CZ2003314A3 - Derivát thiazolidindionu ve formě soli kyseliny vinné - Google Patents
Derivát thiazolidindionu ve formě soli kyseliny vinné Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003314A3 CZ2003314A3 CZ2003314A CZ2003314A CZ2003314A3 CZ 2003314 A3 CZ2003314 A3 CZ 2003314A3 CZ 2003314 A CZ2003314 A CZ 2003314A CZ 2003314 A CZ2003314 A CZ 2003314A CZ 2003314 A3 CZ2003314 A3 CZ 2003314A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mesotartrate
- solvate
- compound
- pyridyl
- ethoxy
- Prior art date
Links
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 title description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 claims abstract description 58
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 18
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- -1 mesotartrate ion Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 7
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 6
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims 2
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 abstract description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- 238000004922 13C solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 229920004459 Kel-F® PCTFE Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000013590 bulk material Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoroethylene Chemical compound FC(F)=C(F)Cl UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000000449 magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000003893 regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000001622 two pulse phase modulation pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká nového léčiva, způsobu výroby léčiva a použití léčiva v lékařství.
Dosavadní stav techniky
Evropská patentová přihláška, číslo publikace 0 306 228, se týká určitých derivátů thiazolidindionu, u kterých byla popsána hypoglykemická a hypolipidemická aktivita. Sloučenina z příkladu 30 z EP 0 306 228 je 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (dále v tomto textu také nazýván sloučenina (I)).
Mezinárodní patentová přihláška, číslo publikace WO94/05659, popisuje určité soli sloučenin z EP 0 306 228, z nichž jedna je sůl kyseliny vinné, tartrát. Výhodná sůl z WO94/05659 je sůl maleinové kyseliny.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že sloučenina (I) tvoří nový tartrát (uveden níže v tomto textu také nazýván jak mesotartrát).
Nový mesotartrát je stabilní krystalická látka s vysokou teplotou tání, a proto je vhodná pro přípravu volně sypaného materiálu a jeho přepravu. Mesotartrát je přístupný pro farmaceutické zpracování ve velkém měřítku, obzvláště ve způsobech výroby, které vyžadují nebo produkují teplo, například mletí, sušení ve vířivé sušárně, sušení rozprachem, zpracování mletím za tepla a sterilizace v autoklávu. Mesotartrát může také být připraven účinným, ekonomickým a reprodukovatelným postupem obzvláště vhodným pro přípravu ve velkém měřítku.
Nový mesotartrát také má užitečné farmaceutické vlastnosti a bylo ukázáno, že je použitelný pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus a jeho některých komplikací.
V souladu s tím předkládaný vynález poskytuje 5—[4—[2—(N— methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě mesotartrátu nebo jeho solvátu.
Výhodně, mesotartrát je monotartrát.
Monotartráty také volitelně zahrnují soli dalších jednomocných iontů, jako je například iont alkalických kovů nebo kationt amonný.
V jednom výhodném aspektu mesotartrát poskytuje infračervené spektrum v podstatě podle obrázku 1.
V jednom výhodném aspektu mesotartrát poskytuje Ramanovo spektrum v podstatě podle obrázku 2.
V jednom výhodném aspektu mesotartrát poskytuje práškový difraktogram (XRPD) v podstatě podle tabulky 1 nebo obrázku 3,
V jednom výhodném aspektu mesotartrát poskytuje 13C NMR spektrum pevné fáze v podstatě podle obrázku 4.
V jednom výhodném aspektu mesotartrát poskytuje teplotu tání v rozsahu 147 až 157 °C, jako je například 148 až 155 °C, například 148 °C, 153 °C a 155 °C.
Ve výhodném aspektu vynález poskytuje 5-[4-[2-(N-methyl-N(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě mesotartrátu, pro který je charakteristické, že poskytuje:
« · (i) infračervené spektrum v podstatě podle obrázku 1 a (ii) Ramanovo spektrum v podstatě podle obrázku 2 a (iii) práškový dífraktogram (XRPD) v podstatě podle tabulky 1 nebo obrázku 3 a (iv) 13C NMR spektrum pevné fáze v podstatě podle obrázku 4.
Předkládaný vynález zahrnuje mesotartrát nebo jeho solvát izolovaný v čisté formě nebo smíchaný s dalšími látkami. V jednom aspektu tedy je poskytnut mesotartrát nebo jeho solvát v izolované formě.
V dalším aspektu je poskytnut mesotartrát nebo jeho solvát v purifikované formě.
V ještě dalším aspektu je poskytnut mesotartrát nebo jeho solvát v krystalické formě.
Vynález také poskytuje mesotartrát nebo jeho solvát v tuhé farmaceuticky přijatelné formě, jako je například pevná léková forma, obzvláště když je upravena pro perorální podávání.
Navíc, vynález také poskytuje mesotartrát nebo jeho solvát ve farmaceuticky přijatelné formě, obzvláště ve volně sypané formě, taková forma je obzvláště vhodná pro farmaceutické zpracování, obzvláště ve způsobech výroby, které vyžadují nebo produkují teplo, například mletí, například sušení teplem, obzvláště sušení ve vířivé sušárně nebo sušení rozprachem, například zpracování mletím za tepla, například sterilizace teplem, jako je například sterilizace v autoklávu.
Kromě toho vynález poskytuje mesotartrát nebo jeho solvát ve farmaceuticky přijatelné formě, obzvláště ve volně sypané formě a obzvláště ve formě zpracovávané výrobním způsobem vyžadujícím nebo produkujícím teplo, například v mleté formě, například ve formě sušené teplem, obzvláště ve formě sušené ve vířivé sušárně nebo ve formě sušené rozprachem, například ve formě zpracované mletím za tepla, například ve formě sterilizované teplem, jako je například sterilizací v autoklávu.
lahodný solvát je hydrát.
Vynález také poskytuje způsob přípravy mesotartrátu nebo jeho solvátu, pro který je charakteristické, že 5—[4—[2—(N— methyl-N-(2-pyrídyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina (I)) nebo jeho sůl, výhodně dispergovaná nebo rozpuštěná ve vhodném rozpouštědle, se reaguje se zdrojem mesotartrátového iontu a potom, je-li žádoucí, je připraven solvát výsledného mesotartrátu a je získán mesotartrát nebo jeho solvát.
Vhodné reakční rozpouštědlo je keton, například aceton, nebo ether, například tetrahydrofuran, alkanol, jako je například propan-2-ol, uhlovodík, jako je například toluen, ester, jako je například ethylacetát, nitril, jako je například acetonitril, nebo halogenovaný uhlovodík, jako je například dichlormethan, nebo voda nebo organická kyselina, jako je například octová kyselina, nebo jejich směsi.
Obyčejně zdrojem mesotartrátového iontu je kyselina mesovinná. Kyselina mesovinná je výhodně přidávána jako pevná látka nebo v roztoku, například ve vodě nebo nižším alkoholu, jako je například methanol, ethanol nebo propan-2-ol nebo ve směsi rozpouštědel. Alternativní zdroj mesotartrátového iontu je poskytnut vhodnou rozpustnou bazickou solí mesovinné kyseliny, jako je například mesotartrát amonný nebo solí aminu mesovinné kyseliny, jako je například ethylamin nebo dietylamin.
Koncentrace sloučeniny (I) je výhodně v rozsahu 2 až 25 % hmotnost/objem, výhodněji v rozsahu 5 až 20 %. Koncentrace vinné kyseliny roztoků je výhodně v rozsahu 5 až 125 % hmotnost/obj em.
Reakce byla obvykle prováděna při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, například při teplotě varu pod zpětným chladičem rozpouštědla, ačkoli může být použita kterákoliv příhodná teplota, která poskytne požadovaný produkt.
Solváty mesotartrátu, jako jsou například hydráty, jsou připravovány podle obvyklých postupů.
rozpouštědel, přítomnosti
Znovuzískáni požadované sloučeniny obecně zahrnuje krystalizací z vhodného rozpouštědla nebo ze směsi obyčejně reakčního rozpouštědla, obvykle za chlazení. Například mesotartrát může být krystalizovaný z ketonu, jako je například aceton nebo etheru, jako je například tetrahydrofuran nebo vody nebo jejich směsi. Lepší výtěžek soli může být získán evaporací některých nebo všech rozpouštědel nebo krystalizací při zvýšené teplotě následované řízeným ochlazením, výhodně po stádiích. Pečlivá kontrola teploty precipitace může být použita pro zlepšení reprodukovatelnosti formy produktu.
Krystalizace může také být iniciována naočkováním krystaly mesotartrátu nebo jeho solvátu, ale to není esenciální.
Když monotartrát obsahuje soli dalších jednomocných iontů, jako je například iont alkalických kovů nebo kationt amonný, iont je obyčejně vytvořen reakcí monotartrátu s roztokem vybraného jednomocného iontu soli, například kovového iontu nebo amonného iontu. Alternativně sloučenina (I) může být podrobena působení monotartrátu jednomocného iontu soli.
Sloučenina (I) je připravena podle známých postupů, jako jsou například postupy popsané v EP 0 306 228 a WO94/05659. Popisy z EP 0 306 228 a WO94/05659 jsou v tomto textu zahrnuty formou odkazu.
Mesovinná kyselina je komerčně dostupná sloučenina.
* · ·
Když je v tomto textu použit termín TpOČáteční, je obecně určen diferenciální skenovací kalorimetrii a má význam, kterému se v oboru všeobecně rozumí, jako je například vyjádřen v práci „Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications, Ford a Timmins, 1989 jako teplota odpovídající průsečíku výchozí hodnoty před přechodným stádiem s extrapolovanou přední hranou přechodného stádia.
Když je v tomto textu použit termín „dobré tokové vlastnosti týkající se některých sloučenin, je přiměřeně charakterizovaný tím, že sloučenina má Hausnerův koeficient menší nebo rovný 1,5, zejména menší nebo rovný 1,25.
Hausnerův koeficient je v oboru přijatý termín.
Když je v tomto textu použit termín „profylaxe chorobných stavů spojených s diabetes mellitus, zahrnuje léčbu onemocnění, jako je například rezistence na inzulín, zhoršená glukózová tolerance, hyperinzulinémie a gestační diabetes.
Diabetes mellitus výhodně znamená diabetes mellitus typu II.
Chorobné stavy spojené s diabetes zahrnují hyperglykémii a rezistenci na inzulín a obezitu. Další chorobné stavy spojené s diabetes zahrnují hypertenzi, kardiovaskulární onemocnění, obzvláště aterosklerózu, některé poruchy příjmu potravy, obzvláště regulace chutě k jídlu a příjmu potravy u pacientů trpících chorobnými stavy spojenými s nedostatečným příjmem potravy, jako je například anorexia nervosa a chorobnými stavy spojenými s přejídáním, jako je například obezita a anorexia bulimia. Další chorobné stavy spojené s diabetes zahrnují syndrom polycystických vaječníků a rezistenci na inzulín indukovanou steroidy.
Komplikace chorobných stavů spojených s diabetes mellitus obsažené tímto textem zahrnují onemocnění ledvin, obzvláště • ·
onemocnění ledvin spojené s rozvojem diabetes typu II včetně diabetické nefropatie, glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy a konečné stádium onemocnění ledvin.
Jak bylo uvedeno výše, sloučenina podle vynálezu má použitelné terapeutické vlastnosti, předkládaný vynález v souladu s tím poskytuje mesotartrát nebo jeho solvát pro použití jako účinná terapeutická látka.
Konkrétněji, předkládaný vynález poskytuje mesotartrát nebo jeho solvát pro použití v léčbě a/nebo profylaxi diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus a jeho některých komplikací.
Mesotartrát nebo jeho solvát může být podáván per se nebo výhodně jako farmaceutický přípravek také obsahující farmaceuticky přijatelný nosič. Vhodné metody pro formulaci mesotartrátu nebo jeho solvátu jsou obecně metody popsané pro sloučeninu (I) ve výše uvedených publikacích.
V souladu s tím předkládaný vynález také poskytuje farmaceutický přípravek obsahující mesotartrát nebo jeho solvát a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.
Mesotartrát nebo jeho solvát je normálně podáván v jednotkové lékové formě.
Účinná sloučenina může být podávána kteroukoliv vhodnou cestou, ale obvykle perorálně nebo parenterálně. Pro takové použití je sloučenina normálně použita ve formě farmaceutického přípravku ve spojení s farmaceutickým nosičem, ředidlem a/nebo excipientem, ačkoli přesná forma přípravku bude přirozeně záviset na způsobu podávání.
Přípravky jsou připravovány smícháním a jsou vhodně přizpůsobeny pro perorální, parenterální nebo topické podávání, a jako takové mohou být ve formě tablet, tobolek, perorálních tekutých přípravků, prášků, granulí, zdravotních bonbonů, pastilek, rekonstitutovatelných prášků, roztoků nebo suspenzí pro injekce a infúze, čípků a transdermálních zařízení. Přípravky pro perorální podávání jsou výhodné, zejména tvarované perorální přípravky, protože jsou pohodlnější pro všeobecné použití.
Tablety a tobolky pro perorální podávání jsou obvykle předkládány v lékové jednotce a obsahují obvyklé excipienty, jako jsou například vazebná činidla, plnidla, ředidla, tabletovací činidla, lubrikanty, rozvolňovadla, barviva, aromatizační činidla a smáčedla. Tablety mohou být potaženy podle metod v oboru dobře známých.
Plnidla vhodná pro použití zahrnují celulózu, mannitol, laktózu a další podobná činidla. Vhodná rozvolňovadla zahrnují škrob, polyvinylpyrolidon a deriváty škrobu, jako je například sodná sůl glykolškrobu. Vhodné lubrikanty zahrnují například stearát hořečnatý. Vhodná farmaceuticky přijatelná smáčedla zahrnují laurylsulfát sodný.
Pevné perorální přípravky mohou být připraveny obvyklými metodami míchání, plnění, tabletování a podobně. Opakované procesy míchání mohou být použity pro distribuci účinné látky všude v přípravcích, které používají velká množství plnidel. Takové procesy jsou ovšem v oboru obvyklé.
Perorální tekuté přípravky mohou být ve formě například vodných nebo olejnatých suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů nebo mohou být předkládány jako suchý produkt pro rekonstituci vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové tekuté přípravky mohou obsahovat obvyklá aditiva, jako jsou například suspendující činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gelovitý stearát hlinitý nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgátory, například lecitin, • « · ·
| 9 | • · * · · · · · · | • · · · | |
| sorbitan monooleát nebo | arabská | guma, nevodná vehikula | (která |
| mohou zahrnovat jedlé | oleje) | , například mandlový | olej, |
| frakcionovaný kokosový | olej , | olejnaté estery, jako | jsou |
například estery glycerinu, propylenglykol nebo ethylalkohol, konzervační činidla, například methyl- nebo propyl-phydroxybenzoát nebo kyselina sorbová a, je-li žádoucí, obvyklá aromatizační činidla nebo barviva.
Pro parenterální podávání jsou připraveny tekuté formy lékové jednotky, které obsahují sloučeninu podle předkládaného vynálezu a sterilní vehikulum. Sloučenina, v závislosti na vehikulu a koncentraci, může být buď suspendována nebo rozpuštěna. Parenterální roztoky jsou normálně připraveny rozpuštěním účinné sloučeniny ve vehikulu a sterilizovány filtrací před plněním do vhodných lahviček nebo ampulek a uzavřením. Výhodně jsou ve vehikulu také rozpuštěna adjuvancia, jako jsou například lokální anestetika, konzervační činidla a pufrovací činidla. Aby se zvýšila stabilita, přípravek může být zmražen po naplnění do lahviček a voda odstraněna ve vakuu.
Parenterální suspenze jsou připravovány v podstatě stejným způsobem kromě toho, že účinná sloučenina je suspendována ve vehikulu místo toho, aby byla rozpuštěna, a sterilizovány expozicí ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. Výhodně je v přípravku zahrnut surfaktant nebo smáčedlo pro usnadnění stejnoměrné distribuce účinné sloučeniny.
Jak je běžná praxe, přípravky budou obvykle doprovázeny psanými nebo tištěnými pokyny pro použití při příslušné medikamentózní léčbě.
Jak se v tomto textu používá, termín „farmaceuticky přijatelný zahrnuje sloučeniny, přípravky a ingredience jak pro humánní tak veterinární použití: například termín ♦ · • · · · „farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje veterinárně přijatelnou sůl.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob léčby a/nebo profylaxe diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus a jeho některých komplikací, u člověka nebo savce jiného než lidského původu, který zahrnuje podávání účinného netoxického množství mesotartrátu nebo jeho solvátu člověku nebo savci jiného než lidského původu, který tuto léčbu potřebuje.
Obyčejně může být účinná složka podávána jako farmaceutický přípravek definovaný výše v tomto textu a toto tvoří konkrétní aspekt předkládaného vynálezu.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití mesotartrátu nebo jeho solvátu pro výrobu léku pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus a jeho některých komplikací.
V léčbě a/nebo profylaxi diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus a jeho některých komplikací mesotartrát nebo jeho solvát může být přijímán v takovém množství, aby byla poskytnuta sloučenina (I) ve vhodných dávkách, jako jsou například dávky popsané v EP 0 306 228, WO94/05659 nebo WO98/55122.
U sloučenin podle vynálezu ve výše uvedeném léčení nebyly prokázány žádné nepříznivé toxikologícké účinky.
Následující příklady ilustrují vynález, ale žádným způsobem jej nelimitují.
> · · * • · · · · v
·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě mesotartrátu
Směs 8,0 g 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl) amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu a 160 ml tetrahydrofuranu byla míchána a zahřívána na 50 °C. Byl přidán roztok 3,84 g mesovinné kyseliny ve 20 ml vody a směs byla míchána v 50 °C po dobu 15 minut, filtrována a čirý filtrát byl ochlazen na 21 °C. Rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku ve 40 °C, bylo přidáno 40 ml acetonu a směs byla míchána ve 21 °C za vzniku bílé suspenze. Produkt byl sebrán filtrací, promyt acetonem a usušen ve vakuu za vzniku 10,6 g 5-[4-[2-(N-methylN-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu ve formě mesotartrátu jako bílé krystalické pevné látky.
Příklad 2
5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě mesotartrátu
Směs 3,0 g (8,4 mmol)5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, 40 ml acetonu a 5 ml tetrahydrofuranu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny za míchání. K této směsi byl přidán roztok 1,41 g (8,4 mmol) monohydrátu mesovinné • ··· . · · · •1» · ··· ·* ·· kyseliny ve 2 ml vody. Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem za míchání po dobu 2,5 hodiny, pak byla ochlazena na 21 °C a míchána po dobu 16 hodin ve 21 °C. Bílá pevná látka byla sebrána filtrací, 40 ml promyta acetonu, a pak sušena za sníženého tlaku po dobu 2,5 hodiny ve 21 °C za vzniku 3,25 g 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu ve formě mesotartrátu jako bílé krystalické pevné látky.
Příklad 3
5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě mesotartrátu
Směs 10,0 g (28 mmol)5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, 120 ml acetonu a 15 ml tetrahydrofuranu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 50 minut za míchání. K této směsi byl přidán roztok 4,7 g (28 mmol) monohydrátu mesovinné kyseliny v 6,0 ml vody. Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem za míchání po dobu 1 hodiny, pak byla ochlazena na 21 °C a míchána po dobu 16 hodin ve 21 °C. Bílá pevná látka byla sebrána filtrací, promyta 50 ml, a pak sušena za sníženého tlaku po dobu 3 hodin ve 21 °C za vzniku 11,7 g 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu ve formě mesotartrátu jako bílé krystalické pevné látky.
• « · ·
Charakteristická data zaznamenaná pro produkt z příkladu 1
Infračervené absorpční spektrum disperze produktu v minerálním oleji bylo získáno s použitím spektrometru Nicolet 710 FT-IR s rozlišením 2 cm'1 (obrázek 1) . Data byla digitalizována v intervalech 1 cm-1. Pásy byly pozorovány v:
3405, 1738, 1694, 1629, 1556, 1537, 1505, 1459, 1436, 1418,
1330, 1268, 1249, 1223, 1182, 1167, 1143, 1104, 1074, 1057,
1033, 1000, 949, 916, 887, 853, 818, 771, 717, 668, 619, 568,
528, 515 cm'1.
Infračervené spektrum pevného produktu bylo zaznamenáno s použitím spektrometru Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR vybaveným univerzálním ATR příslušenstvím. Pásy byly pozorovány v: 3407, 2937, 2750, 1739, 1693, 1628, 1555, 1535, 1504, 1476, 1459, 1412, 1388, 1358, 1330, 1261, 1248, 1222, 1182, 1167, 1143, 1101, 1074, 1056, 1033, 999, 948, 916, 887, 853, 818, 771, 744, 717, 667 cm'1.
Ramanovo spektrum produktu (obrázek 2) bylo zaznamenáváno se vzorkem v NMR zkumavce s použitím Nicolet 960 E.S.P.FTRamanova spektrometru při rozlišení 4 cm-1 s excitací z Nd:V04 laseru (1064 nm) s výstupním výkonem 400mW. Pásma byly obserbed v: 3101, 3059, 2952, 2922, 2877, 1739, 1604, 1544, 1458, 1438, 1394, 1331, 1270, 1222, 1203, 979, 887, 827, 739, 668, 638, 605, 472, 344 cm1.
Práškový difraktogram produktu (obrázek 3) byl zaznamenáván s použitím následujících podmínek sběru: Trubicová anoda: Cu, Generátorové napětí: 40 kV, Generátorový proud: 40 mA, Startovní úhel: 2,0 °2G, Konečný úhel: 35,0 °2θ, Velikost kroku: 0,02 °2Θ, Doba kroku: 2,5 sekundy. Charakteristické XRPD úhly a relativní intenzity jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
| Úhel | Rel. intenzita |
| 2θ° | % |
| 4,9 | 11,4 |
| 9,3 | 12,4 |
| 9,9 | 3,1 |
| 12, 2 | 1,9 |
| 14,3 | 3,3 |
| 14,9 | 7 |
| 15,2 | 19 |
| 15,9 | 23,8 |
| 16,2 | 13,9 |
| 17,0 | 8,6 |
| 17,3 | 17,5 |
| 18,1 | 25, 9 |
| 18,5 | 31,3 |
| 19,1 | 10,7 |
| 19, 9 | 18,4 |
| 20,4 | 100 |
| 21,6 | 26 |
| 22,2 | 23,7 |
| 22,7 | 6,1 |
| 23, 6 | 23,1 |
| 24,5 | 5,7 |
| 25,2 | 23 |
| 25, 8 | 9,2 |
| 26,2 | 17,8 |
| 26,8 | 11,5 |
| 27,4 | 14,7 |
| 28,1 | CO s |
| 28,4 | co |
| 29,7 | 5,7 |
• *
| 30,2 | 9,7 |
| 30,6 | 9,3 |
| 31,1 | 23,6 |
| 31, 4 | 13, 4 |
| 32,2 | 14 |
| 32, 6 | 19,7 |
| 32, 9 | 15,2 |
| 33, 6 | 11,4 |
| 33, 8 | 12,4 |
| 34,4 | CO |
| 34,7 | 9 |
NMR spektrum pevné fáze produktu (obrázek 4) bylo zaznamenáváno na přístroji Bruker AMX360, který pracuje v 90,55 MHz: Pevná látka byla naložena do 4 mm zirkoniového MAS rotoru opatřeného Kel-F víčkem a rotor se točil přibližně 10 kHz. 13C MAS spektrum bylo získáno křížovou polarizací protonů podle Hartmannovy-Hahnovy podmínky (CP kontaktní čas 3 ms, čas opakování 15 s) a protony byly dekaplovány během sběru s použitím modulované fázové série dvou kompozitních pulsů (TPPM). Chemické posuny byly externě vztahovány ke karboxylátovému signálu glycinu v 176,4 ppm relativně k TMS a byly pozorovány v: 183,0, 177,2, 175,4, 173,0, 160,0, 159,0,
151.8, 144,2, 138,9, 134,3, 130,8, 128,2, 123. 6, 113,7,
112.8, 77,4, 76,7, 74,5, 55,5, 53,5, 50,0, 42,4, 36,6, 33,8 ppm..
Vlastnosti mesotartrátu
Stabilita pevné fáze mesotartrátu zaznamenaná pro produkt z příkladu 1
Stabilita pevné fáze léčivé látky byla určena uložením přibližně 1,0 g látky ve skleněné lahvičce v i) 40 °C/75 % relativní vlhkosti (RH), otevřené, po dobu 1 měsíce a b) v 50 °C, zavřené, po dobu 1 měsíce. V obou případech byla látka testována HPLC na stanovení konečného obsahu a degradačních produktů.
a) 40 °C/75 % RH: nebyla pozorována žádná významná degradace (HPLC test 97 % výchozí).
b) 50 °C: nebyla pozorována žádná významná degradace (HPLC test 98 % výchozí).
Teplota tání mesotartrátu
Teplota tání mesotartrátu byla určena podle způsobu popsaného v Lékopise Spojených Států, USP 23, 1995, <741> Melting range or temperature, Proceduře for Class Ia”, s použitím přístroje na měření teploty tání Buchi 545.
| Produkt | z | příkladu | 1, | teplota | tání: | 149 | °C |
| Produkt | z | příkladu | 2, | teplota | tání: | 153 | °C |
| Produkt | z | příkladu | 3, | teplota | tání: | 155 | °C |
• TpOČáteční mesotartrátu
Tpočáteční léčivé látky byla určena diferenciální skenovací kalorimetrií s použitírn přístroje Perkin-Elmer DSC.
Produkt z příkladu 1, Tpoeáteční (10 °C/minuta, zavřený buben): 146 °C,
Produkt z příkladu 2, TpOčáteční (10 °C/minuta, otevřený buben) :
153 °C
Produkt z příkladu 3, TpOčáteční (10 °C/minuta, otevřený buben:
Claims (12)
1. Sloučenina 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě mesotartrátu nebo jeho solvátu.
2. Sloučenina podle nároku 1, která poskytuje:
(i) infračervené spektrum v podstatě podle obrázku 1, (ii) Ramanovo spektrum v podstatě podle obrázku 2, (iii) práškový difraktogram (XRPD) v podstatě podle tabulky 1 nebo obrázku 3 nebo (iv) 13C NMR spektrum pevné fáze v podstatě podle obrázku 4.
3. Sloučenina podle nároku 1, která poskytuje dvě nebo více z následuj ících:
(i) infračervené spektrum v podstatě podle obrázku 1 a (ii) Ramanovo spektrum v podstatě podle obrázku 2 a (iii) práškový difraktogram (XRPD) v podstatě podle tabulky 1 nebo obrázku 3 a (iv) 13C NMR spektrum pevné fáze v podstatě podle obrázku 4.
4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 v purifikované formě.
5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 v pevné lékové formě.
6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 ve formě vhodné pro farmaceutické zpracování ve způsobu výroby, který vyžaduje nebo produkuje teplo, například mletí, například sušení teplem, obzvláště sušení ve vířivé sušárně nebo sušení rozprachem, například zpracování mletím za tepla, například sterilizace teplem, jako je například sterilizace v autoklávu.
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 ve formě vhodné pro farmaceutické zpracování ve způsobu výroby, který vyžaduje nebo produkuje teplo, například v mleté formě, například ve formě sušené teplem, obzvláště ve formě sušené ve vířivé sušárně nebo ve formě sušené rozprachem, například ve formě zpracované mletím za tepla, například ve formě sterilizované teplem, jako je například sterilizací v autoklávu.
8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 ve farmaceuticky přijatelné formě mající dobré tokové vlastnosti.
9. Způsob přípravy mesotartrátu nebo jeho solvátu vyznačující se tím, že 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina (1)) nebo jeho sůl se reaguje se zdrojem mesotartrátového iontu a potom, je-li žádoucí, je připraven solvát výsledného mesotartrátu a je získán mesotartrát nebo jeho solvát.
10. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-díon ve formě mesotartrátu nebo jeho solvátu a farmaceuticky přijatelný nosič.
• · · • ·
11. Sloučenina 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě mesotartrátu nebo jeho solvátu pro použití jako účinná terapeutická látka.
12. Použití 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu ve formě mesotartrátu nebo jeho solvátu pro výrobu léku pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus a jeho některých komplikací.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0019226.0A GB0019226D0 (en) | 2000-08-04 | 2000-08-04 | Novel pharmaceutical |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003314A3 true CZ2003314A3 (cs) | 2004-02-18 |
Family
ID=9897028
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003314A CZ2003314A3 (cs) | 2000-08-04 | 2001-08-03 | Derivát thiazolidindionu ve formě soli kyseliny vinné |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1307448A1 (cs) |
| JP (1) | JP2004505971A (cs) |
| KR (1) | KR20030022356A (cs) |
| CN (1) | CN1458930A (cs) |
| AP (1) | AP2003002737A0 (cs) |
| AU (1) | AU2001276508A1 (cs) |
| BG (1) | BG107605A (cs) |
| BR (1) | BR0112984A (cs) |
| CA (1) | CA2417828A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2003314A3 (cs) |
| EA (1) | EA200300231A1 (cs) |
| EC (1) | ECSP034468A (cs) |
| GB (1) | GB0019226D0 (cs) |
| HU (1) | HUP0300770A2 (cs) |
| IL (1) | IL154277A0 (cs) |
| MA (1) | MA25830A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03001086A (cs) |
| NO (1) | NO20030508L (cs) |
| OA (1) | OA12355A (cs) |
| PL (1) | PL360702A1 (cs) |
| SK (1) | SK1452003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002012233A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200300962B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE39384E1 (en) | 1993-09-01 | 2006-11-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| FR2845602B1 (fr) * | 2002-10-11 | 2005-07-08 | Servier Lab | Association entre un ligand des recepteurs actives par les proliferateurs de peroxisomes et un agent antioxydant et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US7264813B2 (en) | 2003-09-24 | 2007-09-04 | Nikken Sohonsha Corporation | Therapeutic uses of Dunaliella powder |
| CN102532122B (zh) * | 2010-12-29 | 2015-12-02 | 开封制药(集团)有限公司 | 酒石酸罗格列酮的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
-
2000
- 2000-08-04 GB GBGB0019226.0A patent/GB0019226D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-08-03 SK SK145-2003A patent/SK1452003A3/sk unknown
- 2001-08-03 OA OA1200300029A patent/OA12355A/en unknown
- 2001-08-03 MX MXPA03001086A patent/MXPA03001086A/es unknown
- 2001-08-03 AU AU2001276508A patent/AU2001276508A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 IL IL15427701A patent/IL154277A0/xx unknown
- 2001-08-03 HU HU0300770A patent/HUP0300770A2/hu unknown
- 2001-08-03 EA EA200300231A patent/EA200300231A1/ru unknown
- 2001-08-03 WO PCT/GB2001/003514 patent/WO2002012233A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 BR BR0112984-8A patent/BR0112984A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 AP APAP/P/2003/002737A patent/AP2003002737A0/en unknown
- 2001-08-03 JP JP2002518208A patent/JP2004505971A/ja active Pending
- 2001-08-03 EP EP01954161A patent/EP1307448A1/en not_active Withdrawn
- 2001-08-03 PL PL01360702A patent/PL360702A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 CA CA002417828A patent/CA2417828A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 CN CN01815682A patent/CN1458930A/zh active Pending
- 2001-08-03 CZ CZ2003314A patent/CZ2003314A3/cs unknown
- 2001-08-03 KR KR10-2003-7001605A patent/KR20030022356A/ko not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-01-31 NO NO20030508A patent/NO20030508L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-02-03 MA MA27022A patent/MA25830A1/fr unknown
- 2003-02-04 ZA ZA200300962A patent/ZA200300962B/en unknown
- 2003-02-04 EC EC2003004468A patent/ECSP034468A/es unknown
- 2003-02-28 BG BG107605A patent/BG107605A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200300231A1 (ru) | 2003-06-26 |
| HUP0300770A2 (hu) | 2003-11-28 |
| OA12355A (en) | 2004-03-19 |
| ZA200300962B (en) | 2003-10-29 |
| CA2417828A1 (en) | 2002-02-14 |
| IL154277A0 (en) | 2003-09-17 |
| AU2001276508A1 (en) | 2002-02-18 |
| KR20030022356A (ko) | 2003-03-15 |
| NO20030508D0 (no) | 2003-01-31 |
| BG107605A (bg) | 2003-09-30 |
| MA25830A1 (fr) | 2003-07-01 |
| SK1452003A3 (en) | 2004-05-04 |
| EP1307448A1 (en) | 2003-05-07 |
| CN1458930A (zh) | 2003-11-26 |
| AP2003002737A0 (en) | 2003-03-31 |
| WO2002012233A1 (en) | 2002-02-14 |
| JP2004505971A (ja) | 2004-02-26 |
| PL360702A1 (en) | 2004-09-20 |
| ECSP034468A (es) | 2003-03-31 |
| MXPA03001086A (es) | 2003-05-27 |
| NO20030508L (no) | 2003-03-20 |
| GB0019226D0 (en) | 2000-09-27 |
| BR0112984A (pt) | 2003-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2003316A3 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
| CZ2003314A3 (cs) | Derivát thiazolidindionu ve formě soli kyseliny vinné | |
| CZ2003313A3 (cs) | Derivát thiazolidindionu ve formě soli kyseliny vinné | |
| BG107607A (bg) | Хидрохлоридна сол на 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион | |
| AU2001292028B2 (en) | Sodium salts of 5-'4-'2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione | |
| CZ2003315A3 (cs) | Derivát thiazolidindionu ve formě soli kyseliny vinné | |
| CN1620453B (zh) | 噻唑烷二酮衍生物及其作为抗糖尿病药的用途 | |
| US20040102485A1 (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative | |
| HK1057358B (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative |