UA73974C2 - Hydrochloride 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, a process of preparing thereof and a pharmaceutical composition based thereon - Google Patents
Hydrochloride 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, a process of preparing thereof and a pharmaceutical composition based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- UA73974C2 UA73974C2 UA2002097390A UA2002097390A UA73974C2 UA 73974 C2 UA73974 C2 UA 73974C2 UA 2002097390 A UA2002097390 A UA 2002097390A UA 2002097390 A UA2002097390 A UA 2002097390A UA 73974 C2 UA73974 C2 UA 73974C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- hydrochloride
- compound
- pyridyl
- methyl
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 57
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 19
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 acetone Chemical class 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLYRGJDSFOCAAI-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-2-one Chemical class O=C1NCCS1 SLYRGJDSFOCAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 235000021229 appetite regulation Nutrition 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід відноситься до нового фармацевтичного препарату, до способу одержання даного фармацевтичного 2 препарату та до застосування фармацевтичного препарату у медицині.
Європейська патентна заявка, публікація Мо0306228, відноситься до визначених похідних тіазолідона, які розкриті як сполуки, що мають гіпогликемічну та гіполіпідемічну активність. Сполука приклада ЗО ЄР 0306228 являє собою 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил|гіазолідин-2,4-діон (далі також звана як "сполука 1"). 70 У міжнародній патентній заявці, публікація МоуУуО94/05659, розкриті визначені солі сполук ЄР 0306228 і, зокрема, сіль малеїнової кислоти.
В даний час було знайдено, що сполука | утворює новий, не сольватований гідрохлорид (далі названий "гідрохлорид"), який особливо стійкий і, таким чином, підходить для масового одержання та маніпулювання. На диво вказується, що гідрохлорид не є гігроскопічним і проявляє гарну розчинність у воді. Крім того, 12 гідрохлорид стійкий у водному розчині і не дисоціює в ньому. Він також може бути одержаний за допомогою ефективного, економічного та відтворюваного способу особливо підходящого для великомасштабного одержання.
Новий гідрохлорид також має корисні фармацевтичні властивості і, зокрема, вказується, що він придатний для лікування та/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних з цукровим діабетом, та визначених його ускладнень.
Відповідно, даний винахід пропонує 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилі|тгіазолідин-2,4-діон гідрохлорид, який відрізняється тим, що він: (ї) має інфрачервоний спектр, який містить піки при приблизно 1745, 1516, 1257, 1056 та 80Зсм'"; (ії) має порошкову рентгенограму (ХКРО)), яка містить піки при приблизно 10,1, 13,4, 17,2, 22,2 і 29,4 с260; і/або с з (її) має спектр комбінаційного розсівання, який містить піки при приблизно 1314, 1242, 1185, 918 та 404см". о)
В одному переважному аспекті, гідрохлорид має інфрачервоний спектр, по суті відповідно до Фіг.1.
В одному переважному аспекті, гідрохлорид має порошкову рентгенограму, по суті відповідно до Фіг.2.
В другому переважному аспекті, гідрохлорид має спектр комбінаційного розсіяння, по суті відповідно до Фіг.3. « зо Даний винахід охвачує гідрохлорид, виділений в чистій формі, або з домішкою інших матеріалів.
Таким чином, в одному аспекті пропонується гідрохлорид у виділеній формі. в.
В другому аспекті пропонується гідрохлорид у чистій формі. б
У ще одному аспекті пропонується гідрохлорид у кристалічній формі.
Як вказано вище, гідрохлорид не є гігроскопічним. Винахід далі включає по суті не гідратовані і не со гігроскопічні (або злегка гігроскопічні) гідрохлоридні солі їм 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)/)гіазолідин-2,4-діону.
Винахід також пропонує спосіб одержання гідрохлориду, який відрізняється отим, що 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діон (сполука І) або його сіль, краще диспергована або розчинена у підходящому розчиннику, взаємодіє з джерелом хлористого водню; і після цього « 20 виділяють гідрохлорид. - с Переважно, реакція проводиться у безводних умовах, наприклад, в атмосфері сухого азоту.
Підходящий розчинник являє собою алканол, наприклад, пропан-2-ол, або вуглеводень, такий як толуол, :з» кетон, такий як ацетон, складний ефір, такий як етилацетат, простий ефір, такий як тетрагідрофуран, нітрил, такий як ацетонітрил, або галоїдований вуглеводень, такий як дихлорметан.
Підходяще, джерело хлористого водню у відповідному розчиннику, зазвичай у реакційному розчиннику, -І наприклад, пропан-2-олі. Альтернативно, джерело хлористого водню може бути забезпечене концентрованою соляною кислотою або водними розчинами концентрованої соляної кислоти, які можуть бути розбавлені так, щоб і забезпечити потрібний продукт, хоча й краще використовувати концентровану соляну кислоту. со Визнається, що гідрохлорид може бути одержаний вказаними вище реакціями в присутності невеликих кількостей води, але як вказано, реакція переважно проводиться у безводних умовах. - Реакція зазвичай проводиться при температурі навколишнього середовища або при підвищеній температурі,
Їх» хоча може використовуватись будь-яка підходяща температура, яка забезпечить потрібний продукт. Переважна температура знаходиться у діапазоні від 20 до 1202С, такому як 30-802С, наприклад, 7090.
Вилучення потрібної сполуки в цілому включає кристалізацію із відповідного розчинника, підходящого реакційного розчинника, зазвичай охолодженням до температури у діапазоні від 02С до 402, наприклад, 2096.
В одній переважній формі, вилучення включає первісне охолодження до першої температури, такої як о 35-702С, переважно, 50-60, забезпечуючи цим ініціювання кристалізації, а потім охолодження до другої іме) температури, підходяще у діапазоні 0-40, для завершення кристалізації.
Кристалізація може також ініціюватися шляхом внесення затравки кристалів гідрохлориду, але це не суттєво. 60 Сполуку І одержують у відповідності до відомих процедур, таких процедур, що розкриті в ЄР 0306228 і МО 94/05659. Описи ЄР 0306228 і М/О 94/05659 включені тут як посилання.
Використовуваний тут термін "профілактика станів, пов'язаних із цукровим діабетом" включає лікування станів, таких як резистентність до інсуліну, порушена переносимість глюкози, гіперінсулінемія та діабет, пов'язаний з вагітністю. 65 Використовувані тут терміни, що відносяться до гігроскопічності, використовуються у відповідності до відомих критеріїв, як вказано в публікації 9У.С. СаПанап еї аіЇ.,, Огид Оемеіортепі апа Іпдивійа!| Ррагпгтасу,
1982, 8(3), 3355-69, яка класифікує гігроскопічність у відношенні до привіска (95) досліджуваної сполуки в умовах температури і вологості, що регулюються (252 і відносній вологості 7595), при яких досліджуваній сполуці дають можливість досягти приблизно постійної маси; використовується наступна класифікація:
Привісок (95) Класифікація «290 Не гігроскопічна 2-4095 Злегка гігроскопічна 10-2096 Помірно гігроскопічна 22090 Дуже гігроскопічна
Щоб запобігти невизначеності, при використанні в описі термінів "не гігроскопічна", "злегка гігроскопічна", "помірно гігроскопічна" та "дуже гігроскопічна" вони повинні мати значення, визначені згаданими вище критеріями. 75 Крім того, термін "злегка гігроскопічна" може, зокрема, означати сполуку, у відповідності до згаданих вище критеріїв, яка показує 95 привіска в будь-якому із діапазонів 2-995, 2-895, 2-7905, 2-695, 2-5905, 2-490 та 2-3905.
Цукровий діабет переважно означає цукровий діабет І! типу.
Стани, пов'язані із діабетом, включають гіперглікемію, резистентність до інсуліну та ожиріння. Інші стани, пов'язані з діабетом, включають гіпертензію, сердечно-судинні захворювання, особливо, атеросклероз, деякі розлади прийому їжі, зокрема, регуляції апетиту і споживання їжі у суб'єктів, які страждають розладами, пов'язаними з недоїданням, такими як невротична анорексія, і розладами, пов'язаними з переїданням, такими як ожиріння та булимічна анорексія. Додаткові стани, пов'язані з діабетом, включають синдром полікістозу яєчників та резистентність до інсуліну, визвану стероїдами.
Ускладнення станів, що входять у даний опис, пов'язані із цукровим діабетом, включають ниркові сч ов Захворювання, особливо ниркові захворювання, пов'язані з розвитком діабету ІІ типу, які включають діабетичну нефропатію, гломерулонефрит, гломерулярний склероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз та (о) ниркові захворювання в термінальній стадії.
Як вказано вище, сполука по винаходу має корисні терапевтичні властивості. Відповідно, даний винахід пропонує гідрохлорид для застосування як активну терапевтичну речовину. «
Більш конкретно, даний винахід пропонує гідрохлорид для застосування при лікуванні та/або профілактиці цукрового діабету, станів, пов'язаних з цукровим діабетом та деяких його ускладнень. і -
Гідрохлорид можна вводити сам по собі або, переважно, у вигляді фармацевтичної композиції, яка також ще Фу містить фармацевтично прийнятний носій. Композиція на основі гідрохлориду в цілому являє собою як таку, що розкрита для сполуки І у згаданих вище публікаціях. со
Відповідно, даний винахід також пропонує фармацевтичну композицію, яка містить гідрохлорид та його М фармацевтично прийнятний носій.
Гідрохлорид зазвичай вводять в одиничній лікарській формі.
Активна речовина вводиться будь-яким підходящим шляхом, зазвичай пероральним або парентеральним шляхами. Для такого застосування сполука буде зазвичай застосовуватись у вигляді фармацевтичної композиції « зд У сполученні із фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем і/або ексціпієнтом, хоча точна форма -о композиції буде, природно, залежати від способу введення. с Композиції одержують змішуванням і відповідно пристосовані для перорального, парентерального або :з» місцевого введення, і як такі можуть бути у формі у формі таблеток, капсул, пероральних рідких препаратів, порошків, розчинів або суспензій для ін'єкцій та вливань, супозиторій та трансдермальних пристроїв. Найкраще 415 композиції, що вводяться перорально, зокрема формовані пероральні композиції, оскільки вони найбільш зручні -1 для загального застосування.
Таблетки і капсули для перорального введення зазвичай надані у стандартній дозі і містять звичайні і95) ексціпієнти, такі як зв'язуючі агенти, наповнювачі, розріджувачі, таблетуючі агенти, змащувальні речовини, со дезінтегранти, забарвлюючі речовини, ароматизатори та змочуючі агенти. Таблетки можуть бути покриті у відповідності до добре відомих способів уданій області. -і Підходящі для застосування наповнювачі включають целюлозу, маніт, лактозу та інші подібні агенти.
Т» Підходящі дезінтегранти включають крохмаль, полівінілпіролідон та похідні крохмалю, такі як натрій-гліколят крохмалю. Підходящі змащувальні речовини включають, наприклад, стеарат магнію. Підходящі фармацевтично прийнятні змочувальні агенти включають лаурилсульфат натрію.
Тверді пероральні композиції можуть бути одержані звичайними способами змішування, наповнення, таблетування або подібними. (Ф) Повторні операції змішування можуть використовуватися для розподілу активного агента по всіх тих г композиціях, в яких застосовуються великі кількості наповнювачів. Такі операції, певна річ, звичайні уданій області. во Пероральні рідкі препарати можуть бути у формі, наприклад, водних або маслянистих суспензій, розчинів, емульсій, сиропів або еліксирів, але можуть бути надані у вигляді сухого продукту для відновлення водою чи іншим придатним носієм перед застосуванням. Такі рідкі препарати можуть містити звичайні добавки, такі як суспендуючі агенти, наприклад, сорбіт, сироп, метилцелюлозу, желатину, гідроксиетилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гель стеарату алюмінія або гідровані харчові жири, емульгуючі агенти, наприклад, ве лецитин, сорбітан моноолеат, або акація; не водні носії (які можуть включати харчові масла), наприклад, міндальне масло, фракціоноване кокосове масло, маслянисті складні ефіри, такі як складні ефіри гліцерину,
пропіленгліколь або етиловий спирт; консерванти, наприклад, метил або пропілпарагідроксибензоат або сорбінова кислота, і, при бажанні, звичайні ароматизуючі або забарвлюючі агенти.
Для парентерального введення одержують рідкі одиничні лікарські форми, які містять сполуку даного винаходу, та стерильний носій. Залежно від носія і концентрації, сполука може бути або суспендована, або розчинена. Розчини для парентерального введення зазвичай готують розчиненням активної сполуки у носії та стерилізацією фільтрацією перед наповненням у підходящий флакончик або ампулу та запаюванням.
Переважно, в носії також розчиняються ад'юванти, такі як місцевий анестетик, консерванти та буферні агенти.
Для підсилення стійкості композиція може бути заморожена після наповнення у флакончик, і вода видалена у 7/о вакуумі.
Суспензії для парентерального введення готуються по суті таким же чином, за винятком того, що активна сполука суспендується у носії замість розчинення і стерилізується дією окису етилена перед суспендуванням у стерильному носії. Переважно, для полегшення рівномірного розподілу активної сполуки в композицію включається поверхнево-активний агент або змочуючий агент.
Як широко прийнято, композиції зазвичай будуть супроводжуватись письмовими або печатними інструкціями по використанню при відповідному медикаментозному лікуванні.
Використовуваний у описі термін "фармацевтично прийнятні" охоплює сполуки, композиції та інгредієнти і для медичного, і для ветеринарного застосування: наприклад, термін "фармацевтично прийнятна сіль" охоплює ветеринарно прийнятну сіль.
Даний винахід, крім того, пропонує спосіб лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних з цукровим діабетом, і деяких його ускладнень у людини або ссавця, що не є людиною, який включає введення ефективної, нетоксичної кількості гідрохлориду людині або ссавцю, що не є людиною, які потребують цього.
Відповідно, активний інгредієнт може вводитись у вигляді фармацевтичної композиції, визначеної вище, і це сч г утворює конкретний аспект даного винаходу.
У додатковому аспекті даний винахід пропонує застосування гідрохлориду для виготовлення лікарського і) препарату для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, та деяких його ускладнень.
При лікуванні і/або профілактиці цукрового діабету, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, та деяких «г зо його ускладнень гідрохлорид може прийматись у таких кількостях, щоб забезпечити сполуку І у підходящих дозах, таких як дози, розкриті в ЄР 0306228 і УМО 94/05659. -
При вказаних вище способах лікування у сполуках по винаходу не було виявлено несприятливих б токсикологічних ефектів.
Наступні приклади ілюструють винахід, але ні в якому випадку не обмежують його. ме)
Приклад 1 ї-
Одержання гідрохлориду 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)стокси|бензил/уігіазолідин-2,4-діона
Суміш / 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діону (6б,0г) та пропан-2-олу (120мл) перемішували і нагрівали до 5092 у атмосфері азоту. Добавляли розчин хлористого водню у пропан-2-олі (5-6 М, 5,Омл) і перемішану суміш нагрівали до 702С, при цьому спостерігали прозорий розчин. «
Після охолодження до 45 «С протягом 1 години одержаний в результаті мутний розчин нагрівали до б09С і й с зберігали при цій температурі протягом 1 години. Одержану в результаті густу білу суспензію охолоджували до а 302 і твердий продукт збирали фільтрацією, промивали пропан-2-ослом (25мл) і сушили у вакуумі над є» пентоксидом фосфору протягом 16 годин з одержанням цільової сполуки у вигляді твердої білої кристалічної речовини (5,7г).
Точка плавлення 168-17020. - Диференційна скануюча калориметрія (055): с Тначало-166,6 С, Тк-169,5960
Елементний аналіз: ре) Виявлено: С 54,88; Н 5,16; М 10,56 -1 20 Теорія: (Сч8НгоМаО3ЗСІ) С 54,89; Н 5,12; М 10,67
Іонний хлор: визначено у кількості 9,095 мас/мас (теоретично для С/8НооМа3ОзЗсї: 9,096 мас/мас).
Т» Вміст води: Визначено у кількості 0,295 мас/мас з використанням прибору Кагї! Різспег.
Приклад 2
Одержання гідрохлориду 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси)бензилігіазолідин-2.4-діона 29 Суміш / 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діону (4,0г) та пропан-2-олу
ГФ! (100мл) перемішували і нагрівали до 7020. У реакційну суміш, що перемішується, добавляли концентровану соляну кислоту (1,1мл) і приблизно через З хвилини спостерігали одержання прозорого розчину. Перемішаний ді розчин охолоджували до 582С і потім зберігали при температурі від 58 до 602С протягом 1 години. Одержану в результаті білу суспензію охолоджували до 309С і твердий продукт збирали фільтрацією, промивали 60 пропан-2-олом (20мл) і сушили у вакуумі над пентоксидом фосфору протягом 64 годин з одержанням цільової сполуки у вигляді твердої білої кристалічної речовини (4,3Г).
Гігроскопічність гідрохлориду
Зразок гідрохлориду (279мг), одержаного у відповідності до прикладу 1, піддавали дії атмосфери при відносній вологості 7595 при 219 протягом 43 діб. Зразок придбав постійну масу протягом даного періоду. бо Спостерігалось, що процентний привісок зразка склав 0,495.
Висновок
Гідрохлорид не гігроскопічний.
Стійкість і розчинність гідрохлориду у воді
БОмг солі вносили в мірну колбу ємністю 20мл і добавляли воду аліквотними порціями по 2,5мл. Зразок обробляли ультразвуком при 212С для сприяння розчиненню після кожного подальшого додавання води і потім досліджували. Коли був одержаний прозорий розчин, розрахували приблизну розчинність в мг/мл. Потім розчин досліджували через годинні інтервали для виявлення доказів подальшого помутніння або осадження. 70 Загальна кількість доданої води(мл) Спостереження 2,5мМл Мутна суспензія 5, Омл Переважно прозорий розчин, лише частково мутний 7,БмМл Одержано прозорий розчин.
Залишився прозорим після відстою при 212 ще протягом 2 годин. Приблизна розчинність 7мг/мл.
Висновок
Біла кристалічна тверда речовина легко розчинялася з одержанням прозорого розчину з гарною розчинністю у воді. Розчин у подальшому залишався прозорим без ознак осадження або помутніння розчину. Ці дані підтверджують попередній експеримент на іншій партії гідрохлориду, який також свідчив про гарну розчинність і дав прозорий розчин без ознак осадження чи помутніння.
Характеристика даних, зареєстрованих для продукту прикладу 1:
А. Інфрачервоний спектр
Інфрачервоний спектр (Фіг.1) реєстрували, досліджуючи речовину у вигляді рідкого парафінового шару із використанням прибору Регкіп-ЕІтег 1720ОХЕТІВ. при роздільній здатності 2 см". Одержаний спектр показано на ря Фіг.1. Смуги спостерігалися при: см 1745, 1696, 1641, 1609, 1544, 1516, 1331, 1313, 1289, 1257, 1243, 1230, 1203, 1185, 1157, 1073, 1056, ОО) 1032, 1015, 984, 918, 907, 873, 841, 811, 803, 772, 738, 714, 657, 618, 605, 560, 527 і 505см'.
В. Порошкова дифракція рентгенівських променів (ХКРО)
Порошкову рентгенограму гідрохлориду (Фіг.2) одержували з використанням наступних умов одержання « зо даних: трубчастий анод Си, напруга генератора: 40кВ, струм генератора: 40мМА, початковий кут: 2,09 26, кінцевий кут: 35,02 26, розмір кроку: 0,022 26, час на крок: 10,0с. Характеристичні кути ХКРО і відносні - інтенсивності приведені в таблиці І. Ф
Фо зв ч ч 4 но с . г» - в с
Ф зо т юя11111110вв, їз
Ф. з бо бо 29А 32,9
С. Спектр комбінаційної роздільної здатності
Спектр комбінаційної роздільної здатності (Фіг.3) реєстрували зі зразком у скляному флакончику в системі
Реткіп-ЕІтег 20008. ЕТ-Батап, при роздільній здатності 4 см'"". Збудження було від лазера Ма: Ас (1064нм) з вихідною потужністю 400мВт. Смуги спостерігалися при: 3100, 3068, 2927, 2893, 2863, 1746, 1706, 1611, 1587, 75 1545, 1446, 1382, 1360, 1314, 1287, 1242, 1212, 1185, 1156, 1096, 1073, 1032, 1017, 984, 918, 828, 772, 741, 715, 659, 636, 619, 606, 527, 506, 471, 440, 404, 333, 302, 262 см".
Claims (10)
1. Гідрохлорид 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діону, який є по суті не гідратований і не гігроскопічний або злегка гігроскопічний.
2. Сполука 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)гіазолідин-2,4-діону гідрохлорид, яка відрізняється тим, що вона: Га (ї) має інфрачервоний спектр, який містить піки при приблизно 1745, 1516, 1257, 1056 і 803 см"; о (ї) має порошкову рентгенограму (ХКРОБ), яка містить піки при приблизно 10,1, 13,4, 17,2, 22,2 і 29,4 22 д і/або (її) має спектр комбінаційної роздільної здатності, який містить піки при приблизно 1314, 1242, 1185, 918 і 404 см". «
3. Сполука за п. 2, в якій гідрохлорид має інфрачервоний спектр по суті у відповідності до фіг. 1. не й
4. Сполука за п. 2 або п. 3, в якій гідрохлорид має порошкову рентгенограму (ХКРО) по суті у - відповідності до фіг. 2. б»
5. Сполука за будь-яким з пп. 2-4, в якій гідрохлорид має спектр комбінаційної роздільної здатності по суті у відповідності до фіг. З. со б.
Спосіб одержання гідрохлориду за п. 1, який відрізняється тим, що м 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)гіазолідин-2,4-діон (сполука І!) або його сіль, переважно дисперговану або розчинену у підходящому розчиннику, піддають взаємодії із джерелом хлористого водню, і після цього виділяють гідрохлорид.
7. Спосіб за п. 6, в якому взаємодію проводять у безводних умовах. «
8. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 для застосування як активної терапевтичної речовини. з 70
9. Сполука за будь-яким із пп. 1-5 для застосування при лікуванні і/або профілактиці цукрового діабету, с станів, пов'язаних із цукровим діабетом, та деяких його ускладнень. :з»
10. Фармацевтична композиція, яка містить гідрохлорид за п. 1 та фармацевтично прийнятний носій. -І (95) се) - 50 с» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0006133.3A GB0006133D0 (en) | 2000-03-14 | 2000-03-14 | Novel pharmaceutical |
| PCT/GB2001/001131 WO2001068646A1 (en) | 2000-03-14 | 2001-03-14 | Hydrochloride salts of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73974C2 true UA73974C2 (en) | 2005-10-17 |
Family
ID=9887600
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002097390A UA73974C2 (en) | 2000-03-14 | 2001-03-14 | Hydrochloride 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, a process of preparing thereof and a pharmaceutical composition based thereon |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7074811B2 (uk) |
| EP (1) | EP1265893B1 (uk) |
| JP (1) | JP2003527393A (uk) |
| KR (1) | KR100746813B1 (uk) |
| CN (1) | CN100516062C (uk) |
| AP (1) | AP1545A (uk) |
| AT (1) | ATE302202T1 (uk) |
| AU (1) | AU777987B2 (uk) |
| BG (1) | BG65924B1 (uk) |
| BR (1) | BR0108870A (uk) |
| CA (1) | CA2403109A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20023074A3 (uk) |
| DE (1) | DE60112729T2 (uk) |
| DK (1) | DK1265893T3 (uk) |
| DZ (1) | DZ3316A1 (uk) |
| EA (1) | EA005115B1 (uk) |
| ES (1) | ES2243458T3 (uk) |
| GB (1) | GB0006133D0 (uk) |
| HK (1) | HK1052502A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0300158A3 (uk) |
| IL (2) | IL151425A0 (uk) |
| MA (1) | MA25658A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA02008972A (uk) |
| NO (1) | NO323448B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ520910A (uk) |
| OA (1) | OA12229A (uk) |
| PL (1) | PL357283A1 (uk) |
| SK (1) | SK286399B6 (uk) |
| UA (1) | UA73974C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001068646A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200207292B (uk) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0021865D0 (en) * | 2000-09-06 | 2000-10-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0023971D0 (en) * | 2000-09-29 | 2000-11-15 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| PT1448559E (pt) * | 2001-11-21 | 2007-03-30 | Smithkline Beecham Plc | Benzenossulfonato de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)benzil)tiazolidina-2, 4-diona; processo para a sua preparação; seus polimorfos i, ii e iii; e sua utilização como ingrediente farmacêutico activo |
| AU2002350965A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-23 | Smithkline Beecham Plc | Toluenesulfonate hydrates of a thiazolidinedione derivative |
| GB0129876D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| WO2006018853A2 (en) | 2004-08-19 | 2006-02-23 | Hetero Drugs Limited | Novel polymorphs of efavirenz |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| DE102005035891A1 (de) * | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| CA2810839A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A polymorphic form of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
| US20090076093A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched rosiglitazone |
| PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| BRPI0916997A2 (pt) | 2008-08-06 | 2020-12-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inibidor de dpp-4 e seu uso |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| CN102149407A (zh) | 2008-09-10 | 2011-08-10 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法 |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| US20100158821A1 (en) * | 2008-12-22 | 2010-06-24 | Eastman Chemical Company | Antimicrobial agents, compositions and products containing the same, and methods of using the compositions and products |
| BRPI0923121A2 (pt) | 2008-12-23 | 2015-08-11 | Boehringer Ingelheim Int | Formas salinas de compostos orgânico |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| US8106111B2 (en) * | 2009-05-15 | 2012-01-31 | Eastman Chemical Company | Antimicrobial effect of cycloaliphatic diol antimicrobial agents in coating compositions |
| CN107115530A (zh) | 2009-11-27 | 2017-09-01 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 基因型糖尿病患者利用dpp‑iv抑制剂例如利拉利汀的治疗 |
| KR101927068B1 (ko) | 2010-05-05 | 2018-12-10 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법 |
| CN102971005A (zh) | 2010-06-24 | 2013-03-13 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 糖尿病治疗 |
| US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
| EP3517539B1 (en) | 2011-07-15 | 2022-12-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| US20130303462A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| JP6615109B2 (ja) | 2014-02-28 | 2019-12-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用 |
| CA3022202A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of linagliptin and metformin |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US137940A (en) * | 1873-04-15 | Improvement in elevators | ||
| US120078A (en) * | 1871-10-17 | Improvement in revolving flower-stands | ||
| US6288095B1 (en) * | 1987-09-04 | 2001-09-11 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
| SG59988A1 (en) * | 1987-09-04 | 1999-02-22 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| GB9413975D0 (en) * | 1994-07-11 | 1994-08-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New heterobicyclic derivatives |
| GB9124513D0 (en) * | 1991-11-19 | 1992-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| US5741803A (en) * | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US5708012A (en) * | 1995-04-28 | 1998-01-13 | Sankyo Company, Limited | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus |
| PT996444E (pt) | 1997-06-18 | 2007-06-08 | Smithkline Beecham Plc | Tratamento de diabetes com tiazolidinodiona e metformina |
| US6664278B2 (en) * | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
| US20020137940A1 (en) * | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
| GB9909075D0 (en) | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB9909041D0 (en) | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| NZ515168A (en) | 1999-04-23 | 2004-02-27 | Smithkline Beecham Plc | Polymorph of 5-[4-[2- (n-methyl-n-( 2-pyridyl)amino) ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt |
| UA67845C2 (uk) | 1999-04-23 | 2004-07-15 | Smithkline Beecham Plc | Поліморф 5-[4-[2- (n-метил-n-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону солі малеїнової кислоти |
| AU765498B2 (en) | 1999-04-23 | 2003-09-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| HU225919B1 (en) | 1999-12-18 | 2007-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | Thiazolidine-derivatives, process for their preparation pharmaceutical and intermediates |
| CN1277965A (zh) | 2000-06-14 | 2000-12-27 | 中国医药研究开发中心 | 盐酸罗格列酮及其应用 |
| GB0021865D0 (en) | 2000-09-06 | 2000-10-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
-
2000
- 2000-03-14 GB GBGB0006133.3A patent/GB0006133D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-03-14 AT AT01911921T patent/ATE302202T1/de active
- 2001-03-14 HU HU0300158A patent/HUP0300158A3/hu unknown
- 2001-03-14 DK DK01911921T patent/DK1265893T3/da active
- 2001-03-14 JP JP2001567737A patent/JP2003527393A/ja active Pending
- 2001-03-14 EA EA200200975A patent/EA005115B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 AU AU40843/01A patent/AU777987B2/en not_active Ceased
- 2001-03-14 OA OA1200200285A patent/OA12229A/en unknown
- 2001-03-14 ES ES01911921T patent/ES2243458T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-14 DE DE60112729T patent/DE60112729T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-14 EP EP01911921A patent/EP1265893B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-14 UA UA2002097390A patent/UA73974C2/uk unknown
- 2001-03-14 NZ NZ520910A patent/NZ520910A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 CZ CZ20023074A patent/CZ20023074A3/cs unknown
- 2001-03-14 MX MXPA02008972A patent/MXPA02008972A/es active IP Right Grant
- 2001-03-14 US US10/221,686 patent/US7074811B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-14 IL IL15142501A patent/IL151425A0/xx unknown
- 2001-03-14 BR BR0108870-0A patent/BR0108870A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 SK SK1330-2002A patent/SK286399B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 DZ DZ013316A patent/DZ3316A1/fr active
- 2001-03-14 KR KR1020027011997A patent/KR100746813B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 CA CA002403109A patent/CA2403109A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-14 CN CNB018000010A patent/CN100516062C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-14 PL PL01357283A patent/PL357283A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-14 WO PCT/GB2001/001131 patent/WO2001068646A1/en active IP Right Grant
- 2001-03-14 AP APAP/P/2002/002600A patent/AP1545A/en active
-
2002
- 2002-08-20 BG BG107012A patent/BG65924B1/bg unknown
- 2002-08-22 IL IL151425A patent/IL151425A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-09 NO NO20024307A patent/NO323448B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-09-11 ZA ZA200207292A patent/ZA200207292B/en unknown
- 2002-09-12 MA MA26814A patent/MA25658A1/fr unknown
-
2003
- 2003-05-13 HK HK03103374A patent/HK1052502A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-07-18 US US11/183,353 patent/US20050267162A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA73974C2 (en) | Hydrochloride 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, a process of preparing thereof and a pharmaceutical composition based thereon | |
| EA004260B1 (ru) | Гидрат соли малеиновой кислоты 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино) этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона в качестве фармацевтического препарата | |
| UA63980C2 (en) | A hydrate of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salts | |
| KR100755173B1 (ko) | 티아졸리딘디온 유도체의 타르트레이트 염 | |
| UA74003C2 (en) | Hydrochloride salt of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, a process for preparing thereof and a pharmaceutical composition | |
| KR20010112446A (ko) | 티아졸리딘디온 유도체 및 그의 당뇨병약으로서의 용도 | |
| KR100769008B1 (ko) | 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도 | |
| KR20040062965A (ko) | 로시글리타존 에디실레이트 및 항당뇨제로서의 그의 용도 | |
| EA005408B1 (ru) | Тартратная соль производного тиазолидиндиона | |
| JP2004508367A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体および抗糖尿病薬としてのその使用 | |
| KR100754701B1 (ko) | 티아졸리딘디온 유도체의 타르타르산염 | |
| KR100822135B1 (ko) | 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨제로서의 그의 용도 | |
| KR20030022356A (ko) | 티아졸리딘디온 유도체의 타르타르산염 | |
| EA004298B1 (ru) | Гидроиодид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона в качестве фармацевтического препарата |