleitet werden.
  • Wie er hier verwendet wird, umfasst der Ausdruck "pharmazeutisch verträglich" Verbindungen, Zusammensetzungen und Bestandteile für sowohl human- als auch tiermedizinische Verwendung: zum Beispiel umfasst der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Salz" ein tiermedizinisch verträgliches Salz.
  • Zweckmäßigerweise kann der Wirkstoff als hier vorstehend definiertes Arzneimittel verabreicht werden, und dies bildet einen besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • Unter einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung des Hydrochloridhydrates zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, mit Diabetes mellitus einhergehenden Beschwerden und bestimmten Komplikationen davon bereit.
  • Bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, mit Diabetes mellitus einhergehenden Beschwerden und bestimmten Komplikationen davon kann das Hydrochloridhydrat in Dosen, wie denjenigen, die in den vorstehend erwähnten Veröffentlichungen offenbart sind, genommen werden.
  • Bei den vorstehend erwähnten Behandlungen werden für die erfindungsgemäßen Verbindungen keine nachteiligen toxikologischen Wirkungen angegeben.
  • Das folgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung, aber beschränkt sie in keinerlei Weise.
  • Beispiel 1: Herstellung von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionhydrochloridmonohydrat (Hydrochloridhydrat): Einer Lösung aus 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (10 g) in Essigsäure (100 g) wurde konzentrierte Salzsäure (10 ml) zugesetzt. Nach 15 min wurde die klare Lösung mit Diethylether (150 ml) behandelt. Die überstehende Flüssigkeit wurde abdekantiert und der Rückstand mit frischem Diethylether (100 ml) gerührt. Die Flüssigkeit wurde erneut abdekantiert und das dicke Öl mit frischem Diethylether (50 ml) gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet, wobei die Titelverbindung (7,67 g, 66,5%) erhalten wurde, Schmelzpunkt: 100–3°C mit Wiederverfestigung und erneutem Schmelzen bei 150–4°C.
  • Beispiel 2: Konzentrierte Salzsäure (1,0 ml) wurde unter Rühren einer Suspension aus 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (4,0 g) in einem Gemisch aus Propan-2-ol (100 ml) und Wasser (10 ml) bei 21°C zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 25°C erwärmt und bei dieser Temperatur über einen Zeitraum von 1 Stunde gerührt. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Propan-2-ol (20 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei Hydrochloridhydrat (3,8 g) erhalten wurde.
  • Beispiel 3: Ein Gemisch aus 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (4,0 g), Propan-2-ol (100 ml) und Wasser (10 ml) wurde unter Rühren auf 75°C erwärmt. Wässrige Salzsäure (2,3 M, 5,0 ml) wurde der Suspension unter Rühren zugesetzt und die erhaltene Lösung wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde auf 21°C abgekühlt. Das Gemisch wurde mit Kristallen des Hydrochloridhydrates angeimpft und 30 Minuten gerührt. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, wobei Hydrochloridhydrat als weißer kristalliner Feststoff (3,9 g) erhalten wurde.
  • Beispiel 4: Konzentrierte Salzsäure (2,0 ml) wurde einem Gemisch aus 5-[4[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (2,0 g) und Acetonitril (20 ml) zugesetzt und das Gemisch bei 21°C gerührt, bis eine klare Lösung beobachtet wurde. Diethylether (15 ml) wurde der Lösung unter Rühren zugesetzt, gefolgt von Impfkristallen des Hydrochloridhydrates (20 mg). Nach 5 minütigem Rühren wurde Diethylether (15 ml) zugesetzt und das Rühren 1 Stunde fortgesetzt. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Diethylether/Acetonitril (2 : 1, 20 ml) gewaschen und 5 Stunden unter Vakuum getrocknet, wobei Hydrochloridhydrat als weißer kristalliner Feststoff (1,9 g) erhalten wurde.
  • Beispiel 5: Ein Gemisch aus 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (10,0 g) und Propan-2-ol (140 ml) wurde gerührt und auf 60°C erwärmt. Wässrige Salzsäure (4 M, 14 ml) wurde dem Gemisch unter Rühren zugesetzt und die Temperatur auf 70°C erhöht und bei dieser Temperatur 10 Minuten gehalten. Die erhaltene klare Lösung wurde über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde auf 21°C abgekühlt. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Propan-2-ol (30 ml) gewaschen und unter Vakuum über Phosphorpentoxid 20 Stunden getrocknet, wobei Hydrochloridhydrat als weißer kristalliner Feststoff (10,4 g) erhalten wurde.
  • CHARAKTERISIERENDE DATEN: Die folgenden charakterisierenden Daten wurden für Hydrochloridhydrat erstellt:
  • A Wassergehalt
  • Dieser wurde unter Verwendung einer Karl-Fischer-Apparatur zu 4,5 Gew./Gew.-% bestimmt (Theorie für Monohydrat 4,37 Gew./Gew.-%).
  • B Ionisches Chlor
  • Dieses wurde zu 8,7 Gew./Gew.-% bestimmt (Theorie für Monohydrat 8,61 Gew./Gew.-%).
  • C Infrarot
  • Das Infrarotabsorptionsspektrum einer Mineralöldispersion des Hydrochloridhydrates wurde unter Verwendung eines Nicolet-Spektrometers 710 FT-IR bei einer Auflösung von 2 cm–1 erhalten. Die Daten wurden in Intervallen von 1 cm–1 digitalisiert. Das erhaltene Spektrum ist in I gezeigt. Die Peakpositionen sind folgendermaßen: 3358, 3124, 2764, 1762, 1747, 1707, 1644, 1614, 1587, 1544, 1511, 1414, 1333, 1302, 1268, 1245, 1181, 1154, 1142, 1108, 1075, 1054, 1033, 1012, 988, 938, 905, 859, 833, 817, 760, 738, 716, 663, 652, 636, 620, 605, 564, 540, 525 und 505 cm–1.
  • D Röntgen-Pulverdiffraktion (XRPD)
  • Das XRPD-Muster des Hydrochloridhydrates ist nachstehend in II gezeigt und eine Zusammenfassung der XRPD-Winkel und berechneten Netzebenenabstände, die für das Hydrochloridhydrat charakteristisch sind, ist in Tabelle I angegeben.
  • Ein Philips-Röntgen-Pulverdiffraktometer PW 1710 (Cu-Röntgen-Quelle) wurde verwendet, um das Muster unter Verwendung der folgenden Erfassungsbedingungen zu erzeugen:
    Röhrenanode: Cu
    Generatorspannung: 40 kV
    Generatorstromstärke: 30 mA
    Startwinkel: 3,5°2θ
    Endwinkel: 35,0°2θ
    Schrittgröße: 0,020°2θ
    Zeit pro Schritt: 2,3 s
  • Tabelle I Röntgen-Pulverdiffraktionswinkel und berechnete Netzebenenabstände, die für das Hydrochloridhydrat charakteristisch sind
    Figure 00100001

Claims (11)

  1. 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]]thiazolidin-2,4-dion, Hydrochlorid Monohydrat dadurch gekennzeichnet, dass: (i) es ein Infrarotspektrum ergibt, welches Peaks bei 3358, 2764, 1245, 833 und 760 cm–1 enthält; und/oder (ii) es ein Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster (XRPD) ergibt, das Peaks bei 15.0, 17.7, 23.0, 30.0 und 31.4°2θ enthält.
  2. Hydrat gemäß Anspruch 1, welches Infrarot Peaks an den Positionen 3358, 3124, 2764, 1762, 1747, 1707, 1644, 1614, 1587, 1544, 1511, 1414, 1333, 1302, 1268, 1245, 1181, 1154, 1142, 1108, 1075, 1054, 1033, 1012, 988, 938, 905, 859, 833, 817, 760, 738, 716, 663, 652, 636, 620, 605, 564, 540, 525 und 505 cm–1 ergibt.
  3. Hydrat gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, welches ein Röntgen-Pulverdiffraktionsmuster (XRPD) ergibt, das Peaks bei 8,8, 12,1, 14,1, 14,3, 15,0, 16,5, 17,7, 19,1, 19,9, 20,7, 21,3, 21,7, 23,0, 23,8, 24,3, 24,9, 25,6, 27,0, 27,6, 28,9, 30,0, 31,4, 32,2 und 33,1°2θ enthält.
  4. Hydrat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 in Reinform oder gemischt mit anderen Materialien.
  5. Hydrat gemäß Anspruch 4 in Reinform.
  6. Hydrat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 in Kristallform.
  7. Verfahren zur Herstellung eines Hydrates gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass entweder: (a) 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl] thiazolidin-2,4-dion (Verbindung I) mit einer Hydrochlorid Ionenquelle in Essigsäure als Lösungsmittel behandelt wird; oder (b) eine Suspension der Verbindung (I) in einem wässrigen organischen Lösungsmittel mit einer Hydrochlorid-Ionenquelle bei einer Temperatur im Bereich von 20°C bis 30°C behandelt wird; oder (c) eine Lösung der Verbindung (I) in einem organischen Lösungsmittel mit einer Hydrochlorid Ionenquelle umgesetzt wird, um im wesentlichen gelöste Reaktanten bereitzustellen, dann wird Kristallisation ausgelöst, um das Hydrochlorid Hydrat bereitzustellen, und danach wird die geforderte Verbindung gewonnen.
  8. Arzneimittel umfassend eine wirksame, nicht-toxische Menge eines Hydrates gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.
  9. Hydrat gemäß Anspruch 1, zur Verwendung als therapeutischen Wirkstoff.
  10. Hydrat gemäß Anspruch 1, zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, Beschwerden einhergehend mit Diabetes mellitus und bestimmten Komplikationen davon bestehend aus Nierenerkrankung, diabetischer Nephropathie, Glomerulonephritis, glomerulärer Sklerose, nephrotischem Syndrom, hypertensiver Nephrosklerose und terminaler Niereninsuffizienz.
  11. Verwendung des Hydrats gemäß Anspruch 1, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus, Beschwerden einhergehend mit Diabetes mellitus und bestimmten Komplikationen davon, bestehend aus Nierenerkrankung, diabetischer Nephropathie, Glomerulonephritis, glomerulärer Sklerose, nephrotischem Syndrom, hypertensiver Nephrosklerose und terminaler Niereninsuffizienz.
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