UA76719C2 - Тартратні солі похідної тіазолідиндіону - Google Patents
Тартратні солі похідної тіазолідиндіону Download PDFInfo
- Publication number
- UA76719C2 UA76719C2 UA2003020937A UA200320937A UA76719C2 UA 76719 C2 UA76719 C2 UA 76719C2 UA 2003020937 A UA2003020937 A UA 2003020937A UA 200320937 A UA200320937 A UA 200320937A UA 76719 C2 UA76719 C2 UA 76719C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- tartrate
- solvate
- essentially corresponds
- dione
- pyridyl
- Prior art date
Links
- -1 Thiazolidinedione derivative tartrate salts Chemical class 0.000 title description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 69
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 32
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 21
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 56
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 21
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 10
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000825469 Haemulon vittatum Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- NGPGDYLVALNKEG-UHFFFAOYSA-N azanium;azane;2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O NGPGDYLVALNKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000012769 bulk production Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical group COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003893 regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується нової фармацевтичної сполуки L(+)тартрату 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону або її сольвату, способу одержання такої сполуки, фармацевтичної композиції, що містить таку сполуку, і застосування такої сполуки в медицині.
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нового лікарського засобу, способу одержання лікарського засобу і до 2 застосування лікарського засобу в медицині.
Заявка на європейський патент, Мо0306228), стосується певних похідних тіазолідиндіону, що описані як такі, що мають гіпоглікемічну й гіполіпідемічну дію. Сполука приклада |ЗО ЕРОЗО6228| являє собою 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діон (далі названа "Сполука ()").
В публікації (міжнародної заявки У/О94/05659) описані певні солі сполук, які представлені в (ЕРОЗ30О62281, 70 однією з яких є тартрат. Кращою сіллю у (МУО94/05659) є сіль малеїнової кислоти.
Було виявлено, що Сполука (І) утворює нову тартратну сіль (далі названу "(жк Тартрат"), що є особливо стабільною і тому підходить для об'ємного одержання й обробки. І (ї) Тартрат також має високу температуру плавлення і має гарні властивості об'ємної текучості. Тому І(ї Тартрат дивовижно підходить для фармацевтичних процесів у великому масштабі й особливо для великомасштабних процесів подрібнювання. 12 Нова форма може бути отримана ефективним, економічним і відтворюваним способом, що особливо підходить для великомасштабного промислового виробництва.
Новий тартрат також має корисні фармацевтичні властивості й, зокрема, показаний для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, і певних ускладнень, пов'язаних з ним
Отже, даний винахід стосується ДУ тартратної солі 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/угіазолідин-2,4-діону або її сольвату.
Мк Тартрат є монотартратною сіллю.
Монотартратні солі також необов'язково містять інший одновалентний солетворний іон, такий як катіон лужного металу або амонію.
В одному кращому варіанті, І (ї) Тартрат має інфрачервоний спектр, який по суті відповідає Фіг.1. с
В іншому кращому варіанті, (ж) Тартрат має спектр комбінаційного розсіювання, який по суті відповідає Фіг2. (9
В іншому кращому варіанті, ЇХ) Тартрат має порошкову рентгенограму (ПР), яка по суті відповідає поданій у таблиці або на Фіг.3.
В іншому кращому варіанті, І (я Тартрат має "С ЯМР спектр у твердому стані, який по суті відповідає Фіг.4.
В іншому кращому варіанті, Ї(ї-) Тартрат має температуру плавлення в інтервалі від 180 до 185 2С, Ф 3о переважно, таку як від 180 до 1832С, наприклад 182,190. ч в кращому варіанті, даний винахід стосується ДУ тартратної солі їч- 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/угіазолідин-2,4-діону, яка відрізняється тим, що має: (Ї) інфрачервоний спектр, який по суті відповідає Фіг.1; і (Се) (ії) спектр комбінаційного розсіювання, який по суті відповідає Фіг.2; і їч- (ії) порошкову рентгенограму (ПР), яка по суті відповідає поданій у таблиці або на Фіг.3; і (ім) ЗС ЯМР спектр у твердому стані, який по суті відповідає Фіг.4.
Даний винахід включає І(ї) Тартрат або його сольват, виділений у чистій формі або в суміші з іншими матеріалами. Таким чином, в одному аспекті І (ї) Тартрат або його сольват подані у виділеній формі. «
У іншому аспекті І (4 Тартрат або його сольват подані в очищеній формі. з с Ще в одному аспекті І (Ж) Тартрат або його сольват подані в кристалічній формі.
Також даний винахід представляє І (ж) Тартрат або його сольват у твердій фармацевтично прийнятній формі, ;» такій як тверда дозована форма, яка особливо призначена для перорального введення.
Крім того, даний винахід представляє (ж) Тартрат або його сольват у фармацевтично прийнятній формі, особливо в об'ємній формі, причому така форма особливо підходить для подрібнювання. Даний винахід -І представляє І (ж) Тартрат або його сольват у подрібненій формі.
Крім того, даний винахід представляє (ж) Тартрат або його сольват у фармацевтично прийнятній формі,
Ме, особливо в об'ємній формі, причому така форма має гарні характеристики текучості, особливо гарні властивості -І об'ємної текучості.
Придатним сольватом є гідрат. - Даний винахід також представляє спосіб одержання І (ж) Тартрату або його сольвату, який відрізняється тим,
Ге) що 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діон (Сполука (І) або його «сіль, переважно диспергований або розчинений у придатному розчиннику, піддають взаємодії з джерелом іона (тк) тартрату і потім, за необхідністю, одержують сольват отриманого (ж) тартрату; і виділяють І (жк) Тартрат або 5Б Його сольват.
Придатним розчинником у реакції є алканол, наприклад пропан-2-ол або вуглеводень, такий як толуол, кетон,
Ф) такий як ацетон, складний ефір, такий як етилацетат, простий ефір, такий як тетрагідрофуран, нітрил, такий як ка ацетонітрил, або галогенований вуглеводень, такий як дихлорметан або вода, або органічна кислота, така як оцтова кислота; або їхня суміш. во Джерелом іона І (ж) тартрату є (жк) винна кислота. (4) винну кислоту переважно добавляють у вигляді твердої речовини або в розчині, наприклад, у воді або в нижчому спирті, такому як метанол, етанол або пропан-2-ол, або в суміші розчинників. Альтернативним джерелом іона |(ї) тартрату є придатним чином розчинна основна сіль Ї(ї-) винної кислоти, наприклад І(ї) тартрат амонію або сіль (ж) винної кислоти й аміну, наприклад етиламіну або діетиламіну. 65 Концентрація сполуки (І) переважно складає від 2 до 2590омас./об., більш переважно, в інтервалі від 5 до 20905. Концентрація розчину винної кислоти переважно складає від 5 до 1309омас./об.
Звичайно реакцію здійснюють при температурі навколишнього середовища або при підвищеній температурі, наприклад, при температурі кипіння розчинника, хоча може бути використана будь-яка придатна температура, що забезпечує одержання необхідного продукту.
Сольвати, такі як гідрати, І (У Тартрату одержують звичайними методами.
Виділення необхідної сполуки звичайно включає кристалізацію з придатного розчинника, звичайно розчинника реакції звичайно супроводжувану охолодженням. Наприклад, і/(ї) Тартрат може бути кристалізований зі спирту, такого як етанол або пропан-2-ол, або нітрилу, такого як ацетонітрил, або з їхньої суміші. Поліпшений вихід солі може бути отриманий випарюванням деякої кількості або всього розчинника або 7/0 кристалізацією при підвищеній температурі з наступним контрольованим охолодженням, переважно, постадійно.
Для поліпшення відтворюваності форми продукту може бути використаний ретельний контроль температури осадження.
Кристалізація також може бути ініційована внесенням кристалів Це) тартрату або його сольвату, але це не істотно.
Якщо монотартратна сіль містить інший одновалентний солетворний іон, такий як катіон лужного металу або амонію, вказаний іон може бути придатним чином утворений реакцією монотартратної солі з розчином обраного одновалентного солетворного іона, наприклад іона металу або амонію. Альтернативно, сполука (І) може бути оброблена монотартратною сіллю вказаного одновалентного солетворного іона.
Сполуку (І) одержують відомими методами, такими, як методи, описані в (ЕРО306228 і М/094/05659). |Описи
ЕРОЗО6228 і МУО94/056591 включені сюди в якості посилань.
М(ю винна кислота є комерційно доступною сполукою.
У даному описі термін "Трочату звичайно визначається диференційною скануючою калориметрією, і має значення, звичайно прийняте в даній галузі техніки, наприклад, вказане в |"Рпагтасецііса! Тпегтаї! Апаїузів,
Тесппідцчез апа Арріїсайопве", Бога апа Тіттіпв, 1989), як "температура, що відповідає точці перетинання сч базової лінії до переходу з екстрапольованою передньою гранню переходу".
При використанні в даному описі стосовно вказаних сполук термін "гарні властивості текучості" і) характеризує вказану сполуку як таку, що має співвідношення Хауснера менше за або рівне 1,5, переважно, менше за або рівне 1,25. "Співвідношення Хауснера" є терміном, прийнятим у даній галузі. Ге! зо В даному описі використовують термін "профілактика станів, пов'язаних із цукровим діабетом", який включає лікування станів, таких як резистентність до інсуліну, погіршене сприйняття глюкози, гіперінсулінемія і -- діабет вагітних. ї-
Цукровий діабет переважно є цукровим діабетом І! типу.
Стани, пов'язані з діабетом, включають гіперглікемію і резистентність до інсуліну й ожиріння. Інші стани, ре) пов'язані з діабетом, включають гіпертензію, серцево-судинні захворювання, особливо атеросклероз, окремі ї- розлади харчування, зокрема регулювання апетиту й споживання їжі пацієнтами, що страждають розладами, пов'язаними з недоїданням, такими як нервова анорексія, і розладами, пов'язаними з переїданням, такими як ожиріння і кінорексія. Інші стани, пов'язані з діабетом, включають синдром полікістозу яєчників і резистентність до інсуліну, що викликається прийомом стероїдів. «
Ускладнення станів, пов'язаних із цукровим діабетом, що входять до об'єму даного винаходу, включають з с захворювання нирок, особливо захворювання нирок, пов'язані з розвитком діабету ІІ типу, включаючи діабетичну . нефропатію, гломерулонефрит, гломеросклероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз і кінцеву а стадію захворювання нирок.
Як зазначено вище, сполука відповідно до даного винаходу має корисні терапевтичні властивості, отже, даний винахід представляє І(ї) Тартрат або його сольват для застосування в якості активної терапевтичної -І речовини.
Більш конкретно, даний винахід представляє І (ж) Тартрат або його сольват для застосування для лікування
Ме, мМабо профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, і вказаних ускладнень, -І пов'язаних з ним.
М Тартрат або його сольват можуть вводитися як такий або, переважно, у вигляді фармацевтичної - композиції, що також включає фармацевтично прийнятний носій. Придатні методи одержання композицій із І (ж)
Ге) Тартратом або його сольватом звичайно включають ті, що описані для сполуки (І) у вказаних вище публікаціях.
Отже, даний винахід також представляє фармацевтичну композицію, що включає І(ї) Тартрат або його сольват і фармацевтично прийнятний носій. 5Б М(ю Тартрат або його сольват звичайно вводять у стандартній лікарській формі.
Активна сполука може вводитися у будь-який придатний спосіб, але звичайно пероральним або (Ф, парентеральним способом. Для такого застосування, сполуку звичайно застосовують у вигляді фармацевтичної ка композиції в поєднанні з фармацевтичним носієм, розріджувачем і/або наповнювачем, хоча вказана форма композиції залежить від способу введення. во Композиції одержують змішуванням і адаптують для перорального, парентерального або місцевого введення, і, як такі, вони можуть мати форму таблеток, капсул, рідких пероральних препаративних форм, порошків, гранул, пастилок, жувальних пастилок, відновлюваних порошків, розчинів або суспензій для ін'єкцій і вливання, супозиторіїв і складів для черезшкірного введення. Найкращі композиції для перорального введення, зокрема формовані композиції для перорального введення, тому що вони зручніші у використанні. 65 Таблетки і капсули для перорального введення звичайно подані у вигляді стандартної лікарської форми і містять звичайні наповнювачі, такі як зв'язувальні агенти, наповнювачі, розріджувачі, таблетуючі агенти,
змащувальні речовини, розпушувачі, барвники, смакові добавки і зволожуючі агенти. Таблетки можуть бути покриті оболонками з використанням звичайних методів, добре відомих у даній галузі.
Придатні наповнювачі включають целюлозу, маніт, лактозу та інші подібні агенти. Придатні розпушувачі
Включають крохмаль, полівінілпіролідон і похідні крохмалю, такі як натрійгліколят крохмалю. Придатні змащувальні речовини, включають, наприклад, стеарат магнію. Придатні фармацевтично прийнятні зволожуючі агенти включають лаурилсульфат натрію.
Тверді композиції для перорального введення можуть бути отримані звичайними методами змішування, наповнення, таблетування або подібними до них. Повторювані операції змішування можуть бути використані для 7/0 розподілу активного інгредієнта в композиції, що включає великі кількості наповнювачів. Такі операції, певно, є звичайними в даній галузі.
Рідкі препаративні форми для перорального введення можуть включати, наприклад, водні або масляні суспензії, розчини, емульсії, сиропи або еліксири, або можуть бути подані у вигляді сухого продукту для відновлення водою або іншими придатними розчинниками перед застосуванням. Такі рідкі препаративні форми /5 Можуть містити звичайні добавки, такі як суспендуючі агенти, наприклад сорбіт, сироп, метилцелюлозу, желатин, гідроксіегилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гель стеарату алюмінію або гідровані харчові жири, емульгуючі агенти, наприклад лецитин, моноолеат сорбіту або аравійську камедь; неводні носії (які можуть включати харчові олії), наприклад мигдальна олія, фракціонована кокосова олія, масляні складні ефіри, такі як складні ефіри гліцерину, пропіленгліколь або етиловий спирт; консерванти, такі як, наприклад, метил- або пропіл-п-гідроксибензоат або сорбітову кислоту, і, на бажання, звичайні смакові добавки або барвники.
Для парентерального введення одержують рідкі стандартні лікарські форми, що містять сполуки відповідно до даного винаходу і стерильний розчинник. Сполука залежно від розчинника і концентрації, може бути або суспендована, або розчинена. Парентеральні розчини звичайно одержують розчиненням активної сполуки в розчиннику і стерилізацією фільтруванням до заповнення в придатні пляшечки або ампули, й запечатуванням. с ов Переважно, у розчиннику також можуть бути розчинені ад'юванти, такі як місцеві анестетики, консерванти і буферні агенти. Для поліпшення стабільності композиція може бути заморожена після заповнення в пляшечки і і) видалення води у вакуумі.
Парентеральні суспензії одержують практично тим самим методом, за винятком того, що активну сполуку суспендують у розчиннику замість розчинення, і стерилізують етиленоксидом до суспендування в стерильному б зо розчиннику. Переважно, для поліпшення однорідного розподілу активної сполуки, у композицію включають поверхнево-активну речовину або зволожуючий агент. -
Відповідно до звичайної практики, композиції звичайно супроводжуються письмовими або друкарськими М вказівками щодо використання для конкретного медичного лікування.
У даному описі термін "Ббармацевтично прийнятний" охоплює сполуки, композиції та інгредієнти для ісе) зв Використання людиною й у ветеринарії: наприклад, термін "фармацевтично прийнятна сіль" включає ї- ветеринарно-прийнятні солі.
Даний винахід далі представляє спосіб лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, і окремих ускладнень, пов'язаних з ним, у людини або тварин-ссавців, що включає введення ефективної нетоксично! кількості | (ї-) Тартрату або його сольвату людині або тварині-ссавцю, що « 70 потребує такого лікування. в с Активний інгредієнт може вводитися у вигляді фармацевтичної композиції, вказаної вище, і такі форми є окремим аспектом даного винаходу. ;» В іншому аспекті даний винахід представляє застосування І (ж) Тартрату або його сольвату для одержання лікарського засобу для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, і вказаних ускладнень, пов'язаних із ним. -І При лікуванні і/або профілактиці цукрового діабету, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, і вказаних ускладнень, пов'язаних з ним, /(ї) Тартрат або його сольват можуть бути взяті в таких кількостях, щоб
Ме, забезпечити придатні дози Сполук (І), такі, як описані в (ЕР 0306228, УУМО94/05659 або МУО98/551221. -І При проведенні описаного вище лікування сполуками відповідно до даного винаходу жодних побічних 5ор токсикологічних ефектів виявлено не було. - Приведені нижче приклади ілюструють даний винахід, але не обмежують його.
Ге) Приклади
Приклад 1. (ж) тартрат 5-І(4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)/)гіазолідин-2,4-діону
Суміш //5-14-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діону (3,827) і денатурованого дв етанолу (120мл) перемішують і кип'ятять з оберненим холодильником з одержанням прозорого розчину. Розчин охолоджують до температури 709С і добавляють І(жї) винну(їагпагіс) кислоту (1,6г). Після кип'ятіння з іФ) оберненим холодильником протягом 10 хвилин суміш охолоджують до температури 212С протягом приблизно 1 ко години. Продукт збирають фільтрацією і сушать у вакуумі при температурі 2123 протягом З годин з одержанням
М тартрату 5-І4--2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил|гіазолідин-2,4-діону, (4,93г) у вигляді білої 60 кристалічної твердої речовини.
Приклад 2. І (ж) тартрат 5-І(4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)/)гіазолідин-2,4-діону
Суміш 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)-етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діону (2,0г), (її винної кислоти (0,84г), ацетону (дОмл) і деіонізованої води (бмл) перемішують і кип'ятять з оберненим холодильником з одержанням прозорого розчину. Реакційну суміш охолоджують до температури 212 і розчинник випарюють при 65 зниженому тиску. Добавляють толуол (100Омл) і суміш перемішують, і розчинник випарюють при зниженому тиску.
До залишку добавляють денатурований спирт (2Омл) і ацетонітрил (2Омл), і суміш перемішують і нагрівають до температури 602С, і потім охолоджують до температури 212С. Продукт збирають фільтрацією і сушать у вакуумі з одержанням І (ж) тартрату 5-(4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діону у вигляді білої кристалічної твердої речовини. "ІН ЯМР (а5-ДМСО): відповідає І (кю) Тартрату.
Приклад 3. І (Кк) тартрат 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно) етокси|бензил)гіазолідин-2,4-діону
Суміш 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)гіазолідин-2,4-діону (5,0г) і пропан-2-олу (100мл) перемішують при кип'ятінні з оберненим холодильником протягом десятьох хвилин, протягом яких розчин стає прозорим. До реакційної суміші добавляють розчин І (їх) винної кислоти (2,1г) у пропан-2-олі (ЗОмл) 70 при температурі 60-702С, перемішують і кип'ятять з оберненим холодильником протягом 5 хвилин. Суміш охолоджують до температури 212С протягом 90 хвилин. Продукт збирають фільтрацією, промивають пропан-2-олом (БОмл) і сушать у вакуумі з одержанням ДУ тартрату 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/ігіазолідин-2,4-діону у вигляді білої кристалічної твердої речовини (6,7г).
Приклад 4. І (ж) тартрат 5-І(4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)/)гіазолідин-2,4-діону
Розчин (ж винної кислоти (8,4г) у пропан-2-олі (7/Омл) добавляють до перемішуваної суспензії 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/ігіазолідин-2,4-діону (20,0г) у пропан-2-олі (400мл) при кип'ятінні з оберненим холодильником. Реакційну суміш перемішують при кип'ятінні з оберненим холодильником до одержання прозорого розчину, потім охолоджують до температури 2120. Білу тверду речовину збирають фільтрацією, промивають пропан-2-олом (100мл) і сушать у вакуумі протягом 2 годин при температурі 2190 з одержанням (ж) тартрату 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діону (27,0г, 95905) у вигляді білої кристалічної твердої речовини.
Характеристичні дані, отримані для продукту приклада 2
Спектр поглинання інфрачервоних променів дисперсії продукту в мінеральній олії одержують за допомогою с 29 Місоівї 710 ЕТ-ІВ спектрометра при роздільній здатності 2см" (Фіг.1). Дані були отримані на інтервалах см". Ге)
Смуги спостерігають при: 3384, 1751, 1699, 1646, 1621, 1544, 1512, 1465, 1415, 1377, 1357, 1304, 1267, 1233, 1168, 1076, 1059, 1032, 998, 927, 901, 835, 773, 752, 716, 688, 618, 589, 556, 527, 50бсм".
Інфрачервоний спектр твердого продукту реєструють за допомогою Регкіп-ЕІтег Зресігит Опе ЕТ-ІК спектрометра, обладнаного універсальним автоматичним пристроєм зчитування. Смуги спостерігають при: 3385, Ф 3133, 2935, 2786, 1750, 1692, 1645, 1619, 1609, 1544, 1510, 1466, 1415, 1384, 1357, 1303, 1267, 1232, 1210, й- 1167, 1153, 1141, 1074, 1058, 1032, 998, 926, 898, 830, 750, 714, 685, 658см". їм
Спектр комбінаційного розсіювання продукту (Фіг.2) реєструють із використанням зразка в трубці ЯМР, використовуючи Місоієї 960 Е.5.Р. ЕТ-Катап спектрометр, при роздільній здатності 4см"! із подразненням ісе)
Ма:уо4 лазером (106б4нм) із вихідною потужністю 400мВт. ї-
Смуги спостерігають при: 3101, 3065, 3042, 2920, 1747, 1699, 1610, 1584, 1545, 1471, 1439, 1389, 1357, 1319, 1293, 1235, 1207, 1176, 1146, 1035, 982, 930, 901, 828, 773, 741, 659, 637, 620, 604, 506, 468, 431, 397, 348, 281, 99см7. «
Порошкову рентгенограму продукту (Фіг.3) реєструють із використанням таких умов: анодна трубка-Си, 70 напруга генератора: 40кКВ, струк генератора: 40мА, початковий кут: 2,0226 , кінцевий кут: 35,0226, крок: 0,02226, - с час кроку: 2,5 секунди. Характеристичні кути ПР і відносна інтенсивність показані в таблиці. ї» в - о - - 5
Фо о з бо бо 23,3 7,5 о
УЗН і
ЯМР спектр продукту у твердому стані (Фіг.4) реєструють на приладі
Вгикег АМХЗб6О, що працює при 90,55МГЦц: тверду речовину розміщують у 4мм цирконієвому МАЗ роторі, обладнаному кришкою Кеї-Е, і ротор обертають із частотою близько 1О0кГц. Сб МАЗ спектр одержують крос-поляризацією спареними протонами Хартманна-Хана (час контакту СРЗ мсек, час повтору 15сек.) і протони розпарюють під час захоплення, використовуючи модульовану двохімпульсну фазову (МДІФ) складну Ге послідовність. Хімічні зсуви приведені до зовнішнього стандарту карбоксилатного сигналу гліцину при о 176,4ч/млн щодо ТМ5 і спостерігаються при: 181,0, 179, 177,2, 174,7, 173,0, 158,2, 150,3, 144,7, 141,6, 139,2, 136,1, 131,7, 118,1, 113,8, 111, 110, 74,6, 73,7, 73,0, 64,6, 55,8, 50,7, 40,5, 38,7, 36,7, 34,9ч/млн.
Властивості І (т) Тартрату, визначені для продукту приклада 4 (о)
Стабільність І (ї Тартрату у твердому стані «-
Стабільність у твердому стані лікарської речовини визначають при збереженні приблизно 1,0г матеріалу в скляній пляшечці ї) при температурі 40 2«С/7590 відносної вологості (ВВ), відкритій, протягом 1 місяця, і 5) при - температурі 502С, закритій, протягом 1 місяця. Матеріал тестують за допомогою ВЕРХ для визначення кінцевого со вмісту і продуктів розкладання в обох випадках.
Зо а) 402С/75905 ВВ: істотного розкладання не виявлено (ВЕРХ 9795 від вихідного). ї- б) 502С: істотного розкладання не виявлено (ВЕРХ 98595 від вихідного).
Характеристики текучості І (ку) Тартрату
Співвідношення між об'ємною щільністю й об'ємною щільністю ущільненої постукуванням речовини « (співвідношення Хауснера) І (т) Тартрату визначають стандартними методами ("РПпагтасеціїсв - Те Зсіепсе ої 70 Бозаде Рогт Оезідп", видавець М. Ашоп, 1988, опублікований: Спигоепії! І іміпдвіопе). 8 с Співвідношення Хауснера: 1,2 з» Температура плавлення | (т) Тартрат
Температуру плавлення /(ї-) Тартрату визначають методом, описаним у Фармакопеї США, (ОБР 23, 1995, «741» "Мецпд гапде ог (етрегайшге. Ргоседиге Тог Сіазв Та"|), використовуючи прилад для визначення температури плавлення Виспі 545. і Температура плавлення: 182,12 ме) Тпочатку Кк) Тартрату -1 Тпочатку лікарської речовини визначають диференційною скануючою калориметрією з використанням апарата
Регкіп-ЕІтег ОС. - 70 Тпочатку (102С/хвилину, закрита чашка): 18720, 3е)
Claims (10)
- Формула винаходу 99 1. Сполука | (ї)тартратна сіль 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно) етокси|бензил|тіазолідин-2,4-діону або ГФ) її сольват.
- т 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має: (Ї) інфрачервоний спектр, який по суті відповідає фіг. 1; (ії) спектр комбінаційного розсіювання, який по суті відповідає фіг. 2; 60 (ії) порошкову рентгенограму (ПР), яка по суті відповідає поданій у таблиці 1 або на фіг. З; або (ім) ЗС ЯМР спектр, який по суті відповідає в твердому стані фіг. 4.
- 3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має дві або більше характеристики з: (Ї) інфрачервоного спектра, який по суті відповідає фіг. 1; і (ії) спектра комбінаційного розсіювання, який по суті відповідає фіг. 2; і 65 (ії) порошкової рентгенограми (ПР), яка по суті відповідає поданій у таблиці 1 або на фіг. З; і(мМ) С ЯМР спектра у твердому стані, що по суті відповідає фіг. 4.
- 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 в очищеній формі.
- 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 у твердій дозованій формі.
- 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 у фармацевтично прийнятній формі, що підходить для подрібнювання.
- 7. Спосіб одержання І(ї)тартрату або його сольвату, який відрізняється тим, що 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)гіазолідин-2,4-діон (Сполука (І)) або його сіль, піддають взаємодії з джерелом іона І(ж)тартрату і потім, за необхідністю, одержують сольват отриманого |(к)тартрату; і виділяють І (к)тартрат або його сольват. 70
- 8. Фармацевтична композиція, що містить Ї(ктартрат 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/ігіазолідин-2,4-діону або його сольват і фармацевтично прийнятний носій.
- 9. Сполука І(ктартрат 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси| бензилігіазолідин-2,4-діону або її сольват для застосування як активної терапевтичної речовини.
- 10. Застосування І(к)тартрату 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно) етокси|бензилігіазолідин-2,4-діону або його сольвату для одержання лікарського засобу для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних з цукровим діабетом, і певних ускладнень, пов'язаних з ним. с о (22) «- ча (Се)м. ші с ;» -І (22) -І - 50 3е) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0019223.7A GB0019223D0 (en) | 2000-08-04 | 2000-08-04 | Novel pharmaceutical |
| PCT/GB2001/003506 WO2002012231A1 (en) | 2000-08-04 | 2001-08-03 | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA76719C2 true UA76719C2 (uk) | 2006-09-15 |
Family
ID=9897025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003020937A UA76719C2 (uk) | 2000-08-04 | 2001-03-08 | Тартратні солі похідної тіазолідиндіону |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040087629A1 (uk) |
| EP (1) | EP1305310B1 (uk) |
| JP (1) | JP2004505969A (uk) |
| KR (1) | KR100754701B1 (uk) |
| CN (2) | CN101712678A (uk) |
| AP (1) | AP1813A (uk) |
| AT (1) | ATE386739T1 (uk) |
| AU (1) | AU2001276502A1 (uk) |
| BG (1) | BG107603A (uk) |
| BR (1) | BR0112983A (uk) |
| CA (1) | CA2417818A1 (uk) |
| CY (1) | CY1107421T1 (uk) |
| CZ (1) | CZ301281B6 (uk) |
| DE (1) | DE60132897T2 (uk) |
| DK (1) | DK1305310T3 (uk) |
| DZ (1) | DZ3417A1 (uk) |
| EA (1) | EA005295B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP034466A (uk) |
| ES (1) | ES2299498T3 (uk) |
| GB (1) | GB0019223D0 (uk) |
| HK (1) | HK1057360A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20030067A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0300724A3 (uk) |
| IL (2) | IL154274A0 (uk) |
| MA (1) | MA25831A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA03001083A (uk) |
| NO (1) | NO324598B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ524029A (uk) |
| PL (1) | PL360693A1 (uk) |
| PT (1) | PT1305310E (uk) |
| SK (1) | SK287243B6 (uk) |
| UA (1) | UA76719C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002012231A1 (uk) |
| YU (1) | YU14503A (uk) |
| ZA (1) | ZA200300960B (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE39384E1 (en) | 1993-09-01 | 2006-11-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| US7435741B2 (en) * | 2006-05-09 | 2008-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3856378T2 (de) * | 1987-09-04 | 2000-05-11 | Beecham Group Plc | Substituierte Thiazolidindionderivate |
| US6288095B1 (en) * | 1987-09-04 | 2001-09-11 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US5741803A (en) * | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
| US5874454A (en) * | 1993-09-15 | 1999-02-23 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| SG47100A1 (en) * | 1994-02-10 | 1998-03-20 | Smithkline Beecham Plc | Use of insulin sensitisers for treating renal diseases |
-
2000
- 2000-08-04 GB GBGB0019223.7A patent/GB0019223D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-03-08 UA UA2003020937A patent/UA76719C2/uk unknown
- 2001-08-03 ES ES01954155T patent/ES2299498T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 HU HU0300724A patent/HUP0300724A3/hu unknown
- 2001-08-03 CN CN200910225949A patent/CN101712678A/zh active Pending
- 2001-08-03 DE DE60132897T patent/DE60132897T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 PT PT01954155T patent/PT1305310E/pt unknown
- 2001-08-03 EA EA200300232A patent/EA005295B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 JP JP2002518206A patent/JP2004505969A/ja active Pending
- 2001-08-03 EP EP01954155A patent/EP1305310B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 MX MXPA03001083A patent/MXPA03001083A/es active IP Right Grant
- 2001-08-03 YU YU14503A patent/YU14503A/sh unknown
- 2001-08-03 AU AU2001276502A patent/AU2001276502A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 WO PCT/GB2001/003506 patent/WO2002012231A1/en active IP Right Grant
- 2001-08-03 AT AT01954155T patent/ATE386739T1/de active
- 2001-08-03 US US10/343,871 patent/US20040087629A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 KR KR1020037001603A patent/KR100754701B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 SK SK143-2003A patent/SK287243B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 NZ NZ524029A patent/NZ524029A/en unknown
- 2001-08-03 IL IL15427401A patent/IL154274A0/xx active IP Right Grant
- 2001-08-03 DK DK01954155T patent/DK1305310T3/da active
- 2001-08-03 BR BR0112983-0A patent/BR0112983A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 DZ DZ013417A patent/DZ3417A1/fr active
- 2001-08-03 CA CA002417818A patent/CA2417818A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 AP APAP/P/2003/002735A patent/AP1813A/en active
- 2001-08-03 CN CN01815599A patent/CN1455777A/zh active Pending
- 2001-08-03 CZ CZ20030315A patent/CZ301281B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 PL PL36069301A patent/PL360693A1/xx not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-02-03 IL IL154274A patent/IL154274A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-03 HR HR20030067A patent/HRP20030067A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-02-03 MA MA27023A patent/MA25831A1/fr unknown
- 2003-02-03 NO NO20030531A patent/NO324598B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-02-04 ZA ZA200300960A patent/ZA200300960B/en unknown
- 2003-02-04 EC EC2003004466A patent/ECSP034466A/es unknown
- 2003-02-28 BG BG107603A patent/BG107603A/bg unknown
- 2003-10-24 HK HK03107711A patent/HK1057360A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-23 CY CY20081100450T patent/CY1107421T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA76721C2 (uk) | Тартратні солі похідної тіазолідиндіону | |
| UA74003C2 (en) | Hydrochloride salt of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, a process for preparing thereof and a pharmaceutical composition | |
| UA76719C2 (uk) | Тартратні солі похідної тіазолідиндіону | |
| UA76720C2 (uk) | Тартратна сіль похідної тіазолідиндіону | |
| KR100822135B1 (ko) | 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨제로서의 그의 용도 | |
| BG107605A (bg) | Тартаратни соли на тиазолидиндионово производно | |
| EA004298B1 (ru) | Гидроиодид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона в качестве фармацевтического препарата | |
| UA74842C2 (en) | 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione sodium salt and a pharmaceutical composition (variants) |