UA76721C2 - Тартратні солі похідної тіазолідиндіону - Google Patents
Тартратні солі похідної тіазолідиндіону Download PDFInfo
- Publication number
- UA76721C2 UA76721C2 UA2003020940A UA200320940A UA76721C2 UA 76721 C2 UA76721 C2 UA 76721C2 UA 2003020940 A UA2003020940 A UA 2003020940A UA 200320940 A UA200320940 A UA 200320940A UA 76721 C2 UA76721 C2 UA 76721C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- tartrate
- solvate
- differs
- dione
- pyridyl
- Prior art date
Links
- -1 Thiazolidinedione derivative tartrate salts Chemical class 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 31
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 24
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 19
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 claims abstract description 15
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 40
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 23
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 claims description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 2
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JIMXJAFZPUUCAD-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 JIMXJAFZPUUCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004265 3D NMR spectra Methods 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 101150005211 EOGT gene Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000012769 bulk production Methods 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical group COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000003893 regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Даний винахід належить до нової фармацевтичної сполуки D(-)тартрату 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону або його сольвату, способу одержання такої сполуки, фармацевтичної композиції, що включає таку сполуку, й застосування такої сполуки в медицині.
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нового лікарського засобу, способу одержання лікарського засобу і 2 застосування лікарського засобу в медицині.
ЇЗаявка на європейський патент, Мо публікації 0306228), стосується певних похідних тіазолідиндіону, описаних як такі, що мають гіпоглікемічну й гіполіпідемічну активність. Сполука приклада ЗО ЕР 0306228 являє собою 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензиліуігіазолідин-2,4-діон (далі вказана як "сполука (І)").
ЇУ публікації міжнародної заявки У/О94/05659| описуються деякі солі сполук ЕР 0306228, однією з яких є 70 тартратна сіль. Кращою сіллю (у УУО94/05659) є сіль малеїнової кислоти.
В даний час виявлено, що сполука (І) утворює нову тартратну сіль (названу далі "С(-)-тартрат"), що є особливо стабільною і тому підходить для об'ємного одержання й обробки. О(-)утартрат має також високу температуру плавлення і має гарні властивості текучості в об'ємі. Тому ОС(-)тартрат несподівано добре підходить для великомасштабних фармацевтичних процесів і, особливо, подрібнювання у великому масштабі. 12 Нова форма може бути отримана ефективним, економічним і відтворюваним способом, що особливо підходить для промислового виробництва у великих масштабах.
Новий С(-)тартрат також має корисні фармацевтичні властивості і, зокрема, показаний для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, і деяких ускладнень, пов'язаних із ним.
Відповідно, даний винахід представляє Б(-)тартратну сіль 5-І4-(2-(М-метил-Мо9(2-піридил)аміно)етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діону або її сольват.
Переважно О(-)тартрат являє собою монотартратну сіль.
Монотартратні солі також необов'язково включають інший одновалентний солетворний іон, такий як катіон лужного металу або амонію.
В одному кращому аспекті О(-)тартрат має інфрачервоний спектр, який по суті відповідає Фіг.1. с
В іншому кращому аспекті С(-)тартрат має спектр комбінаційного розсіювання (романівський спектр), якийпо (9 суті відповідає Фіг.2.
В іншому кращому аспекті С(-)тартрат має порошкову рентгенограму (ПР), який по суті відповідає поданій в таблиці 1 або на Фіг.3.
В іншому кращому аспекті О(-)тартрат має "С ЯМР спектр у твердому стані, який по суті відповідає Фіг.4. -
В іншому кращому аспекті О(-)тартрат має температуру плавлення в інтервалі від 180 до 1859С, переважно С таку, як від 180 до 1832С, наприклад 181,620. м в кращому аспекті винахід пропонує О(-)-тартратну сіль 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/угіазолідин-2,4-діону, який характеризується тим, що має; (Се) (Ї) інфрачервоний спектр, який по суті відповідає Фіг.1; їч- (ії) спектр комбінаційного розсіювання, який по суті відповідає Фіг.2; (ії) порошкову рентгенограму (ПР), який по суті відповідає поданій у таблиці 1 або на Фіг.З; і (ІМ) С ЯМР спектр у твердому стані, який по суті відповідає Фіг.4.
Даний винахід включає О(-)тартрат або його сольват, виділений у чистій формі або в суміші з іншими « речовинами. Так, в одному з аспектів запропонований О(-)тартрат або його сольват у виділеній формі. з с У іншому аспекті запропонований О(-)тартрат або його сольват в очищеній формі.
У ще одному аспекті запропонований О(-)тартрат або його сольват у кристалічній формі. ;» Винахід також пропонує С(-)тартрат або його сольват у твердій фармацевтично прийнятній формі, такій як тверда дозована форма, особливо призначена для перорального введення.
Крім того, винахід також пропонує О(-)тартрат або його сольват у фармацевтично прийнятній формі, -І особливо в об'ємній формі, причому така форма особливо прийнятна для розмелювання.
Далі винахід також пропонує О(-)тартрат або його сольват у фармацевтично прийнятній формі, особливо в
Ме, об'ємній формі, причому така форма має гарні властивості текучості, особливо гарні властивості текучості в -І об'ємі.
Придатним сольватом є гідрат. ю Винахід також пропонує спосіб одержання О(-)тартрату або його сольвату, який відрізняється тим, що як 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діон (сполука (І) або його сіль, переважно дисперговані або розчинені у придатному розчиннику, піддають взаємодії з джерелом іона О(-)-тартрату і далі, якщо потрібно, одержують сольват отриманого О(-)тартрату; і виділяють О(-)тартрат або його сольват. 5Б Придатним розчинником у реакції є алканол, наприклад пропан-2-ол або етанол, або вуглеводень, такий як толуол, кетон, як ацетон, складний ефір, як етилацетат, простий ефір, як тетрагідрофуран, нітрил, як (Ф, ацетонітрил, або галогенований вуглеводень, такий як дихлорметан, або вода, або органічна кислота, така як ка оцтова кислота, або їхні суміші.
Звичайно джерелом О(-)тартратного іона є Ю(-)винна кислота. Ю(-)винну кислоту переважно добавляють у бор Вигляді твердої речовини або у вигляді розчину, наприклад, у воді або в нижчому спирті, такому як метанол, етанол або пропан-2-ол, або в суміші розчинників. Альтернативним джерелом іона О(-)тартрату є придатним чином розчинена основна сіль О(-)-винної кислоти, наприклад О(-)тартрат амонію, або сіль О(-)-винної кислоти й аміну, наприклад етиламіну або діетиламіну.
Концентрація сполуки (І) переважно знаходиться в інтервалі від 2 до 2595 мас./об., більш переважно, в 65 інтервалі від 5 до 2095. Концентрація розчинів О(-)винної кислоти знаходиться переважно в інтервалі від 5 до 13095 мас./об.
Реакцію звичайно здійснюють при температурі навколишнього середовища або при підвищеній температурі, наприклад, при температурі кипіння розчинника, хоча може бути використана будь-яка придатна температура, що забезпечує одержання цільового продукту.
Сольвати, такі як гідрати, С(-)тартрату одержують відповідно до звичайних методик.
Виділення цільової сполуки звичайно включає кристалізацію з придатного розчинника або суміші розчинників, звичайного розчинника, реакції, звичайно супроводжувану охолодженням. Наприклад, О(-)утартрат можна кристалізувати зі спирту, такого як пропан-2-ол або етанол. Підвищений вихід солі може бути отриманий випарюванням деякої кількості або всього розчинника або кристалізації при підвищеній температурі з наступним 7/0 Контрольованим охолодженням, необов'язково постадійно. Для поліпшення відтворюваності форми продукту може бути використаний ретельний контроль температури осадження.
Кристалізацію можна також ініціювати внесенням кристалів О(-)утартрату або його сольвату, але це не є істотним.
Якщо монотартратна сіль містить інший одновалентний солетворний іон, такий як катіон лужного металу або /5 амонію, зазначений іон може бути придатним чином утворений реакцією монотартратної солі з розчином обраного одновалентного солетворного іона, наприклад іона металу або амонію. Альтернативно, сполука (І) може бути оброблена монотартратною сіллю вказаного одновалентного солетворного іона.
Сполуку (І) одержують по відомих методиках, таких |Як описані в ЕР 0306228 і М/О94/056591. |Опис ЕР 0306228 і ММО94/05659) включений сюди в якості посилань.
Б(-)винна кислота є комерційно доступною сполукою.
Термін "Тдочаткуу » вВИКОристовуваний тут, звичайно визначається диференціальною скануючою калориметрією і має значення, звичайно прийняте в даній галузі, |наприклад, указане в "Рпагтасеціїса! Тпегтаї! Апаїузів,
Тесппідцчез апа Арріїсанйопв", Рога апа Тіттіпз, 19897), як "температура, що відповідає точці перетинання базової лінії до переходу з екстрапольованою передньою гранню переходу". сч
Термін "гарні властивості текучості", використовуваний тут, характеризує вказану сполуку, як таку, що має співвідношення Хауснера менше або рівне 1,5, особливо, менше або рівне 1,25. (8) "Співвідношення Хауснера" є терміном, прийнятим у даній галузі.
Термін "профілактика станів, пов'язаних із цукровим діабетом", використовуваний тут, включає лікування таких станів, як резистентність до інсуліну, погіршена сприйнятливість глюкози, гіперінсулінемія і діабет вагітних. «- зо Цукровий діабет переважно є цукровим діабетом І! типу.
Стани, пов'язані з діабетом, включають гіперглікемію, резистентність до інсуліну й ожиріння. Інші стани, с пов'язані з діабетом, включають гіпертонію, серцево-судинні захворювання, особливо атеросклероз, певні М розлади харчування, зокрема регулювання апетиту і споживання їжі пацієнтами, що страждають розладами, пов'язаними з недоїданням, такими як нервова анорексія, і розладами, пов'язаними з переїданням, такими як ре) ожиріння і кінорексія. Інші стани, пов'язані з діабетом, включають синдром полікістозу яєчників і ї- резистентність до інсуліну, індуковану прийомом стероїдів.
Ускладнення станів, пов'язаних із цукровим діабетом, які охоплені тут, включають захворювання нирок, особливо пов'язані з розвитком діабету типу ІІ, включаючи діабетичну нефропатію, гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротичний синдром, гіпертонічний нефросклероз і кінцеву стадію ниркової хвороби. «
Як згадано вище, сполука за винаходом має корисні терапевтичні властивості. Відповідно, даний винахід пт») с пропонує О(-)тартрат або його сольват для застосування в якості активної терапевтичної речовини. . Більш конкретно, даний винахід пропонує С(-)тартрат або його сольват для застосування при лікуванні і/або и?» профілактиці цукрового діабету, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, і деяких ускладнень, пов'язаних із ним.
Б(-)тартрат або його сольват можуть бути введені як такі або, переважно, у вигляді фармацевтичних Композицій, що містять також фармацевтично прийнятний носій. Придатними способами одержання композицій з -І Б(-)тартратом або його сольватом звичайно включають ті, що, загалом, описані для сполуки (І) у вказаних вище публікаціях.
Ме, Відповідно, даний винахід пропонує також фармацевтичну композицію, що включає О(-)тартрат або його -І сольват і фармацевтично прийнятний носій.
Б(-)тартрат або його сольват звичайно вводять у вигляді стандартної лікарської форми. о Активна сполука може бути введена будь-яким придатним способом, але переважно перорально або як парентерально. Для такого використання сполуку звичайно застосовують у формі фармацевтичної композиції у поєднанні з фармацевтичним носієм, розріджувачем і/або наповнювачем, хоча вказана форма композиції буде залежати від способу введення.
Композиції одержують змішуванням і адаптують для перорального, парентерального або місцевого введення, і як такі вони можуть бути в формі таблеток, капсул, рідких пероральних препаратів, порошків,
Ф) гранул, пастилок, жувальних пастилок, відновлювальних порошків, розчинів або суспензій для ін'єкцій і ка вливань, супозиторіїв і складів для черезшкірного введення. Кращими є композиції, для перорального введення, зокрема формовані пероральні композиції, оскільки вони більш зручні у використанні. во Таблетки і капсули для перорального введення звичайно подані у вигляді стандартної лікарської форми і містять звичайні наповнювачі, такі як сполучні агенти, наповнювачі, розріджувачі, таблетуючі агенти, змащувальні речовини, розпушувачі, барвники, смакові добавки, і зволожуючі агенти. На таблетки може бути нанесене покриття добре відомими в даній галузі способами.
Придатні наповнювачі включають целюлозу, маніт, лактозу та інші подібні агенти. Придатні розпушувачі б5 Включають крохмаль, полівінілпіролідон і похідні крохмалю, такі як натрійгліколят крохмалю. Придатні змащувальні агенти включають, наприклад, стеарат магнію. Придатні фармацевтично прийнятні зволожуючі агенти включають лаурилсульфат натрію.
Тверді композиції для перорального введення можуть бути отримані звичайними способами змішування, наповнення, таблетування або подібними. Можуть бути використані операції повторюваного змішування для розподілу активного агента в композиціях, що включають великі кількості наповнювачів. Такі операції, певно, є звичайними в даній галузі.
Рідкі препарати для перорального введення можуть бути, наприклад, у формі водних або масляних суспензій, розчинів, емульсій, сиропів або еліксирів, або можуть бути подані як сухий продукт для відновлення перед застосуванням водою або іншим придатними розчинниками. Такі рідкі препарати можуть містити звичайні 7/0 добавки, такі як суспендуючі агенти, наприклад сорбіт, сироп, метилцелюлоза, желатин, гідроксіетилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гель стеарату алюмінію або гідровані харчові жири; емульгатори, наприклад лецитин, моноолеат сорбіту, або аравійську камедь; неводні носії (які можуть включати харчові олії), наприклад мигдальна олія, фракціонована кокосова олія, масляні складні ефіри, такі як складні ефіри гліцерину, пропіленгліколю або етиловий спирт; консерванти, наприклад, метил- або пропіл-п-гідроксибензоату або 7/5 Сорбітову кислоту, і, якщо потрібно, звичайні смакові агенти або барвники.
Для парентерального введення одержують рідкі стандартні лікарські форми, що містять сполуки за даним винаходом і стерильний розчинник. Сполуку залежно від розчинника і концентрації може бути або суспедовано або розчинено. Парентеральні розчини звичайно готують розчиненням активної сполуки в розчиннику і стерилізацією фільтруванням перед наповненням у придатні пляшечки або ампули, що їх запечатують.
Переважно в розчиннику розчиняють також ад'юванти, такі як місцеві анестетики, консерванти й буферні агенти.
Для того щоб поліпшити стабільність, композиція може бути заморожена після заповнення в пляшечки і видалення води у вакуумі.
Парентеральні суспензії готують практично таким же чином, за винятком того, що активну сполуку суспендують у розчиннику замість розчинення, і стерилізують етиленоксидом перед суспендуванням у с г стерильному розчиннику. Переважно в композицію включають поверхнево-активну речовину або зволожуючий агент для того, щоб поліпшити однорідний розподіл активної сполуки. (8)
Як прийнято в звичайній практиці, композиції звичайно повинні супроводжуватися письмовими або друкарськими вказівками з використання для конкретного медичного лікування.
Термін "фармацевтично прийнятний", використовуваний тут, охоплює сполуки, композиції та інгредієнти для «- зо Використання людиною й у ветеринарії; наприклад, термін "рФармацевтично прийнятна сіль" включає і ветеринарно прийнятні солі. с
Даний винахід далі пропонує спосіб для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних М із цукровим діабетом, і деяких ускладнень, пов'язаних із ним, у людини або тварин-ссавців, що включає введення людині або тварині-ссавцю, що потребує такого лікування, ефективної нетоксично!" кількості ісе) з5 ОО)тартрату або його сольвату. ча
Звичайно активний інгредієнт може бути введений у вигляді фармацевтичної композиції, описаної тут раніше, і вона складає окремий аспект даного винаходу.
У наступному аспекті даний винахід пропонує застосування О(-)тартрату або його сольвату для одержання лікарського засобу для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних із цукровим « діабетом, і деяких ускладнень, пов'язаних із ним. з с При лікуванні і/або профілактиці цукрового діабету, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, і деяких ускладнень, пов'язаних із ним, О(-)утартрат або його сольват можуть бути взяті в таких кількостях, щоб ;» забезпечити придатні дози сполуки (І), |(вказані в ЕР 0306228, УМО94/05659 або УУО98/551221.
При вищезгаданому лікуванні не виявлені шкідливі токсикологічні ефекти сполуки за винаходом.
Наступні приклади ілюструють винахід, але жодним чином не обмежують його. -І Приклади
Приклад 1. С(-)тартрат 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно) етокси|бензил|тіазолідин-2,4-діону
Ме, Суміш 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діону (2,0г), О(-)-винної кислоти -І (0,84г), ацетону (9Омл) і деіонізованої води (5мл) перемішували і нагрівали до 702С, одержуючи прозорий розчин.
Потім реакційну суміш охолоджували до 2122 і розчинник видаляли при зниженому тиску. Добавляли толуол о (5Омл), суміш перемішували і розчинник видаляли при зниженому тиску. До залишку добавляли етилацетат - й (5Омл) і денатурований етанол (20мл), суміш перемішували і кип'ятили з оберненим холодильником і потім охолоджували до 212С. Продукт збирали фільтрацією і сушили у вакуумі, одержуючи 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/угіазолідин-2,4-діон Б(-)тартрат у вигляді білої Ккристалічної твердої речовини (1,2г). о тн ЯМР (аб-ДМСО): відповідає спектру 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/уігіазолідин-2,4-діон. О(-)тартрату. іме) Приклад 2. С(-)тартрат 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно) етокси|бензил|тіазолідин-2,4-діону
Суміш //5-І4--2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/гіазолідин-2,4-діону (4,5г) і денатурованого 60 етанолу (120мл) кип'ятили з оберненим холодильником, одержуючи прозорий розчин. Розчин охолоджували до 7022, добавляли О(-)-винну кислоту (1,9г) їі суміш при перемішуванні кип'ятили з оберненим холодильником.
Розчин охолоджували до 4590, вносили затравку кристалів 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/угіазолідин-2,4-діон О(-)тартрату |і піддавали впливу ультразвука протягом 5 хвилин, одержуючи білу суспензію. Суміш охолоджували до 212, продукт збирали бо фільтрацією, промивали денатурованим етанолом (20мл) і сушили у вакуумі, одержуючи
5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензилігіазолідин-2,4-діон О(-) тартрат у вигляді білої кристалічної твердої речовини (5,8Г).
Приклад 3. С(-)тартрат 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно) етокси|бензил|тіазолідин-2,4-діону
Суміш 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил)гіазолідин-2,4-діону (5,0г) і пропан-2-олу (100мл) перемішували і кип'ятили з оберненим холодильником доти, поки не спостерігали прозорий розчин.
Розчин ОД(-)винної кислоти (2,1г) у пропан-2-олі (ЗОмл) при 60-70 добавляли в реакційну суміш, що її потім перемішували при кип'ятінні з оберненим холодильником протягом 5 хвилин. Потім суміш охолоджували до 2126 протягом 90 хвилин. Продукт збирали фільтрацією, промивали пропан-2-олом (5Омл) і сушили у вакуумі, 70 одержуючи 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно)етокси|бензил/)гіазолідин-2,4-діон О(-)тартрат (6,7г) у вигляді білої кристалічної твердої речовини.
Приклад 4. С(-)тартрат 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно) етокси|бензил|тіазолідин-2,4-діону
Розчин (-)-винної кислоти (8,4г) у пропан-2-олі (Убмл) добавляли при перемішуванні до суспензії 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил)аміно) етокси|бензилігіазолідин-2,4-діону (20,0г) у пропан-2-олі (40Омл) при 75 Кип'ятінні з оберненим холодильником. Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні з оберненим холодильником доти, поки не спостерігали прозорий розчин, потім охолоджували до 212С. Білу тверду речовину збирали фільтрацією, промивали пропан-2-олом (100мл), потім сушили у вакуумі протягом 2 годин при 212С, одержуючи 5-І4-(2-0Ч-метил-ІЧ-(2-піридил) аміно)етокси|бензил| тіазолідин-2,4-діон О(-)тартрат (26,9г) У вигляді білої кристалічної твердої речовини. 20 Характеристичні дані, отримані для продукту приклада 1
Спектр поглинання інфрачервоних променів дисперсії продукту в мінеральній олії одержують при використанні спектрометра Місоієї 710 ЕТ-ІВ при роздільній здатності 2см'! (Фіг.1). Дані були отримані на інтервалах 1см". Смуги спостерігають при: 3385, 2792, 1751, 1700, 1646, 1621, 1545, 1512, 1466, 1416, 1377, 1357, 1304, 1267, 1233, 1217, 1168, СМ 25 1153, 1076, 1060, 1033, 999, 927, 901, 835, 773, 752, 716, 688, 618, 603, 589, 556, 527, 507сМ7. Ге)
Інфрачервоний спектр твердого продукту реєстрували, використовуючи спектрометр Регкіп-ЕІтег Зресігит
Опе ЕТ-ІК, постачений універсальним автоматичним пристроєм зчитування. Смуги спостерігають при: 3384, 2937, 2787, 1751, 1694, 1645, 1620, 1609, 1543, 1511, 1466, 1415, 1384, 1357, 1303, 1267, 1232, 1217, 1167, 1153, 1141, 1075, 1059, 1032, 998, 927, 899, 832, 772, 751, 715, 686, 658см7. - 30 й но й й й
Спектр комбінаційного розсіювання продукту (Фіг.2) реєстрували з використанням зразка в трубці ЯМР, с використовуючи Місоїеї 960 Е.5.Р. ЕТ-Батап спектрометр при роздільній здатності 4см"! із порушенням лазером їм
Ма: уо4 (106б4нм) із вихідною потужністю 400мВт. Смуги спостерігають при: 3101, 3065, 3043, 2920, 1748, 1700, 1610, 1584, 1545, 1471, 1439, 1390, 1358, 1320, 1293, 1236, 1207, 1177, 1146, 1060, 1035, 982, 930, 901, 828, 0
Зз5 114, ТА1, 659, 638, 621, 604, 507, 468, 431, 397, 349, 281, 99,8см 7. ч-
Порошкову рентгенограму продукту (Фіг.3) реєстрували, використовуючи такі умови: анодна трубка - Си, напруга генератора 40кКВ, струм генератора 40мА, початковий кут 2,0220, кінцевий кут 35,0226, крок 0,02226, час кроку 2,5сек. Характеристичні кути ПР і відносна інтенсивність приведені в таблиці. « о з - ї» - о - юю -з зв о з во бо 25,7 43 з
ЯМР спектр продукту у твердому стані (Фіг.4) реєстрували на приладі Вгикег АМХЗбО, що працює при 90,55МГц. Тверду речовину розміщували в 4мм цирконієвому роторі МА5, обладнаному кришкою Кеї-Е, і ротор обертали з частотою близько 1ОкГц. Спектр С МАБЗ одержували шляхом крос-поляризації спареними протонами Нагптаппи-Найп (СР час контакту Зм/сек, час повтору 15сек), і протони розпарювали під час захоплення, використовуючи двоїмпульсну фазову модульовану (ДІФМ) складну послідовність. Хімічні зсуви були приведені до зовнішнього стандарту карбоксилатного сигналу гліцину на 176б4ч/млн щодо ТМ5 і спостерігалися при: 181,2, 179,0, 177,4, 174,7, 173,0, 158,2, 156,9, 150,3, 145,6, 144,7, 141,9, 139,3, 136,1, 131,7, 126,6, 118,1, 113,7, 111,0, 110,0, 75,2, 74,6, 73,7, 73,0, 64,6, 56,6, 55,7, 50,8, 47,4, 40,6, 38,8, 36,7, 34,8см"7. с
Властивості С(-)тартрату, визначені для продукту приклада 4 о
Стабільність Д(-)тартрату у твердому стані
Стабільність у твердому стані лікарської речовини визначали при збереженні приблизно 1,0г матеріалу в скляній пляшечці при ї) температурі 40 2С/7595 відносної вологості (ВВ), відкритому збереженні, протягом 1 місяця, і В) при 502С, закритому, протягом 1 місяця. Матеріал в обох випадках аналізували методом ВЕЖХ для -- визначення кінцевого вмісту і продуктів розкладання в обох випадках. с а) 402С/7590 ВВ: не спостерігали істотного розкладання (аналіз ВЕРХ - 96905 від початкового).
Б) 502С: не спостерігали істотного розкладання (аналіз ВЕРХ - 9890 від початкового). в
Властивості текучості О(-)тартрату Ге)
Співвідношення об'ємної щільності й об'ємної щільності після ущільнення постукуванням (відношення
Хауснера) Ф(-)тартрату визначали, використовуючи стандартні методи ("Ріпагтасеціїсв - Те 5сіепсе ої Юозаде -
Еогт Оезідп", еайог М.Ацшоп, 1988, рибіїзпед ру Спигепій Ііміпдзіопе). Відношення Хауснера: 1,2.
Температура плавлення О(-)тар трату
Температуру плавлення О(-)тартрату визначали відповідно до методики, (описаної в 5 РІаптасореїа, ОБР « 23, 1995, «741» "Меціпд гапде ог (етрегайшге. Ргоседиге їог Сіазз Іа"Її, використовуючи прилад Виспі 545 для З 70 визначення температури плавлення. с Температура плавлення: 181,690. :з» Тпочатуу ОС)тартрату
Трпочатку лікарської речовини визначали диференційною скануючою калориметрією, використовуючи апарат 15 Регкіп-ЕІтег О5С7 Т початку «102С/хв, закрита чашка): 18720, -І бо
Claims (1)
- Формула винаходу ї 1. Сполука О(-)тартратна сіль 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил) аміно) етокси | бензил) тіазолідин-2,4-діону ко 50 або її сольват.щ 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має: (Ї) інфрачервоний спектр, який по суті відповідає фіг. 1; (ії) спектр комбінаційного розсіювання, який по суті відповідає фіг. 2; (ії) порошкову рентгенограму (ПР), яка по суті відповідає поданій у таблиці 1 або на фіг. 3; і 48 | . с. ! . (м) "С ЯМР спектр у твердому стані, який по суті відповідає фіг. 4. ГФ) 3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має дві або більше характеристик з: Ге (Ї) інфрачервоного спектра, який по суті відповідає фіг. 1; (ії) спектра комбінаційного розсіювання, який по суті відповідає фіг. 2; во (ії) порошкової рентгенограми (ПР), яка по суті відповідає поданій у таблиці 1 або на фіг. З; і (ім) ЗС ЯМР спектра у твердому стані, який по суті відповідає фіг. 4.4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що подана в очищеній формі.5. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що подана у твердій дозованій формі.6. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що подана у фармацевтично прийнятній формі, в5 придатній для подрібнювання.7. Спосіб одержання О(-)утартрату або його сольвату, який відрізняється тим, що5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил) аміно) етокси| бензилі тіазолідин-2,4-діон (сполука (І) або його сіль піддають взаємодії з джерелом іона Ю (-) тартрату і, потім, за необхідністю, одержують сольват отриманого Ю (-) тартрату; і виділяють О (-) тартрат або його сольват.8. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить О(-)тартрат 5-І4-(2-М-метил-М-(2-піридил) аміно) етокси| бензилі/ тіазолідин-2,4-діону або його сольват і фармацевтично прийнятний носій.9. Сполука О(-)тартрат 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил) аміно) етокси| бензил) тіазолідин-2,4-діону або її сольват, яка відрізняється тим, що застосовується як активна терапевтична речовина.10. Застосування О(-)тартрату 5-І4-(2-(М-метил-М-(2-піридил) аміно) етокси) бензил) тіазолідин-2,4-діону 70 або його сольвату для одержання лікарського засобу для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, і певних ускладнень, пов'язаних із ним. с о «- с ча (Се) і - -с . и? -І (22) -І з 50 - Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0019228.6A GB0019228D0 (en) | 2000-08-04 | 2000-08-04 | Novel pharmaceutical |
| PCT/GB2001/003515 WO2002012234A1 (en) | 2000-08-04 | 2001-08-03 | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA76721C2 true UA76721C2 (uk) | 2006-09-15 |
Family
ID=9897030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003020940A UA76721C2 (uk) | 2000-08-04 | 2001-03-08 | Тартратні солі похідної тіазолідиндіону |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040048899A1 (uk) |
| EP (1) | EP1305312B1 (uk) |
| JP (1) | JP2004505972A (uk) |
| KR (1) | KR100755173B1 (uk) |
| CN (1) | CN1458931A (uk) |
| AP (1) | AP1814A (uk) |
| AT (1) | ATE393153T1 (uk) |
| AU (1) | AU2001276509A1 (uk) |
| BG (1) | BG107606A (uk) |
| BR (1) | BR0112981A (uk) |
| CA (1) | CA2417829A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ2003316A3 (uk) |
| DE (1) | DE60133746T2 (uk) |
| DK (1) | DK1305312T3 (uk) |
| DZ (1) | DZ3467A1 (uk) |
| EA (1) | EA004764B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP034469A (uk) |
| ES (1) | ES2302506T3 (uk) |
| GB (1) | GB0019228D0 (uk) |
| HK (1) | HK1057359A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20030070A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0300777A3 (uk) |
| IL (2) | IL154278A0 (uk) |
| MA (1) | MA25898A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA03001087A (uk) |
| NO (1) | NO324595B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ524032A (uk) |
| OA (1) | OA12352A (uk) |
| PL (1) | PL360703A1 (uk) |
| PT (1) | PT1305312E (uk) |
| SI (1) | SI1305312T1 (uk) |
| SK (1) | SK1442003A3 (uk) |
| UA (1) | UA76721C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002012234A1 (uk) |
| YU (1) | YU16303A (uk) |
| ZA (1) | ZA200300963B (uk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE39384E1 (en) | 1993-09-01 | 2006-11-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| MY144177A (en) * | 2004-02-04 | 2011-08-15 | Novartis Ag | Salt forms of 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamide. |
| BRPI0512245A (pt) * | 2004-06-30 | 2008-02-19 | Lilly Co Eli | composto, composição farmacêutica, e, uso do composto |
| US7435741B2 (en) * | 2006-05-09 | 2008-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate |
| GB0616574D0 (en) * | 2006-08-21 | 2006-09-27 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| DE102009053562A1 (de) | 2009-11-18 | 2011-05-19 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Rosiglitazonsuccinat enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung |
| CN102532122B (zh) * | 2010-12-29 | 2015-12-02 | 开封制药(集团)有限公司 | 酒石酸罗格列酮的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE186724T1 (de) * | 1987-09-04 | 1999-12-15 | Beecham Group Plc | Substituierte thiazolidindionderivate |
| US6288095B1 (en) * | 1987-09-04 | 2001-09-11 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
| US5741803A (en) * | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
-
2000
- 2000-08-04 GB GBGB0019228.6A patent/GB0019228D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-03-08 UA UA2003020940A patent/UA76721C2/uk unknown
- 2001-08-03 OA OA1200300026A patent/OA12352A/en unknown
- 2001-08-03 SK SK144-2003A patent/SK1442003A3/sk unknown
- 2001-08-03 WO PCT/GB2001/003515 patent/WO2002012234A1/en active IP Right Grant
- 2001-08-03 PT PT01954162T patent/PT1305312E/pt unknown
- 2001-08-03 IL IL15427801A patent/IL154278A0/xx active IP Right Grant
- 2001-08-03 EA EA200300234A patent/EA004764B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 DK DK01954162T patent/DK1305312T3/da active
- 2001-08-03 BR BR0112981-3A patent/BR0112981A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 HU HU0300777A patent/HUP0300777A3/hu unknown
- 2001-08-03 KR KR1020037001606A patent/KR100755173B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 DZ DZ013467A patent/DZ3467A1/fr active
- 2001-08-03 AP APAP/P/2003/002738A patent/AP1814A/en active
- 2001-08-03 ES ES01954162T patent/ES2302506T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-03 MX MXPA03001087A patent/MXPA03001087A/es active IP Right Grant
- 2001-08-03 NZ NZ524032A patent/NZ524032A/en unknown
- 2001-08-03 JP JP2002518209A patent/JP2004505972A/ja not_active Withdrawn
- 2001-08-03 US US10/343,866 patent/US20040048899A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 PL PL36070301A patent/PL360703A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-03 CZ CZ2003316A patent/CZ2003316A3/cs unknown
- 2001-08-03 YU YU16303A patent/YU16303A/sh unknown
- 2001-08-03 CN CN01815685A patent/CN1458931A/zh active Pending
- 2001-08-03 CA CA002417829A patent/CA2417829A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 SI SI200130830T patent/SI1305312T1/sl unknown
- 2001-08-03 AU AU2001276509A patent/AU2001276509A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-03 AT AT01954162T patent/ATE393153T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 DE DE60133746T patent/DE60133746T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-03 EP EP01954162A patent/EP1305312B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-01-31 NO NO20030507A patent/NO324595B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-02-03 MA MA27021A patent/MA25898A1/fr unknown
- 2003-02-03 HR HR20030070A patent/HRP20030070A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-02-03 IL IL154278A patent/IL154278A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-04 EC EC2003004469A patent/ECSP034469A/es unknown
- 2003-02-28 BG BG107606A patent/BG107606A/bg unknown
- 2003-03-04 ZA ZA200300963A patent/ZA200300963B/en unknown
- 2003-10-24 HK HK03107710.1A patent/HK1057359A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA004534B1 (ru) | Новый фармацевтический препарат | |
| EA004541B1 (ru) | Полиморф 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, соли малеиновой кислоты | |
| UA76721C2 (uk) | Тартратні солі похідної тіазолідиндіону | |
| UA74003C2 (en) | Hydrochloride salt of 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, a process for preparing thereof and a pharmaceutical composition | |
| UA76720C2 (uk) | Тартратна сіль похідної тіазолідиндіону | |
| UA76719C2 (uk) | Тартратні солі похідної тіазолідиндіону | |
| KR100822135B1 (ko) | 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨제로서의 그의 용도 | |
| BG107605A (bg) | Тартаратни соли на тиазолидиндионово производно | |
| BG107356A (bg) | 5-(4-(2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)етокси)бензил)тиазолидин-2,4-дион хидройодид като фармацевтиченсъстав | |
| UA74842C2 (en) | 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione sodium salt and a pharmaceutical composition (variants) |