CZ2003315A3 - Derivát thiazolidindionu ve formě soli kyseliny vinné - Google Patents

Derivát thiazolidindionu ve formě soli kyseliny vinné Download PDF

Info

Publication number
CZ2003315A3
CZ2003315A3 CZ2003315A CZ2003315A CZ2003315A3 CZ 2003315 A3 CZ2003315 A3 CZ 2003315A3 CZ 2003315 A CZ2003315 A CZ 2003315A CZ 2003315 A CZ2003315 A CZ 2003315A CZ 2003315 A3 CZ2003315 A3 CZ 2003315A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tartrate
compound
solvate
dione
pyridyl
Prior art date
Application number
CZ2003315A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301281B6 (cs
Inventor
Bernadette Marie Choudary
Andrew Simon Craig
Tim Chien Ting Ho
Donald Colin Mackenzie
Deirde O'keeffe
Original Assignee
Smithkline Beecham P. L. C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham P. L. C. filed Critical Smithkline Beecham P. L. C.
Publication of CZ2003315A3 publication Critical patent/CZ2003315A3/cs
Publication of CZ301281B6 publication Critical patent/CZ301281B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká nového léčiva, způsobu výroby léčiva a použití léčiva v lékařství.
Dosavadní stav techniky
Evropská patentová přihláška, číslo publikace 0 306 228, se týká určitých derivátů thiazolidindionu, u kterých byla popsána hypoglykemická a hypolipidemická aktivita. Sloučenina z příkladu 30 z EP 0 306 228 je 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (dále v tomto textu také nazýván sloučenina (I)).
Mezinárodní patentová přihláška, číslo publikace WO94/05659, popisuje určité soli sloučenin z EP 0 306 228, z nichž jedna je sůl kyseliny vinné, tartrát. Výhodná sůl z WO94/05659 je sůl maleinové kyseliny.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že sloučenina (I) tvoří nový tartrát (dále v tomto textu také nazýván L(+)tartrát), který je obzvláště stabilní, a proto je vhodný přípravu volně sypaného materiálu a jeho přepravu. L(+)tartrát také má vysokou teplotu tání a má dobré tokové vlastnosti volně sypané látky. L(+)tartrát je proto překvapivě přístupný pro farmaceutické zpracování ve velkém měřítku a obzvláště pro mletí ve velkém • · ···«··· ··« · ··» ·· ·» * · měřítku.
Nová forma může být připravena účinným, ekonomickým a reprodukovatelným postupem obzvláště vhodným pro přípravu ve velkém měřítku.
Nový tartrát také má užitečné farmaceutické vlastnosti a bylo ukázáno, že je použitelný pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus a jeho některých komplikací.
V souladu s tím předkládaný vynález poskytuje 5—[4—[2—(N— methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě L(+)tartrátu nebo jeho solvátu.
Výhodně, L(+)tartrát je monotartrát.
Monotartráty také volitelně zahrnují soli dalších jednomocných iontů, jako je například iont alkalických kovů nebo kationt amonný.
V jednom výhodném aspektu L(+)tartrát poskytuje infračervené spektrum v podstatě podle obrázku 1.
V jednom výhodném aspektu L(+)tartrát poskytuje Ramanovo spektrum v podstatě podle obrázku 2.
V jednom výhodném aspektu L(+)tartrát poskytuje práškový difraktogram (XRPD) v podstatě podle tabulky 1 nebo obrázku 3.
V jednom výhodném aspektu L(+)tartrát poskytuje 13C NMR spektrum pevné fáze v podstatě podle obrázku 4.
V jednom výhodném aspektu L(+)tartrát poskytuje teplotu tání v rozsahu 180 až 185 °C, jako je například 180 až 183 °C, například 182,1 °C.
Ve výhodném aspektu vynález poskytuje 5-[4-[2-(N-methyl-N(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě L(+)tartrátu, pro který je charakteristické, že poskytuje:
(i) infračervené spektrum v podstatě podle obrázku 1 a (ii) Ramanovo spektrum v podstatě podle obrázku 2 a (iii) práškový difraktogram (XRPD) v podstatě podle tabulky 1 nebo obrázku 3 a (iv) 13C NMR spektrum pevné fáze v podstatě podle obrázku 4.
Předkládaný vynález zahrnuje L(+)tartrát nebo jeho solvát izolovaný v čisté formě nebo smíchaný s dalšími látkami. V jednom aspektu tedy je poskytnut L(+)tartrát nebo jeho solvát v izolované formě.
V dalším aspektu je poskytnut L(+)tartrát nebo jeho solvát v purifikované formě.
V ještě dalším aspektu je poskytnut L(+)tartrát nebo jeho solvát v krystalické formě.
Vynález také poskytuje L(+)tartrát nebo jeho solvát v tuhé farmaceuticky přijatelné formě, jako je například pevná léková forma, obzvláště když je upravena pro perorální podávání.
Navíc, vynález také poskytuje L(+)tartrát nebo jeho solvát ve farmaceuticky přijatelné formě, obzvláště ve volně sypané formě, taková forma je obzvláště vhodná pro mletí. Vynález proto také poskytuje L(+)tartrát nebo jeho solvát v mleté formě.
Kromě toho vynález poskytuje L(+)tartrát nebo jeho solvát ve farmaceuticky přijatelné formě, obzvláště ve volně sypané formě, taková forma má dobré tokové vlastnosti, obzvláště dobré tokové vlastnosti volně sypané látky.
Vhodný solvát je hydrát.
Vynález také poskytuje způsob přípravy L(+)tartrátu nebo jeho solvátu, pro který je charakteristické, že 5-[4-[2-(Nmethyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina (I)) nebo jeho sůl, výhodně dispergovaná nebo * · • · · · a····· · · ··· · • · ······ • · ····· ·· ·· rozpuštěná ve vhodném rozpouštědle, se reaguje se zdrojem L(+)tartrátového iontu a potom, je-li žádoucí, je připraven solvát výsledného L(+)tartrátu a je získán L(+)tartrát nebo jeho solvát.
Vhodné reakční rozpouštědlo je alkanol, například propan2-ol nebo uhlovodík, jako je například toluen, keton, jako je například aceton, ester, jako je například ethylacetát, ether, jako je například tetrahydrofuran, nitril, jako je například acetonitril nebo halogenovaný uhlovodík, jako je například dichlormethan, nebo voda nebo organická kyselina, jako je například octová kyselina, nebo jejich směsi.
Obyčejně zdrojem L(+)tartrátového iontu je L(+)vinná kyselina. L(+)vinná kyselina je výhodně přidávána jako pevná látka nebo v roztoku, například ve vodě nebo nižším alkoholu, jako je například methanol, ethanol nebo propan-2-ol nebo ve směsi rozpouštědel. Alternativní zdroj L(+)tartrátového iontu je poskytnut vhodnou rozpustnou bazickou solí L(+)vinné kyseliny, jako je například L(+)tartrát amonný nebo solí aminu L(+)vinné kyseliny, jako je například ethylamin nebo dietylamin.
Koncentrace sloučeniny (I) je výhodně v rozsahu 2 až 25 % hmotnost/objem, výhodněji v rozsahu 5 až 20 %. Koncentrace roztoků vinné kyseliny je výhodně v rozsahu 5 až 130 % hmotnost/objem.
Reakce byla obvykle prováděna při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, například při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, ačkoli může být použita kterákoliv příhodná teplota, která poskytne požadovaný produkt.
Solváty L(+)tartrátu, jako jsou například hydráty, jsou připravovány podle obvyklých postupů.
Znovuzískání požadované sloučeniny obecně zahrnuje
5 • · · «· « · · • · · · · · · • · · • · · · «· · • · · · · · · • * · · 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 • · « · · ·
krystalizací z vhodného rozpouštědla, obyčejně reakčního
rozpouštědla, obvykle za přítomnosti chlazení. Například
L ( +)tartrát může být krystalizován z alkoholu, jako je
například ethanol nebo propan-2-ol, nebo nitrilu, jako je
například acetonitril nebo jejich směsi. Lepší výtěžek soli může být získán evaporací z některých nebo všech rozpouštědel nebo krystalizací při zvýšené teplotě následované řízeným ochlazením, výhodně po stádiích. Pečlivá kontrola teploty precipitace může být použita prd zlepšení reprodukovatelnosti formy produktu.
Krystalizace může také být iniciována naočkováním krystaly L(+)tartrátu nebo jeho solvátu, ale to není esenciální.
Když monotartrát obsahuje soli dalších jednomocných iontů, jako je například iont alkalických kovů nebo kationt amonný, iont je obyčejně vytvořen reakcí monotartrátu s roztokem vybraného jednomocného iontu soli, například kovového iontu nebo amonného iontu. Alternativně sloučenina (I) může být podrobena působení monotartrátu jednomocného iontu soli.
Sloučenina (I) je připravena podle známých postupů, jako jsou například postupy popsané v EP 0 306 228 a WO94/05659. Popisy z EP 0 306 228 a WO94/05659 jsou v tomto textu zahrnuty formou odkazu.
L(+)vinná kyselina je komerčně dostupná sloučenina.
Když je v tomto textu použit termín Tpočáteáni, je obecně určen diferenciální skenovací kalorimetrií a má význam, kterému se v oboru všeobecně rozumí, jako je například vyjádřen v práci „Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications, Ford a Timmins, 1989 jako teplota odpovídající průsečíku výchozí hodnoty před přechodným stádiem s extrapolovanou přední hranou přechodného stádia.
Když je v tomto textu použit termín dobré tokové ····· · * · » · · • · · · · · · • ····· · · · · vlastnosti týkající se některých sloučenin, je přiměřeně charakterizovaný tím, že sloučenina má Hausnerův koeficient menší nebo rovný 1,5, zejména menší nebo rovný 1,25.
Hausnerův koeficient je v oboru přijatý a známý termín.
Když je v tomto textu použit termín „profylaxe chorobných stavů spojených s diabetes mellitus, zahrnuje léčbu onemocnění, jako je například rezistence na inzulín, zhoršená glukózová tolerance, hyperinzulinémie a gestační diabetes.
Diabetes mellitus výhodně znamená diabetes mellitus typu II.
Chorobné stavy spojené s diabetes zahrnují hyperglykémii a rezistenci na inzulín a obezitu. Další chorobné stavy spojené s diabetes zahrnují hypertenzi, kardiovaskulární onemocnění, obzvláště aterosklerózu, některé poruchy příjmu potravy, obzvláště regulace chutě k jídlu a příjmu potravy u pacientů trpících chorobnými stavy spojenými s nedostatečným příjmem potravy, jako je například anorexia nervosa a chorobnými stavy spojenými s přejídáním, jako je například obezita a anorexia bulimia. Další chorobné stavy spojené s diabetes zahrnují syndrom polycystických vaječníků a rezistenci na inzulín indukovanou steroidy.
Komplikace chorobných stavů spojených s diabetes mellitus obsažené tímto textem zahrnují onemocnění ledvin, obzvláště onemocnění ledvin spojené s rozvojem diabetes typu II včetně diabetické nefropatie, glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy a konečné stádium onemocnění ledvin.
Jak bylo uvedeno výše, sloučenina podle vynálezu má použitelné terapeutické vlastnosti, předkládaný vynález v souladu s tím poskytuje L(+)tartrát nebo jeho solvát pro použití jako účinná terapeutická látka.
• · · · · « · • fc
Konkrétněji, předkládaný vynález poskytuje L(+)tartrát nebo jeho solvát pro použití v léčbě a/nebo profylaxi diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus a jeho některých komplikací.
L(+)tartrát nebo jeho solvát může být podáván per se nebo výhodně jako farmaceutický přípravek také obsahující farmaceuticky přijatelný nosič. Vhodné metody pro formulaci L(+)tartrátu nebo jeho solvátu jsou obecně metody popsané pro sloučeninu (I) ve výše uvedených publikacích.
V souladu s tím předkládaný vynález také poskytuje farmaceutický přípravek obsahující L(+)tartrát nebo jeho solvát a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.
L(+)tartrát nebo jeho solvát je normálně podáván v jednotkové lékové formě.
Účinná sloučenina může být podávána kteroukoliv vhodnou cestou, ale obvykle perorálně nebo parenterálně. Pro takové použití je sloučenina normálně použita ve formě farmaceutického přípravku ve spojení s farmaceutickým nosičem, ředidlem a/nebo excipientem, ačkoli přesná forma přípravku bude přirozeně záviset na způsobu podávání.
Přípravky jsou připravovány smícháním a jsou vhodně přizpůsobeny pro perorální, parenterální nebo topické podávání, a jako takové mohou být ve formě tablet, tobolek, perorálních tekutých přípravků, prášků, granulí, zdravotních bonbonů, pastilek, rekonstitutovatelných prášků, roztoků nebo suspenzí pro injekce a infúze, čípků a transdermálních zařízení. Přípravky pro perorální podávání jsou výhodné, zejména tvarované perorální přípravky, protože jsou pohodlnější pro všeobecné použití.
Tablety a tobolky pro perorální podávání jsou obvykle předkládány v lékové jednotce a obsahují obvyklé excipienty,
jako jsou například vazebná činidla, plnidla, ředidla, tabletovací činidla, lubrikanty, rozvolňovadla, barviva, aromatizační činidla a smáčedla. Tablety mohou být potaženy podle metod v oboru dobře známých.
Plnidla vhodná pro použití zahrnují celulózu, mannitol, laktózu a další podobná činidla. Vhodná rozvolňovadla zahrnují škrob, polyvinylpyrolidon a deriváty škrobu, jako je například sodná sůl glykolškrobu. Vhodné lubrikanty zahrnují například stearát hořečnatý. Vhodná farmaceuticky přijatelná smáčedla zahrnují laurylsulfát sodný.
Pevné perorální přípravky mohou být připraveny obvyklými metodami míchání, plnění, tabletování a podobně. Opakované procesy míchání mohou být použity pro distribuci účinné látky všude v přípravcích, které používají velká množství plnidel. Takové procesy jsou ovšem v oboru obvyklé.
Perorální tekuté přípravky mohou být ve formě například vodných nebo olejnatých suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů nebo mohou být předkládány jako suchý produkt pro rekonstituci vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové tekuté přípravky mohou obsahovat obvyklá aditiva, jako jsou například suspendující činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gelovitý stearát hlinitý nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgátory, například lecitin, sorbitan monooleát nebo arabská guma, nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejnaté estery, jako jsou například estery glycerinu, propylenglykol nebo ethylalkohol, konzervační činidla, například methyl- nebo propyl-phydroxybenzoát nebo kyselina sorbová a, je-li žádoucí, obvyklá aromatizační činidla nebo barviva.
Pro parenterální podávání jsou připraveny tekuté formy • · · · lékové jednotky, které obsahují sloučeninu podle předkládaného vynálezu a vehikulu a rozpuštěna.
sterilní vehikulum. Sloučenina, v závislosti na koncentraci, může být buď suspendována nebo Parenterální roztoky jsou normálně připraveny rozpuštěním účinné sloučeniny ve vehikulu a sterilizovány filtrací před plněním do vhodných lahviček nebo ampulek a uzavřením. Výhodně jsou ve vehikulu také rozpuštěna adjuvancia, jako jsou například lokální anestetika, konzervační činidla a pufrovací činidla. Aby se zvýšila stabilita, přípravek může být zmražen po naplnění do lahviček a voda odstraněna ve vakuu.
Parenterální suspenze jsou připravovány v podstatě stejným způsobem kromě toho, že účinná sloučenina je suspendována ve vehikulu místo toho, aby byla rozpuštěna, a sterilizovány expozicí ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. Výhodně je v přípravku zahrnut surfaktant nebo smáčedlo pro usnadnění stejnoměrné distribuce účinné sloučeniny.
Jak je běžná praxe, přípravky budou obvykle doprovázeny psanými nebo tištěnými pokyny pro použití při příslušné medikamentózní léčbě.
Jak se v tomto textu používá, termín „farmaceuticky přijatelný zahrnuje sloučeniny, přípravky a ingredience jak pro humánní tak veterinární použití: například termín „farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje veterinárně přijatelnou sůl.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob léčby a/nebo profylaxe diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus a jeho některých komplikací, u člověka nebo savce jiného než lidského původu, který zahrnuje podávání účinného netoxického množství L(+)tartrátu nebo jeho solvátu člověku nebo savci jiného než lidského původu, který tuto • · · · · léčbu potřebuje.
Obyčejně může být účinná složka podávána jako farmaceutický přípravek definovaný výše v tomto textu a toto tvoří konkrétní aspekt předkládaného vynálezu.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití L(+)tartrátu nebo jeho solvátu pro výrobu léku pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus a jeho některých komplikací.
V léčbě a/nebo profylaxi diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus a jeho některých komplikací L(+)tartrát nebo jeho solvát může být přijímán v takovém množství, aby byla poskytnuta sloučenina (I) ve vhodných dávkách, jako jsou například dávky popsané v EP 0 306 228, WO94/05659 nebo WO98/55122.
U sloučenin podle vynálezu ve výše uvedeném léčení nebyly prokázány žádné nepříznivé toxikologické účinky.
Následující příklady ilustrují vynález, ale žádným způsobem jej nelimitují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě L(+)tartrátu
Směs 3,82 g 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu a 120 ml denaturovaného ethanolu • · · · ··· · · · · * · byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem za vzniku čirého roztoku. Roztok byl ochlazen na 70 °C a bylo přidáno 1,6 g L(+)vinné kyseliny. Po zahřívání k varu pod zpětným chladičem po dobu 10 minut byla směs chlazena na 21 °C po dobu přibližně 1 hodiny. Produkt byl sebrán filtrací a sušen ve vakuu ve 21 °C po dobu 3 hodin za vzniku 4,93 g 5—[4 — [2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4dionu ve formě L(+)tartrátu jako bílé krystalické pevné látky.
Příklad 2
5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě L(+)tartrátu
Směs 2,0 g 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, 0,84 g L(+)vinné kyseliny, 90 ml acetonu a 5 ml deionizované vody byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem za vzniku čirého roztoku. Reakční směs pak byla ochlazena na 21 °C a rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku. Bylo přidáno 100 ml toluenu a směs byla míchána a rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku. Ke zbytku bylo přidáno 20 ml denaturovaného ethanolu a 20 ml acetonitrilu a směs byla míchána a zahřáta na 60 °C, a pak byla ochlazena na 21 °C. Produkt byl sebrán filtrací a usušen ve vakuu za vzniku 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu ve formě L(+)tartrátu jako bílé krystalické pevné látky.
NMR (d6-DMSO): souhlasí s L(+)tartrátem.
Přiklad 3
5—[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě L(+)tartrátu
Směs 5,0 g 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu a 100 ml propan-2-olu byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu deseti minut, kdy byl pozorován čirý roztok. K reakční směsi byl přidán roztok 2,1 g L(+)vinné kyseliny ve 30 ml propan-2olu, v 60-7 0 °C, směs byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 minut. Směs byla chlazena na 21 °C po dobu 90 minut. Produkt byl sebrán filtrací, promyt 50 ml propan-2-olu a usušen ve vakuu za vzniku 6,7 g 5-[4-[2-(Nmethyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu ve formě L(+)tartrátu jako bílé krystalické pevné látky.
Příklad 4
5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě L(+)tartrátu
Roztok 8,4 g L(+)vinné kyseliny v 70 ml propan-2-olu byl přidán k míchané suspenzi 20,0 g 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu ve 400 ml propan-2-olu ve varu pod zpětným chladičem. Reakční směs byla míchána ve varu pod zpětným chladičem, dokud nebyl pozorován čirý roztok, pak byla ochlazena na 21 °C. Bílá pevná látka byla sebrána filtrací, promyta 100 ml propan-2-olu, pak sušena ve vakuu po dobu 2 hodin ve 21 °C za vzniku 27,0 g (95 %) 5-
• · · · [4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin2,4-dionu ve formě L(+)tartrátu jako bílé krystalické pevné látky.
Charakteristická data zaznamenaná pro produkt z příkladu 2
Infračervené absorpční spektrum disperze produktu v minerálním oleji bylo získáno s použitím spektrometru Nicolet 710 FT-IR s rozlišením 2 cm-1 (obrázek 1) . Data byla digitalizována v intervalech 1 cm-1. Pásy byly pozorovány v: 3384, 1751, 1699, 1646, 1621, 1544, 1512, 1465, 1415, 1377,
1357, 1304, 1267, 1233, 1168, 1076, 1059, 1032, 998, 927, 901, 835, 773, 752, 716, 688, 618, 589, 556, 527, 506 cm1.
Infračervené spektrum pevného produktu bylo zaznamenáno
s použitím spektrometru Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR
vybaveným univerzálním ATR příslušenstvím. Pásy byly
pozorovány v: 3385, 3133 , 2935, 2786, 1750, 1692, 1645, 1619,
1609, 1544, 1510, 1466, 1415, 1384, 1357, 1303, 1267, 1232,
1210, 1167, 1153, 1141, 1074, 1058, 1032, 998, 926 , 898, 830,
750, 714, 685, 658 cm1.
Ramanovo spektrum produktu (obrázek 2) bylo zaznamenáváno se vzorkem v NMR zkumavce s použitím Nicolet 960 E.S.P.FTRamanova spektrometru při rozlišení 4 cm”1 s excitací z Nd:V04 laseru (1064 nm) s výstupním výkonem 400mW. Pásy byly pozorovány v: 3101, 3065, 3042, 2920, 1747, 1699, 1610, 1584, 1545, 1471, 1439, 1389, 1357, 1319, 1293, 1235, 1207, 1176, 1146, 1035, 982, 930, 901, 828, 773, 741, 659, 637, 620, 604, 506, 468, 431, 397, 348, 281, 99 cm1.
Práškový difraktogram produktu (obrázek 3) byl zaznamenáván s použitím následujících podmínek sběru: Trubicová anoda: Cu, Generátorové napětí: 40 kV, Generátorový • · · · · • ·· ·· · · · · • · ♦ ♦ · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ··· · · · · · · proud: 40 mA, Startovní úhel: 2,0 °20, Konečný úhel: 35,0 °2θ, Velikost kroku: 0,02 °2θ, Doba kroku: 2,5 sekundy.
Charakteristické XRPD úhly a relativní intenzity jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Úhel Rel. intenzita
20° %
6,4 OO co
7,8 11,6
9,7 3,3
10, 6 5
12,2 12,5
12,8 11,3
13,1 7,4
14,0 5,5
14,7 5
15,9 24,4
16,5 100
17,5 31,5
17,9 10, 6
18,2 11,9
18,6 39,7
19, 4 2 6, 4
21,3 20, 4
21,6 23,2
22,6 76,3
23, 3 7,5
23,7 16,7
24,3 49, 5
25,2 32, 6
• · • ·
25,7 40,5
26,4 11,9
27,2 24,8
27,4 21,3
28,3 13, 3
29,2 28
29,7 10,3
30,4 9
30,7 14,9
31,1 13,7
31,6 12,9
32,2 10,9
33,3 15,7
33, 9 16,2
NMR spektrum pevné fáze produktu (obrázek 4) bylo zaznamenáváno na přístroji Bruker AMX360, který pracuje v 90,55 Mhz. Pevná látka byla naložena do 4 mm zirkoniového MAS rotoru opatřeného Kel-F víčkem a rotor se točil přibližně v 10 kHz. 13C MAS spektrum bylo získáno křížovou polarizací protonů podle Hartmannovy-Hahnovy podmínky (CP kontaktní čas 3 ms, čas opakování 15 s) a protony byly dekaplovány během sběru s použitím modulované fázové série dvou kompozitních pulsů (TPPM). Chemické posuny byly externě vztahovány ke karboxylátovému signálu glycinu v 176,4 ppm relativně k TMS a byly pozorovány v: 181,0, 179, 177,2, 174,7, 173,0, 158,2,
150,3, 144,7, 141,6, 139,2, 136,1, 131,7, 118,1, 113,8, 111,
110, 74,6, 73,7, 73, 0, 64,6, 55, 8, 50,7, 40, 5, 38,7, 36, 7,
34,9 ppm.
• · · · • ·· ·· ···· • · · · · · ·
Vlastnosti L(+)tartrátu zaznamenané pro produkt z příkladu 4
Stabilita pevné fáze L(+)tartrátu
Stabilita pevné fáze léčivé látky byla určena uložením přibližně 1,0 g látky ve skleněné lahvičce v i) 40 °C/75 % relativní vlhkosti (RH), otevřené, po dobu 1 měsíce a b) v 50 °C, zavřené, po dobu 1 měsíce. V obou případech byla látka testována HPLC na stanovení konečného obsahu a degradačních produktů.
a) 40 °C/75 % RH (rel.vlhkost): nebyla pozorována žádná významná degradace (HPLC test 97 % výchozí).
b) 50 °C: nebyla pozorována žádná významná degradace (HPLC test 98 % výchozí).
Tokové vlastnosti L(+)tartrátu
Poměr mezi denzitou volně sypaného L(+)tartrátu a denzitou L(+)tartrátu po setřesení (Hausnerův koeficient) byl určen s použitím standardních metod (Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, editor M. Aulton, 1988, publikováno: Churchill Livingstone).
Hausnerův koeficient: 1,2
Teplota tání L(+)tartrátu
Teplota tání L(+)tartrátu byla určena podle způsobu popsaného v Lékopise Spojených Států, USP 23, 1995, <741>
Melting range or temperature, Proceduře for Class la, s použitím přístroje na měření teploty tání Buchi 545.
Teplota tání: 182,1 °C
Tpočátečni L (+) tart rátu
Tpočáteční léčivé látky byla určena diferenciální skenovací kalorimetrií s použitím přístroje Perkin-Elmer DSC7.
Tpočáteční (10 °C/minuta, zavřený buben): 187 °C

Claims (11)

PATENTOVÉ N Á R O K Y
1. Sloučenina 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě L(+)tartrátu nebo jeho solvátu.
2. Sloučenina podle nároku 1, která poskytuje:
(i) infračervené spektrum v podstatě podle obrázku 1, (ii) Ramanovo spektrum v podstatě podle obrázku 2, (iii) práškový difraktogram (XRPD) v podstatě podle tabulky 1 nebo obrázku 3 nebo (iv) 13C NMR spektrum pevné fáze v podstatě podle obrázku 4.
3 Ve ··· · · · · ·· ··· ··· »·· • ····· · · · · · · • · ······ • · · · ··· ·· ·· ·· farmaceuticky přijatelné formě, která je způsobilé pro mletí.
3 Z
3. Sloučenina podle nároku 1, která poskytuje dva nebo více z:
(i) infračervené spektrum v podstatě podle obrázku 1 a (ii) Ramanovo spektrum v podstatě podle obrázku 2 a (iii) práškový difraktogram (XRPD) v podstatě podle tabulky 1 nebo obrázku 3 a (iv) 13C NMR spektrum pevné fáze v podstatě podle obrázku 4.
4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 v purifikované formě.
5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 v pevné lékové formě.
6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 ve farmaceuticky přijatelné formě mající dobré tokové vlastnosti.
8. Způsob přípravy L(+)tartrátu nebo jeho solvátu vyznačující se tím, že 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina (I)) nebo jeho sůl se reaguje se zdrojem L(+)tartrátového iontu, a potom, je-li třeba, je připraven solvát výsledného L(+)tartrátu a je získán L(+)tartrát nebo jeho solvát.
9. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě L(+)tartrátu nebo jeho solvátu a farmaceuticky přijatelný nosič.
10. Sloučenina 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě L(+)tartrátu nebo jeho solvátu pro použití jako účinná terapeutická látka.
11. Použití 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu ve formě L(+)tartrátu nebo jeho solvátu pro výrobu léku pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus a jeho některých komplikací.
CZ20030315A 2000-08-04 2001-08-03 Sul 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu a kyseliny L(+)vinné, zpusob její prípravy a použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem CZ301281B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0019223.7A GB0019223D0 (en) 2000-08-04 2000-08-04 Novel pharmaceutical

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003315A3 true CZ2003315A3 (cs) 2004-02-18
CZ301281B6 CZ301281B6 (cs) 2009-12-30

Family

ID=9897025

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20030315A CZ301281B6 (cs) 2000-08-04 2001-08-03 Sul 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu a kyseliny L(+)vinné, zpusob její prípravy a použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem

Country Status (35)

Country Link
US (1) US20040087629A1 (cs)
EP (1) EP1305310B1 (cs)
JP (1) JP2004505969A (cs)
KR (1) KR100754701B1 (cs)
CN (2) CN101712678A (cs)
AP (1) AP1813A (cs)
AT (1) ATE386739T1 (cs)
AU (1) AU2001276502A1 (cs)
BG (1) BG107603A (cs)
BR (1) BR0112983A (cs)
CA (1) CA2417818A1 (cs)
CY (1) CY1107421T1 (cs)
CZ (1) CZ301281B6 (cs)
DE (1) DE60132897T2 (cs)
DK (1) DK1305310T3 (cs)
DZ (1) DZ3417A1 (cs)
EA (1) EA005295B1 (cs)
EC (1) ECSP034466A (cs)
ES (1) ES2299498T3 (cs)
GB (1) GB0019223D0 (cs)
HK (1) HK1057360A1 (cs)
HR (1) HRP20030067A2 (cs)
HU (1) HUP0300724A3 (cs)
IL (2) IL154274A0 (cs)
MA (1) MA25831A1 (cs)
MX (1) MXPA03001083A (cs)
NO (1) NO324598B1 (cs)
NZ (1) NZ524029A (cs)
PL (1) PL360693A1 (cs)
PT (1) PT1305310E (cs)
SK (1) SK287243B6 (cs)
UA (1) UA76719C2 (cs)
WO (1) WO2002012231A1 (cs)
YU (1) YU14503A (cs)
ZA (1) ZA200300960B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE39384E1 (en) 1993-09-01 2006-11-07 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted thiazolidinedione derivatives
US7435741B2 (en) * 2006-05-09 2008-10-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0842925A1 (en) * 1987-09-04 1998-05-20 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US6288095B1 (en) * 1987-09-04 2001-09-11 Beecham Group P.L.C. Compounds
US5741803A (en) * 1992-09-05 1998-04-21 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedionle derivatives
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5874454A (en) * 1993-09-15 1999-02-23 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
SG47100A1 (en) * 1994-02-10 1998-03-20 Smithkline Beecham Plc Use of insulin sensitisers for treating renal diseases

Also Published As

Publication number Publication date
GB0019223D0 (en) 2000-09-27
CA2417818A1 (en) 2002-02-14
AU2001276502A1 (en) 2002-02-18
HUP0300724A3 (en) 2005-04-28
MA25831A1 (fr) 2003-07-01
IL154274A0 (en) 2003-09-17
DE60132897D1 (de) 2008-04-03
DZ3417A1 (fr) 2002-02-14
KR20030022354A (ko) 2003-03-15
US20040087629A1 (en) 2004-05-06
NO324598B1 (no) 2007-11-26
CN1455777A (zh) 2003-11-12
BR0112983A (pt) 2003-06-10
HRP20030067A2 (en) 2004-06-30
KR100754701B1 (ko) 2007-09-03
EP1305310B1 (en) 2008-02-20
WO2002012231A1 (en) 2002-02-14
JP2004505969A (ja) 2004-02-26
SK1432003A3 (en) 2004-03-02
MXPA03001083A (es) 2003-05-27
DE60132897T2 (de) 2009-04-09
AP2003002735A0 (en) 2003-03-31
CN101712678A (zh) 2010-05-26
PL360693A1 (en) 2004-09-20
CZ301281B6 (cs) 2009-12-30
IL154274A (en) 2009-02-11
BG107603A (bg) 2003-09-30
ATE386739T1 (de) 2008-03-15
SK287243B6 (sk) 2010-04-07
AP1813A (en) 2008-01-04
EA200300232A1 (ru) 2003-06-26
NO20030531L (no) 2003-02-03
NZ524029A (en) 2004-07-30
CY1107421T1 (el) 2012-12-19
ES2299498T3 (es) 2008-06-01
DK1305310T3 (da) 2008-06-16
HK1057360A1 (en) 2004-04-02
UA76719C2 (uk) 2006-09-15
NO20030531D0 (no) 2003-02-03
ZA200300960B (en) 2004-04-19
ECSP034466A (es) 2003-06-25
HUP0300724A2 (hu) 2003-11-28
EA005295B1 (ru) 2004-12-30
YU14503A (sh) 2006-01-16
PT1305310E (pt) 2008-05-12
EP1305310A1 (en) 2003-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2003316A3 (en) Tartrate salts of thiazolidinedione derivative
EP1305311B1 (en) Tartrate salt of thiazolidinedione derivative
CZ2003314A3 (cs) Derivát thiazolidindionu ve formě soli kyseliny vinné
CZ2003315A3 (cs) Derivát thiazolidindionu ve formě soli kyseliny vinné
AU2001292028B2 (en) Sodium salts of 5-&#39;4-&#39;2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione
CZ20024029A3 (cs) Hydrojodid 5-(4-(2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy)-benzyl)thiazolidin-2,4-dionu jako léčivo
US20040102485A1 (en) Tartrate salt of thiazolidinedione derivative

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110803