NO324598B1 - Tartratsalter av tiazolidindionderivat, fremgangsmate for fremstilling drav, anvendelse derav samt farmasoytisk preparat inneholdende saltet - Google Patents
Tartratsalter av tiazolidindionderivat, fremgangsmate for fremstilling drav, anvendelse derav samt farmasoytisk preparat inneholdende saltet Download PDFInfo
- Publication number
- NO324598B1 NO324598B1 NO20030531A NO20030531A NO324598B1 NO 324598 B1 NO324598 B1 NO 324598B1 NO 20030531 A NO20030531 A NO 20030531A NO 20030531 A NO20030531 A NO 20030531A NO 324598 B1 NO324598 B1 NO 324598B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tartrate
- solvate
- salt
- thiazolidine
- pyridyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 6
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 title description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 31
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 18
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 8
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 acetone Chemical class 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- ADQQXOGMNHWLRB-LREBCSMRSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;5-[[4-[2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O ADQQXOGMNHWLRB-LREBCSMRSA-N 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- NGPGDYLVALNKEG-UHFFFAOYSA-N azanium;azane;2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O NGPGDYLVALNKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940095107 e.s.p. Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000000449 magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000003893 regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
En farmasøytisk forbindelse 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]-tiazolidin-2,4-dion L(+) tartrat eller et solvat derav kan anvendes for terapi og/eller profylakse av diabetes mellitus, tilstander assosiert med diabets mellitus og visse komplikasjoner derav. Det beskrives farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene samt preparatenes anvendelse.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører tartratsalt av tiazolidindionderivat, fremgangsmåte for fremstilling derav, anvendelse derav samt farmasøytisk preparat inneholdende saltet.
EP 0 306 228 angår visse tiazolidindionderivater som er beskrevet å ha glypokemisk og hypolipidemisk virkning. Forbindelsen i eksempel 30 i EP 0 306 228 er 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, heretter kalt "Forbindelse
(I)".
WO 94/05659 beskriver visse salter av forbindelsene ifølge EP 0 306 228 hvorav ett er tartratsaltet. Det foretrukne salt i WO 94/05659 er maleinsyresaltet.
Det er nå funnet at forbindelse (I) danner et nytt tartratsalt, heretter angitt som "L(+) tartrat" som er spesielt stabilt og derved egnet for massefremstilling og håndtering. L(+) tartråt har et høyt smeltepunkt og har gode masserisleegenskaper. L(+) tartrat er derfor overraskende tilgjengelig for farmasøytisk storskalabearbeiding og særlig storskala-oppmaling. Den nye form kan fremstilles ved en effektiv, økonomisk og reproduserbar prosess som særlig er egnet for storskalafremstilling.
Det nye tartrat har også brukbare farmasøytiske egenskaper og særlig er det antydet å være brukbart for behandling og/eller profylakse av diabetes mellitus, tilstander forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.
I henhold til dette tilveiebringer foreliggende oppfinnelse 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, L(+) tartratsalt eller et solvat derav.
Hensiktsmessig er L(+) tartrat et mono-tartratsalt.
Monotartratsalt omfatter også eventuelt andre monovalente saltdannende ioner som et alkalimetall- eller ammoniumkation.
L(+) tartrat har fordelaktig et IR spektrum i det vesentlige som angitt i figur 1.
L(+) tartratet har fordelaktig et Råman spektrum i det vesentlige ifølge figur 2.
L(+) tartratet har fordelaktig et røntgenpulverdifrfaksjonsmønster (XRPD) i det vesentlige i henhold til tabell 1 eller figur 3.
L(+) tartratet har fordelaktig et fasttilstands <13>C NMR spektrum i det vesentlige i henhold til figur 4.
L(+) tartratet har fordelaktig et smeltepunkt i området 180 til 185 °C, for eksempel 180 til 183 °C og særlig 182,1 °C.
Foreliggende oppfinnelse omfatter L(+) tartratet eller solvater derav isolert i ren form eller blandet med andre stoffer. Fordelaktig tilveiebringes det således L(+) tartrat eller solvat derav i isolert form.
Fordelaktig tilveiebringes det L(+) tartrat eller et solvat derav i renset form.
Fordelaktig tilveiebringes det også L(+) tartrat eller et solvat derav i krystallinsk form.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen L(+) tartrat eller et solvat derav i en fast, farmasøytisk akseptabel form, for eksempel en fast doseringsform og særlig tilpasset oral administrering.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen L(+) tartrat eller et solvat derav i en farmasøytisk akseptabel form, særlig i masseform idet en slik form er særlig egnet for oppmaling. Oppfinnelsen tilveiebringer derfor også L(+) tartrat eller et solvat derav i en oppmalt form.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen L(+) tartrat eller et solvat derav i en farmasøytisk akseptabel form, særlig i masseform idet en slik form har gode risleegenskaper og særlig gode masserisleegenskaper.
Et egnet solvat er et hydrat.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av L(+) tartrat eller et solvat derav som karakteriseres ved at 5-[4-[2-N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dion (forbindelse (I) eller et salt derav, omsettes med en kilde for L(+) tartration og at det deretter, hvis ønskelig, fremstilles et solvat av det resulterende L(+) tartrat og at L(+) tartratet eller solvatet derav gjenvinnes.
Et egnet reaksjonsoppløsningsmiddel er en alkohol, for eksempel propan-2-ol, eller et hydrokarbon som toluen, et keton som aceton, en ester som etylacetat, en eter som tetrahydrofuran, et nitril som acetonitril eller et halogenert hydrokarbon som diklormetan, eller vann, eller en organisk syre som eddiksyre eller blandinger derav.
Hensiktsmessig er kilden for L(+) tartrationet L(+) vinsyre. L(+) vinsyre settes fortrinnsvis til som et faststoff eller i oppløsning, for eksempel i vann eller en lavere alkohol som metanol, etanol eller propan-2-ol, eller en blanding av oppløsningsmidler. En alternativ kilde for L(+) tartrationet tilveiebringes av et egnet oppløselige basesalt av L(+) vinsyre, for eksempel ammonium L(+) tartrat, eller L(+) vinsyresalt av et amin som etylamin eller dietylamin.
Konsentrasjonen av forbindelse (I) er fortrinnsvis i området 2 til 25 % vekt/volum og helst i området 5 til 20 %. Konsentrasjonen av vinsyreoppløsninger er fortrinnsvis i området 5 til 130 % vekt/volum.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved omgivelsestemperatur eller ved en forhøyet temperatur, for eksempel ved oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur selv om en hvilken som helst hensiktsmessig temperatur som gir det ønskede produkt, kan benyttes.
Solvater som hydrater, av L(+) tartrat, fremstilles ifølge konvensjonelle prosedyrer.
Gjenvinning av den ønskede forbindelse omfatter generelt krystallisering fra et egnet oppløsningsmiddel, hensiktsmessig reaksjonsoppløsningsmidlet, vanligvis assistert av avkjøling. For eksempel kan L(+) tartrat krystalliseres fra en alkohol som etanol eller propan-2-ol eller et nitril som acetonitril eller en blanding derav. Et forbedret utbytte av saltet kan oppnås ved fordamping av noe eller alt oppløsningsmiddel eller ved krystallisering ved forhøyet temperatur fulgt av kontrollert avkjøling, fortrinnsvis i trinn. Omhyggelig kontroll av utfellingstemperaturen kan benyttes for å forbedre reproduserbarheten for produktformen.
Krystalliseringen kan også initieres ved poding med krystaller av L(+) tartrat eller et solvat derav men er ikke vesentlig.
Når monotartratsaltet omfatter et annet monovalent saltdannende ion som et alkalimetall- eller ammoniumkation blir ionet hensiktsmessig dannet ved omsetning av monotartratsaltet med en oppløsning av det valgte, monovalente saltdannende ion, for eksempel et metall- eller ammoniumion. Alternativt kan forbindelse (I) behandles med et monotartratsalt av nevnte monovalente saltdannende ion.
Forbindelse (I) fremstilles i henhold til kjente prosesser, for eksempel de som er beskrevet i EP 0 306 228 og WO 94/05659 og det henvises til disse når det gjelder detaljer.
L(+) vinsyre er en kommersielt tilgjengelig forbindelse.
Når uttrykket benyttes her bestemmes "T start" generelt ved differensiell sveipkalorimetri og har en betydning som generelt er akseptert i teknikken og som for eksempel uttrykt i "Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications" av Ford og Timmins, 1989, der det sies "The temperature corresponding to the intersection of the pretransition baseline with the extrapolated leading edge of the transition".
Benyttet her i forbindelse med visse forbindelser kan uttrykket "gode risleegenskaper" hensiktsmessig karakteriseres ved at forbindelsene har et Hausner forhold på lik eller mindre enn 1,5 og særlig lik eller mindre enn 1,25.
"Hausner forhold" er et uttrykk som er akseptert i teknikken.
Benyttet her inkluderer uttrykket "profylakse av tilstander forbundet med diabetes mellitus" behandling av tilstander som insulinresistens, forringet glukosetoleranse, hyperinsulinemi og gestasjonell diabetes.
Diabetes mellitus betyr generelt Type II diabetes mellitus.
Betingelser forbundet med diabetes inkluderer hyperglykemi og insulinresistens og fedme. Ytterligere betingelser forbundet med diabetes inkluderer hypertensjon, kardiovaskulær sykdom, spesielt aterosklerose, visse spiseforstyrrelser og særlig regulering av appetitt og næringsinntak hos individer som lider av uregelmessigheter assosiert med for lite spising som anorexia nervosa og uregelmessigheter forbundet med for mye spising som fedme og anorexia bulimia. Ytterligere tilstander forbundet med diabetes inkluderer polycystisk ovariesyndrom og steroidindusert insulinresistens.
Komplikasjoner av tilstander forbundet med diabetes mellitus som omfattes her inkluderer renalsykdom og særlig renalsykdom assosiert med utvikling av type II diabetes inkludert diabetisk nefropati, glomerulonefritt, glomerulær sklerose, nefrotisk syndrom, hypertensiv nefrosklerose og sluttrinnsrenalsykdom. Som nevnt ovenfor har forbindelsen ifølge oppfinnelsen brukbare terapeutiske egenskaper: Oppfinnelsen tilveiebringer i henhold til dette L(+) tartrat eller et solvat derav for bruk som aktiv terapeutisk substans.
Mer spesielt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse L(+) tartrat eller et solvat derav for bruk ved terapi og/eller profylakse av diabetes mellitus, tilstander assosiert med diabetes mellitus eller visse komplikasjoner derav.
L(+) tartrat eller et solvat derav kan administreres per se eller, fortrinnsvis, som et farmasøytisk preparat som også omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer. Egnede metoder for å formulere L(+) tartrat eller et solvat derav er generelt de som er beskrevet for forbindelse (I) i de ovenfor nevnte publikasjoner.
I henhold til dette tilveiebringer oppfinnelsen også et farmasøytisk preparat omfattende L(+) tartrat eller et solvat derav og en farmasøytisk akseptabel bærer derfor.
L(+) tartrat eller et solvat derav administreres vanligvis i enhetsdoseform.
Den aktive forbindelse kan administreres på en hvilken som helst hensiktsmessig måte, men vanligvis ved oral eller parenteral modus. For slik anvendelse vil forbindelsen vanligvis benyttes i form av et farmasøytisk preparat sammen med en farmasøytisk bærer, et fortynningsmiddel og/eller en eksipient, selv om den nøyaktige form for preparatet selvfølgelig vil avhenge av adrninistreringsmodus.
Preparater fremstilles vanligvis ved blanding og er hensiktsmessig tilpasset for oral, parenteral eller topisk administrering og som sådanne kan de foreligge i form av tabletter, kapsler, orale flytende preparater, pulvere, granuler, lozenger, pastiller, rekonstituerbare pulvere, injiserbare og infuserbare oppløsninger eller suspensjoner, suppositorier og transdermalinnretninger. Oralt administrerbare preparater er foretrukket og særlig formgitte orale preparater fordi disse er mer hensiktsmessige for generell anvendelse. Tabletter og kapsler for oral administrering presenteres vanligvis i en enhetsdose og inneholder visse konvensjonelle eksipienter som bindemidler, fyllstoffer, fortynningsmidler, tabletteringsmidler, smøremidler, disintegratorer, farvestoffer, smaksstoffer og fuktemidler. Tablettene kan være belagt i henhold til velkjente teknikker.
Egnede fyllstoffer for anvendelse inkluderer cellulose, mannitol, laktose og andre tilsvarende midler. Egnede disintegranter er stivelse, polyvinylpyrrolidon og stivelsesderivater som natriumstivelsesglykolat. Egnede smøremidler inkluderer for eksempel magnesiumstearat. Egnede, farmasøytisk akseptable fuktemidler inkluderer natriumlaurylsulfat.
Faste orale preparater kan fremstilles ved konvensjonelle metoder for blanding, fylling,
tablettering og lignende. Gjentatte blandingsoperasjoner kan benyttes for å fordele det aktive middel gjennom preparatene som benytter store mengder fyllstoffer. Slike operasjoner er selvfølgelig konvensjonelle i teknikken.
Orale, flytende preparater kan være for eksempel i vandige eller oljeaktige suspensjoner, oppløsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer eller kan fremstilles som et tørrprodukt for rekonstituering med vann eller andre egnede bærere før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver som suspensjonsmidler, for eksempel sorbitol, sirup, metylcellulose, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearatgel eller hydrogenert spiselig fett, emulgeringsmidler som lecitin, sorbitanmonooleat eller akasia; ikkevandige bærere (som kan inkludere spiselige oljer), for eksempel mandelolje, fraksjonert kokosnøttolje, oljeestere som estere av glyserin, propylenglykol eller etylalkohol; preserveringsmiddel som metyl- eller propyl p_-hydroksybenzoat eller sorbinsyre, eller hvis ønskelig konvensjonelle smaks- eller farvestoffer.
For parenteral administrering fremstilles det fluide enhetsdoseformer inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en steril bærer. Forbindelsen, avhengig av bærer og konsentrasjon, kan være suspendert eller oppløst. Parenterale oppløsninger fremstilles vanligvis ved å oppløse den aktive forbindelse i en bærer og etterfølgende filtersterilisering før fylling i en egnet ampulle eller flaske med forsegling. Fortrinnsvis er adjuvanter som lokalanestetika, preservativer og buffermidler også oppløst i bæreren. For å øke stabiliteten kan preparatet fryses etter fylling i ampullen og vannet fjernes under vakuum. Parenterale suspensjoner fremstilles i det vesentlige på samme måte bortsett fra at den aktive forbindelse er suspendert i bæreren og sterilisert ved eksponering til etyloksyd før suspendering i den sterile bærer. Fortrinnsvis er en surfaktant eller et fuktemiddel inkludert i preparater for å lette enhetlig fordeling av den aktive bestanddel.
I henhold til vanlig praksis vil preparatene vanligvis være ledsaget av en skreven eller trykket anvisning for bruk i den angjeldende medisinske behandling.
Som benyttet her omfatter uttrykket "farmasøytisk akseptabel" forbindelser, preparater og bestanddeler både for human- og veterinæranvendelse, for eksempel omfatter uttrykket "farmasøytisk akseptabelt salt" et veterinærmedisinsk akseptabelt salt.
I et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen omfatter den anvendelsen av L(+) tartrat eller et solvat derav for fremstilling av et medikament for terapi og/eller profylakse av diabetes mellitus, tilstander forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.
Ved behandling og/eller profylakse av diabetes mellitus, tilstander forbundet med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav, kan L(+) tartrat eller et solvat derav, inntas i mengder for å tilveiebringe forbindelse (I) i egnede doser slik som beskrevet i EP 0 306 228, WO 94/05659 eller WO/55122.
Ingen ugunstige toksikologiske virkninger er indikert ved de ovenfor nevnte behandlinger, for oppfinnelsens forbindelser.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
EKSEMPLER
Eksempel 1 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion L-(+)-tartat
En blanding av 3,82 g 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion og 120 ml denaturert etanol ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp for å gi en klar oppløsning. Oppløsningen ble avkjølt til 70 °C og 1,6 g L(+)-vinsyre ble tilsatt. Etter oppvarming til tilbakeløp i 10 minutter ble blandingen avkjølt til 21 °C i løpet av et tidsrom på rundt 1 time. Produktet ble samlet ved filtrering og tørket under vakuum ved 21 °C i 3 timer, og man oppnådde 4,93 g 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)-etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion L-(+)-tartrat som et hvitt krystallinsk faststoff.
Eksempel 2 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion L-(+)-tartrat
En blanding av 2,0 g 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, 0,84 g L-(+)-vinsyre, 90 ml aceton og 5 ml deionisert vann ble oppvarmet og omrørt til tilbakeløp for å gi en klar oppløsning. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til 21 °C og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. 100 ml toluen ble tilsatt og blandingen omrørt og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. 20 ml denaturert alkohol og 20 ml acetonitril ble satt til resten og blandingen omrørt og oppvarmet til 60 °C og så avkjølt til 21 °C. Produktet ble samlet ved filtrering og tørket under vakuum og man oppnådde 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, 0,84 g L-(+)-tartrat som et hvitt krystallinsk faststoff.
'H NMR (d<6> - DMSO): konsistent med L-(+)-tartrat.
Eksempel 3 5- [4- [2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy] benzyl] tiazolidin-2,4-dion L-(+)-tartrat
En blanding av 5,0 g 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion og 100 ml propan-2-ol ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i ti minutter på hvilket tidspunkt det ble observert en klar oppløsning. En oppløsning av 2,1 g L-(+)-vinsyre i 30 ml propan-2-ol ble ved 60 - 70 °C satt til reaksjonsblandingen som så ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 5 minutter. Blandingen ble avkjølt til 21 °C i løpet av 90 minutter. Produktet ble samlet ved filtrering, vasket med 50 ml propan-2-ol og tørket under vakuum for å gi 6,7 g 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dion L-(+)-tartrat som et hvitt krystallinsk faststoff.
Eksempel 4 5- [4- [2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy] benzyl] tiazolidin-2,4-dion L-(+)-tartrat
En oppløsning av 8,4 g L-(+)-vinsyre i 70 ml propan-2-ol ble satt til en omrørt suspensjon av 20,0 g 5-[4-[2-(N-(metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion i 400 ml propan-2-ol under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp inntil det ble observert en klar oppløsning og så avkjølt til 21 °C. Det hvite faststoff ble samlet ved filtrering, vasket med 100 ml propan-2-ol og så tørket under vakuum i 2 timer ved 21 °C for å gi 27,0 g 5-[4-[2-(N-(metyl-N-(2-pyridyl)arnino)etoksy]benzyl]-tiazolidin-2,4-dion L-(+) tartrat i et utbytte på 95 % som et hvitt, krystallinsk faststoff.
Karakteriserende data opptegnet for produktet fra eksempel 2
ER absorbsjonsspekteret for en mineraloljedispersjon av produktet ble oppnådd ved bruk av et Nicolet 710 FT-ER spektrometer ved 2 cm'<1> oppløsning (figur 1). Data ble digitalisert ved 1 cm"<1> intervaller. Signaler ble observert ved: 3384,1751,1699,1646, 1621,1544, 1512,1465,1415,1377,1357,1304, 1267,1233, 1168, 1076,1059,1032, 998, 927, 901, 835, 773, 752, 716, 688, 618, 589, 556, 527, 506 cm'<1>.
IR spekteret for det faste produkt ble tatt opp ved bruk av et Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR spektrometer utstyrt med et universelt ATR tilbehør. Signaler ble observert ved: 3385, 3133, 2935, 2786,1750, 1692,1645,1619, 1609,1544,1510,1466,1415,1384, 1357, 1303, 1267, 1232,1210, 1167,1153,1141, 1074,1058,1032, 998, 926, 898, 830, 750, 714, 685, 658 cm"<1>.
Råman spekteret for produktet (figur 2) ble tatt opp med prøven i et NMR rør ved bruk av et Nicolet 960 E.S.P. FT-Raman spektrometer ved 4 cm"<1> oppløsning med eksitering fra en Nd:V04 laser (1064 nm) med en energiinngang på 400 mW. Signaler ble observert ved: 3101, 3065, 3042,2920,1747,1699,1610,1584,1545,1471,1439, 1389,1357,1319,1293, 1235,1207, 1176,1146,1035, 982, 930, 901, 828, 773, 741, 659, 637, 620,604, 506,468,431,397, 348,281, 99 cm"1.
Røntgenpulverdifrfaktogrammønsteret for produktet (figur 3) ble tatt opp ved bruk av de følgende tilpasningsbetingelser: Røranode: Cu, Generatorspenning; 40 kV, Generatorstrøm; 40mA, Startvinkel: 2,0 °20, Sluttvinkel 35,0 °2e, Trinnstørrelse; 0,02 °29,
Tid per trinn: 2,5 sekunder. Karakteristiske diffraksjonsvinkler og relative intensiteter er angitt i tabell 1.
Fasttilstands NMR spekteret for produktet (figur 4) ble tatt opp på et Bruker AMX360 instrument som arbeidet ved 90,55 MHz: Faststoffet var pakket i en 4 mm zirkoniumoksyd MAS rotor utstyrt med et Kel-1F lokk og rotoren ble dreiet ved ca. 10 kHz. <13>C MAS spekteret ble oppnådd ved krysspolarisering fra Hartman-Hahn matchede protoner (CP kontakttid 3ms, repetisjonstid 15 s) og protonene ble dekoblet under opptaket ved bruk av en to-pulset fasemodulert (TPPM) komposittsekvens. De kjemiske shift ble eksternt referert til karboksylatsignalet for glysin ved 176,4 ppm relativt TMS og ble observert ved: 181.0, 179, 177.2,174.7,173.0,158.2,150.3, 144.7, 141.6,139.2, 136.1, 131.7,118.1, 113.8,111,110, 74.6, 73.7, 73.0,64.6, 55.8,40.7,40.5, 38.7, 36.7,34.9 ppm.
Egenskaper for L(+) tartrat, tatt opp for produktet ifølge eksempel 4
Fasttilstandsstabilitet for L(+) tartrat
Fasttilstandsstabiliteten for medikamentsubstansen ble bestemt ved lagring av cirka 1,0 g av materialet i en glassflaske ved a) 40 °C / 75 % relativ fuktighet, åpen eksponering i 1 måned og b) ved 50 °C, lukket i 1 måned.
Materialet ble analysert ved HPLC for sluttinnholdet og nedbrytningsprodukter i begge tilfeller. a) 40 °C / 75 % RF: Ingen signifikant nedbrytning observert (HPLC analyse 97 % av utgangsmaterialet); b) 50 °C: Ingen signifikant nedbrytning observert (HPLC analyse 97 % av utgangsmaterialet).
Risleegenskapene for L(+) tartrat:
Forhold mellom massedensitet og "stampet" massedensitet (Hausner Forhold) for L(+) tartrat ble bestemt ved bruk av standardmetoder ("Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design", utgiver M. Aulton, 1988, utgitt av:Churchill Livingstone). Hausner Forhold: 1,2.
Smeltepunkt for L(+) tartrat:
Smeltepunktet for L(+) tartrat ble bestemt i henhold til den metode som er beskrevet i U.S. Pharmacopoeia, USP 23,1995, <741> "Melting range or temperature, Procedure for Class Ia", ved bruk av et Buchi 545 smeltepunktsinstrument.
Smeltepunkt: 182,1 °C.
Tstart for L(+) tartrat:
Tstart verdien for medikamentsubstansen ble bestemt ved differensiell sveipkalorimetri ved bruk av en Perkin-Elmer DSC7 apparatur.
Tstart (10 "C/minutt, lukket panne): 187 °C.
Claims (8)
1.
Forbindelse, karakterisert ved at den er 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, L(+) tartratsalt eller et solvat derav.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den foreligger i fast doseringsform.
3.
Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 eller 2, karakterisert ved at den foreligger i en farmasøytisk akseptabel form i stand til å kunne oppmales.
4.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den foreligger i en farmasøytisk akseptabel form som har et Hausner-forhold på mindre enn eller lik 1,5.
5.
Fremgangsmåte for fremstilling av L(+) tartrat eller et solvat derav, karakterisert ved at5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dion (forbindelse (i)) eller et salt derav omsettes med en kilde for L(+) tartration og at det deretter, hvis ønskelig, fremstilles et solvat av det resulterende L(+) tartrat og at L(+) tartratet eller solvatet derav gjenvinnes.
6.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion L(+) tartrat eller et solvat derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.
7.
Forbindelse, karakterisert ved at den er 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion L(+) tartrat eller et solvat derav for anvendelse som en aktiv, terapeutisk substans.
8.
Anvendelse av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyirdyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-aUon L(+) tartrat eller et solvat derav for fremstilling av et medikament for terapi og/eller profylakse av diabetes mellitus, tilstander assosiert med diabetes mellitus og visse komplikasjoner derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0019223.7A GB0019223D0 (en) | 2000-08-04 | 2000-08-04 | Novel pharmaceutical |
| PCT/GB2001/003506 WO2002012231A1 (en) | 2000-08-04 | 2001-08-03 | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20030531D0 NO20030531D0 (no) | 2003-02-03 |
| NO20030531L NO20030531L (no) | 2003-02-03 |
| NO324598B1 true NO324598B1 (no) | 2007-11-26 |
Family
ID=9897025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20030531A NO324598B1 (no) | 2000-08-04 | 2003-02-03 | Tartratsalter av tiazolidindionderivat, fremgangsmate for fremstilling drav, anvendelse derav samt farmasoytisk preparat inneholdende saltet |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040087629A1 (no) |
| EP (1) | EP1305310B1 (no) |
| JP (1) | JP2004505969A (no) |
| KR (1) | KR100754701B1 (no) |
| CN (2) | CN1455777A (no) |
| AP (1) | AP1813A (no) |
| AT (1) | ATE386739T1 (no) |
| AU (1) | AU2001276502A1 (no) |
| BG (1) | BG107603A (no) |
| BR (1) | BR0112983A (no) |
| CA (1) | CA2417818A1 (no) |
| CY (1) | CY1107421T1 (no) |
| CZ (1) | CZ301281B6 (no) |
| DE (1) | DE60132897T2 (no) |
| DK (1) | DK1305310T3 (no) |
| DZ (1) | DZ3417A1 (no) |
| EA (1) | EA005295B1 (no) |
| EC (1) | ECSP034466A (no) |
| ES (1) | ES2299498T3 (no) |
| GB (1) | GB0019223D0 (no) |
| HK (1) | HK1057360A1 (no) |
| HR (1) | HRP20030067A2 (no) |
| HU (1) | HUP0300724A3 (no) |
| IL (2) | IL154274A0 (no) |
| MA (1) | MA25831A1 (no) |
| MX (1) | MXPA03001083A (no) |
| NO (1) | NO324598B1 (no) |
| NZ (1) | NZ524029A (no) |
| PL (1) | PL360693A1 (no) |
| PT (1) | PT1305310E (no) |
| SK (1) | SK287243B6 (no) |
| UA (1) | UA76719C2 (no) |
| WO (1) | WO2002012231A1 (no) |
| YU (1) | YU14503A (no) |
| ZA (1) | ZA200300960B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE39384E1 (en) | 1993-09-01 | 2006-11-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| US7435741B2 (en) * | 2006-05-09 | 2008-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE186724T1 (de) * | 1987-09-04 | 1999-12-15 | Beecham Group Plc | Substituierte thiazolidindionderivate |
| US6288095B1 (en) * | 1987-09-04 | 2001-09-11 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
| US5741803A (en) * | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US5874454A (en) * | 1993-09-15 | 1999-02-23 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| WO1995021608A1 (en) * | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Smithkline Beecham Plc | Use of insulin sensitisers for treating renal diseases |
-
2000
- 2000-08-04 GB GBGB0019223.7A patent/GB0019223D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-03-08 UA UA2003020937A patent/UA76719C2/uk unknown
- 2001-08-03 ES ES01954155T patent/ES2299498T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 DE DE60132897T patent/DE60132897T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 DK DK01954155T patent/DK1305310T3/da active
- 2001-08-03 AT AT01954155T patent/ATE386739T1/de active
- 2001-08-03 AP APAP/P/2003/002735A patent/AP1813A/en active
- 2001-08-03 DZ DZ013417A patent/DZ3417A1/fr active
- 2001-08-03 SK SK143-2003A patent/SK287243B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 US US10/343,871 patent/US20040087629A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 EP EP01954155A patent/EP1305310B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 MX MXPA03001083A patent/MXPA03001083A/es active IP Right Grant
- 2001-08-03 WO PCT/GB2001/003506 patent/WO2002012231A1/en active IP Right Grant
- 2001-08-03 EA EA200300232A patent/EA005295B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 NZ NZ524029A patent/NZ524029A/en unknown
- 2001-08-03 CZ CZ20030315A patent/CZ301281B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 CN CN01815599A patent/CN1455777A/zh active Pending
- 2001-08-03 KR KR1020037001603A patent/KR100754701B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 CA CA002417818A patent/CA2417818A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 HU HU0300724A patent/HUP0300724A3/hu unknown
- 2001-08-03 AU AU2001276502A patent/AU2001276502A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 YU YU14503A patent/YU14503A/sh unknown
- 2001-08-03 CN CN200910225949A patent/CN101712678A/zh active Pending
- 2001-08-03 PT PT01954155T patent/PT1305310E/pt unknown
- 2001-08-03 JP JP2002518206A patent/JP2004505969A/ja active Pending
- 2001-08-03 PL PL36069301A patent/PL360693A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 IL IL15427401A patent/IL154274A0/xx active IP Right Grant
- 2001-08-03 BR BR0112983-0A patent/BR0112983A/pt not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-02-03 NO NO20030531A patent/NO324598B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-02-03 HR HR20030067A patent/HRP20030067A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-02-03 MA MA27023A patent/MA25831A1/fr unknown
- 2003-02-03 IL IL154274A patent/IL154274A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-04 ZA ZA200300960A patent/ZA200300960B/en unknown
- 2003-02-04 EC EC2003004466A patent/ECSP034466A/es unknown
- 2003-02-28 BG BG107603A patent/BG107603A/bg unknown
- 2003-10-24 HK HK03107711A patent/HK1057360A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-23 CY CY20081100450T patent/CY1107421T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1305312B1 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
| NO324020B1 (no) | Hydrokloridsalt av 5-[4-[2-(N-metyl-N (2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, farmasoytisk sammensetning som innbefatter dette samt fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav | |
| NO324598B1 (no) | Tartratsalter av tiazolidindionderivat, fremgangsmate for fremstilling drav, anvendelse derav samt farmasoytisk preparat inneholdende saltet | |
| EP1305311B1 (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative | |
| EP1307448A1 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
| EP1325000B1 (en) | A thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
| US20040102485A1 (en) | Tartrate salt of thiazolidinedione derivative | |
| WO2003050112A1 (en) | Toluenesulfonate hydrates of a thiazolidinedione derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |