CZ301281B6

CZ301281B6 - Sul 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu a kyseliny L(+)vinné, zpusob její prípravy a použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem

Info

Publication number: CZ301281B6
Application number: CZ20030315A
Authority: CZ
Inventors: Marie Choudary@Bernadette; Simon Craig@Andrew; Chien Ting Ho@Tim; Colin Mackenzie@Donald; O'Keeffe@Deirde
Original assignee: Smithkline Beecham P. L. C.
Priority date: 2000-08-04
Filing date: 2001-08-03
Publication date: 2009-12-30
Also published as: CZ2003315A3; WO2002012231A1; NO324598B1; AP1813A; HRP20030067A2; DE60132897T2; BG107603A; AU2001276502A1; CN101712678A; HK1057360A1; EA200300232A1; JP2004505969A; ECSP034466A; PT1305310E; EP1305310A1; KR20030022354A; EA005295B1; SK287243B6; GB0019223D0; UA76719C2

Abstract

Sul 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu a kyseliny L(+)vinné nebo její solvát. Zpusob prípravy této soli nebo jejího solvátu, pri nemž se uvedený dion nebo jeho sul nechá reagovat se zdrojem L(+)tartátového iontu a potom se poprípade vzniklá sul prevede na svuj solvát, a sul nebo její solvát se izoluje. Farmaceutická kompozice obsahuje tuto sul nebo její solvát a farmaceuticky vhodný nosic. Použití této soli nebo jejího solvátu pro výrobu léciva pro lécení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavu spojených s diabetes mellitus a urcitých komplikací stavu spojených s diabetes mellitus, vcetne choroby ledvin.

Description

Dosavadní stav techniky

Evropská patentová přihláška, číslo publikace 0 306 228, se týká určitých derivátů thiazo15 lidindionu, u kterých byla popsána hypoglykemická a hypolipidemická aktivita. Sloučenina z příkladu 30 z EP 0 306 228 je 5-[4-[2-{N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin2,4-dion (dále v tomto textu také nazýván „sloučenina I“).

Mezinárodní patentová přihláška, číslo publikace WO 94/05659, popisuje určité soli sloučenin 20 z EP 0 306 228, z nichž jedna je sůl kyseliny vinné, tartrát. Výhodná sůl z WO 94/05659 je sůl maleinové kyseliny.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N“{2-pyrÍdyl)- amino)ethoxy] benzy 1]thiazo!idin-2,4-dionu a kyseliny L(+)vinné nebo její solvát.

Přednostní provedení této látky zahrnují zejména výše uvedenou sůl, která

-je v pevné dávkovači formě;

-je ve farmaceuticky vhodné formě schopné mletí;

-je ve farmaceuticky vhodné formě a má Hausnerův poměr rovný 1,5 nebo nižší.

Předmětem vynálezu je dále také způsob přípravy soli 5—[4—[2—(N—methyl—N—(2—pyridyl) amíno)ethoxy]benzyl]thiazolÍdin-2,4-dionu a kyseliny L(+)vinné nebo solvátu této soli, při němž se 5-[4-[2-(N-methyl-N“(2-pyridyl)amino)ethoxy]-benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina I) nebo jeho sůl nechá reagovat se zdrojem L(+)tartrátového iontu a potom se popřípadě vzniklá sůl sloučeniny I a kyseliny L(+)vinné převede na svůj solvát, a sůl sloučeniny I a kyseliny L(+)vinné nebo její solvát se izoluje.

Předmětem vynálezu je i farmaceutická kompozice, která obsahuje sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu a kyseliny L(+)vinné nebo její solvát a farmaceuticky vhodný nosič pro tuto sůl nebo solvát.

Dále je předmětem vynálezu i sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu a kyseliny L(+)vinné nebo její solvát pro použití jako terapeuticky účinná látka.

Konečně je předmětem vynálezu i použití soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)ammo)ethoxy]benzyljthiazolidin-2,4—dionu a kyseliny L(+)vinné nebo solvátu této soli pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a určitých komplikací stavů spojených s diabetes mellitus, včetně choroby ledvin.

Nyní bylo zjištěno, že sloučenina I tvoří nový tartrát (dále v tomto textu také nazýván ,,L(+)tartrát“), který je obzvláště stabilní, a proto je vhodný pro přípravu volně sypaného materiálu ajeho přepravu. L(+)tartrát má také vysokou teplotu tání a má dobré tokové vlastnosti volně sypané látky. L(+)tartrát je proto překvapivě přístupný pro farmaceutické zpracování ve velkém měřítku a obzvláště pro mletí ve velkém měřítku.

Nová forma může být připravena účinným, ekonomickým a reprodu kováte Iným postupem obzvláště vhodným pro přípravu ve velkém měřítku.

io Nový tartrát má také užitečné farmaceutické vlastnosti a bylo ukázáno, že je použitelný pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus ajeho některých komplikací.

V souladu s tím předkládaný vynález poskytuje 5-[4-[24N-methyI-N~(2-pyridyI)amino)15 ethoxy]benzyl]thÍ3zolidin--2,4- dion ve formě L(+)tartrátu nebo jeho solvátu.

Výhodně, L(+)tartrát je monotartrát.

Monotartráty také volitelně zahrnují soli dalších jednomocných iontů, jako je například iont alka20 lických kovů nebo kationt amonný.

V jednom výhodném aspektu L(+)tartrát poskytuje infračervené spektrum v podstatě podle obrázku 1.

V jednom výhodném aspektu L(+)tartrát poskytuje Ramanovo spektrum v podstatě podle obrázku 2.

V jednom výhodném aspektu L(+)tartrát poskytuje práškový difraktogram (XRPD) v podstatě podle tabulky 1 nebo obrázku 3,

V jednom výhodném aspektu L(+)tartrát poskytuje ¹³C NMR spektrum pevné fáze v podstatě podle obrázku 4.

V jednom výhodném aspektu L(+)tartrát poskytuje teplotu tání v rozsahu 180 až 185 °C, jako je například 180 až 183 °C, například 182,1 °C.

Ve výhodném aspektu vynález poskytuje 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě L(+)tartrátu, pro který je charakteristické, že poskytuje:

(i) infračervené spektrum v podstatě podle obrázku 1 a (ii) Ramanovo spektrum v podstatě podle obrázku 2 a (iii) práškový difraktogram (XRPD) v podstatě podle tabulky 1 nebo obrázku 3 a (iv) ¹³C NMR spektrum pevné fáze v podstatě podle obrázku 4.

Předkládaný vynález zahrnuje L(+)tartrát nebo jeho solvát izolovaný v čisté formě nebo smíchaný s dalšími látkami. V jednom aspektu tedy je poskytnut L(+)tartrát nebo jeho solvát v izolované formě.

V dalším aspektu je poskytnut L(+)tartrát nebo jeho solvát v purifikované formě.

V ještě dalším aspektu je poskytnut L(+)tartrát nebo jeho solvát v krystalické formě.

Vynález také poskytuje L(+)tartrát nebo jeho solvát v tuhé farmaceuticky přijatelné formě, jako je například pevná léková formát obzvláště když je upravena pro perorální podávání.

Navíc, vynález také poskytuje L(+)tartrát nebo jeho solvát ve farmaceuticky přijatelné formě, obzvláště ve volně sypané formě, taková forma je obzvláště vhodná pro mletí. Vynález proto také poskytuje L(+)tartrát nebo jeho solvát v mleté formě.

Kromě toho vynález poskytuje L(+)tartrát nebo jeho solvát ve farmaceuticky přijatelné formě, obzvláště ve volně sypané formě, taková forma má dobré tokové vlastnosti, obzvláště dobré tokové vlastnosti volně sypané látky.

ío Vhodný solvát je hydrát.

Vynález také poskytuje způsob přípravy L(+)tartrátu nebo jeho solvátu, pro který je charakteristické, že 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2~pyridyl)ammo)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (sloučenina I) nebo jeho sůl, výhodně dispergovaná nebo rozpuštěná ve vhodném rozpouštědle, reagu15 je se zdrojem L(+)tartrátového iontu a potom, je-li žádoucí, je připraven solvát výsledného L(+)tartrátu a je získán L(+)tartrát nebo jeho solvát.

Vhodné reakční rozpouštědlo je alkanol, například propan-2-ol nebo uhlovodík, jako je například toluen, keton, jako je například aceton, ester, jako je například ethylacetát, ether, jako je například tetrahydrofuran, nitril, jako je například acetonitril nebo halogenovaný uhlovodík, jako je například dichlormethan, nebo voda nebo organická kyselina, jako je například octová kyselina, nebo jejich směsi.

Obyčejně zdrojem L(+)tartrátového iontu je L(+)vinná kyselina. L(+)vinná kyselina je výhodně přidávána jako pevná látka nebo v roztoku, například ve vodě nebo nižším alkoholu, jako je například methanol, ethanol nebo propan-2-ol nebo ve směsi rozpouštědel. Alternativní zdroj L(+)tartrátového iontu je poskytnut vhodnou rozpustnou bazickou soli L(+)vinné kyseliny, jako je například L(+)tartrát amonný nebo solí aminu L(+)vinné kyseliny, jako je například ethylamin nebo dietylamin.

Koncentrace sloučeniny I je výhodně v rozsahu 2 až 25 % hmotnost/objem, výhodněji v rozsahu 5 až 20 %. Koncentrace roztoků vinné kyseliny je výhodně v rozsahu 5 až 130 % hmotnost/objem.

Reakce byla obvykle prováděna při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, například při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, ačkoli může být použita kterákoliv příhodná teplota, která poskytne požadovaný produkt.

Solváty L(+)tartrátu, jako jsou například hydráty, jsou připravovány podle obvyklých postupů.

Znovuzískání požadované sloučeniny obecně zahrnuje krystalizaci z vhodného rozpouštědla, obyčejně reakčního rozpouštědla, obvykle za přítomnosti chlazení. Například L(+)tartrát může být krystalizován z alkoholu, jako je například ethanol nebo propan-2-ol, nebo nitrilu, jako je například acetonitril nebo jejich směsi. Lepší výtěžek soli může být získán evaporací z některých nebo všech rozpouštědel nebo krystalizaci při zvýšené teplotě následované řízeným ochlazením, výhodně po stadiích. Pečlivá kontrola teploty precipitace může být použita pro zlepšení reprodukovatelnosti formy produktu.

Krystalizace může také být iniciována naočkováním krystaly L(+)tartrátu nebo jeho solvátu, ale to není esenciální.

Když monotartrát obsahuje soli dalších jednomocných iontů, jako je například iont alkalických kovů nebo kationt amonný, iont je obyčejně vytvořen reakcí monotartrátu s roztokem vybraného jednomocného iontu soli, například kovového iontu nebo amonného iontu. Alternativně sloučeni55 na I může být podrobena působení monotartrátu jednomocného iontu soli.

T

Sloučenina I je připravena podle známých postupů, jako jsou například postupy popsané v EP 0 306 228 a WO 94/05659. Popisy z EP 0 306 228 a WO 94/05659 jsou v tomto textu zahrnuty formou odkazu.

L(+)vinná kyselina je komerčně dostupná sloučenina.

Když je v tomto textu použit termín „Tp^ečn?*, je obecně určen diferenciální skenovací kalorimetrií a má význam, kterému se v oboru všeobecně rozumí, jako je například vyjádřen v práci io „Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications, Ford a Timmins, 1989 jako „teplota odpovídající průsečíku výchozí hodnoty před přechodným stadiem s extrapolovanou přední hranou přechodného stadia“.

Když je v tomto textu použit termín „dobré tokové vlastnosti“ týkající se některých sloučenin, je 15 přiměřeně charakterizovaný tím, že sloučenina má Hausnerův koeficient menší nebo rovný 1,5, zejména menší nebo rovný 1,25.

„Hausnerův koeficient“ je v oboru přijatý a známý termín.

Když je v tomto textu použit termín „profylaxe chorobných stavů spojených s diabetes mellitus“, zahrnuje léčbu onemocnění, jako je například rezistence na inzulín, zhoršená glukózová tolerance, hyperinzulinémie a gestační diabetes.

Diabetes mellitus výhodně znamená diabetes mellitus typu II.

Chorobné stavy spojené s diabetes zahrnují hyperglykémii a rezistenci na inzulín a obezitu. Další chorobné stavy spojené s diabetes zahrnují hypertenzi, kardiovaskulární onemocnění, obzvláště aterosklerózu, některé poruchy příjmu potravy, obzvláště regulace chutě k jídlu a příjmu potravy u pacientů trpících chorobnými stavy spojenými s nedostatečným příjmem potravy, jako je napří30 klad anorexia nervosa a chorobnými stavy spojenými s přejídáním, jako je například obezita aanorexia bulimia. Další chorobné stavy spojené s diabetes zahrnují syndrom polycystických vaječníků a rezistenci na inzulín indukovanou steroidy.

Komplikace chorobných stavů spojených s diabetes mellitus obsažené tímto textem zahrnují one35 mocnění ledvin, obzvláště onemocnění ledvin spojené s rozvojem diabetes typu II včetně diabetické nefropatie, glomerulonefritidy, glomerulosklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy a konečné stadium onemocněni ledvin.

Jak bylo uvedeno výše, sloučenina podle vynálezu má použitelné terapeutické vlastnosti, před40 kládaný vynález v souladu s tím poskytuje L(+)tartrát nebo jeho sol vát pro použití jako účinná terapeutická látka.

Konkrétněji, předkládaný vynález poskytuje L(+)tartrát nebo jeho sol vát pro použití v léčbě a/nebo profylaxi diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus a jeho nekte45 rých komplikací.

L(+)tartrát nebo jeho solvát může být podáván per se nebo výhodně jako farmaceutický přípravek také obsahující farmaceuticky přijatelný nosič, vhodné metody pro formulaci L(+)tartrátu nebo jeho solvátu jsou obecně metody popsané pro sloučeninu I ve výše uvedených publikacích.

V souladu s tím předkládaný vynález také poskytuje farmaceutický přípravek obsahující L(+)tartrát nebo jeho solvát a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.

L(+)tartrát nebo jeho solvát je normálně podáván v jednotkové lékové formě.

Účinná sloučenina může být podávána kteroukoliv vhodnou cestou, ale obvykle perorálně nebo parenterálně. Pro takové použití je sloučenina normálně použita ve formě farmaceutického přípravku ve spojení s farmaceutickým nosičem, ředidlem a/nebo excipientem, ačkoli přesná forma přípravku bude přirozeně záviset na způsobu podávání.

Přípravky jsou připravovány smícháním a jsou vhodně přizpůsobeny pro perorální, parenterální nebo topické podávání, a jako takové mohou být ve formě tablet, tobolek, perorálních tekutých přípravků, prášků, granulí, zdravotních bonbonů, pastilek, rekonstitutovatelných prášků, roztoků nebo suspenzí pro injekce a infúze, čípků a transdermálních zařízení. Přípravky pro perorální i o podávání j sou výhodné, zejména tvarované perorální přípravky, protože jsou pohodlnější pro všeobecné použití.

Tablety a tobolky pro perorální podávání jsou obvykle předkládány v lékové jednotce a obsahují obvyklé excipienty, jako jsou například vazebná činidla, plnidla, ředidla, tabletovací činidla, lubrikanty, rozvolňovadla, barviva, aromatizační činidla a smáčedla. Tablety mohou být potaženy podle metod v oboru dobře známých.

Plnidla vhodná pro použití zahrnují celulózu, mannitol, laktózu a další podobná činidla. Vhodná rozvolňovadla zahrnují škrob, polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu, jako je například sodná sůl glykolškrobu. Vhodné lubrikanty zahrnují například stearát horečnatý. Vhodná farmaceuticky přijatelná smáčedla zahrnují laurylsulfát sodný.

Pevné perorální přípravky mohou být připraveny obvyklými metodami míchání, plnění, tabletování a podobně. Opakované procesy míchání mohou být použity pro distribuci účinné látky všude v přípravcích, které používají velká množství plnidel. Takové procesy jsou ovšem v oboru obvyklé.

Perorální tekuté přípravky mohou být ve formě například vodných nebo olejnatých suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů nebo mohou být předkládány jako suchý produkt pro rekon30 stituci vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové tekuté přípravky mohou obsahovat obvyklá aditiva, jako jsou například suspendující činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gelovitý stearát hlinitý nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgátory, například lecitin, sorbitan monooleát nebo arabská guma, nevodná vehtkula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frak35 cionovaný kokosový olej, olejnaté estery, jako jsou například estery glycerinu, propylenglykol nebo ethylalkohol, konzervační činidla, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová a, je-li žádoucí, obvyklá aromatizační Činidla nebo barviva.

Pro parenterální podávání jsou připraveny tekuté formy lékové jednotky, které obsahují slou40 čeninu podle předkládaného vynálezu a sterilní vehikulum. Sloučenina, v závislosti na vehikulu a koncentraci, může být buď suspendována nebo rozpuštěna. Parenterální roztoky jsou normálně připraveny rozpuštěním účinné sloučeniny ve vehikulu a sterilizovány filtrací před plněním do vhodných lahviček nebo ampulek a uzavřením. Výhodně jsou ve vehikulu také rozpuštěna adjuvancia, jako jsou například lokální anestetika, konzervační činidla a puťřovací činidla. Aby se zvýšila stabilita, přípravek může být zmražen po naplnění do lahviček a voda odstraněna ve vakuu.

Parenterální suspenze jsou připravovány v podstatě stejným způsobem kromě toho, že účinná sloučenina je suspendována ve vehikulu místo toho, aby byla rozpuštěna, a sterilizovány expozicí ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. Výhodně je v přípravku zahrnut surfaktant nebo smáčedlo pro usnadnění stejnoměrné distribuce účinné sloučeniny.

Jak je běžná praxe, přípravky budou obvykle doprovázeny psanými nebo tištěnými pokyny pro použití při příslušné medikamentózní léčbě.

Jak se v tomto textu používá, termín „farmaceuticky přijatelný“ zahrnuje sloučeniny, přípravky a ingredience jak pro humánní tak veterinární použití: například termín „farmaceuticky přijatelná sůl“ zahrnuje veterinárně přijatelnou sůl.

Předkládaný vynález dále poskytuje způsob léčby a/nebo profylaxe diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus a jeho některých komplikací, u člověka nebo savce jiného než lidského původu, který zahrnuje podávání účinného netoxického množství L(+)tartrátu nebo jeho solvátu člověku nebo savci jiného než lidského původu, který tuto léčbu potřebuje.

Obyčejně může být účinná složka podávána jako farmaceutický přípravek definovaný výše v tomto textu a toto tvoři konkrétní aspekt předkládaného vynálezu.

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití L(+)tartrátu nebo jeho solvátu pro výrobu léku pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus ajeho některých komplikací.

V léčbě a/nebo profylaxi diabetes mellitus, chorobných stavů spojených s diabetes mellitus ajeho některých komplikací L(+)tartrát nebo jeho solvát může být přijímán v takovém množství, aby byla poskytnuta sloučenina I ve vhodných dávkách, jako jsou například dávky popsané v EP 0 306 228, WO 94/05659 nebo WO 98/55122.

U sloučenin podle vynálezu ve výše uvedeném léčení nebyly prokázány žádné nepříznivé toxikologické účinky.

Následující příklady ilustrují vynález, ale žádným způsobem jej nelimituji.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]-thiazolidin-2,4-dion ve formě L(+)tartrátu

Směs 3,82 g 5-[4-[2-<N-methyl-N42-pyridyl)amino)ethoxy]-benzyl]thiazolidin-2,4-dionu a 120 ml denaturovaného ethanolu byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem za vzniku čirého roztoku. Roztok byl ochlazen na 70 °C a bylo přidáno 1,6 g L(+)vinné kyseliny. Po zahřívání k varu pod zpětným chladičem po dobu 10 minut byla směs chlazena na 21 °C po dobu přibližně 1 hodiny. Produkt byl sebrán filtrací a sušen ve vakuu ve 21 °C po dobu 3 hodin za vzniku 4,93 g 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu ve formě L(T)tartrátu jako bílé krystalické pevné látky.

Příklad 2

5-[4-[2-(N- rnethykN-(2-pyridyl)amino)ethoxyJbenzyl]thiazolidin-2,4-dion ve formě L(+)tartrátu

Směs 2,0 g 5-[4-[2~(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4~dionu, 0,84 g L(+)vinné kyseliny, 90 ml acetonu a 5 ml deionizované vody byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem za vzniku čirého roztoku. Reakční směs pak byla ochlazena na 21 °C a rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku. Bylo přidáno 100 ml toluenu a směs byla míchána a rozpouštědlo bylo evaporováno za sníženého tlaku. Ke zbytku bylo přidáno 20 ml denaturovaného ethanolu a 20 ml acetonítrilu a směs byla míchána a zahřátá na 60 °C, a pak byla

CL 301281 B6 ochlazena na 21 °C. Produkt byl sebrán filtrací a usušen ve vakuu za vzniku 5-[4-[2-(N-methylN-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu ve formě L(+)tartrátu jako bílé krystalické pevné látky.

’H NMR (d$-DMSO): souhlasí s L(+)tartrátem.

Příklad 3 io 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyt)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidm-2,4-dion ve formě L(+)tartrátu

Směs 5,0 g 5-[4-[2-(N-methyl-N42-pyridyl)amino)ethoxy]benzyI]thiazolidm-2,4-dionu a 100 ml propan-2-olu byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu deseti minut, kdy byl pozorován čirý roztok. K reakční směsi byl přidán roztok 2,1 g L(+)vinné kyseliny ve 30 ml propan-2-olu, v 60-70 °C, směs byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 minut. Směs byla chlazena na 21 °C po dobu 90 minut. Produkt byl sebrán filtrací, promyt 50 ml propan-2-olu a usušen ve vakuu za vzniku 6,7 g 5-[4-[2-(N-methvl-N(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu ve formě L(+)tartrátu jako bílé krystalic20 ké pevné látky.

Příklad 4

5-[4-[24N-methyl-N-(2-pyridyl)amÍno)ethoxyJbenzyl]thÍazolidin-2,4-dion ve formě L(+)tartrátu

Roztok 8,4 g L(+)vinné kyseliny v 70 ml propan-2-olu byl přidán k míchané suspenzi 20,0 g 5[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dÍonu ve 400 ml propan30 2-olu ve varu pod zpětným chladičem. Reakční směs byla míchána ve varu pod zpětným chladičem, dokud nebyl pozorován čirý roztok, pak byla ochlazena na 21 ^ÓC. Bílá pevná látka byla sebrána filtrací, promyta 100 ml propan-2-olu, pak sušena ve vakuu po dobu 2 hodin ve 21 °C za vzniku 27,0 g (95 %) 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thíazolidin-2,4~dionu ve formě L(+)tartrátu jako bílé krystalické pevné látky.

Charakteristická data zaznamenaná pro produkt z příkladu 2

Infračervené absorpční spektrum disperze produktu v minerálním oleji bylo získáno s použitím spektrometru Nicolet 710 FT-IR s rozlišením 2 cm ¹ (obrázek 1). Data byla digitalizována v intervalech 1 cm¹. Pásy byly pozorovány v: 3384, 1751, 1699, 1646, 1621, 1544, 1512, 1465, 1415, 1377, 1357, 1304, 1267, 1233, 1168, 1076, 1059, 1032, 998, 927, 901, 835, 773, 752, 716, 688,618, 589,556, 527, 506 cm’¹.

Infračervené spektrum pevného produktu bylo zaznamenáno s použitím spektrometru Perkin45 Elmer Spectrum One FT-IR vybaveným univerzálním ATR příslušenstvím. Pásy byly pozorovány v: 3385, 3133, 2935, 2786, 1750, 1692, 1645, 1619, 1609, 1544, 1510, 1466, 1415, 1384, 1357, 1303, 1267, 1232, 1210, 1167, 1153, 1141, 1074, 1058, 1032, 998, 926, 898, 830, 750, 714, 685, 658 cm¹.

Ramanovo spektrum produktu (obrázek 2) bylo zaznamenáváno se vzorkem v NMR zkumavce s použitím Nicolet 960 E.S.P.FT-Ramanova spektrometru při rozlišení 4 cm^-1 s excitací z Nd:V04 laseru (1064 nm) s výstupním výkonem 400mW. Pásy byly pozorovány v: 3101, 3065,

3042, 2920, 1747, 1699, 1610, 1584, 1545, 1471, 1439, 1389, 1357, 1319, 1293, 1235, 1207,

1176, 1146, 1035, 982, 930, 901, 828, 773, 741, 659, 637, 620, 604, 506, 468, 431, 397, 348,

281,99 cm’¹.

Práškový difraktogram produktu (obrázek 3) byl zaznamenáván s použitím následujících podmínek sběru: Trubicová anoda: Cu, Generátorové napětí: 40 kV, Generátorový proud: 40 mA, Startovní úhel: 2,0 °20. Konečný úhel: 35,0 °2Θ, Velikost kroku: 0,02 °2Θ, Doba kroku: 2,5 sekundy. Charakteristické XRPD úhly a relativní intenzity jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1 io

Úhel	Rel. intenzita
•2Θ*	%
6,4	8,8
7,8	11,6
9,7	3,3
10,6	5
12,2	12,5
12,8	11,3
13,1	7,4
14,0	5,5
14,7	5
15,9	24,4
16,5	100
17,5	31,5
17,9	10,6
18,2	11,9
18,6	39,7
19,4	26, 4
21,3	20,4
21,6	23,2
22, 6	76,3
23,3	7,5
23,7	16,7
24,3	49,5
25,2	32,6

25,7	40,5
26,4	11,9
27,2	24,8
27,4	21,3
28,3	13,3
29,2	28
29,7	10,3
30,4	9
30,7	14,9
31,1	13/7
31,6	12,9
32,2	10,9
33,3	15,7
33,9	16,2

NMR spektrum pevné fáze produktu (obrázek 4) bylo zaznamenáváno na přístroji Bruker AMX360, který pracuje v 90,55 Mhz. Pevná látka byla naložena do 4 mm zirkoniového MAS rotoru opatřeného Kel-F víčkem a rotor se točil přibližně v 10 kHz. ’³C MAS spektrum bylo získáno křížovou polarizací protonů podle Hartmannovy-Hahnovy podmínky (CP kontaktní čas 3 ms, čas opakování 15 s) a protony byly dekaplovány během sběru s použitím modulované fázové série dvou kompozitních pulsů (TPPM). Chemické posuny byly externě vztahovány ke karboxylátovému signálu glycinu v 176,4 ppm relativně k TMS a byly pozorovány v: 181,0, 179, 177,2, 174,7, 173,0, 158,2, 150,3, 144,7, 141,6, 139,2, 136,1, 131,7,118,1,113,8,111, 110, 74,6, 73,7, 73,0, 64,6, 55,8, 50,7, 40,5, 38,7, 36,7, 34,9 ppm.

Vlastnosti L(+)tartrátu zaznamenané pro produkt z příkladu 4

Stabilita pevné fáze L(+)tartrátu

Stabilita pevné fáze léčivé látky byla určena uložením přibližně 1,0 g látky ve skleněné lahvičce v i) 40 °C/75 % relativní vlhkosti (RH), otevřené, po dobu 1 měsíce a b) v 50 °C, zavřené, po dobu 1 měsíce. V obou případech byla látka testována HPLC na stanovení konečného obsahu a degradačních produktů.

a) 40 °C/75 % RH (rel.vlhkost): nebyla pozorována žádná významná degradace (HPLC test 97 % výchozí).

b) 50 °C: nebyla pozorována žádná významná degradace (HPLC test 98 % výchozí).

Tokové vlastnosti L(+)tartrátu

Poměr mezi denzitou volně sypaného L(+)tartrátu a denzitou L(+)tartrátu po setřesení (Hausne30 rův koeficient) byl určen s použitím standardních metod („Pharmaceutics - The Science of

Dosage Form Design“, editor M. Aulton, 1988, publikováno: Churchill Livingstone). Hausnerův koeficient: 1,2

Λ

Teplota tání L(+)tartrátu

Teplota tání L(+)tartrátu byla určena podle způsobu popsaného v Lékopise Spojených Států, USP 5 23, 1995, <741> „Melting range or temperature. Proceduře for Class la“, s použitím přístroje na měření teploty tání Buchi 545.

Teplota tání: 182,1 °C 'θ Tpočateím L(+)tartratu

Tpoíáteční léčivé látky byla určena diferenciální skenovací kalorimetrií s použitím přístroje PerkinElmer DSC7.

Tpočateční (1 θ °C/minuta, zavřený buben): 187 °C

Claims

20 PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazoltdin-2,4-dionii a kyseliny L(+)vÍnné nebo její sol vát.
2. Sůl podle nároku 1 v pevné dávkovači formě.
3. Sůl podle nároku 1 ve farmaceuticky vhodné formě schopné mletí,

30
4. Sůl podle nároku 1 ve farmaceuticky vhodné formě s Hausnerovým poměrem rovným 1,5 nebo nižším.
5. Způsob přípravy soli 5-[4_[2-(N-methyl-N-(2-pyridy1)amino)ethoxy]benzyl]thÍazolidin2,4-dionu a kyseliny L(+)vinné nebo solvátu této soli, vyznačující se tím, že se 535 [4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4—dion (sloučenina I) nebo jeho sůl nechá reagovat se zdrojem L(+)tartrátového iontu a potom se popřípadě vzniklá sůl sloučeniny I a kyseliny L(+)vinné převede na svůj solvát, a sůl sloučeniny I a kyseliny L(+)vinné nebo její solvát se izoluje.

40
6. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sůl 5-[4—[2-(Nmethyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin“2,4-dionu a kyseliny L(+)vinné nebo její solvát a farmaceuticky vhodný nosič pro tuto sůl nebo solvát.
7. Sůl 5-[4-[2-(N-methyl-N~{2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu a kyseli45 ny L(+)vinné nebo její solvát pro použití jako terapeuticky účinná látka.
8. Použití soli 5--[4-[2-(N~methyl-'N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu a kyseliny L(+)vinné nebo solvátu teto soli pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a určitých komplikací stavů spojených s diabetes

50 mellitus, včetně choroby ledvin.