EA005408B1 - Тартратная соль производного тиазолидиндиона - Google Patents

Тартратная соль производного тиазолидиндиона Download PDF

Info

Publication number
EA005408B1
EA005408B1 EA200300230A EA200300230A EA005408B1 EA 005408 B1 EA005408 B1 EA 005408B1 EA 200300230 A EA200300230 A EA 200300230A EA 200300230 A EA200300230 A EA 200300230A EA 005408 B1 EA005408 B1 EA 005408B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tartrate
solvate
essentially corresponding
compound
dione
Prior art date
Application number
EA200300230A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300230A1 (ru
Inventor
Эндрю Саймон Крейг
Тим Чиен Тинг Хо
Original Assignee
Смитклайн Бичам П.Л.С.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Смитклайн Бичам П.Л.С. filed Critical Смитклайн Бичам П.Л.С.
Publication of EA200300230A1 publication Critical patent/EA200300230A1/ru
Publication of EA005408B1 publication Critical patent/EA005408B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Apparatus For Disinfection Or Sterilisation (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новому фармацевтическому соединению DL-Тартрату 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его сольвату, способу получения такого соединения, фармацевтической композиции, содержащей такое соединение, и применению такого соединения в медицине.

Description

Данное изобретение относится к новому лекарственному средству, способу получения лекарственного средства и к применению лекарственного средства в медицине.
Заявка на европейский патент, № публикации 0306228 относится к определенным производным тиазолидиндиона, которые описаны как имеющие гипогликемическое и гиполипидемическое действие. Соединение примера 30 ЕР 0306228 является 5-[4-[2-(Ы-метил-Н-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дионом (далее обозначенное «Соединение (I)»).
В публикации международной заявки νΘ94/05659 описаны определенные соли соединений ЕР 0306228, одной из которых является тартратная соль. Предпочтительной солью в ХУО94/05659 является соль малеиновой кислоты.
Было обнаружено, что соединение (I) образует новую тартратную соль (далее обозначенную «ОБТартрат»). Неожиданно, кристаллическая структура ОЬ-тартрата отличается от структуры как Όтартрата, так и Ь-тартрата или твердых смесей Ό- и Ь-тартратных солей.
Новый ОБ-тартрат является стабильным кристаллическим продуктом с высокой температурой плавления, следовательно, он подходит для объемного получения и обработки. ОБ-тартрат подходит для фармацевтических процессов в крупном масштабе, особенно производственных процессов, которые требуют или при которых выделяется тепло, например, измельчение, сушка в псевдоожиженном слое, сушка распылением, обработка в горячем расплаве и стерилизация в автоклаве. ОБ-Тартрат также может быть получен эффективным, экономичным и воспроизводимым способом, особенно подходящим для крупномасштабного промышленного производства.
Новый Э Б-тартрат также имеет полезные фармацевтические свойства и, в частности, показан для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных осложнений, связанных с ним.
Следовательно, данное изобретение относится к ОБ-тартратной соли 5-[4-[2-(Ы-метил-Н-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или ее сольвату.
ОБ-Тартрат является монотартратной солью.
Монотартратные соли также необязательно содержат другой одновалентный солеобразующий ион, такой как катион щелочного металла или аммония.
В одном предпочтительном варианте Э Б-тартрат имеет инфракрасный спектр, по существу соответствующий фиг. 1.
В другом предпочтительном варианте ОБ-тартрат имеет спектр комбинационного рассеяния (рамановский спектр), по существу соответствующий фиг. 2.
В другом предпочтительном варианте, ОБ-тартрат имеет порошковую рентгенограмму (ПР), по существу соответствующую представленной в табл. 1 или на фиг. 3.
В другом предпочтительном варианте Э Б-тартрат имеет 13С ЯМР спектр в твердом состоянии, по существу соответствующий фиг. 4.
В другом предпочтительном варианте ОБ-тартрат имеет температуру плавления в интервале от 190 до 195°С, такую как от 190 до 193°С, например 191,7°С.
В предпочтительном варианте, данное изобретение относится к ОБ-тартратной соли 5-[4-[2-(Νметил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, характеризующейся тем, что имеет (ί) инфракрасный спектр, по существу соответствующий фиг. 1; и (й) спектр комбинационного рассеяния, по существу соответствующий фиг. 2; и (ш) порошковую рентгенограмму (ПР), по существу соответствующую представленной в табл. 1 или на фиг. 3; и (ίν) 13С ЯМР спектр в твердом состоянии, по существу соответствующий фиг. 4.
Данное изобретение включает ОБ-тартрат или его сольват, выделенный в чистой форме или в смеси с другими материалами.
Таким образом, в одном аспекте представлен ОБ-тартрат или его сольват в выделенной форме.
В другом аспекте представлен ОБ-тартрат или его сольват в очищенной форме.
В еще одном аспекте представлен ОБ-тартрат или его сольват в кристаллической форме.
Также, данное изобретение представляет Э Б-тартрат или его сольват в твердой фармацевтически приемлемой форме, такой как твердая дозированная форма, особенно предназначенная для перорального введения.
Кроме того, данное изобретение представляет ОБ-тартрат или его сольват в фармацевтически приемлемой форме, особенно в объемной форме, причем такая форма особенно подходит для фармацевтической обработки, особенно для производственных процессов, которые требуют или при которых выделяется тепло, например, измельчения; например, сушки теплом, особенно сушки в псевдоожиженном слое или сушки распылением; например, для обработки в расплаве; например, для стерилизации нагреванием, такой как стерилизация в автоклаве.
Далее, данное изобретение представляет Э Б-тартрат или его сольват в фармацевтически приемлемой форме, особенно в объемной форме, особенно в форме, прошедшей обработку в производственных процессах, которые требуют или при которых выделяется тепло, например, в измельченной форме; например, в высушенной теплом форме, особенно высушенной в псевдоожиженном слое форме или высу
- 1 005408 шенной распылением форме; например, в форме, обработанной в расплаве; например, в форме, стерилизованной нагреванием, такой как форма, стерилизованная в автоклаве.
Подходящим сольватом является гидрат.
Данное изобретение также представляет способ получения ЭЕ-тартрата или его сольвата, отличающийся тем, что 5-[4-[2-(Ы-метил-Н-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (соединение (I)) или его соль, предпочтительно диспергированный или растворенный в подходящем растворителе, подвергают взаимодействию с источником иона ОЬ-тартрата и затем, при необходимости, получают сольват полученного ОЬ-тартрата; и выделяют ОЬ-тартрат или его сольват.
Подходящим растворителем в реакции является алканол, например, пропан-2-ол или углеводород, такой как толуол, кетон, такой как ацетон, сложный эфир, такой как этилацетат, простой эфир, такой как тетрагидрофуран, нитрил, такой как ацетонитрил, или галогенированный углеводород, такой как дихлорметан или вода, или органическая кислота, такая как уксусная кислота; или их смесь.
Источником иона ИЬ-тартрата является ИЬ-винная кислота. ИЬ-винную кислоту предпочтительно добавляют в виде твердого вещества или в растворе, например, в воде или в низшем спирте, таком как метанол, этанол или пропан-2-ол, или в смеси растворителей. Альтернативным источником иона ИЬтартрата является подходящим образом растворимая основная соль винной кислоты, например тартрат аммония или соль винной кислоты и амина, например этиламина или диэтиламина.
Концентрация соединения (I) предпочтительно составляет от 2 до 25% мас./об., более предпочтительно в интервале от 5 до 20%. Концентрация раствора винной кислоты предпочтительно составляет от 4 до 40% мас./об.
Обычно реакцию проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре, например, при температуре кипения растворителя, хотя может быть использована любая подходящая температура, которая обеспечивает получение требуемого продукта.
Сольваты, такие как гидраты, ИЬ-тартрата получают обычными методами.
Выделение требуемого соединения обычно включает кристаллизацию из подходящего растворителя или смеси растворителей, обычно растворителя реакции, обычно сопровождаемую охлаждением. Например, ОЬ-тартрат может быть кристаллизован из спирта, такого как этанол, или кетона, такого как ацетон, или воды, или из их смеси. Улучшенный выход соли может быть получен выпариванием некоторого количества или всего растворителя или кристаллизацией при повышенной температуре с последующим контролируемым охлаждением, необязательно, постадийно. Для улучшения воспроизводимости формы продукта может быть использован тщательный контроль температуры осаждения.
Кристаллизация также может быть инициирована внесением кристаллов ОЬ-тартрата или его сольвата, но это не существенно.
Если монотартратная соль содержит другой одновалентный солеобразующий ион, такой как катион щелочного металла или аммония, указанный ион может быть подходящим образом образован реакцией монотартратной соли с раствором выбранного одновалентного солеобразующего иона, например иона металла или аммония. Альтернативно, соединение (I) может быть обработано монотартратной солью указанного одновалентного солеобразующего иона.
Соединение (I) получают известными методами, такими как методы, описанные в ЕР 0306228 и ^094/05659. Описания ЕР 0306228 и ХУО94/05659 включены сюда в качестве ссылок.
ОЬ винная кислота является коммерчески доступным соединением.
В данном описании термин «Тначала» обычно определяется дифференциальной сканирующей калориметрией и имеет значение, обычно принятое в данной области техники, например, указанное в «Рйагтассибса1 Т11сгта1 Ληαίνδίδ. Тсс1тк|ис5 апб АррИсаНопз», Рогб апб Τίιηιηίπδ. 1989, как «температура, соответствующая точке пересечения базовой линии до перехода с экстраполированной передней гранью перехода».
При использовании в данном описании термин «профилактика состояний, связанных с сахарным диабетом» включает лечение состояний, таких как резистентность к инсулину, ухудшенная переносимость глюкозы, гиперинсулинемия и диабет беременных.
Сахарный диабет предпочтительно является сахарным диабетом II типа.
Состояния, связанные с диабетом, включают гипергликемию и резистентность к инсулину и ожирение. Другие состояния, связанные с диабетом, включают гипертензию, сердечно-сосудистые заболевания, особенно, атеросклероз, определенные расстройства питания, в частности, регулирование аппетита и потребления пищи пациентами, страдающими расстройствами, связанными с недоеданием, такими как нервная анорексия, и расстройствами, связанными с перееданием, такими как ожирение и кинорексия. Другие состояния, связанные с диабетом, включают синдром поликистоза яичников и вызываемую приемом стероидов резистентность к инсулину.
Осложнения состояний, связанных с сахарным диабетом, входящие в объем данного изобретения, включают заболевания почек, особенно заболевания почек, связанные с развитием диабета II типа, включая диабетическую нефропатию, гломерулонефрит, гломеросклероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз и конечную стадию заболевания почек.
- 2 005408
Как указано выше, соединение в соответствии с данным изобретением имеет полезные терапевтические свойства, следовательно, данное изобретение представляет Ой-тартрат или его сольват для применения в качестве активного терапевтического вещества.
Более конкретно, данное изобретение представляет ОЬ-тартрат или его сольват для применения для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных осложнений, связанных с ним.
ЭБ-Тартрат или его сольват могут вводиться как таковой или, предпочтительно, в виде фармацевтической композиции, также включающей фармацевтически приемлемый носитель. Подходящие методы получения композиций с ЭБ-тартратом или его сольватом обычно включают те, которые описаны для соединения (I) в указанных выше публикациях.
Следовательно, данное изобретение также представляет фармацевтическую композицию, включающую ЭБ-тартрат или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель.
ЭБ-Тартрат или его сольват обычно вводят в виде стандартной лекарственной формы.
Активное соединение может вводиться любым подходящим способом, но обычно пероральным или парентеральным способом. Для такого применения соединение обычно применяют в виде фармацевтической композиции в сочетании с фармацевтическим носителем, разбавителем и/или наполнителем, хотя определенная форма композиции зависит от способа введения.
Композиции получают смешиванием и адаптируют для перорального, парентерального или местного введения, как таковые они могут иметь форму таблеток, капсул, жидких пероральных препаративных форм, порошков, гранул, пастилок, жевательных пастилок, восстанавливаемых порошков, растворов или суспензий для инъекций и вливаний, суппозиториев и составов для чрескожного введения. Предпочтительны композиции для перорального введения, в частности, формованные композиции для перорального введения, так как они более удобны в использовании.
Таблетки и капсулы для перорального введения обычно представлены в виде стандартной лекарственной формы и содержат обычные наполнители, такие как связующие агенты, наполнители, разбавители, таблетирующие агенты, смазывающие вещества, разрыхлители, красители, вкусовые добавки и увлажняющие агенты. Таблетки могут быть покрыты оболочками с использованием обычных методов, хорошо известных в данной области техники.
Подходящие наполнители включают целлюлозу, маннит, лактозу и другие подобные агенты. Подходящие разрыхлители включают крахмал, поливинилпирролидон и производные крахмала, такие как натрийгликолят крахмала. Подходящие смазывающие вещества включают, например, стеарат магния. Подходящие фармацевтически приемлемые увлажняющие агенты включают лаурилсульфат натрия.
Твердые композиции для перорального введения могут быть получены обычными методами смешивания, наполнения, таблетирования или подобными. Повторяющиеся операции смешивания могут быть использованы для распределения активного ингредиента в композиции, включающей большие количества наполнителей. Такие операции, конечно, являются обычными в данной области техники.
Жидкие препаративные формы для перорального введения могут включать, например, водные или масляные суспензии, растворы, эмульсии, сиропы или эликсиры, или могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другими подходящими растворителями перед применением. Такие жидкие препаративные формы могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например, сорбит, сироп, метилцеллюлоза, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия или гидрированные пищевые жиры, эмульгирующие агенты, например, лецитин, моноолеат сорбита или аравийскую камедь; неводные носители (которые могут включать пищевые масла), например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, масляные сложные эфиры, такие как сложные эфиры глицерина, пропиленгликоль или этиловый спирт; консерванты, такие как, например, метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбитовая кислота, и, при желании, обычные вкусовые добавки или красители.
Для парентерального введения получают жидкие стандартные лекарственные формы, содержащие соединение в соответствии с данным изобретением и стерильный растворитель. Соединение, в зависимости от растворителя и концентрации, может быть либо суспендировано, либо растворено. Парентеральные растворы обычно получают растворением активного соединения в растворителе и стерилизацией фильтрованием до заполнения в подходящие пузырьки или ампулы, и запечатыванием. Преимущественно, в растворителе также могут быть растворены адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные агенты. Для улучшения стабильности композиция может быть заморожена после заполнения в пузырьки и удаления воды в вакууме.
Парентеральные суспензии получают практически тем же методом за исключением того, что активное соединение суспендируют в растворителе вместо растворения, и стерилизуют этиленоксидом до суспендирования в стерильном растворителе. Преимущественно, для улучшения однородного распределения активного соединения, в композицию включают поверхностно-активное вещество или увлажняющий агент.
Согласно обычной практике, композиции обычно сопровождаются письменными или печатными указаниями по использованию для конкретного медицинского лечения.
- 3 005408
В данном описании термин «фармацевтически приемлемый» охватывает соединения, композиции и ингредиенты для использования у человека и в ветеринарии: например, термин «фармацевтически приемлемая соль» включает ветеринарно-приемлемые соли.
Данное изобретение далее представляет способ лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных осложнений, связанных с ним у человека или животных млекопитающих, который включает введение эффективного нетоксичного количества ИЬтартрата или его сольвата человеку или животному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.
Активный ингредиент может вводиться в виде фармацевтической композиции, определенной выше, и такие формы являются отдельным аспектом данного изобретения.
В другом аспекте данное изобретение представляет применение ИЬ-тартрата или его сольвата для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных осложнений, связанных с ним.
При лечении и/или профилактике сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных осложнений, связанных с ним, ИЬ-тартрат или его сольват могут быть взяты в таких количествах, чтобы обеспечить подходящие дозы соединения (I), такие, как описаны в ЕР 0306228, №094/05659 или №098/55122.
При проведении описанного выше лечения соединениями в соответствии с данным изобретением никаких побочных токсикологических эффектов обнаружено не было.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют данное изобретение, но не ограничивают его.
Примеры
Пример 1. ЭБ-тартрат 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона
Смесь 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (10 г) и этанола (300 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником с получением прозрачного раствора. Добавляют горячий раствор ИЬ-винной кислоты (4,2 г) в этаноле (80 мл) (полученный кипячением с обратным холодильником в течение 15 мин). Раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником до тех пор, пока не начнется кристаллизация и смесь затем охлаждают до температуры 21°С и перемешивают при этой температуре в течение 2,5 ч. Продукт собирают фильтрацией, промывают этанолом (100 мл) и сушат в вакууме над пентоксидом фосфора в течение 4 ч с получением Эй-тартрата 5-[4-[2(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (14,2 г) в виде белого кристаллического твердого вещества.
'Н ЯМР (б6-ДМСО): соответствует Эй-тартрату 5-[4-[2-(Ы-метил-Н-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона.
Пример 2. ЭБ-тартрат 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона
Смесь 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (3,0 г) и ацетона (50 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 50 мин. Добавляют горячий прозрачный раствор ИЬ-винной кислоты (1,27 г) в воде (6,0 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 мин, затем охлаждают до температуры 21°С. Белое твердое вещество собирают фильтрацией, промывают ацетоном (50 мл) и сушат при пониженном давлении в течение 1,8 ч при температуре 21°С с получением ЭБ-тартрата 5-[4-[2-(№метил-№(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона (4,0 г) в виде белого кристаллического твердого вещества.
Характеристические данные, полученные для продукта примера 1
Спектр поглощения инфракрасных лучей дисперсии продукта в минеральном масле получают с помощью Νίοοίοΐ 710 БТ-ΙΡ спектрометра при разрешении 2 см-1 (фиг. 1). Данные были получены на интервалах 1 см-1. Полосы наблюдают при: 3451, 1751, 1696, 1639, 1630, 1610, 1539, 1513, 1461, 1414, 1378, 1352, 1287, 1269, 1234, 1208, 1175, 1155, 1133, 1076, 1058, 1000, 922, 902, 839, 750, 713, 673, 600, 525, 508 см-1.
Инфракрасный спектр твердого продукта регистрируют с помощью Реткш-Е1тег 8рес1шт 0пе ЕТΙΒ спектрометра, оборудованного универсальным автоматическим устройством считывания. Полосы наблюдают при: 3457, 3070, 2785, 1750, 1694, 1639, 1628, 1610, 1543, 1512, 1462, 1414, 1352, 1314, 1287, 1270, 1233, 1208, 1185, 1175, 1153, 1132, 1075, 1057, 1039, 1001, 983, 922, 902, 838, 827, 775, 749, 712, 668 см -1 .
Спектр комбинационного рассеяния продукта (фиг. 2) регистрируют с использованием образца в трубке ЯМР, используя №со1е! 960 Е.8.Р. ЕТ-Вашап спектрометр, при разрешении 4 см-1 с возбуждением Νά:ν04 лазером (1064 нм) с выходной мощностью 400 мВт. Полосы наблюдают при: 3103, 3046, 2956, 2924, 2901, 2859, 1749, 1712, 1610, 1584, 1545, 1463, 1444, 1384, 1353, 1333, 1316, 1292, 1240, 1208, 1185, 1174, 1152, 1112, 1095, 1039, 984, 922, 902, 828, 778, 742, 667, 637, 622, 601, 540, 471, 422, 401, 347, 282, 108 см-1.
Порошковую рентгенограмму продукта (фиг. 3) регистрируют с использованием следующих условий: анодная трубка-Си, напряжение генератора: 40 кВ, ток генератора: 40 мА, начальный угол: 2,0 °2θ, конечный угол: 35,0 °2θ, шаг: 0,02 °2θ, время шага: 2,5 с. Характеристические углы ПР и относительная интенсивность показаны в табл. 1.
- 4 005408
Таблица 1
- 5 005408
ЯМР спектр продукта в твердом состоянии (фиг. 4) регистрируют на приборе Вгикег АМХ360, работающем при 90,55 МГц: твердое вещество помещают в 4 мм циркониевый МЛ8 ротор, оборудованный крышкой Ке1-Р и ротор вращают с частотой около 10 кГц. 13С МЛ8 спектр получают кросс-поляризацией спаренными протонами Хартманна-Хана (время контакта СР 3 мс, время повтора 15 с) и протоны распаривали во время захвата, используя модулированную двухимпульсную фазовую (МДИФ) сложную последовательность. Химические сдвиги приведены к внешнему стандарту карбоксилатного сигнала глицина при 176,4 ч/млн относительно ТМ8 и наблюдаются при:
177,9, 176,7, 174,6, 169,9, 156,3, 147,9, 137,5, 132,5, 126,3, 117,1, 116,1, 112,6, 111,1, 109,8, 107,2, 74,2, 72,3, 65,9, 55,7, 49,5, 40,2, 38,3, 35,1 ч/млн.
- 6 005408
Свойства ИЬ-тартрата, определенные для продукта примера 1 Стабильность ИЬ-тартрата в твердом состоянии
Стабильность в твердом состоянии лекарственного вещества определяют при хранении приблизительно 1,0 г материала в стеклянном пузырьке при ί) при температуре 40°С/75% относительной влажности (ОВ), открытом в течение 1 месяца и Ь) при температуре 50°С, закрытом в течение 1 месяца. Материал тестируют с помощью ВЭЖХ для определения конечного содержания и продуктов разложения в обоих случаях.
а) 40°С/75% ОВ: существенного разложения не обнаружено (ВЭЖХ 97% от исходного).
б) 50°С: существенного разложения не обнаружено (ВЭЖХ 99% от исходного).
Температура плавления ИЬ-тартрата
Температуру плавления ИЬ-тартрата определяют методом, описанным в Фармакопее США, И8Р 23, 1995, <741> «МеШпд гапде ог ЮтрегаШге. Ртосебиге ίοτ С1а88 1а», используя прибор для определения температуры плавления ВисЫ 545.
Температура плавления: 191,7°С.
Тначала ИЕ-тартрата
Тначала лекарственного вещества определяют дифференциальной сканирующей калориметрией с использованием аппарата Реткш-Е1тег И8С7.
Тначала (10°С/мин, закрытая чашка): 202°С.
Растворимость ИЬ-тартрата
Растворимость материала определяют добавлением воды в аликвотах от 1 до 1000 мл приблизительно 100 мг лекарственного средства до растворения порошка. Визуальная растворимость подтверждается ВЭЖХ насыщенного раствора.
Растворимость: 1 мг/мл.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение ИЬ-тартратная соль 5-[4-[2-(Х-метил-Ы-(2-пиридил)амино)этокси]бен- зил]тиазолидин-2,4-диона или ее сольват.
  2. 2. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что имеет:
    (ί) инфракрасный спектр, по существу соответствующий фиг. 1;
    (ίί) спектр комбинационного рассеяния, по существу соответствующий фиг. 2;
    (ίίί) порошковую рентгенограмму (ПР), по существу соответствующую представленной в табл. 1 или на фиг. 3; или (ίν) 13С ЯМР спектр в твердом состоянии, по существу соответствующий фиг. 4.
  3. 3. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что имеет две или более характеристики из:
    (ί) инфракрасного спектра, по существу соответствующего фиг. 1; и (ίί) спектра комбинационного рассеяния, по существу соответствующего фиг. 2; и (ίίί) порошковой рентгенограммы (ПР), по существу соответствующей представленной в табл. 1 или на фиг. 3; и (ίν) 13С ЯМР спектра в твердом состоянии, по существу соответствующего фиг. 4.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3 в очищенной форме.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-3 в твердой дозированной форме.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-3 в форме, подходящей для фармацевтической обработки в производственных процессах, которые требуют или при которых выделяется тепло, например измельчения; например сушки теплом, особенно сушки в псевдоожиженном слое или сушки распылением; например для обработки в горячем расплаве; например для стерилизации нагреванием, такой как стерилизация в автоклаве.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-3 в форме, прошедшей обработку в производственных процессах, которые требуют или при которых выделяется тепло, например в измельченной форме; например в высушенной теплом форме, особенно высушенной в псевдоожиженном слое форме или высушенной распылением форме, например в форме, обработанной в горячем расплаве; например в форме, стерилизованной нагреванием, такой как форма, стерилизованная в автоклаве.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-3 в фармацевтически приемлемой форме, имеющей хорошие свойства текучести.
  9. 9. Способ получения ИЬ-тартрата или его сольвата по п.1, отличающийся тем, что 5-[4-[2-(Ы-метилЫ-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (соединение (I)) или его соль подвергают взаимодействию с источником иона ИЬ-тартрата в растворителе и затем, при необходимости, выделяют ΌΕтартрат или его сольват.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, включающая Эй-тартрат 5-|4-|2-(Х-метил-Ы-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель.
    - 7 005408
  11. 11. Соединение ЭЬ-тартрат 5-[4-[2-(П-метил-Л-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4диона или его сольват для применения в качестве активного терапевтического вещества.
  12. 12. Применение ЭЬ-тартрата 5-[4-[2-(П-метил-Л-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4диона или его сольвата для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики сахарного диабета, состояний, связанных с сахарным диабетом, и определенных осложнений, связанных с ним.
EA200300230A 2000-08-04 2001-08-03 Тартратная соль производного тиазолидиндиона EA005408B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0019224.5A GB0019224D0 (en) 2000-08-04 2000-08-04 Novel pharmaceutical
PCT/GB2001/003511 WO2002012232A1 (en) 2000-08-04 2001-08-03 Tartrate salt of thiazolidinedione derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300230A1 EA200300230A1 (ru) 2003-06-26
EA005408B1 true EA005408B1 (ru) 2005-02-24

Family

ID=9897026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300230A EA005408B1 (ru) 2000-08-04 2001-08-03 Тартратная соль производного тиазолидиндиона

Country Status (37)

Country Link
US (1) US20040014790A1 (ru)
EP (1) EP1305311B1 (ru)
JP (1) JP2004505970A (ru)
KR (1) KR100755174B1 (ru)
CN (1) CN1455778A (ru)
AP (1) AP1785A (ru)
AT (1) ATE384059T1 (ru)
AU (1) AU2001276506A1 (ru)
BG (1) BG107604A (ru)
BR (1) BR0112982A (ru)
CA (1) CA2417827A1 (ru)
CY (1) CY1107252T1 (ru)
CZ (1) CZ2003313A3 (ru)
DE (1) DE60132461T2 (ru)
DK (1) DK1305311T3 (ru)
DZ (1) DZ3418A1 (ru)
EA (1) EA005408B1 (ru)
EC (1) ECSP034467A (ru)
ES (1) ES2296772T3 (ru)
GB (1) GB0019224D0 (ru)
HK (1) HK1057358A1 (ru)
HR (1) HRP20030068B1 (ru)
HU (1) HUP0300778A3 (ru)
IL (2) IL154275A0 (ru)
MA (1) MA25832A1 (ru)
MX (1) MXPA03001085A (ru)
NO (1) NO324596B1 (ru)
NZ (1) NZ524030A (ru)
OA (1) OA12354A (ru)
PL (1) PL360662A1 (ru)
PT (1) PT1305311E (ru)
SI (1) SI1305311T1 (ru)
SK (1) SK1462003A3 (ru)
UA (1) UA76720C2 (ru)
WO (1) WO2002012232A1 (ru)
YU (1) YU14603A (ru)
ZA (1) ZA200300961B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE39384E1 (en) 1993-09-01 2006-11-07 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted thiazolidinedione derivatives
DE102005034406A1 (de) * 2005-07-22 2007-02-01 Ratiopharm Gmbh Neue Salze von Rosiglitazon
US7435741B2 (en) 2006-05-09 2008-10-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate
US10828429B2 (en) 2015-10-27 2020-11-10 Nanopass Technologies Ltd. Microneedle device with mechanical guide

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994005659A1 (en) * 1992-09-05 1994-03-17 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedione derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994005659A1 (en) * 1992-09-05 1994-03-17 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedione derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20030068B1 (en) 2008-07-31
CZ2003313A3 (cs) 2004-02-18
SI1305311T1 (sl) 2008-04-30
AP1785A (en) 2007-10-04
EA200300230A1 (ru) 2003-06-26
IL154275A (en) 2009-02-11
NZ524030A (en) 2004-07-30
NO20030530L (no) 2003-02-03
MA25832A1 (fr) 2003-07-01
HUP0300778A2 (hu) 2003-11-28
AU2001276506A1 (en) 2002-02-18
EP1305311B1 (en) 2008-01-16
YU14603A (sh) 2006-05-25
CA2417827A1 (en) 2002-02-14
IL154275A0 (en) 2003-09-17
BR0112982A (pt) 2003-08-26
ECSP034467A (es) 2003-03-31
ATE384059T1 (de) 2008-02-15
NO324596B1 (no) 2007-11-26
BG107604A (bg) 2003-09-30
SK1462003A3 (en) 2004-06-08
PL360662A1 (en) 2004-09-20
DE60132461T2 (de) 2008-12-24
PT1305311E (pt) 2008-04-07
DZ3418A1 (fr) 2002-02-14
NO20030530D0 (no) 2003-02-03
JP2004505970A (ja) 2004-02-26
HUP0300778A3 (en) 2005-04-28
CN1455778A (zh) 2003-11-12
DE60132461D1 (de) 2008-03-06
DK1305311T3 (da) 2008-05-19
HK1057358A1 (en) 2004-04-02
US20040014790A1 (en) 2004-01-22
CY1107252T1 (el) 2012-11-21
OA12354A (en) 2004-03-19
MXPA03001085A (es) 2003-05-27
WO2002012232A1 (en) 2002-02-14
KR20030022355A (ko) 2003-03-15
ZA200300961B (en) 2004-04-01
EP1305311A1 (en) 2003-05-02
KR100755174B1 (ko) 2007-09-03
UA76720C2 (ru) 2006-09-15
AP2003002736A0 (en) 2003-03-31
ES2296772T3 (es) 2008-05-01
HRP20030068A2 (en) 2005-02-28
GB0019224D0 (en) 2000-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1305312B1 (en) Tartrate salts of thiazolidinedione derivative
EA005408B1 (ru) Тартратная соль производного тиазолидиндиона
BG107607A (bg) Хидрохлоридна сол на 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион
KR100917953B1 (ko) 5-[4-[2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 나트륨염
MXPA03001086A (es) Compuesto farmaceutico novedoso.
KR100754701B1 (ko) 티아졸리딘디온 유도체의 타르타르산염
KR100822135B1 (ko) 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨제로서의 그의 용도
EA004298B1 (ru) Гидроиодид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона в качестве фармацевтического препарата
US20040102485A1 (en) Tartrate salt of thiazolidinedione derivative

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU