KR100677815B1

KR100677815B1 - 티아졸리딘디온 유도체 및 그의 당뇨병약으로서의 용도

Info

Publication number: KR100677815B1
Application number: KR1020017013423A
Authority: KR
Inventors: 폴 데이비드 제임스 블랙러; 앤드류 사이몬 크레이그; 로버트 고든 길스; 마이클 존 사쓰
Original assignee: 스미스클라인비이참피이엘시이
Priority date: 1999-04-20
Filing date: 2000-04-19
Publication date: 2007-02-05
Also published as: NO320573B1; PT1173437E; WO2000063206A3; EP1173437A2; KR20010112446A; AR023563A1; GB9909075D0; AU773112B2; EP1411054A1; EA200101102A1; NO20015105L; ES2214267T3; JP2009161544A; EG23946A; TR200103041T2; MA26784A1; SI1173437T1; CZ20013758A3; AP2001002332A0; JP2002542243A

Abstract

(ⅰ) 3358, 2764, 1245, 833 및 760 ㎝^-1에서 피크를 갖는 적외선 스펙트럼을 제공하고(제공하거나)

(ⅱ) 15.0, 17.7, 23.0, 30.0 및 31.4°2θ에서 피크를 갖는 엑스-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 염산염 일수화물; 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 상기 화합물의 의약으로서의 용도.

티아졸리딘디온 유도체, 당뇨병치료제, 염산염 일수화물.

Description

티아졸리딘디온 유도체 및 그의 당뇨병약으로서의 용도 {Thiazolidinedione Derivative and Its Use as Antidiabetic}

본 발명은 신규 약제, 이 약제 제조 방법 및 이 약제의 의학 용도에 관한 것이다.

유럽 특허 출원 공개 제0,306,228호에는 혈당저하 및 지질저하 활성이 있는 몇가지 티아졸리딘디온 유도체가 개시되어 있다. EP 0,306,228호의 실시예 30의 화합물은 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온(이하, "화합물 Ⅰ"이라고도 함)이다.

국제 특허 출원 공개 WO94/05659호에는 EP 0,306,228호의 화합물의 특정 염, 특히 말레산 염이 개시되어 있다.

국제 특허 출원 공개 WO99/31093호, WO99/31094호 및 WO99/31095호에는 각각 화합물 (Ⅰ)의 별개의 수화물이 개시되어 있다.

이제 화합물 Ⅰ이 일수화된 신규 염산염의 형태로 존재함을 밝혀내었다. 상기 신규 염산염 일수화물 (이하, "염산염 수화물"이라고도 함)은 특히 대량 제조 및 취급에 적합하다. 신규 형태는 대규모 제조에 특히 적합화된 효과적이고, 경제적이고 재현가능한 공정으로 제조할 수 있다.

신규 염산염 수화물은 또한 유용한 제약적 특성 가지며, 특히 당뇨병, 당뇨병에 관련된 증상 및 그의 특정 합병증의 치료 및(또는) 예방에 유용한 것으로 나타났다.

즉, 본 발명은 (ⅰ) 3358, 2764, 1245, 833 및 760 ㎝^-1에서 피크를 갖는 적외선 스펙트럼을 제공하고(제공하거나)

(ⅱ) 15.0, 17.7, 23.0, 30.0 및 31.4°2θ에서 피크를 갖는 엑스-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 염산염 일수화물을 제공한다.

바람직한 한 양태에서, 염산염 수화물은 실질적으로 도 1에 따른 적외선 스펙트럼을 제공한다.

바람직한 한 양태에서, 염산염 수화물은 실질적으로 도 2에 따른 엑스-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공한다.

염산염 수화물은 액체 또는 증기 형태로 물과 접촉시 염산염 수화물로 가역적으로 전환되는 임의의 탈수된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 염산염 수화물의 상기 가역적으로 재수화되는 모든 형태를 포함한다. 바람직하게는 상기 특징을 갖는 수화된 형태가 제공된다.

본 발명에는 순수한 형태로 단리된 염산염 수화물 또는 다른 물질과 혼합된 염산염 수화물이 포함된다.

따라서, 한 양태에서 염산염 수화물은 단리된 형태로 제공된다.

다른 양태에서 염산염 수화물은 순수한 형태로 제공된다.

또다른 양태에서 염산염 수화물은 결정 형태로 제공된다.

또한, 본 발명은 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (화합물 I)을 용매로서 아세트산 중의 염산으로 처리한 후 목적하는 화합물을 회수함을 특징으로 하는 염산염 수화물의 제조 방법을 제공한다.

적합하게는, 반응은 목적하는 생성물을 제공하는 데 사용할 수 있는 임의의 편리한 온도인 한, 주위 온도에서 수행할 수 있다.

목적하는 화합물의 회수는 일반적으로 디에틸 에테르와 같은 적절한 용매를 사용한 결정화를 포함한다.

염산염 수화물의 또다른 제조 방법에서, 적합한 수성 유기 용매, 바람직하게는 프로판-2-올 중의 화합물 (Ⅰ)의 현탁액은 목적하는 생성물을 제공하는 임의의 온도, 예컨대 20 ℃ 내지 30 ℃의 온도, 바람직하게는 주위 온도에서 염산, 바람직하게는 진한 염산으로 처리한다. 바람직하게는, 반응 혼합물은 교반하거나 휘젓는다. 바람직하게는, 상기 마지막으로 언급한 반응에서 물의 전체량은 약 2 ％w/v 내지 약 20 ％w/v의 범위, 예컨대 10 ％w/v이다.

상기 언급된 공정은 염산염 수화물로 시드(seed)될 수 있으나, 필수적인 것은 아니다.

염산염 수화물의 또다른 제조 방법에서, 적합한 유기 용매 중의 화합물 (Ⅰ)의 용액은 염산과 반응하여, 실질적으로 용해된 반응물을 제공하고, 이어서 결정화를 유도하여 염산염 수화물을 제공한다.

바람직하게는, 상기 마지막으로 언급한 반응에서 물의 전체량은 약 2 ％w/v 내지 약 20 ％w/v의 범위, 예컨대 10 ％w/v이다.

적합한 유기 용매는 프로판-2-올 등이다. 적합한 유기 용매는 아세토니트릴 등이다.

상기 언급한 하나의 양태에서, 예를 들어 유기 용매가 프로판-2-올 등인 경우, 실질적으로 용해된 반응물은 바람직하게는 상승된 온도, 예컨대 60 내지 80 ℃의 온도, 적합하게는 65 ℃ 내지 75 ℃, 예를 들면 70 ℃에서 반응을 수행함으로써 수득할 수 있다.

상기한 방법의 하나의 양태에서, 예를 들어 유기 용매가 아세토니트릴 등인 경우, 실질적으로 용해된 반응물은 주위 온도 또는 상승된 온도, 바람직하게는 주위 온도에서 반응을 수행함으로써 수득할 수 있다.

상기한 방법의 하나의 양태에서, 예를 들어 유기 용매가 프로판-2-올 등인 경우, 결정화는 적합하게는 반응을 통상 주위 온도로 냉각시킴으로써, 바람직하게는 염산염 수화물의 시드의 존재 하에 유도된다.

상기한 방법의 또다른 양태에서, 예를 들어 유기 용매가 아세토니트릴 등인 경우, 결정화는 디에틸 에테르와 같은 적절한 보조용매를 첨가함으로써, 바람직하게는 주위 온도에서, 바람직하게는 염산염 수화물의 시드의 존재 하에 적절히 유도된다.

상기한 방법에서, 반응 중의 물의 양이 염산염 수화물의 형성에 적합하는 한, 염산은 임의의 적합한 염산염 이온의 공급원으로 대체될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 물의 적합한 양은 일반적으로 1몰 당량 이상, 일반적으로 이보다 과잉량, 예를 들어, 상기한 방법에서 사용된 것과 동등량이다.

달리 언급하지 않는 한, 염산염 수화물의 결정화는 일반적으로 저온 내지 주위 온도, 예컨대 0 내지 30 ℃의 온도 범위, 예를 들어 25 ℃에서 행할 수 있으며; 이와는 달리, 결정화는 상승된 온도, 예컨대 30 ℃ 내지 60 ℃의 범위, 예를 들어 50 ℃에서 개시된 다음, 용매의 온도를 주위 온도 또는 저온, 예컨대 0 내지 30 ℃의 범위, 예를 들어 25 ℃로 냉각시킴으로써 완성될 수도 있다. 결정화는 염산염 수화물의 결정을 시딩함으로써 개시될 수 있으나, 달리 언급하지 않는 한 필수적인 것은 아니다.

화합물 (Ⅰ)은 공지된 방법, 예컨대 EP 0,306,228호 및 WO94/05659호에 개시된 방법에 따라 제조된다. EP 0,306,228호 및 WO94/05659호 공보는 본원에서 참고로써 인용된다.

본 명세서에 사용된 '당뇨병에 관련된 증상의 예방'이라는 용어에는 증상, 예를 들어 인슐린 내성, 글루코스 내성 손상, 과인슐린혈증 및 임신중 당뇨병 등의 증상이 포함된다.

바람직하게는, 당뇨병은 유형 Ⅱ 당뇨병을 의미한다.

당뇨병에 관련된 증상에는 고혈당증 및 인슐린 내성 및 비만이 포함된다. 당뇨병에 관련된 다른 증상에는 고혈압, 심혈관계 질환, 특히 아테롬성 경화증, 몇가지 섭식 장애, 특히 소식으로 인한 질환, 예를 들어 신경성 식욕부진 및 과식으로 인한 질환, 예를 들어 비만 및 병적과식 (anorexia bulimia)으로 고통받는 환자의 식욕 및 음식 섭취 조절이 포함된다. 당뇨병에 관련된 추가적인 증상에는 다낭성 난소 증후군 및 스테로이드-유발 인슐린 내성이 포함된다.

본 명세서에 포함된 당뇨병에 관련된 증상의 합병증에는 신장병, 특히 당뇨병성 망막증, 사구체신염, 사구체 경화증, 네프로제 증후군, 고혈압 신경화증 및 말기 신장병을 포함하는 유형 Ⅱ 당뇨병의 발병과 관련된 신장병이 포함된다.

상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 유용한 치료 특성을 갖는다. 따라서, 본 발명은 활성 치료 물질로 사용되는 염산염 수화물을 제공한다.

보다 구체적으로는, 본 발명은 당뇨병, 당뇨병에 관련된 증상 및 그의 특정 합병증의 치료 및(또는) 예방에 사용되는 염산염 수화물을 제공한다.

염산염 수화물은 그 자체로 투여되거나 또는 바람직하게는 제약상 허용가능한 담체를 함께 포함하는 제약 조성물로 투여될 수 있다. 염산염 수화물의 제형은 일반적으로 상기 언급된 공보의 화합물 (Ⅰ)에 대해 개시된 바와 같다.

따라서, 본 발명은 또한 염산염 수화물 및 그의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

염산염 수화물은 통상적으로 단위 투약 형태로 투여된다.

이 활성 화합물은 임의 적합한 경로로 투여될 수 있으나 일반적으로 경구 또는 비경구 경로로 투여될 수 있다. 이렇게 사용하는 경우, 이 화합물은 통상적으로 제약 담체, 희석제 및(또는) 부형제와 함께 제약 조성물 형태로 사용될 것이며 상기 조성물의 정확한 형태는 물론 투여 방식에 따라 좌우될 것이다.

혼합하여 조성물을 제조하고 적합하게는 경구, 비경구 또는 국소 투여용으로 변형되며 정제, 캡슐제, 경구 액상 제제, 분말제, 과립제, 로젠지, 향정, 녹일 수 있는 분말, 주사 및 주입 액제 또는 현탁액, 좌제 및 경피 기구 형태일 수 있다. 경구적으로 투여가능한 조성물은 특정 형태의 경구 조성물이 바람직한데, 일반적으로 사용하기에는 그가 보다 편리하기 때문이다.

경구 투여를 위한 정제 및 캡슐제는 일반적으로 단위 투약량으로 제공되고, 통상의 부형제, 예를 들어 결합제, 충전제, 희석제, 정제화제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제 및 습윤제가 포함된다. 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 정제를 코팅할 수 있다.

사용에 적합한 충전제에는 셀룰로스, 만니톨, 락토스 및 다른 유사한 작용제가 포함된다. 적합한 붕해제에는 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 전분 유도체, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트가 포함된다. 적합한 윤활제에는 예를 들어 마그네슘 스테아레이트가 포함된다. 적합한 제약상 허용가능한 습윤제에는 나트륨 라우릴 술페이트가 포함된다.

통상의 방법인 블렌딩, 충전, 타정 또는 유사 방법으로 고형 경구 조성물을 제조할 수 있다. 블렌딩 조작을 반복 이용하여 다량의 충전제를 사용하는 조성물 전반에 활성제를 분산시킬 수 있다. 물론, 이 조작은 당업계에서는 통상적인 것이다.

경구 액상 제제는 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭서제 형태이거나 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클에 녹이는 건조 생성물로 제공될 수 있다. 이 액상 제제에는 현탁제와 같은 통상의 첨가제, 예를 들어 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 경화 식용 지방이 포함될 수 있고 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아검이 포함될 수 있으며 비수성 비히클(식용유를 포함할 수 있음), 예를 들어 아몬드유, 분별 코코넛유, 유상 에스테르, 예를 들어 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜의 에스테르가 포함될 수 있고 보존제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산이 포함될 수 있으며, 원한다면 통상의 향미제 또는 착색제가 포함될 수 있다.

비경구 투여의 경우 본 발명의 화합물 및 무균 비히클을 포함하는 액상의 단위 투약 형태를 제조한다. 비히클 및 농도에 따라, 이 화합물을 현탁시키거나 또는 용해시킬 수 있다. 통상적으로 비히클에 활성 화합물을 용해시키고, 여과 멸균하고 적합한 바이알 또는 앰플에 충전 및 밀봉하여 비경구 용액을 제조한다. 유리하게는, 비히클에 보조제, 예를 들어 국소 마취제, 보존제 및 완충제도 용해시킬 수 있다. 안정성을 증진시키기 위해, 바이알에 충전한 후 조성물을 동결시키고 물을 감압 제거할 수 있다.

용해하여 멸균하는 대신에 비히클에 현탁시키기 전에 산화 에틸렌에 노출시켜 활성 화합물을 무균 비히클에 현탁시킴을 제외하면 실질적으로는 동일한 방식으로 비경구 현탁액을 제조한다. 유리하게는, 활성 화합물의 균일한 분포를 돕는 계면 활성제 또는 습윤제가 상기 조성물에 포함된다.

또한, 염산염 수화물은 다른 당뇨병약, 예컨대 인슐린 분비촉진제, 예를 들어, 술포닐우레아, 비구아니드, 예컨대 메트포르민, α-글루코시다제 억제제, 예컨 대 아카르보스, β-아고니스트, 및 인슐린, 예컨대 WO98/57649호, WO98/57634호, WO98/57635호 또는 WO98/57636호에 개시된 것들과 배합하여 사용할 수 있다. 다른 당뇨병약, 그 양 및 투여 방법은 상기 언급한 공보에 기재되어 있다. 상기 배합물에서 염산염 수화물의 제형 및 그 투약량은 일반적으로 상기 언급된 공보에 화합물 (Ⅰ)에 대해 개시된 바이다.

통상적인 관례로서, 이 조성물에는 관련 의료 치료에 사용되는 수기 또는 인쇄된 지시서가 흔히 덧붙혀질 것이다.

본 명세서에 사용된 '제약상 허용가능한'이라는 용어는 인간 및 가축에 모두 사용되는 화합물, 조성물 및 성분을 포괄하며, 예를 들어 '제약상 허용가능한 염'이라는 용어에는 수의학적으로 허용가능한 염도 포함된다.

또한, 본 발명은 인간 또는 인간 외의 포유류의 당뇨병, 당뇨병에 관련된 증상 및 그의 특정 합병증의 치료법 및(또는) 예방법을 제공하고, 이에는 그를 필요로 하는 인간 또는 인간 외의 포유류에게 염산염 수화물을 무독성 유효량으로 투여하는 것이 포함된다.

편리하게는, 활성 성분을 하기 정의된 제약 조성물로서 투여할 수 있고, 이는 본 발명의 특정 양태를 형성한다.

본 발명의 또다른 양태는 당뇨병, 당뇨병에 관련된 증상 및 그의 특정 합병증의 치료 및(또는) 예방을 위한 약물의 제조를 위한 염산염 수화물의 용도를 제공한다.

당뇨병, 당뇨병에 관련된 증상 및 그의 특정 합병증의 치료 및(또는) 예방으로, 염산염 수화물을 상기 언급된 공보에 기재된 투여량으로 투여할 수 있다.

상기 언급된 치료에서 본 발명의 화합물에 대한 독성 부작용이 없는 것으로 나타났다.

하기 실시예는 본 발명에 대한 설명이며 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

<실시예 1>

5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온, 염산염 일수화물 (염산염 수화물)의 제조:

아세트산 (100 g) 중의 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (10 g)의 용액에 진한 염산 (10 ㎖)을 첨가하였다. 15분 후, 투명한 용액을 디에틸 에테르 (150 ㎖)로 처리하였다. 상청액을 따라내고, 잔류물을 새로운 디에틸 에테르 (100 ㎖)와 함께 교반하였다. 액체를 다시 따라내고, 진한 오일을 새로운 디에틸 에테르 (50 ㎖)와 함께 교반하였다. 생성물을 여과하고 디에틸 에테르로 세정하고 50℃에서 진공 하에 건조하여 표제 화합물 (7.67 g, 66.5％)을 수득하였다 (융점 100 - 103℃, 재고화시킨 후의 융점 150 - 154℃).

<실시예 2>

21℃에서 진한 염산 (1.0 ㎖)을 교반되는 프로판-2-올 (100 ㎖)과 물 (10 ㎖)의 혼합물 중의 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (4.0 g)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 온도를 올리고 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하여 수집하고, 프로판-2-올 (20 ㎖)로 세정하고 진공 하에 건조하여 염산염 수화물 (3.8 g)을 수득하였다.

<실시예 3>

5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (4.0 g), 프로판-2-올 (100 ㎖) 및 물 (10 ㎖)의 혼합물을 교반하면서 75℃로 온도를 상승시켰다. 수성 염산 (2.3 M, 5.0 ㎖)을 교반되는 현탁액에 첨가하고, 생성된 용액을 1 시간 동안 21℃로 냉각시켰다. 혼합물을 염산염 수화물의 결정으로 시딩(seeding)하고 30분 동안 교반하였다. 생성물을 여과하여 수집하여 백색 결정 고상물로서 염산염 수화물 (3.9 g)을 수득하였다.

<실시예 4>

진한 염산 (2.0 ㎖)을 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (2.0 g)과 아세토니트릴 (20 ㎖)의 혼합물에 첨가하고, 용액이 투명해질 때까지 혼합물을 21℃에서 교반하였다. 디에틸 에테르 (15 ㎖)를 교반되는 용액에 첨가한 후 염산염 수화물 (20 mg)의 결정으로 시딩하였다. 5분 동안 교반한 후, 디에틸 에테르 (15 ㎖)를 첨가하고 1 시간 동안 연속으로 교반하였다. 생성물을 여과하여 수집하고, 디에틸 에테르/아세토니트릴 (2:1, 20 ㎖)로 세정하고, 5 시간 동안 진공 하에 건조하여 백색 결정 고상물로서 염산염 수화물 (1.9 g)을 수득하였다.

<실시예 5>

5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (10.0 g)과 프로판-2-올 (140 ㎖)의 혼합물을 교반하고 60℃로 온도를 상승시켰다. 수성 염산 (4 M, 14 ㎖)을 교반되는 혼합물에 첨가하고 온도를 70℃로 상승시키고 10분 동안 이 온도로 유지시켰다. 생성된 투명한 용액을 대략 1 시간 동안 21℃로 냉각하였다. 생성물을 여과하여 수집하고 프로판-2-올 (30 ㎖)로 세정하고 20 시간 동안 오산화인 상에서 진공 하에 건조하여 백색 결정 고상물로서 염산염 수화물 (10.4 g)을 수득하였다.

특성 데이타: 염산염 수화물에 대해 하기 특성 데이타를 얻었다.

A 함수량

칼 피셔 장치를 사용한 함수량은 4.5 ％w/w (일수화물에 대한 이론치 4.37 ％w/w)로 측정되었다.

B 염소 이온

8.7 ％w/w (일수화물에 대한 이론치 8.61 ％w/w)로 측정되었다.

C. 적외선

분해능 2 cm^-1의 니콜렛(Nicolet) 710 FT-IR 스펙트로미터를 사용하여 염산염 수화물의 미네랄 오일 분산액에 대한 적외선 흡수 스펙트럼을 얻었다. 1 cm^-1의 간격으로 데이타를 수치화하였다. 얻어진 스펙트럼은 도 1에 나타나 있다. 피크 위치는 다음과 같다. 3358, 3124, 2764, 1762, 1747, 1707, 1644, 1614, 1587, 1544, 1511, 1414, 1333, 1302, 1268, 1245, 1181, 1154, 1142, 1108, 1075, 1054, 1033, 1012, 988, 938, 905, 859, 833, 817, 760, 738, 716, 663, 652, 636, 620, 605, 564, 540, 525 및 505 cm^-1.

B. 엑스-선 분말 회절(XRPD)

본 발명의 염산염 수화물의 XRPD 패턴은 하기 도 2에 나타나 있고 XRPD 각에 대한 요약이며 계측된 염산염 수화물의 격자 면간 거리 특성은 표 1에 나타나 있다.

필립스 PW1710 엑스-선 분말 회절분석기(Cu 엑스-선원임)를 사용하여 하기 획득 조건을 이용한 스펙트럼을 발생시켰다.

튜브 양극: Cu

발생기 전압: 40 kV

발생기 전류: 30 mA

시작 각: 3.5^。2θ

종결 각: 35.0^。2θ

스텝 크기: 0.020^。2θ

스텝 당 시간: 2.3 s

염산염 수화물의 특징인 엑스-선 분말 회절 각 및 계측된 격자 면간 거리

회절 각(°2θ)	격자 면간 거리(Å)
8.8	10.06
12.1	7.31
14.1	6.30
14.3	6.17
15.0	5.90
16.5	5.38
17.7	5.01
19.1	4.62
19.9	4.46
20.7	4.28
21.3	4.17
21.7	4.09
23.0	3.86
23.8	3.73
24.3	3.66
24.9	3.57
25.6	3.48
27.0	3.30
27.6	3.23
28.9	3.08
30.0	2.97
31.4	2.85
32.2	2.78
33.1	2.71

Claims

(ⅰ) 3358, 2764, 1245, 833 및 760 ㎝^-1에서 피크를 갖는 적외선 스펙트럼을 제공하고(제공하거나)

(ⅱ) 15.0, 17.7, 23.0, 30.0 및 31.4°2θ에서 피크를 갖는 엑스선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는, 결정형 형태의 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 염산염 일수화물.
제1항에 있어서, 3358, 3124, 2764, 1762, 1747, 1707, 1644, 1614, 1587, 1544, 1511, 1414, 1333, 1302, 1268, 1245, 1181, 1154, 1142, 1108, 1075, 1054, 1033, 1012, 988, 938, 905, 859, 833, 817, 760, 738, 716, 663, 652, 636, 620, 605, 564, 540, 525 및 505 cm^-1에서 피크를 갖는 적외선 스펙트럼을 제공하는 수화물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 8.8, 12.1, 14.1, 14.3, 15.0, 16.5, 17.7, 19.1, 19.9, 20.7, 21.3, 21.7, 23.0, 23.8, 24.3, 24.9, 25.6, 27.0, 27.6, 28.9, 30.0, 31.4, 32.2 및 33.1°2θ에서 피크를 갖는 엑스-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공하는 수화물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 5-{4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질}티아졸리딘-2,4-디온 염산염 무수화물과 혼합된 수화물.
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(a) 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (화합물 Ⅰ)을 용매로서 아세트 산 중의 염산염 이온의 공급원으로 처리하거나; 또는

(b) 수성 유기 용매 중의 화합물 (Ⅰ)의 현탁액을 20℃ 내지 30℃의 온도에서 염산염 이온의 공급원으로 처리하거나; 또는

(c) 유기 용매 중의 화합물 (Ⅰ)의 용액을 염산염 이온의 공급원과 반응시켜 용해된 반응물을 제공한 후, 결정화를 유도하여 염산염 수화물을 제공하고; 이후 목적하는 화합물을 회수하는 것을 특징으로 하는 제1항의 수화물의 제조 방법.
무독성 유효량의 제1항에 따른 수화물 및 그의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 당뇨병, 당뇨병에 관련된 증상, 및 신장병, 당뇨병성 망막증, 사구체신염, 사구체 경화증, 네프로제 증후군, 고혈압 신경화증 및 말기 신장병으로 이루어진, 당뇨병에 관련된 증상의 특정 합병증의 치료 및(또는) 예방용 제약 조성물.
제1항에 있어서, 활성 치료 물질로 사용되는 수화물.
제1항에 있어서, 당뇨병, 당뇨병에 관련된 증상, 및 신장병, 당뇨병성 망막증, 사구체신염, 사구체 경화증, 네프로제 증후군, 고혈압 신경화증 및 말기 신장병으로 이루어진, 당뇨병에 관련된 증상의 특정 합병증에 대한 치료 및(또는) 예방에 사용되는 수화물.
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