CZ2003314A3 - Derivát thiazolidindionu ve formě soli kyseliny vinné - Google Patents

Derivát thiazolidindionu ve formě soli kyseliny vinné Download PDF

Info

Publication number
CZ2003314A3
CZ2003314A3 CZ2003314A CZ2003314A CZ2003314A3 CZ 2003314 A3 CZ2003314 A3 CZ 2003314A3 CZ 2003314 A CZ2003314 A CZ 2003314A CZ 2003314 A CZ2003314 A CZ 2003314A CZ 2003314 A3 CZ2003314 A3 CZ 2003314A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
mesotartrate
solvate
compound
pyridyl
ethoxy
Prior art date
Application number
CZ2003314A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Simon Craig
Tim Chien Ting Ho
Michael Millan
Original Assignee
Smithkline Beecham P. L. C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham P. L. C. filed Critical Smithkline Beecham P. L. C.
Publication of CZ2003314A3 publication Critical patent/CZ2003314A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká nového léčiva, způsobu výroby léčiva a použití léčiva v lékařství.
Dosavadní stav techniky
Evropská patentová přihláška, číslo publikace 0 306 228, se týká určitých derivátů thiazolidindionu, u kterých byla popsána hypoglykemická a hypolipidemická aktivita. Sloučenina z příkladu 30 z EP 0 306 228 je 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (dále v tomto textu také nazýván sloučenina (I)).
Mezinárodní patentová přihláška, číslo publikace WO94/05659, popisuje určité soli sloučenin z EP 0 306 228, z nichž jedna je sůl kyseliny vinné, tartrát. Výhodná sůl z WO94/05659 je sůl maleinové kyseliny.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že sloučenina (I) tvoří nový tartrát (uveden níže v tomto textu také nazýván jak mesotartrát).
Nový mesotartrát je stabilní krystalická látka s vysokou teplotou tání, a proto je vhodná pro přípravu volně sypaného materiálu a jeho přepravu. Mesotartrát je přístupný pro farmaceutické zpracování ve velkém měřítku, obzvláště ve způsobech výroby, které vyžadují nebo produkují teplo, například mletí, sušení ve vířivé sušárně, sušení rozprachem, zpracování mletím za tepla a sterilizace v autoklávu. Mesotartrát může také být připraven účinným, ekonomickým a reprodukovatelným postupem obzvláště vhodným pro přípravu ve velkém měřítku.
Nový mesotartrát také má užitečné farmaceutické vlastnosti a bylo ukázáno, že je použitelný pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus a jeho některých komplikací.
V souladu s tím předkládaný vynález poskytuje 5—[4—[2—(N— methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě mesotartrátu nebo jeho solvátu.
Výhodně, mesotartrát je monotartrát.
Monotartráty také volitelně zahrnují soli dalších jednomocných iontů, jako je například iont alkalických kovů nebo kationt amonný.
V jednom výhodném aspektu mesotartrát poskytuje infračervené spektrum v podstatě podle obrázku 1.
V jednom výhodném aspektu mesotartrát poskytuje Ramanovo spektrum v podstatě podle obrázku 2.
V jednom výhodném aspektu mesotartrát poskytuje práškový difraktogram (XRPD) v podstatě podle tabulky 1 nebo obrázku 3,
V jednom výhodném aspektu mesotartrát poskytuje 13C NMR spektrum pevné fáze v podstatě podle obrázku 4.
V jednom výhodném aspektu mesotartrát poskytuje teplotu tání v rozsahu 147 až 157 °C, jako je například 148 až 155 °C, například 148 °C, 153 °C a 155 °C.
Ve výhodném aspektu vynález poskytuje 5-[4-[2-(N-methyl-N(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě mesotartrátu, pro který je charakteristické, že poskytuje:
« · (i) infračervené spektrum v podstatě podle obrázku 1 a (ii) Ramanovo spektrum v podstatě podle obrázku 2 a (iii) práškový dífraktogram (XRPD) v podstatě podle tabulky 1 nebo obrázku 3 a (iv) 13C NMR spektrum pevné fáze v podstatě podle obrázku 4.
Předkládaný vynález zahrnuje mesotartrát nebo jeho solvát izolovaný v čisté formě nebo smíchaný s dalšími látkami. V jednom aspektu tedy je poskytnut mesotartrát nebo jeho solvát v izolované formě.
V dalším aspektu je poskytnut mesotartrát nebo jeho solvát v purifikované formě.
V ještě dalším aspektu je poskytnut mesotartrát nebo jeho solvát v krystalické formě.
Vynález také poskytuje mesotartrát nebo jeho solvát v tuhé farmaceuticky přijatelné formě, jako je například pevná léková forma, obzvláště když je upravena pro perorální podávání.
Navíc, vynález také poskytuje mesotartrát nebo jeho solvát ve farmaceuticky přijatelné formě, obzvláště ve volně sypané formě, taková forma je obzvláště vhodná pro farmaceutické zpracování, obzvláště ve způsobech výroby, které vyžadují nebo produkují teplo, například mletí, například sušení teplem, obzvláště sušení ve vířivé sušárně nebo sušení rozprachem, například zpracování mletím za tepla, například sterilizace teplem, jako je například sterilizace v autoklávu.
Kromě toho vynález poskytuje mesotartrát nebo jeho solvát ve farmaceuticky přijatelné formě, obzvláště ve volně sypané formě a obzvláště ve formě zpracovávané výrobním způsobem vyžadujícím nebo produkujícím teplo, například v mleté formě, například ve formě sušené teplem, obzvláště ve formě sušené ve vířivé sušárně nebo ve formě sušené rozprachem, například ve formě zpracované mletím za tepla, například ve formě sterilizované teplem, jako je například sterilizací v autoklávu.
lahodný solvát je hydrát.
Vynález také poskytuje způsob přípravy mesotartrátu nebo jeho solvátu, pro který je charakteristické, že 5—[4—[2—(N— methyl-N-(2-pyrídyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina (I)) nebo jeho sůl, výhodně dispergovaná nebo rozpuštěná ve vhodném rozpouštědle, se reaguje se zdrojem mesotartrátového iontu a potom, je-li žádoucí, je připraven solvát výsledného mesotartrátu a je získán mesotartrát nebo jeho solvát.
Vhodné reakční rozpouštědlo je keton, například aceton, nebo ether, například tetrahydrofuran, alkanol, jako je například propan-2-ol, uhlovodík, jako je například toluen, ester, jako je například ethylacetát, nitril, jako je například acetonitril, nebo halogenovaný uhlovodík, jako je například dichlormethan, nebo voda nebo organická kyselina, jako je například octová kyselina, nebo jejich směsi.
Obyčejně zdrojem mesotartrátového iontu je kyselina mesovinná. Kyselina mesovinná je výhodně přidávána jako pevná látka nebo v roztoku, například ve vodě nebo nižším alkoholu, jako je například methanol, ethanol nebo propan-2-ol nebo ve směsi rozpouštědel. Alternativní zdroj mesotartrátového iontu je poskytnut vhodnou rozpustnou bazickou solí mesovinné kyseliny, jako je například mesotartrát amonný nebo solí aminu mesovinné kyseliny, jako je například ethylamin nebo dietylamin.
Koncentrace sloučeniny (I) je výhodně v rozsahu 2 až 25 % hmotnost/objem, výhodněji v rozsahu 5 až 20 %. Koncentrace vinné kyseliny roztoků je výhodně v rozsahu 5 až 125 % hmotnost/obj em.
Reakce byla obvykle prováděna při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, například při teplotě varu pod zpětným chladičem rozpouštědla, ačkoli může být použita kterákoliv příhodná teplota, která poskytne požadovaný produkt.
Solváty mesotartrátu, jako jsou například hydráty, jsou připravovány podle obvyklých postupů.
rozpouštědel, přítomnosti
Znovuzískáni požadované sloučeniny obecně zahrnuje krystalizací z vhodného rozpouštědla nebo ze směsi obyčejně reakčního rozpouštědla, obvykle za chlazení. Například mesotartrát může být krystalizovaný z ketonu, jako je například aceton nebo etheru, jako je například tetrahydrofuran nebo vody nebo jejich směsi. Lepší výtěžek soli může být získán evaporací některých nebo všech rozpouštědel nebo krystalizací při zvýšené teplotě následované řízeným ochlazením, výhodně po stádiích. Pečlivá kontrola teploty precipitace může být použita pro zlepšení reprodukovatelnosti formy produktu.
Krystalizace může také být iniciována naočkováním krystaly mesotartrátu nebo jeho solvátu, ale to není esenciální.
Když monotartrát obsahuje soli dalších jednomocných iontů, jako je například iont alkalických kovů nebo kationt amonný, iont je obyčejně vytvořen reakcí monotartrátu s roztokem vybraného jednomocného iontu soli, například kovového iontu nebo amonného iontu. Alternativně sloučenina (I) může být podrobena působení monotartrátu jednomocného iontu soli.
Sloučenina (I) je připravena podle známých postupů, jako jsou například postupy popsané v EP 0 306 228 a WO94/05659. Popisy z EP 0 306 228 a WO94/05659 jsou v tomto textu zahrnuty formou odkazu.
Mesovinná kyselina je komerčně dostupná sloučenina.
* · ·
Když je v tomto textu použit termín TpOČáteční, je obecně určen diferenciální skenovací kalorimetrii a má význam, kterému se v oboru všeobecně rozumí, jako je například vyjádřen v práci „Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications, Ford a Timmins, 1989 jako teplota odpovídající průsečíku výchozí hodnoty před přechodným stádiem s extrapolovanou přední hranou přechodného stádia.
Když je v tomto textu použit termín „dobré tokové vlastnosti týkající se některých sloučenin, je přiměřeně charakterizovaný tím, že sloučenina má Hausnerův koeficient menší nebo rovný 1,5, zejména menší nebo rovný 1,25.
Hausnerův koeficient je v oboru přijatý termín.
Když je v tomto textu použit termín „profylaxe chorobných stavů spojených s diabetes mellitus, zahrnuje léčbu onemocnění, jako je například rezistence na inzulín, zhoršená glukózová tolerance, hyperinzulinémie a gestační diabetes.
Diabetes mellitus výhodně znamená diabetes mellitus typu II.
Chorobné stavy spojené s diabetes zahrnují hyperglykémii a rezistenci na inzulín a obezitu. Další chorobné stavy spojené s diabetes zahrnují hypertenzi, kardiovaskulární onemocnění, obzvláště aterosklerózu, některé poruchy příjmu potravy, obzvláště regulace chutě k jídlu a příjmu potravy u pacientů trpících chorobnými stavy spojenými s nedostatečným příjmem potravy, jako je například anorexia nervosa a chorobnými stavy spojenými s přejídáním, jako je například obezita a anorexia bulimia. Další chorobné stavy spojené s diabetes zahrnují syndrom polycystických vaječníků a rezistenci na inzulín indukovanou steroidy.
Komplikace chorobných stavů spojených s diabetes mellitus obsažené tímto textem zahrnují onemocnění ledvin, obzvláště • ·
onemocnění ledvin spojené s rozvojem diabetes typu II včetně diabetické nefropatie, glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy a konečné stádium onemocnění ledvin.
Jak bylo uvedeno výše, sloučenina podle vynálezu má použitelné terapeutické vlastnosti, předkládaný vynález v souladu s tím poskytuje mesotartrát nebo jeho solvát pro použití jako účinná terapeutická látka.
Konkrétněji, předkládaný vynález poskytuje mesotartrát nebo jeho solvát pro použití v léčbě a/nebo profylaxi diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus a jeho některých komplikací.
Mesotartrát nebo jeho solvát může být podáván per se nebo výhodně jako farmaceutický přípravek také obsahující farmaceuticky přijatelný nosič. Vhodné metody pro formulaci mesotartrátu nebo jeho solvátu jsou obecně metody popsané pro sloučeninu (I) ve výše uvedených publikacích.
V souladu s tím předkládaný vynález také poskytuje farmaceutický přípravek obsahující mesotartrát nebo jeho solvát a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.
Mesotartrát nebo jeho solvát je normálně podáván v jednotkové lékové formě.
Účinná sloučenina může být podávána kteroukoliv vhodnou cestou, ale obvykle perorálně nebo parenterálně. Pro takové použití je sloučenina normálně použita ve formě farmaceutického přípravku ve spojení s farmaceutickým nosičem, ředidlem a/nebo excipientem, ačkoli přesná forma přípravku bude přirozeně záviset na způsobu podávání.
Přípravky jsou připravovány smícháním a jsou vhodně přizpůsobeny pro perorální, parenterální nebo topické podávání, a jako takové mohou být ve formě tablet, tobolek, perorálních tekutých přípravků, prášků, granulí, zdravotních bonbonů, pastilek, rekonstitutovatelných prášků, roztoků nebo suspenzí pro injekce a infúze, čípků a transdermálních zařízení. Přípravky pro perorální podávání jsou výhodné, zejména tvarované perorální přípravky, protože jsou pohodlnější pro všeobecné použití.
Tablety a tobolky pro perorální podávání jsou obvykle předkládány v lékové jednotce a obsahují obvyklé excipienty, jako jsou například vazebná činidla, plnidla, ředidla, tabletovací činidla, lubrikanty, rozvolňovadla, barviva, aromatizační činidla a smáčedla. Tablety mohou být potaženy podle metod v oboru dobře známých.
Plnidla vhodná pro použití zahrnují celulózu, mannitol, laktózu a další podobná činidla. Vhodná rozvolňovadla zahrnují škrob, polyvinylpyrolidon a deriváty škrobu, jako je například sodná sůl glykolškrobu. Vhodné lubrikanty zahrnují například stearát hořečnatý. Vhodná farmaceuticky přijatelná smáčedla zahrnují laurylsulfát sodný.
Pevné perorální přípravky mohou být připraveny obvyklými metodami míchání, plnění, tabletování a podobně. Opakované procesy míchání mohou být použity pro distribuci účinné látky všude v přípravcích, které používají velká množství plnidel. Takové procesy jsou ovšem v oboru obvyklé.
Perorální tekuté přípravky mohou být ve formě například vodných nebo olejnatých suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů nebo mohou být předkládány jako suchý produkt pro rekonstituci vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové tekuté přípravky mohou obsahovat obvyklá aditiva, jako jsou například suspendující činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gelovitý stearát hlinitý nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgátory, například lecitin, • « · ·
9 • · * · · · · · · • · · ·
sorbitan monooleát nebo arabská guma, nevodná vehikula (která
mohou zahrnovat jedlé oleje) , například mandlový olej,
frakcionovaný kokosový olej , olejnaté estery, jako jsou
například estery glycerinu, propylenglykol nebo ethylalkohol, konzervační činidla, například methyl- nebo propyl-phydroxybenzoát nebo kyselina sorbová a, je-li žádoucí, obvyklá aromatizační činidla nebo barviva.
Pro parenterální podávání jsou připraveny tekuté formy lékové jednotky, které obsahují sloučeninu podle předkládaného vynálezu a sterilní vehikulum. Sloučenina, v závislosti na vehikulu a koncentraci, může být buď suspendována nebo rozpuštěna. Parenterální roztoky jsou normálně připraveny rozpuštěním účinné sloučeniny ve vehikulu a sterilizovány filtrací před plněním do vhodných lahviček nebo ampulek a uzavřením. Výhodně jsou ve vehikulu také rozpuštěna adjuvancia, jako jsou například lokální anestetika, konzervační činidla a pufrovací činidla. Aby se zvýšila stabilita, přípravek může být zmražen po naplnění do lahviček a voda odstraněna ve vakuu.
Parenterální suspenze jsou připravovány v podstatě stejným způsobem kromě toho, že účinná sloučenina je suspendována ve vehikulu místo toho, aby byla rozpuštěna, a sterilizovány expozicí ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. Výhodně je v přípravku zahrnut surfaktant nebo smáčedlo pro usnadnění stejnoměrné distribuce účinné sloučeniny.
Jak je běžná praxe, přípravky budou obvykle doprovázeny psanými nebo tištěnými pokyny pro použití při příslušné medikamentózní léčbě.
Jak se v tomto textu používá, termín „farmaceuticky přijatelný zahrnuje sloučeniny, přípravky a ingredience jak pro humánní tak veterinární použití: například termín ♦ · • · · · „farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje veterinárně přijatelnou sůl.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob léčby a/nebo profylaxe diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus a jeho některých komplikací, u člověka nebo savce jiného než lidského původu, který zahrnuje podávání účinného netoxického množství mesotartrátu nebo jeho solvátu člověku nebo savci jiného než lidského původu, který tuto léčbu potřebuje.
Obyčejně může být účinná složka podávána jako farmaceutický přípravek definovaný výše v tomto textu a toto tvoří konkrétní aspekt předkládaného vynálezu.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití mesotartrátu nebo jeho solvátu pro výrobu léku pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus a jeho některých komplikací.
V léčbě a/nebo profylaxi diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus a jeho některých komplikací mesotartrát nebo jeho solvát může být přijímán v takovém množství, aby byla poskytnuta sloučenina (I) ve vhodných dávkách, jako jsou například dávky popsané v EP 0 306 228, WO94/05659 nebo WO98/55122.
U sloučenin podle vynálezu ve výše uvedeném léčení nebyly prokázány žádné nepříznivé toxikologícké účinky.
Následující příklady ilustrují vynález, ale žádným způsobem jej nelimitují.
> · · * • · · · · v
·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě mesotartrátu
Směs 8,0 g 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl) amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu a 160 ml tetrahydrofuranu byla míchána a zahřívána na 50 °C. Byl přidán roztok 3,84 g mesovinné kyseliny ve 20 ml vody a směs byla míchána v 50 °C po dobu 15 minut, filtrována a čirý filtrát byl ochlazen na 21 °C. Rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku ve 40 °C, bylo přidáno 40 ml acetonu a směs byla míchána ve 21 °C za vzniku bílé suspenze. Produkt byl sebrán filtrací, promyt acetonem a usušen ve vakuu za vzniku 10,6 g 5-[4-[2-(N-methylN-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu ve formě mesotartrátu jako bílé krystalické pevné látky.
Příklad 2
5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě mesotartrátu
Směs 3,0 g (8,4 mmol)5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, 40 ml acetonu a 5 ml tetrahydrofuranu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny za míchání. K této směsi byl přidán roztok 1,41 g (8,4 mmol) monohydrátu mesovinné • ··· . · · · •1» · ··· ·* ·· kyseliny ve 2 ml vody. Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem za míchání po dobu 2,5 hodiny, pak byla ochlazena na 21 °C a míchána po dobu 16 hodin ve 21 °C. Bílá pevná látka byla sebrána filtrací, 40 ml promyta acetonu, a pak sušena za sníženého tlaku po dobu 2,5 hodiny ve 21 °C za vzniku 3,25 g 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu ve formě mesotartrátu jako bílé krystalické pevné látky.
Příklad 3
5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě mesotartrátu
Směs 10,0 g (28 mmol)5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, 120 ml acetonu a 15 ml tetrahydrofuranu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 50 minut za míchání. K této směsi byl přidán roztok 4,7 g (28 mmol) monohydrátu mesovinné kyseliny v 6,0 ml vody. Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem za míchání po dobu 1 hodiny, pak byla ochlazena na 21 °C a míchána po dobu 16 hodin ve 21 °C. Bílá pevná látka byla sebrána filtrací, promyta 50 ml, a pak sušena za sníženého tlaku po dobu 3 hodin ve 21 °C za vzniku 11,7 g 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu ve formě mesotartrátu jako bílé krystalické pevné látky.
• « · ·
Charakteristická data zaznamenaná pro produkt z příkladu 1
Infračervené absorpční spektrum disperze produktu v minerálním oleji bylo získáno s použitím spektrometru Nicolet 710 FT-IR s rozlišením 2 cm'1 (obrázek 1) . Data byla digitalizována v intervalech 1 cm-1. Pásy byly pozorovány v:
3405, 1738, 1694, 1629, 1556, 1537, 1505, 1459, 1436, 1418,
1330, 1268, 1249, 1223, 1182, 1167, 1143, 1104, 1074, 1057,
1033, 1000, 949, 916, 887, 853, 818, 771, 717, 668, 619, 568,
528, 515 cm'1.
Infračervené spektrum pevného produktu bylo zaznamenáno s použitím spektrometru Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR vybaveným univerzálním ATR příslušenstvím. Pásy byly pozorovány v: 3407, 2937, 2750, 1739, 1693, 1628, 1555, 1535, 1504, 1476, 1459, 1412, 1388, 1358, 1330, 1261, 1248, 1222, 1182, 1167, 1143, 1101, 1074, 1056, 1033, 999, 948, 916, 887, 853, 818, 771, 744, 717, 667 cm'1.
Ramanovo spektrum produktu (obrázek 2) bylo zaznamenáváno se vzorkem v NMR zkumavce s použitím Nicolet 960 E.S.P.FTRamanova spektrometru při rozlišení 4 cm-1 s excitací z Nd:V04 laseru (1064 nm) s výstupním výkonem 400mW. Pásma byly obserbed v: 3101, 3059, 2952, 2922, 2877, 1739, 1604, 1544, 1458, 1438, 1394, 1331, 1270, 1222, 1203, 979, 887, 827, 739, 668, 638, 605, 472, 344 cm1.
Práškový difraktogram produktu (obrázek 3) byl zaznamenáván s použitím následujících podmínek sběru: Trubicová anoda: Cu, Generátorové napětí: 40 kV, Generátorový proud: 40 mA, Startovní úhel: 2,0 °2G, Konečný úhel: 35,0 °2θ, Velikost kroku: 0,02 °2Θ, Doba kroku: 2,5 sekundy. Charakteristické XRPD úhly a relativní intenzity jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Úhel Rel. intenzita
2θ° %
4,9 11,4
9,3 12,4
9,9 3,1
12, 2 1,9
14,3 3,3
14,9 7
15,2 19
15,9 23,8
16,2 13,9
17,0 8,6
17,3 17,5
18,1 25, 9
18,5 31,3
19,1 10,7
19, 9 18,4
20,4 100
21,6 26
22,2 23,7
22,7 6,1
23, 6 23,1
24,5 5,7
25,2 23
25, 8 9,2
26,2 17,8
26,8 11,5
27,4 14,7
28,1 CO s
28,4 co
29,7 5,7
• *
30,2 9,7
30,6 9,3
31,1 23,6
31, 4 13, 4
32,2 14
32, 6 19,7
32, 9 15,2
33, 6 11,4
33, 8 12,4
34,4 CO
34,7 9
NMR spektrum pevné fáze produktu (obrázek 4) bylo zaznamenáváno na přístroji Bruker AMX360, který pracuje v 90,55 MHz: Pevná látka byla naložena do 4 mm zirkoniového MAS rotoru opatřeného Kel-F víčkem a rotor se točil přibližně 10 kHz. 13C MAS spektrum bylo získáno křížovou polarizací protonů podle Hartmannovy-Hahnovy podmínky (CP kontaktní čas 3 ms, čas opakování 15 s) a protony byly dekaplovány během sběru s použitím modulované fázové série dvou kompozitních pulsů (TPPM). Chemické posuny byly externě vztahovány ke karboxylátovému signálu glycinu v 176,4 ppm relativně k TMS a byly pozorovány v: 183,0, 177,2, 175,4, 173,0, 160,0, 159,0,
151.8, 144,2, 138,9, 134,3, 130,8, 128,2, 123. 6, 113,7,
112.8, 77,4, 76,7, 74,5, 55,5, 53,5, 50,0, 42,4, 36,6, 33,8 ppm..
Vlastnosti mesotartrátu
Stabilita pevné fáze mesotartrátu zaznamenaná pro produkt z příkladu 1
Stabilita pevné fáze léčivé látky byla určena uložením přibližně 1,0 g látky ve skleněné lahvičce v i) 40 °C/75 % relativní vlhkosti (RH), otevřené, po dobu 1 měsíce a b) v 50 °C, zavřené, po dobu 1 měsíce. V obou případech byla látka testována HPLC na stanovení konečného obsahu a degradačních produktů.
a) 40 °C/75 % RH: nebyla pozorována žádná významná degradace (HPLC test 97 % výchozí).
b) 50 °C: nebyla pozorována žádná významná degradace (HPLC test 98 % výchozí).
Teplota tání mesotartrátu
Teplota tání mesotartrátu byla určena podle způsobu popsaného v Lékopise Spojených Států, USP 23, 1995, <741> Melting range or temperature, Proceduře for Class Ia”, s použitím přístroje na měření teploty tání Buchi 545.
Produkt z příkladu 1, teplota tání: 149 °C
Produkt z příkladu 2, teplota tání: 153 °C
Produkt z příkladu 3, teplota tání: 155 °C
• TpOČáteční mesotartrátu
Tpočáteční léčivé látky byla určena diferenciální skenovací kalorimetrií s použitírn přístroje Perkin-Elmer DSC.
Produkt z příkladu 1, Tpoeáteční (10 °C/minuta, zavřený buben): 146 °C,
Produkt z příkladu 2, TpOčáteční (10 °C/minuta, otevřený buben) :
153 °C
Produkt z příkladu 3, TpOčáteční (10 °C/minuta, otevřený buben:

Claims (12)

1. Sloučenina 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě mesotartrátu nebo jeho solvátu.
2. Sloučenina podle nároku 1, která poskytuje:
(i) infračervené spektrum v podstatě podle obrázku 1, (ii) Ramanovo spektrum v podstatě podle obrázku 2, (iii) práškový difraktogram (XRPD) v podstatě podle tabulky 1 nebo obrázku 3 nebo (iv) 13C NMR spektrum pevné fáze v podstatě podle obrázku 4.
3. Sloučenina podle nároku 1, která poskytuje dvě nebo více z následuj ících:
(i) infračervené spektrum v podstatě podle obrázku 1 a (ii) Ramanovo spektrum v podstatě podle obrázku 2 a (iii) práškový difraktogram (XRPD) v podstatě podle tabulky 1 nebo obrázku 3 a (iv) 13C NMR spektrum pevné fáze v podstatě podle obrázku 4.
4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 v purifikované formě.
5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 v pevné lékové formě.
6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 ve formě vhodné pro farmaceutické zpracování ve způsobu výroby, který vyžaduje nebo produkuje teplo, například mletí, například sušení teplem, obzvláště sušení ve vířivé sušárně nebo sušení rozprachem, například zpracování mletím za tepla, například sterilizace teplem, jako je například sterilizace v autoklávu.
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 ve formě vhodné pro farmaceutické zpracování ve způsobu výroby, který vyžaduje nebo produkuje teplo, například v mleté formě, například ve formě sušené teplem, obzvláště ve formě sušené ve vířivé sušárně nebo ve formě sušené rozprachem, například ve formě zpracované mletím za tepla, například ve formě sterilizované teplem, jako je například sterilizací v autoklávu.
8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 ve farmaceuticky přijatelné formě mající dobré tokové vlastnosti.
9. Způsob přípravy mesotartrátu nebo jeho solvátu vyznačující se tím, že 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina (1)) nebo jeho sůl se reaguje se zdrojem mesotartrátového iontu a potom, je-li žádoucí, je připraven solvát výsledného mesotartrátu a je získán mesotartrát nebo jeho solvát.
10. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-díon ve formě mesotartrátu nebo jeho solvátu a farmaceuticky přijatelný nosič.
• · · • ·
11. Sloučenina 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě mesotartrátu nebo jeho solvátu pro použití jako účinná terapeutická látka.
12. Použití 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu ve formě mesotartrátu nebo jeho solvátu pro výrobu léku pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus a jeho některých komplikací.
CZ2003314A 2000-08-04 2001-08-03 Derivát thiazolidindionu ve formě soli kyseliny vinné CZ2003314A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0019226.0A GB0019226D0 (en) 2000-08-04 2000-08-04 Novel pharmaceutical

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003314A3 true CZ2003314A3 (cs) 2004-02-18

Family

ID=9897028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003314A CZ2003314A3 (cs) 2000-08-04 2001-08-03 Derivát thiazolidindionu ve formě soli kyseliny vinné

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1307448A1 (cs)
JP (1) JP2004505971A (cs)
KR (1) KR20030022356A (cs)
CN (1) CN1458930A (cs)
AP (1) AP2003002737A0 (cs)
AU (1) AU2001276508A1 (cs)
BG (1) BG107605A (cs)
BR (1) BR0112984A (cs)
CA (1) CA2417828A1 (cs)
CZ (1) CZ2003314A3 (cs)
EA (1) EA200300231A1 (cs)
EC (1) ECSP034468A (cs)
GB (1) GB0019226D0 (cs)
HU (1) HUP0300770A2 (cs)
IL (1) IL154277A0 (cs)
MA (1) MA25830A1 (cs)
MX (1) MXPA03001086A (cs)
NO (1) NO20030508L (cs)
OA (1) OA12355A (cs)
PL (1) PL360702A1 (cs)
SK (1) SK1452003A3 (cs)
WO (1) WO2002012233A1 (cs)
ZA (1) ZA200300962B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE39384E1 (en) 1993-09-01 2006-11-07 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted thiazolidinedione derivatives
FR2845602B1 (fr) * 2002-10-11 2005-07-08 Servier Lab Association entre un ligand des recepteurs actives par les proliferateurs de peroxisomes et un agent antioxydant et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7264813B2 (en) * 2003-09-24 2007-09-04 Nikken Sohonsha Corporation Therapeutic uses of Dunaliella powder
CN102532122B (zh) * 2010-12-29 2015-12-02 开封制药(集团)有限公司 酒石酸罗格列酮的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO20030508L (no) 2003-03-20
IL154277A0 (en) 2003-09-17
WO2002012233A1 (en) 2002-02-14
EA200300231A1 (ru) 2003-06-26
ZA200300962B (en) 2003-10-29
HUP0300770A2 (hu) 2003-11-28
AU2001276508A1 (en) 2002-02-18
EP1307448A1 (en) 2003-05-07
CN1458930A (zh) 2003-11-26
ECSP034468A (es) 2003-03-31
AP2003002737A0 (en) 2003-03-31
CA2417828A1 (en) 2002-02-14
JP2004505971A (ja) 2004-02-26
BR0112984A (pt) 2003-06-10
PL360702A1 (en) 2004-09-20
GB0019226D0 (en) 2000-09-27
SK1452003A3 (en) 2004-05-04
NO20030508D0 (no) 2003-01-31
MA25830A1 (fr) 2003-07-01
KR20030022356A (ko) 2003-03-15
BG107605A (bg) 2003-09-30
OA12355A (en) 2004-03-19
MXPA03001086A (es) 2003-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20023074A3 (cs) Hydrochloridy 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny
CZ2003316A3 (en) Tartrate salts of thiazolidinedione derivative
CZ2003314A3 (cs) Derivát thiazolidindionu ve formě soli kyseliny vinné
CZ2003313A3 (cs) Derivát thiazolidindionu ve formě soli kyseliny vinné
BG107607A (bg) Хидрохлоридна сол на 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион
AU2001292028B2 (en) Sodium salts of 5-&#39;4-&#39;2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione
CZ2003315A3 (cs) Derivát thiazolidindionu ve formě soli kyseliny vinné
US20040102485A1 (en) Tartrate salt of thiazolidinedione derivative