CZ20013758A3

CZ20013758A3 - Nový léčivý přípravek

Info

Publication number: CZ20013758A3
Application number: CZ20013758A
Authority: CZ
Inventors: Paul David James Blackler; Andrew Simon Craig; Robert Gordon Giles; Michael John Sasse
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1999-04-20
Filing date: 2000-04-19
Publication date: 2003-05-14
Also published as: CA2370270A1; CZ300934B6; WO2000063206A2; YU81601A; HK1045304A1; HK1045304B; ES2214267T3; ATE262524T1; HRP20010771A2; NO320573B1; EG23946A; MA26784A1; NO20015105D0; DE60009276D1; DK1173437T3; DZ3163A1; CN101125851A; GB9909075D0; HUP0200785A2; TR200103041T2

Description

Nový léčivý přípravek

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových léčivých prostředků, způsobu přípravy těchto léčivých prostředků a použití těchto léčivých prostředků v lékařství.

Dosavadní stav techniky

Evropská patentová přihláška publikačního čísla 0 306 228 se týká určitých nalezených derivátů thiazolidindionu, které vykazují hypoglikemické a hypolipidemické účinky. Sloučeninou z příkladu 30 z EP 0 306 228 je 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl) amino) ethoxy] benzyl} thiazolidin-2,4-dion (zde také nazývaný jako sloučenina (I)).

Mezinárodní patentová přihláška publikačního čísla WO 94/05659 popisuje jisté soli sloučenin z EP 0 306 228 a zejména soli kyseliny maleinové.

Mezinárodní patentové přihlášky publikačních čísel WO 99/31093, WO 99/31094 a WO 99/31095 uvádějí každá odlišné hydráty sloučeniny (I).

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že sloučenina (I) existuje ve formě nové hydrochloridové soli, kterou je monohydrát. Tento nový monohydrát hydrochloridové soli (zde také označovaný jako hydrochlorid hydrát) je zvláště vhodný pro přípravu a manipulaci ve větším množství. Nová forma může být připravena efektivním, ekonomickým a reprodukovatelným způsobem, zvláště vhodným pro přípravu ve velkém měřítku.

«· · · · · ·· ·· ·*

Λ ♦ ··«♦···♦··· · ·* ♦«···· • · · · · · © · · «·»· *· «· ···· ·· ····

Nový hydrochlorid hydrát má také užitečné farmaceutické vlastnosti a zvláště se zdá být užitečným pro léčení a/nebo prevenci cukrovky (diabetes mellitus), stavů spojených s cukrovkou a jejich jistými komplikacemi.

Podle toho poskytuje předkládaný vynález monohydrát 5—{4— - [2-(N-methyl-N- (2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4--dion-hydrochloridu, charakterizovaný tím, že:

(i) poskytuje infrač(ii) ervené spektrum, které obsahuje vrcholy při 3358, 2764, 1245, 833 a 760 cm^-1; a/nebo (iii) poskytuje práškový rentgenový difraktogram (XRPD), který obsahuje vrcholy při 15,0, 17,7, 23,0, 30,0 a 31,4 oi 15

V jednom výhodném aspektu poskytuje hydrochlorid hydrát infračervené spektrum v podstatě shodné s obr. 1.

V jednom výhodném aspektu poskytuje hydrochlorid hydrát práškový rentgenový difraktogram (XRPD) v podstatě shodný s obr. 2.

Hydrochlorid hydrát může existovat v jistých dehydrovaných formách, které se vratně přemění na hydrochlorid hydrát, když se dostanou do styku s vodou buď ve formě kapaliny nebo páry. Předkládaný vynález zahrnuje všechny takové vratně rehydrovatelné formy hydrochlorid hydrátu. Výhodně je poskytována forma hydrátu, jak je charakterizována výše.

Předkládaný vynález zahrnuje hydrochlorid hydrát izolovaný v čisté formě nebo ve směsi s jinými látkami.

·· ···· β·. ··· ·· ·· ··· ··

Tak je v jednom aspektu poskytován hydrochlorid hydrát v izolované formě.

V dalším aspektu je poskytován hydrochlorid hydrát v čisté formě.

V ještě dalším aspektu je poskytován hydrochlorid hydrát v krystalické formě.

Tento vynález také poskytuje dihydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionhydrochloridu, který je charakteristický tím, že:

(i) poskytuje infračervené spektrum, které obsahuje vrcholy při 3392, 2739, 1751, 1325 a 713 cm’¹; a/nebo (ii) poskytuje rentgenový práškový difraktogram (XRPD) obsahující vrcholy při 9,1, 12,0, 15,7, 16,3 a 19,8 °2θ.

Tento vynález také poskytuje způsob přípravy hydrochlorid hydrátu, který spočívá v tom, že 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion (sloučenina (I)) se zpracuje s kyselinou chlorovodíkovou v kyselině octové jako rozpouštědle a poté je získána požadovaná sloučenina.

Výhodně je reakce prováděna při teplotě místnosti, ale může být použita jakákoliv vhodná teplota, která poskytuje požadovaný produkt.

Získání krystalizaci diethylether požadované sloučeniny obecně používající vhodného rozpouštědla, zahrnuj e jako je ·· ····

Při dalším způsobu přípravy hydrochlorid hydrátu je zpracována suspenze sloučeniny (I) ve vhodném vodném organickém rozpouštědle, výhodně propan-2-olu, kyselinou chlorovodíkovou, výhodně koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, při jakékoliv teplotě, která poskytuje požadovaný produkt, jako jsou teploty v rozsahu od 20 do 30 °C, výhodně při teplotě místnosti. Výhodně je reakční směs protřepávána nebo míchána. Výhodně je celkové množství vody v poslední výše uvedené reakci v rozsahu od asi 2 % hmotnost/objem do asi 20 % hmotnost/objem, například 10 % hmotnost/objem.

· <«444 ♦··> φ···

44 44 ·4· <

4 4 4 !· 4 4 4 · 9 «44 · 4 · 444 «••4 ·· 44 »444 4· 4444

Výše uvedený způsob může být iniciován zaočkováním krystaly hydrochlorid hydrátu, ale není to nezbytné.

Při dalším způsobu přípravy hydrochlorid hydrátu reaguje roztok sloučeniny (I) ve vhodném organickém rozpouštědle s kyselinou chlorovodíkovou, čímž se získají v podstatě rozpuštěné reakční složky, potom je k získání hydrochlorid hydrátu vyvolána krystalizace.

Výhodně je celkové množství vody v poslední výše uvedené reakci v rozmezí od asi 2 % hmotnost/objem do asi 20 % hmotnost/objem, například 10 % hmotnost/objem.

Vhodné organické rozpouštědlo je propan-2-ol nebo podobné. Vhodné organické rozpouštědlo je acetonitril nebo podobné.

V jednom aspektu výše uvedeného způsobu, například, když je organickým rozpouštědlem propan-2-ol nebo podobné, jsou v podstatě rozpuštěné reakční složky výhodně získány prováděním reakce při zvýšené teplotě, jako jsou teploty v rozsahu od 60 do 80 °C, vhodně od 65 do 75 °C, například 70 °C.

V jednom aspektu výše uvedeného způsobu, například, když je organickým rozpouštědlem acetonitril nebo podobné, jsou v podstatě rozpuštěné reakční složky získány prováděním reakce při teplotě místnosti nebo zvýšené teplotě, výhodně při teplotě místnosti.

V jednom aspektu výše uvedeného způsobu, například, když je organickým rozpouštědlem propan-2-ol nebo podobné, je krystalizace vhodně vyvolána ochlazením reakce, obvykle na teplotu místnosti, výhodně za přítomnosti zárodečných krystalů hydrochlorid hydrátu.

• 4

4 * · • •4 4*4 »44 ···· ·· «· 4444 ·· 4444

V dalším aspektu výše uvedeného způsobu, například, když je organickým rozpouštědlem acetonitril nebo podobné, je krystalizace vhodně vyvolaná přídavkem vhodného korozpouštědla, jako je diethylether, výhodně při teplotě místnosti a výhodně za přítomnosti zárodečných krystalů hydrochlorid hydrátu.

Bude oceněno, že ve výše uvedených způsobech může být kyselina chlorovodíková nahrazena jakýmkoliv vhodným zdrojem chlorovodíkových iontů, za předpokladu, že množství vody v reakční směsi je vhodné pro tvorbu hydrochlorid hydrátu. Vhodným množstvím vody je obecně nejméně jeden molární ekvivalent a obecně přebytek přesahující toto množství, například množství ekvivalentní množstvím používaným při výše uvedených způsobech.

Pokud není jinak specifikováno, je krystalizace hydrochlorid hydrátu obecně při teplotě nižší než teplota místnosti, jako jsou v rozsahu od 0 do 30 °C, například 25 °C; alternativně může být krystalizace iniciována při zvýšené teplotě, jako jsou v rozsahu od 30 do 60 °C, například 50 °C, a pak dokončena tím, že se nechá teplota rozpouštědla ochladit na teplotu místnosti nebo teplotu nižší, jako jsou v rozsahu od 0 do 30 °C, například 25 °C. Krystalizace může být iniciována naočkováním krystaly hydrochlorid hydrátu, ale pokud není specifikováno jinak, není to nezbytné.

Sloučenina (I) je připravena podle známých způsobů, jako jsou popsané v evropském patentu EP 0 306 228 a dokumentu WO 94/05659. Údaje z EP 0 306 228 a WO 94/05659 jsou zde zahrnuty formou odkazů.

Když je zde používán výraz prevence stavů spojených s cukrovkou, zahrnuje léčení stavů jako jsou resistence vůči «« fa fa · · fa* fafa ·· fa « fa fa fa · fa fa ♦ * fa fa • fafa fa· fa fa · · «·*«·· fa » · * fa · ·· ··· fa fa fa ••fa· fafa ·· fa··· fa* ···<

insulinu, porucha snášenlivosti glukózy, hyperinzulinémie a těhotenská cukrovka.

Cukrovka přednostně znamená typ II cukrovky.

Stavy spojené s cukrovkou zahrnují hyperglykémii a resistenci vůči insulinu a obezitu. Další stavy spojené s cukrovkou zahrnují hypertenzi, kardiovaskulární onemocnění, zvláště aterosklerózu, určité poruchy přijímání potravy, zvláště snížení chuti a příjmu potravy u pacientů trpících poruchami spojenými s nedostatečným příjmem potravy, jako je anorexia nervosa, a poruchy spojené s přejídáním, jako jsou obezita a anorexia bulimia. Další stavy spojené s cukrovkou zahrnují syndrom polycystických ovarií a steroídy vyvolanou resistenci vůči insulinu.

Komplikace a stavy spojené s cukrovkou zahrnuté zde zahrnují onemocnění ledvin, zvláště onemocnění ledvin spojené s vývojem typu II cukrovky, včetně diabetické nefropatie, glomerulární nefritidy, glomelurální sklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy a konečného stadia nemoci ledvin.

Jak je uvedeno výše, sloučenina podle tohoto vynálezu má užitečné léčebné vlastnosti. Tento vynález tudíž poskytuje hydrochlorid hydrát pro použití jako aktivní léčivou látku.

Podrobněji poskytuje předkládaný vynález hydrochlorid hydrát pro použití pro léčení a/nebo prevenci cukrovky, stavů spojených s cukrovkou a jejich určitých komplikací.

Hydrochlorid hydrát může být podáván jako takový nebo výhodně jako farmaceutický prostředek, který také obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič. Formulace hydrochlorid hydrátu • to to* ► toto » • to· • tf * to je obecně taková, jak je popsána pro sloučeninu (I) ve výše uvedených publikacích.

Tudíž poskytuje předkládaný vynález také farmaceutický prostředek obsahující hydrochlorid hydrát a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.

Hydrochlorid hydrát je normálně podáván ve formě jednotkové dávky.

Aktivní sloučenina může být podávána jakýmkoliv vhodným způsobem, ale obvykle orálním nebo parenterálním způsobem. Pro takové použití bude sloučenina normálně použita ve formě farmaceutického prostředku ve spojení s farmaceutickým nosičem, ředidlem a/nebo excipientem, ačkoliv přesná forma prostředku bude přirozeně záviset na způsobu podávání.

Prostředky jsou připravovány mícháním a jsou vhodně upravené pro podávání ústy, parenterálně nebo lokálně a jako takové mohou být ve formě tablet, kapslí, kapalných orálních prostředků, prášků, granulí, zdravotních bombónů, pastilek, rekonstituovatelných prášků, inijekčních a infuzních roztoků nebo suspenzí, čípků a zařízení pro podávání přes pokožku. Upřednostňovány jsou ústně podávané prostředky, zvláště tvarované orální prostředky, jelikož jsou výhodnější pro obecné použití.

Tablety a kapsle pro orální podávání jsou obvykle předkládány v jednotkových dávkách a obsahují běžné excipienty, jako jsou pojivá, plniva, ředidla a tabletovací činidla, mazadla, činidla umožňující rozpad, barviva, příchuti a zvlhčovadla. Tablety mohou být povlékané podle způsobů dobře známých v oboru.

Plniva vhodná pro použití zahrnují celulózu, mannitol, laktózu a jiná podobná činidla. Vhodná činidla umožňující rozpad zahrnují škrob, polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu, jako je natriumglykolát škrobu. Vhodná mazadla zahrnují například stearát horečnatý. Vhodná farmaceuticky přijatelná zvlhčovadla zahrnují laurylsulfát sodný.

• Pevné orální prostředky mohou být připraveny běžnými způsoby míchání, plnění, tabletování nebo podobnými. K rozptýlení aktivního činidla v těch prostředcích, které používají velké množství plniv, mohou být použity opakované operace míchání. Takové operace jsou samozřejmě v oboru běžné.

Orální kapalné přípravky mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů nebo mohou být předkládány jako suchý produkt pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, jako jsou suspenzní činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearátu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgační činidla, například lecithin, sorbitan monooleját nebo arabskou gumu; nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery olejů, jako jsou glycerinové estery, propylenglykol nebo ethylalkohol; konzervační činidla, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou a pokud je to žádoucí běžné příchuti nebo barviva.

Pro parenterální podávání, jsou připraveny formy kapalných jednotkových dávek obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu a sterilní vehikulum. Sloučenina, v závislosti na vehikulu a koncentraci, může být buď suspendována nebo rozpuštěna. Parenterální roztoky jsou normálně připraveny rozpuštěním aktivní sloučeniny ve vehikulu a filtrační sterilizací před plněním do vhodné lékovky nebo ampule a uzavřením. Výhodně jsou také ve vehikulu rozpuštěny adjuvans, jako jsou místní anestetikum, konzervační a pufrovací činidla. K zesílení stability může být po naplnění do lékovky prostředek zmrazen a voda odstraněna ve vakuu.

Parenteráiní suspenze jsou připraveny v podstatě stejným způsobem, kromě toho, že aktivní sloučenina je suspendovaná ve vehikulu místo, aby byla rozpuštěna a sterilizována vystavením působením ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. Výhodně je pro usnadnění rovnoměrné distribuce v prostředku obsaženo povrchově aktivní činidlo nebo zvlhčovadlo.

Navíc může být hydrochlorid hydrát použit v kombinaci s jinými antidiabetickými činidly, jako jsou produkty insulinové sekrece, například sulfonylmočoviny, biguanidy, jako jsou metformin, inhibitory alfa-glukosidázy, jako je akarbóza, beta-agonisté a insulin, jak jsou popsány ve WO 98/57649, WO 98/57634, WO 98/57635 nebo WO 98/57636. Ostatní antidiabetická činidla, jejich množství a způsoby podávání jsou popsány ve výše uvedených publikacích. Formulace hydrochlorid hydrátu a jeho dávky v uvedených kombinacích jsou obecně jak uvedeno pro sloučeninu (I) ve výše uvedených publikacích.

Jak je běžnou praxí, bude prostředek obvykle doprovázen psanými nebo tištěnými instrukcemi pro použití při dotyčném lékařském ošetření.

Jak je používán zde výraz farmaceuticky přijatelný zahrnuje sloučeniny, prostředky a složky jak pro lidské, tak veterinární použití: například výraz farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje veterinárně přijatelnou sůl.

♦ ·· · · · · : .

• to · · · ··· ·· ·· «··· ·· ····

Předkládaný vynález dále poskytuje způsob léčení a/nebo prevence cukrovky, stavů spojených s cukrovkou a jejich určitých komplikací, u lidí nebo savců, kteří nejsou lidmi, který zahrnuje podávání účinného, netoxického, množství hydrochloridu hydrátu člověku nebo savci, který není člověkem, který to potřebuje.

Obvykle může být aktivní složka podávána jako farmaceutický prostředek, zde výše popsaný a to tvoří zvláštní aspekt předkládaného vynálezu.

V dalším aspektu poskytuje předkládaný vynález použití hydrochlorid hydrátu pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo prevenci cukrovky, stavů spojených s cukrovkou a jejich jistými komplikacemi.

Pro léčení a/nebo prevenci cukrovky, stavů spojených s cukrovkou a jejich určitými komplikacemi může být hydrochlorid hydrát podáván v dávkách, jako jsou dávky popsané ve výše uvedených publikacích.

Při výše uvedených léčeních nejsou pro sloučeniny podle tohoto vynálezu pozorovány žádné nepříznivé toxikologické účinky.

Následující příklady ilustrují tento vynález, ale v žádném směru ho neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava monohydrátu 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu (hydrochlorid hydrátu)

K roztoku 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (10 g) v kyselině octové (100 g) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 ml) . Po 15 minutách se čirý roztok zpracuje s diethyletherem (150 ml). Supe-rnantant se dekantuje a zbytek se míchá s čerstvým diethyletherem (100 ml). Kapalina se opět dekantuje a hustý olej se míchá s čerstvým diethyletherem (50 ml) . Produkt se filtruje a promyje diethyletherem a suší se ve vakuu při 50 °C, čímž se získá sloučenina z názvu (7,67 g, 66,5 %) , teplota tání: 100 až 103 °C s opětnou přeměnou na pevnou látku, s opětovným táním při 150 až 154 °C.

Příklad 2

Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1,0 ml) se přidá k míchané suspenzi 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (4,0 g) ve směsi propan-2 — olu (100 ml) a vody (10 ml) při teplotě 21 °C. Směs se ohřeje na 25 °C a míchá se při této teplotě po dobu 1 hodiny. Produkt se zachytí filtrací, promyje se propan-2-olem (20 ml) a suší se ve vakuu, čímž se získá hydrochlorid hydrát (3,8 g).

Příklad 3

Směs 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (4,0 g), propan-2-olu (100 ml) a vody (10 ml) se za míchání ohřeje na 75 °C. K míchané suspenzi se přidá vodná kyselina chlorovodíková (2,3M, 5,0 ml) a výsledný roztok se ochladí na 21 °C na dobu 1 hodiny. Směs se zaočkuje krystaly hydrochlorid hydrátu a míchá se po dobu 30 minut. Produkt se ·· zachytí filtrací, čímž se získá hydrochlorid hydrát jako bílá krystalická pevná látka (3,9 g).

Příklad 4

Ke směsi 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (2,0 g) a acetonitrílu (20 ml) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2,0 ml a směs se míchá při 21 °C dokud se nepozoruje čirý roztok. K míchanému roztoku se přidá diethylether (15 ml), následovaný zárodečnými krystaly hydrochlorid hydrátu (20 mg) . Po míchání po dobu 5 minut se přidá diethylether (15 ml) a míchání pokračuje po dobu 1 hodiny. Produkt se zachytí filtrací, promyje se směsí diethylether/acetonitril (2:1, 20 ml) a suší se ve vakuu po 5 hodin, čímž se získá hydrochlorid hydrát jako bílá krystalická pevná látka (1,9 g).

Příklad 5

Směs 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (10,0 g) a propan-2-olu (140 ml) se míchá a zahřeje na 60 °C. K míchané směsi se přidá vodná kyselina chlorovodíková (4M, 14 ml) a teplota se zvýší na 70 °C a udržuje se na této teplotě po 10 minut. Výsledný čirý roztok se v průběhu přibližně 1 hodiny ochladí na 21 °C. Produkt se zachytí filtrací, promyje propan-2-olem (30 ml) a suší se vakuu nad oxidem fosforečným po dobu 20 hodin, čímž se získá hydrochlorid hydrát jako bílá krystalická pevná látka (10,4 g) .

Hodnoty charakteristických veličin

Pro hydrochlorid hydrát se stanoví následující hodnoty charakteristických veličin:

* · 9 · • « · ·

Λ ~ · · ··* · · * «·«· ·· ·· ·*·♦ ·· ····

A. Obsah vody

Ten se stanoví za použití Karl Fischerova přístroje jako 4,5 % hmotnost/hmotnost (teorie pro monohydrát stanoví 4,37 % hmotnost/hmotnost) .

B. Iontový chlor

Ten se stanoví jako 8,7 % hmotnost/hmotnost (teorie pro monohydrát stanoví 8,61 % hmotnost/hmotnost).

C. Infračervené spektrum

Infračervené absorpční spektrum disperze hydrochlorid hydrátu v minerálním oleji se získá za použití spektrometru Nicolet FT-IR 710 (pro infračervenou spektroskopii s Fourierovou transformací) při rozlišení 2 cm'¹. Data se digitalizují v intervalech 1 cm'¹. Získané spektrum je zobrazené na obr. 1. Polohy vrcholů jsou následující: 3358,

3124, 2764, 1762, 1747, 1707, 1644, 1614, 1587, 1544, 1511,

1414, 1333, 1302, 1268, 1245, 1181, 1154, 1142, 1108, 1075,

1054, 1033, 1012, 988, 938, 905, 859, 833, 817, 760, 738, 716, 663, 652, 636, 620, 605, 564, 540, 525 a 505 cm'¹.

D. Prášková difrakce rentgenového záření (XRPD)

Práškový rentgenový difraktogram hydrochlorid hydrátu je uveden dále na obr. 2 a souhrn úhlů práškové difrakce rentgenového záření a vypočtené charakteristické veličiny mezirovinné vzdálenosti hydrochlorid hydrátu udává tabulka I.

Práškový rentgenový difraktometr Philips PW1710 (s Cu jako zdrojem rentgenových paprsků) se používá k vytvoření • 4 ·· <4 44

* · difraktogramu při použití následujících podmínek spektra:

sejmutí

Anodová trubice:	Cu
Generátorové napětí:	40 kV
Generátorový proud:	30 mA
Počáteční úhel:	3,5 ΖΘ
Konečný úhel:	35,0 .^2Č
Velikost kroku:	0,020 ?2Č
Čas trvání kroku:	2,3 s

• to • to • to to···

Tabulka I

Úhly práškové rentgenové difrakce a vypočítané mezirovinné vzdálenosti charakteristické pro hydrochlorid hydrát

Difrakční úhel	Mezírovinná vzdálenost
-(-f-2-ě) ( »2 θ')	(nanometry)
8,8	1, 006
12,1	0,731
14,1	0, 630
14,3	0, 617
15,0	0,590
16,5	0,538
17,7	0,501
19, 1	0,462
19, 9	0, 446
20,7	0,428
21,3	0,417
21,7	0,409
23,0	0, 386
23,8	0,373
24,3	0,366
24,9	0,357
25,6	0,348
27,0	0,330
27,6	0,323
28,9	0,308
30,0	0,297
31,4	0,285
32,2	0,278
33,1	0,271

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Monohydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, který je charakterizován tím, že:

(i) poskytuje infračervené spektrum, které obsahuje vrcholy při 3358, 2764, 1245, 833 a 760 cm'¹; a/nebo (ii) poskytuje práškový rentgenový difraktogram (XRPD), který obsahuje vrcholy při 15,0, 17,7, 23,0, 30,0 a 31,4 °2Θ.
2. Hydrát podle nároku 1, který poskytuje infračervené spektrum, které je v podstatě podle obr. 1.
3. Hydrát podle nároku 1 nebo 2, který poskytuje rentgenový práškový difraktogram (XRPD), který je v podstatě podle obr.

2.
4. Hydrát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, který je v izolované formě.
5. Hydrát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4', který je v čisté formě.
6. Hydrát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, který je v krystalické formě.

• ·♦ ♦· ·· * · « · • · · · · • * · · · · · · · · ·

17 ··· ·· ··
7. Dihydrát 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl}-thiazolidin-2,4-dion-hydrochloridu, který je charakterizován tím, že:

(i) poskytuje infračervené spektrum, které obsahuje vrcholy při 3392, 2739, 1751, 1325 a 713 cm¹; a/nebo (ii) poskytuje rentgenový práškový difraktogram (XRPD) obsahující vrcholy při 9,1, 12,0, 15,7, 16,3 a 19,8 °29.
8. Způsob přípravy hydrátu podle nároku 1 nebo 7, vyznačující se tím, že 5-{4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina (I)) se zpracuje s vhodným zdrojem hydrochloridových protiiontů a přiměřeným množstvím vody za vzniku hydrochlorid hydrátu a poté se získá požadovaná sloučenina.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné, netoxické množství hydrátu podle nároku 1 nebo 7 a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.
10. Hydrát podle nároku 1 nebo 7, pro použití jako aktivní léčivá látka.
11. Hydrát podle nároku 1 nebo 7, pro použití pro léčení a/nebo prevenci cukrovky, stavů spojených s cukrovkou a jejich určitých komplikací.
12. Použití hydrátu pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo prevenci cukrovky, stavů spojených s cukrovkou a jejich jistých komplikací.
13. Způsob léčby a/nebo prevence cukrovky, stavů spojených s cukrovkou a jejich určitých komplikací, u lidí nebo savců, ·· ···· ·· «

·· · ·· · ·· kteří nejsou lidmi, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného, netoxického množství hydrátu člověku nebo savci, který není člověkem, který to potřebuje.