NO324596B1 - Tartratsalter av tiazolidindionderivat, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat samt anvendelse av tartratsaltet - Google Patents

Tartratsalter av tiazolidindionderivat, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat samt anvendelse av tartratsaltet Download PDF

Info

Publication number
NO324596B1
NO324596B1 NO20030530A NO20030530A NO324596B1 NO 324596 B1 NO324596 B1 NO 324596B1 NO 20030530 A NO20030530 A NO 20030530A NO 20030530 A NO20030530 A NO 20030530A NO 324596 B1 NO324596 B1 NO 324596B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tartrate
solvate
thiazolidine
dione
pyridyl
Prior art date
Application number
NO20030530A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20030530L (no
NO20030530D0 (no
Inventor
Andrew Simon Craig
Tim Chien Ting Ho
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of NO20030530L publication Critical patent/NO20030530L/no
Publication of NO20030530D0 publication Critical patent/NO20030530D0/no
Publication of NO324596B1 publication Critical patent/NO324596B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Apparatus For Disinfection Or Sterilisation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår tartratsalt av tiazolidinderivat, en fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasøytisk preparat inneholdende saltet samt anvendelse av dette.
EP 0 306 228 angår visse tiazolidindionderivater som er beskrevet å ha glypokemisk og hypolipidemisk aktivitet. Forbindelsen ifølge eksempel 30 i EP 0 306 228 er 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, heretter kalt "Forbindelse
(I)".
WO 94/05659 beskriver visse salter av forbindelsene ifølge EP 0 306 228 hvorav en er tartratsaltet. Det foretrukne salt i WO 94/05659 er maleinsyresaltet.
Det er nå funnet at forbindelse (I) danner et nytt tartratsalt, heretter angitt som "DL-tartrat" .Overraskende er den krystallinske struktur for DL-tartratet distinkt forskjellig fra strukturen til både D-tartratet og L-tartratet eller faste blandinger av D- og L-tartratsalter.
Det nye DL-tartrat er et stabilt, høytsmeltende, krystallinsk materiale og er derfor velegnet for massefremstilling og -håndtering. DL-tartratet er egnet for farmasøytisk storskalaprosessering, særlig for fremstillingsprosesser som krever eller genererer varme, for eksempel oppmaling, virvelsjikttørking, spraytørking, varmsmelteprosessering eller sterilisering ved autoklavering. DL-tartratet kan også fremstilles ved en økonomisk, effektiv og reproduserbar prosess som er særlig egnet for storskalafremstilling.
Det nye DL-tartrat har også brukbare farmasøytiske egenskaper og er særlig indikert til å være brukbar for terapi og/eller profylakse av diabetes mellitus, tilstander forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.
I henhold til dette tilveiebringer foreliggende oppfinnelse 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, DL-tartratsalt eller et solvat derav.
Hensiktsmessig er DL-tartratet et mono-tartratsalt.
Monotartratsalter omfatter også eventuelt et annet monovalent saltdannende ion som et alkalimetall- eller ammoniumkation. DL-tartratet har fordelaktig et ER. spektrum i det vesentlige som angitt i figur 1. DL-tartratet har fordelaktig et Råman spektrum i det vesentlige ifølge figur 2. DL-tartratet har et røntgenpulverdiffraksjonsmønster (XRPD) i det vesentlige i henhold til tabell 1 eller figur 3. DL-tartratet har et fasttilstands<13>C NMR spektrum i det vesentlige i henhold til figur 4. DL-tartratet har et smeltepunkt i området 190 til 195 °C, for eksempel 190 til 193 °C og særlig 191,7 °C.
Foreliggende oppfinnelse omfatter DL-tartratet eller et solvat derav, isolert i ren form eller blandet med andre stoffer. Fortrinnsvis tilveiebringes det således DL-tartrat eller et solvat derav i isolert form.
DL-tartrat eller et solvat tilveiebringes fordelaktig i renset form.
DL-tartrat eller et solvat derav tilveiebringes også fordelaktig i krystallinsk form.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen DL-tartratet eller et solvat derav i en fast, farmasøytisk akseptabel form, for eksempel en fast doseringsform og særlig tilpasset oral administrering.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen også DL-tartratet eller et solvat derav i en farmasøytisk akseptabel form, særlig i masseform idet en slik form er særlig egnet for farmasøytisk bearbeiding, særlig ved fremstillingsprosesser som krever eller generer varme, for eksempel oppmaling; for eksempel varmetørking og særlig virvelsjikttørking eller spraytørking; for eksempel varmsmeltebearbeiding; for eksempel varmsteirlisering som autoklavering.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen DL-tartratet eller et solvat derav i en farmasøytisk akseptabel form, særlig i masseform og særlig i en form som er prosessert i en fremstillingsprosess som krever eller genererer varme, for eksempel i en oppmalt form; for eksempel i en varmetørket form og særlig virvelsjikttørket eller spraytørket form; for eksempel i en form som er varmsmeltebearbeidet; for eksempel i en form som er varmsterilisert, for eksempel ved autoklavering.
Et egnet solvat er et hydrat.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av DL-tartratet eller et solvat derav som karakteriseres ved at 5-[4-[2-N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dion (forbindelse (I)) eller et salt derav, omsettes med en kilde for DL-tartrationer og deretter, hvis nødvendig, fremstilles et solvat av det resulterende DL-tartrat og at DL-tartratet eller solvatet derav gjenvinnes.
Et egnet reaksjonsoppløsningsmiddel er en alkanol, for eksempel propan-2-ol, eller et hydrokarbon som toluen, et keton som aceton, en ester som etylacetat, en eter som tetrahydrofuran, et nitril som acetonitril eller et halogenert hydrokarbon som diklormetan, eller vann, eller en organisk syre som eddiksyre; eller en blanding derav.
Hensiktsmessig er kilden for DL-tartrationet DL-vinsyre. DL-vinsyren settes fortrinnsvis til som et faststoff eller i oppløsning, for eksempel i vann eller en lavere alkohol som metanol, etanol eller propan-2-ol, eller en blanding av oppløsningsmidler. En alternativ kilde for DL-tartrationet tilveiebringes av et egnet oppløselige basesalt av vinsyre som ammoniumtartrat, eller vinsyresalt av et amin som etylamin eller dietylamin.
Konsentrasjonen av forbindelse (I) er fortrinnsvis i området 2 til 25 % vekt/volum og helst i området 5 til 20 %. Konsentrasjonen av vinsyreoppløsninger er fortrinnsvis i området 4 til 40 % vekt/volum.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved omgivelsestemperatur eller ved forhøyet temperatur, for eksempel ved oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur selv om en hvilken som helst temperatur kan benyttes forutsatt at det ønskede resultat oppnås.
Solvater som hydrater, av DL-tartratet, fremstilles ifølge konvensjonelle prosedyrer.
Gjenvinning av den ønskede forbindelse omfatter generelt krystallisering fra et egnet oppløsningsmiddel eller en blanding av slike, hensiktsmessig
reaksjonsoppløsningsmidlet, vanligvis assistert av avkjøling. For eksempel kan DL-tartratet krystalliseres fra en alkohol som etanol eller et keton som aceton eller vann, eller en blanding derav. Et forbedret utbytte av saltet kan oppnås ved fordamping av noe eller alt oppløsningsmiddel eller ved krystallisering ved forhøyet temperatur fulgt av
kontrollert avkjøling, eventuelt i trinn. Omhyggelig kontroll av utfellingstemperaturen kan benyttes for å forbedre reproduserbarheten for produktformen.
Krystalliseringen kan også initieres ved poding med krystaller av DL-tartratet eller et solvat derav, men dette er ikke vesentlig. . Når monotartratsaltet omfatter et annet monovalent saltdannende ion som et alkalimetall- eller ammoniumkation blir ionet hensiktsmessig dannet ved omsetning av monotartratsaltet med en oppløsning av det valgte, monovalente saltdannende ion, for eksempel et metall- eller ammoniumion. Alternativt kan forbindelse (I) behandles med et monotartratsalt av det monovalente saltdannende ion.
Forbindelse (I) fremstilles i henhold til kjente prosesser, for eksempel de som er beskrevet i EP 0 306 228 og WO 94/05659 og det henvises til disse når det gjelder detaljer.
DL-vinsyre er en kommersielt tilgjengelig forbindelse.
Når uttrykket benyttes her bestemmes "Tstart" generelt ved differensiell sveipkalorimetri og har en betydning som generelt er akseptert i teknikken og som for eksempel uttrykt i "Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications" av Ford og Timmins, 1989, der det sies "The temperature corresponding to the intersection of the
pretransition baseline with the extrapolated leading edge of the transition".
Benyttet her inkluderer uttrykket "profylakse av tilstander forbundet med diabetes mellits" behandling av tilstander som insulinresistens, forringet glukosetoleranse, hyperinsulinemi og gestasjonell diabetes.
Diabetes mellitus betyr fortrinnsvis Type II diabetes mellitus.
Betingelser forbundet med diabetes inkluderer hyperglykemi og insulinresistens og fedme. Ytterligere betingelser forbundet med diabetes inkluderer hypertensjon, kardiovaskulær sykdom og særlig aterosklerose, visse spiseforstyrrelser og særlig regulering av appetitt og næringsinntak hos individer som lider av sykdommer forbundet med for lite næringsinntak som anorexia nervosa og lidelser forbundet med for høyt næringsinntak som fedme og anorexia bulimia. Ytterligere tilstander forbundet med diabetes inkluderer polycystisk ovariesyndrom og steroidindusert insulinresistens. Komplikasjoner av tilstander forbundet med diabetes mellitus som omfattes her inkluderer renalsykdom og særlig renalsykdom assosiert med utvikling av type II diabetes inkludert diabetisk nefropati, glomerulonefritt, glomerulær sklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose og sluttrinnsrenalsykdom. Som nevnt ovenfor har forbindelsen ifølge oppfinnelsen brukbare terapeutiske egenskaper: Oppfinnelsen tilveiebringer i henhold til dette DL-tartratet eller et solvat derav for bruk som aktiv terapeutisk substans.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre anvendelse av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion DL-tartrat eller et solvat derav for fremstilling av et medikament for terapi og/eller profylakse av diabetes mellitus, tilstander assosiert med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav. DL-tartratet eller et solvat derav kan administreres per se eller, fortrinnsvis, som et farmasøytisk preparat som også omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer. Egnede metoder for å formulere DL-tartratet eller et solvat derav er generelt de som er beskrevet for forbindelse (I) i de ovenfor nevnte publikasjoner.
I henhold til dette tilveiebringer oppfinnelsen også et farmasøytisk preparat omfattende DL-tartratet eller et solvat derav og en farmasøytisk akseptabel bærer for forbindelsen.
DL-tartratet eller et solvat derav administreres vanligvis i enhetsdoseform.
Den aktive forbindelse kan administreres på en hvilken som helst hensiktsmessig måte, men vanligvis ved oral eller parenteral modus. For slik anvendelse vil forbindelsen vanligvis benyttes i form av et farmasøytisk preparat sammen med en farmasøytisk bærer, et fortynningsmiddel og/eller en eksipient, selv om den nøyaktige form for preparatet selvfølgelig vil avhenge av administreirngsmodus.
Preparater fremstilles ved blanding og er hensiktsmessig tilpasset for oral, parenteral eller topisk administrering og som sådanne kan de foreligge i form av tabletter, kapsler, orale flytende preparater, pulvere, granuler, lozenger, pastiller, rekonstituerbare pulvere, injiserbare og infuserbare oppløsninger eller suspensjoner, suppositorier og transdermalinnretninger. Oralt administrerbare preparater er foretrukket og særlig formgitte orale preparater fordi disse er mer hensiktsmessige for generell anvendelse. Tabletter og kapsler for oral administrering presenteres vanligvis i enhetsdoseform og inneholder hensiktsmessig eksipienter som bindemidler, fyllstoffer, fortynningsmidler, tabletteringsmidler, smøremidler, disintegratorer, farvestoffer, smaksstoffer og fuktemidler. Tablettene kan være belagt i henhold til velkjente teknikker.
Egnede fyllstoffer for anvendelse inkluderer cellulose, mannitol, laktose og andre tilsvarende midler. Egnede disintegranter er stivelse, polyvinylpyrrolidon og stivelsesderivater som natriumstivelsesglykolat. Egnede smøremidler inkluderer for eksempel magnesiumstearat. Egnede, farmasøytisk akseptable fuktemidler inkluderer natriumlaurylsulfat.
Faste orale preparater kan fremstilles ved konvensjonelle metoder for blanding, fylling,
tablettering og lignende. Gjentatte blandingsoperasjoner kan benyttes for å fordele den aktive bestanddel gjennom hele massen i de preparater som benytter store mengder fyllstoffer. Slike operasjoner er selvfølgelig konvensjonelle.
Orale, flytende preparater kan være for eksempel i vandige eller oljeaktige suspensjoner, oppløsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer eller kan fremstilles som et tørrprodukt for rekonstituering med vann eller andre egnede bærere før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver som suspensjonsmidler, for eksempel sorbitol, sirup, metylcellulose, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearatgel eller hydrogenert spiselig fett, emulgeringsmidler som lecitin, sorbitanmonooleat eller akasia; ikkevandige bærer (som kan inkludere spiselige oljer), for eksempel mandelolje, fraksjonert kokosnøttalje, oljeestere som estere av glyserin, propylenglykol eller etylalkohol; preserveringsmiddel som metyl- eller propyl p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre, eller hvis ønskelig konvensjonelle smaks- eller farvestoffer.
For parenteral administrering fremstilles det fluide enhetsdoseformer inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en steril bærer. Forbindelsen, avhengig av bærer og konsentrasjon, kan være suspendert eller oppløst. Parenterale oppløsninger fremstilles vanligvis ved å oppløse den aktive forbindelse i en bærer og etterfølgende filtersterilisering før fylling i en egnet glassbeholder eller ampulle og forsegling. Fortrinnsvis er adjuvanter som lokalanestetika, preservativer og buffermidler også oppløst i bæreren. For å øke stabiliteten kan preparatet fryses etter fylling i beholderen og vannet fjernes under vakuum. Parenterale suspensjoner fremstilles i det vesentlige på samme måte bortsett fra at den aktive bestanddel suspenderes i bæreren i stedet for å bli oppløst i den og den steriliseres ved eksponering til etylenoksyd før suspendering i den sterile bærer. Fortrinnsvis er en surfaktant eller et fuktemiddel inkludert i preparater for å lette enhetlig fordeling av den aktive forbindelse.
I henhold til vanlig praksis vil preparatene vanligvis være ledsaget av en skreven eller trykket anvisning for bruk i den angjeldende medisinske behandling.
Som benyttet her omfatter uttrykket "farmasøytisk akseptabel" forbindelser, preparater og bestanddeler både for human- og veterinæranvendelse, for eksempel omfatter uttrykket "farmasøytisk akseptabelt salt" et veterinærmedisinsk akseptabelt salt.
Ved terapi og/eller profylakse av diabetes mellitus, tilstander forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav, kan DL-tartratet eller et solvat derav, inntas i mengder for å tilveiebringe forbindelse (I) i egnede doser slik som beskrevet i EP 0 306 228, WO 94/05659 eller WO/55122.
Ingen ugunstige toksikologiske virkninger er indikert ved de ovenfor nevnte behandlinger, for oppfinnelsens forbindelser.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
EKSEMPLER
Eksempel 1 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion DL-tartat
En blanding av 10 g 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion og 300 ml etanol ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp for å gi en klar oppløsning. En varm oppløsning av 4,2 g DL-vinsyre i 80 ml etanol (fremstilt ved oppvarming til
tilbakeløp i 15 minutter) ble tilsatt. Oppløsningen ble omrørt under tilbakeløp inntil det ble observert krystallisering og blandingen ble så avkjølt til 21 °C og omrørt ved denne temperatur i 2,5 timer. Produktet ble samlet ved filtrering, vasket med 100 ml etanol og tørket under vakuum over fosforpentoksyd i 4 timer for å gi 14,2 g 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)-etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion DL-tartrat som et hvitt, krystallinsk faststoff.
'H-NMR (d6-DMSO): konsistent med 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dion DL-tartrat.
Eksempel 2 5- [4- [2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy] benzyl] tiazolidin-2,4-dion L-(+)-tartrat
En blanding av 3,0 g 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion og 50 ml aceton ble oppvarmet til tilbakeløp under omrøring i 50 minutter. Til dette ble det satt en varm, klar oppløsning av 1,27 g DL-vinsyre i 6,0 ml vann. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 5 minutter og så avkjølt til 21 °C. Det hvite faststoff ble samlet ved filtrering, vasket med 50 ml aceton og så tørket under redusert trykk i 1,8 timer ved 21 °C for å gi 4,0 g 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino) etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, DL-tartrat som et hvitt, krystallinsk faststoff.
Karakteriserende data oppnådd for produktet fra eksempel 1
Det infrarøde absorbsjonsspektrum av en mineraloljedispersjon av produktet ble oppnådd ved bruk av et Nicolet 710 FT-IR spektrometer ved 2 cm"<1>oppløsning (figur 1). Data ble digitalisert ved 1 cm"<1>intervaller. Signaler ble observert ved: 3451,1751, 1696,1639,1630, 1610, 1539, 1513,1461, 1414,1378, 1352, 1287, 1269, 1234, 1208, 1175,1155,1133, 1076,1058, 1000, 922, 9902, 839, 750, 713, 673, 600, 525, 508 cm"<1>.
Det infrarøde spektrum av det faste produkt ble tatt opp ved bruk av et Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR spektrometer utstyrt med et universal ATR tilbehør. Bånd ble observert ved: 3457, 3070,2785,1750,1694,1639,1628 16il0, 1543,1512,1462, 1414, 1352,1314, 1287, 1270, 1233, 1208,1185,1175,1153,1132,1075, 1057,1039, 1002, 983, 922,902, 838, 827, 775,749, 712,668 cm"<1>.
Råman spekteret for produktet (figur 2) ble tatt opp med prøven i et NMR rør ved bruk av en Nd:V04 laser (1064 nm) med en energiutgang på 400 mW. Signaler ble observert ved: 3103, 3046,2956,2924,2901,2859, 1749,1712,1610,1584,1545,1463,1444, 1384,1353,1333, 1316,1292, 1240,1208,1185,1174,1152,1112,1095,1039, 984, 922, 902, 828, 778, 742, 667, 637, 622, 601, 540,471, 422, 401, 347, 282, 108 cm"<1>.
Røntgenpulverdiffraktograrnrnønsteret for produktet (figur 3) ble tatt ppp ved bruk av de følgende opptaksbetingelser: Røranode: Cu, Generatorspenning; 40 kV, Generatorstrøm; 40mA, Startvinkel: 2,0 o20, Sluttvinkel 35,0 °28, Trinnstørrelse; 0,02 °20, Tid per trinn: 2,5 sekunder. Karakteristiske diffraksjonsvinkler og relative intensiteter er angitt i tabell 1.
Fasttilstands NMR spekteret for produktet (figur 4) ble tatt opp på et Bruker AMX360 instrument som arbeidet ved 90,55 MHz: Faststoffet var pakket i en 4 mm zirconiumoksyd MAS rotor utstyrt med et Kel-F lokk og rotoren ble dreiet ved ca. 10 kHz.<13>C MAS spekteret ble oppnådd ved krysspolarisering fra Hartman-Hahn matchede protoner (CP kontakttid 3ms, repetisjonstid 15 s) og protonene ble dekoblet under opptaket ved bruk av en to-pulset fasemodulert (TPPM) komposittsekvens. De kjemiske shift ble eksternt referert til karboksylatsignalet for glysin ved 176,4 ppm relativt TMS og ble observert ved:
177.9, 176.7, 174.6,169.9,156.3,147.9, 137.5, 132.5, 126.3,117.1, 116.1,112.6, 111.1,109.8,107.2, 74.2, 72.3,65.9, 55.7,49.5,40.2,38.3, 35.1 ppm.
Egenskaper for DL-tartratet, tatt opp for produktet ifølge eksempel 1
Fasttilstandsstabilitet for DL-tartratet
Fasttilstandsstabiliteten for medikamentsubstansen ble bestemt ved lagring av cirka 1,0 g av materialet i en glassflaske ved a) 40 °C / 75 % relativ fuktighet, åpen eksponering, i 1 måned og b) ved 50 °C, lukket i 1 måned.
Materialet ble analysert ved HPLC for sluttinnholdet og nedbrytningsprodukter i begge tilfelle. a) 40 °C / 75 % RF: Ingen signifikant nedbrytning observert (HPLC analyse 97 % av utgangsmaterialet); b) 50 °C: Ingen signifikant nedbrytning observert (HPLC analyse 99 % av utgangsmaterialet).
Smeltepunkt for DL-tartratet:
Smeltepunktet for DL-tartratet ble bestemt i henhold til den metode som er beskrevet i U.S. Pharmacopoeia, USP 23,1995, <741> "Melting range or temperature, Procedure for Class Ia", ved bruk av et Buchi 545 smeltepunktsinstrument.
Smeltepunkt: 191,7 °C.
T5tartfor DL-tartratet:
Tstanverdien for medikamentsubstansen ble bestemt ved differensiell sveipkalorimetri ved bruk av en Perkin-Elmer DSC7 apparatur.
Tstan (10<0>C/minutt, lukket panne): 202 °C.
Oppløselighet for DL-tartratet:
Oppløseligheten for materialet ble bestemt ved å sette vann i porsjoner på 1 til 1000 ml til rundt 100 mg medikamentsubstans inntil pulveret var oppløst. Den visuelle oppløselighet ble bekreftet ved en HPLC analyse av en mettet oppløsning.
Oppløselighet: 1 mg/ml.

Claims (8)

1. Forbindelse,karakterisert vedat den er 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, DL-tartratsalt eller et solvat derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den foreligger i en fast doseringsform.
3. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 eller 2,karakterisert vedat den foreligger i en form som kan underkastes farmasøytisk prosessering i en fremstillingsprosess som krever eller genererer varme, for eksempel oppmaling; for eksempel varmetørking og særlig virvelsjikttørking eller spraytørking; for eksempel varmsmeltbearbeiding; for eksempel varmsteirlisering som autoklavering.
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den foreligger i en form som er bearbeidet i en fremstillingsprosess som krever eller genererer varme, for eksempel i en oppmalt form; for eksempel i en varmetørket form og særlig en virvelsjikttørket form eller en spraytørket form; for eksempel i en form som er varmsmeltbearbeidet; for eksempel i en form som er varmsterilisert for eksempel ved autoklavering.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av DL-tartrat eller et solvat derav,karakterisert vedat 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dion (forbindelse (i)) eller et salt derav omsettes med en kilde for DL-tartrationer og at det deretter, hvis ønskelig, fremstilles et solvat av det resulterende DL-tartrat og at DL-tartratet eller solvatet derav gjenvinnes.
6. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion DL-tartrat eller et solvat derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.
7. Forbindelse,karakterisert vedat den er 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion DL-tartrat eller et solvat derav for anvendelse som en aktiv, terapeutisk substans.
8. Anvendelse av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion DL-tartrat eller et solvat derav for fremstilling av et medikament for terapi og/eller profylakse av diabetes mellitus, tilstander assosiert med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.
NO20030530A 2000-08-04 2003-02-03 Tartratsalter av tiazolidindionderivat, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat samt anvendelse av tartratsaltet NO324596B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0019224.5A GB0019224D0 (en) 2000-08-04 2000-08-04 Novel pharmaceutical
PCT/GB2001/003511 WO2002012232A1 (en) 2000-08-04 2001-08-03 Tartrate salt of thiazolidinedione derivative

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20030530L NO20030530L (no) 2003-02-03
NO20030530D0 NO20030530D0 (no) 2003-02-03
NO324596B1 true NO324596B1 (no) 2007-11-26

Family

ID=9897026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20030530A NO324596B1 (no) 2000-08-04 2003-02-03 Tartratsalter av tiazolidindionderivat, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat samt anvendelse av tartratsaltet

Country Status (37)

Country Link
US (1) US20040014790A1 (no)
EP (1) EP1305311B1 (no)
JP (1) JP2004505970A (no)
KR (1) KR100755174B1 (no)
CN (1) CN1455778A (no)
AP (1) AP1785A (no)
AT (1) ATE384059T1 (no)
AU (1) AU2001276506A1 (no)
BG (1) BG107604A (no)
BR (1) BR0112982A (no)
CA (1) CA2417827A1 (no)
CY (1) CY1107252T1 (no)
CZ (1) CZ2003313A3 (no)
DE (1) DE60132461T2 (no)
DK (1) DK1305311T3 (no)
DZ (1) DZ3418A1 (no)
EA (1) EA005408B1 (no)
EC (1) ECSP034467A (no)
ES (1) ES2296772T3 (no)
GB (1) GB0019224D0 (no)
HK (1) HK1057358A1 (no)
HR (1) HRP20030068B1 (no)
HU (1) HUP0300778A3 (no)
IL (2) IL154275A0 (no)
MA (1) MA25832A1 (no)
MX (1) MXPA03001085A (no)
NO (1) NO324596B1 (no)
NZ (1) NZ524030A (no)
OA (1) OA12354A (no)
PL (1) PL360662A1 (no)
PT (1) PT1305311E (no)
SI (1) SI1305311T1 (no)
SK (1) SK1462003A3 (no)
UA (1) UA76720C2 (no)
WO (1) WO2002012232A1 (no)
YU (1) YU14603A (no)
ZA (1) ZA200300961B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE39384E1 (en) 1993-09-01 2006-11-07 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted thiazolidinedione derivatives
DE102005034406A1 (de) * 2005-07-22 2007-02-01 Ratiopharm Gmbh Neue Salze von Rosiglitazon
US7435741B2 (en) * 2006-05-09 2008-10-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate
EP3367946B1 (en) 2015-10-27 2020-07-08 Nanopass Technologies Ltd. Microneedle device with mechanical guide

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO20030530L (no) 2003-02-03
IL154275A (en) 2009-02-11
ZA200300961B (en) 2004-04-01
EP1305311B1 (en) 2008-01-16
WO2002012232A1 (en) 2002-02-14
SI1305311T1 (sl) 2008-04-30
ECSP034467A (es) 2003-03-31
DE60132461D1 (de) 2008-03-06
ES2296772T3 (es) 2008-05-01
DZ3418A1 (fr) 2002-02-14
HUP0300778A2 (hu) 2003-11-28
UA76720C2 (uk) 2006-09-15
OA12354A (en) 2004-03-19
PL360662A1 (en) 2004-09-20
PT1305311E (pt) 2008-04-07
AP2003002736A0 (en) 2003-03-31
GB0019224D0 (en) 2000-09-27
YU14603A (sh) 2006-05-25
CZ2003313A3 (cs) 2004-02-18
HK1057358A1 (en) 2004-04-02
CA2417827A1 (en) 2002-02-14
HUP0300778A3 (en) 2005-04-28
BR0112982A (pt) 2003-08-26
US20040014790A1 (en) 2004-01-22
IL154275A0 (en) 2003-09-17
SK1462003A3 (en) 2004-06-08
NZ524030A (en) 2004-07-30
DK1305311T3 (da) 2008-05-19
HRP20030068B1 (en) 2008-07-31
CY1107252T1 (el) 2012-11-21
DE60132461T2 (de) 2008-12-24
MA25832A1 (fr) 2003-07-01
NO20030530D0 (no) 2003-02-03
ATE384059T1 (de) 2008-02-15
JP2004505970A (ja) 2004-02-26
CN1455778A (zh) 2003-11-12
EA005408B1 (ru) 2005-02-24
MXPA03001085A (es) 2003-05-27
KR20030022355A (ko) 2003-03-15
KR100755174B1 (ko) 2007-09-03
HRP20030068A2 (en) 2005-02-28
EP1305311A1 (en) 2003-05-02
AU2001276506A1 (en) 2002-02-18
BG107604A (bg) 2003-09-30
AP1785A (en) 2007-10-04
EA200300230A1 (ru) 2003-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1305312B1 (en) Tartrate salts of thiazolidinedione derivative
NO324596B1 (no) Tartratsalter av tiazolidindionderivat, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat samt anvendelse av tartratsaltet
NO324020B1 (no) Hydrokloridsalt av 5-[4-[2-(N-metyl-N (2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, farmasoytisk sammensetning som innbefatter dette samt fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav
CZ2003314A3 (cs) Derivát thiazolidindionu ve formě soli kyseliny vinné
NO324598B1 (no) Tartratsalter av tiazolidindionderivat, fremgangsmate for fremstilling drav, anvendelse derav samt farmasoytisk preparat inneholdende saltet
US20040102485A1 (en) Tartrate salt of thiazolidinedione derivative
AU2005229694B2 (en) Tartrate salt of thiazolidinedione derivative
WO2003050112A1 (en) Toluenesulfonate hydrates of a thiazolidinedione derivative
NO324970B1 (no) Farmasoytisk preparat omfattende 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dionkaliumsalt samt anvendelse av saltet

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees