RS50137B - Nova so 5-/4-/2-(n-metil-n-(2-piridil) amino)etoksi/benzil/ tiazolidin-2,4-dion hidrohlorid monohidrat - Google Patents
Nova so 5-/4-/2-(n-metil-n-(2-piridil) amino)etoksi/benzil/ tiazolidin-2,4-dion hidrohlorid monohidratInfo
- Publication number
- RS50137B RS50137B YUP-816/01A YUP81601A RS50137B RS 50137 B RS50137 B RS 50137B YU P81601 A YUP81601 A YU P81601A RS 50137 B RS50137 B RS 50137B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- hydrochloride
- compound
- hydrate according
- thiazolidine
- pyridyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil] tiazolidin-,4-dion, hidrohloridmonohidrat, naznacen time, što: (i) daje infracrveni spektar sa pikovima na 3358, 2764, 1245, 833 i 760cm-1; i/ili (ii) daje rendgeski dijagram praha (XRPD) sa pikovima na 15.0, 17.7, 23.0, 30.0 i 31.4°20. Prijava sadrži još 10 patentnih zahteva.
Description
Oblast pronalaska
Pronalazak spada u oblast preparativne hernije.
Tehnički problem
Ovaj pronalazak se odnosi na novu so 5-|4-[2-(N-aretil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]-tiazolidin-2,4-dion hidrohlorid monohidrat, na postupak za dobijanje farmaceutskog preparata i na njegovu primenu u medicini.
Stanje tehnike
Evropska patentna prijava, broj publikacije 0,306,228 odnosi se na neke tiazolidindion derivate za koje je opisano kao da imaju hipoglikeminsku i hipolipideminsku aktivnost.
Jedinjenje iz primera 30 iz EP 0,306,228 je 5-( 4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)metoksi)benzil)tiazolidin-2,4-dion (ovde kasnije takođe referisano kao "Jedi<n>jenje I").
Međunarodna patentna prijava, broj publikacije WO94/05659 opisuje neke soli od jedinjenja iz EP 0,306,228 a naročito so maleinske kiseline.
Međunarodne patentne prijave, brojevi publikacija WO99/31093, WO99/31095 svaka opisuju različite hidrate jedinjenja 1.
Opis rešenja tehničkog problema
Sada je otkriveno da jedinjenje I postoji u obliku nove hidrohlorid soli koja je monohidratisana. Ova nova monohidratisana hidrohlorid so (ovde kasnije takođe označena kao "hidrohlorid hidrat") je naročito podesna za masovno dobijanje i rukovanje. Novi oblik može se dobiti sa efikasnim, ekonomskim i reproduktivnim postupkom koji je naročito podesan za proizvodnju u velikom obimu.
Novi hidrohlorid hidrat takođe ima korisne farmaceutske osobine a naročito je indikativno da je koristan za tretman i/ili profilaksu dijabetes melitusa, stanja združenih sa dijabetes melitusom i nekim njihovim komplikacijama.
Sledstveno, ovaj pronalazak obezbeđuje 5-(4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi)benzil)tiazolidin-2,4-dion, hidrohlorid monohidrat karakterisan time što: (i) obezbeđuje infracrveni spektar koji sadrži vrhove na 3358, 2764, 1245, 833 i 760 cm"<1>; i/ili (ii) obezbeđuje uzorak difrakcije praha X-zraka (XRPD) koji sadrži vrhove na 15.0, 17.7, 23.0,30.0i 31.4029.
U jednom poželjnom aspektu, hidrohlorid hidrat obezbeđuje infra crveni spektar suštinski u skladu sa slikom I.
U jednom poželjnom aspektu, hidrohlorid hidrat obezbeđuje uzorak difrakcije praha X-zraka (XRPD) suštinski u skladu sa slikom II.
Hidrohlorid hidrat može da postoji u nekim dehidratisanim oblicima koji se povratno konvertuju u hidrohlorid hidrat kada kontaktiraju sa vodom, u tečnom obliku ili u obliku pare. Ovaj pronalazak obuhvata sve takve povratne rehidratabilne oblike od hidrohlorid hidrata. Poželjno, obezbeđen je hidratisani oblik kako je gore karakterisano.
Ovaj pronalazak obuhvata hidrohlorid hidrat koji je izolovan u čistom obliku ili kada je izmešan sa drugim materijalima.
Tako u jednom aspektu obezbeđen je hidrohlorid hidrat u izolovanom obliku.
U drugom aspektu obezbeđen je hidrohlorid hidrat u čistom obliku.
U još drugom aspektu obezbeđen je hidrohlorid hidrat u kristalnom obliku.
Pronalazak takođe obezbeđuje postupak za dobijanje hidrohlorid hidrata karakterisan time što se 5-(4-(2-N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi)benzil)tiazolidin-2,4-dion (jedinjenje I) tretira sa hlorovodoničnom kiselinom u sirćetnoj kiselini kao rastvaraču i dalje se dobija zahtevano jedinjenje.
Podesno reakcija se vrši na temperaturi ambijenta ali se takođe može koristiti bilo koja druga podesna temperatura koja obezbeđuje zahtevani proizvod.
Dobijanje zahtevanog jedinjenja generalno obuhvata kristalizaciju korišćenjem podesnog rastvarača takvog kao dietil etar.
U sledećem postupku za dobijanje hidrohlorid hidrata, suspenzija jedinjenja (I) u podesnom organskom rastvaraču, poželjno propan-2-olu, tretira se sa hlorovodoničnom kiselinom, na bilo kojoj temperaturi koja obezbeđuje zahtevani proizvod, takvoj kao temperatura u opsegu od 20°C do 30 C, poželjno na temperaturi ambijenta. Poželjno, reakciona smeša je tresena ili mešana. Poželjno, ukupna količina vode u poslednjoj gore pomenutoj reakciji je u opsegu od oko 2% w/v do oko 20% w/v, na primer 10% w/v.
Gore pomenut postupak može da bude zasejan sa hidrohlorid hidratom, ali to nije bitno.
U sledećem postupku za dobijanje hidrohlorid hidrata rastvor jedinjenja (I) u podesnom organskom rastvaraču regauje sa hlorovodoničnom kiselinom radi obezbeđenja suštinski rastvorenih reaktanata, zatim je izazvana kristalizacija radi obezbeđenja hidrohlorid hidrata.
Poželjno ukupna količina vode u gore pmenutoj reakciji je u opsegu od oko 2% w/v do oko 20% w/v, na primer 10% w/v.
Podesni organski rastvarač je propan-2-ol ili slično. Podesni organski rastvarač je acetonitril ili slično.
U jednom aspektu gore pomenutog postupka, na primer kada organski rastvarač je propan-2-ol ili slično, suštinski rastvoreni reaktanti se poželjno dobijaju sa vršenjem reakcije na povišenoj temperaturi, takvoj kao temperatura u opsegu od oko 60°C do 80°C, podesno 65°C do 75°C, na primer 70°C.
U jednom aspektu gore pomenutog postupka, na primer kada organski rastvarač je acetonitril ili slično, suštinski ratrsvoreni reaktanti se dobijaju sa vršenjem reakcije na ambijentnoj ili povišenoj temperaturi, poželjno na temperaturi ambijenta.
U jednom aspektu gore pomenutog postupka, na primer kada organski rastvarač je propan-2-ol ili slično, kristalizacija se podesno indukuje sa hlađenjem reakcije, obično na temperaturi ambijenta, poželjno u prisustvu zametka hidrohlorid hidrata.
U sledećem aspektu gore pomenutog postupka, na primer kada organski rastvarač je acetonitril ili slično, kristalizacija se podesno indukuje sa dodavanjem podesnog rastvarača takvog kao dietil etar, poželjno na temperaturi ambijenta i poželjno u prisustvu zametka hidrohlorid hidrata.
Primetiće se da u gore pomenutim postupcima hlorovodonična kiselina može da se zameni sa bilo kojim podesnim izvorom jona hidrohlorida, uz obezbeđenje količine vode u reakciji koja je podesna za formiranje hidrohlorid hidrata. Podesna količina vode je generalno bar jedan molarni ekvivalenat a generalno u više od ovog, na primer u količini ekvivalentnoj sa onom korišćenom u gore pomenuti postupcima.
Ako nije drugačije specificirano, kristalizacija hidrohlorid hidrata se generalno vrši na niskoj do ambijentne temperature, takvoj kao u opsegu od 0 do 30°C na primer 25°C; alternativno kristalizacija može da se započne na povišenoj temperaturi, takvoj kao u opsegu od 30°C do 60°, na primer 50°C, i da se zatim kompletira sa dozvoljavanjem da se temperatura rastvarača ohladi na temperaturu ambijenta ili nižu temperaturu, takvu kao u opsegu od 0 do 30<U>C, naprimer 25°C. Kristalizacija može da se inicira sa rasejavanjem sa kristalima hidrohlorid hidrata ali ovo nije bitno ako nije druagačije specificirano.
Jedinjenje (I) se dobija u skladu sa poznatim postupcima, takvim kao oni koji su opisani u EP 0,306,228 i WO94/05659. Otkrića iz EP 0,306,228 i WO94/05659 su uključena ovde kao referenca.
Kada je korišćen ovde termin "profilaksa stanja združenih sa dijabetes melitusom" on uključuje tretman stanja združenih sa otpornošću na insulin, oštećenje tolerancije na glukozu, hiperinsulinemiju i trudnički dijabetes.
Dijabetes melitus poželjno označava tip II dijabetes melitusa.
Stanja združena sa dijabetesom uključuju hiperglikemiju i otpornost na insulin i gojaznost. Sledeća stanja združena sa dijabetesom uključuju hipertenziju, kardiovaskualrno obolenje, posebno aterosklerozu, neka obolenja ishrane, posebno regulisanje apetita i uzimanje hrane kod subjekata koji pate od obolenja združenih sa nedovoljnom ishranom, takvim kao anoreksija nervosa, i obolenja združenih sa prekomemom ishranom, takva kao gojaznost i anoreksija bulimija. Dodatna stanja združena sa dijabetesom uključuju sindrom policistišnog jajnika i steroidom inđukovanu otpornost na insulin.
Komplikacije stanja združenih sa dijabetes melitusom ovde obuhvaćene uključuju bubrežno obolenje, specijalno bubrežno obolenje združeno sa razvojem tipa II dijabetesa uključujući dijabetsku nefropatiju, glomerulonefritis, glomerularnu sklerozu, nefrotski sindrom, hipertensivnu nefrosklerozu i krajnje stanje bubrežnog obolenja.
Kako je gore pomenuto jedinjenje iz pronalaska ima korisne terapeutske osobine. Ovaj pronalazak sledstveno obezbeđuje hidrohlorid hidrat za korišćenje kao aktivna terapeutska supstanca.
Određenije, ovaj pronalazak obezbeđuje hidrohlorid hidrat za korišćenje u tretmanu i/ili profilaksi dijabetes melitusa, stanja združenih sa dijabetes melitusom i nekim njihovim komplikacijama.
Hidrohlorid hidrat može da se unosi sam ili, poželjno, kao farmaceutski preparat koji takođe sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač. Formulacija hidrohlorid hidrata je generalno kako je opisano za jedinjenje (I) u gore pomenutim publikacijama.
Sledstveno, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutski preparat koji sadrži hidrohlorid hidrat i njegov farmaceutski prihvatljiv nosač.
Hidrohlorid hidrat se normalno unosi u obliku jedinice doziranja.
Aktivno jedinjenje može da se unosi sa bilo kojim podesnim načinom ali obično sa oralnim ili parenteralnim putem. Za takvo korišćenje, jedinjenje će se normalno koristiti u obliku farmaceutskog preparata združenog sa farmaceutskim nosačem, razblaživačem i/ili rastvornim sredstvom, mada će tačan oblik preparata prirodno zavisiti od načina unošenja. Preparati se dobijaju kao smeša i podesno se adaptiraju za oralno, parenteralno ili mesno unošenje, i kao takvi mogu da budu u obliku tableta, kapsula, oralnih tečnih preparata, granula, bonbona, pastila, rekonstituišućih praškova, rastvora ili supsnzija za inekciju i infuziju, supozitorija i transdermalnih uređaja. Preparati za oralno unošenje su poželjni, naročito oblika oralnih preparata, jer su oni podesniji za generalno korišćenje. Tablete i kapsule za oralno unošenje se obično predstavljaju u jedinici doze, i sadrže konvencionalna rastvorna sredstva takva kao agensi vezivanja, punila, razblaživači, agensi tabletiranja, maziva, dezintegratori, agensi bojenja, mirisa i vlaženja. Tablete mogu da se prevuku u skladu sa dobro poznatim postupcima u tehnici.
Podesna punila za korišćenje uključuju celulozu, manitol, laktozu i druge slične agense. Podesni dezintegratori uključuju škrob, polivinilpirolidon i derivate škroba takve kao natrijum škrob glikolat. Podesna maziva uključuju, na primer, magnezijum stearat. Podesni farmaceutski prihvatljivi agensi vlaženja uključuju natrijum lauril sulfat.
Čvrsti oralni preparati mogu da se dobiju sa konvencionalnim postupcima mešanja, punjenja,
tabletiranja ili slično. Ponovljene operacije mešanja mogu se koristiti da se distribuira aktivni agens kroz preparate korišćenjem velikih količina punila. Takve operacije su, naravno, konvencionalne u tehnici.
Oralni tečni preparati mogu da budu u obliku, na primer, vodenih ili uljnih suspenzija, emulzija, sirupa ili eliksira, ili se mogu predstaviti kao suv proizvod za rekonstituciju sa vodom ili drugim podesnim nosačem pre upotrebe, Takvi tečni preparati mogu da sadrže konvencionalne aditive takve kao agensi suspendovanja, na primer sorbitol, sirup, metil celuloza, želatin, hidroksietilceluloza, karboksimetil celuloza, aluminijum stearat gel ili hidrogenizovane jestive masti, agensi emulgovanja, na primer lecitin, sorbitan monooleat, ili akacia; ne-vodeni nosači (koji mogu da uključe jestiva ulja), na primer, ulje badema, ulje kokosovog oraha, uljni estri takvi kao estri glicerina, propilen glikola, ili etil alkohola; prezervativi, na primer metil ili propil p-hidroksibenzoat ili sorbinska kiselina, i ako se želi agensi mirisa ili bojenja.
Za parenteralno unošenje, tečni oblici jedinice doziranja se dobijaju koji sadrže jedinjenja iz ovog pronalaska i sterilni nosač. Jedinjenje, zavisno od nosača i koncentracije, može da bude ili suspendovano ili rastvoreno. Parenteralni rastvori normalno se dobijaju sa rastvaranjem aktivnog jedinjenja u nosaču i sterilnom filteru pre punjenja u podesnu bočicu ili ampulu i zaptivanja.
Podesno, pomoćna sredstva takva kao lokalni anestetik, prezervativi i agensi puferovanja takođe se rastvaraju u nosaču. Radi poboljšanja stabilnosti, preparat može da bude zamrznut posle punjenja u bočicu i voda se uklanja pod vakumom.
Parenteralne suspenzije se dobijaju suštinski na isti način osim što se aktivno jedinjenje suspenduje u nosaču umesto da se rastvara i steriliše sa izlaganjem etilen oksidu pre suspendovanja u sterilnom nosaču. Podesno, surfaktant ili agens kvašenja je uključen u preparat radi olakšavanja ravnomerne raspodele aktivnog jedinjenja.
Dodatno, hidrohlorid hidrat može da se koristi u kombinaciji sa drugim antidijabetskim agensima takvim kao sekretagogi insulina, na primer sulfonilurea, bigvanidi, takvi kao metformin, inhibitori alfa glukosidaze, takvi kao akarbosa, beta agonisti, i insulin takvi kakvi su opisani u W098/57649, W098/57634, W098/57635 ili W098/57636. Drugi antidijabetski agensi, njihove količine i postupci unošenja su kako je opisano u gore pomenutim publikacijama. Formulacija hidrohlorid hidrata i njegoVa doziranja u pomenutim kombinacijama generalno su opisani za jedinjenje (I) u gore pomenutim publikacijama.
Kako je uobičajena praksa, preparati će obično biti praćeni sa pisanjem ili štampanjem uputstava za korišćenje u odgovarajućem medicinskom tretmanu.
Kako je ovde korišćeno "farmaceutski prihvatljiv" obuhvata jedinjenja, preparate i sastojke za obe ljudsko i veterinarsko korišćenje: na primer termin "farmaceutski prihvatljiva so" obuhvata veterinarski prihvatljivu so.
Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje postupak za tretman i/ili profilaksu dijabetes melitusa, i nekih njegovih komplikacija, kod čoveka ili drugog sisara koji obuhvata unošenje efikasne, ne-toksične količine hidrohlorid hidrata u čoveka ili drugog sisara kome je to potrebno.
Konvencionalno, aktivni sastojak može da se unosi kao farmaceutski preparat kako je ovde ranije definisano, i ovo čini određeni aspekt iz ovog pronalaska.
U sledećem aspektu ovaj pronalazak obezbeđuje korišćenje hidrohlorid hidrata za proizvodnju leka za tretman i/ili profilaksu dijabetes melitusa, stanja združenih sa dijabetes melitusom i nekih njihovih komplikacija.
U tretmanu i/ili profilaksi dijabetes melitusa, stanja združenih sa dijabetes melitusom i nekih njihovih komplikacija hidrohlorid hidrat može da se uzima u dozama, takvim kako je opisano u gore pomenutim publikacijama.
Nisu indicirani štetni toksikološki efekti u gore pomenutim tretmanima za jedinjenja iz pronalaska.
Sledeći primeri ilustruju pronalazak ali ga ne ograničavaju ni na koji način.
Primer 1: Dobijanje 5-(4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi)benzil)tiazolidin-2,4-dion, hidrohlorid monohidrata (hidrohlorid hidrat): U rastvor od 5-(4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi)benzil)tiazolidin-2,4-diona (10 g) u sirćetnoj kiselini (100 g) dodana je koncentrovana hlorovodonična kiselina (10 ml). Posle 15 minuta bistar rastvor je tretiran sa dietil etrom (150 ml). Tečni supernatant je dekantovan, i ostatak je mešan sa svežim dietil etrom (100 ml). Tečnost je opet dekantovana, i gusto ulje je mešano sa svežim dietil etrom (50 ml). Proizvod je filtriran i ispran sa dietil etrom i osušen pod vakumom na 50°C radi dobijanja jedinjenja iz naslova (7.67 g, 66.5%), tačka topljenja 100-3°C sa ponovnim očvršćavanjem i ponovnim topljenjem na 150-4°C.
Primer 2: Koncentrovana hlorovodonična (1.0 ml) je dodana u izmešanu suspenziju 5-(4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi)benzil)tiazolidin-2,4-diona (4.0 g) u smeši od propan-2-ola (100 ml) i vode (10 ml) na 21°C. Smeša je zagrejana na 25°C i mešana je na ovoj temperaturi tokom perioda od 1 sata. Proizvod je sakupljen sa filtriranjem, ispran sa propan-2-olom (20 ml) i osušen pod vakumom radi dobijanja hidrohlorid hidrata (3.8 g).
Primer 3: Smeša od 5-(4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi)benzil)tiazolidin-2,4-diona (4.0 g), propan-2-ola (4.0 g) i vode (10 ml) grejana je na 75°C sa mešanjem. Dodana je vodena hlorovodonična kiselina (2.3 M, 5.0 ml) u izmešanu suspenziju i rezultujući rastvor je ohlađen na 21°C tokom perioda od 1 sata. Smeša je zasejana sa kristalima hidrohlorid hidrata i mešana tokom 30 minuta. Proizvod je sakupljen sa filtriranjem radi dobijanja hidrohlorid hidrata kao bela kristalna čvrsta supsanca (3.9 g).
Primer 4: Koncentrovana hlorovodonična kiselina (2.0 ml) je dodana u smešu od 5-(4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi)benzil)tiazolidin-2,4-dion 5-(4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi)benzil)tiazolidin-2,4-diona (2.0 g) i acetonitrila (20 ml) i smeša je mešana na 21°C dok nije zapažen bistar rastvor. Dodan je dietil etar (15 ml) u izmešan ratsvor što je praćeno sa zametkom kristala hidrohlorid hidrata (20 mg). Posle mešanja tokom 5 minuta, dodan je dietil etar (15 ml) i mešanje je nastavljeno tokom 1 sata. Proizvod je sakupljen sa filtriranjem, ispran sa dietil etar/acetonitrilom (2:1, 20 ml) i osušen pod vakumom tokom 5 sati radi dobijanja hidrohlorid hidrata kao bela kristalna čvrsta supsanca (1-9 g).
Primer 5: Smeša od 5-(4-(2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi)benzil)tiazolidin-2,4-diona (10.0 g) i propan-2-ola (140 ml) mešana je i zagrejana na 60°C. Dodana je vodena hlorovodonična kiselina (4M, 14 ml) u izmešanu smešu i temperatura je podignuta na 70°C i održavana je na ovoj temperaturi tokom 10 minuta. Rezultujući bistri rastvor je sakupljen na 21°C tokom perioda od približno 1 sat. Proizvod je sakupljen sa filtriranjem, ispran sa propan-2-olom (30 ml) i osušen pod vakumom iznad'fosfor pentoksida tokom 20 sati radi dobijanja hidrohlorid hidrata kao bela kristalna čvrsta supsanca (0.4 g).
Karakteristični podaci: Sledeći karakteristični podaci bili su generisani za hidrohlorid hidrat:
A Sadržaj vode
Ovaj je određen kao 4.5% w/w korišćenjem Fischer aparata (teorija za monohidrat 4.37% w/w).
B Jonski hlor
Ovaj je određen kao 8.7% w/w (teorija za monohidrat 8.61% w/w).
C Ifracrveni
Infracrveni spektar apsorpcije mineralne uljne disperzije hidrohlorid hidrata je dobijen korišćenjem Nicolet 710 FT-IR spektrometra na 2 cm"<1>rezolucije. Podaci du digitalizovani u intervalima od 1 cm"<1>. Dobijeni spektar je pokazan na slici 1. Položaji vrhova su kako sledi: 3358, 3124, 2764, 1762, 1747, 1707, 1644, 1614, 1587, 1544, 1511, 1414, 1333, 1302, 1268, 1245, 1181, 1154, 1142, 1108, 1075, 1054, 1033, 1012, 988, 938, 905, 859, 833, 817, 760, 738, 716, 663, 652, 636, 620, 605, 564, 540, 525 i 505 cm-<1>.
B Difrakcija praha X-zraka (XRPD)
Uzorak XRPD hidrohlorid hidrata je pokazan niže na slici II a pregled XRPD uglova i izračunatih karakterističnih razmaka rešetke hidrohlorid hidrata dat je u tabeli I.
Korišćenje Philips PW1710 difraktometar praha X-zraka (Cu izvor X-zraka) za generisanje uzorka korišćenjem sledećih usiova akvizicije:
Claims (11)
1. 54442-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion, hidrohlorid monohidrat, naznačen time, što: (i) daje infracrveni spektar sa pikovima na 3358, 2764,1245, 833 i 760cm"'; i/ili (ii) daje rendgeski dijagram praha (XRPD) sa pikovima na 15.0, 17.7, 23.0, 30.0 i 31.4° 20.
2. Hidrat prema zahtevu 1, naznačen time što daje infracrveni spektar sa pikovima na: 3358, 3124, 2764, 1762, 1747, 1707, 1644, 1614, 1587, 1544, 1511, 1414, 1333,
1302, 1268, 1245, 1181, 1154, 1142, 1108,1075, 1054, 1033, 1012, 988, 938,905,859, 833, 817. 760, 738, 716, 663, 652, 636, 620, 605,564, 540, 525 i 505cm"'.
3. Hidrat prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, naznačen time, što daje rendgenski dijagram praha (XRPD) sa pikovima na 8.8, 12.1, 14.1, 14.3, 15.0, 16.5, 17.7, 19.1, 19.9,20.7, 21.3, 21.7, 23.0, 23.8, 24.3, 24.9, 25.6, 27.0, 27.6, 28.9, 30.0, 31.4, 32.2 i 33.1 °29.
4. Hidrat prema jednom od zahteva 1 do 3, naznačen time, što je u čistom obliku ili kada je pomešan sa drugim materijalima.
5. Hidrat prema zahtevu 4, naznačen time, što je u čistom obliku.
6. Hidrat prema jednom od zahteva 1 do 5, nazančen time, stoje u kritalnom obliku.
7. Postupak za dobijanje hidrata prema zahtevu 1, naznačen time, što je ili: (a) 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion (Jedinjenje I) tretiran izvorom hidrohloridnih iona u sirćetnoj kiselini kao rastvaraču; ili (b) Suspenzija Jedinjenja (I) u vodenom organskom rastvaraču je tretirana izvorom hidrohloridnih iona na temperaturi od 20°C do 30°C; ili (c) Rastvor Jedinjenja (I) u organskom rastvaraču reaguje sa izvorom hidrohloridnih jona kako bi se reaktanti rastvorili, zatim je indukovana kristalizacija čime se dobija hidrohlorid hidrat; i nakon čega se traženo jedinjenje regeneriše.
8. Farmaceutski preparat koji sadrži efiksanu, netoksičnu količinu hidrata prema zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
9. Hidrat prema zahtevu 1, nazančen time, što je za upotrebu kao terapeutski aktivna supstanca.
10. Hidrat prema zahtevu 1, naznačen time, što je za upotrebu u lečenju i/ili profilaksi dijabetes melitusa, stanja povezanih sa dijabetes melitusom i njihovih određenih komplikacija koje čine renalna oboljenja, dijabetska nefropatija, glomerulonefritis, glomerularna skleroza, nefropatski sindrom, hipertenzivna nefroskleroza i krajnji stadij um renalne bolesti.
11. Upotreba hidrata prema zahtevu 1, za dobijanje leka za lečenje i/ili profilaksu dijabetes melitusa, stanja povezanih sa dijabetes melitusom i njihovih određenih komplikacija koje čine renalnih oboljenja, dijabetska nefropatija, glomerulonefritis, glomerularna skleroza, nefropatski sindrom, hipertenzivna nefroskleroza i krajnji stadijum renalne bolesti.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9909075.5A GB9909075D0 (en) | 1999-04-20 | 1999-04-20 | Novel pharmaceutical |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU81601A YU81601A (sh) | 2004-09-03 |
| RS50137B true RS50137B (sr) | 2009-03-25 |
Family
ID=10851922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-816/01A RS50137B (sr) | 1999-04-20 | 2000-04-19 | Nova so 5-/4-/2-(n-metil-n-(2-piridil) amino)etoksi/benzil/ tiazolidin-2,4-dion hidrohlorid monohidrat |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1173437B1 (sr) |
| JP (2) | JP4283450B2 (sr) |
| KR (1) | KR100677815B1 (sr) |
| CN (2) | CN101125851A (sr) |
| AP (1) | AP1680A (sr) |
| AR (2) | AR023567A1 (sr) |
| AT (1) | ATE262524T1 (sr) |
| AU (1) | AU773112B2 (sr) |
| BG (1) | BG65428B1 (sr) |
| BR (1) | BR0009898A (sr) |
| CA (1) | CA2370270A1 (sr) |
| CO (1) | CO5170420A1 (sr) |
| CZ (1) | CZ300934B6 (sr) |
| DE (1) | DE60009276T2 (sr) |
| DK (1) | DK1173437T3 (sr) |
| DZ (1) | DZ3163A1 (sr) |
| EA (1) | EA004769B1 (sr) |
| EG (1) | EG23946A (sr) |
| ES (1) | ES2214267T3 (sr) |
| GB (1) | GB9909075D0 (sr) |
| HK (1) | HK1045304B (sr) |
| HR (1) | HRP20010771B1 (sr) |
| HU (1) | HUP0200785A3 (sr) |
| IL (1) | IL146077A0 (sr) |
| MA (1) | MA26784A1 (sr) |
| MX (1) | MXPA01010695A (sr) |
| MY (1) | MY125209A (sr) |
| NO (1) | NO320573B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ515164A (sr) |
| OA (1) | OA11867A (sr) |
| PE (1) | PE20010047A1 (sr) |
| PL (1) | PL351115A1 (sr) |
| PT (1) | PT1173437E (sr) |
| RS (1) | RS50137B (sr) |
| SI (1) | SI1173437T1 (sr) |
| SK (1) | SK284990B6 (sr) |
| TR (1) | TR200103041T2 (sr) |
| TW (1) | TWI291463B (sr) |
| UA (1) | UA72245C2 (sr) |
| UY (1) | UY26113A1 (sr) |
| WO (1) | WO2000063206A2 (sr) |
| ZA (1) | ZA200108721B (sr) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9909075D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0006133D0 (en) | 2000-03-14 | 2000-05-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0014005D0 (en) * | 2000-06-08 | 2000-08-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| AU2002343050A1 (en) * | 2001-11-21 | 2003-06-10 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-(4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridil) amino) ethoxy) benzyl) thiazolidine-2, 4-dione benzenesulfonate; process for its preparation; polymorphs i, ii and iii thereof; and its use as pharmaceutical active ingredient |
| KR100450700B1 (ko) * | 2002-03-22 | 2004-10-01 | 주식회사종근당 | 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적조성물 |
| US20050105328A1 (en) * | 2003-11-17 | 2005-05-19 | Ho Chiahua | Perpendicular MRAM with high magnetic transition and low programming current |
| CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
| EP1842850A1 (en) * | 2006-03-23 | 2007-10-10 | Sandoz AG | Rosiglitazone hydrochloride hemihydrate |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0842925A1 (en) * | 1987-09-04 | 1998-05-20 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9909075D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
-
1999
- 1999-04-20 GB GBGB9909075.5A patent/GB9909075D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-04-18 PE PE2000000362A patent/PE20010047A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-18 MY MYPI20001653A patent/MY125209A/en unknown
- 2000-04-19 CO CO00028928A patent/CO5170420A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 ES ES00920895T patent/ES2214267T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 SK SK1489-2001A patent/SK284990B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 MX MXPA01010695A patent/MXPA01010695A/es active IP Right Grant
- 2000-04-19 HK HK02105155.8A patent/HK1045304B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 TR TR2001/03041T patent/TR200103041T2/xx unknown
- 2000-04-19 RS YUP-816/01A patent/RS50137B/sr unknown
- 2000-04-19 UA UA2001117791A patent/UA72245C2/uk unknown
- 2000-04-19 WO PCT/GB2000/001527 patent/WO2000063206A2/en not_active Ceased
- 2000-04-19 HR HR20010771A patent/HRP20010771B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 OA OA1200100269A patent/OA11867A/en unknown
- 2000-04-19 CA CA002370270A patent/CA2370270A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-19 AR ARP000101869A patent/AR023567A1/es unknown
- 2000-04-19 AR ARP000101864A patent/AR023563A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 EG EG20000501A patent/EG23946A/xx active
- 2000-04-19 EP EP00920895A patent/EP1173437B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 BR BR0009898-1A patent/BR0009898A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 AU AU41311/00A patent/AU773112B2/en not_active Ceased
- 2000-04-19 EP EP20030079072 patent/EP1411054A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-19 CN CNA2007101427470A patent/CN101125851A/zh active Pending
- 2000-04-19 DK DK00920895T patent/DK1173437T3/da active
- 2000-04-19 DE DE60009276T patent/DE60009276T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 NZ NZ515164A patent/NZ515164A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 KR KR1020017013423A patent/KR100677815B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 DZ DZ003163A patent/DZ3163A1/xx active
- 2000-04-19 CN CN00801933A patent/CN1327446A/zh active Pending
- 2000-04-19 PL PL00351115A patent/PL351115A1/xx unknown
- 2000-04-19 HU HU0200785A patent/HUP0200785A3/hu unknown
- 2000-04-19 AT AT00920895T patent/ATE262524T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 JP JP2000612296A patent/JP4283450B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 UY UY26113A patent/UY26113A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 AP APAP/P/2001/002332A patent/AP1680A/en active
- 2000-04-19 EA EA200101102A patent/EA004769B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 IL IL14607700A patent/IL146077A0/xx unknown
- 2000-04-19 PT PT00920895T patent/PT1173437E/pt unknown
- 2000-04-19 SI SI200030340T patent/SI1173437T1/xx unknown
- 2000-04-19 CZ CZ20013758A patent/CZ300934B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-24 TW TW089107634A patent/TWI291463B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-19 NO NO20015105A patent/NO320573B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-10-19 MA MA26370A patent/MA26784A1/fr unknown
- 2001-10-23 ZA ZA200108721A patent/ZA200108721B/en unknown
- 2001-11-20 BG BG106120A patent/BG65428B1/bg unknown
-
2009
- 2009-02-17 JP JP2009033833A patent/JP2009161544A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS50080B (sr) | Hidrat 5-(4-(2-9n-metil-n-(2- piridil)amino)etoksi)benzil)tiazolidin-2,4-dion soli maleinske kiseline | |
| MXPA01010820A (es) | Composicion farmaceutica novedosa. | |
| RS50126B (sr) | Hidrat 5-[4-[2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin -2,4-dion, so maleinske kiseline | |
| JP2009143954A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体および抗糖尿病薬としてのその使用 | |
| HRP20000405A2 (en) | Hydrate of 5-/4-/2-(n-methyl-n-(2-pyridil)amino) ethoxy)benzyl/thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt | |
| JP2009161544A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体および抗糖尿病薬としてのその使用 | |
| BG107357A (bg) | Тиазолидиндионова сол за лечение hа захарен диабеt | |
| HK1063472A (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
| HK1065043A (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
| AU2754902A (en) | Novel pharmaceutical |