KR20020028873A - 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도 - Google Patents

티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (i) 1360, 1326, 1241, 714 및 669 cm-1에서 피크를 나타내는 적외선 스펙트럼을 제공하고(하거나),
(ii) 1581, 768, 670, 271 및 226 cm-1에서 피크를 나타내는 라만 스펙트럼을 제공하고(하거나),
(iii) 실질적으로 표 1에 나타낸 바와 같은 화학적 쉬프트에서 피크를 나타내는 고상 핵 자기 공명 스펙트럼을 제공하고(하거나),
(iv) 실질적으로 표 2에 나타낸 바와 같은 피크를 나타내는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공함을 특징으로 하는, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레산염의 다형성 형태 ("다형체"), 이 화합물의 제조 방법, 이 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 의료 분야에서 이 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도 {Thiazolidinedione Derivative and its Use as Antidiabetic}
본 발명은 신규 약제, 이 약제의 제조 방법 및 의료 분야에서 이 약제의 용도에 관한 것이다.
국제 특허출원 공개공보 제WO94/05659호에는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레산염(하기에서는 "화학식 I의 화합물"이라고도 함)을 비롯한, 혈당저하 및 지질저하 활성이 있는 몇가지 티아졸리딘디온 유도체가 개시되어 있다.
국제 특허출원 공개공보 제WO99/31093호, 동 제WO99/31094호 및 동 제WO99/31095호에는 화학식 I 화합물의 여러 수화물들이 각각 개시되어 있다.
본 발명에 이르러, 화학식 I의 화합물이 대량 제조 및 취급에 특히 적합한 새로운 다형성 형태로 존재함이 밝혀졌다. 대규모 제조에 특히 적합한, 효율적이고 경제적이며 재현가능한 방법으로 새로운 형태의 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 신규 다형성 형태("다형체")는 또한 유용한 약제학적 특성을 가지며, 특히 당뇨병, 당뇨병에 관련된 증상 및 그의 합병증의 치료 및(또는) 예방에 유용한 것으로 알려져 있다.
따라서, 본 발명은
(i) 1360, 1326, 1241, 714 및 669 cm-1에서 피크를 나타내는 적외선 스펙트럼을 제공하고(하거나),
(ii) 1581, 768, 670, 271 및 226 cm-1에서 피크를 나타내는 라만 스펙트럼을 제공하고(하거나),
(iii) 실질적으로 표 1에 나타낸 바와 같은 화학적 쉬프트에서 피크를 나타내는 고상 핵 자기 공명 스펙트럼을 제공하고(하거나),
(iv) 실질적으로 표 2에 나타낸 바와 같은 피크를 나타내는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공함을 특징으로 하는, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레산염의 다형성 형태를 제공한다.
바람직한 한 측면으로, 본 발명의 다형체는 실질적으로 도 1에 따른 적외선 스펙트럼을 제공한다.
바람직한 한 측면으로, 본 발명의 다형체는 실질적으로 도 2에 따른 라만 스펙트럼을 제공한다.
바람직한 한 측면으로, 본 발명의 다형체는 실질적으로 도 3에 따른 고상 핵 자기 공명 스펙트럼을 제공한다.
바람직한 한 측면으로, 본 발명의 다형체는 실질적으로 도 4에 따른 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공한다.
본 발명에는 순수한 형태로 단리되거나 또는 다른 물질, 예를 들어, 공지된형태의 화학식 I의 화합물 또는 임의 다른 물질과 혼합된 다형체가 포함된다.
따라서, 한 측면으로는 본 발명의 다형체가 단리된 형태로 제공된다.
다른 측면으로는 본 발명의 다형체가 순수한 형태로 제공된다.
또 다른 측면으로는 본 발명의 다형체가 결정 형태로 제공된다.
또한, 본 발명은 물을 약 2.5% (w/v) 이하로 함유하는 수성 에탄올, 바람직하게는 물을 약 2.5% (w/v) 이하로, 예를 들어, 물을 2.5% (w/v) 함유하는 변성된 수성 에탄올 중 화학식 I 화합물의 슬러리를 적합하게는 35 ℃ 내지 60 ℃, 예를 들어 40 ℃ 내지 50 ℃, 예를 들어 45 ℃의 온도로 장시간 동안, 예를 들어 65 시간 동안 가열한 다음, 변성된 에탄올로부터 다형체를 회수하는 것을 특징으로 하는 다형체의 제조 방법을 제공한다. 임의로, 반응 혼합물에 본 발명의 다형체를 씨딩(seeding)한다.
본 발명의 다른 방법에서, 화학식 I의 화합물을 변성된 에탄올과 혼합하고, 승온, 바람직하게는 35 ℃ 내지 60 ℃, 예를 들어 40 ℃ 내지 50 ℃, 예를 들어 45 ℃ 내지 47 ℃의 온도로 장시간 동안, 예를 들어 65 시간 동안 가열한 다음, 변성된 에탄올로부터 다형체를 회수한다. 임의로, 반응 혼합물에 다형체를 씨딩한다.
다른 방법에서, 55 ℃에서 물을 2.5% (w/v) 이하로, 예를 들어, 물을 0.8 내지 2.5% (w/v) 함유하는 변성된 에탄올 중 화학식 I 화합물의 용액에 다형체를 씨딩한 다음, 20 ℃ 내지 25 ℃ 범위의 온도로 냉각시켜 다형체를 제공한다. 이어서, 변성된 에탄올로부터 다형체를 회수한다.
변성된 에탄올 중 화학식 I 화합물의 용액은 승온, 예를 들어 60 ℃에서 소정량의 변성된 에탄올 중에 화학식 I의 화합물을 용해시켜 제조하는 것이 편리하다. 수행에 있어서, 후자의 방법은 또한 상기 언급된 국제 특허출원 공개공보 제WO99/31093호에 개시된 수화물을 25% (w/w) 이하로 포함하는 화학식 I의 화합물을 사용하여 수행하는 것이 효과적이다.
본 발명의 다형체는 반응 용매, 예를 들어, 변성된 에탄올로부터 바람직하게는 승온, 예를 들어, 45 ℃에서 여과 후 건조시켜 회수하는 것이 편리하다.
다른 측면으로, 본 발명은 승온, 적합하게는 60 ℃ 내지 75 ℃의 범위, 예를 들어 68 ℃에서 무수 에탄올과 메탄올의 혼합물(100:1)(v/v) 중 다형체의 용액을 먼저 제조한 다음, 이 용액을 주변 온도, 예를 들어 20 내지 25 ℃로 냉각시킴으로써 원래의 다형체를 결정화하는 것을 포함하는, 본 발명의 다형체로부터 화학식 I의 화합물(편의상 "원래의 다형체"라고도 함)을 제조하는 방법을 제공한다.
원래의 다형체를 제조하는 바람직한 형태의 상기 방법에서, 무수 에탄올/메탄올 혼합물 중 다형체의 용액을 여과하고, 대개는 다형체가 완전히 용해된 다음, 생성된 용액을 승온, 예를 들어 65 ℃로 재가열시키고, 이어서 이 용액을 주변 온도, 예를 들어 20 ℃ 내지 25 ℃로 냉각시킨다.
원래의 다형체를 제조하는 상기 언급한 방법에서, 용액에 원래의 다형체를 씨딩할 수 있지만, 이는 필수적인 것은 아니다.
화학식 I의 화합물은 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허출원 공개공보 제WO94/05659호에 개시된 방법에 따라 제조된다. 국제 특허출원 공개공보 제WO94/05659호의 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다.
불확실함을 방지하기 위해, 본원에 사용된 "화학식 I의 화합물"이라는 용어는 국제 특허출원 공개공보 제WO94/05659호에 설명이 개시된 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레산염의 형태를 의미한다.
본원에 사용된 것으로, "변성된 에탄올"이란 소량의 메탄올, 일반적으로 메탄올을 5% (v/v) 이하, 예를 들어 0.9% (v/v) 내지 5% (v/v)을 함유하는 에탄올, 예를 들어, 메탄올을 4% (v/v) 함유하는 에탄올을 의미한다.
본원에 사용된 '당뇨병에 관련된 증상의 예방'이라는 용어에는 인슐린 내성, 내당력(glucose tolerance) 감소, 과인슐린혈증 및 임신중 당뇨병 등의 증상의 치료가 포함된다.
당뇨병은 바람직하게는 타입 2 당뇨병을 의미한다.
당뇨병과 관련된 증상으로는 고혈당증 및 인슐린 내성 및 비만이 포함된다. 당뇨병과 관련된 다른 증상에는 고혈압, 심혈관계 질환, 특히 아테롬성 경화증, 특정 섭식 장애, 특히 소식과 관련된 질환, 예를 들어 신경성 식욕부진 및 과식과 관련된 질환, 예를 들어 비만 및 병적기아로 고통받는 환자의 식욕 및 음식 섭취의 조절이 포함된다. 당뇨병과 관련된 다른 증상으로는 다낭성 난소 증후군 및 스테로이드-유도성 인슐린 내성이 포함된다.
본원에 포함된 당뇨병과 관련된 증상의 합병증에는 신장병, 특히 당뇨병성 신장병, 사구체신염, 사구체 경화증, 네프로제 증후군, 고혈압성 신경화증 및 말기 신장병을 비롯한 타입 2 당뇨병의 발병과 관련된 신장병이 포함된다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 유용한 치료 특성을 갖는다.따라서, 본 발명은 활성 치료 물질로 사용되는 다형체를 제공한다.
보다 구체적으로는, 본 발명은 당뇨병, 당뇨병에 관련된 증상 및 그의 합병증의 치료 및(또는) 예방에 사용되는 다형체를 제공한다.
본 발명의 다형체는 그 자체로 투여되거나, 바람직하게는 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 조성물로 투여될 수 있다. 본 발명의 다형체의 제형 및 투여량은 일반적으로 국제 특허출원 공개공보 제WO94/05659호 및 동 제WO98/55122호에 개시된 바와 같다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 다형체 및 그의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 다형체는 통상적으로 단위 용량 형태로 투여된다.
이 활성 화합물은 임의 적합한 경로로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 경구 또는 비경구 경로로 투여될 수 있다. 이렇게 사용하는 경우, 이 화합물은 통상적으로 제약용 담체, 희석제 및(또는) 부형제와 함께 제약 조성물 형태로 사용될 것이며, 상기 조성물의 정확한 형태는 물론 투여 방식에 따라 달라질 것이다.
조성물은 혼합하여 제조되고, 적합하게는 경구, 비경구 또는 국소 투여용으로 변형되며, 정제, 캅셀제, 경구 액상 제제, 분말제, 과립제, 로렌지, 향정, 녹일 수 있는 분말, 주사 및 주입 액제 또는 현탁제, 좌제 및 경피 기구의 형태일 수 있다. 경구적으로 투여가능한 조성물은 특히 형태가 있는 경구용 조성물이 바람직한데, 일반적으로 사용하기에는 그가 보다 편리하기 때문이다.
경구 투여용 정제 및 캅셀제는 일반적으로 단위 용량으로 제공되고, 통상의부형제, 예를 들어 결합제, 충전제, 희석제, 정제화제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제 및 습윤제를 포함한다. 정제는 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 코팅할 수 있다.
사용에 적합한 충전제에는 셀룰로스, 만니톨, 락토스 및 다른 유사 물질이 포함된다. 적합한 붕해제에는 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 전분 유도체, 예를 들어 소듐 스타치 글리콜레이트가 포함된다. 적합한 윤활제에는 예를 들어 마그네슘 스테아레이트가 포함된다. 제약상 허용되는 적합한 습윤제에는 소듐 라우릴 술페이트가 포함된다.
통상의 방법인 블렌딩, 충전법 또는 타정법 등에 의해 고형 경구용 조성물을 제조할 수 있다. 블렌딩 조작을 반복적으로 이용하면, 다량의 충전제를 사용하여 조성물 전반에 활성제를 퍼뜨릴 수 있다. 이 조작은 물론 당업계에서는 통상적인 것이다.
경구 액상 제제는 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭서제 형태이거나 또는 사용에 앞서 물 또는 다른 적합한 비히클에 녹여 사용하는 건조 생성물로 제공될 수 있다. 이 액상 제제에는 현탁제와 같은 통상의 첨가제, 예를 들어 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소첨가 식용 지방; 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아검; 비수성 비히클(식용유를 포함할 수 있음), 예를 들어 아몬드유, 경화 코코넛유, 유상 에스테르, 예를 들어 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜의 에스테르; 보존제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산이 포함될 수 있으며, 원한다면 통상의 향미제 또는 착색제가 포함될 수 있다.
비경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물 및 무균 비히클을 포함하는 액상의 단위 용량 형태를 제조한다. 비히클 및 농도에 따라, 이 화합물을 현탁시키거나 용해시킬 수 있다. 비경구 용액은 통상적으로 비히클에 활성 화합물을 용해시키고, 여과 멸균한 다음, 적합한 바이알 또는 앰플에 충전 및 밀봉하여 제조한다. 이롭게는, 비히클에 보조제, 예를 들어 국소 마취제, 보존제 및 완충제를 용해시킬 수도 있다. 안정성을 증진시키기 위해, 조성물을 바이알에 충전한 다음 동결시키고, 진공하에 물을 제거할 수 있다.
용해시켜 멸균하는 대신, 멸균 비히클에 현탁시키기 전에 산화 에틸렌에 노출시켜 활성 화합물을 비히클에 현탁시키는 점을 제외하면 실질적으로는 동일한 방식으로 비경구 현탁액을 제조한다. 이롭게는, 활성 화합물의 균일한 분포를 촉진시키는 계면활성제 또는 습윤제가 상기 조성물에 포함된다.
또한, 상기 조성물은 다른 활성제, 예를 들어 항-고혈압제 및 이뇨제를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 다형체는 인슐린 분비촉진물질, 예를 들어, 술포닐우레아, 비구아니드(예를 들어, 메트포르민), 알파 글루코시다제 저해제(아카르보스), 베타 아고니스트, 및 국제특허 공개공보 제WO98/57649호, 동 제WO98/57634호, 동 제WO98/57635호 또는 동 제WO98/57636호에 개시된 인슐린과 같은 다른 항당뇨병제와 함께 사용될 수 있다. 다른 항당뇨병제, 그의 양 및 투여 방법은 상기 언급된간행물에 기재되어 있다. 다형체의 제형 및 이 배합물 중 그의 투여량은 일반적으로 상기 언급된 간행물에서 화학식 I의 화합물에 대해 개시된 바와 같다. 통상적인 관례로서, 조성물에는 관련된 의학적 치료에 사용되는 수기 또는 인쇄된 지시서가 덧붙여지는 것이 일반적이다.
본원에 사용된 '제약상 허용되는'이라는 용어는 인간 및 가축에 모두 사용되는 화합물, 조성물 및 성분을 포괄하며, 예를 들어 '제약상 허용되는 염'이라는 용어에는 수의학적으로 허용되는 염도 포함된다.
본 발명은 필요로 하는 인간 또는 인간 이외의 포유동물에게 본 발명의 다형체를 비독성 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 인간 이외의 포유동물의 당뇨병, 당뇨병에 관련된 증상 및 그의 합병증의 치료 및(또는) 예방 방법을 추가로 제공한다.
편리하게는, 활성 성분은 상기 정의된 제약 조성물로서 투여할 수 있고, 이는 본 발명의 특정 측면을 형성한다.
당뇨병, 당뇨병에 관련된 증상 및 그의 합병증의 치료 및(또는) 예방에 있어, 본 발명의 다형체를 상기 기재된 투여량으로 투여할 수 있다.
유사한 투여 요법들이 인간 이외의 포유동물의 치료 및(또는) 예방에도 적합하다.
다른 측면으로, 본 발명은 당뇨병, 당뇨병에 관련된 증상 및 그의 합병증의 치료 및(또는) 예방용 약물 제조에 있어서 본 발명의 다형체의 용도를 제공한다.
상기 언급된 치료에서 본 발명의 화합물에 대한 독성 부작용은 없는 것으로나타났다.
하기 실시예는 본 발명에 대한 설명이지만 어떤 식으로든 본 발명을 한정하려는 것은 아니다.
<실시예 1>
변성된 에탄올(수분 함량은 2.5% (w/v)임) 30.5 ml 중 화학식 I 화합물(국제특허 공개공보 제WO94/05659호에 따라 제조함) 3.0 g의 슬러리를 45 ℃에서 65시간 동안 가열하였다. 생성물을 45 ℃에서 여과하고, 50 ℃에서 진공 건조하여 본 발명의 다형체 1.55 g을 수득하였다.
<실시예 2>
무수 에탄올(수분 함량은 0.1% (w/v) 미만임) 30 ml 및 메탄올 1.2 ml의 혼합물에 화학식 I의 화합물 2.00 g을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 45 ℃ 내지 47 ℃로 가열하고, 이 온도에서 65시간 동안 유지하였다. 45 ℃에서 고형분을 단리하고, 50 ℃에서 진공 건조하여 본 발명의 다형체 0.83 g(41%)을 수득하였다.
<실시예 3>
화학식 I의 화합물(국제특허 공개공보 제WO99/31093호에 개시된 수화물을 대략 25% (w/w) 포함함) 6.0 g을 60 ℃에서 변성된 에탄올(수분 함량은 0.8% (w/v)임) 60 ml 중에서 완전히 용해될 때까지 가열하였다. 생성된 용액을 55 ℃로 냉각시키고, 표제 화합물 0.06 g을 씨딩한 다음, 20 ℃ 내지 25 ℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과하고, 변성된 에탄올 10 ml로 세척하고, 50 ℃에서 진공 건조하여 본발명의 다형체 4.8 g(80%)을 수득하였다.
<실시예 4> 본 발명의 다형체의 화학식 I의 화합물(원래의 다형체)로의 전환
다형체 4.0 g을 무수 에탄올 40 ml 및 메탄올 0.4 ml의 혼합물 중에서 완전히 용해될 때까지 68 ℃로 가열하였다. 생성된 용액을 여과하고, 65 ℃로 재가열시킨 다음, 20 내지 25 ℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과하고, 무수 에탄올 8 ml로 세척하고, 50 ℃에서 진공 건조시켜 국제특허 공개공보 제WO94/05659호에 개시된 화학식 I의 화합물 3.32 g(83%)을 수득하였다.
특성 데이타:본 발명의 다형체에 대하여 하기와 같은 특성 데이타가 얻어졌다.
A. 수분 함량
칼 피셔(Karl Fischer) 장치를 사용한 결과, 수분 함량은 0.08 %(w/w)인 것으로 측정되었다.
B. 적외선
분해능 2 cm-1의 니콜렛(Nicolet) 710 FT-IR 스펙트로미터를 사용하여 본 발명의 다형체의 미네랄 오일 분산액에 대한 적외선 흡수 스펙트럼을 얻었다. 1 cm-1의 간격으로 데이타를 수치화하였다. 얻어진 스펙트럼은 도 1에 나타나 있다. 피크 위치는 다음과 같다.
C. 라만
분해능 4 cm-1의 퍼킨-엘머 2000R 스펙트로미터를 사용하여 유리 바이알을 통해 본 발명의 다형체의 라만 스펙트럼을 기록하고 이를 도 2에 나타내었다(X 축은 강도, Y 축은 라만 쉬프트 cm-1(1800 - 200 cm-1)를 나타낸다). 출력 400 mW의 Nd/YAG 레이져(1064 nm)를 사용하여 여기시켰다. 피크 위치는 다음과 같다.
D. NMR
본 발명의 다형체에 대한 90.56 MHz13C-CP-MAS NMR 스펙트럼은 하기 도 3에 나타나 있다. 화학적 쉬프트는 표 1에 나타나 있다. 주변 온도 및 10 kHz 스핀 주파수에서 브루커(Bruker) AMX360 스펙트로미터를 사용하여 1.6 ms 교차 분극(cross polarisation)으로 15초 마다 반복하여 데이타를 기록하였다. 화학적 쉬프트는 외부적으로는 테트라메틸실란에 대해 176.4 ppm에서의 글리신 시험 샘플의 카르복실레이트 신호에 관한 것이었고, +/-0.5 ppm 이내에서 정확한 것으로 간주되었다. 피크는 할당되지 않았다.
본 발명의 다형체의13C의 화학적 쉬프트
화학적 쉬프트(ppm)
42.2 112.3 131.5 146.5 172.4
50.7 113.9 134.1 151.4 177.4
55.9 118.8 138.7 158.7
62.7 129.8 140.5 170.3
E. X-선 분말 회절(XRPD)
본 발명의 다형체의 XRPD 패턴은 하기 도 4에 나타나 있고, XRPD 각에 대한 요약이며, 다형체의 계측된 격자 면간 거리 특성은 표 2에 나타나 있다.
PW1710 X-선 분말 회절분석기(Cu X-선원임)를 사용하여 하기 획득 조건을 이용한 분말 패턴을 발생시켰다.
튜브 양극: Cu
발생기 전압: 40 kV
발생기 전류: 30 mA
시작 각: 3.5。2θ
종결 각: 35.0。2θ
스텝 크기: 0.020。2θ
스텝 당 시간: 2.3 s

Claims (14)

  1. (i) 1360, 1326, 1241, 714 및 669 cm-1에서 피크를 나타내는 적외선 스펙트럼을 제공하고(하거나),
    (ii) 1581, 768, 670, 271 및 226 cm-1에서 피크를 나타내는 라만 스펙트럼을 제공하고(하거나),
    (iii) 실질적으로 표 1에 나타낸 바와 같은 화학적 쉬프트에서 피크를 나타내는 고상 핵 자기 공명 스펙트럼을 제공하고(하거나),
    (iv) 실질적으로 표 2에 나타낸 바와 같은 피크를 나타내는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공함을 특징으로 하는, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레산염의 다형성 형태("다형체").
  2. 제1항에 있어서, 실질적으로 도 1에 따른 적외선 스펙트럼을 제공하는 다형체.
  3. 제2항에 있어서, 실질적으로 도 2에 따른 라만 스펙트럼을 제공하는 다형체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 3에 따른 고상 핵 자기 공명 스펙트럼을 제공하는 다형체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 4에 따른 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공하는 다형체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단리된 형태의 다형체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 순수한 형태의 다형체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 결정 형태의 다형체.
  9. (a) 물을 약 2.5% (w/v) 이하로 함유하는 수성 에탄올 중 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레산염(하기에서는 "화학식 I의 화합물" 또는 "원래의 다형체"라고도 함)의 슬러리를 장시간 동안 가열한 다음, 변성된 에탄올로부터 다형체를 회수하거나,
    (b) 화학식 I의 화합물을 변성된 에탄올과 혼합하고, 승온으로 장시간 동안 가열한 다음, 용매로부터 다형체를 회수하거나,
    (c) 55 ℃에서 물을 2.5 %(w/v) 이하로 함유하는 변성된 에탄올 중 화학식 I의 화합물에 다형체를 씨딩(seeding)한 다음, 20 ℃ 내지 25 ℃ 범위의 온도로 냉각시켜 다형체를 형성시키고, 이어서 용매로부터 다형체를 회수하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 다형체의 제조 방법.
  10. 비독성 유효량의 제1항에 따른 다형체 및 그의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 활성 치료 물질로 사용되는 다형체.
  12. 제1항에 있어서, 당뇨병, 당뇨병에 관련된 증상 및 그의 합병증의 치료 및(또는) 예방에 사용되는 다형체.
  13. 제1항에 따른 다형체의 당뇨병, 당뇨병에 관련된 증상 및 그의 합병증의 치료 및(또는) 예방용 약제의 제조에 있어서의 용도.
  14. 당뇨병, 당뇨병에 관련된 증상 및 그의 합병증의 치료 및(또는) 예방을 필요로 하는 인간 또는 인간 이외의 포유동물에게 비독성 유효량의 제1항에 따른 다형체를 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 인간 이외의 포유동물에서 상기 질병 또는 증상의 치료 및(또는) 예방 방법.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9726568D0 (en) 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
US20020137940A1 (en) * 1997-12-16 2002-09-26 Smithkline Beecham P.L.C. 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical
US6664278B2 (en) 1997-12-16 2003-12-16 Smithkline Beecham P.L.C. Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt
HUP0200929A3 (en) 1999-04-23 2004-03-29 Smithkline Beecham Plc Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic and process for preparation thereof
US20040248945A1 (en) 1999-04-23 2004-12-09 Smithkline Beecham P.L.C. Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic
PE20010044A1 (es) * 1999-04-23 2001-03-10 Smithkline Beecham Plc Polimorfo de sal del acido maleico de 5-[4-[2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidina-2,4-diona
GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
JP2004509961A (ja) * 2000-09-26 2004-04-02 ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション ５−［４−［２−［ｎ−メチル−ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の新規の多型形態およびそれらの調製方法
US7241895B2 (en) * 2000-09-26 2007-07-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino[ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation
AU2002352391A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-23 Smithkline Beecham Plc A 5(-4-(2-(n-methyl-n-(2-pyridil)amino)ethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione (i) 10-camphorsulphonic acid salt and use against diabetes mellitus
AU2002352479A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-09 Smithkline Beecham Plc 5- (4- (2- (n-methyl-n- (2-pyridyl) amino) ethoxy) benzyl) thiazolidine-2, 4-dione malic acid salt and use against diabetes mellitus
GB0130511D0 (en) * 2001-12-20 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB0307259D0 (en) * 2003-03-28 2003-05-07 Glaxo Group Ltd Process
EP1468997A3 (en) * 2003-04-18 2004-11-03 CHEMI S.p.A. Polymorphous forms of rosiglitazone maleate
GB2405403A (en) * 2003-08-29 2005-03-02 Cipla Ltd Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base
WO2005073227A2 (en) * 2004-01-28 2005-08-11 Usv Limited A process for the preparation of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl) amino] ethoxy] phenyl methyl] thiazolidine-2, 4-dione maleate
ITMI20041537A1 (it) * 2004-07-28 2004-10-28 Chemi Spa Nuova forma polimorfa del rosiglitazone maleato
CZ298424B6 (cs) * 2005-05-24 2007-09-26 Zentiva, A. S. Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel
US7435741B2 (en) * 2006-05-09 2008-10-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate
US20090076093A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched rosiglitazone
EP2184055A1 (en) 2008-11-07 2010-05-12 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparing solid dosage forms of rosiglitazone maleate

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0842925A1 (en) 1987-09-04 1998-05-20 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US6288095B1 (en) 1987-09-04 2001-09-11 Beecham Group P.L.C. Compounds
GB9124513D0 (en) 1991-11-19 1992-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5741803A (en) 1992-09-05 1998-04-21 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedionle derivatives
GB9218830D0 (en) 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5478852C1 (en) * 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus
US20010044458A1 (en) * 1994-02-10 2001-11-22 Smithkline Beechamp P.L.C. Use of insulin sensitisers for treating renal diseases
WO1995021608A1 (en) 1994-02-10 1995-08-17 Smithkline Beecham Plc Use of insulin sensitisers for treating renal diseases
DE4404198A1 (de) 1994-02-10 1995-08-17 Henkel Kgaa 2-Fluor-6-nitroaniline
TWI238064B (en) * 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
US6153632A (en) * 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
GB9711683D0 (en) 1997-06-05 1997-08-06 Smithkline Beecham Plc Composition
US20010049380A1 (en) * 1997-06-18 2001-12-06 Smith Stephen Alistair Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
GB9712866D0 (en) 1997-06-18 1997-08-20 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
BR9810172A (pt) 1997-06-18 2000-08-08 Smithkline Beecham Plc Tratamento de diabete com tiazolidinadiona e metformina
US20020028768A1 (en) * 1997-06-18 2002-03-07 Smithkline Beecham P.L.C. Treatment of diabetes with rosiglitazone and insulin
EA200000040A1 (ru) 1997-06-18 2000-08-28 Смитклайн Бичам Плс Способ лечения диабета тиазолидиндионом и ингибитором альфа-глюкозидазы
US20020004515A1 (en) * 1997-06-18 2002-01-10 Smith Stephen Alistair Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
NZ501163A (en) 1997-06-18 2002-02-01 Smithkline Beecham P Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea (glibenclamide, glipizide, gliclazide, glimepiride, tolazamide and tolbutamide
US20020016287A1 (en) * 1997-07-18 2002-02-07 Smithkline Beecham P.L.C. Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide
US20020045649A1 (en) * 1997-07-18 2002-04-18 Smithkline Beecham P.L.C. Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
US20020137940A1 (en) 1997-12-16 2002-09-26 Smithkline Beecham P.L.C. 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical
GB9726568D0 (en) 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB9726566D0 (en) 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB9726563D0 (en) 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
PE20010044A1 (es) 1999-04-23 2001-03-10 Smithkline Beecham Plc Polimorfo de sal del acido maleico de 5-[4-[2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]-tiazolidina-2,4-diona
CO5170419A1 (es) 1999-04-23 2002-06-27 Smithkline Beecham Plc Nuevo compuesto antidiabetico con base en sales del acido maleico
HUP0200929A3 (en) 1999-04-23 2004-03-29 Smithkline Beecham Plc Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic and process for preparation thereof
JP2004509961A (ja) 2000-09-26 2004-04-02 ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション ５−［４−［２−［ｎ−メチル−ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンマレイン酸塩の新規の多型形態およびそれらの調製方法

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YU75201A (sh) 2004-09-03
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HUP0200929A3 (en) 2004-03-29
DE60004658D1 (de) 2003-09-25
AR023564A1 (es) 2002-09-04
WO2000064892A3 (en) 2001-01-25
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