KR100746813B1 - 5-[4-[2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 하이드로클로라이드 염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 실질적으로 비-수화되고 비흡습성 또는 낮은 흡습성인, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 하이드로클로라이드 염; 이 화합물을 포함하는 제약 조성물, 이 화합물의 제조 방법, 및 의학에서 이 화합물의 용도에 관한 것이다.
5-[4-[2-(Ｎ-메틸-Ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온, 하이드로클로라이드 염, 흡습성.

Description

5-[4-[2-(Ｎ-메틸-Ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 하이드로클로라이드 염 {Hydrochloride Salts of 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-Pyridyl)Amino)Ethoxy]Benzyl]Thiazolidine-2,4-Dione}
본 발명은 신규 약제, 이 약제의 제조 방법 및 의학에서 이러한 약제의 용도에 관한 것이다.
유럽 특허 출원 공개 번호 제0,306,228호는 저칼슘혈성 활성 및 저지질혈성 활성을 갖는 것으로 개시된 몇가지 티아졸리딘디온 유도체에 관한 것이다. 유럽 특허 제0,306,228호의 실시예 30의 화합물은 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (하기에서는 "화합물 I"이라고도 함)이다.
국제 특허 출원 공개 번호 제WO94/05659호는 유럽 특허 제0,306,228호의 화합물의 몇몇 염, 특히 말레산 염을 개시하고 있다.
본 발명에 이르러, 화합물 I은 특히 안정하여 대량 제조 및 취급에 적합한 신규 비-용매화 하이드로클로라이드 염 (하기에서 "하이드로클로라이드"라고도 함)을 형성하는 것으로 밝혀졌다. 놀랍게도, 하이드로클로라이드는 비-흡습성인 것으로 알려져 있으며, 우수한 수 용해성을 나타낸다. 또한, 하이드로클로라이드는 수용액 중에서 안정하여 해리되지 않는다. 하이드로클로라이드는 대규모 제조에 특히 적합한, 효율적이고 경제적이며 재현가능한 방법에 의해 제조할 수도 있다.
신규 하이드로클로라이드는 또한 유용한 제약 특성을 가지며, 특히 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방에 유용한 것으로 알려져 있다.
따라서, 본 발명은
(i) 약 1745, 1516, 1257, 1056 및 803 cm-1의 피크를 포함하는 적외선 스펙트럼을 제공하고;
(ii) 약 10.1, 13.4, 17.2, 22.2 및 29.4°2θ의 피크를 포함하는 엑스선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 제공하고(하거나);
(iii) 약 1314, 1242, 1185, 918 및 404 cm-1의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 제공하는 것을 특징으로 하는, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온, 하이드로클로라이드를 제공한다.
바람직한 한 측면으로, 하이드로클로라이드는 실질적으로 도 1에 따른 적외선 스펙트럼을 제공한다.
바람직한 한 측면으로, 하이드로클로라이드는 실질적으로 도 2에 따른 엑스선 분말 회절 패턴 (XRPD)을 제공한다.
다른 측면으로, 하이드로클로라이드는 실질적으로 도 3에 따른 라만 스펙트럼을 제공한다.
본 발명은 순수한 형태로 단리되거나 다른 물질과 혼합된 하이드로클로라이드를 포함한다.
따라서, 한 측면으로, 단리된 형태의 하이드로클로라이드가 제공된다.
다른 측면으로, 순수한 형태의 하이드로클로라이드가 제공된다.
또 다른 측면으로, 결정 형태의 하이드로클로라이드가 제공된다.
상기 나타낸 바와 같이, 하이드로클로라이드는 비-흡습성이다. 본 발명은 또한 실질적으로 비-수화되고 비-흡습성 (또는 약간 흡습성)인, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 하이드로클로라이드 염을 포함한다.
본 발명은 바람직하게는 적합한 용매에 분산되거나 용해된 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (화합물 I) 또는 그의 염을 염화수소 공급원과 반응시킨 다음, 하이드로클로라이드를 회수하는 것을 특징으로 하는, 하이드로클로라이드의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게는, 반응은 무수 조건하에, 예를 들어 건조 질소 분위기에서 수행된다.
적합한 용매는 알칸올, 예를 들어 프로판-2-올, 또는 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 케톤, 예를 들어 아세톤, 에스테르, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란, 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴, 또는 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄이다.
이롭게는, 염화수소 공급원은 적절한 용매, 일반적으로 반응 용매, 예를 들어 프로판-2-올 중 염화수소의 용액이다. 또는, 염화수소 공급원은 농축 염산 또는 농축 염산의 수용액으로 제공될 수 있고, 이를 적절히 희석하여 필요한 생성물 을 제공하기는 하지만, 농축 염산이 바람직하다.
하이드로클로라이드는 상기 언급된 반응에서 소량의 물의 존재하에 제조할 수 있지만, 언급한 바와 같이 반응은 바람직하게는 무수 조건하에 수행되는 것으로 고려된다.
반응은 일반적으로 주변 온도 또는 승온에서 수행되지만, 필요한 생성물을 제공하는 임의의 유리한 온도를 이용할 수 있다. 바람직한 온도 범위는 20 내지 120 ℃, 예를 들어 30 내지 80 ℃, 예를 들어 70 ℃이다.
필요한 화합물의 회수는 일반적으로 0 내지 40 ℃, 예를 들어 20 ℃의 온도로의 냉각에 의한, 일반적으로 적절한 용매, 유리하게는 반응 용매로부터의 결정화를 포함한다.
바람직한 한 형태로, 회수는 제1 온도, 예를 들어 35 내지 70 ℃, 바람직하게는 50 내지 60 ℃로 초기 냉각시킴으로써 결정화를 개시한 다음, 제2 온도, 적합하게는 0 내지 40 ℃로 냉각시켜 결정화를 완료하는 것을 포함한다.
결정화는 하이드로클로라이드의 결정을 시딩 (seeding)하여 개시할 수도 있지만, 필수적인 것은 아니다.
화합물 I은 공지된 방법, 예를 들어 유럽 특허 제0,306,228호 및 WO94/05659에 개시된 방법에 따라 제조된다. 유럽 특허 제0,306,228호 및 WO94/05659의 개시는 본원에 참고로 포함된다.
본원에 사용된 '당뇨병과 관련된 증상의 예방'이라는 용어는 인슐린 내성, 손상된 글루코스 내성, 과인슐린혈증 및 임신중 당뇨병과 같은 증상의 치료를 포함 한다.
본원에 사용된 흡습성과 관련된 용어는 문헌 (J C Callahan et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 1982, 8(3), 355-69)에 기재된 공지된 기준에 따라 사용되며, 이 기준은 흡습성을 조절된 온도 및 습도 조건 (25 ℃ 및 75% 상대 습도)하에 시험 화합물의 중량% 수율에 대하여 분류하는데, 이 때 하기 분류를 이용하여 시험 화합물의 대략적으로 일정한 중량을 구하였다:
중량% 수율 분류
< 2% 비-흡습성
2 - 10% 낮은 흡습성
10 - 20% 중간 흡습성
> 20% 높은 흡습성
본원에 사용되는 경우의 불명확성을 방지하기 위해, "비-흡습성," "낮은 흡습성," "중간 흡습성" 및 "높은 흡습성"이라는 용어는 상기 언급된 기준에 의해 정의된 의미를 갖는다.
또한, "낮은 흡습성"이라는 용어는 특히 상기 언급된 기준하에서 2 내지 9%, 2 내지 8%, 2 내지 7%, 2 내지 6%, 2 내지 5%, 2 내지 4% 및 2 내지 3% 중 어느 하나의 중량% 수율을 나타내는 화합물을 의미할 수 있다.
당뇨병은 바람직하게는 타입 II 당뇨병을 의미한다.
당뇨병과 관련된 증상은 과칼슘혈증, 인슐린 내성 및 비만을 포함한다. 당 뇨병과 관련된 추가의 증상은 고혈압, 심혈관계 질환, 특히 아테롬성경화증, 여러 섭생 질환, 특히 식욕 저하와 관련된 증상, 예를 들어 신경성 식욕결여증 (anorexia nervosa), 및 과다 섭취와 관련된 질환, 예를 들어 비만 및 식욕 이상 항진증 (anorexia bulimia)으로 고통받는 대상에서 식욕 및 음식물 섭취의 조절을 포함한다. 당뇨병과 관련된 추가의 증상은 다낭성 난소 증후군 및 스테로이드 유도성 인슐린 내성을 포함한다.
본원에 포함된 당뇨병과 관련된 증상의 합병증은 신장병, 특히 당뇨병성 신장 장애, 사구체신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신경화증 및 말기 신장 질환을 비롯하여 타입 II 당뇨병의 발병과 관련된 신장병을 포함한다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 유용한 치료 특성을 가지며, 따라서 본 발명은 활성 치료 물질로 유용한 하이드로클로라이드를 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방에 유용한 하이드로클로라이드를 제공한다.
하이드로클로라이드는 그 자체로 투여되거나, 바람직하게는 또한 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물로 투여될 수 있다. 하이드로클로라이드 제제는 일반적으로 상기 언급된 문헌에서 화합물 I에 대하여 개시된 바와 같다.
따라서, 본 발명은 또한 하이드로클로라이드 및 그의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
하이드로클로라이드는 일반적으로 단일 투여 형태로 투여된다.
활성 화합물은 임의의 적합한 경로로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 경구 또는 비경구 경로로 투여된다. 이러한 사용의 경우, 화합물은 일반적으로 제약 담체, 희석제 및(또는) 부형제와 혼합된 제약 조성물 형태로 이용될 것이지만, 조성물의 정확한 형태는 본래 투여 방식에 따라 달라질 것이다.
조성물은 혼합물로 제조되며, 적합하게는 경구, 비경구 또는 국소 투여용으로 개질되는데, 그러한 경우 정제, 캡슐제, 액상 경구 제제, 분말제, 과립제, 로젠지, 향정, 재용해가능한 분말제, 주사용 및 주입용 액제 또는 현탁액제, 좌제 및 경피 장치 형태일 수 있다. 경구로 투여가능한 조성물, 특히 성형 경구 조성물은 이들이 일반적인 용도에 보다 유리하기 때문에 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐제는 일반적으로 단위 투여량으로 제공되며, 통상의 부형제, 예를 들어 결합제, 충전제, 희석제, 타정제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제 및 습윤제를 포함한다. 정제는 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 코딩할 수 있다.
사용에 적합한 충전제는 셀룰로스, 만니톨, 락토스 및 다른 유사한 물질을 포함한다. 적합한 붕해제는 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 전분 유도체, 예를 들어 소듐 스타치 글리콜레이트를 포함한다. 적합한 윤활제는 예를 들어 스테아르산 마그네슘을 포함한다. 적합한 제약상 허용되는 습윤제는 소듐 라우릴 술페이트를 포함한다.
고상 경구 조성물은 블렌딩, 충전 또는 타정 등의 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 블렌딩 조작을 반복하여 다량의 충전제를 사용한 상기 조성물 전체에 걸쳐 활성제를 분포시킬 수 있다. 이러한 조작은 물론 당업계에 통상적인 것이다.
경구 액상 제제는 예를 들어 수성 또는 오일 현탁액제, 용액제, 에멀젼제, 시럽제 또는 엘릭서 형태이거나 또는 사용에 앞서 물 또는 다른 적합한 비히클로 용해시키는 건조 생성물로 제공될 수 있다. 이러한 액상 제제는 통상의 첨가제, 예를 들어 현탁제, 예를 들어 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화 식용 지방, 유화제, 예를 들어 레시친, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아; 비-수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들어 아몬드 오일, 분류 코코넛 오일, 오일 에스테르, 예를 들어 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜의 에스테르; 보존제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 원한다면 통상의 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 유체 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물 및 무균 비히클을 포함하도록 제조된다. 화합물은 비히클 및 농도에 따라 현탁시키거나 용해시킬 수 있다. 비경구 용액제는 통상적으로 활성 화합물을 비히클중에 용해시키고, 여과 멸균한 다음, 적합한 바이알 또는 앰플에 충전시키고 밀봉하여 제조한다. 이롭게는, 보조제, 예를 들어 국소 마취제, 보존제 및 완충제를 또한 비히클중에 용해시킨다. 안정성을 증대시키기 위해, 조성물을 바이알에 충전시키고 물을 진공 제거한 다음에 동결시킬 수 있다.
비경구 현탁액제는 활성 화합물을, 에틸렌 옥사이드에 노출시켜 용해시키고 멸균시킨 다음 무균 비히클중에 현탁시키기는 대신, 비히클중에 현탁시킨다는 점을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조한다. 이롭게는, 계면활성제 또는 습 윤제를 조성물중에 포함시켜 활성 화합물의 균일한 분포를 촉진시킨다.
통상의 수행에서와 같이, 조성물은 관련된 의학 치료에 사용되는 수기 또는 인쇄된 지침에 의해 일반적으로 얻어질 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, '제약상 허용되는'이라는 용어는 인간 및 동물 둘 다에 사용되는 화합물, 조성물 및 성분을 포함하고, 예를 들어 '제약상 허용되는 염'이라는 용어는 수의학상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명은 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방을 필요로 하는 인간 또는 비인간 포유동물에게 무독성 유효량의 하이드로클로라이드를 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 및(또는) 예방 방법을 추가로 제공한다.
유리하게는, 활성 성분은 상기 정의된 제약 조성물로 투여될 수 있으며, 이는 본 발명의 특정 측면을 형성한다.
추가의 측면으로, 본 발명은 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방용 약물의 제조에 있어서 하이드로클로라이드의 용도를 제공한다.
당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방에서, 하이드로클로라이드는 유럽 특허 제0,306,228호 및 WO94/05659에 개시된 것과 같은 적합한 투여량으로 화합물 I을 제공하는 양으로 투여될 수 있다.
상기 언급된 치료에서 본 발명의 화합물의 대하여 독성학상 어떠한 역효과도 나타나지 않았다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 어떠한 식으로든 본 발명을 한정하지 않는다.
실시예 1:
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드의 제조
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (6.0 g) 및 프로판-2-올 (120 ml)의 혼합물을 교반하고 질소 분위기하에 50 ℃로 가열하였다. 프로판-2-올 (5 내지 6 N, 5.0 ml) 중 염화수소의 용액을 가하고, 교반된 혼합물을 70 ℃로 가온하였으며, 이 지점에서 투명한 용액이 관찰되었다. 1시간에 걸쳐 45 ℃로 냉각시킨 다음, 생성된 탁한 용액을 60 ℃로 가온하고, 이 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 생성된 진한 백색 현탁액을 30 ℃로 냉각시키고, 고체 생성물을 여과에 의해 수입하고, 프로판-2-올 (25 ml)로 세척하고, 인 펜톡사이드 상에서 16시간 동안 진공 건조시켜 백색 결정질 고체인 표제 화합물 (5.7 g)을 얻었다.
융점 168 내지 170 ℃
DSC: T개시 = 166.6 ℃, T피크 = 169.5 ℃
원소 분석:
실측치: C; 54.88 H; 5.16 N; 10.56
이론치: (C18H20N3O3SCl) C; 54.89 H; 5.12 N; 10.67
이온성 염소: 9.0% (wt/wt)로 측정됨 (C18H20N3O3SCl에 대한 이론치: 9.0% (wt/wt)).
물 함량: 칼 피셔 (Karl Fischer) 장치에 의해 0.2% (wt/wt)로 측정됨.
실시예 2:
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드의 제조
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (4.0 g) 및 프로판-2-올 (100 ml)의 혼합물을 교반하여 70 ℃로 가열하였다. 농축 염산 (1.1 ml)을 교반된 반응 혼합물에 가하자, 약 3분 후에 투명한 용액이 얻어지는 것으로 관찰되었다. 교반된 용액을 58 ℃로 냉각시킨 다음, 58 내지 60 ℃의 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 생성된 백색 현탁액을 30 ℃로 냉각시키고, 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고, 프로판-2-올 (20 ml)로 세척하고, 인 펜톡사이드 상에서 64시간 동안 진공 건조시켜 백색 결정질 고체인 표제 화합물 (4.3 g)을 얻었다.
하이드로클로라이드의 흡습성
실시예 1에 따라 제조된 하이드로클로라이드 염 (279 mg)의 샘플을 21 ℃에서 43일 동안 상대 습도 75%의 분위기에 노출시켰다. 이 기간 동안 샘플은 일정한 중량을 얻었다. 샘플의 중량비 수율은 0.4%로 관찰되었다.
결론
하이드로클로라이드 염은 비-흡습성이다.
하이드로클로라이드의 수중 안정성 및 용해성
염 50 mg을 체적이 20 mL인 플라스크에 넣고, 물을 2.5 mL 분획으로 가하였다. 각각의 물 첨가 이후에 샘플을 21 ℃에서 초음파처리하여 용해를 보조한 다음 검사하였다. 투명한 용액이 얻어졌을 때, 대략적인 용해도 (mg/mL)를 계산하였다. 이어서, 혼탁화 또는 침전의 증거에 대하여 용액을 매시간마다 검사하였다.
첨가된 물의 총량 (mL) 관찰 결과
2.5 mL 탁한 현탁액
5.0 mL 주로 투명하며, 부분적으로만 탁함
7.5 mL 투명 용액이 얻어짐.
21 ℃에서 추가로 2시간 동안 정치시킨 다음
투명해짐. 대략적인 용해도는 7 mg/mL임.
결론
백색 결정질 고체는 쉽게 용해되어 우수한 수 용해도를 갖는 투명한 용액을 형성하였다. 이후에 용액은 투명하게 유지되었으며 용액의 침전 또는 혼탁화에 대한 어떠한 증거도 없었다. 이 데이타는, 우수한 용해도를 입증하였으며 용액의 침전 또는 혼탁화에 대한 어떠한 증거도 갖지 않는 투명한 용액을 제공한 하이드로클로라이드의 다른 배치에 대한 상기 실험을 확인시켜준다.
실시예 1의 생성물에 대하여 기록된 특징적인 데이타:
A: 적외선
퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer) 1720 x FTIR 장치를 사용하여 2 cm-1의 해상도에서 액상 파라핀 멀 (mull)로서 IR 스펙트럼 (도 1)을 기록하였다. 얻어진 스펙트럼은 도 1에 나타나 있다. 밴드는 1745, 1696, 1641, 1609, 1544, 1516, 1331, 1313, 1289, 1257, 1243, 1230, 1203, 1185, 1157, 1073, 1056, 1032, 1015, 984, 918, 907, 873, 841, 811, 803, 772, 738, 714, 657, 618, 605, 560, 527 및 505 cm-1에서 관찰되었다.
B: 엑스선 분말 회절 (XRPD)
다음과 같은 획득 조건을 이용하여 하이드로클로라이드의 XRPD 패턴 (도 2)을 기록하였다: 튜브 양극: Cu, 제네레이터 전압: 40 kV, 제네레이터 전류: 40 mA, 시작 각: 2.0°2θ, 끝 각: 35.0°2θ, 스텝 사이즈: 0.02°2θ, 스텝 당 시간: 10.0 초.
특징적인 XRPD 각 및 상대 강도는 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112002029980868-pct00001

C: 라만
퍼킨 엘머 2000R FT-라만 시스템에서 4 cm-1의 해상도로 유리 바이알중의 샘플의 라만 스펙트럼 (도 3)을 기록하였다. 400 mW의 출력 전력을 갖는 Nd:YAG 레이저 (1064 nm)를 사용하여 여기시켰다. 밴드는 3100, 3068, 2927, 2893, 2863, 1746, 1706, 1611, 1587, 1545, 1446, 1382, 1360, 1314, 1287, 1242, 1212, 1185, 1156, 1096, 1073, 1032, 1017, 984, 918, 828, 772, 741, 715, 659, 636, 619, 606, 527, 506, 471, 440, 404, 333, 302 및 262 cm-1에서 관찰되었다.

Claims (11)

  1. 삭제
  2. (i) 약 1745, 1516, 1257, 1056 및 803 cm-1의 피크를 포함하는 적외선 스펙트럼을 제공하고;
    (ii) 약 10.1, 13.4, 17.2, 22.2 및 29.4°2θ의 피크를 포함하는 엑스선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드 화합물.
  3. (i) 약 1745, 1516, 1257, 1056 및 803 cm-1의 피크를 포함하는 적외선 스펙트럼을 제공하고;
    (ii) 약 1314, 1242, 1185, 918 및 404 cm-1의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 제공하는 것을 특징으로 하는, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드 화합물.
  4. (i) 약 10.1, 13.4, 17.2, 22.2 및 29.4°2θ의 피크를 포함하는 엑스선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 제공하고;
    (ii) 약 1314, 1242, 1185, 918 및 404 cm-1의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 제공하는 것을 특징으로 하는, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드 화합물.
  5. (i) 약 1745, 1516, 1257, 1056 및 803 cm-1의 피크를 포함하는 적외선 스펙트럼을 제공하고;
    (ii) 약 10.1, 13.4, 17.2, 22.2 및 29.4°2θ의 피크를 포함하는 엑스선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 제공하고;
    (iii) 약 1314, 1242, 1185, 918 및 404 cm-1의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 제공하는 것을 특징으로 하는, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드 화합물.
  6. 제2항, 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 하기 도 1에 따른 적외선 스펙트럼을 제공하는 하이드로클로라이드 화합물.
    Figure 112007034362414-pct00005
  7. 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 하기 도 2에 따른 엑스선 분말 회절 패턴 (XRPD)을 제공하는 하이드로클로라이드 화합물.
    Figure 112007034362414-pct00006
  8. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 하기 도 3에 따른 라만 스펙트럼을 제공하는 하이드로클로라이드 화합물.
    Figure 112007034362414-pct00007
  9. 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (화합물 I) 또는 그의 염을 염화수소 공급원과 반응시킨 다음, 하이드로클로라이드를 회수하는 것을 특징으로 하는, 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 하이드로클로라이드의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 반응이 무수 조건하에 수행되는 것인 방법.
  11. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항의 하이드로클로라이드 화합물 및 그의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
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